KR20100085179A - 약제 서방성 스텐트 - Google Patents
약제 서방성 스텐트 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20100085179A KR20100085179A KR1020107013253A KR20107013253A KR20100085179A KR 20100085179 A KR20100085179 A KR 20100085179A KR 1020107013253 A KR1020107013253 A KR 1020107013253A KR 20107013253 A KR20107013253 A KR 20107013253A KR 20100085179 A KR20100085179 A KR 20100085179A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- stent
- coating layer
- polymer
- argatroban
- composition
- Prior art date
Links
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 title 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims abstract description 139
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 127
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 127
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 22
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical group OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 claims description 131
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 claims description 131
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 24
- 230000008719 thickening Effects 0.000 claims description 22
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims description 16
- 238000007654 immersion Methods 0.000 claims description 15
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 11
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 claims description 10
- VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropanoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(O)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 VSKXVGWORBZZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- -1 everamymus Chemical compound 0.000 claims description 8
- GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid oxepan-2-one Chemical compound OCC(O)=O.O=C1CCCCCO1 GQLCSJBRVSWWDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 6
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims description 3
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000007769 metal material Substances 0.000 claims description 3
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 3
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 3
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 2
- YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N umirolimus Chemical compound C1[C@@H](OC)[C@H](OCCOCC)CC[C@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 YYSFXUWWPNHNAZ-PKJQJFMNSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 18
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 abstract 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 23
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 22
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 22
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 20
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 14
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 10
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 10
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- 101000918926 Homo sapiens Sphingolipid delta(4)-desaturase/C4-monooxygenase DES2 Proteins 0.000 description 8
- 102100029473 Sphingolipid delta(4)-desaturase/C4-monooxygenase DES2 Human genes 0.000 description 8
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 8
- 229940071182 stannate Drugs 0.000 description 8
- 101000737578 Arabidopsis thaliana Bifunctional cystathionine gamma-lyase/cysteine synthase Proteins 0.000 description 7
- 101000952234 Homo sapiens Sphingolipid delta(4)-desaturase DES1 Proteins 0.000 description 7
- 101100330363 Physcomitrium patens DES5 gene Proteins 0.000 description 7
- 102100037416 Sphingolipid delta(4)-desaturase DES1 Human genes 0.000 description 7
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 244000309715 mini pig Species 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 102100034544 Acyl-CoA 6-desaturase Human genes 0.000 description 4
- 101000848255 Homo sapiens Acyl-CoA 6-desaturase Proteins 0.000 description 4
- 101150003196 PCS1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100493726 Phalaenopsis sp. BIBSY212 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100030895 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPT4 gene Proteins 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 229920005570 flexible polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000531 Co alloy Inorganic materials 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100277598 Sorghum bicolor DES3 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N trovafloxacin mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F DYNZICQDCVYXFW-AHZSKCOESA-N 0.000 description 3
- 229940055820 trovan Drugs 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;methanol Chemical compound OC.ClCCCl DWCNNQOORRREID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 2
- HWBWPQJFPHMBHE-UHFFFAOYSA-N OCC(O)=O.O=C1OCCCO1 Chemical compound OCC(O)=O.O=C1OCCCO1 HWBWPQJFPHMBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006311 Urethane elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229920000800 acrylic rubber Polymers 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 2
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 2
- 229920001485 poly(butyl acrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000117 poly(dioxanone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229920005995 polystyrene-polyisobutylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 2
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010014756 Endometrial hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 206010057469 Vascular stenosis Diseases 0.000 description 1
- HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ni] Chemical compound [Ti].[Ni] HZEWFHLRYVTOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037237 body shape Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000788 chromium alloy Substances 0.000 description 1
- SZMZREIADCOWQA-UHFFFAOYSA-N chromium cobalt nickel Chemical compound [Cr].[Co].[Ni] SZMZREIADCOWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000003851 corona treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002586 coronary angiography Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010559 graft polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N nickel titanium Chemical compound [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni].[Ni] HLXZNVUGXRDIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
- A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/28—Materials for coating prostheses
- A61L27/34—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/08—Materials for coatings
- A61L31/10—Macromolecular materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/82—Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
- A61F2/86—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/90—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure
- A61F2/91—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes
- A61F2/915—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other
- A61F2002/91533—Stents in a form characterised by the wire-like elements; Stents in the form characterised by a net-like or mesh-like structure characterised by a net-like or mesh-like structure made from perforated sheet material or tubes, e.g. perforated by laser cuts or etched holes with bands having a meander structure, adjacent bands being connected to each other characterised by the phase between adjacent bands
- A61F2002/91541—Adjacent bands are arranged out of phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
- A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
- A61F2250/0067—Means for introducing or releasing pharmaceutical products into the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
- A61L2300/606—Coatings
- A61L2300/608—Coatings having two or more layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
- A61L2420/08—Coatings comprising two or more layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L33/00—Antithrombogenic treatment of surgical articles, e.g. sutures, catheters, prostheses, or of articles for the manipulation or conditioning of blood; Materials for such treatment
- A61L33/0005—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L33/0011—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate
- A61L33/0041—Anticoagulant, e.g. heparin, platelet aggregation inhibitor, fibrinolytic agent, other than enzymes, attached to the substrate characterised by the choice of an antithrombatic agent other than heparin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Composite Materials (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명에 의해, 외표면과 내표면을 가지는 원통형상의 스텐트 본체, 상기 스텐트 본체의 적어도 외표면을 피복하고 있는 제1 피복층, 및 상기 제1 피복층을 실질적으로 완전히 덮도록 피복하고 있는 제2 피복층을 구비하고, 상기 제1 피복층은, 폴리머 및 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제(바람직하게는, 아르가트로반)를 포함하고, 상기 폴리머와 상기 혈관 내막 비후 억제제의 중량 구성 비율이, 폴리머 8~3 대 혈관 내막 비후 억제제 2~7의 범위에 있는 제1 조성물에 의해 형성되어 있고, 상기 제2 피복층은, 폴리머 단독에 의해 형성되거나, 또는 폴리머 및 약제를 포함하고, 폴리머 80 중량%에 대한 약제의 중량 구성 비율이 20중량% 미만인 제2 조성물에 의해 형성되어 있는, 스텐트. 및 그 제조 방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 아르가트로반 담지 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법이 제공된다.
Description
본 발명은 2007년 9월 4일자 출원인 특원 2007-228788을 우선권으로 하며, 그 전문을 참조에 의해 본 출원의 일부로서 인용한다.
본 발명은, 협착한 혈관계의 처치에 유용한 약제 서방성 스텐트, 그 제조 방법, 및 스텐트로부터 약제의 방출 속도의 조절 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제를 담지한 스텐트, 그 제조 방법, 및 스텐트로부터의 약제의 방출 속도의 조절 방법에 관한 것이다.
동맥 경화가 진행됨에 따라 협착한 동맥 환부를 풍선 카테터(balloon catheter)에 의해 기계적으로 확장하고, 그 내강에 금속제 스텐트를 유치하여 혈류의 회복을 도모하는 스텐트 치료법이 최근 급속히 보급되어, 환자들 사이에서 유행하고 있다. 협착ㆍ폐색에 의해 생명의 위기에 빠질 가능성이 높은 관동맥의 경우, 스텐트를 유치해도, 혈관 내막이 금방 비후해지고, 스텐트 유치에 의해 확보된 내강이 좁아져, 재치료가 요구되는 확률이 20~30%에 이른다. 이러한 스텐트내 협착을 억제하기 위해, 스텐트 표면에 협착억제 효과가 기대되는 약제를 담지시켜, 혈관 내에서 약제가 서서히 방출되도록 함으로써 협착을 억제하는 시도가 이루어지고 있으며, 시롤리무스(sirolimus)(면역 억제제)나 파클리탁셀(paclitaxel)(항암제)을 사용한 약제 방출 스텐트(이하 DES라고 함)의 실용화로 연결되었다. 그러나, 이들 약제는 혈관 세포(내피세포, 평활근세포)의 세포 주기에 작용하여 증식을 정지시키는 작용을 가지고 있기 때문에, 평활근 세포의 과잉 증식에 의한 혈관 내막 비후를 억제하는 것에 그치지 않고, 스텐트 유치시에 탈락된 내피세포의 증식도 억제하여 결국 혈관 내벽의 수복ㆍ치유가 지연되는 부작용이 생긴다. 혈관 내벽이 내피세포로 피복되어 있지 않은 부분에서는 혈전이 발생하기 쉬우므로, 항혈전제의 복용을 반년 이상으로 장기간 실시해서는 안 되고, 또한 항혈전제를 복용하고 있어도 지발성 혈전증이 발생해 돌연사할 위험성이 있다.
혈관내 스텐트 유치로 인한 스텐트 내 협착의 인과관계를 최초로 정립한 사상은, 「스텐트 유치 시 혈관으로의 상해, 특히 내피세포로의 상해」이며, 이어서, 상해 부위에서의 「혈전 생성」, 「백혈구의 혈관으로의 접착ㆍ침윤」, 「염증」 「평활근 세포의 증식」, 「협착」의 순으로 인과관계가 성립되고 있다. 그래서, 「혈전 생성」을 억제하는 것이, 협착 억제의 유효한 대책으로 생각되면서, 헤파린, 히루딘 등 항혈전약의 약제 방출 스텐트로의 응용이 개발 초기 단계에 적극적으로 검토되었지만, 임상에서의 유효성이 확인되지 않았다. 시롤리무스나 파클리탁셀을 사용한 약제 방출 스텐트가 보급되고 있는 현재, 항혈전약을 코팅한 스텐트는 소수에 불과하게 되었다. 현재 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제를 담지한, 약제 서방성의 스텐트는 실용화되어 있지 않다.
또한, 특허 문헌 1에는 아르가트로반(argatroban)(항혈액 응고제)과 실로스타졸(cilostazol)(항혈소판제) 약제 모두를 방출하는 스텐트가 실시예에 기재되어 있다. 또한, 특허 문헌 2에는 인산 완충액(pH 7.4) 중에 3주간 침지한 아르가트로반을 함유하는 폴리머 필름으로부터의 약제 방출 속도가 기재되어 있다. 그러나, 스텐트에 담지된 상태에서의 현저한 내막 비후 억제 효과는 발견되고 있지 않다.
본 발명의 목적은, 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제를 담지하는 동시에 상기 약제를 서방할 수 있는 스텐트 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은, 스텐트로부터 약제의 방출 속도의 조절 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 구성은, 외표면과 내표면을 가지는 원통형상으로 형성되어 있고, 상기 표면에 다이아몬드형 박막이 코팅되어 있는 스텐트 본체, 상기 스텐트 본체의 적어도 외표면을 피복하고 있는 제1 피복층, 및 상기 제1 피복층을 실질적으로 완전히 덮도록 피복하고 있는 제2 피복층을 구비하고 있으며, 상기 제1 피복층은, 폴리머 및 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제를 포함하고, 상기 폴리머와 상기 혈관 내막 비후 억제제의 중량 구성 비율이, 폴리머 8~3 대 혈관 내막 비후 억제제 2~7의 범위에 있는 제1 조성물에 의해 형성되어 있고, 상기 제2 피복층은, 폴리머 단독에 의해 형성되어 있거나, 또는 폴리머 및 약제를 포함하고, 폴리머 80중량%에 대한 약제의 중량 구성 비율이 20중량% 미만인 제2 조성물에 의해 형성되어 있는 스텐트이다.
