JP6759276B2 - 抗ｖｌａ１（ｃｄ４９ａ）抗体医薬組成物 - Google Patents

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Description

関連出願
本願は、２０１２年２月１６日に出願した米国仮出願第６１／５９９，８２７号に対する優先権を主張する。米国仮出願第６１／５９９，８２７号の内容全体は、その全体がここで参考として援用される。
配列表
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを介してＡＳＣＩＩフォーマットで提出され、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、配列表を含有する。２０１３年２月１３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｃ２０９５−７００４ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと称し、３５，９６８バイトのサイズである。
インテグリンは、細胞間接着および細胞−マトリックス間接着を媒介する細胞表面受容体のスーパーファミリーである。２つの非共有結合的に連結されたポリペプチド鎖であるαおよびβからなる、これらのヘテロ二量体のタンパク質は、アンカー形成のほか、発生時および組織修復時における細胞成長、遊走、および分化のためのシグナルももたらす。インテグリンはまた、血管外、組織内、および感染部位への細胞の溢出を要請する免疫過程および炎症過程にも関与している。
ＶＬＡ−１（また、α１β１とも呼ばれる）は、ＶＬＡ（「最晩期抗原」）インテグリンと呼ばれるインテグリンのクラスに属する。ＶＬＡ−１は、コラーゲン（Ｉ型およびＩＶ型の両方）およびラミニンに結合し、コラーゲン上における細胞接着および遊走；コラーゲンマトリックスの収縮および再構成；ならびに細胞外マトリックスのリモデリングに関与する遺伝子の発現の調節に関与している。
ＶＬＡ−１は、骨吸収と関連する慢性炎症性疾患である関節リウマチの発症に関与することが示されている。患者の関節炎性滑膜内に浸潤するＴ細胞は、高レベルのＶＬＡ−１を発現させる。抗体によるその遮断は、動物モデルにおける炎症性応答および関節炎の発生を著明に軽減する。
本発明は、少なくとも部分的に、高濃度の抗ＶＬＡ−１抗体を含有する製剤の開発に基づく。いくつかの実施形態は、ヒト、例えば、ヒト患者などの対象への、皮下（ＳＣ）送達による送達に特によく適する。抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、ＳＡＮ−３００であることが可能であり、抗体は、約≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度である。製剤は、炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害に対する治療効果をもたらす。例えば、製剤は、関節リウマチ（ＲＡ）などの炎症性障害に対する治療効果をもたらしうる。
一態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体を、≧１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、少なくとも約１１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１２０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１３０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１４０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、安定的な水性医薬組成物などの水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約２００ｍｇ／ｍＬ未満、約２０５ｍｇ／ｍＬ未満、約２１０ｍｇ／ｍＬ未満、約２１５ｍｇ／ｍＬ未満、約２２０ｍｇ／ｍＬ未満、または約２２５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ〜約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ〜約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ〜約２１５ｍｇ／ｍＬ、または約２１５ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬなど、約１００ｍｇ／ｍＬ超〜約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物は、酢酸緩衝剤、ヒスチジン緩衝剤、コハク酸緩衝剤、またはリン酸緩衝剤などの緩衝剤をさらに含む。緩衝剤は、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭなど、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度でありうる。例えば、組成物は、ヒスチジン緩衝剤を、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭなど、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度で含有しうる。一実施形態では、組成物は、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭなど、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度の酢酸緩衝剤を含有する。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、ソルビトール、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、スクロース、トレハロース、またはマンニトールなどの賦形剤をさらに含む。組成物は、賦形剤を、約１００ｍＭ〜約３００ｍＭ、例えば、１１０ｍＭ〜約２７０ｍＭ、約１２０ｍＭ〜約２３０ｍＭ、または約１３０ｍＭ〜約２１０ｍＭ、約１７０ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約１８０ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度で含みうる。例えば、組成物は、ソルビトールを、約１８０ｍＭ〜約３００ｍＭ、例えば、約２００ｍＭ〜約３００ｍＭ、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度で含有しうる。別の例では、組成物は、ＮａＣｌを、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、例えば、約１１０ｍＭ〜約１９０ｍＭ、約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭ、または約１３０ｍＭ〜約１７０ｍＭの濃度で含有しうる。別の例では、組成物は、スクロースを、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度で含有しうる。別の例では、組成物は、トレハロースを、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度で含有しうる。さらに別の例では、組成物は、マンニトールを、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭ、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭ、または約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度で含有しうる。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０またはポリソルベート２０などの界面活性剤をさらに含む。一実施形態では、界面活性剤の濃度は、約０．００１％〜約０．５％、約０．００１％〜約０．１％、例えば、約０．０１％など、約０．００５％〜約０．０５％の濃度である。
本明細書で使用される「界面活性剤」とは、液体の表面張力を低下させ、表面吸着を防止するのに使用され、タンパク質の凝集に対する安定化剤として作用する物質である。本発明における使用に適する例示的な界面活性剤は、例えば、ポリソルベート８０（また、Ｔｗｅｅｎ ８０とも呼ばれる）、ポリソルベート２０（また、Ｔｗｅｅｎ ２０とも呼ばれる）を含む。同様の強度の他の界面活性剤もまた使用することができる。
さらに別の実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、約４．５〜約７であり、例えば、約５〜約７のｐＨであるか、約５〜約６のｐＨであるか、約５．５〜約７のｐＨであるか、または約５．５〜約６．５のｐＨである。一実施形態では、組成物のｐＨは、約４．５であるか、約５のｐＨであるか、約５．５のｐＨであるか、約６のｐＨであるか、約６．５のｐＨであるか、または約７のｐＨである。
一実施形態では、水性医薬組成物は、緩衝剤、賦形剤、および界面活性剤を含む。例えば、一実施形態では、水性医薬組成物は、酢酸、ソルビトール、およびポリソルベート８０を含む。一実施形態では、酢酸は、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、ソルビトールは、約１８０ｍＭ〜約２４０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は、約０．００５％〜約０．０５％の濃度であり、組成物のｐＨは、約４．５〜約６である。別の実施形態では、酢酸は、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、ソルビトールは、約２００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は、約０．００５５％〜約０．０５％の濃度であり、組成物のｐＨは、約４．５〜約５．５である。一実施形態では、酢酸は、約３０ｍＭの濃度であり、ソルビトールは、約１８０ｍＭ〜約２５０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は、約０．０１％の濃度であり、製剤のｐＨは、約５．５である。
別の実施形態では、組成物は、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート２０を含む。例えば、ヒスチジンは、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、ソルビトールは、約１８０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート２０は、約０．００５％〜０．０５％の濃度であり、組成物のｐＨは、約６〜約７である。一実施形態では、ヒスチジンは、約３０ｍＭの濃度であり、ソルビトールは、約１８０ｍＭ〜約２５０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート２０は、約０．０１％の濃度であり、組成物のｐＨは、約６．０である。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、酢酸、ＮａＣｌ、およびポリソルベート８０を含む。一実施形態では、酢酸は、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは、約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は、約０．００５％〜約０．０５％の濃度であり、組成物のｐＨは、約４．５〜約６である。一実施形態では、酢酸は、約３０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは、約１５０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート８０は、約０．０１％の濃度であり、製剤のｐＨは、約５．５である。
別の実施形態では、組成物は、ヒスチジン、ＮａＣｌ、およびポリソルベート２０を含む。例えば、ヒスチジンは、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは、約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート２０は、約０．００５％〜約０．０５％の濃度であり、組成物のｐＨは、約６〜約７である。一実施形態では、ヒスチジンは、約３０ｍＭの濃度であり、ＮａＣｌは、約１５０ｍＭの濃度であり、ポリソルベート２０は、約０．０１％の濃度であり、組成物のｐＨは、約６．０である。
別の実施形態では、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、ＣＤＲ移植抗体である。さらに別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、ヒト化抗体である。
別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、ＳＡＮ−３００などのヒト化モノクローナル抗体である。別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、ＳＡＮ−３００の変異体である。例えば、いくつかの実施形態では、抗体の軽鎖可変領域は、ＳＡＮ−３００の軽鎖可変領域のうちの１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、もしくは６アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有し、かつ／または重鎖可変領域は、ＳＡＮ−３００の重鎖可変領域のうちの１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、もしくは６アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有する。いくつかの実施形態では、差違の一部または全部は、保存的変化である。
別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号４のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（図２Ａ）、および配列番号５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（図２Ｂ）のうちの一方または両方を有する。他の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、これらの抗体のうちの１つの変異体である。例えば、いくつかの実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号４の配列と、１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有し、かつ／または重鎖可変領域は、配列番号５により規定される、１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、軽鎖可変領域は、配列番号４の配列と８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有し、かつ／または重鎖可変領域は、配列番号５の配列と８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有する。
さらに別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の軽鎖アミノ酸配列（図３）および配列番号２の重鎖アミノ酸配列（図４）のうちの一方または両方を有する。他の実施形態では、ＶＬＡ−１抗体は、これらの抗体のうちの１つの変異体である。例えば、いくつかの実施形態では、抗体の軽鎖は、配列番号１の配列と１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有し、かつ／または抗体の重鎖は、配列番号２の配列と１もしくは複数のアミノ酸残基だけ異なるが、２アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならないアミノ酸配列を有する。他の実施形態では、抗体の軽鎖は、配列番号１の配列と８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有し、かつ／または抗体の重鎖は、配列番号２の配列と８０％、８５％、９０％、もしくは９５％同一のアミノ酸配列を有する。
アミノ酸の同一性の差違（例えば、上記で言及した配列番号４または５におけるアミノ酸の、異なるアミノ酸による置換）または欠失もしくは挿入が見られる場合、第１のアミノ酸配列は、第２のアミノ酸配列と比較して「異なる（ｄｉｆｆｅｒｓ）」か、または「異なる（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ）」か、または「差違」を提示する。差違は、例えば、フレームワーク領域内、ＣＤＲ内、ヒンジ領域内、または定常領域内に存在しうる。差違は、タンパク質の配列の内部の差違の場合もあり、末端の差違の場合もある。いくつかの実施形態では、差違の一部または全部は、列挙される配列と比較して保存的変化である。
別の実施形態では、組成物は、２０ｍＭ未満のクエン酸を含み、別の実施形態では、組成物は、クエン酸を実質的に含まない。例えば、クエン酸のレベルは、２０ｍＭ未満のクエン酸を含むか、またはクエン酸のレベルは、実施形態を対象へと投与する場合の注射部位疼痛など、本明細書で記載される特性に対して影響を及ぼさないようなレベルである。
別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物は、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、少なくとも３０カ月間、または少なくとも３６カ月間以上（例えば、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間以上）にわたり安定である。例えば、組成物は、約２℃〜約８℃の温度（例えば、約４℃、約５℃）で、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも１８カ月間、少なくとも２４カ月間、少なくとも３０カ月間、少なくとも３６カ月間以上（例えば、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間以上）にわたり安定でありうる。一実施形態では、組成物は、約２℃〜約８℃の温度で、少なくとも２４カ月間（少なくとも２年間）にわたり安定である。別の実施形態では、組成物は、周囲温度で（約２５℃など、約２０℃〜約３０℃で）、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間以上（例えば、少なくとも１週間、または少なくとも１２日間、または少なくとも１４日間以上）にわたり安定である。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体組成物中の抗体のうちで凝集したのは、１年間、２年間、または３年間以上の期間の後など、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３０カ月間、または３６カ月間以上の期間の後に、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である。別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体組成物中の抗体のうちで断片化したのは、１年間、２年間、または３年間以上の期間の後など、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３０カ月間、または３６カ月間以上の期間の後に、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である。
ある種の実施形態では、凝集またはタンパク質の断片化は、動的光散乱（ＤＬＳ）、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）、色／透明度、ＵＶ光散乱、またはサイズ排除クロマトグラフィーにより測定する。一実施形態では、凝集は、ＤＬＳにより測定する。ＤＬＳは、例えば、Nobbmannら、「Dynamic Light Scattering as a Relative Tool for Assessing the Molecular Integrity and Stability of Monoclonal Antibodies」、Biotech, and Genetic Engineering Rev.、２４巻: １１７〜１２８頁、２００７年において記載されている方法など、当業者に公知の方法により実施することができる。別の実施形態では、凝集は、ＳＥＣにより測定する。ＳＥＣは、例えば、Skoog, D. A.、「Principles of Instrumental Analysis」、６版、Thompson Brooks/Cole、Belmont、CA、２００６年、２８章において記載されている方法など、当業者に公知の方法により実施することができる。
一実施形態では、水性医薬組成物中の抗体のうちで断片化を受けたのは、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３０カ月間、または３６カ月間以上の期間の後に（例えば、１年間、２年間、３年間以上の期間の後に）、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、または約２０％未満である。
一実施形態では、水性医薬組成物中の抗体のうちでアミド分解を受けたのは、６カ月間、１２カ月間、１８カ月間、２４カ月間、３０カ月間、または３６カ月間以上の期間の後に（例えば、１年間、２年間、３年間以上の期間の後に）、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、または約２０％未満である。別の実施形態では、アミド分解は、分光法、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ（「紫外光−可視光」）分光法によるなど、タンパク質の喪失を測定することによりアッセイする。ＵＶ−Ｖｉｓ分光法の使用は、例えば、Schmid、「Biological Macromolecules: UV-visible spectrophotometry」、「Encyclopedia of Life Sciences」、１〜４ページ、２００１年４月１９日オンライン公開において総説されている。
一実施形態では、製剤を、密閉容器内に、約４℃など、約２℃〜約８℃で、少なくとも３０日間、少なくとも６０日間、少なくとも９０日間、少なくとも１８０日間、少なくとも１年間、少なくとも１．５年間、少なくとも２年間、少なくとも２．５年間、少なくとも３年間以上にわたる保管後など、あらかじめ選択された時間にわたり保管するとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満の凝集を呈示する。別の実施形態では、製剤を、密閉容器内に、約４℃など、約２℃〜約８℃で、あらかじめ選択された時間にわたり保管するとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満の、凝集に起因するタンパク質喪失を呈示する。一実施形態では、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。一実施形態では、６カ月間、１年間、２年間、または３年間後に、製剤中の抗体のうちで凝集を受けたのは、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、約１５％未満、約２０％未満、約３０％未満、約３５％未満、または約４０％未満である。
タンパク質の喪失は、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法によるなど、例えば、分光法により測定することができる。ある種の実施形態では、凝集は、動的光散乱（ＤＬＳ）、色／透明度、ＵＶ光散乱、またはサイズ排除クロマトグラフィーにより測定する。
別の実施形態では、製剤を、あらかじめ選択された数の凍結／融解サイクル、例えば、２、３、４、５、６、７、８以上の凍結／融解サイクルにかけるとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する。一実施形態では、あらかじめ選択された凍結／融解サイクルの数が、５である。「凍結／融解サイクル」とは、試料が凍結固体である少なくとも１つの期間に続き、試料が液体である期間を含むシーケンス、または試料が液体である期間に続いて、試料が凍結固体である少なくとも１つの期間を含むシーケンスである。期間は、例えば、５分間、１０分間、１５分間、２０分間、３０分間、４５分間、６０分間、または１２０分間、２時間、３時間、４時間、６時間、２４時間、４８時間、または３日間、５日間、１０日間、または２０日間以上の長さでありうる。液体期間と固体期間とは、同じ長さである必要はない。固体期間は、０℃以下、例えば、−１０℃、−２０℃、−３０℃、−４０℃、−６０℃、または−８０℃に保持することができる。固体期間は、少なくとも、例えば、２時間、３時間、４時間以上でありうる。固体期間に続いて、例えば、１８℃、２０℃、２３℃以上で、溶融するまで融解させることができる。試料は、別の凍結／融解サイクルを開始するために、試料を再度凍結する前に、２０分間、３０分間、１時間、または２時間以上にわたり溶融を維持させることができる。試料は、凍結／融解サイクルの間、凍結状態で保管することもでき、溶融状態で保管することもできる。一実施形態では、２、３、４、５、６、７、８以上の凍結／融解サイクルの後における、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、例えば、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。タンパク質の喪失は、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定することができる。
さらに別の実施形態では、組成物を、２℃〜８℃、例えば、４℃で密閉容器内に保管し、１．２ルクス時間の白色光へと曝露し、次いで、２００Ｗ／ｍ２のＵＶエネルギーへと曝露するときなど、製剤を、光ストレスにかけるとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する。一実施形態では、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、または約０．５％未満である。タンパク質の喪失は、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定することができる。
別の実施形態では、製剤を、室温で１日間、２日間、３日間、４日間、５日間以上にわたる（例えば、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間以上にわたる）など、あらかじめ選択された時間にわたり、撹拌、例えば、５５０ｒｐｍ、６００ｒｐｍ、６５０ｒｐｍ、７００ｒｐｍ、７５０ｒｐｍ以上の振とうにかけるとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する。一実施形態では、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約８％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１．５％未満、約１％未満、約０．５％未満、または約０．２５％未満である。タンパク質の喪失は、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定することができる。
一実施形態では、製剤を、あらかじめ選択されたレベルの酸化ストレスにかけるとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する。あらかじめ選択されたレベルの酸化ストレスは、３７℃で、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間以上にわたるなど、あらかじめ選択された時間にわたるインキュベーションを伴う、最終濃度０．０４％（Ｖ／Ｖ）の過酸化水素の存在によりもたらすことができる。一実施形態では、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、または約１０％未満である。タンパク質の喪失は、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定することができる。
一実施形態では、製剤を、あらかじめ選択されたレベルのアミド分解ストレスにかけるとき、水性医薬組成物中の抗ＶＬＡ−１抗体は、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する。あらかじめ選択されたレベルのアミド分解は、トリス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝剤の存在下などで、ｐＨ≧９などへと組成物のｐＨを高め、次いで、組成物を、約２５℃で、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間以上にわたるなど、あらかじめ選択された時間にわたりインキュベートすることによりもたらすことができる。一実施形態では、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質の喪失は、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、または約１％未満である。タンパク質の喪失は、例えば、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定することができる。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体製剤を含む水性医薬組成物は、皮下（ＳＣ）投与用の組成物である。
一実施形態では、水性医薬組成物は、患者の皮下部位への自己投与のための注射可能性を有する。例えば、水性組成物は、皮下送達に適するシリンジ内に配置されると、患者の自己投与のためのプランジャーを押し下げるのに十分な圧力を使用して、駆出し、これにより、患者の皮下部位へと注射することができる。圧力または「プランジャー力」は、例えば、４ｌｂ以下でありうる。一実施形態では、プランジャー力は、１０秒間以下での単位投与量の送達を可能とするであろう。別の実施形態では、あらかじめ選択されたゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約１ｍＬの水性医薬組成物は、あらかじめ選択された大きさ以下のプランジャー力により、あらかじめ選択された速度で駆出することができる。別の実施形態では、あらかじめ選択されたゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約２ｍＬの水性医薬組成物は、あらかじめ選択された大きさ以下のプランジャー力により、あらかじめ選択された速度で駆出することができる。例えば、２５ゲージの注射針、２７ゲージの注射針、または３０ゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約１ｍＬの水性医薬組成物は、４ｌｂ以下のプランジャー力により、１０ｍＬ／分で駆出することができる。
本明細書で使用される「単位投与量」とは、一度の投与に適する量である。単位投与量は、治療有効量の抗ＶＬＡ−１抗体、例えば、関節炎またはＩＢＤの１または複数の症状など、炎症性障害の１または複数の症状を緩和する量の抗ＶＬＡ−１抗体をもたらしうる。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物は、３ｒｐｍ、５ｒｐｍ、７ｒｐｍ、または９ｒｐｍなどで、２１ｃＰ（センチポイズ）未満、１８ｃＰ未満、１５ｃＰ未満、１４ｃＰ未満の粘度など、シリンジによる皮下送達に適する粘度を有する。一実施形態では、組成物粘度は、例えば、３ｒｐｍ、５ｒｐｍ、７ｒｐｍ、または９ｒｐｍで、約１０ｃＰ〜約２０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１５ｃＰ、約１０ｃＰ〜約１４ｃＰ、または例えば、１０ｃＰ〜１３ｃＰである。
「粘度」とは、せん断応力または引張応力により変形しつつある流体の抵抗の測定値である。濃厚な物質の抵抗は大きく、したがって、希薄な物質より粘度が大きい。
一実施形態では、水性医薬組成物は、医療従事者による投与のための水性医薬組成物である。
一態様では、本発明は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度の酢酸；約１８０ｍＭ〜約２７５ｍＭの濃度のソルビトール；０．００５％〜０．５％のポリソルベート８０；ならびに約４．５のｐＨ〜約６．０のｐＨを含む水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、抗体濃度は、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬである。別の実施形態では、抗体は、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、抗体は、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一実施形態では、水性医薬組成物は、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度で酢酸を含む。別の実施形態では、水性医薬組成物は、約１８０ｍＭ〜約２７５ｍＭ、例えば、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭの濃度のソルビトールを含有する。一実施形態では、水性医薬組成物は、約２５０ｍＭの濃度のソルビトールを含有する。一実施形態では、水性医薬組成物は、約０．０１％など、約０．００５％〜約０．０５％の濃度のポリソルベート８０を含有する。さらに別の実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、約５．５である。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物の重量オスモル濃度は、約８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約１００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３２５ｍＯｓｍ／ｋｇである。一例では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物の重量オスモル濃度は、約５００ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、約４５５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、約４０５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、約３５５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、約３０５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満、または約２５５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満である。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体を、約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態では、組成物はまた、約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度の酢酸、約１８０ｍＭ〜約２７５ｍＭの濃度のソルビトール、約０．００５％〜約０．０２％の濃度のポリソルベート８０、および約５．５のｐＨも含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、約１８５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約３０ｍＭの濃度の酢酸；約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；約０．０１％の濃度のポリソルベート８０；ならびに約５．５のｐＨを含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一態様では、本発明は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度の酢酸；約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；約０．００５％〜約０．０５％の濃度のポリソルベート８０；ならびに約４．５〜約６．０のｐＨを含む水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、抗体は、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態では、抗体は、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、抗体は、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一実施形態では、水性医薬組成物は、酢酸を、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度で含む。別の実施形態では、水性医薬組成物は、ＮａＣｌを、約１３０ｍＭ〜約１７０ｍＭ、例えば、約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭの濃度で含有する。一実施形態では、水性医薬組成物は、ＮａＣｌを、約１５０ｍＭの濃度で含有する。一実施形態では、水性医薬組成物は、ポリソルベート８０を、約０．０１％など、約０．００５％〜約０．０５％の濃度で含有する。さらに別の実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、約５．５である。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物の重量オスモル濃度は、８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体を、約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する。一実施形態では、組成物はまた、約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度の酢酸、約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度のＮａＣｌ、約０．００５％〜約０．０２％の濃度のポリソルベート８０、および約５．５のｐＨも含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、約１８５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約３０ｍＭの濃度の酢酸；約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；約０．０１％のポリソルベート８０；ならびに約５．５のｐＨを含む。
一実施形態では、水性医薬組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一態様では、本発明は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジン；約１８０ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度のソルビトール；約０．００５％〜約０．０５％の濃度のポリソルベート２０；ならびに約５．５〜約７．０のｐＨを含む水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、抗体は、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態では、抗体は、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度である。いくつかの実施形態では、抗体は、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度である。
一実施形態では、組成物は、ヒスチジンを、約３０ｍＭの濃度など、２０ｍＭ〜４０ｍＭの濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、ソルビトールを、２２０ｍＭ〜２８０ｍＭ、例えば、約２５０ｍＭなど、２４０ｍＭ〜２６０ｍＭの濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、ポリソルベート２０を、約０．０１％など、約０．００５％〜０．０５％の濃度で含む。別の実施形態では、組成物のｐＨは、約６．０であり、さらに別の実施形態では、組成物の重量オスモル濃度は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
一実施形態では、水性医薬組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度のヒスチジン；約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度のソルビトール；約０．００５％〜約０．０２％の濃度のポリソルベート２０；ならびに約６のｐＨを含む。
別の実施形態では、組成物は、約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約３０ｍＭの濃度のヒスチジン；約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；約０．０１％の濃度のポリソルベート２０；ならびに約６のｐＨを含む。
一実施形態では、組成物は、抗体を、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一態様では、本発明は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度のヒスチジン；約１２０ｍＭ〜約１８０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；約０．００５％〜約０．０５％の濃度のポリソルベート２０；ならびに約５．５〜約７．０のｐＨを含む水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、抗体濃度は、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１４０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である。別の実施形態では、抗体濃度は、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態では、抗体濃度は、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、または１９０ｍｇ／ｍＬである。
一実施形態では、組成物は、ヒスチジンを、約３０ｍＭの濃度など、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度で含む。別の実施形態では、組成物は、ＮａＣｌを、約１３０ｍＭ〜約１７０ｍＭの濃度、例えば、約１５０ｍＭなど、約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭで含む。別の実施形態では、組成物は、ポリソルベート２０を、約０．０１％など、約０．００５％〜約０．０５％の濃度で含む。別の実施形態では、組成物のｐＨは、約６．０であり、さらに別の実施形態では、組成物の重量オスモル濃度は、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
