KR20120098871A - β-ＫＬＯＴＨＯ, ＦＧＦ 수용체 및 이들의 복합체에 결합하는 인간 항원 결합 단백질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 FGF21-매개의 신호전달을 활성화시키는 항원 결합 단백질과 관련되거나 이로부터 유도된 조성물 및 방법을 제공한다. 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 FGF21-유사 신호전달을 유도한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 완전 인간, 인간화 또는 키메라 항체, 이상기 항체의 결합 단편 및 유도체 및 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 폴리펩티드이다. 다른 실시형태에서, 상기 항원 결합 단백질 및 그의 단편 및 유도체, 및 폴리펩티드를 암호화하는 핵산, 상기 폴리뉴클레오티드를 포함하는 세포, 상기 항원 결합 단백질 및 그의 단편 및 유도체, 및 폴리펩티드의 제조 방법, 및 2형 당뇨병, 비만, NASH, 대사 증후군 및 관련 장애 또는 병상을 앓고 있는 대상체를 치료하거나 진단하는 방법을 포함하는, 상기 항원 결합 단백질, 그의 단편 및 유도체, 및 폴리펩티드를 이용하는 방법이 제공된다.

Description

β-ＫＬＯＴＨＯ, ＦＧＦ 수용체 및 이들의 복합체에 결합하는 인간 항원 결합 단백질{HUMAN ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND β-KLOTHO, FGF RECEPTORS AND COMPLEXES THEREOF}
본 출원은 미국 가출원 제61/267,321호(출원일: 2009년 12월 7일) 및 미국 가출원 제61/381,846호(출원일: 2010년 9월 10일)의 이익을 주장하며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통하여 ASCII 형식으로 제출되며, 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함되는 서열 목록을 포함한다. 상기 ASCII 카피는 2010년 11월 24일에 생성하였고, 제목이 A-1519-WO-PCT.txt이며, 크기가 645,894 바이트이다.
기술 분야
본 개시내용은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 본 개시내용은 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 항원 결합 단백질을 비롯한, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질을 암호화하는 핵산 분자뿐 아니라, FGF21-유사 신호전달을 유도하는 항원 결합 단백질을 비롯한, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 핵산, 폴리펩티드 또는 약제학적 조성물을 사용하는 대사 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 항원 결합 단백질을 사용하는 진단 방법도 또한 제공된다.
섬유아세포 성장 인자 21(FGF21)은 FGF19, FGF21 및 FGF23을 포함하는 섬유아세포 성장 인자(FGF)의 서브패밀리에 속하는 분비된 폴리펩티드이다(문헌[Itoh et al., (2004) Trend Genet . 20:563-69]). FGF21은 이것이 헤파린 독립적이며, 글루코스, 지질 및 에너지 대사의 조절에서 호르몬으로서 작용한다는 점에서, 비정형 FGF이다.
이는 간 및 췌장에서 고도로 발현되며, 간에서 주로 발현되는 유일한 FGF 패밀리의 구성원이다. FGF21을 과발현하는 트랜스제닉(transgenic) 마우스는 느린 성장 속도, 낮은 혈당 및 트라이글리세리드 수준 및 연령-관련 2형 당뇨병의 부재, 섬 과다증식(islet hyperplasia) 및 비만의 대사 표현형을 나타낸다. 설치류 및 영장류 모델에서 재조합 FGF21 단백질의 약리학적 투여는 정상화된 혈당 수준, 감소된 트라이글리세리드 및 콜레스테롤 수준, 및 향상된 내당능 및 인슐린 감수성을 야기한다. 또한, FGF21는 에너지 소비량, 신체 활동 및 대사율을 증가시킴으로써, 체중 및 체질량을 감소시킨다. 실험적 연구에 의하여, 인간에서의 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 및 다른 대사 병상 또는 장애의 치료를 위한 FGF21의 약리학적 투여에 대한 지지가 제공된다.
FGF21은 그의 수용체의 활성화를 통한 지질 항상성 및 지방세포에서의 글루코스 흡수를 자극하는 간 유래의 내분비 호르몬이다. 흥미롭게도, 표준의 FGF 수용체에 더하여, FGF21 수용체는 또한 필수 보조인자로서 막 회합된 β-Klotho를 포함한다. FGF21 수용체의 활성화는 다양한 대사 파라미터에 다수의 효과를 야기한다.
포유류에서, FGF는 차례로 다수의 스플라이스된 변이체, 예컨대 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4에서 발현되는 일련의 4개의 FGF 수용체, FGFR1 내지 4를 통하여 그들의 활성을 매개한다. 각 FGF 수용체는 리간드 결합 시에 활성화되어, MAPK(Erk1/2), RAF1, AKT1 및 STAT를 수반하는 다운스트림 신호전달 경로를 야기하는 세포내 티로신 키나제 도메인을 함유한다(문헌[Kharitonenkov et al., (2008) BioDrugs 22:37-44]). 몇몇 보고에서는 FGFR1-3의 "c"-수용체 스플라이스 변이체가 β-Klotho에 특이적인 친화성을 나타내며 FGF21에 대한 내재적 수용체로 작용할 수 있음을 시사하고 있다(문헌[Kurosu et al., (2007) J. Biol . Chem . 282:26687-26695]; 문헌[Ogawa et al., (2007) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 104:7432-7437]; 문헌[Kharitonenkov et al., (2008) J. Cell Physiol . 215:1-7]. β-Klotho 및 FGFR4 둘 모두를 풍부하게 발현하는 간에서, FGF21은 β-Klotho-FGFR4 복합체에 대한 FGF21의 강력한 결합에도 불구하고, MAPK의 인산화를 유도하지 않는다. 3T3-L1 세포 및 백색 지방 조직에서, FGFR1은 단연코 가장 풍부한 수용체이며, 이에 따라 이러한 조직에서 FGF21의 주요 기능적 수용체는 아마도 β-Klotho/FGFR1c 복합체일 것이다.
본 개시내용은 인간(또는 인간화된) 항원 결합 단백질, 예컨대 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 모노클로널(monoclonal) 항체, 예컨대 FGF21의 기능을 모방하는 효능적(agonistic) 항체를 제공한다. 이러한 항체는 FGF21-유사 활성 및 선택성을 갖지만, 항체에 전형적인 치료적으로 바람직한 특징, 예컨대 단백질 안정성, 면역원성의 결여, 생성의 용이성 및 생체 내에서의 긴 반감기가 부가된 분자이다.
FGF21-매개의 신호전달을 유도하는 분리된 항원 결합 단백질이 제공된다.
또한, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 및 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 분리된 항원 결합 단백질이 제공되며, 여기서, 항원 결합 단백질은 FGF21-매개의 신호전달을 유도한다.
일 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) (i) L1 내지 L18의 경쇄 CDR3 서열, 서열 번호 180 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열과 총 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR3 서열; (ii) QVWDX1X2SDHVV(서열 번호 276); (iii) QQX3GX4X5X6X7T(서열 번호 283); (iv) LQHNSYPLT(서열 번호 267); (v) MQSLQTPFT(서열 번호 268); (vi) QQYNNWPPT(서열 번호 269); (vii) MQSIQLPRT(서열 번호 270); (viii) QQANDFPIT(서열 번호 271); (ix) MQALQTPCS(서열 번호 272)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 CDR3; (b) (i) H1 내지 H18의 중쇄 CDR3 서열, 서열 번호 145 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열과 총 4개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 CDR3 서열; (ii) X34X16X17X18GX19YYYX20GMDV(서열 번호 322); (iii) SLIVVX21VYX22LDX23(서열 번호 326); (iv) IVVVPAAIQSYYYYYGMGV(서열 번호 311); (v) DPDGDYYYYGMDV(서열 번호 312); (vi) TYSSGWYVWDYYGMDV(서열 번호 313); (vii) DRVLSYYAMAV(서열 번호 314); (viii) VRIAGDYYYYYGMDV(서열 번호 315); (ix) ENIVVIPAAIFAGWFDP(서열 번호 316); 및 (x) DRAAAGLHYYYGMDV(서열 번호 317)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열; 또는 (c) (a)의 경쇄 CDR3 서열 및 (b)의 중쇄 CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, X1은 G, S 또는 N이고; X2는 N, S 또는 T이며; X3은 C, Y 또는 S이고; X4는 G 또는 S이며; X5는 A 또는 S이고; X6은 P 또는 F이며; X7은 L 또는 부재이고; X34는 I, V 또는 S이며; X16은 L 또는 V이고; X17은 L, T 또는 V이며; X18은 L, V, G 또는 T이고; X19는 A, G 또는 부재이며; X20은 Y, C 또는 D이고; X21는 I 또는 M이며; X22는 A 또는 V이고; X23은 H 또는 Y이며; 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다.
다른 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) (i) L1 내지 L18의 CDR1 서열, 서열 번호 158 내지 170과 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR1; (ii) RASQ X9X10X11X12X13X14LA(서열 번호 304); (iii) GGNNIGSX15SVH(서열 번호 307); (iv) RSSQSLLX29X30NGX31X32X33LD(서열 번호 310); (v) RASQSVNSNLA(서열 번호 295); (vi) RASQDIRYDLG(서열 번호 296); (vii) RASQGISIWLA(서열 번호 297); 및 (viii) KSSQSLLQSDGKTYLY(서열 번호 298)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 CDR1 서열; (b) (i) L1 내지 L18의 CDR2 서열, 서열 번호 171 내지 179와 2개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR2; (ii) LGSX27RAS(서열 번호 290); (iii) GX8SX28RAT(서열 번호 294); (iv) AASSLQS(서열 번호 284); (v) GVSTRAT(서열 번호 285); (vi) DDSDRPS(서열 번호 286); (vii) EVSNRFS(서열 번호 287)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 CDR2 서열; (c) (i) H1 내지 H18의 CDR1 서열, 서열 번호 121 내지 131과 2개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 CDR1; (ii) NARMGVX39(서열 번호 352); (iii) X40YGIH(서열 번호 355); (iv) DLSMH(서열 번호 345); (v) DAWMS(서열 번호 346); (vi) TYAMS(서열 번호 347); (vii) SYFWS(서열 번호 348); (viii) SYYWS(서열 번호 131); (ix) SGGYNWS(서열 번호 349)로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 CDR1 서열; (d) (i) H1 내지 H18의 CDR2 서열, 서열 번호 132 내지 144와 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 서열; (ii) HIFSNDEKSYSTSLKX24(서열 번호 333); (iii) X25ISGSGVSTX26YADSVKG(서열 번호 338); (iv) VIWYDGSX35KYYX36DSVKG(서열 번호 341); (v) X37IYX38SGSTX41YNPSLKS(서열 번호 344); (vi) GFDPEDGETIYAQKFQG(서열 번호 327); (vii) RIKSKTDGGTTDYAAPVKG(서열 번호 328); (viii) RIYTSGSTNYNPSLKS(서열 번호 329); (ix) RIKSKDGGTTDYAAPVKG(서열 번호 330); (x) RIKSKX42DGGTTDYAAPVKG(서열 번호 483)로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 CDR2; (e) (a)의 경쇄 CDR1 및 (b)의 경쇄 CDR2; (f) (a)의 경쇄 CDR1 및 (c)의 중쇄 CDR1; (g) (a)의 경쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2; (h) (b)의 경쇄 CDR1 및 (c)의 중쇄 CDR1; (i) (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2; (j) (b)의 경쇄 CDR2 및 (d)의 중쇄 CDR2; (k) (a)의 경쇄 CDR1, (b)의 경쇄 CDR2 및 (c)의 중쇄 CDR1; (l) (b)의 경쇄 CDR2, (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2; (m) (a)의 경쇄 CDR1, (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2; 또는 (n) (a)의 경쇄 CDR1, (b)의 경쇄 CDR2, (c)의 중쇄 CDR2 및 (d)의 중쇄 CDR2 중 어느 하나를 포함하며, X9는 N 또는 S이고; X10은 V 또는 F이며; X11은 D 또는 S이고; X12는 G 또는 S이며; X13은 S, N 또는 T이고; X14는 S 또는 Y이며; X15는 E 또는 Q이고; X29는 Y 또는 H이며; X30은 Y 또는 S이고; X31은 F 또는 Y이며; X32는 T 또는 N이고; X33은 Y 또는 F이며; X27은 N 또는 D이고; X8은 A 또는 T이며; X28은 S 또는 F이고; X39는 S 또는 N이며; X24는 S 또는 N이고; X25는 G 또는 A이며; X26은 H, Y 또는 N이고; X35는 D 또는 I이며; X36은 A 또는 G이고; X37은 N 또는 R이며; X38은 Y 또는 T이고; X41은 Y 또는 N이며; X42는 T 또는 부재이고, 상기 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다.
다른 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) (i) 서열 번호 158 내지 170으로부터 선택되는 경쇄 CDR1 서열; (ii) 서열 번호 171 내지 179로부터 선택되는 경쇄 CDR2 서열; (iii) 서열 번호 180 내지 194로부터 선택되는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및 (b) (i) 서열 번호 121 내지 131로부터 선택되는 중쇄 CDR1 서열; (ii) 서열 번호 132 내지 144로부터 선택되는 중쇄 CDR2 서열; 및 (iii) 서열 번호 145 내지 157로부터 선택되는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는 (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며, 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다.
추가의 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) (i) VL1 내지 VL18로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 48 내지 65와 80% 이상 동일한 서열을 갖는 아미노산; (ii) VL1 내지 VL18의 경쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 48 내지 65를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열; (b) (i) 서열 번호 66 내지 84의 VH1 내지 VH18의 중쇄 가변 도메인 서열과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열; (ii) VH1 내지 VH18의 중쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 66 내지 84를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인 서열; 또는 (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며; 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 특정 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) 서열 번호 48 내지 65의 VL1 내지 VL18로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열; (b) 서열 번호 66 내지 84의 VH1 내지 VH18로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인 서열; 또는 (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며, 여기서, 항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 다른 특정 실시형태의 제공된 항원 결합 단백질에서, 경쇄 가변 도메인 및 중쇄 가변 도메인은 VL1VH1, VL2VH2, VL3VH3, VL3VH4, VL4VH5, VL5VH6, VL6VH7, VL7VH8, VL8VH8, VL9VH9, VL9VH10, VL10VH11, VL11VH11, VL12VH12, VL13VH13, VL14VH14, VL15VH15, VL16VH16, VL17VH17 및 VL18VH18로 이루어진 조합의 군으로부터 선택되며, 여기서, 항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 추가의 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 추가로 (a) 서열 번호 10의 경쇄 불변 서열; (b) 서열 번호 11의 경쇄 불변 서열; (c) 서열 번호 9의 중쇄 불변 서열; 또는 (d) 서열 번호 10 또는 서열 번호 11의 경쇄 불변 서열 및 서열 번호 9의 중쇄 불변 서열을 포함한다.
제공된 항원 결합 단백질은 많은 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로널 항체, 폴리클로널 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), Fab 단편, F(fab)2 단편, 도메인 항체, IgD 항체, IgE 항체, IgM 항체, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, 또는 힌지 영역 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 항체일 수 있다.
다른 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 경우, (a) 실질적으로 기준 항체와 동일한 Kd로 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하거나; (b) ELK-루시퍼라제 리포터 검정법으로 측정시, 서열 번호 2의 성숙 형태를 포함하는 야생형 FGF21 표준물질에 의해 유도되는 신호전달보다 10% 이상 더 큰 FGF21-유사 신호전달을 유도하거나; (c) (i) FGFR1c/β-Klotho-매개의 시험관 내 재조합 세포-기반의 검정법; 및 (ii) 시험관 내 인간 지방세포 기능 검정법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 검정법에서 FGF21-유사 신호전달의 10nM 이하의 EC50을 나타내거나; (d) 시험관 내 재조합 FGFR1c 수용체 매개의 리포터 검정법에서 β-Klotho의 존재 하의 FGFR1c에서의 10nM 미만의 효능 활성의 EC50을 나타내며; (e) 시험관 내 재조합 FGFR1c 수용체 매개의 리포터 검정법에서 β-Klotho의 부재 하의 FGFR1c에서의 1μM 초과의 효능 활성의 EC50을 나타내거나; 또는 (f) (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위해 기준 항체와 경쟁하며, 여기서, 기준 항체는 VL1VH1, VL2VH2, VL3VH3, VL3VH4, VL4VH5, VL5VH6, VL6VH7, VL7VH8, VL8VH8, VL9VH9, VL9VH10, VL10VH11, VL11VH11, VL12VH12, VL13VH13, VL14VH14, VL15VH15, VL16VH16, VL17VH17 및 VL18VH18로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 경우, (a) 동물 모델에서 혈당을 낮출 수 있거나; (b) 동물 모델에서 혈청 지질 수준을 낮출 수 있거나; (c) 동물 모델에서 인슐린 수준을 낮출 수 있거나; 또는 (d) (a) 및 (b) 및 (c) 중 둘 이상일 수 있다.
구체적인 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 (a) 서열 번호 31, 32, 390 내지 401, 404 내지 405 중 하나를 포함하는 중쇄; (b) 서열 번호 13, 14, 385 내지 389, 402 내지 403 중 하나를 포함하는 경쇄; 또는 (c) (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄를 포함하는 조합을 포함한다.
또한, 야생형 인간 β-Klotho(서열 번호 7)에 결합할 수 있으나, β-Klotho의 키메라 형태에 결합하지 않는 항원 결합 단백질이 제공되며, 상기 β-Klotho의 키메라 형태는 인간 β-Klotho 프레임워크를 포함하며, 뮤린(murine) β-Klotho 서열이 (a) 위치 1-80; (b) 위치 303-522; (c) 위치 852-1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 야생형 인간 잔기를 대체한다.
다른 태양에서, 본 개시내용은 (a) 위치 1-80; (b) 위치 303-522; (c) 위치 852-1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 야생형 인간 β-Klotho(서열 번호 7)에 결합할 수 있는 항원 결합 단백질을 제공한다.
또 다른 태양에서, 본 개시내용은 (a) 위치 1-80; (b) 위치 303-522; (c) 위치 852-1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 인간 야생형 β-Klotho 잔기에 결합하기 위하여, 특허청구범위 제8항 또는 제13항의 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있는 항원 결합 단백질을 제공한다.
또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 본 명세서에 제공된 하나 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 추가의 태양에서, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질을 암호화하는 분리된 핵산 분자가 제공된다. 일부 예에서, 분리된 핵산 분자는 조절 서열에 작동가능하게 연결된다. 실시형태에서, 이러한 핵산은 본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질의 경쇄 가변 도메인, 중쇄 가변 도메인 또는 둘 모두를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 핵산은 (a) VL1-VL18(서열 번호 48 내지 65); (b) VH1-VH18(서열 번호 66 내지 84); 또는 (c) (a)의 하나 이상의 서열 및 (b)의 하나 이상의 서열을 포함한다.
또한, 다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질을 암호화하는 상술된 분리된 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 및 상기 발현 벡터로 형질전환되거나, 트랜스펙션된 숙주 세포가 제공된다.
또한, 다른 태양에서, 항원 결합 단백질을 분비하는 숙주 세포로부터 항원 결합 단백질을 제조하는 단계를 포함하는, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 제조 방법이 제공된다.
다른 실시형태는 치료적 유효량의 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 혈당, 인슐린 또는 혈청 지질 수준을 낮춤으로써 치료할 수 있는 병상의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 혈당, 인슐린 또는 혈청 지질 수준을 낮춤으로써 치료할 수 있는 병상의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 실시형태에서, 병상은 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 또는 대사 증후군이다.
이들 및 다른 태양은 본 명세서에 더욱 자세하게 기재된다. 제공된 각각의 태양은 본 명세서에 제공된 다양한 실시형태를 포함할 수 있다. 따라서, 하나의 요소 또는 요소의 조합을 수반하는 각각의 실시형태가 기재된 각 태양에 포함될 수 있으며, 상기 태양 및 실시형태의 모든 이러한 조합이 명백히 고려되는 것으로 예측된다. 개시된 항원 결합 단백질 및 관련 방법 및 조성물의 다른 특징, 목적 및 이점이 후술되는 상세한 설명에서 명백하다.
도 1a 및 1b는 인간 FGFR1c(진뱅크(GenBank) 수탁 번호 P11362; 서열 번호356) 및 뮤린 FGFR1c(진뱅크 수탁 번호 NP_034336; 서열 번호 357) 간의 서열 상동성을 보여주는 정렬이며, 신호 펩티드, 막횡단 서열, 헤파린 결합 영역 및 공통 서열(서열 번호 358)을 비롯한 다양한 특징이 강조표시되어 제공된다.
도 2a 내지 2c는 인간 β-Klotho(진뱅크 수탁 번호 NP_783864; 서열 번호 359) 및 뮤린 β-Klotho(진뱅크 수탁 번호 NP_112457; 서열 번호 360) 간의 서열 상동성을 보여주는 정렬이며, 막횡단 서열 및 2개의 글리코실 가수분해효소 도메인 및 공통 서열(서열 번호 361)을 비롯한 다양한 특징이 강조표시되어 제공된다.
도 3은 항원 결합 단백질을 생성하기 위하여 면역원으로 사용하였던 FGF21-알렉사(Alexa) 647로 염색한 세포의 유세포분석 프로파일이며; 도면은 FGF21R(FGFR1c 및 β-Klotho를 포함하는 복합체)의 발현 수준과 FGF21에 대한 결합을 보여준다.
도 4는 항원 결합 단백질을 생성하기 위하여 면역원으로 사용하였던 Fc 융합 단백질을 보여주는 서열(서열 번호 362)이며; 면역원은 Gly5 링커(서열 번호 379)를 통해 IgG1 Fc에 융합된 인간 FGFR1c의 세포외 도메인(ECD)을 포함하고; FGFR1c 성분은 대문자이고, 링커는 이탤릭체로 밑줄 그어 있고, Fc는 소문자이다.
도 5는 항원 결합 단백질을 생성하기 위하여 면역원으로 사용하였던 Fc 융합 단백질을 보여주는 서열(서열 번호 363)이며; 면역원은 Gly5 링커(서열 번호 379)를 통해 IgG1 Fc에 융합된 인간 β-Klotho의 세포외 도메인(ECD)을 포함하고, β-Klotho 성분은 대문자이고, 링커는 이탤릭체로 밑줄 그어 있고, Fc는 소문자이다.
도 6은 항원 결합 단백질을 생성하기 위하여 면역원으로 사용하였던 FGFR1c ECD-Fc 및 β-Klotho ECD-Fc를 포함하는 용해성 FGF21 수용체 복합체의 제조로부터 달성된 순도의 수준을 보여주는 SDS PAGE 겔이다.
도 7은 재조합 CHO 클론 2E10에서 수행한 본 명세서에 기재된 바와 같은 ELK-루시퍼라제 수용체 검정법으로부터 생성된 일련의 플롯(plot)이며, 이는 FGFR1c 및 β-Klotho를 포함하는 FGF21 수용체 복합체를 발현하는 재조합 CHO 세포에서 항원 결합 단백질의 일부가 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 능력을 보여준다.
도 8은 본 명세서에 기재된 ERK1/2 인산화 검정법으로부터 생성된 일련의 플롯이며, 이는 랫트 L6 세포에서 항원 결합 단백질의 일부가 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 능력을 보여준다. X-축은 항원 결합 단백질의 농도이고, Y-축은 전체 ERK1/2의 인산화된 ERK1/2의 백분율이다.
도 9는 본 명세서에 기재된 ERK1/2 인산화 검정법으로부터 생성된 일련의 플롯이며, 이는 L6 세포 내의 항원 결합 단백질-매개의 FGF21-유사 신호전달이 FGFR1c/β-Klotho 특이적임을 나타낸다.
도 10은 본 명세서에 기재된 ERK 인산화 검정법으로부터 생성된 일련의 플롯이며, 이는 일부 항원 결합 단백질이 인간 지방세포 내의 FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있음을 나타낸다.
도 11a는 일련의 결합 센서그램(sensorgram)(반응 유닛 대 시간)이며, 이는 FGF21-매개의 신호전달을 유도하는 항원 결합 단백질의 일부가 2개의 상이하나 부분적으로 중첩된, 24H11(그룹 A) 및 17D8(그룹 B)로 나타낸 결합 부위에서 인간 β-Klotho에 결합하는 한편, FGF21-매개의 신호전달을 유도하지 않는 항원 결합 단백질(2G10, 1A2)은 이들 부위에 결합하지 않는 것을 나타낸다.
도 11b는 일련의 결합 센서그램(반응 유닛 대 시간)이며, 이는 39F7로 나타낸 그룹 C 항원 결합 단백질에 대해 확인된 인간 β-Klotho 상의 제3 결합 부위를 나타낸다.
도 12는 일련의 결합 센서그램(반응 유닛 대 시간)이며, 이는 FGF21-매개의 신호전달을 유도하는 항원 결합 단백질(12E4, 24H11, 17C3, 18B11)의 일부가 FGF21에 대한 β-Klotho 결합을 간섭하는 한편, 다른 항원 결합 단백질(21H2, 17D8, 18G1)은 그렇지 않은 것을 나타낸다.
도 13은 생성된 항원 결합 단백질의 일부의 가변 영역의 정렬이며; 프레임워크 및 CDR 영역을 확인하였다. 도 13에는 출현 순서로, 각각 서열 번호 364, 59, 365, 60, 366, 61, 367, 62, 368, 57, 369, 55, 51-52, 56, 56, 53-54, 63-65, 370, 58, 371, 50, 50, 49, 48, 372, 78, 373, 66-69, 79, 374, 76, 81, 375, 70, 73, 73, 71-72, 376, 83, 82, 84, 377, 80, 378, 75 및 74가 기재되어 있다.
도 14는 비만 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 수행한 68일 연구를 위한 연구 설계를 그래프로 도시한 도표이다.
도 15는 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 오전 음식물 섭취에서의 비히클 및 16H7의 효과를 도시한 플롯이다.
도 16은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 과일 섭취 및 오후 음식물 섭취에서의 비히클 및 16H7의 효과를 도시한 플롯이다.
도 17은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 체중에서의 비히클 및 16H7의 효과를 도시한 플롯이다.
도 18은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 체질량 지수(BMI)에서의 비히클 및 16H7의 효과를 도시한 플롯이다.
도 19는 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 복부 둘레(AC)에서의 비히클의 효과를 도시한 플롯이다.
도 20은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 피하 지방 두께(SFT)에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 21은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 내당능 시험 동안 글루코스 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 22는 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 내당능 시험 동안 혈장 인슐린 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 23은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 공복 혈당 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 24는 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 공복 혈장 인슐린 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 25는 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 식후 혈당 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 26은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 식후 혈장 인슐린 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 27은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 공복 혈장 트라이글리세리드 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 28은 연구한 비만 사이노몰거스 원숭이의 식후 혈장 트라이글리세리드 수준에서의 비히클 및 16H7의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 29는 작제하고, 항원 결합 단백질의 결합을 연구하기 위하여 사용한 인간-마우스 β-Klotho 키메라를 도시한 개략도이다.
도 30은 작제하고, 또한 FGF21, 16H7, 37D3 및 39F7에 대한 정성적 결합 데이터를 포함하는 인간-마우스 β-Klotho 키메라를 도시한 개략도이다.
도 31a 내지 c는 작제한 16H7 및 22H5 변이체뿐 아니라 22H5 및 16H7의 8개에 대한 결합 데이터를 도시하는 일련의 플롯이다.
도 32a 내지 c는 22H5 및 16H7 변이체 중 일부가 결합능을 갖는지를 나타내기 위해 사용하였던 ELISA 검정법의 결과를 도시하는 일련의 플롯이다.
도 33은 생성한 일부 22H5 및 17H7 변이체에 대한 해리 속도(off-rate)를 비교한 막대 그래프이다.
도 34는 FGF21로 적정하는 경우 39F11, 및 39F11로 적정하는 경우 FGF21에 대한 결합 곡선을 도시한 2개의 플롯이며; 플롯은 부가 효과를 나타낸다.
도 35는 39F11로 적정하는 경우 16H7, 및 16H7로 적정하는 경우 39F11에 대한 결합 곡선을 도시한 2개의 플롯이며; 플롯은 부가 효과를 나타낸다.
상세한 설명
본 명세서에서 사용된 섹션의 머리말은 오직 구성적인 목적을 위한 것이며, 기재된 대상 물질을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
본 명세서에 다르게 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 추가로, 문맥에 다르게 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함할 것이며, 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다.
일반적으로, 본 발명에 개시된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 혼성화와 관련하여 사용된 명명법 및 이들의 기법은 해당 분야에 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 본 발명의 방법 및 기법들은 해당 분야에 널리 공지되고 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전체를 통해 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 전문적인 참고문헌들에 개시된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어 문헌[Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(2001)]; 문헌[Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates(1992)], 및 문헌[Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.(1990)](이들은 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조한다. 효소 반응들 및 정제 기법들은 해당 분야에서 통상적으로 수행되거나 본 발명에 개시되는 바와 같이, 제조자의 설명서에 따라 수행된다. 본 발명에 개시된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학과 관련하여 사용된 용어, 및 이들의 실험 과정 및 기법은 해당 분야에 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것들이다. 표준 기법을 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형, 및 전달 및 환자의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에서 제시된 특정 방법, 프로토콜, 시약 등에 한정되지 않고, 따라서 변할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서 사용된 용어는 단순히 특정 실시형태를 기술하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
작업 실시예, 또는 달리 지시되는 경우를 제외하고, 본 명세서에서 이용된 성분 또는 반응 조건의 양을 표시하는 모든 숫자는 모든 경우에, 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 백분율과 관련하여 이용될 때 용어 "약"은 ±5%, 예컨대 1%, 2%, 3% 또는 4%를 의미할 수 있다.
I. 정의
본 명세서에서 사용되는 단수의 용어("a" 및 "an")는 구체적으로 다르게 명시하지 않는 한 "하나 이상"을 의미한다.
"항원 결합 단백질"은 항원 또는 표적에 결합하는 부분 및 임의로 항원 결합부분이 항원에 대한 항원 결합 단백질의 결합을 촉진하는 입체형태를 선택하게 하는 스캐폴드 또는 프레임워크 부분을 포함하는 단백질이다. 항원 결합 단백질의 예로는 인간 항체, 인간화 항체; 키메라 항체; 재조합 항체; 단쇄 항체; 디아바디; 트리아바디; 테트라바디; Fab 단편; F(ab')2 단편; IgD 항체; IgE 항체; IgM 항체; IgG1 항체; IgG2 항체; IgG3 항체; 또는 IgG4 항체; 및 이의 단편이 포함된다. 항원 결합 단백질은 예를 들어, 이식된 CDR 또는 CDR 유도체를 보유한 인공 스캐폴드 또는 대체 단백질 스캐폴드를 포함할 수 있다. 이러한 스캐폴드로는 예를 들어, 항원 결합 단백질의 3차원 구조의 안정화 등을 위해 도입시킨 돌연변이를 포함하는 항체 유래 스캐폴드 뿐만 아니라, 예를 들어, 생체화합성 중합체를 포함하는 완전 합성 스캐폴드가 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 문헌[Korndorfer et al., 2003, Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, Volume 53, Issue 1:121-129 (2003)]; [Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639- 654 (2004)]를 참조한다. 또한, 펩티드 항체 모방체("PAM") 뿐만 아니라, 스캐폴드로서 피브로넥틴 성분을 이용하는 항체 모방체를 기본으로 하는 스캐폴드도 사용할 수 있다.
항원 결합 단백질은 예를 들어, 자연 발생 면역글로불린의 구조를 보유할 수 있다. "면역글로불린"은 사량체 분자이다. 자연 발생 면역글로불린에서, 각 사량체는 2개의 동일한 폴리펩티드 쇄 쌍으로 구성되고, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa)와 하나의 "중쇄"(약 50 내지 70kDa)를 보유한다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 이상의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각 쇄의 카복시-말단 부분은 주로 효과기(effector) 기능을 담당하는 불변 영역을 구성한다. 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 입실론으로 분류되며, 항체의 아형은 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 각각 정의된다. 경쇄 및 중쇄 내에서 가변 영역과 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌[Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989))] (모든 목적을 위해서 상기 문헌의 전문이 본 명세서에서 참고로 인용된다)을 참조한다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성하여, 온전한 면역글로불린은 2개의 결합 부위를 갖는다.
자연 발생 면역글로불린 쇄는 비교적 보존적인 프레임워크 영역(FR)이 상보성 결정 영역 또는 CDR이라고도 불리는 3개의 초가변 영역에 의해 연결되어 있는 동일한 일반 구조를 나타낸다. N-말단에서부터 C-말단까지, 경쇄와 중쇄 둘 모두는 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각 도메인에 아미노산을 배정하는 것은 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]에서의 카바트(Kabat) 등의 정의에 따라 이루어진다. 또한, 필요에 따라, CDR은 초티아(Chothia)의 명명법과 같은 대안적인 명명법 계획에 따라 다시 정의될 수 있다(문헌[Chothia & Lesk, 1987, J. Mol . Biol . 196:901-917]; 문헌[Chothia et al ., 1989, Nature 342:878-883]; 또는 문헌[Honegger & Pluckthun, 2001, J . Mol . Biol . 309:657-670] 참조).
본 개시내용의 문맥에서, 항원 결합 단백질은 해리 상수(KD)가 10-8M 이하인 경우 그의 표적 항원에 "특이적으로 결합한다" 또는 "선택적으로 결합한다"고 일컫는다. 항체는 KD가 5×10-9M 이하인 경우에는 "높은 친화성"으로, 그리고 KD가 5×10-10M 이하인 경우에는 "매우 높은 친화성"으로 항원에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, 항체는 인간 FGFR1c, 인간 β-Klotho 또는 인간 FGFR1c 및 인간 β-Klotho 둘 모두를 비롯하여, FGFR1c, β-Klotho, FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두 또는 FGFR1c 및 β-Klotho를 포함하는 복합체에 약 10-7M 내지 10-12M의 KD로 결합할 것이며, 다른 실시형태에서, 항체는 5×10-9 이하의 KD로 결합할 것이다.
"항체"는 달리 언급하지 않는 한, 온전한 면역글로불린 또는 특이적 결합에 대해 온전한 항체와 경쟁하는 그의 항원 결합 부분을 의미한다. 항원 결합 부분은 온전한 항체의 효소 또는 화학적 절단에 의해 또는 재조합 DNA 기법에 의해 생산될 수 있다. 항원 결합 부분은 특히 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체(dAb) 및 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 단편, 단쇄 항체(scFv), 키메라 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디 및 폴리펩티드에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 면역글로불린의 적어도 일부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다.
Fab 단편은 VL, VH, CL 및 CH1 도메인을 갖는 1가 단편이며; F(ab')2 단편은 2개의 Fab 단편이 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 결합된 2가 단편이며; Fd 단편은 VH 및 CH1 도메인을 가지며; Fv 단편은 항체 단일 아암(arm)의 VL 및 VH 도메인을 가지며; dAb 단편은 VH 도메인, VL 도메인 또는 VH 또는 VL 도메인의 항원-결합 단편을 갖는다(미국 특허 번호 제6,846,634호, 제6,696,245호, 미국 출원 공개번호 제05/0202512호, 제04/0202995호, 제04/0038291호, 제04/0009507호, 제03/0039958호, 문헌[Ward et al., Nature 341:544-546 (1989)]).
단쇄 항체(scFv)는 VL 및 VH 영역이 링커(예를 들어, 합성 아미노산 잔기 서열)를 통해 연결되어 연속 단백질 쇄를 형성하는 항체로서, 상기 링커는 단백질 쇄가 그 자체를 폴딩하여 1가 항원 결합 부위를 형성할 수 있을 정도로 충분히 길다 (예를 들어, 문헌[Bird et al., Science 242:423-26 (1988) and Huston et al., 1988, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 85:5879-83 (1988)] 참조). 디아바디는 2개의 폴리펩티드 쇄를 포함하는 2가 항체로서, 각 폴리펩티드 쇄는 너무 짧아서, 동일한 쇄 상의 2개의 도메인 사이에 쌍을 형성하게 할 수 없는 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 도메인을 포함하며, 이에 따라 각 도메인은 다른 폴리펩티드 쇄 상의 상보성 도메인과 쌍을 형성할 수 있게 한다(예를 들어, 문헌[Holliger et al., 1993, Proc . Natl. Acad . Sci . USA 90:6444-48 (1993)] 및 문헌[Poljak et al., Structure 2:1121-23(1994)] 참조). 디아바디의 2개의 폴리펩티드 쇄가 동일하다면, 이들의 쌍 형성으로부터 수득한 디아바디는 2개의 동일한 항원 결합 부위를 가질 것이다. 서열이 다른 폴리펩티드 쇄는 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 디아바디를 제조하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 트리아바디 및 테트라바디는 각각 3개 및 4개의 폴리펩티드 쇄를 포함하며, 각각 동일하거나 상이할 수 있는 3개 및 4개의 항원 결합 부위를 형성하는 항체이다.
소정 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 문헌[Kabat et al.in Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]에 의해 기재된 시스템을 사용함으로써 동정될 수 있다. 또한, 필요에 따라, CDR은 초티아(Chothia)의 명명법과 같은 대안적인 명명법 계획에 따라 다시 정의될 수 있다(문헌[Chothia & Lesk, 1987, J. Mol . Biol . 196:901-917; Chothia et al ., 1989, Nature 342:878-883 또는 Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol . Biol . 309:657-670] 참조). 하나 이상의 CDR은 공유 또는 비공유결합을 통해 분자에 혼입되어 항원 결합 단백질을 형성할 수 있다. 항원 결합 단백질은 더 큰 폴리펩티드 쇄의 일부로서 CDR(들)을 혼입할 수 있거나, 다른 폴리펩티드 쇄에 CDR(들)을 공유 결합시킬 수 있거나, 또는 CDR(들)을 비공유결합적으로 혼입할 수 있다. CDR은 항원 결합 단백질이 특정 대상 항원에 특이적으로 결합할 수 있게 한다.
항원 결합 단백질은 하나 이상의 결합 부위를 가질 수 있다. 1개 초과의 결합 부위가 존재할 경우, 결합 부위는 서로 동일할 수 있거나, 상이할 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 인간 면역글로불린은 전형적으로 2개의 동일한 결합 부위를 갖는 반면, "이중특이적" 또는 "이중작용성" 항체는 2개의 상이한 결합 부위를 갖는다.
"인간 항체"란 용어는 인간 면역글로불린 서열로부터 유래된 하나 이상의 가변 영역 및 불변 영역을 갖는 모든 항체를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 모든 가변 도메인과 불변 도메인은 인간 면역글로불린 서열(완전 인간 항체)로부터 유래된다. 이들 항체는 인간 중쇄 및/또는 경쇄-암호화 유전자 유래의 항체를 발현하도록 유전자 변형된 마우스, 예컨대 제노마우스(Xenomouse)(등록상표), 울티마브(UltiMab)(상표명) 또는 벨로시뮨(Velocimmune)(등록상표) 시스템의 대상 항원으로의 면역화를 통한 것을 비롯한, 다양한 방법으로 제조할 수 있으며, 그 실례는 하기에서 설명된다. 파지-기반의 방법도 또한 사용될 수 있다.
인간화 항체는 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가에 의해 인간을 제외한 종으로부터 유래된 항체 서열과 차이가 나는 서열을 가짐으로써, 인간화 항체는 인간 대상체에게 투여되었을 때에 비-인간 종 항체에 비해 면역 반응을 유도할 가능성이 적고/거나, 덜 격렬한 면역 반응을 유도하게 된다. 하나의 실시형태에서, 비-인간 종 항체의 중쇄 및/또는 경쇄의 불변 도메인 및 프레임워크에 존재하는 특정 아미노산은 인간화 항체가 생성되도록 돌연변이된다. 다른 실시형태에서, 인간 항체로부터의 불변 도메인(들)은 비-인간 종의 가변 도메인(들)에 융합된다. 다른 실시형태에서, 비-인간 항체의 하나 이상의 CDR 서열에 존재하는 하나 이상의 아미노산 잔기는 인간 대상체에게 투여될 때 비-인간 항체의 가능한 면역원성을 감소시키도록 변화되며, 여기서, 변화된 아미노산 잔기는 항체의 그 항원으로의 면역특이적 결합에 중요하지 않거나, 실시된 아미노산 서열의 변화가 보존적 변화이기 때문에 인간화 항체의 항원으로의 결합은 비-인간 항체의 항원으로의 결합보다 유의적으로 더 못하지 않다. 인간화 항체를 제조하는 방법의 예는 미국 특허 번호 제6,054,297호, 제5,886,152호, 및 제5,877,293호에서 찾을 수 있다.
"키메라 항체"란 용어는 하나의 항체로부터의 하나 이상의 영역과, 하나 이상의 다른 항체로부터의 하나 이상의 영역을 함유하는 항체를 의미한다. 하나의 실시형태에서, 하나 이상의 CDR은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 인간 항체로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, 모든 CDR은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 인간 항체로부터 유래된다. 다른 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 1개 초과의 인간 항체로부터의 CDR이 키메라 항체에서 짜 맞추어진다. 예를 들어, 키메라 항체는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 제1 인간 항체의 경쇄로부터의 CDR1, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 제2 인간 항체의 경쇄로부터의 CDR2 및 CDR3, 및 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 제3 항체로부터의 중쇄로부터의 CDR을 포함할 수 있다. 추가로, 프레임워크 영역은 하나 이상의 상이한 항체, 예컨대 인간 항체로부터의, 또는 인간화 항체로부터의 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 동일한 항체 중 하나로부터 유래될 수 있다. 키메라 항체의 일 예에서, 중쇄 및/또는 경쇄의 일 부분은 특정 종으로부터의 항체 또는 특정 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체와 동일하거나, 이와 상동성이거나 또는 이로부터 유래되는 한편, 쇄(들)의 나머지는 다른 종으로부터의 항체(들) 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체(들)와 동일하거나, 이와 상동성이거나 또는 이로부터 유래된다. 또한, 원하는 생물학적 활성(예컨대, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 능력)을 나타내는 이러한 항체의 단편이 포함된다.
용어 "경쇄"에는 전장 경쇄 및 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 이의 단편이 포함된다. 전장 경쇄는 가변 영역 도메인, VL 및 불변 영역 도메인, CL을 포함한다. 경쇄의 가변 영역 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 있다. 경쇄는 카파("κ") 쇄 및 람다("λ") 쇄를 포함한다.
용어 "중쇄"에는 결합 특이성을 부여하기에 충분한 가변 영역 서열을 갖는 전장 중쇄 및 그의 단편이 포함된다. 전장 중쇄에는 가변 영역 도메인 VH 및 3개의 불변 영역 도메인, CH1, CH2 및 CH3이 포함된다. VH 도메인은 폴리펩티드의 아미노-말단에 존재하고, CH 도메인은 카복실-말단에 존재하며, CH3은 폴리펩티드의 카복시-말단에 가장 근접한다. 중쇄는 IgG(IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 하위유형을 포함), IgA(IgA1 및 IgA2 하위유형을 포함), IgM 및 IgE를 포함하여 임의의 아형의 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 항원 결합 단백질, 예컨대 항체 또는 면역글로불린 쇄(중쇄 또는 경쇄)의 용어 "면역학적 기능성 단편"(또는 단순히 "단편")은 전장 쇄 내에 존재하는 적어도 일부의 아미노산이 결여되어 있지만, 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 항체의 부분(이 부분이 어떻게 수득되거나 또는 합성되는 지에 무관하게)을 포함하는 항원 결합 단백질이다. 이러한 단편은 이들이 표적 항원에 특이적으로 결합하거나 또는 주어진 에피토프로의 특이적인 결합을 위하여, 무손상 항체를 포함하는 다른 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 일 태양에 있어서, 이러한 단편은 전장 경쇄 또는 중쇄 내에 존재하는 하나 이상의 CDR을 보유할 것이고, 일부 실시형태에 있어서는 단일의 중쇄 및/또는 경쇄 또는 부분을 포함할 수 있다. 이들 생물학적 활성 단편은 재조합 DNA 기술들에 의하여 생산되거나 또는 무손상 항체를 포함하는 항원 결합 단백질의 효소 또는 화학적 절단에 의해 생성될 수 있다. 면역학적 작용성 면역글로불린 단편에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 도메인 항체 및 단쇄 항체가 포함되나, 이들에 제한되는 것은 아니며, 인간, 마우스, 랫트, 카멜리드(camelid) 또는 토끼가 포함되나 이들에 제한되지는 않는 임의의 포유동물 공급원으로부터 유도될 수 있다. 본 명세서에서 기술된 항원 결합 단백질의 작용성 부분, 예를 들어 하나 이상의 CDR은 제2 단백질 또는 소분자에 공유 결합되어 이작용성 치료적 특성을 갖거나 연장된 혈청 반감기를 갖는 신체 내에서의 특정 목표에 지향되는 치료제(therapeutic agent)를 생성할 수 있다.
"Fc 영역"은 항체의 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 2개의 중쇄 단편을 함유한다. 2개의 중쇄 단편은 2개 이상의 이황화 결합에 의해, 그리고 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 고정된다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인 및 CH1 도메인과 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하는 하나의 중쇄의 일 부분을 함유하여, 쇄간 이황화 결합이 2개의 Fab' 단편의 2개의 중쇄 사이에 형성되어, F(ab')2 분자가 형성되게 할 수 있다.
"F(ab')2 단편"은 2개의 경쇄 및 CH1과 CH2 도메인 사이의 상기 불변 영역의 일부를 포함하는 2개의 중쇄를 포함하여, 2개의 중쇄 사이에 쇄간 이황화 결합이 형성되도록 한다. 따라서, F(ab')2 단편은 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합에 의하여 서로 고정되는 2개의 Fab' 단편으로 이루어진다.
"Fv 영역"은 중쇄 및 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만 불변 영역이 결여되어 있다.
"도메인 항체"는 단지 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 가변 영역만을 포함하는 면역학적 작용성 면역글로불린 단편이다. 일부 예에서, 둘 이상의 VH 영역은 펩티드 링커와 공유 결합되어 2가 도메인 항체를 형성한다. 2가 도메인 항체의 2개의 VH 영역은 동일하거나 또는 상이한 항원을 표적으로 할 수 있다.
"헤미바디(hemibody)"는 완전 중쇄, 완전 경쇄 및 완전 중쇄의 Fc 영역과 쌍을 이루는 제2 중쇄 Fc 영역을 포함하는 면역학적 작용성 면역글로불린 작제물이다. 링커는 중쇄 Fc 영역 및 제2 중쇄 Fc 영역을 연결하기 위하여 사용되거나, 사용되지 않을 수 있다. 특정 실시형태에서, 헤미바디는 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질의 1가 형태이다. 다른 실시형태에서, 하전된 잔기의 쌍을 사용하여, 하나의 Fc 영역을 제2 Fc 영역과 회합시킬 수 있다. 제2 중쇄 Fc 영역은 예를 들어, 서열 번호 441을 포함할 수 있으며, 링커(예컨대, 서열 번호 440)를 통하여 경쇄에 연결될 수 있다. 예시적인 헤미바디 중쇄는 서열 번호 453의 서열을 포함한다.
"2가 항원 결합 단백질" 또는 "2가 항체"는 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 일부 예에서, 2개의 결합 부위는 동일한 항원 특이성을 갖는다. 2가 항원 결합 단백질 및 2가 항체는 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이중특이적일 수 있다.
"다중특이적 항원 결합 단백질" 또는 "다중특이적 항체"는 1개 초과의 항원 또는 에피토프를 표적으로 하는 것이다.
"이중특이적", "이중-특이적" 또는 "이작용성" 항원 결합 단백질 또는 항체는 각각 2개의 상이한 항원 결합 부위를 갖는 하이브리드(hybrid) 항원 결합 단백질 또는 항체이다. 이중특이적 항원 결합 단백질 및 항체는 다중특이적 항원 결합 단백질 또는 다중특이적 항체의 종이며, 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편의 연결을 포함하나 이들에 제한되지 않는 다양한 방법들에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin . Exp . Immunol . 79:315-321]; 문헌[Kostelny et al ., 1992, J. Immunol . 148:1547-1553]을 참조한다. 이중특이적 항원 결합 단백질 또는 항체의 2개의 결합 부위는 동일하거나 상이한 단백질 표적 상에 잔존할 수 있는 2개의 상이한 에피토프에 결합할 것이다.
용어 "FGF21-유사 신호전달" 및 "FGF21-유사 신호전달을 유도한다"는 본 개시내용의 항원 결합 단백질에 적용시, 항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 결합에 의해 유도되는 생체 내 생물학적 효과를 모방하거나 조절하며, 다르게는, 생체 내에서 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 FGF21 결합으로부터 야기될 생물학적 반응을 유도한다. 항원 결합 단백질, 예컨대 항체 또는 이의 면역학적 작용성 단편의 결합 및 특이성을 평가하는 데에서, 항체 또는 단편은 반응이 서열 번호 2의 성숙 형태(즉, 인간 FGF21 서열의 성숙 형태)를 포함하는 야생형 FGF21 표준물질의 활성의 5% 이상, 바람직하게는 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상이고, 하기의 특성을 갖는 경우에 생물학적 반응을 유도하는 것으로 여겨진다: (1) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 루시퍼라제-리포터 세포 검정법; (2) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 세포 검정법에서 ERK-인산화; 및 (3) 실시예 7에 기재된 바와 같은 인간 지방세포에서 ERK-인산화에서 100nM 이하, 예컨대, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM 또는 10nM 이하의 EC50으로 FGF21 표준물질의 5% 이상의 효능 수준을 나타냄. 항원 결합 단백질의 "효능"은 하기의 검정법에서 100nM 이하, 예컨대, 90nM, 80nM, 70nM, 60nM, 50nM, 40nM, 30nM, 20nM, 10nM 이하, 바람직하게는 10nM 이하의 항원 결합 단백질의 EC50을 나타내는 것으로 정의된다: (1) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 루시퍼라제-리포터 세포 검정법; (2) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 세포 검정법에서 ERK-인산화; 및 (3) 실시예 7에 기재된 바와 같은 인간 지방세포에서 ERK-인산화.