상기 본 발명에 있어서, 「스텐트」란, 혈관이나 다른 생체 내의 관강이 협착 또는 폐색되는 경우, 상기 협착부 등을 확장하고, 필요한 관강 영역을 확보하기 위해, 상기 부위에 유치하는 관상 의료용기이다. 스텐트는, 직경이 작은 상태로 체내에 삽입하고, 협착부에서 확장시켜 직경을 크게 하여 상기 관강부를 확장 유지하기 위한 목적으로 사용하는 것이다.
본 발명에 있어서, 「폴리머」란, 호모폴리머, 코폴리머, 또는 폴리머의 혼합물을 포함하는 용어로서 사용된다.
본 발명에 있어서, 「제1 조성물」 및 「제2 조성물」은, 폴리머 및 약제를 포함하고 있고, 약제는 폴리머 조직(치밀한 조직 또는 다공 조직을 포함함)에 분자 분산 또는 미세한 고체상으로 마이크로 분산되어 있는 것을 말한다. 후술하는 바와 같이, 제1 조성물 중에 있어서, 약제(아르가트로반)는 폴리머 조직에 마이크로 분산되어 있는 것이 바람직하고, 제2 조성물에 있어서 폴리머 조직은 치밀한 조직인 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 「치밀 조직」이란, 광학 현미경에 의한 관찰에서는, 조직 내에 공극이 거의 관찰되지 않는 조직을 말한다.
본 발명에 있어서, 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제로서는, 아르가트로반(Argatroban), 자이멜라가트란(Ximelagatran), 멜라가트란(Melagatran), 다비가트란(Dabigatran), 다비가트란ㆍ에텍실레이트(Dabigatran etexilate) 등을 들 수 있지만, 그 중에서도, 아르가트로반이 바람직하므로, 이하, 아르가트로반을 예로 들어 설명한다.
본 발명에 있어서, 「아르가트로반」은, 하기의 화학 구조식으로 나타내는, 일반명 (2R,4R)-4-메틸-1-[N2-((RS)-3-메틸-1,2,3.4-테트라하이드로-8-퀴놀린 술포닐)-L-아르기닐]-2-피페리딘 카르복실산ㆍ수화물인 화합물이다. 아르가트로반은, 항트롬빈 작용을 가지는 화합물로서 이미 알려져 있다(특허 문헌 1 및 2).
[화학식 1]
본 발명의 제1 구성에 있어서, 상기 제1 피복층의 두께가 1~20μm의 범위 내에 있고, 상기 제2 피복층의 두께가 0.5~5μm의 범위 내에 있는 것이 바람직하다.
상기 제1 피복층에 있어서의 아르가트로반은, 폴리머에 마이크로 분산되어 있는 것이 바람직하다.
상기 제1 피복층에는, 아르가트로반 이외의 다른 약제를 포함하지 않는 것이 바람직하다.
상기 제2 피복층은 폴리머 단독으로 형성되어 있는 것이 바람직하다.
상기 제2 피복층이 제2 조성물로 형성되는 경우, 제2 조성물의 약제는, 아르가트로반, 라파마이신, 에베롤리무스(everolimus), 바이올리무스(biolimus) A9, 조타롤리무스(zotarolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 파클리탁셀 또는 스타틴인 것이 바람직하다.
상기 제1 조성물 및/또는 제2 피복층을 형성하는 폴리머가 생분해성 폴리머인 것이 바람직하다.
상기 생분해성 폴리머는 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산), 폴리글리콜산, 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 또는 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤)인 것이 바람직하다.
상기 스텐트 본체는 금속 재료, 세라믹, 또는 고분자 재료로 형성되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 제2 구성은, 상기 제1 조성물을, 저급 알킬 케톤-메탄올 혼합 용제, 저급 알킬 에스테르-메탄올 혼합 용제 또는 저급 할로겐화 탄화수소-메탄올 혼합 용제에 용해한 용액을 사용하여, 스텐트 본체의 적어도 외표면에 피복하고 피복 후, 용제를 제거하여 제1 피복층을 형성하는 스텐트의 제조 방법이다.
본 발명의 제3 구성은, 상기 본 발명의 제1 구성의 스텐트에 있어서, 상기 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 상기 스텐트의 침지 시점으로부터 1일째 및 2일째의 아르가트로반의 방출 속도가, 각각 3μg/cm2ㆍ일 이상이 되도록 조절하는 것을 특징으로 하는, 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법이다.
상기 본 발명의 제1 구성의 스텐트에 있어서, 상기 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 상기 스텐트의 침지 시점으로부터 2일째의 아르가트로반의 방출 속도가 3~10Oμg/cm2ㆍ일의 범위가 되는 것이 바람직하다.
상기 본 발명의 제1 구성의 스텐트에 있어서, 상기 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 상기 스텐트의 침지 시점으로부터 3일째 이후부터 7일째까지의 아르가트로반의 방출 속도가 2~5Oμg/cm2ㆍ일의 범위가 되도록 조절하는 것이 바람직하다.
상기 제1 조성물에 있어서, 아르가트로반이 폴리머 중에 마이크로 분산되는 것에 의해, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것이 바람직하다.
상기 제1 조성물을 용해하는 용제로, 저급 알킬 에스테르-메탄올 혼합 용제, 저급 알킬 케톤-메탄올 혼합 용제 또는 저급 할로겐화 탄화수소-메탄올 혼합 용제 중에서 선택하고, 선택된 용제에 의해 상기 제1 조성물을 용해한 용액을 사용하여, 스텐트 본체의 표면을 피복하고, 피복 후 상기 용제를 제거하여 제1 피복층을 형성함으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것이 바람직하다.
상기 제2 피복층의 폴리머가 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체이고, 락트산과 글리콜산의 공중합 비율을 변경함으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것이 바람직하다.
본 발명의 제4 구성은, 본 발명의 제1 구성의 스텐트를 혈관 내에 유치하고, 상기 스텐트로부터 아르가트로반을 방출시켜, 내피세포의 증식을 저해하지 않고 혈관 내막 비후를 억제하는 방법이다.
본 발명의 제1 구성에 의하면, 제1 피복층이 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제(바람직하게는 아르가트로반) 및 폴리머로 구성되고, 그 중량 구성 비율이 폴리머 8~3 대 혈관 내막 비후 억제제 2~7의 범위이고, 제1 피복층은 혈관 내막 비후 억제제를 다량 포함하고, 그 위에 제2 피복층이 폴리머 단독에 의해 형성되어 있거나, 또는 폴리머 및 약제를 포함하며 폴리머 8O중량%에 대한 약제의 중량 비율이 2O중량% 미만인 제2 조성물에 의해 형성되어 있는 것에 의해, 상기 혈관 내막 비후 억제제가 적당한 방출 속도로 지속적으로 방출할 수 있으므로, 내피세포의 증식을 저해하지 않고, 혈관 내막 비후 억제 효과를 발휘할 수 있는 스텐트를 얻을 수 있다. 특히, 제2 피복층은 약제를 포함하지 않거나, 포함하더라도 소량만 포함하며, 그 중 제2 피복층이 약제를 포함하지 않는 경우에는 제2 피복층을 구성하는 폴리머 조직이 치밀성을 유지하고 있기 때문에, 제1 피복층에 포함되는 있는 약제(아르가트로반)의 방출을 억제하고, 지속적으로 방출시키는 효과가 크다.
또한, 상기 본 발명의 제1 구성의 스텐트에 의하면, 제1 피복층이 1~20μm 범위의 두께, 제2 피복층이 0.5~5μm 범위의 두께이며, 양 층을 합쳐도 25μm 이하, 바람직하게는 20μm 이하의 두께인 것이, 특히 협착 방지에 바람직하다.
본 발명의 제2 구성에 있어서, 제1 조성물을 용해하는 용제로서 사용되는 저급 알킬 케톤, 저급 알킬 에스테르 또는 저급 할로겐화 탄화수소는 폴리머를 용해하는 용제이며, 메탄올은 약제(아르가트로반)를 용해하는 용제이다. 혼합 용제를 사용함으로써, 폴리머와 약제(아르가트로반) 모두를 용해할 수 있고, 이 혼합 용제를 사용하여 제조된 폴리머ㆍ약제(아르가트로반) 조성물로 형성된 제1 피복층에서는, 약제(아르가트로반)가 피복층의 폴리머 중에 용해(분자 분산)되어 있지 않고, 마이크로 분산되어 있으므로, 제2 피복층의 두께 등을 제어함으로써 약제 방출 속도의 제어가 용이한 점에 특징이 있다.
본 발명의 제3 구성에 의하면, 본 발명 제1 구성의 스텐트에 있어서, 특히, 고농도의 아르가트로반을 함유하는(바람직하게는, 아르가트로반이 제1 피복층의 폴리머에 마이크로 분산된) 제1 피복층 상에 형성되는 제2 피복층의 두께를, 0.1~5μm 범위 내의 적당한 두께로 제어함으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 상기 범위 내에 포함되도록 조절할 수 있다. 이것에 의해, 원하는 방출 속도를 얻을 수 있다.
본 발명의 제3 구성에 의하면, 스텐트 본체 상에 형성된 피복층 중의 아르가트로반은, 스텐트를 혈관내, 특히 동맥 내 유치 후, 적어도 2일간에 걸쳐, 3μg/cm2ㆍ일 이상의 속도로 방출된다. 이로 인해 방출된 아르가트로반의 약리 효과(혈관 내막 비후의 억제)가 발현되고, 스텐트 내 협착을 유효하게 억제한다. 또한, 상기 스텐트의 유치 1개월 후에는 내피세포가 내막 표면 전체를 피복하고 있어서, 그 결과 혈전증, 특히 지발성 혈전증의 발생이 기존 약제 방출 스텐트와 비교하여 줄어드는 현저한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 약제 서방성 스텐트는 관동맥의 스텐트 치료에 유효하게 사용되지만, 뇌동맥, 신동맥, 말초 동맥의 스텐트 치료에 있어서도 유효하다.