一実施形態では、水性医薬組成物は、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度のヒスチジン；約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；約０．００５％〜約０．０２％の濃度のポリソルベート２０；ならびに約６のｐＨを含む。
別の実施形態では、組成物は、約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；約３０ｍＭの濃度のヒスチジン；約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；約０．０１％のポリソルベート２０；ならびに約６のｐＨを含む。
一実施形態では、組成物は、抗体を、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
一態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体を、炎症性疾患の処置に有効な量で含有する水性医薬組成物；および皮下送達に適する製剤中に有効量の抗体を送達するための手段を特色とする。
一態様では、本発明は、単位剤形の、本明細書で記載される水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、組成物は、約２００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体を含む。別の実施形態では、組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、約２０５ｍｇ〜約２１５ｍｇ、または約２１５ｍｇ〜約２２５ｍｇで含む。一実施形態では、組成物は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１６０ｍｇ〜約２１０ｍｇの抗体、例えば、約１８０ｍｇ、または約１９０ｍｇで含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体を含有する水性医薬組成物をヒトへと投与すると、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇの抗体〜体重１ｋｇ当たり約４．０ｍｇの抗体がヒトへと送達されるであろう。
別の実施形態では、水性医薬組成物の容量は、約０．５ｍＬ、約０．７５ｍＬ、または約１．０ｍＬなど、約０．２５ｍＬ〜約１．５ｍＬである。一実施形態では、単位用量は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約１００ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇなど、約８０ｍｇ〜約３１５ｍｇで送達する。
別の態様では、本発明は、単位用量の抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤を特色とし、この場合、単位用量の投与により、抗ＶＬＡ−１抗体が、体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約６ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．３ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約４．０ｍｇで送達されるであろう。例えば、単位用量のヒトへの投与により、約２．１ｍｇ／ｋｇ、約２．２ｍｇ／ｋｇ、約２．３ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２．８ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．１ｍｇ／ｋｇ、約３．２ｍｇ／ｋｇ、約３．３ｍｇ／ｋｇ、約３．４ｍｇ／ｋｇ、または約３．６ｍｇ／ｋｇが送達されるであろう。
一態様では、本発明は、複数の単位剤形の、本明細書で記載される水性医薬組成物を特色とする。一実施形態では、複数とは２である。
一実施形態では、複数の単位剤形は、まとめると、少なくとも約１６０ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約１７０ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約１８０ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約１９０ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約２００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約３００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約４００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約５００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約６００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約７００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約８００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約９００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体、少なくとも約１０００ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体を含む。別の実施形態では、複数の単位剤形は、まとめると、抗ＶＬＡ−１抗体約１５５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約１６５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約１６５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約１７５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約１７５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約１８５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約１８５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約１９５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約１９５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約２０５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約２０５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約２１５ｍｇ、抗ＶＬＡ−１抗体約２１５ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約２２５ｍｇを含む。さらに別の実施形態では、複数の単位剤形は、まとめると、抗ＶＬＡ−１抗体約１６０ｍｇ〜抗ＶＬＡ−１抗体約２１０ｍｇ、例えば、抗ＶＬＡ−１抗体約１８０ｍｇ、または抗ＶＬＡ−１抗体約１９０ｍｇを含む。
一実施形態では、複数の単位剤形を、まとめてヒトへと投与すると、体重１ｋｇ当たりの抗ＶＬＡ−１抗体約０．０３ｍｇ〜体重１ｋｇ当たりの抗ＶＬＡ−１抗体約１０．０ｍｇが送達される。
一実施形態では、複数の単位剤形の各々の容量は、約０．２５ｍＬ〜約３ｍＬ、例えば、約１ｍＬ、約１．５ｍＬ、約２ｍＬ、または約２．５ｍＬである。
一実施形態では、各剤形は、等量の抗体を含有しうる。
一態様では、本発明は、本明細書で記載される単位剤形を含むキットを特色とする。
一態様では、本発明は、その中に、本明細書で記載される水性医薬組成物を配置した容器を特色とする。一実施形態では、容器は、その中に、本明細書で記載される単位投与量の製剤を配置している。
一実施形態では、容器は、シリンジなどの送達デバイスである。別の実施形態では、容器は、皮下投与に適する。
一態様では、本発明は、送達デバイスを作動させることにより、本明細書で記載される水性医薬組成物を投与し、これにより、送達デバイス内に配置した抗ＶＬＡ−１抗体を患者へと投与する方法を特色とする。
一実施形態では、デバイスを作動させることは、デバイスをパッケージングから取り出すこと、カバーをデバイスの注射針もしくはオリフィスから取り外すこと、またはデバイスを振とうすることのうちの１または複数を含む。別の実施形態では、デバイスを作動させることは、デバイスを、沈殿物、着色物質または濁りの存在、もしくは乳白色について点検することをさらに含む。
一実施形態では、患者、例えば、炎症性障害を有する患者は、組成物を投与するステップのうちの一方または両方を実施する。
一実施形態では、患者は、関節リウマチなどの関節炎；炎症性腸疾患；狼瘡；移植片拒絶；または乾癬を有する。
本発明は、ＳＡＮ−３００など、抗ＶＬＡ−１抗体の液体製剤の患者への供給を最適化する方法を特色とする。
一実施形態では、方法は、施される抗体濃度の段階的増大を可能とする。これは、抗体濃度の漸増を可能とし、濃度を増大させるときの忍容性、反応などについての患者のモニタリングを可能としうる。例えば、方法は、ＳＡＮ−３００を、１または複数の初期濃度または比較的低濃度で患者へと施した後、ＳＡＮ−３００を、最終高濃度で患者へと施すことにより開始することができる。初期濃度のための例示的な製剤は、最終高濃度の約８０％未満、約７０％未満、約５０％未満、約３０％未満、約２０％未満、または約１０％未満の抗体濃度であることが典型的であろう。典型的な初期濃度は、例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、または約４０ｍｇ／ｍＬでありうる。典型的な最終濃度は、例えば、約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬとなろう。いくつかの実施形態では、患者に、１回または複数回の投与が、１または複数の初期濃度で施されるであろう。例えば、一実施形態では、患者は、多数回投与にわたり、濃度を増大させて施されるであろう。いくつかの実施形態では、患者は、最終濃度に到達する前に、１または複数の初期濃度で、２、３、４、５、６、７、または８回の投与が施されるであろう。例えば、患者は、第１の初期濃度で、１回または複数回の投与が施され、第２の高濃度で、１回または複数回の投与が施されるであろう。いくつかの実施形態では、有害症状を含む症状のための１回または複数回の投与の後で患者を評価する。いくつかの実施形態では、患者が、既往の投与に対する許容不可能な有害反応を示さないことを決定した後で初めて、患者に、ＳＡＮ−３００の濃度を増大させた製剤を投与する。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体組成物は、例えば、シリンジなどの送達デバイスでありうる容器内にあらかじめパッケージ化されて提供される。
別の態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体療法を必要とする患者に、本明細書で記載される製剤をどのようにして投与するかを指示する方法を特色とする。方法は、（ｉ）患者に、少なくとも１単位用量の、本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体の製剤を施すステップと、（ｉｉ）患者に、少なくとも１単位用量を自己皮下投与するように指示するステップとを含む。本発明に含まれる別の方法は、（ｉ）患者に、少なくとも２単位用量の抗ＶＬＡ−１抗体製剤を施すステップと、（ｉｉ）患者に、単位用量を自己皮下投与するように、例えば、１用量を一度に自己皮下投与するように指示するステップとを含む処置法である。
一実施形態では、患者は、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、もしくは強直性脊椎炎などの関節炎性障害；組織移植片拒絶もしくは臓器移植片拒絶もしくは移植片対宿主病；脳卒中または脊髄損傷などの急性ＣＮＳ損傷；慢性腎疾患；アレルギー性喘息などのアレルギー；１型糖尿病；クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸障害；重症筋無力症；線維筋痛症；乾癬、白斑、皮膚炎、もしくは扁平苔癬などの炎症性／免疫性皮膚障害；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；多発性骨髄腫、白血病、もしくはリンパ腫などの血液がん；肺、乳房、前立腺、もしくは脳などの肉腫もしくは癌腫などの固形がん；または肺線維症、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、もしくは間質性腎線維症などの線維性障害などの炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害を有する。
別の態様では、本発明は、皮下投与のための製剤中に抗ＶＬＡ−１抗体を含有する組成物、例えば、本明細書で記載される組成物を患者へと投与することにより、患者を処置する方法を特色とする。一実施形態では、患者は、関節炎、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）などの炎症性障害；炎症性腸疾患；狼瘡；移植片拒絶；乾癬；線維症；またはクローン病を有する。別の実施形態では、組成物を、レジメンとして投与する。別の実施形態では、方法は、組成物による処置に適する患者を選択するステップをさらに含む。処置に適する患者は、例えば、ＲＡを示す徴候または症状など、疾患の発症を示す徴候または症状を顕示している。さらに別の実施形態では、方法は、患者へと、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、またはコルチコステロイドなど、第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一実施形態では、患者は、関節リウマチを有し、患者が、関節リウマチのための既往の代替的な処置に対して不十分な応答を顕示したことに基づき選択される。「既往の代替的な処置」とは、本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体を含む処置以外の任意の処置を指す。関節リウマチのための既往の代替的な処置は、例えば、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）またはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）阻害剤でありうる。ＤＭＡＲＤは、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはヒドロキシクロロキンでありうる。一実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、もしくはゴリムマブなどの抗体；またはエタネルセプトなどの融合タンパク質である。別の実施形態では、第１の治療剤は、抗ＶＬＡ−２抗体、例えば、ＧＢＲ ５００など、ＶＬＡ−２の阻害剤である。
一実施形態では、患者を処置する方法は、患者へと、コルチコステロイド、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、またはアセトアミノフェンなどの鎮痛剤など、第２の治療剤を投与するステップをさらに含む。
別の実施形態では、第２の治療剤は、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；およびＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などのＢ細胞枯渇薬である。さらに別の実施形態では、第２の治療剤は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーメンバーまたは脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）ファミリーメンバーの阻害剤である。ＪＡＫファミリーメンバーは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含み、ＳＹＫファミリーメンバーは、ＳＹＫおよびＺＡＰ−７０を含む。一実施形態では、第２の治療剤は、低分子阻害剤であるＣＰ−６９０，５５０（トファシチニブ）などのＪＡＫ３阻害剤である。別の実施形態では、第２の治療剤は、低分子阻害剤であるＲ４０６、またはそのプロドラッグであるＲ７８８などのＳＹＫ阻害剤である。
一実施形態では、患者は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有し、患者が、ＩＢＤのための既往の代替的な処置に対して不十分な応答を顕示したことに基づき選択される。ＩＢＤのための既往の代替的な処置は、例えば、ＭＡｄＣＡＭ−１（粘膜血管アドレッシン細胞接着分子１、α４β７インテグリン）などのインテグリンの阻害剤でありうる。ＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤は、ベドリズマブ（ＭＬＮ０００２、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）などの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体でありうる。
別の実施形態では、対象は、抗ＶＬＡ−１療法の注入などの抗ＶＬＡ−１抗体療法を施される前に、抗ＶＬＡ−１投与に対する有害反応を防止するかまたは和らげるため、例えば、抗ＶＬＡ−１抗体の注入と関連する有害事象を防止するかまたは和らげるためなどの、１または複数の治療剤で処置される。例えば、一実施形態では、前処置は、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、またはメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイドのうちの１または複数の投与を含む。
一実施形態では、前処置は、抗ＶＬＡ−１抗体の注入の前など、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の１５分間〜１時間以上、例えば、１５分間、３０分間、４５分間、または１時間以上前に投与する。
一実施形態では、ＲＡ患者などの対象に、抗ＶＬＡ−１抗体の注入の前など、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の前に、アセトアミノフェンおよび抗ヒスタミン剤のうちの一方または両方を投与する。一実施形態では、ＲＡ患者に、抗ＶＬＡ−１抗体による処置の前に、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド（また、グルココルチコイドとも呼ばれる）を投与する。
一実施形態では、前処置は、ヒト７５ｋｇ当たり約５０ｍｇ〜ヒト７５ｋｇ当たり約１５０ｍｇの用量で投与する。例えば、ヒト７５ｋｇ当たり約５０ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約７５ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約１００ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約１２５ｍｇ、またはヒト７５ｋｇ当たり約１５０ｍｇの用量で、メチルプレドニゾロン（methylprenisolone）投与などの前処置を送達する。
別の実施形態では、前処置は、抗ＶＬＡ−１抗体の注入の前など、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の１５分間〜１時間以上、例えば、１５分間、３０分間、４５分間、または１時間以上前に投与する。
前処置は、例えば、注入によるなど、静脈内送達により投与することができる。
別の態様では、本発明は、患者が、あらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定し、患者が、本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体製剤を承認するか、施すか、処方するか、または患者へと投与するためのあらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定することにより、患者を査定する方法を特色とする。一実施形態では、あらかじめ選択される基準は、患者が、ＲＡを処置するための治療的処置または治療レジメンなど、既往の代替的な治療的処置または治療レジメンに適切に応答できないことである。別の実施形態では、基準は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、２０１１年６月１７日に出願された、共有出願第６１／４９８，２６３号において記載されている通りである。
別の態様では、本発明は、レシピエントに、ＳＡＮ−３００製剤の投与について指示する方法を特色とする。方法は、末端使用者などのレシピエントに、薬物を患者へと皮下投与すべきことを指示することステップを含む。いくつかの実施形態では、末端使用者は、患者、医師、小売薬局もしくは卸売薬局、販売元、または院内薬局、介護施設の医院、もしくはＨＭＯ（Ｈｅａｌｔｈ Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）である。
一態様では、本発明は、抗体、緩衝剤、賦形剤、および界面活性剤を、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性組成物を得るような比率で組み合わせることにより、約≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性組成物、例えば、本明細書で記載される水性組成物を作製する方法を特色とする。
本明細書で使用される「賦形剤」という用語は、医薬の有効成分のための担体として使用される薬理学的に不活性の物質である。
一実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンであり、別の実施形態では、緩衝剤は、酢酸である。別の実施形態では、賦形剤は、ソルビトールであり、別の実施形態では、賦形剤は、塩化ナトリウムである。さらに別の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、別の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。一実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、別の実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。
別の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む。
別の態様では、本明細書で記載される組成物を頒布する方法が提供される。組成物は、ＳＡＮ−３００製剤を含有し、皮下投与に適する。方法は、末端使用者などのレシピエントに、患者を、少なくとも６カ月間、少なくとも１２カ月間、少なくとも２４カ月間、または少なくとも３６カ月間にわたり処置するのに十分な単位投与量の薬物を含有するパッケージを用意するステップを含む。いくつかの実施形態では、末端使用者は、患者、医師、小売薬局もしくは卸売薬局、販売元、または院内薬局、介護施設の医院、もしくはＨＭＯである。
別の態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体を含有する、本明細書で記載される組成物のパッケージまたはパッケージのロットの品質を査定する方法を特色とする。方法は、例えば、パッケージの有効期限が切れたのかどうかを査定するステップを含む。有効期限は、製造、アッセイ、またはパッケージングなど、あらかじめ選択されたイベントから少なくとも６カ月後、少なくとも１２カ月後、少なくとも１８カ月後、少なくとも２４カ月後、少なくとも３６カ月後、または少なくとも４８カ月後であり、例えば、２４カ月を超えた後か、または３６カ月を超えた後である。いくつかの実施形態では、解析の結果としての決定または措置を講じる。例えば、製品の有効期限が切れたのかどうかに応じて、パッケージ内の抗体を、使用もしくは棄却するか、分類するか、選択するか、公表するかもしくは公表しないか、出荷するか、新たな地域へと移送するか、発売するか、販売するか、もしくは市販に供するか、発売を撤回するか、またはもはや市販に供せずにおく。
別の態様では、本発明は、少なくとも２単位用量の抗ＶＬＡ−１抗体を含有する水性組成物を含有するパッケージを特色とする。一実施形態では、単位用量の全ては、同じ量の抗体を含有し、他の実施形態では、２つ以上の強度、または２つ以上の異なる製剤による単位投与量も存在する。例えば、異なる製剤は、異なる強度または放出特性を有しうる。一実施形態では、少なくとも１つの投与量は、抗ＶＬＡ−１抗体を、約８０ｍｇ〜約３１５ｍｇ、例えば、約１００ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇで含有する。
別の態様では、本発明は、レシピエントに、抗ＶＬＡ−１抗体を含有する水性製剤の投与について指示する方法を含む。方法は、レシピエント（例えば、末端使用者、患者、医師、小売薬局または卸売薬局、販売元、または院内薬局、介護施設医院、もしくはＨＭＯ）に、抗体を、患者へと、有効期限の前に投与すべきことを指示するステップを含む。有効期限は、製造イベント、アッセイイベント、またはパッケージングイベントなど、あらかじめ選択されたイベントから少なくとも６カ月後、少なくとも１２カ月後、少なくとも１８カ月後、少なくとも２４カ月後、少なくとも３６カ月後、または少なくとも４８カ月後であり、例えば、１８カ月を超えた後か、２４カ月を超えた後か、または３６カ月を超えた後である。一実施形態では、レシピエントはまた、単位投与量の抗体の供給など、抗体の供給も受ける。
別の態様では、本発明は、本明細書で記載される製剤を頒布するか、本明細書で記載される製剤の薬局、注入施設、もしくは患者への供給をモニタリングもしくは追跡するか、１もしくは複数の患者をモニタリングするか、患者を選択するか、または本明細書で記載される製剤の使用についてのデータをまとめるかもしくは報告するための方法またはシステムの使用を特色とする。
別の態様では、本発明は、製品または製造工程などの工程を解析する方法を特色とする。方法は、抗ＶＬＡ−１抗体組成物の水性製剤、例えば、本明細書で記載される工程により作製される水性製剤を用意するステップと、色（例えば、無色〜やや黄色、または無色〜黄色）、透明度（例えば、透明〜やや乳白色、または透明〜乳白色）、または粘度（例えば、約２０℃〜約３０℃、例えば、約２５℃などの周囲温度で測定する場合、約５ｃＰ〜約３０ｃＰ（例えば、約１０ｃＰ、または約２０ｃＰ））などの溶液パラメータを評価することにより、製剤の査定を下すステップとを含む。査定は、１または複数の溶液パラメータの評価を含みうる。場合によっては、溶液パラメータが、あらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定し、例えば、あらかじめ選択された基準が存在するか、またはあらかじめ選択された範囲内にあるのかどうかを決定し、これにより、工程を解析する。
一実施形態では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体製剤の安定性の測定を含む。抗体製剤の安定性は、例えば、本明細書で記載される、例えば、サイズ排除高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりアッセイされる凝集物形成、色、透明度、または粘度により測定することができる。アッセイパラメータの変化が、あらかじめ設定された時間にわたり、かつ、場合によっては、所与の温度において、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約２％未満、約１％未満、約０．５％未満、約０．０５％未満、または約０．００５％未満である場合、製剤は、安定であり、したがって、さらなる加工または頒布に許容可能であると決定することができる。一実施形態では、液体の抗ＶＬＡ−１抗体製剤は、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、または約２５℃などの室温で、１日間、２日間、３日間、４日間、または５日間以上にわたり安定である。
一実施形態では、方法は、決定された値を基準値と比較して、これにより、製造工程を解析するステップをさらに含む。
一実施形態では、方法は、少なくとも部分的に解析に基づき、製造工程を維持するステップをさらに含む。一実施形態では、方法は、解析に基づき製造工程を変化させるステップをさらに含む。
別の実施形態では、方法は、選択された工程により作製される抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤の製造工程などの工程を査定するステップを含み、査定するステップは、工程について、本明細書で記載される方法または解析に基づき決定を下すことを含む。一実施形態では、方法は、少なくとも部分的に方法または解析に基づき、製造工程を維持するかまたは変化させるステップをさらに含む。したがって、別の実施形態では、査定を下す関係機関は、本明細書で記載される方法または解析を実施するわけではなく、本明細書で記載される方法または解析により得られた結果に依拠するにとどまる。
別の実施形態では、方法は、２つ以上の調製物を、バッチ間のばらつきをモニタリングまたは制御する方法により比較するか、または調製物を参照基準物質に照らして比較するステップを含む。
さらに別の実施形態では、方法は、少なくとも部分的に決定に基づき、調製物を分類するか、選択するか、許容もしくは棄却するか、公表するかもしくは公表しないか、医薬品へと加工するか、出荷するか、異なる地域へと移送するか、製剤化するか、表示するか、パッケージ化するか、発売するか、または販売するかもしくは市販に供するための決定などの決定を下すことをさらに含みうる。
別の態様では、本発明は、本明細書で記載されるＳＡＮ−３００製剤などの抗ＶＬＡ−１抗体製剤を保管するか、頒布するか、または使用する方法を特色とする。方法は、
製剤を、２℃〜８℃など、適切な温度で保管するステップと、
製剤を、レシピエント、例えば、患者または医療供給者などの、例えば、末端使用者へと供給するステップと、
レシピエントに、製剤を、２℃〜８℃など、適切な温度で保管するように指示するステップと、
レシピエントによる受領の後、製剤を、最大で２４カ月間、３６カ月間、または４８カ月間にわたり、２℃〜８℃など、適切な温度で保管するステップと
を含む。
別の態様では、本発明は、ＦＤＡなど、規制機関による承認後の要件など、規制上の要件に準拠する方法を特色とする。方法は、抗体製剤に、色（例えば、無色〜やや黄色、または無色〜黄色）、透明度（例えば、透明〜やや乳白色、または透明〜乳白色）、または粘度（例えば、２０℃〜３０℃などの周囲温度で測定する場合に約５ｃＰ〜約３０ｃＰ）などの溶液パラメータについての査定を下すステップを含む。承認後の要件は、上記のパラメータのうちの１または複数の測定値を含みうる。方法はまた、場合によっては、観察された溶液パラメータが、あらかじめ選択された基準を満たすのかどうか、またはパラメータが、あらかじめ選択された範囲内にあるのかどうかを決定するか、場合によっては、解析の値もしくは結果を記憶させるか、または値もしくは結果を規制機関へと伝送することなどにより、規制機関と連絡するステップも含む。
別の態様では、本発明は、あらかじめ選択された特性、例えば、出荷判定の規格、表示についての要件、または薬局方による要件を満たす特性、例えば、本明細書で記載される特性を有する抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤のバッチを作製する方法を特色とする。方法は、被験抗体調製物を用意するステップと；本明細書で記載される方法に従い、被験抗体調製物を解析するステップと；被験抗体調製物が、本明細書で開示される１または複数の基準値などの基準値とのあらかじめ選択された関係を有することなどにより、あらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップと；被験抗体調製物を選択して、製品のバッチを作製するステップとを含む。
別の態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤の複数のバッチを特色とし、この場合、各バッチについての１または複数の溶液パラメータ（例えば、本明細書で記載される方法により決定される値または溶液パラメータ）が、あらかじめ選択された所望の基準値または基準、例えば、本明細書で記載される範囲または基準から、あらかじめ選択された範囲内で変化する。いくつかの実施形態では、抗体製剤の１または複数のバッチについての１または複数のパラメータを決定し、１または複数のバッチを、決定の結果として選択する。いくつかの実施形態は、決定の結果を、参照基準など、あらかじめ選択された値または基準に照らして比較することを含む。他の実施形態は、投与されるバッチの用量を、値またはパラメータの決定の結果などに基づき調整することを含む。
別の態様では、本発明は、報告受け入れ事業体へと報告を行う方法、抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤の試料を、ＦＤＡ要件など参照基準への準拠について査定する方法、抗ＶＬＡ−１抗体調製物が、いくつかのあらかじめ規定された要件を満たすことについての、別の関係機関からの指示を求める方法、または抗ＶＬＡ−１抗体調製物についての情報を別の関係機関へと提出する方法のうちの１または複数の方法を特色とする。例示的な受け入れ事業体または他の関係機関は、米国連邦政府などの政府、ＦＤＡなどの政府機関を含む。方法は、抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤を、米国などの第１国内で作製し、かつ／または調べるための以下のステップ：試料の少なくとも１つのアリコートを第１国の外へ送付するステップ、例えば、試料の少なくとも１つのアリコートを、米国の外の第２国へ送付するステップ；抗ＶＬＡ−１抗体調製物の構造についてのデータ、例えば、本明細書で記載される方法のうちの１または複数により創成されるデータなど、本明細書で記載される構造および／または鎖に関するデータを含む報告書を作成するかまたは受け入れるステップ；および報告受け入れ事業体へと前記報告を行うステップのうちの１または複数（または全て）を含む。
一実施形態では、報告受け入れ事業体は、データが所定の要件または基準値を満たしているかどうかを決定することができ、場合によっては、抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤の製造元、販売元、または売り手などは、報告受け入れ事業体からの応答を受領する。一実施形態では、報告受け入れ事業体からの承認が受領されると、抗ＶＬＡ−１抗体調製物は、選択されるか、パッケージ化されるか、または発売される。
一態様では、本発明は、本明細書で記載される組成物の品質を査定する方法であって、組成物を、あらかじめ選択されたパラメータについて査定するステップと、値が、あらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップとを含む方法を特色とする。査定に呼応して、組成物は、分類するか、選択するか、許容もしくは棄却するか、公表するかもしくは公表しないか、医薬品へと加工するか、出荷するか、異なる地域へと移送するか、製剤化するか、表示するか、パッケージ化するか、発売するか、または販売するかもしくは市販に供することができる。別の実施形態では、査定される組成物が、単位剤形として用意される。
一実施形態では、あらかじめ選択されるパラメータを、凝集、安定性、色、透明度、粘度、またはプランジャー力から選択する。
一実施形態では、方法は、パラメータについて決定された値の、基準値または値との比較を行い、これにより、試料を査定するステップを含む。比較は、例えば、被験値が、あらかじめ選択された基準値との関係を有するのかどうかを決定すること、例えば、被験値が基準値を満たすのかどうかを決定することを含みうる。値は、数値である必要はなく、単に、対象の実体が存在するのかどうかについての指標であることが可能である。
一実施形態では、方法は、被験値が基準値以上であるのか、基準値以下であるのか、範囲（端点のうちの一方または両方を含有または除外する）内に収まるのかを決定するステップを含む。
いくつかの実施形態では、被験値またはあらかじめ選択された関係が満たされているのかどうかについての指標は、コンピュータで読取り可能な記録などに記憶させることができる。
いくつかの実施形態では、例えば、あらかじめ選択された関係が満たされているのかどうかに応じて、試料を、分類するか、選択するか、許容もしくは棄却するか、公表するかもしくは公表しないか、医薬品へと加工するか、出荷するか、異なる地域へと移送するか、製剤化するか、表示するか、パッケージ化するか、発売するか、または販売するかもしくは市販に供することの決定または措置を講じる。例えば、決定の結果に基づき、または参照基準に照らした比較に基づき、試料を採取したバッチを、直前で記載した通りに加工することができる。
一態様では、本発明は、抗ＶＬＡ−１抗体水性製剤を査定する方法を特色とする。方法は、抗ＶＬＡ−１抗体の存在またはレベルに関するデータを受け取るステップと；前記データを含み、場合によっては、抗ＶＬＡ−１抗体のバッチについての識別子を含む記録を提示するステップと；前記記録を、意思決定機関、例えば、ＦＤＡなどの政府機関へと提出するステップと；場合によっては、意思決定機関からの連絡を受けるステップと；場合によっては、抗ＶＬＡ−１抗体のバッチを公表または市販するのかどうかを、意思決定機関からの連絡に基づき決定するステップとを含む。一実施形態では、方法は、試料を公表するステップをさらに含む。
例示的な製剤は、以下を含む：
１．≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２９０ｍＭ、または約２００ｍＭ〜約２８０ｍＭ、例えば、約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート２０；および
約６．０のｐＨ；
２．≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度の酢酸緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２８０ｍＭ、または約２００ｍＭ〜約２５０ｍＭ、例えば、約２２０ｍＭまたは約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート８０；および
約５．５のｐＨ；
３．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
２５０ｍＭのソルビトール；
０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
４．１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
１ｍＭ〜１００ｍＭ、５ｍＭ〜５０ｍＭ、または５ｍＭ〜４０ｍＭ、例えば、３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約２２０ｍＭのソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
５．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２９０ｍＭ、または約２００ｍＭ〜約２８０ｍＭ、例えば、約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
６．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２８０ｍＭ、または約２００ｍＭ〜約２５０ｍＭ、例えば、約２２０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
７．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約２５０ｍＭのソルビトール；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
８．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約２２０ｍＭのソルビトール；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
９．約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約２５０ｍＭのソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート２０；
ｐＨ６．０；
１０．約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約２２０ｍＭのソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
１１．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約２５０ｍＭのソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
１２．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約２２０ｍＭのソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０、および
ｐＨ５．５。
１３．≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
１４．≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度の酢酸緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
１５．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度のヒスチジン緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
１６．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約１ｍＭ〜約１００ｍＭ、約５ｍＭ〜約５０ｍＭ、または約５ｍＭ〜約４０ｍＭ、例えば、約３０ｍＭの濃度の酢酸緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
１７．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
１８．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約５０ｍＭ〜約３００ｍＭ、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭ、または約１４０ｍＭ〜約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度のＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
１９．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
２０．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．００１％〜約０．１％、約０．００５％〜約０．０８％、または約０．００８％〜約０．０４％、例えば、約０．０１％の濃度のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
２１．約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート２０；
ｐＨ６．０；