본 개시내용의 항원 결합 단백질의 전부가 FGF21-매개의 신호전달을 유도하는 것이 아니거나, 또는 이러한 특성이 모든 환경에서 바람직하지는 않음을 주목한다. 그럼에도 불구하고, FGF21-매개의 신호전달을 유도하지 않는 항원 결합 단백질이 본 개시내용의 태양을 형성하며, 진단 시약 또는 다른 응용으로서 유용할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "FGF21R"은 FGF21이 생체 내에서 형성되는 것으로 알려져 있거나 형성되는 것으로 예상되는 다량체 수용체 복합체를 의미한다. 다양한 실시형태에서, FGF21R은 (i) FGFR, 예컨대, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4, 및 (ii) β-Klotho를 포함한다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 또는 "핵산"은 단일 가닥 또는 이중 가닥 중합체 둘 모두를 포함한다. 폴리뉴클레오티드를 포함하는 뉴클레오티드는 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 어느 한 뉴클레오티드 유형의 변형된 형태일 수 있다. 상기 변형은 염기 변형, 예를 들어 브로모유리딘 및 이노신 유도체, 리보스 변형, 예를 들어 2',3'-다이데옥시리보스, 및 뉴클레오티드간 결합 변형, 예를 들어 포스포로티오에이트, 포스포로다이티오에이트, 포스포로셀레노에이트, 포스포로다이셀레노에이트, 포스포로아닐로티오에이트, 포스포라닐아데이트 및 포스포로아미데이트를 포함한다.
용어 "올리고뉴클레오티드"는 200개 이하의 뉴클레오티드를 포함하는 폴리뉴클레오티드를 의미한다. 일부 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 길이가 10 내지 60개 염기이다. 다른 실시형태에서, 올리고뉴클레오티드는 길이가 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 내지 40개 뉴클레오티드이다. 올리고뉴클레오티드는 예를 들어 돌연변이체 유전자의 작제에 사용하기 위해 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 검출 분석을 위해 방사성 표지, 형광 표지, 합텐 또는 항원 표지를 포함한 표지를 포함할 수 있다. 올리고뉴클레오티드를 예를 들어 PCR 프라이머, 클로닝 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 사용할 수 있다.
"분리된 핵산 분자"는 게놈의 DNA 또는 RNA, mRNA, cDNA, 또는 분리된 폴리뉴클레오티드가 자연에서 발견되는 폴리뉴클레오티드의 전부 또는 일부와 회합되지 않거나 또는 자연에서 회합되지 않은 폴리뉴클레오티드에 회합된 합성 기원 또는 그의 일부 조합을 의미한다. 본 개시내용의 목적을 위해서, 특정한 뉴클레오티드 서열을 "포함하는 핵산 분자"가 온전한 염색체를 포함하지 않는 것이 이해된다. 명시된 핵산 서열을 "포함하는" 분리된 핵산 분자는 상기 명시된 서열 이외에, 10개 이하 또는 심지어 12개 이하의 다른 단백질 또는 그의 일부에 대한 암호화 서열을 포함하거나, 또는 상기 인용된 핵산 서열의 암호화 영역의 발현을 조절하는 작동가능하게 연결된 조절 서열을 포함하고/하거나 벡터 서열을 포함할 수도 있다.
달리 명시하지 않는 한, 본 명세서에서 논의된 임의의 단일 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 단부는 5' 말단이며; 이중 가닥 폴리뉴클레오티드 서열의 좌측 방향은 5' 방향으로서 지칭된다. 신생 RNA 전사체의 5'에서 3'으로의 첨가 방향은 전사 방향으로서 지칭되며; RNA 전사체의 5' 말단에 대해 5'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역을 "업스트림 서열"이라 지칭하고; 상기 RNA 전사체의 3' 말단에 대해 3'인 RNA 전사체와 동일한 서열을 갖는 DNA 가닥 상의 서열 영역을 "다운스트림 서열"이라 지칭한다.
용어 "조절 서열"은 연결되는 암호화 서열의 발현 및 가공에 영향을 미칠 수 있는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 상기 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 변할 수 있다. 특정 실시형태에서, 원핵생물에 대한 조절 서열은 프로모터, 리보솜 결합 부위, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 진핵생물에 대한 조절 서열은 전사 인자에 대한 하나 또는 다수의 인식 부위를 포함하는 프로모터, 전사 인핸서 서열, 및 전사 종결 서열을 포함할 수 있다. "조절 서열"은 리더 서열 및/또는 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다.
용어 "벡터"는 숙주 세포 내로 단백질 암호화 정보를 운반하는데 사용되는 임의의 분자 또는 물질(예를 들어 핵산, 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스)을 의미한다.
용어 "발현 벡터" 또는 "발현 작제물"은 숙주 세포의 형질전환에 적합하고 작동가능하게 연결된 하나 이상의 이종 암호화 영역의 발현을 지시 및/또는 조절하는(숙주 세포와 관련하여) 핵산 서열을 함유하는 벡터를 지칭한다. 발현 작제물은 비제한적으로 전사, 번역에 영향을 미치거나 이를 조절하고, 인트론이 존재하는 경우, 작동가능하게 연결되는 암호화 영역의 RNA 스플라이싱에 영향을 미치는 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "작동가능하게 연결된"은 상기 용어가 적용되는 성분이 적절한 조건 하에서 그들 고유의 작용을 수행할 수 있게 하는 관계에 있음을 의미한다. 예를 들어, 단백질 암호화 서열에 "작동가능하게 연결된" 벡터 중의 조절 서열은 상기 단백질 암호화 서열의 발현이 상기 조절 서열의 전사 활성에 적절한 조건 하에서 성취되도록 상기 단백질 암호화 서열에 연결된다.
용어 "숙주 세포"는 핵산 서열에 의해 형질전환되었거나 또는 형질전환될 수 있고 이에 의해 대상 유전자를 발현할 수 있는 세포를 의미한다. 상기 용어는, 자손이 형태나 유전자 구성에 있어서 원래의 모 세포와 동일한지의 여부와 관계없이, 대상 유전자가 존재하는 한, 모 세포의 자손을 포함한다.
용어 "형질도입"은 대개 박테리오파지에 의해서 유전자가 하나의 박테리아에서 다른 박테리아로 운반됨을 의미한다. "형질도입"은 또한 복제-결함 레트로바이러스에 의한 진핵생물 세포 서열의 수득 및 운반을 지칭한다.
용어 "트랜스펙션(transfection)"은 세포에 의한 외래 또는 외인성 DNA의 흡수를 의미하며, 세포는 외인성 DNA가 세포막 내부에 도입되었을 때 "트랜스펙션"된 것이다. 다수의 트랜스펙션 기법이 해당 분야에 널리 공지되어 있으며 본 명세서에 개시되어 있다. 예를 들어, 문헌[Graham et al ., (1973) Virology 52:456]; 문헌[Sambrook et al ., (2001) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, supra; 문헌[Davis et al ., (1986) Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier]; 문헌[ Chu et al ., (1981) Gene 13:197]을 참조한다. 이러한 기법을 사용하여 하나 이상의 외인성 DNA 부분을 적절한 숙주 세포 내로 도입시킬 수 있다.
용어 "형질전환"은 세포의 유전자 특성의 변화를 지칭하며, 세포는 새로운 DNA 또는 RNA를 함유하도록 변형되는 경우 형질전환된다. 예를 들어, 세포는 새로운 유전 물질이 트랜스펙션, 형질도입 또는 다른 기법을 통해 도입됨으로써 고유의 상태로부터 유전적으로 변형되는 경우 형질전환된다. 트랜스펙션 또는 형질도입에 따라, 형질전환 DNA는 세포의 염색체에 물리적으로 통합됨으로써 상기 세포의 DNA와 재조합되거나, 또는 복제되지 않고 에피솜 요소로서 일시적으로 유지되거나, 또는 플라스미드로서 독립적으로 복제될 수도 있다. 세포는 형질전환 DNA가 세포의 분열과 함께 복제되는 경우 "안정적으로 형질전환"된 것으로 간주된다.
용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위하여 본 명세서에 상호호환적으로 사용된다. 또한, 용어는 하나 이상의 아미노산 잔기가 상응하는 자연 발생 아미노산뿐 아니라 자연 발생 아미노산 중합체의 유사체 또는 모방체인 아미노산 중합체에 적용된다. 또한, 용어는 예를 들어, 탄수화물 잔기의 첨가에 의하여 당단백질을 형성하도록 변형되거나 인산화된 아미노산 중합체를 포함할 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질은 자연-발생 및 비-재조합 세포에 의해 생성될 수 있거나, 폴리펩티드 및 단백질은 유전적으로 조작된 세포 또는 재조합 세포에 의해 생성될 수 있다. 폴리펩티드 및 단백질은 나이브 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자 또는 나이브 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 이의 치환을 갖는 분자를 포함할 수 있다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 및 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체, 또는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 하나 이상의 아미노산으로부터의 결실, 이에 대한 첨가 및/또는 이의 치환을 갖는 서열에 특이적으로 또는 선택적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 용어 "폴리펩티드 단편"은 전장 단백질에 비해 아미노-말단 결실, 카복시-말단 결실, 및/또는 내부 결실을 갖는 폴리펩티드를 지칭한다. 상기와 같은 단편은 전장 단백질에 비해 변형된 아미노산을 또한 함유할 수도 있다. 특정 실시형태에서, 단편은 약 5 내지 500개 아미노산 길이이다. 예를 들어 단편은 5, 6, 8, 10, 14, 20, 50, 70, 100, 110, 150, 200, 250, 300, 350, 400 또는 450개 이상의 아미노산 길이일 수도 있다. 유용한 폴리펩티드 단편은 결합 도메인을 비롯한 항체의 면역학적 작용성 단편을 포함한다. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질의 경우에, 유용한 단편은 비제한적으로 CDR 영역, 중쇄 또는 경쇄의 가변 도메인, 항체 쇄의 일부 또는 2개의 CDR을 포함하는 바로 그의 가변 영역 등을 포함한다.
언급된 용어 "분리된 단백질"은 대상 단백질이 (1) 통상적으로 발견되는 적어도 일부의 다른 단백질이 없거나, (2) 동일한 공급원, 예를 들어 동일한 종으로부터의 다른 단백질들이 본질적으로 없거나, (3) 상이한 종들로부터의 세포에 의해 발현되거나, (4) 자연상 회합된 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물, 또는 다른 물질과 약 50% 이상 분리되었거나, (5) 자연상 회합되지 않은 폴리펩티드와 작동가능하게 연결되거나(공유 또는 비 공유 상호작용에 의해), 또는 (6) 자연상 발생하지 않음을 의미한다. 전형적으로는, "분리된 단백질"은 주어진 샘플의 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 25% 이상 또는 약 50% 이상을 구성한다. 합성 기원의 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 다른 RNA, 또는 임의의 이들의 조합은 이러한 분리된 단백질을 암호화할 수 있다. 바람직하게는, 분리된 단백질은 그의 치료적, 진단적, 예방적, 연구 용도 또는 다른 용도를 방해할 수 있는 그의 천연 환경에서 발견되는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 다른 오염물질이 실질적으로 없다.
폴리펩티드(예컨대, 항원 결합 단백질 또는 항체)의 "변이체"는 다른 폴리펩티드 서열에 비해 하나 이상의 아미노산 잔기가 아미노산 서열에 삽입, 아미노산 서열로부터 결실 및/또는 아미노산 서열 내로 치환된 상기 아미노산 서열을 포함한다. 변이체는 융합 단백질을 포함한다.
폴리펩티드의 "유도체"는 삽입, 결실 또는 치환 변이체와 상이한 일부의 방식으로, 예를 들어 또 다른 화학 부분으로의 접합을 통해 화학적으로 변형된 폴리펩티드(예컨대, 항원 결합 단백질 또는 항체)이다.
생물학적 물질, 예컨대 폴리펩티드, 핵산, 숙주 세포 등과 연계되어 본 명세서에 사용되는 용어 "자연 발생"은 자연 상에서 발견되는 물질을 지칭한다.
"항원 결합 영역"은 특정 항원, 예컨대 FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두에 특이적으로 결합하는 단백질 또는 단백질의 일 부분을 의미한다. 예를 들어, 항원과 상호작용하는 아미노산 잔기를 함유하며, 항원 결합 단백질에 항원에 대한 특이성 및 친화성을 부여하는 항원 결합 단백질의 부분은 "항원 결합 영역"으로 지칭된다. 항원 결합 영역은 전형적으로 하나 이상의 "상보성 결정 영역"("CDR")을 포함한다. 또한, 특정 항원 결합 영역은 하나 이상의 "프레임워크 영역"을 포함한다. "CDR"은 항원 결합 특이성 및 친화성에 기여하는 아미노산 서열이다. "프레임워크" 영역은 항원 결합 영역과 항원 사이의 결합을 조장하기 위하여 CDR의 적절한 구조를 유지하는데 도움이 될 수 있다.
특정 태양에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 재조합 항체 결합 단백질이 제공된다. 이러한 문맥에서, "재조합 단백질"은 재조합 기법을 사용하여, 즉, 본 명세서에 기재된 재조합 핵산의 발현을 통하여 제조된 단백질이다. 재조합 단백질의 생성 방법 및 기법은 해당 분야에 널리 공지되어 있다.
표적 상의 동일한 에피토프 또는 결합 부위에 대해 경쟁하는 항원 결합 단백질(예컨대, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 중화 항원 결합 단백질, 중화 항체, 작용성 항원 결합 단백질, 작용성 항체 및 결합 단백질)과 관련하여 사용되는 경우 용어 "경쟁하다"는 항원 결합 단백질 간의 경쟁을 의미하며, 시험 하의 항원 결합 단백질(예컨대, 항체 또는 그의 면역학적 작용성 단편)이 기준 분자(예컨대, 기준 리간드 또는 기준 항원 결합 단백질, 예컨대 기준 항체)의 공통 항원(예컨대, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4, β-Klotho 또는 그의 단편)에 대한 특이적 결합을 예방하거나 억제하는 검정법에 의해 측정된다. 다수의 유형의 경쟁 결합 검정법이 시험 분자가 결합을 위해 기준 분자와 경쟁하는지를 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 검정법의 예에는 고상 직접 또는 간접 방사성면역검정법(RIA), 고상 직접 또는 간접 효소 면역검정법(EIA), 샌드위치 경쟁 검정법(예를 들어, 문헌[Stahli et al ., (1983) Methods in Enzymology 9:242-253] 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어 문헌[Kirkland et al ., (1986) J. Immunol . 137:3614-3619] 참조) 고상 직접 표지된 검정법, 고상 직접 표지된 샌드위치 검정법(예를 들어 문헌[Harlow and Lane, (1988) Antibodies , A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press] 참조); I-125 표지를 사용하는 고상 직접 표지 RIA(예를 들어 문헌[Morel et al ., (1988) Molec. Immunol . 25:7-15] 참조); 고상 직접 비오틴-아비딘 EIA(예를 들어 문헌[Cheung, et al ., (1990) Virology 176:546-552] 참조); 및 직접 표지된 RIA(Moldenhauer et al ., (1990) Scand . J. Immunol . 32:77-82)가 포함된다. 전형적으로, 이러한 검정법은 표지되지 않은 시험 항원 결합 단백질 및 표지된 기준 항원 결합 단백질 중 어느 하나를 갖는 고체 표면 또는 세포에 결합된 정제된 항원의 사용을 수반한다. 경쟁 억제는 시험 항원 결합 단백질의 존재 하에서 고체 표면 또는 세포에 결합된 표지의 양을 결정함으로써 측정한다. 대개 시험 항원 결합 단백질은 과잉으로 존재한다. 경쟁 검정법에 의해 확인된 항원 결합 단백질(경쟁하는 항원 결합 단백질)은 기준 항원 결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질 및 입체 장애를 발생시키기 위해 기준 항원 결합 단백질에 의해 결합된 에피토프에 충분히 가까운 인접 에피토프에 결합하는 항원 결합 단백질을 포함한다. 경쟁 결합의 측정 방법에 관한 추가적인 상세사항이 본 명세서의 실시예에 제공된다. 대개, 경쟁하는 항원 결합 단백질이 과잉으로 존재하는 경우, 항원 결합 단백질은 공통 항원에 대한 기준 항원 결합 단백질의 특이적인 결합을 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75% 이상까지 억제할 것이다. 일부 예에서, 결합은 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 97% 이상까지 억제된다.
용어 "항원"은 선택적인 결합제, 예를 들어 항원 결합 단백질(예컨대 항체 또는 그의 면역학적 작용성 단편 포함)에 의해 결합될 수 있고, 추가로 상기 항원에 결합할 수 있는 항체를 생산하는 동물에 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 일부분을 지칭한다. 항원은 상이한 항원 결합 단백질, 예컨대 항체와 상호작용할 수 있는 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다.
용어 "에피토프"는 항원 결합 단백질이 표적 분자에 결합하는 경우, 항원 결합 단백질(예컨대, 항체)에 접착되는 표적 분자의 아미노산을 의미한다. 상기 용어는 항원 결합 단백질, 예컨대 항체가 표적 분자에 결합하는 경우 접촉되는 표적 분자의 아미노산의 완전한 목록의 임의의 하위집단을 포함한다. 에피토프는 연속 또는 불연속(예컨대, (i) 단쇄 폴리펩티드에서, 폴리펩티드 서열에서 서로 연속하지 않으나, 표적 분자의 맥락에서, 항원 결합 단백질에 결합되는 아미노산 잔기, 또는 ii) 2개 이상의 개별 성분, 예컨대 (i) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4, 및 (ii) β-Klotho를 포함하는 다량체 수용체에서, 개별 성분 중 하나 이상에 존재하지만, 여전히 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 아미노산 잔기)일 수 있다. 특정 실시형태에서, 에피토프는 이들이 항원 결합 단백질을 생성하는데 사용되는 항원 에피토프와 유사한 3차원 구조를 포함하나, 항원 결합 단백질을 생성하기 위하여 사용되는 에피토프에서 발견되는 아미노산 잔기 중 어느 것도 포함하지 않거나 오직 일부만을 포함한다는 점에서 모방체일 수 있다. 종종, 그러나 일부 예에서, 단백질 상의 에피토프 잔기는 다른 종류의 분자, 예컨대 핵산 상에 존재할 수 있다. 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 또는 설포릴기와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹화를 포함할 수 있으며, 특이적인 3차원 구조 특성 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 일반적으로, 특정 표적 분자에 대하여 특이적인 항원 결합 단백질은 우선적으로 단백질 및/또는 거대분자의 복합 혼합물에서 표적 분자 상의 에피토프를 인식할 것이다.
용어 "동일성"은 서열을 정렬하여 비교함으로써 측정시, 2개 이상의 폴리펩티드 분자 또는 2개 이상의 핵산 분자의 서열 간의 관계를 지칭한다. "동일성 백분율"은 비교된 분자 중의 아미노산 또는 뉴클레오티드 간의 동일한 잔기의 백분율을 의미하며 비교되는 분자 중 가장 작은 크기를 기준으로 계산된다. 이들 계산의 경우, 정렬 중의 갭(존재하는 경우)은 특정한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리듬")에 의해 다루어져야 한다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩티드의 동일성을 계산하는데 사용될 수 있는 방법은 하기의 문헌[Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; and Carillo et al ., (1988) SIAM J. Applied Math . 48:1073]에 개시된 것들을 포함한다.
동일성 백분율을 계산하는 데에서, 비교되는 서열은 서열 간의 가장 큰 매치(match)를 제공하는 방식으로 정렬된다. 동일성 백분율을 결정하는데 사용되는 컴퓨터 프로그램은 GCG 프로그램 패키지이며, 이는 GAP를 포함한다(문헌[Devereux et al ., (1984) Nucl . Acid Res . 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI]). 컴퓨터 알고리듬 GAP을 사용하여 서열 동일성 백분율을 측정하고자 하는 2개의 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드를 정렬시킨다. 서열을 그들 각각의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 최적 매치를 위해 정렬시킨다(알고리듬에 의해 측정된 바와 같은 "매치된 범위"). 갭 시작 벌점(gap opening penalty)(3 × 평균 대각선으로서 계산되며, 여기에서 "평균 대각선"은 사용되는 비교 행렬의 대각선의 평균이고; "대각선"은 특정 비교 행렬에 의해 각각의 완전한 아미노산 매치에 대해 지정되는 점수 또는 수이다) 및 갭 확장 벌점(gap extension penalty)(대개는 갭 시작 벌점의 1/10배이다)뿐만 아니라 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 행렬을 알고리듬과 함께 사용한다. 특정 실시형태에서, 표준 비교 행렬(PAM 250 비교 행렬에 대해서는 문헌[Dayhoff et al ., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352]; 및 BLOSUM 62 비교 행렬에 대해서는 문헌[Henikoff et al .,(1992) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 89:10915-10919] 참조)을 또한 알고리듬에 의해 사용한다
GAP 프로그램을 사용하여 폴리펩티드 또는 뉴클레오티드 서열에 대한 동일성 백분율을 측정하기 위해 권장되는 매개변수는 하기와 같다:
알고리듬: 문헌[Needleman et al.(1970) J. Mol. Biol. 48:443-453];
비교 행렬: 상기 헤니코프 등(문헌[Henikoff et al.(1992])으로부터의 BLOSUM 62;
갭 벌점: 12(그러나 말단 갭에 대한 벌점은 없다)
갭 길이 벌점: 4
유사성의 역치: 0
2개 아미노산 서열을 정렬시키기 위한 특정 정렬 설계는 두 서열의 단지 짧은 영역 만의 매치를 생성시킬 수 있으며, 이러한 작은 정렬 영역은 두 전장 서열 간에 유의미한 관계가 없다 하더라도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 선택된 정렬 방법(예컨대, GAP 프로그램)을, 필요에 따라, 표적 폴리펩티드의 50개 이상의 연속 아미노산에 걸쳐 있는 정렬을 생성시키도록 조절할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"은 개시된 분자 종이 우세하게 존재하는 종임을 의미하며, 즉 몰 기준으로 동일한 혼합물에서 임의의 다른 개별 종보다 더 풍부함을 의미한다. 특정 실시형태에서, 실질적으로 순수한 분자는 대상 종이, 50% 이상(몰 기준으로)의 존재하는 모든 거대분자 종을 포함하는 조성물이다. 다른 실시형태에서, 실질적으로 순수한 조성물은 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 99% 이상의 조성물에 존재하는 모든 거대분자 종을 포함할 것이다. 다른 실시형태에서, 상기 대상 종은 본질적인 상동성으로 정제되며, 여기에서 오염 종은 통상적인 검출 방법에 의해 조성물에서 검출될 수 없고 따라서 조성물은 단일의 검출 가능한 거대분자 종으로 이루어진다.
용어 "치료한다" 및 "치료하는"은 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터, 예를 들면, 증후 감소; 완화; 약화, 또는 손상, 병리 또는 병상을 환자에게 더욱 용인될 수 있도록 함; 변성 또는 감퇴의 속도 지연; 변성의 종점에서 덜 쇠약하게 함; 환자의 신체적 또는 정신적 복지 향상을 비롯한 손상, 병리 또는 병상의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공의 표시를 지칭한다. 증후의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신병적 검사 및/또는 정신병적 평가의 결과를 비롯한 객관적 또는 주관적 파라미터에 기초할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 제시된 특정 방법은 예방적으로 또는 급성 치료제로서의 2형 당뇨병, 비만 및/또는 이상지질혈증의 치료, 혈당 수준의 감소, 순환하는 중성지방 수준의 감소, 순환하는 콜레스테롤 수준의 감소 및/또는 2형 당뇨병, 비만 및 이상지질혈증과 관련된 증후의 경감에 사용될 수 있다.
"유효량"은 일반적으로, 증후의 중증도 및/또는 빈도의 감소, 증후 및/또는 근원적 원인의 제거, 증후 및/또는 이들의 근원적 원인의 발생의 예방 및/또는 당뇨병, 비만 및 이상지질혈증으로부터 야기되거나 이와 연관된 손상을 향상시키거나 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이다. "치료적 유효량"은 질환 상태(예컨대, 당뇨병, 비만 또는 이상지질혈증) 또는 증후, 특히 이러한 질환 상태와 연관된 상태 또는 증후를 치료하거나, 또는 다르게는, 임의의 방식으로, 이러한 질환 상태 또는 질환과 연관된 임의의 다른 바람직하지 않은 증후를 예방하거나, 방해하거나, 지체시키거나, 또는 이의 진행을 역전시키는데 충분한 양이다. "예방적 유효량"은 대상체에 투여될 때, 의도된 예방적 효과를 갖는, 예를 들면, 당뇨병, 비만 또는 이상지질혈증의 발병(또는 재발)을 예방하거나 지연시키거나, 또는 당뇨병, 비만 또는 이상지질혈증 또는 관련 증후의 발생(또는 재발) 가능성을 감소시키는 약제학적 조성물의 양이다. 완전한 치료적 또는 예방적 효과는 1회 복용량의 투여에 의해 반드시 나타나지는 않고, 그리고 일련의 복용량의 투여 이후에만 나타날 수 있다. 따라서 치료적 또는 예방적 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
"아미노산"은 해당 분야에서의 그의 통상적인 의미를 취한다. 20개의 자연-발생 아미노산 및 그들의 약어는 통상적인 용법에 따른다. 임의의 목적으로 본 발명에 참고로 인용된 문헌[Immunology-A Synthesis, 2nd Edition, (E. S. Golub and D. R. Green, eds.), Sinauer Associates: Sunderland, Mass. (1991)]을 참조한다. 상기 20개의 통상적인 아미노산들의 입체이성체(예를 들어, D-아미노산), 비천연 또는 비-자연 발생 아미노산, 예를 들어 α-,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 및 다른 통상적이지 않은 아미노산도 또한 폴리펩티드에 적절한 성분들일 수 있으며, 어구 "아미노산"에 포함된다. 비-자연 아미노산(이는 본 명세서에 개시된 임의의 서열에서 관찰되는 임의의 자연-발생 아미노산으로 치환될 수 있음)의 예로는 4-하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, σ-N-메틸아르기닌, 및 다른 유사한 아미노산 및 이미노산(예를 들어 4-하이드록시프롤린)이 포함된다. 본 명세서에 사용된 폴리펩티드 표기에서, 좌측 방향은 표준 용법 및 규약에 따라, 아미노 말단 방향이고 우측 방향은 카복시 말단 방향이다. 항원 결합 단백질 서열 내로 삽입되거나, 항원 결합 서열에서 야생형 잔기를 대신하는 비-자연 발생 아미노산의 예의 비제한적인 목록에는 β-아미노산, 호모아미노산, 사이클릭 아미노산 및 유도체화된 측쇄를 갖는 아미노산이 포함된다. 예에는 하기의 것이 포함된다(L-형태 또는 D-형태; 관호 안의 약어): 시트룰린(Cit), 호모시트룰린(hCit), Nα-메틸시트룰린(NMeCit), Nα-메틸호모시트룰린(Nα-MeHoCit), 오르니틴(Orn), Nα-메틸오르니틴(Nα-MeOrn 또는 NMeOrn), 사르코신(Sar), 호모라이신(hLys 또는 hK), 호모아르기닌(hArg 또는 hR), 호모글루타민 (hQ), Nα-메틸아르기닌(NMeR), Nα-메틸류신(Nα-MeL 또는 NMeL), N-메틸호모라이신(NMeHoK), Nα-메틸글루타민(NMeQ), 노르류신(Nle), 노르발린(Nva), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 옥타하이드로인돌-2-카복실산(Oic), 3-(1-나프틸)알라닌(1-Nal), 3-(2-나프틸)알라닌(2-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 2-인다닐글리신(IgI), 파라-아이오도페닐알라닌(pIPhe), 파라-아미노페닐알라닌(4AmP 또는 4-아미노-Phe), 4-구아니디노 페닐알라닌(Guf), 글리실라이신(약어: "K(Nε-글리실)" 또는 "K(글리실)" 또는 "K(gly)"), 니트로페닐알라닌(nitrophe), 아미노페닐알라닌(aminophe 또는 아미노-Phe), 벤질페닐알라닌(benzylphe), γ-카복시글루탐산(γ-carboxyglu), 하이드록시프롤린(hydroxypro), p-카복실-페닐알라닌(Cpa), α-아미노아디프산(Aad), Nα-메틸 발린(NMeVal), N-α-메틸 류신(NMeLeu), Nα-메틸노르류신(NMeNle), 사이클로펜틸글리신(Cpg), 사이클로헥실글리신(Chg), 아세틸아르기닌(acetylarg), α,β-다이아미노프로피온산(Dpr), α,γ-다이아미노부티르산(Dab), 다이아미노프로피온산(Dap), 사이클로헥실알라닌(Cha), 4-메틸-페닐알라닌(MePhe), β,β-다이페닐-알라닌(BiPhA), 아미노부티르산(Abu), 4-페닐-페닐알라닌(또는 바이페닐알라닌; 4Bip), α-아미노-아이소부티르산(Aib), 베타-알라닌, 베타-아미노프로피온산, 피페리딘산, 아미노카프리오산, 아미노헵타노산, 아미노피멜산, 데스모신, 다이아미노피멜산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 하이드록시라이신, 알로-하이드록시라이신, 아이소데스모신, 알로-아이소류신, N-메틸글리신, N-메틸발린, 4-하이드록시프롤린(Hyp), γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, ω-메틸아르기닌, 4-아미노-O-프탈산(4APA) 및 다른 유사 아미노산 및 구체적으로 열거된 것들 중 임의의 것의 유도체화된 형태.
II . 전반적 개관
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원-결합 단백질이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질의 독특한 특성은 이들 단백질의 효능 성질, 특히 생체 내에서 FGF21의 효과를 모방하는 능력 및 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 능력이다. 더욱 두드러지게, 그리고 특이적으로, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질의 일부는 하기의 조건 하에서 실시예 5의 ELK-루시퍼라제 리포터 검정법을 비롯한 몇몇 시험관 내 세포-기반의 검정법에서 FGF21-유사 신호전달을 유도한다: (1) FGF21 수용체에 대한 결합 및 이의 활성이 β-Klotho 독립적이며, (2) 활성이 FGFR1c/βKlotho 복합체에 선택적이며, (3) FGFR1c/βKlotho에 대한 결합이 FGF21-유사 신호전달 경로를 촉발시키고, (4) 효능(EC50)이 (1) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 루시퍼라제-리포터 세포 검정법, (2) 실시예 5의 재조합 FGF21 수용체 매개의 세포 검정법에서 ERK-인산화 및 (3) 실시예 7에 더욱 상세히 기재된 바와 같은 인간 지방세포에서의 ERK-인산화의 세포-기반의 검정법으로 측정시, 서열 번호 2의 성숙 형태를 포함하는 야생형 FGF21 표준물질과 유사하다. 따라서, 개시된 항원 결합 단백질은 FGF21의 천연 생물학적 기능과 일치하는 생체 내의 활성을 나타내는 것으로 예상된다. 이러한 특성은 개시된 항원 결합 단백질을 대사 질환, 예컨대 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 이것이 FGF21의 생체 내 효과를 모방하거나 보강하는 것이 바람직한 광범위한 임의의 질환 또는 병상의 치료에 실행가능한 치료제이게 만든다.
본 개시내용의 몇몇 실시형태에서, 제공된 항원 결합 단백질은 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)이 매립되고/거나 연결된 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 이러한 항원 결합 단백질에서, CDR은 "프레임워크" 영역 내로 매립될 수 있으며, 이는 CDR(들)의 적절한 항원 결합 특성이 달성되도록 CDR(들)을 지향하게 한다. 일반적으로, 제공된 이러한 항원 결합 단백질은 FGFR1c와 β-Klotho 간의 상호작용을 용이하게 하거나 증진시킬 수 있으며, 실질적으로 FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있다.
본 명세서에 기재된 특정 항원 결합 단백질은 항체이거나, 항체로부터 유도된다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 폴리펩티드 구조는 모노클로널 항체, 이중특이적 항체, 미니바디(minibody), 도메인 항체, 합성 항체(본 명세서에서 때때로 "항체 모방체"로 지칭됨), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 융합 항체(본 명세서에서 때때로 "항체 컨쥬게이트"로 지칭됨), 헤미바디(hemibody) 및 그의 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 항체를 기반으로 한다. 다양한 구조는 본 명세서에서 하기에 추가로 기재된다.
본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에, 특히, (i) 인간 β-Klotho; (ii) 인간 FGFR1c, 인간 FGFR2c, 인간 FGFR3c 또는 인간 FGFR4; 또는 (iii) 인간 β-Klotho, 및 인간 FGFR1c, 인간 FGFR2c, 인간 FGFR3c 및 인간 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 것으로 보인다. 본 명세서에 제시된 실시예에 기재되고 나타낸 바와 같이, 웨스턴 블롯 결과에 기초하여, 상업적으로 입수할 수 있는 항-β-Klotho 또는 항-FGFR1c 항체는 변성된 β-Klotho 또는 FGFR1c에 결합하는 한편, 항원 결합 단백질(효능적 항체)는 그렇지 않다. 역으로, 제공된 항원 결합 단백질은 제공된 FACS 결과에 기초하여, 세포 표면 상의 FGFR1c 및 β-Klotho의 나이브 구조를 인지하는 한편, 상용의 항체는 그렇지 않다. 실시예 9를 참조한다. 따라서, 제공된 항원 결합 단백질은 FGF21의 생체 내 천연의 생물학적 활성을 모방한다. 결과적으로, 본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질은 FGF21-유사 신호전달 활성을 활성화시킬 수 있다. 특히, 개시된 항원 결합 단백질은 생체 내에서 하기의 활성 중 하나 이상을 가질 수 있다: 예를 들어, 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 및 대사 증후군과 같은 병상에서, FGFR1c, β-Klotho 및 FGF21의 3개 복합체의 형성에 의하여 생체 내에서 유도되는 FGF21-유사 신호 전달 경로의 유도, 혈당 수준의 감소, 순환하는 지질 수준의 강하, 대사 파라미터 및 다른 신체적 효과의 향상.
본 명세서에 개시된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 다양한 유용성을 갖는다. 예를 들어, 항원 결합 단백질의 일부는 특정 결합 검정법, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체(이들 개시된 단백질의 인간 형태 포함)의 친화성 정제 및 FGF21-유사 신호전달 활성의 다른 작용제를 동정하기 위한 스크리닝 검정법에서 유용하다.
본 명세서에 개시된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 본 명세서에 설명된 바와 같은 다양한 치료 응용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 특정 항원 결합 단백질은 환자에서 FGF21-유사 신호전달 과정과 연관된 병상을 치료하는데, 예컨대 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 및 대사 증후군을 감소시키거나, 경감시키거나 치료하는데 유용하다. 항원 결합 단백질을 위한 다른 용도에는 예컨대 β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4 또는 FGF21과 연관된 질환 또는 병상의 진단 및 이들 분자의 존재 또는 부재를 결정하기 위한 스크리닝 검정법이 포함된다. 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질의 몇몇은 감소된 FGF21-유사 신호전달 활성과 연관된 병상, 증후 및/또는 병리를 치료하는데 유용할 수 있다. 예시적인 병상에는 당뇨병, 비만, NASH 및 이상지질혈증이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
FGF21
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 본 명세서에서 정의된 바와 같이, FGF21-매개의 신호전달을 유도한다. 생체 내에서, FGF21의 성숙 형태는 분자의 활성 형태이다. 전장 FGF21을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 제공하였으며; 신호 서열을 암호화하는 뉴클레오티드에 밑줄을 그었다.
Figure pct00001
전장 FGF21의 아미노산 서열을 제공하였으며; 신호 서열을 구성하는 아미노산에 밑줄을 그었다:
Figure pct00002
FGFR1c
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 β-Klotho와 회합되는 경우, FGFR1c, 특히 인간 FGFR1c에 결합한다. 인간 FGFR1c를 암호화하는 뉴클레오티드 서열(진뱅크 수탁 번호 NM_023110)이 제공된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
인간 FGFR1c의 아미노산 서열(진뱅크 수탁 번호 NP_075598)이 제공된다:
Figure pct00006
Figure pct00007
본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 FGFR1c의 세포외 부분에 결합한다. FGFR1c의 세포외 부분의 일 예에는 하기의 것이 있다:
Figure pct00008
본 명세서에 기재된 바와 같이 FGFR1c 단백질을 또한 단편을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 다르게 특정되지 않는 한, 수용체, 특히 β-Klotho 및 FGF21과 회합시에 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 인간 수용체를 의미하는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
또한, 용어 FGFR1c는 FGFR1c 아미노산 서열, 예컨대 가능한 N-결합 글리코실화 부위의 번역-후 변형을 포함한다. 따라서, 항원 결합 단백질은 하나 이상의 위치에서 글리코실화된 단백질에 결합하거나 이로부터 생성될 수 있다.
β- Klotho
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 β-Klotho, 특히 인간 β-Klotho에 결합한다. 인간 β-Klotho를 암호화하는 뉴클레오티드 서열(진뱅크 수탁 번호 NM_175737)이 제공된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
전장 인간 β-Klotho의 아미노산 서열(진뱅크 수탁 번호 NP_783864)이 제공된다:
Figure pct00013
본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질은 β-Klotho의 세포외 부분에 결합한다. β-Klotho의 세포외 영역의 일 예에는 하기의 것이 있다:
Figure pct00014
β-Klotho 및 이의 단편 및 하위서열(subsequence)의 뮤린 형태는 본 명세서에 제공된 단백질의 연구 및/또는 작제에 유용할 수 있다. 뮤린 β-Klotho를 암호화하는 뉴클레오티드 서열(진뱅크 수탁 번호 NM_031180)이 제공된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
전장 뮤린 β-Klotho의 아미노산 서열(진뱅크 수탁 번호 NP_112457)이 제공된다:
Figure pct00018
본 명세서에 기재된 바와 같이, β-Klotho 단백질은 또한 단편을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 상기 용어는 다르게 특정되지 않는 한, 공동-수용체, 특히 FGFR1c 및 FGF21과 회합시 FGF21-유사 신호전달 활성을 유도하는 인간 공동-수용체를 의미하는 것으로 상호교환적으로 사용된다.
또한 용어 β-Klotho는 β-Klotho 아미노산 서열, 아마도 N-결합 글리코실화 부위의 번역-후 변형을 포함한다. 따라서, 항원 결합 단백질은 하나 이상의 위치에서 글리코실화된 단백질에 결합하거나 이로부터 생성될 수 있다.
β- Klotho , FGFR1c , FGFR2c , FGFR3c , FGFR4c 중 하나 이상에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질
FGF21-유사 신호전달을 조절하는데 유용한 다양한 선택적인 결합 작용제가 제공된다. 이들 작용제는 예를 들어, 항원 결합 도메인(예컨대, 단쇄 항체, 도메인 항체, 헤미바디, 면역접착 및 항원 결합 영역을 갖는 폴리펩티드)을 함유하는 항원 결합 단백질을 포함하며, FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두, 특히 인간 FGFR1c 및 인간 β-Klotho에 특이적으로 결합한다. 예를 들어, 작용제의 일부는 FGFR1c의 β-Klotho 및 FGF21과의 회합에 의하여 생체 내에서 생성되는 신호전달 효과를 모방하는데 유용하며, 이에 따라, FGF21-유사 신호전달과 관련된 하나 이상의 활성을 증가시키거나 조절하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 제공되는 항원 결합 단백질은 전형적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 하나 이상의 CDR(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 천연적으로 클론에 의해 발현되는 한편, 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 (a) 폴리펩티드 프레임워크 구조 및 (b) 폴리펩티드 프레임워크 구조 내에 삽입되고/거나 이에 결합된 하나 이상의 CDR을 포함할 수 있다. 이들 실시형태의 일부에서, CDR은 본 명세서에 기재된 클론에 의해 발현된 중쇄 또는 경쇄의 성분을 형성하며; 일부 실시형태에서, CDR은 CDR이 천연적으로 발현되지 않는 프레임워크 내에 삽입될 수 있다. 폴리펩티드 프레임워크 구조는 다양한 상이한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 프레임워크 구조는 자연 발생 항체 또는 이의 단편 또는 변이체의 프레임워크일 수 있거나 이를 포함할 수 있거나, 또는 이는 자연 상에서 완전히 합성일 수 있다. 다양한 항원 결합 단백질 구조의 예는 하기에 추가로 기재된다.
항원 결합 단백질이 (a) 폴리펩티드 프레임워크 구조 및 (b) 폴리펩티드 프레임워크 구조 내에 삽입되고/거나 이에 결합된 하나 이상의 CDR을 포함하는 일부 실시형태에서, 항원 결합 단백질의 폴리펩티드 프레임워크 구조는 항체이거나, 각각 모노클로널 항체, 이중특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 합체(때때로, 본 명세서에서 "항체 모방체"로 지칭), 키메라 항체, 인간화 항체, 항체 융합(때때로, "항체 컨쥬게이트"로 지칭) 및 각각의 부분 또는 단편을 포함하나 이에 한정되지 않는 항체로부터 유도된다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 항체의 면역학적 단편(예컨대, Fab, Fab', F(ab')2, 또는 scFv)이다.
본 명세서에 제공된 특정 항원 결합 단백질은 인간 형태의 이들 단백질을 비롯한 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR1c 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 포함하는 인간 β-Klotho 둘 모두에 특이적으로 결합하며, 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 서열 번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 인간 FGFR1c 및 서열 번호 8의 아미노산 서열을 갖는 인간 β-Klotho 둘 모두에 특이적으로 결합하며, FGF21-유사 신호전달을 유도한다. 따라서, 항원 결합 단백질은 FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있지만, 유도하지 않아도 된다.
항원 결합 단백질 구조
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 일부(본 명세서에 제공되는 이들 단백질의 인간 형태를 포함)는 전형적으로 자연 발생 항체와 회합된 구조를 갖는다. 이들 항체의 구조 단위는 전형적으로 하나 이상의 사량체를 포함하며, 각각은 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쿠플레(couplet)로 이루어지지만, 일부 포유동물 종은 또한 오직 단일의 중쇄를 갖는 항체를 생성한다. 전형적인 항체에서, 각각의 쌍 또는 쿠플레는 하나의 전장 "경쇄"(특정 실시형태에서, 약 25kDa) 및 하나의 전장 "중쇄"(특정 실시형태에서, 약 50-70kDa)를 포함한다. 각각의 개별 면역글로불린 쇄는 몇몇 "면역글로불린 도메인"으로 이루어지며, 각각은 약 90 내지 110개의 아미노산으로 이루어지며, 특이적인 폴딩(folding) 패턴을 발현한다. 이들 도메인은 항체 폴리펩티드가 이루어지는 기본 단위이다. 각 쇄의 아미노-말단 부분은 전형적으로 항원 인지의 원인이 되는 가변 도메인을 포함한다. 카복시-말단 부분은 쇄의 다른 말단보다 진화적으로 더욱 보존적이며, "불변 영역" 또는 "C 영역"으로 지칭된다. 인간 경쇄는 일반적으로 카파("κ") 및 람다("λ") 경쇄로 분류되며, 이들의 각각은 하나의 가변 도메인 및 하나의 불변 도메인을 함유한다. 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론 쇄로 부류되며, 이들은 각각 항체의 아형을 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 규정한다. IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함하나 이에 한정되지 않는 몇몇 아형을 갖는다. IgM 아형에는 IgM 및 IgM2가 포함된다. IgA 아형에는 IgA1 및 IgA2가 포함된다. 인간에서, IgA 및 IgD 아형은 4개의 중쇄 및 4개의 경쇄를 함유하며; IgG 및 IgE 아형은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유하며; IgM 아형은 5개의 중쇄 및 5개의 경쇄를 함유한다. 중쇄 C 영역은 전형적으로 효과기 작용의 원인이 될 수 있는 하나 이상의 도메인을 포함한다. 중쇄 불변 영역 도메인의 수는 아형에 좌우될 것이다. 예를 들어, IgG 중쇄는 각각 CH1, CH2 및 CH3으로 공지되어 있는 3개의 C 영역 도메인을 함유한다. 제공된 항체는 이들 아형 및 하위유형 중 임의의 것을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 IgG1, IgG2 또는 IgG4 하위유형의 항체이다.
전장 경쇄 및 중쇄에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되며, 중쇄는 또한, 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) 1989, New York: Raven Press](본 명세서에 모든 목적을 위해 그 전문이 참고로 포함됨)을 참조한다. 각 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 전형적으로 항원 결합 부위를 형성한다.
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 예시적인 모노클로널 항체의 IgG2 중쇄 불변 도메인의 일 예는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00019
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 예시적인 모노클로널 항체의 카파 카파 경쇄 불변 도메인의 일 예는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00020
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 예시적인 모노클로널 항체의 람다 경쇄 불변 도메인의 일 예는 하기의 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00021
면역글로불린 쇄의 가변 영역은 일반적으로 더욱 자주 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로 지칭되는 3개의 초가변 영역에 의해 연결된 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)을 포함하는 동일한 전반적 구조를 나타낸다. 상기 언급된 각 중쇄/경쇄 쌍의 2개의 쇄로부터의 CDR은 전형적으로 표적 단백질(예컨대, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체) 상의 특정 에피토프와 특이적으로 결합하는 구조를 형성하기 위한 프레임워크 영역에 의해 정렬된다. N-말단으로부터 C-말단까지, 자연 발생 경쇄 및 중쇄 가변 영역 둘 모두에 의해, 전형적으로 하기의 이들 인자의 순서가 확인되었다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4. 각각의 이들 도메인 내의 위치를 차지하는 아미노산에 숫자를 지정하기 위한 넘버링 시스템이 고안되었다. 이러한 넘버링 시스템은 문헌[Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (1987 and 1991, NIH, Bethesda, MD)]에 정해져 있다. 필요에 따라, 또한, CDR은 초티아(Chothia)의 것과 같은 대안적인 명명법에 따라 다시 정해질 수 있다(문헌[Chothia & Lesk,1987, J. Mol. Biol . 196:901-917; Chothia et al ., 1989, Nature 342:878-883 or Honegger & Pluckthun, 2001, J. Mol . Biol . 309:657-670] 참조).
본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질의 다양한 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 표 2에 도시되어 있다. 이들 가변 영역의 각각은 상기 중쇄 및 경쇄 불변 영역에 부착되어, 각각 완전한 항체 중쇄 및 경쇄를 형성할 수 있다. 추가로, 그렇게 생성된 중쇄 및 경쇄 서열의 각각은 조합되어, 완전한 항체 구조를 형성할 수 있다. 본 명세서에 제공된 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 또한 상기 열거된 예시적인 서열과 상이한 서열을 갖는 다른 불변 도메인에 부착될 수 있음이 이해되어야 한다.
제공된 항체의 전장 경쇄 및 중쇄 및 이들의 상응하는 아미노산 서열의 일부의 특정 예는 표 1A 및 표 1B에 요약되어 있다. 표 1A는 예시적인 경쇄 서열을 보여주며, 표 1B는 예시적인 중쇄 서열을 보여준다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
다시, 표 1B 및 아래의 표 6A에 열거된 예시적인 중쇄(H1, H2, H3 등)의 각각은 표 1A 및 아래의 표 6A에 나타낸 예시적인 경쇄 중 임의의 것과 조합되어, 항체를 형성할 수 있다. 이러한 조합의 예에는 L1 내지 L18 중 임의의 것과 조합된 H1; L1 내지 L18 중 임의의 것과 조합된 H2; L1 내지 L18 중 임의의 것과 조합된 H3 등이 포함된다. 일부 예에서, 항체는 표 1A 및 1B, 및 아래의 표 6A에 열거된 것으로부터의 하나 이상의 중쇄 및 하나 이상의 경쇄를 포함하며, 경쇄 및 중쇄의 특정 예시적인 페어링(pairing)에는 L1과 H1, L2와 H2, L3과 H3, L4와 H4, L5와 H5, L6과 H6, L7과 H7, L8과 H8, L9와 H9, L10과 H10, L11과 H11, L12과 H12, L13과 H13, L14와 H14, L15와 H15, L16과 H16, L17과 H17 및 L18과 H18이 포함된다. 동일한 클론으로부터의 중쇄 및 경쇄를 포함하는 항원 결합 단백질에 더하여, 제1 클론으로부터의 중쇄는 제2 클론으로부터의 경쇄와 쌍을 이룰 수 있다(예컨대, 46D11로부터의 중쇄는 16H7로부터의 경쇄와 쌍을 이루거나, 16H7로부터의 중쇄는 46D11로부터의 경쇄와 쌍을 이룸). 일반적으로, 이러한 페어링은 자연 발생 클론의 중쇄와 쌍을 이룰 수 있는 90% 이상의 상동성이 있는 VL을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 항체는 표 1A 및 1B, 및 하기의 표 6A에 열거된 2개의 상이한 중쇄 및 2개의 상이한 경쇄를 포함한다. 다른 예에서, 항체는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄를 함유한다. 예로서, 항체 또는 면역학적 작용성 단편은 2개의 H1 중쇄 및 2개의 L1 경쇄, 또는 2개의 H2 중쇄 및 2개의 L2 경쇄 또는 2개의 H3 중쇄 및 2개의 L3 경쇄 및 표 1A 및 1B 및 하기의 표 6A에 열거된 경쇄의 쌍 및 중쇄의 쌍의 다른 유사한 조합을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 다른 태양에서, "헤미바디"가 제공된다. 헤미바디는 임의로, 링커를 통하여 (i) 무손상 경쇄 및 (ii) Fc 영역(예컨대, 서열 번호 441의 IgG2 Fc 영역)에 융합된 중쇄를 포함하는 1가의 항원 결합 단백질이다. 링커는 (G4S)x 링커일 수 있으며, 여기서, "x"는 0이 아닌 정수이다(예컨대, (G4S)8; 서열 번호 440). 헤미바디는 제공된 중쇄 및 경쇄 성분을 사용하여 작제할 수 있다. 헤미바디의 구체적인 예는 실시예 14에 제공되어 있다.
제공된 다른 항원 결합 단백질은 표 1A 및 1B 및 하기의 표 6A에 나타낸 중쇄 및 경쇄의 조합에 의해 형성된 항체의 변이체이며, 각각 이들 쇄의 아미노산 서열에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 동일성을 갖는 경쇄 및/또는 중쇄를 포함한다. 일부 예에서, 이러한 항체는 하나 이상의 중쇄 및 하나 이상의 경쇄를 포함하는 한편, 다른 예에서, 변이체 형태는 2개의 동일한 경쇄 및 2개의 동일한 중쇄를 함유한다.