발명을 실시하기
위한 최적의 형태
(스텐트)
스텐트 본체를 구성하는 소재에 관하여는, 특별히 제한은 없으며, 종래부터 알려져 있는 금속 재료, 세라믹 또는 고분자 재료가 사용되지만, 그 중에서도 고강성 및 내부식성의 금속인 것이 바람직하다. 구체적으로는 스테인레스강, 탄탈, 니켈-티탄 합금(니티놀을 포함함), 마그네슘 합금 및 코발트 합금(코발트-크로뮴-니켈 합금을 포함함) 등을 들 수 있다. 스텐트 본체의 구조로서는, 외표면과 내표면을 가지는 원통형상이고, 풍선 확장형, 자기 확장형, 및 이들의 조합이 바람직하다. 도 1은 본 발명에 있어서 사용되는, 특히 약제 방출 스텐트로서 사용되는 스텐트 본체의 형상의 일례를 나타낸 사시도이다. 스텐트 본체의 그물모양 디자인 및 지주의 형상에 대하여는, 스텐트 내 협착을 일으키는 요인, 예를 들면, 혈관 내벽 근방에서의 혈류의 혼란이나 지주 굴곡부의 돌출에 의한 플레어 현상에 의한 혈관으로의 기계적 자극이 평균 이하이면, 특별한 제한은 없다. 이러한 스텐트 본체로는, 일본특허 제3654627호, 제3605388호에 개시되어 있는 코발트 합금을 소재로 한 스텐트 본체를 사용할 수 있으며, 인용에 의해 상기 특허 명세서의 개시 내용은 본 명세서에 포함된다. 또한, 일본특허 제4066440호에 개시되어 있는 것 같은, 외표면과 내표면을 가지는 원통형상으로 형성되어 있고, 상기 표면에 다이아몬드형 박막이 코팅되어 있는, 생체 적합성을 개선한 스텐트 본체도 본 발명에 있어서 사용 가능하며, 인용에 의해 상기 특허의 명세서의 내용도 본 명세서에 포함된다. 소정의 형상을 가지는 스텐트 본체는, 레이저 가공기 등에 의해 가공하고, 연마에 의해 표면 마무리를 행함으로써 형성할 수 있다.
(스텐트 본체로의 피복)
본 발명에 있어서는, 상기와 같은 스텐트 본체의 원통형 표면 중 적어도 외표면, 바람직하게는 외표면과 내표면의 양면에 폴리머 피복층을 형성하고, 이 폴리머 피복층에 약제를 담지시켜 제1 피복층을 형성하고 있다. 스텐트 표면에 약제를 담지시키는 방법으로는, 약제와 폴리머를 적당한 용제에 용해하여 조제한 코팅액 중에 스텐트를 침지한 후 용제를 건조시키는 디핑법(dipping method), 약제와 폴리머를 용해한 용액을 분무화하여 스텐트에 분사하는 스프레이법, 약제와 폴리머를 각각 용제에 용해하고 2개의 노즐로부터 동시에 스텐트에 분사하는 2중 동시 스프레이법 등을 들 수 있으며, 본 발명에 있어서는 상기 어느 방법도 적용가능하지만, 약제를 분산(분자 분산을 포함)시킨 폴리머의 코팅층을 스텐트 표면에 형성하는 방법이 약제의 방출 속도 제어가 용이하므로 바람직하다. 그 중에서도, 후술하는 제1 피복층을 형성하는 제1 조성물에 있어서 약제(아르가트로반)가 폴리머 중에 마이크로 분산되어 있는 것이 바람직하다.
(제1 피복층과 제2 피복층)
본 발명의 스텐트의 기본적 구조는, (a)스텐트 본체, (b)스텐트 본체의 적어도 외표면에 형성된, 폴리머 및 약제(바람직하게는, 아르가트로반)를 포함하는 제1 피복층, 및 (c)제1 피복층 상에 형성된 폴리머 단독, 또는 약제를 폴리머 80중량%에 대한 중량 구성 비율로서 20중량% 미만 포함하는 제2 피복층으로 구성되어 있다. 제1 피복층에 약제(아르가트로반)를 고농도로 담지(폴리머 중에 분자 분산, 또는 나노미터, 서브마이크론 오더의 입자형으로 마이크로 분산되어 유지됨)시키고, 제2 피복층에 의해 약제(아르가트로반)의 방출을 억제함으로써, 장기간에 걸친 서방성이 부여된다. 제1 피복층의 두께, 제1 피복층에 있어서 폴리머 중 약제(아르가트로반)의 담지 상태, 제2 피복층의 두께, 제2 피복층에 있어서 폴리머 조성, 조직 등의 선택에 의해, 스텐트 표면으로부터 약제(아르가트로반)의 방출 속도가 제어된다. 그러므로 제2 피복층은 제1 피복층을 실질적으로 완전히 덮도록 형성될 필요가 있다.
(제1 피복층을 형성하는 제1 조성물)
제1 피복층은 상기한 바와 같이 폴리머 및 약제(아르가트로반)를 포함하는 제1 조성물로 형성되어 있다. 제1 조성물 중 폴리머와 약제(아르가트로반)의 중량 구성 비율은, 폴리머 8~3 대 약제(아르가트로반) 2~7 (양쪽의 합이 10)이며, 약제(아르가트로반)의 비율이 2 미만이면 코팅층으로부터의 약제(아르가트로반) 방출 속도가 너무 느려지고, 7을 초과하면 코팅층이 약해져 스텐트 기재에 밀착시키기 곤란하다. 제1 조성물은 폴리머 및 약제(아르가트로반)이외에도, 특허 문헌 2에 개시되어 있는 방출 보조제(카르복실산 에스테르, 글리세린의 모노에스테르, 디에스테르, 바람직하게는, 주석산 디메틸, 주석산 디에틸 등)를 포함할 수 있다. 제1 조성물에 있어서, 상기한 바와 같이 폴리머가 약제(아르가트로반)를 고농도로 담지함으로써, 약제(아르가트로반)를 장기간에 걸쳐 방출할 수 있다. 따라서, 제1 조성물에서 폴리머의 약제(아르가트로반) 담지를 저해하지 않도록, 제1 조성물은 혈관 내막 비후 억제제(아르가트로반) 이외의 약제를 포함하지 않는 것이 바람직하다. 제1 조성물에 있어서, 약제(아르가트로반)가 폴리머 중에 마이크로 분산되어 있는지 분자 분산되어 있는지는, 시차 열분석에 의해 결정 융해열 피크의 유무에 의해 확인할 수 있다(유: 마이크로 분산, 무: 분자 분산).
(제1 조성물 중의 약제(아르가트로반)의 담지 상태)
상기한 바와 같이, 혈중, 특히 동맥 중에 삽입되어 소정 기간 경과 후에도 스텐트로부터 약제(아르가트로반)의 방출이 유지되어 있는 것이 중요하지만, 본 발명의 스텐트에 있어서는 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 상기 스텐트의 침지 시점으로부터 1일째 및 2일째의 약제(아르가트로반)의 방출 속도가, 각각 3μg/cm2ㆍ일 이상이 되도록 조절되어 있다. 약제(아르가트로반)의 방출 속도가 상기와 같은 속도로 되기 위해서는, 제1 조성물에 있어서의 약제(아르가트로반)가 폴리머 중에 용해하여 분자 분산되어 있는 것보다도, 상기한 바와 같이 마이크로 분산(나노미터, 서브마이크론 오더의 입자형으로 마이크로 분산)되어 있는 것이 바람직하다. 제1 조성물의 폴리머 중에 약제(아르가트로반)가 용해되어 있는 경우에는, 제2 피복층을 통해 소정 기간 내에 필요량을 방출하기 곤란하다. 제1 조성물 중에 있어서, 약제(아르가트로반)를 방출하기 쉬운 담지 상태로 두어, 제2 피복층에 의해 소정의 방출 속도로 방출되도록 억제하는 것이, 약제(아르가트로반)의 방출 속도 제어에 유효하다.
(제1 조성물을 구성하는 폴리머)
본 발명에 있어서는, 협착 억제에 유효한 양의 약제(아르가트로반)를 일정 시간 지속적으로 방출시키는 것을 주목적으로 하고 있으며, 이를 위해 제1 조성물에 있어서, 약제(아르가트로반)를 담지시키는 매트릭스 폴리머로서 약제(아르가트로반)가 확산에 의해 폴리머층 중에 이동하기 용이한, 유리 전이 온도(Tg)가 -100~50℃의 범위 내에 있는 유연성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 유연성 폴리머로서, 실리콘 고무, 우레탄 고무, 불소 수지, 폴리부틸아크릴레이트(-54℃), 폴리부틸메타크릴레이트(20℃), 아크릴 고무, 천연 고무, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌 블록 공중합체 등이 예시된다. 상기한 유연성 폴리머는 혈관 내에 도입되었을 때 비분해성이지만, 본 발명에 있어서 폴리머로 인한 만성 염증으로부터 혈관 조직을 조기에 회복시키는 것이 요구되는 경우에는, 생분해성 폴리머, 그 중에서도 반년 이내에 생체 내에서 분해ㆍ소실되는 것을 사용하여 피복하는 것이 바람직하다. 생분해성 폴리머의 구체예로서는, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산), 폴리글리콜산, 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤), 폴리-p-디옥사논, 폴리(글리콜산-트리메틸렌카보네이트), 폴리-β-하이드록시부티르산 등을 들 수 있다. 그 중에서도 폴리(락트산-글리콜산), 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤)은 유리 전이 온도가 -20~50℃의 범위이고, 또한 이들의 생분해 속도는 반년 이내에 생체 내에서 분해 소실되는 속도이므로, 본 발명에 있어서 바람직하게 사용된다. 이들 폴리머의 분자량은, 코팅층의 강도 확보, 코팅 작업 효율의 관점에서 20.000~500,000이 적당하다.
(폴리머의 선택과 약제 방출 속도)
일반적으로, 코팅층으로부터의 약제 방출 속도는, 비분해성 폴리머에서는 폴리머 중의 약제의 확산 속도에 의존하지만, 생분해성 폴리머에서는 약제의 확산 속도와 폴리머의 분해 속도에 의존한다. 따라서 약제 방출 속도를 조절하기 위해서는, 폴리머의 종류를 적절히 선택하고, 필요에 따라 상이한 종류의 폴리머를 조합시켜도 된다. 따라서 폴리머 중의 약제의 확산 속도, 폴리머의 분해 속도라는 2개의 파라미터를 조절함으로써 약제 방출 속도를 조절할 수 있다. 약제의 폴리머 중 확산 속도를 높이려면 고무형 폴리머를 선택하는 것이 적절하고, 생분해성 속도를 높이려면 글리콜산의 공중합 비율이 큰 공중합체를 선택하는 것이 적절하다.
(생분해성 폴리머의 선택과 약제 방출 속도)
제1 조성물의 폴리머로서 생분해성 폴리머를 사용하는 경우, 상기 생분해 폴리머 중에서도 폴리(락트산-글리콜산)(공중합비=100:0~O:100), 폴리(락트산-ε-카프로락톤)(공중합비=100:0~25:75)가 인체에 사용된 적이 있어 안전상 바람직하다. 생분해성 폴리머의 분해 속도는 폴리머를 구성하는 모노머의 화학 구조, 공중합비, 분자량에 의존하므로, 목표로 하는 약제 방출 속도에 적합하도록, 이들 파라미터를 조절하는 것이 바람직하다. 폴리(락트산-글리콜산)의 경우, 글리콜산의 비율을 증가시키면 분해 속도가 빨라져, 몰비가 50:50인 공중합체는 생체 내에서 3개월 정도면 분해 소실한다. 이와 같은 폴리머를 사용하면, 약제의 방출은 2개월 이내에 완료된다.