２２．約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、または約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１９０ｍｇ／ｍＬの濃度のＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート８０；および
ｐＨ５．５；
２３．約１８０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭのヒスチジン緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート２０；および
ｐＨ６．０；
２４．約１９０ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００；
約３０ｍＭの酢酸緩衝剤；
約１５０ｍＭのＮａＣｌ；
約０．０１％のポリソルベート８０、および
ｐＨ５．５。
いくつかの実施形態では、上記の製剤１〜２４のうちのいずれも、アルギニンなどのアミノ酸を本質的に含まないことが可能である。
混合物中の１または複数の構造の存在、分布、または量が、生物学的活性を保有しうるかまたはこれに影響を及ぼしうる場合は、本明細書で開示される方法および組成物を使用することができる。方法はまた、構造−活性の観点から生物学的同等性を査定または確認するにも有用である。
本明細書で使用される「抗ＶＬＡ−１抗体製剤」とは、ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体を、≧１００ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ、約２１５ｍｇ／ｍＬ、約２２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する水性製剤を指す。
「皮下投与に適する」とは、例えば、単位投与量として施される組成物により、抗体が、皮下注射により送達されうる量、典型的には、約０．５ｍＬ〜約３ｍＬからの治療効果を可能とするのに十分な濃度でもたらされることを意味する。組成物は、ヒリヒリ感またはチクチク感などの望ましくない注射部位症状を引き起こす、クエン酸などの成分を含まない場合がある。
「〜を処置すること」という用語は、治療を、障害と関連する状態、症状、もしくはパラメータを改善するか、または障害の進行を防止するのに、統計学的に有意な程度または当業者に検出可能な程度に有効な量、様式、および／または方式で投与することを指す。有効な量、様式、または方式は、対象に応じて変化する場合があり、対象に合せて調整することができる。
「安定的な」抗ＶＬＡ−１抗体製剤は、凝集、沈殿、断片化、アミド分解、酸化、変性、サイズ修飾、化学改変、またはＶＬＡ−１に結合する能力など、生物学的活性の変化のうちの任意の１または複数の徴候を、所定の期間にわたりほとんどまたは全く呈示しない。所定の期間は、例えば、適切な条件下で保管する場合、例えば、６カ月間、１２カ月間、２４カ月間、３６カ月間、１年間、２年間、３年間など、４日間、１０日間、１４日間、２１日間、３０日間以上でありうる。例示的な適切な条件は、例えば、約２℃〜約８℃、例えば、暗所、密閉容器内の約４℃の温度を含む。一実施形態では、容器は、組成物が末端使用者へと施される容器と同じ種類である。別の実施形態では、安定的な製剤は、上記で言及した期間および条件などについて、製造元または規制機関（米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または海外におけるＦＤＡの対応機関など）による、出荷判定またはパッケージ表示もしくは添付文書の要件を満たすであろう。例えば、一実施形態では、所定の期間の終了時において、またはそれ以外で、安定性についての査定時において、組成物のうちで凝集、断片化、または酸化するのは、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である。凝集、沈殿、および／または変性は、目視による色および／もしくは透明度の検討、またはＵＶ光散乱、サイズ排除クロマトグラフィー、動的光散乱（ＤＬＳ）、もしくは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によるなど、公知の方法により評価することができる。その生物学的活性を保持するタンパク質の能力は、抗体の化学改変形態を検出および定量化することにより評価することができる。クリッピングなど、サイズ修飾は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィー、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび／もしくはマトリックス支援レーザー脱離イオン化／飛行時間質量分析（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ ＭＳ）、またはエンドプロテイナーゼ処理抗体のペプチドマッピングを使用して査定することができる。アミド分解の結果として生じうる電荷の改変などの電荷の改変を含む、他の種類の化学改変は、例えば、イオン交換クロマトグラフィーにより査定することができる。所与の時点における抗体の生物学的活性が、医薬製剤を調製した時点において、例えば、抗原結合アッセイにより決定されるときに呈示された生物学的活性の約１％、約２％、約５％、約１０％、または約１５％以内である場合、抗体は、医薬製剤中で「その生物学的活性を保持する」。
本明細書で使用される「凝集」とは、抗ＶＬＡ−１抗体などの、完全または部分的にアンフォールドしたポリペプチドからの不溶性構造の形成を指す。本明細書で使用される「断片化」とは、抗ＶＬＡ−１抗体などの、部分的に分解したタンパク質を指す。「アミド分解」とは、アミド基の、抗ＶＬＡ−１抗体などのポリペプチドからの除去を指す。アミド分解は、グルタミニルアミノ酸残基またはアスパラギニルアミノ酸残基において生じることが典型的であり、ＶＬＡ−１リガンドに対する結合アフィニティーなどのタンパク質機能に影響を及ぼす、タンパク質の構造的変化を引き起こしうる。
本明細書で使用される「注射可能性」とは、組成物のシリンジによる送達に対する適性を指す。注射可能性の１つの構成要素は、自己投与のために患者により、または医療ケア供給者によるなど、抗ＶＬＡ−１抗体組成物などの組成物がシリンジから駆出される可能性である。患者による自己投与は、例えば、皮下投与を介することが可能である。圧力または「プランジャー力」は、例えば、患者、例えば、老齢患者または虚弱患者が、組成物を自己投与しうるような圧力または「プランジャー力」でありうる。実施形態では、プランジャー力は、４ｌｂ以下である。
一実施形態では、プランジャー力は、１０秒間以下での単位投与量の送達を可能とするであろう。別の実施形態では、あらかじめ選択されたゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約１ｍＬの水性医薬組成物を、あらかじめ選択された大きさ以下のプランジャー力により、あらかじめ選択された速度で駆出することができる。別の実施形態では、あらかじめ選択されたゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約２ｍＬの水性医薬組成物を、あらかじめ選択された大きさ以下のプランジャー力により、あらかじめ選択された速度で駆出することができる。例えば、２５ゲージの注射針、２７ゲージの注射針、または３０ゲージの注射針を有するシリンジ内に配置された約１ｍＬの水性医薬組成物は、４ｌｂ以下のプランジャー力により、１０ｍＬ／分で駆出することができる。
一実施形態では、４ｌｂ以下の力など、適切なプランジャー力により、１０秒間以下など、あらかじめ選択された時間以内における単位投与量の送達が可能となろう。
注射可能性はまた、注射針内を通過した後に、断片化を伴わずに、約１％を超えて、約２％を超えて、約５％を超えて、約１０％を超えて、または約１５％を超えて存続するタンパク質の能力も指す。
「抗ＶＬＡ−１抗体」とは、ＶＬＡ−１インテグリンのα１サブユニットなど、ＶＬＡ−１インテグリンに結合し、ＶＬＡ−１の活性、特に、ＶＬＡ−１インテグリンの結合活性またはＶＬＡ−１介在型シグナルを伝達する能力などのシグナル伝達活性を少なくとも部分的に阻害する抗体を指す。例えば、抗ＶＬＡ−１抗体は、ＶＬＡ−１の、ＶＬＡ−１のコグネイトリガンド、例えば、コラーゲン、例えば、コラーゲンＩもしくはコラーゲンＩＶ、またはラミニンなどの細胞外マトリックス成分への結合を阻害しうる。抗ＶＬＡ−１抗体は、α１サブユニットもしくはβ１サブユニット、またはこれらの両方に結合しうる。一実施形態では、抗体は、α１のＩドメイン上のエピトープに結合する。抗ＶＬＡ−１抗体は、約１０−６Ｍ未満、約１０−７Ｍ未満、約１０−８Ｍ未満、約１０−９Ｍ未満、約１０−１０Ｍ未満、または約１０−１１Ｍ未満のＫｄでＶＬＡ−１に結合しうる。ＶＬＡ−１は、α１／β１およびＣＤ４９ａ／ＣＤ２９としてもまた公知である。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、免疫グロブリン可変ドメインまたは免疫グロブリン可変ドメイン配列をもたらすアミノ酸配列など、少なくとも１つの免疫グロブリン可変領域を含むタンパク質を指す。例えば、抗体は、重（Ｈ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＨと略記する）および軽（Ｌ）鎖可変領域（本明細書では、ＶＬと略記する）を含みうる。別の例では、抗体は、２つの重（Ｈ）鎖可変領域および２つの軽（Ｌ）鎖可変領域を含む。「抗体」という用語は、抗体の抗原結合性断片（単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、およびｄＡｂ断片など）のほか、完全抗体、例えば、ＩｇＡ型、ＩｇＧ型、ＩｇＥ型、ＩｇＤ型、ＩｇＭ型（ならびにこれらの亜型）の無傷免疫グロブリンも包摂する。免疫グロブリンの軽鎖は、カッパ型の場合もあり、ラムダ型の場合もある。一実施形態では、抗体は、グリコシル化されている。抗体は、抗体依存性細胞傷害作用および／または補体介在性細胞傷害作用について機能的な場合もあり、これらの活性のうちの一方または両方について非機能的な場合もある。
免疫グロブリン可変ドメイン配列は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成しうるアミノ酸配列である。例えば、配列は、自然発生する可変ドメインのアミノ酸配列の全部または一部を含みうる。例えば、配列は、１つ、２つ以上のＮ末端アミノ酸またはＣ末端アミノ酸、内部アミノ酸を含まない場合もあり、１または複数の挿入またはさらなる末端のアミノ酸を含む場合もあり、他の改変を含む場合もある。一実施形態では、免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むポリペプチドは、別の免疫グロブリン可変ドメイン配列と会合して、標的結合性構造（または「抗原結合性部位」）、例えば、ＶＬＡ−１と相互作用する構造を形成しうる。
ＶＨ領域およびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と称するより保存的な領域を散在させた「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）と称する超可変領域へとさらに細分することができる。ＦＲおよびＣＤＲの広がりは、正確に定義されている（Kabat, E.A.ら（１９９１年）、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、５版、U.S. Department of Health and Human Services、NIH Publication第９１−３２４２号；およびChothia, C.ら（１９８７年）、J. Mol. Biol.、１９６巻：９０１〜９１７頁を参照されたい）。本明細書では、Ｋａｂａｔによる定義を使用する。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、アミノ末端からカルボキシル末端へと、以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置されることが典型的である。
抗体のＶＨ鎖またはＶＬ鎖は、重鎖定常領域または軽鎖定常領域の全部または一部をさらに含み、これにより、それぞれ、免疫グロブリンの重鎖または軽鎖を形成しうる。一実施形態では、抗体は、２つの免疫グロブリン重鎖および２つの免疫グロブリン軽鎖による四量体である。免疫グロブリン重鎖と免疫グロブリン軽鎖とは、ジスルフィド結合により接続されうる。重鎖定常領域は、３つの定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３を含むことが典型的である。軽鎖定常領域は、ＣＬドメインを含むことが典型的である。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、抗体の、多様な免疫系細胞（エフェクター細胞など）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または宿主因子への結合を媒介することが典型的である。
抗体の１または複数の領域は、ヒト領域の場合もあり、事実上のヒト領域の場合もあり、ヒト化領域の場合もある。例えば、可変領域のうちの１または複数は、ヒト領域の場合もあり、事実上のヒト領域の場合もある。例えば、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、ＨＣ ＣＤＲ３、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、およびＬＣ ＣＤＲ３などのＣＤＲのうちの１または複数は、ヒトのもの（ＨＣ：重鎖；ＬＣ：軽鎖）でありうる。一実施形態では、軽鎖ＣＤＲの各々は、ヒトのものでありうる。一実施形態では、ＨＣ ＣＤＲ３は、ヒトのものである。ＨＣまたはＬＣのＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および／またはＦＲ４など、フレームワーク領域のうちの１または複数は、ヒトフレームワーク領域でありうる。一実施形態では、全てのフレームワーク領域は、例えば、免疫グロブリンを産生する造血細胞または非造血細胞などのヒト体細胞に由来するヒトフレームワーク領域である。一実施形態では、ヒト配列は、例えば、生殖細胞系列の核酸によりコードされる生殖細胞系列の配列である。定常領域のうちの１または複数は、ヒト領域の場合もあり、事実上のヒト領域の場合もあり、ヒト化領域の場合もある。別の実施形態では、ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３をまとめたフレームワーク領域、もしくはＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、およびＦＲ４をまとめたフレームワーク領域などのフレームワーク領域、または全抗体のうちの少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％は、ヒト領域の場合もあり、事実上のヒト領域の場合もあり、ヒト化領域の場合もある。例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、およびＦＲ３はまとめて、ヒト生殖細胞系列セグメントによりコードされるヒト配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％同一でありうる。
事実上のヒト免疫グロブリン可変領域とは、免疫グロブリン可変領域が、正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように、十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含む免疫グロブリン可変領域である。「事実上のヒト」抗体とは、抗体が、正常なヒトにおける免疫原性応答を誘発しないように、十分な数のヒトアミノ酸位置を含む抗体である。
ヒト化免疫グロブリン可変領域とは、修飾形態により、ヒトにおける免疫応答が誘発される度合いが、非修飾形態による場合より小さくなるように修飾された免疫グロブリン可変領域である。例えば、ヒト化免疫グロブリン可変領域には、免疫グロブリン可変領域が、正常なヒトにおいて免疫原性応答を誘発しないように、修飾して、十分な数のヒトフレームワークアミノ酸位置を含ませることができる。ヒト化免疫グロブリンについての記載は、例えば、米国特許第６，４０７，２１３号および米国特許第５，６９３，７６２号を含む。いくつかの実施形態では、ヒト化免疫グロブリンは、１または複数のフレームワークアミノ酸位置において、非ヒトアミノ酸を含む。
抗体の全部または一部は、免疫グロブリン遺伝子またはそのセグメントによりコードされうる。例示的なヒト免疫グロブリン遺伝子は、カッパ定常領域遺伝子、ラムダ定常領域遺伝子、α定常領域遺伝子（ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、ガンマ定常領域遺伝子（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、デルタ定常領域遺伝子、イプシロン定常領域遺伝子、およびミュー定常領域遺伝子のほか、無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子を含む。全長免疫グロブリン「軽鎖」（約２５Ｋｄまたは２１４アミノ酸）は、ＮＨ２末端における可変領域遺伝子（約１１０アミノ酸）およびＣＯＯＨ末端におけるカッパ定常領域遺伝子またはラムダ定常領域遺伝子によりコードされる。全長免疫グロブリン「重鎖」（約５０Ｋｄまたは４４６アミノ酸）も同様に、可変領域遺伝子（約１１６アミノ酸）およびガンマ定常領域遺伝子（約３３０アミノ酸をコードする）など、前述の他の定常領域遺伝子のうちの１つによりコードされる。
全長抗体の「抗原結合性断片」という用語は、ＶＬＡ−１など、対象の標的に特異的に結合する能力を保持する、全長抗体の１または複数の断片を指す。全長抗体の抗原結合性断片という用語の内に包摂される結合性断片の例は、（ｉ）ＶＬドメイン、ＶＨドメイン、ＣＬドメイン、およびＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域においてジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら（１９８９年）、Nature、３４１巻：５４４〜５４６頁）；および（ｖｉ）機能性を保持する単離相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。なおさらに、Ｆｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、これらは、ＶＬ領域とＶＨ領域とが対合して、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知の一価分子を形成する単一のタンパク質鎖としてそれらを作製することを可能とする、合成リンカーを介する組換え法を使用して接合することができる。例えば、Birdら（１９８８年）、Science、２４２巻：４２３〜４２６頁；およびHustonら（１９８８年）、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、８５巻：５８７９〜５８８３頁を参照されたい。
２つの配列の間の相同性または配列同一性（本明細書では、これらの用語を互換的に使用する）の計算は、以下の通りに実施する。配列は、最適の比較を目的として配列決定する（例えば、最適のアライメントのために、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列のうちの一方もしくは両方または第１の核酸配列および第２の核酸配列のうちの一方もしくは両方にギャップを導入することができ、比較目的では、非相同な配列を無視することができる）。最適のアライメントは、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスを伴うＧＣＧソフトウェアパッケージにおけるギャッププログラムを、ギャップペナルティーを１２、ギャップ伸長ペナルティーを４、フレームシフトギャップペナルティーを５として使用して、最高のスコアとして決定する。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内の位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドにより占有されている場合、分子は、その位置において同一である（本明細書で使用される、アミノ酸または核酸の「同一性」とは、アミノ酸または核酸の「相同性」と同等である）。２つの配列の間の同一性パーセントは、配列により共有される同一な位置の数の関数である。
ハイブリダイゼーション反応を実施するための指針は、参照により組み込まれる、「Current Protocols in Molecular Biology」、John Wiley & Sons、N.Y.（１９８９年）、６．３．１〜６．３．６において見出すことができる。この参考文献には、水性法および非水性法が記載されているが、いずれも使用することができる。高度な厳密性のハイブリダイゼーション条件は、６倍濃度のＳＳＣ中、約４５℃でのハイブリダイゼーションの後、０．２倍濃度のＳＳＣ、０．１％のＳＤＳ中、６５℃で１回または複数回の洗浄、または実質的に同様の条件を含む。
本発明の実施形態により、ある種の利点が提供される。場合によって、高濃度の、医薬組成物における使用のための抗体などのタンパク質製剤を作製することは困難である。本明細書では、このような製剤を調製する方法が提示される。抗ＶＬＡ−１抗体など、高濃度のタンパク質を含有する医薬組成物は、短い時間枠にわたる投与に有用でありうる。例えば、抗ＶＬＡ−１抗体の製剤はまた、簡略化された方法によっても投与（例えば、皮下投与）することができる。
一態様では、本開示は、
（ａ）１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬ、１５５〜２０５ｍｇ／ｍＬ、１６０〜２００ｍｇ／ｍＬ、または１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸または２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０
を含み、水性医薬組成物のｐＨが５〜７である水性医薬組成物を提示する。
一実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸または２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、０．００８〜０．０１２％のポリソルベート
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。実施形態では、組成物は、ヒスチジンを含み、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。実施形態では、組成物は、酢酸を含み、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物の重量オスモル濃度は、２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３８０ｍＯｓｍ／ｋｇである。
実施形態では、水性医薬組成物の粘度は、１５ｃＰ未満または１４ｃＰ未満である。実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物の粘度は、１０〜１４ｃＰ、１１〜１４ｃＰ、１３〜１４ｃＰ、または１１〜１２ｃＰである。
一実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。
ある種の実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。
実施形態では、上記の実施形態の１または複数の成分の量におけるばらつき、例えば、１〜５％、５〜１０％、１０〜１５％、または１５〜２０％のばらつきが許容される。いくつかのこのような実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１８０ｍｇ／ｍＬ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の抗体；
（ｂ）３０ｍＭ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のソルビトール；および
（ｄ）０．０１％±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。個々の成分において許容されるばらつきは、独立に選択する（例えば、抗体は、１８０ｍｇ／ｍＬ±１０％の濃度で存在することが可能であり、ヒスチジンは、３０ｍＭ±５％の濃度で存在することが可能であり、ソルビトールは、２５０ｍＭ±７％の濃度で存在することが可能であり、ポリソルベート２０は、０．０１％±２％の濃度で存在することが可能である）。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、５．５〜６．５でありうる。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、５．６〜６．４、５．７〜６．３、５．８〜６．２、または５．９〜６．１である。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、６．０である。
別の実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１６５〜２００ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸；
（ｃ）１７０〜２５３ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。
ある種の実施形態では、水性医薬組成物は、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭの酢酸；
（ｃ）２２０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。
実施形態では、上記の実施形態の１または複数の成分の量におけるばらつき、例えば、１〜５％、５〜１０％、１０〜１５％、または１５〜２０％のばらつきが許容される。いくつかのこのような実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１９０ｍｇ／ｍＬ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の抗体；
（ｂ）３０ｍＭ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％の酢酸；
（ｃ）２２０ｍＭ±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のソルビトール；および
（ｄ）０．０１％±１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。個々の成分において許容されるばらつきは、独立に選択する（例えば、抗体は、１８０ｍｇ／ｍＬ±１０％の濃度で存在することが可能であり、酢酸は、３０ｍＭ±５％の濃度で存在することが可能であり、ソルビトールは、２２０ｍＭ±７％の濃度で存在することが可能であり、ポリソルベート８０は、０．０１％±２％の濃度で存在することが可能である）。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、５．０〜６．０である。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、５．１〜５．９、５．２〜５．８、５．３〜５．７、または５．４〜５．６である。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物のｐＨは、５．５である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物の粘度は、１５ｃＰ未満または１４ｃＰ未満である。実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物の粘度は、１０〜１４ｃＰである。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）の粘度は、１３〜１４ｃＰである。実施形態では、このような水性医薬組成物の粘度は、１２ｃＰ未満である。実施形態では、このような水性医薬組成物の粘度は、１１〜１２ｃＰである。
実施形態では、１ｍＬの、本明細書で記載される水性医薬組成物は、≧１０μｍである粒子を≦６０００個有し、かつ／または≧２５μｍである粒子を≦６００個有する。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物中に含まれる抗体は、ＥＬＩＳＡを使用して評価される、インテグリンのα１Ｉドメインへの結合を顕示する。実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物中に含まれる抗体は、参照基準物質（例えば、同じロット（例えば、生産バッチ）に由来するが、水性医薬組成物中には製剤化されていない抗体）の８０％〜１２５％の効力を顕示する。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＣＥ−ＳＤＳにより、＜１５％の不純物を示す。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーにより評価される通り、≦１０％の全凝集を示す。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、≦９０．０ＥＵ／ｍＬの内毒素を有する。
実施形態では、１ｍＬの、本明細書で記載される水性医薬組成物は、≧１０μｍである粒子を≦６０００個有する。実施形態では、１ｍＬの、本明細書で記載される水性医薬組成物は、≧２５μｍである粒子を≦６００個有する。実施形態では、１ｍＬの、本明細書で記載される水性医薬組成物は、≧１０μｍである粒子を≦６０００個有し、≧２５μｍである粒子を≦６００個有する。実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、ＵＳＰ＜７１＞に準拠している。
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン製剤）は、表３２において記載されている基準のうちの１または複数を満たす。
一実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。
ある種の実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物を、最終充填容量を１ｍＬとする容器内に配置する。実施形態では、容器は、プラグ上のＦｌｕｒｏＴｅｃコーティングおよび上部のＢ２コーティングならびに上部のフリップキャップによるアルミニウムのオーバーシールを伴う、１３ｍｍのクロロブチルベースの止栓を伴う、２ｍＬのＵＳＰ１型ホウケイ酸ガラスバイアルである。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、製造の直後または本明細書で記載される条件下における保管の後（例えば、本明細書の実施例で記載される通り、例えば、最長で１２カ月間にわたる保管の後（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる保管の後）、例えば、−７５℃、２〜８℃、３０℃および６５％のＲＨ、または４０℃および７５％のＲＨにおける保管の後）に、属性Ａ〜Ｍのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４について基準（表３２を参照されたい）を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、全ての属性Ａ〜Ｍについて基準を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、群１〜４の各々における少なくとも１つの属性について基準を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、群１〜４の各々における少なくとも２つの属性について基準を満たす。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇおよび／またはＨ、Ｋ、ならびにＩおよび／またはＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｈ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｇ、Ｋ、およびＪについて；または属性Ｈ、Ｋ、およびＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＪについて；属性Ｇ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて；または属性Ｈ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて基準を満たす。
Figure 0006759276
いくつかの実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、酢酸製剤）は、表３３に記載される基準のうちの１または複数を満たす。
一実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１６５〜２００ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸；
（ｃ）１７０〜２５３ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。
ある種の実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体であって、
本明細書で記載される軽鎖配列、例えば、配列番号１の配列または配列番号１と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列；および
本明細書で記載される重鎖配列、例えば、配列番号２の配列または配列番号２と少なくとも１つのアミノ酸残基だけ異なるが、２、３、４、５、６、７、９、もしくは１０アミノ酸残基を超えては異ならない配列
を有する抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭの酢酸；
（ｃ）２２０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物を、最終充填容量を１ｍＬとする容器内に配置する。実施形態では、容器は、プラグ上のＦｌｕｒｏＴｅｃコーティングおよび上部のＢ２コーティングならびに上部のフリップキャップによるアルミニウムのオーバーシールを伴う、１３ｍｍのクロロブチルベースの止栓を伴う、２ｍＬのＵＳＰ１型ホウケイ酸ガラスバイアルである。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ａ〜Ｍのうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４について基準（表３３を参照されたい）を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、全ての属性Ａ〜Ｍについて基準を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、群１〜４の各々における少なくとも１つの属性について基準を満たす。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、群１〜４の各々における少なくとも２つの属性について基準を満たす。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇおよび／またはＨ、Ｋ、ならびにＩおよび／またはＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｈ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｇ、Ｋ、およびＪについて；または属性Ｈ、Ｋ、およびＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＩについて；属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、およびＪについて；属性Ｇ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて；または属性Ｈ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて基準を満たす。実施形態では、水性医薬組成物は、属性Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｉ、およびＪについて基準を満たす。
Figure 0006759276
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、安定である。いくつかの実施形態では、安定性を、制御された条件下における、あらかじめ選択された期間、例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる保管の後に水性医薬組成物を調べることに基づき確立する。制御された条件は、本明細書の実施例で記載される通りである。例えば、制御された条件は。一定温度または一定の温度範囲、制御された湿度条件、制御された光レベル（例えば、暗所における保管）における保管、および／またはＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）止栓、例えば、１３ｍｍのＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）止栓で密封された滅菌密封バイアル、例えば、滅菌で脱発熱物質処理されたＩ型ホウケイ酸ガラスバイアル（例えば、容量を１ｍＬとする）内の保管を含みうる。実施形態では、水性医薬組成物は、例えば、本明細書の実施例で記載される、−７５℃、２〜８℃、３０℃および６５％のＲＨ、または４０℃および７５％のＲＨで保管する。
いくつかの実施形態では、安定性を、例えば、外見、タンパク質含量、ｐＨ、粒子カウント、重鎖％、軽鎖％、ＩｇＧ％、無傷ＩｇＧ喪失％などのパラメータを調べることに基づき確立する。
いくつかの実施形態では、安定性を、外見に基づき確立する。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、透明〜乳白色である。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、やや黄色〜黄色である。いくつかの実施形態では、水性医薬組成物は、目視可能な粒子状物質を本質的に含まない。
いくつかの実施形態では、安定性を、粒子カウント、例えば、液中粒子カウンター、例えば、本明細書の実施例で記載される粒子カウンターを使用して決定される≧１０μｍの粒子および／または≧２５μｍの粒子のカウントに基づき確立する。
いくつかの実施形態では、安定性を、タンパク質含量に基づき確立する。いくつかの実施形態では、あらかじめ選択された期間、例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる保管の後に、タンパク質含量の検出可能な喪失が見られない。いくつかの実施形態では、安定性を、純度に基づき評価する。いくつかの実施形態では、純度を、例えば、本明細書の実施例で記載される還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、重鎖％、軽鎖％、ＩｇＧ％、および／または無傷ＩｇＧの喪失％に基づき決定する。いくつかの実施形態では、純度を、例えば、本明細書の実施例で記載されるＳＥＣを使用して評価される、単量体平均面積％、断片化％（すなわち、１００単量体平均面積％）、凝集物３平均面積％、凝集物２平均面積％、凝集物１平均面積％、ＬＭＷＩ１平均面積％、および／またはＬＭＷＩ２平均面積％に基づき決定する。