항원 결합 단백질의 가변 도메인
또한, 표 2B에 나타낸 바와 같은 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 및 VH18로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 중쇄 가변 영역 및/또는 표 2A에 나타낸 바와 같은 VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 및 VL18로 이루어진 군으로부터 선택되는 항체 경쇄 가변 영역, 및 이들 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 면역학적 작용성 단편, 유도체, 뮤테인(mutein) 및 변이체를 함유하는 항원 결합 단백질이 제공된다.
Figure pct00033
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Figure pct00051
Figure pct00052
표 2B에 열거된 중쇄 가변 영역의 각각은 표 2A에 나타낸 경쇄 가변 영역의 일의의 것과 조합되어, 항원 결합 단백질을 형성할 수 있다. 이러한 조합의 예에는 VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 또는 VL18 중 임의의 것과 조합된 VH1; VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 또는 VL18 중 임의의 것과 조합된 VH2; VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 또는 VL18 중 임의의 것과 조합된 VH3 등이 포함된다.
일부 예에서, 항원 결합 단백질은 표 2A 및 2B에 열거된 것으로부터의 하나 이상의 중쇄 가변 영역 및/또는 하나 이상의 경쇄 가변 영역을 포함한다. 일부 예에서, 항원 결합 단백질은 표 2B에 열거된 것으로부터의 2개 이상의 상이한 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함한다. 이러한 항원 결합 단백질의 예에는 (a) 하나의 VH1, 및 (b) VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 또는 VH18 중 하나가 포함된다. 다른 예에는 (a) 하나의 VH2, 및 (b) VH1, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 또는 VH18 중 하나가 포함된다. 또 다른 예에는 (a) 하나의 VH3, 및 (b) VH1, VH2, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15 VH16, VH17 또는 VH18 중 하나 등이 포함된다.
이러한 항원 결합 단백질의 다른 예에는 (a) 하나의 VL1, 및 (b) VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17, 또는 VL18 중 하나가 포함된다. 이러한 항원 결합 단백질의 다른 예에는 (a) 하나의 VL2, 및 (b) VL1, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11 또는 VL12 중 하나가 포함된다. 이러한 항원 결합 단백질의 또 다른 예에는 (a) 하나의 VL3, 및 (b) VL1, VL2, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17, 또는 VL18 중 하나 등이 포함된다.
중쇄 가변 영역의 다양한 조합이 경쇄 가변 영역의 다양한 조합 중 임의의 것과 조합될 수 있다.
다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 2개의 동일한 경쇄 가변 영역 및/또는 2개의 동일한 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 예로서, 항원 결합 단백질은 항체, 또는 표 2A 및 2B에 열거된 바와 같은 경쇄 가변 영역의 쌍 및 중쇄 가변 영역의 쌍과 조합된 2개의 경쇄 가변 영역 및 2개의 중쇄 가변 영역을 포함하는 이의 면역학적 작용성 단편일 수 있다.
제공된 일부 항원 결합 단백질은 오직 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 잔기에서 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 및 VH18로부터 선택된 중쇄 가변 도메인의 서열과 상이한 아미노산의 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산의 결실, 삽입 또는 치환 중 하나이며, 상기 결실, 삽입 및/또는 치환은 상기 가변 도메인 서열에 비하여 15개 이하의 아미노산 변화를 야기한다. 일부 항원 결합 단백질에서 중쇄 가변 영역은 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 및 VH18의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산의 서열을 포함한다.
특정 항원 결합 단백질은 오직 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15개의 아미노산 잔기에서, VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 및 VL18로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인의 서열과 상이한 아미노산의 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하며, 여기서, 이러한 각 서열 차이는 독립적으로 하나의 아미노산의 결실, 삽입 또는 치환 중 어느 하나이며, 상기 결실, 삽입 및/또는 치환은 상기 가변 도메인 서열에 비해 15개 이하의 아미노산 변화를 야기한다. 일부 항원 결합 단백질에서 경쇄 가변 영역은 VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VL12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 또는 VL18의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열에 대하여 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는 아미노산의 서열을 포함한다.
추가의 예에서, 항원 결합 단백질은 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 하기의 페어링을 포함한다: VL1과 VH1, VL2와 VH2, VL2와 VH3, VL3과 VH4, VL4와 VH5, VL5와 VH6, VL6과 VH7, VL7과 VH8, VL8과 VH8, VL9와 VH9, VL9와 VH10, VL10과 VH11, VL11과 VH11, VL12와 VH12, VL13과 VH13, VL14와 VH14, VL15와 VH15, VL16과 VH16, VL17과 VH17 및 VL18과 VH18. 일부 예에서, 상기 페어링 내의 항원 결합 단백질은 명시된 가변 도메인과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%의 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또 다른 항원 결합 단백질, 예컨대 항체 또는 면역학적 작용성 단편은 직전에 기재된 가변 중쇄 및 가변 경쇄의 변이체 형태를 포함한다.
항원 결합 단백질 CDR
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 하나 이상의 CDR이 이식, 삽입 및/또는 연결된 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR을 가질 수 있다. 따라서, 항원 결합 단백질은 예를 들어, 하나의 중쇄 CDR1("CDRH1"), 및/또는 하나의 중쇄 CDR2("CDRH2"), 및/또는 하나의 중쇄 CDR3("CDRH3") 및/또는 하나의 경쇄 CDR1("CDRL1"), 및/또는 하나의 경쇄 CDR2("CDRL2") 및/또는 하나의 경쇄 CDR3("CDRL3")을 가질 수 있다. 일부 항원 결합 단백질은 CDRH3 및 CDRL3 둘 모두를 포함한다. 특정 중쇄 및 경쇄 CDR이 각각 표 3A 및 3B 및 하기의 표 6C에서 확인되었다.
주어진 항체의 상보성 결정 영역(CDR) 및 프레임워크 영역(FR)은 문헌[Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., US Dept. of Health and Human Services, PHS, NIH, NIH Publication no. 91-3242, 1991]에서 카바트 등에 의해 기재된 시스템을 사용하여 확인할 수 있다. 필요에 따라, CDR은 초티아의 명명법과 같은 대안적인 명명법 계획에 따라 다시 정의될 수 있다(문헌[Chothia & Lesk, 1987, J. Mol . Biol . 196:901-917]; 문헌[Chothia et al ., 1989, Nature 342:878-883]; 또는 문헌[Honegger & Pluckthun, 2001, J . Mol . Biol. 309:657-670] 참조). 본 명세서에 개시된 특정 항체는 표 3A(CDRH) 및 표 3B(CDRL) 및 하기의 표 6C에 제시된 CDR 중 하나 이상의 아미노산 서열과 동일하거나 이에 대해 실질적인 서열 동일성을 갖는 하나 이상의 아미노산 서열을 포함한다.
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
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Figure pct00058
Figure pct00059
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Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
자연 발생 항체 내의 CDR의 구조 및 특성은 상기에 기재되어 있다. 약술하면, 통상적인 항체에서, CDR은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 내의 프레임워크 내에 매립되며, 여기서, 이들은 항원 결합 및 인지의 원인이 되는 영역을 구성한다. 가변 영역은 프레임워크 영역(문헌[Kabat et al ., 1991]에 의해 지정된 프레임워크 영역 1-4, FR1, FR2, FR3 및 FR4; 또한 상기 문헌[Chothia and Lesk, 1987] 참조) 내에 적어도 3개의 중쇄 또는 경쇄 CDR(상기 문헌[Kabat et al ., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, Public Health Service N.I.H., Bethesda, MD]; 또한 문헌[Chothia and Lesk, 1987, J. Mol . Biol. 196:901-917; Chothia et al., 1989, Nature 342: 877-883] 참조)을 포함한다. 그러나, 본 명세서에 제공된 CDR은 통상적인 항체 구조의 항원 결합 도메인을 한정하는데 사용될 수 없지만, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 다양한 다른 폴리펩티드 구조 내에 매립될 수 있다.
일 태양에서, 제공된 CDR은 (a) (i) 서열 번호 121 내지 131로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH1; (ii) 서열 번호 132 내지 144로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH2; (iii) 서열 번호 145 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH3; 및 (iv) 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i), (ii) 및 (iii)의 CDRH로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH; (B) (i) 서열 번호 158 내지 170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL1; (ii) 서열 번호 171 내지 179로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL2; (iii) 서열 번호 180 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL3; 및 (iv) 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이상의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i), (ii) 및 (iii)의 CDRL로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL이다.
다른 태양에서, 항원 결합 단백질은 표 3A 및 3B 및 하기의 표 6C에 열거된 CDR의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 변이체 형태를 포함하며, 각각은 표 3A 및 3B 및 하기의 표 6C에 열거된 CDR 서열과 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 일부 항원 결합 단백질은 표 3A 및 3B 및 하기의 표 6C에 열거된 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개를 포함하며, 각각은 이들 표에 열거된 CDR과 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이하의 아미노산이 상이하다.
또 다른 태양에서, 항원 결합 단백질은 하기의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 회합을 포함한다: 서열 번호 167, 176 및 190; 서열 번호 167, 176 및 189, 서열 번호 166, 176 및 188; 서열 번호 166, 176 및 188; 서열 번호 161, 174 및 183; 서열 번호 162, 173 및 184; 서열 번호 162, 173 및 186; 서열 번호 164, 173 및 186; 서열 번호 160, 173 및 182; 서열 번호 163, 173 및 185; 서열 번호 163, 173 및 185; 서열 번호 159, 172 및 181; 서열 번호 165, 175 및 187; 서열 번호 158, 171 및 180; 서열 번호 168, 171 및 191; 서열 번호 169, 177 및 192; 서열 번호 170, 178 및 193; 서열 번호 163, 173 및 194; 서열 번호 163, 173 및 194; 및 서열 번호 163, 179 및 194.
추가의 태양에서, 항원 결합 단백질은 하기의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3의 회합을 포함한다: 서열 번호 122, 133 및 146; 서열 번호 122, 133 및 147; 서열 번호 122, 133 및 148; 서열 번호 122, 134 및148; 서열 번호 124, 136 및 150; 서열 번호 124, 138 및 152; 서열 번호 124, 139 및 152; 서열 번호 124, 137 및 151; 서열 번호 124, 137 및 151; 서열 번호 131, 140 및 153; 서열 번호 125, 140 및 153; 서열 번호 123, 135 및 149; 서열 번호 123, 135 및 149; 서열 번호 121, 132 및 145; 서열 번호 126, 133 및 154; 서열 번호 130, 144 및 157; 서열 번호 127, 135 및 155; 서열 번호 129, 142 및 156; 서열 번호 128, 141 및 156; 및 서열 번호 128, 143 및 156.
다른 태양에서, 항원 결합 단백질은 하기의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3과 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3의 회합을 포함한다: 서열 번호 167, 176 및 190; 서열 번호 167, 176 및 189, 서열 번호 166, 176 및 188; 서열 번호 166, 176 및 188; 서열 번호 161, 174 및 183; 서열 번호 162, 173 및 184; 서열 번호 162, 173 및 186; 서열 번호 164, 173 및 186; 서열 번호 160, 173 및 182; 서열 번호 163, 173 및 185; 서열 번호 163, 173 및 185; 서열 번호 159, 172 및 181; 서열 번호 165, 175 및 187; 서열 번호 158, 171 및 180; 서열 번호 168, 171 및 191; 서열 번호 169, 177 및 192; 서열 번호 170, 178 및 193; 서열 번호 163, 173 및 194; 서열 번호 163, 173 및 194; 서열 번호 163, 179 및 194와; 서열 번호 122, 133 및 146; 서열 번호 122, 133 및 147; 서열 번호 122, 133 및 148; 서열 번호 122, 134 및 148; 서열 번호 124, 136 및 150; 서열 번호 124, 138 및 152; 서열 번호 124, 139 및 152; 서열 번호 124, 137 및 151; 서열 번호 124, 137 및 151; 서열 번호 131, 140 및 153; 서열 번호 125, 140 및 153; 서열 번호 123, 135 및 149; 서열 번호 123, 135 및 149; 서열 번호 121, 132 및 145; 서열 번호 126, 133 및 154; 서열 번호 130, 144 및 157; 서열 번호 127, 135 및 155; 서열 번호 129, 142 및 156; 서열 번호 128, 141 및 156; 및 서열 번호 128, 143 및 156.
공통 서열
다른 태양에서, 본 명세서에 개시된 CDR은 관련 모노클로널 항체의 그룹으로부터 유래된 공통 서열을 포함한다. 본 명세서에 기재된 "공통 서열"은 주어진 아미노산 서열 내에서 다양한 가변 아미노산 서열 및 서열의 수에서 통상적인 보존된 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 말한다. 제공된 CDR 공통 서열은 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3의 각각에 상응하는 CDR을 포함한다.
공통 서열을 개시된 항체의 VH 및 VL에 상응하는 CDR의 표준 분석을 사용하여 결정하고, 이들 중 일부는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합한다. 공통 서열을 결정하였다. VH 또는 VL에 상응하는 동일한 서열 내의 CDR을 인접하게 유지함으로써 공통 서열을 결정하였다.
경쇄 CDR3
그룹 1
Figure pct00065
그룹 2
Figure pct00066
그룹 3
Figure pct00067
그룹 4
Figure pct00068
그룹 5
Figure pct00069
그룹 6
Figure pct00070
그룹 7
Figure pct00071
여기서, X1은 G, S 또는 N이며, X2는 S, T 또는 N이다.
그룹 8
Figure pct00072
여기서, X3은 C, Y 또는 S이고, X4는 S 또는 G이며, X5는 S 또는 A이고, X6은 P 또는 F이며, X7은 L 또는 부재이다.
경쇄 CDR2
그룹 1
Figure pct00073
그룹 2
Figure pct00074
그룹 3
Figure pct00075
그룹 4
그룹 5
Figure pct00077
여기서, X27은 N 또는 D이다.
그룹 6
Figure pct00078
여기서, X8은 A 또는 T이고, X28는 S 또는 F이다.
경쇄 CDR1
그룹 1
Figure pct00079
그룹 2
Figure pct00080
그룹 3
Figure pct00081
그룹 4
Figure pct00082
그룹 5
Figure pct00083
여기서, X9는 A 또는 S이고, X10은 V 또는 F이며, X11은 D 또는 S이고, X12는 G 또는 S이며, X13은 S, N 또는 T이고, X14는 S 또는 Y이다.
그룹 6
Figure pct00084
여기서, X15는 E 또는 Q이다.
그룹 7
Figure pct00085
여기서, X29는 Y 또는 H이고, X30은 Y 또는 S이며, X31은 F 또는 Y이고, X32는 T 또는 N이며, X33은 Y 또는 F이다.
중쇄 CDR3
그룹 1
Figure pct00086
그룹 2
Figure pct00087
그룹 3
Figure pct00088
그룹 4
Figure pct00089
그룹 5
Figure pct00090
그룹 6
Figure pct00091
그룹 7
Figure pct00092
그룹 8
Figure pct00093
여기서, X34는 I, V 또는 S이고, X16은 L 또는 V이며, X17은 L, T 또는 V이고, X18은 L, V, G 또는 T이며, X19는 A, G이거나 부재이고, X20은 Y, C 또는 D이다.
그룹 9
Figure pct00094
여기서, X21은 I 또는 M이고, X22는 A 또는 V이며, X23은 H 또는 Y이다.
중쇄 CDR2
그룹 1
Figure pct00095
그룹 2
Figure pct00096
여기서, X42는 T이거나 또는 부재이다.
그룹 3
Figure pct00097
여기서, X24는 S 또는 N이다.
그룹 4
Figure pct00098
여기서, X25는 G 또는 A이고, X26은 H, Y 또는 N이다.
그룹 5
Figure pct00099
여기서, X35는 D 또는 I이고, X36은 A 또는 G이다.
그룹 6
Figure pct00100
여기서, X37은 N 또는 R이고, X38은 Y 또는 T이며, X41은 Y 또는 N이다.
중쇄 CDR1
그룹 1
Figure pct00101
그룹 2
Figure pct00102
그룹 3
Figure pct00103
그룹 4
Figure pct00104
그룹 5
Figure pct00105
그룹 6
Figure pct00106
여기서, X39는 S 또는 N이다.
그룹 7
Figure pct00107
여기서, X40은 S 또는 N이다.
일부 경우에, 항원 결합 단백질은 상기 공통 서열 중 하나를 갖는 하나 이상의 중쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3을 포함한다. 일부 경우에, 항원 결합 단백질은 상기 공통 서열 중 하나를 갖는 하나 이상의 경쇄 CDR1, CDR2, 또는 CDR3을 포함한다. 다른 경우에, 항원 결합 단백질은 상기 공통 서열에 따른 2개 이상의 중쇄 CDR 및/또는 상기 공통 서열에 따른 2개 이상의 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 경우에, 항원 결합 단백질은 상기 공통 서열에 따른 3개 이상의 중쇄 CDR 및/또는 상기 공통 서열에 따른 3개 이상의 경쇄 CDR을 포함한다.
예시적인 항원 결합 단백질
일 태양에 따르면, 분리된 항원 결합 단백질은 (a) (i) 서열 번호 121 내지 131로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH1; (ii) 서열 번호 132 내지 144로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH2; (iii) 서열 번호 145 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRH3; 및 (iv) 1, 2, 3, 4, 또는 5개 이하의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i), (ii) 및 (iii)의 CDRH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 중쇄 상보성 결정 영역(CDRH); (b) (i) 서열 번호 158 내지 170으로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL1; (ii) 서열 번호 171 내지 179로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL2; (iii) 서열 번호 180 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDRL3; 및 (iv) 5, 4, 3, 2 또는 1개 이하의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i), (ii) 및 (iii)의 CDRL; 또는 (c) (a)의 하나 이상의 중쇄 CDRH 및 (b) 하나 이상의 경쇄 CDRL을 포함한다.
다른 실시형태에서, CDRH는 서열 번호 121 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖고/거나 CDRL은 서열 번호 158 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다. 추가의 실시형태에서, VH는 서열 번호 121 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되고/거나 VL은 서열 번호 158 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 태양에 따르면, 분리된 항원 결합 단백질은 (a) (i) 서열 번호 121 내지 157 및 (ii) 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i)의 VH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가변 중쇄(VH); (b) (i) 서열 번호 158 내지 194, 및 (ii) 5, 4, 3, 2, 또는 1개 이하의 아미노산의 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 또는 삽입을 함유하는 (i)의 VL로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 가변 경쇄(VL); 또는 (c) (a)의 하나 이상의 가변 중쇄 및 (b)의 하나 이상의 가변 경쇄를 포함한다.
다른 실시형태에서, 가변 중쇄(VH)는 서열 번호 121 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 가지고/거나 가변 경쇄(VL)는 서열 번호 158 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열과 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%. 98% 또는 99% 이상의 서열 동일성을 갖는다.
일 태양에서, FGFR1c, FGRF2c, FGFR3c 및 FGFR4로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질도 또한 제공된다.
일 태양에서, β-Klotho로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질도 또한 제공된다.
다른 태양에서, β-Klotho로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기 및 FGFR1c, FGRF2c, FGFR3c 및 FGFR4로부터의 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프에 특이적으로 결합하는 분리된 항원 결합 단백질도 또한 제공된다.
또 다른 태양에서, 본 명세서에서 상술된 분리된 항원 결합 단백질은 본 명세서에 개시된 CDRH 공통 서열 중 하나 이상을 포함하는 제1 아미노산 서열 및 본 명세서에 개시된 CDRL 공통 서열 중 하나 이상을 포함하는 제2 아미노산 서열을 포함한다.
일 태양에서, 제1 아미노산 서열은 CDRH 공통 서열 중 2개 이상을 포함하며/또는 제2 아미노산 서열은 CDRL 공통 서열 중 2개 이상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 제1 및 제2 아미노산 서열은 서로 공유 결합된다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 146의 CDRH3, 서열 번호 133의 CDRH2 및 서열 번호 122의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 190의 CDRL3, 서열 번호 176의 CDRL2 및 서열 번호 167의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 147의 CDRH3, 서열 번호 133의 CDRH2 및 서열 번호 122의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 189의 CDRL3, 서열 번호 176의 CDRL2 및 서열 번호 167의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 148의 CDRH3, 서열 번호 133의 CDRH2 및 서열 번호 122의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 188의 CDRL3, 서열 번호 176의 CDRL2 및 서열 번호 166의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 148의 CDRH3, 서열 번호 134의 CDRH2 및 서열 번호 122의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 188의 CDRL3, 서열 번호 176의 CDRL2 및 서열 번호 166의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 150의 CDRH3, 서열 번호 136의 CDRH2 및 서열 번호 124의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 183의 CDRL3, 서열 번호 174의 CDRL2 및 서열 번호 161의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 152의 CDRH3, 서열 번호 138의 CDRH2 및 서열 번호 124의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 184의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 162의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 152의 CDRH3, 서열 번호 139의 CDRH2 및 서열 번호 124의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 186의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 162의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 151의 CDRH3, 서열 번호 137의 CDRH2 및 서열 번호 124의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 186의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 164의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 151의 CDRH3, 서열 번호 137의 CDRH2 및 서열 번호 124의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 182의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 160의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 153의 CDRH3, 서열 번호 140의 CDRH2 및 서열 번호 131의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 185의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 163의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 153의 CDRH3, 서열 번호 140의 CDRH2 및 서열 번호 125의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 185의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 163의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 149의 CDRH3, 서열 번호 135의 CDRH2 및 서열 번호 123의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 181의 CDRL3, 서열 번호 172의 CDRL2 및 서열 번호 159의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 149의 CDRH3, 서열 번호 135의 CDRH2 및 서열 번호 123의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 187의 CDRL3, 서열 번호 175의 CDRL2 및 서열 번호 165의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 145의 CDRH3, 서열 번호 132의 CDRH2 및 서열 번호 121의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 180의 CDRL3, 서열 번호 171의 CDRL2 및 서열 번호 158의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 154의 CDRH3, 서열 번호 133의 CDRH2 및 서열 번호 126의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 191의 CDRL3, 서열 번호 171의 CDRL2 및 서열 번호 168의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 157의 CDRH3, 서열 번호 144의 CDRH2 및 서열 번호 130의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 192의 CDRL3, 서열 번호 177의 CDRL2 및 서열 번호 169의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 155의 CDRH3, 서열 번호 135의 CDRH2 및 서열 번호 127의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 193의 CDRL3, 서열 번호 178의 CDRL2 및 서열 번호 170의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 156의 CDRH3, 서열 번호 142의 CDRH2 및 서열 번호 129의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 194의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 163의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 156의 CDRH3, 서열 번호 141의 CDRH2 및 서열 번호 128의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 194의 CDRL3, 서열 번호 173의 CDRL2 및 서열 번호 163의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 분리된 항원 결합 단백질의 제1 아미노산 서열은 서열 번호 156의 CDRH3, 서열 번호 143의 CDRH2 및 서열 번호 128의 CDRH1을 포함하고/거나 분리된 항원 결합 단백질의 제2 아미노산 서열은 서열 번호 194의 CDRL3, 서열 번호 179의 CDRL2 및 서열 번호 163의 CDRL1을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4A에 나타낸 바와 같은 중쇄 서열 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 또는 H18 중 2개 이상의 CDRH 서열을 포함한다. 다시 추가의 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4B에 나타낸 바와 같은 경쇄 서열 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 또는 L18 중 2개 이상의 CDRL 서열을 포함한다. 추가의 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4A에 나타낸 바와 같은 중쇄 서열 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 또는 H18 중 2개 이상의 CDRH 서열, 및 표 4B에 나타낸 바와 같은 경쇄 서열 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 또는 L18 중 2개 이상의 CDRL 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4A에 나타낸 바와 같은 중쇄 서열 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H8, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17 또는 H18의 CDRH1, CDRH2 및 CDRH3 서열을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4B에 나타낸 바와 같은 경쇄 서열 L1, L2, L3, L4, L5, L6, L7, L8, L9, L10, L11, L12, L13, L14, L15, L16, L17 또는 L18의 CDRL1, CDRL2 및 CDRL3 서열을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표 4A 및 4B에 나타낸 바와 같은 L1 및 H1, 또는 L2 및 H2, 또는 L3 및 H3, 또는 L3 및 H4, 또는 L4 및 H5, 또는 L5 및 H6, 또는 L6 및 H7, 또는 L7 및 H8, 또는 L8 및 H7, 또는 L9 및 H9, 또는 L9 및 H10, 또는 L10 및 H11, 또는 L11 및 H11, 또는 L12 및 H12, 또는 L13 및 H13, 또는 L14 및 H14, 또는 L15 및 H15, 또는 L16 및 H16, 또는 L17 및 H17, 또는 L18 및 H18의 모든 6개의 CDR을 포함한다.
Figure pct00108
Figure pct00109
일 태양에서, 본 명세서에 제공된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 분리된 항원 결합 단백질은 모노클로널 항체, 폴리클로널 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 다중특이적 항체 또는 이의 항체 단편일 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 분리된 항원-결합 단백질의 항체 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편, Fv 단편, 디아바디 또는 단쇄 항체 분자일 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 분리된 항원 결합 단백질은 IgG1-, IgG2-, IgG3- 또는 IgG4-형의 것일 수 있다.
다른 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 분리된 항원 결합 단백질은 표 1A 및 표 1B에 나타낸 경쇄 또는 중쇄 폴리펩티드를 포함한다. 일부 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 표 2A 및 표 2B에 나타낸 가변 경쇄 또는 가변 중쇄 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 표 3A 및 3B, 4A 및 4B 및 하기의 표 6C에 나타낸 1, 2 또는 3개의 CDRH 또는 1, 2 또는 3개의 CDRL을 포함한다. 이러한 항원 결합 단백질 및 물론, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질 중 임의의 것은 하나 이상의 PEG 분자, 예를 들어, 5K, 10K, 20K, 40K, 50K, 60K, 80K, 100K 또는 100K 초과로 이루어진 군으로부터 선택되는 분자량을 갖는 PEG 분자로 PEG화될 수 있다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 임의의 항원 결합 단백질은 표지기(labeling group)에 커플링될 수 있으며, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 세포외 부분에 대한 결합을 위하여 본 명세서에 제공된 분리된 항원 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 분리된 항원 결합 단백질은 환자로의 투여 시에, 혈당 수준을 감소시키거나, 트라이글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 줄이거나, 다른 혈당 파라미터 및 심혈관 위험 인자를 향상시킬 수 있다.
인식될 것처럼, 표 3A 및 3B, 및 4A 및 4B에 제공된 1개 초과의 CDR을 포함하는 임의의 항원 결합 단백질에 대하여, 도시된 서열로부터 독립적으로 선택되는 CDR의 임의의 조합이 유용할 수 있다. 따라서, 독립적으로 선택된 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개를 갖는 항원 결합 단백질이 생성될 수 있다. 그러나, 당업자에 의해 인식될 것처럼, 특정 실시형태는 일반적으로 비-반복적 CDR의 조합을 사용하며, 예를 들어, 항원 결합 단백질은 일반적으로 2개의 CDRH2 영역으로 제조되지 않는 등이다.
본 명세서에 제공된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 일부는 하기에서 더욱 상세히 기재된다.
항원 결합 단백질 및 결합 에피토프 및 결합 도메인
항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 상의 에피토프, 예를 들어, β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4의 세포외 도메인에 결합하는 것으로 일컬어지는 경우, 이는 항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 특정 부분에 특이적으로 결합하는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 예를 들어, 항원 결합 단백질이 오직 FGFR1c 또는 β-Klotho에만 결합하는 특정 경우에, 항원 결합 단백질은 특정 잔기(예컨대, 실시예 14에 기재된 잔기와 같은 β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4의 특정 세그먼트)로 이루어진 폴리펩티드에 특이적으로 결합할 수 있다. 다른 실시형태에서, 예를 들어, 항원 결합 단백질이 β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나 이상과 상호작용하는 특정 예에서, 항원 결합 단백질은 항원 결합 단백질이 인식하는 수용체에 따라 β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 둘 모두에서의 잔기, 잔기의 서열 또는 영역에 결합할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나, 예컨대 FGFR1c를 포함하는 복합체의 잔기, 잔기의 서열 또는 영역에 결합할 것이다.
상기 실시형태 중 임의의 것에서, 이러한 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 모든 잔기 또는 기재된 단백질 또는 복합체의 세포외 도메인에 접촉할 필요가 없다. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 또는 기재된 단백질 또는 복합체의 세포외 도메인 내의 어떠한 모든 단일 아미노산 치환 또는 결실도 본질적으로 결합 친화성에 유의미하게 영향을 미치지 않는다.
항원 결합 단백질의 에피토프 특이성 및 결합 도메인(들)은 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 방법은 절두된 항원의 부분을 사용할 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 또는 아르기닌 스캐닝-형 접근법을 사용하거나, 또는 다양한 도메인, 영역 또는 아미노산이 2개의 단백질(예컨대, 항원 또는 표적 단백질 중 하나 이상의 마우스 및 인간 형태) 간에 교환된 키메라 단백질의 생성 및 연구에 의하여, 또는 프로테아제 보호 검정법에 의해서와 같이, 하나 이상의 특정 잔기에서 돌연변이된 항원을 사용한다.
경쟁적인 항원 결합 단백질
다른 태양에서, 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위해, 예시된 항체 또는 작용성 단편 중 하나와 경쟁하는 항원 결합 단백질이 제공된다. 이러한 항원 결합 단백질은 또한 본 명세서에 예시된 항원 결합 단백질 또는 중첩(overlapping) 에피토프 중 하나로서 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 예시된 항원 결합 단백질과 동일한 에피토프에 결합하기 위해 경쟁하는 항원 결합 단백질 및 단편은 유사한 작용성을 보이는 것으로 예상된다. 예시적인 항원 결합 단백질 및 단편은 표 1, 2, 3 및 4 내의 것을 비롯한, 중쇄 및 경쇄 H1-H18 및 L1-L18, 가변 영역 도메인 VL1- VL18 및 VH1- VH18, 및 본 명세서에 제공된 CDR을 갖는 것을 포함한다. 따라서, 특정 예로서, 제공된 항원 결합 단백질은 하기를 포함하는 항체와 경쟁하는 것을 포함한다:
(a) 표 3A 및 3B, 및 4A 및 4B, 및 하기의 표 6C에 열거된 항체에 대하여 열거된 CDR 중 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 모두;
(b) VL1 내지 VL18 및 VH1 내지 VH18로부터 선택되고, 표 2A 및 2B에 열거된 항체에 대해 열거된 VH 및 VL; 또는
(c) 표 1A 및 12B 및 하기의 표 6A에 열거된 항체에 대하여 특정된 바와 같은 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄.
따라서, 일 실시형태에서, 본 개시내용은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위하여 기준 항체와 경쟁하는 항원 결합 단백질을 제공하며, 여기서, 기준 항체는 L1H1, L2H2, L3H3, L3H4, L4H5, L5H6, L6H7, L7H8, L8H8, L9H9, L9H10, L10H11, L11H11, L12H12, L13H13, L14H14, L15H15, L16H16, L17H17 또는 L18H18로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열의 조합을 포함한다. 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위하여 기준 항체와 경쟁하는 인간 항체를 제공하며, 여기서, 기준 항체는 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1, 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 또는 39G5이다.
추가의 실시형태에서, 실질적으로 기준 항체와 동일한 Kd로, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하고/거나; 시험관 내 ELK-루시퍼라제 검정법에서 기준 항체와 동일한 정도로 FGF21-유사 신호전달을 개시하고/거나; 혈당을 저하시키고/거나; 혈청 지질 수준을 저하시키고/거나; (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위하여 상기 기준 항체와 경쟁하는 분리된 인간 항체가 제공되며, 여기서 기준 항체는 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1, 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 또는 39G5로 이루어진 군으로부터 선택된다.
항체와의 경쟁능은 실시예 8에 기재된 것과 같은 임의의 적절한 검정법을 사용하여 결정할 수 있으며, 여기서, 항원 결합 단백질 17C3, 22H5, 16H7, 24H11, 18G1, 17D8, 26H11, 12E4, 12C11, 21H2, 21B4, 18B11.1, 18B11.2, 20D4, 46D11, 40D2, 37D3, 39F7, 39F1 또는 39G5는 기준 항체로 사용될 수 있다.
모노클로널 항체
제공된 항원 결합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 모노클로널 항체를 포함하며, FGF21-유사 신호전달을 다양한 정도로 유도한다. 모노클로널 항체는 당업계에 알려져 있는 임의의 기법을 사용하여, 예컨대 면역화 스케쥴의 완료 후에 트랜스제닉 동물로부터 수집한 비장 세포를 무한증식시킴으로써, 생성할 수 있다. 비장 세포는 당업계에 알려져 있는 임의의 기법을 사용하여, 예컨대 이들을 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마를 생성함으로써, 무한증식시킬 수 있다. 하이브리도마-생성 융합 절차에 사용하기 위한 골수종 세포는 항체를 생성하지 않으며, 높은 융합 효능을 가지고, 효소 결핍이어서, 이들이 오직 원하는 유합 세포(하이브리도마)만의 성장을 지지하는 특정 선택 배지에서 성장할 수 없게 한다. 마우스 융합에 사용하기 위한 적절한 세포주의 예에는 Sp-20, P3-X63/Ag8, P3-X63-Ag8.653, NS1/1.Ag 4 1, Sp210-Ag14, FO, NSO/U, MPC-11, MPC11-X45-GTG 1.7 및 S194/5XXO Bul가 포함되며; 랫트 융합에 사용되는 세포주의 예에는 R210.RCY3, Y3-Ag 1.2.3, IR983F 및 4B210이 포함된다. 세포 융합에 유용한 다른 세포주는 U-266, GM1500-GRG2, LICR-LON-HMy2 및 UC729-6이다.
일부 예에서, 하이브리도마 세포주는 동물(예컨대, 인간 면역글로불린 서열을 갖는 트랜스제닉 동물)을 FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 면역원(예컨대, 실시예 2 및 3에 나타낸 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 및/또는 β-Klotho의 세포외 도메인을 포함하는 용해성 복합체; 실시예 1 및 3에 나타낸 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 및/또는 β-Klotho의 세포외 도메인이 발현되는 막; 또는 실시예 1 및 3에 나타낸 FGFR1c 및/또는 β-Klotho를 발현하는 전체 세포)으로 면역화시키고; 면역화된 동물로부터 비장 세포를 수집하고; 수집된 비장 세포를 골수종 세포주에 융합시켜, 하이브리도마 세포를 생성하고; 하이브리도마 세포로부터 하이브리도마 세포주를 확립하고; (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하고(예컨대, 실시예 4에 기재된 바와 같이), FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있는(예컨대, 실시예 5 내지 7에 기재된 바와 같은) 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 확인함으로써 생성한다. 이러한 하이브리도마 세포주 및 이들에 의해 생성된 모노클로널 항체는 본 개시내용의 태양을 형성한다.
하이브리도마 세포주에 의해 분비되는 모노클로널 항체는 당업계에 공지되어 있는 임의의 기법을 사용하여 정제할 수 있다. 하이브리도마 또는 mAb를 추가로 스크리닝하여, 특정 특성, 예컨대 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 능력을 갖는 mAb를 확인할 수 있다. 이러한 스크린의 예는 본 명세서에 제공된다.
키메라 및 인간화 항체
상기 서열을 기본으로 하는 키메라 및 인간화 항체를 용이하게 생성할 수 있다. 일례는 "키메라" 항체이며, 이는 작용성 면역글로불린 경쇄 또는 중쇄 또는 그의 면역학적 작용성 부분을 생성하도록 공유 결합되는 상이한 항체로부터의 단백질 세그먼트로 이루어진 항체이다. 일반적으로, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부는 특정한 종으로부터 유도되거나 특정한 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상동성인 반면, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상동성이다. 키메라 항체에 관한 방법에 대해서 예를 들어 미국 특허 제4,816,567호; 및 문헌[Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855(1985)]을 참조하며, 이는 본 명세서에 참고로 포함된다. CDR 이식(grafting)은 예를 들어 미국 특허 제6,180,370호; 제5,693,762호; 제5,693,761호; 제5,585,089호; 및 제5,530,101 호에 개시되어 있다.
일반적으로, 키메라 항체의 제조 목적은 의도된 환자/수여자 종으로부터의 아미노산의 수가 최대화된 키메라를 생산하는 것이다. 일례는 "CDR-이식된" 항체이며, 여기에서 항체는 특정 종으로부터 또는 특정 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 하나 이상의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 반면, 항체 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종으로부터 유도되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위 부류에 속하는 항체 중의 상응하는 서열과 일치하거나 상동성이다. 인간에게 사용하기 위해서, 설치류 항체로부터의 가변 영역 또는 선택된 CDR을 종종 인간 항체에 이식하여, 인간 항체의 자연 발생 가변 영역 또는 CDR을 대체한다.
키메라 항체의 한 가지 유용한 유형은 "인간화된" 항체이다. 일반적으로, 인간화 항체는 처음에 비인간 동물 중에서 키운 모노클로널 항체로부터 생성된다. 모노클로널 항체 중의, 전형적으로는 항체의 비-항원 인식 부분으로부터의 특정 아미노산 잔기를 상응하는 아이소형의 인간 항체 중의 상응하는 잔기에 상동성이도록 변형시킨다. 인간화를 예를 들어 설치류 가변 영역의 적어도 일부를 인간 항체의 상응하는 영역으로 치환함으로써 다양한 방법을 사용하여 수행할 수 있다(예를 들어 미국 특허 제5,585,089호 및 제5,693,762호; 문헌[Jones et al. 1986, Nature 321:522-25]; [Riechmann et al. 1988, Nature 332:323-27]; [Verhoeyen et al. 1988, Science 239:1534-36]을 참조한다).
일 태양에서, 본 명세서에(예컨대, 표 3 및 4에서) 제공된 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR은 동일하거나 상이한 계통발생학적 종으로부터의 항체로부터의 프레임워크 영역(FR)에 이식된다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄 가변 영역 VH1, VH2, VH3, VH4, VH5, VH6, VH7, VH8, VH9, VH10, VH11, VH12, VH13, VH14, VH15, VH16, VH17 또는 VH18 및/또는 VL1, VL2, VL3, VL4, VL5, VL6, VL7, VL8, VL9, VL10, VL11, VH12, VL13, VL14, VL15, VL16, VL17 또는 VL18의 CDR은 공통 인간 FR에 이식될 수 있다. 공통 인간 FR을 생성하기 위하여, 몇몇 인간 중쇄 또는 경쇄 아미노산 서열로부터의 FR을 정렬하여, 공통 아미노산 서열을 확인할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 중쇄 또는 경쇄의 FR을 상이한 중쇄 또는 경쇄로부터의 FR로 대체한다. 일 태양에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질(예컨대, 항체)의 중쇄 및 경쇄의 FR에서 희귀한 아미노산은 대체되지 않는 한편, FR 아미노산의 나머지는 대체된다. "희귀한 아미노산"은 특정 아미노산이 보통 FR에서 관찰되지 않는 위치에 있는 이러한 특정 아미노산이다. 대안적으로, 하나의 중쇄 또는 경쇄로부터 이식된 가변 영역은 본 명세서에 개시된 바와 같은 특정 중쇄 또는 경쇄의 불변 영역과 상이한 불변 영역과 함께 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 이식된 가변 영역은 단쇄 Fv 항체의 부분이다.
특정 실시형태에서, 인간 이외의 종으로부터의 불변 영역은 인간 가변 영역(들)과 함께 사용되어, 하이브리드 항체를 생성할 수 있다.
완전 인간 항체
완전 인간 항체가 또한 본 개시내용에 의해 제공된다. 인간을 항원에 노출시킴 없이 주어진 항원에 특이적인 완전 인간 항체("완전 인간 항체")를 제조하는 방법을 이용할 수 있다. 완전 인간 항체의 제조를 실행하기 위해 제공된 한 가지 특정 수단은 마우스 체액 면역계의 "인간화"이다. 내생적인 Ig 유전자가 불활성화된 마우스 내로 인간 면역글로불린(Ig) 유전자 좌를 도입하는 것이, 임의의 바람직한 항원으로 면역화될 수 있는 동물인 마우스에서 완전 인간 모노클로널 항체(mAb)를 생성시키는 한 가지 수단이다. 완전 인간 항체를 사용하는 것은 때때로 마우스 또는 마우스 유도된 mAb를 치료제로서 인간에게 투여함으로써 야기될 수 있는 면역원성 및 알러지 반응을 최소화시킬 수 있다.
완전 인간 항체는 내생적인 면역글로불린 생성의 부재 하에서 인간 항체의 레퍼토리를 생산할 수 있는 트랜스제닉 동물(통상적으로 마우스)을 면역화시킴으로써 생성시킬 수 있다. 이러한 목적을 위한 항원은 전형적으로는 6개 이상의 연속적인 아미노산을 가지며, 임의로 담체, 예를 들어 합텐에 컨쥬게이션된다. 예를 들어 문헌[Jakobovits et al ., (1993) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 90:2551-2555]; 문헌[Jakobovits et al .,(1993) Nature 362:255-258]; 및 문헌[Bruggermann et al ., (1993) Year in Immunol . 7:33]을 참조한다. 이러한 방법의 일례로, 트랜스제닉 동물을, 상기에서의 마우스 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 내생적인 마우스 면역글로불린 유전자 좌를 무력화시키고 마우스 게놈 내에 인간 중쇄 및 경쇄 단백질을 암호화하는 유전자 좌를 함유하는 인간 게놈 DNA의 큰 단편을 삽입함으로써 생성시킨다. 이어서, 인간 면역글로불린 유전자 좌의 전체 보체보다 적게 갖는 부분 변형된 동물을 잡종 교배하여 목적하는 면역계 변형을 모두 갖는 동물을 수득한다. 면역원 투여 시 이들 트랜스제닉 동물은 면역원에 대해서는 면역특이적이지만 가변 영역을 포함하여, 뮤린보다는 인간 아미노산 서열을 갖는 항체를 생성한다. 상기와 같은 방법의 추가의 상세한 내용에 대해서는 예를 들어 제WO96/33735호 및 제WO 94/02602호를 참조한다. 인간 항체 제조용 트랜스제닉 마우스와 관련된 추가적인 방법은 미국 특허 제5,545,807호; 제6,713,610호; 제6,673,986호; 제6,162,963호; 제5,545,807호; 제6,300,129호; 제6,255,458호; 제5,877,397호; 제5,874,299호 및 제5,545,806호; 제WO91/10741호 및 제WO90/04036호 및 제EP546073B1호 및 제EP546073A1호에 개시되어 있다.
상술한 트랜스제닉 마우스(본 발명에서는 "HuMab" 마우스라 지칭한다)는 내생적인 μ[뮤] 및 κ[카파] 쇄 유전자 좌를 불활성화시키는 표적화된 돌연변이와 함께, 재배열되지 않은 인간 중쇄([μ, 뮤] 및 [γ, 감마]) 및 [κ, 카파] 경쇄 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역글로불린 유전자의 작은 유전자 좌(minilocus)를 함유한다(문헌[Lonberg et al ., 1994, Nature 368:856-859). 따라서, 마우스는 면역화에 반응하여 마우스 IgM 및 [κ, 카파]의 감소된 발현을 나타내며, 도입된 인간 중쇄 및 경쇄 트랜스유전자는 부류 전환(class switching) 및 체세포 돌연변이를 겪어, 고 친화성 인간 IgG[κ, 카파] 모노클로널 항체를 생성시킨다(상기 문헌[Lonberg et al.,]; 문헌[Lonberg and Huszar(1995) Intern. Rev. Immunol., 13:65-93]; 문헌[Harding and Lonberg(1995) Ann. N.Y Acad. Sci 764:536-546]). HuMab 마우스의 제조는 본 명세서에 그들 전문이 모든 목적을 위해 참고로 포함되어 있는 하기의 문헌에 상세히 개시되어 있다: 문헌[Taylor et al ., (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295]; 문헌[Chen et al ., (1993) International Immunology 5:647-656]; 문헌[Tuaillon et al ., (1994) J. Immunol . 152:2912-2920]; 문헌[Lonberg et al ., (1994) Nature 368:856-859]; 문헌[Lonberg, (1994) Handbook of Exp . Pharmacology 113:49-101]; 문헌[Taylor et al., (1994) International Immunology 6:579-591]; 문헌[Lonberg and Huszar, (1995) Intern . Rev . Immunol . 13:65-93]; 문헌[Harding and Lonberg, (1995) Ann . N.Y Acad . Sci . 764:536-546]; 문헌[Fishwild et al ., (1996) Nature Biotechnology 14:845-851]. 또한 미국 특허 제5,545,806호; 제5,569,825호; 제5,625,126호; 제5,633,425호; 제5,789,650호; 제5,877,397호; 제5,661,016호; 제5,814,318호; 제5,874,299호; 및 제5,770,429호뿐만 아니라 미국 특허 제5,545,807호 및 제WO93/1227호; 제WO 92/22646호; 및 제WO92/03918호를 참조한다. 이들 트랜스제닉 마우스에서 인간 항체를 생성시키기 위해 사용되는 기술은 또한 제WO 98/24893호 및 문헌[Mendez et al .,(1997) Nature Genetics 15:146-156]에 개시되어 있으며, 이들은 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, HCo7 및 HCo12 트랜스제닉 마우스 스트레인을 사용하여 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질(예컨대 항체)을 생성할 수 있으며, FGF-21 유사 신호전달을 유도할 수 있다. 트랜스제닉 마우스를 사용한 인간 항체의 생성에 관한 추가의 상세사항은 하기 실시예에 제공된다.
하이브리도마 기술을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원-특이적 인간 mAb를 생성시킬 수 있으며 상술한 바와 같은 트랜스제닉 마우스로부터 선택할 수 있다. 이러한 항체를 클로닝하고 적절한 벡터 및 숙주 세포를 사용하여 발현시키거나, 또는 항체를 배양된 하이브리도마 세포로부터 수집할 수 있다.
완전 인간 항체를 또한 파지-디스플레이 라이브러리로부터 유도할 수 있다(문헌[Hoogenboom et al ., (1991) J. Mol . Biol . 227:381]; 및 문헌[Marks et al ., (1991) J. Mol . Biol . 222:581]에 기재된 바와 같이). 파지 디스플레이 기술은 섬유상 박테리오파지의 표면상의 항체 레퍼토리의 디스플레이를 통한 면역 선택, 및 선택 항원에의 결합에 의한 파지의 후속적인 선택을 모방한다. 이러한 하나의 기술이 PCT 공개 제WO99/10494호(본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있으며, 여기에는 이러한 접근법을 사용하여 MPL- 및 msk-수용체에 대한 고 친화성 및 작용성 효능적 항체의 분리가 개시되어 있다.
이중특이적 또는 이작용성 항원 결합 단백질
상술된 바와 같은 하나 이상의 CDR 또는 하나 이상의 가변 영역을 포함하는 이중특이적 및 이작용성 항체가 또한 제공된다. 일부 예에서, 이중특이적 또는 이작용성 항체는 2개의 상이한 중쇄/경쇄 쌍 및 2개의 상이한 결합 부위를 갖는 인공 하이브리드 항체일 수 있다. 이중특이적 항체를 하이브리도마의 융합 또는 Fab' 단편들의 결합을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 방법에 의해 생성시킬 수 있다. 예를 들어 문헌[Songsivilai and Lachmann, 1990, Clin . Exp . Immunol . 79:315-321]; 문헌[Kostelny et al ., 1992, J. Immunol . 148:1547-1553]을 참조한다. 본 개시내용의 항원 결합 단백질이 (i) 양자 모두의 β-Klotho 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 중 하나 이상; 또는 (ii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 경우, 결합은 이러한 항원 결합 단백질이 효능적 항체로 지칭되는 항체인 경우, 실시예 5 내지 7에 기재된 FGF21-유사 작용 및 신호전달 검정법으로 측정시, FGF21-유사 활성의 활성화를 야기할 수 있다.
다양한 다른 형태
본 개시내용에 제공되는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 일부는 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질의 변이체 형태를 포함한다(예컨대, 표 1 내지 4에 열거된 서열을 갖는 것).
다양한 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 하나 이상의 비-자연 발생 아미노산을 포함할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 단백질의 일부는 표 1 내지 4에 열거된 중쇄 또는 경쇄, 가변 영역 또는 CDR 중 하나 이상에서 하나 이상의 비-자연 발생 아미노산 치환을 갖는다. 비-자연 아미노산(필요에 따라, 본 명세서에 개시된 임의의 서열에서 관찰되는 임의의 자연-발생 아미노산을 대신하여 치환될 수 있음)에는 하기가 포함된다: 4-하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신e, σ-N-메틸아르기닌 및 기타 유사한 아미노산 및 이미노산(예컨대, 4-하이드록시프롤린). 본 명세서에서 사용되는 폴리펩티드 표기법에서는, 표준 용법 및 관례에 따라, 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고, 우측 방향이 카복실-말단 방향이다. 항원 결합 단백질 서열 내로 삽입되거나, 또는 항원 결합 서열 내의 야생형 잔기를 치환할 수 있는 비-자연 발생 아미노산의 예의 비-제한적인 목록에는 β-아미노산, 호모아미노산, 사이클릭 아미노산 및 유도체화된 측쇄를 갖는 아미노산이 포함된다. 예에는 하기의 것이 포함된다(L-형태 또는 D-형태; 괄호 안에서와 같은 약어): 시트룰린(Cit), 호모시트룰린(hCit), Nα-메틸시트룰린(NMeCit), Nα-메틸호모시트룰린(Nα-MeHoCit), 오르니틴(Orn), Nα-메틸오르니틴(Nα-MeOrn 또는 NMeOrn), 사르코신(Sar), 호모라이신(hLys 또는 hK), 호모아르기닌(hArg 또는 hR), 호모글루타민(hQ), Nα-메틸아르기닌(NMeR), Nα-메틸류신(Nα-MeL 또는 NMeL), N-메틸호모라이신(NMeHoK), Nα-메틸글루타민(NMeQ), 노르류신(Nle), 노르발린(Nva), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 옥타하이드로인돌-2-카복실산(Oic), 3-(1-나프틸)알라닌(1-Nal), 3-(2-나프틸)알라난(2-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린(Tic), 2-인다닐글리신(IgI), 파라-아이오도페닐알라닌(pIPhe), 파라-아미노페닐알라닌(4AmP 또는 4-Amino-Phe), 4-구아니디노 페닐알라닌(Guf), 글리실라이신(약어: "K(Nε-글리실)" 또는 "K(글리실)" 또는 "K(gly)"), 니트로페닐알라닌(nitrophe), 아미노페닐알라닌(aminophe 또는 아미노-Phe), 벤질페닐알라닌(benzylphe), γ-카복시글루탐산(γ-carboxyglu), 하이드록시프롤린(hydroxypro), p-카복실-페닐알라닌(Cpa), α-아미노아디프산(Aad), Nα-메틸 발린(NMeVal), N-α-메틸 류신(NMeLeu), Nα-메틸노르류신(NMeNle), 사이클로펜틸글리신(Cpg), 사이클로헥실글리신(Chg), 아세틸아르기닌(acetylarg), α,β-다이아미노프로피온산(Dpr), α,γ-다이아미노부티르산(Dab), 다이아미노프로피온산(Dap), 사이클로헥실알라닌(Cha), 4-메틸-페닐알라닌(MePhe), β,β-다이페닐-알라닌(BiPhA), 아미노부티르산(Abu), 4-페닐-페닐알라닌(또는 바이페닐알라닌; 4Bip), α-아미노-아이소부티르산(Aib), 베타-알라닌, 베타-아미노프로피온산, 피페리딘산, 아미노카프리오산, 아미노헵타노산, 아미노피멜산, 데스모신, 다이아미노피멜산, N-에틸글리신, N-에틸아스파라긴, 하이드록시라이신, 알로-하이드록시라이신, 아이소데스모신, 알로-아이소류신, N-메틸글리신, N-메틸발린, 4-하이드록시프롤린(Hyp), γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트라이메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시라이신, ω-메틸아르기닌, 4-아미노-O-프탈산(4APA) 및 다른 유사 아미노산 및 구체적으로 열거된 것들 중 임의의 것의 유도체화된 형태.