(용출 보조제의 첨가에 의한 약제 방출 속도의 조절)
제1 조성물은, 상기한 바와 같이 폴리머 및 약제(아르가트로반)로 구성되지만, 또한 조성물 중에 필요에 따라 제3 성분으로서 용출 보조제를 배합함으로써, 확산 속도를 빠르게 할 수 있다. 본 발명에 바람직하게 사용할 수 있는 용출 보조제는, 특허 문헌 2에 개시되어 있는 바와 같이, 주석산 디메틸 및 주석산 디에틸이다. 이들 용출 보조제는 단독으로 사용하거나, 2종을 조합하여 사용할 수 있다. 약제(아르가트로반)의 방출 속도를 조절하기 위한 바람직한 태양으로서, 생분해성 폴리머 코팅층 중에 주석산 디메틸 및/또는 주석산 디에틸을 가해도 된다. 첨가량은 약제(아르가트로반) 방출 속도에 대응하여 적당히 설정하면 되지만, 폴리머 중량의 약 5~60phr의 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 이 범위에 있으면 양호한 첨가 효과가 얻어진다.
(제1 피복층의 두께)
스텐트의 단위표면적(1cm2)당 코팅층의 두께는, 약제(아르가트로반)를 적당량 방출시키는 관점에서 1~25μm 범위 내일 필요가 있다. 통상 2~20μm 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 제2 피복층을 포함하여 피복층이 20μm를 초과하면 스텐트 내 협착이 커질 염려가 있으므로, 제1 피복층의 두께로서는 15μm를 넘지 않도록 하는 것이 바람직하다. 따라서, 이러한 도포 조건을 만족시킬 수 있도록, 코팅액 조성 및 코팅 조건이 선택된다. 제1 피복층은 단일층으로 형성해도 되고, 상기 범위 내에 있어서 복수층으로 형성해도 된다.
(제2 조성물)
제2 피복층은 폴리머 단독으로 형성되어도 되지만, 폴리머 이외의 성분으로서 항트롬빈약(아르가트로반 등), 면역 억제제(라파마이신, 에베롤리무스, 바이올리무스 A9, 조타롤리무스, 타크롤리무스 등), 항암제(파클리탁셀 등), 콜레스테롤 저하제(스타틴 등) 등의 약제를, 폴리머 8O중량%에 대하여 2O중량% 미만의 범위 내로 포함하는 조성물이어도 된다. 또한, 주석산 디메틸, 주석산 디에틸 등의 용출 보조제, 당류, 다당류, 아미노산류, 무기ㆍ유기염류, 단백질 등의 생체 성분 등의 성분은, 약제(아르가트로반)가 제1 피복층으로부터 제2 피복층(탑 코팅층)을 투과하는 속도를 제어하는 역할을 하며, 경우에 따라서는 혈소판 응집의 억제, 혈전 형성의 억제, 평활근의 증식 억제, 혈관내피의 치유 등에 유용하므로, 2O중량%를 초과하지 않는 범위에서 적당량 첨가하여도 된다.
(제2 피복층을 구성하는 폴리머)
본 발명에서는, 제1 조성물로 이루어지는 제1 피복층(베이스 코팅) 상에, 폴리머 단독 또는 제2 조성물로 이루어지는 제2 피복층(탑 코팅층)을 코팅하고, 제1 피복층으로부터의 약제의 방출 속도를 억제하여, 서방성을 부여한다. 제2 조성물의 구성 성분으로는, 약제(아르가트로반)가 확산에 의해 탑 코팅층 안을 적당한 속도로 이동할 수 있는 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 이 조건을 만족시키는 물질로서는, 분자량이 10000~500000이고 유리 전이 온도가 -10O℃~6O℃인 유연성 폴리머가 바람직하다. 이러한 폴리머의 구체예로서는, 실리콘 고무, 우레탄고무, 불소 수지, 폴리부틸아크릴레이트(-54℃), 폴리부틸메타크릴레이트(20℃), 아크릴 고무, 천연 고무, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 스티렌-부타디엔 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌 블록 공중합체, 스티렌-이소부틸렌 블록 공중합체 등의 비분해성 폴리머가 예시된다. 폴리머로 인한 만성 염증으로부터 혈관 조직을 조기에 회복시키는 것이 요구되는 경우에는, 생분해성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하고, 나아가 반년 이내에 생체 내에서 분해ㆍ소실되는 것을 사용하는 것이 보다 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 생분해성 폴리머의 구체예로서는, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산), 폴리글리콜산, 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤), 폴리-p-디옥사논, 폴리(글리콜산-트리메틸렌카보네이트), 폴리-β-하이드록시부티르산 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 폴리(락트산-글리콜산), 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤)은 유리 전이 온도가 -20~60℃의 범위이고, 또한 반년 이내에 생체 내에서 분해 소실하는 것이므로, 본 발명에 있어서 바람직하게 사용된다. 이들 폴리머의 분자량은 제2 피복층의 강도 확보, 코팅 작업 효율의 관점에서 10.000~500,000 범위 내에 있는 것이 적당하다. 제2 피복층의 폴리머와 제1 피복층의 폴리머는 동일하여도 상이하여도 관계없다.
(제2 피복층의 두께)
제2 피복층의 막 두께는 0.5~5μm의 범위인 것이 바람직하다. 0.5μm 미만이면 막의 균일성을 확보할 수 없게 되어, 약제(아르가트로반) 방출속도의 억제 기능을 발휘할 수 없다. 반대로, 5μm을 초과하면 약제(아르가트로반) 방출 속도가 너무 늦어질 위험성이 있다. 제2 피복층은 단일층이여도 좋고 상기 범위 내라면 복수층으로 형성되어도 좋다.
(제1 피복층의 형성 방법)
약제(아르가트로반)를 담지한 매트릭스 폴리머를 스텐트 본체 표면에 코팅하기 위해서는, 그 약제와 폴리머를 역휘발성 용제(예를 들면, 불소계 알코올)에 용해한 용액을 스텐트 표면에 분무하거나, 스텐트 본체를 상기 용액에 침지하여, 스텐트 본체에 도포하고, 건조함으로써 형성된다. 본 발명에 있어서, 약제(아르가트로반)를 포함하는 제1 조성물은, 원통형 스텐트 본체의 적어도 외표면(혈관벽과 접촉하는 면)에 코팅된다. 이 경우, 도포는 제1 조성물을 용제에 용해한 용액을 스텐트 본체의 외표면에 분무함으로써 행하는 것이 바람직하다. 또한, 외표면 뿐만 아니라 내표면도 코팅하는 경우, 내외 양 표면에 분무를 행하거나, 용액 중에 스텐트 본체를 함침하는 것이 바람직하다. 도포 후의 용제 제거는 감압, 송풍, 가열 등의 방법으로 적당히 행해진다.
(스텐트 본체의 표면 처리)
스텐트 표면에 상기 코팅액을 코팅하는데 있어서는, 용제가 휘발한 후에 남아있는 피복층이 스텐트 표면에 밀착할 필요가 있으므로, 스텐트 본체 표면은 코팅 작업 전에, 필요에 따라 세정이나 표면 활성화 처리를 행하는 것이 바람직하다. 표면 처리법으로서는, 산화제나 불소 가스 등에 의한 약품 처리, 표면 그라프트 중합, 플라즈마 방전 처리, 코로나 방전 처리, UV/오존 처리, 전자선 조사 등을 들 수 있다.
(제1 조성물 형성을 위한 용제의 선택)
약제(아르가트로반)를 용해할 수 있고 코팅 후에 용이하게 제거되는 비점 10O℃ 미만의 휘발성 용제로서 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올과 이들 알코올을 함유하는 혼합 용제를 들 수 있다. 폴리머로서는 상기에 예시한 폴리머가 사용되지만 그 중에서도 극성이 높은 폴리(락트산-글리콜산), 폴리(락트산-ε-카프로락톤)이, 상기 용제에 대한 용해성의 관점에서 바람직하다. 약제(아르가트로반)와 상기 폴리머 모두를 용해시키고 약제의 서방성을 부여하는데 적절한 용제로서, 트리플루오로에탄올, 헥사플루오로이소프로판올 외에, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 부틸아세테이트 등의 저급 알킬 에스테르(탄소수: 6 이하)와 메탄올의 혼합 용제, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 저급 알킬 케톤(탄소수: 6 이하)과 메탄올의 혼합 용제, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 저급 할로겐화 탄화수소(탄소수: 4 이하)와 메탄올의 혼합 용제 등이 예시된다. 그 중에서도, 약제(아르가트로반)를 폴리머에 마이크로 분산시켜 약제 서방성을 부여하는 관점에서, 저급 알킬 에스테르와 메탄올의 혼합 용제, 저급 알킬 케톤과 메탄올의 혼합 용제 및 저급 할로겐화 탄화수소와 메탄올의 혼합 용제가 바람직하다. 이들 혼합 용제를 사용하여 피복층을 형성하고 용제를 제거한 경우에는, 약제(아르가트로반)가 폴리머에 마이크로 분산되어 담지되고, 그 위에 제2 피복층이 형성되므로, 약제(아르가트로반)의 방출 속도가 바람직하게 된다.
(제2 피복층의 형성)
제2 피복층은, 폴리머를 용제에 용해한 용액 또는 폴리머와 상이한 구성 성분으로 이루어지는 제2 조성물을 용해한 용액을, 제1 피복층 상에 도포함으로써 형성된다. 도포 방법은 제1 피복층의 형성에서의 방법과 동일하다.
(제2 조성물의 형성)
제2 피복층을 형성하는 폴리머 또는 폴리머와 상이한 구성 성분을 포함하는 제2 조성물을 형성하기 위한 용제로서, 상기 제1 조성물을 형성하는 용제를 사용할 수 있지만, 아르가트로반을 용해시키지 않지만 폴리머나 그 외의 성분은 용해시키는 용제(저급 알킬 에스테르, 저급 알킬 케톤, 저급 할로겐화 탄화수소 등)를 사용하여 코팅하는 방법이 약제 방출 속도를 정밀하게 조절할 수 있다는 점에서 바람직하다. 이 경우, 제2 조성물은 아르가트로반을 포함하지 않는다.