いくつかの実施形態では、安定性を、例えば、本明細書の実施例で記載される、ＣＥＸを使用して評価される、電荷異質性に基づき評価する。実施形態では、粒子カウントが、ＵＳＰ＜７８８＞により定められた注射のための粒子限界を満たす場合、本明細書で記載される水性医薬組成物は、安定である。実施形態では、≧１０μｍの粒子についての粒子カウントが６０００個未満であるか、または≧２５μｍの粒子についての粒子カウントが６００個未満である場合、本明細書で記載される水性医薬組成物は、安定である。実施形態では、≧１０μｍの粒子についての粒子カウントが６０００個未満であり、≧２５μｍの粒子についての粒子カウントが６００個未満である場合、本明細書で記載される水性医薬組成物は、安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、または３０００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１６００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、または１５００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子６００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、または６００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２５０個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１００、９０、８０、７０、５０、４０、または３０個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１００個未満の存在により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、または６０００個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、または２５００個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１５００個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、または６００個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２５０個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、または１８０個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる））保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子５０個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、または６０００個未満の存在により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００個未満の存在により指し示される通り、３０℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２５００、２４００、または２３００個未満の存在により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２３００個未満の存在により指し示される通り、３０℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４００、５００、または６００個未満の存在により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２５０個未満の存在により指し示される通り、３０℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１９０個未満の存在により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１２０個未満の存在により指し示される通り、３０℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、５５００、または６０００個未満の存在により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００個未満の存在により指し示される通り、４０℃で６カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、または１９０個未満の存在により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子１２０個未満の存在により指し示される通り、４０℃で６カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、１％、２％、または３％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。この文脈で使用される「相対喪失」とは、参照基準物質、例えば、同じロット（例えば、生産バッチ）に由来するが、水性医薬組成物中には製剤化されていない抗体と比較した喪失を指す。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、１％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、０．５％、０．６％、０．７％、または０．８％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、０．５％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、１０％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、３％、４％、５％、または６％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、３％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、２５％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、３０℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、３０％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、３０％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、４０℃で６カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、２５％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、２５％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、４０℃で６カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％未満の断片化により指し示される通り、−７５℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、４％未満の断片化により指し示される通り、−７５℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％未満の断片化により指し示される通り、２〜８℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。ある実施形態では、水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、５％未満の断片化により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％未満の断片化により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、１２％未満の断片化により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％未満の断片化により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％未満の断片化により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、１７％、１８％、１９％、または２０％未満の断片化により指し示される通り、４０℃で最長で６カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、または６カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、５、６、７、８、９、または１０未満のＬＭＷＩ１平均面積％により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物（例えば、ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート、例えば、ポリソルベート２０を含む、本明細書で記載される水性医薬組成物）は、サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、３、４、または５未満のＬＭＷＩ１平均面積％により指し示される通り、３０℃で最長で１２カ月間にわたる（例えば、１カ月間、３カ月間、６カ月間、９カ月間、または１２カ月間にわたる）保管の後に安定である。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物は、皮下投与に適する。
本明細書ではまた、単位剤形の水性医薬組成物、例えば、本明細書で記載される水性医薬組成物も提供される。実施形態では、単位剤形をヒトへと投与すると、抗体が、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約４．０ｍｇで、ヒトへと送達される。
実施形態では、複数の単位剤形の水性医薬組成物（例えば、本明細書で記載される水性医薬組成物）が提供される。
実施形態では、単位剤形または複数の単位剤形を含むキットが提供される。
実施形態では、本明細書で記載される水性医薬組成物を、容器内に配置する。実施形態では、容器は、その中に、単位剤形の医薬組成物を配置している。実施形態では、容器は、送達デバイスである。実施形態では、容器は、医薬組成物を皮下投与するのに適する。実施形態では、容器は、シリンジ、例えば、あらかじめ充填されたシリンジである。実施形態では、容器は、密封されたバイアルである。
一態様では、本開示は、抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、患者へと、有効量の、本明細書で記載される水性医薬組成物を投与するステップを含む方法を提示する。いくつかの実施形態では、患者は、炎症性障害を有する。いくつかの実施形態では、患者が、関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、乾癬、およびサルコイドーシスからなる群から選択される障害を有する。いくつかの実施形態では、患者は、サルコイドーシスを有する。いくつかの実施形態では、患者は、関節炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、関節リウマチを有する。いくつかの実施形態では、患者は、中等度〜重度の活動性の関節リウマチを有する。いくつかの実施形態では、患者は、炎症性腸疾患を有する。いくつかの実施形態では、患者は、クローン病を有する。いくつかの実施形態では、患者は、潰瘍性大腸炎を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ループス腎炎を有する。いくつかの実施形態では、方法は、抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者が患っている障害（例えば、炎症性障害または関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、乾癬、およびサルコイドーシスからなる群から選択される障害）を処置するのに有効である。
いくつかの実施形態では、患者は、中等度〜重度の活動性の関節リウマチを有する。
いくつかの実施形態では、患者は、成人である。いくつかの実施形態では、患者は、中等度〜重度の活動性の関節リウマチを伴う成人である。
いくつかの実施形態では、水性医薬組成物を皮下投与する。いくつかの実施形態では、組成物を毎週投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、４、５、６、７、８、９、または１０日間ごとに投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、隔週投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、３週間ごとに、または４週間ごとに投与する。
いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間にわたり投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、少なくとも６週間にわたり、毎週投与する。
いくつかの実施形態では、組成物を、０．５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、２．０ｍｇ／ｋｇ〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。いくつかの実施形態では、組成物を、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、または６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
いくつかの実施形態では、方法は、徴候もしくは症状（例えば、患者が患っている障害の徴候または症状、例えば、関節リウマチの徴候または症状）を軽減するか、構造的損傷（例えば、患者が患っている障害と関連する構造的損傷、例えば、関節リウマチと関連する構造的損傷）の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する。いくつかの実施形態では、患者を、方法に従い、少なくとも２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、または８週間にわたり処置することにより、徴候もしくは症状を軽減するか、構造的損傷の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する。
方法の有効性（例えば、徴候もしくは症状を軽減すること、構造的損傷の進行を緩徐化すること、または身体機能を改善することにおける有効性）は、当技術分野で公知の尺度を使用して評価することができる。実施形態では、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８ ＣＲＰ、ＨＡＱ−ＤＩ、および／またはＭＲＩ結果を使用して有効性を評価する。
いくつかの実施形態では、方法は、患者または処置される患者と同じ疾患を有する患者についての臨床研究におけるいかなる有害事象とも関連しない。いくつかの事象では、方法は、患者または処置される患者と同じ疾患を有する患者についての臨床研究における、いかなる重度または中等度の有害事象とも関連しない。
いくつかの実施形態では、対象は、関節リウマチを有する。いくつかの実施形態では、患者は、成人である。いくつかの実施形態では、患者は、既往の代替的な処置（例えば、患者が患っている障害のための既往の代替的な処置）を受けている。本明細書で使用される「既往の代替的な処置」とは、本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体を含む処置以外の任意の処置を指す。いくつかの実施形態では、患者の、既往の代替的な処置に対する応答が、不十分である。
いくつかの実施形態では、患者が、関節リウマチを有し、関節リウマチのための既往の代替的な処置を受けている。いくつかの実施形態では、患者の、既往の代替的な処置に対する応答が、不十分である。
ある態様では、本開示は、関節リウマチ（例えば、中等度〜重度の活動性の関節リウマチ（rhematoid arthritis））を伴う患者（例えば、成人患者）であり、既往の代替的な処置（例えば、関節リウマチのための既往の代替的な処置）を経た患者を処置する方法であって、前記患者へと、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸または２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、０．００８〜０．０１２％のポリソルベート
を含み、組成物のｐＨが５〜７である液体製剤（例えば、水性医薬組成物）を皮下投与するステップを含む方法を提示する。
実施形態では、方法は、関節リウマチの徴候もしくは症状を軽減するか、関節リウマチと関連する構造的損傷の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する。
実施形態では、液体製剤（例えば、水性医薬組成物）は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート２０
を含み、この場合、組成物のｐＨは、６．０である。
実施形態では、液体製剤を、患者へと、０．５〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。実施形態では、液体製剤を、患者へと、２〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。実施形態では、液体製剤を、患者へと、２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、または６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
実施形態では、液体製剤または水性医薬組成物を、例えば、毎週反復投与する。実施形態では、液体製剤または水性医薬組成物を、４、５、６、７、８、９、または１０日間ごとに投与する。実施形態では、組成物を、隔週投与する。実施形態では、組成物を、３週間ごとに、または４週間ごとに投与する。
実施形態では、液体製剤または水性医薬組成物を、少なくとも２、４、６、８、１０、１２、１４、１６週間以上にわたり、反復（例えば、毎週）投与する。実施形態では、液体製剤または水性医薬組成物を、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２週間以上にわたり投与する。
実施形態では、液体製剤を、毎週投与する。実施形態では、液体製剤を、少なくとも６週間にわたり投与する。実施形態では、液体製剤を、少なくとも６週間にわたり、毎週投与する。
実施形態では、既往の代替的な処置は、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）またはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）阻害剤を含む。
実施形態では、ＤＭＡＲＤは、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはヒドロキシクロロキンである。
実施形態では、既往の代替的な処置は、生物学的薬剤、例えば、ＴＮＦ−α阻害剤を含む。実施形態では、ＴＮＦ−α阻害剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプトである。
実施形態では、既往の代替的な処置は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、およびヒドロキシクロロキンから選択される薬剤を含む。
実施形態では、既往の代替的な処置は、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、ゴリムマブ、およびトファシチニブから選択される薬剤を含む。
いくつかの実施形態では、対象は、既往の代替的な処置に対する応答が不十分であった。実施形態では、応答は、ＡＣＲ基準に基づき評価する場合に不十分である。実施形態では、患者は、既往の代替的な処置の後で、ＡＣＲ２０を達成しない。実施形態では、患者は、既往の代替的な処置の後で、ＡＣＲ５０を達成しない。実施形態では、患者は、既往の代替的な処置の後で、ＡＣＲ７０を達成しない。実施形態では、既往の代替的な処置は、処置の６カ月後または処置の６カ月間以上後に不十分であると決定される。実施形態では、既往の代替的な処置は、処置の１カ月間以上、２カ月間以上、３カ月間以上、４カ月間以上、５カ月間以上、６カ月間以上、７カ月間以上、８カ月間以上、９カ月間以上、１０カ月間以上、１１カ月間以上、または１２カ月間以上後に不十分であると決定される。
実施形態では、方法は、患者へと、第２の治療剤、例えば、コルチコステロイドまたは抗炎症剤を投与するステップをさらに含む。
実施形態では、方法は、≦１０％の感染の危険性と関連する。
実施形態では、方法は、≦１０％の患者、例えば、臨床研究内の≦１０％の患者における、軽度を超える注射部位反応と関連する。
一実施形態では、方法は、中等度〜重度の活動性の関節リウマチを伴う成人患者であり、既往の代替的な処置、例えば、生物学的薬剤を含む、既往の代替的な処置に対する応答が不十分であった成人患者を処置するステップを含み、毎週１回、前記患者へと、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート２０
を含み、ｐＨが５〜７である液体製剤（例えば、水性医薬組成物）を皮下投与するステップを含む。実施形態では、方法は、関節リウマチの徴候もしくは症状を軽減するか、関節リウマチと関連する構造的損傷の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する。実施形態では、液体製剤を、２〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。
本発明のある態様では、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性医薬組成物を作製する方法であって、前記抗体を、ヒスチジンおよび酢酸から選択される緩衝剤、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０から選択される界面活性剤、ならびにソルビトールと組み合わせて、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸または２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、０．００８〜０．０１２％のポリソルベート；
を含み、水性医薬組成物のｐＨが４．５〜７である水性医薬組成物を得るステップを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンである。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、ヒスチジンであり、ポリソルベートは、ポリソルベート２０である。
いくつかの実施形態では、緩衝剤は、酢酸である。いくつかの実施形態では、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、酢酸であり、ポリソルベートは、ポリソルベート８０である。
実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート２０
を含み、水性医薬組成物のｐＨは、５〜７である。
ある実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート２０
を含み、水性医薬組成物のｐＨは、６．０である。
実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜２００ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸；
（ｃ）１７０〜２５３ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート８０
を含み、水性医薬組成物のｐＨは、４．５〜６．５である。
ある実施形態では、水性医薬組成物は、
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭの酢酸；
（ｃ）２２０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート８０
を含み、この場合、水性医薬組成物のｐＨは、５．５である。
本発明のさらなる具体的な態様を下記に開示する。
態様１：抗ＶＬＡ−１（最晩期抗原−１）抗体を、約１００ｍｇ／ｍＬを超える濃度で含む水性医薬組成物。
態様２：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、モノクローナル抗体である、態様１の水性医薬組成物。
態様３：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、ＣＤＲ移植抗体である、態様１の水性医薬組成物。
態様４：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、ヒト化抗体である、態様１の水性医薬組成物。
態様５：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の軽鎖と少なくとも８０％同一の軽鎖および配列番号２の重鎖と少なくとも８０％同一の重鎖を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様６：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の軽鎖と５アミノ酸以下の差違を有する軽鎖、および配列番号２の重鎖と５アミノ酸以下の差違を有する重鎖を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様７：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様８：前記抗体の濃度が、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである、態様１の水性医薬組成物。
態様９：前記抗体の濃度が、約２００ｍｇ／ｍＬ未満、約２０５ｍｇ／ｍＬ未満、約２１０ｍｇ／ｍＬ未満、約２１５ｍｇ／ｍＬ未満、約２２０ｍｇ／ｍＬ未満、または約２２５ｍｇ／ｍＬ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様１０：前記抗体が、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ〜約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ〜約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ〜約１９５ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ〜約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ〜約２１５ｍｇ／ｍＬ、または約２１５ｍｇ／ｍＬ〜約２２５ｍｇ／ｍＬの濃度である、態様１の水性医薬組成物。
態様１１：前記抗体が、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度である、態様１の水性医薬組成物。
態様１２：製剤が、少なくとも６カ月間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、または少なくとも３年間にわたり安定である、態様１の水性医薬組成物。
態様１３：６カ月間、１年間、２年間、または３年間の後に、製剤中の抗体のうちで凝集を受けたのが、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様１４：凝集が、動的光散乱により決定される、態様１３の水性医薬組成物。
態様１５：６カ月間、１年間、２年間、または３年間の後に、製剤中の抗体のうちで断片化を受けたのが、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様１６：断片化が、動的光散乱により決定される、態様１５の水性医薬組成物。
態様１７：６カ月間、１年間、２年間、または３年間の後に、製剤中の抗体のうちでアミド分解を受けたのが、約１％未満、約２％未満、約５％未満、約１０％未満、または約１５％未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様１８：アミド分解が、分光法により測定されるタンパク質の喪失により決定される、態様１７の水性医薬組成物。
態様１９：４℃であらかじめ選択された時間にわたり密閉容器内に保管するとき、前記抗ＶＬＡ−１抗体の呈示する凝集が、あらかじめ選択されたレベル未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様２０：前記あらかじめ選択されたレベルが、凝集レベルについてあらかじめ選択された基準値未満である、態様１９の水性医薬組成物。
態様２１：前記あらかじめ選択されたレベルが、３５％未満である、態様１９の水性医薬組成物。
態様２２：前記あらかじめ選択された期間が、３０日間、６０日間、９０日間、１８０日間、１年間、１．５年間、２年間、２．５年間、または３年間である、態様１９の水性医薬組成物。
態様２３：凝集が、ＤＬＳにより決定される、態様１９の水性医薬組成物。
態様２４：あらかじめ選択された数の凍結／融解サイクルにかけるとき、前記抗ＶＬＡ−１抗体が、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する、態様１の水性医薬組成物。
態様２５：前記あらかじめ選択されたレベルが、あらかじめ選択された３５％の基準値未満である、態様２４の水性医薬組成物。
態様２６：前記あらかじめ選択されたレベルのタンパク質喪失が、１０％未満である、態様２５の水性医薬組成物。
態様２７：前記あらかじめ選択された凍結／融解サイクルの数が、３、４、５、６、７、または８である、態様２４の水性医薬組成物。
態様２８：前記あらかじめ選択された凍結／融解サイクルの数が、５である、態様２４の水性医薬組成物。
態様２９：凍結／融解サイクルが、−８０℃で２時間にわたるインキュベーションの後、溶融するまで２０℃で融解させることを含む、態様２４の水性医薬組成物。
態様３０：タンパク質の喪失が、分光法により決定される、態様２４の水性医薬組成物。
態様３１：４℃で密閉容器内に保管し、１．２ルクス時間の白色光および２００Ｗ／ｍ２のＵＶエネルギーへと曝露するとき、前記抗ＶＬＡ−１抗体が、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する、態様１の水性医薬組成物。
態様３２：室温、６５０ｒｐｍで、あらかじめ選択された時間にわたる振とうにかけるとき、前記組成物が、あらかじめ選択されたレベル未満のタンパク質喪失を呈示する、態様１の水性医薬組成物。
態様３３：前記あらかじめ選択されたレベルが、５％未満である、態様３２の水性医薬組成物。
態様３４：前記あらかじめ選択された時間が、２４時間、４８時間、７２時間、または９６時間である、態様３２の水性医薬組成物。
態様３５：前記あらかじめ選択された時間が、７２時間である、態様３２の水性医薬組成物。
態様３６：タンパク質の喪失が、分光法により決定される、態様３２の水性医薬組成物。
態様３７：あらかじめ選択されたレベルの酸化ストレスにかけるとき、前記組成物が、あらかじめ選択されたレベルのタンパク質喪失を呈示する、態様１の水性医薬組成物。
態様３８：前記あらかじめ選択されたレベルが、３５％未満である、態様３７の水性医薬組成物。
態様３９：前記あらかじめ選択されたレベルの酸化ストレスが、３７℃で、あらかじめ選択された時間にわたるインキュベーションを伴う、最終濃度を０．０４％（Ｖ／Ｖ）とする過酸化水素の存在により施される、態様３７の水性医薬組成物。
態様４０：前記あらかじめ選択された時間が、２時間、３時間、４時間、５時間、または６時間である、態様３９の水性医薬組成物。
態様４１：前記あらかじめ選択された時間が、４時間である、態様３９の水性医薬組成物。
態様４２：タンパク質の喪失が、分光法により決定される、態様３９の水性医薬組成物。
態様４３：皮下部位への患者の自己投与に適する注射可能性を有する、態様１の水性医薬組成物。
態様４４：患者への皮下送達に適するシリンジ内に配置されるとき、４ｌｂ以下のプランジャー力で駆出し、これにより、患者の皮下部位へと注射しうる、態様１の水性医薬組成物。
態様４５：患者による自己投与に適する形態にある、態様１の水性医薬組成物。
態様４６：前記圧力が、１０秒間以下での単位投与量の送達を可能とする、態様４４の水性医薬組成物。
態様４７：あらかじめ選択されたゲージの注射針を有する１ｍＬのシリンジ内に配置されるとき、あらかじめ選択された大きさ以下のプランジャー力により、あらかじめ選択された速度で駆出しうる、態様１の水性医薬組成物。
態様４８：緩衝剤をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様４９：ヒスチジン、酢酸、コハク酸、またはリン酸のうちの１または複数をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様５０：ヒスチジンまたは酢酸のうちの１または複数をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様５１：ヒスチジンをさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様５２：前記ヒスチジンが、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度である、態様５１の水性医薬組成物。
態様５３：前記ヒスチジンが、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度である、態様５１の水性医薬組成物。
態様５４：前記ヒスチジンが、約３０ｍＭの濃度である、態様５１の水性医薬組成物。
態様５５：酢酸をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様５６：前記酢酸が、約１０ｍＭ〜約５０ｍＭの濃度である、態様５５の水性医薬組成物。
態様５７：前記酢酸が、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度である、態様５５の水性医薬組成物。
態様５８：前記酢酸が、約３０ｍＭの濃度である、態様５５の水性医薬組成物。
態様５９：賦形剤をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様６０：前記賦形剤が、ソルビトール、塩化ナトリウム、スクロース、トレハロース、およびマンニトールから選択される、態様５９の水性医薬組成物。
態様６１：前記ソルビトールが、約１８０ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６２：前記ソルビトールが、約２００ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６３：前記ソルビトールが、約２００ｍＭ〜約２４０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６４：前記ソルビトールが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６５：前記ソルビトールが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６６：前記ソルビトールが、約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６７：前記塩化ナトリウムが、約１００ｍＭ〜約２００ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６８：前記スクロースが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様６９：前記トレハロースが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様７０：前記マンニトールが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度である、態様６０の水性医薬組成物。
態様７１：重量オスモル濃度が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、態様１の水性医薬組成物。
態様７２：重量オスモル濃度が、約４５５ｍＯｓｍ／ｋｇ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様７３：界面活性剤をさらに含む、態様１〜７２のうちのいずれかの水性医薬組成物。
態様７４：緩衝剤および界面活性剤をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様７５：界面活性剤が、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、態様７４の水性医薬組成物。
態様７６：ポリソルベート８０をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様７７：ポリソルベート２０をさらに含む、態様１の水性医薬組成物。
態様７８：界面活性剤の濃度が、約０．００１％〜約０．１％である、態様７４、７５、７６、または７７の水性医薬組成物。
態様７９：界面活性剤の濃度が、約０．００５％〜約０．０５％である、態様７４、７５、７６、または７７の水性医薬組成物。
態様８０：界面活性剤の濃度が、約０．０１％である、態様７４、７５、７６、または７７の水性医薬組成物。
態様８１：組成物のｐＨが５〜７である、態様１の水性医薬組成物。
態様８２：組成物のｐＨが５〜６である、態様１の水性医薬組成物。
態様８３：組成物のｐＨが５．５〜６．５である、態様１の水性医薬組成物。
態様８４：組成物のｐＨが５．５である、態様１の水性医薬組成物。
態様８５：組成物のｐＨが６である、態様１の水性医薬組成物。
態様８６：組成物のｐＨが６．５である、態様１の水性医薬組成物。
態様８７：組成物のｐＨが７．０である、態様１の水性医薬組成物。
態様８８：シリンジによる皮下送達に適する粘度を有する、態様１の水性医薬組成物。
態様８９：組成物粘度が２１ｃＰ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様９０：組成物粘度が１８ｃＰ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様９１：組成物粘度が１５ｃＰ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様９２：組成物粘度が１４ｃＰ未満である、態様１の水性医薬組成物。
態様９３：組成物粘度が１０ｃＰ〜１４ｃＰである、態様１の水性医薬組成物。
態様９４：組成物粘度が１０ｃＰ〜１３ｃＰである、態様１の水性医薬組成物。
態様９５：緩衝剤、賦形剤、および界面活性剤を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様９６：緩衝剤をさらに含み、緩衝剤が、ヒスチジン、酢酸、コハク酸、またはリン酸である、態様１の水性医薬組成物。
態様９７：賦形剤をさらに含み、賦形剤が、ソルビトール、塩化ナトリウム、スクロース、トレハロース、またはマンニトールである、態様１の水性医薬組成物。
態様９８：界面活性剤をさらに含み、界面活性剤が、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０である、態様１の水性医薬組成物。
態様９９：酢酸、ソルビトール、およびポリソルベート８０を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様１００：前記酢酸が、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、前記ソルビトールが、約２００ｍＭ〜約３００ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が、約０．００５５％〜約０．０５％の濃度であり、ｐＨが４．５〜５．５である、態様１の水性医薬組成物。
態様１０１：ｐＨが４．５である、態様１００の水性医薬組成物。
態様１０２：ｐＨが５である、態様１００の水性医薬組成物。
態様１０３：ｐＨが５．５である、態様１００の水性医薬組成物。
態様１０４：前記酢酸が、約３０ｍＭの濃度であり、前記ソルビトールが、約２５０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート８０が、約０．０１％の濃度であり、ｐＨが５．５である、態様１の水性医薬組成物。
態様１０５：ヒスチジン、ソルビトール、およびポリソルベート８０またはポリソルベート２０を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様１０６：酢酸、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０またはポリソルベート２０を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様１０７：ヒスチジン、塩化ナトリウム、およびポリソルベート８０またはポリソルベート２０を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様１０８：前記ヒスチジンが、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度であり、前記ソルビトールが、約２３０ｍＭ〜約２７０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート２０が、約０．００５％〜約０．０５％の濃度であり、ｐＨ６〜ｐＨ７である、態様１の水性医薬組成物。
態様１０９：ｐＨが６である、態様１０８の水性医薬組成物。
態様１１０：ｐＨが６．５である、態様１０８の水性医薬組成物。
態様１１１：ｐＨが７である、態様１０８の水性医薬組成物。
態様１１２：前記ヒスチジンが、約３０ｍＭの濃度であり、前記ソルビトールが、約２５０ｍＭの濃度であり、前記ポリソルベート２０が、約０．０１％の濃度であり、ｐＨが６．０である、態様１の水性医薬組成物。
態様１１３：組成物が、皮下投与に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１１４：組成物が、関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、または乾癬の処置に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１１５：組成物が、関節炎の処置に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１１６：組成物が、関節リウマチの処置に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１１７：組成物が、炎症性腸疾患に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１１８：組成物が、シリンジ内に配置される、態様１の水性医薬組成物。
態様１１９：組成物が、医療従事者による投与に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１２０：組成物が、患者による自己投与に適する、態様１の水性医薬組成物。
態様１２１：組成物が、アルギニンまたはクエン酸を含まない、態様１の水性医薬組成物。
態様１２２：組成物が、アルギニンを実質的に含まない、態様１の水性医薬組成物。
態様１２３：組成物が、アルギニンを含まない、態様１の水性医薬組成物。
態様１２４：組成物が、２０ｍＭ未満のクエン酸を含む、態様１の水性医薬組成物。
態様１２５：組成物が、クエン酸を実質的に含まない、態様１の水性医薬組成物。
態様１２６：組成物が、クエン酸を含まない、態様１の水性医薬組成物。
態様１２７：
配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
１０ｍＭ〜５０ｍＭの濃度の酢酸；
１８０ｍＭ〜３００ｍＭの濃度のソルビトール；
０．００５％〜０．０５％のポリソルベート８０を含み、
ｐＨが４．５〜６．０である、水性医薬組成物。
態様１２８：前記抗体の濃度が、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１２９：前記抗体が、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３０：前記抗体の濃度が、約１８０ｍｇ／ｍＬである、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３１：前記酢酸が、２０ｍＭ〜４０ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３２：前記酢酸が、約３０ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３３：前記ソルビトールが、２００ｍＭ〜３００ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３４：前記ソルビトールが、２００ｍＭ〜２７５ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３５：前記ソルビトールが、２２５ｍＭ〜２７５ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３６：前記ソルビトールが、約２５０ｍＭの濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３７：前記ポリソルベート８０が、約０．００５％〜約０．０５％の濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３８：前記ポリソルベート８０が、約０．００１％〜約０．０５％の濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１３９：前記ポリソルベート８０が、約０．０１％の濃度である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４０：ｐＨが５．５である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４１：重量オスモル濃度が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４２：
約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体、
約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度の酢酸、
約２１０ｍＭ〜２５０ｍＭの濃度のソルビトール、および
約０．００５％〜約０．０２％のポリソルベート８０
を、ｐＨ５．５で含む、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４３：
１８５〜１９５ｍｇ／ｍＬの、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
約３０ｍＭの濃度の酢酸；
約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０
を含み、ｐＨが約５．５である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４４：前記抗体が、約１９０ｍｇ／ｍＬである、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１４５：
配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
１０ｍＭ〜５０ｍＭの濃度のヒスチジン；
１８０ｍＭ〜３００ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．００５％〜０．０５％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０
を含み、ｐＨが５．５〜７．０である、水性医薬組成物。
態様１４６：
１８５〜１９５ｍｇ／ｍＬの、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