또한, 항원 결합 단백질은 표 1 내지 4에 열거된 중쇄 또는 경쇄, 가변 영역 또는 CDR 중 하나 이상에서 하나 이상의 보존적 아미노산 치환을 가질 수 있다. 자연-발생 아미노산은 통상의 측쇄 특성을 기준으로 부류로 분류될 수 있다:
1) 소수성: 노르류신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr, Asn, Gln;
3) 산성: Asp, Glu;
4) 염기성: His, Lys, Arg;
5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
보존적 아미노산 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원의 동일한 부류의 다른 구성원으로의 교환을 수반할 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 비-자연 발생 아미노산 잔기를 포함할 수도 있으며, 상기 잔기는 전형적으로는 생물학적 시스템에서의 합성에 의해서보다는 화학적 펩티드 합성에 의해 혼입된다. 하기의 표 5를 참조한다. 여기에는 펩티드 모방체 및 아미노산 부분의 다른 역전된 또는 전화된 형태가 포함된다.
비-보존적 치환은 상기 부류들 중 하나의 구성원의 다른 부류로부터의 구성원에 대한 교환을 수반할 수 있다. 이러한 치환된 잔기를 인간 항체와 상동성인 항체의 영역 또는 분자의 비-상동성 영역 내로 도입시킬 수 있다.
이렇게 변화시킴에 있어서, 특정 실시형태에 따라, 아미노산의 소수성 지수(hydropathic index)를 고려할 수도 있다. 단백질의 소수성 프로파일을, 각 아미노산에 수치("소수성 지수")를 지정하고 이어서 이들 값을 펩티드 쇄에 따라 반복적으로 평균함으로써 계산한다. 각각의 아미노산은 그의 소수성 및 전하 특성에 기초하여 소수성 지수가 지정되었다. 이는 하기와 같다: 아이소류신(+4.5); 발린(+4.2); 류신(+3.8); 페닐알라닌(+2.8); 시스테인/시스틴(+2.5); 메티오닌(+1.9); 알라닌(+1.8); 글리신(-0.4); 트레오닌(-0.7); 세린(-0.8); 트립토판(-0.9); 티로신(-1.3); 프롤린(-1.6); 히스티딘(-3.2); 글루타메이트(-3.5); 글루타민(-3.5); 아스파테이트(-3.5); 아스파라진(-3.5); 라이신(-3.9); 및 아르기닌(-4.5).
단백질에 상호작용하는 생물학적 작용을 부여함에 있어서 소수성 프로파일의 중요성은 해당 분야에 이해되어 있다(예를 들어 문헌[Kyte et al ., 1982, J. Mol . Biol. 157:105-131] 참조). 특정 아미노산을 유사한 소수성 지수 또는 점수를 갖는 다른 아미노산 대신 치환할 수 있으며 이들은 여전히 유사한 생물 활성을 유지함은 공지되어 있다. 소수성 지수를 근거로 변화시킴에 있어서, 특정 실시형태에서, 소수성 지수가 ±2 이내에 있는 아미노산의 치환이 포함된다. 일부 태양에서, ±1 이내에 있는 것들이 포함되고, 다른 태양에서 ±0.5 이내에 있는 것들이 포함된다.
유사 아미노산의 치환을, 특히 상기에 의해 생성되는 생물학적 작용성 단백질 또는 펩티드를 본 발명의 경우에서와 같이 면역학적 실시형태에 사용하고자 하는 경우, 친수성에 기초하여 유효하게 수행할 수 있음도 또한 해당 분야에서 이해되고 있다. 특정 실시형태에서, 인접한 아미노산의 친수성에 의해 좌우되는 바와 같은, 단백질의 가장 큰 국소 평균 친수성은 그의 면역원성 및 항원-결합 또는 면역원성, 즉 단백질의 생물학적 성질과 상관이 있다.
하기의 친수성 값들이 이들 아미노산 잔기에 지정되었다: 아르기닌(+3.0); 라이신(+3.0); 아스파테이트(+3.0±1); 글루타메이트(+3.0±1); 세린(+0.3); 아스파라진(+0.2); 글루타민(+0.2); 글리신(0); 트레오닌(-0.4); 프롤린(-0.5±1); 알라닌(-0.5); 히스티딘(-0.5); 시스테인(-1.0); 메티오닌(-1.3); 발린(-1.5); 류신(-1.8); 아이소류신(-1.8); 티로신(-2.3); 페닐알라닌(-2.5) 및 트립토판(-3.4). 유사한 친수성 값들을 근거로 변화시킴에 있어서, 특정 실시형태에서, 친수성 값이 ±2 이내에 있는 아미노산의 치환이 포함되고, 다른 실시형태에서, ±1 이내에 있는 것이 포함되며, 또 다른 실시형태에서 ±0.5 이내에 있는 것이 포함된다. 일부의 경우, 친수성을 기초로 1차 아미노산 서열로부터 에피토프를 동정할 수도 있다. 이들 영역을 또한 "에피토프 코어 영역"이라 칭한다.
예시적인 보존적인 아미노산 치환이 표 5에 기재되어 있다.
Figure pct00110
숙련가는 본 명세서에 제공된 정보와 결합된 널리 공지된 기법을 사용하여 본 명세서에 나타낸 바와 같은 폴리펩티드의 적절한 변이체를 결정할 수 있을 것이다. 해당 분야의 숙련가는 활성에 중요하지 않은 것으로 여겨지는 영역을 표적화함으로써 활성의 파괴 없이 변화시킬 수 있는 분자의 적절한 영역을 확인할 수 있다. 숙련가는 또한 유사한 폴리펩티드 중에서 보존되는 분자의 잔기 및 부분을 확인할 수 있을 것이다. 추가의 실시형태에서, 생물학적 활성에 또는 구조에 중요할 수 있는 영역조차 생물학적 활성의 파괴 없이 또는 폴리펩티드 구조에 불리한 영향을 미치지 않으면서 보존적인 아미노산 치환을 가할 수 있다.
또한, 해당 분야의 숙련가는 활성 또는 구조에 중요한 유사한 폴리펩티드 중의 잔기를 확인하는 구조-작용 연구를 재검토할 수 있다. 이러한 비교에 비추어, 유사한 단백질 내의 활성 또는 구조에 중요한 아미노산 잔기에 상응하는 단백질 내의 아미노산 잔기의 중요성을 예측할 수 있다. 해당 분야의 숙련가는 이러한 예측되는 중요한 아미노산 잔기에 대해 화학적으로 유사한 아미노산 치환을 선택할 수도 있다.
해당 분야의 숙련가는 또한 3차원 구조 및 아미노산 서열을 유사한 폴리펩티드에서의 구조와 관련하여 분석할 수 있다. 이러한 정보에 비추어, 해당 분야의 숙련가는 항체의 아미노산 잔기의 정렬을 3차원 구조에 관하여 예측할 수도 있다. 해당 분야의 숙련가는 단백질의 표면상에 있는 것으로 예측되는 아미노산 잔기에 대해 라디칼 변화가 일어나지 않도록 선택할 수도 있는데, 그 이유는 이러한 잔기가 다른 분자와의 중요한 상호작용에 수반될 수 있기 때문이다. 더욱이, 해당 분야의 숙련가는 각각의 목적하는 아미노산 잔기에 단일 아미노산 치환을 함유하는 시험 변이체를 생성시킬 수도 있다. 이어서 이들 변이체를 FGF21-유사 신호전달에 대한 검정법을 사용하여 스크리닝할 수 있으며(본 명세서에 제공된 실시예 참조), 이에 따라 아미노산을 변화시킬 수 있는 것과 변화시켜서는 안 되는 것에 관한 정보를 제공할 수 있다. 즉, 이러한 통상적인 실험으로부터 모은 정보를 근거로, 해당 분야의 숙련가는 추가의 치환을 단독으로 또는 다른 돌연변이와 함께 피해야 하는 아미노산 위치를 쉽게 측정할 수 있다.
다수의 과학 문헌이 2차 구조의 예측에 전념하였다(문헌[Moult, (1996) Curr. Op . in Biotech . 7:422-427]; 문헌[Chou et al ., (1974) Biochem . 13:222-245]; 문헌[Chou et al ., (1974) Biochemistry 113:211-222]; 문헌[Chou et al ., (1978) Adv . Enzymol . Relat . Areas Mol . Biol . 47:45-148]; 문헌[Chou et al ., (1979) Ann . Rev . Biochem . 47:251-276]; 및 문헌[Chou et al ., (1979) Biophys . J. 26:367-384]). 더욱이, 2차 구조의 예측을 지원하는 컴퓨터 프로그램을 현재 이용할 수 있다. 2차 구조를 예측하는 한 가지 방법은 상동성 모델링에 근거한다. 예를 들어, 30% 초과의 서열 동일성, 또는 40% 초과의 유사성을 갖는 2개의 폴리펩티드 또는 단백질은 유사한 구조 위상을 가질 수 있다. 단백질 구조 데이터베이스(PDB)의 성장은 폴리펩티드 또는 단백질 구조 내의 가능한 접힘(fold) 수를 포함하여, 2차 구조의 증대된 예측 가능성을 제공해 왔다. 문헌[Holm et al ., (1999) Nucl. Acid . Res . 27:244-247]을 참조한다. 주어진 폴리펩티드 또는 단백질에서의 제한된 수의 접힘이 존재하며 일단 임계 수의 구조가 분석되었으면, 구조적 예측은 극적으로 더 정확해질 것임이 제시되었다(문헌[Brenner et al ., (1997) Curr . Op . Struct. Biol . 7:369-376]).
추가의 2차 구조의 예측 방법은 "쓰레딩(threading)"(문헌[Jones,(1997) Curr. Opin . Struct . Biol . 7:377-387]; 문헌[Sippl et al ., (1996) Structure 4:15-19]), "프로파일 분석"(문헌[Bowie et al ., (1991) Science 253:164-170]; 문헌[Gribskov et al ., (1990) Meth . Enzym . 183:146-159]; 문헌[Gribskov et al ., (1987) Proc . Nat . Acad . Sci . 84:4355-4358]) 및 "진화적 연결"(상기 문헌[Holm, (1999)] 및 상기 문헌[Brenner, (1997)] 참조)을 포함한다.
일부 실시형태에서, (1) 단백 분해 작용에 대한 감수성이 감소되고/거나, (2) 산화에 대한 감수성이 감소되고/거나, (3) 단백질 복합체 형성을 위한 결합 친화성이 변경되고/거나, (4) 리간드 또는 항원 결합 친화성이 변경되고/거나, (4) 이러한 폴리펩티드 상에 다른 이화학적 또는 기능적 특성을 부여 또는 변형시키는 아미노산 치환이 행해진다. 예를 들어, 단일 또는 복수의 아미노산 치환(특정 실시형태에서, 보존적 아미노산 치환)은 자연-발생 서열에서 이루어질 수 있다. 치환은 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들)의 외측에 놓인 항체의 부분에서 이루어질 수 있다. 이러한 실시형태에서, 모체 서열의 구조적 특징을 실질적으로 변화시키지 않는 보존적 아미노산 치환이 사용될 수 있다(예로서, 모체 또는 고유 항원 결합 단백질을 특징짓는 2차 구조를 붕괴시키지 않는 하나 이상의 치환 아미노산). 당업계에 공지된 폴리펩티드 2차 및 3차 구조의 예는 문헌[Proteins , Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed.),W. H. New York: Freeman and Company]; 문헌[Introduction to Protein Structure (Branden and Tooze, eds.), 1991, New York: Garland Publishing]; 및 문헌[Thornton et al .,(1991) Nature 354:105]에 기재되어 있으며, 이는 각각 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가의 바람직한 항체 변이체는 모체 또는 고유 아미노산 서열 중의 하나 이상의 시스테인 잔기가 또 다른 아미노산(예를 들어 세린)으로부터 결실되거나 또는 이로 치환된 시스테인 변이체를 포함한다. 시스테인 변이체는 특히 항체가 생물학적으로 활성인 형태로 다시 접혀야할 때 유용하다. 시스테인 변이체는 고유 항체보다 더 적은 시스테인 잔기를 가질 수도 있으며, 전형적으로는 짝이 없는 시스테인으로부터 생성되는 상호작용을 최소화하기 위해서 짝수를 갖는다.
개시되는 중쇄 및 경쇄, 가변 영역 도메인 및 CDR을 사용하여 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합할 수 있으며, FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있는 항원 결합 영역을 함유하는 폴리펩티드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 표 3 및 4에 열거된 CDR 중 하나 이상을 분자에 공유 또는 비공유적으로 혼입시켜 면역부착(immunoadhesion)을 만들 수 있다. 면역부착은 보다 큰 폴리펩티드 쇄의 일부로서 CDR(들)을 혼입시키거나, CDR(들)을 또 다른 폴리펩티드 쇄에 공유 결합시키거나, 또는 CDR(들)을 비 공유적으로 혼입시킬 수 있다. CDR(들)은 면역부착이 특별한 관심 항원(예를 들어 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 또는 그 위의 에피토프)에 특이적으로 결합할 수 있게 한다.
개시된 중쇄 및 경쇄, 가변 영역 도메인 및 CDR을 사용하여 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합할 수 있으며, FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있는 항원 결합 영역을 함유하는 폴리펩티드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 표 3 및 4에 열거된 CDR 중 하나 이상을 Fc 단편과 쌍을 이루는 항원 결합 단백질의 중쇄, 경쇄를 포함하는 "반" 항체와 구조적으로 유사한 분자(예컨대, 폴리펩티드)에 공유 또는 비공유적으로 혼입시켜, 항원 결합 영역이 1가(Fab 단편과 같이)이나, 이량체 Fc 부분을 갖게 한다.
본 명세서에 기재된 가변 영역 도메인 및 CDR에 근거한 모방체(예를 들어 "펩티드 모방체" 또는 "펩티도미메틱")를 또한 제공한다. 이들 유사체(analog)는 펩티드, 비-펩티드 또는 펩티드와 비-펩티드 영역의 조합일 수 있다(본 명세서에 임의의 목적을 위해 참고로 포함되는 문헌[Fauchere, 1986, Adv . Drug Res . 15:29]; 문헌[Veber and Freidinger, 1985, TINS p. 392]; 및 문헌[Evans et al .,1987, J. Med. Chem . 30:1229]). 치료적으로 유용한 펩티드와 구조적으로 유사한 펩티드 모방체를 사용하여 유사한 치료 또는 예방 효과를 생성시킬 수 있다. 이러한 화합물은 종종 컴퓨터화된 분자 모델링의 도움으로 개발된다. 일반적으로, 펩티도미메틱은 목적하는 생물 활성, 예를 들어 본 발명의 경우 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 특이적인 결합능을 나타내는 항체와 구조적으로 유사하지만, 해당 분야에 널리 공지된 방법에 의해, -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH-CH-(시스 및 트랜스), -COCH2-, -CH(OH)CH2-, 및 -CH2SO- 중에서 선택된 결합에 의해 임의로 치환되는 하나 이상의 펩티드 결합을 갖는 단백질이다. 공통 서열의 하나 이상의 아미노산의, 동일한 유형의 D-아미노산으로의 체계적 치환(예를 들어 L-라이신 대신 D-라이신)을 특정 실시형태에 사용하여 보다 안정적인 단백질을 생성시킬 수 있다. 또한, 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 공통 서열 변화를 포함하는 구속 펩티드를, 본 명세서에 참고로 포함되는 해당 분야에 공지된 방법(문헌[Rizo and Gierasch, 1992, Ann . Rev . Biochem.61:387])에 의해, 예를 들어 펩티드를 환화시키는 분자 내 이황화 가교를 형성시킬 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성시킬 수 있다.
본 명세서에 기재된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 유도체를 또한 제공한다. 유도체화된 항원 결합 단백질은 항체 또는 단편에 목적하는 성질, 예를 들어 특정 용도에 증가된 반감기를 부여하는 임의의 분자 또는 물질을 포함할 수 있다. 유도체화된 항체는 예를 들어 검출가능한(또는 표지화) 부분(예를 들어 방사성, 비색, 항원 또는 효소 분자, 검출가능한 비드(예를 들어 자기 또는 전자 고밀도(예를 들어 금) 비드), 또는 다른 분자에 결합하는 분자(예를 들어 비오틴 또는 스트렙트아비딘)), 치료 또는 진단 부분(예를 들어 방사성, 세포독성, 또는 약제학적 활성 부분), 또는 특정 용도(예를 들어 대상체, 예를 들어 인간 대상체에의 투여, 또는 다른 생체 내 또는 시험관 내 용도)에 대해 항원 결합 단백질의 적합성을 증가시키는 분자를 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질의 유도체화에 사용될 수 있는 분자의 예는 알부민(예를 들어 인간 혈청 알부민) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 항원 결합 단백질의 알부민 결합된 및 PEG화된 유도체를 해당 분야에 널리 공지된 기법을 사용하여 제조할 수 있다. 특정 항원 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 바와 같은 PEG화된 단쇄 폴리펩티드를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 트랜스타이레틴(TTR) 또는 TTR 변이체에 컨쥬게이트시키거나 또는 달리 결합시킨다. TTR 또는 TTR 변이체를 예를 들어 덱스트란, 폴리(n-비닐 피롤리돈), 폴리에틸렌 글리콜, 프로프로필렌 글리콜 단독중합체, 폴리프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 공중합체, 폴리옥시에틸화된 폴리올 및 폴리비닐 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 화학물질로 화학적으로 개질시킬 수 있다.
다른 유도체는, 예를 들어 FGF21-유사 신호전달을 유도하는 항원 결합 단백질의 N-말단 또는 C-말단에 융합된 이종 폴리펩티드를 포함하는 재조합 융합 단백질의 발현에 의하여, 본 명세서에 기재된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질과, 다른 단백질 또는 폴리펩티드의 공유 또는 집합적 컨쥬게이트를 포함한다. 예를 들어, 컨쥬게이트된 펩티드는 이종 신호(또는 리더) 폴리펩티드, 예를 들어 효모 알파-인자 리더, 또는 에피토프 태그와 같은 펩티드일 수 있다. 본 발명의 항원 결합 단백질-함유 융합 단백질은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하며, FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있는 항원 결합 단백질의 정제 또는 동정을 용이하게 하기 위해 첨가되는 펩티드를 포함할 수 있다(예를 들어 폴리-His 태그). (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 또한 문헌[Hopp et al., Bio/Technology 6:1204(1988)] 및 미국 특허 제5,011,912호에 개시된 바와 같은 FLAG 펩티드에 결합시킬 수 있다. FLAG 펩티드는 고도로 항원성이며 특이적인 모노클로널 항체(mAb)에 의해 가역적으로 결합되어, 발현된 재조합 단백질의 신속한 분석 및 용이한 정제를 가능하게 하는 에피토프를 제공한다. FLAG 펩티드가 주어진 폴리펩티드에 융합된 융합 단백질의 제조에 유용한 시약을 상업적으로 입수할 수 있다(미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마(Sigma)).
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 다량체는 본 개시내용의 다른 태양을 이룬다. 다량체는 공유결합되거나, 비-공유결합된 이량체, 삼량체 또는 고차의 다량체의 형태를 취할 수 있다. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하며, FGF21-유사 신호전달을 유도할 수 있는 2개 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 다량체는 치료, 진단 및 또한 다른 용도로 사용되는 것으로 고려되며, 이러한 다량체의 일례는 동종이량체이다. 다른 예시적인 다량체에는 이종이량체, 동종삼량체, 이종삼량체, 동종사량체, 이종사량체 등이 포함된다.
일 실시형태는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질에 융합된 펩티드 부분 간의 공유 또는 비공유적 상호작용을 통하여 연결된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 다수의 항원 결합 단백질을 포함하는 다량체에 관한 것이다. 이러한 펩티드는 다량체화를 용이하게 하는 특성을 갖는 펩티드 또는 펩티드 링커(스페이서)일 수 있다. 항체로부터 유도된 특정 폴리펩티드 및 류신 지퍼가 하기에 보다 상세히 개시되는 바와 같이, 부착된 항원 결합 단백질의 다량체화를 촉진할 수 있는 펩티드 중에 있다.
특정 실시형태에서, 다량체는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 2 내지 4개의 항원 결합 단백질을 포함한다. 다량체의 항원 결합 단백질 부분은 상술한 형태 중 임의의 형태, 예를 들어 변이체 또는 단편으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 다량체는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 항원 결합 단백질을 포함한다.
일 실시형태에서, 올리고머를 면역글로불린으로부터 유도된 폴리펩티드를 사용하여 제조한다. 항체-유도된 폴리펩티드의 다양한 부분(Fc 도메인 포함)에 융합된 특정 이종 폴리펩티드를 포함하는 융합 단백질의 제조가 예를 들어 하기 문헌에 의해 개시되었다: 문헌[Ashkenazi et al ., (1991) Proc . Natl . Acad . Sci . USA 88:10535]; 문헌[Byrn et al ., (1990) Nature 344:677]; 및 문헌[Hollenbaugh et al., 1992 "Construction of Immunoglobulin Fusion Proteins", in Current Protocols in Immunology, Suppl. 4, pages 10.19.1-10.19.11].
일 실시형태는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 항체의 Fc 영역에 융합시킴으로써 생성되는 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체를 포함한다. 이량체는 예를 들어 융합 단백질을 암호화하는 유전자 융합을 적절한 발현 벡터에 삽입하고, 재조합 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포에서 유전자 융합을 발현시키고, 발현된 융합 단백질이 항체 분자와 매우 흡사하게 조립되게 하여, 쇄 간 이황화 결합이 Fc 부분 사이에 형성되어 이량체를 제공함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "Fc 폴리펩티드"란 용어는 항체의 Fc 영역으로부터 유도된 폴리펩티드의 고유 및 뮤테인 형태를 포함한다. 이량화를 촉진하는 힌지 영역을 함유하는 이러한 폴리펩티드의 절두된 형태가 또한 포함된다. Fc 부분(및 그로부터 형성된 올리고머)을 포함하는 융합 단백질은 프로틴 A 또는 프로틴 G 컬럼 상에서의 친화성 크로마토그래피에 의한 용이한 정제의 이점을 제공한다.
PCT 출원 제WO 93/10151호 및 미국 특허 제5,426,048호 및 제5,262,522호에 기재된 하나의 적절한 Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1 항체의 Fc 영역의 N-말단 힌지 영역으로부터 고유 C-말단까지 연장된 단쇄 폴리펩티드이다. 다른 유용한 Fc 폴리펩티드는 미국 특허 제5,457,035호 및 문헌[Baum et al ., (1994) EMBO J. 13:3992-4001]에 기재된 Fc 뮤테인이다. 이러한 뮤테인의 아미노산 서열은 아미노산 19가 Leu에서 Ala으로 변경되었고, 아미노산 20이 Leu에서 Glu으로 변경되었으며, 아미노산 22가 Gly에서 Ala으로 변경되었다는 점을 제외하고는 제WO 93/10151호에 제시된 고유 Fc 서열의 서열과 동일하다. 뮤테인은 Fc 수용체에 대한 감소된 친화성을 나타낸다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 것과 같은 항원 결합 단백질의 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분은 항체 중쇄 및/또는 경쇄의 가변 부분에 대해 치환될 수 있다.
대안적으로, 올리고머는 펩티드 링커(스페이서 펩티드)와 함께 또는 이것 없이, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 다수의 항원 결합 단백질을 포함하는 융합 단백질이다. 적절한 펩티드 링커 중 하나는 미국 특허 제4,751,180호 및 제4935,233호에 기재된 것이 있다.
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 올리고머 유도체를 제조하는 다른 방법은 류신 지퍼의 사용을 수반한다. 류신 지퍼 도메인은 도메인이 발견되는 단백질의 올리고머화를 촉진하는 펩티드이다. 류신 지퍼는 몇몇 DNA-결합 단백질에서 최초로 동정되었으며(문헌[Landschulz et al ., (1988) Science 240:1759]), 지금까지 여러 가지 상이한 단백질에서 발견되어 왔다. 공지된 류신 지퍼 중에는 이량체화하거나 삼량체화하는 자연 발생 펩티드 및 그의 유도체가 있다. 용해성 올리고머 단백질의 생산에 적절한 류신 지퍼 도메인의 예는 PCT 출원 제WO 94/10308호에 개시되어 있으며, 본 발명에 참고로 포함된 문헌[Hoppe et al ., (1994) FEBS Letters 344:191]에 개시된 폐 계면활성제 단백질 D(SPD)로부터 유도된 류신 지퍼이다. 류신 지퍼에 융합된 이종 단백질의 안정적인 삼량체화를 허용하는 개질된 류신 지퍼의 용도가 문헌[Fanslow et al ., (1994) Semin . Immunol . 6:267-278]에 개시되어 있다. 하나의 접근법에서, 류신 지퍼 펩티드에 융합된, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질 단편 또는 유도체를 포함하는 재조합 융합 단백질을 적절한 숙주 세포에 발현시키고, 형성되는 용해성 올리고머 항원 결합 단백질 단편 또는 유도체를 배양 상층액으로부터 회수한다.
특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 KD(평형 결합 친화성)가 1pM, 10pM, 100pM, 1nM, 2nM, 5nM, 10nM, 25nM 또는 50nM 미만이다.
다른 태양에서, 본 개시내용은 시험관 내 또는 생체 내에서(예컨대, 인간 대상체에 투여시) 1일 이상의 반감기를 갖는 항원 결합 단백질을 제공한다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 3일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 부분은 4일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 부분은 8일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 부분은 10일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 부분은 11일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 부분은 15일 이상의 반감기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 유도체화하거나 개질시켜, 이것이 비유도체화되거나 비개질된 항체에 비해 더 긴 반감기를 갖게 한다. 다른 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 점 돌연변이를 함유하여, 본 명세서에 포함되는 제WO 00/09560호(공개일: 2000년 2월 24일)에 기재된 바와 같이 혈청 반감기가 증가된다.
글리코실화
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 고유 종에서 발견되는 것과 상이하거나 변경된 글리코실화 패턴을 가질 수 있다. 해당 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 글리코실화 패턴은 단백질의 서열(예컨대, 후술되는 특정 글리코실화 아미노산의 존재 또는 부재) 또는 단백질이 생성되는 숙주 세포 또는 유기체 둘 모두에 좌우될 수 있다. 특정 발현 시스템이 후술된다.
폴리펩티드의 글리코실화는 전형적으로 N-연결되거나 O-연결된다. N-연결된은 아스파라긴 잔기의 측쇄에 탄수화물 부분의 부착을 나타낸다. 트라이-펩티드 서열인 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌(여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산임)은 아스파라긴 측쇄에 대한 탄수화물 부분의 효소적 부착을 위한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩티드 내의 이들 트라이-펩티드 서열 중 하나의 존재는 잠재적인 글리코실화 부위를 생성한다. O-연결된 글리코실화는 당 N-아세틸갈락토사민, 갈락토스 또는 자일로스 중 하나의 하이드록시아미노산, 가장 통상적으로 세린 또는 트레오닌에의 부착을 나타내지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시라이신이 또한 사용될 수 있다.
항원 결합 단백질에 대한 글리코실화 부위의 부가는 편리하게는 하나 이상의 상술된 트라이-펩티드 서열을 함유하도록 아미노산 서열을 변경시킴으로써(N-연결된 글리코실화 부위에 대해) 달성한다. 변경은 또한 출발 서열에 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 부가 또는 그에 의한 치환에 의해 이루어질 수 있다(O-연결된 글리코실화 부위에 대해). 용이함을 위해, 항원 결합 단백질 아미노산 서열은 DNA 수준에서 변화를 통해, 특히 목적하는 아미노산으로 번역될 코돈이 생성되도록 표적 폴리펩티드를 암호화하는 DNA를 사전선택된 염기에서 돌연변이시킴으로써 변경될 수 있다.
항원 결합 단백질에 대한 탄수화물 부분의 수를 증가시키는 다른 수단은 단백질에 대한 글리코시드의 화학적 또는 효소적 커플링에 의한 것이다. 이들 절차는 N- 및 O-연결된 글리코실화를 위한 글리코실화 능력을 갖는 숙주 세포 내에서 단백질의 생산을 요구하지 않는 점에서 유리하다. 사용되는 커플링 방식에 따라, 당(들)은 (a) 아르기닌 및 히스티딘, (b) 유리 카르복실기, (c) 시스테인의 것과 같은 유리 설프하이드릴기, (d) 세린, 트레오닌, 또는 하이드록시프롤린의 것과 같은 유리 하이드록실기, (e) 페닐알라닌, 티로신, 또는 트립토판의 것과 같은 방향족 잔기, 또는 (f) 글루타민의 아미드기에 부착될 수 있다. 이들 방법은 PCT 공개 제WO 87/05330호, 및 문헌[Aplin and Wriston,(1981) CRC Crit . Rev . Biochem ., pp. 259-306]에 설명되어 있다.
출발 항원 결합 단백질 상에 존재하는 탄수화물 부분의 제거는 화학적으로 또는 효소에 의해 달성할 수 있다. 화학적 탈글리코실화에는 단백질을 화합물 트라이플루오로메탄설폰산, 또는 동등한 화합물에 노출하는 것을 필요로 한다. 이러한 처리는 폴리펩티드를 무손상으로 남기면서 연결 당(N-아세틸글루코사민 또는 N-아세틸갈락토사민)을 제외한 대부분의 또는 모든 당의 절단을 일으킨다. 화학적 탈글리코실화는 문헌[Hakimuddin et al ., (1987) Arch . Biochem . Biophys . 259:52 및 문헌[Edge et al ., (1981) Anal . Biochem . 118:131]에 설명되어 있다. 폴리펩티드 상의 탄수화물 부분의 효소적 절단은 문헌[Thotakura et al ., 1987, Meth. Enzymol . 138:350]에 설명된 바와 같이 다양한 엔도- 및 엑소-글리코시다제의 사용에 의해 달성할 수 있다. 잠재적인 글리코실화 부위에서 글리코실화는 문헌[Duskin et al ., 1982, J. Biol . Chem . 257:3105]에 설명된 바와 같이 화합물 투니카마이신의 사용에 의해 방지할 수 있다. 투니카마이신은 단백질-N-글리코시드 연결의 형성을 차단한다.
따라서, 본 개시내용의 태양은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질의 글리코실화 변이체를 포함하며, 글리코실화 부위(들)의 수 및/또는 유형은 모체 폴리펩티드의 아미노산 서열에 비해 변경된다. 특정 실시형태에서, 항체 단백질 변이체는 고유 항체보다 더 많거나 더 적은 수의 N-연결된 글리코실화 부위를 포함한다. N-연결된 글리코실화 부위는 서열: Asn-X-Ser 또는 Asn-X-Thr을 특징으로 하고, 여기서, X로 지정된 아미노산 잔기는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산 잔기일 수 있다. 이러한 서열을 생성하기 위한 아미노산 잔기의 치환은 N-연결된 탄수화물 쇄의 부가를 위한 잠재적인 새로운 부위를 제공한다. 별법으로, 이러한 서열을 제거하거나 변경시키는 치환은 고유 폴리펩티드 내에 존재하는 N-연결된 탄수화물 쇄의 부가를 방지할 것이다. 예를 들어, 글리코실화는 Asn의 결실에 의해 또는 Asn의 상이한 아미노산으로의 치환에 의해 감소시킬 수 있다. 다른 실시형태에서, 하나 이상의 새로운 N-연결된 부위가 생성된다. 항체는 전형적으로 Fc 영역 내에 N-연결된 글리코실화 부위를 갖는다.
표지 및 효과기 기
일부 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 하나 이상의 표지를 포함한다. 용어 "표지기" 또는 "표지"는 임의의 검출가능한 표지를 의미한다. 적절한 표지기의 예는 다음을 포함하고 이로 제한되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란타니드 인광체), 효소기(예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광기, 비오티닐기, 또는 2차 리포터에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그). 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암(arm)을 통해 항원 결합 단백질에 커플링된다. 단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 적절한 것으로 보일 때 사용될 수 있다.
용어 "효과기 기"는 세포독성제로서 작용하는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질에 커플링된 임의의 기를 의미한다. 적절한 효과기 기의 예는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I)이다. 다른 적절한 기는 독소, 치료기 또는 화학치료기를 포함한다. 적절한 기의 예는 칼리케아미신, 오리스타틴, 겔다나마이신 및 칸탄신을 포함한다. 일부 실시형태에서, 효과기 기는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 커플링된다.
일반적으로, 표지는 이들이 검출되는 검정법에 따라 다음과 같이 다양한 부류로 분류된다: a) 방사성 또는 중 동위원소일 수 있는 동위원소 표지; b) 자성 표지(예를 들어, 자성 입자); c) 산화환원반응 활성 부분; d) 광학 염료; 효소기(예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제); e) 비오티닐화기; 및 f) 2차 리포터에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그 등). 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 커플링된다. 단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있다.
특이적 표지는 발색단, 인광체 및 형광단을 포함하지만 이로 제한되지 않는 광학 염료를 포함하고, 많은 경우에 형광단이 특이적이다. 형광단은 "소분자" 형광물질, 또는 단백질성 형광물질일 수 있다.
"형광 표지"는 그의 고유한 형광 특성을 통해 검출될 수 있는 임의의 분자를 의미한다. 적절한 형광 표지는 플루오레세인, 로다민, 테트라메틸로다민, 에오신, 에리트로신, 쿠마린, 메틸-쿠마린, 피렌, 말라카이트 그린(Malacite green), 스틸벤, 루시퍼 옐로우(Lucifer Yellow), 케스케이드 블루(Cascade Blue), 텍사스 레드(Texas Red), IAEDANS, EDANS, BODIPY FL, LC 레드(Red) 640, Cy 5, Cy 5.5, LC 레드 705, 오레곤 (Oregon) 그린, 알렉사 플루오르(Alexa-Fluor) 염료(알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 430, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 647, 알렉사 플루오르 660, 알렉사 플루오르 680), 케스케이드 블루, 케스케이드 옐로우 및 R-피코에리트린(PE)(몰레큘라 프로브스(Molecular Probes, 미국 오레곤주 유진)), FITC, 로다민, 및 텍사스 레드(피어스(Pierce, 미국 일리노이주 록포드)), Cy5, Cy5.5, Cy7 (아머샴 라이프 사이언스(Amersham Life Science, 미국 펜실베니아주 피츠버그))을 포함하고 이로 제한되지 않는다. 형광단을 포함한 적절한 광학 염료는 본 명세서에 명시적으로 참고로 포함된 문헌[Molecular Probes Handbook by Richard P. Haugland]에 기재되어 있다.
또한, 적절한 단백질성 형광 표지는 초록 형광 단백질, 예를 들어 레닐라(Renilla), 틸로사르쿠스(Ptilosarcus), 또는 애쿠오레아(Aequorea) 종의 GFP(문헌[Chalfie et al ., (1994) Science 263:802-805]), EGFP(클론테크 랩스, 인코포레이티드(Clontech Labs, Inc., 진뱅크 수탁 번호 U55762), 청색 형광 단백질(BFP, 퀀텀 바이오테크놀로지스, 인코포레이티드(Quantum Biotechnologies, Inc., 캐나다 퀘벡); 문헌[BFP, Quantum Biotechnologies, Inc., Quebec, Canada]; 문헌[Stauber,(1998) Biotechniques 24:462-471]; 문헌[Heim et al ., (1996) Curr . Biol. 6:178-182]), 향상된 황색 형광 단백질(EYFP, 클론테크 랩스 인코포레이티드), 루시퍼라제(문헌[Ichiki et al .,(1993) J. Immunol . 150:5408-5417]), β 갈락토시다제(문헌[Nolan et al ., (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 85:2603-2607]) 및 레닐라(PCT 특허 출원 제WO92/15673호, 제WO95/07463호, 제WO98/14605호, 제WO98/26277호, 제WO99/49019호, 미국 특허 제5292658호, 제5418155호, 제5683888호, 제5741668호, 제5777079호, 제5804387호, 제5874304호, 제5876995호, 제5925558호)를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
항원 결합 단백질의 제조
제공되는 비-인간 항체는 예를 들어, 항체-생성 동물, 예컨대 마우스, 랫트, 토끼, 염소, 당나귀 또는 비-인간 영장류(예컨대, 원숭이(예컨대, 사이노몰거스(cynomolgus) 또는 레수스(rhesus) 원숭이) 또는 유인원(예컨대, 침팬지))로부터 유도될 수 있다. 비-인간 항체를 예를 들어, 시험관 내 세포 배양 및 세포-배양 기반의 응용에서 또는 항체에 대한 면역 반응이 발생하지 않거나 무의미하거나, 예방될 수 있거나, 관심 대상이 아니거나, 또는 요망되는 임의의 다른 적용에서 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항체는 전장 β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4(실시예 1)로, β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4의 세포외 도메인(실시예 2), 또는 β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4(실시예 1) 중 2개로, FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두(실시예 1 및 3)를 발현하는 전체 세포로, FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두(실시예 1 및 3)를 발현하는 세포로부터 제조된 막으로, 융합 단백질, 예컨대 Fc에 융합된 FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho(또는 이의 세포외 도메인)를 포함하는 Fc 융합(실시예 2 및 3)으로 면역화시킴으로써, 그리고 예를 들어, 본 명세서에 제시된 실시예에서 기재된 바와 같은 해당 분야에 알려져 있는 다른 방법에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 특정 비-인간 항체는 본 명세서에 제공된 특정 항체가 결합하는 에피토프의 부분을 형성하는 β-Klotho, FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 중 하나 이상의 세그먼트인 아미노산으로 면역화시킴으로써, 야기될 수 있다. 항체는 폴리클로널이거나 모노클로널이거나, 또는 재조합 DNA를 발현시킴으로써 숙주 세포에서 합성될 수 있다.
완전 인간 항체는 상술된 바와 같이 인간 면역글로불린 유전자 좌를 함유하는 트랜스제닉 동물을 면역화시키거나, 또는 인간 항체의 레퍼토리를 발현하는 파지 디스플레이를 선택함으로써, 상술된 바와 같이 제조될 수 있다.
모노클로널 항체(mAb)는 통상의 모노클로널 항체 방법, 예컨대 문헌[Kohler and Milstein, (1975) Nature 256:495]의 표준 체세포 혼성화 기법을 비롯한 다양한 기법에 의해 생성될 수 있다. 대안적으로, 모노클로널 항체의 다른 생성 기법, 예를 들어 B-림프구의 바이러스 또는 종양유전자 형질전환을 사용할 수 있다. 하이브리도마의 제조에 적절한 한 가지 동물계는 뮤린 계로, 매우 잘 확립된 과정이다. 융합용 면역 비장세포의 분리 기술 및 면역화 프로토콜은 해당 분야에 공지되어 있다. 이러한 절차를 위하여, 면역화된 마우스로부터 B 세포가 적절한 무한증식화된 융합 파트너, 예를 들면, 뮤린 골수종 세포주와 융합된다. 원하는 경우에, 마우스 대신에 랫트 또는 그 외의 다른 포유동물이 면역화될 수 있고, 그리고 이들 동물로부터 B 세포가 뮤린 골수종 세포주와 융합되어 하이브리도마가 만들어질 수 있다. 대안으로, 마우스 이외의 공급원으로부터 골수종 세포주가 이용될 수 있다. 하이브리도마를 만들기 위한 융합 절차도 또한 널리 공지되어 있다. SLAM 기법도 또한 항체의 생성에 사용될 수 있다.
제공되는 단쇄 항체는 아미노산 가교(짧은 펩티드 링커)를 통해 중쇄와 경쇄 가변 도메인(Fv 영역) 단편을 연결하여 단일 폴리펩티드 사슬을 산출함으로써 만들어질 수 있다. 이러한 단쇄 Fv(scFv)는 2개의 가변 도메인 폴리펩티드(VL과 VH)를 암호화하는 DNA 사이에 펩티드 링커를 암호화하는 DNA를 융합함으로써 만들어질 수 있다. 결과의 폴리펩티드는 스스로 고유 상태로 접혀 항원-결합 단량체를 형성하거나, 또는 이들은 2개의 가변 도메인 사이에 유연성 링커의 길이에 따라, 다량체(예컨대, 이량체, 삼량체, 또는 사량체)를 형성할 수 있다(문헌[Kortt et al ., (1997) Prot. Eng . 10:423]; 문헌[Kortt et al ., (2001) Biomol . Eng . 18:95-108]). 상이한 VL과 VH-포함 폴리펩티드를 조합함으로써, 상이한 에피토프에 결합하는 다량체 scFv를 형성할 수 있다(문헌[Kriangkum et al ., (2001) Biomol . Eng . 18:31-40]). 단쇄 항체의 생성을 위해 개발한 기법에는 미국 특허 제4,946,778호; 문헌[Bird, (1988) Science 242:423]; 문헌[Huston et al., (1988) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A.85:5879]; 문헌[Ward et al ., (1989) Nature 334:544, de Graaf et al ., (2002) Methods Mol Biol . 178:379-387]에 기재된 것이 포함된다. 본 명세서에 제공된 항체로부터 유래된 단쇄 항체에는 표 2에 제시된 중쇄와 경쇄 가변 영역의 가변 도메인 조합을 포함하는 scFv, 또는 표 3과 4에 제시된 CDR을 포함하는 경쇄와 중쇄 가변 도메인의 조합이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
한 가지 하위부류인 본 명세서에서 제공된 항체는 하위부류 전환 방법을 이용하여, 상이한 하위부류의 항체로 변경될 수 있다. 따라서 IgG 항체는 예로써, IgM 항체로부터 유래될 수 있고, 그리고 그 반대일 수 있다. 이러한 기법은 소정의 항체(모 항체)의 항원 결합 특성을 가질 뿐만 아니라 모 항체와 상이한 항체 아형 또는 하위부류와 연관된 생물학적 특성을 나타내는 새로운 항체의 제조를 가능하게 한다. 재조합 DNA 기술이 이용될 수 있다. 특정한 항체 폴리펩티드를 암호화하는 클로닝된 DNA, 예를 들면, 원하는 아이소형의 항체의 불변 도메인을 암호화하는 DNA가 이러한 절차에 이용될 수 있다(참조예: 문헌[Lantto et al., (2002) Methods Mol. Biol . 178:303-316]).
따라서, 제공된 항체에는 예로써, 앞서 기술된 가변 도메인 조합을 포함하고 원하는 아이소형(예를 들어, IgA, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgE, 및 IgD)뿐 아니라 이들의 Fab 또는 F(ab')2 단편을 갖는 것이 포함된다. 게다가, IgG4가 요망되면, IgG4 항체에서 이질성(heterogeneity)을 유발할 수 있는 H 사슬내 이황화 결합을 형성하는 성향을 경감시키기 위하여, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Bloom et al., (1997) Protein Science 6:407]에 기술된 바와 같이 힌지 영역 내에 점 돌연변이(CPSCP->CPPCP(각각 출현 순서로 서열 번호 380 및 381))를 도입하는 것이 바람직할 수도 있다.
게다가, 상이한 특성(즉, 그들이 결합하는 항원에 대하여 가변적인 친화성)을 갖는 항체를 유도하는 기술도 또한 공지되어 있다. 사슬 셔플링(chain shuffling)으로 지칭되는 이와 같은 기술은 종종, 파지 디스플레이로 지칭되는 섬유상 박테리오파지의 표면상에 면역글로불린 가변 도메인 유전자 레퍼토리를 디스플레이하는 것을 수반한다. 사슬 셔플링은 문헌[Marks et al., (1992) BioTechnology 10:779]에 기술된 바와 같이, 합텐 2-페닐옥사졸-5-온에 대한 높은 친화성 항체를 제조하는데 이용되고 있다.
보존적 변형은 표 2에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 또는 상기 표 3A 및 3B, 4A 및 4B, 및 표 6C에 기재된 CDR(및 암호화 핵산에 대한 상응하는 변형)에 이루어져, 작용성 및 생화학 특성을 갖는 항원 결합 단백질을 생성할 수 있다. 이러한 변형의 달성 방법이 상기에 기재된다.
(i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 다양한 방식으로 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, 이들이 치료 목적을 위해 사용되어야 한다면, 이들은 폴리에틸렌 글리콜에 컨쥬게이트되어(PEG화), 혈청 반감기를 연장시키거나, 단백질 전달을 증가시킬 수 있다. 대안적으로, 대상체 항체 또는 그의 단편의 V 영역은 상이한 항체 분자의 Fc 영역과 융합될 수 있다. 이러한 목적을 위해 사용되는 Fc 영역을 영역이 보체와 결합하지 않고 따라서 융합 단백질이 치료제로서 사용되는 경우 환자에게서 세포 용해를 유도할 가능성을 감소시키도록 변형시킬 수도 있다. 또한, 대상체 항체 또는 그의 작용성 단편을 인간 혈청 알부민과 컨쥬게이트시켜 항체 또는 그의 단편의 혈청 반감기를 향상시킬 수도 있다. 항원 결합 단백질 또는 그의 단편에 유용한 다른 융합 파트너는 트랜스티레틴(TTR)이다. TTR은 사량체를 형성하는 능력을 가지며, 따라서 항체-TTR 융합 단백질은 그의 결합 욕구를 증가시킬 수 있는 다가 항체를 형성할 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질의 작용성 및/또는 생화학적 특성의 실질적인 변형을, (a) 예를 들어 시트 또는 나선 형태로서, 치환 영역 중의 분자 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 상기 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 부피감을 유지함에 대한 영향이 현저하게 상이한 중쇄 및 경쇄의 아미노산 서열에 치환을 생성시킴으로써 달성할 수 있다. "보존적인 아미노산 치환"은 고유 아미노산 잔기의, 그 위치에서의 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 영향을 미치지 않거나 거의 미치지 않는 비-고유 잔기에 의한 치환을 포함할 수 있다. 상기 표 5를 참조한다. 더욱이, 폴리펩티드 중의 임의의 고유 잔기를 또한, 알라닌 스캐닝 돌연변이형성에 대해 앞서 개시된 바와 같이, 알라닌으로 치환시킬 수도 있다.
항체의 아미노산 치환(보존적이든 보존적이지 않든 간에)을 통상적인 기법의 적용에 의해 해당 분야의 숙련가에 의해 실행할 수 있다. 아미노산 치환을 사용하여 본 발명에 제공된 항체의 중요한 잔기를 동정하거나, 또는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 적어도 하나에 대한 이들 항체의 친화성을 증가 또는 감소시키거나, 또는 본 발명에 개시된 다른 항원 결합 단백질의 결합 친화성을 변경시킬 수 있다.
항원 결합 단백질의 발현 방법
상술된 바와 같은 하나 이상의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드, 발현 벡터, 전사 또는 발현 카세트의 형태의 발현 시스템 및 작제물뿐 아니라, 이러한 발현 시스템 또는 작제물을 포함하는 숙주 세포가 또한 본 명세서에 제공된다.
본 명세서에 제공된 항원 결합 단백질은 많은 통상적인 기법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 해당 분야에 공지되어 있는 임의의 기법을 사용하여 재조합 발현 시스템에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Monoclonal Antibodies, Hybridomas: A New Dimension in Biological Analyses, Kennet et al. (eds.) Plenum Press, New York (1980); 및 문헌[Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow and Lane (eds.), Cold Spring Harb or Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1988)]을 참조한다.