(약제 방출 속도의 조절)
본 발명의 약제 서방성 스텐트가 스텐트 내 협착을 현저하게 억제하기 위해서는, 실시예에 기재된 동물 시험 결과로부터 명백한 바와 같이, 37℃의 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)에 스텐트를 침지하고 나서 적어도 2일 동안 아르가트로반이 3μg/cm2ㆍ일 이상, 바람직하게는 4μg/cm2ㆍ일 이상, 보다 바람직하게는 6μg/cm2ㆍ일 이상의 속도로 방출되도록 방출 속도를 조절할 필요가 있음을 본 발명자는 발견하였다. 또한, 그 방출 속도의 상한은, 협착 억제 효과의 측면에서는 반드시 명확하지 않지만, 약제량이 너무 많으면 출혈 등의 부작용이 발생할 우려가 있고, 또한 필요 이상의 약제량의 사용은 제조 비용의 측면에서도 바람직하지 않기 때문에, 5OOμg/cm2ㆍ일, 통상 3OO μg/cm2ㆍ일이 적당하다. 그리고 3일째 이후의 방출 속도는, 스텐트 내 협착을 억제하는 필수 조건은 아니지만, 3일째 이후의 계속적인 아르가트로반의 방출이 협착억제 효과를 더욱 높이는 것으로 기대되므로, 2μg/cm2ㆍ일 이상의 방출 속도가 3일째 이후에도 1~2주간 계속되는 것이 바람직하다. 스텐트를 동맥 내에 유치하여 적어도 최초 2일간, 아르가트로반의 방출 속도를 3μg/cm2ㆍ일 이상으로 방출시키는 방법으로서는, 본 발명에 관한 약제 코팅층이 특히 바람직하다. 즉, 아르가트로반 20~70중량% 및 폴리머 80~30중량%로 이루어지는 제1 조성물이, 원통형 스텐트 본체의 적어도 외표면에 균일하게 두께 1~15μm의 범위 내로 코팅되어 있고, 또한 제1 조성물로 형성되는 제1 피복층의 표면을 실질적으로 완전히 덮도록, 폴리머 단독 또는 폴리머 및 약제를 포함하고, 폴리머 80중량%에 대한 약제의 중량 구성 비율이 20중량% 미만인 제2 조성물로 이루어지는 제2 피복층이 균일하게 코팅되어 있는 스텐트에서는, 아르가트로반의 방출 속도를, 37℃의 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4)에 스텐트를 침지한 후 적어도 2일간은 아르가트로반이 3μg/cm2ㆍ일 이상, 바람직하게는 4μg/cm2ㆍ일 이상, 더욱 바람직하게는 6μg/cm2ㆍ일 이상의 속도로 방출되도록 방출 속도를 조절하는 것이 실현 가능하다.
약제(아르가트로반)의 방출 속도는, 제1 조성물의 폴리머 중에 약제(아르가트로반)를 고농도로 담지시키고, 제2 피복층으로서 폴리머 단독 또는 약제를 포함하여 20중량% 미만의 소량인 조성물로 형성된 치밀한 폴리머층이 두께 0.5~5μm의 범위로 존재함으로써, 제1 피복층에 포함되는 약제(아르가트로반)의 방출이 억제되어 서방성을 부여한다. 특히, 제1 피복층에 있어서, 약제(아르가트로반)는 폴리머에 마이크로 분산 상태로 담지되어 있는 것이 바람직하다. 약제(아르가트로반)를 마이크로 분산 상태로 담지하기 위해서는, 상기한 바와 같이 폴리머와 약제(아르가트로반)를 포함하는 조성물을 조절할 때 사용되는 용제를 선택함으로써 가능하다.
약제(아르가트로반)의 방출 속도는 제1 조성물, 제2 피복층을 구성하는 폴리머에 의해 영향을 받지만, 사용되는 폴리머에 의해 상기 범위 내로 피복층의 두께를 변경함으로써, 제어 가능하다. 그 중에서도, 락트산과 글리콜산과의 공중합 폴리머가 바람직하다.
본 발명은, 첨부한 도면을 참고로 하여 이하의 바람직한 실시형태의 설명에 의해 명료하게 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 실시형태 및 도면은 단순히 도시 및 설명을 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하기 위해 이용되어서는 안된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위에 의해 정해진다.
도 1은 본 발명에 있어서 사용되는 스텐트 본체 형상의 일예를 나타낸 사시도이다.
도 2는 DES2의 혈관 단면의 병리 표본을 나타낸 도면이다.
도 3은 DES5의 혈관 단면의 병리 표본을 나타낸 도면이다.
도 1은 본 발명에 있어서 사용되는 스텐트 본체 형상의 일예를 나타낸 사시도이다.
도 2는 DES2의 혈관 단면의 병리 표본을 나타낸 도면이다.
도 3은 DES5의 혈관 단면의 병리 표본을 나타낸 도면이다.
(실시예)
이하, 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 이러한 실시예로 본 발명의 범위를 한정하도록 의도된 것은 아니다. 실시예 중에 사용되는 재료, 사용량, 농도, 처리 온도 등의 수치 조건, 처리법 등은 본 발명의 범위 내에 있어서의 호적예에 불과하다.
[제조예 1]
아르가트로반 140mg와 폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 160mg를 2,2,2-트리플루오로에탄올 2OmL에 용해하고 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 도 1에 나타낸 디자인을 가지는, 가공 시의 외경=1.55mmφ, 확장 후 내경= 3mmφ, 길이 17mm, 전체 표면적=O.7Ocm2의, 스텐트 본체(스텐트 1이라고 함)를 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴(mandrel)에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐하 9mm의 위치에서 스텐트 본체를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜, 약 4분간에 걸쳐서 스텐트 본체의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 30개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 μg 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 아르가트로반과 상기 공중합체의 혼합물이 평균 619μg 코팅되어 있었다(제1 피복층의 평균 두께: 7.4μm). 이하에서는 이 스텐트를 DES1이라고 한다.
[제조예 2]
폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 30Omg를 클로로포름 20mL에 용해하고 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 제조예 1에서 제조한 DES1를 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 100초간에 걸쳐서 스텐트의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 15개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 상기 공중합체가 평균 103μg 코팅되어 있었다(제2 피복층의 평균 두께: 1.2μm). 이하에서는, 이 2층 코팅된 스텐트(코팅 총량: 722μg, 피복층 평균 두께: 8.6μm)를 DES2라고 한다.
[제조예 3]
아르가트로반 12Omg와 폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 180mg를 2,2,2-트리플루오로에탄올 2OmL에 용해하고 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 상기 스텐트 1을 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트 본체를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 4분간에 걸쳐서 스텐트 본체의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅 이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 30개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 μg의 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 아르가트로반과 상기 공중합체의 혼합물이 평균 493μg 코팅되어 있었다(제1 피복층 평균 두께: 5.9μm). 이하에서는 이 스텐트를 DES3라고 한다.
[제조예(4)]
폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 30Omg를 클로로포름 20mL에 용해하고, 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. DES3를 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 100초간에 걸쳐서 스텐트의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 15개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 상기 공중합체가 평균 148μg 코팅되어 있었다(제2 피복층 평균 두께: 1.8μm). 이하에서는, 이 2층 코팅된 스텐트(코팅 총량: 641μg, 피복층 평균 두께: 7.6μm)를 DES4라고 한다.
[제조예 5]
아르가트로반 120mg와 폴리-D,L-락트산 180mg를 아세톤/메탄올 혼합 용제(체적비: 7:3) 2OmL에 용해하고, 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 상기 스텐트 1을 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트 본체를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 4분간에 걸쳐서 스텐트 본체의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 30개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 μg 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 아르가트로반과 상기 공중합체의 혼합물이 평균 583μg 코팅되어 있었다. 이하에서는 이 스텐트(제1 피복층 평균 두께: 6.9μm)를 DES5라고 한다.
[제조예 6]
폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 30Omg를 에틸아세테이트 20mL에 용해하고, 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. DES5를 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 100초간에 걸쳐서 스텐트의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 15개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 μg 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 상기 공중합체의 혼합물이 평균 255μg 코팅되어 있었다(제2 피막 평균 두께: 3.0μm). 이하에서는, 이 2층 코팅된 스텐트(총 코팅량: 838μg, 피복층 평균 두께: 10.0μm)를 DES6라고 한다.
[제조예 7]
폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 50/50) 30Omg를 2,2.2-트리플루오로에탄올 20mL에 용해하고 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 스텐트 1을 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트 본체를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 4분간에 걸쳐서 스텐트 본체의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 10개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로μg 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 상기 공중합체가 평균 487μg 코팅되어 있었다. 이하에서는 이 스텐트(피복층 평균 두께: 5.8μm)를 PCS1라고 한다.
<약제 방출 시험 1>
제조예 1~6에 나타난 6종의 약제 코팅 스텐트로부터의 약제 방출 속도를 측정하였다. 각 스텐트는 직경 3mm, 길이 20mm의 풍선 카테터 상에 마운트(mount)하고, 에틸렌옥사이드 가스(EOG) 멸균을 실시하였다. 멸균 후, 풍선 카테터를 약 12 기압으로 30초간 가압하고, 스텐트를 직경 3mm로 확장하였다. 스텐트 3개를 청정한 밀폐 유리 용기에 넣고, pH 7.4의 인산 완충 생리 식염수 30mL를 가하였다. 스텐트 전체가 액 중에 침지된 상태로, 37℃ 항온기 내에서 진탕하였다.
소정 시간마다 용출액의 UV 흡수(331nm)를 자외가시분광광도계 UV-2450(시마즈제)으로 측정하고, 아르가트로반의 흡광도를 측정하였다. 0.001% 농도의 아르가트로반, O.0001% 농도의 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 검량선을 작성하고, 흡광도를 농도로 환산하여, 용출 스텐트 표면적 1cm2당 아르가트로반의 방출량을 구하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.
| 스텐트의 종류 | 침적 0~24시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 24~48시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 48~72시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 72~96시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) |
| DES1 | 374 | 1 | 0 | 0 |
| DES2 | 153 | 6 | 4 | 3 |
| DES3 | 131 | 0 | 0 | 0 |
| DES4 | 77 | 4 | 2 | 2 |
| DES5 | 301 | 0 | 0 | 0 |
| DES6 | 241 | 21 | 6 | 1 |
표 1에 의하면, 2층 코팅된 약제 코팅 스텐트(DES2, DES4 및 DES6)에서는 모두 침지 24시간 이내에 버스트형(burst-like)의 급격한 방출은 보이지 않았고, 침지 24~48시간 동안에는 아르가트로반의 방출량이 4μg/cm2ㆍ일 이상으로 아르가트로반의 방출성이 나타났다.
<동물 시험 1>
제조예 1, 2, 4, 6으로 제작한 약제 방출 스텐트, DES1, 2, 4, 6 및 조제예 7의 폴리머 코팅만 실시한 PCS1, 스텐트 1의 6종 스텐트 각 6개, 즉, 합계 36개를 크라운계 미니 돼지(체중 25~40kg) 18마리의 관동맥(LAD, LCX)에 매식하고, 1개월 후에 스텐트 내 협착 정도를 정량적 관동맥 조영법(QCA)으로 평가했다.
각 스텐트를 풍선 카테터에 마운트하고, EOG 멸균을 행했다. 각 스텐트는 전신 마취하, 미니 돼지의 우측 대퇴 동맥으로부터 시드 인트로듀서(sheath introducer)를 사용하여, 6Fr의 가이드 카테터(guiding catheter)를 통해 관동맥 내에 삽입하였다. 원래의 혈관 직경에 대하여, 스텐트 매식 후의 혈관 직경(근위부)이 1.0~1.2의 범위 내에 들어가도록, 매식 부위와 스텐트 확장압을 선택하여, 스텐트의 매식을 행했다. 매식 3일 전부터 스텐트 적출까지의 33일간, 아스피린 100mg와 클로피드그렐(clopidogrel) 50mg를 음식물에 혼합하여 투여했다.
매식 3O일 후, 스텐트 매식 부위를 X선 조영법에 의해 혈관내강경을 스텐트 근위부, 중앙부, 원위부의 3개소에서 계측하였다. 협착율은 이하의 계산식에 의해 산출하였다.