約３０ｍＭの濃度のヒスチジン；
約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．０１％のポリソルベート８０またはポリソルベート２０
を含み、ｐＨが約５．５である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１４７：約０．００５％〜約０．０５％のポリソルベート２０を含む、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１４８：約０．００５％〜約０．０５％のポリソルベート８０を含む、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１４９：前記抗体の濃度が、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５０：前記抗体が、約１５５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５１：前記抗体の濃度が、約１８０ｍｇ／ｍＬである、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５２：
１８５〜１９５ｍｇ／ｍＬの、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
約３０ｍＭの濃度の酢酸；
約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム；
約０．０１％のポリソルベート８０またはポリソルベート２０
を含み、ｐＨが約５〜７である、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１５３：前記抗体の濃度が、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである、態様１２７の水性医薬組成物。
態様１５４：
配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
約３０ｍＭの濃度のヒスチジン；
約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム；
約０．０１％のポリソルベート２０またはポリソルベート８０
を含み、ｐＨが約５〜７である、水性医薬組成物。
態様１５５：前記抗体の濃度が、少なくとも約１６０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１６５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１７５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１８０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも約１９０ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも約２００ｍｇ／ｍＬである、態様１５４の水性医薬組成物。
態様１５６：前記ヒスチジンが、約２０ｍＭ〜約４０ｍＭの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５７：前記ヒスチジンが、約３０ｍＭの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５８：前記ソルビトールが、約２２０ｍＭ〜約２８０ｍＭの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１５９：前記ソルビトールが、約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６０：前記ソルビトールが、約２５０ｍＭの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６１：前記ポリソルベート２０が、約０．００５％〜約０．０５％の濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６２：前記ポリソルベート２０が、約０．０１％の濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６３：ｐＨが６．０である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６４：重量オスモル濃度が、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇである、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６５：
約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度の、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体、
約２５ｍＭ〜約３５ｍＭの濃度のヒスチジン、
約２４０ｍＭ〜約２６０ｍＭの濃度のソルビトール、ならびに
約０．００５％〜約０．０２％の濃度のポリソルベート２０
をｐＨ６で含む、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６６：
１７０〜１８０ｍｇ／ｍＬの、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む抗ＶＬＡ−１抗体；
約３０ｍＭの濃度のヒスチジン；
約２５０ｍＭの濃度のソルビトール；
約０．０１％の濃度のポリソルベート２０
を含み、ｐＨが約６である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６７：前記抗体が、約１８０ｍｇ／ｍＬの濃度である、態様１４５の水性医薬組成物。
態様１６８：態様１、１２７、１４２、１４３、１４５、１６６、または１６７のうちのいずれかの、単位剤形の水性医薬組成物。
態様１６９：少なくとも約１６０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１７０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１８０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１９０ｍｇの前記抗体、または少なくとも約２００ｍｇの前記抗体を含む、態様１６８の単位剤形。
態様１７０：前記抗体を、約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、約２０５ｍｇ〜約２１５ｍｇ、約２１５ｍｇ〜約２２５ｍｇで含む、態様１６８の単位剤形。
態様１７１：前記抗体を、約１６０ｍｇ〜約２１０ｍｇで含む、態様１６８の単位剤形。
態様１７２：約１８０ｍｇの前記抗体を含む、態様１６８の単位剤形。
態様１７３：約１９０ｍｇの前記抗体を含む、態様１６８の単位剤形。
態様１７４：ヒトへと投与されるとき、抗体を、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約４．０ｍｇで、ヒトへと送達することになる、態様１６８の単位剤形。
態様１７５：容量が、約０．２５ｍＬ〜約１．５ｍＬである、態様１６８の単位剤形。
態様１７６：容量が、約１ｍＬである、態様１６８の単位剤形。
態様１７７：態様１６８の単位剤形を含むキット。
態様１７８：態様１、１２７、１４２、１４３、１４５、１６６、または１６７のうちのいずれかの、複数の単位剤形の水性医薬組成物。
態様１７９：前記複数が２である、態様１７８の、複数の単位剤形。
態様１８０：まとめると、少なくとも約１６０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１７０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１８０ｍｇの前記抗体、少なくとも約１９０ｍｇの前記抗体、または少なくとも約２００ｍｇの前記抗体を含む、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１８１：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１７８の、複数の単位剤形。
態様１８２：まとめると、前記抗体を、約１５５ｍｇ〜約１６５ｍｇ、約１６５ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１８５ｍｇ、約１８５ｍｇ〜約１９５ｍｇ、約１９５ｍｇ〜約２０５ｍｇ、約２０５ｍｇ〜約２１５ｍｇ、または約２１５ｍｇ〜約２２５ｍｇで含む、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１８３：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１８２の、複数の単位剤形。
態様１８４：まとめると、前記抗体を、約１６０ｍｇ〜約２１０ｍｇで含む、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１８５：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１８４の、複数の単位剤形。
態様１８６：まとめると、約１８０ｍｇの前記抗体を含む、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１８７：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１８６の、複数の単位剤形。
態様１８８：まとめると、約１９０ｍｇの前記抗体を含む、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１８９：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１８８の、複数の単位剤形。
態様１９０：まとめてヒトへと投与されるとき、体重１ｋｇ当たり約２ｍｇ〜約４ｍｇの抗体を、ヒトへと送達することになる、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１９１：各剤形が、等量の抗体を含有する、態様１９０の、複数の単位剤形。
態様１９２：前記剤形の各々の容量が、約０．２５ｍＬ〜約１．５ｍＬである、態様１７９の、複数の単位剤形。
態様１９３：前記剤形の各々の容量が、約１ｍＬである、態様１７８の、複数の単位剤形。
態様１９４：複数の単位剤形を含む、態様１７８のキット。
態様１９５：その中に、態様１、１２７、１４２、１４３、１４５、１６６、または１６７のうちのいずれかの水性医薬組成物を配置した容器。
態様１９６：その中に、態様１２７または１４５のうちのいずれかの単位投与量製剤を配置した、態様１９５の容器。
態様１９７：前記容器が、送達デバイスである、態様１９５の容器。
態様１９８：前記容器が、皮下投与に適する、態様１９５の容器。
態様１９９：前記容器が、シリンジである、態様１９５の容器。
態様２００：態様１、１２７、または１４５の水性医薬組成物を患者へと投与する方法であって、
ｉ）送達デバイスを作動させるステップ；および
ｉｉ）前記送達デバイス内に配置される前記抗体を前記患者へと投与し、これにより、前記組成物を投与するステップ
のうちの一方または両方を含む方法。
態様２０１：作動させるステップが、前記デバイスを、パッケージングから取り出すこと、カバーを、前記デバイスの注射針もしくはオリフィスから取り外すこと、または前記デバイスを振とうすることのうちの１または複数を含む、態様２００の方法。
態様２０２：前記デバイスを、沈殿物、着色物質または濁りの存在、もしくは乳白色について点検するステップをさらに含む、態様２００の方法。
態様２０３：前記患者が、ステップｉおよびｉｉのうちの一方または両方を実施する、態様２００の方法。
態様２０４：患者が、炎症性障害を有する、態様２００の方法。
態様２０５：患者が、関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、および乾癬からなる群から選択される障害を有する、態様２００の方法。
態様２０６：抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、有効量の、態様１の組成物を前記患者へと投与するステップを含む方法。
態様２０７：患者が、炎症性障害を有する、態様２０６の方法。
態様２０８：患者が、関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、および乾癬からなる群から選択される障害を有する、態様２０６の方法。
態様２０９：組成物が、レジメンとして投与される、態様２０６の方法。
態様２１０：前記処置のために、前記患者を選択するステップをさらに含む、態様２０６の方法。
態様２１１：患者が、関節リウマチを有し、関節リウマチのための既往の代替的な処置に対して不十分な応答を顕示している、態様２１０の方法。
態様２１２：患者が、関節リウマチを有し、関節リウマチのための既往の代替的な処置に対して不十分な応答を顕示したことに基づき選択される、態様２１０の方法。
態様２１３：関節リウマチのための既往の代替的な処置が、ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）またはＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子−α）阻害剤である、態様２１１の方法。
態様２１４：ＤＭＡＲＤが、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはヒドロキシクロロキンである、態様２１３の方法。
態様２１５：ＴＮＦ−α阻害剤が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、またはエタネルセプトである、態様２１３の方法。
態様２１６：患者へと、第２の治療剤を投与するステップをさらに含み、第２の治療剤が、コルチコステロイドまたは抗炎症剤である、態様２０６の方法。
態様２１７：抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者へと、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である、
有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
態様２１８：抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者へと、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
１５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である、
有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
態様２１９：抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者へと、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である、
有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
態様２２０：抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者へと、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である、
有効量の組成物を投与するステップを含む方法。
態様２２１：患者を査定する方法であって、（ｉ）患者があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップ、および（ｉｉ）患者が前記あらかじめ選択された基準を満たす場合は、態様１の組成物を承認するか、施すか、処方するか、または投与するステップを含む方法。
態様２２２：患者が、関節リウマチを有し、患者の、関節リウマチのための既往の代替的な処置に対する応答が不十分である、態様２２１の方法。
態様２２３：患者を査定する方法であって、（ｉ）患者があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップ、および（ｉｉ）患者が前記あらかじめ選択された基準を満たす場合は、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である
組成物を承認するか、施すか、処方するか、または投与するステップを含む方法。
態様２２４：患者を査定する方法であって、（ｉ）患者があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップ、および（ｉｉ）患者が前記あらかじめ選択された基準を満たす場合は、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
１５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である
組成物を承認するか、施すか、処方するか、または投与するステップを含む方法。
態様２２５：患者を査定する方法であって、（ｉ）患者があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップ、および（ｉｉ）患者が前記あらかじめ選択された基準を満たす場合は、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である
組成物を承認するか、施すか、処方するか、または投与するステップを含む方法。
態様２２６：患者を査定する方法であって、（ｉ）患者があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定するステップ、および（ｉｉ）患者が前記あらかじめ選択された基準を満たす場合は、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である
組成物を承認するか、施すか、処方するか、または投与するステップを含む方法。
態様２２７：１６０ｍｇ／ｍＬ〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性組成物を作製する方法であって、前記抗体、緩衝剤、賦形剤、および界面活性剤を、安定的な、１６０ｍｇ／ｍＬ〜２１０ｍｇ／ｍＬの前記抗ＶＬＡ−１抗体を含む水性組成物を得るような比率で組み合わせるステップを含む方法。
態様２２８：前記緩衝剤が、ヒスチジンである、態様２２７の方法。
態様２２９：前記緩衝剤が、酢酸である、態様２２７の方法。
態様２３０：前記界面活性剤が、ポリソルベート８０である、態様２２７の方法。
態様２３１：前記界面活性剤が、ポリソルベート２０である、態様２２７の方法。
態様２３２：前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号１の配列を有する軽鎖および配列番号２の配列を有する重鎖を含む、態様２２７の方法。
態様２３３：組成物が、約１０ｃＰ〜約２０ｃＰの粘度を含む、態様２２７の方法。
態様２３４：組成物が、約１０ｃＰ〜約１５ｃＰの粘度を含む、態様２２７の方法。
態様２３５：組成物が、約１０ｃＰ〜約１４ｃＰの粘度を含む、態様２２７の方法。
態様２３６：前記組成物が、態様１の組成物である、態様２２７の方法。
態様２３７：前記組成物が、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である、態様２２７の方法。
態様２３８：前記組成物が、
１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭのヒスチジンと、
１５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート２０と
を含み、
ｐＨが６である、態様２２７の方法。
態様２３９：前記組成物が、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭのソルビトールと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である、態様２２７の方法。
態様２４０：前記組成物が、
１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体と、
３０ｍＭの酢酸と、
２５０ｍＭの塩化ナトリウムと、
０．１％のポリソルベート８０と
を含み、
ｐＨが５．５である、態様２２７の方法。
態様２４１：態様１の組成物の品質を査定する方法であって、
組成物を、あらかじめ選択されたパラメータについて査定するステップと、
前記値があらかじめ選択された基準を満たすのかどうかを決定し、これにより、組成物の品質を査定するステップと
を含む方法。
態様２４２：前記査定に呼応して、前記組成物を、分類するか、選択するか、許容もしくは棄却するか、公表するかもしくは公表しないか、医薬品へと加工するか、出荷するか、異なる地域へと移送するか、製剤化するか、表示するか、パッケージ化するか、発売するか、または販売するかもしくは市販に供するステップをさらに含む、態様２４１の方法。
態様２４３：前記あらかじめ選択されたパラメータが、凝集、安定性、色、透明度、粘度、またはプランジャー力から選択される、態様２４１の方法。
態様２４４：査定される組成物が、単位剤形として用意される、態様２４１の方法。
態様２４５：
（ｉ）炎症性疾患の処置に有効な量の抗ＶＬＡ−１抗体と；
（ｉｉ）皮下製剤中の前記有効量の前記抗ＶＬＡ−１抗体を送達するための手段と
を含む水性医薬組成物。
１または複数の本発明の実施形態の詳細を、付属の図面および下記の説明に示す。本発明の他の特色、目的、および利点は、説明および図面ならびに特許請求の範囲から明らかであろう。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１５０〜２１０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸または２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート
を含む水性医薬組成物であって、前記ポリソルベートが、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０であり、
ｐＨが４．５〜７である、水性医薬組成物。
（項目２）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート２０
を含み、
ｐＨが５〜７である、請求項１に記載の水性医薬組成物。
（項目３）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）２５０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート２０
を含み、
ｐＨが６．０である、請求項２に記載の水性医薬組成物。
（項目４）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜２００ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸；
（ｃ）１７０〜２５３ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート８０
を含み、
ｐＨが４．５〜６．５である、請求項１に記載の水性医薬組成物。
（項目５）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）３０ｍＭの酢酸；
（ｃ）２２０ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．０１％のポリソルベート８０
を含み、
ｐＨが５．５である、請求項４に記載の水性医薬組成物。
（項目６）
重量オスモル濃度が２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３８０ｍＯｓｍ／ｋｇである、請求項１から５のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
（項目７）
（ａ）液中粒子カウンターを使用して、≧１０μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２６００個未満、および／または（ｂ）液中粒子カウンターを使用して、≧２５μｍの粒子について、１ｍＬ当たりの累積カウントにより評価される、１ｍＬ当たりの粒子２５０個未満の存在により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である、請求項１から６のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
（項目８）
還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを使用して評価される、１０％未満の相対無傷ＩｇＧ喪失により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である、請求項１から７のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
（項目９）
サイズ排除クロマトグラフィーを使用して評価される、５％未満の断片化により指し示される通り、２〜８℃で１２カ月間にわたる保管の後に安定である、請求項１から８のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。
（項目１０）
粘度が１５ｃＰ未満である、請求項１から９のいずれか一項に記載の水性医薬組成物。（項目１１）
抗ＶＬＡ−１療法を必要とする患者を処置する方法であって、前記患者へと、有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の水性医薬組成物を投与するステップを含む方法。
（項目１２）
前記患者が、関節炎、炎症性腸疾患、狼瘡、移植片拒絶、乾癬、およびサルコイドーシスからなる群から選択される障害を有し、前記方法が、前記障害を処置するのに有効である、請求項１１に記載の方法。
（項目１３）
前記患者が、関節リウマチを有し、前記方法が、関節リウマチを処置するのに有効である、請求項１１に記載の方法。
（項目１４）
前記水性医薬組成物が、皮下投与される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記水性医薬組成物が、毎週投与され、そして場合によっては、前記水性医薬組成物が、少なくとも６週間にわたり投与される、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記水性医薬組成物が、０．５ｍｇ／ｋｇ〜６ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記処置が、徴候もしくは症状を軽減するか、構造的損傷の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する、請求項１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記患者が、関節リウマチを有し、関節リウマチのための既往の代替的な処置を既に受けており；場合によっては、関節リウマチのための、前記既往の代替的な処置が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、およびヒドロキシクロロキンから選択される薬剤の投与を含み；場合によっては、前記患者の、前記既往の代替的な処置に対する応答が、不十分であった、請求項１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記既往の代替的な処置に対する前記応答が、ＡＣＲ基準に基づき評価する場合に不十分である、例えば、前記既往の代替的な処置の後で、前記患者が、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、およびＡＣＲ７０を達成しない、請求項１８に記載の方法。
（項目２０）
既往の代替的な処置、例えば、生物学的薬剤による既往の代替的な処置に対する応答が不十分であった、活動性が中等度〜重度の関節リウマチを伴う成人患者を処置する方法であって、毎週１回、前記患者へと、
（ｉ）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜１９０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
（ｃ）１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート２０
を含み、
ｐＨが５〜７である
液体製剤（例えば、水性医薬組成物）；
または
（ｉｉ）
（ａ）配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１６５〜２００ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ−１抗体；
（ｂ）２５〜３５ｍＭの酢酸；
（ｃ）１７０〜２５３ｍＭのソルビトール；ならびに
（ｄ）０．００８〜０．０１２％のポリソルベート８０
を含み、
ｐＨが４．５〜６．５である
液体製剤（例えば、水性医薬組成物）を皮下投与するステップを含み、関節リウマチの徴候もしくは症状を軽減するか、関節リウマチと関連する構造的損傷の進行を緩徐化するか、または身体機能を改善する方法。
図１Ａ〜１Ｄは、ヒトＶＬＡ−１のｃＤＮＡ配列（配列番号６）およびアミノ酸配列（参照配列番号：ＮＰ＿８５２４７８；配列番号３）である。Ｉドメインに下線を付す（図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。 図１Ａ〜１Ｄは、ヒトＶＬＡ−１のｃＤＮＡ配列（配列番号６）およびアミノ酸配列（参照配列番号：ＮＰ＿８５２４７８；配列番号３）である。Ｉドメインに下線を付す（図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。 図１Ａ〜１Ｄは、ヒトＶＬＡ−１のｃＤＮＡ配列（配列番号６）およびアミノ酸配列（参照配列番号：ＮＰ＿８５２４７８；配列番号３）である。Ｉドメインに下線を付す（図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。 図１Ａ〜１Ｄは、ヒトＶＬＡ−１のｃＤＮＡ配列（配列番号６）およびアミノ酸配列（参照配列番号：ＮＰ＿８５２４７８；配列番号３）である。Ｉドメインに下線を付す（図１Ａおよび１Ｂを参照されたい）。 図２Ａおよび２Ｂは、それぞれ、抗ＶＬＡ−１抗体の軽鎖ポリペプチド（配列番号４）および重鎖ポリペプチド（配列番号５）の配列断片である。これらの配列断片は、それぞれ、軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲを含む。 図２Ａおよび２Ｂは、それぞれ、抗ＶＬＡ−１抗体の軽鎖ポリペプチド（配列番号４）および重鎖ポリペプチド（配列番号５）の配列断片である。これらの配列断片は、それぞれ、軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲを含む。 図３は、ＳＡＮ−３００の軽鎖ポリペプチド（配列番号１）の配列である。 図４は、ＳＡＮ−３００の重鎖ポリペプチド（配列番号２）の配列である。 図５は、高濃度のＳＡＮ−３００製剤についての代表的なクロマトグラムの重ね合せを示す。上パネルは、初期時点におけるＮＢ１２０６ｐ８６Ａ（実線）およびＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ（破線）を示す。下パネルは、２〜８℃で１２カ月後におけるＮＢ１２０６ｐ８６Ａ（実線）およびＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ（破線）を示す。 図６は、高濃度のＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ試料についての代表的なＳＥＣクロマトグラムの重ね合せを示す。上パネルは、６カ月後の時点におけるＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ試料を示す。試料は、−７５℃、２〜８℃で保持し、２〜８℃、３０℃、および４０℃で倒立させた。下パネルは、１２カ月後の時点におけるＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ試料を示す。試料は、−７５℃、２〜８℃で保持し、２〜８℃および３０℃で倒立させた。
本明細書では、皮下（ＳＣ）投与に特によく適する抗ＶＬＡ−１抗体の安定的製剤が提供される。本発明で特色とされる製剤は、約≧１００〜約２２５ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００などのヒト化抗ＶＬＡ−１抗体を含有する。
医薬組成物
本明細書で記載される組成物は、医薬組成物として製剤化される。ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、緩衝液中に約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１６０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬ；例えば、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬの濃度で提供することができる。一実施形態では、ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体を、緩衝液中に、約１００ｍｇ／ｍＬを超え、かつ、約２２５ｍｇ／ｍＬ未満の濃度で提供する。別の実施形態では、製剤を、高濃度、例えば、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約２１０ｍｇ／ｍＬで調製し、次いで、約１８０ｍｇ／ｍＬ〜約１９０ｍｇ／ｍＬなど、所望の濃度へと再度希釈する。一実施形態では、製剤を、原液濃度（例えば、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約１６０ｍｇ／ｍＬ、約１６５ｍｇ／ｍＬ、約１７０ｍｇ／ｍＬ、約１７５ｍｇ／ｍＬ、約１８０ｍｇ／ｍＬ、約１８５ｍｇ／ｍＬ、約１９０ｍｇ／ｍＬ、約１９５ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、約２０５ｍｇ／ｍＬ、約２１０ｍｇ／ｍＬ）で投与する。
組成物は、約２℃〜約８℃、例えば、約４℃、約５℃、約６℃、または約７℃など、適切な温度で保管することができる。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、ソルビトールまたはＮａＣｌ、ヒスチジン緩衝剤、およびポリソルベート２０またはポリソルベート８０などの界面活性剤などの賦形剤と共に製剤化することができる。
酢酸緩衝剤は、当技術分野で公知であり、例えば、適正なｐＨとされた、酢酸ナトリウム、酢酸トリメチルアンモニウム緩衝剤、およびトリス−酢酸−ＥＤＴＡ緩衝剤の水溶液を含む。
ヒスチジン緩衝剤もまた、当技術分野で公知であり、例えば、塩酸または水酸化ナトリウム、または当技術分野で公知の他の酸もしくは塩基により適正なｐＨとされた、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、ＤＬ−ヒスチジン、ＤＬ−ヒスチジン塩酸塩一水和物、Ｌ−ヒスチジン、またはＬ−ヒスチジン塩酸塩一水和物の水溶液を含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体製剤は、クエン酸を実質的に含まない場合がある。別の実施形態では、抗ＶＬＡ抗体製剤は、アルギニンを実質的に含まない。
医薬組成物はまた、生理学的に適合性な溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤なども含みうる。「等張」製剤は、細胞の内部および外部で等しい溶質濃度などにより引き起こされる、等浸透圧を有する。
「医薬として許容される塩」とは、所望の抗体の生物学的活性を保持し、所望されないいかなる毒性作用も付与しない塩を指す（例えば、Berge, S.M.ら（１９７７年）、J.Pharm. Sci.、６６巻：１〜１９頁を参照されたい）。このような塩の例は、酸添加塩および塩基添加塩を含む。酸添加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの非毒性の無機酸に由来する酸添加塩のほか、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸、遊離アミノ酸など、非毒性の有機酸に由来する酸添加塩も含む。塩基添加塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属に由来する塩基添加塩のほか、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、プロカインなど、非毒性の有機アミンに由来する塩基添加塩も含む。
本明細書で特色とされる製剤は、ポリソルベート８０またはポリソルベート２０などの界面活性剤など、医薬として許容される賦形剤を含みうる。一実施形態では、本明細書で特色とされる製剤は、界面活性剤を、約０．００１％〜約０．８％、例えば、約０．００５％〜約０．０５％；例えば、約０．０１％〜約０．０１％の濃度で含む。本明細書で使用される、界面活性剤の濃度は、重量の容量に対する百分率（ｗ／ｖ）として提示される。
抗ＶＬＡ−１抗体を含有する医薬組成物は、注射用溶液および注入用溶液など、溶液の形態にある。このような組成物は、皮下投与によるなど、非経口方式により投与することができる。製剤はまた、例えば、生理食塩液など、許容可能な注入マトリックス中に希釈すると、静脈内（ＩＶ）投与にも適する。本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口投与される」という語句は、通常注射による、腸内投与および局所投与以外の投与方式を意味し、皮下投与のほか、筋内注射および筋内注入、静脈内注射および静脈内注入、関節包内注射および関節包内注入、眼窩内注射および眼窩内注入、心内注射および心内注入、皮内注射および皮内注入、腹腔内注射および腹腔内注入、経気管注射および経気管注入、表皮下注射および表皮下注入、被膜下注射および被膜下注入、くも膜下注射およびくも膜下注入、髄腔内注射および髄腔内注入、硬膜外注射および硬膜外注入、ならびに胸骨内注射および胸骨内注入を含む。一実施形態では、本明細書で記載される製剤は、皮下投与する。
医薬組成物は、無菌であり、製造条件下および保管条件下で安定である。医薬組成物はまた、それが規制機関および業界の投与基準を満たすことを保証するために調べる場合もある。
滅菌注射用溶液は、本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体を、上記で記載した、適切な製剤中に、要請される量で組み込んだ後、濾過および滅菌することにより調製することができる。
一実施形態では、最終抗ＶＬＡ−１抗体製剤を、抽出可能な最小容量である１ｍＬを伴う、３．０ｍＬの充填バイアル中の液体としてパッケージ化する。例えば、充填バイアルは、約１．１ｍＬ〜約１．５ｍＬの（例えば、約１．１ｍＬ、約１．２ｍＬ、約１．３ｍＬ、約１．４ｍＬ）抗体製剤を含みうる。別の実施形態では、この抗体製剤を、あらかじめ充填されたシリンジ内に、使用時に１ｍＬの溶液が患者へと注射され、１ｍＬの溶液により、所望量の抗体、例えば、≧１００ｍｇのＳＡＮ−３００〜２２５ｍｇのＳＡＮ−３００、例えば、１８０ｍｇのＳＡＮ−３００、または１９０ｍｇのＳＡＮ−３００を送達されるような量でパッケージ化する。
いくつかの実施形態では、製剤について記載するパラメータ、例えば、製品ラベル上に表示されうるパラメータを特徴付けする。このようなパラメータは、例えば、色（典型的には、無色〜やや黄色または無色〜黄色）、透明度（典型的には、透明〜やや乳白色または透明〜乳白色）、および粘度（典型的には、約２０℃〜約３０℃でなど、周囲温度で測定するとき、約５ｃＰ〜約３０ｃＰ）を含む。このようなパラメータは、当技術分野で公知の方法により測定することができる。例えば、透明度は、市販の乳白色基準物質（例えば、ＨｕｎｔｅｒＬａｂ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｒｅｓｔｏｎ、ＶＡから入手可能である）を使用して測定することができる。
いくつかの実施形態では、抗体製剤の安定性についてアッセイする。例示的な方法は、例えば、円偏光二色性などによる凝集研究、酸化研究、断片化研究、シアル化研究、等電点研究、半抗体研究、重鎖と軽鎖とのパリティー研究、および二次構造解析；示差走査熱量測定の円偏光二色性などによる熱変性；蛍光などによるトリプトファン環境；遠紫外光円偏光二色性などによるＩｇＧフォールド；ならびに紫外光−可視光（「ＵＶ−Ｖｉｓ」）分光法などによる芳香族残基環境を含む。
ＳＡＮ−３００および他の抗ＶＬＡ−１抗体
本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体製剤に適する抗体は、ヒト化α１インテグリン結合性抗体であるＳＡＮ−３００を含む。任意のｉｎ ｖｉｖｏにおける修飾（アミノ酸のクリッピングなど）前のＳＡＮ−３００の軽鎖および重鎖のアミノ酸配列を、それぞれ、図３および図４に示す。軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインのアミノ酸配列を、それぞれ、図２Ａおよび２Ｂに示す。
ＶＬＡ−１は、コラーゲンＩ、コラーゲンＩＶ、およびラミニンの主要な受容体である。ＶＬＡ−１は、造血系由来、神経由来、および間葉系由来の細胞型を含む多くの異なる細胞型において発現する。ＶＬＡ−１インテグリンは、慢性炎症過程および線維症過程において重要な役割を果たす。ＶＬＡ−１のα鎖は、リガンドの結合において中心的な役割を果たす挿入Ｉドメイン（また、Ａドメインとしても公知の）を含有する。ヒトＶＬＡ−１のＩドメインは、ＶＬＡ−１のアミノ酸Ｔｈｒ１４５〜Ｇｌｕ３３６（参照配列番号：ＮＰ＿８５２４７８；図１Ａ〜１Ｄ）近傍に位置する。Ｉドメインは、αへリックスにより取り囲まれたβシートを特徴とする、ジヌクレオチド結合フォールドを有する。Ｉドメインは、リガンド結合性部位の一部を構成することが確認されている、保存的金属イオン依存性接着部位（ＭＩＤＡＳ）を含有する。コラーゲンなど、結合したインテグリンリガンドの酸性残基側鎖は、ＩドメインＭＩＤＡＳ部位の金属イオンを配位させる。結晶構造研究は、ＳＡＮ−３００が、アスパラギン酸を使用して、ＶＬＡ−１ Ｉドメインの金属イオンを配位させることを指し示している。ＳＡＮ−３００は、Ｉドメインのコラーゲンへの結合を少なくとも立体的に阻止することにより、ＶＬＡ−１を阻害する（Karpusesら、J. Mol. Biol.、３２７巻：１０３１〜１０４１頁、２００３年）。
抗ＶＬＡ−１抗体は、炎症促進性白血球の、コラーゲン、例えば、コラーゲンＩおよびＩＶ、ラミニン、ならびにフィブロネクチンを含むがこれらに限定されない細胞外マトリックスの成分との相互作用を遮断しうる。ＶＬＡ−１は、例えば、リンパ球上で発現し、ＶＬＡ−１のＩドメインは、リンパ球の、フィブロネクチンなど、細胞外マトリックスタンパク質への結合に重要である（Fabbriら、Tissue Antigens、４８巻：４７〜５１頁、１９９６年）。
ＳＡＮ−３００は、ＶＬＡ−１のα１Ｉドメインに結合する（例えば、米国特許第７，３５８，０５４号を参照されたい）。さらに、ＳＡＮ−３００は、ヒトのα１−Ｉドメインには結合するが、ラットのα１−Ｉドメインには結合しない（同上）。
ＳＡＮ−３００および類縁の抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、米国特許第６，９５５，８１０号、米国特許第７，４６２，３５３号、米国特許第７，３５８，０５４号、米国特許第７，７２３，０７３号、および米国特許第７，９１０，０９９号において記載されている。これらの特許の内容は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。ＳＡＮ−３００とは、マウスモノクローナルＡＱＣ２抗体のヒト化変化形である（例えば、Ｕ．Ｓ．６，９５５，８１０およびＵ．Ｓ．７，３５８，０５４を参照されたい）。複数のさらなる抗ＶＬＡ−１モノクローナル抗体は、１Ｂ３．１（Chessら、Ｕ．Ｓ．５，
７８８，９６６）、ＴＳ２／７、およびＦＢ１２（Fabbriら、Tissue Antigens、４８巻：４７〜５１頁、１９９６年）、５Ｅ８Ｄ９（Luqueら、FEBS Letters、３４６巻：２７８〜２８４頁、１９９４年）、およびＳＲ−８４（Rikkonenら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、２０９巻：２０５〜２１２頁、１９９５年）を含む。