항원 결합 단백질을 하이브리도마 세포주(예컨대, 특히 항체는 하이브리도마에서 발현될 수 있다) 또는 하이브리도마 이외의 세포주에서 발현시킬 수 있다. 항체를 암호화하는 발현 작제물을 사용하여 포유동물, 곤충 또는 미생물 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있다. 형질전환을, 숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드를 도입시키는 임의의 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 미국 특허 제4,399,216호, 제4,912,040호, 제4,740,461호 및 제4,959,455호에 예시된 바와 같이, 바이러스 또는 박테리오파지 중에 폴리뉴클레오티드를 패키징하고 숙주 세포를 해당 분야에 공지된 트랜스펙션 과정에 의해 상기 작제물로 형질도입시킴을 사용하여 수행할 수 있다. 사용되는 최적의 형질전환 과정은 형질전환하려는 숙주 세포의 유형에 따라 변할 것이다. 이종 폴리뉴클레오티드의 포유동물 세포 내로의 도입 방법은 해당 분야에 널리 공지되어 있으며, 덱스트란-매개된 트랜스펙션, 인산칼슘 침전, 폴리브렌 매개된 트랜스펙션, 원형질체 융합, 일렉트로포레이션, 리포솜 중의 폴리뉴클레오티드(들)의 캡슐화, 핵산과 양으로 하전된 지질의 혼합, 및 DNA의 핵 내로의 직접적인 미세주입을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
재조합 발현 작제물은 전형적으로 하기 중 하나 이상을 포함하는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 포함한다: 본 명세서에 제공된 하나 이상의 CDR; 경쇄 불변 영역; 경쇄 가변 영역; 중쇄 불변 영역(예컨대, CH1, CH2 및/또는 CH3); 및/또는 항원 결합 단백질의 다른 스캐폴드 부분. 이들의 핵산 서열은 표준 라이게이션 기법을 사용하여 적절한 발현 벡터 내로 삽입된다. 일 실시형태에서, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역은 항-β-Klotho, -FGFR1c, -FGFR2c, -FGFR3c, -FGFR4 또는 β-Klotho의 C-말단 및 FGFR1c-특이적 중쇄 또는 경쇄 가변 영역에 첨부되며, 발현 벡터 내로 라이게이션된다. 벡터는 전형적으로 사용되는 특정 숙주 세포에서 작용성이 있도록 선택된다(즉, 벡터는 숙주 세포 기구와 호환성이 있어, 유전자의 증폭 및/또는 발현이 발생할 수 있게 한다). 일부 실시형태에서, 단백질 리포터, 예를 들어 다이하이드로폴레이트 리덕타제를 사용하는 단백질-단편 상보성 검정법을 사용하는 벡터를 사용한다(예를 들어 본 발명에 참고로 포함되는 미국 특허 제6,270,964호를 참조한다). 적절한 발현 벡터를 예를 들어 인비트로젠 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies) 또는 BD 바이오사이언시스(Biosciences)(이전에는 "클론테크(Clontech)")로부터 구입할 수 있다. 항체 및 단편의 클로닝 및 발현에 유용한 다른 벡터는 문헌[Bianchi and McGrew, Biotech Biotechnol Bioeng 84(4):439-44(2003)](본 발명에 참고로 포함된다)에 개시된 것들을 포함한다. 추가의 적절한 발현 벡터가 예를 들어 문헌[Methods Enzymol., vol. 185 (D. V. Goeddel, ed.), 1990, New York: Academic Press]에 논의되어 있다.
전형적으로, 상기 숙주 세포들 중 임의의 세포에 사용되는 발현 벡터는 플라스미드 유지 및 외인성 뉴클레오티드 서열의 클로닝 및 발현을 위한 서열을 함유할 것이다. 이러한 서열(집합적으로 "프랭킹(flanking) 서열"이라 지칭된다)은 전형적으로는 특정 실시형태에서, 하기의 뉴클레오티드 서열 중 하나 이상을 포함할 것이다: 프로모터, 하나 이상의 인핸서 서열, 복제 기원, 전사 종결 서열, 공여체 및 수용체 스플라이스 부위를 함유하는 완전 인트론 서열, 폴리펩티드 분비용 리더 서열을 암호화하는 서열, 리보솜 결합 부위, 폴리아데닐화 서열, 발현시키려는 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 삽입하기 위한 폴리링커 영역, 및 선택가능한 마커 요소. 이들 서열의 각각은 하기에 논의된다.
임의로, 벡터는 "태그"-암호화 서열, 즉 항원 결합 단백질 암호화 서열의 5' 또는 3' 말단에 위치한 올리고뉴클레오티드 분자; 폴리His(예를 들어 헥사His(서열 번호 382))를 암호화하는 올리고뉴클레오티드 서열, 또는 상업적으로 입수할 수 있는 항체가 존재하는 다른 "태그", 예를 들어 FLAG, HA(인플루엔자 바이러스로부터의 헤마글루티닌), 또는 myc를 함유할 수 있다. 태그는 전형적으로는 폴리펩티드의 발현 시 폴리펩티드에 융합되며, 숙주 세포로부터 항원 결합 단백질의 친화성 정제 또는 검출을 위한 수단으로서 소용될 수 있다. 친화성 정제를, 예를 들어 친화성 기질로서 태그에 대한 항체를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 달성할 수 있다. 임의로, 태그를 후속적으로, 특정 절단용 펩티다제를 사용하는 등과 같은 다양한 수단에 의해 정제된 항원 결합 단백질로부터 제거할 수 있다.
프랭킹 서열은 동종(즉, 숙주 세포와 동일한 종 및/또는 균주로부터), 이종(즉, 숙주 세포 종 또는 균주 이외의 종으로부터), 하이브리드(즉, 1개 초과의 공급원으로부터의 프랭킹 서열의 조합), 합성 또는 천연일 수 있다. 그 자체로서, 프랭킹 서열의 공급원은, 프랭킹 서열이 작용성이고 숙주 세포 기구에 의해 활성화될 수 있는 한, 임의의 원핵 또는 진핵생물 유기체, 임의의 척추동물 또는 무척추동물 유기체, 또는 임의의 식물일 수 있다.
벡터에 유용한 프랭킹 서열을 해당 분야에 널리 공지된 임의의 다수의 방법에 의해 수득할 수 있다. 전형적으로, 본 발명에 유용한 프랭킹 서열은 맵핑(mapping) 및/또는 제한 엔도뉴클레아제 절단에 의해 앞서 동정되었을 수도 있으며, 따라서 적절한 제한 엔도뉴클레아제를 사용하여 적절한 조직 공급원으로부터 분리할 수 있다. 일부의 경우, 프랭킹 서열의 완전 뉴클레오티드 서열은 공지되었을 수도 있다. 본 발명에서, 프랭킹 서열을, 핵산 합성 또는 클로닝에 대해 본 발명에 개시된 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
프랭킹 서열의 전부 또는 단지 일부가 공지된 경우, 이를 중합효소 연쇄 반응(PCR)에 의해서 및/또는 동일하거나 또 다른 종으로부터의 적절한 프로브, 예컨대 올리고뉴클레오티드 및/또는 프랭킹 서열 단편으로, 게놈 라이브러리를 스크리닝함으로써 수득할 수 있다. 상기 측면 서열이 공지되어 있지 않은 경우, 프랭킹 서열을 함유하는 DNA의 단편을, 예를 들어 암호화 서열 또는 심지어 또 다른 유전자 또는 유전자들을 함유할 수도 있는 보다 큰 DNA 조각으로부터 분리할 수도 있다. 분리는 제한 엔도뉴클레아제 절단에 의해 적절한 DNA 단편을 생성시킨 다음 아가로스 젤 정제, 퀴아젠(Qiagen)(등록상표) 컬럼 크로마토그래피(미국 캘리포이나주 채츠워스), 또는 숙련가에게 공지된 다른 방법을 사용하여 분리함으로써 수행될 수 있다. 이러한 목적을 수행하기에 적절한 효소의 선택은 해당 분야의 숙련가에게 자명할 것이다.
복제 기원은 전형적으로는 상업적으로 구입된 원핵생물 발현 벡터의 일부이며, 기원은 숙주 세포에서 벡터의 증폭을 돕는다. 선택 벡터가 복제 기원 부위를 함유하지 않는 경우, 이를 공지된 서열에 근거하여 화학적으로 합성하고 상기 벡터에 라이게이션시킬 수 있다. 예를 들어 플라스미드 pBR322(미국 매사추세츠주 베벌리 소재의 뉴잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs)로부터의 복제 기원은 대부분의 그람 음성 박테리아에 적합하며, 다양한 바이러스 기원(예를 들어 SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, 수포성 구내염 바이러스(VSV), 또는 파필로마바이러스, 예를 들어 HPV 또는 BPV)이 포유동물 세포에서 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 기원 성분은 포유동물 발현 벡터에 필요하지 않다(예를 들어, SV40 기원은 종종 이것이 조기 바이러스 프로모터를 함유하므로 유일하게 사용된다).
전사 종결 서열은 전형적으로, 폴리펩티드 암호화 영역의 말단에서 3'에 위치하고, 그리고 전사를 종결시키는 기능을 한다. 일반적으로, 원핵 세포에서 전사 종결 서열은 G-C가 풍부한 단편에 이은 폴리-T 서열이다. 서열이 라이브러리로부터 용이하게 클로닝되거나, 또는 심지어, 벡터의 일부로서 상업적으로 구입되긴 하지만, 이는 또한, 본 명세서에서 제시된 것들과 같은 핵산 합성을 위한 방법을 이용하여 용이하게 합성될 수 있다.
선택가능한 마커 유전자는 선별적인 배양 배지에서 성장되는 숙주 세포의 생존과 성장을 위하여 필요한 단백질을 암호화한다. 전형적인 선별 마커 유전자는 (a) 항생제 또는 다른 독소, 예를 들면, 원핵 숙주 세포의 경우에 앰피실린, 테트라사이클린, 또는 카나마이신에 대한 내성을 부여하거나; (b) 세포의 영양요구성 결함(auxotrophic deficiency)을 보완하거나; 또는 (c) 복합 배지 또는 규정 배지로부터 가용하지 않은 중요한 영양분을 공급하는 단백질을 암호화한다. 특정한 선택가능한 마커는 카나마이신 내성 유전자, 앰피실린 내성 유전자, 그리고 테트라사이클린 내성 유전자이다. 유리하게는, 네오마이신 내성 유전자도 또한 원핵과 진핵 숙주 세포 둘 모두에서 선별에 이용될 수 있다.
다른 선택가능한유전자가 발현되는 유전자를 증폭하는데 이용될 수 있다. 증폭은 성장 또는 세포 생존에 중요한 단백질의 생산에 요구되는 유전자가 재조합 세포의 후세대의 염색체 내에서 탠덤(tandem)으로 반복되는 과정이다. 포유동물 세포에 적절한 선택가능한 마커의 예에는 다이하이드로엽산 환원효소(DHFR) 및 프로모터가 없는 티미딘 키나아제 유전자가 포함된다. 포유동물 세포 형질전환체 (transformant)는 벡터 내에 존재하는 선택가능한 유전자에 의하여 형질전환체만 유일하게 적응하고 생존하게 되는 선택 압력(selection pressure) 하에 놓여진다. 선택 압력은 배지 내에서 선택 작용제(selection agent)의 농도가 연속적으로 증가되어 선택가능한 유전자, 그리고 다른 유전자, 예컨대 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질을 암호화하는 DNA 둘 모두의 증폭을 유발하는 조건 하에, 형질전환된 세포를 배양함으로써 강제된다. 결과적으로, 증가된 양의 폴리펩티드, 예를 들면, 항원 결합 단백질이 증폭된 DNA로부터 합성된다.
리보솜-결합 부위는 일반적으로, mRNA의 번역 개시에 필요하고 샤인-달가노(Shine-Dalgarno) 서열(원핵생물) 또는 코작(Kozak) 서열(진핵생물)을 특징으로 한다. 이러한 요소는 전형적으로, 프로모터에 대하여 3'에, 그리고 발현되는 폴리펩티드의 암호화 서열에 대하여 5'에 위치한다.
글리코실화가 진핵 숙주 세포 발현 시스템에서 요망되는 경우와 같은 일부 경우에, 글리코실화 또는 수율을 개선하기 위하여 다양한 프리(pre)- 또는 프로(pro)-서열을 조작할 수 있다. 예를 들어, 특정한 신호 펩티드의 펩티다아제 절단 부위를 변경하거나, 또는 또한 글리코실화에 영향을 미칠 수 있는 프로서열 (prosequence)을 추가할 수 있다. 최종 단백질 산물은 -1 위치(성숙 단백질의 첫 번째 아미노산에 상대적인)에서, 발현에 부수되는 하나 이상의 추가적인 아미노산을 가질 수 있고, 이들 아미노산은 완전하게 제거되지 않을 수도 있다. 예를 들어, 최종 단백질 산물은 아미노-말단에 부착된, 펩티다아제 절단 부위에서 관찰되는 1개 또는 2개의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 대안으로, 일부 효소 절단 부위의 이용은 효소가 성숙 폴리펩티드 내에의 이러한 영역에서 절단하면, 원하는 폴리펩티드의 약간 절두된 형태를 야기할 수 있다.
발현과 클로닝은 전형적으로, 숙주 생물체에 의해 인식되고 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 암호화하는 분자에 작동가능하게 연결되는 프로모터를 함유할 것이다. 프로모터는 구조 유전자의 전사를 제어하는 구조 유전자(일반적으로, 약 100 내지 1000bp)의 시작 코돈(start codon)에 대하여 상류(즉, 5')에 위치하는 비-전사된 서열이다. 프로모터는 전통적으로, 2가지 부류: 유도성 프로모터와 구조성 프로모터 중에서 한 가지로 분류된다. 유도성 프로모터는 배양 조건에서 일부 변화, 예를 들면, 영양분의 존재 또는 부재, 또는 온도에서 변화에 응하여 그들의 제어 하에 DNA로부터 증가된 수준의 전사를 개시한다. 다른 한편, 구조성 프로모터는 그들이 작동가능하게 연결된 유전자를 일정하게, 다시 말하면, 유전자 발현에 대한 제어가 거의 없거나 또는 전혀 제어 없이 전사한다. 다양한 잠재적 숙주 세포에 의해 인식되는 다수의 프로모터가 널리 알려져 있다. 적절한 프로모터는 제한 효소 절단으로 공급원 DNA로부터 프로모터를 제거하고 원하는 프로모터 서열을 벡터 내로 삽입함으로써, 항원 결합 단백질을 포함하는 중쇄 또는 경쇄를 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결된다.
효모 숙주에 이용하기 적절한 프로모터도 또한 해당 분야에 널리 공지되어 있다. 유리하게는, 효모 인핸서가 효모 프로모터와 함께 이용된다. 포유동물 숙주 세포에 이용하기 적절한 프로모터는 널리 알려져 있고, 그리고 여기에는 바이러스, 예를 들면, 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스, 아데노바이러스(예컨대, 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스, 그리고 유인원 바이러스 40(SV40)의 게놈으로부터 수득된 것들이 포함되지만 이들에 제한되지 않는다. 다른 적절한 포유동물 프로모터에는 이종 포유동물 프로모터, 예를 들면, 열-쇼크 프로모터 및 액틴 프로모터가 포함된다.
관심대상일 수 있는 추가의 프로모터에는 SV40 조기 프로모터(문헌[Benoist and Chambon, (1981) Nature 290:304-310]); CMV 프로모터(문헌[Thornsen et al ., (1984) Proc . Natl . Acad . U.S.A. 81:659-663]); 라우스 육종 바이러스의 3' 긴 말단 반복(long terminal repeat)에 내포된 프로모터(문헌[Yamamoto et al ., (1980) Cell 22:787-797]); 헤르페스 티미딘 키나아제 프로모터(문헌[Wagner et al ., (1981) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 78:1444-1445]); 메탈로티오닌 유전자로부터의 프로모터와 조절 서열(문헌[Prinster et al ., (1982) Nature 296:39-42]); 및 원핵 프로모터, 예를 들면, 베타-락타마아제 프로모터(문헌[Villa-Kamaroff et al., (1978) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 75:3727-3731]); 또는 tac 프로모터(문헌[DeBoer et al ., (1983) Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A. 80:21-25])가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 또한, 아래의 동물 전사 제어 영역이 고려되는데, 이들은 조직 특이성을 나타내고 트랜스제닉 동물에서 이용되고 있다: 췌장 샘꽈리 세포에서 활성인 엘라스타아제 I 유전자 제어 영역(문헌[Swift et al ., (1984) Cell 38:639-646]; 문헌[Ornitz et al ., (1986) Cold Spring Harbor Symp . Quant . Biol . 50:399-409]; 문헌[MacDonald, (1987) Hepatology 7:425-515]); 췌장 베타 세포에서 활성인 인슐린 유전자 제어 영역(문헌[Hanahan, (1985) Nature 315:115-122]); 림프계 세포에서 활성인 면역글로불린 유전자 제어 영역(문헌[Grosschedl et al ., (1984) Cell 38:647-658]; 문헌[Adames et al ., (1985) Nature 318:533-538]; 문헌[Alexander et al ., (1987) Mol . Cell . Biol . 7:1436-1444]); 고환, 유방, 림프계와 비만(mast) 세포에서 활성인 마우스 유선 종양 바이러스 제어 영역(문헌[Leder et al ., (1986) Cell 45:485-495]); 간에서 활성인 알부민 유전자 제어 영역(문헌[Pinkert et al ., (1987) Genes and Devel . 1 :268-276]); 간에서 활성인 알파-페토-단백질 유전자 제어 영역(문헌[Krumlauf et al ., (1985) Mol . Cell . Biol. 5:1639-1648]; 문헌[Hammer et al ., (1987) Science 253:53-58]); 간에서 활성인 알파 1-안티트립신 유전자 제어 영역(문헌[Kelsey et al ., (1987) Genes and Devel. 1:161-171]); 골수 세포에서 활성인 베타-글로빈 유전자 제어 영역(문헌[Mogram et al ., (1985) Nature 315:338-340]; 문헌[Kollias et al ., (1986) Cell 46:89-94]); 뇌 내의 희소돌기아교세포에서 활성인 미엘린 염기성 단백질 유전자 제어 영역(문헌[Readhead et al ., (1987) Cell 48:703-712]); 골격근에서 활성인 미오신 경쇄-2 유전자 제어 영역(문헌[Sani, (1985) Nature 314:283-286]); 및 시상하부에서 활성인 성선자극호르몬 방출 호르몬 유전자 제어 영역(문헌[Mason et al ., (1986) Science 234:1372-1378]).
인핸서 서열은 고등 진핵생물에 의한, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질, 예컨대 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 인간 항원 결합 단백질을 포함하는 경쇄 또는 중쇄를 암호화하는 DNA의 전사를 증가시키기 위하여 벡터 내로 삽입될 수 있다. 인핸서는 프로모터에 작용하여 전사를 증가시키고 약 10 내지 300bp 길이를 갖는 DNA의 cis-작용 요소이다. 인핸서는 상대적으로, 배향과 위치 독립적이고 전사 단위(transcription unit)에 대하여 5'와 3' 위치 둘 모두에서 관찰된다. 포유동물 유전자로부터 이용가능한 여러 인핸서 서열이 알려져 있다(예컨대, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, 알파-페토-단백질과 인슐린). 하지만, 전형적으로, 바이러스로부터 인핸서가 이용된다. SV40 인핸서, 사이토메갈로바이러스 조기 프로모터 인핸서, 폴리오마 인핸서, 및 해당 분야에 공지된 아데노바이러스 인핸서는 진핵 프로모터의 활성화를 위한 예시적인 향상 요소이다. 인핸서가 벡터 내에서 암호화 서열에 대하여 5' 또는 3'에 배치될 수 있긴 하지만, 이는 전형적으로, 프로모터로부터 5' 부위에 위치한다. 적절한 고유 또는 이종 신호 서열(리더 서열 또는 신호 펩티드)을 암호화하는 서열이 항체의 세포외 분비를 촉진하기 위하여, 발현 벡터 내로 통합될 수 있다. 신호 펩티드 또는 리더의 선택은 항체가 생산되는 숙주 세포의 유형에 좌우되고, 이종 신호 서열이 고유 신호 서열을 대체할 수 있다. 포유동물 숙주 세포에서 작용성인 신호 펩티드의 예에는 미국 특허 제4,965,195호에서 기술된 인터류킨-7(IL-7)에 대한 신호 서열; 문헌[Cosman et al.,1984, Nature 312:768]에서 기술된 인터류킨-2 수용체에 대한 신호 서열; 유럽 특허 제0367 566호에서 기술된 인터류킨-4 수용체 신호 펩티드; 미국 특허 제4,968,607호에서 기술된 I형 인터류킨-1 수용체 신호 펩티드; 유럽 특허 제0 460 846호에서 기술된 II형 인터류킨-1 수용체 신호 펩티드가 포함된다.
제공된 발현 벡터는 상업적으로 이용가능한 벡터와 같은 시작 벡터로부터 작제될 수 있다. 이러한 벡터는 원하는 프랭킹 서열의 전부를 포함할 수 있지만, 포함할 필요는 없다. 본 명세서에서 기재된 프랭킹 서열 중에서 하나 이상이 벡터 내에 이미 존재하지 않는 경우에, 이들은 개별적으로 수득되고 벡터 내로 라이게이션될 수 있다. 각각의 프랭킹 서열을 수득하는데 이용되는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
벡터를 작제하고, 경쇄, 중쇄, 또는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 핵산 분자를 벡터의 적절한 부위 내로 삽입시킨 이후, 완전한 벡터는 증폭 및/또는 폴리펩티드 발현을 위하여 적절한 숙주 세포 내로 삽입될 수 있다. 항원-결합 단백질에 대한 발현 벡터의 선택된 숙주 세포 내로의 형질전환은 트랜스펙션, 감염, 인산칼슘 공동-침전, 전기천공, 미세주입, 리포펙션(lipofection), DEAE-덱스트란 매개된 트랜스펙션, 또는 다른 공지된 기술을 비롯한 널리 공지된 방법에 의해 달성될 수 있다. 선택된 방법은 부분적으로, 이용되는 숙주 세포의 유형의 함수일 것이다. 이들 방법 및 다른 적절한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어, 상기 문헌[Sambrook et al., (2001)]에 기술된다.
숙주 세포는 적절한 조건 하에 배양될 때, 항원 결합 단백질을 합성하고, 이는 차후에, 배양 배지로부터(숙주 세포가 항원 결합 단백질을 배지 내로 분비하면). 또는 이를 생산하는 숙주 세포로부터 직접적으로(항원 결합 단백질이 분비되지 않으면) 수집될 수 있다. 적절한 숙주 세포의 선택은 다양한 인자, 예를 들면, 원하는 발현 수준, 활성을 위하여 바람직하거나 필수적인 폴리펩티드 변형(예컨대, 글리코실화 또는 인산화), 생물학적 활성 분자로 접힘의 용이성에 좌우될 것이다.
발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유동물 세포주는 해당 분야에 널리 공지되어 있고, 여기에는 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, HeLa 세포, 베이비 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예컨대, Hep G2) 및 다수의 기타 세포주가 포함되지만 이들에 한정되지 않는, 미국 세포주 은행(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 입수가능한 무한증식화된 세포주가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다. 특정 실시형태에서, 세포주는 어떤 세포주가 높은 발현 수준을 갖고, 원하는 결합 특성((i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합능)을 갖는 항원 결합 단백질을 구성적으로 생산하는 지를 결정함으로써 선택될 수 있다. 다른 실시형태에서, 자체의 항체를 만들지 못하지만 이종 항체를 만들고 분비하는 능력을 갖는 B 세포 계통의 세포주가 선택될 수 있다. 또한, FGF21-유사 신호전달을 유도하는 능력이 선택 기준을 형성할 수 있다.
진단적 및 치료적 목적을 위한 항원 결합 단백질의 용도
본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 생물학적 샘플에서 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 검출 및 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 하나 이상을 생성하는 세포 또는 조직의 검정에 유용하다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 항원 결합 단백질은 진단적 검정법, 예를 들면, 조직 또는 세포 내에서 발현된 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체를 검출하고/거나 정량화하는 결합 검정법에 이용될 수 있다. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 및 대사 증후군과 같은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 FGF21-유사 신호전달에 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 항원 결합 단백질 및 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체를 포함하는 신호전달 복합체를 형성함으로써, 생체 내에서 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4 및 β-Klotho와 회합되어 신호전달을 개시하는 FGF21의 천연의 생체내 활성은 모방되고/거나 증가되어, 치료적 효과를 야기할 수 있다.
징후
인간 FGF21과 관련된 질환 또는 병상은 환자에서의 발병이 적어도 부분적으로 FGF21-유사 신호전달의 유도에 의해 야기되는 질환 또는 병상을 포함하며, FGF21-유사 신호전달의 유도는 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4 및 β-Klotho 및 FGF21을 포함하는 복합체의 형성에 의하여 생체 내에서 개시된다. 질환 또는 병상의 중증도도 또한 FGF21-유사 신호전달의 유도에 의해 감소될 수 있다. 항원 결합 단백질로 치료될 수 있는 질환 및 병상의 예에는 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 및 대사 증후군이 포함된다.
본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질을 사용하여 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 및 대사 증후군을 치료할 수 있거나, 이는 예컨대, 매일, 매주, 격주, 매월, 격월, 연2회 등으로 투여되는 예방적 처치로서 사용하여 증후, 예컨대 상승된 혈당 수준, 상승된 트라이글리세리드 및 콜레스테롤 수준의 중증도 및/또는 빈도를 예방하거나 감소시켜, 향상된 혈당 및 심혈관 위험 인자 프로파일을 제공할 수 있다.
진단적 방법
본 명세서에서 제시된 항원 결합 단백질은 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c, FGFR4, β-Klotho, FGF21 또는 이의 조합과 관련된 질환 및/또는 병상을 검출하거나 진단하거나 모니터링하기 위한 진단 목적에 이용될 수 있다. 또한, 해당 분야의 숙련가에게 공지된 고전적인 면역조직화학적 방법을 이용하여, 샘플 내의 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 검출 방법도 또한 제공된다(예컨대 문헌[Tijssen, 1993, Practice and Theory of Enzyme Immunoassays, Vol 15 (Eds R.H. Burdon and P.H. van Knippenberg, Elsevier, Amsterdam)]; 문헌[Zola, (1987) Monoclonal Antibodies : A Manual of Techniques, pp. 147-158 (CRC Press, Inc.)]; 문헌[Jalkanen et al ., (1985) J. Cell . Biol . 101:976-985]; 문헌[Jalkanen et al., (1987) J. Cell Biol . 105:3087-3096]). (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 검출은 생체 내 또는 시험관 내에서 수행할 수 있다.
본 명세서에 제공되는 진단적 응용은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 발현 및/또는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 검출하기 위한 항원 결합 단백질의 용도를 포함한다. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체의 존재의 검출에 유용한 방법의 예에는 면역검정법, 예를 들면, 효소 결합 면역흡착 분석법(ELISA) 및 방사성면역분석법(RIA)이 포함된다.
진단적 응용을 위하여, 항원 결합 단백질은 전형적으로, 검출가능 표지기로 표지될 것이다. 적절한 표지기에는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예를 들어, 3H, 14C, 15N, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I), 형광기(예를 들어, FITC, 로다민, 란타니드 인광체), 효소기(예를 들어, 양고추냉이 퍼옥시다제, β-갈락토시다제, 루시퍼라제, 알칼리성 포스파타제), 화학발광기, 비오티닐기, 또는 2차 리포터에 의해 인식되는 소정의 폴리펩티드 에피토프(예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그)이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 표지기는 잠재적인 입체 장애를 감소시키기 위해 다양한 길이의 스페이서 아암을 통해 항원 결합 단백질에 커플링된다. 단백질을 표지하는 다양한 방법이 당업계에 공지되어 있고, 사용될 수 있다.
다른 태양에서, 항원 결합 단백질을 사용하여, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체를 발현하는 세포(들)를 동정할 수 있다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표지기로 표지되며, 표지된 항원 결합 단백질의 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합이 검출된다. 추가의 특정 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 항원 결합 단백질의 결합은 생체 내에서 검출한다. 추가의 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질을 분리하고, 해당 분야에 공지되어 있는 기법을 사용하여 측정한다. 예컨대, 문헌[Harlow and Lane, (1988) Antibodies : A Laboratory Manual , New York: Cold Spring Harbor (ed. 1991 and periodic supplements)]; 문헌[John E. Coligan , ed., (1993) Current Protocols In Immunology New York: John Wiley & Sons]을 참조한다.
다른 태양은 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위하여 본 명세서에 개시된 바와 같은 제공된 항원 결합 단백질과 경쟁하는 시험 분자의 존재를 결정하기 위하여 제공된다. 이러한 하나의 검정법의 예는 시험 분자의 존재 또는 부재 하에 일정량의 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 하나 이상을 함유하는 용액 중의 유리 항원 결합 단백질의 양을 검출하는 단계를 수반할 수 있다. 유리 항원 결합 단백질(즉, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합되지 않은 항원 결합 단백질)의 양의 증가는 시험 분자가 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위하여 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있음을 지시할 것이다. 일 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 표지기로 표지한다. 대안으로, 시험 분자를 표지하고, 유리 시험 분자의 양은 항원 결합 단백질의 존재와 부재 하에 모니터링한다.
치료 방법: 약제학적 제제 및 투여 경로
항원 결합 단백질을 이용하는 방법도 또한 제공된다. 일부 방법에서, 항원 결합 단백질은 환자에 제공된다. 항원 결합 단백질은 FGF21-유사 신호전달을 유도한다.
치료적 유효량의 하나 또는 복수의 항원 결합 단백질 및 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 용해화제, 유화제, 보존제, 및/또는 어쥬번트(adjuvant)를 포함하는 약제학적 조성물도 또한 제공된다. 이에 더하여, 이러한 약제학적 조성물을 투여함으로써 환자를 치료하는 방법이 포함된다. 용어 "환자"는 인간 환자를 포함한다.
허용되는 제제 물질은 이용되는 용량과 농도에서 수용자에 비독성이다. 특정 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 치료적 유효량의 인간 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
특정 실시형태에서, 허용되는 제제 물질은 바람직하게는, 이용되는 용량과 농도에서 수용자에 비독성이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어, 조성물의 pH, 오스몰농도, 점도, 투명도, 색깔, 등장도, 냄새, 무균성, 안정성, 용해 또는 방출의 속도, 흡수 또는 침투를 변경, 유지 또는 보존하기 위한 일정한 제제 물질을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 적절한 제제 물질에는 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항미생물제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충액(예컨대, 붕산염, 중탄산염, Tris-HCl, 시트레이트, 인산염 또는 다른 유기산); 벌크화제(bulking agent)(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이트화제(예컨대, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 기타 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노오스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린); 착색제, 풍미제와 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리비닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온(예컨대, 나트륨); 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 염화물, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 페네틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 소르비톨); 현탁화제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대, 플루로닉스(Pluronics), PEG, 소르비탄 에스테르, 폴리소르베이트, 예를 들면, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 티록사폴); 안정성 증진제(예컨대, 수크로스 또는 소르비톨); 장성 증진제(예컨대, 알칼리성 금속 할로겐화물, 바람직하게는, 염화나트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 어쥬번트가 포함되지만 이들에 한정되지 않는다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (A.R. Gennaro, ed.), 1990, Mack Publishing Company] 참고).
특정 실시형태에서, 최적의 약제학적 조성물은 예를 들어, 의도된 투여 경로, 전달 형식 및 원하는 용량에 따라서 당업자에 의해 결정될 것이다. 상기 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES]을 참조한다. 특정 실시형태에서, 이러한 조성물은 개시된 항원 결합 단백질의 신체 상태, 안정성, 생체 내 방출 속도 및 생체 내 제거 속도에 영향을 줄 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물에서 일차 비히클 또는 담체는 자연 상에서 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들어, 적절한 비히클 또는 담체는 가능하게는, 비경구 투여를 위한 조성물에서 통상적인 다른 물질로 보충된 주사용수, 생리 염수 용액 또는 인공 뇌척수액일 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수가 추가의 예시적인 비히클이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 7.0-8.5의 Tris 완충액, 또는 약 pH 4.0-5.5의 아세테이트 완충액을 포함하고, 소르비톨 또는 적절한 대체물을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 조성물은 동결건조된 케익(cake) 또는 수용액의 형태로, 원하는 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물을 선택적 제제 작용제(상기 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES])와 혼합함으로써 보관 목적으로 제조할 수 있다. 게다가, 특정 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 적절한 부형제, 예를 들면, 수크로스를 이용하여 동결건조물로서 제제화될 수 있다.
약제학적 조성물은 비경구 전달을 위하여 선택될 수 있다. 대안으로, 조성물은 흡입 또는 소화관(digestive tract)을 통한 전달, 예를 들면 경구 전달을 위하여 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조는 해당 분야의 기술 내에 있다.
제제 성분은 바람직하게는, 투여 부위에 허용되는 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 조성물을 생리적 pH 또는 이보다 약간 낮은 pH에서, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위 내에 유지하기 위하여 완충액이 이용된다.
비경구 투여가 고려되면, 치료적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클 내에서 원하는 항원 결합 단백질을 포함하는, 발열원-없는, 비경구로 허용되는 수용액의 형태로 제공될 수 있다. 비경구 주입에 특히 적합한 비히클은 무균 증류수이고, 여기서 항원 결합 단백질은 적절하게 보존된 무균 등장성 용액으로 제제화된다. 특정 실시형태에서, 제조는 데포 주입(depot injection)을 통해 전달될 수 있는 산물의 제어된 방출 또는 지속된 방출을 제공할 수 있는 주사가능 미소구체(microsphere), 생체-부식성 입자, 중합체성 화합물(예컨대, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드 또는 리포좀과 같은 작용제를 사용한, 원하는 분자의 제제화를 수반할 수 있다. 특정 실시형태에서, 순환에서 지속 기간을 증진하는 효과를 가질 수 있는 히알루론산도 또한 이용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 항원 결합 단백질을 도입하기 위하여 이식가능 약물 전달 장치가 이용될 수 있다.
특정 약제학적 조성물은 흡입을 위해 제제화된다. 일부 실시형태에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질은 건성 흡입가능 분말로서 제제화된다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질 흡입 용액은 또한, 에어로졸 전달을 위한 추진제로 제제화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여 및 이에 따른 제제화 방법은 국제 특허 출원 제PCT/US94/001875호에 추가로 기술되는데, 이는 참조로서 포함되고 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기술한다. 일부 제제는 경구 투여될 수 있다. 이러한 방식으로 투여되는 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 고형 제형, 예를 들면, 정제와 캡슐의 배합(compounding)에 관례적으로 이용되는 담체와 함께, 또는 담체 없이 제제화될 수 있다. 특정 실시형태에서, 캡슐은 생체이용률이 극대화되고 전신 순환전 분해(pre-systemic degradation)가 최소화되는 위장관 내의 지점에서, 제제의 활성 부분을 방출하도록 설계될 수 있다. 항원 결합 단백질의 흡수를 조장하기 위한 추가의 작용제가 포함될 수 있다. 희석제, 풍미제, 저융점 왁스, 식물성 오일, 윤활제, 현탁화제, 정제 붕해제, 그리고 결합제도 또한 사용될 수 있다.
일부 약제학적 조성물은 정제의 제조에 적합한 비-독성 부형제와의 혼합물에서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 유효량의 하나 또는 복수의 인간 항원 결합 단백질을 포함한다. 무균수, 또는 다른 적절한 비히클에 정제를 용해시킴으로써, 용액을 단위-투여 형태 (unit-dose form)로 제조할 수 있다. 적절한 부형제에는 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨, 락토오스, 또는 인산칼슘; 또는 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 또는 아카시아; 또는 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 또는 활석이 포함되지만 이들에 한정되지 않는다.
지속된- 또는 제어된-전달 제제에서 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 포함하는 제제를 비롯한 추가의 약제학적 조성물은 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 다른 지속된- 또는 제어된-전달 수단, 예를 들면, 리포좀 담체, 생-부식성 마이크로입자 또는 다공성 비드, 그리고 데포 주입물을 제제화하는 기술도 또한 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 국제 특허 출원 제PCT/US93/00829호를 참조하고, 상기 문헌은 본 발명에 참고로 포함되고 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체성 마이크로입자의 제어된 방출을 기술한다. 지속-방출형 제제는 성형된 물품, 예를 들면, 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태로 반투과성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속된 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리락티드(미국 특허 제3,773,919호 및 유럽 특허 출원 공개 제EP 058481호에 개시, 이들 각각은 본 발명에 참고로 포함됨), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(문헌[Sidman et al ., 1983, Biopolymers 2:547-556]), 폴리 (2-하이드록시에틸-인에타크릴레이트)(문헌[Langer et al ., 1981, J. Biomed . Mater . Res . 15:167-277] 및 문헌[Langer, 1982, Chem . Tech . 12:98-105]), 에틸렌 비닐 아세테이트(상기 문헌[Langer et al ., 1981]) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 출원 공개 제EP 133,988호)을 포함할 수 있다. 지속 방출형 조성물은 또한, 해당 분야에 공지된 몇몇 방법 중에서 임의의 것에 의해 제조될 수 있는 리포좀을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참고로 포함되는 문헌[Eppstein et al ., 1985, Proc . Natl. Acad . Sci . U.S.A. 82:3688-3692]; 유럽 특허 출원 공개 제EP 036,676호; 제EP 088,046호 및 제EP 143,949호를 참조한다.
생체 내 투여에 이용되는 약제학적 조성물은 전형적으로, 무균 제제로서 제공된다. 살균은 무균 여과 막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조될 때, 이러한 방법을 이용한 살균은 동결건조와 재구성 이전에 또는 이후에 수행될 수 있다. 비경구 투여를 위한 조성물은 동결건조된 형태 또는 용액으로 보관될 수 있다. 비경구 조성물은 일반적으로, 무균 접근 포트(sterile access port), 예를 들면, 피하 주사 바늘에 의해 관통될 수 있는 마개가 있는 정맥내 용액 백 또는 바이알을 갖는 용기 내로 배치한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 개시된 바와 같은 재조합 항원 결합 단백질을 발현하는 세포는 전달을 위하여 캡슐화된다(문헌[Invest. Ophthalmol Vis Sci (2002) 43:3292-3298] 및 문헌[Proc . Natl . Acad . Sciences USA (2006) 103:3896-3901] 참조).
특정 제제에서, 항원 결합 단백질은 10㎎/㎖, 20㎎/㎖, 30㎎/㎖, 40㎎/㎖, 50㎎/㎖, 60㎎/㎖, 70㎎/㎖, 80㎎/㎖, 90㎎/㎖, 100㎎/㎖ 또는 150㎎/㎖ 이상의 농도를 갖는다. 일부 제제는 완충액, 수크로스 및 폴리소르베이트를 포함한다. 제제의 일례는 50 내지 100㎎/㎖의 항원 결합 단백질, 5 내지 20mM의 아세트산나트륨, 5 내지 10%(w/v)의 수크로스 및 0.002 내지 0.008%(w/v)의 폴리소르베이트를 포함하는 것이다. 예를 들어, 특정 제제는 9 내지 11mM 아세트산나트륨 완충액에서 65 내지 75㎎/㎖의 항원 결합 단백질, 8 내지 10%(w/v)의 수크로스 및 0.005 내지 0.006%(w/v)의 폴리소르베이트를 포함한다. 이러한 특정 제제의 pH는 4.5 내지 6의 범위 내에 있다. 다른 제제는 5.0 내지 5.5의 pH(예컨대, 5.0, 5.2 또는 5.4의 pH)를 갖는다.
일단 약제학적 조성물이 제제화되면, 이는 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 결정, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 무균 바이알 내에 보관될 수 있다. 이러한 제제는 즉시-사용(ready-to-use) 형태, 또는 투여 전에 재구성되는(예컨대, 동결건조된) 형태로 보관될 수 있다. 단일-투약 투여 단위를 생산하기 위한 키트도 또한 제공된다. 특정 키트는 건조된 단백질을 보유하는 제1 용기 및 수성 제제를 보유하는 제2 용기를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단일 및 복수-챔버가 있는 사전-충전된 주사기(예컨대, 액상 주사기 및 리오시린지(lyosyringe))를 포함하는 키트가 제공된다. 이용되는 항원 결합 단백질-함유 약제학적 조성물의 치료적 유효량은 예를 들어, 치료적 배경과 목적에 좌우될 것이다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 치료를 위한 적절한 투여 수준은 부분적으로, 전달되는 분자, 항원 결합 단백질이 이용되는 징후, 투여 경로 및 환자의 크기(체중, 체표면 또는 장기 크기) 및/또는 상태(연령과 전반적인 건강)에 따라 달라질 것이다. 특정 실시형태에서, 임상의는 최적 치료 효과를 수득하기 위하여 용량을 적정하고 투여 경로를 변경할 수도 있다.
전형적인 용량은 앞서 언급된 인자에 따라, 약 1㎍/kg 내지 약 30㎎/kg 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 구체적인 실시형태에서, 용량은 10㎍/kg 내지 약 30㎎/kg, 선택적으로 0.1㎎/kg 내지 약 30㎎/kg, 대안으로, 0.3㎎/kg 내지 약 20㎎/kg의 범위일 수 있다. 일부 응용에서, 용량은 0.5㎎/kg 내지 20㎎/kg이다. 일부 경우에, 항원 결합 단백질은 0.3㎎/kg, 0.5㎎/kg, 1㎎/kg, 3㎎/kg, 10㎎/kg, 또는 20㎎/kg으로 투약된다. 일부 치료 섭생에서 투약 스케쥴은 0.3㎎/kg qW, 0.5㎎/kg qW, 1㎎/kg qW, 3㎎/kg qW, 10㎎/kg qW, 또는 20㎎/kg qW의 투약이다.
투약 빈도는 이용된 제제 중의 특정 항원 결합 단백질의 약동학적 파라미터에 좌우될 것이다. 전형적으로, 임상의는 원하는 효과를 달성하는 용량이 도달될 때까지 조성물을 투여한다. 따라서, 조성물은 시간의 흐름에서 단일 용량, 또는 2회 이상의 용량(이들은 동일한 양의 원하는 분자를 포함할 수 있지만, 포함해야 하는 것은 아니다)으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입액으로서 투여될 수 있다. 적절한 용량은 적절한 용량-반응 데이터의 이용을 통하여 확인될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항원 결합 단백질은 연장된 기간에 걸쳐 환자에 투여될 수 있다. 항원 결합 단백질의 장기 투여는 완전 인간인 아닌 항원 결합 단백질, 예를 들면, 비-인간 동물에서 인간 항원에 대하여 생성된 항체, 예를 들면, 비-인간 종에서 생산된 비-완전 인간 항체 또는 비-인간 항체와 통상적으로 연관되는 유해한 면역 반응 또는 알러지 반응을 최소화시킨다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법, 예를 들면, 경구, 정맥내, 복막내, 뇌내(실질내), 뇌실내, 근육내, 안구내, 동맥내, 문맥내, 또는 병소내 경로에 의한 주사; 지속 방출형 시스템 또는 이식 장치에 따른다. 특정 실시형태에서, 조성물은 일시 주사에 의해, 또는 주입 또는 이식 장치에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.
조성물은 또한, 원하는 분자가 흡수되거나 캡슐화되어 있는 막, 스펀지 또는 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이식 장치가 이용되는 경우에, 장치는 임의의 적절한 조직 또는 장기 내로 이식될 수 있고, 원하는 분자의 전달은 확산, 지연-방출(timed-release bolus), 또는 연속 투여를 통해 달성될 수 있다.
또한, 생체 외에서 항원 결합 단백질 약제학적 조성물을 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 경우에, 환자로부터 제거된 세포, 조직 또는 장기를 항원 결합 단백질 약제학적 조성물에 노출시키고, 이후 이들 세포, 조직 및/또는 장기를 환자 내로 다시 이식시킨다.
특히, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 폴리펩티드를 발현하고 분비하기 위하여, 본 명세서에서 제시된 것들과 같은 방법을 이용하여, 유전자 조작된 특정 세포를 이식함으로써 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 이러한 세포는 동물 또는 인간 세포일 수 있고, 자가조직, 이종기원, 또는 이종발생일 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포는 무한증식화될 수 있다. 다른 실시형태에서, 면역학적 반응의 기회를 감소시키기 위하여, 세포를 주변 조직의 침투가 예방되도록 캡슐화시킬 수 있다. 추가의 실시형태에서, 캡슐화 물질은 전형적으로, 단백질 산물(들)의 방출을 허용하지만 환자의 면역계에 의한, 또는 주변 조직으로부터 다른 유해 인자에 의한 세포의 파괴를 예방하는 생물적합성, 반-투과성 중합체성 봉입체(enclosure) 또는 막이다.
병용 요법
다른 태양에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 치료적 항원 결합 단백질, 예컨대 하나 이상의 다른 치료와 함께 본 명세서에 기재된 완전 인간 치료적 항체로 대상체의 당뇨병을 치료하는 방법을 제공한다. 일 실시형태에서, 이러한 병용 요법은 부가 또는 상승 효과를 달성한다. 항원 결합 단백질은 현재 이용가능한 2형 당뇨병 또는 비만 치료제 중 하나 이상과 병용하여 투여될 수 있다. 이들 당뇨병에 대한 치료제에는 비구아니드(메타포르민) 및 설포닐우레아(예컨대, 글라이부라이드(glyburide), 글라이피지드(glipizide)가 포함된다. 글루코스 항상성을 유지하는 것을 지향하는 추가의 치료제에는 PPAR 감마 효능제(agonist)(피오글리타존, 로지글리타존); 글리니드(메글리티니드, 레파글리니드 및 나테글리니트); DPP-4 억제제(자누비아(Januvia)(등록상표) 및 온글리자(Onglyza)(등록상표)) 및 알파 글루코시다제 억제제(아카보스, 보글리보스)가 포함된다.
당뇨병을 위한 추가의 병용 치료제에는 주사가능한 치료제, 예컨대 인슐린 및 인크레틴 모방체(바이에타(Byetta)(등록상표), 엑세나티드(Exenatide)(등록상표)), 기타 GLP-1(글루카곤-유사 펩티드) 유사체, 예컨대 리라글루티드, 기타 GLP-1R 효능제 및 심린(Symlin)(등록상표)(프람린티드)이 포함된다.
체중 감소를 지향하는 추가의 병용 치료에는 메리디아(Meridia)(등록상표) 및 제니칼(Xenical)(등록상표)이 포함된다.
실시예
수행된 실험 및 달성된 결과를 비롯한 하기의 실시예는 예시의 목적으로만 제공되고 첨부된 특허청구범위의 범위를 한정하는 것으로 간주되지 않는다.
실시예 1
항원으로서 이용하기 위한 FGFR1c 과발현 세포의 제제
전장 인간 FGFR1c 폴리펩티드(서열 번호 4; 도 1a 및 1b)를 암호화하는 핵산 서열 및 전장 인간 β-Klotho 폴리펩티드(서열 번호 7; 도 2a 내지 2c)를 암호화하는 개별 서열을 적절한 포유동물 세포 발현 벡터(예컨대, pcDNA3.1 Zeo, pcDNA3.1 Hyg(미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠) 또는 pDSRα20 내로 서브클로닝하였다. pDSRα20 벡터는 대상 유전자를 발현시키기 위한 SV40 조기 프로모터/인핸서 및 CHO DHFR(-) 숙주 세포, 예컨대 AM1 CHO(DG44의 유도체, CHO DHFR(-))에서의 선택을 위한 마우스 DHFR 발현 카세트를 함유한다.
AM-1 CHO 세포를 100mm 디쉬(dish)당 1.5 x106개 세포로 씨딩하였다. 24시간 후에, 세포를 pDSRα20/huFGFR1c 및 pDSRα20/huβ-Klotho의 선형화된 DNA 및 FuGene6(로슈 어플라이드 사이언스(Roche Applied Science))으로 공동-트랜스펙션시켰다. 트랜스펙션된 세포를 트랜스펙션 2일 후에 트립신처리하고, 10% 투석된 FBS를 함유하고, 하이포잔틴/티미딘 보충물이 없는 CHO DHFR 선택 성장 배지에 씨딩하였다. 2주 후에, 생성된 트랜스펙션된 콜로니를 트립신처리하고 풀링(pool)하였다.
HEK293T 세포를 pcDNA3.1 시리즈 또는 pTT14(pTT5와 유사하게, CMV 프로모터 및 EBV 복제 기원이 있고, 푸로마이신 선택 마커가 있는 듀로셔, 엔알씨씨(Durocher, NRCC)에 의해 개발된 발현 벡터) 기반의 벡터 내의 전장 huFGFR1c 및 huβ-Klotho로 트랜스펙션시키고, CHO 트랜스펙션 및 선택을 위한 것과 유사한 절차에 따라 해응하는 약물로 선택하였다.
FGF21R(즉, FGFR1c 및 βKlotho) 트랜스펙션된 AM1 CHO 또는 293T 세포 풀을 알렉사(Alexa) 647-표지된 FGF21을 사용하여 반복적으로 분류하였다. 세포-표면 염색 시약으로서, FGF21을 제조처에 의해 권고된 방법에 따라 알렉사 647-NHS로 표지하였다(몰레큘러 프로브스 인코포레이티드(Molecular Probes, Inc.) Cat A 2006). 알렉사 647-표지된 FGF21은 FGF21R 수용체 발현 세포의 특이적 염색을 보였고, 비-트랜스펙션된 모 세포에서는 보이지 않았다(도 3). 고 발현 세포를 최종 분류의 마지막에 수집하고, 바이얼 내로 증식시키고, 동결시켰다. AM-1/huFGF21R 세포를 면역화를 위해 제조하고, 293T/huFGF21R 세포를 면역화 후에 FACS에 의해, 그리고 FMAT에 의한 하이브리도마 상층액의 결합 스크린에서 마우스 혈청을 적정하기 위하여 사용하였다(실시예 4 참조).
실시예 2
항원으로 사용하기 위한 용해성 FGFR1c /β- Klotho 복합체의 제조
용해성 FGF21 수용체 작제물을 pTT14 또는 pcDNA3.1 발현 벡터에서 생성하였다. FGFR1c ECD-Fc 작제물(서열 번호 362, 도 4)은 Fc(서열 번호 384)에 융합된 FGFR1c(아미노산 잔기 번호 1-374; 서열 번호 5)의 N-말단 세포외 도메인을 포함한다. β-Klotho ECD-Fc 작제물(서열 번호 363, 도 5)은 Fc(서열 번호 384)에 융합된 β-Klotho(아미노산 잔기 번호 1-996; 서열 번호 8)의 N-말단 세포외 도메인을 포함한다.
HEK293 세포(293F, 인비트로젠)를 huFGFR1c ECD-Fc/pTT5, huβ-Klotho ECD-Fc/pTT14-puro 및 dGFP/pcDNA3.1-Neo로 트랜스펙션시키고, 해당하는 약물의 존재 하에서 선택하고, dGFP 발현에 기초한 반복 FACS 분류로 이어졌다. 세포를 하이퍼플라스크(HyperFlask)(코닝(Corning))에서 비필수 아미노산을 보충한 무혈청 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 4일 동안 성장시키고, 조절된 배지(conditioned media, CM)에서 정제를 위해 수집하였다.