혈관경 협착율 = (매식 직후의 내강경 - 1개월 후의 내강경) / 매식 직후의 내강경 X 100
산출된 평균 혈관경 협착율(%)을 표 2에 나타낸다.
| 미니 돼지에 유치된 스텐트의 종류 | 실시 태양의 구분 | 24~48 시간 동안 약제 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 평균 혈관경 협착율(%) (N=6) |
| DES1 | 비교예 1 | 1 | 65 |
| DES2 | 실시예 1 | 6 | 29 |
| DES4 | 실시예 2 | 4 | 36 |
| DES6 | 실시예 3 | 21 | 27 |
| PCS1 | 비교예 2 | 0 | 62 |
| 스텐트 1 | 비교예 3 | - | 41 |
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 24~48시간 사이의 약제 방출량이 4μg/cm2ㆍ일 이상인 DES4(실시예 2)에서는 스텐트 1(비교예 3)보다 협착율이 작았다. 이에 반해 1μg/cm2ㆍ일 이하인 DES1(비교예 1)는 약제를 함유하지 않은 PCS1(비교예 2)과 거의 동일한 협착율을 나타내어 협착 억제 효과가 전혀 인정되지 않았고, 또한 비피복 스텐트인 스텐트 1(비교예 3)보다도 협착율이 큰 것으로 나타나, 폴리머 코팅에 의한 악영향만을 나타내고 있다.
<동물 시험 2>
제조예 2에서 제작한 스텐트(DES2) 6개 및 제조예 5에서 제작한 스텐트(DES5)(비교예 4) 6개를 크라운계 미니 돼지(체중 25~36kg) 6마리의 관동맥(LAD, LCX) 12개에 동물 시험 1의 순서에 따라 매식하고, 28일 후 병리 해부하여 적출한 심장을 포르말린 고정하였다. 상기 심장으로부터 스텐트가 매식되어 있는 혈관 조직을 잘라내고, 아크릴 수지에서 고정한 후, 스텐트의 중앙, 양단의 3개소로 절단하여 두께 6μm의 박절편을 제작하였다. 이들을 헤마토실린ㆍ에오신 염색과 엘라스티카-반 기슨(Elastican-van Gieson) 염색에 의해 염색하고, 면적 협착율(%)과 내피세포 피복율(%)을 평가했다. DES2에서는 면적 협착율이 28±8%로, 실시예 1의 평균 혈관경 협착율과 거의 일치했다. 내피세포의 피복율은 100%로, 스텐트 매식시의 혈관내벽의 상해는 완전히 치유되고 있었다. DES5에서는 면적 협착율이 64±16%로, 비교예 1 및 비교예 2의 평균 혈관경 협착율과 거의 일치했다. 비교를 위해 DES2의 병리 표본의 일례를 도 2에, DES5의 병리 표본의 일례를 도 3에 나타낸다.
동맥용 스텐트의 표면에 담지된 아르가트로반이 37℃의 인산 완충 생리 식염수(pH 7.4) 중 상기 스텐트의 침지 시점으로부터 적어도 2일간은 3~300μg/cm2ㆍ일의 속도로 방출되도록, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되어 있는 약제 서방성 동맥 스텐트가 제작되었다. 이것을 동맥 내에 유치하는 경우, 방출된 아르가트로반이 혈관 내막 비후를 유효하게 억제할 수 있고, 또한 스텐트 유치 1개월 이내에 혈관 내벽이 거의 완전히 내피세포로 덮힌다는 것이, 이상의 약제용출시험 및 동물 실험의 결과에서 나타났다.
[제조예 8]
아르가트로반 140mg와 폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 65/35) 160mg를 아세톤/메탄올 혼합 용제(체적비=7:3) 20mL에 용해하여 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 상기 스텐트 1와 같은 형상의, 다이아몬드형 박막 코팅된 코발트 합금제 스텐트를 플라즈마 방전 처리 후, 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐하 9mm의 위치에서 스텐트 본체를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜, 약 4분간에 걸쳐서 스텐트 본체의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 10개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 μg 단위까지 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 아르가트로반과 상기 공중합체의 혼합물이 평균 643μg 코팅되어 있었다(제1 피복층의 평균 두께: 7.7μm). 이하에서는 이 스텐트를 DES7이라고 한다.
[제조예 9]
폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 65/35) 150mg를 상기 아세톤메타올 혼합 용제 20mL에 용해하고, 균일한 용액(코팅액)을 조제하였다. 제조예 8으로 제작한 DES7를 스프레이식 코팅 장치의 맨드릴에 장착하였다. 상기 코팅액을 20㎕/분의 속도로 노즐로부터 분사하고, 노즐 하 9mm의 위치에서 스텐트를 매분 120회전의 속도로 회전시키면서 왕복 운동시켜 약 180초간에 걸쳐서 스텐트의 단으로부터 중앙까지의 표면에 코팅을 행했다. 코팅 종료 후 10분간 스텐트를 질소 기류하에서 건조하고, 그 다음에 나머지 반을 코팅하였다. 전체면 코팅이 종료된 스텐트는 약 1시간 공기 건조한 후, 진공 항온건조기에서 60℃로 17시간 건조하여 용제를 완전히 제거하였다. 동일 조건으로 10개의 스텐트 본체에 코팅을 행하였다. 정밀 천칭으로 칭량하여 얻어진 스텐트에는, 상기 공중합체가 평균 241μg 코팅되어 있었다(두께: 2.9μm). 이하에서는, 이 2층 코팅된 스텐트(코팅 총량: 844μg, 피복층 평균 두께: 10.5μm)를 DES8이라로 한다.
[실시예 4]
<약제 방출 시험 2>
제조예 8에 나타낸 약제 코팅 스텐트로부터 약제 방출 속도를 측정하였다. 각 스텐트는 직경 3mm, 길이 20mm의 풍선 카테터 상에 마운트하고, 에틸렌 옥사이드 가스(EOG)멸균을 행했다. 멸균 후, 풍선 카테터를 약 12 기압으로 30초간 가압하고, 스텐트를 직경 3mm로 확장하였다. 스텐트 3개를 청정한 밀폐 유리 용기에 넣고, pH 7.4의 인산 완충 생리 식염수 30mL를 가하였다. 스텐트 전체가 액 중에 침지된 상태로, 37℃ 항온기 내에서 진탕하였다.
소정 시간마다 용출액의 UV 흡수(331nm)를 자외가시분광광도계 UV-2450(시마즈제)으로 측정하고, 아르가트로반의 흡광도를 측정하였다. 0.001% 농도의 아르가트로반, O.0001% 농도의 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 검량선을 작성하고, 흡광도를 농도로 환산하여, 방출 스텐트 표면적 1cm2당 아르가트로반의 방출량을 구하였다. 결과를 표 3에 나타낸다.
| 스텐트의 종류 | 침적 0~24시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 24~48시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 48~72시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) | 침적 72~96시간의 방출량(μg/cm2ㆍ일) |
| DES8 | 165 | 54 | 24 | 13 |
표 3에 의하면, 2층 코팅된 약제 코팅 스텐트(DES8)에서는 모두 침지 24시간 이내에 버스트형(burst-like)의 급격한 방출은 보이지 않았고, 침지 24~48시간 동안에는 아르가트로반의 방출량이 46μg/cm2ㆍ일 이상으로 아르가트로반의 방출성이 나타났다.
[실시예 5~8]
아르가트로반 30mg와 폴리 D,L-락트산/글리콜산 공중합체(몰비: 65/35) 90mg를 표 4에 나타낸 4종의 유기용제 5mL에 용해하고, 유리판에 캐스트(cast) 했다. 이것을 실온에서 6시간 공기 건조한 후, 60℃로 17시간 진공 건조하여, 아르가트로반을 함유하는 폴리머 피막을 회수하였다. 이 피막을 DSC 장치(시차 주사 열량 측정)에 의해 열분석했다. 실온에서부터 21O℃까지 매분 5℃의 속도로 승온시키면서, 아르가트로반의 결정 융해 온도(흡열 피크 온도)를 측정하였다. 결과를 표 4에 나타낸다. 2.2,2-트리플루오로에탄올을 사용한 코팅에서는 실온에서부터 21O℃ 사이에 흡열 피크가 나타나지 않았으므로, 아르가트로반은 폴리머 중에 분자 분산되어 있는 것으로 추측되었다. 한편, 아세톤-메탄올 혼합 용제, 에틸아세테이트-메탄올 혼합 용제 및 1,2-디클로로에탄-메탄올 혼합 용제를 사용한 경우는, 178℃ 부근에 아르가트로반의 결정 융해에 의한 흡열 피크가 나타났다. 이로부터 사용하는 용제에 따라, 폴리머 중에 포획되어 있는 아르가트로반의 분산 상태에 차이가 있음이 판명되었다.
상기 캐스트 필름을 표면 3cm2의 단편으로 절단하여 분리하고, pH7.4의 인산 완충 생리 식염수 3OmL를 가하였다. 스텐트 전체가 액 중에 침지된 상태로, 37℃ 항온기 내에서 진탕하였다. 침지 개시 2일째부터 7일째까지의 용출액의 UV흡수(331nm)를 자외가시분광광도계 UV-2450(시마즈제)으로 측정하고, 아르가트로반의 흡광도를 측정하였다. 0.001% 농도의 아르가트로반, O.0001% 농도의 인산 완충 생리 식염수를 사용하여 검량선을 작성하고, 흡광도를 농도로 환산하여, 방출 스텐트 표면적 1cm2당 아르가트로반의 방출량을 구하였다. 결과를 표 4에 나타낸다. 흡열 피크가 나타나지 않은 실시예 5에 비하여, 흡열 피크가 나타난 실시예 6, 7 및 8의 아르가트로반의 방출량이 10배 이상이었다.
| 코팅에 사용된 용제 | 흡열피크(℃) | 방출량(μg/cm2) | |
| 실시예 5 | 2.2,2-트리플루오로에탄올 | 없음 | 8 |
| 실시예 6 | 아세톤-메탄올 혼합 용제 (체적비=7:3) |
178 | 101 |
| 실시예 7 | 에틸아세테이트-메탄올 혼합 용제 (7:3) |
178 | 87 |
| 실시예 8 | 1,2-디클로로에탄-메탄올 혼합 용제 2, (7:3) | 178 | 83 |
<동물 시험 3>
제조예 8에서 제작한 스텐트(DES8) 10개 및 내막 비후 억제제로서 라파마이신(면역 억제제)을 사용하고 있는 시판중인 약제 방출 스텐트 「사이퍼(Cyper)」(존슨앤존슨사 제품) 10개를 크라운계 미니 돼지(체중 27~43kg) 8마리의 관동맥(LAD, LCX, RCA) 20개에 동물 시험 1의 순서에 따라 매식하고, 90일 후 병리 해부하여 적출한 심장을 포르말린 고정하였다. 상기 심장으로부터 스텐트가 매식되어 있는 혈관 조직을 잘라내고, 아크릴 수지에서 고정한 후, 스텐트의 중앙, 양단의 3개소로 절단하여 두께 6μm의 박절편을 제작하였다. 이들을 헤마토실린ㆍ에오신 염색과 엘라스티카-반 기슨 염색에 의해 염색하고, 면적 협착율(%)과 내피세포 피복율(%)을 평가했다. DES8에서는 면적 협착율이 30±13%이고, 내피세포의 피복율은 100%로, 스텐트 매식시의 혈관내벽의 상해는 완전히 치유되고 있었다. 사이퍼의 경우 면적 협착율은 54±22%이고, 내피세포의 피복율은 95%였다.