いくつかの抗ＶＬＡ−１抗体は、コラーゲンおよびラミニンなどのコグネイトリガンドへの結合に関与する、α１サブユニットのエピトープを認識する。多くのこのような抗体は、ＶＬＡ−１の、コグネイトリガンドへの結合を阻害する。
例示的な抗ＶＬＡ−１抗体は、１または複数のＣＤＲ、例えば、本明細書で開示される特定の抗体の３つのＨＣ ＣＤＲ全ておよび／もしくは３つのＬＣ ＣＤＲ全て、またはこのような抗体、例えば、ＳＡＮ−３００抗体と、合計で、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一なＣＤＲを有する。一実施形態では、Ｈ１超可変ループおよびＨ２超可変ループは、本明細書で記載される抗体のＨ１超可変ループおよびＨ２超可変ループと同じカノニカル構造を有する。一実施形態では、Ｌ１超可変ループおよびＬ２超可変ループは、本明細書で記載される抗体のＬ１超可変ループおよびＬ２超可変ループと同じカノニカル構造を有する。
一実施形態では、ＨＣ可変ドメイン配列および／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、ＳＡＮ−３００抗体など、本明細書で記載される抗体のＨＣ可変ドメインおよび／またはＬＣ可変ドメインのアミノ酸配列と少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％同一である。ＨＣ可変ドメイン配列および／またはＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、ＳＡＮ−３００抗体など、本明細書で記載される抗体の対応する配列と少なくとも１つのアミノ酸だけ異なりうるが、１０、８、６、５、４、３、または２アミノ酸残基を超えて異なることは可能でない。例えば、差違は、主にまたは完全に、フレームワーク領域内にありうる。
ＨＣ可変ドメイン配列およびＬＣ可変ドメイン配列のアミノ酸配列は、高度な厳密性の条件下で、本明細書で記載される核酸配列または可変ドメインもしくは本明細書で記載されるアミノ酸配列をコードする核酸配列とハイブリダイズする核酸配列によりコードされうる。一実施形態では、ＨＣ可変ドメインおよび／またはＬＣ可変ドメインの１または複数のフレームワーク領域（例えば、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、および／またはＦＲ４）のアミノ酸配列は、本明細書で記載される抗体のＨＣ可変ドメインおよびＬＣ可変ドメインの対応するフレームワーク領域と、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または少なくとも１００％同一である。一実施形態では、１または複数の重鎖フレームワーク領域または軽鎖フレームワーク領域（例えば、ＨＣ ＦＲ１、ＨＣ ＦＲ２、およびＨＣ ＦＲ３）は、ヒト生殖細胞系列抗体に由来する対応するフレームワーク領域の配列と少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも１００％同一である。
本明細書で記載される方法における使用に適する抗体は、米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体の配列を有する、１つ、２つ、または３つの軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲおよび１つ、２つ、または３つの重鎖（ＨＣ）ＣＤＲを有し、ある実施形態では、米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体の配列を有する、６つのＣＤＲ全てを有する抗体；ＣＤＲの各々が、米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体のＣＤＲと１または２アミノ酸以下異なる（この文脈で使用される場合、変異体のアミノ酸は、独立に、または群として、保存的変化の場合もあり、非保存的変化の場合もある）抗体を含む。
一実施形態では、本明細書で記載される方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体に由来するＬＣ可変領域、ＨＣ可変領域、またはこれらの両方；米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体と重複するエピトープに結合するか、または米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体との結合について競合する抗体；米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体の対応する一部分との、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％のアミノ酸相同性を有するＬＣ可変領域、ＨＣ可変領域、またはこれらの両方を有する抗体；米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体の対応する一部分と１０アミノ酸残基、５アミノ酸残基、もしくは１アミノ酸残基以下異なるＬＣ可変領域、米国特許第７，３５８，０５４号において開示されている抗体の対応する一部分と１０アミノ酸残基、５アミノ酸残基、もしくは１アミノ酸残基以下異なるＨＣ可変領域、またはこれらの両方を有する抗体を含む。
一実施形態では、本明細書で記載される方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号４の配列（図２Ａ）と同じであるか、またはこれと１０アミノ酸、５アミノ酸、３アミノ酸、もしくは１アミノ酸以下異なる軽鎖可変領域、および配列番号５の配列（図２Ｂ）と同じであるか、またはこれと１０アミノ酸、５アミノ酸、３アミノ酸、もしくは１アミノ酸以下異なる重鎖可変領域を含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の配列（図３）と同じであるか、またはこれと１０アミノ酸、５アミノ酸、３アミノ酸、もしくは１アミノ酸以下異なる軽鎖配列、および配列番号２の配列（図４）と同じであるか、またはこれと１０アミノ酸、５アミノ酸、３アミノ酸、もしくは１アミノ酸以下異なる重鎖配列を有する。
本明細書で論じられる通り、本明細書で記載される方法において有用な、例示的な抗ＶＬＡ−１抗体は、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、米国特許第７，３５８，０５４号において記載されている抗体を含む。米国特許第７，３５８，０５４号において記載されている抗体は、例えば、モノクローナル抗体であるＡＪＨ１０（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３５８０；２００１年８月２日に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、１０８０１ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ ２０１１０−２２０９に寄託された）、ｈＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２７５；２００１年４月１８日に寄託された）、ｈａＡＱＣ２（ＡＴＣＣ ＰＴＡ−３２７４；２００１年４月１８日に寄託された）、ｈｓＡＱＣ２（ＡＴＣＣ
ＰＴＡ−３３５６；２００１年５月４日に寄託された）、およびｍＡＱＣ２（ＡＴＣＣ
ＰＴＡ−３２７３）を含む。これらの抗体の全ては、ブダペスト条約下で寄託された。
一実施形態では、本明細書で記載される方法に有用な抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号４の配列（図２Ａ）を含む軽鎖ポリペプチド、および配列番号５の配列（図２Ｂ）を含む重鎖ポリペプチドを含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、配列番号１の配列（図３）を含む軽鎖配列および配列番号２の配列（図４）を含む重鎖配列を有する。他の抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、米国特許第５，３９１，４８１号および同第５，７８８，９６６号において記載されているモノクローナル抗体である１Ｂ３（ＡＴＣＣ ＨＢ−１０５３６）およびＨａ３１／８を含む。
一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は、相互作用を物理的に遮断するか、ＶＬＡ−１の、その対応物に対するアフィニティーを減少させるか、ＶＬＡ−１複合体を破壊するかもしくは不安定化させるか、ＶＬＡ−１を封鎖するか、またはＶＬＡ−１を分解の標的とすることなどにより、ＶＬＡ−１とＶＬＡ−１リガンド（例えば、コラーゲン）との間の相互作用を阻害する。一実施形態では、抗体は、ＶＬＡ−１に、ＶＬＡ−１／リガンドの結合インターフェースに関与する、１または複数のアミノ酸残基において結合しうる。このようなアミノ酸残基は、例えば、アラニン走査により同定することができる。別の実施形態では、抗体は、ＶＬＡ−１／リガンドの結合に関与しない残基に結合しうる。例えば、抗体は、ＶＬＡ−１のコンフォメーションを変化させ、これにより、結合アフィニティーを低減する場合もあり、抗体は、ＶＬＡ−１／リガンドの結合を立体的に妨害する場合もある。一実施形態では、抗体は、ＶＬＡ−１介在型イベントまたは活性の活性化を低減しうる。
投与
本明細書で記載される抗ＶＬＡ−１抗体製剤は、ヒト対象などの対象へと、様々な方法により投与することができる。投与は皮下注射によることが典型的である。
製剤は、一定用量または１ｋｇ当たりのｍｇ用量として投与することができる。投与は、一定用量であることが典型的である。例えば、製剤は、毎日、毎週２回、毎週、隔週、４週間ごとに（例えば、毎月）約８０ｍｇ〜約３１５ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２５０ｍｇ、または約３００ｍｇ）の、一定単位用量の抗ＶＬＡ−１抗体で投与する。
製剤はまた、ヒトなどの対象へと、体重１ｋｇ当たり約２．０ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり約４．０ｍｇ（例えば、体重１ｋｇ当たり約２．１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２．２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２．５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約２．８ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３．０ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３．１ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３．２ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３．３ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約３．４ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約３．６ｍｇ）の抗ＶＬＡ−１抗体の用量で、ボーラスによっても投与することができる。
改変用量範囲は、典型的には、４週間ごとまたは毎月１回の投与のために、対象１人当たり約４００ｍｇ未満、対象１人当たり約３００ｍｇ未満、対象１人当たり約２５０ｍｇ未満、対象１人当たり約２００ｍｇ未満、対象１人当たり約１５０ｍｇ未満、または対象１人当たり約１００ｍｇ未満である、抗ＶＬＡ−１抗体の用量を含む。抗ＶＬＡ−１抗体は、例えば、３〜５週間ごとに、例えば、４週間ごとに、または毎月投与することができる。
投与量レジメンを調整して、治療応答など、所望の応答をもたらすことができる。本明細書で使用される「レジメン」とは、薬物投与のセットコースにより調節される治療コースである。例えば、治療コースは、規定された間隔の具体的な日における具体的な量の薬物の投与を含みうる。投与量は、一定とすることもでき、変化させることもでき、投与期間は、定期的な間隔（毎日、または２日ごと、または３日ごとなど）とすることもでき、変化させることもできる（例えば、１週間にわたり毎日、次いで、１週間にわたり休薬し、次いで、疼痛に対する必要に応じて隔日で施薬する）。
「治療応答」とは、障害と関連する状態、症状、もしくはパラメータの、統計学的に有意な程度または当業者に検出可能な程度の改善である。
抗ＶＬＡ−１抗体の用量は、抗ＶＬＡ−１抗体に対する抗体の産生を低減もしくは回避するか、４０％を超える、５０％を超える、７０％を超える、７５％を超える、もしくは８０％を超えるα１サブユニットの飽和を達成するか、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、もしくは４０％未満のα１サブユニットの飽和を達成するか、または循環白血球レベルの増大を防止するように選ぶことができる。
本明細書で使用される投与量単位形態または「一定用量」は、処置される対象のための単位投与量として適する物理的に個別の単位を指し、各単位は、要請される医薬担体と会合させて、かつ、場合によっては、他の薬剤と会合させて所望の治療効果を生み出すように計算された所定量の活性抗体を含有する。
医薬組成物は、「治療有効量」の、本明細書で記載されるＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体を含みうる。このような有効量は、投与される薬剤の効果、または複数の薬剤を使用する場合は、薬剤と二次薬剤との組合せ効果に基づき決定することができる。薬剤の治療有効量はまた、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重などの因子、ならびに少なくとも１つの障害パラメータ、例えば、関節リウマチのパラメータの改善、または障害、例えば、関節リウマチの少なくとも１つの症状の改善など、個体において所望の応答を誘発する抗体の能力に従い変化させることもできる。治療有効量とはまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用を、治療的に有益な作用が凌駕する有効量でもある。
デバイスおよびキット
高濃度の抗ＶＬＡ−１抗体（例えば、ＳＡＮ−３００）を有する製剤は、医療デバイスにより投与することができる。デバイスは、携帯可能性、室温保管、および救急状況において、訓練を受けていない対象または現場の救急医療従事者などが使用することができ、他の医療器具と共に医療施設へと移送しうるような使用の容易さなどの特色を伴ってデザインすることができ、これらの特色を有しうる。デバイスは、例えば、抗ＶＬＡ−１抗体（例えば、ＳＡＮ−３００）を含む医薬調製物を保管するための１または複数の筺体を含む容器であることが可能であり、１または複数の単位用量の薬剤を送達するように構成することができる。
送達デバイスなどの容器は、抗ＶＬＡ−１抗体の単位投与量製剤を含有しうる。容器は、皮下投与に適しうる。例えば、容器は、シリンジでありうる。
抗ＶＬＡ−１抗体を含む医薬組成物は、例えば、皮下シリンジまたはマルチチャンバー型シリンジなどのシリンジなどの送達デバイスにより投与することができる。一実施形態では、デバイスは、取り付け式注射針またはインテグラルニードルを伴う、あらかじめ充填されたシリンジである。他の実施形態では、デバイスは、注射針が取り付けられていない、あらかじめ充填されたシリンジである。注射針は、あらかじめ充填されたシリンジと共にパッケージ化することができる。一実施形態では、デバイスは、自動式注入シリンジなどの自動式注射デバイスである。別の実施形態では、注射デバイスは、ペン型注入器である。さらに別の実施形態では、シリンジは、ステーキドニードルシリンジ、ルアーロックシリンジ、またはルアースリップシリンジである。他の適切な送達デバイスは、ステント、カテーテル、マイクロニードル、および植込み型制御放出デバイスを含む。組成物は、例えば、直列のフィルターを伴うかまたは伴わないＩＶ管を含む、標準的なＩＶ器具により静脈内投与することができる。ある種の実施形態では、デバイスは、皮下投与または筋内投与における使用のためのシリンジであろう。
ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体は、キットにより提供することができる。一実施形態では、キットは、本明細書で記載される抗体組成物を含有するシリンジなどの注射デバイス内の容器などの容器；容器と、場合によっては、キットの他の要素とを封入するパッケージング材料；第２の薬剤を含む組成物を含有する容器；および情報材料のうちの１または複数を含む。情報材料は、説明的材料の場合もあり、指示的材料の場合もあり、販売的材料の場合もあり、本明細書で記載される方法および／または治療的利益のための薬剤の使用に関する他の材料の場合もある。一実施形態では、キットはまた、第２の薬剤も含む。例えば、キットは、抗ＶＬＡ−１抗体を含む組成物を含有する第１の容器と、第２の薬剤を含む第２の容器とを含む。一実施形態では、キットは、高濃度の、本明細書で記載される液体抗体製剤をあらかじめ充填された１または複数の単回使用型シリンジを含む。
キットの情報材料は、その形態に限定されない。一実施形態では、情報材料は、抗体の製造、濃度、有効期限、バッチ情報または製造地情報などについての情報を含みうる。一実施形態では、情報材料は、ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体を、適切な用量、剤形、または投与方式、例えば、本明細書で記載される用量、剤形、または投与方式などで投与して、ＲＡなどの炎症性疾患を有する対象、または炎症性疾患と関連する挿間を経る危険性がある対象を処置する方法に関する。情報は、印字された文書、コンピュータで読取り可能な材料、録画もしくは録音、または実質的な材料へのリンクもしくはアドレスを提供する情報を含む様々なフォーマットで提供することができる。
キットは、薬剤を含有する１または複数の組成物のための１または複数の容器を含みうる。いくつかの実施形態では、キットは、組成物および情報材料のための別個の容器、仕切り、または区画を含有する。例えば、組成物は、ボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有させることができ、情報材料は、プラスチックのスリーブまたはパケット内に含有させることができる。他の実施形態では、キットの別個の要素を、単一の仕切りのない容器内に含有させることもできる。例えば、組成物を、そこにラベルの形態で情報材料を添付したボトル、バイアル、またはシリンジ内に含有させる。いくつかの実施形態では、キットは、各々が、薬剤の、本明細書で記載される単位剤形など、１または複数の単位剤形を含有する、個々の容器の複数、例えば、パックを含む。容器は、組合せ単位投与量、例えば、ＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体および第２の薬剤などの両方を所望の比で含む単位を含みうる。例えば、キットは、例えば、各々が単一の組合せ単位用量を含有する、複数のシリンジ、アンプル、ホイルパケット、ブリスターパック、または医療デバイスを含む。キットの容器は、気密性、防水性、例えば、蒸気もしくは蒸発の変化に対する不透過性、および／または遮光性でありうる。
キットは、場合によっては、組成物の投与に適するデバイス、例えば、シリンジまたは他の適切な送達デバイスを含む。デバイスは、薬剤のうちの一方または両方をあらかじめロードして提供することもでき、空ではあるがロードするのに適する場合もある。
関節リウマチ
皮下投与に適する抗ＶＬＡ−１抗体を有する製剤は、自己免疫性関節炎、例えば、関節リウマチまたは乾癬性関節炎；または炎症性腸疾患と関連する関節炎など、炎症性関節炎の他の形態など、炎症性疾患の処置に有用である。自己免疫性関節炎は、身体にそれ自身の関節および結合組織の攻撃を開始させる、免疫系の異常により引き起こされる。自己免疫性関節炎の例は、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む。関節リウマチとは、末梢関節の非特異的な、通常対称性の炎症を特徴とする慢性症候群であって、一般的な症状を伴うかまたは伴わない、関節構造および関節周囲構造の進行性の破壊を潜在的に結果としてもたらす慢性症候群である。若年性関節炎（１６歳またはそれ以前に発症する関節炎）は、成人の関節リウマチと同様であり、大関節および小関節に影響を及ぼす傾向があり、成長および発生に影響を及ぼしうる。乾癬患者のうちの約７％において生じる乾癬性関節炎は、皮膚または爪の乾癬およびＲＦ（リウマチ因子）について陰性の試験結果と関連する炎症性関節炎である。強直性脊椎炎とは、軸骨格および大末梢関節の炎症を特徴とする全身性リウマチ性障害である。
他の種類の関節炎、特に、炎症性関節炎は、本発明で特色とされる方法による処置に適する。例えば、炎症性腸疾患と関連する関節炎は、第一選択治療が奏効しないか、または関節炎症状を緩和しない場合などに、抗ＶＬＡ−１抗体により処置することができる。
関節炎を処置するための薬剤の有効性は、例えば、圧痛関節カウント数または腫脹関節カウント数のアッセイ、関節Ｘ線検査、血液検査、または罹患関節から採取された体液の検査を含む身体検査を含むがこれらに限定されない、利用可能な多数の診断ツールにより測定することができる。Ｘ線検査は、慢性関節リウマチにおいて生じうるびらん、嚢胞、および関節腔の狭窄を明らかにしうる。ＥＳＲ（赤血球沈降速度）レベルの上昇または改変γ−グロブリン（すなわち、リウマチ因子、「ＲＦ」）に対する抗体の存在を指し示す血液検査は、関節リウマチを示す。関節リウマチを伴う患者の関節に由来する滑液は、濁っているが、無菌であり、粘度は低減され、通常１μＬ当たり３，０００〜５０，０００個の白血球（ＷＢＣ）を伴うことが典型的である。
関節リウマチを含む関節炎の症状は、関節疼痛、関節腫脹、関節変形、関節を動かす能力の低減、関節周囲の皮膚の発赤、こわばり、関節周囲の温覚、朝のこわばり、および滲出（関節内液の採取）を含む。関節リウマチを診断するための基準は、例えば、Aletahaら、「2010 Rheumatoid Arthritis Classification Criteria」、Arthritis and Rheumatism、６２巻：２５６９〜２５８１頁、２０１０年に示されており、対象における
罹患した大関節および小関節の数の評価、血清中のＲＦ（リウマチ因子）およびＡＣＰＡ（抗シトルリン化タンパク質抗体）のレベル、ＣＲＰ（Ｃ反応性タンパク質）レベルおよびＥＳＲ（赤血球沈降速度）レベルを伴い、対象の症状が、少なくとも６週間にわたり遷延しているのか、遷延が６週間未満であるのかを伴う。症状の持続期間は、評価時において臨床的に罹患している任意の関節の滑膜炎の徴候および症状（疼痛、腫脹、および圧痛）の持続期間についての患者の自己報告により決定される。これらの因子の各々は、スコアをもたらし、総スコア≧６（０〜１０のスケールで）は、関節リウマチを示す。
「大関節」は、肩関節、肘関節、股関節、膝関節、および足首関節を含み、「小関節」は、中手指節関節、近位指節間（ＰＩＰ）関節、第２〜第５中足指節（ＭＴＰ）、および親指指節間（ＩＰ）関節、ならびに手首関節を含む。
ＲＦレベルおよびＡＣＰＡレベルは、通常ＩＵ（国際単位）で報告される。それぞれの検査室における検査およびアッセイについての正常の上限（ＵＬＮ）に基づき、以下の定義：陰性＝検査室における検査およびアッセイについてＵＬＮ以下；低レベルの陽性＝ＵＬＮより高値であるが、≦検査室における検査およびアッセイについてのＵＬＮの３倍；高レベルの陽性≧検査室における検査およびアッセイについてのＵＬＮの３倍を下すことができる。
ＣＲＰレベルおよびＥＳＲレベルは、地域の検査室における基準に基づき正常または異常と評定する。これらの２つの検査のうちの少なくとも１つの結果が異常な場合は、患者を、異常な急性応答を示す患者と評定する。
関節リウマチなどの関節炎を有する患者はまた、ＶＬＡ−１＋Ｔ細胞またはＶＬＡ−１＋単球など、ＶＬＡ−１＋細胞のレベルの上昇も示すことが多い。
「有効量」の、第一選択治療または第二選択治療などの治療とは、有益であるかまたは所望の臨床結果を引き起こすのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で送達することができる。「有効量」の第一選択治療剤は、「適切な応答」をもたらすであろう。「適切な応答」は、腫脹関節カウントおよび／または圧痛関節カウントの減少、または関節疼痛の減少など、症状の改善として明示される。「有効量」の抗ＶＬＡ−１抗体とは、臨床的に許容可能基準に従って、関節炎の進行または関節炎の症状を緩和するか、和らげるか、安定化させるか、逆転させるか、緩徐化するか、または遅延させるのに十分な量である。
対象は、第一選択治療または第二選択治療としての抗ＶＬＡ−１抗体による処置の後における関節炎症状の改善についてモニタリングすることができる。一実施形態では、第一選択治療に応答しなかった後で、または第一選択治療に対して不十分な応答を示した後で、患者に、高濃度の抗ＶＬＡ−１抗体製剤を投与する。「不十分な応答」は、腫脹関節カウントおよび／もしくは圧痛関節カウントの減少、または関節疼痛の減少が認められないことなど、症状の改善を達成できないこととして明示される。
対象は、第一選択治療または第二選択治療により処置したときの関節炎症状の改善についてモニタリングすることができる。例えば、対象は、ＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ）スコアをアッセイすることによりモニタリングすることができる。例えば、ＡＣＲ２０のスコアは、圧痛関節および腫脹関節の総数の少なくとも２０％の低減、および以下の５つのパラメータ：医師による全体的な疾患の評価、患者による全体的な疾患の評価、患者による疼痛の評価、Ｃ反応性タンパク質または赤血球沈降速度、および健康評価質問票（ＨＡＱ：Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）スコアにおける身体障害の程度のうちの３つにおいて２０％の低減が見られることを指し示す。典型的に、ＡＣＲ２０のスコアは、患者が、抗ＶＬＡ−１抗体などの治療剤または抗ＶＬＡ−１抗体以外の薬物である第一選択治療を投与した後において、関節炎症状の著明な改善を示すことを指し示す。患者は、スコアを、例えば、ＡＣＲ５０またはＡＣＲ７０とする、より著明な改善を呈示しうる。
治療を投与した後で、患者が、少なくともＡＣＲ２０、例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、またはＡＣＲ７０のスコアを顕示しない場合は、患者に、陰性評価を下す場合もあり、治療に対する応答が不十分であると決定する場合もある。いくつかの実施形態では、１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過にわたり、患者のＡＣＲスコアをモニタリングする。いくつかの実施形態では、第一選択治療による処置の後において、患者は、ＡＣＲ２０、ＡＲＣ５０、またはＡＣＲ７０のＡＣＲスコアを要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。
ＨＡＱとは、患者により自己実施される、妥当性が確認された質問票であって、機能に関する２０項目、ならびに補助およびデバイスに関する４項目を含む質問票である。質問は、８つのサブスケール：着衣および身づくろい、起立、衛生状態、伸び、摂食、歩行、握る動作、および活動を含む。項目は、０（困難を伴わずに機能することが可能である）〜３（機能することが可能でない）により評定される。ＨＡＱ疾患指数は、スケールスコアの重みづけされた合計であり、高スコアにより、機能の低下が指し示される。ＨＡＱ疾患指数の、−０．１９〜−０．２２（例えば、−０．２または−０．２１）を超える減少は、臨床的に重要であると考えられる。
治療の投与後において、患者が、ＨＡＱスコアの、少なくとも０．１９、例えば、少なくとも０．２２以上の改善（増大）を呈示しない場合は、患者に、陰性評価を下す場合もあり、治療に対する応答が不十分であると決定する場合もある。いくつかの実施形態では、１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過にわたり、患者を、ＨＡＱの改善についてモニタリングする。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも０．１９または少なくとも０．２２以上のＨＡＱスコアの改善を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。
患者はまた、ＤＡＳ（Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ：疾患活動性スコア）の改善についてアッセイすることにより、第一選択治療または第二選択治療により処置したときの関節炎症状の改善についてもモニタリングすることができる。ＤＡＳとは、以下のパラメータ：圧痛関節および腫脹関節の総数、ＥＳＲ、および患者による疾患活動性の評価を組み込む、関節リウマチの活動性の尺度である（Van der Heijdeら、「Development of disease activity score based on judgment in clinical practice by rheumatologists」、J. Rheumatol.、２０巻：５７９〜８１頁、１９９３年）。治療の投与後において、患者が、ＤＡＳの改善、例えば、ＤＡＳの、少なくとも１．６、少なくとも１．８、少なくとも２．０、少なくとも２．５、少なくとも３．０、少なくとも３．２、少なくとも３．６以上の減少を呈示しない場合は、患者に、陰性評価を下す場合もあり、治療に対する応答が不十分であると決定する場合もある。いくつかの実施形態では、１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過にわたり、患者を、ＤＡＳの改善についてモニタリングする。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１．６、少なくとも２．０、少なくとも２．２、少なくとも２．８、少なくとも３．２、少なくとも３．６以上のＤＡＳの改善（ＤＡＳの減少）を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。２．６以下のＤＡＳスコアは、ＲＡの寛解を指し示し、３．２以下のＤＡＳスコアは、疾患活動性の低下を指し示すことが典型的である。一実施形態では、患者は、２．６以下のＤＡＳである所定の基準を満たさないか、または３．２以下のＤＡＳである所定の基準を満たさないであろう。
２８カ所における関節カウントについてのＤＡＳ（ＤＡＳ２８−ＣＲＰ尺度）は、４つの変数：２８カ所の関節のうちの圧痛関節の数、２８カ所の関節のうちの腫脹関節の数、ＣＲＰ（ｍｇ／Ｌ単位の）、および１００ミリメートル（ｍｍ）の視覚アナログ尺度（ＶＡＳ：Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇｕｅ Ｓｃａｌｅ）による、対象による疾患活動性の評価尺度の複合を含む。ＤＡＳ２８−ＣＲＰ値は、０〜９．３１の範囲にあり、高スコアは、疾患活動性が大きいことを指し示す。２．６以下のＤＡＳ２８−ＣＲＰスコアは、ＲＡの寛解を指し示し、３．２以下のＤＡＳ２８−ＣＲＰスコアは、疾患活動性の低下を指し示すことが典型的である。一実施形態では、患者は、２．６以下のＤＡＳである所定の基準を満たさないか、または３．２以下のＤＡＳ２８である所定の基準を満たさないであろう。
患者はまた、圧痛関節カウントおよび腫脹関節カウントの総数により、関節炎症状の改善についてもモニタリングすることができる。治療の投与後において、圧痛関節および腫脹関節の総数が、例えば、１、２、３以上減少しない場合は、患者に、陰性評価を下す場合もあり、治療に対する応答が不十分であると決定する場合もある。いくつかの実施形態では、１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過にわたり、患者を、腫脹関節カウントまたは圧痛関節カウントの減少についてモニタリングする。いくつかの実施形態では、患者は、１、２、３以上の腫脹関節カウントまたは圧痛関節カウントの減少を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。いくつかの実施形態では、患者は、１５％、２０％、または３０％以上の腫脹関節カウントまたは圧痛関節カウントの減少を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。
患者はまた、ＭＲＩ、超音波、またはＸ線などの放射線透視法により、関節炎症状の改善についてもモニタリングすることができる。これらの方法は、滑膜炎、びらん性の変化、および浮腫の広がりを明らかにしうる画像を提供する。１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過などにわたり、滑膜炎の広がりの減少、関節内のびらん率の減少、または浮腫の減少を見ることができなければ、例えば、患者は、治療に対する応答が不十分であることが指し示されうる。いくつかの実施形態では、患者は、１５％、２０％、３０％以上の滑膜炎の広がりの減少、関節内のびらん率の減少、または「骨浮腫」もしくは「骨炎」の減少を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。
患者はまた、血液中または滑液中のＶＬＡ−１＋細胞、例えば、ＶＬＡ−１＋Ｔ細胞または単球の数についてアッセイすることにより、第一選択治療または第二選択治療により処置したときの関節炎症状の改善についてもモニタリングすることができる。治療の投与後において、ＶＬＡ−１＋細胞の数が、例えば、１５％、２０％、または３０％以上減少しない場合は、患者に、陰性評価を下す場合もあり、治療に対する応答が不十分であると決定する場合もある。いくつかの実施形態では、１もしくは２週間の経過にわたり、または１もしくは２カ月間以上の経過にわたり、患者を、ＶＬＡ−１＋細胞の減少についてモニタリングする。いくつかの実施形態では、患者は、１５％、２０％、３０％以上のＶＬＡ−１＋細胞の減少を要請する所定の基準を満たさず、抗ＶＬＡ−１抗体による処置に選択されるであろう。
いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％以上の、圧痛関節および腫脹関節のカウントの両方の改善、ならびに残りの５つの核となる尺度：患者による疼痛の評価（１〜１００の範囲の視覚アナログ尺度に基づき、高スコアは、より大きな疼痛を指し示す）；ＣＲＰレベルなど、急性期反応物質のレベル；ＨＡＱスコア；ならびに患者による全体的評価、および医師による全体的評価（各々が、０〜１００のスケールで評価され、大きな数は、より重度の疾患を指し示す）のうちの３つにおける少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも３０％以上の改善を要請する所定の基準を満たさないであろう。
第一選択治療に対する患者の応答に関する情報は、直接的または間接的に収集することができる。例えば、患者の応答に関する情報は、第一選択治療を投与した後において、患者を症状の改善について直接診察する医師または介護士により評価されうる。代替的に、情報は、病院もしくは医院、または医師もしくは介護士の記録から得られる患者記録などから間接的に収集することもでき、オンラインデータベースなどのデータベースから間接的に収集することもできる。
本明細書で使用される場合の「〜を収集する」または「〜を収集すること」という用語は、物理的実体または値「を直接的に収集すること」または「間接的に収集すること」により、物理的実体または数値などの値を入手することを指す。「〜を直接的に収集すること」とは、（例えば、患者または患者試料を検討する）工程を実施して、物理的実体または値を得ることを意味する。「〜を間接的に収集すること」とは、物理的実体または値を、別の関係機関または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に収集した第三者関係機関の検査室）から受け取ることを指す。
物理的実体を直接的に収集することは、出発材料などの物理的物質の物理的変化を含む工程を実施することを含む。例示的な変化は、物理的実体を、２つ以上の出発材料から作製すること、物質をせん断処理または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別個の実体を混合物へと混合すること、共有結合または非共有結合を破壊または形成することを含む化学反応を実施することを含む。
値を直接的に収集することは、試料または別の物質の物理的変化を含む工程を実施すること、例えば、試料、解析物、または試薬などの物質の物理的変化を含む解析的工程（場合によって、本明細書では「物理的解析」と称する）を実施すること、以下：解析物またはその断片もしくは他の誘導体などの物質を、別の物質から分離または精製すること；解析物またはその断片もしくは他の誘導体を、緩衝剤、溶媒、または反応物質などの別の物質と混合すること；あるいは解析物の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合を破壊もしくは形成することなどにより、解析物またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること；あるいは試薬の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合を破壊もしくは形成することなどにより、試薬またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させることのうちの１または複数を含む方法などの解析的方法を実施することを含む。
試料「を解析すること」は、出発材料などの試料または別の物質の物理的変化を伴う工程を実施することを含む。例示的な変化は、物理的実体を、２つ以上の出発材料から作製すること、物質をせん断処理または断片化すること、物質を分離または精製すること、２つ以上の別個の実体を混合物へと混合すること、共有結合または非共有結合を破壊または形成することを含む化学反応を実施することを含む。試料を解析することは、試料、解析物、または試薬などの物質の物理的変化を含む解析的工程（場合によって、本明細書では「物理的解析」と称する）を実施すること、以下：解析物またはその断片もしくは他の誘導体などの物質を、別の物質から分離または精製すること；解析物またはその断片もしくは他の誘導体を、緩衝剤、溶媒、または反応物質などの別の物質と混合すること；あるいは解析物の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合を破壊もしくは形成することなどにより、解析物またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させること；あるいは試薬の第１の原子と第２の原子との間の共有結合もしくは非共有結合を破壊もしくは形成することなどにより、試薬またはその断片もしくは他の誘導体の構造を変化させることのうちの１または複数を含む方法などの解析的方法を実施することを含みうる。
一実施形態では、患者が、関節炎症状の改善を示すのかどうかを決定することは、患者を査定すること、または患者に由来する試料を解析すること、患者の査定もしくは試料の解析を要求すること、患者の査定もしくは試料の解析からの結果を要求すること、または患者の査定もしくは試料の解析からの結果を受け取ることのうちの１または複数を含む。一般に、解析は、基礎的方法、例えば、患者試料中のＶＬＡ−１＋細胞またはＶＬＡ−１＋単球の数についてアッセイすること、またはデータを、基礎的方法を実施した別の患者から受け取ることを実施することのうちの一方または両方を含みうる。
ヒト研究に加えて、またはヒト研究の前に、動物モデルを使用して、２つの薬剤を使用することの有効性を査定することができる。ＲＡについての例示的な動物モデルは、Ｕ．Ｓ．７，３５８，０５４において記載されている。例えば、マウスによる関節炎モデルでは、抗ＩＩ型コラーゲン抗体を腹腔内注射により投与した後、ＬＰＳ（リポ多糖）の腹腔内注射を行う。マウスは、腫脹手首、腫脹足首、腫脹指などの症状を発症する。
他の障害
本明細書で記載される製剤および方法はまた、組織移植片拒絶もしくは臓器移植片拒絶もしくは移植片対宿主病；脳卒中または脊髄損傷などの急性ＣＮＳ損傷；慢性腎疾患；アレルギー性喘息などのアレルギー；１型糖尿病；クローン病または潰瘍性大腸炎などの炎症性腸障害；重症筋無力症；線維筋痛症；乾癬性関節炎などの関節炎性障害；乾癬、白斑、皮膚炎、もしくは扁平苔癬などの炎症性／免疫性皮膚障害；全身性エリテマトーデス；シェーグレン症候群；多発性骨髄腫、白血病、もしくはリンパ腫などの血液がん；肺、乳房、前立腺、もしくは脳などの肉腫もしくは癌腫などの固形がん；または肺線維症、骨髄線維症、肝硬変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、もしくは間質性腎線維症などの線維性障害などの炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害を処置するのにも使用することができる。
例えば、高濃度のＳＡＮ−３００などの抗ＶＬＡ−１抗体を含有する製剤を皮下投与して、これらの炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害、および他の炎症性障害、免疫障害、または自己免疫障害を処置することができる。
例示的な第２の薬剤
場合によって、本明細書で記載される製剤、例えば、皮下投与に適する抗ＶＬＡ−１抗体を含有する製剤を、第２の薬剤を含有する製剤と組み合わせて投与する。抗ＶＬＡ−１抗体製剤と、第２の薬剤を含有する製剤とは、別個の製剤であることが典型的である。
一実装では、抗体および第２の薬剤を、別個の製剤として提供し、投与するステップは、抗体および第２の薬剤を逐次的に投与することを含む。逐次的投与は、同じ日に、例えば、互いから１時間以内、または少なくとも３時間、少なくとも６時間、もしくは少なくとも１２時間おいて、あるいは異なる日に施すことができる。第２の薬剤は、抗ＶＬＡ−１抗体もしくはその抗原結合性断片を投与する前に投与することもでき、抗ＶＬＡ−１抗体もしくはその抗原結合性断片を投与した後で投与することもでき、抗ＶＬＡ−１抗体もしくはその抗原結合性断片を投与するのと同時に投与することもできる。
一般に、抗体および第２の薬剤の各々は、時間において分離された複数の用量として投与する。抗体および第２の薬剤の各々は一般に、レジメンに従って投与する。一方または両方のためのレジメンは、規則的な周期性を有しうる。抗体のためのレジメンは、第２の薬剤のためのレジメンと異なる周期性を有しうる。例えば、一方は、他方より高頻度で投与することができる。一実装では、抗体および第２の薬剤のうちの一方を毎週１回投与し、他方を毎月１回投与する。抗体および第２の薬剤は、任意の適切な方法により、例えば、皮下投与することができる。
いくつかの実施形態では、抗体および第２の薬剤の各々を、各々が単剤療法のために処方される用量と同じ用量で投与する。他の実施形態では、抗体を単独で投与する場合に有効性のために要請される量以下の投与量で投与する。同様に、第２の薬剤も、単独で投与する場合に有効性のために要請される量以下の投与量で投与することができる。
第２の薬剤は、例えば、抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤、またはコルチコステロイドでありうる。
抗ＶＬＡ−１抗体と組み合わせて関節リウマチを処置するための、第２の薬剤の非限定的な例は、金塩などのＤＭＡＲＤ、；ヒドロキシクロロキン；メトトレキサートなどの抗葉酸剤；レフルノミドなどのピリミジン合成阻害剤；またはスルファサラジンなどのサルファ薬を含む。別の実施形態では、関節リウマチを処置するための第２の薬剤は、抗ＴＮＦ−α抗体、例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、もしくはゴリムマブなどのＴＮＦ−α阻害剤；またはエタネルセプトである。
他の例示的な第２の薬剤は、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、またはＴＹＫ２阻害剤）、ＳＹＫ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤（例えば、ＳＹＫ阻害剤またはＺＡＰ−７０）、ＶＬＡ−２阻害剤、ＩＬ−６阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３阻害剤、ＭＡｄＣＡＭ−１阻害剤、ＣＤ２０阻害剤、または別の生物学的薬剤を含む。例えば、第２の治療剤は、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、またはヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、またはアバタセプトでありうる。