293 CM을 6배로 농축시키고, PBS 중에 평형화된 프로틴 A FF에 적용하였다. 단백질을 피어스 젠틀(Pierce Gentle) Ag/Ab 용출 완충액으로 용출시켰다. 프로틴 A 풀을 20mM Tris-HCl, pH 7, 10mM NaCl에 대하여 투석하고, pH 7.0에서 SP HP에 적용하였다. FGFR1c ECD-Fc는 통과-유동(flow-through, FT)에 존재하였으며, 0 내지 0.4M NaCl, 20mM Tris-HCl pH 7.0의 선형 구배를 사용하여 이종이량체를 용출시켰다. N-말단 아미노산 서열에 의해, 정제된 용해성 FGF21R이 (1:1) 비의 FGFR1c ECD-Fc 및 β-Klotho ECD-Fc로 이루어진 이종이량체인 것을 입증하였다. 정제된 용해성 FGF21R-Fc(도 6)를 면역화를 위한 항원으로 사용하였다.
실시예 3
모노클로널 항체의 제조
하기를 포함하는 FGF21 수용체 항원의 하나 이상의 적절한 형태를 사용하여 면역화를 행하였다: (1) 서열 번호 4의 인간 전장 FGFR1c 폴리펩티드를 암호화하는 cDNA(또한, 도 1a 및 b 참조) 및 서열 번호 7의 인간 β-Klotho 폴리펩티드를 암호화하는 cDNA(또한 도 2a 내지 c 참조)로 CHO 세포를 트랜스펙션시킴으로써 수득되는, 세포 표면에서 전장 인간 FGFR1c 및 β-Klotho를 발현하는 CHO 트랜스펙턴트(transfectant)의 세포 결합 수용체; (2) FGF21R 수용체 복합체를 발현하는 상술된 세포로부터의 막 추출물; 또는 (3) FGFR1c의 N-말단 세포외 도메인(ECD)(서열 번호 5; 또한 도 4 참조) 및 β-Klotho의 N-말단 세포외 도메인(ECD)(서열 번호 8; 또한 도 5 참조)를 공동-발현함으로써 수득되는 용해성 FGF21R 수용체; 또는 (4) 이들의 조합.
적절한 양의 면역원(즉, 10㎍/마우스의 용해성 FGF21R, 또는 3 내지 4×106개 세포/마우스의 안정적으로 트랜스펙션된 CHO 세포, 또는 FGF21R을 안정적으로 발현하는 CHO 세포로부터 제조한 150㎍/마우스의 정제된 FGF21R 막)을 본 명세서에 그 개시내용이 참고로 포함되는 미국 특허 출원 제08/759,620호(출원일: 1996년 12월 3일) 및 국제 특허 출원 제WO 98/24893호 및 제WO 00/76310호에 개시된 방법에 따라 제노마우스(XenoMouse)(상표명)에서 초기 면역화를 위해 사용하였다. 초기 면역화 후에, 면역원(5㎍/마우스의 용해성 FGF21R, 또는 1.7×106개의 FGF21R 트랜스펙션된 세포/마우스 또는 75㎍의 정제된 FGF21R 막)의 이후의 부스트(boost) 면역화를 마우스에서 적절한 항-FGF21R 역가를 유도하는데 필요한 기간 동안 이에 필요한 스케쥴 상에서 투여하였다. 역가를 적절한 방법, 예컨대 효소 면역검정법, 형광 활성화된 세포 분류(FACS)에 의하여 또는 기타 방법(효소 면역검정법 및 FACS의 조합 포함)에 의하여 결정하였다.
적절한 역가를 나타내는 동물을 동정하고, 빼낸 림프절로부터 림프구를 수득하고, 필요에 따라, 각 코호트(cohort)에 대하여 풀링하였다. 림프구를 적절한 배지(예컨대, 둘베코의 변형된 이글 배지; DMEM; 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재의 인비트로젠으로부터 수득가능)에서 분쇄하여, 세포를 조직으로부터 방출시키고, DMEM에 현탁화시킴으로써, 림프 조직으로부터 분리시켰다. B 세포를 표준 방법을 사용하여 선택하고/거나 증식시키고, 해당 분야에 공지된 기법을 사용하여 적절한 융합 파트너, 예컨대 비-분비성 골수종 P3X63Ag8.653 세포(미국 세포주 은행 CRL 1580; 문헌[Kearney et al, J. Immunol. 123, 1979, 1548-1550])와 융합시켰다.
하나의 적절한 융합 방법에서, 림프구를 1:4의 비로 융합 파트너 세포와 혼합하였다. 세포 혼합물을 400x g에서 4분 동안 원심분리에 의하여 온건하게 펠렛화시키고, 상층액을 버리고, 세포 혼합물을 온건하게 혼합하였다(예컨대 1㎖ 피펫(pipette)을 사용하여). 융합을 PEG/DMSO(폴리에틸렌 글리콜/다이메틸 설폭시드; 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마로부터 수득; 림프구 백만개당 1㎖)로 유도하였다. PEG/DMSO를 온건하게 진탕시키면서, 1분에 걸쳐 천천히 첨가하고, 1분의 혼합으로 이어졌다. 그 다음, IDMEM(글루타민이 없는 DMEM; B-세포 백만개당 2㎖)을 온건하게 진탕시키면서 2분에 걸쳐 첨가하고, 이어서, 추가의 IDMEM(B-세포 백만개당 8㎖)을 3분에 걸쳐 첨가하였다.
융합된 세포를 펠렛화시키고(400x g, 6분), B-세포 백만개당 20㎖의 선택 배지(예컨대, 아자세린 및 하이포잔틴[HA] 및 필요에 따라 다른 보충 물질을 함유하는 DMEM)에 재현탁화시켰다. 세포를 37℃에서 20 내지 30분 동안 인큐베이션시킨 다음, 200㎖의 선택 배지에서 재현탁화시키고, 96 웰로의 플레이팅 전에 T175 플라스크에서 3 내지 4일 동안 배양하였다.
세포를 표준 기법을 사용하여 96-웰 플레이트에 분배하여, 생성된 콜로니의 클론성을 최대화시켰다. 배양 수일 후에, 상층액을 수집하고, 하기 실시예에 상술된 바와 같은 인간 FGF21 수용체에 대한 결합, 특이성 및/또는 교차-종 반응성의 확인을 비롯한 스크리닝 검정법으로 처리하였다. 양성의 세포를 추가로 선택하고, 표준 클로닝 및 서브클로닝 기법으로 처리하였다. 클론 세포주를 시험관 내에서 증식시키고, 분석을 위해 분비된 인간 항체를 수득하였다.
이러한 방식으로, 마우스를 전장 FGF21R 세포 또는 용해성 FGF21R 세포외 도메인을 발현하는 세포 또는 막 중 어느 하나로, 대략 1개월 내지 3개월 반의 기간에 걸쳐 11 내지 17회 범위의 면역화를 사용하여 면역화시켰다. FGF21R-특이적 항체를 분비하는 몇몇 세포주를 수득하고, 항체를 추가로 특성화하였다. 이의 서열을 본 명세서 및 서열 목록에 제시하였으며, 이들 항체를 사용한 다양한 시험의 결과를 제공하였다.
실시예 4
FMAT 에 의한 결합 항체의 선택
배양 14일 후에, 하이브리도마 상층액을 인간 FGF21R로 트랜스펙션시킨 CHO AM1/huFGF21R 세포주 또는 재조합 HEK293 세포 중 어느 하나에 대한 스크리닝 및 CHO 또는 HEK293 모세포에 대한 카운터(counter)-스크리닝에 의한 형광 마이크로부피 검정 기법(Fluorometric Microvolume Assay Technology, FMAT)에 의해 FGF21R-특이적 모노클로널 항체에 대하여 스크리닝하였다. 간단하게, 프리스타일(Freestyle) 배지(인비트로젠) 중의 세포를 안정적인 트랜스펙턴트를 위해서는 4,000개 세포/웰의 밀도로 및 모세포를 위해서는 16,000개 세포/웰의 밀도로 50㎕/웰의 부피로 384-웰 FMAT 플레이트에 씨딩하고, 세포를 37℃에서 하룻밤 인큐베이션시켰다. 그 다음, 10㎕/웰의 상층액을 첨가하고, 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 이어서, 10㎕/웰의 항-인간 IgG-Cy5 2차 항체를 2.8㎍/㎖의 농도로 첨가하였다(400ng/㎖의 최종 농도). 그 다음, 플레이트를 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, FMAT 세포 검출 시스템(어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems))을 사용하여 형광을 판독하였다.
총 3,000개 초과의 하이브리도마 상층액이 FMAT 방법에 의하여 FGF21 수용체 발현 세포에 결합하나, 모세포에 결합하는 것으로 확인하였다. 그 다음, 이들 상층액을 후술되는 FGF21 작용성 검정법에서 시험하였다.
실시예 5
FGF21 -유사 신호전달을 유도하는 항체의 선택
실험을 수행하여, 적절한 FGF21 리포터 검정법을 사용하여 야생형 FGF21 활성(예컨대, FGF21-유사 신호전달의 유도능)을 모방하는 작용성 항체를 동정하였다. 개시된 FGF21 리포터 검정법에 의해, MAPK 경로 판독을 통하여 FGFR 신호전달의 활성화를 측정하였다. β-Klotho는 FGF21 신호전달에 대한 공동-수용체이며, 그의 매우 짧은 세포질 도메인 때문에 임의의 내재적인 신호전달 능력을 갖지 않는 것으로 여겨지지만, 이는 FGF21이 FGFR을 통하여 신호전달을 유도하는데 필요하다.
실시예 5.1
ELK - 루시퍼라제 리포터 검정법
ELK-루시퍼라제 검정법을 재조합 인간 293T 신장 세포 또는 CHO 세포 시스템을 사용하여 수행하였다. 구체적으로, 숙주 세포를 조작하여, β-Klotho 및 루시퍼라제 리포터 작제물을 과발현하도록 조작하였다. 리포터 작제물은 GAL4-ELK1 및 Gal4 결합 부위의 5개의 탠덤 카피를 함유하는 프로모터에 의해 구동되는 루시퍼라제 리포터인 5xUAS-Luc을 암호화하는 서열을 함유한다.이들 재조합 리포터 세포주에서 FGF21 수용체 복합체의 활성화는 세포내 신호 전달을 유도하며, 이는 차례로 ERK 및 ELK 인산화를 야기한다. 루시퍼라제 활성을 인산화된 ELK의 수준에 의하여 조절하고, 이를 사용하여 FGF21 활성을 간접적으로 모니터링하고 정량화하였다.
일 예에서, CHO 세포를 제조처의 프로토콜에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 트랜스펙션 시약(인비트로젠)을 사용하여, β-Klotho, FGFR1c 및 리포터 플라스미드: 5xGal4-루시퍼라제(루시퍼라제의 업스트림에 5xGal4 결합 부위를 갖는 최소 TK 프로모터) 및 Gal4-ELK1을 발현하는 수용체 작제물로 연속하여 트랜스펙션시켰다. Gal4-ELK1은 Gal4 결합 부위에 결합하며, 이것이 ERK에 의해 인산화되는 경우, 전사를 활성화시킨다. 이러한 문맥에서 루시퍼라제 전사 및 이에 따른 해당하는 효소 활성을 인산화된 ELK1의 수준에 의해 조절하고, 이를 사용하여 FGF21 활성을 간접적으로 모니터링하고 정량화하였다.
클론 2E10을 10 내지 20배의 최적의 검정법 윈도우에 기초하여 FGF21 루시퍼라제 리포터 세포주로서 선택하였으며, 고유 FGF21은 단일 nM 범위로 EC50을 나타내었다.
검정법을 위하여, ELK-루시퍼라제 리포터 세포를 96 웰 검정법 플레이트에 플레이팅하고, 하룻밤 혈청없이 배양하였다. FGF21 또는 시험 샘플을 37℃에서 6시간 동안 첨가하였다. 그 다음, 플레이트를 실온으로 냉각되게 하고, 세포 용해물 중의 루시퍼라제 활성을 브라이트-글로(Bright-Glo)(프로메가(Promega))로 측정하였다.
실시예 5.2
ERK -인산화 검정법
대안적인 숙주 세포주, 구체적으로 L6(랫트 근모세포주)을 발생시키고, FGF21-유사 신호전달 활성을 갖는 항체를 동정하기 위하여 적용하였다. 랫드 L6 세포주는 활성 검정법에 바람직한 숙주 세포주인데, 이는 이것이 최소 수준의 내인성 FGF 수용체를 발현하는 것으로 알려져 있기 때문이다. L6 세포는 심지어 β-Klotho 발현 벡터로 트랜스펙션되는 경우에도, FGF21에 반응하지 않으며, 이에 따라 더 깨끗한 백그라운드(background)를 제공한다(문헌[Kurosu et al., (2007) J. Biol . Chem. 282, 26687-26695]).
L6 세포를 10% 우태아 혈청 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코의 변형된 이글스 배지에 유지시켰다. 세포를 제조처의 프로토콜에 따라 리포펙타민(Lipofectamine) 2000 트랜스펙션 시약(인비트로젠)을 사용하여 βKlotho 및 개별 FGFR을 발현하는 플라스미드로 트랜스펙션시켰다.
L6 세포에서 FGF 신호전달의 분석을 문헌[Kurosu et al., (2007) J. Biol . Chem. 282, 26687-26695]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 세포 배양물을 FGF21 또는 시험 분자의 처리 10분 후에 수집하고, 액체 질소에서 급속 동결시키고, 용해 완충액에서 균질화시키고, 항-포스포-p44/42 MAP 키나아제(ERK1/2) 항체 및 항-ERK 항체(세포 신호전달)를 사용하여 웨스턴 블롯 분석으로 처리하였다. 전체 ERK 단백질에 대한 인산화된 ERK의 백분율을 이러한 방식으로 결정하였다.
또한, 사이토카인 수용체에 대하여 빈번하게 사용되는 인자-의존성 마우스 BaF3 세포-기반의 증식 검정법을 개발하고, 적용할 수 있다.
CHO 세포(클론 2E10) 기반의 인간 FGF21 ELK-루시퍼라제 리포터 검정법에서 시험한 하이브리도마 상층액 중에 30개 초과의 것이 양성 대조군으로서의 20nM FGF21에 비해, 양성(FGF21의 활성의 5% 초과)인 것으로 확인되었다. 그 다음, 항체를 이들 양성의 하이브리도마 배양의 조절 배지로부터 정제하고, CHO 세포 기반의 ELK-루시퍼라제 리포터 검정법에서 다시 시험하였다. (도 7)은 추정된 EC50이 1㎍/㎖(또는 6.7nM)인 용량-반응성 효능 검정법에서의 대표적인 항체를 보여준다. L6 세포 기반의 ERK1/2-인산화 검정법(도 8)에서 EC50이 10nM 미만인 활성을 확인하였으며, 이는 안정적인 CHO 세포주 2E10에서의 ELK-루시퍼라제 검정법과 일치한다.
실시예 6
FGF21 -유사 신호전달의 유도는 FGFR1c /β KLOTHO 복합체에 대하여 특이적이다
FGF21은 β-Klotho와 쌍을 이루는 경우, FGFR1c, 2c, 3c 및 4를 포함하는 다수의 수용체 복합체를 통하여 신호를 전달하는 것으로 보고되었다. FGF21 효능적 항체의 선택성을 각각의 FGFR 및 βKlotho를 발현하는 벡터로 트랜스펙션시킨 랫트 L6 근모세포에서 시험하였다. 도 9에 나타낸 결과는 이들이 β-Klotho와 쌍을 이루는 경우, 활성이 FGFR2c, 3c 또는 4를 통해서가 아닌 FGFR1c를 통하여 선택적으로 그리고 배타적으로 매개되는 것을 보여주는데, 이는 활성이 효능적 항체의 100nM까지 FGFR2c, 3c 또는 4의 수용체 상에서는 검출되지 않았기 때문이다. 이러한 독특한 선택성은 이들 항체의 활성이 β-Klotho-의존적이며, 특이적으로 신호전달 복합체의 FGFR1c 성분을 수반해야 함을 강력하게 시사한다.
실시예 7
1차 인간 지방세포에서의 활성
FGF21은 배양된 지방조직에서 글루코스 흡수 및 지방분해를 자극하며, 지방세포는 재조합 리포터 세포 시스템보다 생리적으로 더 유의미한 것으로 여겨진다.
항체의 패널은 인간 지방세포 검정법(도 10)에서 FGF21과 유사한 Erk-인산화 활성을 나타내며, 추정된 EC50이 10nM 미만인 것으로 보였다.
실시예 8
경쟁 결합 및 에피토프 비닝( binning )
FGF21 수용체 상의 항체의 결합 부위의 유사성을 비교하기 위하여, 일련의 경쟁 결합 실험을 수행하고, 비아코어(Biacore)에 의해 측정하였다. 일 예(그리고 도 11에 나타낸 바와 같이)에서, 2개의 대표적인 효능적 FGF21 수용체 항체(24H11 및 17D8) 및 1개의 비-작용성 FGF21 수용체 결합 항체(1A2.1)를 센서 칩 표면 상에 고정시켰다. 그 다음, 인간 FGFR1c/β-Klotho ECD-Fc 복합체 또는 β-Klotho를 고정화된 항체 표면상에서 포획하였다. 마지막으로, 시험 FGF21 수용체 항체의 몇몇을 포획된 용해성 인간 FGF21 수용체 또는 β-Klotho 위에 개별적으로 주입하였다. 주입된 항체가 고정화된 항체에 의해 인식된 것에 대하여 별개인 결합 부위를 인식한다면, 제2 결합 사건이 관찰될 것이다. 항체가 매우 유사한 결합 부위를 인식한다면, 더 많은 결합이 관찰되지 않을 것이다.
(도 11a)에 나타낸 바와 같이, 시험된 효능적 항체에 대하여는 2개의 별개이지만, 부분적으로 중첩된 결합 부위가 있다. 1개의 부위는 24H11, 21H2, 18B11.1 및 17C3에 의해 커버되며(그룹 A), 다른 부위는 17D8, 12E4 및 18G1에 의해 커버된다(그룹 B). 2개의 비-작용성 항체 2G10 및 1A2는 서로 상이하며, 그룹 A 및 B에서 작용적 항체에 의해 커버되는 2개의 부위와 상이한 부위에 결합한다. 그룹 A 에피토프에 결합하는 다른 작용적 항체에는 20D4, 22H5, 16H7, 40D2 및 46D11이 포함된다. 2개의 다른 작용적 항체 26H11 및 37D3은 이러한 방법에 의하여 그룹 B 항체에 의해 커버되는 동일한 부위에 결합하는 것으로 보였다. 게다가, 작용적 항체에 대한 제3 결합 부위를 39F11, 39F7 및 39G5(그룹 C)에 대하여 확인하였으며, 그룹 A 및 B 결합 부위와 별개인 것으로 나타났다(도 11b).
다른 비아코어 분석을 센서 칩 상에 고정화된 비오티닐화-FGF21로 수행하였다. 그 다음, 10nM 용해성 β-Klotho를 단독의 칩 위에 통과시키거나, 100nM로 개별 시험 항체와 혼합하였다. (도 12)는 그룹 A(24H11, 18B11, 17C3)에서의 몇몇 효능적 항체 및 항체 12E4(그룹 B로부터의)가 용해성 β-Klotho에 대한 결합에서 FGF21과 유의미하게 경쟁하는 것을 보이는 한면, 비-작용적 항체 2G10 및 1A2 및 몇몇 다른 작용적 항체는 FGF21과의 경쟁 결합을 보이지 않았다.
도 11c는 수득된 비닝 결과를 요약한 것이다.
실시예 9
고유 및 변성 구조의 인식
개시된 항원 결합 단백질이 변성 구조 및 고유 구조를 인식하는 능력을 조사하였다. 절차 및 결과는 다음과 같다.
실시예 9.1
FGF21 수용체 효능적 항체는 FACS 에 의해 나타낸 바와 같이 변성 구조를 인식하지 않는다
FGF21 수용체(FGFR1c 및 β-Klotho)를 안정적으로 발현하는 CHO 세포 또는 CHO 모세포로부터의 세포 용해물을 베타-머캅토에탄올(비-환원 조건) 없이, 샘플 완충액으로 희석시켰다. 레인(lane)당 20㎕의 세포 용해물을 4 내지 20% SDS-PAGE 겔 상의 분자량 마커 레인과 함께 분리한 인접 레인 상에 로딩하였다. 전기영동 후에, 겔을 0.2μ 니트로셀룰로스 필터 상에 블롯팅하였다. 블롯을 트리스-완충된 염수/트리톤-X(TBST) + 5% 무지방유(블로킹(blocking) 완충액)로 30분 동안 처리하였다. 그 다음, 블롯을 분자량 마커 레인을 따라 잘랐다. 그 다음, 스트립을 TBST/5% 무지방유 중의 FGF21 수용체 효능적 항체(12C3, 26H11, 12E4, 21H2, 18B11, 또는 20D4) 및 상용의 염소 항-뮤린 βKlotho 또는 마우스 항-huFGFR1(알앤디 디아그노스틱스(R&D Diagnostics))로 프로빙시켰다. 블롯을 실온에서 1시간 동안 항체와 함께 인큐베이션시키고, TBST + 1% 무지방유로의 3회의 세정으로 이어졌다. 그 다음, 블롯을 항-인간 또는 항-염소 IgG-HRP 2차 항체로 20분 동안 프로빙시켰다. 블롯에 TBST를 사용한 3회의 15분의 세정에 이어서, 피어스 슈퍼시그널 웨스트 듀라 디벨롭핑(Pierce Supersignal West Dura developing) 시약으로의 처리(1분) 및 코닥 바이오맥스(Kodak Biomax) X-선 필름에 대한 노출로 처리하였다.
상용의 항-β-Klotho 및 항-FGFR1 항체에 의해 SDS-PAGE에서 상응하는 수용체 단백질이 검출되었으며, 이는 상용의 항-β-Klotho 및 항-FGFR1 항체가 변성된 수용체 단백질에 결합하는 것을 나타낸다. 대조적으로, 시험한 FGF21 수용체 효능적 항체에 의해, 상응하는 단백질 종이 검출되지 않았으며, 이는 FGF21 수용체 효능적 항체가 변성된 서열에 결합하는 상용의 항체와 상이한 고유 입체형태 에피토프에 결합하는 것을 시사한다.
실시예 9.2
FGF21 수용체 효능적 항체는 FACS 에 나타낸 바와 같이 고유 수용체 구조에 결합한다
FACS 결합 검정법을 몇몇 상용의 FGFR1c 및 β-Klotho 항체 및 몇몇의 개시된 FGF21 수용체 효능적 항체를 사용하여 수행하였다. 실험을 다음과 같이 수행하였다.
FGF21 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 알앤디 시스템즈 마우스 항-huFGFR1, 염소 항-mu β-Klotho, 또는 FGF21 수용체 항체 24H11, 17C3, 17D8, 18G1 또는 2G10(100㎕ PBS/0.5% BSA 중의 1x106개 세포당 1㎍)로 처리하였다. 세포를 4℃에서 항체와 함께 인큐베이션시키고, PBS/BSA를 사용한 2회의 세정으로 이어졌다. 그 다음, 세포를 4℃에서 FITC-표지된 2차 항체로 처리하고, 2회의 세정으로 이어졌다. 세포를 1㎖ PBS/BSA에 재현탁화시키고, 항체 결합을 FACS Calibur 기기를 사용하여 분석하였다.
웨스턴 블롯 결과와 일치하게, 시험한 FGF21 수용체 효능적 항체의 모두는 FACS에서 세포 표면 FGF21 수용체에 잘 결합하는 한편, 상용의 항-β-Klotho 또는 항-FGFR1 항체는 그렇지 않았다. 이러한 관찰은 FGF21 수용체 효능적 항체가 고유의 구조를 인식하는 한편, 수용체 성분에 대한 상용의 항체는 그렇지 않음을 추가로 확인시켜준다.
실시예 10
아르기닌 스캐닝
상술된 바와 같이, 인간 FGF21R, 예컨대, FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 둘 모두에 결합하는 항원 결합 단백질을 생성하였으며, 이를 특성화하였다. 이들 항원 결합 단백질이 결합하는 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 상의 중화 결정요인을 결정하기 위하여, 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho의 선택된 아미노산 잔기에서 아르기닌 치환을 갖는 많은 돌연변이 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 단백질을 작제하였다. 아르기닌 스캐닝은 항체 또는 다른 단백질의 또 다른 단백질에 결합하는 부분을 측정하기 위한 당업계에 알려져 있는 방법이며, 예컨대 문헌[Nanevicz et al ., (1995) J. Biol . Chem ., 270:37, 21619-21625] 및 문헌[Zupnick et al ., (2006) J. Biol . Chem ., 281:29, 20464-20473]을 참조한다. 일반적으로, 아르기닌 측쇄는 양으로 하전되며, 다른 아미노산에 비해 상대적으로 부피가 크고, 이는 돌연변이가 도입된 항원의 영역에 대한 항체 결합을 파괴할 수 있다. 아르기닌 스캐닝은 잔기가 중화 결정요인 및/또는 에피토프의 부분인지를 결정하는 방법이다.
인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 세포외 도메인의 도처에 분산된 다양한 아미노산이 아르기닌으로의 돌연변이를 위해 선택될 수 있다. 선택은 하전되거나 극성인 아미노산 잔기에 대하여 편향되어, 잔기가 표면 상에 있을 가능성을 최대화시키고, 돌연변이가 잘못 접혀진 단백질을 야기할 가능성을 감소시킬 수 있다. 해당 분야에 공지되어 있는 표준 기법을 사용하여, 돌연변이 잔기를 함유하는 센스 및 안티-센스 올리고뉴클레오티드를 스트라타진 퀵체인지(Stratagene Quickchange)(등록상표) II 프로토콜 키트(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 스트라타진/아질런트(Stratagene/Agilent))에 의해 제공된 기준에 기초하여 설계할 수 있다. 야생형 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 서열의 돌연변이형성은 퀵체인지(등록상표) II 키트(스트라타진)를 사용하여 수행할 수 있다. 키메라 작제물을 세포외 도메인의 카복시 말단 상에서 FLAG-히스티딘 태그(6개의 히스티딘(서열 번호 382))를 암호화하여, 폴리-His 태그를 통한 정제를 용이하게 하도록 조작할 수 있다.
야생형 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 단백질에 비한, 아르기닌 돌연변이에 대한 예시적인 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho mAb의 차등적 결합을 분석함으로써, 바이오-플렉스 워크스테이션(Bio-Plex Workstation) 및 소프트웨어(미국 캘리포이나주 헤르큘레스 소재의 바이오래드(BioRad))를 사용한 복합 분석을 수행하여, 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 상의 중화 결정요인을 결정할 수 있다. 펜타His-코팅된 비드(서열 번호 383에서와 같이 개시된 "펜타-His")(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠; www1.qiagen.com 참조)의 많은의 비드 코드를 사용하여 히스티딘-태깅된 단백질을 포획할 수 있다. 비드 코드는 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 아르기닌 돌연변이 및 야생형 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho의 복합화를 가능하게 할 수 있다.
비드를 제조하기 위하여, 일시 발현 배양물로부터 100㎕의 야생형 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 및 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 아르기닌 돌연변이체 상층액을 격렬하게 쉐이킹하면서, 4℃에서 하룻밤 또는 실온에서 2시간 동안 펜타-His-코팅된 비드(서열 번호 383에서와 같이 개시된 "펜타-His")에 결합시켰다. 그 다음, 비드를 제조처의 프로토콜에 따라 세정하고, 비드 세트를 풀링하고, 각각 이중 또는 삼중의 검정법을 위하여 96-웰 필터 플레이트(미국 메사추세츠주 벨레리카 소재의 밀리포어(Millipore) 제품 #MSBVN1250)의 2 또는 3개의 컬럼에 분취하였다. 4배 희석에서의 100㎕의 항-FGFR1c 및/또는 항-β-Klotho 항체를 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 세정하였다. PE-컨쥬게이트된 항-인간 IgG Fc(미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 랩스(Jackson Labs.), 제품 #109-116-170)의 1:100 희석액 100㎕를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션시키고, 세정하였다. 비드를 1% BSA 중에 재현타고하시키고, 3분 동안 쉐이킹하고, 바이오-플렉스 워크스테이션 상에서 판독하였다. FGFR1c 및/또는 β-Klotho 아르기닌 돌연변이체 단백질에 대한 항체 결합을 동일한 풀로부터의 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 야생형에 대한 항체 결합과 비교하였다. 대략 5 log 단위에 대한 항체의 적정을 수행할 수 있다. FGFR1c 및/또는 β-Klotho 아르기닌 돌연변이체 단백질의 중간 형광 세기(MFI)를 최대 야생형 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 신호의 백분율로서 그래프화시킬 수 있다. 모든 항체로부터의 신호가 컷-오프(cut-off) 값 미만, 예컨대 야생형 FGFR1c 및/또는 β-Klotho의 30%인 돌연변이체는 일시적 배양에서의 불량한 발현에 기인한 비드 상의 너무 낮은 단백질 농도 또는 아마도 잘못 접히는 것 중 어느 하나인 것으로 여겨질 수 있으며, 분석으로부터 배제시킬 수 있다. FGFR1c 및/또는 β-Klotho mAb의 EC50을 컷-오프 값까지, 예컨대 3-배 이상 증가시키는(예컨대, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(등록상표)에 의해 계산시) 돌연변이체(즉, 아르기닌 치환)는 FGFR1c 및/또는 β-Klotho mAb 결합에 부정적으로 영향을 미치는 것으로 간주할 수 있다. 이들 방법을 통하여, FGFR1c 및/또는 β-Klotho 항체에 대한 중화 결정요인 및 에피토프가 설명된다.
실시예 11
키메라 수용체의 작제
다양한 항원 결합 단백질이 결합하는 인간 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 상의 활성화 결정요인을 결정하는 다른 방법에서, 인간 및 마우스 종 간의 특이적인 키메라 FGFR1c 및/또는 β-Klotho 단백질을 작제하고, 이전에 기재된 바와 같이 일시적이거나 안정적인 293 또는 CHO 세포에서 발현시키고, 시험할 수 있다. 예를 들어, 인간 β-Klotho 상의 선택된 영역 또는 서열을 체계적으로 해당하는 마우스-특이적 잔기로 대체한 키메라 인간/마우스 β-Klotho와 쌍을 이루는, 고유 인간 FGFR1c, FGFR2C, FGFR3c 또는 FGFR4, 일 예에서는 FGFR1c를 포함하는 키메라 FGF21 수용체를 작제할 수 있다(예컨대, 도 2a 내지 2c 참조). 유사하게, 고유 인간 β-Klotho는 인간 FGFR1c 상의 선택된 영역 또는 서열을 체계적으로 해당하는 마우스-특이적 잔기로 대체한 키메라 인간/마우스 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4, 일 예에서는 FGFR1c와 쌍을 이룬다(예컨대, 도 1a 및 1b의 정렬 참조). 항원 결합 단백질의 결합 및/또는 활성에 수반되는 중요한 서열은 키메라 FGF21 수용체에 기초하여 이전의 4, 5, 6 및 7에 기재된 결합 검정법 또는 활성 측정을 통하여 유래될 수 있다.
실시예 11.1 특정 키메라의 작제
인간-마우스 β-Klotho 키메라를 실시예 14에 기재된 방법을 사용하여 작제하였다. 작제한 키메라의 개략도를 도 29에 요약하여 제시하였으며, 생성된 키메라는(C로부터 N 말단까지) 인간 β-Klotho 서열에 융합된 뮤린 β-Klotho 서열에 융합된 인간 β-Klotho 서열의 융합을 포함한다. 인간 β-Klotho(서열 번호 8)를 뮤린 β-Klotho(서열 번호 468에 나타낸 전장 서열)의 영역이 삽입되는 프레임워크로 사용하였다. 삽입하였던 뮤린 β-Klotho의 영역은 다음과 같다:
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
뮤린 β-Klotho 서열을 사용하여 생성한 키메라는 하기의 성분을 포함한다:
Figure pct00114
Figure pct00115
생성된 키메라는 하기의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
본 명세서에 제공된 다양한 항원 결합 단백질뿐 아니라, 인간 FGF21을 L6 세포에서 키메라를 활성화시키는 능력에 대하여 시험하였다. 도 30은 각 시험된 분자의 관찰된 결과에 상호관련된다.
이들 데이터는 인간 FGF21이 인간/마우스 β-Klotho 키메라 모두와 조합된 FGFR1c를 활성화시킬 수 있는 한편("+" 표시는 수용체 상의 활성을 나타냄), 마우스 서열의 인간 β-Klotho로의 치환이 16H7, 37D3 및 39F7의 활성에 영향을 미침을 나타낸다. 도 30을 참조한다. 이들 결과는 β-Klotho 서열 1-81, 302-522 및 849-1044가 효능적 항원 결합 단백질의 활성에 중요하며, 이들의 작용을 위한 중요한 에피토프를 제시할 수 있음을 시사한다.
실시예 12
프로테아제 보호 분석
인간 FGF21 수용체, 예컨대 FGFR1c, β-Klotho 또는 FGFR1c 및 β-Klotho 복합체에 결합하는 항원 결합 단백질에 의해 결합되는 인간 FGF21 수용체의 영역을 특정 프로테아제, 예컨대 AspN, Lys-C, 키모트립신 또는 트립신을 사용하여 펩티드로 단편화시킴으로써 확인할 수 있다. 그 다음, 생성된 인간 FGF21 수용체 펩티드(즉, FGFR1c 및 β-Klotho 부분으로부터의 이황화물-함유 및 비-이황화물-함유 펩티드 단편 둘 모두)의 서열을 결정할 수 있다. 일 예에서, 인간 FGF21 수용체의 용해성 형태, 예컨대, 본 명세서에 기재된 FGFR1c ECD-Fc 및 β-Klotho ECD-Fc 이종이량체를 포함하는 복합체를 0.1M 인산나트륨(pH 6.5) 중의 1.0㎎/㎖의 용해성 FGF21 수용체 약 100㎍을 2㎍의 AspN과 함께 37℃에서 20시간 동안 인큐베이션시킴으로써, AspN(이는 아미노 말단에서 일부 글루탐산 및 아스파르트산 잔기 후에 절단함)으로 분해시킬 수 있다.
그 다음, AspN 분해물의 펩티드 프로파일을 HPLC 크로마토그래피 상에서 생성할 수 있는 한편, 유사한 양의 항체를 사용한 대조군 분해는 AspN 엔도프로테아제에 대하여 본질적으로 내성이 있는 것으로 예상된다. 그 다음, 프로테아제 보호 검정법을 수행하여, 항원 결합 단백질의 존재 하에서 인간 FGF21 수용체의 단백질 분해를 결정할 수 있다. 이러한 검정법의 일반 원리는 항원 결합 단백질의 FGF21 수용체에 대한 결합이 소정의 특이적인 프로테아제 절단 부위의 보호를 야기할 수 있다는 것이며, 이러한 정보를 사용하여 항원 결합 단백질이 결합하는 FGF21 수용체의 영역 또는 부분을 결정하기 위해 사용할 수 있다.
간단하게, 펩티드 분해물을 HPLC 펩티드 맵핑(mapping)으로 처리할 수 있으며; 개별 피크를 수집하고, 펩티드를 확인하고, 온-라인 전기분무 이온화 LC-MS(ESI-LC-MS) 분석에 의해 및/또는 N-말단 시퀀싱(sequencing)에 의해 맵핑한다. 이들 연구를 위한 HPLC 분석을 오프-라인 분석을 위한 좁은 구멍(narrow bore) 역상 C18 컬럼(아질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies) 및 LC-MS를 위한 모세관 역상 C18 컬럼(더 세퍼레이션 그룹(The Separation Group))을 사용하여 수행할 수 있다. 0.05% 트라이플루오로아세트산(이동상 A)으로부터 0.05% 트라이플루오로아세트산 중의 90% 아세토니트릴까지의 선형 기울기를 사용하여 HPLC 펩티드 맵핑을 수행할 수 있다. 원하는 유속에서 오프-라인 또는 온-라인 LC-MS 분석을 위한 좁은 구멍 HPLC 및 온-라인 LC-MS 분석을 위한 모세관 HPLC용 컬럼을 개발할 수 있다.
서열 분석을 HPLC로부터 회수된 펩티드 피크 상의 에드만(Edman) 시퀀싱 및 온-라인 LC-MS/MS에 의해 수행할 수 있다. 펩티드 분해물의 온-라인 ESI LC-MS 분석을 수행하여 HPLC에 의해 분리된 정밀한 질량 및 펩티드의 서열을 결정하였다. 따라서, 프로테아제 분해로부터의 펩티드 피크에 존재하는 선택된 펩티드의 아이덴티티(identity)를 결정할 수 있다.
실시예 13
사이노몰거스 원숭이 연구
본 명세서에 16H7로 지정된 항원 결합 단백질을 암호화하는 작제물을 실시예 1 내지 3에 개시된 방법을 사용하여 생성하였다. 16H7을 실시예 1 내지 5에 기재된 바와 같이 발현시키고, 정제하고, 특성화시키고, 비만 사이노몰거스 원숭이의 생체 내에서 연구하였다. 16H7은 완전 인간 IgG1 항체이며, 상기 표 1 내지 4에 제공된 서열에 의해 기재된다.
실시예 13.1
연구 설계
비만 사이노몰거스 원숭이에서 연구를 행하였다. 원숭이는 8 내지 19살이었다. 이들의 체중은 7 내지 14㎏ 범위였으며, BMI는 36 내지 74㎏/㎡ 범위였다. 원숭이를 화합물 투여 전에 6주 동안 적응시켰다. 적응 기간 동안, 원숭이는 의자-구속, 피하 주사(PBS, 0.1㎖/㎏), 위관영양(물, 10㎖/㎏) 및 비-OGTT 및 OGTT 샘플을 위한 채혈을 비롯한 연구-관련 절차에 익숙해지게 하였다. 4주의 훈련 후에, 기준선 OGTT 및 혈장 대사 파라미터를 측정하였다. 20마리의 원숭이를 선택하고, 2개의 처리군으로 무작위로 나누어, 체중, 글루코스 OGTT 프로파일 및 혈당 및 트라이글리세리드 수준의 유사한 기준선 수준을 달성하였다.
연구를 블라인드(blind) 식으로 행하였다. 비히클(n=10), 16H7(n=10). 화합물을 격주로 제공하였다(5㎎/㎏). 동물에 16H7을 주사하지 않은 주에는, 이들에게 대신하여 비히클 주사를 제공하였다. 16H7의 2회의 주사 후에, 동물을 추가 6주 동안 처리로부터의 화합물 워시아웃(washout) 및 회복에 대하여 모니터링하였다. 음식물 섭취, 체중, 임상 화학 및 OGTT를 연구 내내 모니터링하였다. 음식물 섭취를 매 식사마다 측정하였다. 체중을 매주 측정하였다. 혈액 샘플을 상이한 날에 공복 또는 식후 상태에서 수집하여 당, 인슐린 및 트라이글리세리드 수준을 측정하였다. OGTT를 연구의 개시 후 매 2주 마다 행하였다. 치료를 시작한 날을 0으로 지정하고, 상세한 연구 계획은 도 14에 나타내었다.
이러한 실시예에 제시된 결과는 68일의 연구를 통해 수집한 데이터를 제시한 것이다.
실시예 13.2
음식물 섭취에서의 16 H7 의 영향
동물에게 하루에 2회 급식시키고, 각 동물은 적응 기간 동안 확인된 120g의 제제화된 음식물을 제공받았다. 나머지 음식을 제거하고, 각 식사 후에 칭량하여, 음식물 섭취를 계산하였다. 급식 시간은 오전 8시 내지 오전 8시 30분(±30분), 이후에 오후 4시 30분 내지 오후 5시(±30분)였다. 과일(150g)을 오전 11시 30분 내지 오후 12시 30분(±30분)에 각 동물에게 매일 제공하였다.
비히클에 비하여, 16H7은 원숭이에서 음식물 섭취를 감소시켰다. 약 21일의 치료 후에는 효과가 감소되고, 음식물 섭취는 기준선 또는 대조군 수준에 가깝게 복귀된다. 16H7은 오전의 음식물 섭취에 유의미한 영향을 갖지 않았으며(도 15), 오직 치료 동안 오후의 식사에서의 음식물 섭취만을 완만하게 감소시켰다(도 16). 오전의 음식물 섭취에의 증가가 49일 후에 관찰되었다(도 15). 연구(그리고, 심지어 적응 기간 동안)를 통하여, 과일 섭취는 비히클 군에 비하여 16H7 군에서 더 낮은 것으로 보였다. 전반적으로, 16H7은 음식물 섭취를 억제하는 데 유의미한 효과를 나타내었다.
실시예 13.3
체중에서의 16 H7 의 영향
체중을 연구 동안 매주 모니터링하였다. 4주의 치료 과정에 걸쳐, 비히클로 처리한 동물의 체중은 불변 유지되는 한편, 16H7로 처리한 동물의 체중은 점진적으로 감소하였다. 체중은 6주의 워시아웃 기간의 마지막까지 기준선으로 되돌아가지 않았다(도 17).
실시예 13.4
체질량지수( BMI ), 복부 둘레( AC ) 및 피하 지방 두께( SFT )에서의 16 H7 의 영향
BMI, AC 및 SFT를 체중을 취하는 경우 시험 화합물의 투여-전 및 투여-후 둘 모두에서, 연구 내내 매주 모니터링하였다. BMI는 개체의 신장의 제곱으로 나눈 개체의 체중으로 정의된다. SFT는 캘리퍼(caliper)로 측정시 피부 이중층 및 그 아래의 지방의 두께이다. BMI, SFT 및 AC는 특히 피하 지방을 나타내는 체성분의 상대적으로 정확하고, 간단하고 저렴한 측정이다. 비히클로 처리한 동물은 연구 내내 상대적으로 안정적인 BMI, SFT 및 AC를 보였다. 16H7로 처리한 동물은 4주 연구 기간의 과정에 걸쳐 감소된 BMI, SFT 및 AC의 수준을 보였으며, 이는 16H7 화합물이 지방량의 감소를 야기함을 시사한다. 결과를 도 18 내지 20에 각각 나타내었다. 이들 측정된 파라미터는 6주의 워시아웃 기간의 마지막에 기준선 수준으로 다시 돌아오지 않았다.
실시예 13.5
경구 내당능 시험( OGTT )에서의 16 H7 의 영향
OGTT를 처리 개시 전 및 후에 행하였다. 16H7 주사 전에, 당 및 인슐린 수준에 대한 기준선 값을 OGTT를 통해 측정하였으며(각각, 도 21 및 22), 비히클과 16H7 군 간에는 통계적으로 유의미한 차이가 없었다. 투여-후 OGTT를 처리 기간 동안 그리고 3주의 워시아웃 기간 후에 매 2주 마다 수행하였다. 16H7은 4주의 처리 및 3주의 워시아웃 기간 후에 내당능을 약간 향상시켰다. 사용한 동물 모델은 내당능이었으며, 이는 관찰된 완만한 효과를 설명해준다(도 21). 인슐린 수준은 16H7로 처리한 동물에서 통계적으로 유의미하게 감소하였다(유의성은 처리 2주 후에 수행한 OGTT 동안 시간 0에서, 처리 4주 후에 수행한 OGTT 동안 시간 0 및 15분에서, 및 처리 2주 후에 수행한 OGTT 동안 시간 0 및 60분에서 관찰됨).
실시예 13.6
공복 및 식후 혈당 및 인슐린 수준에서의 16 H7 의 영향
혈액을 하룻밤 굶은 동물로부터 또는 오전의 급식 후에 식후 조건에서 수집하였다. 공복 조건에서, 채혈을 각 주사 5일 후에 매주 행하였다. 급식 조건에서, 채혈을 첫번째 주사 후 2일, 11일, 16일, 25일 및 46일에 행하였다. 16H7은 공복 또는 식후 혈당 수준을 감소시키지 않았다(도 23 및 25). 저혈당증이 16H7로 처리한 어떤 원숭이에서도 관찰되지 않았다. 그러나, 16H7은 공복 및 식후 혈장 인슐린 수준에서 통계적으로 유의미한 감소를 야기하였다(도 24 및 26).
실시예 13.7
트라이글리세리드 수준에서의 16 H7 의 영향
당 및 인슐린 측정을 위해 수집한 동일한 샘플로부터 측정을 행하였다. 트라이글리세리드 수준은 공복 또는 식후 조건에서 측정시, 16H7로 처리한 동물에서 유의적으로 감소하였다(도 27 및 28).
실시예 13.8
결론
수컷 비만 사이노몰거스 원숭이에서 행한 연구에서, 16H7로 처리한 동물은 향상된 대사 파라미터를 보여주었다. 체중이 감소하였으며, 체성분이 개선되었다. 음식물 섭취의 단기 감소가 관찰되었으며, 이러한 효과는 감소되고, 음식물 섭취는 연구 21일에 기준선 또는 대조군 수준으로 복귀하였다. 공복 인슐린 및 트라이글리세리드 수준도 또한 16H7에 의해 감소하였다. OGTT 동안 측정한 인슐린 수준도 또한 개선되었다.
실시예 14
항원 결합 단백질 16 H7 및 22 H5 의 변이체 형태
표 1 내지 4에서 본 명세서에 기재된 항원 결합 단백질 16H7 및 22H5를 분자에 상이한 특성, 예컨대 용해도, pI, 전체 전하, 인간 및 동물 모델에서의 면역원성, 안정성 등의 변화를 부여하도록 돌연변이시켰다. 돌연변이에는 분자의 경쇄("LC"로 명명, 서열 번호 14) 또는 중쇄("HC"로 명명, 서열 번호 32) 중 어느 하나에서의 첨가, 결실 또는 치환이 포함된다. 개시된 단일 점 돌연변이는 개별적으로 이루어지거나, 둘 이상의 돌연변이가 조합된다.
16H7 중쇄 및 경쇄 서열 내로 도입한 돌연변이 및 돌연변이의 조합의 예에는 하기가 포함된다:
I83K(16H7 중쇄 내)(서열 번호 396)
E16Q(16H7 중쇄 내) + V24F(16H7 중쇄 내) + I83T(16H7 중쇄 내)+ S100I(16H7 중쇄 내)+ T119L(16H7 중쇄 내)(서열 번호 395)
D109S(16H7 중쇄 내)(서열 번호 401)
Y107의 결실(16H7 중쇄 내)(서열 번호 400)
Y107의 N-말단 측 상의 Y 잔기의 삽입(16H7 중쇄 내)(서열 번호 405)
D88R+ P89A+ V90E(16H7 중쇄내)(서열 번호 398)
D49Y(16H7 경쇄 내)(서열 번호 386)
D49A(16H7 경쇄 내)(서열 번호 387)
D91A(16H7 경쇄 내)(서열 번호 388)
D49A(16H7 경쇄 내)+ D91A(16H7 경쇄 내)(서열 번호 389)
Q16K(16H7 경쇄 내)(서열 번호 385).
22H5 중쇄 및 경쇄 서열 내로 도입한 돌연변이 및 돌연변이의 조합의 예에는 하기가 포함된다:
N92Q(22H5 경쇄 내)(서열 번호 402)
S94A(22H5 경쇄 내)(서열 번호 403)
C109S(22H5 중쇄 내)(서열 번호 404).
약술하면, 생성된 항원 결합 단백질에는 하기의 16H7 중쇄 및 경쇄의 쌍:
(i) I83K를 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 396)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(ii) E16Q, V24F, I83T, S100I, T119L을 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 395)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(iii) D109S를 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 401)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(iv) Y107의 결실을 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 400)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(v) Y107의 N-말단 측 상의 Y 잔기의 삽입을 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 405)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(vi) D88R, P89A, V90E를 포함하는 16H7 중쇄(서열 번호 398)와 쌍을 이룬 16H7 경쇄(서열 번호 14)
(vii) D49Y를 포함하는 16H7 경쇄(서열 번호 386)와 쌍을 이룬 16H7 중쇄(서열 번호 32)
(viii) D49A(LC)를 포함하는 16H7 경쇄(서열 번호 387)와 쌍을 이룬 16H7 중쇄(서열 번호 32)
(xi) D91A를 포함하는 16H7 경쇄(서열 번호 388)와 쌍을 이룬 16H7 중쇄(서열 번호 32)
(ix) D49A, D91A를 포함하는 16H7 경쇄(서열 번호 389)와 쌍을 이룬 16H7 중쇄(서열 번호 32)
(x) Q16K(LC)를 포함하는 16H7 경쇄(서열 번호 385)와 쌍을 이룬 16H7 중쇄(서열 번호 32);
및 하기의 22H5 중쇄 및 경쇄 서열의 쌍이 포함된다:
(xi) N92Q(LC)를 포함하는 22H5 경쇄(서열 번호 402)와 쌍을 이룬 22H5 중쇄(서열 번호 31)
(xii) S94A(LC)를 포함하는 22H5 경쇄(서열 번호 403)와 쌍을 이룬 22H5 중쇄(서열 번호 31)
(xiii) C109S(HC)를 포함하는 22H5 중쇄(서열 번호 404)와 쌍을 이룬 22H5 경쇄(서열 번호 13)
(xiv) 위치 107에서의 티로신 잔기의 삽입을 포함하는 22H5 중쇄(서열 번호 405)와 쌍을 이룬 22H5 경쇄(서열 번호 13).
생성된 경쇄 변이체에 대한 아미노산 서열을 표 6에 나타내었다:
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
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Figure pct00167
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Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
또한, "헤미바디"를 생성하고 연구하였다. 이러한 구조에는 16H7 경쇄(L3; 서열 번호 50)가 포함되며, 16H7 경쇄는 조작된 형태의 16H7 중쇄와 쌍을 이루며, 조작된 중쇄에는 (G4S)8 링커(서열 번호 440)를 통해 IgG2 Fc 서열(서열 번호 441)에 연결된 16H7 중쇄(서열 번호 32)가 포함되며, IgG2 Fc 서열은 16H7 중쇄의 Fc 서열과 쌍을 이룬다. 헤미바디의 성분 부분들은 하기의 서열을 갖는다:
Figure pct00173
전체 헤미바디 중쇄는 하기에 나타낸 아미노산 서열을 가졌으며:
Figure pct00174
이는 하기의 서열에 의해 암호화된다:
Figure pct00175
Figure pct00176
실시예 14.1
조작된 항체에 대한 β- Klotho 결합 ELISA
16H7 및 22H5의 조작된 형태를 ELISA 검정법을 사용하여 β-Klotho 결합에 대하여 시험하였다. ELISA에 대한 조건은 하기와 같았다.