본 발명의 약제 서방성 스텐트에서는, 미니 돼지에 스텐트를 매식한지 1개월 후에 혈관내피가 완전히 수복되어 있었지만, 사이퍼에서는 3개월이 경과해도 혈관 내벽의 일부가 내피세포에 의해 피복되지 않았다.
이상 본 발명의 특정한 실시형태에 대하여 설명하였으나, 이 기술 분야에 있어서의 당업자는 본 명세서에 있어서 기술된 상기한 실시형태를 용이하게 수정할 수 있는 것은 분명하다. 따라서, 본 발명은 이 명세서에서 나타낸 특정한 실시형태에 한정되지 않고, 다른 어떠한 수정, 변경, 실시형태로의 이용에 적용되는 것이며, 그러므로 다른 모든 수정, 변경, 실시형태는 본 발명의 정신 및 범위 내에 포함되는 것으로 간주되어야 할 것이다.
Claims (18)
- 외표면과 내표면을 가지는 원통형상으로 형성되어 있고, 상기 표면에 다이아몬드형 박막이 코팅되어 있는 스텐트 본체, 상기 스텐트 본체의 적어도 외표면을 피복하고 있는 제1 피복층, 및 상기 제1 피복층을 실질적으로 완전히 덮도록 피복하고 있는 제2 피복층을 구비하고,
상기 제1 피복층은, 폴리머 및 내피세포의 증식을 저해하지 않는 혈관 내막 비후 억제제를 포함하고, 상기 폴리머와 상기 혈관 내막 비후 억제제의 중량 구성 비율이, 폴리머 8~3 대 혈관 내막 비후 억제제 2~7의 범위에 있는 제1 조성물에 의해 형성되어 있고,
상기 제2 피복층은, 폴리머 단독에 의해 형성되거나, 또는 폴리머 및 약제를 포함하고, 폴리머 80 중량%에 대한 약제의 중량 구성 비율이 20중량% 미만인 제2 조성물에 의해 형성되어 있는, 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 혈관 내막 비후 억제제의 필수 성분이 아르가트로반(argatroban)인 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 제1 피복층의 두께가 1~20μm 범위 내이고, 상기 제2 피복층의 두께가 0.5~5μm 범위 내인 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제2항에 있어서,
상기 제1 피복층에 있어서의 아르가트로반은 폴리머에 마이크로 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제2항에 있어서,
상기 제1 피복층은 아르가트로반 이외의 약제를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 제2 피복층은 폴리머 단독으로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 제2 조성물의 약제는 아르가트로반, 라파마이신(rapamycin), 에베롤리무스(everolimus), 바이올리무스(biolimus) A9, 조타롤리무스(zotarolimus), 타크롤리무스(tacrolimus), 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 스타틴(statin)인 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 제1 조성물 및/또는 제2 피복층을 형성하는 폴리머가 생분해성 폴리머인 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제8항에 있어서,
상기 생분해성 폴리머가 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산), 폴리글리콜산, 폴리(락트산-ε-카프로락톤), 또는 폴리(글리콜산-ε-카프로락톤)인 것을 특징으로 하는 스텐트. - 제1항에 있어서,
상기 스텐트 본체가 금속 재료, 세라믹, 또는 고분자 재료로 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 스텐트. - 외표면과 내표면을 가지는 원통형상으로 형성되어 있고, 상기 표면에 다이아몬드형 박막이 코팅되어 있는 스텐트 본체,
상기 스텐트 본체의 적어도 외표면을 피복하고 있는, 1~15μm 범위의 두께를 가지는 제1 피복층, 및
상기 제1 피복층을 실질적으로 완전히 덮도록 피복하고 있는, 0.5~5μm 범위의 두께를 가지는 제2 피복층을 구비하고 있고,
상기 제1 피복층은, 폴리머 및 아르가트로반을 포함하고, 상기 폴리머와 아르가트로반의 중량 구성 비율이, 폴리머 8~3 대 아르가트로반 2~7의 범위에 있는, 제1 조성물에 의해 형성되어 있고,
상기 제2 피복층은, 폴리머 단독에 의해 형성되거나, 또는 폴리머 및 약제를 포함하고, 폴리머 80 중량%에 대한 약제의 중량 구성 비율이 20중량% 미만인 제2 조성물에 의해 형성되어 있는, 스텐트. - 제2항에 따른 제1 조성물을 저급 알킬 케톤-메탄올 혼합 용제, 저급 알킬 에스테르-메탄올 혼합 용제 또는 저급 할로겐화 탄화수소-메탄올 혼합 용제에 용해한 용액을 사용하여, 스텐트 본체의 적어도 외표면을 피복하고, 피복 후 상기 용제를 제거하여, 제1 피복층을 형성하는 것을 특징으로 하는 스텐트의 제조 방법.
- 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 스텐트의 침지 시점으로부터 1일째 및 2일째의 아르가트로반의 방출 속도가, 각각 3μg/cm2ㆍ일 이상이 되도록 조절하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 기재된 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법.
- 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 스텐트의 침지 시점으로부터 2일째의 아르가트로반의 방출 속도가 3~10Oμg/cm2ㆍ일의 범위가 되도록 조절하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 기재된 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법.
- 제2 피복층의 두께로 0.5~5.0μm의 범위 내에서 소정의 두께를 선택함으로써, 37℃의 인산 완충 생리 식염수 중 스텐트의 침지 시점으로부터 3일째 이후부터 7일째까지의 아르가트로반의 방출 속도가 2~5Oμg/cm2ㆍ일의 범위가 되도록 조절하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 기재된 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 조성물에서 아르가트로반이 폴리머 중에 마이크로 분산됨으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것을 특징으로 하는, 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
제1 조성물을 용해하는 용제로, 저급 알킬 에스테르-메탄올 혼합 용제 또는 저급 알킬 케톤-메탄올 혼합 용제 중에서 선택하고, 선택된 용제에 의해 상기 제1 조성물을 용해한 용액을 사용하여, 스텐트 본체의 표면을 피복하고, 피복 후 상기 용제를 제거하여 제1 피복층을 형성함으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것을 특징으로 하는, 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법. - 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
제2 피복층의 폴리머가 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체이고, 락트산과 글리콜산의 공중합 비율을 변경함으로써, 아르가트로반의 방출 속도가 조절되는 것을 특징으로 하는, 스텐트로부터 아르가트로반의 방출 속도의 조절 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JPJP-P-2007-228788 | 2007-09-04 | ||
| JP2007228788 | 2007-09-04 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20107007202A Division KR20100068412A (ko) | 2007-09-04 | 2008-09-03 | 약제 서방성 스텐트 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20100085179A true KR20100085179A (ko) | 2010-07-28 |
Family
ID=40428619
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20107007202A KR20100068412A (ko) | 2007-09-04 | 2008-09-03 | 약제 서방성 스텐트 |
| KR1020107013253A KR20100085179A (ko) | 2007-09-04 | 2008-09-03 | 약제 서방성 스텐트 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR20107007202A KR20100068412A (ko) | 2007-09-04 | 2008-09-03 | 약제 서방성 스텐트 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US8409272B2 (ko) |
| EP (2) | EP2201966A4 (ko) |
| JP (4) | JP5368991B2 (ko) |
| KR (2) | KR20100068412A (ko) |
| CN (2) | CN101940802B (ko) |
| AU (1) | AU2010202640B2 (ko) |
| WO (1) | WO2009031295A1 (ko) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2201966A4 (en) | 2007-09-04 | 2013-06-26 | Japan Stent Technology Co Ltd | STENT FOR THE CONTROLLED RELEASE OF MEDICAMENTS |
| JP5487122B2 (ja) | 2009-02-06 | 2014-05-07 | 学校法人慶應義塾 | 生体の管状器官に使用するステント |
| JP5597625B2 (ja) | 2009-03-02 | 2014-10-01 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 薬剤溶出性ステント |
| US8888840B2 (en) * | 2009-05-20 | 2014-11-18 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Drug eluting medical implant |
| CA2762811C (en) | 2009-05-20 | 2023-03-21 | Arsenal Medical, Inc. | Self-expandable medical device comprising polymeric strands and coatings thereon |
| US20110319987A1 (en) | 2009-05-20 | 2011-12-29 | Arsenal Medical | Medical implant |
| US8992601B2 (en) | 2009-05-20 | 2015-03-31 | 480 Biomedical, Inc. | Medical implants |
| US9265633B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-02-23 | 480 Biomedical, Inc. | Drug-eluting medical implants |
| US9309347B2 (en) | 2009-05-20 | 2016-04-12 | Biomedical, Inc. | Bioresorbable thermoset polyester/urethane elastomers |
| US20220338870A1 (en) * | 2010-09-30 | 2022-10-27 | Cilag Gmbh International | Tissue thickness compensator comprising a reservoir |
| US10166128B2 (en) * | 2011-01-14 | 2019-01-01 | W. L. Gore & Associates. Inc. | Lattice |
| US20160279297A1 (en) * | 2013-10-22 | 2016-09-29 | ConcieValve LLC | Methods for inhibiting stenosis, obstruction, or calcification of a stented heart valve or bioprosthesis |
| JP2015154921A (ja) * | 2014-01-17 | 2015-08-27 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 薬剤徐放性ステント |
| JP5695259B1 (ja) | 2014-02-19 | 2015-04-01 | 株式会社Ｗｏｒｌｄ Ｍｅｄｉｓｈ | 高柔軟性ステント |
| US10143779B2 (en) * | 2014-05-16 | 2018-12-04 | Terumo Kabushiki Kaisha | Method of inhibiting thickening of vascular intima |
| JP2016005533A (ja) * | 2014-05-30 | 2016-01-14 | 株式会社日本ステントテクノロジー | ステント |
| CN107106309B (zh) | 2014-10-28 | 2019-11-08 | 株式会社Jimro | 药物洗脱支架 |
| JP2016163619A (ja) * | 2015-03-06 | 2016-09-08 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 防食効果を利用したマグネシウムの分解速度制御 |
| JP2016165375A (ja) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | 株式会社日本ステントテクノロジー | 防食被覆層を有するステントの製造方法 |
| NZ773812A (en) * | 2015-03-16 | 2022-07-29 | Magic Leap Inc | Methods and systems for diagnosing and treating health ailments |
| JP6558569B2 (ja) * | 2015-05-21 | 2019-08-14 | ニプロ株式会社 | ステント |
| WO2016163339A1 (ja) * | 2015-04-07 | 2016-10-13 | 二プロ株式会社 | ステント |
| JP6667758B2 (ja) * | 2015-11-26 | 2020-03-18 | 株式会社 日本医療機器技研 | 生体吸収性ステント |
| US11903852B2 (en) | 2016-02-17 | 2024-02-20 | Brigham Young University | Multi-stage stent devices and associated methods |
| CN109374558A (zh) * | 2018-12-11 | 2019-02-22 | 山东吉威医疗制品有限公司 | 一种无聚合物药物涂层洗脱支架体外释放度的测定方法 |
| TWI794616B (zh) | 2019-07-09 | 2023-03-01 | 日商大塚醫療器材股份有限公司 | 藥劑溶出型支架 |
| CN110665072A (zh) * | 2019-11-23 | 2020-01-10 | 吉林省蔚来生物科技有限公司 | 一种靶向药物释放介入类医疗器械及其制备方法 |
| CN116157164A (zh) * | 2020-05-26 | 2023-05-23 | 万能医药公司 | 抗凝剂化合物及其使用方法和装置 |
| US11654036B2 (en) * | 2020-05-26 | 2023-05-23 | Elixir Medical Corporation | Anticoagulant compounds and methods and devices for their use |
| JP7029578B1 (ja) | 2020-08-12 | 2022-03-03 | 康宏 正林 | ステント |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3110931B2 (ja) | 1993-12-28 | 2000-11-20 | 第一製薬株式会社 | 平滑筋細胞増殖抑制作用を有するアルガトロバン製剤 |