第２の薬剤は、例えば、低分子阻害剤であるＣＰ−６９０，５５０（トファシチニブ）などのＪＡＫ３阻害剤の場合もあり、ＳＹＫ阻害剤であるＲ４０６、またはそのプロドラッグであるＲ７８８の場合もある。
第２の薬剤は代替的に、抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；およびＩＤＥＣ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）などのＢ細胞枯渇薬の場合もあり；ＧＢＲ ５００などの抗ＶＬＡ−２抗体の場合もあり；ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体の場合もある。
抗ＶＬＡ−１抗体と組み合わせてＩＢＤを処置するための、第２の薬剤の非限定的な例は、例えば、ベドリズマブなどの抗ＭＡｄＣＡＭ−１抗体を含む。
一実施形態では、第２の治療剤は、約３５ｍｇ／週、約３０ｍｇ／週、約２５ｍｇ／週、約２０ｍｇ／週、または約１５ｍｇ／週以下の用量で投与されるメトトレキサートである。別の実施形態では、第２の治療剤は、約３０ｍｇ／日、約２５ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日以下の用量で投与されるレフルノミドである。別の実施形態では、第２の治療剤は、約４０００ｍｇ／日、約３５００ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約２５００ｍｇ／日、約２０００ｍｇ／日以下の用量で投与されるスルファサラジンである。別の実施形態では、第２の治療剤は、約５００ｍｇ／日、約４５０ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、約３５０ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日以下の用量で投与されるヒドロキシクロロキンである。
一実施形態では、患者に、例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、またはアバタセプトでありうる、第３の治療剤を投与する。
一実施形態では、第１の治療剤および第２の治療剤の投与、ならびに場合によっては第３の治療剤の投与は、第１の治療剤または第２の（または第３の）治療剤を単独で投与した後において観察されるより大きな症状の改善を結果としてもたらす。
いくつかの実施形態では、対象は、抗ＶＬＡ−１療法の注入など、抗ＶＬＡ−１抗体療法を施される前に、抗ＶＬＡ−１投与に対する有害反応を防止するかまたは和らげるための、例えば、抗ＶＬＡ−１抗体の注入と関連する有害事象を防止するかまたは和らげるためなどの１または複数の治療剤で処置される。例示的な前処置レジメンは、例えば、アセトアミノフェンなどの鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、またはメチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイドなどのステロイドのうちの１または複数による処置を含む。一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体の注入の前など、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の前に、ＲＡ患者などの対象に、アセトアミノフェンおよび抗ヒスタミン剤を投与する。一実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体による処置の前に、ＲＡ患者に、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイド（また、グルココルチコイドとも呼ばれる）を投与する。
一実施形態では、メチルプレドニゾロンなどのコルチコステロイドなどの前処置を、ヒト７５ｋｇ当たり約５０ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約７５ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約１００ｍｇ、ヒト７５ｋｇ当たり約１２５ｍｇ、またはヒト７５ｋｇ当たり約１５０ｍｇの用量で投与する。
別の実施形態では、前処置を、抗ＶＬＡ−１抗体の注入の前など、抗ＶＬＡ−１抗体の投与の前に、約１５分間〜約１時間以上、例えば、約１５分間、約３０分間、約４５分間、または約１時間以上にわたり投与する。
前処置は、例えば、注入によるなど、静脈内送達により投与することができる。
いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＲＡの１もしくは複数の症状または副作用を処置するのに使用することができる。
第２の薬剤に加えてまた、対象へとさらに他の薬剤を送達することも可能である。しかし、いくつかの実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体および第２の薬剤以外のタンパク質または生物学的薬剤を、医薬組成物として対象へと投与しない。抗ＶＬＡ−１抗体および第２の薬剤は、注射により送達される唯一の薬剤でありうる。抗ＶＬＡ−１抗体および第２の薬剤が組換えタンパク質である実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体および第２の薬剤は、対象へと投与される唯一の組換え薬剤であるか、または免疫応答もしくは炎症性応答を調節する少なくとも唯一の組換え薬剤でありうる。さらに他の実施形態では、抗ＶＬＡ−１抗体は単独で対象へと投与される唯一の組換え薬剤または唯一の生物学的薬剤である。
本発明は、例えば以下の実施形態を包含する：
実施形態１：１６５ｍｇ／ｍｌ〜１９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体を含む水性抗体医薬組成物であって、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域を含み、
該水性抗体医薬組成物が、
約２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
約１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；
約０．００８％〜０．０１２％の濃度のポリソルベート
を含み、
該組成物のｐＨが約５〜約７であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態２：１６５ｍｇ／ｍｌ〜１９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体を含む水性抗体医薬組成物であって、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号５に示される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、
該水性抗体医薬組成物が、
約２５〜３５ｍＭのヒスチジン；
約１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；
約０．００８％〜０．０１２％の濃度のポリソルベート
を含み、
該組成物のｐＨが約５〜約７であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態３：配列番号４に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号５に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域とを含む約１８０ｍｇ／ｍｌの抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体；
３０ｍＭのヒスチジン；
２５０ｍＭのソルビトール；
０．０１％のポリソルベート２０
からなる水性抗体医薬組成物であって、
該水性抗体医薬組成物のｐＨが６．０であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態４：配列番号４に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域と、配列番号５に示される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域とを含む約１８０ｍｇ／ｍｌの抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体；
３０ｍＭのヒスチジン；
２５０ｍＭのソルビトール；
０．０１％のポリソルベート２０
からなる水性抗体医薬組成物であって、
該水性抗体医薬組成物のｐＨが６．０であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態５：１６５ｍｇ／ｍｌ〜１９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体を含む水性抗体医薬組成物であって、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域を含み、
該水性抗体医薬組成物が、
約２５〜３５ｍＭの酢酸；
約１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；
約０．００８％〜０．０１２％の濃度のポリソルベート
を含み、
該組成物のｐＨが約５〜約７であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態６：１６５ｍｇ／ｍｌ〜１９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体を含む水性抗体医薬組成物であって、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４に示される軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、
該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号５に示される重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、
該水性抗体医薬組成物が、
約２５〜３５ｍＭの酢酸；
約１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；
約０．００８％〜０．０１２％の濃度のポリソルベート
を含み、
該組成物のｐＨが約５〜約７であり、
該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
実施形態７：前記水性抗体医薬組成物が、サイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、１０％未満の全凝集により指し示される通り、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、実施形態１〜６のいずれかに記載の水性抗体医薬組成物。
実施形態８：前記水性抗体医薬組成物が、還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ−ＳＤＳ）によって評価される、＜１５％の不純物により指し示される通り、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、実施形態１〜６のいずれかに記載の水性抗体医薬組成物。
実施形態９：前記水性抗体医薬組成物が、２℃〜８℃で少なくとも４８か月間にわたる保管後に安定である、実施形態１〜６のいずれかに記載の水性抗体医薬組成物。
実施形態１０：炎症性障害、免疫障害または自己免疫障害の処置のための、実施形態１〜９のいずれかに記載の水性抗体医薬組成物。
実施形態１１：関節リウマチまたは炎症性腸疾患の処置のための、実施形態１〜９のいずれかに記載の水性抗体医薬組成物。
本明細書に含まれる全ての参考文献および刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、限定的であることを意図するものではない。
（実施例１）
抗ＶＬＡ−１抗体の生物物理的特徴を、多様な抗体製剤中で査定した
抗ＶＬＡ−１抗体の生物物理的特徴を検討して、とりわけ、多様な緩衝剤および賦形剤の存在下における、抗体の熱的コンフォメーション的安定性を決定した。
表１に列挙される緩衝剤を査定して、ＳＡＮ−３００のコンフォメーション的安定性を評価した。
Figure 0006759276
生物物理的研究のための標的タンパク質濃度は、２ｍｇ／ｍＬであった。タンパク質試料は、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４（３０ｋ ＭＷＣＯ、ＲＣ Ｍｅｍｅｂｒａｎｅ）濃縮器を使用して、表１に列挙される緩衝剤へと緩衝剤交換した。試料中のタンパク質濃度は、１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数を使用するＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定した。初期生物物理的スクリーニングのために、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および動的光散乱（ＤＬＳ）を使用して、多様な緩衝剤中のタンパク質の熱的コンフォメーション的安定性を決定した。ＤＳＣにより、変性、融解温度、およびエンタルピーが測定される。ＤＬＳにより、凝集の測定がなされる。試料は、多様な製剤緩衝剤中２ｍｇ／ｍＬで解析した。各製剤の最終容量は、約１．０ｍＬ（研究全体について約２４ｍｇのタンパク質）であった。
ＤＳＣデータを、表２にまとめる。表２中の製剤Ａ〜Ｌは、ｐＨの昇順で提示する。グルタミン酸は、明確なピークを提示しなかった（製剤Ａを参照されたい）ことから、それほど所望されないことが指し示される。
Figure 0006759276
ＤＬＳデータを、表３にまとめる。Ｚ平均とは、全ての分子種の平均直径である。多分散性指数であるＰｄｉとは、多分散可能性の尺度であり、凝集と正に相関する。Ｐｄｉについては、０．２未満の値が所望される。０．２に近い値は、それほど所望されない。例えば、製剤Ｂについての０．１８５の値は、それほど所望されない。表３を参照されたい。
Figure 0006759276
一般に、製剤の安定性は、ｐＨの増大と共に上昇した。４．５以下のｐＨは、最適ではないと決定された。凝集は、緩衝条件のうちのいずれにおいても観察されなかった。融解温度は、＞５０℃であることが見出された（ＴＭ１＞５０℃）。グルタミン酸は、最も好適でない緩衝剤であることが決定され、クエン酸は、明確に好ましい特性を有さなかった。
賦形剤のスクリーニング：下記に列挙される製剤へと交換した後で、ＳＡＮ−３００および多様な賦形剤を含む製剤のコンフォメーション的熱的安定性を評価した。賦形剤をスクリーニングするため、ＤＳＣおよびＤＬＳを使用して、タンパク質（約２ｍｇ／ｍＬ）に対する緩衝剤効果を特徴付けた。
Figure 0006759276
Figure 0006759276
ＤＳＣにより決定される開始温度およびＴｍを、表４に示す。ＤＬＳデータを、表５に示す。
ＤＳＣデータは、被験賦形剤のうちのいずれも、融解温度（Ｔｍ１）に対して劇的な効果を及ぼさないことを指し示した。全ての賦形剤について、融解温度は、＞５０℃であった。ＮａＣｌ中の凍結温度は、予測される通りに低下し、糖中およびポリオール中の融解温度も同様であった。トレハロース、マンニトール、およびスクロースは、それほど好ましくなかった。ポリオールであるソルビトールおよびＮａＣｌは、より好ましかった。
（実施例２）
抗ＶＬＡ−１抗体の可溶性特徴
可溶性研究を行って、とりわけ、ＳＡＮ−３００抗体の濃度を最大化した。ＳＡＮ−３００の可溶性は、多様な製剤を使用して査定した。製剤および結果を、表６に提示する。
Figure 0006759276
試料の調製：Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−４（３０Ｋ ＭＷＣＯ）濃縮器を使用して、タンパク質試料を、表示される緩衝剤へと交換した。濃縮器を、３ｍＬの緩衝剤であらかじめすすいだ後、約３０００×ｇで５分間にわたる遠心分離にかけた。各製剤について、１．７ｍＬずつのＳＡＮ−３００（６９ｍｇ／ｍＬ）を、すすいだ濃縮器内に２．３ｍＬの適切な緩衝剤で希釈し、約３０００×ｇの遠心分離により、容量を約２ｍＬへと低減したところ、約６０ｍｇ／ｍＬの濃度のタンパク質が結果としてもたらされた。合計４ラウンドにわたる緩衝剤交換のためにこの工程を反復した。次いで、タンパク質濃度を、ディスポーザブルのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ ＵＶｅｔｔｅ（１．０ｃｍの経路長）および１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数を使用するＵＶ−Ｖｉｓ分光法により、二連で測定した。１０μＬの容量の濃縮試料を、９９０μＬの適切な緩衝剤中で、約０．５ｍｇ／ｍＬの濃度へと希釈した。
次に、試料を、３０００×ｇ（またはこれより低加速度）で、沈殿が観察されるか、または試料容量が半分に低減されるまで濃縮し、この時点で、上記で記載した通り、希釈容量を適切に増大させて、タンパク質濃度を測定した。表に従い、または沈殿が観察されるまで、各試料をさらに濃縮および測定した。各製剤について、タンパク質濃度および回収パーセントを報告した。研究全体で約１９００ｍｇのタンパク質を使用した。
（実施例３）
界面活性剤研究
タンパク質喪失の低減および凝集の最小化における界面活性剤の役割を査定した。試料を、外見、ＵＶ−Ｖｉｓ、ＤＬＳ、およびＳＥＣ−ＨＰＬＣにより解析して、ストレスを受けた試料における安定性／凝集を評価した。界面活性剤研究において使用した製剤を、表７にまとめる。
Figure 0006759276
結果：界面活性剤は、タンパク質の喪失および凝集に対するその効果について解析した。ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ ８０）を、撹拌および凍結／融解の各々について、２つの濃度レベルで評価した。
撹拌ストレス試料は、Ｔｗｅｅｎ ８０を伴わないとき、著明な乳白色を示した。Ｔｗｅｅｎ ８０は、撹拌ストレスに対して影響を及ぼすことが見出された。効果は、査定される濃度では、濃度依存性でなかった。
Ｔｗｅｅｎ ８０は、いずれの濃度でも、凍結／融解時に、凝集に対して影響を及ぼさなかった。
ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）研究において、Ｔｗｅｅｎ ８０は、いずれの濃度でも影響を及ぼさなかった。酢酸およびヒスチジンは、好ましい緩衝特性を有した。酢酸中およびヒスチジン中ではそれほど凝集が観察されず、したがって、これらは、好ましい緩衝剤であった。
ＤＬＳ研究では、Ｔｗｅｅｎ ８０は、撹拌の作用に対する保護をもたらしたが、効果は、研究される濃度における濃度に依存しなかった。凍結／融解実験では、Ｔｗｅｅｎの効果は、観察されず、ソルビトールの効能の方が大きかった。
実施例３のための試料の調製：ＳＡＮ−３００は、約２００ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００の標的濃度で、Ｔｗｅｅｎ ８０（すなわち、ポリソルベート８０）を伴い製剤化し、Ｔｗｅｅｎ ８０を伴わずに製剤化した。タンパク質試料は、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ濃縮器（３０Ｋ ＭＷＣＯ、Ｕｌｔｒａｃｅｌ Ｍｅｍｅｂｒａｎｅ；型番ＵＦＣ９０３００８）を使用して、表７に列挙される緩衝剤／賦形剤の組合せ（界面活性剤を除く）へと緩衝剤交換した。
各緩衝剤／賦形剤の組合せに、合計約１６００ｍｇ（２３ｍＬ）ずつのＳＡＮ−３００を使用し、容量を、２つの濃縮器へと分割し、これを、適切な緩衝剤で、１５ｍＬの容量へと希釈した。試料を、約７．５ｍＬへと濃縮し、適切な緩衝剤中で、合計１５ｍＬの容量へと希釈した。この工程を、合計４サイクルにわたり反復した。次いで、試料容量を、標的濃度（試験管１本当たり約２ｍＬ）に達するまで低減した。二連の濃縮物をプールし、５０μＬを、０．９％のＳＦＩ ４９．９５ｍＬへと容量分析的に希釈し、１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数を使用することにより、タンパク質含量を、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により、二連で決定した。
次いで、プールされた試料を、１．２ｍＬずつの３つのアリコートへと分割し、Ｔｗｅｅｎ ８０を、アリコート分割された試料へと、指定された濃度でスパイクした。ＳＥＣ−ＨＰＬＣ解析のために、非ストレス対照として保存された（２〜８℃で保管された）小アリコートに加えて、製剤化された試料を、凍結−融解サイクリングを介するストレスおよび撹拌による機械的ストレスにかけた。ストレスのいずれの形態についても、０．５ｍＬの試料を、１型ホウケイ酸ガラスバイアル（２ｍＬのサイズ）へと移した。凍結−融解サイクリングには、試料を、−８０℃で≧９０分間にわたり凍結させ、次いで、室温まで融解させた。これを、合計５サイクルにわたり反復した。次いで、試料を、解析するまで、２℃〜８℃で保管した。撹拌ストレスには、試料を、室温で２４〜４８時間にわたり、マイクロプレートシェーカー上に置いた。次いで、解析するまで、試料を、２℃〜８℃で保管した。
（実施例４）
予備製剤実験デザイン（ＤＯＥ）
表８中の緩衝剤を、予備製剤ＤＯＥ（実験デザイン）について、２００ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００で査定した。試料１〜２８は、Ｔｗｅｅｎ ８０を査定するための試料であった。試料２９〜３６は、賦形剤としてのＴｗｅｅｎ−２０の適性を調べるために創成した。ＤＯＥ、各主軸となるｐＨ試料を二連で調製し、中心点となるｐＨ試料を三連で調製した。Ｔｗｅｅｎ−２０について探索するために、二連の試料を、中心点となるｐＨで調製した。
Figure 0006759276
結果：２８日間にわたるインキュベーションのために、各製剤の１つのバイアルを５℃に置き、１つのバイアルを５０℃（ストレス状態）に置いた。保管の２８日間後にデータを収集し、統計学的有意性について解析した。
酢酸データセットは、好ましい製剤は、ソルビトールを含有し、ｐＨが約５．５０であることを指し示した。
ヒスチジンデータセットは、約６．００のｐＨが好ましいことを指し示した。ＨＰＬＣデータを例外として、他の全ての指標は、ソルビトールを、好ましい賦形剤として裏付けた。ヒスチジン試料中のソルビトールの効果とＮａＣｌの効果とは、酢酸製剤について観察されるより類似していた。
サイズ排除データは、ＮａＣｌおよびソルビトールについて本質的に同一であったが、高度に質的な５０℃におけるＣＥＸ応答データは、ＮａＣｌがヒスチジン製剤に好ましい賦形剤であることを指し示した。ＣＥＸクロマトグラムはまた、ヒスチジンの存在下と比較して、酢酸の存在下における高レベルの分解も指し示した。
これらの結論は、界面活性剤であるＰＳ−８０を、約０．０１％の濃度で含有する製剤に由来した。代替的な界面活性剤の効果を査定するために、中心点となるｐＨで、約０．０１％のＰＳ−２０を含有する、ＤＯＥから外れた試料を調製した。ＳＥＣ（サイズ−除外クロマトグラフィー）法、ＣＥＸ（カチオン交換クロマトグラフィー）法、ＤＳＣ法、およびＵＶ−Ｖｉｓ法により指し示される通り、データの査定は、２つの界面活性剤種類の間の明確な差違を明らかにしなかった。しかし、ＤＬＳおよび外見の試験結果は、ＰＳ−２０についてそれほど最適でなかった。３０ｍＭの酢酸試料、１５０ｍＭのＮａＣｌ試料、ＰＳ−２０試料、ｐＨ５．０の光散乱の測定は、同等なＰＳ−８０含有試料では観察されない過剰な多分散性を示した。しかし、多分散性は、ｐＨ４．５のＰＳ−８０試料、酢酸／ＮａＣｌ試料のそれぞれにおいて明白であった。なおさらに、４週間後の外見試験時には、合計９つの試料（７２の試料のうち）が、明らかな粒子状物質を含有することが観察された。これらのうち、６つの試料は、ＰＳ−２０製剤（約３８％である１６の試料）であった。ＰＳ−２０の、ＰＳ−８０を凌ぐ明らかな利点が見られないことを踏まえると、さらなる研究へと引き継がれるのには、後者の界面活性剤が好ましかった。
ソルビトール含有酢酸製剤は、ＨＰＬＣを除く全ての被験条件下で、ヒスチジン製剤を上回ってやや好ましかった。この酢酸への好適性は、ＤＬＳデータにより主に裏付けられた。しかし、このデータはまた、好ましい酢酸製剤が、好ましいヒスチジン製剤と比べて高百分率の凝集物分子種（約１％）を有すると予測されることも指し示した。酢酸中の凝集物形成への傾向の増大は、さらなる研究においてヒスチジン／ソルビトール製剤を支持するのに単独で十分な可能性があった。しかし、酢酸／ソルビトール製剤の１つの利点は、その粘度の低減であった。ＳＡＮ−３００のさらなる査定では、この粘度の低減により、接線流濾過システムへの負荷の軽減に加えて、高濃度の製剤も可能とすることができた。
したがって、強制分解研究および製剤開発研究のために、以下の候補製剤：
１．３０ｍＭの酢酸、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５；および
２．３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ６．０
を選択した。
ヒスチジン製剤では、ポリソルベート２０による結果が、ポリソルベート８０による結果と同様であったので、場合によって、ポリソルベート８０／ヒスチジン製剤により生じる任意の黄変作用を回避するために、ポリソルベート２０で、ポリソルベート８０を代用するヒスチジン製剤をデザインした。
実施例４のための試料調製：試料は、緩衝剤交換し、Ａｍｉｃｏｎ−１５濃縮器（型番ＵＦＣ９０３０２４）を使用して濃縮した。濃縮器は、５ｍＬの緩衝剤を、フィルターへと添加した後、約３２００×ｇで５分間にわたりスピニングすることにより、適切な緩衝剤であらかじめすすいだ。各製剤について、合計１３ｍＬのＳＡＮ−３００（６９ｍｇ／ｍＬ）を、二連のＡｍｉｃｏｎ−１５濃縮器の間で分割し、適切な製剤緩衝剤により、１５ｍＬへと希釈した。各製剤について単一の中心点となる試料の場合、合計１９．５ｍＬのＳＡＮ−３００を、三連の濃縮器の間で分割して、重量オスモル濃度および粘度の試験に必要な容量の試料とした。１３ｍＬのＳＡＮ−３００を使用して、Ｔｗｅｅｎ−２０製剤を調製した。緩衝剤交換のために、容量が約７．５ｍＬに達するまで、濃縮器を遠心分離し、試料を、製剤緩衝剤で、合計４ラウンドにわたり、１５ｍＬへと希釈した。研究のために、合計約３３ｇのタンパク質を使用した。
ＳＡＮ−３００を、多様な緩衝剤へと緩衝剤交換した後に、試料を、＜１．５ｍＬへと濃縮した。二連の（または三連の）濃縮器の内容物を、単一の画分へとプールした。既往の界面活性剤スクリーニング研究は、同一な緩衝剤交換工程および濃縮工程において、２０〜３２％のタンパク質喪失を示した。最悪の場合である３５％の喪失を仮定すると、１３ｍＬの出発ＳＡＮ−３００により、２００ｍｇ／ｍＬの濃縮物約２．９ｍＬがもたらされるであろう。材料は、１５ｍＬの円錐管へと移す前に、上下にピペッティングすることにより混合した。試料中のタンパク質濃度は、１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数および１ｃｍの経路長を使用するＵＶ−Ｖｉｓ分光法により測定した。試料を約０．５ｍｇ／ｍＬの標的まで希釈するために、５０μＬの濃縮物を、２５ｍＬの０．９％のＮａＣｌ中で、容量分析的に二連で希釈した。二連のＡ２８０の読取りは、互いの５％以内になければならない。Ａ２８０の読取りが互いの５％以内にない場合には、第３の希釈液を調製し、測定した。試料を、標的濃度である２００ｍｇ／ｍＬ＋／−１０ｍｇ／ｍＬを達成する必要に応じて、希釈するか、またはさらに濃縮した。
２００ｍｇ／ｍＬの濃度を達成した後で、各製剤について、適切な容量の１０％のＰＳ−８０（Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ；Ｃ／Ｎ ２８３２８）または１０％のＰＳ−２０（Ｃ／Ｎ ２８３２０）を添加して、約０．０１％の最終濃度を達成した。製剤は、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＵｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬ ＧＶ ０．２２μＭ滅菌濃縮器（型番ＵＦＣ４０ＧＶ０Ｓ）を使用して滅菌濾過した。各製剤の全容量を、フィルターの上部だけを開放して、別個の滅菌フィルターに移した。全溶液が０．２２μｍ膜を流過するまで、Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬユニットを、約３２００×ｇで５分間にわたりスピニングした。遠心分離の後、バイアルへと移す（これは、安全キャビネット（ＢＳＣ）内で実施した）時点まで、濾過ユニットを再度開放しなかった。
バイアルへと移す前に、約７５２．０ｍＬのバイアル（Ｗｅｓｔ；型番６８０００３１４）および同様の数のＦｌｕｒｏＴｅｃ止栓（Ｗｅｓｔ；型番１９５０００４０）を、ＷＦＩ（注射用水）中で３回にわたりすすいだ。止栓は、二重にしたオートクレーブ用バッグに詰め、オートクレーブにかけて滅菌した。バイアルは、８０℃のオーブン内で乾燥させた。乾燥させた後、バイアルのバスケットをチンホイルで二重にラッピングし、次いで、約２００℃の熱により脱発熱物質処理した。
バイアルへと移すために、安全キャビネットを使用した。使用の前に、ＢＳＣを、少なくとも１５分間にわたりオンにし、次いで、７０％のＩＰＡでスプレーした。滅菌グローブおよびアームカバーもまた使用した。フード内に入れる全てのものを、入れる前に７０％のＩＰＡでスプレーした。滅菌製剤を含有するフィルターユニットを、安全キャビネット内に入れた。最小である１．０ｍＬの充填容量を使用した。１つの製剤当たり２つずつのバイアルとし、残りは、滅菌フィルター内に留置して、時点ゼロの試料として使用した。時点ゼロにおける外見は、ステージングの前に、各製剤について、バイアルのうちの１つを使用して実施した。
（実施例５Ａ）
製剤開発研究
製剤開発のために、ＳＡＮ−３００試料を、以下の特性：注射可能性、粘度、重量オスモル濃度、およびフィルター適合性について査定した。
注射可能性研究：高濃度のＳＡＮ−３００の注射可能性を標的濃度で査定した。この研究のために、各候補製剤について合計１０ｍＬずつを使用した。各溶液を駆出するのに要請される力（重量ポンド（ｌｂｆ））を、１ｍＬのシリンジ、ならびに２５Ｇ、２７Ｇ、および３０Ｇの注射針を使用する、Ｉｎｓｔｒｏｎ測定器の使用を介して決定した。各データ点は、三連で実施し、各測定には新鮮な試料を使用した。試料は、２０インチ／分（約１０ｍＬ／分）の速度で駆出し、ガラスバイアル内に回収した。駆出後試料は、ＤＬＳ（非希釈）、ＳＥＣ、および外見により解析した。駆出前製剤化材料の試料は、対照として解析した。
注射可能性研究の結果を、表１３に示す。
Figure 0006759276
粘度測定：ＤＯＥに由来する酢酸／ソルビトール／ＰＳ−８０試料およびヒスチジン／ソルビトール／ＰＳ−８０試料（５℃）を、ｐＨにかかわらず併せてプールした。次に、試料を、適切な緩衝剤中で、１９０ｍｇ／ｍＬおよび１８０ｍｇ／ｍＬへと希釈し、粘度およびタンパク質含量を測定した（表１４）。
ＳＡＮ−３００の粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ ＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒを使用して測定した。試料を測定する前に、公認の粘度基準を使用して粘度計の動作を較正した。基準物質を測定した後で、０．５ｍＬの純試料を、粘度計へとロードした。粘度測定は、複数のトルク百分率値で実施した。
非希釈試料は、高いせん断速度における粘度の小さな降下により証拠立てられる非ニュートン挙動を提示した。ＳＡＮ−３００を希釈すると、いずれの緩衝剤の挙動も、よりニュートン性となる。
Figure 0006759276
フィルター適合性研究：膜適合性を評価するため、１ｍＬのＳＡＮ−３００溶液を、１ｍＬのシリンジ（ＢＤ；型番３０９５８６）へと充填し、以下の種類のフィルター：
ｉ）小孔サイズ０．２２μｍのＰＥＳ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；型番ＳＬＧＰＭ３３ＲＳ）
ｉｉ）小孔サイズ０．２２μｍのＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；型番ＳＬＧＶＭ３３ＲＳ）
ｉｉｉ）小孔サイズ０．２２μｍの酢酸セルロース膜（Ｗｈａｔｍａｎ；型番１０４６２２００）
を介して押し出した。
外見は、濾過の前および後に記録した。試料は、ＵＶ−Ｖｉｓ、ＤＬＳ（非希釈）、およびＳＥＣにより解析した。データは、非加工の対照試料と比較した。
表１５は、異なる種類のフィルターを介する押出しの後におけるタンパク質の喪失を示す。
Figure 0006759276
（実施例５Ｂ）
強制分解研究
ＳＡＮ−３００の強制分解研究を実施して、２つの異なる製剤中の潜在的な分解生成物を検出および分解する解析方法の能力を確認した。製剤１つ当たり合計４．５ｍＬ（０．５ｍＬのバイアル９本）ずつの濃縮ＳＡＮ−３００を使用した。
製剤対照：製剤対照には、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、光ストレス研究の持続時間にわたり５℃で保管した（下記を参照されたい）後、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
凍結／融解ストレス：凍結／融解研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを−８０℃で≧２時間にわたり静置することにより凍結を実施した。試料を室温で融解させ、次いで、少なくとも９０分間にわたり、−８０℃へと戻した。試料を、５回の凍結／融解サイクルへと曝露し、次いで、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
熱ストレス：熱ストレス研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、５０℃で保管した。１週間後、試験のために試料を抽出した。抽出された試料は、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
光ストレス：光安定性研究は、製品の寒白色光および近紫外光への曝露についてのＩＣＨ Ｑ１Ｂガイドラインに従い実施した。各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、１２０万ルクス時間の白色光および２００Ｗ／ｍ２のＵＶエネルギーへと曝露した。第１に、試料を、８．００キロルクスの寒白色光へと、１５０時間にわたり曝露した。この曝露の後、試料を、１０．００Ｗ／ｍ２のＵＶ光へと、２０時間にわたり曝露した。チャンバー温度は、研究の持続期間にわたり５℃で維持した。アルミニウムホイルで二重にラッピングした各製剤についての陰性対照も、同一な条件下に置いた（すなわち、製剤対照）。ストレスをかけた後、試料を安定性チャンバーから取り出し、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
加水分解および撹拌研究のための対照：加水分解および撹拌ストレス研究における温度の効果を説明するため、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、２５℃で加水分解／撹拌研究の持続期間にわたり保管し、次いで、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
アミド分解／塩基加水分解：塩基触媒アミド分解研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、１ＭのトリスでｐＨ≧９．０まで滴定した。次いで、試料を２５℃で３日間にわたり静置した。インキュベーション期間の終了時に、試料を、１０ｋＤａＭＷＣＯの濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；型番ＵＦＣ８０１０２４）を使用して適切な製剤緩衝剤へと緩衝剤交換し戻し、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
アミド分解／酸加水分解：酸触媒アミド分解研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、１ＮのＨＣｌにより、ｐＨ３．５〜ｐＨ４．０まで滴定した。次いで、試料を２５℃で３日間にわたり静置した。インキュベーション期間の終了時に、試料を、１０ｋＤａＭＷＣＯの濃縮器を使用して適切な製剤緩衝剤へと緩衝剤交換し戻し、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
撹拌／せん断ストレス：撹拌研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、約６５０ｒｐｍのマイクロプレートシェーカー上に、室温で３日間にわたり、垂直に静置した。次いで、試料を、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
強制酸化ストレス：強制酸化研究のために、各ＳＡＮ−３００製剤１バイアルずつを、過酸化水素と、０．０４％（Ｖ／Ｖ）の最終濃度までスパイクし、次いで、３７℃で４時間にわたりインキュベートした。インキュベーション期間の終了時に、試料を、１０ｋＤａＭＷＣＯの濃縮器を使用して適切な製剤緩衝剤へと緩衝剤交換し戻し、解析するまで２℃〜８℃で保管した。
Figure 0006759276
有用な製剤は、以下の通り：
製剤１：
１８９．１ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００
３０ｍＭの酢酸
２２０ｍＭのソルビトール
０．０１％のポリソルベート８０（ＰＳ−８０）
ｐＨ５．５
３ｒｐｍにおける粘度：１３．２ｃＰ
５ｒｐｍにおける粘度：１２．８ｃＰ
７ｒｐｍにおける粘度：１２．６ｃＰ
９ｒｐｍにおける粘度：１２．６ｃＰ
製剤２：
１７４．４ｍｇ／ｍＬのＳＡＮ−３００
３０ｍＭのヒスチジン
２５０ｍＭのソルビトール
０．０１％のポリソルベート２０（ＰＳ−２０）
ｐＨ６．０
３ｒｐｍにおける粘度：１０．４ｃＰ
５ｒｐｍにおける粘度：１０．２ｃＰ
７ｒｐｍにおける粘度：１０．１ｃＰ
９ｒｐｍにおける粘度：１０．０ｃＰ
であった。
（実施例５Ｃ）
製剤開発および強制分解研究のための試料の調製
製剤開発および強制分解研究における使用のための試料を、以下：
１．３０ｍＭの酢酸、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５
２．３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−２０、ｐＨ６．０
の通りに調製した。
ＤＯＥ試料の濃度は、約２１５ｍｇ／ｍＬであり、粘度は、１８（酢酸）および２１（ヒスチジン）であった。皮下製剤のためには、理論的な粘度標的＜１５ｃｐｓが所望であり、したがって、粘度を許容可能な範囲：
酢酸：約１９０ｍｇ／ｍＬ、１３．７ｃｐｓ
ヒスチジン：約１８０ｍｇ／ｍＬ、１３．８ｃｐｓ
内に収めるように濃度を調整した。
したがって、酢酸溶液のＳＡＮ−３００の最終濃度が１９０ｍｇ／ｍＬであるのに対し、ヒスチジン中の最終ＳＡＮ−３００濃度は１８０ｍｇ／ｍＬであった。
試料の調製：ＳＡＮ−３００の、候補製剤への緩衝剤交換は、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ−１５濃縮器（３０ｋ ＭＷＣＯ、Ｕｌｔｒａｃｅｌ Ｍｅｍｅｂｒａｎｅ；型番ＵＦＣ９０３０９６）を使用して実施した。１８０ｍｇ／ｍＬ〜１９０ｍｇ／ｍＬの標的濃度、および最悪の場合で４０％のタンパク質喪失を仮定して、合計約９０ｍＬのＳＡＮ−３００を、各候補製剤へと緩衝剤交換した（すなわち、合計で約１２．４ｇの出発材料が消費される）が、ここで、各製剤について、合計１２のＡｍｉｃｏｎ濃縮器を並行して使用して、要請される量のＳＡＮ−３００を加工した。濃縮器は、タンパク質を添加する前に適切な緩衝剤ですすいだ。各濃縮器には、７．５ｍＬのＳＡＮ−３００（６９ｍｇ／ｍＬ）を添加し、次いで、適切な緩衝剤で１５ｍＬへと希釈した。遠心分離により容量を約７．５ｍＬへと低減した後、適切な緩衝剤で１５ｍＬへと希釈した。この工程を、合計４サイクルにわたり反復した。緩衝剤交換の後、試料を標的濃度へと濃縮し、プールした。試料のＳＡＮ−３００の最終濃度は、１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍの減衰係数を使用するＵＶ−Ｖｉｓ分光法により決定した。
最終試料の調製の前に、氷点降下浸透圧計を使用して、重量オスモル濃度測定を実施した。試料測定の前に、脱塩水（０ｍＯｓｍ／ｋｇ）、１００ｍＯｓｍ／ｋｇの基準溶液、および５００ｍＯｓｍ／ｋｇの基準溶液を使用して、Ｏｓｍｅｔｔｅ ＸＬ ５００７浸透圧計を較正した。浸透圧計較正の後、測定のために０．２５ｍＬの試料を使用した。必要な場合、さらなる賦形剤を査定して、等張製剤のための組成を標的とすることができる（すなわち、２８０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）。
０．２２μｍのＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；型番ＳＬＧＶＭ３３ＲＳ）を使用して、試料をシリンジ濾過した。濾過の後、試料をプールし、ＳＡＮ−３００の濃度を、ＵＶ−Ｖｉｓ分光法により再度決定した。強制分解に割り当てられた試料を、２ｍＬの１型ホウケイ酸ガラスバイアル（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；型番６８０００３１４）へと充填（０．５ｍＬ）し、１３ｍｍのＦｌｕｒｏＴｅｃ止栓（Ｗｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；型番１９５０００４０）で止栓した。各製剤について合計９本ずつのバイアルを密封した。製剤開発研究に割り当てられた試料を、４０ｍＬの円錐管内に入れた。
試料を、適切な緩衝剤へと交換し、標的ＳＡＮ−３００濃度（（ｉ）酢酸／ソルビトール／ＰＳ−８０／ｐＨ５．５：標的１９０ｍｇ／ｍＬのＡｂ；（ｉｉ）ヒスチジン／ソルビトール／ＰＳ−２０／ｐＨ６．０：標的１８０ｍｇ／ｍＬのＡｂ）と比べてわずかに過剰濃縮した。
適正な界面活性剤を添加し、タンパク質含量を決定し、粘度を測定した（表９および表１０）。
Figure 0006759276
Figure 0006759276
次いで、試料を希釈して、上記で列挙した標的濃度を得た。例えば、酢酸製剤について、適切な重量オスモル濃度（２８０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ）を得るために、３０ｍＭの酢酸、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５を使用して、この試料を、標的濃度へと希釈した。最終ソルビトールを希釈した後、この試料の濃度は、２２０ｍＭであった。
重量オスモル濃度を、最終試料のために再度測定した（表１１）。
Figure 0006759276
強制分解研究のために、バイアルへと移す前に、試料を、０．２２μｍのＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｃ／Ｎ ＳＬＧＶＭ３３ＲＳ）を介してシリンジ濾過し、タンパク質含量を再度決定した（表１２）。
Figure 0006759276
（実施例６）
ＳＡＮ−３００製剤の作製および安定性試験：材料、方法および実験デザイン
概観
複数の製剤を査定するため、抗ＶＬＡ１ ＩｇＧ１モノクローナル抗体であるＳＡＮ−３００について、長期にわたる安定性研究を企図した。タンパク質は、３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−２０、ｐＨ６．０中、および３０ｍＭの酢酸、２２０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５中、高濃度（１８０〜１９０ｍｇ／ｍＬ）および低濃度（１２０ｍｇ／ｍＬ）の両方で、合計４つの製剤について製剤化した。これらの試料を、接線流濾過により調製し、Ｉ型ホウケイ酸バイアル内に密封し、予想される保管条件（−７５℃および２〜８℃）、加速化状態（３０℃／６５％のＲＨ）、およびストレス状態（４０℃／７５％のＲＨ）でステージングした。タンパク質の化学的安定性、物理的安定性、および構造的安定性を評価するため、試料をこれらの条件下で維持した。低濃度の製剤について、全ての条件下で、６カ月間にわたり調べた。６カ月間を通して調べられた、４０℃／７５％のＲＨで保管された試料を例外として、両方の高濃度製剤を、１２カ月間を通して、全ての条件下で査定した。実施例６〜１２において記載される、長期にわたる安定性研究の結果により、ヒスチジンは、酢酸より優れた緩衝系であり、ＳＡＮ−３００は、−７５℃および２〜８℃、高濃度で、最長１２カ月間にわたり、安定を維持することが確立された。
略号のリスト
Ａ２８０、Ａ３２０：２８０、３２０ｎｍにおける吸光度
ＡＵ：吸光度単位
ＣＥ：キャピラリー電気泳動
ＣＥＸ：カチオン交換クロマトグラフィー
Ｃ／Ｎ：型番
ＤＩ：脱塩水
ｄＰ：圧力差（Ｐ Ｆｅｅｄ−Ｐ Ｒｅｔ）
ＨＣ：重鎖
ＨＭＷ：高分子量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ：軽鎖
ＬＭＷＩ：低分子量不純物
Ｐ Ｆｅｅｄ：フィード液圧力
Ｐ Ｒｅｔ：保持液圧
ＰＳ−２０、ＰＳ−８０：ポリソルベート−２０、ポリソルベート８０
ＲＨ：相対湿度
ＲＳＤ：相対標準偏差
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＥＣ：サイズ排除クロマトグラフィー
ＴＦＦ：接線流濾過
ＴＭＰ：膜間圧（（Ｐ Ｆｅｅｄ＋Ｐ Ｒｅｔ）／２）
ＵＶ：紫外光
Ｖｉｓ：可視光
ＷＦＩ：注射用水
材料
実施例６〜１２では、以下の材料を使用した。
ＳＡＮ−３００；ロット番号ＣＰ４−０４−１０９（６９ｍｇ／ｍＬ）
ＳＡＮ−３００；ロット番号ＣＰ４−０４−１０６（６０ｍｇ／ｍＬ）
Ｐｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ ３０ｋＤａカセット、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｃ／Ｎ ＰＸＢ０３０Ａ５０
１０％のＴｗｅｅｎ−２０ Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐ、Ｔｈｅｒｍｏ；Ｃ／Ｎ ２８３２０
１０％のＴｗｅｅｎ−８０ Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐ、Ｔｈｅｒｍｏ；Ｃ／Ｎ ２８３２８
Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｂｌｕｅ Ｓｔａｉｎｉｎｇ Ｋｉｔ Ｓｔａｉｎｅｒ Ａ＆Ｂ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ ４６−７０１５
Ｄ−ソルビトール、Ｓｉｇｍａ；Ｃ／Ｎ ８５５２９
ＤｒｙＥａｓｅ（登録商標）Ｍｉｎｉ−ｇｅｌ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ Ｎ１２３８７
Ｇｅｌ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ ＬＣ１００１
塩酸（６Ｎ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ；Ｃ／Ｎ Ｈ３１５１３または同等物
Ｌ−ヒスチジン、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ；Ｃ／Ｎ ２０８０−０５
Ｍａｒｋ １２ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍａｒｋｅｒ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ
ＬＣ５６７７
ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｓａｍｐｌｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ ＮＰ０００４
酢酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ；Ｃ／Ｎ Ｓ１４２９
塩化ナトリウム、Ｓｉｇｍａ；Ｃ／Ｎ Ｓ１６７９または同等物
水酸化ナトリウム（６Ｎ）、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ；Ｃ／Ｎ Ｈ４１５２１または同等物
二塩基性リン酸ナトリウム無水物、Ｓｉｇｍａ；Ｃ／Ｎ Ｓ９７６３または同等物
一塩基性リン酸ナトリウム一水和物、Ｓｉｇｍａ；Ｃ／Ｎ Ｓ９６３８または同等物
Ｔｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅゲル（４〜２０％の勾配）、１５ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ ＥＣ６０２５５ＢＯＸ
Ｔｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅ ＳＤＳ Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ ＬＣ２６７６
ＵＶｅｔｔｅ、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ；Ｃ／Ｎ ９５２０１００５１
ＨｙＣｌｏｎｅ ＷＦＩ水、Ｔｈｅｒｍｏ；Ｃ／Ｎ ＳＨ３０２２１．１０
ＣＥＸカラム：ＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ−１０ ＣＥＸ Ｃｏｌｕｍｎ、４×２５０ｍｍ、Ｄｉｏｎｅｘ；Ｃ／Ｎ ０５４９９３
ＣＥＸガードカラム：Ｐｒｏｐａｃ ＷＣＸ−１０Ｇ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ、４×５０ｍｍ、Ｄｉｏｎｅｘ；Ｃ／Ｎ ０５４９９４
ＳＥＣカラム：Ｇ３０００ＳＷｘｌ、７．８×３００ｍｍ、５μｍ、Ｔｏｓｏｈ；Ｃ／Ｎ ０８５４１
ＳＥＣガードカラム：ＳＷｘｌ、６×４０ｍｍ、７μｍ、Ｔｏｓｏｈ；Ｃ／Ｎ ０８５４３
粘度基準物質、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ；Ｃ／Ｎ １０ｃｐｓ
バイアル（１３ｍｍ、２ｍＬ）、Ｗｅｓｔ；Ｃ／Ｎ ６８０００３１４
止栓（１３ｍｍ）、Ｗｅｓｔ；Ｃ／Ｎ １９５０００４０
蓋（１３ｍｍ）、Ｗｅｓｔ；Ｃ／Ｎ ５４１３０２４０
装置
１１００ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｓｅｖｅｎｍｕｌｔｉ ｐＨ／Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｅｔｅｒ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ
ＢｉｏＲａｄ Ｐｏｗｅｒ Ｓｕｐｐｌｙ、Ｐｏｗｅｒ Ｐａｃ Ｂａｓｉｃ
ＤＶ−ＩＩＩ Ｕｌｔｒａ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ
ＧｅｎｅＧｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ
ＨＩＡＣ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｅｒ、ＨＡＣＨ、モデル９７０３
Ｌａｂｓｃａｌｅ ＴＦＦ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、
Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｌａｍｐ、Ｅｉｓａｉ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、モデルＭＩＨ−ＤＸ
Ｏｓｍｅｔｔｅ（商標）ＸＬ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｏｓｍｏｍｅｔｅｒ、モデル５００７
Ｓ４０ ｐＨ Ｍｅｔｅｒ、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ
Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｃｈａｍｂｅｒ、Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ、モデルＥＳ２０００
ＵＶ／Ｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、Ａｇｉｌｅｎｔ、モデル８４５３
Ｘｃｅｌｌ Ｓｕｒｅｌｏｃｋ Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ；Ｃ／Ｎ
ＥＩ００００１
方法
タンパク質含量：５０μＬの濃縮タンパク質溶液を、０．９％のＮａＣｌ ２５．０ｍＬへと容量分析的に希釈した。希釈された試料を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＵＶ／Ｖｉｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ、モデル８４５３内のＵＶｅｔｔｅディスポーザブルキュベットを使用して測定した。以下の式：
補正係数＝Ａ３２０＋（Ａ３２０−Ａ３６０）
補正Ａ２８０＝Ａ２８０−補正因子
タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝（補正Ａ２８０×希釈係数）／１．５３ｍＬ／ｍｇ×ｃｍ
に従い、タンパク質濃度を決定した。
二連の試料が、＞５％の相対標準偏差（ＲＳＤ）を提示した場合は、第３の希釈液を査定し、異常値のデータ点は棄却した。
ｐＨ：全ての試料溶液のｐＨ測定は、自動式温度補償電極を伴う、較正されたＳＶ４０
ｐＨ Ｍｅｔｅｒ（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）を使用して、ＧＴＭ−００１５「ｐＨの決定」に従い実施した。
伝導度：伝導度の測定は、較正されたＳｅｖｅｎｍｕｌｔｉ ｐＨ ａｎｄ Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｉｔｙ Ｍｅｔｅｒを使用して実施した。
試料の調製および研究デザイン
表示されるロットのＳＡＮ−３００原薬を、直列で作動する３つのＭｉｌｌｉｐｏｒｅＰｅｌｌｉｃｏｎ ＸＬ ３０ｋＤａカセット（１５０ｃｍ２の総面積）を装着した、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＬａｂｓｃａｌｅ ＴＦＦ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、接線流濾過（ＴＦＦ）により、以下：
ｉ）ロット番号ＣＰ４−０４−１０６（６０ｍｇ／ｍＬ）：３０ｍＭの酢酸、２２０ｍＭのソルビトール、ｐＨ５．５
ｉｉ）ロット番号ＣＰ４−１０４−１０９（６９ｍｇ／ｍＬ）：３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、ｐＨ６．０
の緩衝剤中へと製剤化した。全てのＴＦＦ工程について、膜間圧（ＴＭＰ）は、≦２０ｐｓｉに維持した。ＴＦＦ加工時における進行をモニタリングするために、工程中のｐＨ、伝導度、およびタンパク質含量を調べるために、異なる段階でアリコートを取り出した（表１７および表１８）。
Figure 0006759276
Figure 0006759276
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まず、約４５０ｍＬのＣＰ４−０４−１０６または約４３０ｍＬのＣＰ４−０４−１０９を、出発容量のおよそ半分まで濃縮した（表１９）。フィード圧および保持液圧（Ｐ ＦｅｅｄおよびＰ Ｒｅｔ）は、初期濃度時の複数の時点においてモニタリングした。
Figure 0006759276
これらの時点の各々において透過液の質量を記録し、透過液容量を決定した。圧力降下（ｄＰ；Ｐ Ｆｅｅｄ−Ｐ Ｒｅｔ）および膜間圧（ＴＭＰ；（Ｐ Ｆｅｅｄ＋Ｐ Ｒｅｔ）／２）もまた計算した。酢酸製剤について、濾過物の流量を各時点において記録し（流動；ｍＬ／分）、この測定値を膜面積について正規化した（（Ｌ×ｈ−１）／ｍ２）。
次に、濃縮原薬を、７ラウンドの連続的透析濾過により、適切な製剤緩衝剤へと交換した（表２０）。各透析濾過容量について、フィード圧力、保持液圧、および濾過速度を測定し、関連するパラメータを、上記で記載した通りに計算した。透析濾過容量の５分の１で、酢酸製剤について、流動が約５０％増大することが観察され、ヒスチジン製剤について、流動が約３０％増大することが観察された。
Figure 0006759276
透析濾過の完了後において、製剤化された原薬を、ＳＡＮ−３００の最終標的濃度と比べて過剰濃縮した（表１７）。過剰濃縮された溶液の最終ｐＨおよび伝導度は、関連する透析濾過緩衝剤とほぼ同一であった（表１７）。試料を取り出した後、透析濾過緩衝剤および決定されるフラッシュのタンパク質内容物で、ＴＦＦシステムをフラッシュした。このフラッシュを使用して、過剰濃縮されたＳＡＮ−３００を、最終標的をわずかだけ上回るレベルまで希釈した（表１７）。この溶液の容量を、１．０８９ｇ／ｍＬの密度を使用して、重量により決定した。最後に、ＴＦＦ処理を通してなされたタンパク質含量の決定を使用して、収率パーセントを推定した（表２１）。酢酸製剤について、明らかなＳＡＮ−３００の喪失は観察されなかったが、ヒスチジン緩衝剤への交換は、８９％の収率を結果としてもたらした。
Figure 0006759276
各最終標的濃度に達するために、試料に適切なポリソルベートを含む小容量の製剤緩衝剤（酢酸、ＰＳ−８０；ヒスチジン、ＰＳ−２０）を添加して、０．０１％の界面活性剤濃度を達成した。標的濃度における製剤化されたＳＡＮ−３００の４０ｍＬのアリコートを取り出し、０．０１％のポリソルベートを含む製剤緩衝剤を使用して、１２０ｍｇ／ｍＬまで希釈した。合計４つのＳＡＮ−３００製剤は、表示される標的濃度：
高濃度：
ＮＢ１２０６ｐ８６Ａ：１９０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍＭの酢酸、２２０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５
ＮＢ１２０６ｐ８６Ｂ：１８０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−２０ ｐＨ６．０
低濃度：
ＮＢ１２０６ｐ８６Ｃ：１２０ｍｇ／ｍＬの３０ｍＭの酢酸、２２０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−８０、ｐＨ５．５
ＮＢ１２０６ｐ８６Ｄ：１２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のＰＳ−２０ ｐＨ６．０
で創成した。
バイアルへと移す前に、０．２２μｍのＰＥＳ膜を介する濾過の前および後に、全ての製剤について、最終タンパク質含量を測定した。結果を、表２２に示す。
Figure 0006759276
４つの製剤を、無菌で脱発熱物質処理されたＩ型ホウケイ酸ガラスバイアルへと、１ｍＬの容量で移し、１３ｍｍのＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）止栓を使用して密封し、ステージングするまで２〜８℃で保管した。安定性試験のために、試料を、予想される保管条件（−７５℃および２〜８℃）、加速化条件（３０℃／６５％のＲＨ）、およびストレス条件（４０℃／７５％のＲＨ）で維持した。加えて、いくつかのバイアルは、２〜８℃、倒立位で保管して、容器の密閉がＳＡＮ−３００の安定性に影響を及ぼすのかどうかを決定した。解析的試験のスケジュールを表２３に示す。
Figure 0006759276
（実施例７）
ＳＡＮ−３００製剤の粘度および重量オスモル濃度
ＳＡＮ−３００製剤の粘度（実施例６に記載した）を、初期時点において評価した。製剤の重量オスモル濃度を、初期時点、ならびに２〜８℃での保管の１カ月後および３カ月後において評価した。
方法
粘度を評価するための方法：せん断レオメーターを、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度基準液＃１０で較正し、０．５ｍＬの試料を、多様なスピンドル速度（せん断速度）で測定した。全てのせん断速度にわたり一定の粘度（ｃＰ）の読取りを提示する試料を、この範囲にわたりニュートン性と考えたのに対し、粘度値がせん断速度依存性である試料は、非ニュートン性と考えられるであろう。
重量オスモル濃度を評価するための方法：溶質濃度を増大させるときの、溶液の氷点の低下を測定する、氷点降下浸透圧計を使用して、重量オスモル濃度測定を実施した。脱塩水（ゼロｍＯｓｍ／ｋｇ）、１００ｍＯｓｍ／ｋｇの基準溶液、および５００ｍＯｓｍ／ｋｇの基準溶液を使用して、Ｏｓｍｅｔｔｅ ＸＬ ５００７浸透圧計を較正した。
浸透圧計を較正した後、２５０μＬの試料を測定した。
結果
粘度および重量オスモル濃度の結果を、表２４に示す。
Figure 0006759276
粘度の結果：初期時点における全ての製剤について、製剤の粘度を査定した。結果を、表２４に示す。高濃度のヒスチジン製剤および酢酸製剤のいずれもが、粘度＜１５ｃＰ（それぞれ、１１．９および１３．７ｃＰ）を提示する全ての試料について、ニュートン挙動が観察された。低濃度のヒスチジン製剤および酢酸製剤の粘度は、それぞれ、４．３および４．４ｃＰであった。測定された全ての粘度は、過去の値と符合した。
重量オスモル濃度の結果：初期時点において、重量オスモル濃度測定を実施した（表２４）。高濃度の酢酸製剤（２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ）およびヒスチジン製剤（２８９ｍＯｓｍ／ｋｇ）のいずれについての読取りも、過去の値より低く、このため、２〜８℃で保管された試料を使用して、１および３カ月後に、試料重量オスモル濃度の再査定を実施した。酢酸製剤について結果として得られる値が、１カ月後および３カ月後の試料について、それぞれ、３１８および３１０ｍＯｓｍ／ｋｇであるのに対し、ヒスチジン含有試料は、３３１および３１９ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を示した。これらのデータは、過去の読取りと完全に符合し、試料の重量オスモル濃度が、この時間枠内で一定にとどまることを示した。３カ月後の時点における低濃度の酢酸製剤およびヒスチジン製剤の重量オスモル濃度は、それぞれ、３２１および３１６ｍＯｓｍ／ｋｇであった。
（実施例９）
長期間にわたるＳＡＮ−３００製剤の安定性：外見、タンパク質含量、およびｐＨ
実施例７に記載した実験デザインを使用して、ＳＡＮ−３００製剤の外見、タンパク質含量、およびｐＨを評価して、それらの長期間にわたる安定性を決定した。
方法
外見：解析的試験のためにバイアルを開封する前に、試料の外見を、白色および暗色のバックグラウンドと対比して査定した。各試料は、ＤＩ水を充填した同一なバイアルと対比して、色、透明度（乳白色）、および目視可能な粒子状物質の存在について調べた。
タンパク質含量およびｐＨ：実施例７に記載した通りに、タンパク質含量およびｐＨを評価した。
結果
結果を、下記の表２５に示す。全ての製剤は、研究経過にわたり、不変の外見、タンパク質含量、およびｐＨを維持した。
Figure 0006759276
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Figure 0006759276
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外見：未開封の試料バイアルの目視検査を使用して、試料の色、透明度、および粒子状物質の存在を査定した。表２５に示した通り、試料全ては、やや乳白色で、本質的に目視可能な粒子を含まず、この場合、高濃度の製剤は、低濃度の製剤より著しく黄色であった。高温で維持された（４０℃で６カ月後、３０℃で１２カ月後）ヒスチジン製剤では、いくぶんか黄色が増大して観察されたが、製剤は一般に、研究経過にわたり、目視での査定による不変の外見を提示した。
タンパク質含量：安定性研究の経過にわたり、全ての試料についてタンパク質含量を評価した（表２５）。ＳＡＮ−３００の検出可能な喪失は、製剤のうちのいずれについても、保管条件にかかわらず観察されなかった。
ｐＨ：製剤のｐＨを、全ての研究試料について測定した。高濃度のヒスチジン製剤および酢酸製剤についての初期ｐＨの読取りは、それぞれ、６．２および５．６であった。表２５に示した通り、ｐＨは、研究のための持続期間を通して一定を維持し、いずれの製剤においても、初期読取りから０．１単位を超えて変化しなかった。
（実施例１０）
長期間にわたるＳＡＮ−３００製剤の安定性：粒子状物質
実施例７に記載した実験デザインを使用して、ＳＡＮ−３００製剤中の粒子状物質を評価して、それらの長期間にわたる安定性を決定した。
粒子状物質を評価するための方法
ＳＡＮ−３００試料中の粒子サイズおよび粒子存在度を決定するために、Ｌｉｑｕｉｄ
Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈａｃｈ Ｍｏｄｅｌ ９７０３、Ｓｅｎｓｏｒ Ｍｏｄｅｌ：ＨＲＬＤ−１５０（ＨＩＡＣ））を使用した。データは、試料の単回の５００μＬの抽出を使用して得た。この研究において使用された試料容量が小さいことに起因して、得られた結果は、ＵＳＰ＜７８８＞「注射における粒子状物質」の要件を満たさない。
略述すると、ＨＩＡＣシステムを、約３０分間にわたりウォームアップさせ、シリンジ（１ｍＬ）およびシステムの両方を、使用の前に少なくとも１０サイクルにわたり脱塩水でフラッシュした。環境の適性は、２５ｍＬの脱塩水の含有する≧１０μｍのサイズの粒子が２５個以下であることを示すことにより調べた。環境の適性が不合格であった場合は、合格の測定値が得られるまで、システムを脱塩水でフラッシュした。システムの適性は、１０μｍおよび２５μｍのチャネルサイズを使用して、１５μｍの基準物質の、単回の５００μＬの抽出を解析することにより確認した。１０μｍのチャネルについての累積カウント／ｍＬが、基準物質について与えられた規格内に収まる場合は、システムを、試料の試験に適するとみなした。各試料の前に、脱塩水の単回の５００μＬの抽出が、１０μｍを超えるサイズの粒子を示さなくなるまで、システムを脱塩水で再度フラッシュした。試料は、単回の５００μＬの抽出を使用して解析し、１０μｍおよび２５μｍのチャネルについての累積カウント／ｍＬを、最も近い整数に照らして決定および報告した。
結果
ＨＩＡＣによる粒子のカウンティングは、全ての試料について、安定性研究の経過にわたり実施した。結果を、表２６に示す。
Figure 0006759276
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全ての製剤および条件について、粒子カウントは、ＵＳＰ＜７８８＞により定められた注射のための粒子限界（１０μｍの粒子については６０００個であり、２５μｍの粒子については６００個である）を十分に下回った。全ての製剤は、意図される保管条件（−７５℃および２〜８℃）および加速化またはストレス条件（３０℃または４０℃）の両方の下で、長期にわたるＳＡＮ−３００の保管時における粒子形成を十分に抑制した。
（実施例１１）
長期間にわたるＳＡＮ−３００製剤の安定性：純度
ＳＡＮ−３００製剤の純度を、実施例７に記載した実験デザインを使用して、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびサイズ排除クロマトグラフィーにより評価した。
方法
還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動：変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）を使用して、試料タンパク質／試料ペプチドのサイズ分離により、ＳＡＮ−３００試料の純度を評価した。試料、対照、および参照基準物質を、１倍濃度のＴｒｉｓ−Ｇｌｙｃｉｎｅ ＳＤＳ Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ（ＮｕＰＡＧＥ（登録商標）Ｓａｍｐｌｅ Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ａｇｅｎｔを含有する）中に２．０ｍｇ／ｍＬへと調製し、遠心分離し、９５℃で１分間にわたり熱変性させた後、さらなる遠心分離ステップを施した。ゲルは、レーン１つ当たり２０μｇずつでロードし、電気泳動は、ゲル１つ当たり最大電圧、２５０ワット、および３０ｍＡｍｐで６０分間にわたり実施した。電気泳動の後で、ゲルを最低３時間にわたり染色し、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ Ｂｌｕｅで一晩にわたり脱色した。ゲルは、ＤｒｙＥａｓｅ（登録商標）Ｍｉｎｉ−Ｇｅｌ Ｄｒｙｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで乾燥させ、造影し、ＧｅｎｅＧｅｎｉｕｓ Ｂｉｏｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍを使用する濃度測定により解析した。
重鎖（ＨＣ）パーセント、軽鎖（ＬＣ）パーセント、およびＩｇＧパーセントは、各ＳＤＳ−ＰＡＧＥ試料について、全レーン密度（生容量）に加えて、濃度測定データから決定した。ゲルの間のばらつきをよりよく説明するため、各ゲル上を泳動させた、内部基準物質と比べたＨＣ、ＬＣ、およびＩｇＧの存在度を報告した。視覚化目的のため、ＩｇＧ喪失パーセントもまた報告した。安定性試料を創成するのに使用された、ＳＡＮ−３００のいずれのロット（ＣＰ４−０４−１０９およびＣＰ４−０４−１０６）に由来する材料も、Ｔ０で泳動させ、同等であるとみなした。ＣＰ４−０４−１０９は、残りの研究のための基準物質として使用した。
サイズ排除クロマトグラフィー：サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）は、ＳＡＮ−３００試料中に存在する凝集物および分解生成物の量を査定するのに使用した。Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍに、ＴＳＫゲルＧ３０００ＳＷｘｌ ＳＥＣ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｔｏｓｏｈ、７．８ｍｍ×３０ｃｍ、５μｍの粒子サイズ）およびＳＷｘｌ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｔｏｓｏｈ、６ｍｍ×４ｃｍ、７μｍの粒子サイズ）を装着した。試料を、ＳＥＣ移動相（１００ｍＭのリン酸ナトリウム、２００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．２）中に１ｍｇ／ｍＬまで希釈し、４０μＬの試料を二連で注入した。１．０ｍＬ／分の流量を使用して、システムを稼働させ、溶出したタンパク質を、２１５ｎｍで測定される吸光度により検出した。総クロマトグラム面積パーセントを、各個別の高分子量（ＨＭＷ）分子種および低分子量不純物（ＬＭＷＩ）に加えて、単量体のピークについても報告した。ＳＡＮ−３００のいずれのロット（ＣＰ４−０４−１０９およびＣＰ４−０４−１０６）に由来する材料も、Ｔ０で移動させ、同等であるとみなした。ＣＰ４−０４−１０９は、残りの研究のための基準物質として使用した。試料は、以下のシーケンス順序：ブランク（１回）、基準物質（１回）、試料（２回）、基準物質（１回）、ブランク（１回）で移動させたが、この場合、前後の基準物質の注入は、１５試料後ごとに実施した（３０回の注入）。
結果
還元ポリアクリルアミドゲル電気泳動：全ての安定性試料の純度を、還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより査定した。結果を、表２７に示す。
Figure 0006759276
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この方法に固有のばらつきを踏まえ、安定性試料中の重鎖、軽鎖、およびＩｇＧの存在度を、各ゲル上を泳動させた内部基準物質について得られる値と比べて報告した。加えてまた、ＩｇＧ喪失パーセントも報告した。
高濃度の製剤のいずれも、全ての保管条件下で同等の傾向を示し、２〜８℃で１２カ月後における安定を維持した。２〜８℃の試料および３０℃の試料について、大半の時点で、ヒスチジンの効能が、酢酸の効能をやや上回った。ＩｇＧ含量のわずかな低減（約５％）が、１２カ月後におけるいずれの製剤の２〜８℃の正立試料について観察され、この温度で保持された倒立試料についても同等な結果が得られた。−７５℃で維持された１２カ月後の試料は、いずれの製剤についても、初期時点における測定値と同等であった。ＳＡＮ−３００濃度が低い試料は、関連する高濃度の溶液と比べて、見かけの安定性の増大をわずかに示した。無傷ＩｇＧに対するこの濃度依存性効果は、６カ月後の時点において、２〜８℃ではほぼ検出不能であったが、高温ではより顕著であった（４０℃で＞５％）。
サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）：ＳＡＮ−３００安定性研究試料の純度を、ＳＥＣにより査定した（表２８）が、この場合、観察されるＨＭＷ分子種およびＬＭＷＩ分子種の全ての存在度パーセントを報告した。
Figure 0006759276
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ＳＤＳ−ＰＡＧＥデータと同様に、ＳＥＣの結果は、ヒスチジン中で製剤化された高濃度のＳＡＮ−３００が、酢酸と比べて単量体の分解の低減を結果としてもたらすことを示した。１２カ月後の時点で、２〜８℃でのヒスチジン試料（９６．６％の単量体）が、初期時点における材料（９６．９％の単量体）とほぼ識別不能であったのに対し、酢酸製剤は、ＨＭＷ物質レベルのいくぶんかの上昇を提示した（図５）。いずれの製剤の倒立試料および凍結試料についてのデータも、正立の２〜８℃試料についての結果と同等であった。加速化条件およびストレス条件下の試料は、２つの高濃度の製剤の効能の間のより劇的な差違を明らかにした。例えば、６カ月後の時点において、４０℃のヒスチジン試料が、約８４％の単量体含量を示したのに対し、対応物である酢酸試料は、約８０％の単量体含量を示すに過ぎなかった。ＬＭＷＩの形成は、緩衝剤依存性であるとは考えられなかったので、これらの単量体含量の差違は、凝集物含量の差違とほぼ完全に関連した。図６に提示される代表的な重ね合せにおいて示される通り、合計３つのＨＭＷ分子種が、研究経過にわたり観察されたが、この場合、凝集物１（二量体）は、ＨＭＷ含量の大半を表した。高次の凝集物２および３の形成はいずれも、温度および緩衝剤依存性であり、この場合もまた、ヒスチジン緩衝剤が酢酸緩衝剤より優れていた。全ての試料において様々な程度で観察されるＳＡＮ−３００断片であるＬＭＷＩ２に加えて、加速化条件およびストレス条件は、ＬＭＷＩ１の形成ももたらしたが、これは、単量体ピークのトレーリングショルダーとして存在した。
低濃度製剤についての結果は、酢酸緩衝試料が、対応するヒスチジン試料と比較した単量体含量の低減を提示する、上記で記載した結果を反映した（表２８）。予測される通り、低濃度製剤のいずれも、凝集物形成への傾向を、それらの高濃度対応物と比べて低減させた。この効果は、強く温度依存性であり、この場合、低濃度試料と高濃度試料との全凝集物の差違は、２〜８℃の試料について約０．５％であり、４０℃の試料について最大で３．５％であった。ＬＭＷＩへの断片化は、ＳＡＮ−３００濃度依存性ではなかった。
（実施例１２）
長期間にわたるＳＡＮ−３００製剤の安定性：電荷異質性
実施例７に記載した実験デザインを使用するカチオン交換クロマトグラフィーにより、ＳＡＮ−３００製剤の電荷異質性を評価した。
方法
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＨＰＬＣ Ｓｙｓｔｅｍに、Ｐｒｏｐａｃ ＷＣＸ−１０
ＣＥＸ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｄｉｏｎｅｘ、４×２５０ｍｍ）およびＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ−１０Ｇ Ｇｕａｒｄ Ｃｏｌｕｍｎ、（Ｄｉｏｎｅｘ、４×５０ｍｍ）を装着した。ＳＡＮ−３００試料を、移動相Ａ（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５）中に１．０ｍｇ／ｍＬまで希釈し、７５μＬを二連で注入した。緩衝剤Ｂ（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、１００ｍＭの塩化ナトリウム、ｐＨ７．５）および緩衝剤Ｃ（１０ｍＭのリン酸ナトリウム、２Ｍの塩化ナトリウム、ｐＨ７．５）を使用して、勾配を移動させ、２８０ｎｍで測定される吸光度によりタンパク質を検出した。
各試料について、メインピーク、酸性の変異体、および塩基性の変異体の存在度を、全クロマトグラムピーク面積パーセントとして報告した。本研究のための製剤を創成するのに使用した２つのＳＡＮ−３００のロット（ＣＰ４−０４−１０９およびＣＰ４−０４−１０６）は、ＣＥＸにより決定される通り、やや異なる電荷プロファイルを提示した。このばらつきを説明するため、メインの分子種パーセント、酸性の分子種パーセント、および塩基性の分子種パーセントもまた、所与のＨＰＬＣシーケンス内を移動させた、ロットに適切な参照基準物質と比べて報告した。試料は、以下のシーケンス順序：ブランク（１回）、ＣＰ４−０４−１０９基準物質（１回）、ＣＰ４−０４−１０６基準物質（１回）、試料（２回）、ＣＰ４−０４−１０９基準物質（１回）、ＣＰ４−０４−１０６基準物質、ブランク（１回）で移動させたが、この場合、前後の基準物質の注入は、１５試料後ごとに実施した（３０回の注入）。
結果
電荷異質性は、全ての安定性試料について、ＣＥＸにより決定した。結果を、表２９および表３０に示す。メインピークならびに酸性および塩基性の電荷変異体全体の存在度パーセントを報告した。
Figure 0006759276
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本研究において使用された他の解析方法と異なり、電荷異質性では、研究試料の調製において使用された２つのＳＡＮ−３００ロットの間に小さなばらつきが観察された。この理由で、ＣＥＸ結果もまた、所与のＨＰＬＣシーケンス内を移動させた、ロット特異的な参照基準物質と比べた変化パーセントとして報告される（表３０を参照されたい）。
Figure 0006759276
Figure 0006759276
２つのデータセットは、同等であった。
高濃度の製剤はいずれも、それらの初期の電荷異質性プロファイルを、−７５℃および２〜８℃における保管の１２カ月後においても保持した。意図される保管条件では、製剤ＮＢ１２０６ｐ８６Ａについての結果と、ＮＢ１２０６ｐ８６Ｂについての結果とがほぼ識別不能であったが、加速化条件およびストレス条件は、ヒスチジン緩衝剤系が、ＳＡＮ−３００の電荷異質性の変化の低減をもたらすことをより明確に確立した。ＮＢ１２０６ｐ８６ＡおよびＮＢ１２０６ｐ８６Ｂのいずれも、３０℃でおよび４０℃で同様の傾向を示し、ヒスチジン製剤が、その初期電荷プロファイルのより多くを一貫して保持した。低濃度の試料は、関連する高濃度の試料と識別不能であったので、高温でのより多くの酸性の変異体へのシフトは、濃度依存性ではないことが見出された。
結論
高濃度の製剤のいずれも、意図される保管条件（−７５℃および２〜８℃）下で、最長１２カ月間にわたり、優れた安定性を提示した。ＳＥＣ、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、およびＣＥＸによる結果は、酢酸製剤と比較して、ヒスチジン製剤は、より良好なＳＡＮ−３００の安定性をもたらすことを指し示した。
（実施例１３）
例示的な液体製剤
バイアル１本当たりの最終充填容量１ｍＬを伴う、３０ｍＭのヒスチジン、２５０ｍＭのソルビトール、０．０１％のポリソルベート２０、ｐＨ６．０中に、配列番号１の軽鎖配列および配列番号２の重鎖配列を有する、１８０ｍｇ／ｍＬの抗ＶＬＡ１モノクローナル抗体を含有する液体製剤を、実施例６に記載した方法を使用して作製した。製剤は、表３１に示される基準の各々を満たした。製剤は、２〜８℃での保管のために、プラグ上のＦｌｕｒｏＴｅｃコーティングおよび上部のＢ２コーティングならびに上部のフリップキャップによるアルミニウムのオーバーシールを伴う、１３ｍｍのクロロブチルベースの止栓を伴う、２ｍＬのＵＳＰ１型ホウケイ酸ガラスバイアル内にパッケージ化した。
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Claims (26)

  1. 配列番号４に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域と、配列番号５に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域とを含む約１８０ｍｇ／ｍｌの抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体；
    少なくとも１種の緩衝剤としての３０ｍＭのヒスチジン；
    ２５０ｍＭのソルビトール；
    ０．０１％のポリソルベート２０
    からなる水性抗体医薬組成物であって、
    該水性抗体医薬組成物のｐＨが６．０であり、
    該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
  2. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の水性抗体医薬組成物。
  3. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の水性抗体医薬組成物。
  4. １６５ｍｇ／ｍｌ〜１９０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＶＬＡ−１（抗最晩期抗原−１）抗体および少なくとも１種の緩衝剤を含む水性抗体医薬組成物であって、
    該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖可変領域を含み、
    該抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変領域を含み、該水性抗体医薬組成物が、
    該少なくとも１種の緩衝剤としての約２５〜３５ｍＭの酢酸；
    約１７０〜２８８ｍＭのソルビトール；
    約０．００８％〜０．０１２％の濃度のポリソルベート
    を含み、
    該組成物のｐＨが約５〜約７であり、
    該水性抗体医薬組成物は、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、水性抗体医薬組成物。
  5. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する軽鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列に対して少なくとも９９％の同一性を有する重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の水性抗体医薬組成物。
  6. 前記抗ＶＬＡ−１抗体が、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項４に記載の水性抗体医薬組成物。
  7. 前記水性抗体医薬組成物が、サイズ排除クロマトグラフィーによって評価される、１０％未満の全凝集により指し示される通り、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  8. 前記水性抗体医薬組成物が、還元キャピラリー電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ＣＥ−ＳＤＳ）によって評価される、＜１５％の不純物により指し示される通り、２℃〜８℃で少なくとも３年間にわたる保管後に安定である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  9. 前記水性抗体医薬組成物が、２℃〜８℃で少なくとも４８か月間にわたる保管後に安定である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  10. 炎症性障害、免疫障害または自己免疫障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  11. 関節リウマチまたは炎症性腸疾患の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  12. 皮下投与による炎症性障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  13. 毎週の投与による炎症性障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  14. 少なくとも６週間にわたる毎週の投与による炎症性障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  15. 毎週の皮下投与による炎症性障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  16. ２．０ｍｇ／ｋｇ〜６．０ｍｇ／ｋｇの用量で患者へ投与することによる炎症性障害の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  17. 炎症性障害を有する患者の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物であって、該患者が、既往の代替的な処置への不十分な応答を示したものである、水性抗体医薬組成物。
  18. 前記炎症性障害が関節リウマチまたは炎症性腸疾患である、請求項１７に記載の水性抗体医薬組成物。
  19. 前記炎症性障害が関節リウマチである、請求項１８に記載の水性抗体医薬組成物。
  20. 前記炎症性障害が炎症性腸疾患である、請求項１８に記載の水性抗体医薬組成物。
  21. 関節リウマチを有する患者の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物であって、該患者が、既往の代替的な処置に不十分な応答を示し、該既往の代替的な処置の後でＡＣＲ２０を達成しなかった、水性抗体医薬組成物。
  22. 関節リウマチを有する患者の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物であって、該患者が、既往の代替的な処置に不十分な応答を示し、該既往の代替的な処置の後でＡＣＲ５０を達成しなかった、水性抗体医薬組成物。
  23. 関節リウマチを有する患者の処置のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物であって、該患者が、既往の代替的な処置に不十分な応答を示し、該既往の代替的な処置の後にＡＣＲ７０を達成しなかった、水性抗体医薬組成物。
  24. 前記既往の代替的な処置が生物学的薬剤を含む、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  25. 前記既往の代替的な処置が、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、エタネルセプト、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブ、トファシチニブ、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、およびヒドロキシクロロキンから選択される薬剤を含む、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の水性抗体医薬組成物。
  26. 請求項１に記載の水性抗体医薬組成物の単位用量を含む医薬であって、該単位用量の対象への投与により、該対象の体重１ｋｇ当たり約０．０３ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体〜該対象の体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇの抗ＶＬＡ−１抗体が送達される、上記医薬。
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