스트렙트아비딘 코팅된 맥시소르프(Maxisorp) 플레이트를 4℃에서 2㎍/㎖ β-Klotho와 함께 하룻밤 인큐베이션시켰다. 항체를 실온에서 1시간 동안 1μM에서 시작하여 3-배 단계 희석으로 첨가하였다. HRP 컨쥬게이트된 항-인간 Fc를 검출 항체로 사용하였다. 루미글로(Lumiglo)를 사용하여 신호를 발생시키고, 엔비젼(Envision) 상에서 판독하였다.
ELISA 검정법의 결과를 도 32a 내지 32c에 나타내었으며, 이는 대부분의 16H7의 변이체가 위치 107에서 티로신의 삽입을 지니는 돌연변이체를 제외하고, 인간 β-Klotho에 결합하는 것을 나타낸다.
실시예 14.2
고유 수용체 구조에 대한 16 H7 및 22 H5 결합의 조작된 변이체
몇몇의 조작된 형태의 16H7 및 22H5를 사용하여 FACS 결합 검정법을 수행하였다. 실험을 다음과 같이 수행하였다.
FGF21 수용체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 16H7 및 22H5 모항체, 및 또한 이들의 조작된 변이체로 처리하였다(100㎕ PBS/0.5% BSA 중의 1x106개 세포당 1㎍). 세포를 4℃에서 항체와 함께 인큐베이션시키고, PBS/BSA로의 2회의 세정으로 이어졌다. 그 다음, 세포를 4℃에서 FITC-표지된 2차 항체로 처리하고, 2회의 세정으로 이어졌다. 세포를 1㎖의 PBS/BSA 중에 재현탁화시키고, 항체 결합을 FACS Calibur 기기를 사용하여 분석하였다.
ELISA 결과와 일치하게, 시험한 FGF21 수용체 효능적 항체의 조작된 변이체 대부분은 FACS에서 세포 표면 FGF21 수용체에 잘 결합한다. 이러한 관찰은 FGF21 수용체 효능적 항체의 유도 조작이 고유 구조에 대한 결합을 유지시키는 것을 추가로 확인시켜준다. CDR3이 위치 Y107에서 티로신을 포함하도록 조작된 하나의 돌연변이체에서, 세포 표면 수용체에 대한 완전한 결합의 소실이 관찰되었으며, 이는 ELISA 결과와 유사한 것이다. 이러한 관찰은 고유 입체형태에 대한 결합에서의 CDR3 루프의 역할을 보여준다.
실시예 14.3
일차 인간 지방세포에서의 16 H7 및 22 H5 변이체의 활성
FGF21은 배양된 지방세포에서 당 섭취 및 지방분해를 자극하며, 이에 따라 지방세포는 종종 생리학적으로 유의미한 검정법인 것으로 여겨진다. 16H7 및 22H5의 조작된 변이체의 패널은 표 7에 나타낸 바와 같이, 인간 지방세포 검정법에서 FGF21과 유사한 Erk-인산화 활성을 나타내는 것으로 보였으며, 추산된 EC50은 10nM 미만이었다.
Figure pct00177
실시예 14.4
비아코어 결합 실험 및 해리 속도 측정
16H7 및 22H5 변이체의 인간 β-Klotho에 대한 결합을 비아코어 검정법을 사용하여 시험하였다. 간단하게, 마우스 항-His 항체(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 퀴아젠)를 아민 커플링 시약(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 제너럴 일렉트로닉스(General Electronics)) CM5 칩 상에 고정화시켰다. His-태그화된 인간 재조합 β-Klotho를 제2 유동 세포 상에서 약 100RU로 포획하였다. 제1 유동 세포를 백그라운드 대조군으로 사용하였다. 100nM mAb를 PBS + 0.1㎎/㎖ BSA, 0.005% P20 중에 희석시키고, 항-His 항체 표면 상에 포획된 β-Klotho 위에 주입하였다. 반응속도 측정을 위하여, PBS + 0.1㎎/㎖ BSA, 0.005% P20 중에 희석시킨 0.78 내지 100nM mAb를 β-Klotho 표면 위에 주입하였다.
시험한 변이체를 표 8에 요약하였다:
Figure pct00178
Figure pct00179
시험한 조작된 mAb 중에서, 결합을 보이지 않았던 #15를 제외하고, 이들 대부분은 인간 β-Klotho에 대하여 단단한 결합을 보였다. 하기의 표 9는 항-His 상에 포획된 β-Klotho에 대한 100nM mAb 결합을 보여준다. 도 33은 해리 속도에 대한 비교를 보여준다.
Figure pct00180
실시예 15
항원 결합 단백질의 조합은 부가 효과를 보인다
상이한 결합 빈(bin)을 제시하는 항원 결합 단백질(도 11a 및 b)을 쌍으로 선택하고, 리포터 검정법에서 시험하여, 분자의 쌍이 부가의 방식으로 거동할 것인지를 결정하였다. 검정법을 다음과 같이 수행하였다.
1일에, AM-1/D FGFR1c+β-Klotho Luc 클론을 DMEM + 10% FBS 배지 중에 20K 세포/웰로 96-웰 플레이트에 씨딩하였다. 플레이트를 하룻밤 인큐베이션시켰다. 다음날, 배지를 검정용 배지(DMEM + 0.2% FBS)로 교체하고, 하룻밤 인큐베이션시켰다. 항체 작용 원액(PBS 중에 1㎎/㎖)으로부터, 각 연구 하에 각 항체를 검정용 배지에 2㎍/㎖의 희석으로 준비하였다. 시험할 100㎕의 각 항체를 U자-바닥 플레이트에서 합하였다. 검정용 배지를 세포로부터 제거하고, 50㎕의 항체 혼합물을 세포로 옮겼다. 항체 혼합물을 세포 상에서 5시간 동안 인큐베이션시켰다. 마지막으로, 각 샘플을 제조처의 설명서에 따라, 스테디글로(SteadyGlo) 루시퍼라제 시약(50㎕/웰)으로 판독하였다.
하기의 표 10은 연구로부터 관찰된 활성(리포터 검정법으로부터의 FGF21 활성의 %)의 요약이며; 표 11은 빈에 관하여 관찰된 활성을 나타낸 것이다.
Figure pct00181
Figure pct00182
놀랍게도, 수개의 분자의 쌍이 부가 효과를 보였다. 도 34 및 35에 각각 나타낸 바와 같이, 39F11 및 FGF21은 실시예 5의 리포터 검정법에서 측정시 보가 효과를 나타내었으며, 16H7 및 39H11도 그러하였다.
이러한 실험의 세트로부터의 데이터를 요약하면, 20D4와 쌍을 이루는 경우 동일한 결합 빈, 예컨대 16H7로부터의 항원 결합 단백질(둘 모두 그룹 A로부터의 것)에서 합한 활성을 부가적이지 않았다. 이는 또한 12E4가 26H11과 쌍을 이루는 경우에도 관찰되었다(둘 모두 그룹 B로부터의 것). 또한, 비-중첩 빈으로부터의 쌍을 이룬 항원 결합 단백질, 예컨대 26H11 또는 12E4(그룹 B), 또는 39F7(그룹 C)와 쌍을 이루는 16H7(그룹 A)는 부가 활성을 보여주었다. 추가로, 항원 결합 단백질 26H11 및 12E4(그룹 B)는 그룹 A로부터의 항체와 조합되는 경우 부가 효과를 보였으나, 그룹 C는 아니었으며, 이는 그룹 B와 그룹 C의 결합 부위 간에 일부 중첩이 있을 수 있고/거나 그룹 B 및 그룹 C로부터의 항원 결합 단백질에 의해 유도되는 활성화 입체형태가 상호 호환적이지 않음을 시사한다. 마지막으로, 예상되는 바와 같이, 작용성 항원 결합 단백질이 그룹 A, B 또는 C로부터의 별개이며 비-중첩 결합 부위에 결합하는 비-작용성 항원 결합 단백질(예컨대, 2G10)과 쌍을 이루는 경우, 그룹 A, B 또는 C로부터의 작용성 항원 결합 단백질로부터의 활성에 영향이 없다.
종합하여, 이러한 데이터는 개시된 항원 결합 단백질을 공동-투여하여, 주어진 항원 결합 단백질이 그 자체에 제공할 수 있는 효과를 증가시킬 수 있음을 시사한다.
본 명세서에 개시된 각 참고문헌은 교시하고 있는 모두와 모든 목적을 위하여 그 전문이 참고로 포함된다.
본 발명은 본 발명의의 개별 태양의 예시로서 의도되는 본 명세서에 기재된 특정 실시형태에서 범위가 제한되지 않으며, 작용적으로 동등한 방법 및 성분은 본 발명의 태양을 형성한다. 실제로, 본 명세서에 나타내고 기재된 본 발명의 다양한 변형 은 상기 설명 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. <120> HUMAN ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND BETA-KLOTHO, FGF RECEPTORS AND COMPLEXES THEREOF <130> A-1519-WO-PCT <140> US/PCT10/XXXXX <141> 2010-12-03 <150> US 61/267,321 <151> 2009-12-07 <150> US 61/381,846 <151> 2010-09-10 <160> 483 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 630 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atggactcgg acgagaccgg gttcgagcac tcaggactgt gggtttctgt gctggctggt 60 cttctgctgg gagcctgcca ggcacacccc atccctgact ccagtcctct cctgcaattc 120 gggggccaag tccggcagcg gtacctctac acagatgatg cccagcagac agaagcccac 180 ctggagatca gggaggatgg gacggtgggg ggcgctgctg accagagccc cgaaagtctc 240 ctgcagctga aagccttgaa gccgggagtt attcaaatct tgggagtcaa gacatccagg 300 ttcctgtgcc agcggccaga tggggccctg tatggatcgc tccactttga ccctgaggcc 360 tgcagcttcc gggagctgct tcttgaggac ggatacaatg tttaccagtc cgaagcccac 420 ggcctcccgc tgcacctgcc agggaacaag tccccacacc gggaccctgc accccgagga 480 ccagctcgct tcctgccact accaggcctg ccccccgcac ccccggagcc acccggaatc 540 ctggcccccc agccccccga tgtgggctcc tcggaccctc tgagcatggt gggaccttcc 600 cagggccgaa gccccagcta cgcttcctga 630 <210> 2 <211> 209 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Asp Ser Asp Glu Thr Gly Phe Glu His Ser Gly Leu Trp Val Ser 1 5 10 15 Val Leu Ala Gly Leu Leu Leu Gly Ala Cys Gln Ala His Pro Ile Pro 20 25 30 Asp Ser Ser Pro Leu Leu Gln Phe Gly Gly Gln Val Arg Gln Arg Tyr 35 40 45 Leu Tyr Thr Asp Asp Ala Gln Gln Thr Glu Ala His Leu Glu Ile Arg 50 55 60 Glu Asp Gly Thr Val Gly Gly Ala Ala Asp Gln Ser Pro Glu Ser Leu 65 70 75 80 Leu Gln Leu Lys Ala Leu Lys Pro Gly Val Ile Gln Ile Leu Gly Val 85 90 95 Lys Thr Ser Arg Phe Leu Cys Gln Arg Pro Asp Gly Ala Leu Tyr Gly 100 105 110 Ser Leu His Phe Asp Pro Glu Ala Cys Ser Phe Arg Glu Leu Leu Leu 115 120 125 Glu Asp Gly Tyr Asn Val Tyr Gln Ser Glu Ala His Gly Leu Pro Leu 130 135 140 His Leu Pro Gly Asn Lys Ser Pro His Arg Asp Pro Ala Pro Arg Gly 145 150 155 160 Pro Ala Arg Phe Leu Pro Leu Pro Gly Leu Pro Pro Ala Pro Pro Glu 165 170 175 Pro Pro Gly Ile Leu Ala Pro Gln Pro Pro Asp Val Gly Ser Ser Asp 180 185 190 Pro Leu Ser Met Val Gly Pro Ser Gln Gly Arg Ser Pro Ser Tyr Ala 195 200 205 Ser <210> 3 <211> 2469 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgtggagct ggaagtgcct cctcttctgg gctgtgctgg tcacagccac actctgcacc 60 gctaggccgt ccccgacctt gcctgaacaa gcccagccct ggggagcccc tgtggaagtg 120 gagtccttcc tggtccaccc cggtgacctg ctgcagcttc gctgtcggct gcgggacgat 180 gtgcagagca tcaactggct gcgggacggg gtgcagctgg cggaaagcaa ccgcacccgc 240 atcacagggg aggaggtgga ggtgcaggac tccgtgcccg cagactccgg cctctatgct 300 tgcgtaacca gcagcccctc gggcagtgac accacctact tctccgtcaa tgtttcagat 360 gctctcccct cctcggagga tgatgatgat gatgatgact cctcttcaga ggagaaagaa 420 acagataaca ccaaaccaaa ccgtatgccc gtagctccat attggacatc accagaaaag 480 atggaaaaga aattgcatgc agtgccggct gccaagacag tgaagttcaa atgcccttcc 540 agtgggacac caaacccaac actgcgctgg ttgaaaaatg gcaaagaatt caaacctgac 600 cacagaattg gaggctacaa ggtccgttat gccacctgga gcatcataat ggactctgtg 660 gtgccctctg acaagggcaa ctacacctgc attgtggaga atgagtacgg cagcatcaac 720 cacacatacc agctggatgt cgtggagcgg tcccctcacc ggcccatcct gcaagcaggg 780 ttgcccgcca acaaaacagt ggccctgggt agcaacgtgg agttcatgtg taaggtgtac 840 agtgacccgc agccgcacat ccagtggcta aagcacatcg aggtgaatgg gagcaagatt 900 ggcccagaca acctgcctta tgtccagatc ttgaagactg ctggagttaa taccaccgac 960 aaagagatgg aggtgcttca cttaagaaat gtctcctttg aggacgcagg ggagtatacg 1020 tgcttggcgg gtaactctat cggactctcc catcactctg catggttgac cgttctggaa 1080 gccctggaag agaggccggc agtgatgacc tcgcccctgt acctggagat catcatctat 1140 tgcacagggg ccttcctcat ctcctgcatg gtggggtcgg tcatcgtcta caagatgaag 1200 agtggtacca agaagagtga cttccacagc cagatggctg tgcacaagct ggccaagagc 1260 atccctctgc gcagacaggt aacagtgtct gctgactcca gtgcatccat gaactctggg 1320 gttcttctgg ttcggccatc acggctctcc tccagtggga ctcccatgct agcaggggtc 1380 tctgagtatg agcttcccga agaccctcgc tgggagctgc ctcgggacag actggtctta 1440 ggcaaacccc tgggagaggg ctgctttggg caggtggtgt tggcagaggc tatcgggctg 1500 gacaaggaca aacccaaccg tgtgaccaaa gtggctgtga agatgttgaa gtcggacgca 1560 acagagaaag acttgtcaga cctgatctca gaaatggaga tgatgaagat gatcgggaag 1620 cataagaata tcatcaacct gctgggggcc tgcacgcagg atggtccctt gtatgtcatc 1680 gtggagtatg cctccaaggg caacctgcgg gagtacctgc aggcccggag gcccccaggg 1740 ctggaatact gctacaaccc cagccacaac ccagaggagc agctctcctc caaggacctg 1800 gtgtcctgcg cctaccaggt ggcccgaggc atggagtatc tggcctccaa gaagtgcata 1860 caccgagacc tggcagccag gaatgtcctg gtgacagagg acaatgtgat gaagatagca 1920 gactttggcc tcgcacggga cattcaccac atcgactact ataaaaagac aaccaacggc 1980 cgactgcctg tgaagtggat ggcacccgag gcattatttg accggatcta cacccaccag 2040 agtgatgtgt ggtctttcgg ggtgctcctg tgggagatct tcactctggg cggctcccca 2100 taccccggtg tgcctgtgga ggaacttttc aagctgctga aggagggtca ccgcatggac 2160 aagcccagta actgcaccaa cgagctgtac atgatgatgc gggactgctg gcatgcagtg 2220 ccctcacaga gacccacctt caagcagctg gtggaagacc tggaccgcat cgtggccttg 2280 acctccaacc aggagtacct ggacctgtcc atgcccctgg accagtactc ccccagcttt 2340 cccgacaccc ggagctctac gtgctcctca ggggaggatt ccgtcttctc 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Ser Gly Thr Pro Asn Pro Thr Leu Arg Trp Leu Lys 180 185 190 Asn Gly Lys Glu Phe Lys Pro Asp His Arg Ile Gly Gly Tyr Lys Val 195 200 205 Arg Tyr Ala Thr Trp Ser Ile Ile Met Asp Ser Val Val Pro Ser Asp 210 215 220 Lys Gly Asn Tyr Thr Cys Ile Val Glu Asn Glu Tyr Gly Ser Ile Asn 225 230 235 240 His Thr Tyr Gln Leu Asp Val Val Glu Arg Ser Pro His Arg Pro Ile 245 250 255 Leu Gln Ala Gly Leu Pro Ala Asn Lys Thr Val Ala Leu Gly Ser Asn 260 265 270 Val Glu Phe Met Cys Lys Val Tyr Ser Asp Pro Gln Pro His Ile Gln 275 280 285 Trp Leu Lys His Ile Glu Val Asn Gly Ser Lys Ile Gly Pro Asp Asn 290 295 300 Leu Pro Tyr Val Gln Ile Leu Lys Thr Ala Gly Val Asn Thr Thr Asp 305 310 315 320 Lys Glu Met Glu Val Leu His Leu Arg Asn Val Ser Phe Glu Asp Ala 325 330 335 Gly Glu Tyr Thr Cys Leu Ala Gly Asn Ser Ile Gly Leu Ser His His 340 345 350 Ser Ala Trp Leu Thr Val Leu Glu Ala Leu Glu Glu Arg Pro Ala Val 355 360 365 Met Thr Ser Pro Leu Tyr Leu Glu Ile Ile Ile Tyr Cys Thr Gly Ala 370 375 380 Phe Leu Ile Ser Cys Met Val Gly Ser Val Ile Val Tyr Lys Met Lys 385 390 395 400 Ser Gly Thr Lys Lys Ser Asp Phe His Ser Gln Met Ala Val His Lys 405 410 415 Leu Ala Lys Ser Ile Pro Leu Arg Arg Gln Val Thr Val Ser Ala Asp 420 425 430 Ser Ser Ala Ser Met Asn Ser Gly Val Leu Leu Val Arg Pro Ser Arg 435 440 445 Leu Ser Ser Ser Gly Thr Pro Met Leu Ala Gly Val Ser Glu Tyr Glu 450 455 460 Leu Pro Glu Asp Pro Arg Trp Glu Leu Pro Arg Asp Arg Leu Val Leu 465 470 475 480 Gly Lys Pro Leu Gly Glu Gly Cys Phe Gly Gln Val Val Leu Ala Glu 485 490 495 Ala Ile Gly Leu Asp Lys Asp Lys Pro Asn Arg Val Thr Lys Val Ala 500 505 510 Val Lys Met Leu Lys Ser Asp Ala Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Leu 515 520 525 Ile Ser Glu Met Glu Met Met Lys Met Ile Gly Lys His Lys Asn Ile 530 535 540 Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Thr Gln Asp Gly Pro Leu Tyr Val Ile 545 550 555 560 Val Glu Tyr Ala Ser Lys Gly Asn Leu Arg Glu Tyr Leu Gln Ala Arg 565 570 575 Arg Pro Pro Gly Leu Glu Tyr Cys Tyr Asn Pro Ser His Asn Pro Glu 580 585 590 Glu Gln Leu Ser Ser 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Synthetic polypeptide <400> 56 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Thr 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp His Gln Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 57 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 57 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Tyr 20 25 30 Asn Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Phe Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro His Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Val Ser Gly Thr Asp Phe 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polypeptide <400> 74 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Met Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 75 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 75 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Phe Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Ala Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 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125 <210> 77 <211> 127 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 77 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Phe Cys Thr Ser Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr 100 105 110 Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 78 <211> 128 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 78 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Asp Leu 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Synthetic polypeptide <400> 81 Glu Val His Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ala Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Asn Ala 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala 50 55 60 Pro Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Glu Tyr 85 90 95 Tyr Cys Ile Thr Asp Arg Val Leu Ser Tyr Tyr Ala Met Ala Val Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 82 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 82 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr 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agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt ccta 324 <210> 88 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 88 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaattttgac agcagttact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtacatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcattgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcaa cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtatggtg gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggaccg aggtggaaat caaa 324 <210> 89 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 89 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc ggcaactact tggcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttattgtcag cagtatggta gcgcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 90 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 90 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc ggcaactact tggcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacagattca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttattgtcag cagtatggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggtcca aggtggagat caaa 324 <210> 91 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 91 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaatttcgac agcaactact tagcctggta ccagcagaag 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaacttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 92 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 92 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagggccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gaattttgac agcagctcct tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctccccggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcaatgta ttactgtcag cagtgtggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 93 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 93 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agtacctact tagcctggca ccagcagaaa 120 cctggccagg gtcttaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc ttaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggaa gctcattcac tttcggcgga 300 gggaccaggg tggagatcaa a 321 <210> 94 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 94 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tattataatg gattcaccta tttggattgg 120 ttcctgcaga agccagggca gtctccacat ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt gtttcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattattgca tgcagtctct gcaaactcca 300 ttcactttcg gccctgggac caaagtggat atcaaa 336 <210> 95 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 95 gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttaac agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120 ggccaggctc ccaggctcct catttatggt gtatccacca gggccactgg tatcccagcc 180 aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatccgcag cctgcagtct 240 gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctccgac gttcggccaa 300 gggaccaagg tggaaatcaa a 321 <210> 96 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 96 gacatacagc tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctataggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga tatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccttca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca cagtcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt accctctcac tttcggcgga 300 gggaccaagg tggagatcga a 321 <210> 97 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 97 gacatccaga tgacccagtc tccctcttcc gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc atctggttag cctggtatca gcagaaacct 120 gggaaagccc ctaaactcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacgatt tcccgatcac cttcggccaa 300 gggacacgac tggagattaa a 321 <210> 98 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 98 gattttgtga tgacccagac tccactctct ctgtccgtca cccctggaca gccggcctcc 60 atctcctgca agtctagtca gagcctccta cagagtgatg gaaagaccta tttgtattgg 120 tacctgcaga agccaggcca gcctccacat ctcctgatct atgaagtttc caaccgattc 180 tctggagtgc cagataggtt cagtggcagc gggtcaggga cagatttcac actgaaaatc 240 agccgggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaagtat acagcttcct 300 cggacgttcg gccaagggac caaggtggaa atcaaa 336 <210> 99 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 99 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaactt tttggattgg 120 tacctacaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc tgatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagagtttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggctt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 tgcagttttg gccaggggac caagctggag atcaaa 336 <210> 100 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 100 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcacctatt tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagtctggta gctcaccgct cactttcggc 300 ggagggaccg aggtggagat caaa 324 <210> 101 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 101 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccagtct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaggatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtctggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324 <210> 102 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 102 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcacctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcct tcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaggatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtctggta gctcacctct cactttcggc 300 ggagggacca aggtggagat caaa 324 <210> 103 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 103 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattactgg gagcttacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 104 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 104 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattagtgg gagcttacta ctactgcggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 105 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 105 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 106 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 106 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagaa caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtgactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 107 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 107 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggg ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctagatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtgtcag cacacactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctc 300 attgtagtaa tagtatatgc ccttgaccac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 108 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 108 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggta cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagt acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct atcagtggta gtggtgttag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tggtgtatgt ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 109 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 109 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggta cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacgtttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg gactggagtg ggtctcagct attagtggca gtggtgtgag cacaaactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tggtgtatgt ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 110 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 110 gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggg ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctagatt cacctttagc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggt attagtggta gtggtgttag cacatactac 180 gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaatccctt 300 attgtagtaa tagtatatgc ccttgactac tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 111 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 111 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttactact ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgggt caccatgtca aaagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatccggac 300 ggtgactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggacctcggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 112 <211> 363 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 112 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt agttacttct ggagctggat ccggcagccc 120 gccgggaagg gactggagtg gattgggcgt atctatacca gtgggagcac caactacaac 180 ccctccctca agagtcgagt caccatgtca atagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240 aagctgagtt ctgtgaccgc cgcggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agatccggac 300 ggtgactact actactacgg tatggacgtc tggggccaag ggaccacggt caccgtctcc 360 tca 363 <210> 113 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 113 gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt gacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggagtg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcaa gagatgattc aaaaaacact 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgtgtattt ttgtacctct 300 acgtatagca gtggctggta cgtatgggac tactacggta tggacgtctg gggccaaggg 360 accacggtca ccgtctcctc a 381 <210> 114 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 114 caggtccagc tggtacagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60 tcctgcaagg tttcgggata caccctcact gatttatcca tgcactgggt gcgacaggct 120 cctggaaaag ggcttgagtg gatgggaggt tttgatcctg aagatggtga aacaatctac 180 gcacagaagt tccagggcag aatcaccatg accgaggaca catctacaga cacagcctac 240 atggagctga gcagcctgag atctgaggac acggccgtgt attactgtgc aagtattgta 300 gtagtcccag ctgctataca gagttactac tactactacg gtatgggcgt ctggggccaa 360 gggaccacgg tcaccgtctc ctcc 384 <210> 115 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 115 caggtcacct tgaaggaggc tggtcctgtg ttggtgaaac ccacagagac cctcacgttg 60 acctgcaccg tctctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgaa ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacgggtt 300 cgtatagcag gtgattacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 116 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 116 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt acaactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggaacatct attacagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagatctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagag 300 aatattgtag taataccagc tgctatattc gcgggttggt tcgacccctg gggccaggga 360 accctggtca ccgtctcctc a 381 <210> 117 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 117 gaggtgcacc tggtggagtc tgggggaggc ttggcaaagc ctggggggtc ccttagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cactttcaga aacgcctgga tgagctgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg ggctggaatg ggttggccgt attaaaagca aaactgatgg tgggacaaca 180 gactacgctg cacccgtgaa aggcagattc accatctcga gagatgattc aaaaaacacg 240 ctgtatctgc aaatgaacag cctgaaaacc gaggacacag ccgagtatta ctgtatcaca 300 gatcgggtgc taagctacta cgctatggcc gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 118 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 118 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt aactatggca ttcactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtat taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gcagcagctg gtctccacta ctactacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 119 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 119 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatggca tccactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtga taaatactat 180 gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gcagcagctg gtctccacta ttattacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 120 <211> 372 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 120 caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag tgtctggatt caccttcagt agctatggca tccactgggt ccgccaggct 120 ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtga taaatactat 180 ggagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240 ctacaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagg 300 gcagcagctg gtctccacta ttattacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 121 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 121 Asp Leu Ser Met His 1 5 <210> 122 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 122 Asn Ala Arg Met Gly Val Ser 1 5 <210> 123 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 123 Asp Ala Trp Met Ser 1 5 <210> 124 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 124 Thr Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 125 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 125 Ser Tyr Phe Trp Ser 1 5 <210> 126 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 126 Asn Ala Arg Met Gly Val Asn 1 5 <210> 127 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 127 Asn Ala Trp Met Ser 1 5 <210> 128 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 128 Ser Tyr Gly Ile His 1 5 <210> 129 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 129 Asn Tyr Gly Ile His 1 5 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 130 Ser Gly Gly Tyr Asn Trp Ser 1 5 <210> 131 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 131 Ser Tyr Tyr Trp Ser 1 5 <210> 132 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 132 Gly Phe Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 133 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 133 His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 134 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 134 His Ile Phe Ser Asn Asp Glu Lys Ser Tyr Ser Thr Ser Leu Lys Asn 1 5 10 15 <210> 135 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 135 Arg Ile Lys Ser Lys Thr Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr 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Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 141 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 141 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 142 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 142 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Ile Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 143 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 143 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asp Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 144 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 144 Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 145 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 145 Ile Val Val Val Pro Ala Ala Ile Gln Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly 1 5 10 15 Met Gly Val <210> 146 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 146 Ile Leu Leu Leu Gly Ala Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 147 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 147 Ile Leu Leu Val Gly Ala Tyr Tyr Tyr Cys Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 148 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 148 Ser Val Val Thr Gly Gly Tyr Tyr Tyr Asp Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 149 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 149 Thr Tyr Ser Ser Gly Trp Tyr Val Trp Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 150 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 150 Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp His 1 5 10 <210> 151 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 151 Ser Leu Ile Val Val Ile Val Tyr Ala Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 152 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 152 Ser Leu Ile Val Val Met Val Tyr Val Leu Asp Tyr 1 5 10 <210> 153 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 153 Asp Pro Asp Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 154 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 154 Val Arg Ile Ala Gly Asp Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 155 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 155 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 171 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 172 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 172 Leu Gly Ser Asn Arg Ala Ser 1 5 <210> 173 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 173 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 174 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 174 Gly Thr Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 175 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr 1 5 <210> 176 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 176 Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser 1 5 <210> 177 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Glu Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 178 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser 1 5 <210> 179 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Gly Ala Ser Phe Arg Ala Thr 1 5 <210> 180 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 181 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 181 Met Gln Ser Leu Gln Thr Pro Phe Thr 1 5 <210> 182 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 182 Gln Gln Cys Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 183 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 183 Gln Gln Tyr Gly Gly Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 184 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 184 Gln Gln Tyr Gly Ser Ala Pro Leu Thr 1 5 <210> 185 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 185 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Phe Thr 1 5 <210> 186 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 186 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 187 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Pro Thr 1 5 <210> 188 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 189 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 189 Gln Val Trp Asp Asn Thr Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 190 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Val Val 1 5 10 <210> 191 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Gln Gln Ala Asn Asp Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 192 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Met Gln Ser Ile Gln Leu Pro Arg Thr 1 5 <210> 193 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 193 Met Gln Ala Leu Gln Thr Pro Cys Ser 1 5 <210> 194 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Gln Gln Ser Gly Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 195 <211> 15 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 201 aacgcctgga tgagc 15 <210> 202 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 202 agctatggca tccac 15 <210> 203 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 203 aactatggca ttcac 15 <210> 204 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 204 agtggtggtt acaactggag c 21 <210> 205 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 205 ggttttgatc ctgaagatgg tgaaacaatc tacgcacaga agttccaggg c 51 <210> 206 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 206 cacatttttt cgaatgacga aaaatcctac agcacatctc tgaagagc 48 <210> 207 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 222 acgtatagca gtggctggta cgtatgggac tactacggta tggacgtc 48 <210> 223 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 223 tccctcattg tagtaatagt atatgccctt gaccac 36 <210> 224 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 224 tcccttattg tagtaatagt atatgccctt gactac 36 <210> 225 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 225 tcccttattg tagtaatggt gtatgtcctt gactac 36 <210> 226 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 226 gatccggacg gtgactacta ctactacggt atggacgtc 39 <210> 227 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 227 gttcgtatag caggtgatta ctactactac tacggtatgg acgtc 45 <210> 228 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 228 gatcgggtgc taagctacta cgctatggcc gtc 33 <210> 229 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 229 gatagggcag cagctggtct ccactattat tacggtatgg acgtc 45 <210> 230 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 230 gagaatattg tagtaatacc agctgctata ttcgcgggtt ggttcgaccc c 51 <210> 231 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 231 cgggcaagtc aggacattag atatgattta ggc 33 <210> 232 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 232 aggtctagtc agagcctcct gtattataat ggattcacct atttggat 48 <210> 233 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 233 agggccagtc agaattttga cagcagctcc ttagcc 36 <210> 234 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 234 agggccagtc agaattttga cagcagttac ttagcc 36 <210> 235 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 235 agggccagtc agagtgttag cggcaactac ttggcc 36 <210> 236 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 236 agggccagtc agagtgtgag cagtacctac ttagcc 36 <210> 237 <211> 36 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 237 agggccagtc agaatttcga cagcaactac ttagcc 36 <210> 238 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 238 agggccagtc agagtgttaa cagcaactta gcc 33 <210> 239 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 239 gggggaaaca acattggaag tgaaagtgtg cac 33 <210> 240 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 240 gggggaaaca acattggaag tcaaagtgtg cac 33 <210> 241 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 241 cgggcgagtc agggtattag catctggtta gcc 33 <210> 242 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 242 aagtctagtc agagcctcct acagagtgat ggaaagacct atttgtat 48 <210> 243 <211> 48 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 243 aggtctagtc agagcctcct gcatagtaat ggatacaact ttttggat 48 <210> 244 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 244 gctgcatcca gtttgcaaag t 21 <210> 245 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 245 ttgggttcta atcgggcctc c 21 <210> 246 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 246 ggtgcatcca gcagggccac t 21 <210> 247 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 247 ggtacatcca gcagggccac t 21 <210> 248 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 248 ggtgtatcca ccagggccac t 21 <210> 249 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 249 gatgatagcg accggccctc a 21 <210> 250 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 250 gaagtttcca accgattctc t 21 <210> 251 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 251 ttgggttctg atcgggcctc c 21 <210> 252 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 252 ctacagcata atagttaccc tctcact 27 <210> 253 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 253 atgcagtctc tgcaaactcc attcact 27 <210> 254 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <400> 254 cagcagtgtg gtagctcacc gctcact 27 <210> 255 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 342 Asn Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 343 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 343 Arg Ile Tyr Thr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 344 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Asn or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Tyr or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Tyr or Asn <400> 344 Xaa Ile Tyr Xaa Ser Gly Ser Thr Xaa Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 345 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 345 Asp Leu Ser Met His 1 5 <210> 346 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: 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<220> <221> MOD_RES <222> (806)..(806) <223> Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (808)..(808) <223> Glu or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (809)..(809) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (811)..(811) <223> Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (821)..(821) <223> Cys or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (834)..(834) <223> Glu or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (837)..(837) <223> Ala or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (838)..(838) <223> Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (839)..(839) <223> Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (841)..(841) <223> Tyr or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (842)..(842) <223> Asp or Val <220> <221> MOD_RES <222> (865)..(865) <223> Ile or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (874)..(874) <223> Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (881)..(881) <223> Gly or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (883)..(883) <223> Met or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (890)..(890) <223> Ser or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (895)..(895) <223> Gln or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (901)..(901) <223> Arg or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (908)..(908) <223> Gly or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (914)..(914) <223> Val or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (934)..(934) <223> Ala or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (959)..(959) <223> Asn or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (965)..(965) <223> Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (967)..(967) <223> Phe or Leu <220> <221> MOD_RES <222> (969)..(969) <223> Phe or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (972)..(972) <223> Ser or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (974)..(974) <223> Ser or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (975)..(975) <223> Arg or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (977)..(977) <223> Ser or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (979)..(979) <223> Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (980)..(980) <223> Gln or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (982)..(982) <223> Asn or Asp <220> <221> MOD_RES <222> (989)..(989) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (993)..(993) <223> Gln or Glu <220> <221> MOD_RES <222> (1000)..(1000) <223> Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (1005)..(1005) <223> Phe or Ile <220> <221> MOD_RES <222> (1009)..(1009) <223> Val or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (1015)..(1015) <223> Ala or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (1018)..(1018) <223> Gln or His <220> <221> MOD_RES <222> (1019)..(1019) <223> Arg or His <220> <221> MOD_RES <222> (1026)..(1026) <223> Trp or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (1033)..(1033) <223> His or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (1040)..(1040) <223> Lys or His <220> <221> MOD_RES <222> (1041)..(1041) <223> Arg or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (1042)..(1042) <223> Val or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (1044)..(1044) <223> Ser or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (1045)..(1045) <223> Ser or absent <400> 361 Met Lys Xaa Gly Cys Ala Ala Gly Ser Pro Gly Asn Glu Trp Ile Phe 1 5 10 15 Phe Ser Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Arg Xaa Arg Xaa Thr Met Ser Asn 20 25 30 Xaa Ala Leu Gln Arg Ser Xaa Ile Leu Ser Ala Xaa Ile Leu Leu Arg 35 40 45 Ala Val Thr Gly Phe Ser Gly Asp Gly Lys Ala Ile Trp Xaa Lys Xaa 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Ser Pro Val Asn Xaa Ser Gln Leu Phe Leu Tyr Asp Thr 65 70 75 80 Phe Pro Lys Asn Phe Xaa Trp Gly Ile Gly Thr Gly Ala Xaa Gln Val 85 90 95 Glu Gly Ser Trp Lys Xaa Asp Gly Lys Gly Pro Ser Ile Trp Asp Xaa 100 105 110 Phe Ile His Ser His Leu Lys Xaa Val Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Ser Ser 115 120 125 Asp Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Xaa Ala Leu Asp Phe Ile 130 135 140 Gly Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro 145 150 155 160 Xaa Gly Xaa Val Xaa Xaa Xaa Asn Ala Xaa Gly Leu Xaa Tyr Tyr Xaa 165 170 175 Xaa Leu Leu Asp Ala Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr 180 185 190 Leu Tyr His Trp Asp Leu Pro Leu Xaa Leu Gln Glu Xaa Tyr Gly Gly 195 200 205 Trp Lys Asn Xaa Thr Ile Ile Asp Ile Phe Asn Asp Tyr Ala Thr Tyr 210 215 220 Cys Phe Gln Xaa Phe Gly Asp Arg Val Lys Tyr Trp Ile Thr Ile His 225 230 235 240 Asn Pro Tyr Leu Val Ala Trp His Gly Phe Gly Thr Gly Met His Ala 245 250 255 Pro Gly Glu Lys Gly Asn Leu Xaa Ala Val Tyr Thr Val Gly His Asn 260 265 270 Leu Ile Lys Ala His Ser Lys Val Trp His Asn Tyr Xaa Xaa Xaa Phe 275 280 285 Arg Pro His Gln Lys Gly Trp Leu Ser Ile Thr Leu Gly Ser His Trp 290 295 300 Ile Glu Pro Asn Arg Ser Asp Asn Xaa Xaa Asp Ile Xaa Xaa Cys Gln 305 310 315 320 Xaa Ser Met Xaa Ser Val Leu Gly Trp Phe Ala Asn Pro Ile His Gly 325 330 335 Asp Gly Asp Tyr Pro Glu Xaa Met Lys Xaa Xaa Xaa Xaa Ala Met Ile 340 345 350 Pro Xaa Phe Ser Glu Ala Glu Lys Xaa Glu Met Arg Gly Thr Ala Asp 355 360 365 Phe Phe Ala Phe Ser Phe Gly Pro Asn Asn Phe Lys Pro Xaa Asn Thr 370 375 380 Met Xaa Lys Met Gly Gln Asn Val Ser Leu Asn Leu Arg Xaa Xaa Leu 385 390 395 400 Asn Trp Ile Lys Leu Glu Tyr Xaa Xaa Pro Xaa Ile Leu Ile Ala Glu 405 410 415 Asn Gly Trp Phe Thr Asp Ser Xaa Ile Lys Thr Glu Asp Thr Thr Ala 420 425 430 Ile Tyr Met Met Lys Asn Phe Leu Xaa Gln Val Leu Gln Ala Ile Lys 435 440 445 Xaa Asp Glu Ile Arg Val Phe Gly Tyr Thr Ala Trp Ser Leu Leu Asp 450 455 460 Gly Phe Glu Trp Gln Asp Ala Tyr Thr Xaa Arg Arg Gly Leu Phe Tyr 465 470 475 480 Val Asp Phe Asn Ser Xaa Gln Lys Glu Arg Lys Pro Lys Ser Ser Ala 485 490 495 His Tyr Tyr Lys Gln Ile Ile Xaa Asp Asn Gly Phe Xaa Leu Lys Glu 500 505 510 Ser Thr Pro Asp Met Xaa Gly Xaa Phe Pro Cys Asp Phe Ser Trp Gly 515 520 525 Val Thr Glu Ser Val Leu Lys Pro Glu Xaa Xaa Xaa Ser Ser Pro Gln 530 535 540 Phe Ser Asp Pro His Leu Tyr Val Trp Asn Xaa Thr Gly Asn Arg Leu 545 550 555 560 Leu His Arg Val Glu Gly Val Arg Leu Lys Thr Arg Pro Ala Gln Cys 565 570 575 Thr Asp Phe Val Xaa Ile Lys Lys Xaa Leu Glu Met Leu Ala Lys Met 580 585 590 Lys Val Thr His Tyr Xaa Phe Ala Leu Asp Trp Xaa Ser Ile Leu Pro 595 600 605 Thr Gly Asn Leu Ser Xaa Val Asn Arg Gln Xaa Leu Arg Tyr Tyr Arg 610 615 620 Cys Val Val Ser Glu Gly Leu Lys Leu Gly Ile Xaa Xaa Met Val Thr 625 630 635 640 Leu Tyr His Pro Thr His Ala His Leu Gly Leu Pro Xaa Pro Leu Leu 645 650 655 Xaa Ala Xaa Gly Trp Leu Asn Xaa Xaa Thr Ala Xaa Ala Phe Gln Xaa 660 665 670 Tyr Ala Xaa Leu Cys Phe Xaa Glu Leu Gly Asp Leu Val Lys Leu Trp 675 680 685 Ile Thr Ile Asn Glu Pro Asn Arg Leu Ser Asp Ile Tyr Asn Arg Ser 690 695 700 Xaa Asn Asp Thr Tyr Xaa Ala Ala His Asn Leu Leu Ile Ala His Ala 705 710 715 720 Xaa Xaa Trp Xaa Leu Tyr Asp Arg Gln Phe Arg Pro Xaa Gln Xaa Gly 725 730 735 Ala Val Ser Leu Ser Leu His Xaa Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 740 745 750 Phe Xaa Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 755 760 765 Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ala 770 775 780 Xaa Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Xaa Xaa Arg Gly Leu Ser Ser 785 790 795 800 Ser Xaa Leu Pro Arg Xaa Thr Xaa Xaa Glu Xaa Arg Leu Leu Lys Gly 805 810 815 Thr Val Asp Phe Xaa Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 820 825 830 His Xaa Gln Leu Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Ala Asp Arg Asp Ile Gln 835 840 845 Phe Leu Gln Asp Ile Thr Arg Leu Ser Ser Pro Ser Arg Leu Ala Val 850 855 860 Xaa Pro Trp Gly Val Arg Lys Leu Leu Xaa Trp Ile Arg Arg Asn Tyr 865 870 875 880 Xaa Asp Xaa Asp Ile Tyr Ile Thr Ala Xaa Gly Ile Asp Asp Xaa Ala 885 890 895 Leu Glu Asp Asp Xaa Ile Arg Lys Tyr Tyr Leu Xaa Lys Tyr Leu Gln 900 905 910 Glu Xaa Leu Lys Ala Tyr Leu Ile Asp Lys Val Lys Ile Lys Gly Tyr 915 920 925 Tyr Ala Phe Lys Leu Xaa Glu Glu Lys Ser Lys Pro Arg Phe Gly Phe 930 935 940 Phe Thr Ser Asp Phe Lys Ala Lys Ser Ser Ile Gln Phe Tyr Xaa Lys 945 950 955 960 Leu Ile Ser Ser Xaa Gly Xaa Pro Xaa Glu Asn Xaa Ser Xaa Xaa Cys 965 970 975 Xaa Gln Xaa Xaa Glu Xaa Thr Asp Cys Thr Ile Cys Xaa Phe Leu Val 980 985 990 Xaa Lys Lys Pro Leu Ile Phe Xaa Gly Cys Cys Phe Xaa Ser Thr Leu 995 1000 1005 Xaa Leu Leu Leu Ser Ile Xaa Ile Phe Xaa Xaa Gln Lys Arg Arg 1010 1015 1020 Lys Phe Xaa Lys Ala Lys Asn Leu Gln Xaa Ile Pro Leu Lys Lys 1025 1030 1035 Gly Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa 1040 1045 <210> 362 <211> 585 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 362 Asp Pro Ser Pro Thr Leu Pro Glu Gln Ala Gln Pro Trp Gly Ala Pro 1 5 10 15 Val Glu Val Glu Ser Phe Leu Val His Pro Gly Asp Leu Leu Gln Leu 20 25 30 Arg Cys Arg Leu Arg Asp Asp 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Synthetic polypeptide <400> 386 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr 35 40 45 Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Gly Asn Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln Pro Lys 100 105 110 Ala Asn Pro Thr Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu Gln 115 120 125 Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro Gly 130 135 140 Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Gly Ser Pro Val Lys Ala Gly 145 150 155 160 Val Glu Thr Thr Lys Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala Ala 165 170 175 Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg Ser 180 185 190 Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr Val 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cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 407 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 407 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctattatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg 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gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 410 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 410 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtgaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tgctggtcgt ctatgctgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gctggtaata gtgaccatgt ggtattcggc 300 ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 411 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 411 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga 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polynucleotide <400> 412 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 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acctgcacct tctctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggatc 300 gtagtaactg gcggctacta ctacgacggt atggacgtct ggggccaagg gaccctggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc 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caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 421 <211> 1347 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 421 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta cgacggtatg gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc 360 gtctctagtg cctccaccaa gggcccatcg gtcttccccc tggcgccctg ctccaggagc 420 acctccgaga gcacagcggc cctgggctgc ctggtcaagg actacttccc cgaaccggtg 480 acggtgtcgt ggaactcagg cgctctgacc agcggcgtgc acaccttccc agctgtccta 540 cagtcctcag gactctactc cctcagcagc gtggtgaccg tgccctccag caacttcggc 600 acccagacct acacctgcaa cgtagatcac aagcccagca acaccaaggt ggacaagaca 660 gttgagcgca aatgttgtgt cgagtgccca ccgtgcccag caccacctgt ggcaggaccg 720 tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 780 gtcacgtgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccccg aggtccagtt caactggtac 840 gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccac gggaggagca gttcaacagc 900 acgttccgtg tggtcagcgt cctcaccgtt gtgcaccagg actggctgaa cggcaaggag 960 tacaagtgca aggtctccaa caaaggcctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1020 accaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1080 accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctaccccag cgacatcgcc 1140 gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacacc tcccatgctg 1200 gactccgacg 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600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 423 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 423 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggtt ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gatcagacta gtgatcatgt ggtattcggc 300 ggggggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 424 <211> 642 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 424 tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg tcagtggccc caggacagac ggccaggatt 60 acctgtgggg gaaacaacat tggaagtcaa agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc 120 caggcccctg tcctggtcgt ctatgatgat agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggtt ccaactctgg gaacacggcc accctgacca tcagcagggt cgaagccggg 240 gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg gataatactg ctgatcatgt ggtattcggc 300 ggggggacca agctgaccgt cctaggtcag cccaaggcca accccactgt cactctgttc 360 ccgccctcct ctgaggagct ccaagccaac aaggccacac tagtgtgtct gatcagtgac 420 ttctacccgg gagctgtgac agtggcctgg aaggcagatg gcagccccgt caaggcggga 480 gtggagacca ccaaaccctc caaacagagc aacaacaagt acgcggccag cagctacctg 540 agcctgacgc ccgagcagtg gaagtcccac agaagctaca gctgccaggt cacgcatgaa 600 gggagcaccg tggagaagac agtggcccct acagaatgtt ca 642 <210> 425 <211> 1350 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 425 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcagc aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtccttacca tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggata 300 ttattagtgg gagcttacta ctacagcggt atggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360 accgtctcta gtgcctccac caagggccca tcggtcttcc ccctggcgcc ctgctccagg 420 agcacctccg agagcacagc ggccctgggc tgcctggtca aggactactt ccccgaaccg 480 gtgacggtgt cgtggaactc aggcgctctg accagcggcg tgcacacctt cccagctgtc 540 ctacagtcct caggactcta ctccctcagc agcgtggtga ccgtgccctc cagcaacttc 600 ggcacccaga cctacacctg caacgtagat cacaagccca gcaacaccaa ggtggacaag 660 acagttgagc gcaaatgttg tgtcgagtgc ccaccgtgcc cagcaccacc tgtggcagga 720 ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 780 gaggtcacgt gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ccgaggtcca gttcaactgg 840 tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cacgggagga gcagttcaac 900 agcacgttcc gtgtggtcag cgtcctcacc gttgtgcacc aggactggct gaacggcaag 960 gagtacaagt gcaaggtctc caacaaaggc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1020 aaaaccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag 1080 atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctaccc cagcgacatc 1140 gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac acctcccatg 1200 ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1260 cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1320 cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa 1350 <210> 426 <211> 1353 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 426 caggtcacct tgaaggagtc tggtcctgtg ctggtgaaac ccacagagac cctcacgctg 60 acctgcaccg tgtctgggtt ctcactcaac aatgctagaa tgggtgtgag ctggatccgt 120 cagcccccag ggaaggccct ggagtggctt gcacacattt tttcgaatga cgaaaaatcc 180 tacagcacat ctctgaagag caggctcacc atctccaagg acacctccaa aagccaggtg 240 gtcctaatta tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tgcacggtca 300 gtagtaactg gcggctacta ttactacgac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct ctagtgcctc caccaagggc ccatcggtct tccccctggc gccctgctcc 420 aggagcacct ccgagagcac agcggccctg ggctgcctgg tcaaggacta cttccccgaa 480 ccggtgacgg tgtcgtggaa ctcaggcgct ctgaccagcg gcgtgcacac cttcccagct 540 gtcctacagt cctcaggact ctactccctc agcagcgtgg tgaccgtgcc ctccagcaac 600 ttcggcaccc agacctacac ctgcaacgta gatcacaagc ccagcaacac caaggtggac 660 aagacagttg agcgcaaatg ttgtgtcgag tgcccaccgt gcccagcacc acctgtggca 720 ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 780 cctgaggtca cgtgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accccgaggt ccagttcaac 840 tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccacggga ggagcagttc 900 aacagcacgt tccgtgtggt cagcgtcctc accgttgtgc accaggactg gctgaacggc 960 aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa ggcctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1020 tccaaaacca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1080 gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta ccccagcgac 1140 atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacacctccc 1200 atgctggact ccgacggctc cttcttcctc 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Arg Phe Leu Gln Phe Glu Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe 130 135 140 Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys 145 150 155 160 Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys 165 170 175 Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His 180 185 190 Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser 195 200 205 Val Ala Asp Arg Asp Val Gln Phe Leu Gln 210 215 <210> 480 <211> 229 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 480 Ala Val Ser Leu Ser Leu His Cys Asp Trp Ala Glu Pro Ala Asn Pro 1 5 10 15 Phe Val Asp Ser His Trp Lys Ala Ala Glu Arg Phe Leu Gln Phe Glu 20 25 30 Ile Ala Trp Phe Ala Asp Pro Leu Phe Lys Thr Gly Asp Tyr Pro Ser 35 40 45 Val Met Lys Glu Tyr Ile Ala Ser Lys Asn Gln Arg Gly Leu Ser Ser 50 55 60 Ser Val Leu Pro Arg Phe Thr Ala Lys Glu Ser Arg Leu Val Lys Gly 65 70 75 80 Thr Val Asp Phe Tyr Ala Leu Asn His Phe Thr Thr Arg Phe Val Ile 85 90 95 His Lys Gln Leu Asn Thr Asn Arg Ser Val Ala Asp Arg Asp Val Gln 100 105 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482 <211> 112 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 482 Pro Lys Asn Phe Ser Trp Gly Val Gly Thr Gly Ala Phe Gln Val Glu 1 5 10 15 Gly Ser Trp Lys Thr Asp Gly Arg Gly Pro Ser Ile Trp Asp Arg Tyr 20 25 30 Val Tyr Ser His Leu Arg Gly Val Asn Gly Thr Asp Arg Ser Thr Asp 35 40 45 Ser Tyr Ile Phe Leu Glu Lys Asp Leu Leu Ala Leu Asp Phe Leu Gly 50 55 60 Val Ser Phe Tyr Gln Phe Ser Ile Ser Trp Pro Arg Leu Phe Pro Asn 65 70 75 80 Gly Thr Val Ala Ala Val Asn Ala Gln Gly Leu Arg Tyr Tyr Arg Ala 85 90 95 Leu Leu Asp Ser Leu Val Leu Arg Asn Ile Glu Pro Ile Val Thr Leu 100 105 110 <210> 483 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Thr or absent <400> 483 Arg Ile Lys Ser Lys Xaa Asp Gly Gly Thr Thr Asp Tyr Ala Ala Pro Val 1 5 10 15 Lys Gly

Claims (26)

  1. FGF21-매개의 신호전달을 유도하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  2. (i) β-Klotho;
    (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 및
    (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체 중 적어도 하나에 특이적으로 결합하되,
    FGF21-매개의 신호전달을 유도하는, 분리된 항원 결합 단백질.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) (i) L1 내지 L18의 경쇄 CDR3 서열, 서열 번호 180 내지 194로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열과 총 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR3 서열;
    (ii) QVWDX1X2SDHVV(서열 번호 276);
    (iii) QQX3GX4X5X6X7T(서열 번호 283);
    (iv) LQHNSYPLT(서열 번호 267);
    (v) MQSLQTPFT(서열 번호 268);
    (vi) QQYNNWPPT(서열 번호 269);
    (vii) MQSIQLPRT(서열 번호 270);
    (viii) QQANDFPIT(서열 번호 271);
    (ix) MQALQTPCS(서열 번호 272)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 경쇄 CDR3;
    (b) (i) H1 내지 H18의 중쇄 CDR3 서열, 서열 번호 145 내지 157로 이루어진 군으로부터 선택되는 CDR3 서열과 총 4개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 CDR3 서열;
    (ii) X34X16X17X18GX19YYYX20GMDV(서열 번호 322);
    (iii) SLIVVX21VYX22LDX23(서열 번호 326);
    (iv) IVVVPAAIQSYYYYYGMGV(서열 번호 311);
    (v) DPDGDYYYYGMDV(서열 번호 312);
    (vi) TYSSGWYVWDYYGMDV(서열 번호 313);
    (vii) DRVLSYYAMAV(서열 번호 314);
    (viii) VRIAGDYYYYYGMDV(서열 번호 315);
    (ix) ENIVVIPAAIFAGWFDP(서열 번호 316); 및
    (x) DRAAAGLHYYYGMDV(서열 번호 317)로 이루어진 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 서열; 또는
    (c) (a)의 경쇄 CDR3 서열 및 (b)의 중쇄 CDR3 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 항원 결합 단백질로서,
    X1은 G, S 또는 N이고;
    X2는 N, S 또는 T이며;
    X3은 C, Y 또는 S이고;
    X4는 G 또는 S이며;
    X5는 A 또는 S이고;
    X6은 P 또는 F이며;
    X7은 L 또는 부재이고;
    X34는 I, V 또는 S이며;
    X16은 L 또는 V이고;
    X17은 L, T 또는 V이며;
    X18은 L, V, G 또는 T이고;
    X19는 A, G 또는 부재이며;
    X20은 Y, C 또는 D이고;
    X21는 I 또는 M이며;
    X22는 A 또는 V이고;
    X23은 H 또는 Y이며;
    (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  4. 제1항에 있어서,
    (a) (i) L1 내지 L18의 CDR1 서열, 서열 번호 158 내지 170과 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR1;
    (ii) RASQ X9X10X11X12X13X14LA(서열 번호 304);
    (iii) GGNNIGSX15SVH(서열 번호 307);
    (iv) RSSQSLLX29X30NGX31X32X33LD(서열 번호 310);
    (v) RASQSVNSNLA(서열 번호 295);
    (vi) RASQDIRYDLG(서열 번호 296);
    (vii) RASQGISIWLA(서열 번호 297); 및
    (viii) KSSQSLLQSDGKTYLY(서열 번호 298)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 CDR1 서열;
    (b) (i) L1 내지 L18의 CDR2 서열, 서열 번호 171 내지 179와 2개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 경쇄 CDR2;
    (ii) LGSX27RAS(서열 번호 290);
    (iii) GX8SX28RAT(서열 번호 294);
    (iv) AASSLQS(서열 번호 284);
    (v) GVSTRAT(서열 번호 285);
    (vi) DDSDRPS(서열 번호 286);
    (vii) EVSNRFS(서열 번호 287)로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 CDR2 서열;
    (c) (i) H1 내지 H18의 CDR1 서열, 서열 번호 121 내지 131과 2개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 CDR1;
    (ii) NARMGVX39(서열 번호 352);
    (iii) X40YGIH(서열 번호 355);
    (iv) DLSMH(서열 번호 345);
    (v) DAWMS(서열 번호 346);
    (vi) TYAMS(서열 번호 347);
    (vii) SYFWS(서열 번호 348);
    (viii) SYYWS(서열 번호 131);
    (ix) SGGYNWS(서열 번호 349)로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 CDR1 서열;
    (d) (i) H1 내지 H18의 CDR2 서열, 서열 번호 132 내지 144와 3개 이하의 아미노산 첨가, 치환 및/또는 결실의 차이가 있는 중쇄 서열;
    (ii) HIFSNDEKSYSTSLKX24(서열 번호 333);
    (iii) X25ISGSGVSTX26YADSVKG(서열 번호 338);
    (iv) VIWYDGSX35KYYX36DSVKG(서열 번호 341);
    (v) X37IYX38SGSTX41YNPSLKS(서열 번호 344);
    (vi) GFDPEDGETIYAQKFQG(서열 번호 327);
    (vii) RIKSKTDGGTTDYAAPVKG(서열 번호 328);
    (viii) RIYTSGSTNYNPSLKS(서열 번호 329);
    (ix) RIKSKDGGTTDYAAPVKG(서열 번호 330);
    (x) RIKSKX42DGGTTDYAAPVKG(서열 번호 483)로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 CDR2;
    (e) (a)의 경쇄 CDR1 및 (b)의 경쇄 CDR2;
    (f) (a)의 경쇄 CDR1 및 (c)의 중쇄 CDR1;
    (g) (a)의 경쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2;
    (h) (b)의 경쇄 CDR1 및 (c)의 중쇄 CDR1;
    (i) (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2;
    (j) (b)의 경쇄 CDR2 및 (d)의 중쇄 CDR2;
    (k) (a)의 경쇄 CDR1, (b)의 경쇄 CDR2 및 (c)의 중쇄 CDR1;
    (l) (b)의 경쇄 CDR2, (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2;
    (m) (a)의 경쇄 CDR1, (c)의 중쇄 CDR1 및 (d)의 중쇄 CDR2; 또는
    (n) (a)의 경쇄 CDR1, (b)의 경쇄 CDR2, (c)의 중쇄 CDR2 및 (d)의 중쇄 CDR2 중 어느 하나를 포함하는 항원 결합 단백질로서,
    X9는 N 또는 S이고;
    X10은 V 또는 F이며;
    X11은 D 또는 S이고;
    X12는 G 또는 S이며;
    X13은 S, N 또는 T이고;
    X14는 S 또는 Y이며;
    X15는 E 또는 Q이고;
    X29는 Y 또는 H이며;
    X30은 Y 또는 S이고;
    X31은 F 또는 Y이며;
    X32는 T 또는 N이고;
    X33은 Y 또는 F이며;
    X27은 N 또는 D이고;
    X8은 A 또는 T이며;
    X28은 S 또는 F이고;
    X39는 S 또는 N이며;
    X24는 S 또는 N이고;
    X25는 G 또는 A이며;
    X26은 H, Y 또는 N이고;
    X35는 D 또는 I이며;
    X36은 A 또는 G이고;
    X37은 N 또는 R이며;
    X38은 Y 또는 T이고;
    X41은 Y 또는 N이며;
    X42는 T 또는 부재이고;
    (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  5. 제1항에 있어서,
    (a) (i) 서열 번호 158 내지 170으로부터 선택되는 경쇄 CDR1 서열;
    (ii) 서열 번호 171 내지 179로부터 선택되는 경쇄 CDR2 서열;
    (iii) 서열 번호 180 내지 194로부터 선택되는 경쇄 CDR3 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인; 및
    (b) (i) 서열 번호 121 내지 131로부터 선택되는 중쇄 CDR1 서열;
    (ii) 서열 번호 132 내지 144로부터 선택되는 중쇄 CDR2 서열; 및
    (iii) 서열 번호 145 내지 157로부터 선택되는 중쇄 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인; 또는
    (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며,
    (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  6. 제1항에 있어서,
    (a) (i) VL1 내지 VL18로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 48 내지 65와 80% 이상 동일한 서열을 갖는 아미노산;
    (ii) VL1 내지 VL18의 경쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 48 내지 65를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열;
    (b) (i) 서열 번호 66 내지 84의 VH1 내지 VH18의 중쇄 가변 도메인 서열과 80% 이상 동일한 아미노산의 서열;
    (ii) VH1 내지 VH18의 중쇄 가변 도메인 서열, 서열 번호 66 내지 84를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열과 80% 이상 동일한 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 암호화된 아미노산의 서열로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인 서열; 또는
    (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며;
    (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  7. 제6항에 있어서,
    (a) 서열 번호 48 내지 65의 VL1 내지 VL18로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 가변 도메인 서열;
    (b) 서열 번호 66 내지 84의 VH1 내지 VH18로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 도메인 서열; 또는
    (c) (a)의 경쇄 가변 도메인 및 (b)의 중쇄 가변 도메인 중 어느 하나를 포함하며,
    (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  8. 제7항에 있어서, 상기 경쇄 가변 도메인 및 상기 중쇄 가변 도메인이 VL1VH1, VL2VH2, VL3VH3, VL3VH4, VL4VH5, VL5VH6, VL6VH7, VL7VH8, VL8VH8, VL9VH9, VL9VH10, VL10VH11, VL11VH11, VL12VH12, VL13VH13, VL14VH14, VL15VH15, VL16VH16, VL17VH17 및 VL18VH18로 이루어진 조합의 군으로부터 선택되며, 상기 항원 결합 단백질이 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 것인 항원 결합 단백질.
  9. 제8항에 있어서,
    (a) 서열 번호 10의 경쇄 불변 서열;
    (b) 서열 번호 11의 경쇄 불변 서열;
    (c) 서열 번호 9의 중쇄 불변 서열; 또는
    (d) 서열 번호 10 또는 서열 번호 11의 경쇄 불변 서열 및 서열 번호 9의 중쇄 불변 서열을 추가로 포함하는 항원 결합 단백질.
  10. 제1항에 있어서, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 모노클로널 항체, 폴리클로널 항체, 재조합 항체, 항원-결합 항체 단편, 단쇄 항체, 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody), Fab 단편, F(fab')2 단편, 도메인 항체, IgD 항체, IgE 항체, IgM 항체, IgG1 항체, IgG2 항체, IgG3 항체, IgG4 항체, 또는 힌지 영역 내에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IgG4 항체인 것인 항원 결합 단백질.
  11. 제1항에 있어서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 경우,
    (a) 실질적으로 기준 항체와 동일한 Kd로 (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하거나;
    (b) ELK-루시퍼라제 리포터 검정법으로 측정시, 서열 번호 2의 성숙 형태를 포함하는 야생형 FGF21 표준물질에 의해 유도되는 신호전달보다 10% 이상 더 큰 FGF21-유사 신호전달을 유도하거나;
    (c) (i) FGFR1c/β-Klotho-매개의 시험관 내 재조합 세포-기반의 검정법; 및 (ii) 시험관 내 인간 지방세포 기능 검정법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 검정법에서 10nM 이하의 FGF21-유사 신호전달의 EC50을 나타내거나;
    (d) 시험관 내 재조합 FGFR1c 수용체 매개의 리포터 검정법에서 β-Klotho의 존재 하의 FGFR1c에서의 10nM 미만의 효능 활성의 EC50을 나타내며;
    (e) 시험관 내 재조합 FGFR1c 수용체 매개의 리포터 검정법에서 β-Klotho의 부재 하의 FGFR1c에서의 1μM 초과의 효능 활성의 EC50을 나타내거나; 또는
    (f) (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 대한 결합을 위해 기준 항체와 경쟁하는 항원 결합 단백질로서, 상기 기준 항체가 VL1VH1, VL2VH2, VL3VH3, VL3VH4, VL4VH5, VL5VH6, VL6VH7, VL7VH8, VL8VH8, VL9VH9, VL9VH10, VL10VH11, VL11VH11, VL12VH12, VL13VH13, VL14VH14, VL15VH15, VL16VH16, VL17VH17 및 VL18VH18로 이루어진 군으로부터 선택되는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 서열의 조합을 포함하는 것인 항원 결합 단백질.
  12. 제11항에 있어서, (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 결합하는 경우,
    (a) 동물 모델에서 혈당을 낮추거나;
    (b) 동물 모델에서 혈청 지질 수준을 낮추거나;
    (c) 동물 모델에서 인슐린 수준을 낮추거나; 또는
    (d) (a) 및 (b) 및 (c) 중 둘 이상인 것인 항원 결합 단백질.
  13. 제1항에 있어서,
    (a) 서열 번호 31, 32, 390 내지 401, 404 및 405 중 하나를 포함하는 중쇄;
    (b) 서열 번호 13, 14, 385 내지 389, 402 및 403 중 하나를 포함하는 경쇄; 또는
    (c) (a)의 중쇄 및 (b)의 경쇄를 포함하는 조합을 포함하는 것인 항원 결합 단백질.
  14. 야생형 인간 β-Klotho(서열 번호 7)에 결합할 수 있으나, β-Klotho의 키메라 형태에 결합하지 않는 항원 결합 단백질로서, 상기 β-Klotho의 키메라 형태는 인간 β-Klotho 프레임워크를 포함하며, 뮤린(murine) β-Klotho 서열이 (a) 위치 1 내지 80; (b) 위치 303 내지 522; (c) 위치 852 내지 1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 야생형 인간 잔기를 대체하는 것인 항원 결합 단백질.
  15. (a) 위치 1 내지 80; (b) 위치 303 내지 522; (c) 위치 852 내지 1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 야생형 인간 β-Klotho(서열 번호 7)에 결합할 수 있는 항원 결합 단백질.
  16. (a) 위치 1 내지 80; (b) 위치 303 내지 522; (c) 위치 852 내지 1044; 및 (d) 이의 조합 중 하나 이상에서 인간 야생형 β-Klotho 잔기에 결합하기 위하여, 제8항 또는 제13항의 항원 결합 단백질과 경쟁할 수 있는 항원 결합 단백질.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제1항의 하나 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합된 제11항의 하나 이상의 항원 결합 단백질을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제6항의 항원 결합 단백질의 경쇄 가변 도메인, 중쇄 가변 도메인 또는 둘 모두를 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는, 분리된 핵산.
  20. 제19항에 있어서, 상기 서열이
    (a) VL1 내지 VL18(서열 번호 48 내지 65);
    (b) VH1 내지 VH18(서열 번호 66 내지 84); 또는
    (c) (a)의 하나 이상의 서열 및 (b)의 하나 이상의 서열을 포함하는 것인, 분리된 핵산.
  21. 제20항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  22. 제21항의 핵산을 포함하는 분리된 세포.
  23. 제22항의 발현 벡터를 포함하는 분리된 세포.
  24. (i) β-Klotho; (ii) FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 또는 FGFR4; 또는 (iii) β-Klotho, 및 FGFR1c, FGFR2c, FGFR3c 및 FGFR4 중 하나를 포함하는 복합체에 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질을 제조하는 방법으로서,
    제23항의 숙주 세포가 항원 결합 단백질을 발현하도록 하는 조건 하에서 제23항의 숙주 세포를 인큐베이션시키는 단계를 포함하는, 항원 결합 단백질의 제조방법.
  25. 치료를 필요로 하는 대상체에서 병상의 예방 또는 치료 방법으로서,
    치료적 유효량의 제17항의 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 병상은 혈당, 인슐린 또는 혈청 지질 수준을 낮춤으로써 치료할 수 있는 것인, 병상의 예방 또는 치료 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 병상이 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, NASH, 심혈관 질환 또는 대사 증후군인 것인, 병상의 예방 또는 치료 방법.
KR1020127017717A 2009-12-07 2010-12-03 β-ＫＬＯＴＨＯ, ＦＧＦ 수용체 및 이들의 복합체에 결합하는 인간 항원 결합 단백질 KR101865974B1 (ko)

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US (4) US9284378B2 (ko)
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ZA (1) ZA201204145B (ko)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002231736A1 (en) 2000-12-22 2002-07-08 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators
WO2002077546A1 (fr) * 2001-03-14 2002-10-03 Sekisui Chemical Co., Ltd. Pompe de chaleur, et systeme de pompe de chaleur
WO2007039256A2 (de) 2005-09-30 2007-04-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Bindungsdomänen von proteinen der repulsive guidance molecule (rgm) proteinfamilie und funktionale fragmente davon sowie deren verwendung
US8962803B2 (en) 2008-02-29 2015-02-24 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Antibodies against the RGM A protein and uses thereof
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
UA109888C2 (uk) * 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
CN102656190A (zh) * 2009-12-08 2012-09-05 雅培股份有限两合公司 用于在视网膜神经纤维层变性治疗中使用的针对rgm a蛋白质的单克隆抗体
US20140189893A1 (en) * 2011-05-10 2014-07-03 Amgen Inc. Method of identifying compounds that specifically modulate the interaction of fgfr1 and beta klotho
AR090017A1 (es) 2011-05-16 2014-10-15 Genentech Inc Agonistas de fgfr1 y sus metodos de uso
US9574002B2 (en) 2011-06-06 2017-02-21 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor
SG10201806648TA (en) 2011-07-01 2018-09-27 Ngm Biopharmaceuticals Inc Compositions, uses and methods for treatment of metabolic disorders and diseases
CA2845357A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Amgen Inc. Method of treating or ameliorating type 1 diabetes using fgf21
TW201329104A (zh) * 2011-12-08 2013-07-16 Amgen Inc 人類ｌｃａｔ抗原結合蛋白質及其治療用途
IL305223A (en) 2012-01-27 2023-10-01 Abbvie Inc The composition and method for the diagnosis and treatment of diseases related to the degeneration of nerve cells
AU2013221672B2 (en) * 2012-02-13 2017-11-09 Seattle Children's Hospital D/B/A Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
US9290557B2 (en) 2012-11-28 2016-03-22 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides
US9963494B2 (en) 2012-11-28 2018-05-08 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of using compositions comprising variants and fusions of FGF19 polypeptides for reducing glucose levels in a subject
CN105008548B (zh) 2012-12-27 2020-11-27 恩格姆生物制药公司 用于调节胆汁酸体内稳态以及治疗胆汁酸紊乱和疾病的方法
US9273107B2 (en) 2012-12-27 2016-03-01 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Uses and methods for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
US9321786B2 (en) * 2013-03-15 2016-04-26 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
WO2014144817A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Amgen Inc. Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors
EP3943087A1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Celgene CAR LLC Heteroaryl compounds and uses thereof
CN111793068A (zh) 2013-03-15 2020-10-20 西建卡尔有限责任公司 杂芳基化合物和其用途
JP6668241B2 (ja) 2013-09-05 2020-03-18 アムジエン・インコーポレーテツド 予測可能で、一貫性のある、且つ再現可能な糖型特性を示すＦｃ含有分子
MX2016004822A (es) 2013-10-28 2016-08-17 Ngm Biopharmaceuticals Inc Modelos de cancer y metodos asociados.
WO2015089073A2 (en) * 2013-12-09 2015-06-18 New York University Compositions and methods for phagocyte delivery of anti-staphylococcal agents
TWI728373B (zh) 2013-12-23 2021-05-21 美商建南德克公司 抗體及使用方法
LT3097122T (lt) * 2014-01-24 2020-07-27 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Antikūnai, surišantys beta kloto domeną 2, ir jų panaudojimo būdai
JP6712230B2 (ja) 2014-03-11 2020-06-17 ノバルティス アーゲー リポジストロフィーおよびインスリン産生の欠損またはインスリンシグナル伝達の欠損と関連する代謝性障害を処置する方法
US10519240B2 (en) 2014-03-25 2019-12-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-FGFR1c antibody-FGF21 fusion proteins
EP3467501B1 (en) 2014-05-16 2020-11-04 Amgen Inc. Assay for detecting th1 and th2 cell populations
US10398758B2 (en) 2014-05-28 2019-09-03 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Compositions comprising variants of FGF19 polypeptides and uses thereof for the treatment of hyperglycemic conditions
CA2951153A1 (en) 2014-06-16 2015-12-23 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods and uses for modulating bile acid homeostasis and treatment of bile acid disorders and diseases
IL251834B2 (en) 2014-10-23 2023-09-01 Ngm Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions containing peptide variants and methods of using them
WO2016073855A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders and prediction of clinical sensitivity to treatment of bile acid-related disorders
US10800843B2 (en) 2015-07-29 2020-10-13 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Beta klotho-binding proteins
US11236159B2 (en) 2015-08-03 2022-02-01 Novartis Ag Methods of treating FGF21-associated disorders
JP6903640B2 (ja) * 2015-09-24 2021-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド てんかんの治療方法
CL2015003047A1 (es) * 2015-10-15 2016-06-17 Univ Chile Método ex vivo para detectar precozmente injuria renal aguda en pacientes críticos, que comprende la mediciom en una muestra de tres proteinas como biomarcadores, factor de crecimiento fibroblástico 23, klotho y eritropoyetina
EP3371217A1 (en) 2015-11-08 2018-09-12 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of screening for multispecific antibodies
CA3003616C (en) 2015-11-09 2020-07-28 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods for treatment of bile acid-related disorders
CN107177002B (zh) * 2016-03-09 2021-02-09 郑州鸿运华宁生物医药有限公司 一种能与人β-Klotho受体特异性结合的抗体及其用途
WO2017164678A2 (ko) * 2016-03-23 2017-09-28 서울대학교산학협력단 중증열성혈소판감소증후군 바이러스의 외막 당단백질에 결합하는 항체 및 이의 용도
US11123438B2 (en) 2016-08-19 2021-09-21 Ampsource Biopharma Shanghai Inc. Linker peptide for constructing fusion protein
CN106279437B (zh) 2016-08-19 2017-10-31 安源医药科技（上海）有限公司 高糖基化人凝血因子viii融合蛋白及其制备方法与用途
CN107759696A (zh) 2016-08-19 2018-03-06 安源医药科技（上海）有限公司 人白介素7融合蛋白及其制备方法
AU2017315459B2 (en) 2016-08-26 2023-06-29 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating fibroblast growth factor 19-mediated cancers and tumors
CA3052911A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Novartis Ag Fgf21 mimetic antibodies and uses thereof
EP3596225A1 (en) 2017-03-14 2020-01-22 Amgen Inc. Control of total afucosylated glycoforms of antibodies produced in cell culture
CA3102086A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Relinia, Inc. Single-chain tnf receptor 2 agonist fusion proteins
WO2019010314A1 (en) * 2017-07-06 2019-01-10 Yale University COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OR PREVENTING ENDOCRINE FGF-RELATED DISEASES
KR101917854B1 (ko) * 2017-08-24 2018-11-12 한국콜마주식회사 세포 수용체 결합능이 있는 펩티드를 포함하는 마이크로 캡슐 및 이를 포함하는 화장료 조성물
EA202092286A1 (ru) 2018-03-26 2021-03-18 Эмджен Инк. Общие афукозилированные гликоформы антител, полученные в культуре клеток
WO2019229699A1 (en) * 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Hepatitis b antibodies
CN112239507A (zh) * 2019-07-17 2021-01-19 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 ETA抗体与TGF-β Trap的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
EP4034556A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Amgen Inc. Methods of producing antibody compositions
US20230273126A1 (en) 2020-06-04 2023-08-31 Amgen Inc. Assessment of cleaning procedures of a biotherapeutic manufacturing process
US20220010021A1 (en) 2020-07-02 2022-01-13 Sanofi FGFR1/KLB Targeting Agonistic Antigen-Binding Proteins and Conjugates Thereof with GLP-1R Agonistic Peptides
WO2022081824A1 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Amgen Inc. Relative unpaired glycans in antibody production methods
EP4255487A1 (en) * 2020-12-04 2023-10-11 The University of Chicago Polypeptides for detection and treatment of coronavirus infection
US20220372168A1 (en) 2021-05-04 2022-11-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific fgf21 receptor agonists and their uses
AR126089A1 (es) 2021-06-07 2023-09-13 Amgen Inc Uso de fucosidasa para controlar el nivel de afucosilación de proteínas glucosiladas
TW202323277A (zh) * 2021-09-23 2023-06-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗ｋｌｂ抗體及用途
AU2022361382A1 (en) 2021-10-05 2024-03-28 Amgen Inc. Fc-gamma receptor ii binding and glycan content
WO2023125745A1 (zh) * 2021-12-30 2023-07-06 上海津曼特生物科技有限公司 抗βKlotho抗体及其应用
WO2023215725A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Fred Hutchinson Cancer Center Compositions and methods for cellular immunotherapy

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008123625A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-16 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology 補助因子による受容体の活性化方法並びにリガンド活性の利用方法

Family Cites Families (204)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US4179337A (en) 1973-07-20 1979-12-18 Davis Frank F Non-immunogenic polypeptides
US4263428A (en) 1978-03-24 1981-04-21 The Regents Of The University Of California Bis-anthracycline nucleic acid function inhibitors and improved method for administering the same
JPS6023084B2 (ja) * 1979-07-11 1985-06-05 味の素株式会社 代用血液
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4376110A (en) * 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
US4640835A (en) * 1981-10-30 1987-02-03 Nippon Chemiphar Company, Ltd. Plasminogen activator derivatives
DE3374837D1 (en) 1982-02-17 1988-01-21 Ciba Geigy Ag Lipids in the aqueous phase
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
HUT35524A (en) 1983-08-02 1985-07-29 Hoechst Ag Process for preparing pharmaceutical compositions containing regulatory /regulative/ peptides providing for the retarded release of the active substance
US4615885A (en) 1983-11-01 1986-10-07 Terumo Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing urokinase
US4496689A (en) * 1983-12-27 1985-01-29 Miles Laboratories, Inc. Covalently attached complex of alpha-1-proteinase inhibitor with a water soluble polymer
US4740461A (en) 1983-12-27 1988-04-26 Genetics Institute, Inc. Vectors and methods for transformation of eucaryotic cells
DE3572982D1 (en) 1984-03-06 1989-10-19 Takeda Chemical Industries Ltd Chemically modified lymphokine and production thereof
US4945050A (en) * 1984-11-13 1990-07-31 Cornell Research Foundation, Inc. Method for transporting substances into living cells and tissues and apparatus therefor
US4751180A (en) 1985-03-28 1988-06-14 Chiron Corporation Expression using fused genes providing for protein product
EP0206448B1 (en) * 1985-06-19 1990-11-14 Ajinomoto Co., Inc. Hemoglobin combined with a poly(alkylene oxide)
US4935233A (en) 1985-12-02 1990-06-19 G. D. Searle And Company Covalently linked polypeptide cell modulators
EP0272253A4 (en) 1986-03-07 1990-02-05 Massachusetts Inst Technology METHOD FOR IMPROVING GLYCOPROTE INSTABILITY.
CA1310924C (en) * 1986-04-24 1992-12-01 Francis P. Mccormick Infective drug delivery system
US4791192A (en) 1986-06-26 1988-12-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified protein with polyethyleneglycol
US4959455A (en) 1986-07-14 1990-09-25 Genetics Institute, Inc. Primate hematopoietic growth factors IL-3 and pharmaceutical compositions
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US4912040A (en) 1986-11-14 1990-03-27 Genetics Institute, Inc. Eucaryotic expression system
US5011912A (en) 1986-12-19 1991-04-30 Immunex Corporation Hybridoma and monoclonal antibody for use in an immunoaffinity purification system
US4970154A (en) * 1987-10-09 1990-11-13 Baylor College Of Medicine Method for inserting foreign genes into cells using pulsed radiofrequency
US4965195A (en) 1987-10-26 1990-10-23 Immunex Corp. Interleukin-7
EP0315456B1 (en) 1987-11-05 1994-06-01 Hybritech Incorporated Polysaccharide-modified immunoglobulins having reduced immunogenic potential or improved pharmacokinetics
US4892538A (en) * 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US5106627A (en) * 1987-11-17 1992-04-21 Brown University Research Foundation Neurological therapy devices
US5158881A (en) 1987-11-17 1992-10-27 Brown University Research Foundation Method and system for encapsulating cells in a tubular extrudate in separate cell compartments
US4968607A (en) 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5011472A (en) * 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
WO1990005183A1 (en) 1988-10-31 1990-05-17 Immunex Corporation Interleukin-4 receptors
EP0401384B1 (en) 1988-12-22 1996-03-13 Kirin-Amgen, Inc. Chemically modified granulocyte colony stimulating factor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5288855A (en) * 1989-01-23 1994-02-22 Farmitalia Carlo Erba Extracellular form of the human fibroblast growth factor receptor
WO1991000916A2 (en) * 1989-07-06 1991-01-24 The Regents Of The University Of California Receptors for fibroblast growth factors
US5683888A (en) 1989-07-22 1997-11-04 University Of Wales College Of Medicine Modified bioluminescent proteins and their use
US5676954A (en) * 1989-11-03 1997-10-14 Vanderbilt University Method of in vivo delivery of functioning foreign genes
JP3501286B2 (ja) 1989-12-22 2004-03-02 アプライド リサーチ システムズ，エーアールエス ホールディング ナームロゼ ベノートスハップ 一定の細胞系又は微生物の内因性遺伝子の発現特徴の変性のための方法
US5272071A (en) 1989-12-22 1993-12-21 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method for the modification of the expression characteristics of an endogenous gene of a given cell line
US5292658A (en) 1989-12-29 1994-03-08 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Boyd Graduate Studies Research Center Cloning and expressions of Renilla luciferase
WO1991010470A1 (en) 1990-01-08 1991-07-25 Brown University Research Foundation Devices and methods for enhanced delivery of active factors
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
WO1991010741A1 (en) 1990-01-12 1991-07-25 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6713610B1 (en) 1990-01-12 2004-03-30 Raju Kucherlapati Human antibodies derived from immunized xenomice
US5672510A (en) * 1990-01-19 1997-09-30 Genetic Therapy, Inc. Retroviral vectors
WO1991018982A1 (en) 1990-06-05 1991-12-12 Immunex Corporation Type ii interleukin-1 receptors
GB9014932D0 (en) 1990-07-05 1990-08-22 Celltech Ltd Recombinant dna product and method
DE69133281T2 (de) * 1990-07-06 2004-05-06 Gencell S.A. Rezeptoren der wachstumsfaktoren aus fibroblasten
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
ES2108048T3 (es) 1990-08-29 1997-12-16 Genpharm Int Produccion y utilizacion de animales inferiores transgenicos capaces de producir anticuerpos heterologos.
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5217889A (en) * 1990-10-19 1993-06-08 Roninson Igor B Methods and applications for efficient genetic suppressor elements
US5252714A (en) * 1990-11-28 1993-10-12 The University Of Alabama In Huntsville Preparation and use of polyethylene glycol propionaldehyde
US5229501A (en) * 1991-01-11 1993-07-20 Chiron Corporation Expression and use of human fibroblast growth factor receptor
DE69131780T2 (de) 1991-03-11 2000-11-16 Univ Georgia Res Foundation At Klonierung und expression der luziferase aus renilla
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
CA2111348A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 John S. Logan Production of human hemoglobin in transgenic pigs
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DE69224906T2 (de) 1991-07-08 1998-10-29 Univ Massachusetts Thermotropes flüssig-kristallines segment-blockcopolymer
US5262522A (en) 1991-11-22 1993-11-16 Immunex Corporation Receptor for oncostatin M and leukemia inhibitory factor
IL100219A0 (en) 1991-12-02 1992-09-06 Yeda Res & Dev Variable region within fibroblast growth factor receptors that confers ligand specificity
JPH05244982A (ja) 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
US5470582A (en) 1992-02-07 1995-11-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles
US5234784A (en) * 1992-04-01 1993-08-10 Eastman Kodak Company Method of making a projection viewable transparency comprising an electrostatographic toner image
US5364791A (en) * 1992-05-14 1994-11-15 Elisabetta Vegeto Progesterone receptor having C. terminal hormone binding domain truncations
CA2140638C (en) 1992-07-24 2010-05-04 Raju Kucherlapati Generation of xenogeneic antibodies
DE69332981T2 (de) 1992-10-23 2004-05-19 Immunex Corp., Seattle Methoden zur herstellung löslicher, oligomerer proteine
US5489743A (en) * 1993-01-19 1996-02-06 Amgen Inc. Transgenic animal models for thrombocytopenia
US5581476A (en) * 1993-01-28 1996-12-03 Amgen Inc. Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs
US6664107B1 (en) * 1993-05-26 2003-12-16 Ontario Cancer Institute, University Health Network CD45 disrupted nucleic acid
CA2161015A1 (en) 1993-05-26 1994-12-08 Tak Wah Mak Transgenic mammals lacking expression of particular cd45 isoforms
US5589362A (en) 1993-06-14 1996-12-31 Basf Aktiengesellschaft Tetracycline regulated transcriptional modulators with altered DNA binding specificities
US5654168A (en) * 1994-07-01 1997-08-05 Basf Aktiengesellschaft Tetracycline-inducible transcriptional activator and tetracycline-regulated transcription units
US5650298A (en) * 1993-06-14 1997-07-22 Basf Aktiengesellschaft Tight control of gene expression in eucaryotic cells by tetracycline-responsive promoters
US5457035A (en) 1993-07-23 1995-10-10 Immunex Corporation Cytokine which is a ligand for OX40
AU7568094A (en) 1993-08-12 1995-03-14 Cytotherapeutics, Inc. Improved compositions and methods for the delivery of biologically active molecules using genetically altered cells contained in biocompatible immunoisolatory capsules
CA2169298A1 (en) 1993-09-10 1995-03-16 Martin Chalfie Uses of green fluorescent protein
WO1995021191A1 (en) 1994-02-04 1995-08-10 William Ward Bioluminescent indicator based upon the expression of a gene for a modified green-fluorescent protein
US5658785A (en) 1994-06-06 1997-08-19 Children's Hospital, Inc. Adeno-associated virus materials and methods
US5484720A (en) * 1994-09-08 1996-01-16 Genentech, Inc. Methods for calcium phosphate transfection
US5824784A (en) 1994-10-12 1998-10-20 Amgen Inc. N-terminally chemically modified protein compositions and methods
US5777079A (en) 1994-11-10 1998-07-07 The Regents Of The University Of California Modified green fluorescent proteins
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
CA2219361C (en) 1995-04-27 2012-02-28 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
JPH11506319A (ja) 1995-05-26 1999-06-08 ゼネカ・リミテッド エクジソンレセプターを含む遺伝子スイッチ
WO1996041865A1 (en) 1995-06-07 1996-12-27 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Rapamcycin-based regulation of biological events
CA2222550A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Baylor College Of Medicine Nucleic acid transporters for delivery of nucleic acids into a cell
US5874304A (en) 1996-01-18 1999-02-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Humanized green fluorescent protein genes and methods
US5804387A (en) 1996-02-01 1998-09-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University FACS-optimized mutants of the green fluorescent protein (GFP)
US5876995A (en) 1996-02-06 1999-03-02 Bryan; Bruce Bioluminescent novelty items
AU731826B2 (en) 1996-02-28 2001-04-05 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Synthetic Multimerizing Agents
WO1997034631A1 (en) 1996-03-18 1997-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobin-like domains with increased half lives
US5679559A (en) * 1996-07-03 1997-10-21 University Of Utah Research Foundation Cationic polymer and lipoprotein-containing system for gene delivery
US5925558A (en) 1996-07-16 1999-07-20 The Regents Of The University Of California Assays for protein kinases using fluorescent protein substrates
US5976796A (en) 1996-10-04 1999-11-02 Loma Linda University Construction and expression of renilla luciferase and green fluorescent protein fusion genes
US6214795B1 (en) * 1996-11-12 2001-04-10 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Peptide compounds useful for modulating FGF receptor activity
EP1500329B1 (en) 1996-12-03 2012-03-21 Amgen Fremont Inc. Human antibodies that specifically bind human TNF alpha
ATE290205T1 (de) 1996-12-12 2005-03-15 Prolume Ltd Vorrichtung und verfahren zum nachweis und identifizieren von infektiösen wirkstoffen
EP0945506B1 (en) * 1996-12-26 2007-02-28 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Proteine avec une activite de suppression du vieillissement
CA2196496A1 (en) 1997-01-31 1998-07-31 Stephen William Watson Michnick Protein fragment complementation assay for the detection of protein-protein interactions
US6133426A (en) * 1997-02-21 2000-10-17 Genentech, Inc. Humanized anti-IL-8 monoclonal antibodies
US6342220B1 (en) 1997-08-25 2002-01-29 Genentech, Inc. Agonist antibodies
GB9722131D0 (en) 1997-10-20 1997-12-17 Medical Res Council Method
AU733222B2 (en) 1997-11-25 2001-05-10 Genentech Inc. Fibroblast growth factor-19
US6150098A (en) * 1998-02-20 2000-11-21 Amgen Inc. Methods for identifying novel secreted mammalian polypeptides
CA2324648C (en) 1998-03-27 2013-02-26 Prolume, Ltd. Luciferases, fluorescent proteins, nucleic acids encoding the luciferases and fluorescent proteins and the use thereof in diagnostics, high throughput screening and novelty items
US6101683A (en) * 1998-04-02 2000-08-15 Avery Dennison Corporation Loop fastener, fastener clip including same and loop fastener dispensing tool
CA2341029A1 (en) 1998-08-17 2000-02-24 Abgenix, Inc. Generation of modified molecules with increased serum half-lives
US6548634B1 (en) * 1998-09-30 2003-04-15 Chiron Corporation Synthetic peptides having FGF receptor affinity
US6660843B1 (en) 1998-10-23 2003-12-09 Amgen Inc. Modified peptides as therapeutic agents
WO2000027885A1 (fr) 1998-11-05 2000-05-18 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Nouveau popypeptide chimerique
AU3224700A (en) * 1999-02-08 2000-08-25 Chiron Corporation Fibroblast growth factor receptor-immunoglobulin fusion
WO2000054813A2 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Chiron Corporation Use of recombinant gene delivery vectors for treating or preventing diseases of the eye
US6833268B1 (en) 1999-06-10 2004-12-21 Abgenix, Inc. Transgenic animals for producing specific isotypes of human antibodies via non-cognate switch regions
GB9916482D0 (en) 1999-07-15 1999-09-15 British Aerospace Terrain navigation apparatus for a legged animal traversing terrain
CA2311201A1 (en) * 1999-08-05 2001-02-05 Genset S.A. Ests and encoded human proteins
US7459540B1 (en) * 1999-09-07 2008-12-02 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
US7408047B1 (en) * 1999-09-07 2008-08-05 Amgen Inc. Fibroblast growth factor-like polypeptides
AU7368100A (en) 1999-09-10 2001-04-10 Curagen Corporation Fibroblast growth factor polypeptide and nucleic acids encoding same
WO2001032678A1 (en) 1999-11-05 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation sbgFGF-19a
PT1232264E (pt) 1999-11-18 2009-11-26 Novartis Vaccines & Diagnostic Gene fgf-21 humano e produtos da expressão do gene
US6716626B1 (en) * 1999-11-18 2004-04-06 Chiron Corporation Human FGF-21 nucleic acids
WO2001038357A2 (en) 1999-11-22 2001-05-31 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Jaffa, a novel fibroblast growth factor family member and uses therefor
GB9928787D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Medical Res Council Direct screening method
US7108984B2 (en) * 2000-01-12 2006-09-19 Mount Sinai School Of Medicine Methods of identifying modulators of the FGF receptor
US20020081663A1 (en) * 2000-01-05 2002-06-27 Conklin Darrell C. Novel FGF homolog ZFGF11
WO2001049849A1 (en) 2000-01-05 2001-07-12 Zymogenetics, Inc. Novel fgf homolog zfgf11
US20020001825A1 (en) 2000-03-31 2002-01-03 Nobuyuki Itoh Fibroblast growth factor-like molecules and uses thereof
GB0025144D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Medical Res Council Concatenated nucleic acid sequences
IL139380A0 (en) 2000-10-31 2001-11-25 Prochon Biotech Ltd Active variants of fibroblast growth factor
US20030157561A1 (en) 2001-11-19 2003-08-21 Kolkman Joost A. Combinatorial libraries of monomer domains
US20060223114A1 (en) 2001-04-26 2006-10-05 Avidia Research Institute Protein scaffolds and uses thereof
US20040018499A1 (en) * 2001-06-06 2004-01-29 Lal Preeti G Extracellular messengers
WO2002102854A2 (en) * 2001-06-20 2002-12-27 Morphosys Ag Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
NZ530545A (en) * 2001-07-11 2006-10-27 Maxygen Holdings Ltd Specific conjugates comprising a polypeptide exhibiting G-CSF activity and a non-polypeptide moiety
US20040259780A1 (en) 2001-07-30 2004-12-23 Glasebrook Andrew Lawrence Method for treating diabetes and obesity
US20050187150A1 (en) * 2001-10-31 2005-08-25 New York University Structure-based design and synthesis of FGF inhibitors and FGF modulator compounds
AU2003201810A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-30 Eli Lilly And Company Method for reducing morbidity and mortality in critically ill patients
ES2363765T3 (es) * 2002-01-31 2011-08-16 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Agonistas de fgfr.
EP1332761A1 (en) * 2002-01-31 2003-08-06 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Agonists of fibroblast growth factor receptors (FGFR)
CN1162704C (zh) * 2002-06-17 2004-08-18 北京大学 一种检测人血液中Klotho蛋白的方法
AU2003265057A1 (en) 2002-09-04 2004-03-29 Abtech Anti-idiotypic antibodies as vegf or fgf agonists for bone therapy
AU2003289716A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Incyte Corporation Molecules for diagnostics and therapeutics
EP1578367A4 (en) * 2002-11-01 2012-05-02 Genentech Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF IMMUNE DISEASES
US20060281130A1 (en) * 2002-12-20 2006-12-14 Elisabeth Bock Metod of modulation of interaction between receptor and ligand
TWI300430B (en) * 2003-01-10 2008-09-01 Ritek Corp Optical recording medium dye and optical recording medium using thereof
WO2004083381A2 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Indiana University Advanced Research & Technology Institute Fibroblast growth factor receptor-1 polynucleotides, polypeptides, and mutants
US20040202995A1 (en) 2003-04-09 2004-10-14 Domantis Nucleic acids, proteins, and screening methods
JP2006240990A (ja) 2003-05-15 2006-09-14 Kirin Brewery Co Ltd ｋｌｏｔｈｏタンパク質および抗ｋｌｏｔｈｏタンパク質抗体ならびにそれらの用途
SI1641823T1 (sl) * 2003-06-12 2011-12-30 Lilly Co Eli Fuzijski proteini analogni glp-1
ES2298785T3 (es) 2003-06-12 2008-05-16 Eli Lilly And Company Proteinas de fusion.
EP2229955A1 (en) 2003-10-16 2010-09-22 Imclone LLC Fibroblast growth factor receptor-1 inhibitors and methods of treatment using the same
KR20060135648A (ko) * 2003-12-10 2006-12-29 일라이 릴리 앤드 캄파니 섬유모세포 성장인자 21의 뮤테인
WO2005066211A2 (en) 2003-12-19 2005-07-21 Five Prime Therapeutics, Inc. Fibroblast growth factor receptors 1, 2, 3, and 4 as targets for therapeutic intervention
WO2005072769A1 (en) 2004-01-26 2005-08-11 Eli Lilly And Company Use of fgf-21 and thiazolidinedione for treating type 2 diabetes
CA2557782A1 (en) 2004-03-17 2005-10-06 Eli Lilly And Company Glycol linked fgf-21 compounds
SI1751184T1 (sl) * 2004-05-13 2010-01-29 Lilly Co Eli Fgf-21 fuzijski proteini
EP1789443A1 (en) 2004-09-02 2007-05-30 Eli Lilly And Company Muteins of fibroblast growth factor 21
DE602005016946D1 (de) 2004-09-02 2009-11-12 Lilly Co Eli Muteine des fibroblasten-wachstumsfaktors 21
WO2006050247A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Neose Technologies, Inc. Remodeling and glycopegylation of fibroblast growth factor (fgf)
WO2006065582A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Eli Lilly And Company Muteins of fibroblast growth factor 21
US20080261875A1 (en) * 2005-01-21 2008-10-23 Eli Lilly And Company Method For Treating Cardiovascular Disease
JP2006246823A (ja) 2005-03-11 2006-09-21 Kyoto Univ 造血因子としてのＦｇｆ２１の使用
WO2006130527A2 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Novartis Ag Mutations and polymorphisms of fibroblast growth factor receptor 1
WO2007014123A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with fgfr fusion proteins
CA2619577A1 (en) * 2005-08-15 2007-02-22 Genentech, Inc. Gene disruptions, compositions and methods relating thereto
WO2007055789A2 (en) 2005-10-31 2007-05-18 Neose Technologies, Inc. Expression of soluble therapeutic proteins
AU2007221177A1 (en) 2006-02-28 2007-09-07 Trustees Of Boston University Methods to identify factors associated with muscle growth and uses thereof
EP2046384A4 (en) * 2006-06-15 2009-12-02 Fibron Ltd ANTIBODIES BLOCKING FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR ACTIVATION AND METHODS OF USING THE SAME
ES2516694T3 (es) 2006-07-21 2014-10-31 Ratiopharm Gmbh Glicosilación de péptidos a través de secuencias de glicosilación con unión en O
WO2008057683A2 (en) * 2006-10-03 2008-05-15 Novo Nordisk A/S Methods for the purification of polypeptide conjugates
KR101476472B1 (ko) * 2007-03-30 2015-01-05 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도
AU2008275559B2 (en) 2007-04-02 2014-04-10 Genentech, Inc. Klotho-beta for use in treating cancer, liver disorders, gallstones, wasting syndrome and obesity-related diseases
US7537903B2 (en) * 2007-04-23 2009-05-26 Board Of Regents, The University Of Texas System FGF21 upregulates expression of GLUT-1 in a βklotho-dependent manner
JP2010529954A (ja) 2007-05-22 2010-09-02 ノバルティス アーゲー Ｆｇｆ２１関連障害を処置、診断および検出する方法
US8481497B2 (en) 2007-05-29 2013-07-09 Sapporo Medical University Therapeutic agent for cancer, and method for treatment of cancer
US20110177029A1 (en) 2007-06-04 2011-07-21 Novo Nordisk A/S O-linked glycosylation using n-acetylglucosaminyl transferases
WO2009020802A2 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Eli Lilly And Company Treatment for obesity
PT2207809E (pt) 2007-09-26 2013-10-09 Amgen Inc Proteínas de ligação a antigénio de factor de crescimento do tipo factor de crescimento epidérmico de ligação de heparina
TW200936156A (en) * 2008-01-28 2009-09-01 Novartis Ag Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides
JOP20190083A1 (ar) 2008-06-04 2017-06-16 Amgen Inc بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها
WO2010006214A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Ambrx, Inc. Fgf-21 neutralizing antibodies and their uses
EP2318529B1 (en) * 2008-08-04 2017-10-18 Five Prime Therapeutics, Inc. Fgfr extracellular domain acidic region muteins
WO2010032059A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune Llc Targeted binding agents directed to cd105 and uses thereof
JP2012508017A (ja) 2008-11-07 2012-04-05 ファブラス エルエルシー 抗ｄｌｌ４抗体及びその使用
CN107188950B (zh) 2009-05-05 2021-09-28 安姆根有限公司 Fgf21突变体及其用途
US8372952B2 (en) * 2009-12-02 2013-02-12 Amgen Inc. Binding proteins that bind to human FGFR1C, human β-klotho and both human FGFR1C and human β-klotho
UA109888C2 (uk) * 2009-12-07 2015-10-26 ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ
US9401875B2 (en) 2012-06-01 2016-07-26 Nippon Telegraph And Telephone Corporation Packet transfer processing method and packet transfer processing device
US9300829B2 (en) 2014-04-04 2016-03-29 Canon Kabushiki Kaisha Image reading apparatus and correction method thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008123625A1 (ja) * 2007-04-06 2008-10-16 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology 補助因子による受容体の活性化方法並びにリガンド活性の利用方法

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