| US5837313A (en) | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US7378105B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-05-27 | Abbott Laboratories | Drug delivery systems, kits, and methods for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
| US7357942B2 (en) * | 1997-09-26 | 2008-04-15 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens |
| WO2000015271A1 (en) | 1998-09-14 | 2000-03-23 | Kawasumi Laboratories, Inc. | Intravascular stent |
| JP4473390B2 (ja) * | 2000-01-07 | 2010-06-02 | 川澄化学工業株式会社 | ステント及びステントグラフト |
| JP3654627B2 (ja) | 2000-04-20 | 2005-06-02 | 川澄化学工業株式会社 | ステント |
| US6953560B1 (en) * | 2000-09-28 | 2005-10-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Barriers for polymer-coated implantable medical devices and methods for making the same |
| US7771468B2 (en) | 2001-03-16 | 2010-08-10 | Angiotech Biocoatings Corp. | Medicated stent having multi-layer polymer coating |
| EP1399094A4 (en) | 2001-03-16 | 2004-07-28 | Sts Biopolymers Inc | MEDICAL STENT WITH MULTILAYERED POLYMER COVER |
| WO2002080996A1 (de) | 2001-04-03 | 2002-10-17 | Franz Herbst | Medizinisches implantat und verfahren zu seiner herstellung |
| US20020168393A1 (en) | 2001-05-08 | 2002-11-14 | Ryota Sugimoto | Implantable medical material and implantable medical device |
| JP5073891B2 (ja) * | 2001-07-16 | 2012-11-14 | 川澄化学工業株式会社 | ステント及びステントグラフト |
| JP2003033439A (ja) | 2001-07-24 | 2003-02-04 | Terumo Corp | コーティングステントおよびその製造方法 |
| DE50213462D1 (de) | 2001-10-15 | 2009-05-28 | Hemoteq Ag | Beschichtung von stents zur verhinderung von restenose |
| JP3605388B2 (ja) | 2001-10-16 | 2004-12-22 | 川澄化学工業株式会社 | ステント |
| KR20040097126A (ko) | 2002-02-15 | 2004-11-17 | 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 | 의료 장치용 중합체 코팅 |
| US20060093771A1 (en) | 2002-02-15 | 2006-05-04 | Frantisek Rypacek | Polymer coating for medical devices |
| SI1501566T1 (sl) | 2002-05-09 | 2008-12-31 | Hemoteq Ag | S hemakompatibilnim slojem prekriti medicinski proizvodi, njihova izdelava in uporaba |
| US7033602B1 (en) * | 2002-06-21 | 2006-04-25 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices |
| US7396539B1 (en) | 2002-06-21 | 2008-07-08 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Stent coatings with engineered drug release rate |
| DE10237572A1 (de) * | 2002-08-13 | 2004-02-26 | Biotronik Meß- und Therapiegeräte GmbH & Co. Ingenieurbüro Berlin | Stent mit polymerer Beschichtung |
| CN1678366B (zh) * | 2002-08-23 | 2010-06-09 | 国立循环器病中心总长所代表的日本国 | 支架及其制造方法 |
| US8221495B2 (en) * | 2002-11-07 | 2012-07-17 | Abbott Laboratories | Integration of therapeutic agent into a bioerodible medical device |
| JP4261222B2 (ja) | 2003-03-06 | 2009-04-30 | 川澄化学工業株式会社 | 薬剤放出ステント |
| US7625399B2 (en) * | 2003-04-24 | 2009-12-01 | Cook Incorporated | Intralumenally-implantable frames |
| JP2005170801A (ja) | 2003-12-08 | 2005-06-30 | Nipro Corp | 被覆ステント |
| EP1718347B1 (de) * | 2004-02-28 | 2017-03-08 | Hemoteq AG | Biokompatible beschichtung, verfahren und verwendung von medizinischen oberflächen |
| US8435287B2 (en) * | 2004-03-30 | 2013-05-07 | Toyo Advanced Technologies Co., Ltd. | Stent and method for fabricating the same |
| JP2007195883A (ja) * | 2006-01-30 | 2007-08-09 | Toyo Advanced Technologies Co Ltd | ステント及びその製造方法 |
| JP2007236399A (ja) | 2004-04-08 | 2007-09-20 | Japan Stent Technology Co Ltd | ポリマー被覆型ステント |
| US7229471B2 (en) | 2004-09-10 | 2007-06-12 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Compositions containing fast-leaching plasticizers for improved performance of medical devices |
| US7632307B2 (en) * | 2004-12-16 | 2009-12-15 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Abluminal, multilayer coating constructs for drug-delivery stents |
| WO2007032777A2 (en) | 2005-03-23 | 2007-03-22 | Abbott Laboratories | Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy |
| WO2007046935A2 (en) | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Abbott Laboratories | Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices |
| WO2007058190A1 (ja) | 2005-11-16 | 2007-05-24 | Tokai University Educational System | 薬剤放出制御組成物および薬剤放出性医療器具 |
| US10029034B2 (en) * | 2005-12-15 | 2018-07-24 | CARDINAL HEALTH SWITZERLAND 515 GmbH | Drug-eluting articles with improved drug release profiles |
| JP4297221B2 (ja) | 2006-02-15 | 2009-07-15 | 株式会社ホソカワ粉体技術研究所 | 薬剤溶出型ステントの製造方法 |
| JP5217026B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2013-06-19 | 株式会社日本ステントテクノロジー | ステント及びその製造方法 |
| JP4066440B2 (ja) | 2006-05-17 | 2008-03-26 | トーヨーエイテック株式会社 | ダイヤモンド様薄膜を備えた医療器具及びその製造方法 |
| WO2007148714A1 (ja) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Kaneka Corporation | リファマイシン誘導体を用いたインプラント |
| JP5288370B2 (ja) | 2006-12-27 | 2013-09-11 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 生理活性物質を含む樹脂組成物とその製造方法 |
| EP2201966A4 (en) | 2007-09-04 | 2013-06-26 | Japan Stent Technology Co Ltd | STENT FOR THE CONTROLLED RELEASE OF MEDICAMENTS |
-
2008
- 2008-09-03 EP EP08829751.0A patent/EP2201966A4/en not_active Withdrawn
- 2008-09-03 KR KR20107007202A patent/KR20100068412A/ko active IP Right Grant
- 2008-09-03 WO PCT/JP2008/002410 patent/WO2009031295A1/ja active Application Filing
- 2008-09-03 KR KR1020107013253A patent/KR20100085179A/ko active IP Right Grant
- 2008-09-03 CN CN201010267157.2A patent/CN101940802B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-03 EP EP20100164082 patent/EP2258414A3/en not_active Withdrawn
- 2008-09-03 US US12/733,460 patent/US8409272B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-03 JP JP2009531112A patent/JP5368991B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-09-03 CN CN200880105243.4A patent/CN101795719B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-06-02 US US12/801,307 patent/US20100249914A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-14 JP JP2010134943A patent/JP5369056B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-24 AU AU2010202640A patent/AU2010202640B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-06-08 US US13/492,290 patent/US8641756B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-30 US US13/561,828 patent/US8968392B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-12-28 US US13/729,630 patent/US9040111B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-07 JP JP2013021873A patent/JP5636451B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-02-07 JP JP2013021872A patent/JP5636450B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20100198344A1 (en) | 2010-08-05 |
| AU2010202640B2 (en) | 2013-01-10 |
| AU2008294278B2 (en) | 2013-01-10 |
| AU2010202640A1 (en) | 2010-07-15 |
| EP2258414A2 (en) | 2010-12-08 |
| US20130115363A1 (en) | 2013-05-09 |
| JP5368991B2 (ja) | 2013-12-18 |
| US20120310329A1 (en) | 2012-12-06 |
| US8641756B2 (en) | 2014-02-04 |
| US20100249914A1 (en) | 2010-09-30 |
| JPWO2009031295A1 (ja) | 2010-12-09 |
| JP2013126557A (ja) | 2013-06-27 |
| CN101795719A (zh) | 2010-08-04 |
| KR20100068412A (ko) | 2010-06-23 |
| JP5636451B2 (ja) | 2014-12-03 |
| AU2008294278A8 (en) | 2010-04-08 |
| JP2010264253A (ja) | 2010-11-25 |
| US8968392B2 (en) | 2015-03-03 |
| US8409272B2 (en) | 2013-04-02 |
| EP2258414A3 (en) | 2014-08-27 |
| CN101795719B (zh) | 2014-07-09 |
| JP5636450B2 (ja) | 2014-12-03 |
| JP5369056B2 (ja) | 2013-12-18 |
| CN101940802A (zh) | 2011-01-12 |
| US20130018455A1 (en) | 2013-01-17 |
| US9040111B2 (en) | 2015-05-26 |
| EP2201966A4 (en) | 2013-06-26 |
| EP2201966A1 (en) | 2010-06-30 |
| AU2008294278A1 (en) | 2009-03-12 |
| CN101940802B (zh) | 2015-02-04 |
| JP2013126558A (ja) | 2013-06-27 |
| WO2009031295A1 (ja) | 2009-03-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20100085179A (ko) | 약제 서방성 스텐트 | |
| JP4894519B2 (ja) | 生体留置用ステント | |
| JP5797455B2 (ja) | 薬物被覆された拡張可能な装置 | |
| KR20060052722A (ko) | 생체유치용 스텐트 | |
| WO2006019634A1 (en) | Stent coating with gradient porosity | |
| RU2552086C2 (ru) | Стент, выделяющий два лекарственных вещества | |
| US8591571B2 (en) | Drug-eluting stent | |
| JP2015154925A (ja) | 耐食性に優れたステント | |
| JP2015154921A (ja) | 薬剤徐放性ステント | |
| JP2010166936A (ja) | ステント | |
| JP2007312987A (ja) | ステント | |
| JP2008119199A (ja) | カルシニューリン産生亢進を抑制する薬剤コーティングステント | |
| JP2010166935A (ja) | ステント | |
| JPWO2007132801A1 (ja) | ステント |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |