CN116157164A - 抗凝剂化合物及其使用方法和装置 - Google Patents

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J·颜
郑小霞
V·D·巴特
M·西尔汉
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Elixir Medical Corp
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Abstract

提供了装置、系统和方法，其包括具有一个或多个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构和设置在所述结构中或结构上的一种或多种治疗组合物，所述治疗组合物包含一种或多种包括直接因子Xa抑制剂和直接因子IIa抑制剂的活性物质。所述结构被配置成邻近所述患者身体内的损伤部位定位。所述一种或多种活性物质任选地包括抗增殖剂。所述治疗组合物被配制成将所述一种或多种活性物质释放到所述损伤部位，以提供抑制凝块形成、促进凝块溶解、抑制或溶解炎症、抑制血管损伤、增加凝血前时间和/或抑制细胞增殖中的一者或多者。

Description

抗凝剂化合物及其使用方法和装置
交叉引用
本申请要求2020年5月26日提交的美国临时第63/030,203号(代理人案号32016-720.101)；2021年4月13日提交的美国临时第63/174,496号(代理人案号32016-720.102)的权益，其全部相关内容通过引用完全并入本文。
背景技术
技术领域：本公开涉及抗凝剂及其衍生物以及其在治疗应用中的用途，特别是与装置一起使用的用途。
凝血是一种旨在阻止受损血管出血的过程。凝血障碍可能导致血管的阻塞性凝血(血栓形成)或堵塞。
对血管的损伤可能由例如手术或介入中采用的装置与血管的损伤性接触引起(例如，切割含有血管的组织的手术刀，或嵌入血管壁中的展开的支架)。对血管的损伤可能导致参与损伤部位凝血过程和其他过程的蛋白质(例如，纤维蛋白)和细胞(例如，血小板)的异常或不期望的募集、活化和/或增殖，这可能导致血管的阻塞性凝血或堵塞。
抗凝剂可以用来防止血凝块的形成。一些用于预防或治疗以异常血凝块和栓塞为特征的病症。通过减少血液凝结，抗凝剂可以预防深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死和缺血性中风。抗凝药物通过灭活凝血酶和形成凝块所需的几种其他凝血因子来发挥作用。
全身施用抗凝剂在预防或治疗与凝血相关的病症方面可能无效。例如，在适当的时间，损伤部位处或邻近损伤部位的抗凝剂浓度可能不足以预防或治疗与凝血相关的病症。此外，当患者患有使患者更易发生血管堵塞事件的病状(例如，心血管疾病、高胆固醇血症或糖尿病)时，抗凝剂的全身施用的缺点会加剧。
先前提供抗凝剂局部施用的尝试在预防凝血障碍和/或预防血栓(凝块)形成方面具有有限至零成功，尤其是在局部组织损伤后。此外，组织的局部损伤通常与第一损伤部位相邻(例如，近端、远端等)组织的另外损伤相关。
为了减少斑块或动脉内膜塌陷对动脉的部分或全部堵塞，并减少再狭窄的机会，可以在动脉中使用支架或药物涂层球囊以保持动脉打开。用于抗增殖剂(如mTOR抑制剂和紫杉醇(Taxol))的药物递送支架已减少新生内膜增生和/或支架内再狭窄的发生率。药物递送支架的替代方案是药物涂层球囊(DCB)。药物涂层或含有药物的涂层形成于球囊的外部上或通过球囊输注。当球囊膨胀并且球囊壁接触血管壁时，药物在一段时间内通过球囊壁释放或输注。不幸的是，这些药剂可能会延迟受伤组织的愈合期，增加可能产生或放大凝血酶、纤维蛋白和/或凝块形成的组织因子，尤其是在前3小时至72小时或更长时间内。
仍然需要开发用于医疗装置的专用治疗组合物，其可以在医疗过程中或之后将治疗剂、药物或生物活性材料直接快速和/或延长释放到局部组织区域，以治疗或预防血管和非血管疾病或病状，如再狭窄或血栓形成。所述装置应在期望的目标位置以有效和高效的方式释放治疗剂，其中治疗剂应以局部治疗水平快速渗透所述目标组织，优选在凝血放大级联导致凝块形成之前，和/或延长释放以抑制凝血酶、纤维蛋白、血小板聚集、血小板活化和/或凝块形成中的一者或多者。
因此，希望所提供的装置在损伤之前、期间和/或之后局部递送凝血酶/凝块形成抑制剂，将另外抑制炎症、纤维蛋白、损伤、细胞增殖、血小板聚集、血小板活化和任选的其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)中的一者或多者或促进其溶解的凝块抑制剂递送到身体部分的损伤部位或与其相邻的区域，如近端或远端段。本公开还提供了使用这种装置和其他形式的用于以下一种或多种的疗法的方法：在损伤部位或与其相邻的区域或区段抑制凝血、抑制凝块形成、改善或促进伤口愈合、抑制和/或解决炎症、抑制或减轻血管损伤如IEL损伤、抑制细胞增殖、抑制平滑细胞增殖、加速或促进纤维蛋白溶解、抑制血小板活化、抑制血小板聚集。以下发明满足了这些希望的需求中的至少一些。
背景技术列表。相关背景技术包括US6,500,855；US8,409,272；US8,946,219；US2003/0158120；US2005/0064006；US2009/0075949；US2010/0003542；US2010/0130543；US2010/0184729；US2018/0000490；EP1849434；CA2464290；和WO2013/007840。
本申请的主题也与以下共同拥有的申请相关：2020年5月26日提交的美国临时第63/030,203号(代理人案号32016-720.101)；2007年9月12日提交的国际专利申请第PCT/US2007/078317号，标题为“大环内酯化合物及其使用方法(Macrocyclic lactonecompounds and methods for their use)”(代理人案号32016-704.601)；2008年3月11日提交的国际专利申请第PCT/US2008/056501号，标题为“大环内酯化合物及其使用方法”(代理人案号32016-704.602)；2009年10月2日提交的国际专利申请第PCT/US2009/059396号，标题为“大环内酯化合物及其使用方法”(代理人案号32016-709.601)；2011年10月3日提交的国际专利申请第PCT/US2011/054637号，标题为“大环内酯化合物及其使用方法”(代理人案号32016-711.601)；所述专利申请中的每一者出于所有目的通过引用整体并入本文。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种可植入支架，其包含支架结构，所述支架结构具有配置成在患者身体内扩张的表面。第一治疗组合物被涂覆、层叠、粘结或以其他方式贴附到支架上，并且包含第一药物制剂，所述第一药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物。第二治疗组合物也被涂覆、层叠、粘结或以其他方式贴附到支架结构和或第一治疗组合物上，并且包含第二药物制剂，所述第二药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物。第一治疗组合物被配制用于将第一药物制剂快速释放到血管环境中，而第二治疗组合物则被配制用于将第二药物制剂延长释放到血管环境中。
可植入支架可以具有用于植入患者血管系统中的任何常规或新颖结构，包括冠状动脉和静脉、外周和脑血管系统。支架可以用于直接植入，例如包含旨在维持血管管腔中通畅性的血管支架或由其组成。另外，支架可以是组件的一部分，包括另外的部件，如血管移植物、假体瓣膜等。根据预期目的，支架可以在血管环境中不可降解，例如由在血管环境中不可降解的金属或聚合物形成或以其他方式包含所述金属或聚合物。在其他情况下，支架可以在血管环境中可降解，例如由在血管环境中可降解的金属或聚合物形成或以其他方式包含所述金属或聚合物。
如本文其他地方所述，除此类可植入支架之外，下文所述的治疗组合物和药物制剂还可以与多种其他可植入和不可植入装置和工具一起使用，所述装置和工具可能会发生不希望的凝血。
第一药物制剂的快速释放和第二药物制剂的延长释放通常组合起作用以加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者的溶解；和/或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者；和/或增加或延长血液形成凝块或血栓之前的时间。
在特定情况下，第一药物制剂和第二药物制剂中的至少一者可以包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。在其他情况下，第一药物制剂和第二药物制剂可以各自包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
在特定情况下，第一(快速释放)药物制剂的至少一种药物在植入后3小时至28天、通常在植入后3小时至7天并且优选在植入后3小时至3天范围内的第一时段(持续时间)内从第一治疗组合物中释放。第一治疗组合物通常被配置成在暴露于血管环境后的24小时时段内以1μg/h至10μg/h、通常1μg/h至5μg/h、优选2μg/h至4μg/h范围内的平均速率释放第一药物制剂的至少一种药物，其中平均速率可以基于在释放的总持续时间内释放的药物的量(重量)来确定。
在特定情况下，第二药物制剂的至少一种药物(持续释放)在植入后30天至12个月、通常植入后30天至9个月并且优选植入后30天至6个月范围内的第二时段内从第二治疗组合物中释放。第二治疗组合物通常被配置成在暴露于血管环境后将第二药物制剂的至少一种药物延迟释放至少一个24小时时段。第二治疗组合物通常被配置成在暴露于血管环境后的24小时时段后以不超过2μg/h、通常1μg/h、优选0.5μg/h并且更优选0.1μg/h的平均速率释放第二药物制剂的至少一种药物，其中平均速率可以基于在释放的总持续时间内释放的药物的量(重量)来确定。
第一和第二治疗组合物通常但不一定包含聚合物以隔离和控制药物的释放速率和持续时间。在一些情况下，药物可以被涂覆、层叠或以其他方式沉积在可植入结构的表面或插孔上或表面或插孔中，而不使用聚合物，但任选地使用赋形剂、载体、涂覆剂和其他常规药物涂层材料。
在一些情况下，第一和第二治疗组合物中的一者可以包含聚合物，而另一者不含聚合物。例如，第一治疗(快速释放)组合物可以不含聚合物，并且第二(持续释放)治疗组合物可以包含聚合物以维持或控制释放速率和持续时间。例如，可以将第一治疗组合物涂覆于支架结构上或涂覆于第二治疗组合物上方以实现爆发释放。
在第一和第二治疗组合物各自包含聚合物的情况下，第一治疗组合物将具有第一药物与聚合物重量比，并且第二治疗组合物将具有第二药物与聚合物重量比。比率可能相同，但更通常会不同。例如，第一药物与聚合物重量比可以在5:1至1:3、通常5:2至1:2、优选5:3至1:1范围内，并且第二药物与聚合物重量比可以在5:2至1:5、通常5:3至2:5、优选1:1至1:2范围内。第一药物与聚合物重量比通常大于第二药物与聚合物重量比(更大负荷可以增强第一治疗组合物中的爆发效应)，但在一些情况下，第一药物与聚合物重量比可以小于第二药物与聚合物重量比(更大负荷也可以增加释放的持续时间)。
虽然药物从第一和第二治疗组合物的释放可以同时开始，但在许多情况下，第一治疗组合物和第二药物组合物被配置成在第一药物制剂释放开始后将第二药物制剂释放的开始延迟一段时间。例如，第一治疗组合物可以层叠在第二治疗组合物上方以延迟第二药物制剂的释放，例如第一治疗组合物可以最初覆盖第二治疗组合物的至少一部分，并且可以被配置成在血管环境中一段时间内溶解以暴露第二治疗组合物并允许释放第二药物制剂。
替代地，牺牲层可以存在于第一治疗组合物和第二治疗组合物中的至少一者上方，或者存在于第一治疗组合物与第二治疗组合物之间，以延迟一种或多种药物从第一治疗组合物和第二治疗组合物中的任一者或两者中的释放。
替代地，扩散速率控制层可以存在于第一治疗组合物和第二治疗组合物中的至少一者上方，或者存在于第一治疗组合物与第二治疗组合物之间，以控制一种或多种药物从第一治疗组合物和第二治疗组合物中的任一者或两者的释放速率。
聚合物可以被配置成在暴露于血管环境时至少部分地通过聚合物的溶解来释放第一和/或第二药物制剂。例如，第一治疗组合物的聚合物可以比第二治疗组合物在血管环境中的溶解速率更快的速率溶解。替代地，聚合物可以被配置成在暴露于血管环境时通过经由聚合物的扩散机制至少部分地释放第一和/或第二药物制剂。替代地，聚合物可以被配置成在暴露于血管环境时通过聚合物的溶解和经由聚合物的扩散的组合释放第一和/或第二药物制剂。
通常，但不一定，一种或多种聚合物将是多孔的，其中第一和/或第二药物制剂被隔离在聚合物的孔隙中。通常，第一和/或第二药物制剂的释放速率可以至少部分地由聚合物的孔径决定。在一些情况下，第一和第二药物制剂的聚合物可以具有不同的孔径，从而提供不同的释放速率。
在其他情况下，第一和第二药物制剂可以至少部分地在多孔聚合物内的不同区域中隔开。替代地或另外，第一和第二药物制剂可以至少部分地存在于多孔聚合物的重叠区域中。
在优选情况下，本发明的可植入支架将还包含抗增殖药物。抗增殖药物存在于第一和第二药物制剂中的任一者或两者中，或可以存在于第三药物制剂中，或可以分开地涂覆、偶合、粘结或附着于支架上。例如，抗增殖药物可以存在于第三治疗组合物中，所述第三治疗组合物被配制成当支架存在于血管环境中时将抗增殖药物释放到血管环境中。
本发明的第一、第二和任选的第三或附加治疗组合物可以定位于可植入支架的外部表面、内部表面、边缘表面和/或其他表面上。任选地但不一定，支架表面将被粗糙化、刻痕、蚀刻或以其他方式处理以增强治疗组合物的附着。在一些情况下，治疗组合物可以被隔离在支架表面上或支架表面中形成的凹槽、凹痕或其他插孔中。
本发明的示例性直接因子IIa抑制剂包括可以单独或组合使用的阿加曲班(argatroban)、达比加群(dabigatran)、希美加群(ximelagatran)、美拉加群(melagatran)、依非加群(efegatran)、伊诺加群(inogatran)、阿替加群美托西林(atecegatran metoxil)(AZD-0837)、水蛭素(hirudin)、水蛭素类似物、比伐卢定(bivalirudin)、地西卢定(desirudin)和来匹卢定(lepirudin)。优选的直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
本发明的示例性直接因子Xa抑制剂包括可以单独或组合使用的阿哌沙班(apixaban)、贝曲沙班(betrixaban)、依度沙班(edoxaban)、奥米沙班(otamixaban)、雷扎沙班(razaxaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(daraxaban)(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(eribaxaban)(PD 0348292)、脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)。优选的直接因子Xa抑制剂包含(1)阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药和(2)利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
本发明的示例性抗增殖剂包括可以单独或组合使用的选自西罗莫司(sirolimus)、比奥莫司(biolimus)、依维莫司(everolimus)、迈奥莫司(myolimus)、诺沃莫司(novolimus)、利达福莫司(ridaforolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的mTOR抑制剂。优选的抗mTOR增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
本发明的示例性抗增殖剂还包括紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
除如上讨论的第一、第二和任选的第三治疗组合物之外，本发明的可植入支架还可以包含至少一种附加药物，通常是抗血小板药物。所述附加药物不一定作为药物制剂或治疗组合物的一部分并入。
在本发明的具体实例中，所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，并且所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班。在本发明的其他具体实例中，所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或阿加曲班的类似物，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班或阿哌沙班或利伐沙班的类似物，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司或西罗莫司的类似物。
在一些情况下，治疗组合物中的至少一种可以包含赋形剂、佐剂、载体、润湿剂。在一些情况下，所述第一和第二治疗组合物可以连续形成。在一些情况下，所述第一和第二治疗组合物通过屏障，例如聚合物层隔开。
在一些实例中，第三治疗组合物包含第三药物制剂，所述第三药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物。所述第三药物制剂可以包含任何一种先前讨论的药物和/或附加药物。所述第三治疗组合物可以至少部分地设置在所述第一治疗组合物上方，所述第一治疗组合物可以至少部分地设置在所述第二治疗组合物上方，其中所述第三治疗组合物可以被配置成实现比所述第一或第二治疗组合物的释放更快的爆发释放。
在具体实例中，第一和第二治疗组合物可以包含聚合物，并且第三治疗组合物可以不含聚合物并涂覆或以其他方式沉积在第一治疗组合物的至少一部分上方。
在具体实例中，附加药物可能是唯一的，即在第一或第二药物制剂中均未发现。通常，附加药物与至少一种其他药物具有相同的释放速率，但替代地可以与至少一种其他药物具有不同的释放速率。
在其他实例中，第三药物制剂可以包含至少一种聚合物，其中第三制剂中的至少一种聚合物可以与第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物相同和/或不同。例如，第三制剂中的至少一种聚合物可以提供与第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物所提供的不同的释放速率。在其他实例中，第三制剂中的至少一种聚合物提供与第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物所提供的基本相同的释放速率。
在具体情况下，第一、第二或任选的第三治疗组合物可以包含用于至少一种药物的多种药物不同制剂。例如，单一药物类型可以被隔离在具有不同释放速率和/或药物负荷的聚合物的制剂中，从而允许进一步控制药物释放特征。
在第二方面，本发明提供了一种包含支架结构的可植入支架，所述支架结构具有配置成在患者身体内扩张的表面。包含第一药物制剂的第一治疗组合物存在于被配置成将第一药物制剂快速释放到血管环境中的聚合物中，所述第一药物制剂包括至少阿加曲班(argatraban)、阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者以及西罗莫司。第二治疗组合物包含第二药物制剂，所述第二药物制剂包括至少阿加曲班、阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者以及西罗莫司，所述第二治疗组合物存在于被配置成将第二药物制剂延长释放到血管环境中的聚合物中。
所述聚合物通常是可生物降解聚合物，例如选自聚酯，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚乳酸-共-己内酯、聚乙二醇-嵌段-聚己内酯和聚氨酯；聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)；聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺；聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)；聚(天门冬酰胺)、聚乙烯；聚丙烯；聚酰胺；聚乙二醇(PEG)；硅酮；聚(酸酐)；和聚原酸酯。
示例性可生物降解聚合物包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其中所述PLGA在所述第一治疗组合物中以5μg至15μg/mm支架结构长度存在并且在所述第二治疗组合物中以5μg至20μg/mm支架结构长度存在。
替代地，所述聚合物可以包含不可降解聚合物，例如选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、尼龙(nylon)、尼龙12、涤纶(dacron)、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)及其共聚物。
在具体实例中，阿加曲班、阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者以及西罗莫司可以被隔离在所述PLGA的多孔结构中，并且阿加曲班、包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂和西罗莫司通过扩散和溶解的组合释放到血管环境中。
在一个特定实例中，(1)所述阿加曲班以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第一治疗组合物中，所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，并且所述西罗莫司以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第一治疗组合物中，并且(2)所述阿加曲班以2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，并且所述西罗莫司以2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第二治疗组合物中。
在其他实例中，所述第一治疗组合物可以涂覆于所述支架结构的一个或多个表面上，并且所述第二治疗组合物可以涂覆于所述第一治疗组合物的至少一部分上方。例如，所述第一和第二治疗组合物覆盖所述支架结构的内表面和外表面的至少75％的区域。
在第三方面，本发明包含一种用于治疗患者的血管组织损伤的方法。所述方法包括在所述患者的血管系统中靠近组织损伤的目标位置处扩张支架结构。将包括选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa的至少一种药物的第一药物制剂从所述支架上的第一治疗组合物中释放，并且将包括选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa的至少一种药物的第二药物制剂从所述支架上的第二治疗组合物中释放到损伤位置。所述第一治疗组合物可以被配制成将所述第一药物制剂快速释放到血管环境中，并且所述第二治疗组合物可以被配制成将所述第二药物制剂延长释放到所述血管环境中。
在本发明方法的不同情况下，所述治疗组合物可以定位于可植入支架的外部表面上、可植入支架的内部表面上、或可植入支架的外部表面和内部表面两者上。
虽然组织损伤通常是由支架在所述位置处的扩张引起，但在其他情况下，组织损伤可能在于所述位置处展开所述结构前存在。
在具体情况下，第一药物制剂和第二药物制剂中的至少一者可以包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂中的任一者或两者。
在具体情况下，第一(快速释放)药物制剂可以在植入后3小时至28天、通常植入后3小时至7天、优选植入后3小时至3天范围内的第一时段内从所述第一治疗组合物中释放药物，其中所述第一药物制剂的至少一种药物在暴露于血管环境后的24小时时段内的平均速率通常在1μg/h至10μg/h、通常1μg/h至5μg/h、优选2μg/h至4μg/h范围内，其中平均速率可以基于在释放的总持续时间内释放的药物的量(重量)来确定。
在具体情况下，在植入后30天至12个月、通常植入后30天至9个月、优选植入后30天至6个月范围内的第二时段内从所述第二(持续释放)治疗组合物中释放第二药物制剂的至少一种药物，其中所述第二治疗组合物通常被配置成在暴露于所述血管环境后的24小时时段后以不超过2μg/h、通常1μg/h、优选0.5μg/h并且更优选0.1μg/h的平均速率释放所述第二药物制剂的所述至少一种药物，其中平均速率可以基于在释放的总持续时间内释放的药物的量(重量)来确定。
在优选的情况下，治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将第一和第二药物制剂Xa局部释放到损伤部位，所述速率或浓度足以在结构展开后约3小时至约7天内开始抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。
示例性直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者，其中优选的直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
示例性直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD 0348292)、脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者，其中优选的直接因子Xa抑制剂包含(1)利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药和(2)阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在一些情况下，所述方法还可以包含将抗增殖剂从支架上的第一治疗组合物和第二治疗组合物中的至少一者中释放到损伤位置。示例性抗增殖剂包括(1)选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的mTOR抑制剂，优选包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药，和(2)紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在其他情况下，所述方法还可以包含从第一和第二治疗组合物中的至少一者中释放抗血小板药物。
在第四方面，本发明提供一种包含支架结构的可植入支架，所述支架结构具有配置成在患者身体内扩张的表面。将包含药物制剂的至少一种治疗组合物涂覆、层叠或以其他方式粘结或贴附到支架上，所述药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物，其中所述治疗组合物被配制用于将药物制剂延长释放到血管环境中。
通常，药物制剂包括直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者，并且在一些情况下，药物制剂可以包括一种或多种如本文其他地方所述的附加药物。
通常，药物制剂包含聚合物，并且药物被并入聚合物中。聚合物在血管环境中通常是不可降解的，其中药物被装载到聚合物的多孔结构中，并通过在延长的时段内扩散来释放。替代地，聚合物可以在血管环境中可降解，并且药物可以通过聚合物的扩散和溶解的组合来释放。
通常，支架包含在血管环境中不可降解的金属或聚合物，但在其他情况下，支架可以部分完全可降解，特别是当药物制剂的聚合物也可降解时。
在具体实例中，药物制剂的至少一种药物在植入后至少28天、通常在植入后3个月并且优选在植入后至少1年的时段内从治疗组合物中释放。
在其他实例中，治疗组合物可以被配置成在暴露于血管环境后以不超过2μg/小时、通常1μg/小时、优选0.5μg/小时并且更优选0.1μg/小时的平均速率释放药物制剂的至少一种药物。
在许多或所有情况下，药物制剂的延长释放起作用以加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者的溶解；和/或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者；和/或增加或延长血液形成凝块或血栓之前的时间。
在一个方面，医疗装置可以包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构和包含一种或多种活性物质的治疗组合物。这些活性物质包括但不限于直接因子Xa抑制剂，如阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、利伐沙班、雷扎沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD 0348292)或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)或其他；和/或直接IIa抑制剂，如水蛭素、比伐卢定(如Angiomax)、地西卢定、来匹卢定、阿替加群美托西林(AZD-0837)、阿加曲班(Argatroban)、达比加群(Dabigatran)、依非加群(Efegatran)、伊诺加群(Inogatran)、美拉加群(Melagatran)、希美加群(Ximelagatran)或其他；维生素K拮抗剂，如醋硝香豆素(Acenocoumarol)、杀鼠迷(Coumatetralyl)、双香豆素(dicoumarol)、双香豆素乙酸乙酯、苯丙羟基香豆素(Phenprocoumon)、沃法令(Warfarin)、氯茚二酮(Clorindione)、二苯茚酮(Diphenadione)、苯茚二酮、噻氯香豆素(Tioclomarol)或其他；和/或其他抗凝药物，如抗凝血酶III、去纤苷(Defibrotide)、蛋白质C(Drotrecogin alfa)、拉马曲班(Ramatroban)、REG1或其他；和/或抗血小板药物，如阿昔单抗(Abciximab)、依替巴肽(Eptifibatide)、奥波非班(Orbofiban)、罗西非班(Roxifiban)、西布非班(Sibrafiban)、替罗非班(Tirofiban)、氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、坎格雷(Cangrelor)、依利诺格雷(Elinogrel)、替卡格雷(Ticagrelor)、贝拉普斯特(Beraprost)、伊洛普斯特(Iloprost)、前列环素(Prostacyclin)、曲前列环素(Treprostinil)、乙酰水杨酸/阿司匹林(Aspirin)、阿洛普令(Aloxiprin)、卡巴沙酸钙(Carbasalate calcium)、吲哚布芬(Indobufen)、三氟柳(Triflusal)、双嘧达莫(Dipyridamole)/阿司匹林、吡考他胺(Picotamide)、特博格雷(Terbogrel)、特鲁曲班(Terutroban)、西洛他唑(Cilostazol)、双嘧达莫、三氟柳、氯克罗孟(Cloricromen)、地他唑(Ditazole)、维拉帕沙(Vorapaxar)、噻氯匹定(Ticlopidine)或其他；和/或溶栓药物/纤溶药物，如纤溶酶原活化剂r-tPA、阿替普酶(Alteplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(Tenecteplase)、去氨普酶(Desmoteplase)、沙芦普酶(Saruplase)、尿激酶(Urokinase)、阿尼普酶(Anistreplase)、孟替普酶(Monteplase)、链激酶(Streptokinase)、恩克罗特(Ancrod)、纤维蛋白酶(Brinase)、纤溶酶(Fibrinolysin)或其他；和/或柠檬酸盐、EDTA、草酸盐；和/或凝血和血栓形成的内在途径的抑制剂，如FXIa抑制剂、蛋白Z依赖性蛋白酶抑制剂；和/或抗增殖药物，如紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))或盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药，和/或m-TOR抑制剂，如西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药及其组合。在优选实例中，一种医疗装置，其包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，其中所述一种或多种活性物质包含阿哌沙班、利伐沙班或阿加曲班中的一种。在一个优选实例中，一种医疗装置，其包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，其中所述一种或多种活性物质包含阿哌沙班和阿加曲班、阿哌沙班和抗血小板剂、利伐沙班和抗血小板剂、或阿加曲班和抗血小板剂。在一个优选实例中，一种医疗装置，其包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，其中所述一种或多种活性物质包含阿哌沙班或利伐沙班或其类似物中的一种以及阿加曲班或其类似物。在另一个优选实例中，一种医疗装置，其包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，其中所述一种或多种活性物质包含阿哌沙班或利伐沙班或其类似物中的一种、阿加曲班或其类似物以及紫杉醇或西罗莫司或其类似物中的一种。
在另一方面，医疗装置可以包含具有被配置成在患者身体内内部使用的外部表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括设置在所述结构的至少一个表面上、优选设置在整个外部表面上的直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，结构的外部表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位，优选地将此部位扩张到更大的配置。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约2ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。例如，治疗组合物优选被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约20ng/mg组织至约200ng/mg组织、或更优选约40ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。在此方面的另一实例中，医疗装置结构具有内部(内)表面，其中一种或多种药剂被涂覆于内结构表面的至少一个区域上，优选地被涂覆于整个内结构表面上。在此方面的又一实例中，医疗装置结构具有超过两个的表面，并且其中一种或多种药剂被涂覆于这些表面中的全部或一些上。在此方面的又一实例中，涂层厚度可以在结构的表面之间均匀或在结构的表面之间变化。在此方面的又一实例中，装置可以在装置的一个或多个表面(如PTFE、涤纶或其他类型的材料)上具有部分或全部覆盖物或套筒，其中所述材料包含一种或多种药剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约1至约90天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约90至约180天或更长时间内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以产生0.1ng/mg或更高的组织浓度，持续3小时至90天、3小时至180天或3小时至270天或更长时间范围内的时段。
在一个方面，医疗装置可以包含具有被配置成在患者身体内内部使用的外部表面的结构，以及包含一种或多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括设置在所述结构的至少一个表面上、优选设置在整个外部表面上的直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，结构的外部表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位，优选地将此部位扩张到更大的配置。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约2ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。例如，治疗组合物优选配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约20ng/mg组织至约200ng/mg组织、或更优选约40ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。在此方面的另一实例中，医疗装置结构具有内部(内)表面，其中一种或多种药剂被涂覆于内结构表面的至少一个区域上，优选地被涂覆于整个内结构表面上。在此方面的又一实例中，医疗装置结构具有超过两个的表面，并且其中一种或多种药剂被涂覆于这些表面中的全部或一些上。在此方面的又一实例中，涂层厚度可以在结构的表面之间均匀或在结构的表面之间变化。在此方面的又一实例中，装置可以在装置的一个或多个表面(如PTFE、涤纶或其他类型的材料)上具有部分或全部覆盖物或套筒，其中所述材料包含一种或多种药剂。
在一些实例中，治疗组合物还包含抗增殖剂。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD 0348292)或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些其他实例中，直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含m-TOR抑制剂。在一些实例中，抗增殖剂包含西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且抗增殖剂包含西罗莫司。在其他一些实例中，因子Xa抑制剂是阿哌沙班并且抗增殖剂是西罗莫司或西罗莫司类似物。在其他一些实例中，因子Xa抑制剂是阿哌沙班并且抗增殖剂是紫杉醇或紫杉醇类似物。在其他一些实例中，因子Xa抑制剂是利伐沙班并且抗增殖剂是西罗莫司或西罗莫司类似物。在其他一些实例中，因子Xa抑制剂是利伐沙班并且抗增殖剂是紫杉醇或紫杉醇类似物。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/秒/mm装置至约50μg/天/mm装置的速率、优选以1μg/min/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率、更优选以1μg/小时/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在装置或装置结构的外部表面邻近损伤部位定位后约5、约15或约30分钟内开始释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在装置或装置结构的外部表面邻近损伤部位定位之前开始释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约1至约90天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约90至约180天或更长时间内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天或约28天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约6小时或约12小时或约1天或约3天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约6小时或约12小时或约1天或约3天内释放至少50％或至少60％或至少70％的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成比抗增殖剂更快地释放直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成比抗增殖剂更慢地释放直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成以至少两个阶段释放，其中第一阶段是较快的释放速率，并且其中第二阶段是较慢的释放速率。在此实例中，第一阶段满足了解决急性爆发释放速率的需要，而第二阶段至少部分地实现了更长的药物释放持续时间。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一种或多种药剂，被配置成释放两种或更多种药剂，或被配置成释放三种或更多种试剂，按照以下一种或多种形式：爆发释放阶段和延长释放阶段，其中第一阶段的释放包含比第二释放阶段更快的释放速率，或其他。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放所述一种或多种药剂，其中所述治疗性组合物包含配制成以更快的速率释放所述药剂的第一治疗组合物和配制成以较慢的释放速率释放所的药剂的第二治疗组合物。
在一些实例中，所述装置包含一种治疗组合物，其配制成释放直接因子Xa抑制剂、直接因子IIa抑制剂和/或抗增殖剂中的一种或多种，其中所述制剂被配制成在从暴露于血管环境起至少7天、优选至少14天、更优选至少21天并且最优选1年或更长的延长时段内释放药物。示例性范围为从暴露于血管环境起7天至1年或更长、优选14天至1年、更优选21天至1年并且最优选30天至1年。任选地，所述制剂被配置成在从暴露于血管环境起前1小时、3小时或前24小时内具有丸剂药物释放速率。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约3小时内在损伤部位产生约2ng/mg至约800ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约3小时内在损伤部位产生约10ng/mg至约100ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位产生约2ng/mg至约100ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位产生约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤处产生约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约1ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约1.5ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约2ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约0.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1.5ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约90天或约180天内在损伤部位产生约0.1ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.5ng/mg至约500ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约1ng/mg至约35ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约1.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.2ng/mg至约25ng/mg、约2ng/mg至约25ng/mg或约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在相对于损伤部位的近端段(靠近装置或装置结构的近端)或远端段(远离装置或装置结构的远端)(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在装置的近端或远端段(例如，在距离装置末端±5mm内)产生约0.3ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放比抗增殖剂更大剂量的直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂的剂量是抗增殖剂的剂量的约1至约6倍、约1.25至约5倍、约1.5至约3倍或约1.5至2.5倍。
在一些实例中，所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同组织浓度。在其他实例中，所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于由单次口服剂量的全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最低血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于由单次口服剂量的全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最低血清浓度(Cmin)。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量Cmax。在其他实例中，中值Cmax为80ng/ml或123ng/ml或171ng/ml或321ng/ml或480ng/ml血液。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量(AUC(0-24)或AUC(0-∞))。在其他实例中，中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞))为724ng.h/ml或1437ng.h/ml或2000ng.h/ml或4000ng.h/ml。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂血液浓度小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂血液浓度小于当服用一个或多个口服或静脉内(IV)剂量的所述抗增殖剂时通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含抗增殖剂的单次口服或IV剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送抗增殖剂产生的此药剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于由口服或I.V全身治疗剂量的全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、12小时、1天、3天、7天、28天、90天或180天内以约2μg/mm装置至约100μg/mm装置、约5μg/mm装置至约100μg/mm装置、约7μg/mm装置至约100μg/mm装置、或约10μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约12小时或约1天或约3天或约7天内以约0.5μg/mm2装置至约15μg/mm2装置，或约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约2μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约5μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约7μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内从距所述结构外部表面约14mm处产生约1ng/mg的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天或约90天或约180天内邻近所述装置结构产生约0.5ng/mg至约10ng/mg组织的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以相同的速率释放直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成以不同的速率释放直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在其他实例中，治疗组合物被配制成在前3小时、1天或72小时内以比抗增殖剂更快的速率释放直接因子Xa抑制剂。在又一实例中，治疗组合物被配制成在前3小时、1天或72小时内以比抗增殖剂更慢的速率释放直接因子Xa抑制剂。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的释放速率比在约3:2至约6:1、或约2.2:2至约6:1、或约2.5:2至约6:1范围内。在一些实例中，在约3小时、约24小时、约7天或约28天内，直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的释放速率比在约3:2至约6:1、约2.2:2至约6:1或约2.5:2至约6:1范围内。在一些其他实例中，在约3小时、1天、约3天、约7天或约28天内，直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的释放速率比在约1:1至约2:1范围内。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、约1天或约3天内以约1μg/秒/mm装置至约50μg/天/mm装置、约1μg/min/mm装置至约10μg/天/mm装置、或约1μg/小时/mm装置至约7μg/天/mm装置的速率释放抗增殖剂。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以约1μg/小时/mm装置至约4μg/天/mm装置的速率释放抗增殖剂。
在一些实例中，治疗组合物中直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比为约5:2、约2:1、约1.25:1或约1:1。在一些实例中，治疗组合物中直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比在约5:1至约3:1或约5:1至约1:1范围内。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在装置结构的一个或多个表面上的涂层，并且所述涂层包含第一层和第二层。在一些实例中，第一层包含直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第一层包含抗增殖剂并且第二层包含直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物还包含与第一层或第二层相同或不同材料的顶层或涂层。在一些实例中，第一层包含直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在一些实例中，第二层包含与第一层相同或不同材料的顶层或涂层。在一些实例中，治疗组合物包含设置在装置结构的一个或多个表面上的涂层，并且所述涂层还包含可生物降解的聚合物载体。在一些实例中，第一层和/或第二层包含一种或多种药剂的药物/聚合物基质。在一个实例中，第一层被配置用于一种或多种药剂的爆发释放，而第二层被配置用于一种或多种药剂的延长释放。在又一实例中，第一层和/或第二层是覆盖一种或多种药剂的顶涂层，其中所述一种或多种药剂用赋形剂配制或配制在所述第一层和/或第二层涂层下的药物聚合物基质中。基质和第一层或第二层的涂层可以相同或不同。
在一些实例中，可生物降解聚合物载体与一种或多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:2、约0.5:1至约1:1或约1:5至约1.25:1。在优选实例中，聚合物是可生物降解的。
在一些其他实例中，载体与一种或多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:2、约0.5:1至约1:1或约1:5至约1.25:1。在一个实例中，载体是一种或多种赋形剂。
在一些实例中，治疗组合物设置在装置的至少一个表面上，优选至少设置在结构的外部表面和/或内表面上。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面(近腔)、结构的内部表面(管腔)和结构的侧表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的一个或多个表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的所有表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构上或结构中的贮存器中。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面上。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构外部表面上的涂层，并且涂层还包含不可降解的聚合物载体。在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构外部表面上的涂层，并且涂层包含至少一层含有直接因子Xa抑制剂的聚合物材料。在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构外部表面上的涂层，并且涂层由可释放地含有直接因子Xa抑制剂的单层聚合物材料组成。在一些实例中，治疗组合物还包含顶层或涂层，其包含相同或不同的聚合物材料。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂在聚合物材料中均匀分布。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂在聚合物材料中不均匀分布。
在一些实例中，治疗组合物包含至少设置在结构的表面上的涂层，并且所述涂层包含至少一层保持一种或多种直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂的聚合物材料。在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构外部表面上的涂层，并且涂层由可释放地含有直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂的单层聚合物材料组成。在一些实例中，治疗组合物还包含顶层或涂层，其包含相同或不同的聚合物材料。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂在聚合物材料中均匀分布。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂在聚合物材料中不均匀分布。在一些实例中，一种或多种活性物质以约1:1至约6:1范围内的直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量比存在于聚合物材料中。
在一些实例中，聚合物材料是多孔的。在一些实例中，聚合物材料的孔隙率在约10nm至约10μm范围内。在一些实例中，聚合物材料是不可降解的。在一些实例中，聚合物材料是可生物降解的。在一些实例中，聚合物材料的降解速率在约1个月至约36个月范围内。在一些实例中，聚合物材料包含选自以下的材料：聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA，如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)以及其共聚物和组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。在一些实例中，聚合物材料包含选自不可降解聚合物材料的材料，所述不可降解聚合物材料由聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)以及其共聚物和组合组成。
在一些实例中，治疗组合物设置在与结构外部表面流体耦接的药物贮存器内。
在一些实例中，结构在损伤部位引起损伤，并且治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放一种或多种活性物质。在一些实例中，结构形成可植入装置的至少一部分。在一些实例中，结构形成手术工具的至少一部分。在一些实例中，结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、导引线、导引管、插入体内的针以及从体外插入的针。在一些实例中，包含所述结构的装置是支架。在一些实例中，包含所述结构的装置是球囊导管。
在一些实例中，装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/min/mm装置至约100μg/min/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。在一些实例中，装置是导管。在一些实例中，导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管(weeping catheter)。在一些实例中，装置是支架。在一些实例中，装置是手术器械或工具。在一些实例中，手术器械或工具是外科切割器械或刀。在一些实例中，装置相对于损伤部位是可扩张的。在一些实例中，装置被配置成治疗损伤部位的阻塞。在一些实例中，损伤部位包含身体部分、导管、心脏的心房、心脏的心室、心脏、心脏瓣膜、瓣膜、主动脉、冠状动脉、静脉、动脉、组织、表面、管腔壁、血管壁、髋部、肩部或膝盖中的一者或多者。
在另一个方面，医疗装置可以包含具有至少一个被配置成在患者身体内内部使用的表面的结构，以及包含两种或更多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括直接因子Xa抑制剂和直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，所述结构的至少一个表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将两种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率或浓度足以在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时至约7天内，或约28天至约12个月内减少所述损伤部位的细胞增殖。例如，治疗组合物优选被配制成以一定速率将两种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在所述损伤部位产生约20ng/mg组织至约200ng/mg组织、或更优选约40ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率将两种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在所述损伤部位产生约2ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。例如，治疗组合物优选被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约20ng/mg组织至约200ng/mg组织、或更优选约40ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物还包含抗增殖剂。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定或来匹卢定。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含达比加群或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD0348292)或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉醇(Taxol))或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含m-TOR抑制剂。在一些实例中，抗增殖剂包含西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。在一些实例中，抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班并且直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且抗增殖剂包含西罗莫司。在一些实例中，治疗组合物包含阿哌沙班、利伐沙班或其类似物中的一种，以及西罗莫司或西罗莫司类似物的一种。
在一些实例中，与单独的直接因子IIa抑制剂或直接因子Xa抑制剂相比，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物被配制成减少细胞增殖。在一些实例中，治疗组合物被配制成在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约28天在所述损伤部位减少、抑制细胞增殖和/或维持减少的细胞增殖至约12个月。在一些实例中，治疗组合物被配制成减少损伤部位的平滑肌细胞增殖。在一些实例中，与单独的抗增殖剂相比，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂以及抗增殖剂的治疗组合物被配制成减少细胞增殖。在一些实例中，治疗组合物被配制成在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约28天在所述损伤部位减少、抑制细胞增殖和/或维持减少的细胞增殖至约12个月。在一些实例中，治疗组合物被配制成减少损伤部位的平滑肌细胞增殖。在一些实例中，与单独的抗增殖剂相比，治疗组合物被配制成在人平滑肌细胞中将抗增殖剂的抗增殖活性提高(或提高抗增殖功效)约10％至约30％。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂以约0.2ng/mg或更高的浓度协同增加凝血时间，如通过ACT所测量。在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物配制成以一定速率释放所述药剂，所述速率足以在约3小时、约12小时、约1天、约3天、约7天、约28天、约90天或约180天内使每种所述药剂在损伤部位产生约0.2ng/mg或更高的组织浓度。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的组合剂量协同增加凝血时间，如通过ACT测量增加范围为在等于组合剂量的剂量下因子IIa的ACT的约3-7倍，或在等于组合剂量的剂量下因子Xa抑制剂的ACT的约1.5至2倍。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的组合剂量协同增加凝血时间，如通过ACT测量增加范围为在等于组合剂量的剂量下因子IIa的ACT和在等于组合剂量的剂量下因子Xa抑制剂的ACT的约2-3倍。
在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物被配制成以一定速率和/或浓度释放所述药剂，所述速率和/或浓度足以在约3小时至约28天或更长时间，或在约3小时至约3个月或更长时间内加速炎症、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化、血管损伤或凝块形成中的一者或多者的溶解或抑制炎症、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化、血管损伤或凝块形成中的一者或多者。
在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物被配制成释放所述药剂以在约3小时至约28天或更长时间，或在约3小时至约3个月或更长时间内加速炎症、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化、血管损伤或凝块形成中的一者或多者的溶解或抑制炎症、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化、血管损伤或凝块形成中的一者或多者。
在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物被配制成具有比率在约1:1至约10:1范围内的因子Xa抑制剂与因子IIa抑制剂的重量组成比。在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的治疗组合物被配制成具有比率在约0.5:1至约5:1范围内的因子Xa抑制剂与因子IIa抑制剂的重量组成比。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在7天或更长时间内减少细胞增殖或纤维蛋白形成中的一者或多者。
在一些实例中，与单独的直接因子IIa抑制剂或单独的直接因子Xa抑制剂或单独的低分子量肝素相比，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂协同减少细胞增殖，如使用晚期管腔损失(LLL)所测量。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/秒/mm装置至约50μg/天/mm装置的速率、优选以1μg/min/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率、更优选以1μg/小时/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在将装置邻近损伤部位定位之前，或在将结构的至少一个表面邻近损伤部位定位之后立即或在约5、约15或约30分钟内开始释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在结构的外部表面邻近损伤部位定位之前开始释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约1至约90天或更长时间内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约90至约180天或更长时间内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天或约28天内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约6小时或约12小时或约1天或约3天内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约6小时或约12小时或约1天或约3天或约7天或约28天内释放至少50％或至少60％或至少70％的两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位产生约2ng/mg至约100ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位产生约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤处产生约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约1ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约1.5ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位产生约2ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约0.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1.5ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约90天或约180天内在损伤部位产生约0.1ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.5ng/mg至约500ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约1ng/mg至约35ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约1.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.2ng/mg至约25ng/mg、约2ng/mg至约25ng/mg或约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放两种或更多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.3ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的(两种或更多种活性物质中的)直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量Cmax。在其他实例中，中值Cmax为80ng/ml、或123ng/ml、或171ng/ml、或321ng/ml、或480ng/ml血液。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量(AUC(0-24)或AUC(0-∞))。在其他实例中，中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞))为724ng.h/ml或1437ng.h/ml或2000ng.h/ml或4000ng.h/ml。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的(两种或更多种活性物质中的)直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子IIa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂而产生的直接因子IIa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子IIa抑制剂的血液浓度小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子IIa抑制剂时通过全身递送直接因子IIa抑制剂而产生的直接因子IIa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含直接因子IIa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量Cmax。在其他实例中，中值Cmax为80ng/ml或123ng/ml或171ng/ml或321ng/ml或480ng/ml血液。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子IIa抑制剂时通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值AUC(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)。在一些实例中，全身递送包含直接因子IIa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量(AUC(0-24)或AUC(0-∞))。在其他实例中，中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞))为724ng.h/ml或1437ng.h/ml或2000ng.h/ml或4000ng.h/ml。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的(两种或更多种活性物质中的)抗增殖剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂的血液浓度小于通过全身递送抗增殖剂而产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
在一些实例中，全身递送包含抗增殖剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、12小时、1天、3天、7天、28天、90天或180天内以约2μg/mm装置至约100μg/mm装置、约5μg/mm装置至约100μg/mm装置、约7μg/mm装置至约100μg/mm装置、或约10μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约12小时或约1天或约3天或约7天内以约0.5μg/mm2装置至约15μg/mm2装置，或约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约2μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约5μg/mm2装置至约12μg/mm2装置，或约7μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在距所述结构外部表面约14mm处产生约1ng/mg组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天或约90天或约180天内在邻近所述装置结构产生约0.5ng/mg至约10ng/mg的组织的组织浓度的速率释放两种或更多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以相同的速率释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成以不同的速率释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂的释放速率比在约0.7:1至约2:1范围内。在一些实例中，在约3小时、约24小时或约7天内，直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂的释放速率比在约0.7:1至约2:1范围内。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以大约相同的速率释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成比抗增殖剂更快地释放直接因子Xa抑制剂和直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂或直接因子IIa抑制剂剂量为抗增殖剂的剂量的约1至约6倍、约1.25至约5倍、约1.5至约3倍或约1.5至2.5倍。在一些实例中，治疗组合物被配制成以不同速率释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、约1天或约3天内以约1μg/秒/mm装置至约50μg/天/mm装置、约1μg/min/mm装置至约10μg/天/mm装置、或约1μg/小时/mm装置至约7μg/天/mm装置的速率释放抗增殖剂。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的释放速率比在约1:1:1至约4:4:1范围内。在一些实例中，治疗组合物被配制成以约4μg/小时/mm装置至约14μg/天/mm装置的速率释放直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成以约4μg/小时/mm装置至约14μg/天/mm装置的速率释放直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物被配制成以约1μg/小时/mm装置至约4μg/天/mm装置的速率释放抗增殖剂。
在一些实例中，治疗组合物中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂的重量组成比约为1:1。在一些实例中，治疗组合物中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂的重量组成比在约3:1至约1:3范围内，例如约1:1。在一些实例中，治疗组合物中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比为约5:5:2。在一些实例中，治疗组合物中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比在约6:6:1至约1:3:1范围内。
在一些其他实例中，载体与两种或更多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:1、约0.5:1至约1:1或约1:5至约1.25:1。在一个实例中，载体是一种或多种赋形剂。
在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面和结构的内部(内)表面上。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面(近腔)、结构的内部表面(管腔)和结构的侧表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的一个或多个表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的所有表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构上或结构中的贮存器中。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面上。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层包含第一层和第二层。在一些实例中，第一层包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第一层包含直接因子IIa抑制剂，并且第二层包含直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，治疗组合物还包含与第一层或第二层相同或不同材料的顶层或涂层。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层包含第一层和第二层。在一些实例中，第一层包含抗增殖剂、直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第二层包含与第一层相同或不同材料的顶层或涂层。在一些实例中，第一层包含抗增殖剂，并且第二层包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第一层包含抗增殖剂和直接因子Xa抑制剂，并且第二层包含直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，第一层包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂，并且第二层包含抗增殖剂。在一些实例中，第一层包含阿哌沙班和阿加曲班，并且第二层包含西罗莫司。在一些实例中，治疗组合物还包含与第一层或第二层相同或不同材料的顶层或涂层。
在一些实例中，涂层还包含第三层。在一些实例中，第一层包含直接因子IIa抑制剂，第二层包含直接因子Xa抑制剂，并且第三层包含抗增殖剂。在一些实例中，治疗组合物还包含与第一层、第二层或第三层相同或不同材料的顶层或涂层。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层还包含可生物降解的聚合物载体。在一些实例中，可生物降解聚合物载体与两种或更多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:2。在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构外部表面上的涂层，并且涂层包含至少一层保持直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂中的一者或多者的聚合物材料。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层由单层聚合物材料组成，其可释放地保持直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂中的每一种。在一些实例中，治疗组合物还包含顶层或涂层，其包含相同或不同的聚合物材料。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂在聚合物材料中均匀分布。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂在聚合物材料中不均匀分布。
在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层包含至少一层保持直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂中的一者或多者的聚合物材料。在一些实例中，治疗组合物包含设置在结构的至少一个表面上的涂层，并且涂层由单层聚合物材料组成，其可释放地保持直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂中的每一种。在一些实例中，治疗组合物还包含顶层或涂层，其包含相同或不同的聚合物材料。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂在聚合物材料中均匀分布。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂在聚合物材料中不均匀分布。
在一些实例中，两种或更多种活性物质以约1:3:1；约3:2:1；约2:2:1；约2:3:1；约3:3:1；约5:5:1；或约6:6:1的直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量比存在于聚合物材料中。
在一些实例中，聚合物材料是多孔的。在一些实例中，聚合物材料的孔隙率在约10nm至约10μm范围内。在一些实例中，聚合物材料是不可降解的。在一些实例中，聚合物材料是可生物降解的。在一些实例中，聚合物材料的降解速率在约1个月至约36个月范围内。在一些实例中，聚合物材料包含选自以下的材料：聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA，如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)、其嵌段聚合物和共聚物以及组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。在一些实例中，聚合物材料包含选自不可降解聚合物材料的材料，所述不可降解聚合物材料由以下组成：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、磷酸胆碱聚合物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、热塑性硅酮-聚碳酸酯-聚氨酯与聚甲基丙烯酸正丁酯的共混物、聚(亚乙烯-共-六氟丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸己酯)-共-聚乙烯吡咯烷酮-共-聚乙酸乙烯酯和聚(甲基丙烯酸正丁酯)-共-聚(乙酸乙烯酯)的共混物、聚(苯乙烯-丁烯苯乙烯)、聚(酪氨酸衍生聚碳酸酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)、具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(苯乙烯)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)和聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)-聚(氧化乙烯)以及其共聚物及组合。
在一些实例中，治疗组合物设置在与结构外部表面流体耦接的药物贮存器内。
在一些实例中，结构在损伤部位引起损伤，并且治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。在一些实例中，装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。在一些实例中，装置是支架(scaffold)(支架(stent))。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/分钟/mm装置至约100μg/分钟/mm装置的速率释放两种或更多种活性物质。在一些实例中，装置是导管。在一些实例中，导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管。在一些实例中，装置是支架。在一些实例中，装置是手术器械或工具。在一些实例中，手术器械或工具是外科切割器械或刀。在一些实例中，装置相对于损伤部位是可扩张的。在一些实例中，装置被配置成治疗损伤部位的阻塞。
在一些实例中，损伤部位包含身体部分、导管、心脏的心房、心脏的心室、心脏、心脏瓣膜、瓣膜、主动脉、冠状动脉、静脉、动脉、动脉壁、组织、表面、管腔壁、血管壁、髋部、肩部或膝盖中的一者或多者。
在另一方面，一种治疗患者的炎症、细胞增殖、平滑肌细胞增殖或凝血中的一者或多者的方法可以包含提供具有外部表面的结构；将所述结构在患者身体内的目标位置展开，以便在所述位置处引起损伤；以及从所展开结构的至少一个表面将治疗有效量的治疗组合物释放到患者身体内的损伤位置，所述治疗组合物包括至少直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
在其他实例中，包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂以及抗增殖剂的治疗组合物被配制成以一定速率释放所述药剂，所述速率足以在约3小时至约28天或更长时间、或在约3小时至约3个月或更长时间内抑制炎症、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成或凝块形成中的一者或多者。
在另一实例中，治疗组合物被配制成将两种或更多种活性物质释放到体腔中的损伤部位，其中所述两种或更多种物质包含直接IIa抑制剂、直接Xa抑制剂和抗增殖剂。在另一实例中，治疗组合物被配制成将两种或更多种活性物质释放到体腔中的损伤部位，其中所述两种或更多种物质包括直接IIa抑制剂、直接Xa抑制剂和抗增殖剂。在另一实例中，治疗组合物被配制成将两种或更多种活性物质释放到体腔中的损伤部位，其中所述两种或更多种物质包括直接IIa抑制剂和抗增殖剂。在另一实例中，治疗组合物被配制成将两种或更多种活性物质释放到体腔中的损伤部位，其中所述两种或更多种物质包括直接IIa抑制剂、直接Xa抑制剂。在另一实例中，治疗组合物被配制成将两种或更多种活性物质释放到体腔中的损伤部位，其中所述两种或更多种物质包括直接Xa抑制剂和抗增殖剂。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且抗增殖剂包含西罗莫司。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班，并且抗增殖剂包含西罗莫司。
在一些实例中，治疗组合物包含在结构的外部表面或结构的至少一个表面上的涂层，并且释放治疗组合物包含从涂层释放治疗组合物。在一些实例中，涂层包含一个或多个层。在一些实例中，涂层包含可生物降解的多孔聚合物材料、可降解的聚合物材料或不可降解的聚合物材料。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂比抗增殖剂释放得更快。在一些实例中，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂增强抗增殖剂的抗增殖作用。在一些实例中，治疗组合物被设置在与结构的外部表面流体耦接的药物贮存器内，并且释放治疗组合物包含将治疗剂从药物贮存器递送到展开结构的外部表面。
在一些实例中，损伤至少部分是在结构展开之前引起的。在一些实例中，结构的展开引起损伤，并且治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂或抗增殖剂。
在一些实例中，结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。在一些实例中，装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/min/mm装置至约100μg/min/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。
在一些实例中，装置是导管。在一些实例中，导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管。在一些实例中，装置是支架。在一些实例中，装置是手术器械或工具。在一些实例中，手术器械或工具是外科切割器械或刀。在一些实例中，展开结构包含相对于损伤部位扩张所述结构。在一些实例中，目标位置包含阻塞，并且所述方法还包含用所述结构治疗所述阻塞。在一些实例中，损伤部位包含身体部分、导管、心脏的心房、心脏的心室、心脏、心脏瓣膜、瓣膜、主动脉、冠状动脉、静脉、动脉、组织、表面、管腔壁、血管壁、髋部、肩部或膝盖中的一者或多者。
在一些实例中，装置包含被配置成从卷曲配置扩张到展开配置的可扩张支架，其中所述支架包含多个圆周环，每个环包含由冠状物接合的支柱，并且每个环连接到相邻环，所述支架包含包含因子Xa抑制剂、m-TOR抑制剂和因子IIa抑制剂的治疗组合物，所述组合物涂覆于支架的所有表面上。在一个实例中，涂层包含聚合物材料，其中三种药剂包含在所述聚合物材料中。在一个实例中，涂层实质上均匀。在另一实例中，与管腔表面上的涂层厚度相比，近腔表面上的涂层厚度更大。在另一实例中，涂层包含三种药物和载体。在一个实例中，支架由管、弯丝、轧制平板或印刷物形成。在一个实例中，支架实质上是管状的、锥形的，或者被配置成沿着支架的长度具有各种形状和配置。
在一些实例中，装置包含细长导管，其中所述导管包含朝向所述导管远端定位的可扩张构件(如球囊)，所述球囊包含包含因子Xa抑制剂、任选的m-TOR抑制剂和任选的因子IIa抑制剂的治疗组合物，所述组合物涂覆于所述可扩张构件的外部表面上或涂覆于可扩张构件内作为贮存器。在一个实例中，涂层包含所述一种或多种药剂，并且所述一种或多种药剂包含在一种或多种聚合物材料、一种或更多种载体、或一种或更多种赋形剂或其组合中。在另一实例中，涂层包含一种或多种包含在微球或纳米球中的药剂。在又一实例中，一种或多种药剂包含在亲水性涂层、造影剂或其他类型载体、赋形剂或其组合中。在一个实例中，可扩张构件执行一个或多个功能，包含局部递送一种或多种药剂、打开阻塞的管腔或血管、堵塞管腔或血管或其他功能。
在一些实例中，一种包含治疗组合物的植入物，其中所述组合物被配制成在损伤部位释放足以抑制血栓形成的剂量的直接因子Xa抑制剂。在另一些实例中，一种包含治疗组合物的植入物，其中所述组合物被配制成在损伤部位释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂和一定因子IIa抑制剂，所述剂量足以抑制血栓形成。在一个实例中，植入物的唯一功能是释放所述组合物。在另一实例中，植入物具有一个或多个功能，包含打开阻塞的血管、更换身体部分、更换身体器官、修复身体部分、替换身体功能、堵塞身体部分、维持体腔打开和/或局部递送一种或多种药剂。在一些实例中，损伤是由于机械损伤引起的。在其他实例中，损伤是由于炎症、凝块形成、血小板聚集、细胞增殖或其他中的一者或多者引起的。在另一实例中，装置在损伤之前被放置在哺乳动物体内。在一些实例中，装置被放置在哺乳动物体腔中。在其他实例中，装置被放置在哺乳动物身体组织中。在第三实例中，装置被放置在哺乳动物血管中。
在一些实例中，损伤是由于机械损伤引起的。在其他实例中，损伤是由于炎症、凝块形成、血小板聚集、细胞增殖或其他中的一者或多者引起的。在另一实例中，装置在损伤之前被放置在哺乳动物体内。在一些实例中，装置被放置在哺乳动物体腔中。在其他实例中，装置被放置在哺乳动物身体组织中。在第三实例中，装置被放置在哺乳动物血管中。
在另一些实例中，一种包含治疗组合物的植入物，其中所述组合物被配制成在损伤部位释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂和任选一定剂量的因子IIa抑制剂，所述剂量足以抑制血栓形成，其中所述组合物被配制成在所述损伤的30分钟、1小时、3小时、6小时或24小时内开始释放一种或两种药剂，并且其中所述释放被配制成持续约3小时至约6个月或更长时间。
在另一些实例中，一种包含治疗组合物的植入物，其中所述组合物被配制成在损伤部位释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂和一定剂量的因子IIa抑制剂，所述剂量足以抑制或解决炎症、IEL损伤、损伤、平滑肌细胞增殖、细胞增殖、凝块形成、血小板活化或血小板聚集中的一者或多者，其中所述凝块形成包含受损组织部位的凝块、邻近所述组织部位的血管的凝块，植入物表面(外部和/或内部)的凝块或由所述组织损伤引起的全身血液循环中的凝块中的一者或多者。
在本申请任何实例中的另一实例中，医疗装置结构包含一个或多个表面，所述表面包含一个或多个内部(内)表面、外部表面、一个或多个侧表面的一者或多者，并且其中一种或多种药剂涂覆于所述装置的至少一个表面上，优选涂覆于内结构表面上，或涂覆于装置的外部表面上，优选涂覆于整个装置结构表面上。在此方面的又一实例中，医疗装置结构具有超过两个的表面，并且其中一种或多种药剂被涂覆于这些表面中的全部或一些上。在此方面的又一实例中，涂层厚度可以在装置结构的表面之间为均匀的或在装置结构表面之间变化。在此方面的又一实例中，装置可以在装置的一个或多个表面(例如PTFE、涤纶或其他类型的材料)上具有部分或全部覆盖物或套筒，其中所述材料包含一种或多种药剂。
在一些实例中，治疗组合物包含第一层和/或第二层，其包含一种或多种药剂的药物/聚合物基质。在一个实例中，第一层被配置用于一种或多种药剂的爆发释放，而第二层被配置用于一种或多种药剂的延长释放。在又一实例中，第一层和/或第二层是覆盖一种或多种药剂的顶涂层，其中所述一种或多种药剂用赋形剂配制或配制在所述第一层和/或第二层涂层下的药物聚合物基质中。基质和第一层或第二层的涂层可以相同或不同。
在本申请任何实例中的另一实例中，在装置的至少一个表面上包含两种或更多种活性物质的治疗组合物被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位，其中邻近包含以下一种或多种：紧邻、接触、展开、扩张、推靠、放置，或其他。在优选实例中，活性物质是直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。在另一实例中，活性物质是直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在又一实例中，活性物质是阿加曲班、利伐沙班或阿哌沙班以及西罗莫司或西罗莫司类似物中的一者。
所描述的说明性实例并不意味着是限制性的。在不脱离本文所呈现的主题的范围的情况下，可以利用其他实例，并且可以进行其他改变，或者全部或部分地组合。将容易理解的是，如本文中大体所描述并且在附图和具体实施方式和实例中所示出的本公开的各方面可以以多种不同的配置加以布置、替换、组合、分离和设计，所有这些不同的配置均被本文明确涵盖。
在以下与附图相关的描述中进一步详细描述了这些和其他实施方案。
在一个方面，本发明提供了一种医疗装置，其包含结构和治疗组合物的组合。所述结构具有至少一个表面，并且被配置成在患者身体内内部使用，其中所述表面邻近患者身体内的损伤部位定位。所述治疗组合物包含两种或更多种活性物质，包括直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。治疗组合物定位于装置上或装置中以将两种或更多种活性物质释放到损伤部位，从而加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者的溶解或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者。在一个实例中，任选地，组合物还包含抗增殖剂。治疗组合物定位于装置上或装置中以将两种或更多种活性物质释放到损伤部位从而增加活化凝血时间和/或延长血液凝结所需的时间。在另一实例中，组合物还包含抗血小板剂。在另一实例中，组合物包含两种或更多种组合物，以控制释放速率、一种或多种药物释放、一种或多种药物的释放持续时间或其他中的一者或多者。
在一个方面，本发明提供了一种医疗装置，其包含结构和治疗组合物的组合。所述结构具有至少一个表面，并且被配置成在患者身体内内部使用，其中所述表面邻近患者身体内的损伤部位定位。所述治疗组合物包含一种或多种活性物质，包括直接因子IIa抑制剂和/或直接因子Xa抑制剂。治疗组合物定位于装置上或装置中以将一种或多种活性物质释放到损伤部位，从而加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者的溶解或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者。组合物包含1小时至28天范围内的爆发释放阶段和30天至1年范围内的延长释放阶段。
在另一方面，本发明提供了一种医疗装置，其包含结构和治疗组合物的组合。所述结构具有被配置成在患者身体内内部使用的表面，其中所述表面邻近患者身体内的损伤部位定位。所述治疗组合物包含三种或更多种活性物质，包括抗增殖剂、直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。治疗组合物被配制并定位于装置上以将三种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，从而抑制或解决炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者。
在另一实例中，治疗组合物可以定位于装置的外部表面部分上，可以定位于装置内部表面上，和/或可以定位于装置外部表面和内部表面两者上。
在具体实例中，治疗组合物的至少一个快速释放部分被配制成以一定速率或浓度将两种或三种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率或浓度足以通常在结构表面邻近损伤部位定位后约3小时至约7天或约28天内开始抑制或解决炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者。
在具体实例中，治疗组合物的至少一个延长释放部分被配制成以一定速率或浓度将两种、三种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率或浓度足以在结构表面邻近损伤部位定位后抑制或解决炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成中的一者或多者；和/或延长凝块形成前的时间持续至少1天的时段，至少一周的时段，至少一个月的时段，至少三个月的时段，最少六个月的时段，或至少一年的时段。
在具体实例中，治疗组合物将包括至少快速释放部分和延长释放部分，其中在快速释放部分实质上停止释放活性物质之后，延长释放部分将继续释放至少一些活性物质。
在一些情况下，本发明的治疗组合物可以配制成实质上同时释放至少两种、三种或更多种活性物质。例如，本发明的治疗组合物可以配制成实质上同时释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂以及抗增殖剂。
在其他情况下，本发明的治疗组合物可以配制成实质上同时释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂，并在直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂开始释放后释放抗增殖剂。例如，抗增殖剂的释放可以在直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天的时段内开始。
在其他情况下，本发明的治疗组合物可以配制成在直接因子Xa抑制剂开始释放之前开始释放直接因子IIa抑制剂。例如，直接因子Xa抑制剂的释放可以在直接因子IIa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天开始。
在其他情况下，本发明的治疗组合物可以配制成在直接因子IIa抑制剂开始释放之前开始释放直接因子Xa抑制剂。例如，直接因子IIa抑制剂的释放可以在直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天开始。
适用于并入本发明治疗组合物的示例性直接因子IIa抑制剂包括阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者。目前优选的是阿加曲班、其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
适用于并入本发明治疗组合物的示例性直接因子Xa抑制剂包括阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)，或伊利巴沙班(PD 0348292)，脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者。目前优选的是利伐沙班和阿哌沙班，或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
适用于并入本发明治疗组合物的示例性抗增殖剂包括至少选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的m-tor抑制剂。优选m-tor抑制剂包括西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
适用于并入本发明治疗组合物的示例性抗增殖剂还包括紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药，以及抗血小板药物。
活性药剂对的优选组合包括作为直接因子IIa抑制剂的阿加曲班和作为直接因子Xa抑制剂的阿哌沙班或利伐沙班。
在具体情况下，结构可以包含支架，所述支架具有至少外表面、内表面以及介于外表面与内表面之间的一个或多个边缘表面。在此类情况下，外表面的至少一部分可以涂覆有治疗组合物，内表面的至少一部分可以涂覆有治疗组合物、边缘表面的至少一部分涂覆有治疗组合物，并且通常两个或三个此类表面将被涂覆。
在具体情况下，所述表面中的至少一些，包括外表面、内表面和边缘表面，可以在其中形成插孔，并且这些插孔中的至少一些可以在其中具有治疗剂。插孔可以包含凹槽、通道、孔隙、表面纹理等中的一者或多者。
在具体情况下，治疗组合物还可以包含赋形剂、佐剂、聚合物载体等。
在具体情况下，三种或更多种活性物质可以彼此均匀混合。替代地或另外，三种或更多种活性物质可以彼此分开地层叠。每层可以包含与治疗剂混合的赋形剂，其中两层或更多层中的赋形剂可以相同，或者在三层中的至少两层中可以不同。
在具体情况下，所述装置还可以包含形成于所述至少两种、三种或更多种活性物质上方的控制释放层。
在具体情况下，治疗组合物可以包括形成于结构表面上方的底层和形成于底层上方的顶层。底层和顶层可以在至少一些性质上不同。例如，底层和顶层在药物剂量、药物释放速率和药物释放持续时间中的至少一个方面不同。
在优选实例中，治疗组合物的顶层将被配制成在活性物质从底层开始释放之前开始释放活性物质。例如，在将结构的表面邻近损伤部位定位后的1小时至7天范围内的时段内从顶层中释放活性物质，和/或在活性物质实质上完全从顶层中释放后的7天至12个月范围内的时段内从底层中释放活性物质。例如，底层和顶层中的每一者可以包含在可生物降解的聚合物基质中混合的至少三种活性物质。
在第二方面，本发明提供了一种血管假体，其包含支架和治疗组合物。支架具有外表面、内表面以及介于其间的一个或多个边缘表面。治疗组合物设置在外表面的至少一部分上，其中所述治疗组合物包含三种或更多种活性物质，包括抗增殖剂、直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。治疗组合物包括至少底层和顶层，其中所述顶层被配制成当暴露于血管环境时以丸剂形式释放所述至少三种活性物质，并且所述底层被配制成当暴露于所述血管环境时在延长的时段内释放所述至少三种活性物质。
在血管假体的具体情况下，抗增殖剂包含西罗莫司，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，并且直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班。顶层通常被配制成当暴露于血管环境时在1小时至3小时的时段或在1小时至7天的时段或在1小时至28天的时段内释放至少三种活性物质，而底层被配制成当暴露于血管环境时在至少28天的时段、优选在至少3个月的时段并且最优选在至少6个月的时段内释放至少三种活性物质。优选地，抗增殖剂包含西罗莫司，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，并且直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或阿哌沙班。
在第三方面，本发明提供了一种用于治疗患者的组织损伤的方法。所述方法包括在患者体腔中的目标组织损伤位置处展开结构。将治疗组合物从展开的结构中释放到损伤位置，其中所述治疗组合物包含至少直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和任选的抗增殖剂。
治疗组合物可以定位于装置的外部表面上、装置的内部表面上或装置的外部表面和内部表面两者上。
组织损伤可能是由在所述位置处展开所述结构引起的，或者可能在所述位置处展开所述结构前存在。
在具体情况下，体腔包含血管，并且治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将至少两种、三种或更多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率或浓度足以在结构展开后约3小时至约7天内开始抑制或解决炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成或溶解中的一者或多者。
在具体情况下，至少两种、三种或更多种活性物质可以一定速率或浓度释放到损伤部位，所述速率或浓度足以在结构表面邻近损伤部位定位之后抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块形成或溶解中的一者或多者持续至少1天的时段、至少一周的时段、至少一个月的时段、至少三个月的时段、最少六个月的时段或至少一年的时段。
在具体情况下，两种、三种或更多种活性物质实质上同时释放。
替代地或另外，直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂实质上同时释放，并且在直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂释放开始后释放抗增殖剂。例如，抗增殖剂的释放可以在直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常6小时至1天的时段内开始。
替代地或另外，治疗组合物可以在直接因子Xa抑制剂开始释放之前开始直接因子IIa抑制剂的释放。例如，直接因子Xa抑制剂的释放在直接因子IIa抑制剂释放后1分钟至3天，通常6小时至1天开始。
替代地或另外，治疗组合物可以在直接因子IIa抑制剂开始释放之前开始直接因子Xa抑制剂的释放。例如，其中直接因子IIa抑制剂的释放在直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常6小时至1天开始。
在一些情况下，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者。在目前优选的情况下，直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在一些情况下，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)，或伊利巴沙班(PD0348292)，脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者。在目前优选的实例中，直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。在第二优选实例中，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在一些情况下，抗增殖剂包含m-Tor抑制剂，其可以选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。目前优选的抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在其他情况下，抗增殖剂可以包含紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
在其他情况下，抗增殖剂可以包含抗血小板药物。
本文方法中活性物质的优选组合和配对包含：直接因子IIa抑制剂包含(1)阿加曲班和直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，以及(2)直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且抗增殖剂包含西罗莫司。
在一些情况下，结构包含支架，所述支架具有至少外表面、内表面以及介于外表面与内表面之间的一个或多个边缘表面，并且其中展开包含在体腔中扩张支架。通常，外表面的至少一部分涂覆有治疗组合物。任选地，内表面的至少一部分涂覆有治疗组合物。进一步任选地，边缘表面的一部分涂覆有治疗组合物。
在一些情况下，所述表面中的至少一些可以在其中形成插孔，并且这些插孔中的至少一些可以在其中具有治疗剂，其中插孔可以包含凹槽、通道、孔隙和表面纹理中的一者或多者。
在一些情况下，活性物质的释放速率将受到控制。例如，具有不同降解或释放速率的赋形剂可以添加到不同的层和/或与不同的活性物质组合。另外或替代地，可以在治疗组合物上方形成控制释放层，以控制三种或更多种活性物质的释放。
在一些情况下，治疗组合物可以包括形成于表面上的底层和形成于底层上的顶层，其中底层和顶层在至少一些性质方面不同。在此类情况下，治疗组合物可以配制成在从底层释放活性物质之前实质上完全从顶层释放活性物质。例如，活性物质可以在结构表面邻近损伤部位定位后1小时至7天范围内的时段内从顶层中释放，并且活性物质在活性物质实质上完全从顶层中释放之后的7天至12个月范围内的时段内从底层中释放。在一些情况下，底层和顶层中的每一者包含在可生物降解的聚合物基质中混合的至少三种活性物质。
通常，损伤至少部分地是在结构展开之前引起的，但更常见的是结构展开，例如动脉中的支架扩张，引起损伤，并且其中治疗组合物被配制成在损伤发生之前、期间和/或之后释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂或抗增殖剂。具体实例包括血管介入期间的血管壁损伤，包括血管成形术、动脉粥样斑块切除术、支架置入、移植物置入等。
在其他情况下，损伤发生在临时或非临时装置的放置、植入或其他引入过程中，所述装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。
如本文所述，令人惊讶地发现，与对照和/或较慢释放组合物概况相比，因子Xa抑制剂的快速释放组合物和/或快速释放速率和延长释放速率组合物(单独或与抗增殖剂的释放组合)导致延长的抗凝血作用(例如，抑制纤维蛋白、抑制凝血酶形成、增强纤维蛋白溶解、增强凝血酶抑制、抑制凝块形成和/或延长凝血前时间中的一者或多者)。还令人惊讶地发现，直接因子Xa抑制剂和直接IIa抑制剂组合的组合物与单独使用任一种药剂相比，可改善抑制纤维蛋白、抑制凝块形成和延长凝血前时间中的一者或多者。此外，令人惊讶地发现，直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂组合的组合物在组合中产生了出乎意料的抗增殖作用(例如，减少细胞增殖)，而单独使用每种药剂具有很少至零抗增殖作用。此外，令人惊讶和出乎意料的是，与单独的抗增殖剂组合物相比，直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂与抗增殖剂组合的组合物改善或增强了抗增殖作用。还令人惊讶地发现，抗增殖剂与直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂组合的组合物急性和/或在3小时至7天内和/或在28天内和/或在90天内增强了以下一者或多者的抑制或溶解：纤维蛋白、凝块形成、凝血酶、血小板聚集、血小板活化、炎症、凝血前时间和损伤。
在一个实例中，在动物模型中体内测试了几种局部递送的抗凝剂，包括肝素、利伐沙班(因子Xa抑制剂)和阿加曲班(因子IIa抑制剂)。出乎意料的结果是，在第7天时，仅利伐沙班制剂显示抑制纤维蛋白形成。
在另一实例中，在局部递送体内动物模型中测试了两种利伐沙班制剂，其中一种制剂在7天内释放的释放剂量比对照在7天内的释放更快。出乎意料的结果是，包含在7天内释放的更快释放剂量的组合物比对照在7天内的更有效。与7天较慢释放剂量相比，包含更快剂量制剂的组合物在28天内更有效地抑制纤维蛋白。
一个令人惊讶的发现是，与对照相比，包含快速释放的利伐沙班与局部释放的m-TOR抑制剂的组合的组合物在7天和28天时更有效地抑制纤维蛋白，而利伐沙班与m-TOR抑制剂组合的较慢释放制剂在植入后28天时在抑制纤维蛋白形成方面不太有效。
一个令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与m-TOR抑制剂的组合的组合物抑制了损伤后纤维蛋白的形成。许多使用肝素和其他抗凝剂的尝试在与m-TOR抑制剂组合使用时都未能显示出此类作用。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班的组合的组合物抑制了损伤后纤维蛋白的形成。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班的组合的组合物抑制了损伤后的平滑肌细胞增殖。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班和m-TOR抑制剂的组合的组合物进一步抑制了损伤后的平滑肌细胞增殖。
在一个实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时的3小时内、12小时内、1天内、3天内或7天内释放至少89μg、优选至少150μg(微克)的所述因子Xa抑制剂。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时的3小时内、12小时内、1天内、3天内或7天内释放至少6.36μg/mm装置长度、优选释放至少10.7μg/mm装置长度的所述因子Xa抑制剂。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg或更多或6.36μg或更多/mm装置长度的所述药物、优选被配置成释放150μg或更多或10.7μg/mm装置长度的所述药物。
在另一项出乎意料的发现中，当与m-TOR抑制剂西罗莫司一起释放时，因子Xa抑制剂阿哌沙班和阿加曲班的组合显示增强了SMC增殖抑制。其他发现表明，阿哌沙班或利伐沙班与阿加曲班组合的延长血液凝结前的时间、抗纤维蛋白形成或抗凝块形成作用中的一者或多者的协同作用优于单独使用的作用。
在一项出乎意料的发现中，包含因子Xa抑制剂阿哌沙班、因子IIa抑制剂阿加曲班和M-Tor抑制剂西罗莫司的组合物在28天和/或90天的时间点对抑制以下中的一者或多者表现出更大功效：细胞增殖、炎症、损伤、纤维蛋白形成抑制、凝块形成和纤维蛋白溶解加速；和/或延长血液凝结前的时间和/或增加ACT。
包含因子Xa抑制剂(阿哌沙班)、因子II抑制剂(阿加曲班)和抗增殖(M-tor)制剂的组合的组合物令人惊讶地比单独的抗增殖(M-tor)更有效。
包含因子Xa抑制剂(阿哌沙班)和因子II抑制剂(阿加曲班)的组合的组合物在抑制凝块/血栓形成方面是有效的。
包含因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂的组合的组合物在每种药物的浓度为0.025ng/mg或更高时，在延长凝血前的时间和/或增强抗凝作用和/或抑制凝块形成方面具有令人惊讶的协同作用。在优选实例中，包含因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂的组合的组合物被配置成在从7天至1年范围内，优选在从21天至1年范围内，更优选从30天至一年范围内的时段内释放，其中邻近所述组合物的组织浓度在所述时段内对于每种所述药物在0.025ng/mg至10ng/mg范围内。
在一些实例中，治疗组合物包含一种或多种抗凝剂，其抑制因子Xa和因子II的IC50的剂量范围为0.0001nM至1000nM，优选剂量范围为0.0001nM至100nM，更优选剂量范围0.0001nM至10nM，并且最优选剂量范围为0.0001nM至1nM。
本发明的其他方面和特征在以下编号条款中阐述。
条款1.一种医疗装置，所述装置包含：
结构，其具有配置成在患者身体内内部使用的外部表面；和
包含一种或多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括设置在所述结构外部表面上的直接因子Xa抑制剂，
其中所述结构的所述外部表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位，并且
其中所述治疗组合物被配制成以一定速率将所述一种或多种活性物质局部释放到所述损伤部位，所述速率足以在所述结构的所述外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时内在所述损伤部位处产生约2ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的所述一种或多种活性物质。
条款2.根据条款1所述的装置，其中所述治疗组合物还包含抗增殖剂。
条款3.根据条款1或2所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)，或伊利巴沙班(PD 0348292)或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)。
条款4.根据条款3所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款5.根据条款3所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款6.根据条款2所述的装置，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款7.根据条款6所述的装置，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款8.根据条款2所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班并且所述抗增殖剂包含西罗莫司。
条款9.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以1μg/小时/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款10.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位之后的约15分钟内开始释放所述一种或多种活性物质。
条款11.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位之前开始释放所述一种或多种活性物质。
条款12.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约1至约90天内释放实质上所有所述一种或多种活性物质。
条款13.根据条款12所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7天或约28天内释放实质上所有所述一种或多种活性物质。
条款14.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成比所述抗增殖剂更快地释放所述直接因子Xa抑制剂。
条款15.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约3小时内在损伤部位产生约2ng/mg至约800ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款16.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约3小时内在损伤部位产生约10ng/mg至约100ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款17.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位产生约2ng/mg至约100ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款18.根据条款17所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位处产生约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款19.根据条款17所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内在损伤部位处产生约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款20.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位处产生约1ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款21.根据条款20所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位处产生约1.5ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款22.根据条款20所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约7天内在损伤部位处产生约2ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款23.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位处产生约0.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款24.根据条款23所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位处产生约1ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款25.根据条款23所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位处产生约1.5ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款26.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约3小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约0.5ng/mg至约500ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款27.根据条款26所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约3小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约1ng/mg至约35ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款28.根据条款26所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约3小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约1.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款29.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约0.2ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款30.根据条款29所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约0.25ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款31.根据条款29所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约24小时内分别在所述结构的近端或或所述结构的远端的近端或远端位置产生约0.3ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款32.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放比所述抗增殖剂更大剂量的直接因子Xa抑制剂。
条款33.根据条款32所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂的剂量为所述抗增殖剂的剂量的约1.25至约5倍。
条款34.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的所述直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的所述直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送所述直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款35.根据条款34所述的装置，其中所述全身递送包含所述直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。
条款36.根据条款34所述的装置，其中所述血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款37.根据条款34所述的装置，其中所述血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款38.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款39.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂血液浓度小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款40.根据条款39所述的装置，其中所述全身递送包含抗增殖剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。
条款41.根据条款39所述的装置，其中所述血液浓度大于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款42.根据条款39所述的装置，其中所述血液浓度小于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款43.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款44.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约3小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款45.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约12小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款46.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款47.根据条款1或2所述的装置，所述治疗组合物被配制成在约28天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款48.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约3小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/m2装置范围内的剂量释放所述一种或多种活性物质。
条款49.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约12小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/m2装置范围内的剂量释放所述一种或多种活性物质。
条款50.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述一种或多种活性物质。
条款51.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约28天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述一种或多种活性物质。
条款52.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约28天内在距所述结构外部表面约14mm处产生约1ng/mg组织浓度的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款53.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以相同的速率释放所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂。
条款54.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以不同的速率释放所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂。
条款55.根据条款54所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂与所述抗增殖剂的释放速率比在约3:2至约6:1范围内。
条款56.根据条款54所述的装置，其中在约3小时、约24小时、约7天或约28天内，所述直接因子Xa抑制剂与所述抗增殖剂的释放速率比在约3:2至约6:1范围内。
条款57.根据条款1或54所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以约4μg/小时/mm装置至约14μg/天/mm装置的速率释放所述直接因子Xa抑制剂。
条款58.根据条款54所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以约1μg/小时/mm装置至约4μg/天/mm装置的速率释放所述抗增殖剂。
条款59.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物中直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比为约5:2。
条款60.根据条款2所述的装置，其中所述治疗组合物中直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比在约5:1至约3:1范围内。
条款61.根据条款1所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含第一层和第二层。
条款62.根据条款61所述的装置，其中所述第一层包含直接因子Xa抑制剂。
条款63.根据条款2所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含第一层和第二层。
条款64.根据条款63所述的装置，其中所述第一层包含抗增殖剂，并且所述第二层包含直接因子Xa抑制剂。
条款65.根据第64条所述的装置，还包含与第一层或第二层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款66.根据条款63所述的装置，其中所述第一层包含直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
条款67.根据条款66所述的装置，其中所述第二层包含与第一层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款68.根据条款1或2所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层还包含可生物降解的聚合物载体。
条款69.根据条款68所述的装置，其中所述可生物降解聚合物载体与所述一种或多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:2。
条款70.根据条款1或2所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层还包含不可降解的聚合物载体。
条款71.根据条款1所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含至少一层含有直接因子Xa抑制剂的聚合物材料。
条款72.根据条款1所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层由可释放地含有直接因子Xa抑制剂的单层聚合物材料组成。
条款73.根据条款71或72所述的装置，还包含顶层或涂层，所述顶层或涂层包含相同或不同的聚合物材料。
条款74.根据条款71或72所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂在所述聚合物材料中均匀分布。
条款75.根据条款71或72所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂在所述聚合物材料中不均匀分布。
条款76.根据条款2所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含至少一层含有直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂中一种或多种的聚合物材料。
条款77.根据条款2所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层由可释放地含有直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂的单层聚合物材料组成。
条款78.根据条款76或77所述的装置，还包含顶层或涂层，所述顶层或涂层包含相同或不同的聚合物材料。
条款79.根据条款76或77所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂在所述聚合物材料中均匀分布。
条款80.根据条款76或77所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂在所述聚合物材料中不均匀分布。
条款81.根据条款76或77所述的装置，其中所述一种或多种活性物质以直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的约1:1至约6:1范围内的重量比存在于所述聚合物材料中。
条款82.根据条款71至81中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是多孔的。
条款83.根据条款82所述的装置，其中所述聚合物材料的孔隙率在约10nm至约10μm范围内。
条款84.根据条款71至83中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是不可降解的。
条款85.根据条款71至83中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是可生物降解的。
条款86.根据条款85所述的装置，其中所述聚合物材料的降解速率在约1个月至约36个月范围内。
条款87.根据条款71至83中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料包含选自以下的材料：聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA，如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)以及其共聚物及组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。
条款88.根据条款71至83中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料包含选自不可降解聚合物材料的材料，所述不可降解聚合物材料由以下组成：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、磷酸胆碱聚合物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、热塑性硅酮-聚碳酸酯-聚氨酯与聚甲基丙烯酸正丁酯的共混物、聚(亚乙烯-共-六氟丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸己酯)-共-聚乙烯吡咯烷酮-共-聚乙酸乙烯酯和聚(甲基丙烯酸正丁酯)-共-聚(乙酸乙烯酯)的共混物、聚(苯乙烯-丁烯苯乙烯)、聚(酪氨酸衍生聚碳酸酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)、具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(苯乙烯)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)和聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)-聚(氧化乙烯)以及其单体、嵌段聚合物、聚合物混合物、共聚物及组合。
条款89.根据条款1或2所述的装置，其中所述治疗组合物设置在与所述结构的外部表面流体耦接的药物贮存器内。
条款90.根据条款1或2所述的装置，其中所述结构在损伤部位引起损伤，并且其中所述治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放所述一种或多种活性物质。
条款91.根据条款1或2所述的装置，其中所述结构形成可植入装置的至少一部分。
条款92.根据条款1或2所述的装置，其中所述结构形成手术工具的至少一部分。
条款93.根据条款1或2所述的装置，其中所述结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。
条款94.根据条款93所述的装置，其中所述装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。
条款95.根据条款94所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以1μg/min/mm装置至约100μg/min/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款96.根据条款93所述的装置，其中所述装置是导管。
条款97.根据条款96所述的装置，其中所述导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管。
条款98.根据条款93所述的装置，其中所述装置是支架。
条款99.根据条款93所述的装置，其中所述装置是手术器械或工具。
条款100.根据条款99所述的装置，其中所述手术器械或工具是外科切割器械或刀。
条款101.根据条款93所述的装置，其中所述装置相对于损伤部位是可扩张的。
条款102.根据条款93所述的装置，其中所述装置被配置成治疗损伤部位的阻塞。
条款103.根据条款1或2所述的装置，其中所述损伤部位包含身体部分、导管、心脏的心房、心脏的心室、心脏、心脏瓣膜、瓣膜、主动脉、冠状动脉、静脉、动脉、组织、表面、管腔壁、血管壁、船(ship)、肩部或膝盖中的一者或多者。
条款104.一种医疗装置，所述装置包含：
结构，其具有配置成在患者身体内内部使用的外部表面；和
包含两种或更多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括直接因子Xa抑制剂和直接因子IIa抑制剂，
其中所述结构的所述外部表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位，并且
其中所述治疗组合物被配制成以足以在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位后约3小时至约7天内减少所述损伤部位处的细胞增殖的速率或浓度将所述两种或更多种活性物质局部释放到所述损伤部位。
条款105.根据条款104所述的装置，其中所述治疗组合物还包含抗增殖剂。
条款106.根据条款104或105所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定或来匹卢定。
条款107.根据条款106所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款108.根据条款104或105所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD 0348292)或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)。
条款109.根据条款108所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款110.根据条款108所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款111.根据条款105所述的装置，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款112.根据条款111所述的装置，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款113.根据条款104或105所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班并且所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班。
条款114.根据条款105所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司。
条款115.根据条款104或105所述的装置，其中与单独的直接因子IIa抑制剂或直接因子Xa抑制剂相比，所述治疗组合物被配制成减少细胞增殖。
条款116.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在所述结构的外部表面邻近所述损伤部位定位之后，在所述损伤部位处维持减少的细胞增殖持续约28天。
条款117.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成减少损伤部位的平滑肌细胞增殖。
条款118.根据条款105所述的装置，其中与单独的抗增殖剂相比，所述治疗组合物被配制成在主动脉人平滑肌细胞培养中将抗增殖剂的抗增殖活性提高约10％至约30％。
条款119.根据条款104或105所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂以约0.2ng/mg或更高的浓度协同缩短凝血时间，如通过ACT所测量。
条款120.根据条款104或105所述的装置，其中与低分子量肝素相比，所述治疗组合物被配制成在7天内减少纤维蛋白形成，如通过平均纤维蛋白评分低于1所测量。
条款121.根据条款104或105所述的装置，其中与单独的直接因子IIa抑制剂、单独的直接因子Xa抑制剂或单独的低分子量肝素相比，所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂协同减少晚期管腔损失(LLL)。
条款122.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以1μg/小时/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款123.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约1至约90天内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。
条款124.根据条款123所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7或约28天内释放实质上所有的两种或更多种活性物质。
条款125.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的所述直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的所述直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送所述直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款126.根据条款125所述的装置，其中所述全身递送包含所述直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。
条款127.根据条款125所述的装置，其中所述血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款128.根据条款125所述的装置，其中所述血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款129.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款130.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子IIa抑制剂血液浓度小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款131.根据条款125所述的装置，其中所述全身递送包含直接因子IIa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。
条款132.根据条款125所述的装置，其中所述血液浓度大于通过全身递送产生的所述直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款133.根据条款125所述的装置，其中所述血液浓度小于通过全身递送产生的所述直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款134.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款135.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂血液浓度小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款136.根据条款135所述的装置，其中所述全身递送包含抗增殖剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。
条款137.根据条款135所述的装置，其中所述血液浓度大于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款138.根据条款135所述的装置，其中所述血液浓度小于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。
条款139.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
条款140.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约3小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款141.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约12小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款142.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款143.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约28天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款144.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约3小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述两种或更多种活性物质。
条款145.根据条款104或105所述的装置，治疗组合物被配制成在约12小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述两种或更多种活性物质。
条款146.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约7天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述两种或更多种活性物质。
条款147.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在约28天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放所述两种或更多种活性物质。
条款148.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以足以在约28天内从距所述结构外部表面约14mm处产生约1ng/mg的组织浓度的速率释放所述两种或更多种活性物质。
条款149.根据条款104所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以相同的速率释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。
条款150.根据条款104所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以不同的速率释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。
条款151.根据条款150所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂的释放速率比在约0.7:1至约2:1范围内。
条款152.根据条款150所述的装置，其中在约3小时、约24小时或约7天内，所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂的释放速率比在约0.7:1至约2:1范围内。
条款153.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以相同的速率释放所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂。
条款154.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以比抗增殖剂更快地释放所述直接因子Xa抑制剂和所述直接因子IIa抑制剂。
条款155.根据条款154所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂或所述直接因子IIa抑制剂的剂量为所述抗增殖剂的剂量的约1至约6倍。
条款156.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以不同的速率释放所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂。
条款157.根据条款156所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂与所述抗增殖剂的释放速率比在约1:1:1至约4:4:1范围内。
条款158.根据条款150或156所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以约4μg/小时/mm装置至约14μg/天/mm装置的速率释放所述直接因子IIa抑制剂。
条款159.根据条款150或156所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以约4μg/小时/mm装置至约14μg/天/mm装置的速率释放所述直接因子Xa抑制剂。
条款160.根据条款156所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以约1μg/小时/mm装置至约4μg/天/mm装置的速率释放所述抗增殖剂。
条款161.根据条款104所述的装置，其中所述治疗组合物中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂的重量组成比为约1:1。
条款162.根据条款104所述的装置，其中所述治疗组合物中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂的重量组成比在约3:1至约1:3范围内。
条款163.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂与所述抗增殖剂的重量组成比为约5:5:2。
条款164.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物中所述直接因子IIa抑制剂与所述直接因子Xa抑制剂与所述抗增殖剂的重量组成比在约6:6:1至约1:3:1范围内。
条款165.根据条款104所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含第一层和第二层。
条款166.根据条款165所述的装置，其中所述第一层包含所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂。
条款167.根据条款165所述的装置，其中所述第一层包含所述直接因子IIa抑制剂并且所述第二层包含所述直接因子Xa抑制剂。
条款168.根据条款166或167所述的装置，还包含与所述第一层或所述第二层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款169.根据条款105所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含第一层和第二层。
条款170.根据条款169所述的装置，其中所述第一层包含所述抗增殖剂、所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂。
条款171.根据条款170所述的装置，其中所述第二层包含与第一层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款172.根据条款169所述的装置，其中所述第一层包含所述抗增殖剂并且所述第二层包含所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂。
条款173.根据条款169所述的装置，其中所述第一层包含所述抗增殖剂和所述直接因子Xa抑制剂并且所述第二层包含所述直接因子IIa抑制剂。
条款174.根据条款169所述的装置，其中所述第一层包含所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂并且所述第二层包含所述抗增殖剂。
条款175.根据条款174所述的装置，其中所述第一层包含阿哌沙班和阿加曲班并且所述第二层包含西罗莫司。
条款176.根据条款172至175中任一项所述的装置，还包含与所述第一层或所述第二层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款177.根据条款169所述的装置，其中所述涂层还包含第三层。
条款178.根据条款177所述的装置，其中所述第一层包含所述直接因子IIa抑制剂，所述第二层包含所述直接因子Xa抑制剂，并且所述第三层包含所述抗增殖剂。
条款179.根据条款177所述的装置，还包含与所述第一层、所述第二层或所述第三层相同或不同材料的顶层或涂层。
条款180.根据条款104或105所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层还包含可生物降解的聚合物载体。
条款181.根据条款180所述的装置，其中所述可生物降解聚合物载体与所述两种或更多种活性物质的重量组成比为约1:5至约3:2。
条款182.根据条款104或105所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层还包含不可降解的聚合物载体。
条款183.根据条款104所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含至少一层含有所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂中的一者或多者的聚合物材料。
条款184.根据条款104所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层由单层聚合物材料组成，所述单层聚合物材料可释放地含有所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂中的每一种。
条款185.根据条款183或184所述的装置，还包含顶层或涂层，所述顶层或涂层包含相同或不同的聚合物材料。
条款186.根据条款183或184所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂在所述聚合物材料中均匀分布。
条款187.根据条款183或184所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂在所述聚合物材料中不均匀分布。
条款188.根据条款105所述的装置，其中所述治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层包含至少一层含有所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂中的一者或多者的聚合物材料。
条款189.根据条款105所述的装置，其中治疗组合物包含设置在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中所述涂层由单层聚合物材料组成，所述单层聚合物材料可释放地含有所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂中的每一种。
条款190.根据条款188或189所述的装置，还包含顶层或涂层，所述顶层或涂层包含相同或不同的聚合物材料。
条款191.根据条款188或189所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂在所述聚合物材料中均匀分布。
条款192.根据条款188或189所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂、所述直接因子Xa抑制剂和所述抗增殖剂在所述聚合物材料中不均匀分布。
条款193.根据条款188或189所述的装置，其中所述两种或更多种活性物质以约1:3:1；约3:2:1；约2:2:1；约2:3:1；约3:3:1；约5:5:1；或约6:6:1的直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量比存在于所述聚合物材料中。
条款194.根据条款183至193中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是多孔的。
条款195.根据条款194所述的装置，其中所述聚合物材料的孔隙率在约10nm至约10μm范围内。
条款196.根据条款183至193中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是不可降解的。
条款197.根据条款183至193中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料是可生物降解的。
条款198.根据条款197所述的装置，其中所述聚合物材料的降解速率在约1个月至约36个月范围内。
条款199.根据条款183至193中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料包含选自以下的材料：聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA，如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)以及其共聚物及组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。
条款200.根据条款183至193中任一项所述的装置，其中所述聚合物材料包含选自不可降解聚合物材料的材料，所述不可降解聚合物材料由以下组成：聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、磷酸胆碱聚合物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、热塑性硅酮-聚碳酸酯-聚氨酯与聚甲基丙烯酸正丁酯的共混物、聚(亚乙烯-共-六氟丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸己酯)-共-聚乙烯吡咯烷酮-共-聚乙酸乙烯酯和聚(甲基丙烯酸正丁酯)-共-聚(乙酸乙烯酯)的共混物、聚(苯乙烯-丁烯苯乙烯)、聚(酪氨酸衍生聚碳酸酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)、具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(苯乙烯)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)和聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)-聚(氧化乙烯)以及其单体、嵌段聚合物、聚合物混合物、共聚物及组合。
条款201.根据条款104或105所述的装置，其中所述治疗组合物设置在与所述结构的外部表面流体耦接的药物贮存器内。
条款202.根据条款104或105所述的装置，其中所述结构在损伤部位引起损伤，并且其中所述治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放所述两种或更多种活性物质。
条款203.根据条款104或105所述的装置，其中所述结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。
条款204.根据条款203所述的装置，其中所述装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。
条款205.根据条款204所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以1μg/min/mm装置至约100μg/min/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款206.根据条款203所述的装置，其中所述装置是导管。
条款207.根据条款206所述的装置，其中所述导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管。
条款208.根据条款203所述的装置，其中所述装置是支架。
条款209.根据条款203所述的装置，其中所述装置是手术器械或工具。
条款210.根据条款209所述的装置，其中所述手术器械或工具是外科切割器械或刀。
条款211.根据条款203所述的装置，其中所述装置相对于损伤部位是可扩张的。
条款212.根据条款203所述的装置，其中所述装置被配置成治疗损伤部位的阻塞。
条款213.根据条款104或105所述的装置，其中所述损伤部位包含身体部分、导管、心脏的心房、心脏的心室、心脏、心脏瓣膜、瓣膜、主动脉、冠状动脉、静脉、动脉、组织、表面、管腔壁、血管壁、髋部、肩部或膝盖中的一者或多者。
条款214.一种治疗患者的凝血的方法，所述方法包括：
i.提供具有外部表面的结构；
ii.将所述结构在患者身体内的目标位置展开，以便在所述位置处引起损伤；和
iii.从所展开结构的外部表面将治疗有效量的治疗组合物释放到患者身体内的损伤位置，所述治疗组合物包括至少直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
条款215.根据条款214所述的方法，所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司。
条款216.根据条款214所述的方法，其中所述治疗组合物包含在所述结构的外部表面上的涂层，并且其中释放所述治疗组合物包含从所述涂层释放所述治疗组合物。
条款217.根据条款216所述的方法，其中所述涂层包含一层或多层。
条款218.根据条款216所述的方法，其中所述涂层包含可生物降解的多孔基质材料、可降解的基质材料或不可降解的基质材料。
条款219.根据条款214所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂比所述抗增殖剂释放更快。
条款220.根据条款214所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂增强所述抗增殖剂的抗增殖作用。
条款221.根据条款214所述的方法，其中所述治疗组合物设置在与所述结构的外部表面流体耦接的药物贮存器内，并且其中释放所述治疗组合物包含将所述治疗剂从所述药物贮存器递送到所展开结构的外部表面。
条款222.根据条款214所述的方法，其中所述损伤至少部分地在展开所述结构之前引起。
条款223.根据条款214所述的方法，其中展开所述结构引起损伤，并且其中所述治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂或抗增殖剂。
条款224.根据条款214所述的方法，其中所述结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。
条款225.根据条款224所述的方法，其中所述装置是药物涂层球囊或球囊贮存器。
条款226.根据条款225所述的方法，其中所述治疗组合物被配制成以1μg/min/mm装置至约100μg/min/mm装置的速率释放所述一种或多种活性物质。
条款227.根据条款224所述的方法，其中所述装置是导管。
条款228.根据条款227所述的方法，其中所述导管是扩散导管、输注导管、球囊-导管或引流导管。
条款229.根据条款224所述的方法，其中所述装置是支架。
条款230.根据条款224所述的方法，其中所述装置是手术器械或工具。
条款231.根据条款230所述的方法，其中所述手术器械或工具是外科切割器械或刀。
条款232.根据条款224所述的方法，其中展开所述结构包含相对于所述损伤部位扩张所述结构。
条款233.根据条款224所述的方法，其中所述目标位置包含阻塞，并且还包含用所述结构治疗所述阻塞。
条款234.根据条款104或105所述的方法，其中所述损伤部位位于身体部分、组织、表面、管腔壁或血管壁。
条款235至300已被有意留空。
条款301.一种医疗装置，其包含：
a.具有表面的结构，所述结构被配置成在患者身体内内部使用并且所述表面被配置成邻近患者身体内的损伤部位定位；和
b.在结构上包含三种或更多种活性物质的治疗组合物，所述活性物质包括抗增殖剂、直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂；
c.其中所述治疗组合物被配制并定位于所述装置上，以将所述三种或更多种活性物质局部释放到所述损伤部位，以抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。
条款301a.根据条款301所述的装置，其中所述治疗组合物定位于所述装置的外部表面上。
条款301b.根据条款301所述的装置，其中所述治疗组合物被配制并定位于所述装置的内部表面上。
条款301c.根据条款301所述的装置，其中所述治疗组合物定位于所述装置的外部表面和内部表面两者上。
条款302.根据条款301所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将所述三种或更多种活性物质局部释放到所述损伤部位，所述速率或浓度足以在结构的表面邻近所述损伤部位定位后约3小时至约7天内开始抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。
条款303.根据条款301或302所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将所述三种或更多种活性物质局部释放到所述损伤部位，所述速率或浓度足以在所述结构的表面邻近所述损伤部位定位后抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者持续至少1天的时段，至少一周的时段，至少一个月的时段，至少三个月的时段，至少六个月的时段，或者至少一年的时段。
条款304.根据条款301至303所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成实质上同时释放所述三种或更多种活性物质。
条款305.根据条款301至303所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成实质上同时释放直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂，并且在所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂释放开始后释放抗增殖剂。
条款306.根据条款305所述的装置，其中抗增殖剂的释放在直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天的时段内开始。
条款307.根据条款301至303所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在开始释放所述直接因子Xa抑制剂之前开始释放所述直接因子IIa抑制剂。
条款308.根据条款307所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂的释放在所述直接因子IIa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天开始。
条款309.根据条款301至303所述的装置，其中所述治疗组合物被配制成在开始释放所述直接因子IIa抑制剂之前开始释放所述直接因子Xa抑制剂。
条款310.根据条款309所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂的释放在所述直接因子Xa抑制剂释放开始后1分钟至3天，通常3小时至1天开始。
条款311.根据条款301至310所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者。
条款312.根据条款311所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款313.根据条款312所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)，或伊利巴沙班(PD 0348292)，脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者。
条款314.根据条款313所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款315.根据条款313所述的装置，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款316.根据条款301至315所述的装置，其中所述抗增殖剂包含选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的mTOR抑制剂。
条款317.根据条款316所述的装置，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款318.根据条款301至315所述的装置，其中所述抗增殖剂包含紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款318a.根据条款301至315所述的装置，其中所述抗增殖剂包含抗血小板药物。
条款319.根据条款301至310所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班并且所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班。
条款320.根据条款301至310所述的装置，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司。
条款321.根据条款301至320所述的装置，其中所述结构包含具有至少外表面、内表面以及介于所述外表面与所述内表面之间的一个或多个边缘表面的支架。
条款322.根据条款321所述的装置，其中所述外表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款323.根据条款321或322所述的装置，其中所述内表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款324.根据条款321至323所述的装置，其中所述边缘表面的一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款325.根据条款320至324所述的装置，其中所述表面中的至少一些具有形成于其中的插孔，并且所述插孔中的至少一些在其中具有治疗剂。
条款326.根据条款325所述的装置，其中所述插孔包含凹槽、通道、孔隙和表面纹理中的一个或多个。
条款327.根据条款301至326所述的装置，其中所述治疗组合物还包含赋形剂。
条款327a.根据条款301至327所述的装置，其中所述治疗组合物还包含佐剂。
条款327b.根据条款301至327a所述的装置，其中所述治疗组合物还包含聚合物载体。
条款328.根据条款301至327b所述的装置，其中所述三种或更多种活性物质彼此均匀混合。
条款329.根据条款301至327b所述的装置，其中所述三种或更多种活性物质彼此分开地层叠。
条款330.根据条款329所述的装置，其中每个层包含与治疗剂混合的赋形剂。
条款331.根据条款330所述的装置，其中每种赋形剂是相同的。
条款332.根据条款330所述的装置，其中三种赋形剂中的至少两种不同。
条款333.根据条款330至332所述的装置，其中所述赋形剂被配置成控制一种或多种活性物质的释放速率。
条款334.根据条款322至333所述的装置，还包含在三种或更多种活性物质上方形成的控制释放层。
条款335.根据条款301至334所述的装置，还包含在三种或更多种活性物质上方形成的控制释放层。
条款336.根据条款301至335所述的装置，其中所述治疗组合物包括在所述结构的表面上方形成的底层和在所述底层上方形成的顶层。
条款336a.根据条款336所述的装置，其中所述底层和顶层在至少一些性质方面不同。
条款336b.根据条款336a所述的装置，其中所述底层和顶层在药物剂量、药物释放速率和药物释放持续时间中的至少一个方面不同。
条款337.根据条款336b所述的装置，其中所述治疗组合物的顶层被配制成在从底层开始释放活性物质之前开始释放活性物质。
条款338.根据条款337所述的装置，其中在将所述结构的表面邻近所述损伤部位定位后的1小时至7天范围内的时段内从所述顶层中释放所述活性物质。
条款339.根据条款338所述的装置，其中在活性物质实质上完全从顶层中释放后的7天至12个月范围内的时段内从所述底层中释放所述活性物质。
条款340.根据条款336至339所述的装置，其中所述底层和顶层中的每一个包含在可生物降解的聚合物基质中混合的所述至少三种活性物质。
条款341.一种血管假体，包含：
具有外表面、内表面以及介于其间的一个或多个边缘表面的支架；和
在所述外表面的至少一部分上的治疗组合物，其中所述治疗组合物包含三种或更多种活性物质，包括抗增殖剂、直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂；
所述治疗组合物包括至少底层和顶层，其中所述顶层被配制成当暴露于血管环境时以丸剂形式释放所述至少三种活性物质，并且所述底层被配制成当暴露于所述血管环境时在延长的时段内释放所述至少三种活性物质。
条款342.根据条款341所述的血管假体，其中所述顶层被配制成当暴露于血管环境时在1小时至3小时的时段内释放至少三种活性物质。
条款343.根据条款342所述的血管假体，其中所述底层被配制成当暴露于血管环境时在至少28天的时段内释放所述至少三种活性物质。
条款344.根据条款341至343所述的血管假体，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司，所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，并且直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班。
条款345至350已被有意留空。
条款351.一种用于治疗患者的组织损伤的方法，所述方法包括：在患者体腔中的目标位置展开结构，所述目标位置具有组织损伤；和将治疗组合物从所展开的结构释放到损伤的位置，其中所述治疗组合物包含至少直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
条款351a.根据条款351所述的方法，其中治疗组合物定位于所述装置的外部表面上。
条款351b.根据条款351所述的方法，其中治疗组合物被配制并定位于所述装置的内部表面上。
条款351c.根据条款351所述的方法，其中治疗组合物定位于所述装置的外部表面和内部表面两者上。
条款351d.根据条款351所述的方法，其中所述组织损伤是通过在所述位置展开所述结构引起的。
条款351e.根据条款351所述的方法，其中所述组织损伤在于所述位置处展开所述结构前存在。
条款352.根据条款351所述的方法，其中所述体腔包含血管，并且所述治疗组合物被配制成以一定速率或浓度将所述三种或更多种活性物质局部释放到所述损伤部位，所述速率或浓度足以在结构展开后的约3小时至约7天内开始抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。
条款353.根据条款352所述的方法，其中所述三种或更多种活性物质以一定速率或浓度释放到所述损伤部位，所述速率或浓度足以在所述结构的表面邻近所述损伤部位定位后抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者持续至少1天的时段，至少一周的时段，至少一个月的时段，至少三个月的时段，至少六个月的时段，或者至少一年的时段。
条款354.根据条款351至353所述的方法，其中所述三种或更多种活性物质实质上同时释放。
条款355.根据条款351至353所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂实质上同时释放，并且在所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂的释放开始后释放所述抗增殖剂。
条款356.根据条款355所述的方法，其中所述抗增殖剂的释放在所述直接因子IIa抑制剂和所述直接因子Xa抑制剂的释放开始后1分钟至3天，通常6小时至1天的时段内开始。
条款357.根据条款351至353所述的方法，其中所述治疗组合物在开始释放所述直接因子Xa抑制剂之前开始释放所述直接因子IIa抑制剂。
条款358.根据条款357所述的方法，其中所述直接因子Xa抑制剂的释放在所述直接因子IIa抑制剂的释放开始后1分钟至3天，通常6小时至1天开始。
条款359.根据条款351至353所述的方法，其中所述治疗组合物在开始释放所述直接因子IIa抑制剂之前开始释放所述直接因子Xa抑制剂。
条款360.根据条款359所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂的释放在所述直接因子Xa抑制剂的释放开始后1分钟至3天，通常6小时至1天开始。
条款361.根据条款351至360所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者。
条款362.根据条款361所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款363.根据条款362所述的方法，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)，或伊利巴沙班(PD 0348292)，脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者。
条款364.根据条款363所述的方法，其中所述直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款365.根据条款363所述的方法，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款366.根据条款351至365所述的方法，其中所述抗增殖剂包含选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的mTOR抑制剂。
条款367.根据条款366所述的方法，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款368.根据条款351至365所述的方法，其中所述抗增殖剂包含紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
条款368a.根据条款351至365所述的方法，其中所述抗增殖剂包含抗血小板药物。
条款369.根据条款351至360所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班并且所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班。
条款370.根据条款351至360所述的方法，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司。
条款371.根据条款351至370所述的方法，其中所述结构包含具有至少外表面、内表面以及介于所述外表面与所述内表面之间的一个或多个边缘表面的支架并且其中展开包含在体腔中扩张所述支架。
条款372.根据条款371所述的方法，其中所述外表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款373.根据条款371或372所述的方法，其中所述内表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款374.根据条款371至373所述的方法，其中所述边缘表面的一部分涂覆有所述治疗组合物。
条款375.根据条款370至374所述的方法，其中所述表面中的至少一些具有形成于其中的插孔，并且所述插孔中的至少一些在其中具有治疗剂。
条款376.根据条款375所述的方法，其中所述插孔包含凹槽、通道、孔隙和表面纹理中的一者或多者。
条款377.根据条款351至376所述的方法，其中所述治疗组合物还包含赋形剂。
条款378.根据条款351至377所述的方法，其中所述三种或更多种活性物质均匀混合。
条款379.根据条款351至377所述的方法，其中所述三种或更多种活性物质层叠。
条款380.根据条款379所述的方法，其中每个层包含与治疗剂混合的赋形剂。
条款381.根据条款380所述的方法，其中每种赋形剂是相同的。
条款382.根据条款380所述的方法，其中三种赋形剂中的至少两种不同。
条款383.根据条款380至382所述的方法，其中所述赋形剂被配置成控制一种或多种活性物质的释放速率。
条款384.根据条款382至383所述的方法，还包含在三种或更多种活性物质上方形成的控制释放层。
条款385.根据条款351至384所述的方法，还包含在三种或更多种活性物质上方形成的控制释放层。
条款386.根据条款351至385所述的方法，其中所述治疗组合物包括在所述表面上方形成的底层和在所述底层上方形成的顶层，其中所述底层和顶层在至少一些性质方面不同。
条款387.根据条款386所述的方法，其中所述治疗组合物被配制成在从所述底层释放所述活性物质之前实质上完全从所述顶层中释放活性物质。
条款388.根据条款387所述的方法，其中在将所述结构的表面邻近所述损伤部位定位后的1小时至7天范围内的时段内从所述顶层中释放所述活性物质。
条款389.根据条款388所述的方法，其中在所述活性物质实质上完全从所述顶层中释放后的7天至12个月范围内的时段内从所述底层中释放所述活性物质。
条款390.根据条款386至389所述的方法，其中所述底层和顶层中的每一个包含在可生物降解的聚合物基质中混合的所述至少三种活性物质。
条款391.根据条款351至390所述的方法，其中所述损伤至少部分地在展开所述结构之前引起。
条款392.根据条款391所述的方法，其中展开所述结构引起损伤，并且其中所述治疗组合物被配制成在损伤发生之前释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂或抗增殖剂。
条款393.根据条款351至392所述的方法，其中所述结构形成临时或非临时装置的至少一部分，所述临时或非临时装置选自进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、器官植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架、支架-移植物、导管、球囊、移植物植入物、移植物、动脉瘤线圈、瓣膜、瓣膜植入物、分流器、左心耳植入物、心孔植入物、导线、闭合装置、夹子、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入体内的针以及从体外插入的针。
条款394.根据条款393所述的方法，其中所述装置是支架。
条款395.根据条款394所述的方法，其中展开所述结构包含相对于所述损伤部位扩张所述结构。
所描述的说明性实例并不意味着是限制性的。在不脱离本文所呈现的主题的范围的情况下，可以利用其他实例，并且可以进行其他改变，或者全部或部分地组合。将容易理解的是，如本文中大体所描述并且在附图和具体实施方式和实例中所示出的本公开的各方面可以以多种不同的配置加以布置、替换、组合、分离和设计，所有这些不同的配置均被本文明确涵盖。
所描述的说明性方面、实例或实施方案并不意味着是限制性的。例如，为包含支架结构的可植入支架提供的实例也可以应用于本申请中描述的其他装置，所述支架结构具有被配置成在患者身体内扩张的表面。
在以下与附图相关的描述中进一步详细描述了这些和其他实施方案。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均以引用的方式并入本文，其程度犹如具体地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均以引用的方式并入一般。
附图说明
本公开的新颖特征具体地在所附权利要求书中阐述。通过参考阐述了利用本公开的原理的说明性实施方案的以下具体实施方式和附图将获得对本公开的特征和优点的更好的理解，在附图中：
图1A显示了根据实例的上面设置有治疗涂层的医疗装置实例的侧透视图；
图1B显示了根据实例的上面设置有包含第一层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图1C显示了根据实例的上面设置有包含第一层和第二的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图1D显示了根据实例的上面设置有包含第一层、第二层和第三层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图1E显示了根据实例的上面设置有包含单层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图2A显示了根据实例的上面设置有治疗涂层的医疗装置实例的侧透视图；
图2B显示了根据实例的上面设置有包含第一层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图2C显示了根据实例的上面设置有包含第一层和第二的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图2D显示了根据实例的上面设置有包含第一层、第二层和第三层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图2E显示了根据实例的上面设置有包含单层的治疗涂层的医疗装置的横截面图；
图3A显示了根据实例的邻近损伤部位设置的具有治疗涂层的医疗装置，用于将治疗剂递送到邻近医疗装置的组织段、装置表面和/或邻近装置的管腔；
图3B显示了根据实例的邻近损伤部位设置的医疗装置，用于将治疗剂递送到邻近医疗装置的组织段、装置表面和/或邻近装置的管腔；
图4显示了根据实例的用装置治疗患者凝血的方法的流程图；
图5A显示了根据实例的雷帕霉素、阿哌沙班和阿加曲班药物洗脱支架和对照DESyne X2植入血管在第28天时间点组织学评估时的弹性蛋白三色染色切片的实例图像；
图5B显示了根据实例的雷帕霉素、阿哌沙班和阿加曲班药物洗脱支架和对照DESyne X2植入血管在3个月时间点组织学评估时的弹性蛋白三色染色切片的实例图像；
图6A显示了根据实例的在雷帕霉素和不同浓度的阿哌沙班存在下HAoSMC细胞增殖的图；
图6B显示了根据实例的在雷帕霉素和不同浓度的阿加曲班存在下HAoSMC细胞增殖的图；
图6C显示了根据实例的在雷帕霉素和不同浓度的阿哌沙班和阿加曲班存在下HAoSMC细胞增殖的图；
图6D显示了根据实例的在不同浓度的阿哌沙班存在下HAoSMC细胞增殖的图；
图6E显示了根据实例的在不同浓度的阿加曲班存在下HAoSMC细胞增殖的图；
图7A显示了根据实例的活化凝血时间(ACT)相对于药物浓度的图；
图7B显示了根据实例的活化凝血时间(ACT)相对于药物浓度的图；
图7C显示了根据实例的活化凝血时间(ACT)相对于药物浓度的图，显示了阿哌沙班与阿加曲班的协同作用；
图7D显示了根据实例的阿哌沙班与阿加曲班之间药物组合比的各种协同作用的图；
图8显示了根据实例的急性分流器模型的示意图；
图9显示了根据实例的对照支架(左)和测试支架(中和右)的管腔表面的低倍率图像；
图10显示了根据实例的对照支架(左)和测试支架(中和右)的管腔表面的低倍率(顶部和中部)和高倍率(底部)SEM图像；以及
图11显示了根据实例的阿加曲班与聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的反应方案。
具体实施方式
在以下具体实施方式中，参考附图，所述附图形成本发明的一部分。在附图中，除非上下文另外指示，否则类似符号通常标识类似部件。在具体实施方式、附图和权利要求中描述的说明性实例并不意味着限制。在不脱离本文所呈现的主题的范围的情况下，可以利用其他实例，并且可以进行其他改变，或者全部或部分地组合。将容易理解的是，如本文中大体所描述和图中所示出的本公开的各方面可以多种不同的配置加以布置、替换、组合、分离和设计，所有这些不同的配置均被本文明确涵盖。
尽管以下公开了某些实例和实例，但本发明的主题超出了具体公开的实例，延伸到其他替代实例和/或用途，以及其修改和等效物。因此，本文所附权利要求的范围不受以下描述的任何特定实例的限制。例如，在本文公开的任何方法或过程中，所述方法或过程的动作或操作可以以任何合适的顺序执行，并且不必限于任何特定的公开顺序。各种操作可以依次描述为多个离散操作，其方式可能有助于理解某些实例，然而，描述的次序不应被解释为暗示这些操作是次序相关的。另外，本文描述的结构、系统和/或装置可以被实现为集成部件或单独的部件。
为了比较各种实例，描述了这些实例的某些方面和优点。并非所有这些方面或优点都必须通过任何特定实例或实施方案来实现。因此，例如，可以以实现或优化本文所教示的一个优点或一组优点而不必实现本文所教示或建议的其他方面或优点的方式来实施各种实例。
本发明的每个实例可以任选地与本文描述的任何一个或多个其他实例组合。本文引用的每个专利文献和每个非专利文献均通过引用整体并入本文。
本发明公开关于药物涂层支架、药物涂层球囊、球囊贮存器、心脏植入物、髋部植入物、膝部植入物、肩部植入物等来描述。然而，本领域技术人员将理解，这并非旨在限制，并且本文公开的装置和方法可以用于其他解剖区域领域和其他外科手术或其他装置，无论是用作临时装置还是永久装置。
如本文所用，术语凝血包含凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板活化、血小板聚集和/或血栓/凝块形成中的一者或多者。凝血通常响应于身体部分损伤和/或异物(如装置)而产生。这可能导致炎症、损伤、管腔或血管部分或完全阻塞、装置功能退化、凝块形成和/或不良临床事件中的一者或多者。在一些实例中，本文所述的任何装置可以至少部分地对组织引起损伤，从而可能引发凝血级联。
如本文所用，术语抗凝剂是指抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板活化(通常是间接的)、血小板聚集(通常是间接的)、血栓(凝块)形成、凝血酶溶解、纤维蛋白溶解或血栓溶解中的一者或多者，从而抑制管腔或血管部分或完全阻塞、装置功能退化、凝块形成和/或不良临床事件中的一者或多者的药剂。
抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成、血小板活化和/或血小板聚集中的一者或多者能够抑制管腔或血管部分或完全阻塞、装置功能退化、血栓(凝块)形成、炎症和/或不良临床事件中的一者或多者。
本文描述了用于向患者局部递送治疗组合物的装置和方法。治疗组合物包括一种或多种抑制凝血酶、纤维蛋白和/或血栓形成中的一者或多者或促进凝血酶、纤维蛋白和/或血栓溶解中的一者或多者的药剂。在优选实例中，治疗组合物包括直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂中的一者或两者。在另一优选实例中，可以将抗增殖剂添加到直接Xa抑制剂和/或直接IIa抑制剂的治疗组合物中。如本文所述，令人惊讶地发现，与对照和/或较慢释放组合物概况相比，因子Xa抑制剂的快速释放制剂(单独或与抗增殖剂的释放组合)导致延长的抗凝作用(例如，抑制纤维蛋白、抑制凝血酶形成、增强纤维蛋白溶解和/或增强凝血酶抑制中的一者或多者)。还令人惊讶地发现，直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂制剂的组合与单独的任一种药剂相比，可以改善纤维蛋白的抑制和/或凝块形成的抑制。另外，令人惊讶地发现，直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂制剂的组合在组合中产生了出乎意料的抗增殖作用(例如，减少细胞增殖)，而单独的每种药剂具有很少至零抗增殖作用。此外，令人惊讶且出乎意料的是，与单独的抗增殖剂制剂相比，直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂与抗增殖剂制剂的组合改善或增强了抗增殖作用。还令人惊讶地发现，抗增殖剂与直接Xa抑制剂和直接IIa抑制剂制剂的组合急性地、和/或在3小时至7天内、和/或在28天内、和/或在90天内增强了以下一者或多者的抑制或溶解：纤维蛋白、凝块形成、凝血酶、血小板聚集、血小板活化、炎症和损伤。令人惊讶地发现，因子IIa抑制剂和/或因子Xa抑制剂的延长释放抑制凝块形成、SMC增殖、炎症和损伤中的一者或多者，其中一种或多种药物的延长释放延长超过7天、延长超过14天、延长超过21天、延长超过28天或延长超过3个月。令人惊讶地发现，包含因子IIa抑制剂和/或因子Xa抑制剂的延长释放制剂抑制凝块形成、SMC增殖、炎症和损伤中的一者或多者，其中一种或多种药物的延长释放延长超过7天、延长超过14天、延长超过21天、延长超过28天或延长超过3个月。
在一些实例中，本文所述的装置可以被配置成在对所述组织的损伤之前、与对所述组织的损伤同时或在对所述组织的初始损伤之后向哺乳动物身体、管腔、组织和/或装置表面释放因子Xa抑制剂。装置被引入所述哺乳动物体内并前进到所述组织部位或体腔。在一些具体实例中，装置相对于所述组织扩张以释放所述药剂。在其他实例中，装置相对于所述组织扩张以执行如打开血管或管腔和释放所述药剂的功能。在具体实例中，装置是支架或球囊导管。在又一实例中，装置与所述组织相邻放置。在具体实例中，装置以在0.01ng/mg组织至1000ng/mg组织范围内、优选在0.1ng/mg组织至500ng/mg组织范围内、更优选在1ng/mg至150ng/mg组织范围内的量将所述药剂释放到与所述装置相邻的组织段。在一些其他具体实例中，药剂分子量的范围为200g/mol至1500g/mol、优选范围为300g/mol至1000g/mol、更优选范围为350g/mol至500g/mol。在一些其他实例中，在装置与组织部位接合(或耦接或接触)之前，装置释放所述药剂。在一些具体实例中，装置在从组织损伤和/或将药剂释放到组织段起约3小时内，以约10ng/mg至200ng/mg范围内的量将所述药剂局部释放到组织段。在优选实例中，在从组织损伤和/或将药剂释放到组织段起约3小时，相邻组织段药物(例如，组织段近端5mm和组织段远端5mm的组织)的浓度范围为约0.1ng/mg组织至约100ng/mg组织，优选范围为约1ng/mg组织至100ng/mg组织。在一个优选实例中，在损伤和/或将所述药剂释放到组织段后3小时，组织段中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的约100,000倍至因子Xa抑制的IC50的10,000,000倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的500,000倍至5,000,000倍。在将所述药剂释放到组织段后3小时，相邻组织段(例如，±5mm)中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的100倍至因子Xa抑制的IC50的1,000,000倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的1,000倍至100,000倍。在一个优选实例中，在损伤和/或将所述药剂释放到组织段后约24小时，组织段中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的100,000倍至因子Xa抑制的IC50的1000,000倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的1000倍至20,000倍。在损伤和/或将所述药剂释放到组织段后24小时，相邻组织段(例如，±5mm)中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的100倍至因子Xa抑制的IC50的1,000,000倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的1,000倍至50,000倍。在另一个优选实例中，在损伤和/或将所述药剂释放到组织段后约28天，组织段中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的100倍至因子Xa抑制的IC50的100,000倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的500倍至10,000倍。在损伤和/或将所述药剂释放到组织段后28天，相邻组织段(例如，±5mm)中的组织浓度范围为因子Xa抑制的IC50的0倍至因子Xa抑制的IC50的100倍，优选范围为因子Xa抑制的IC50的10倍至1,000倍。在一个优选具体实例中，在损伤和/或将药剂释放到组织后约3小时，装置将因子Xa抑制剂释放到组织部位，其中组织段和相邻组织段(例如，距组织段±5mm)中的组织浓度大于抑制因子Xa的IC，优选为抑制因子Xa的IC50的10倍并且更优选为抑制因子Xa的IC50的1000倍。在一个优选具体实例中，在损伤和/或将药剂释放到组织后约24小时，装置将因子Xa抑制剂释放到组织部位，其中组织段和相邻组织段(距组织段±5mm)中的组织浓度大于抑制因子Xa的IC50，优选为抑制因子Xa的IC50的10倍，并且更优选为抑制因子Xa的IC50的1000倍。在优选实例中，所述药剂是利伐沙班、阿哌沙班和/或其类似物、衍生物或盐。在最优选实例中，药剂是阿哌沙班。
在另一实例中，阿哌沙班和阿加曲班的组合对凝血酶形成抑制或溶解具有加性作用。
在一些实例中，将因子IIa抑制剂和因子Xa抑制剂的组合以足以在损伤后约3小时内在组织段和相邻组织段中抑制血栓(凝块)形成的浓度在损伤后从装置中释放到哺乳动物身体、管腔、组织和/或装置表面。在一个优选实例中，药剂是阿哌沙班和阿加曲班。
在一些实例中，从含有mTOR抑制剂(如西罗莫司)的装置中释放的阿哌沙班和阿加曲班的组合维持或增强了所述mTOR在组织段部位的抗增殖作用，同时抑制所述组织段部位的血栓形成。
在一些实例中，从含有mTOR抑制剂的装置中释放的阿哌沙班和阿加曲班的组合抑制了装置表面上的血栓形成。
在一些实例中，用一种或多种包含阿哌沙班、阿加曲班和mTOR抑制剂的药剂涂覆或装载装置。涂层涂覆装置的一个或多个表面，优选覆盖装置的所有表面，包括装置的近腔表面和管腔表面。替代地或组合地，装置的结构元件装载有一种或多种药剂。在特定实例中，一种或多种药剂包含在药物聚合物基质中，或包含在聚合物顶层或涂层中，或作为顶层或涂层涂覆。在被配置成释放两种或更多种药剂的装置的优选实例中，药剂包含在相同的聚合物基质或不同的聚合物基质中，或者一种药剂在聚合物基质中而另一种药剂在顶部聚合物涂层下。在又一优选实例中，装置在相同聚合物基质中含有三种药剂。在另一实例中，每种药物都包含在单独的聚合物基质中。在又一实例中，两种药剂包含在一种聚合物基质中，而第三种药剂包含在单独的聚合物基质或顶层或涂层中。在又一实例中，一种或多种药剂包含在相同的聚合物基质中，并且聚合物材料的顶层或涂层覆盖装置的表面。
在一些实例中，装置是被配置成释放一种或多种药剂的球囊导管，所述药剂包含因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂中的一者或两者，其中在一个实例中，球囊表面直接或与赋形剂一起包含所述一种或两种药剂，所述药剂包含在聚合物基质中，包含在微球或纳米球中，包含在水凝胶中，等等。在一些实例中，球囊含有一种或两种药剂，并且被配置成通过球囊中的孔隙将所述药剂释放到组织部位中。在优选实例中，一种或多种药剂是阿哌沙班和阿加曲班。在另一实例中，药剂是利伐沙班和阿加曲班。
本申请的目的是显示因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂，并且任选地与抗增殖剂组合，抑制平滑肌增殖、凝血酶形成、纤维蛋白形成、凝块形成、炎症、体腔或血管阻塞、装置功能退化和/或不良临床事件中的一者或多者或增强其溶解。抗凝剂已成功用于全身应用。尽管取得了这样的成功，但抗凝剂在局部递送时具有有限至零成功。
尽管本文描述的许多实例描绘了一种或多种活性物质被涂覆于用于局部递送一种或多种活性物质的装置上，但本领域普通技术人员将理解，本文描述的任何装置都可以通过任何其他手段局部递送一种或多种活性物质。例如，一种或多种活性物质可以涂覆、浸渍、印刷、沉积、涂漆、刷涂、装载或以其他方式设置在装置的一个或多个表面上以用于局部递送。在一些实例中，一种或多种活性物质可以并入装置的骨架结构中。替代地或组合地，一种或多种活性物质可以通过耦接到装置的药物贮存器局部递送。在一些实例中，一种或多种活性物质可以涂覆或以其他方式直接设置在装置的一个或多个表面上。在一些实例中，一种或多种活性物质可以在载体(如聚合物基质)中涂覆或以其他方式设置在装置的一个或多个表面上。在一些实例中，一种或多种活性物质可以与聚合物交联，或与自身交联，或与另一种药物交联(以便成为另一种活性物质，例如，在体内断开连接之后)。在一些实例中，载体可以是赋形剂、聚合物或其他类型的材料，以便于将药物施加或控制到装置上，或控制药物从装置中释放，或保护药物在进入体内或在体内展开期间不被洗掉。在一些实例中，载体可以包含微球或纳米球。
图1A示出了上面设置有治疗涂层120的示例性装置100的侧透视图。在一些实例中，装置100可以包含如本文所述被配置成在患者体内使用的临时或非临时装置。例如，装置100可以包含血管支架110，其具有多根编织细丝或从图案化为支架的激光管切割而成。装置100可以具有被配置成在患者身体内内部使用的外部表面。治疗组合物可以设置在装置100的外部表面上。治疗组合物可以构成涂层120，其包含一种或多种生物活性剂(本文也称为活性物质)和任选的一种或多种载体，如本文所述。载体可以例如包含如本文所述的可生物降解或不可降解的聚合物或基质材料。治疗组合物(例如，涂层120)可以被配制成当邻近由手术或介入导致的损伤部位定位或植入时局部释放一种或多种生物活性剂。
在一些实例中，涂层120可以包含如本文所述的聚合物材料。
在一些实例中，涂层120可以包含生物活性剂的治疗组合物，包括直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和/或抗增殖剂。在一些实例中，涂层120可以包含直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在一些实例中，涂层120可以包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂，但不包含抗增殖剂。在一些实例中，涂层120可以包含直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂，但不包含直接因子IIa抑制剂。在一些实例中，涂层120可以包含直接因子Xa抑制剂，但不包含直接因子IIa抑制剂或抗增殖剂。
当治疗组合物包含直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂时，治疗组合物可以分别以1:3:1、3:2:1、2:2:1、2:3:1、3:3:1、5:5:1或6:6:1的重量比存在于载体材料中。在一些实例中，治疗组合物中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比可以为约5:5:2。在一些实例中，涂层中直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的重量组成比可以在约6:6:1至1:3:1范围内。
当治疗组合物包含直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂时，直接因子IIa抑制剂与直接因子Xa抑制剂与抗增殖剂的释放速率比可以为约1:1:1至约4:4:1。在一些实例中，涂层可以被配置成以相同速率释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。在其他实例中，涂层可以被配置成以不同速率释放直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和抗增殖剂。
在一些实例中，涂层可以被配置成以约4μg/小时/mm装置100至约14μg/天/mm装置100的速率释放直接因子IIa抑制剂。
在一些实例中，涂层可以被配置成以约4μg/小时/mm装置100至约14μg/天/mm装置100的速率释放直接因子Xa抑制剂。
在一些实例中，涂层可以被配置成以约1μg/小时/mm装置100至约4μg/天/mm装置100的速率释放抗增殖剂。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂对因子IIa的抑制效力的范围可以为约0.001nM至约100nM。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂对因子Xa的抑制效力的范围可以为约0.001nM至约50nM。
在一些实例中，直接因子IIa抑制剂可以包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂可以包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂可以包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，抗增殖剂可以包含雷帕霉素或其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物或前药。
在一些实例中，直接因子Xa抑制剂可以包含阿哌沙班，直接因子IIa抑制剂可以包含阿加曲班，并且抗增殖剂可以包含雷帕霉素。
在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面上和结构的内部表面上。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面(近腔)、结构的内部表面(管腔)和结构的侧表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的一个或多个表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构的所有表面上。在另一些实例中，治疗组合物设置在结构上或结构中的贮存器中。在一些实例中，治疗组合物设置在结构的外部表面上。
图1B示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122。在一些实例中，装置100可以包含支架110，所述支架具有设置在其上的涂层120的第一层122。涂层120可以设置在支架110的外部表面上(例如，在支架的一根或多根细丝的近腔表面上或支架的支柱上)、支架110的内部表面上(例如，在支架的一根或多根细丝的管腔表面上)、或者在支架110的外部表面和内部表面两者上(例如，部分或完全围绕支架的一根或多根细丝)。涂层120的第一层122被示出为完全涂覆支架110的每根细丝。在一些实例中，层122不在支架110的外部表面上。第一层122可以包含一种或多种生物活性剂。例如，第一层122可以包含一种生物活性剂、两种生物活性剂、三种生物活性剂或更多。在一些实例中，第一层可以包含直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和/或抗增殖剂，或本文描述的或基于本文教示的本领域普通技术人员已知的任何其他药剂。
图1C示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122和第二层124。涂层120可以包含生物活性剂的治疗组合物。治疗组合物可以包含分布在第一层122和/或第二层124内的一种或多种生物活性剂。
在一些实例中，第一层122或第二层124可以包含一种或多种生物活性剂，并且另一层可以不包含生物活性剂。
在一些实例中，第一层122可以包含一种或多种生物活性剂，并且第二层可以包含一种或多种生物性剂。第一层122和第二层124可以被配置成以相同的速率释放它们各自的生物活性剂。替代地，第一层122和第二层124可以被配置成以不同的速率释放它们各自的生物活性剂。
在一些实例中，第一层122可以包含直接因子IIa抑制剂，并且第二层124可以包含直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第一层122可以包含直接因子Xa抑制剂，并且第二层124可以包含直接因子IIa抑制剂。
在一些实例中，第一层122可以包含抗增殖剂，并且第二层124可以包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂。
在一些实例中，第一层122可以包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂，并且第二层可以包含抗增殖剂。
在一些实例中，层122、124中的一者或两者可以包含如本文所述的聚合物材料。例如，第一层122可以包含聚合物材料，并且第二层124可以不包含聚合物材料。替代地，第一层122可以不包含聚合物材料，并且第二层124可以包含聚合物材料。替代地，第一层122和第二层124两者可以包含相同或不同的聚合物材料和/或聚合物材料浓度和/或配方。
第一层122和/或第二层124可以设置在支架110的外部表面上(例如，在支架的一根或多根细丝的近腔表面上)、支架110的内部表面上(例如，支架的一根或多根细丝的管腔表面上)、或者支架110的外部表面和内部表面两者上(例如，部分或完全围绕支架的一根或多根细丝)。涂层120的第一层122和第二层124被示出为完全涂覆支架110的每根细丝。然而，本领域普通技术人员将理解，第一层122和第二层124可以不同地涂覆支架110。例如，涂层120的第一层122可以完全围绕支架110的每根细丝，而第二层124可以仅施加于支架110的一个表面(例如，管腔或近腔)上。在一些实例中，层122、124不在支架110的外部表面上。
图1D示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122、第二层124和第三层126。涂层120可以包含生物活性剂的治疗组合物。治疗组合物可以包含分布在第一层122、第二层124和/或第三层126内的一种或多种生物活性剂。
在一些实例中，第一层122、第二层124和/或第三层126可以包含一种或多种生物活性剂，并且其他层中的一者或多者可以不包含生物活性剂。
在一些实例中，第一层122可以包含一种或多种生物活性剂，第二层可以包含一种或多种生物活性剂，并且第三层126可以包含一种或多种生物活性剂。第一层122、第二层124和第三层126可以被配置成以相同的速率释放它们各自的生物活性剂。替代地，第一层122、第二层124或第三层126中的两者或更多者可以被配置成以不同的速率释放它们各自的生物活性剂。
在一些实例中，第一层122可以包含直接因子IIa抑制剂，第二层124可以包含直接因子Xa抑制剂，并且第三层可以包含抗增殖剂。在一些实例中，第一层122可以包含直接因子Xa抑制剂，第二层124可以包含直接因子IIa抑制剂，并且第三层可以包含抗增殖剂。
在一些实例中，第一层122可以包含抗增殖剂，第二层124可以包含直接因子IIa抑制剂，并且第三层124可以包含直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，第一层122可以包含抗增殖剂，第二层124可以包含直接因子Xa抑制剂，并且第三层124可以包含直接因子IIa抑制剂。
在一些实例中，层122、124、126中的一者、两者或三者可以包含如本文所述的聚合物材料。例如，第一层122可以包含聚合物材料，第二层124可以包含聚合物材料，并且第三层124可以不包含聚合物材料。层122、124、126可以包含相同或不同的聚合物材料和/或聚合物材料浓度和/或配方。
第一层122、第二层124和/或第三层126可以设置在支架110的外部表面上(例如，在支架的一根或多根细丝的近腔表面上)、支架110的内部表面上(例如，在支架的一根或多根细丝的管腔表面上)、或者支架110的外部表面和内部表面两者上(例如，部分或完全围绕支架的一根或多根细丝)。涂层120的第一层122、第二层124和第三层126被示出为完全涂覆支架110的每根细丝。然而，本领域普通技术人员将理解，第一层122、第二层124和第三层126中的一者或多者可以不同地涂覆支架110。例如，涂层120的第一层122可以完全围绕支架110的每根细丝，而第二层124可以施加到支架110的第一表面(例如，管腔)，并且第三层126可以施加到第二表面(例如，近腔)。在一些实例中，层122、124、126不在支架110的外部表面上。
基于本文的描述，本领域普通技术人员将理解，本文所述的任何涂层120可以包含任何数目的期望的层(122、124、126等)，并且所述层可以包含任何数目和组合的期望的生物活性剂、载体材料等。
图1E示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的单层122。在一些实例中，治疗涂层120可以包含单层122，其包含多种生物活性剂。例如，单层122可以包含如本文所述的抗增殖剂、直接因子Xa抑制剂和/或直接因子IIa抑制剂的治疗组合物。生物活性剂可以在单层122的载体材料中均匀分布。替代地，生物活性剂可以在单层122的载体材料中不均匀分布。在一些实例中，载体材料是聚合物材料。
在一些实例中，治疗组合物可以包含如本文所述的直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和/或抗增殖剂。
图2A示出了上面设置有治疗涂层120的示例性装置100的侧透视图。在一些实例中，装置100可以包含临时或非临时装置，其被配置成在如本文所述的主题内使用。例如，装置100可以包含导管132上的药物涂层球囊130。涂层120可以包含一种或多种生物活性剂和任选的一种或多种载体，如本文所述。载体可以例如包含如本文所述的可生物降解聚合物或聚合物材料。涂层120可以被配置成当邻近由手术或介入导致的第一实质性损伤部位定位或植入时，局部释放一种或多种生物活性剂。替代地，一种或多种活性剂可以并入球囊内的贮存器中，并通过球囊中的穿孔或当球囊膨胀时药剂的滴落而释放到损伤部位中。
在一些实例中，装置可以包含药物洗脱球囊，其被配置成在使用或不使用涂层120的情况下洗脱本文所述的一种或多种生物活性剂或组合。例如，一种或多种药剂可以通过药物洗脱支架来洗脱，并且一种或多种药剂可以涂覆于药物洗脱支架上。
图2B示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122。在一些实例中，装置100可以包含上面设置有涂层120的第一层122的药物涂层球囊130。第一层122可以包含一种或多种生物活性剂。例如，第一层122可以包含一种生物活性剂、两种生物活性剂、三种生物活性剂或更多。在一些实例中，第一层可以包含直接因子IIa抑制剂、直接因子Xa抑制剂和/或抗增殖剂，或本文描述的或基于本文教示的本领域普通技术人员已知的任何其他药剂。第一层122可以实质上类似于本文描述的任何层(例如，实质上类似于关于图1B描述的层)。
图2C示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122和第二层124。涂层120可以包含生物活性剂的治疗组合物。治疗组合物可以包含分布在第一层122和/或第二层124内的一种或多种生物活性剂。第一层122和/或第二层124可以实质上类似于本文描述的任何层(例如，实质上类似于关于图1C描述的层)。
图2D示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的第一层122、第二层124和第三层126。涂层120可以包含生物活性剂的治疗组合物。治疗组合物可以包含分布在第一层122、第二层124和/或第三层126内的一种或多种生物活性剂。第一层122、第二层124和/或第三层126可以实质上类似于本文描述的任何层(例如，实质上类似于关于图1D描述的层)。
图2E示出了具有治疗涂层120的医疗装置100的横截面图，所述治疗涂层包含设置在其上的单层122。在一些实例中，治疗涂层120可以包含单层122，其包含多种生物活性剂。例如，单层122可以包含如本文所述的抗增殖剂、直接因子Xa抑制剂和/或直接因子IIa抑制剂的治疗组合物。生物活性剂可以在单层122的载体材料中均匀分布。替代地，生物活性剂可以在单层122的载体材料中不均匀分布。在一些实例中，载体材料是聚合物材料。
在一些实例中，药物涂层球囊用于促进在目标部位临时装置展开期间目标组织快速并且有效地摄取药物。涂层可以超过一个。
在一些实例中，所述层可以包含治疗剂和超过一种赋形剂。例如，一种赋形剂可以用于改善另一种或多种赋形剂的球囊粘附性，所述赋形剂在促进药物的组织摄取方面具有优势，并有助于在展开期间使药物快速移动离开医疗装置并进入目标组织。
在一些实例中，治疗剂在医疗装置与组织接触后快速释放并易于吸收。
在又一实例中，球囊可以任选地采用载体赋形剂进行涂覆，以促进药物转移到血管壁并控制释放速率。可以使用多种载体赋形剂和技术。所选赋形剂可以是单独的造影剂(即，碘普罗胺(iopromide))、尿素、右旋糖苷、虫胶、虫胶酸、角化病(一种天然衍生的蛋白质)、增塑剂(即，柠檬酸丁酰三己酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸酯、甘油、其他有机酯)、亲水空间、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其水凝胶、表面活性剂、非离子表面活性剂聚山梨酸酯/山梨醇(即，Tween20、Tween60或Tween80)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、亲水性赋形剂如磷脂、两亲性聚合物如聚(乙二醇)(即，PEG 8000)、聚(氧化乙烯)(PEO)(分子量范围为100,000至10,000,000)、聚乙烯亚胺(PEI)或直链或支链多氮丙啶、由作为亲水性嵌段的聚(氧化乙烯)(PEO)和聚(醚)、聚(氨基酸)构成的两亲性嵌段共聚物、疏水性聚合物空间、可生物降解聚合物如聚DL丙交酯-共-乙交酯、聚L丙交酯-共-己内酯、耐久性聚合物，或其组合。
在一些实例中，涂层溶液中的治疗剂是mTOR，如诺沃莫司或雷帕霉素。
在一些实例中，涂层溶液中的治疗剂是因子Xa抑制剂，如利伐沙班或阿哌沙班。
在另一实例中，因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班与阿加曲班的组合从球囊导管局部释放，以抑制血管损伤后的平滑肌增殖。
在一些实例中，治疗剂可以释放到冠状动脉或股浅动脉(SFA)或膝下(BTK)。
在其他实例中，抑制纤维蛋白形成和/或血栓形成或增强其溶解或促进纤维蛋白溶解和/或血栓溶解的一种或多种药剂中的每一者从临时装置(如药物涂层球囊)中释放，并任选地连续或间歇地在至少约1秒、10秒、30秒、1分钟、2分钟或长达10分钟的时段内局部施用。
在其他实例中，在约1分钟、15分钟、30分钟、1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月或1年内从装置中释放大量或实质上全部的纤维蛋白形成抑制剂、血栓形成抑制剂或纤维蛋白或血栓溶解促进剂中的每一者。在优选实例中，包含因子IIa抑制剂或因子Xa抑制剂的一种或多种药剂被配置成在至少28天、优选在至少90天、在至少6个月或在至少1年内实质上释放。
在一些实例中，一种或多种活性物质中的每一者以一定速率从药物涂层球囊释放，所述速率足以在组织接触的约1-2分钟内在第一实质性损伤部位产生约1ng/mg组织至约100ng/mg组织范围内的组织浓度的每种药剂。
在一些实例中，一种或多种药剂中的每一者从药物涂层球囊中释放，足以使药剂中的每一者产生的组织浓度甚至持续超过7至28天。
图3A示出了具有治疗涂层120的医疗装置100，其邻近损伤部位设置以将治疗剂递送到组织段200。图3A未按比例绘制。例如，装置120可以包含支架110和设置在其上的治疗涂层120。在其他实例中，装置100可以包含球囊或本文所述的其他装置或器械(例如，图2A所示的球囊130)。支架110可以被配置成定位在邻近血管壁的血管内。当装置100与血管壁接触时，涂层120可以被配置成将一种或多种生物活性剂从其中局部释放到第一损伤部位处或邻近第一损伤部位的组织段200，如图3A中的箭头所示。涂层120可以被配置成局部释放一种或多种生物活性剂，使得接近(例如，接近装置100近端的约5mm内的相邻组织段210)、邻近(例如，组织段200)和/或远离(例如，远离装置100远端的约5mm内的相邻组织段220)装置100的组织段在植入的约30分钟至约4小时内实现一种或多种生物活性剂的治疗浓度。装置将药物释放到组织部位、体腔、装置表面以及与所述装置相邻的组织。
在一些实例中，治疗涂层120可以设置在装置100的近腔侧上。替代地或组合地，治疗涂层120可以设置在装置100的管腔侧上。在一些实施方案中，涂层120可以将一种或多种生物活性剂局部释放到邻近装置100的近腔侧的组织段200中，释放到与装置100近侧间隔开的相邻组织段210中，和/或释放到与装置100远侧间隔开的相邻组织段220中。替代地或组合地，涂层120可以将一种或多种生物活性剂局部释放到体腔230中。如本文所述，递送到管腔侧防止装置表面血栓形成，并将一种或多种生物活性剂释放到血流中。
在一些实例中，治疗涂层120可以将一种或多种生物活性剂局部释放到装置表面，所述装置表面可以邻近所关注的组织段设置。涂层120可以足以抑制血小板聚集、血栓、凝血酶和/或凝块形成的剂量/浓度将一种或多种生物活性剂释放到装置表面。与血液接触的壁或组织附近应具有足以抑制血小板聚集、纤维蛋白、凝血酶和/或凝块形成的药物浓度。
在一些实例中，治疗涂层120可以将一种或多种生物活性剂局部释放到邻近组织段的血液中。
在一些实例中，治疗涂层120可以被配置成以实质上低于每种药剂的全身治疗剂量的剂量释放一种或多种药剂，以最小化脱靶效应。优选地，剂量是全身剂量的至少约5分之一倍或更低，或更优选地是全身剂量的约10分之一倍或更低。
在许多实例中，组织段由耦接到释放药剂的装置的组织段构成。例如，如果支架或球囊导管的长度为20mm，则组织段的长度为20mm。在另一具体实例中，药剂被释放到组织段之外。例如，当耦接到装置的组织段的长度为20mm时，与组织段相邻的组织被称为相邻组织段。在许多情况下，相邻组织段在接近和远离组织段的1mm至10mm范围内、优选地在1mm至5mm范围内、更优选地约5mm并且最优选地在接近和远离组织段的约5mm。
如本文所用，术语涂层是指设置在装置表面上的一个或多个层。在一些实例中，将单个涂层施加到装置。在其他实例中，使用一个或多个涂层。在一些实例中，治疗组合物的每种组分设置在涂层的同一层内。在一些实例中，治疗组合物的至少一种组分设置在涂层的不同层中。在一些实例中，治疗组合物的一种或多种组分涂覆于装置的所有表面上。在一些实例中，治疗组合物的一种或多种组分涂覆于装置的单个表面上。在一些实例中，治疗组合物的一种或多种组分涂覆于装置的两个或更多个表面上。在一些实例中，治疗组合物的一种或多种组分涂覆于装置的至少四个表面(例如，内表面、外表面、第一侧和第二侧)上。在一些实例中，治疗组合物的一种或多种组分不通过涂层递送。本领域普通技术人员将理解，代替本文所述的涂层或除本文所述的涂层之外，本文所述的任何治疗组合物的一种或多种组分作为涂层的一部分可以类似地通过输注或直接注射，或通过浸透治疗组合物一种或多种组分的装置来局部递送到组织。例如，在一些情况下，装置可以包含装置上或装置中的贮存器中的治疗组合物的一种或多种组分。替代地或组合地，装置可以包含分散在装置结构内的治疗组合物的一种或多种组分。
图3B示出了邻近损伤部位设置的医疗装置100，其用于将治疗剂递送到组织段200。图3B未按比例绘制。例如，装置120可以包含支架110。支架110可以实质上类似于本文描述的任何支架，除了它可以不包含涂层。取而代之，支架可以浸透治疗组合物和/或支架可以耦接到容纳治疗组合物的贮存器。在其他实例中，装置100可以包含具有贮存器的球囊、输注导管或本文所述的其他装置或器械(例如，图2A所示的球囊130)。支架110可以被配置成定位在邻近血管壁的血管内。当装置100与血管壁接触时，治疗组合物可以将一种或多种活性物质从其中局部释放到第一损伤部位处或邻近第一损伤部位的组织段200，如图3B中的箭头所示。治疗组合物可以被配制成局部释放一种或多种活性物质，使得接近(例如，接近装置100近端的约5mm内的相邻组织段210)、邻近(例如，组织段200)和/或远离(例如，远离装置100远端的约5mm内的相邻组织段220)装置100的组织段在植入的约30分钟至约4小时内实现一种或多种生物活性剂的治疗浓度。
在一些实例中，治疗组合物可以被配制成以实质上低于每种药剂的全身治疗剂量的剂量释放一种或多种药剂，以最小化脱靶效应。优选地，剂量是全身剂量的至少约5分之一倍，或更优选地是全身剂量的约10分之一倍。
在许多实例中，组织段由耦接到释放药剂的装置的组织段构成。例如，如果支架或球囊导管的长度为20mm，则组织段的长度为20mm。在另一具体实例中，药剂被释放到组织段之外。例如，当耦接到装置的组织段的长度为20mm时，与组织段相邻的组织被称为相邻组织段。在许多情况下，相邻组织段在接近和远离组织段的1mm至10mm范围内、优选地在1mm至5mm范围内、更优选地约5mm并且最优选地在接近和远离组织段的约5mm。
图4示出了用支架治疗患者凝血的方法400的流程图。
在步骤401，可以在目标部位处引起任选的损伤。例如，球囊可以定位于目标部位的病变处(例如，穿过斑块)，并扩张以为装置(例如，支架)的目标部位作准备(例如，打开动脉)。替代地或组合地，手术工具或其他装置可以如本文所述在目标部位处产生第一损伤。
在步骤402，可以提供包含具有外表面的结构的装置。装置可以包含本文描述的任何装置。例如，装置可以包含植入物(如支架)或球囊。在一些实例中，装置可以是涂层支架。在一些实例中，装置可以是导管。在一些实例中，装置可以是涂层球囊。在一些实例中，装置可以是球囊贮存器。
在步骤403，一种或多种活性物质可以任选地在引起损伤之前从结构中释放。在一些实例中，一种或多种活性物质可以在放置在目标位置之前、期间和/或之后从结构中释放。在一些实例中，一种或多种活性物质可以在结构在目标位置展开(随后可能引起损伤)之前从结构中释放。在一些实例中，一种或多种活性物质可以在结构在目标位置展开期间从结构中释放。
在步骤404，可以将结构在患者身体内的目标位置展开。在一些实例中，结构的展开可以包含将所述结构相对于目标位置和/或损伤部位扩张。结构的展开可能在目标位置引起损伤。在一些实例中，在展开结构之前(例如，使用任选的步骤401中描述的另一装置)引起损伤。在一些实例中，结构的展开不对目标位置引起损伤。
在步骤405，一种或多种活性物质可以从结构中释放到损伤部位。在一些实例中，一种或多种活性物质可以在放置在损伤部位之前、期间和/或之后从结构中释放。在一些实例中，治疗组合物可以包含一种或多种活性物质。一种或多种活性物质可以包含如本文所述的直接因子Xa抑制剂、直接因子IIa抑制剂和/或抗增殖剂。例如，一种或多种活性物质可以包含如本文所述的阿哌沙班、阿加曲班和/或西罗莫司。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂和/或直接因子IIa抑制剂可以比抗增殖剂更快地释放。在一些实例中，治疗组合物可以构成结构外部表面上的涂层。在一些实例中，涂层可以包含如本文所述的一个或多个层。在一些实例中，治疗组合物可以设置在与结构的外部表面流体耦接的药物贮存器内，并且递送治疗组合物可以包含将治疗组合物从药物贮存器中递送到展开的结构的外部表面，并从其中递送到组织。
尽管上述步骤示出了根据实例治疗患者凝血的方法400，但是本领域普通技术人员将认识到基于本文所述教示的许多变化。所述步骤可以按不同的次序完成。可以添加或删除步骤。所述步骤中一些步骤可以包含子步骤。为了组装物品的至少一部分，可以根据需要重复许多步骤。
例如，在一些实例中，步骤405可以在多个步骤中发生，使得多种活性物质中的一种或多种活性物质在所述多种活性物质中的一种或多种其他活性物质之前从治疗组合物中释放。例如，直接因子Xa抑制剂和/或直接因子IIa抑制剂可以在抗增殖剂之前释放。替代地或组合地，步骤405可以发生在步骤404之前，使得所述结构在被邻近损伤部位定位之前释放活性物质中的一种或多种。
本领域普通技术人员将理解，本文描述的方法可以用于广泛的装置。例如，方法400可以经调适用于放置药物涂层(或药物输注)支架、球囊、心脏起搏器导线、移植物如主动脉移植物、分流器如AV分流器、二尖瓣/主动脉瓣置换(其中药物被并入保持瓣膜的结构或瓣膜或两者中)、二尖瓣修复装置如Mitra夹(其中药物被并入夹中)、watchman装置、Neuro装置如偏流器(Flow Diverter)、神经线圈、髋关节置换装置、膝关节置换装置、肩部植入物等。
如本文所用，术语“涂层”是指设置在装置结构表面上的聚合物和/或药物(或治疗剂或活性剂)层。所述层可以包含聚合物、药物或药物和聚合物的组合。
如本文所用，术语“顶层或涂层”是指涂层的最外层。顶层或涂层可以包含聚合物、药物(或治疗剂或活性剂)或药物和聚合物的组合。顶层或涂层可以包含与设置在其下面的涂层的层相同的聚合物或不同的聚合物。顶层或涂层可以包含与设置在其下面的涂层的层相同的药物或不同的药物。
如本文所用，术语“基质”是指药物(或治疗剂或活性剂)和聚合物的混合物。
术语抗凝血酶、凝血酶抑制剂和凝血酶形成抑制剂在本文中可互换使用。此外，术语抗纤维蛋白、纤维蛋白抑制剂和纤维蛋白形成抑制剂在本文中可互换使用。
如本文所用，直接因子Xa抑制剂是指直接作用于因子Xa而不使用抗凝血酶作为介体的因子Xa的直接选择性抑制剂。术语“直接因子Xa抑制剂”在本文中与术语“因子Xa抑制剂”或“抗因子Xa”可互换使用。直接因子Xa抑制剂抑制凝血酶形成和/或纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成。直接因子Xa抑制剂包括但不限于阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)或2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)、或伊利巴沙班(PD 0348292)、或2-(5-脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)。优选的直接Xa抑制剂包括阿哌沙班和利伐沙班。
如本文所用，直接因子IIa抑制剂是指直接作用于因子IIa/凝血酶的因子IIa(本文也称为凝血酶)的直接选择性抑制剂。术语“直接因子IIa抑制剂”在本文中与术语“因子IIa抑制剂”或“抗因子IIa”可互换使用。直接因子IIa抑制剂抑制凝血酶形成和/或纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成。直接凝血酶/因子IIa抑制剂包括但不限于阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定。优选的直接因子IIa抑制剂包括阿加曲班。
如本文所用，抗增殖剂是指抑制细胞生长、增殖和/或代谢的抗增殖剂、抗有丝分裂剂、细胞抑制剂和抗迁移剂。抗增殖剂的实例包括但不限于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的抑制剂、雷帕霉素(也称为西罗莫司)、氘化雷帕霉素、雷帕霉素前药TAFA93、40-O-烷基-雷帕霉素衍生物、40-O-羟烷基-雷帕霉素衍生物、依维莫司{40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素}、40-O-(3-羟基)丙基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羟基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-烷氧基烷基-雷帕霉素衍生物、比奥莫司{40-O-(2-乙氧基乙基)-雷帕霉素}、40-O-酰基-雷帕霉素衍生物、替西罗莫司{40-(3-羟基-2-羟甲基-2-甲基丙酸酯)-雷帕霉素或CCI-779(替西罗莫司)、含40-O-磷的雷帕霉素衍生物、利达福莫司(40-二甲基亚膦酰-雷帕霉素)或AP23573(利达福莫司，以前称为去氟莫司(deforolimus))、含40(R或S)-杂环基-或杂芳基的雷帕霉素衍生物、佐他莫司{40-表-(N1-四唑基)-雷帕霉素或ABT-578(佐他莫司)、40-表-(N2-四唑基)-雷帕霉素、32(R或S)-羟基-雷帕霉素、迈奥莫司(32-脱氧-雷帕霉素)、诺沃莫司(16-O-去甲基-雷帕霉素)、紫杉烷、紫杉醇、多西紫杉醇、细胞松弛素、细胞松弛蛋白A至J、拉春库林(latrunculin)及其盐、异构体、溶剂化物、类似物(包括氘化类似物)、衍生物、代谢物和前药。本文使用了雷帕霉素的IUPAC编号系统。优选的抗增殖剂包括mTOR抑制剂和/或紫杉烷，或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
表A提供了雷帕霉素、依维莫司、比奥莫司、替西罗莫司、利达福莫司、佐他莫司、迈奥莫司和诺沃莫司中每一者的衍生物的非限制性实例。
表A.雷帕霉素类化合物的衍生物
Figure BDA0004113618700001191
Figure BDA0004113618700001201
Figure BDA0004113618700001211
本领域普通技术人员将理解，本文所述的装置和方法可以与一种或多种另外的生物活性剂组合使用。此类药剂任选地包括抗有丝分裂剂、细胞抑制剂、抗迁移剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、抗炎剂、抗缺血剂、抗高血压剂、血管扩张剂、抗高脂血症剂、抗糖尿病剂、抗癌剂、抗肿瘤剂、抗血管生成剂、血管生成剂、抗趋化因子剂、促进愈合剂、抗细菌剂、抗真菌剂及其组合。应理解，生物活性剂可以发挥超过一种生物效应。
令人惊讶地发现，当两种药剂因子Xa抑制剂和因子IIa抑制剂(阿哌沙班和阿加曲班)组合或另外与第三抗增殖剂组合测试时，抗凝剂或纤维蛋白/血栓形成抑制剂的使用也增强或有助于抑制细胞增殖、平滑肌细胞增殖、增生或再狭窄(例如，平滑肌细胞增殖或增生)。
在优选实例中，装置释放一种或多种因子Xa抑制剂和/或一种或多种因子IIa抑制剂和/或一种或多种抗增殖剂，其中所述一种或多种药剂抑制凝血酶形成和/或纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成和平滑肌细胞增殖。
在一些实例中，对组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分的损伤是由手术或介入导致的第一实质性损伤。在某些实例中，手术或介入选自血管手术和介入、心血管手术和介入、外周血管手术和介入、血管移植、血管置换、血管成形术、血栓切除术、血管支架置入、血管激光治疗、冠状动脉旁路手术、冠状动脉造影术、冠状动脉支架植入、颈动脉手术、外周支架植入、器官移植、人工心脏移植和整形美容手术和介入。在另外的实例中，损伤是由递送一种或多种活性物质和任选的一种或多种其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)的装置引起的第一实质性损伤。在一些实例中，对组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分的实质性损伤是由于在手术或介入中装置与组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分的接触导致的(例如，引起对血管内皮的损害的装置接触、切割组织的手术切割器械、嵌入血管壁中的展开支架等)。在其他实例中，对组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分的实质性损伤有可能在损伤部位或与其相邻区域处引发纤维蛋白/血栓形成、细胞迁移、细胞增殖或炎症或其组合。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/秒/mm装置至约50μg/天/mm装置的速率、优选以1μg/min/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率、更优选以1μg/小时/mm装置至约30μg/天/mm装置的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，一种或多种活性物质中的每一种从临时或非临时装置释放的速率在约1μg/小时/mm装置长度至约30μg/天/mm装置长度，例如约1μg/小时/mm装置长度至约20μg/天/mm装置长度范围内。在一些实例中，治疗组合物被配制成以1μg/小时/mm装置至约20μg/天/mm装置的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物可以被配制成以约1μg/小时/mm装置长度至约14μg/小时/mm装置长度范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物可以被配制成以在由以下任意两个值限定的范围内的速率释放一种或多种活性物质：约1μg/小时/mm装置长度、约2μg/小时/mm装置长度、约3μg/小时/mm装置长度、约4μg/小时/mm装置长度、约5μg/小时/mm装置长度、约6μg/小时/mm装置长度、约7μg/小时/mm装置长度、约8μg/小时/mm装置长度、约9μg/小时/mm装置长度、约10μg/小时/mm装置长度、约11μg/小时/mm装置长度、约12μg/小时/mm装置长度、约13μg/小时/mm装置长度、约14μg/小时/mm装置长度、约15μg/小时/mm装置长度、约16μg/小时/mm装置长度、约17μg/小时/mm装置长度、约18μg/小时/mm装置长度、约19μg/小时/mm装置长度、约20μg/小时/mm装置长度、约21μg/小时/mm装置长度、约22μg/小时/mm装置长度、约23μg/小时/mm装置长度、约24μg/小时/mm装置长度、约25μg/小时/mm装置长度、约26μg/小时/mm装置长度、约27μg/小时/mm装置长度、约28μg/小时/mm装置长度、约29μg/小时/mm装置长度或约30μg/小时/mm装置长度。
在一些实例中，治疗组合物可以被配制成不释放一种或多种活性物质，直至经过预定时段以确保一种或多种活性物质释放到所关注的目标组织，并且不在结构递送到目标组织期间释放。在一些实例中，治疗组合物可以被配制成不释放一种或多种活性物质，直至结构的外部表面邻近损伤部位定位。在一些实例中，治疗组合物被配制成在引入患者身体内后不释放一种或多种活性物质，持续至少约1分钟、约5分钟、约30分钟、约1小时、约12小时或约24小时。在一些实例中，可以围绕结构的外部表面设置可去除的盖或护套，以防止一种或多种活性物质被释放，直至经过预定的时段。当经过预定的时段(例如，30分钟、1小时、12小时、24小时等)时，可以去除盖或护套，并且可以暴露治疗组合物，从而开始释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在结构的外部表面邻近损伤部位定位后约1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟或30分钟内开始释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，实质上所有的一种或多种活性物质中的每一者在约1天至约180天或更长时间内，例如在约1天至约90天内从临时或非临时装置中释放。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天或约28天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物可以被配制成在由以下任意两个值限定的范围内释放实质上所有的一种或多种活性物质：1天、3天、7天、14天、21天、28天、45天、90天、180天或更长时间。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、约6小时、约12小时、约1天或约3天内释放实质上所有的一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、约6小时、约12小时、约1天、约3天、约7天或约28天内释放至少50％、至少60％或至少70％的一种或多种活性物质。
在一些实例中，一种或多种活性物质中的每一者以一定速率从临时或非临时装置中释放，所述速率足以在组织接触的约3小时内在损伤部位产生约5ng/mg组织至约200nm/mg组织范围内的组织浓度的每种药剂。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在所述结构的外部表面邻近损伤部位定位后约3小时内在损伤部位产生约2ng/mg组织至约800ng/mg组织、约2ng/mg组织至约200ng/mg组织、优选约20ng/mg组织至约200ng/mg组织、更优选约40ng/mg组织至约200ng/mg组织的组织浓度的所述一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在损伤部位产生约10ng/mg组织至约100ng/mg组织范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。治疗组合物可以被配制成以一定速率将一种或多种活性物质局部释放到损伤部位，所述速率足以在邻近损伤部位放置后的约3小时内在损伤部位产生由以下任意两个值限定的范围内的组织浓度的一种或多种活性物质：2ng/mg组织、5ng/mg组织、10ng/mg组织、20ng/mg组织、30ng/mg组织、40ng/mg组织、50ng/mg组织、60ng/mg组织、70ng/mg组织、80ng/mg组织、90ng/mg组织、100ng/mg组织、110ng/mg组织、120ng/mg组织、130ng/mg组织、140ng/mg组织、150ng/mg组织、160ng/mg组织、170ng/mg组织、180ng/mg组织、190ng/mg组织或200ng/mg组织。
在另一实例中，装置释放1mg/mm装置长度至25mg/mm装置长度的一种或多种活性物质，并且优选地释放5mg/mm装置长度至20mg/mm装置长度的所述药剂。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时、12小时、1天、3天、7天、28天、90天或180天内以约2μg/mm装置至约100μg/mm装置、约5μg/mm装置至约100μg/mm装置、约7μg/mm装置至约100μg/mm装置、或约10μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天内以约5μg/mm装置至约100μg/mm装置范围内的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时或约12小时或约1天或约3天或约7天内以约0.5μg/mm2装置至约15μg/mm2装置、或约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置、或约2μg/mm2装置至约12μg/mm2装置、或约5μg/mm2装置至约12μg/mm2装置、或约7μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约3小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约12小时内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约7天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成在约28天、约90天或约180天内以约1μg/mm2装置至约12μg/mm2装置范围内的剂量释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，一种或多种药剂中的每一者以足以在组织接触的约28天内产生约1ng/mg组织至约100ng/mg组织范围内的组织浓度的每种药剂的速率从临时或非临时装置中释放。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天、约90天或约180天内在邻近装置结构的组织内产生约0.5ng/mg至约10ng/mg的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约0.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1ng/mg至约20ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约28天内在损伤部位产生约1.5ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以足以在约90天或约180天内在损伤部位产生约0.1ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度的速率释放一种或多种活性物质。
在一些实例中，一种或多种药剂中的每一者都以相同的速率从临时或非临时装置中释放。在其他实例中，一种或多种抑制纤维蛋白/血栓形成或促进纤维蛋白/血栓溶解的药剂和/或其他生物活性剂中的一者或多者以不同的速率从临时或非临时装置中释放。
在一些实例中，治疗组合物被配制成比抗增殖剂更快地释放直接因子Xa抑制剂和/或直接因子IIa抑制剂。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放比抗增殖剂更大剂量的直接因子Xa抑制剂。在一些实例中，直接因子Xa抑制剂的剂量为抗增殖剂的剂量的约1.25至约5倍、约1.5至约3倍或约1.5至约2.5倍。
在一些实例中，所述治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，相邻组织段)产生约0.5ng/mg至约500ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，所述治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，相邻组织段)产生约1ng/mg至约35ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，所述治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，相邻组织段)产生约1.5ng/mg至约30ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约3小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.2ng/mg至约25ng/mg、约2ng/mg至约25ng/mg或约4ng/mg至约25ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定的速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置(例如，在结构末端的近端或远端±5mm内)产生约0.1ng/mg至约50ng/mg、约0.25ng/mg至约20ng/mg、约1ng/mg至约50ng/mg或约3ng/mg至约50ng/mg范围内的组织浓度。在一些实例中，治疗组合物被配制成以一定的速率释放一种或多种活性物质，所述速率足以在约24小时内分别在所述结构近端或所述结构远端的近端或远端位置产生约0.3ng/mg至约10ng/mg范围内的组织浓度。
在一些实例中，所述治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)，以在损伤部位处实现相同组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子Xa抑制剂的血液浓度小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂而产生的直接因子Xa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子Xa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量Cmax。在其他实例中，中值Cmax为80ng/ml或123ng/ml或171ng/ml或321ng/ml或480ng/ml血液。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子Xa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子Xa抑制剂时通过全身递送直接因子Xa抑制剂产生的直接因子Xa抑制剂的中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)。在一些实例中，全身递送包含直接因子Xa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量(AUC(0-24)或AUC(0-∞))。在其他实例中，中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞))为724ng.h/ml或1437ng.h/ml或2000ng.h/ml或4000ng.h/ml。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的抗增殖剂血液浓度小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值最大血清浓度(Cmax)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在一些实例中，全身递送包含抗增殖剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的抗增殖剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的抗增殖剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送抗增殖剂产生的抗增殖剂的中值AUC(0-∞)(以ng.h/ml为单位)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子IIa抑制剂的血液浓度小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的直接因子IIa抑制剂的血液浓度小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子IIa抑制剂时通过全身递送直接因子IIa抑制剂而产生的直接因子IIa抑制剂的中值最大血清浓度(Cmax)。在一些实例中，全身递送包含直接因子IIa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，血液浓度大于通过全身递送产生的直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，血液浓度小于通过全身递送产生的直接因子IIa抑制剂的中值最小血清浓度(Cmin)。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量Cmax。在其他实例中，中值Cmax为80ng/ml或123ng/ml或171ng/ml或321ng/ml或480ng/ml血液。
在一些实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)，以在损伤部位处实现相同的组织浓度。在其他实例中，治疗组合物被配制成释放一定剂量的直接因子IIa抑制剂，所述剂量足以使产生的血浆药物水平曲线下面积(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)小于当服用一个或多个口服剂量的所述因子IIa抑制剂时通过全身递送直接因子IIa抑制剂产生的直接因子IIa抑制剂的中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞)，以ng.h/ml为单位)。在一些实例中，全身递送包含直接因子IIa抑制剂的单次口服剂量、每日口服剂量或最小口服剂量。在一些实例中，使用血浆血、血清血或全血中的一者测量(AUC(0-24)或AUC(0-∞))。在其他实例中，中值(AUC(0-24)或AUC(0-∞))为724ng.h/ml或1437ng.h/ml或2000ng.h/ml或4000ng.h/ml。
在一些实例中，局部递送一种或多种活性物质可以减少患者口服药物所需的时间和/或完全避免对此类药物的需要。
在一些实例中，一次性或在本文描述的某一时段(例如，6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月等)内任选全身施用的一种或多种活性物质中的每一者的剂量独立地为至少约1、5、10、20、50、100或500mg，或至少约1、5或10g。在其他实例中，装载于临时或非临时装置中和/或上的一种或多种活性物质中的每一者的量或从装置中释放的每种此类药剂的量独立地为至少约1、10、50、100或500μg，或至少约1、5、10或20mg。在其他实例中，装载于装置中和/或上的纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂中的每一者的量或从装置中释放的每种此类药剂的量独立地为约1μg至约20mg、或约10μg至约10mg、或约50μg至约5mg、或约100μg至约1mg、或约100μg至约500μg、或约500μg至约1mg。
在其他实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的一种或多种活性物质中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的血液或组织中和/或在与装置相邻的血液或组织中的浓度独立地为至少约0.001、0.01、0.1、1、10、50、100或500nM，或至少约1、10、50、100、500或1000μM。在某些实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的血液或组织中和/或在与装置相邻的血液或组织中的浓度独立地为约0.01或0.1nM至约1000μM、或约0.1或1nM至约500μM、或约1或10nM至约100μM、或约50nM至约50μM、或约10或100nM至约10μM、或约100nM至约1μM、或约1μM至约10μM。
在其他实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的一种或多种活性物质中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的组织中和/或在与装置相邻的组织中的浓度独立地为至少约0.01、0.1、1、10、50、100或500ng/gm组织，或至少约1、10、50、100、500或1000μg/gm组织。在某些实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的组织中和/或在与装置相邻的组织中的浓度独立地约0.01或0.1ng/gm组织至约1000μg/gm组织、或约0.1或1ng/gm组织至约500μg/gm组织、或约1或10ng/gm组织至约100μg/gm组织、或约50ng/gm组织至约50μg/gm组织、或约10或100ng/gm组织至约10μg/gm组织、或约100ng/gm组织至约1μg/gm组织、或约1μg/gm组织至约10μg/gm组织。
在另外的实例中，在递送或展开装置和/或损伤之前的约1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟、5分钟或1分钟内，期间和/或之后的约1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟、5分钟或1分钟内，从临时或非临时装置(其可能或可能不会对组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分引起损伤)中释放并且除局部之外任选全身施用的一种或多种活性物质中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的血液或组织中和/或在与装置相邻的血液或组织中的浓度独立地为至少约0.001、0.01、0.1、1、10、50、100或500nM，或至少约1、10、50或100μM。在其他实例中，在递送或展开装置和/或损伤之前的约1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟、5分钟或1分钟内，期间和/或之后的约1天、12小时、6小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟、5分钟或1分钟内，从临时或非临时装置(其可能或可能不会对组织、表面、血管/管腔壁或其他身体部分引起损伤)中释放并且除局部之外任选全身施用的一种或多种活性物质中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的组织中和/或在与装置相邻的组织中的浓度独立地为至少约0.01、0.1、1、10、50、100或500ng/gm组织，或至少约1、10、50或100μg/gm组织。
在一些实例中，用于一次性或在本文所述的某一时段(例如，6小时、12小时、1天、2天、3天、1周、2周、3周、1个月等)内任选全身施用的一种或多种任选其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)中的每一者的剂量独立地为至少约1、5、10、20、50、100或500mg，或至少约1、5或10g。在另外的实例中，装载于临时或非临时装置中和/或上的一种或多种任选其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)中的每一者的量或从装置中释放的每种此类药剂的量独立地为至少约1、10、50、100或500μg，或至少约1、5、10或20mg。在某些实例中，装载于装置中和/或上的任选其他种类的生物活性剂中的每一者的量或从装置中释放的每种此类药剂的量独立地为约1μg至约20mg、或约10μg至约10mg、或约50μg至约5mg、或约100μg至1mg、或约100μg至500μg、或约500μg至1mg、或约50μg至约200μg。
在其他实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的一种或多种任选其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的组织中和/或在与装置相邻的组织中的浓度独立地为至少约0.01、0.1、1、10、50、100或500ng/gm组织，或至少约1、10，50、100、500或1000μg/gm组织。在某些实例中，从临时或非临时装置中释放并且除局部之外任选全身施用的任选其他种类的生物活性剂中的每一者在损伤部位或与其相邻区域的组织中和/或在与装置相邻的组织中的浓度独立地为约0.01或0.1ng/gm组织至约1000μg/gm组织、或约0.1或1ng/gm组织至约500μg/gm组织、或约1或10ng/gm组织至约100μg/gm组织、或约50ng/gm组织至约50μg/gm组织、或约10或100ng/gm组织至约10μg/gm组织、或约100ng/gm组织至约1μg/gm组织、或约1μg/gm组织至约10μg/gm组织。
在一些实例中，接受一种或多种活性物质(例如，抗凝剂)的患者患有或易患使对象更易发生血管堵塞事件的病状。在其他实例中，对象患有血管疾病或易患血管疾病。在某些实例中，血管疾病选自动脉硬化、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、肾血管疾病、肠系膜血管疾病、肺血管疾病和眼血管疾病。
在另外的实例中，患者患有或易患选自高脂血症、高胆固醇血症、高血压、动脉粥样硬化和糖尿病的病状。在某些实例中，患者患有糖尿病。
在一些实例中，本文所述的血液或组织的测量包含哺乳动物血液或组织、猪血液或组织、人血液或组织、兔血液或组织、大鼠血液或组织、小鼠血液或组织等中的一者或多者。
一种或多种生物活性物质或药剂可以从如本文所述的任何合适的医疗装置中递送。装置可以是临时装置(例如，球囊、导管、针、手术刀或其他手术工具、贴片等)或非临时装置(例如，植入物，如支架、移植物等)。在一些实例中，装置选自临时装置、非临时装置(包括永久装置)、进入装置、输注装置、工具、手术器械和工具、植入物、身体植入物、器官植入物、髋部植入物、肩部植入物、膝部植入物、管腔植入物、血管植入物、支架递送系统、支架(包括血管支架、冠状动脉支架和外周支架)、支架-移植物、导管(包括输注导管、扩散导管、球囊-导管、引流导管和电极导管)、球囊、移植物植入物、移植物(包括主动脉移植物、动静脉移植物和旁路移植物)、动脉瘤线圈(包括腹主动脉瘤线圈和脑动脉瘤线圈)、瓣膜(包括人工心脏瓣膜)、瓣膜植入物、分流器(包括axius冠状动脉分流器和脑脊液分流器)、左心耳植入物、心孔植入物、导线(包括心内膜导线)、闭合装置(包括动脉和开放性卵圆孔闭合装置)、夹子(包括吻合夹子)、伤口闭合装置和植入物、缝合线、贴片、注射装置、插入对象身体内的针以及从体外插入的针。
手术器械和工具的非限制性实例包括手术刀和机械切割器(例如，解剖刀、柳叶刀、钻头、锉刀、剪刀)；其他切割器械(例如，切片机、皮肤刀、冷冻刀、切割激光引导器)和超声组织破坏器；抓握器(例如，钳子)；用于器官和管状结构(例如，血管和其他管腔)的夹具、封堵器和压缩机(例如，止血器)；密封装置(例如，手术缝合器、LigaSureTM组织-融合装置)；扩张器和窥镜；牵开器(例如，用于张开皮肤、肋骨和其他组织和身体部分的那些)和廷德尔牵开器(tyndaller)(例如，用来楔开脑组织和其他组织的那些)；用于引入或去除材料(例如，流体)的针、尖端和管(例如，套管针)；窥镜和探头(例如，内窥镜、触觉探头)；分心器(distractor)、定位器和立体定向装置；动力装置(例如，钻机)；光学、电子和机械装置的承载器和施加器；和测量装置(例如，尺、卡尺)。
在一些实例中，装置在体内和/或装置的至少一个表面上含有生物活性剂。在某些实例中，生物活性剂包含在体内和/或装置表面的一层或多层中。
在其他实例中，生物活性剂包含在设置于装置主体上方的一个或多个涂层中。涂层可以设置于装置主体的任何期望部分和任何期望表面上方。作为非限制性实例，对于管状血管装置(如支架)，涂层可以设置于支架的管腔(面向管腔)表面、近腔(面向组织)表面或侧表面或其组合(例如，支架的所有表面)上方。
在另外的实例中，装置包含装置主体中和设置于装置主体上方的一个或多个涂层中的生物活性剂。
临时或非临时装置可以包含装置主体(包括表面)中和/或上，和/或设置于装置主体结构上方的一个或多个涂层中的开口。开口的实例包括但不限于孔隙(包括部分孔隙和通孔隙)、孔(包括部分孔和通孔)、空隙、凹陷、凹坑、洞穴、沟槽、贮存器和通道。在一些实例中，临时或非临时装置含有装置主体(包括表面)中和/或上的开口中，和/或设置于装置主体上方的一个或多个涂层中一种或多种抗凝剂以及任选地一种或多种其他种类的生物活性剂(例如，抗增殖剂、抗炎剂等)。
如本文所述，装置可以包含设置于装置结构外部表面上方的一个或多个涂层。在一些实施方案中，涂层可以包含均聚物、共聚物、均聚物混合物、共聚物混合物或均聚物和共聚物的混合物。在一些实例中，涂层包含柔软或亲水的、或更柔软或更亲水的聚合物材料。在其他实例中，涂层包含聚合物材料和软化聚合物材料的添加剂(例如，聚合物材料的单体)。
在一些实例中，所述装置具有第一涂层，所述第一涂层包含可生物降解或不可降解的聚合物材料，或一种或多种生物活性剂，或可生物降解或不可降解的聚合物材料和一种或多种生物活性剂两者。在其他实例中，所述装置具有第二涂层，所述第二涂层包含可生物降解或不可降解的聚合物材料，或一种或多种生物活性剂，或可生物降解或不可降解的聚合物材料和一种或多种生物活性剂两者，其中第二涂层任选地设置于第一涂层上方。在另外的实例中，所述装置具有第三涂层，所述第三涂层包含可生物降解或不可降解的聚合物材料，其中第三涂层设置于第一涂层和/或第二涂层上方。在一些实例中，第三涂层用作顶层或涂层或扩散屏障，其控制一种或多种生物活性剂从内涂层和/或装置主体中的释放。
在一些实例中，预期具有更早或更短作用时间的生物活性剂可以包含在外涂层中、由涂层覆盖的表面上和/或更靠近表面的装置主体中，并且预期具有更晚或更长作用时间的生物活性剂可以包含在内涂层中、由屏障涂层覆盖的涂层中、由涂层覆盖的表面上和/或在更远离表面的装置主体中。在其他实例中，预期具有更早或更短作用时间的生物活性剂包含在装置的表面上，或包含在装置上的涂层中或包含在包含更快降解的聚合物材料的装置主体的层中，并且预期具有更晚或更长作用时间的生物活性剂包含在装置内，或包含在装置上的涂层中或包含在包含更慢降解或不降解的聚合物材料的装置主体的层中。在另外的实例中，预期具有更早或更短作用时间的生物活性剂更可溶，并且预期具有更晚或更长作用时间的生物活性剂较不可溶。
在某些实例中，相对于生物活性剂和聚合物材料的重量，包含聚合物材料的涂层中生物活性剂[例如，抗凝剂、抗增殖剂等]的浓度为至少约10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％或60重量％。
在其他实例中，每个涂层的厚度(例如，平均厚度)独立地不超过约20、15、10、5、3或1微米。
在一些实例中，涂层可以包含载体材料。载体材料的非限制性实例包括可生物降解聚合物材料、不可降解聚合物材料和其他基质材料。
在一些实例中，载体材料可以是多孔的。在某些实例中，载体材料的每个涂层的孔隙率可以在约10nm至约10μm范围内。
在一些实例中，载体材料可以是可生物降解的。在某些实例中，载体材料可以具有约1个月至约36个月范围内的消耗速率。
在一些实例中，载体材料与一种或多种生物活性剂的治疗组合物的重量组成比可以在约1:5至3:2范围内。
可以构成载体材料的聚合物材料的非限制性实例包括聚酯、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA，如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)以及其共聚物及组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。聚合物材料可以包含选自不可降解聚合物材料的材料，所述不可降解聚合物材料由聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)以及其共聚物和组合组成。
可以构成装置主体、主体层或涂层的可生物降解聚合物材料的非限制性实例包括聚酯、聚(α-羟基酸)、聚丙交酯、聚乙交酯、聚(ε-己内酯)、聚对二氧环己酮、聚(羟基烷酸酯)、聚(羟基丙酸酯)、聚(3-羟基丙酸酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(4-羟基丁酸酯)、聚(羟基戊酸酯)(poly(hydroxypentanoates))、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)(poly(hydroxyvalerates))、聚(3-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基戊酸酯)、聚(羟基辛酸酯)、聚(3-羟基辛酸酯)、聚水杨酸酯/聚水杨酸、聚碳酸酯、聚(碳酸三亚甲酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(碳酸亚丙酯)、酪氨酸衍生聚碳酸酯、L-酪氨酸衍生聚碳酸酯、聚亚胺基碳酸酯、聚(DTH亚胺基碳酸酯)、聚(双酚A亚胺基碳酸酯)、聚(氨基酸)、聚(谷氨酸乙酯)、聚(富马酸亚丙酯)、聚酸酐、聚原酸酯、聚(DETOSU-1,6HD)、聚(DETOSU-t-CDM)、聚氨酯、聚磷氮烯、聚酰胺、尼龙、尼龙12、聚氧乙基化蓖麻油、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(L-丙交酯-共-D-丙交酯)、乙烯-乙酸乙烯酯、聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(D-丙交酯-共-D,L-丙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PGA、如85:15PLA-共-PGA)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯)(包括70:30至99:1PLA-共-PCL，如90:10PLA-共-PCL)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(乙交酯-共-对二氧环己酮)、聚(丙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚乙酯)、聚(乙交酯-共-碳酸亚乙酯)、聚(丙交酯-共-碳酸亚丙酯)、聚(乙交酯-共-碳酸亚丙酯)、聚(丙交酯-共-2-甲基-2-羧基-碳酸亚丙酯)、聚(乙交酯-共-2-甲基-2-羧基-碳酸亚丙酯)、聚(丙交酯-共-羟基丁酸酯)、聚(丙交酯-共-3-羟基丁酸酯)、聚(丙交酯-共-4-羟基丁酸酯)、聚(乙交酯-共-羟基丁酸酯)、聚(乙交酯-共-3-羟基丁酸酯)、聚(乙交酯-共-4-羟基丁酸酯)、聚(丙交酯-共-羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-4-羟基戊酸酯)、聚(乙交酯-共-羟基戊酸酯)、聚(乙交酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(乙交酯-共-4-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯)、聚(4-羟基丁酸酯-共-4-羟基戊酸酯)、聚(ε-己内酯-共-富马酸酯)、聚(ε-己内酯-共-富马酸亚丙酯)、聚(酯-共-醚)、聚(丙交酯-共-乙二醇)、聚(乙交酯-共-乙二醇)、聚(ε-己内酯-共-乙二醇)、聚(酯-共-酰胺)、聚(DETOSU-1,6HD-共-DETOSU-t-CDM)、聚(丙交酯-共-纤维素酯)、聚(丙交酯-共-乙酸纤维素酯)、聚(丙交酯-共-丁酸纤维素酯)、聚(丙交酯-共-乙酸丁酸纤维素酯)、聚(丙交酯-共-丙酸纤维素酯)、聚(乙交酯-共-纤维素酯)、聚(乙交酯-共-乙酸纤维素酯)、聚(乙交酯-共-丁酸纤维素酯)、聚(乙交酯-共-乙酸丁酸纤维素酯)、聚(乙交酯-共-丙酸纤维素酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-共-ε-己内酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(丙交酯-共-ε-己内酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(乙交酯-共-ε-己内酯-共-碳酸三亚甲酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-3-羟基戊酸酯-共-4-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-共-4-羟基戊酸酯-共-4-羟基丁酸酯)、胶原蛋白、酪蛋白、多糖、纤维素、纤维素酯、乙酸纤维素酯、丁酸纤维素酯、乙酸丁酸纤维素酯、丙酸纤维素酯、甲壳素、壳聚糖、葡聚糖、淀粉、改性淀粉以及其共聚物和组合，其中丙交酯包括L-丙交酯、D-丙交酯和D,L-丙交酯。
可以构成装置主体、主体层或涂层的不可降解聚合物材料的实例包括但不限于聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(苯乙烯-b-异丁烯-b-苯乙烯)、磷酸胆碱聚合物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、热塑性硅酮-聚碳酸酯-聚氨酯与聚甲基丙烯酸正丁酯的共混物、聚(亚乙烯-共-六氟丙烯)、聚乙烯吡咯烷酮、聚(甲基丙烯酸己酯)-共-聚乙烯吡咯烷酮-共-聚乙酸乙烯酯和聚(甲基丙烯酸正丁酯)-共-聚(乙酸乙烯酯)的共混物、聚(苯乙烯-丁烯苯乙烯)、聚(酪氨酸衍生聚碳酸酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)、具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(苯乙烯)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-聚(丁二烯)-聚(乙烯基吡啶)和聚(苯乙烯)-聚(乙烯基吡啶)-聚(氧化乙烯)以及其共聚物和/或组合。
可以构成装置主体、主体层或涂层的可腐蚀金属和金属合金的非限制性实例包括可锻铸铁(例如，80-55-06级可锻铸铁)、可腐蚀钢(例如，AISI 1010钢、AISI 1015钢、AISI1430钢、AISI 5140钢和AISI 8620钢)、熔融易熔金属合金、铋-锡合金(例如，40％铋-60％锡和58％铋-42％锡)、铋-锡-铟合金、镁、镁合金、钨合金、锌合金、形状记忆金属合金和超弹性金属合金。可以构成装置主体、主体层或涂层的不可腐蚀金属和金属合金的实例包括但不限于不锈钢(例如，316L不锈钢)、钴-铬合金(例如，L-605和MP35N钴-铬合金)、金、钼-铼合金、镍-钛合金、钯、铂、铂-铱合金、钽及其合金。
在一些实例中，装置被涂覆。涂层可以包含治疗剂和添加剂。在一些实例中，覆盖于医疗装置外部表面上的涂层基本上由治疗剂和添加剂组成。
在一些实例中，添加剂选自PEG(聚乙二醇)、聚氧化亚烷基(例如，聚氧化亚乙基、聚氧化亚丙基或其共聚物，例如聚氧化亚乙基-聚氧化亚丙基-聚氧化亚乙基共聚物)、聚苯醚、PEG和聚氧化亚烷基的共聚物、聚(甲基丙烯酸苯甲酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酰氧基酮磷脂酰胆碱)、全氟化聚醚、葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯-乙酸乙烯酯)、多肽、水溶性表面活性剂、水溶性维生素和蛋白质、PEG脂肪酯和醇、甘油脂肪酯、山梨聚糖脂肪酯、聚乙二醇化(PEG-药物结合)、PEG甘油基脂肪酯、PEG山梨聚糖脂肪酯、糖脂肪酯、PEG糖酯、维生素和衍生物、氨基酸、多氨基酸和衍生物、肽、多肽、低聚物、共聚物、嵌段聚合物、蛋白质、白蛋白、季铵盐，如但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(dialkylesters of sodiumsulfonsuccinic acid)、有机酸、其盐和酸酐及其组合。
在一个实例中，所述装置是药物涂层球囊。球囊可以任选地采用载体赋形剂进行涂覆，以促进药物转移到血管壁并控制释放速率。多种载体赋形剂不限于单独的造影剂(即，碘普罗胺)、尿素、右旋糖苷、虫胶、虫胶酸、角化病(一种天然衍生的蛋白质)、增塑剂(即，柠檬酸丁酰三己酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸酯、甘油、其他有机酯)、亲水空间、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其水凝胶、表面活性剂、非离子表面活性剂聚山梨酸酯/山梨醇(即，Tween20、Tween60或Tween80)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、亲水性赋形剂如磷脂、两亲性聚合物如聚(乙二醇)(即，PEG 8000)、聚(氧化乙烯)(PEO)(分子量范围为100,000至10,000,000)、聚乙烯亚胺(PEI)或直链或支链多氮丙啶、由作为亲水性嵌段的聚(氧化乙烯)(PEO)和聚(醚)、聚(氨基酸)构成的两亲性嵌段共聚物、疏水性聚合物空间、可生物降解聚合物如聚DL丙交酯-共-乙交酯、聚L丙交酯-共-己内酯、耐久性聚合物，或其组合。
在一个实例中，在动物模型中体内测试了几种局部递送的抗凝剂，包括肝素、利伐沙班(因子Xa抑制剂)和阿加曲班(因子IIa抑制剂)。出乎意料的结果是，在第7天时，仅利伐沙班显示抑制纤维蛋白形成。
在另一实例中，在局部递送体内动物模型中测试了两种利伐沙班制剂，其中一种制剂在7天内释放的释放剂量比对照在7天内的释放更快。出乎意料的结果是，包含在7天内释放的更快释放剂量的组合物比对照在7天内的更有效。与使用包含较慢释放剂量的组合物在7天内相比，包含较快剂量的组合物在28天内更有效地抑制纤维蛋白。
一个令人惊讶的发现是，与对照相比，包含快速释放的利伐沙班与局部释放的m-TOR抑制剂的组合的组合物在7天和28天时更有效地抑制纤维蛋白，而利伐沙班与m-TOR抑制剂组合的较慢释放制剂在植入后28天时在抑制纤维蛋白形成方面不太有效。
一个令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与m-TOR抑制剂的组合的组合物抑制了损伤后纤维蛋白的形成。许多使用肝素和其他抗凝剂的尝试在与m-TOR抑制剂组合使用时都未能显示出此类作用。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班的组合的组合物抑制了损伤后纤维蛋白的形成。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班的组合的组合物抑制了损伤后的平滑肌细胞增殖。
令人惊讶的发现是，包含局部释放的利伐沙班与阿加曲班和m-TOR抑制剂的组合的组合物进一步抑制了损伤后的平滑肌细胞增殖。
在一个实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时的3小时内、12小时内、1天内、3天内或7天内释放至少89μg、优选至少150μg(微克)的所述因子Xa抑制剂。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时的3小时内、12小时内、1天内、3天内或7天内释放至少6.36μg/mm装置长度、优选释放至少10.7μg/mm装置长度的所述因子Xa抑制剂。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放包含因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班的组合物，其中所述装置被配置成在从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg或更多或6.36μg或更多/mm装置长度的所述药物、优选被配置成释放150μg或更多或10.7μg/mm装置长度的所述药物。
令人惊讶地发现，包含因子IIa抑制剂和/或因子Xa抑制剂的延长释放制剂抑制了凝块形成、SMC增殖、炎症和损伤中的一者或多者，其中一种或多种药物的延长释放延长超过7天、延长超过14天、延长超过21天、延长超过28天或延长超过3个月。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg至150μg的所述药物，或释放6.36μg/mm装置长度至10.7μg/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg至150μg或更多所述药物，或释放6.36μg/mm装置长度至10.7μg或更多/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg或更多至150μg的所述药物，或释放6.36μg或更多/mm装置长度至10.7μg/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或至7天释放89μg或更多至500μg的所述药物，或释放6.36μg或更多/mm装置长度至40μg/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天释放至少92μg所述药物、优选释放至少150μg所述药物、更优选释放至少200μg所述药物、最优选释放至少250μg所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天释放至少6.6μg或更多/mm装置长度、优选释放至少10.7μg/mm装置长度的所述药物、更优选释放至少14.3μg/mm装置长度的所述药物、最优选释放至少17.86μg/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天释放92μg至300μg。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天释放92μg或更多至500μg所述药物，或释放6.6μg或更多/mm装置长度至40μg/mm装置长度的所述药物。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中到3小时或在3小时时装置段(支架段)中的组织浓度在3.9ng/mg组织至200ng/mg组织范围内，优选在3.9ng/mg组织至150ng/mg组织范围内。在其他实例中，在3小时时的组织浓度为至少3.9ng/mg组织、优选至少25ng/mg组织、更优选至少50ng/mg组织，并且最优选至少75ng/mg组织。
在另一实例中，用于体腔中的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中到3小时、12小时、1天、3天或7天或在3小时、12小时、1天、3天或7天时装置段(支架段)中的组织浓度在3.9ng/mg组织至200ng/mg组织范围内，优选在3.9ng/mg组织至150ng/mg组织范围内。在其他实例中，在3小时、12小时、1天、3天或7天时的组织浓度具有至少3.9ng/mg组织、优选至少25ng/mg组织、更优选至少50ng/mg组织并且最优选至少75ng/mg组织的组织浓度。
在另一实例中，用于体腔中的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中到28天或在28天时装置段(支架段)中的组织浓度在1.69ng/mg组织至10ng/mg组织范围内，优选在3.9ng/mg组织至5ng/mg组织范围内。在其他实例中，在28天时的组织浓度具有至少1.69ng/mg组织、优选至少3.6ng/mg组织、更优选至少3.9ng/mg组织并且最优选至少5ng/mg组织的组织浓度。
在任一实例的另一实例中，如3小时、1天、7天或28天的时间点是指从损伤时、从药物释放时、从植入物释放装置时或从手术结束时起中的一者。
在任一实例的另一实例中，装置被配置成将因子Xa抑制剂局部释放到受伤组织段、与装置相邻的组织段、受伤组织段的相邻组织段、受伤组织段的±5mm相邻组织、受伤组织段的5mm近端相邻组织、受伤组织段的5mm远端相邻组织、装置表面、体腔壁、体腔、装置的近腔表面、装置的管腔表面中的一者或多者。
在任一实例的另一实例中，从损伤时起包含从释放药物的装置引起损伤时起、从释放药物的装置之前另一装置引起损伤时起、从装置释放之前5、10、15或30分钟另一装置引起损伤时起中的一者或多者。
在一些实例中，用于体腔的装置，其中所述装置被配置成释放一种或多种因子Xa抑制剂，其中剂量范围为100微克至1000微克、优选范围为150微克至500微克、更优选范围为150微克至300微克。
在另一实例中，用于体腔的装置被配置成局部释放因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述装置被配置成释放一种或多种因子Xa抑制剂，其中药物剂量范围为7.14μg/mm装置长度至71μg/mm装置长度、优选范围为10.71μg/mm装置长度至35.7μg/mm装置长度、更优选范围为10.71μg/mm装置长度至21.4μg/mm装置长度。
在一些实例中，装置释放因子Xa，优选释放利伐沙班，更优选释放阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至3小时、12小时、1天、3天或7天以88.9％至99.7％范围内的速率释放所述药物。
在一些实例中，装置释放因子Xa，优选释放利伐沙班，更优选释放阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天以92％至99.7％范围内的速率释放所述药物。
在一些实例中，装置释放因子Xa，优选释放利伐沙班，更优选释放阿哌沙班，其中所述装置被配置成从损伤时至28天以92％至100％范围内的速率释放所述药物。
在另一实例中，因子Xa抑制剂药物释放速率由到28天的100％、优选到28天在90％至100％范围内、更优选在95％至100％范围内的释放构成。
在另一实例中，一种用于体腔的装置包含因子Xa抑制剂药物，其中所述药物是利伐沙班，优选阿哌沙班，并且其中所述装置具有药物剂量，并且其中在从损伤时起3小时、12小时或3天内以50％至90％范围内、优选55％至85％范围内、更优选60％至80％范围内的药物剂量的速率释放药物。
在另一实例中，一种用于体腔的装置包含因子Xa抑制剂药物，其中所述药物是利伐沙班，优选阿哌沙班，并且其中所述装置具有药物剂量，并且其中在从损伤时起3小时、12小时或3天内以70％至100％范围内、优选80％至99％范围内、更优选85％至99％范围内的药物剂量的速率释放药物。
在另一实例中，一种用于体腔的装置包含因子Xa抑制剂药物，其中所述药物是利伐沙班，优选阿哌沙班，并且其中所述装置具有药物剂量，并且其中在从损伤时起7天内以88％至100％范围内、优选92％至100％范围内、更优选85％至99％范围内的药物剂量的速率释放药物。
在另一实例中，一种用于体腔的装置包含因子Xa抑制剂药物，其中所述药物是利伐沙班，优选阿哌沙班，并且其中所述装置具有药物剂量，并且其中在从损伤时起1小时内、3小时内、12小时内、3天内或7天内以12.86μg至200μg范围内、优选15μg至150μg范围内、更优选20μg至150μg范围内的速率释放药物。
在一些实例中，一种用于体腔的装置，其中所述装置被配置成在从损伤时起28天或更长时间内释放一种或多种因子Xa抑制剂，其中28天内的所述释放范围为100至1000微克、优选范围为150至600微克、更优选范围为150至300微克。
在另一实例中，一种用于体腔的装置，其中所述装置被配置成超过28天释放一种或多种因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班，其中所述从损伤时起超过28天的释放范围为0.1微克至微克、优选范围为1微克至25微克、更优选为1微克至5微克。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物抑制纤维蛋白形成、凝血酶形成和/或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物抑制纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班的组合在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物组合抑制平滑肌细胞增殖。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班的组合在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物组合抑制纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班的组合在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物组合抑制纤维蛋白形成或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在从植入(或从血管损伤)时起7天内以至少150μg的剂量从装置中局部释放，以抑制纤维蛋白形成或抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中所述药物在从血管损伤时起7天内以至少1.8μg/mm2的剂量释放，以抑制凝块形成或纤维蛋白形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中所述装置在从血管损伤时起7天内以至少10.7μg/mm支架长度的剂量释放所述药物，从而抑制凝块形成或纤维蛋白形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中至少150μg或至少1.8μg/mm2或至少10.7μg/mm装置长度的药物剂量在从损伤时起7天内以约99.6％的释放速率从装置中释放，以抑制纤维蛋白形成或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中在从损伤时起7天内，当与至少96.9％的释放速率的阿加曲班组合时，所述药物以至少70.9％的释放速率释放，以抑制纤维蛋白形成或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班在损伤后从装置中局部释放，其中在从装置植入时起7天内，当与以至少100μg的剂量或至少1.2μg/mm2的剂量或至少7.14μg/mm支架长度的剂量和至少96.9％的释放速率从支架中释放的阿加曲班组合时，所述药物在7天内以至少100μg的剂量或至少1.2μg/mm2的剂量或至少7.14μg/mm支架长度的剂量和至少70.9％的释放速率从所述装置中释放，以抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班从球囊导管中局部释放，其中所述药物在球囊扩张后10秒至5分钟内以至少500μg的剂量或至少10μg/mm2的剂量或至少10μg/mm球囊长度的剂量从所述装置中释放，以抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班从球囊导管中局部释放，以抑制血管损伤后的凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班组合从球囊导管中局部释放，以抑制血管损伤后的凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班的组合从球囊导管中局部释放，以抑制血管损伤后的平滑肌增殖。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班和m-TOR抑制剂组合从球囊导管局部释放以抑制血管损伤和/或凝块形成后的平滑肌增殖。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班组合从植入物局部释放以抑制纤维蛋白或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与阿加曲班组合从植入物局部释放以抑制纤维蛋白、凝块形成和/或平滑肌细胞增殖。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班由植入物局部释放以抑制凝块形成。
在一个实例中，装置局部递送一种或多种药物，其中局部包含将所述一种或多种药物递送到部位特定位置、血管壁、邻近血管壁、体腔中、身体器官、身体器官内、体腔中的装置表面、组织或受伤组织的一者或多者。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合局部释放以抑制纤维蛋白形成或凝块形成，或在7天内抑制纤维蛋白形成或凝块形成或在28天内抑制纤蛋白形成或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合在从血管损伤(或从植入)起7天内以至少88.9μg的剂量或至少1.2μg/mm2的剂量或至少7.14μg/mm装置长度的剂量从释放所述药物的装置局部释放以抑制纤维蛋白或凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合在从血管损伤(或从植入)起28天内以至少92.5％的速率和在所述28天内以至少92.5μg的剂量，或至少1.1μg/mm2的剂量，或者至少6.6μg/mm支架长度的剂量从支架局部释放以抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合局部释放，在从7天内以至少88.9％的速率和至少88.9μg的剂量或至少1.2μg/mm2的剂量或至少7.14μg/mm支架长度的剂量释放，在血管损伤(或植入)起所述7天内和在28天内以至少92.5％的释放速率和至少92.5μg的剂量或至少1.1μg/mm2的剂量或至少6.6μg/mm支架长度的剂量释放，在从血管损伤(或从植入)起所述28天释放以抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合在植入后7天内以至少68.1μg的速率或0.84μg/mm2的速率或至少4.86μg/mm支架长度的速率从支架中局部释放以抑制凝块形成。
在另一实例中，因子Xa抑制剂、优选利伐沙班、更优选阿哌沙班与m-TOR抑制剂组合局部释放，其中因子Xa在从植入(或组织损伤)起7天内或7天时，或28天内或28天时的组织浓度在至少3.96ng/mg与支架段相邻的组织到至少15ng/mg与支架段相邻的组织范围内。
在一个实例中，阿加曲班与利伐沙班或阿哌沙班的组合被配置成在体腔内从装置局部释放，其中所述药物具有相同或不同的剂量，并且其中阿加曲班被配置成在3小时、3天或7天内以70％至99％范围内的速率释放，优选被配置成在所述3小时、3天或7天内以80％至99％范围内的速率释放，而利伐沙班或阿哌沙班被配置成在3小时、3天或7天时段内以50％至99％范围内的速率释放，优选在3小时、3天或7天内以60％至99％范围内的速率释放。在另一实例中，阿加曲班与利伐沙班或阿哌沙班组合被配置成在体腔内从装置局部释放，其中所述药物各自具有50μg至500μg范围内的剂量，或各自具有1.1μg/mm2至10μg/mm2范围内的剂量，或各自具有3μg/mm至30μg/mm支架长度范围内的剂量，并且其中所述阿加曲班被配置成在3小时、3天或7天内以70％至99％范围内的速率释放，优选地被配置成在所述3小时、3天或7天内以80％至99％范围内的速率释放，而利伐沙班或阿哌沙班被配置成在3小时、3天或7天时段内以50％至99％范围内的速率释放，优选在3小时、3天或7天内以60％至99％范围内的速率释放。两种药物可以配置成以相同或相似的释放速率或不同的释放速率释放，两种药剂可以具有相同的剂量或不同的剂量。在另一实例中，第三抗增殖药物被配置成以相似的剂量和释放速率或不同的剂量和释放速率与阿加曲班和利伐沙班或阿哌沙班组合从装置释放。在一个具体实例中，抗增殖药物是西罗莫司或其类似物(包括氘代类似物)、代谢物或盐。
在一个实例中，装置局部递送一种或多种药物，其中局部包含将所述一种或多种药物递送到部位特定位置、邻近血管壁、血管壁、体腔中、体腔中的装置表面、组织或受伤组织中的一者或多者，其中所述一种或多种药物的局部浓度可能高于所述一种或多种药物的全身浓度。
在优选实例中，装置在体腔中释放因子Xa抑制剂，其中所述装置抑制纤维蛋白形成，从而抑制凝块形成。
在另一项出乎意料的发现中，当与m-TOR抑制剂西罗莫司一起释放时，因子Xa抑制剂阿哌沙班和阿加曲班的组合显示增强了SMC增殖抑制。更多发现表明，阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班组合具有协同作用、抗纤维蛋白形成或抗凝块形成作用，优于单独用药。
在一项出乎意料的发现中，包含因子Xa抑制剂阿哌沙班、因子IIa抑制剂阿加曲班和M-Tor抑制剂西罗莫司的组合物在28天和/或90天的时间点对抑制以下中的一者或多者表现出更大功效：细胞增殖、炎症、损伤、纤维蛋白形成抑制、凝块形成和纤维蛋白溶解加速。
包含因子Xa抑制剂(阿哌沙班)、因子II抑制剂(阿加曲班)和抗增殖剂(M-tor)的组合的组合物令人惊讶地比单独的抗增殖剂(M-tor)更有效。
令人惊讶地发现，包含因子IIa抑制剂和/或因子Xa抑制剂的延长释放制剂抑制了凝块形成、SMC增殖、炎症和损伤中的一者或多者，其中一种或多种药物的延长释放延长超过7天、延长超过14天、延长超过21天、延长超过28天或延长超过3个月。
在另一实例中，一种用于体腔的装置，其中所述装置被配置成局部释放有效剂量的因子Xa抑制剂，优选利伐沙班，更优选阿哌沙班，其中所述剂量足以抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。在另一实例中，所述装置被配置成除释放因子Xa抑制剂之外，还释放因子IIa抑制剂，优选阿加曲班，其中所述剂量足以抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成和凝块形成中的一者或多者。在另一实例中，所述装置被配置成除因子Xa抑制剂之外，还释放因子IIa抑制剂，优选阿加曲班，其中所述剂量足以抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成、凝块形成和平滑肌细胞增殖中的一者或多者。在另一实例中，所述装置被配置成除因子Xa抑制剂之外，还释放因子IIa抑制剂，优选阿加曲班，并且另外释放抗增殖剂，优选西罗莫司、类似物(包括氘代类似物)、代谢物或盐，其中所述剂量足以抑制凝血酶形成、纤维蛋白形成、凝块形成和平滑肌细胞增殖中的一者或多者。
在一个实例中，一种包含支架的装置，其中所述支架可以从卷曲构型扩张到扩张的构型，其中所述支架包含一个或多个可扩张的圆周环，其中相邻的环被接合(或通过一个或更个连杆连接)，其中所述一个或多个环包含通过冠状部连接的支柱。在一个实例中，支架是可球囊扩张的。在另一实例中，支架是自扩张的。在另一实例中，支架是不可降解的。在另一实例中，支架是可降解的。在又一实例中，支架是金属的、聚合物的或两者的杂合体。在又一实例中，支架由如镍钛诺(nitinol)的形状记忆合金形成。在另一实例中，支架由管状体、片材、3D打印或弯曲线材形成。在另一实例中，支架具有螺旋状主干。在一个实例中，支架涂覆有一层或多层涂层。在另一实例中，涂层包含一种或多种聚合物材料。在又一实例中，通过将所述一种或多种因子Xa抑制剂药物、所述聚合物材料和一种或多种溶剂混合，并将所述混合物喷洒到一个或多个支架表面上，优选将所述混合物喷洒到所有支架表面上而将聚合物材料涂覆成基质。在又一些实例中，将混合物喷洒到一个或多个表面上，如支架的近腔表面或支架的管腔表面。在又一实例中，聚合物材料作为顶层或涂层涂覆，其中药物首先被涂覆于支架上，然后顶层或涂层被涂覆于所述药物之上以控制所述药物的释放。替代地或另外，顶层或涂层可以涂覆于药物/聚合物基质之上以控制药物的释放。在又一实例中，药物直接涂覆于支架的一个或多个表面上。在另一实例中，药物包含在支架材料中。在又一实例中，药物包含在支架上或支架中的贮存器中。在又一实例中，通过喷涂、浸渍、印刷或本领域已知的其他方法将药物和/或涂层施加到支架。在一个实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合释放。在另一实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合并且与一种或多种抗增殖剂组合释放。
在另一实例中，一种包含导管的装置，其中所述导管包含位于导管远端段的可扩张构件，其中所述可扩张构件外表面包含一种或多种因子Xa抑制剂药物。在一个实例中，一种或多种药物包含在药物聚合物基质中。在另一实例中，一种或多种药物包含在顶层或涂层下。在又一实例中，一种或多种药物包含在聚合物、微球、纳米球、载体、赋形剂、水凝胶或其他内。在又一实例中，药物包含在可扩张构件内部，并通过孔或其他方式通过可扩张构件释放。在优选实例中，可扩张构件是可扩张球囊。此实例中的一种或多种药物通过一种或多种手段释放，所述手段包含当可扩张构件抵靠血管壁或组织扩张时的摩擦、扩散梯度、在血管壁或组织部位产生贮存器、药物释放等。在一个实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合释放。在另一实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合并且与一种或多种抗增殖剂组合释放。
在另一实例中，一种包含导管的装置，其中所述导管包含导管远端段中的孔，优选在导管的近腔表面上，其中一种或多种因子Xa抑制剂药物通过所述孔释放或注射。在另一实例中，一种或多种因子Xa抑制剂通过导管的远端释放或注射。在又一实例中，导管包含两个或更多个可扩张构件，以防止一种或多种药物逃逸到全身循环中，并且其中一种或多种药剂被释放或注射到所述两个或更多个可扩张构件之间的空间中。在一个实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合释放。在另一实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合并且与一种或多种抗增殖剂组合释放。
在另一实例中，一种装置包含植入物，所述植入物被配置成植入体腔中，其中所述体腔包含血管、导管、心孔、心脏、心脏瓣膜、心房、心室、主动脉等中的一者或多者，其中所述植入物被配置成释放一种或多种因子Xa抑制剂，并且任选地与一种或多种因子IIa抑制剂组合。一种或多种药物被涂覆于装置表面上，涂覆于覆盖装置的一个表面、所有表面、一部分或所有装置表面中的一者或多者的套筒内或套筒上，或者涂覆于装置上或装置中的贮存器中。在一个实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合释放。在另一实例中，一种或多种因子Xa抑制剂与一种或多种因子IIa抑制剂组合并且与一种或多种抗增殖剂组合释放。
在另一实例中，因子IIa抑制剂，优选阿加曲班，从装置局部释放，其中所述药剂以如本申请中提供的任何实例的速率、浓度、剂量和持续时间释放。在优选实例中，阿加曲班在28天至1年范围内的时段内，优选在90天至一年范围内的时段内从装置释放。在又一优选实例中，阿加曲班从装置中释放，其中阿加曲班包含在治疗组合物中，并且其中治疗组合物包含第一快速释放速率和第二较慢释放速率。
在另一实例中，因子Xa抑制剂，优选阿哌沙班或利伐沙班，从装置局部释放，其中所述药剂以如本申请中提供的任何实例的速率、浓度、剂量、持续时间释放。在优选实例中，阿加曲班在28天至1年范围内的时段内，优选在90天至一年范围内的时段内从装置释放。在又一优选实例中，阿加曲班从装置中释放，其中阿加曲班包含在治疗组合物中，并且其中治疗组合物包含第一快速释放速率和第二较慢释放速率。
实验实施例
实施例1：抗凝剂(利伐沙班、阿加曲班和达肝素)洗脱支架的制备
在室温下将聚(甲基丙烯酸正丁酯)聚合物溶解于二氯甲烷(四氢呋喃(THF)用于达肝素)中，并涡旋直至聚合物均匀溶解/分散。在室温下将利伐沙班溶解于二氯甲烷中并涡旋直至药物均匀溶解/分散。在室温下将阿加曲班(以及阿加曲班与利伐沙班的组合)溶解于甲醇和二氯甲烷中并涡旋直至药物均匀分散/溶解。将达肝素溶解于水和THF中直至完全溶解。
根据每种药物150μg的目标药物剂量(以及利伐沙班和阿加曲班组合各100μg)将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合在一起(利伐沙班与聚(甲基丙烯酸正丁酯)的重量比为6:1)，(阿加曲班与聚(甲基丙烯酸正丁酯)的重量比为3:4)，(达肝素与聚(甲基丙烯酸正丁酯)的重量比为2:3)，并且(利伐沙班与阿加曲班的组合与聚(甲基丙烯酸正丁酯)的重量比为3:2:2)。
使用微处理器控制的超声喷雾器，用每种药物/聚合物基质溶液均匀地涂覆14mm长度的每个支架。涂覆后，将支架放置在真空室中以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。裸金属对照支架与没有药物或聚合物涂层的其他支架相同。
实施例2：具有不同药物的药物洗脱支架的体内测试
在植入猪冠状动脉模型后的3小时、6小时、1天、3天、6天、7天或28天，对如实施例1中所述制备的含有不同抗凝剂的药物洗脱支架系统进行评估。
选择了猪模型，因为此模型已广泛用于支架和血管成形术研究，产生了大量关于血管反应特性及其与人类血管反应相关性的数据(Schwartz等人,Circulation.2002；106:1867 1873)。根据国家研究委员会制定的《实验动物护理和使用指南》对动物进行安置和护理。
麻醉诱导后，使用标准技术进入左股动脉或右股动脉，并将动脉鞘管引入并推进至动脉中。在荧光镜引导下进行血管造影，将一根7Fr.引导导管经由鞘管插入并推进至施用冠状动脉内硝酸甘油的适当位置。随机选择合适的冠状动脉植入段，并且插入0.014”导丝。进行定量冠状动脉造影(QCA)以记录结果。将尺寸适当的支架推进至展开部位。以稳定的速率将球囊膨胀至足以实现大约1.1至1.0但小于1.2:1的球囊动脉比的压力。
在指定的时间点对每只动物进行随访造影。晚期管腔丢失(LLL)可以表示为：
LLL＝支架后最小管腔直径–最终最小管腔直径
LLL是平滑肌细胞(SMC)增殖或抑制量的指标。它用于测量SMC增殖抑制药物之间的功效。LLL越小，药物的功效越好。
将冠状动脉的支架部分嵌入甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，然后将其分成长度大约相似的至少三个目标块，用于组织学评估。然后对支架动脉切片进行定量组织病理学评估，并按指示进行评分。对于纤维蛋白形成，评分范围为0至3，其中0分表示支架支柱周围没有或很少微小斑点，1分表示仅在支柱周围局部存在少量纤维蛋白，2分表示支柱周围和延伸超过支柱存在适度丰富或更致密的纤维蛋白，并且3分表示支柱之间存在丰富且致密的纤维蛋白和/或纤维蛋白桥接。计算并报告平均评分。然后对每个切片的平均值进行平均，以提供每个支架的平均纤维蛋白评分。纤维蛋白评分越小，功效越好。
分析了所述实施例中不同装置的每个支架在或到每个指示时间点的每种抗凝药物百分比和/或量并且报告平均药物组织浓度。
对于如所示的药物，使用植入猪动脉的支架测量从支架中释放的药物的组织浓度和量。在指定时间点切除动脉，并切割跨越支架段近端5mm到支架段远端5mm长度的支架动脉。用外科剪刀纵向切开支架动脉。将支架与组织分离。使用液相色谱质谱(LCMS)分析每种药物的组织含量，并报告为每个指示时间点的平均值。对于每个支架上残留的药物，从支架中提取每种药物，使用HPLC测量，并报告为每个指示时间点的平均值，表示为释放药物或支架上残留药物(其中残留药物等于100％减去释放药物百分比)。
表1
第7天从14mm支架中释放的利伐沙班、阿加曲班和达肝素(低分子量肝素)的组织病理学评分、定量冠状动脉造影数据和PK数据。
Figure BDA0004113618700001561
如表1所示，与裸金属对照支架相比，从支架中释放的利伐沙班组合物在第7天时更有效地抑制纤维蛋白形成，而与裸金属对照支架相比，从支架中释放的阿加曲班组合物或从支架中释放的达肝素组合物第7天时在抑制纤维蛋白形成方面并不更有效。
如表1所示，与对照相比，作为单一药剂从支架中释放的利伐沙班、阿加曲班或达肝素组合物具有更大的LLL，因此在第7天时，与裸金属对照支架相比，在抑制平滑肌细胞增殖方面并不更有效。
如表1所示，与对照相比，从支架中释放的利伐沙班和阿加曲班组合物的组合具有更小的LLL，因此在第7天时，与裸金属对照支架相比，更有效地抑制平滑肌细胞增殖。此外，与裸金属对照支架相比，从支架中释放的利伐沙班和阿加曲班组合物的组合有效地抑制纤维蛋白形成。
如表1所示，包含从植入(或从血管损伤)起7天内从支架中快速释放的约150μg剂量的利伐沙班组合物在第7天或7天内更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表1所示，包含从植入(或从血管损伤)起7天内从支架中快速释放的约1.8μg/mm2剂量的利伐沙班组合物在第7天或7天内更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表1所示，包含从植入(或从血管损伤)起7天内从支架中快速释放的约10.7μg/mm支架长度剂量的利伐沙班组合物更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表1所示，包含从植入(或从损伤时间)起7天内以包含约99.5％的释放速率从支架装置中释放的约150μg、和/或约1.8μg/mm2、和/或约10.7μg/mm装置长度的剂量的利伐沙班组合物更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表1所示，从植入(或从损伤时间)起7天内以包含约70.9％的释放速率从支架中释放的利伐沙班组合物当与在7天内以包含约96.9％的释放速率释放的阿加曲班组合物组合时更有效地抑制纤维蛋白形成。
表1显示了在从植入(或从损伤时间)起7天内以包含约70.9％的释放速率以约100μg的剂量、或以包含约1.2μg/mm2的剂量、和/或以约7.14μg/mm支架长度的剂量从支架中释放的利伐沙班组合物，当与在7天内以包含约96.5％的释放速率以包含约100μg的剂量、和/或以约1.2μg/mm2的剂量、和/或以约7.14μg/mm支架长度的剂量从支架中释放的阿加曲班组合物组合时，更有效地抑制纤维蛋白形成。
实施例3：利伐沙班和m-TOR抑制剂释放支架的制备
诺沃莫司(m-TOR抑制剂)和聚(甲基丙烯酸正丁酯)基质的底涂层：在室温和涡旋下将聚(甲基丙烯酸正丁酯)聚合物溶解于二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。将诺沃莫司放置于另一小瓶中，并在室温下溶解于二氯甲烷中直至均匀溶解或分散。将聚合物溶液和药物溶液混合在一起，并作为基质涂覆(药物与聚合物的重量比为按重量计2:3)。
利伐沙班和聚(甲基丙烯酸正丁酯)基质的顶层或涂层：在室温和涡旋下将聚(甲基丙烯酸正丁酯)聚合物溶解在二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。在室温和涡旋下将利伐沙班溶解于二氯甲烷中直至药物均匀溶解/分散。将每种聚合物溶液和每种药物溶液混合在一起作为基质(对于不含m-TOR的利伐沙班快速制剂，利伐沙班与聚(甲基丙烯酸正丁酯)的重量比为6:1)。根据快速释放制剂的100μg利伐沙班和25μg聚(甲基丙烯酸正丁酯)以及缓慢释放制剂的100μg利伐沙班和50μg聚(甲基丙烯酸正丁酯)的目标药物剂量，具有m-TOR底涂层基质的快速释放制剂中利伐沙班与聚(甲基丙烯酸正丁酯)比为4:1，而具有m-TOR底涂层基质的缓慢释放制剂中比值为2:1。
使用微处理器控制的超声喷雾器，首先用具有底涂层基质的每种药物/聚合物基质溶液均匀地涂覆14mm长度的每个支架，然后将支架放置于真空室中以去除溶剂，然后是顶层或涂层基质。将支架再次放置于真空室中以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。诺沃莫司(m-TOR抑制剂)支架对照(DES)仅由底涂层药物/聚合物基质组成，没有顶层或涂层药物/聚合物基质，其他方面与其他支架相同。裸金属对照支架(BMS)与没有药物或聚合物涂层的其他支架相同。
表2
在第7天和第28天，释放利伐沙班的14mm支架的组织病理学评分、定量冠状动脉造影数据和PK。
Figure BDA0004113618700001591
如表2所示，当包含从支架中快速释放的制剂的利伐沙班组合物以更快的速率制剂释放时，其与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当从支架中释放的利伐沙班组合物在从血管损伤(或从植入)起7天内以包含约88.9％的速率释放，和/或当在7天内释放约88.9μg的剂量和/或约1.2μg/mm2的剂量和/或约7.14μg/mm支架长度的剂量时，其与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当从支架中释放的利伐沙班制剂在从血管损伤(或从植入)起28天内以包含约92.5％的速率释放，和/或当在28天时或内释放约92.5μg的剂量和/或约1.1μg/mm2的剂量和/或约6.6μg/mm支架长度的剂量时，其与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当从支架中释放的利伐沙班组合物在血管损伤(或植入)后7天内以包含88.9％的速率释放，和/或当在7天内释放88.9μg的剂量和/或1.2μg/mm2的剂量和/或7.14μg/mm支架长度的剂量，和/或在血管损伤(或植入)后28天内以包含约92.5％的速率释放，和/或当在28天内释放约92.5μg的剂量和/或约1.1μg/mm2的剂量和/或约6.6μg/mm支架长度的剂量时，其与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当从支架中与m-TOR抑制剂组合释放的利伐沙班组合物根据实验以更快的配制速率释放时，其与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当利伐沙班组合物在7天内以包含约88.9μg的速率或约1.2μg/mm2的剂量或约7.14μg/mm支架长度的剂量释放，和/或在28天内以包含约92.5μg的速率和/或约1.1μg/mm2的剂量和/或约6.6μg/mm支架长度的剂量释放时，从支架中与m-TOR制剂抑制剂组合释放的利伐沙班组合物与对照相比在第7天和/或第28天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，当利伐沙班组合物在7天内以包含约68.1μg的速率或以包含0.84μg/mm2的速率和/或以包含约4.86μg/mm支架长度的速率释放时，从支架中与m-TOR抑制剂制剂组合释放的利伐沙班组合物与对照相比在第7天更有效地抑制纤维蛋白形成。
如表2所示，在从植入(或组织损伤)起7天内或第7天或28天内或第28天，利伐沙班组织浓度在至少3.96ng/mg与支架段相邻的组织到至少15ng/mg与支架段相邻的组织范围内。
据报告利伐沙班对于因子Xa抑制的IC50为约21nM或0.0092ng/mg。如表2所示，利伐沙班的组织浓度至少是利伐沙班抑制因子Xa的IC 50的426倍。
表3
在第7天时，利伐沙班和阿加曲班的组织浓度显示出比抗因子Xa/IIa和相应抗血小板药物的IC50高出数倍(或更多倍)。
Figure BDA0004113618700001611
*针对抗因子Xa的利伐沙班IC50为21nM或0.00916ng/mg
*针对组织因子生成的抗血小板的利伐沙班IC50为312nM或0.136ng/mg
**针对抗因子IIa的阿加曲班IC50为21nM或0.0107ng/mg
**针对组织因子生成的抗血小板的阿加曲班IC50为79nM或0.04ng/mg
表3显示了植入支架血管时或到植入支架血管时或从植入支架血管起7天内，利伐沙班和阿加曲班的组织PK数据。显示利伐沙班和阿加曲班在组织段中具有治疗组织浓度长达7天。表3是植入装置的治疗区域组织中的利伐沙班和阿加曲班浓度(ng/mg)高于抗因子Xa或抗因子IIa和抗血小板的IC50的倍数。显示在治疗组织段中利伐沙班和阿加曲班的组织浓度与其IC50相比有几个数量级，每种药物的组织浓度具有2至4个数量级长达7天，从而抑制装置表面、支架段组织和/或与支架段相邻的组织上的细胞增殖、纤维蛋白形成或凝块形成中的一者或多者或增强其溶解。
实施例4：抗凝剂1/抗凝剂2/mTOR洗脱支架的制备
在室温和涡旋下将聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)聚合物溶解于二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。将西罗莫司和抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班)放置于小瓶中，并在室温和涡旋下溶解于二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇中直至所有药物均匀溶解/分散。
将每种聚合物溶液和每种药物(或组合药物)溶液组合在一起(SS7组抗凝剂(阿哌沙班比阿加曲班为1:1)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)基质的重量比为3:1作为底涂层，并且西罗莫司与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)基质的重量比为2:3并作为顶涂层涂覆)，(SS9组西罗莫司和抗凝剂阿哌沙班和阿加曲班为(1:1:1)，在基质上与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为5:2)，(SS15组西罗莫司和阿哌沙班和阿加曲班以(1:1:1)的比率组合，按(1:2)重量比与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合(按重量计，23μg西罗莫司，23μg阿哌沙班和23μg阿加曲班与138μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合))并混合在一起，并且作为底涂层(药物/聚合物基质作为底涂层)涂覆。此外，西罗莫司和阿哌沙班和阿加曲班以(3:4:4)的比率与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合，重量比为(5:3)并作为顶层或涂层(药物/聚合物基质顶层或涂层)涂覆，(按重量计，71μg西罗莫司、94μg阿哌沙班和94μg阿加曲班，并与155μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合并作为顶层或涂层涂覆，14mm支架长度的每种抗凝剂的累积总目标药物剂量为117μg并且西罗莫司为94μg，(Slider II组1(SS16)西罗莫司和利伐沙班和阿加曲班以(1:1:1)的比率组合在一起并按(1:2)重量比与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合，并且作为底涂层(药物/聚合物基质作为底涂层)涂覆。此外，西罗莫司和利伐沙班和阿加曲班以(3:4:4)的比率组合并与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)以(5:3)的重量比组合并作为顶层或涂层(药物/聚合物基质作为顶层或涂层)涂覆，(按重量计，23μg西罗莫司、23μg利伐沙班和23μg阿加曲班以及138μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)混合在一起并作为底涂层涂覆；并且按重量计，71μg西罗莫司、94μg利伐沙班和94μg阿加曲班以及155μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)一起混合于基质中且作为顶层或涂层涂覆，14mm支架长度的每种抗凝剂的总目标药物剂量为117μg且西罗莫司为94μg，(Slider II组2(SS17)西罗莫司和利伐沙班和阿加曲班以(4:1:1)的比率组合并与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)按(1:1)重量比组合，并且作为底涂层(药物/聚合物基质作为底涂层)涂覆。此外，利伐沙班和阿加曲班以(1:1)的比率组合并以(5:3)重量比与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)组合，并且作为顶层或涂层(药物/聚合物基质作为顶层或涂层)涂覆于支架上，(按重量计，94μg西罗莫司、23μg利伐沙班和23μg阿加曲班以及140μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)混合在一起并作为底涂层涂覆；并且将按重量计94μg利伐沙班和94μg阿加曲班和113μg聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)混合在一起并作为顶层或涂层涂覆，14mm支架长度的每种抗凝剂的总目标药物剂量为117μg且西罗莫司为94μg。将先前用于SS7、SS9、SS15、SS16和SS17的剂量用于14mm支架长度。根据每个支架长度相应调整药物和聚合物剂量。对照为14mm支架长度，洗脱65μg诺沃莫司(m-TOR抑制剂)。使用微处理器控制的超声喷雾器，用每种药物/聚合物基质溶液均匀地涂覆14mm长度的每个支架。涂覆后，将支架放置于70℃烘箱中约2小时以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
下表4A-4K描述了实施例4中以下SS7、SS9、SS15、SS16和SS17组的体内测试结果。
表4A
雷帕霉素、阿哌沙班/利伐沙班和阿加曲班在支架段中的体内累积药物释放百分比概况。
Figure BDA0004113618700001631
Figure BDA0004113618700001641
N/A：不可得
表4A：SS7和SS9提供了一种治疗组合物，其中约90％的因子Xa和因子IIa抑制剂在24小时内从支架中释放。它还表明，这些药剂在约28天内实质上完全释放。
表4A：SS15、SS16和SS17提供了治疗组合物，其中每种组合物为阿哌沙班、利伐沙班和阿加曲班中的每一者提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放，以及从损伤和/或植入时起的延长药物释放。
表4A：SS15提供了一种治疗组合物，其为阿哌沙班和阿加曲班的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(或制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起1小时内、3小时内或24小时内；并且延长药物释放从损伤和/或植入时起延长超过7天、延长超过28天或延长超过90天。
表4A：SS15提供了一种治疗组合物，其为阿哌沙班、阿加曲班和西罗莫司的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(或制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起1小时内至24小时内，并且延长药物释放从损伤和/或植入时起延长超过7天、延长超过28天或延长超过90天。
表4A：SS15提供了一种治疗组合物，其为阿哌沙班和阿加曲班的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(或制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起一小时内，并且其中阿哌沙班丸剂释放在一小时内为约49％，并且其中阿加曲班丸剂释放在一小时内为约51％，并且每种药物的延长药物释放在7天内为约80％，在28天内为约84％，并且在90天内为约86％。在此组中，药物实质上约同时释放或开始释放。
表4A：SS16和SS17提供了治疗组合物，其为利伐沙班和阿加曲班的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(或制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起1小时内至24小时内，并且延长药物释放从损伤和/或植入时起延长超过7天或延长超过28天。
表4A：SS16提供了一种治疗组合物，其为利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起1小时内至24小时内，并且延长药物释放从损伤和/或植入时起延长超过7天或延长超过28天。在此组中，药物实质上约同时释放或开始释放。
表4A：SS16和SS17提供了治疗组合物，其为利伐沙班和阿加曲班的组合提供了从损伤和/或植入时起的丸剂药物释放阶段(或制剂)和从损伤和/或植入时起的延长药物释放阶段(或制剂)，其中丸剂药物释放发生在从损伤和/或植入时起1小时内至24小时内，并且其中利伐沙班丸剂释放在1小时内范围为36％至68％并且其中阿加曲班丸剂释放在1小时内范围为35％至78％，并且每种药物的延长药物释放对于利伐沙班在7天内范围为85％至92％，对于阿加曲班在7天内范围为86％-91％，对于利伐沙班在28天内范围为89％-94％并且对于阿加曲班从损伤和/或植入时起至28天内范围为87％-93％。
表4A：SS16和SS17制剂各自具有一种提供丸剂药物释放的制剂和另一种为利伐沙班和阿加曲班的组合提供延长药物释放的制剂，其中丸剂药物释放发生在损伤或植入的1小时内至24小时内，并且延长药物释放延长超过7天或延长超过28天。
表4A：SS16和SS17显示了多种制剂，其为利伐沙班和阿加曲班中的每一者的组合提供了丸剂药物释放制剂和延长药物释放制剂，其中延长释放延长超过7天或延长超过28天。
表4A：SS15、SS16和SS17提供了包含两种药物/聚合物制剂的治疗组合物，其中每种制剂含有至少两种药物：因子Xa抑制剂和因子IIA抑制剂。作为M-tor抑制剂的第三药物存在于除SS17之外的每种制剂中，其中它仅存在于一种被配置成延迟SS17中M-tor释放的制剂(基础制剂)中，在第一小时内为M-tor提供较小的丸剂。所有制剂均能提供超过7天或超过28天的药物延长释放。SS17组因子IIa抑制剂和因子Xa抑制剂在抗增殖药之前开始释放，与其他两种药物相比，抗增殖药预期/被配置成延迟其释放的开始。
表4B
植入后指定时间点支架段组织中阿哌沙班、利伐沙班、阿加曲班和雷帕霉素的组织药物浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001671
Figure BDA0004113618700001681
表4B显示了每种药物在与支架段相邻的组织中的药物浓度：阿哌沙班在从损伤和/或植入时起1小时内为约67ng/mg，3小时内为约25ng/mg组织，7天内为约1.15ng/mg组织，28天内为约1.28ng/mg组织并且90天内为约3ng/mg组织；利伐沙班在从损伤和/或植入时起1小时内为约38ng/mg或约49ng/mg，3小时内为约21ng/mg或约26ng/mg组织，7天内为约0.3ng/mg或约1.1ng/mg组织，28天内为约0.34ng/mg或约0.52ng/mg组织；阿加曲班在从损伤和/或植入时起1小时内为约12ng/mg、约62ng/mg组织或约71ng/mg组织，在3小时内为约8ng/mg组织、约33ng/mg组织或约27ng/mg组织，在7天内为约0.42ng/mg组织、约1.35ng/mg组织或约1.41ng/mg组织，在28天内为约0.52ng/mg组织、约0.67ng/mg组织或约1.69ng/mg组织并且在90天内为约3.74ng/mg组织；并且西罗莫司在从组织损伤和/或植入时起1小时内为约21ng/mg组织、约45ng/mg组织或约43ng/mg组织，在3小时内为约27ng/mg组织或约38ng/mg组织或约24ng/mg组织，在7天内为约1.46ng/mg组织、约3.8ng/mg组织或约1.54ng/mg组织，在28天内为约0.94ng/mg组织、约1.73ng/mg组织或约1.67ng/mg组织并且在90天内为约1.28ng/mg组织。
表4C
植入后指定时间点支架上残留的体内药物(μg)和支架中阿哌沙班、利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的平均累积释放百分比(％)。
Figure BDA0004113618700001691
Figure BDA0004113618700001701
N/A：不可得
*SS15 28D和90D(n＝3)
表4D
支架段近端5mm和远端5mm内组织(与支架段相邻的组织)中的体内药物浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001711
BQL：低于定量限值
N/A：不可得
表4E
植入装置近端5mm和远端5mm的支架段组织和相邻段中的体内阿哌沙班浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001712
BQL：低于定量限值
表4F
植入装置近端5mm和远端5mm的支架段组织和相邻段中的体内利伐沙班浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001721
BQL：低于定量限值
N/A：不可得
表4G
植入装置近端5mm和远端5mm的支架段组织和相邻组织段中的体内阿加曲班浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001731
Figure BDA0004113618700001741
BQL：低于定量限值
N/A：不可得
表4H
植入装置近端5mm和远端5mm的治疗段(支架段)和相邻组织段的组织中的体内雷帕霉素浓度(ng/mg)。
Figure BDA0004113618700001742
Figure BDA0004113618700001751
Figure BDA0004113618700001761
BQL：低于定量限值
N/A：不可得
表4I
在SS15植入装置近端5mm和远端5mm的治疗段和相邻组织段的组织中利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的组织浓度高于相应药物对于抗因子Xa/IIa或抗细胞增殖的IC50的数量级数。
Figure BDA0004113618700001762
*阿哌沙班对于抗Xa的IC50为0.08nM或0.00004ng/mg
*阿加曲班对于抗IIa的IC50为21nM或0.01ng/mg
*西罗莫司对于细胞增殖的IC50为0.1nM或0.0001ng/mg
表4J
在Slider II组1植入装置近端5mm和远端5mm的治疗段和相邻组织段的组织中利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的组织浓度高于相应药物对于抗因子Xa/IIa或抗细胞增殖的IC50的数量级数。
Figure BDA0004113618700001771
*利伐沙班对于抗Xa的IC50为21nM或0.0092ng/mg
*阿加曲班对于抗IIa的IC50为21nM或0.01ng/mg
*西罗莫司对于细胞增殖的IC50为0.1nM或0.0001ng/mg
表4K
在Slider II组2植入装置近端5mm和远端5mm的治疗段和相邻组织段的组织中利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的组织浓度高于相应药物对于抗因子Xa/IIa或抗细胞增殖的IC50的数量级数。
Figure BDA0004113618700001772
利伐沙班对于抗Xa的IC50为21nM或0.0092ng/mg
阿加曲班对于抗IIa的IC50为21nM或0.01ng/mg
西罗莫司对于细胞增殖的IC50为0.1nM或0.0001ng/mg
表4D-4K显示，所有三种药物阿哌沙班、阿加曲班和雷帕霉素在组织段中维持治疗组织浓度长达28天、长达90天或更长时间，并且此外在1小时、3小时和在/或长达1天在相邻组织段(距组织段±5mm，如近端和远端)中实现治疗组织浓度。这对于抑制支架段、装置表面和与支架段相邻的组织中的血栓形成可以是非常重要的，因为在许多情况下，这种组织被球囊展开或支架边缘损伤。
取阿哌沙班对于因子Xa抑制的IC50为约0.08nM或0.00004ng/mg；利伐沙班对于因子Xa抑制的IC50为约21nM或0.0092ng/mg；阿加曲班对于因子IIa抑制的IC50为约21nM或0.01ng/mg；西罗莫司对于细胞增殖的IC50为约0.1nM或0.0001ng/mg。表4I-表4K是组织浓度
植入装置近端5mm和远端5mm的治疗段和相邻组织段的组织中阿哌沙班或利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司比相应药物对于抗因子Xa、抗IIa或抗细胞增殖的IC50高出几个数量级(或高数倍)。显示阿哌沙班、利伐沙班、阿加曲班和/或西罗莫司的组织浓度在规定时间处具有一个或多个数量级的更高浓度，每种药物的组织浓度与其IC50相比为1至6个数量级，在治疗组织段中长达28天或长达90天。
实施例5：抗凝剂1/抗凝剂2/mTOR洗脱支架(支架)的体内动物研究
如实施例4所述制备含有抗凝剂的测试药物洗脱支架系统，并在植入猪冠状动脉后28天和90天进行评估。对照装置为诺沃莫司(m-Tor)洗脱DESyne X2支架。
选择了猪动脉，因为此模型已广泛用于支架和血管成形术研究，产生了大量关于血管反应特性及其与人类血管反应相关性的数据(Schwartz等人,Circulation.2002；106:1867 1873)。根据国家研究委员会制定的《实验动物护理和使用指南》对动物进行安置和护理。
从介入前至少3天开始并且持续研究期间，所有动物均口服阿司匹林(325mg)和氯吡格雷(75mg)进行预治疗。麻醉诱导后，使用标准技术进入左股动脉或右股动脉，并将动脉鞘管引入并推进至动脉中。在荧光镜引导下进行血管造影，将一根7Fr.引导导管经由鞘管插入并推进至施用冠状动脉内硝酸甘油的适当位置。随机选择合适的冠状动脉植入段，并且插入0.014”导丝。进行定量冠状动脉造影(QCA)以记录结果。将尺寸适当的支架(3.0x14mm或3.5x 14mm)推进到展开部位。以稳定的速率将球囊膨胀至足以实现大约1.1至1.0但小于1:2:1的球囊动脉比的压力。在球囊放气之前，将压力维持大约10秒。每只猪在冠状动脉中植入3个测试装置和1个对照装置。每个时间点从动物中抽取全血进行血液药物浓度测试。
在每只动物的指定终点进行随访血管造影成像。进行定量冠状动脉造影分析，并且表5A显示了28天和3个月时间点的测试组和对照DESyne X2的平均直径狭窄百分比值和晚期管腔损失。
一旦完成随访血管造影成像，对动物实施安乐死。从每只动物收集心脏。报告了任何心肌损害或异常观察。带有动物耳标的冠状动脉在100至120mm Hg下用10％缓冲福尔马林灌注直至进行组织学处理。
将冠状动脉的支架部分嵌入甲基丙烯酸甲酯(MMA)中，然后分成三个长度大约相似(约4mm)的目标块，识别为近端段、中间段和远端段。从三个块体进行3至5次切割以进行组织学评估。在28天和3个月的时间点，Slider(SS15)和DESyne X2植入血管的弹性蛋白三色染色切片的图像实例在图5A和5B中示出。
然后对支架动脉切片进行定量组织病理学评估，并按指示进行评分。记录每个切片的平均值，然后求平均值，以提供不同参数下每个支架的平均评分(表5A)。评分越小，功效越好。
纤维蛋白(逐个支柱)
0＝支柱周围没有或很少微小斑点
1＝仅在支柱周围局部存在少量纤维蛋白
2＝延伸超过支柱存在适度丰富或更密集的纤维蛋白
3＝丰富、致密的纤维蛋白，在支柱之间桥接
对切片中的每个支柱进行评分；计算并报告每个切片的平均纤维蛋白评分。计算并报告切片平均值，提供每个支架的平均纤维蛋白评分。
损伤基于Schwartz等人JAmCollCardiol1992；19:267-274。(逐个支柱)：
0＝IEL完好
1＝IEL撕裂
2＝介质完全撕裂
3＝EEL撕裂
对切片中的每个支柱进行评分并且计算并报告每个切片的平均损伤评分。计算并报告切片平均值，提供每个支架的平均损伤评分。
炎症(逐个支柱)
0＝支柱周围没有或极少(≤3)炎性细胞
1＝支柱周围很少(～4-10)炎性细胞
2＝支柱周围有许多(>10)炎性细胞，可以延伸到周围组织中但不会清除周围组织
3＝许多(>10)炎性细胞，清除周围组织
对切片中的每个支柱进行评分，并且计算并报告每个切片的平均炎症评分。计算并报告切片平均值，提供每个装置的平均炎症评分。
表5A
在第7天、第28天和第3个月释放阿哌沙班/利伐沙班、阿加曲班和西罗莫司的14mm支架的组织病理学评分和定量冠状动脉造影数据
Figure BDA0004113618700001801
Figure BDA0004113618700001811
LLL是细胞增殖量或抑制效力的指标。它用于测量哺乳动物动脉中用于增殖抑制的药物之间的功效。LLL越小，药物的功效越好。
如表5A所示，提供从支架中释放的西罗莫司、阿哌沙班和阿加曲班的组合的SS15组合物与仅具有m-TOR抑制剂(诺沃莫司)的对照相比具有更小LLL，因此在第28天和第90天时，与释放诺沃莫司的支架相比，出乎意料地更有效地抑制平滑肌细胞增殖。这是对于测试SS15支架在第28天时间点和/或第90天时相比对照DESyne X2支架而言的一个出乎意料的发现。
在一个出乎意料的发现中，洗脱阿哌沙班、阿加曲班和M-Tor抑制剂雷帕霉素的SS15支架组合物在第28天和/或第90天时间点对抑制以下中的一者或多者表现出更大功效：细胞增殖、炎症、损伤、纤维蛋白形成抑制和纤维蛋白溶解加速。
LLL是细胞增殖量或抑制效力的指标。它用于测量哺乳动物动脉中用于增殖抑制的药物之间的功效。LLL越小，药物的功效越好。
如表5A所示，SS16显示，从支架中释放的西罗莫司、利伐沙班和阿加曲班的组合与仅具有m-TOR抑制剂(诺沃莫司)的对照相比具有更小LLL，因此在第28天时，与释放诺沃莫司的支架相比，出乎意料地更有效地抑制平滑肌细胞增殖。
如表5A所示，被配置成通过将雷帕霉素并入底涂层中而在前1小时内和/或前3小时内延迟雷帕霉素的释放和组织浓度的SS17组合物显示，在至少第一小时内西罗莫司和/或低组织浓度利伐沙班和阿加曲班的组合在28天时对SMC增殖的抑制较小。
表5B
来自SS15的阿哌沙班/阿加曲班/西罗莫司洗脱支架的全血PK结果(来自使用SS15的研究；目标剂量阿哌沙班/阿加曲班/西罗莫司＝117/117/94；n＝5)
Figure BDA0004113618700001821
Figure BDA0004113618700001831
Figure BDA0004113618700001841
注释.猪模型的血容量为成人的约40％-50％。因此，人体内的药物浓度通常低于表5B中所示的数字。
表5C
来自SS16的利伐沙班/阿加曲班/西罗莫司洗脱支架的全血PK结果(利伐沙班组1；目标剂量利伐沙班/阿加曲班/西罗莫司＝117/117/94；n＝5，除了D28 n＝6)
Figure BDA0004113618700001842
Figure BDA0004113618700001851
Figure BDA0004113618700001861
注释.猪模型的血容量为成人的约40％-50％。因此，人体内的药物浓度通常低于表5C中所示的数字。
表5D
来自SS17的利伐沙班/阿加曲班/西罗莫司洗脱支架的全血PK结果利伐沙班/阿加曲班/西罗莫司＝117/117/94；n＝5，除了D28 n＝6)
Figure BDA0004113618700001862
Figure BDA0004113618700001871
注释.猪模型的血容量为成人的约40％-50％。因此，人体内的药物浓度通常低于表5D中所示的数字。
表5B、5C和5D显示，尽管阿哌沙班、利伐沙班和阿加曲班的局部(与装置相邻的组织)浓度达到治疗水平，但每种药物的全身血液浓度低于以下中的一者或多者以实现全身治疗浓度：全身Cmax、全身Cmean、全身Ctrough。这些表还显示，这些药剂中的每一者都在以下时间之一内达到BQL水平：第1天、第7天、第28天或第90天
实施例6：阿哌沙班、阿加曲班和雷帕霉素组合的抗增殖活性
在人主动脉SMC(HAoSMC，ATCC，PCS-100-012)中测试了阿哌沙班、阿加曲班和雷帕霉素的抗增殖活性。以96孔格式进行细胞增殖测定。将低传代细胞进行胰蛋白酶化并以约4000个细胞/孔的密度接种在96孔板中。允许细胞在CO2培育箱中附着过夜。第二天，去除培养基，用含有各种浓度测试化合物的新鲜完全培养基代替。测试培养基中媒剂(DMSO)的最终浓度为0.1％。加入测试化合物后，将细胞培育72小时。在此期间之后，去除培养基，然后将含有CellTiter水溶液(1x最终浓度)的新鲜培养基(100μl)添加到孔中，并在CO2培育箱中培育2小时。培育结束时，用平板读数仪测量荧光。包括未处理细胞的对照培育和仅含培养基的空白培育，并类似地进行测试。基于细胞活力测定，在不同受测试药物浓度下确定细胞增殖的抑制百分比。
使用不同浓度的与雷帕霉素组合的阿哌沙班和阿加曲班进行细胞增殖测定。在如前所示的细胞增殖测定之后，确定细胞增殖抑制百分比，并绘制测定结果以确定不同药物组合的IC50，如图6A-6E所示。
图6A-6C显示在不同药物组合存在下HAoSMC增殖抑制。数据显示，当阿哌沙班和阿加曲班与雷帕霉素组合时，如通过细胞增殖测试所测量，阿哌沙班、阿加曲班的组合令人惊讶并且出乎意料地增强了雷帕霉素对平滑肌细胞增殖的抗增殖作用，亦即阿哌沙班、阿加曲班和雷帕霉素的组合在抑制SMS增殖方面比单独雷帕霉素更有效。
图6D和6E显示了在不同浓度的阿哌沙班或阿加曲班存在下HAoSMC增殖。为了确定阿哌沙班或阿加曲班是否独立地对HAoSMC的增殖具有抑制作用，如前所述，在不同浓度的这两种药物中的任一者存在的情况下进行了增殖测定。如图6D-6E中所示，观察到各种浓度的单独阿哌沙班或单独阿加曲班对HAoSMC增殖具有很小抑制或没有抑制。
实施例7：阿哌沙班、阿加曲班或阿哌沙班和阿加曲班的组合的活化凝血时间 (ACT)评估
抗凝剂的活化凝血时间(ACT)评估是在钙重组绵羊血中进行的，并使用
Figure BDA0004113618700001891
反应装置进行记录。
在柠檬酸化绵羊血中测量ACT。将1.9ml柠檬酸化绵羊血加入含有活化剂的试管(Hemochron@Celite@ACT管，来自艾科瑞瓦诊断有限公司(Accriva Diagnostics,Inc.)的批次F8FTE026)中。然后将目标量的药物溶液加入试管中。轻轻旋转试管，使血液和药物充分混合。然后加入0.1ml 0.3M氯化钙。轻轻摇动试管，然后将试管插入Hemochron反应检测器。记录并报告了ACT读数。首先确定在没有任何药物的情况下对照血液的ACT以建立基线。然后在不同浓度的药物作为单一组分存在下确定ACT。然后对选定的药物组合进行测试，以评估两种药物之间的潜在协同作用。
如图7A-7D所示，观察到凝血时间在更高的药物组合浓度下显著延长或增加。阿哌沙班/阿加曲班组合的ACT水平高于单个ACT值的总和，表明这些药物组合之间存在协同效应。当局部(与受伤组织相邻)递送这些药物以抑制凝块形成时，这可能特别重要。这些数字以ng/mg为单位表示，其中血液和组织的密度大约相同。
出乎意料地发现，每种阿哌沙班和阿加曲班药物为0.025ng/mg的组合药物浓度使ACT延长了更长的时间(如图7B中所示)。
出乎意料地发现，每种药物为0.3ng/mg的组合药物浓度(总浓度0.6ng/mg)使ACT比0.6ng/mg浓度下每种单独药物的ACT延长了更长的时间(即，更有效)(如图7C所示，组合的ACT为976相对于阿哌沙班的ACT为522相对于阿加曲班ACT为301)。
图7C进一步出人意料地显示，每种药物为0.3ng/mg的组合药物浓度(总浓度0.6ng/mg)使ACT比0.3ng/mg或0.6ng/mg浓度下每种单独药物ACT的总和延长了更长的时间(即，更有效)。(组合的ACT为976相对于具有0.3ng/mg浓度的单独药物的总和为676)。
重要的是注意到，单独或与因子IIa阿加曲班组合的因子Xa抑制剂(如利伐沙班或阿哌沙班)的药物组织浓度在支架组织段和相邻组织段中具有足够的组织浓度以使每种药物在植入后3小时或3小时内或在植入后1天或1天内具有大于0.02ng/mg、大于0.1ng/mg、优选大于0.2ng/mg组织、优选0.3ng/mg组织、更优选大于1ng/mg组织的治疗水平以抑制凝块形成。
还显示，阿哌沙班和阿加曲班与m-TOR抑制剂的组合抑制了分流器模型中的血栓形成(例如，如实施例8中)。
实施例8：药物洗脱支架相比于2种抗凝剂和mTOR洗脱支架的离体测试
在猪模型的动静脉离体分流器中，在1小时评估了药物洗脱支架系统的血栓形成性，所述支架系统具有两种不同负载药物剂量的两种抗凝剂阿哌沙班和阿加曲班与雷帕霉素的组合，其中装置在血液相容的聚合物管中展开。
对照支架为16-o-去甲基雷帕霉素m-TOR抑制剂(诺沃莫司)药物洗脱冠状动脉支架(DESyne，Elixir)和m-TOR抑制剂佐他莫司洗脱冠状动脉支架(Resolute，Medtronic，USA)。
此实验的测试组为SS9、SS9*和SS10*，并且按照如下方法制造：根据SS9每种抗凝剂235μg和西罗莫司94μg的目标药物剂量，将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合在一起((西罗莫司和抗凝剂阿哌沙班和阿加曲班为1:1:1)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)重量比为5:2基质)，SS9*测试组约为每种药物剂量的1/3，如下所示：根据每种抗凝剂78.3μg和西罗莫司31.3μg的目标药物剂量，(基质上(西罗莫司和抗凝剂阿哌沙班和阿加曲班为1:1:1)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为5:2)，并且根据阿哌沙班39.2μg和阿加曲班117.5μg和西罗莫司31.3μg的目标药物剂量，SS10*组为(西罗莫司和抗凝剂阿哌沙班和阿加曲班为1:1:3)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为5:2基质)。
使用微处理器控制的超声喷雾器，用每种药物/聚合物基质溶液均匀地涂覆14mm长的每个支架。涂覆后，将支架放置于70℃烘箱中约2小时以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
用于评估血栓形成性的离体分流器模型已广泛用于评估不同药物洗脱支架的生物相容性(Waksman等人Circ Cardiovasc Interv.2017；10:e004762,Otsuka等人J AmColl Cardiol Intv 2015；8:1248–60,Lipinski等人EuroInterv 2018；Jaa-369 2018)。根据国家研究委员会制定的《实验动物护理和使用指南》对动物进行安置和护理。
此研究中使用的两只猪未接受任何阿司匹林或氯吡格雷(clopidogel)预治疗。此外，所有手术均在不存在任何抗凝剂(包括肝素)的情况下进行。麻醉诱导后，建立股动脉至股静脉的动脉旁路分流器。图8中示出了急性分流器模型的示意图。建立通过分流器的血流。在手术过程中，使用放置在与动脉血流相邻的分流管上的流量探针持续监测通过分流器的流速。
在第一只猪中，在第一分流器中展开三个对照装置，并且血流通过分流器持续1小时的时段。灌注后，用盐水冲洗容纳支架的分流管，然后用10％缓冲福尔马林原位固定，以捕获沉积在支架表面上的血栓(如果有的话)。
对使用3个分流器的类似手术进行了测试，每个分流器中只有一个支架SS9*或SS9，每个分流器的灌注时间为1小时。
在第二只猪中，在第一个分流器中展开三个对照装置，并且血流通过分流器持续1小时的时段。灌注后，用盐水冲洗容纳支架的分流管，然后用10％缓冲福尔马林原位固定，以捕获沉积在支架表面上的血栓(如果有的话)。
对使用2个分流器的类似手术进行了测试，每个分流器中只有一个支架SS10*，每个分流器的灌注时间为1小时。
在每个分流器中灌注后，立即用盐水在重力流下轻轻冲洗容纳支架的管子，然后用10％缓冲福尔马林固定在原位，以锚定沉积在支架表面上的血栓(如果有的话)。
然后从管子中取出支架，并纵向平分。记录了对照支架和测试支架的两半管腔侧的低倍率照片。图9中示出了灌注后的对照支架和测试支架的管腔表面的图像。
然后处理支架的两半用于进行扫描电子显微术(SEM)，以检查支架管腔侧上的血栓。捕获支架表面的低(15x)和高(200x)倍率图像，以评估支架管腔表面上血栓沉积的程度。对照支架和测试支架的管腔表面的低倍和高倍SEM图像显示在图10中。
如低倍和高倍SEM图像所示，在对照DES支架的管腔表面(内表面)上观察到大量血栓，而使用阿哌沙班和阿加曲班和m-TOR的组合的测试支架上几乎没有血栓沉积物。根据SEM图像评估的对照支架和测试支架上的血栓沉积数量如表6所示。数据显示，阿哌沙班和阿加曲班和m-TOR的组合对分流器模型中血栓形成的抑制优于对照。
表6显示了几种释放因子Xa抑制剂、因子IIa和M-tor抑制剂的治疗组合物的支架，与单独释放M-tor抑制剂的支架相比，具有较少血栓(凝块形成)。
包含因子Xa抑制剂、因子II抑制剂和抗增殖剂的组合的组合物令人惊讶地比单独的抗增殖剂更有效。
表6
根据SEM图像评估的对照支架和测试支架上的血栓沉积
Figure BDA0004113618700001921
Figure BDA0004113618700001931
实施例9抗凝剂或mTOR抑制剂涂层球囊的制备
在室温和涡旋下将利伐沙班、阿哌沙班、诺沃莫司或雷帕霉素溶解于二氯甲烷中直至药物均匀溶解/分散；在室温和涡旋下将乙烯-乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(MW＝1.3M)溶解于含6.25％甲醇的二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散(100％二氯甲烷用于聚氧化乙烯(MW＝8M))。
根据SV300中利伐沙班300μg、VGR中阿哌沙班800μg、NEV250中诺沃莫司250μg，NEV200中诺沃莫司200μg以及REV200中雷帕霉素200μg的目标药物剂量，将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合在一起(SV300的利伐沙班与乙烯-乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(MW＝1.3M)的重量比为2:1:1)，(VGR的阿哌沙班与聚氧化乙烯(MW＝8M)/聚乙烯吡咯烷酮(MW＝1.3M)/丁基化羟基甲苯的重量比为2/1/1/0.01)，(NEV250和NEV200的诺沃莫司与乙烯-乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(MW＝1.3M)的重量比为2:1:1)，并且(REV200的雷帕霉素与乙烯-乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮(MW＝1.3M)的重量比为2:1:1)。
使用微处理器控制的超声喷雾器，用每种药物/聚合物基质溶液均匀地(如表7所示)涂覆14mm或18mm长的每个球囊。球囊在涂覆前膨胀，并由旋转固定物保持。旋转电机将导管和球囊旋转360度，同时心轴和夹具将导管尾部牢固地保持在适当位置并旋转。将涂层参数调整为理想的涂层纹理以及药物与球囊表面之间界面的形态和轮廓。涂覆后，将球囊放置于真空室中以去除溶剂。然后将球囊折叠三次，然后再套上保护套。然后将球囊导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例10：具有抗凝剂的药物洗脱球囊的体内药代动力学
在未患病的猪冠状动脉模型中，在猪冠状动脉/胸内动脉中评估了实施例9的具有抗凝剂的药物洗脱球囊系统的药代动力学。将球囊(例如，支架递送系统的球囊-导管的球囊)推进到对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)，并膨胀到期望的膨胀直径。在球囊膨胀之前、期间和/或之后，球囊通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将治疗组合物释放到治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或释放到与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。在冠状动脉治疗后的第7天和第28天时间点评估装置的安全性，并且在冠状动脉/胸动脉治疗后在第7和第28天时间点评估组织药代动力学。在用14mm长的测试药物涂层球囊或对照普通球囊进行治疗后，将18mm长的药物洗脱球囊在球囊治疗的冠状动脉/胸动脉段上方展开。组织浓度以ng/mg组织为单位表示。
在动物研究中评估了涂层球囊的药物递送效率。使用收集的猪动脉评估涂层球囊向动脉段中的药物转移。动物研究后分离动脉壁。然后将动脉壁储存在单独标记的小瓶中。所有样品都保存于干冰上直至储存在-80℃的冰箱中。在分析之前，将所有样品冷冻至70℃。针对利伐沙班、阿哌沙班、诺沃莫司和雷帕霉素用乙腈/甲醇提取组织。使用液相色谱-质谱(LCMS)和相应的参考标准分析了来自不同药物涂层球囊的利伐沙班、阿哌沙班、诺沃莫司和雷帕霉素的组织含量。
表7
到不同时段的体内涂层球囊组织浓度。
Figure BDA0004113618700001941
Figure BDA0004113618700001951
如表7所示，与球囊治疗段相邻的组织的利伐沙班组织浓度范围为冠状动脉组织中15分钟内或15分钟时至少1.23ng/mg至股浅动脉(SFA)组织中15分钟内或15分钟时至少40.58ng/mg；冠状动脉组织中与球囊治疗段相邻的组织的阿哌沙班组织浓度范围为急性时至少60.09ng/mg至1天内或1天时至少0.08ng/mg至7天内或7天时至少0.0001ng/mg至28天内或28天时至少0.003ng/mg；冠状动脉组织中与球囊治疗段相邻的组织的诺沃莫司组织浓度范围为6小时内或6小时时至少6.52ng/mg至3天内或3天时至少3.77ng/mg至7天内或7天时至少1.47ng/mg；股浅动脉(SFA)组织中与球囊治疗段相邻的组织的诺沃莫司组织浓度范围为6小时内或6小时时至少5.94ng/mg至3天内或3天时至少4.4ng/mg至7天内或7天时至少1.16ng/mg；冠状动脉组织中与球囊治疗段相邻的组织的雷帕霉素组织浓度范围在7天内或7天时至少为1.45ng/mg。利伐沙班、阿哌沙班、诺沃莫司或雷帕霉素从涂层球囊导管局部充分释放，以在血管损伤后以足够的组织浓度抑制平滑肌增殖长达7天。
实施例11：未由带载体的套筒覆盖的抗凝剂洗脱瓣膜植入物或部分植入物的制备
瓣膜或瓣膜修复植入物或包含瓣膜的部分植入物涂有含有抗凝剂阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班的涂层。
在室温和涡旋下将聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)聚合物溶解于二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。将抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班)放置于小瓶中，并在室温和涡旋下溶解于二氯甲烷/甲醇中直至所有药物均匀溶解/分散。
根据目标药物剂量，将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合在一起(抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班，重量比为1:1)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为3:1)。
如果表面不是多孔的，那么瓣膜和/或瓣膜修复植入物和/或包含瓣膜的至少一部分植入物任选地进行表面处理(即等离子体处理或其他表面摩擦处理)。
使用微处理器控制的超声喷雾器涂覆含药物载体溶液的瓣膜到植入物的整个表面或部分表面。涂覆后，将植入物放置于70℃烘箱约2小时以去除残余溶剂。然后将经导管瓣膜或瓣膜修复植入物安装在递送导管上。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例12：由带载体的套筒覆盖的抗凝剂洗脱瓣膜植入物或部分植入物的制备
瓣膜或瓣膜修复植入物或由套筒覆盖的部分植入物可以在由ePTFE、涤纶、针织或编织织物或本领域已知的那些材料制成的套筒、部分套筒上或与套筒相邻具有聚合物涂层，所述聚合物涂层含有抗凝剂阿哌沙班或利伐沙班、阿加曲班或两者的组合。
用在溶剂溶液中具有抗凝剂阿哌沙班或利伐沙班、阿加曲班或两种药物和药物溶液的组合的聚合物涂料输注所述套筒，并将所述溶剂蒸发，在套筒的孔隙中留下聚合物涂层或药物。套筒在附接到瓣膜或瓣膜修复植入物之前或在附接到植入物之后放置。
在室温和涡旋下将聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)聚合物溶解于二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。将抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班)放置于小瓶中，并在室温和涡旋下溶解于二氯甲烷/甲醇中直至所有药物均匀溶解/分散。
根据目标药物剂量，将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合在一起(抗凝剂(阿加曲班或利伐沙班和阿加曲班，重量比为1:1)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为3:1)。
如果表面不是多孔的，那么套筒任选进行表面处理(即等离子体处理或其他摩擦表面处理)。表面处理后，涂料进行喷涂或浸涂。涂料可以在套筒内部或浸在套筒上，或者涂覆于套筒上。
当进行喷涂时，使用微处理器控制的超声波喷雾器涂覆含有药物/赋形剂溶液的套筒到植入物的整个表面。涂覆后，将套筒放置于70℃烘箱中约2小时以去除残余溶剂。将套筒附接到瓣膜或瓣膜修复植入物，即使不在附接到植入物之前。然后将附接有套筒的瓣膜或瓣膜修复植入物安装在递送导管上。然后将经导管瓣膜或瓣膜修复装置插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例13：具有通过酯连接基团与聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺交联的抗凝剂阿 加曲班的药物洗脱支架的制备
实施例13包括将化学交联聚合物和抗凝剂施加到支架上的方法。反应性聚合物和抗凝剂可以反应和纯化，然后制备涂层溶液，或与引发剂混合在一起，然后涂覆一层以缓慢释放抗凝剂。
抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班、阿加曲班、利伐沙班等)通过可逆共价键与生物相容性聚合物结合，可以以控制方式缓慢释放抗凝剂。例如，如图11所示，阿加曲班通过可逆酯键与聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺连接。当此酯键水解时，药物(阿加曲班)被释放。
与聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺反应的阿加曲班溶解于THF中。通过微处理器控制的超声喷雾器将此聚合物溶液空气喷洒到不锈钢冠状动脉支架上直至实现目标重量。涂覆后，将支架放置于70℃烘箱中约2小时以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
在体内，当阿加曲班-聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺酯键水解时，药物(阿加曲班)将被释放。
实施例14：具有通过酯连接基团与PAMAM-OH树枝状大分子交联的抗凝剂阿加曲班 的药物洗脱支架的制备
将PAMAM-OH树枝状大分子(第2代)和阿加曲班(1:1.2摩尔比)溶解于THF中，添加1％的4-二甲氨基吡啶(DMAP)作为催化剂。将反应混合物搅拌过夜，随后纯化。将纯化的阿加曲班-PAMAM-OH树枝状大分子溶解于四氢呋喃(THF)中。通过微处理器控制的超声喷雾器将此聚合物溶液空气喷洒到不锈钢冠状动脉支架上直至实现目标重量。涂覆后，将支架放置于70℃烘箱中约2小时以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
在体内，当与PAMAM-OH树枝状大分子酯键交联的阿加曲班水解时，药物(阿加曲班)将被释放。
实施例15：具有抗凝剂和聚合物微球的药物洗脱支架的制备
抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)包含在生物相容性材料(如聚合物、金属、陶瓷、天然植物和/或动物材料)中。聚合物可以选自聚酯(聚乳酸、聚乙醇酸、聚氨酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、聚四氟乙烯(PTFE)、硅酮、聚(酸酐)、聚邻酯等。抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)与聚合物形成药物-聚合物纳米颗粒、微球、聚合物胶束作为聚合物药物递送系统，其在疏水性核中具有高药物负载能力，特别是对于疏水性药物，和通过其纳米尺寸特征促进的快速细胞摄取。
将0.5mL聚(D,L-丙交酯)二氯甲烷溶液(0.5％w/v)和抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班或阿加曲班)二氯甲烷(0.5％w/v)在1000-1500rpm的磁力搅拌下缓慢滴加到聚乙烯醇水溶液(5％w/w)中。将这些分散体在40℃和200rpm下继续搅拌2小时直至微球非常小(即直径小于1μm)以形成胶体，因此悬浮液不会在重力下沉降。将此聚合物-抗凝剂悬浮液多次浸涂到支架表面直至实现目标药物重量。首先将支架风干，然后将支架放置于70℃烘箱中约4小时以去除溶剂。然后将支架安装在球囊导管上并卷曲。然后将导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例16：抗凝剂浸透球囊的制备与使用
将球囊浸入含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选的另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的混合物中，所述球囊由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如尼龙)制成并且在球囊主体中和/或表面处具有开口(例如孔隙、孔等)。球囊可以任选地具有一个或多个涂层，所述涂层包含纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和/或另一种生物活性剂并且可以任选地具有不包含生物活性剂的涂层。
将球囊(例如，支架递送系统的球囊-导管的球囊)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)，并将其膨胀至期望的膨胀直径。在球囊膨胀之前、期间和/或之后，球囊通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例17：抗凝剂涂层导管的制备与使用
将含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶剂或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的第一混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如，尼龙或聚醚嵌段酰胺，如
Figure BDA0004113618700002001
)制成的导管，以在导管上形成第一涂层。第一涂层可以覆盖导管的任何表面(例如，外部表面、任何其他表面或所有表面)。
任选地，将含有另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)和溶剂，以及任选的可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白或血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)的第二混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到导管，以在导管上形成第二涂层。任选的第二涂层可以覆盖导管的任何表面(例如，外部表面、任何其他表面或所有表面)。第一混合物和任选的第二混合物可以以任何次序施加到导管。
任选地，将含有可生物降解或不可降解聚合物材料和溶剂的第三混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到导管，以在第一涂层和任选的第二涂层上方形成第三涂层。任选的第三涂层可以是例如顶层或涂层或扩散屏障，其控制纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选的另一种生物活性剂从第一涂层和任选的第二涂层中释放。任选的第三涂层可以覆盖导管的外部表面或任何其他表面或所有表面。
任选地加热涂层导管以稳定涂层，并将其放置于容器(例如，袋)中并灭菌(例如，通过暴露于电子束辐射)。
将导管(例如，支架递送系统的导管)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)。在导管位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，导管通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例18：抗凝剂浸透导管的制备与使用
将导管(例如输注导管)浸入含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选的另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的混合物中，所述导管由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如，尼龙或聚醚嵌段酰胺，如
Figure BDA0004113618700002011
)制成并且在导管主体中和/或表面处具有开口(例如孔隙、孔等)。如实施例22所述，导管可以任选地具有一个或多个涂层，所述涂层包含纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和/或另一种生物活性剂并且可以任选地具有不包含生物活性剂的涂层。
将导管(例如，支架递送系统的导管)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)。在导管位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，导管通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例19：抗凝剂涂层球囊导管的制备与使用
将含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶剂或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的第一混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如，尼龙)制成的球囊-导管的球囊部分和/或导管部分，以在球囊部分和/或导管部分上形成第一涂层。第一涂层可以覆盖球囊和/或导管的任何表面(例如，外部表面、任何其他表面或所有表面)。
任选地，将含有另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)和溶剂，以及任选的可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白或血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)的第二混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到球囊部分和或导管部分，以在球囊部分和或导管部分上形成第二涂层。任选的第二涂层可以覆盖球囊和/或导管的任何表面(例如，外部表面、任何其他表面或所有表面)。第一混合物和任选的第二混合物可以以任何次序施加到球囊部分和/或导管部分。
任选地，将含有可生物降解或不可降解聚合物材料和溶剂的第三混合物(例如，通过喷洒或浸渍)施加到球囊部分和/或导管部分，以在第一涂层和任选的第二涂层上方形成第三涂层。任选的第三涂层可以是例如顶层或涂层或扩散屏障，其控制纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选的另一种生物活性剂从第一涂层和任选的第二涂层中释放。任选的第三涂层可以覆盖球囊和/或导管的外部表面或任何其他表面或所有表面。
任选地加热涂层球囊-导管以稳定涂层，并放置于容器(例如，袋)中并灭菌(例如，通过暴露于电子束辐射)。
将球囊-导管(例如，支架递送系统的球囊-导管)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)并将球囊膨胀至期望的膨胀直径。在球囊膨胀之前、期间和/或之后，球囊-导管的球囊部分和/或导管部分通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例20：抗凝剂浸透球囊-导管的制备与使用
将球囊-导管(例如引流导管)的球囊部分和/或导管部分浸入含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选的另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的混合物中，所述球囊-导管由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如尼龙)制成并且在球囊和/或导管主体中和/或表面处具有开口(例如孔隙、孔等)。如实施例24所述，球囊-导管的球囊部分和/或导管部分可以任选地具有一个或多个涂层，所述涂层包含纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和/或另一种生物活性剂并且可以任选地具有不包含生物活性剂的涂层。
将球囊-导管(例如，支架递送系统的球囊-导管)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)并将球囊膨胀至期望的膨胀直径。在球囊膨胀之前、期间和/或之后，球囊-导管的球囊部分和/或导管部分通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例21：抗凝剂递送输注导管的使用
输注导管含有用于递送一种或多种药物的一个或多个管腔。输注导管(例如，支架递送系统的导管)被推进到对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由支架支撑的血管的堵塞或弱化部分)。在将导管定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，将含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶剂或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂(例如盐水)，以及任选另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的第一混合物通过导管的一个或多个递送药物的管腔注射。在将导管定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，任选将含有另一种生物活性剂(例如抗增殖剂或抗炎剂)和溶剂(例如盐水)，以及任选纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂的第二混合物通过导管的一个或多个递送药物的管腔注射。导管将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)递送到治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例22：抗凝剂涂层手术器械的制备与使用
由可生物降解或不可降解的金属或金属合金(例如不锈钢)制成的手术器械(例如切割器械，如刀)任选地进行表面处理(例如微喷砂)，以提高涂层(例如聚合物涂层)与金属表面的粘附性。
将含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶剂或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的第一混合物(例如，通过浸渍或喷洒)施加到手术器械，以在手术器械上形成第一涂层。第一涂层可以覆盖手术器械的外部表面、任何其他表面或所有表面。
任选地，将含有另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)和溶剂，以及任选的可生物降解或不可降解的聚合物材料和/或纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白或血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)的第二混合物(通过浸渍或喷洒)施加到手术器械，以在手术器械上形成第二涂层。任选的第二涂层可以覆盖手术器械的外部表面、任何其他表面或所有表面。第一混合物和任选的第二混合物可以以任何次序施加到手术器械。
任选地，将含有可生物降解或不可降解聚合物材料和溶剂的第三混合物(例如，通过浸渍或喷洒)施加到手术器械，以在第一涂层和任选的第二涂层上方形成第三涂层。任选的第三涂层可以是例如顶层或涂层或扩散屏障，其控制纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选的另一种生物活性剂从第一涂层和任选的第二涂层中释放。任选的第三涂层可以覆盖手术器械的外部表面、任何其他表面或所有表面。
任选地加热涂层手术器械以稳定涂层，并将其放置于容器(例如，袋)中并灭菌(例如，通过暴露于电子束辐射)。
将手术器械(例如，切割器械，如刀)推进至接受手术或介入的对象身体内的部位(例如，待切割或治疗的组织)。在手术器械定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，或者在手术器械接触待治疗组织之前、期间或之后，手术器械通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例23：抗凝剂浸透手术器械的制备与使用
将手术器械浸入含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂，以及任选的另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的混合物中，所述手术器械由可生物降解或不可降解的金属或金属合金(例如不锈钢)制成并且在手术器械主体中和/或表面处具有开口(例如孔隙、孔等)。手术器械可以任选地进行表面处理，可以具有一个或多个涂层，所述涂层包含纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和/或另一种生物活性剂并且可以任选地具有不包含生物活性剂的涂层。
将手术器械(例如，切割器械，如刀)推进至接受手术或介入的对象身体内的部位(例如，待切割或治疗的组织)。在手术器械定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，或者在手术器械接触待治疗组织之前、期间或之后，手术器械通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例24：递送抗凝剂的输注手术器械的使用
输注手术器械[例如，切割器械(例如，刀)或注射装置(例如，针)]容纳用于递送一种或多种药物的一个或多个管腔。将手术器械推进至接受手术或介入的对象身体内或身体上的部位(例如，待切割或治疗的组织)。在将手术器械定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，或者在手术器械接触待治疗组织之前、期间或之后，将含有纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂(例如抗凝剂，如利伐沙班或其衍生物，或纤溶剂或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)和溶剂(例如盐水)，以及任选另一种生物活性剂(例如抗增殖剂，如雷帕霉素或其衍生物，或抗炎剂)的第一混合物通过手术器械的一个或多个递送药物的管腔注射。在将手术器械定位于治疗部位或与其相邻的区域之前、期间和/或之后，或者在手术器械接触待治疗组织之前、期间或之后，任选将含有另一种生物活性剂(例如抗增殖剂或抗炎剂)和溶剂(例如盐水)，以及任选纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂的第二混合物通过手术器械的一个或多个递送药物的管腔注射。手术器械将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂和任选另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)递送到治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例25用赋形剂制备mTOR抑制剂和/或抗凝剂涂层球囊
球囊可以任选地采用载体赋形剂来涂覆，以促进药物转移到血管壁并控制释放速率。可以使用多种载体赋形剂和技术。所选赋形剂可以是单独的造影剂(即，碘普罗胺)、尿素、右旋糖苷、虫胶、虫胶酸、角化病(一种天然衍生的蛋白质)、增塑剂(即，柠檬酸丁酰三己酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸酯、甘油、其他有机酯)、亲水空间、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其水凝胶、表面活性剂、非离子表面活性剂聚山梨酸酯/山梨醇(即，Tween20、Tween60或Tween80)、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、亲水性赋形剂如磷脂、两亲性聚合物如聚(乙二醇)(即，PEG 8000)、聚(氧化乙烯)(PEO)(分子量范围为100,000至10,000,000)、聚乙烯亚胺(PEI)或直链或支链多氮丙啶、由作为亲水性嵌段的聚(氧化乙烯)(PEO)和聚(醚)、聚(氨基酸)构成的两亲性嵌段共聚物、疏水性聚合物空间、可生物降解聚合物如聚DL丙交酯-共-乙交酯、聚L丙交酯-共-己内酯、耐久性聚合物，或其组合。
使用的球囊由可生物降解或不可降解聚合物材料(例如尼龙)制成并且在球囊主体内和/或表面处具有开口(例如孔隙、孔等)。药物选自含有mTOR抑制剂/抗凝剂1/抗凝剂2的混合物。mTOR抑制剂选自西罗莫司、诺沃莫司、替西罗莫司、佐他莫司和依维莫司等。抗凝剂选自单独的阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班或其衍生物，和/或纤溶或溶栓剂，如纤溶酶原活化剂)或其组合。例如，将西罗莫司和抗凝剂1/抗凝剂2(阿哌沙班和阿加曲班)放置于小瓶中，并以2至10mg/ml的浓度溶解于二氯甲烷或二氯甲烷/甲醇组合中。将载体赋形剂溶解于适当的溶剂中。根据目标药物负载，溶液和药物溶液以3比1、1比1、2比1或1比3的目标比率组合。如果需要，用二氯甲烷进一步稀释。任选地，使用抗溶剂来控制颗粒的涂层形态和药物释放速率。
任选地，球囊可以在涂覆之前进行物理表面处理，以使表面具有微孔隙、微孔，或者在涂覆之前进行化学表面处理，从而使球囊材料具有光连接或其他化学官能团，所述化学官能团可以在UV或其他技术下反应，从而易于涂覆。表面处理后，涂层可以喷涂或浸涂或使用其他涂覆技术(即3D打印机)。
涂层可以任选地覆盖球囊的任何表面(例如，外部表面、任何其他表面或所有表面)。涂层溶液可以是均匀的或非均匀的，如悬浮液或乳液。
涂层球囊可以任选地组合多种策略(例如，电纺丝、等离子体处理、逐层自组装或其组合)，以形成精细控制的结构、机械和表面性质。通过调整涂覆技术和溶剂去除技术，所产生的粉末颗粒可以是任选的均质、多孔、尺寸和形状均匀的。颗粒的形态可以是微晶、纳米颗粒、经纳米封装以提供释放速率控制。
当喷涂时，使用微处理器控制的超声波喷雾器施加含药物的药物溶液以覆盖球囊的任何表面。将心轴穿过导管尖端并且放置在超声喷嘴(带有超声雾化喷嘴喷雾器的显微系统(Micromist System with Ultrasonic Atomizing Nozzle Sprayer)，美国思诺泰公司(Sono-Tek，N.Y.))下方，所述超声喷嘴以80rpm旋转并以0.050英寸/分钟的速率纵向移动。涂层参数可以任选地调整到理想的涂层纹理以及药物和球囊表面之间界面的形态和轮廓。
涂覆后，将球囊放置于真空室中以去除残余溶剂。任选地，涂层球囊可以被折叠三次以保护涂层药物，由此产生的折叠和/或包裹的球囊进行预退火步骤从而在所得预退火球囊中诱导折叠/包裹记忆，和/或涂层球囊具有在使用前需要剥离的保护器。
然后将球囊导管插入线圈并包装。袋子用环氧乙烷或电子束灭菌。将袋子进一步包装在带有除氧剂和氮气吹扫的箔袋中，并真空密封。
将球囊(例如，球囊递送系统的球囊-导管的球囊)推进至对象身体内的待治疗部位(例如，待打开或由球囊支撑的血管的堵塞或弱化部分)，并将其膨胀至期望的膨胀直径。在球囊膨胀之前、期间和/或之后，球囊通过任何合适的机制(例如，浓度梯度、扩散、压力或机械力，或其组合)将纤维蛋白/血栓形成抑制剂或纤维蛋白/血栓溶解促进剂以及任选的另一种生物活性剂(例如，抗增殖剂或抗炎剂)释放至治疗部位、治疗部位中或治疗部位处，或者与治疗部位相邻的区域、区域中或区域处。
实施例26：具有抗凝剂和聚合物微球的药物涂层球囊的制备
抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)包含在生物相容性材料(如聚合物、金属、陶瓷、白蛋白、脂质体、天然植物和/或动物材料)中。聚合物可以选自聚酯(聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚乳酸-共-己内酯、聚乙二醇-嵌段-聚己内酯、聚氨酯等)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚乙烯、聚丙烯、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚邻酯等。抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)与聚合物形成药物-聚合物纳米颗粒、微球、聚合物胶束作为聚合物药物递送系统，其在疏水性核中具有高药物负载能力，特别是对于疏水性药物，和通过其微米/纳米尺寸特征促进的快速细胞摄取。
将0.5mL聚(D,L-丙交酯)二氯甲烷溶液(0.5％w/v)和抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班或阿加曲班)二氯甲烷(0.5％w/v)在1000-1500rpm的磁力搅拌下缓慢滴加到聚乙烯醇水溶液(5％w/w)中。将这些分散体在40℃和200rpm下继续搅拌2小时直至微球非常小(即直径小于1μm)以形成胶体，因此悬浮液不会在重力下沉降。将此聚合物-抗凝剂悬浮液多次浸涂至球囊表面直至实现目标药物重量。涂覆后，首先将球囊风干，然后将其放置于真空室中以去除溶剂。然后将球囊折叠三次，然后再套上保护套。然后将球囊导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例27：具有抗凝剂和聚合物自组装中空纳米颗粒的药物涂层球囊的制备
抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)单分散于中空聚合物纳米颗粒内。分子量范围为100K至10K(最佳为40k至20K)的聚合物可以选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚乳酸-共-己内酯、聚乙二醇-嵌段-聚己内酯等嵌段可降解聚合物，或选自嵌段不可降解聚合物，所述嵌段不可降解聚合物选自具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(异戊二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯基吡啶)-b-聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯)-b-聚乙烯基吡啶)-b-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯-b-聚(丙烯酸)、聚(苯乙烯)-b-聚(丁二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-b-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-b-聚(氧化乙烯)、聚(丁二烯)-b-聚(丙烯酸)、聚(丁二烯)-b-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-b-聚(丁二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯)-b-聚(氧化乙烯)和聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯基吡啶)-b-聚(氧化乙烯)等。抗凝剂(阿哌沙班、阿加曲班、利伐沙班等)与聚合物形成药物-聚合物纳米颗粒作为聚合物药物递送系统，其在疏水性核中具有高药物负载能力，特别是对于疏水性药物，和通过其纳米尺寸特征促进的快速细胞摄取。
将聚(乙二醇)-嵌段-聚(4-乙烯基吡啶)或聚(苯乙烯)-嵌段-聚(4-乙烯基吡啶)或其他聚(4-乙烯基吡啶)嵌段聚合物溶解于DMF或1,4-二噁烷中，制备5mg/ml的溶液；将此溶液添加到在相同溶剂中含有不同量的偶氮化合物的溶液中(4-乙烯基吡啶：偶氮化合物的单体摩尔比为1:0.2至1:2)。偶氮化合物选自Metanil Yellow、Orange II钠盐、2,2'-二羟基偶氮苯、2-(4-羟基苯基偶氮)苯甲酸、5-[(2-羧基苯基)偶氮]-2-羟基苯甲酸、奥沙拉嗪(Olsalazine)、5-[(4-氨基苯基)偶氮]-2-羟基苯甲酸作为用于自组装的氢键键合剂。搅拌并回流过夜后，通过离心收集自组装纳米颗粒。使用乙醇洗涤去除氢键键合剂，得到具有可调空腔尺寸和内部表面活性的单分散中空纳米颗粒。将所得纳米颗粒再分散于氯仿中，并与抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班或阿加曲班)溶液在同一溶剂中混合；可以通过浸涂或旋涂方法将此溶液涂覆到球囊表面直至用抗凝剂(利伐沙班、阿哌沙班或阿加曲班)实现的目标药物重量与此中空纳米颗粒聚合物氢键键合。
涂覆后，首先对球囊进行风干，然后将其放置于真空室中以去除溶剂。然后将球囊折叠三次，然后再套上保护套。然后将球囊导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例28：具有m-TOR和紫杉醇自组装中空纳米颗粒共定位协同递送的药物涂层 球囊的制备
m-TOR(西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物等)和紫杉醇包含在中空聚合物纳米颗粒内。分子量范围为100K至10K(最佳为40k至20K)的聚合物可以选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚乳酸-共-己内酯、聚乙二醇-嵌段-聚己内酯等嵌段可降解聚合物，或选自嵌段不可降解聚合物，所述嵌段不可降解聚合物选自具有聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的聚乙烯基吡啶嵌段、聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)和聚(天门冬酰胺)、聚酰胺、聚乙二醇(PEG)、硅酮、聚(酸酐)、聚原酸酯、聚苯乙烯-b-聚乙烯基吡啶、聚(异戊二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯基吡啶)-b-聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯)-b-聚乙烯基吡啶)-b-聚(苯乙烯)、聚(苯乙烯-b-聚(丙烯酸)、聚(苯乙烯)-b-聚(丁二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(苯乙烯-b-聚(甲基丙烯酸)、聚(苯乙烯)-b-聚(氧化乙烯)、聚(丁二烯)-b-聚(丙烯酸)、聚(丁二烯)-b-聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基吡啶)-b-聚(丁二烯)-b-聚(乙烯基吡啶)、聚(乙烯)-b-聚(氧化乙烯)和聚(苯乙烯)-b-聚(乙烯基吡啶)-b-聚(氧化乙烯)。M-TOR与紫杉醇和聚合物形成药物-聚合物纳米颗粒作为聚合物药物递送系统，其在疏水性核中具有高药物负载能力，特别是对于疏水性药物，和通过其纳米尺寸特征促进的快速细胞摄取。
将聚(乙二醇)-嵌段-聚(4-乙烯基吡啶)或聚(苯乙烯)-嵌段-聚(4-乙烯基吡啶)或其他聚(4-乙烯基吡啶)嵌段聚合物溶解于DMF或1,4-二噁烷中，制备5mg/ml的溶液；将此溶液添加到在相同溶剂中含有不同量的偶氮化合物的溶液中(4-乙烯基吡啶：偶氮化合物的单体摩尔比为1:0.2至1:2)。偶氮化合物选自Metanil Yellow、Orange II钠盐、2,2'-二羟基偶氮苯、2-(4-羟基苯基偶氮)苯甲酸、5-[(2-羧基苯基)偶氮]-2-羟基苯甲酸、奥沙拉嗪、5-[(4-氨基苯基)偶氮]-2-羟基苯甲酸作为氢键键合剂。搅拌并回流过夜后，通过离心收集纳米颗粒。使用乙醇洗涤去除氢键键合剂，得到具有可调空腔尺寸和内部表面活性的自组装单分散中空纳米颗粒。将所得纳米颗粒再分散于氯仿中，并与m-TOR和紫杉醇(重量比为3:1至1:3)溶液在同一溶剂中混合；可以通过浸涂或旋涂方法将此溶液涂覆到球囊表面直至用m-TOR和紫杉醇实现的目标药物重量与此自组装中空纳米颗粒氢键键合。
涂覆后，首先对球囊进行风干，然后将其放置于真空室中以去除溶剂。然后将球囊折叠三次，然后再套上保护套。然后将球囊导管插入线圈并包装。袋子被灭菌。
实施例29：覆盖的支架中的抗凝剂和/或mTOR涂层套筒的制备
被套筒覆盖的支架可以在套筒顶部、部分套筒上和/或与套筒相邻具有含有抗凝剂和/或mTOR组合的聚合物涂层，所述套筒由选自以下的聚合物制成：不可降解聚合物，如聚四氟乙烯、氟化乙烯丙烯、涤纶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚丙烯、Pebax、聚乙烯，和生物聚合物，如改性纤维素、胶原蛋白、纤维蛋白和弹性蛋白，以及可生物降解聚合物，如聚(α-羟基酸)、聚-L-丙交酯(PLLA)、聚-D-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯(PGA)、聚对二氧环己酮、聚己内酯(PCL)、聚葡糖酸盐、聚乳酸-聚氧化乙烯共聚物、聚(羟基丁酸酯)、聚酸酐、聚磷酸酯或聚(氨基酸)、针织或编织的织物材料或薄膜材料，其先前已通过刷涂、浸渍、电纺或电喷雾技术或其他方式浇铸到金属裸支架或聚合物支架上，或本领域已知其涂有抗凝剂和/或mTOR。套筒表面可以是多孔的或非多孔的。
可以将在溶剂溶液中具有抗凝剂，如阿哌沙班、利伐沙班、阿加曲班或与mTOR，如雷帕霉素、依维莫司、比奥莫司、替西罗莫司、利达福莫司、佐他莫司、迈奥莫司和诺沃莫司药物溶液的组合的聚合物涂料输注到所述套筒，并且所述溶剂可以蒸发，在所述套筒的孔隙中留下聚合物涂层或药物。此过程也适用于支架移植物。
在室温和涡旋下，将聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)聚合物溶解于二氯甲烷中直至聚合物均匀溶解/分散。将抗凝剂(阿哌沙班或利伐沙班和阿加曲班)放置于小瓶中，并在室温和涡旋下溶解于二氯甲烷/甲醇中直至所有药物均匀溶解/分散。
根据目标药物剂量，将每种聚合物溶液和每种药物溶液组合，抗凝剂(阿加曲班或利伐沙班和阿加曲班和/或mTOR，重量比为1:1或其他比率)与聚(L-丙交酯酸-共-乙醇酸)的重量比为3:1或其他比率。
如果表面不是多孔的，套筒可以任选进行表面处理(即等离子体处理或其他摩擦表面处理)。在表面处理之后，涂料可以被喷涂或浸涂。涂料可以在套筒内部或浸在套筒上，或者涂覆于套筒上。
当进行喷涂时，使用微处理器控制的超声波喷雾器涂覆含有药物/赋形剂溶液的套筒到植入物的整个表面。涂覆后，将套筒放置于70℃烘箱中约2小时以去除残余溶剂。然后将覆盖的支架安装在递送导管上，然后插入线圈并包装。袋子被灭菌。
当特征或元件在本文中被称为在另一特征或元件“上”时，它可以直接在另一特征或元件上，或者也可以存在介入特征和/或元件。相反，当特征或元件被称为“直接位于”另一特征或元件“上”时，不存在介入特征或元件。还应理解，当特征或元件被称为“连接”、“附接”或“耦接”到另一特征或元件时，它可以直接连接、附接或耦接到另一特征或元件，或者可以存在介入特征或元件。相反，当一个特征或元件被称为“直接连接”、“直接附接”或“直接耦接”到另一特征或者元件时，不存在介入特征或者元件。尽管关于一个实施方案进行了描述或示出，但是如此描述或示出的特征和元件可以应用于其他实施方案。本领域技术人员还将认识到，对设置为“邻近”另一特征的结构或特征的引用可以具有与相邻特征重叠或位于相邻特征之下的部分。
本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不旨在限制本公开。除非上下文另有明确说明，否则如本文所用的单数形式“一种/一个(a)”、“一种/一个(an)”和“所述(the)”也旨在包括复数形式。还将理解，当在本说明书中使用术语“包含(comprises)”和/或“包含(comprising)”时，其指定了所述特征、步骤、操作、元件和/或部件的存在，但并不排除一个或多个其他特征、步骤、操作、元件、部件和/或其群组的存在或添加。如本文所用，术语“和/或”包括一个或多个相关所列项目的任何及所有组合并且可以缩写为“/”。
为了便于描述，本文可以使用空间相对术语，如“下”、“下方”、“下面”、“上方”、“上面”等描述如图中所示一个元件或特征与另一元件或特征的关系。应理解，除图中所描绘的方向之外，这些空间相对术语还意欲涵盖使用或操作中的装置的不同方向。例如，如果图中的装置被倒置，则被描述为在其他元件或特征“下”或“下方”的元件将被定向在其他元件或特征“上方”。因此，示例性术语“下”可以涵盖上下方向。装置可以以其他方式定向(旋转90度或以其他方向)，并且本文使用的空间相对描述符被相应地解释。类似地，除非另有特别说明，否则术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等仅用于解释目的。
尽管本文可以使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/元件(包括步骤)，但除非上下文另有说明，否则这些特征/元件不应受到这些术语的限制。这些术语可以用于将一个特征/元件与另一特征/元件区分开来。因此，下文讨论的第一特征/元件可以被称为第二特征/元件，并且类似地，在不脱离本公开的教示的情况下，下文讨论的第二特征/元件可以被称作第一特征/元件。
在本说明书和随后的权利要求书中，除非上下文另有要求，否则“包含(comprise)”一词，以及如“包含(comprises)”和“包含(comprising)”的变体意味着各种部件可以在方法和物品中共同使用(例如，组合物和包括装置的设备和方法)。例如，术语“包含”将被理解为包含任何规定元件或步骤，但不排除任何其他元件或步骤。
如本文在说明书和权利要求书中所使用的，包括在实施例中使用的，除非另有明确规定，否则所有数字都可以被理解为前面加了词语“约”或“大约”，即使所述术语没有明确出现。当描述量值和/或位置时，可以使用词语“约”或“大约”，以表明所描述的值和/或位置在合理的预期值和/位置范围内。例如，数值的值可以是规定值(或值范围)的±0.1％、规定值(或值范围)±1％、规定值(或值范围)的±2％、规定值(或值范围)的±5％、规定值(或值范围)±10％等。除非上下文另有指示，否则本文给出的任何数值也应理解为包括约或大约该值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。本文所述的任何数值范围旨在包括其中包含的所有子范围。还应理解，当一个值被公开时，那么还公开了“小于或等于”所述值、“大于或等于所述值”和介于值之间的可能范围，如本领域技术人员所恰当地理解。例如，如果公开值“X”，则还公开“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如X为数值)。还应理解在整个申请中，数据以多个不同格式来提供，并且此数据代表端点和起始点，和数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了具体数据点“10”和具体数据点“15”，应理解的是认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15以及10与15之间。还应理解的是，还公开了两个特定单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，则还公开了11、12、13和14。
虽然本文已经示出并描述了本公开的优选实施方案，但对于本领域技术人员明显的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现将会想到许多变化、改变和替代。应理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实施本发明。所附权利要求旨在限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (112)

1.一种可植入支架，其包含：
支架结构，其具有被配置成在患者身体内扩张的表面；
包含第一药物制剂的第一治疗组合物，所述第一药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物；
包含第二药物制剂的第二治疗组合物，所述第二药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物；
其中所述第一治疗组合物被配制用于将所述第一药物制剂快速释放到血管环境中，并且所述第二治疗组合物被配制用于将所述第二药物制剂延长释放到所述血管环境中。
2.根据权利要求1所述的可植入支架，其中所述支架在所述血管环境中不可降解。
3.根据权利要求2所述的可植入支架，其中所述支架包含在所述血管环境中不可降解的金属或聚合物。
4.根据权利要求1所述的可植入支架，其中所述支架在所述血管环境中可降解。
5.根据权利要求4所述的可植入支架，其中所述支架包含在所述血管环境中可降解的金属或聚合物。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的可植入支架，其中所述第一药物制剂的快速释放和所述第二药物制剂的延长释放组合作用以加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者的溶解；和/或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者；和/或增加或延长血液形成凝块或血栓之前的时间。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的可植入支架，其中所述第一药物制剂和所述第二药物制剂中的至少一者包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
8.根据权利要求7所述的可植入支架，其中所述第一药物制剂和所述第二药物制剂各自包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的可植入支架，其中所述第一药物制剂的至少一种药物在第一时段内从所述第一治疗组合物中释放，所述第一时段在植入后3小时至28天、通常植入后3小时至7天、优选植入后3小时至3天范围内。
10.根据权利要求9所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物被配置成在暴露于所述血管环境后的24小时时段内以1μg/h至10μg/h、通常1μg/h至5μg/h、优选2μg/h至4μg/h范围内的平均速率释放所述第一药物制剂的所述至少一种药物。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的可植入支架，其中所述第二药物制剂的至少一种药物在第二时段内从所述第二治疗组合物中释放，所述第二时段在植入后30天至12个月、通常植入后30天至9个月、优选植入后30天至6个月范围内。
12.根据权利要求11所述的可植入支架，其中所述第二治疗组合物被配置成在暴露于所述血管环境后将所述第二药物制剂的所述至少一种药物延迟释放至少一个24小时时段。
13.根据权利要求11或12所述的可植入支架，其中所述第二治疗组合物被配置成在暴露于所述血管环境后的24小时时段后以不超过2μg/h、通常1μg/h、优选0.5μg/h并且更优选0.1μg/h的平均速率释放所述第二药物制剂的所述至少一种药物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物包含聚合物。
15.根据权利要求14所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物中的一者包含聚合物，并且另一者不含聚合物。
16.根据权利要求15所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物不含聚合物并且所述第二治疗组合物包含聚合物。
17.根据权利要求16所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物涂覆于所述支架结构上或涂覆于所述第二治疗组合物上方以实现爆发释放。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物各自包含聚合物，并且其中所述第一治疗组合物具有第一药物与聚合物重量比并且所述第二治疗组合物具有第二药物与聚合物重量比。
19.根据权利要求18所述的可植入支架，其中所述第一药物与聚合物重量比在5:1至1:3、通常5:2至1:2并且优选5:3至1:1范围内，并且所述第二药物与聚合物重量比在5:2至1:5、通常5:3至2:5并且优选1:1至1:2范围内。
20.根据权利要求18和19所述的可植入支架，其中所述第一药物与聚合物重量比和所述第二药物与聚合物重量比相同。
21.根据权利要求18和19所述的可植入支架，其中所述第一药物与聚合物重量比大于所述第二药物与聚合物重量比。
22.根据权利要求18和19所述的可植入支架，其中所述第一药物与聚合物重量比小于所述第二药物与聚合物重量比。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物被配置成在所述第一药物释放开始后的时段内延迟所述第二药物制剂释放的开始。
24.根据权利要求23所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物层叠在所述第二治疗组合物上方，以延迟所述第二药物制剂的释放。
25.根据权利要求24所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物最初覆盖所述第二治疗组合物的至少一部分，并且被配置成在所述时段内溶解，以暴露所述第二治疗组合物并允许释放所述第二药物制剂。
26.根据权利要求1至25所述的可植入支架，其中在所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的至少一者上方或所述第一治疗组合物与所述第二治疗组合物之间存在牺牲层，以延迟一种或多种药物从所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的任一者或两者的释放。
27.根据权利要求1至25所述的可植入支架，其中在所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的至少一者上方或所述第一治疗组合物与所述第二治疗组合物之间存在扩散速率控制层，以控制一种或多种药物从所述第一治疗组合物和所述第二治疗组合物中的任一者或两者的释放速率。
28.根据权利要求14至27中任一项所述的可植入支架，其中所述聚合物被配置成在暴露于所述血管环境时通过溶解所述聚合物至少部分地释放所述第一和/或第二药物制剂。
29.根据权利要求28所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物的所述聚合物在所述血管环境中以比所述第二治疗组合物更快的速率溶解。
30.根据权利要求14至27中任一项所述的可植入支架，其中所述聚合物被配置成在暴露于所述血管环境时通过经由所述聚合物的扩散机制至少部分地释放所述第一和/或第二药物制剂。
31.根据权利要求14至27中任一项所述的可植入支架，其中所述聚合物被配置成在暴露于所述血管环境时通过所述聚合物的溶解和经由所述聚合物的扩散的组合释放所述第一和/或第二药物制剂。
32.根据权利要求14和31所述的可植入支架，其中所述第一和/或第二药物制剂被隔离在所述聚合物的孔隙中。
33.根据权利要求32所述的可植入支架，其中所述第一和/或第二药物制剂的释放速率至少部分地由所述聚合物的孔径决定。
34.根据权利要求33所述的可植入支架，所述第一和第二药物制剂的所述聚合物的孔径具有不同的孔径，从而提供不同的释放速率。
35.根据权利要求14至34中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二药物制剂至少部分地在所述多孔聚合物内的不同区域中隔开。
36.根据权利要求14至34中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二药物制剂至少部分地存在于所述多孔聚合物的重叠区域中。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的可植入支架，其还包含抗增殖药物。
38.根据权利要求37所述的可植入支架，其中所述抗增殖药物存在于所述第一和/或第二药物制剂中。
39.根据权利要求38所述的可植入支架，所述抗增殖药物存在于第三治疗组合物中，所述第三治疗组合物被配制用于在所述支架存在于血管环境中时将所述抗增殖药物释放到所述血管环境中。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的可植入支架，其中所述治疗组合物中的一者或多者定位于所述可植入支架的外部表面上。
41.根据权利要求1至39中任一项所述的可植入支架，其中所述治疗组合物中的一者或多者定位于所述可植入支架的内部表面上。
42.根据权利要求1至39中任一项所述的可植入支架，其中所述治疗组合物中的一者或多者位于所述可植入支架的外部表面和内部表面两者上。
43.根据权利要求34至42中任一项所述的可植入支架，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班、达比加群、希美加群、美拉加群、依非加群、伊诺加群、阿替加群美托西林(AZD-0837)、水蛭素、水蛭素类似物、比伐卢定、地西卢定和来匹卢定中的至少一者。
44.根据权利要求43所述的可植入支架，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的可植入支架，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班、贝曲沙班、依度沙班、奥米沙班、雷扎沙班、利伐沙班、(r)-n-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代-1-苯基乙基)-1h-吲哚-6-甲酰胺(LY-517717)、达拉沙班(YM-150)、2-[(7-脒基萘-2-基)甲基-[4-(1-乙亚胺酰基哌啶-4-基)氧基苯基]氨磺酰基]乙酸(YM-466或YM-60828)或伊利巴沙班(PD0348292)、脒基-2-羟基-苯基)4-[5-(2,6-二甲基-哌啶-1-基)-戊基]-3-氧代-3,4-二氢-喹喔啉-6-羧酸(PD0313052)中的至少一者。
46.根据权利要求45所述的可植入支架，其中所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
47.根据权利要求45所述的可植入支架，其中所述直接因子Xa抑制剂包含利伐沙班或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
48.根据权利要求37至47所述的可植入支架，其中所述抗增殖剂包含选自西罗莫司、比奥莫司、依维莫司、迈奥莫司、诺沃莫司、利达福莫司、替西罗莫司、佐他莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药的mTOR抑制剂。
49.根据权利要求48所述的可植入支架，其中所述抗增殖剂包含西罗莫司或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
50.根据权利要求37至47中任一项所述的可植入支架，其中所述抗增殖剂包含紫杉醇或其盐、异构体、溶剂化物、类似物、衍生物、代谢物或前药。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的可植入支架，所述第一和第二治疗组合物中的至少一者或附加治疗组合物包含至少一种附加药物。
52.根据权利要求51所述的可植入支架，其中所述至少一种附加药物包含抗血小板药物。
53.根据权利要求1至52中任一项所述的可植入支架，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班并且所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班。
54.根据权利要求37至53中任一项所述的可植入支架，其中所述直接因子IIa抑制剂包含阿加曲班或阿加曲班的类似物，所述直接因子Xa抑制剂包含阿哌沙班或利伐沙班或阿哌沙班或利伐沙班的类似物，并且所述抗增殖剂包含西罗莫司或西罗莫司的类似物。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的可植入支架，其中所述可植入支架具有至少外表面、内表面以及介于所述外表面与所述内表面之间的一个或多个边缘表面。
56.根据权利要求55所述的可植入支架，其中所述外表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
57.根据权利要求55或56所述的可植入支架，其中所述内表面的至少一部分涂覆有所述治疗组合物。
58.根据权利要求55至57中任一项所述的可植入支架，其中所述边缘表面的一部分涂覆有所述治疗组合物。
59.根据权利要求55至58中任一项所述的可植入支架，其中所述表面中的至少一些具有形成于其中的插孔，并且所述插孔中的至少一些在其中具有治疗剂。
60.根据权利要求59所述的可植入支架，其中所述插孔包含凹槽、通道、孔隙和表面纹理中的一者或多者。
61.根据权利要求1至60中任一项所述的可植入支架，其中所述治疗组合物中的至少一者还包含赋形剂。
62.根据权利要求1至61中任一项所述的可植入支架，其中所述治疗组合物还包含佐剂。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物连续形成。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物通过屏障隔开。
65.根据权利要求64所述的可植入支架，其中屏障包含聚合物层。
66.根据权利要求14至65中任一项所述的可植入支架，其还包含至少第三治疗组合物，所述第三治疗组合物包含第三药物制剂，所述第三药物制剂包含至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物。
67.根据权利要求66所述的可植入支架，其中所述第三药物制剂包含附加药物。
68.根据权利要求66或67所述的可植入支架，其中所述第三治疗组合物至少部分地设置在所述第一治疗组合物上方，所述第一治疗组合物至少部分地设置在所述第二治疗组合物上方，其中所述第三治疗组合物被配置成实现比所述第一或第二治疗组合物的释放更快的爆发释放。
69.根据权利要求66至68中任一项所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物包含聚合物，并且所述第三治疗组合物不含聚合物并且涂覆于所述第一治疗组合物的至少一部分上方。
70.根据权利要求67至69中任一项所述的可植入支架，其中在所述第一或第二药物制剂中均未发现所述附加药物。
71.根据权利要求67至70中任一项所述的可植入支架，其中所述附加药物具有与其他药物中的至少一者相同的释放速率。
72.根据权利要求67至70中任一项所述的可植入支架，其中所述添加的药物具有与其他药物中的至少一者不同的释放速率。
73.根据权利要求66至72中任一项所述的可植入支架，其中所述第三药物制剂包含至少一种聚合物。
74.根据权利要求73所述的可植入支架，其中所述第三制剂中的至少一种聚合物与所述第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物相同。
75.根据权利要求74所述的可植入支架，其中所述第三制剂中的至少一种聚合物与所述第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物不同。
76.根据权利要求73至75中任一项所述的可植入支架，其中所述第三制剂中的至少一种聚合物提供的释放速率与所述第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物所提供的释放速率不同。
77.根据权利要求73至75中任一项所述的可植入支架，其中所述第三制剂中的至少一种聚合物提供的释放速率与所述第一和第二药物制剂中的至少一种聚合物所提供的释放速率基本相同。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的可植入支架，其中所述第一或第二治疗组合物包含用于所述第一或第二治疗组合物中的至少一种所述药物的多种药物制剂。
79.根据权利要求78所述的可植入支架，其中所述药物制剂中的至少一者包含一种或多种聚合物。
80.根据权利要求79所述的可植入支架，其中所述多种所述药物制剂具有基本相同或不同的释放速率。
81.一种可植入支架，其包含：
支架结构，其具有被配置成在患者身体内扩张的表面；
包含存在于聚合物中的第一药物制剂的第一治疗组合物，所述第一药物制剂包括至少阿加曲班、包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以及西罗莫司，所述聚合物被配置成将所述第一药物制剂快速释放到血管环境中；和
包含存在于可生物降解聚合物中的第二药物制剂的第二治疗组合物，所述第二药物制剂包括至少阿加曲班、包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以及西罗莫司，所述可生物降解聚合物被配置成将所述第二药物制剂延长释放到所述血管环境中。
82.根据权利要求81所述的可植入支架，其中所述聚合物包含可生物降解聚合物。
83.根据权利要求82所述的可植入支架，其中所述可生物降解聚合物选自聚酯，包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-共-乙醇酸、聚乳酸-共-己内酯、聚乙二醇-嵌段-聚己内酯和聚氨酯；聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)；聚N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺；聚乙烯亚胺(PEI)、葡聚糖、糊精、壳聚糖、聚(L-赖氨酸)；聚(天门冬酰胺)、聚乙烯；聚丙烯；聚酰胺；聚乙二醇(PEG)；硅酮；聚(酸酐)；和聚原酸酯。
84.根据权利要求83所述的可植入支架，其中所述可生物降解聚合物包含聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。
85.根据权利要求84所述的可植入支架，其中所述PLGA在所述第一治疗组合物中以5μg至15μg/mm支架结构长度存在并且在所述第二治疗组合物中以5μg至20μg/mm支架结构长度存在。
86.根据权利要求81所述的可植入支架，其中所述聚合物包含不可降解聚合物。
87.根据权利要求86所述的可植入支架，其中所述不可降解聚合物选自聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸正丁酯)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚酰胺、尼龙、尼龙12、涤纶、聚对苯二甲酸乙二酯、聚(乙二醇)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯、含磷酸胆碱的聚合物、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱)、聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸胆碱-共-甲基丙烯酸丁酯)及其共聚物。
88.根据权利要求84或85所述的可植入支架，其中所述阿加曲班、所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以及所述西罗莫司被隔离在所述PLGA的多孔结构中，并且所述阿加曲班、所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂和所述西罗莫司通过扩散和溶解的组合释放到所述血管环境中。
89.根据权利要求88所述的可植入支架，其中(1)所述阿加曲班以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第一治疗组合物中，所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，并且所述西罗莫司以0.5μg至3μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第一治疗组合物中，并且(2)所述阿加曲班以2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，所述包括阿哌沙班和利伐沙班中的至少一者的直接因子Xa抑制剂以2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在，并且所述西罗莫司以2μg至10μg/mm支架结构长度范围内的浓度存在于所述第二治疗组合物中。
90.根据权利要求81至89中任一项所述的可植入支架，其中所述第一治疗组合物涂覆于所述支架结构的一个或多个表面上，并且所述第二治疗组合物涂覆于所述第一治疗组合物的至少一部分上方。
91.根据权利要求90所述的可植入支架，其中所述第一和第二治疗组合物覆盖所述支架结构的内表面和外表面的至少75％的区域。
92.一种用于治疗患者的血管组织损伤的方法，所述方法包括：
在所述患者的血管系统中靠近所述组织损伤的目标位置处扩张支架结构；和
将包括选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa的至少一种药物的第一药物制剂从所述支架上的第一治疗组合物释放，并且将包括选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa的至少一种药物的第二药物制剂从所述支架上的第二治疗组合物释放到损伤位置；
其中所述第一治疗组合物被配制成将所述第一药物制剂快速释放到血管环境中，并且所述第二治疗组合物被配制成将所述第二药物制剂延长释放到所述血管环境中。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述治疗组合物定位于所述可植入支架的外部表面上。
94.根据权利要求92所述的方法，其中所述治疗组合物定位于所述可植入支架的内部表面上。
95.根据权利要求92所述的方法，其中所述治疗组合物定位于所述可植入支架的外部表面和内部表面两者上。
96.根据权利要求92至95中任一项所述的方法，其中所述组织损伤是通过在所述位置处扩张所述支架引起的。
97.根据权利要求92至95中任一项所述的方法，其中所述组织损伤在于所述位置处展开所述结构前存在。
98.根据权利要求92至97中任一项所述的方法，其中所述第一药物制剂和所述第二药物制剂中的至少一者包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
99.根据权利要求92至98中任一项所述的方法，其中所述第一药物制剂和所述第二药物制剂各自包含直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
100.根据权利要求92至99中任一项所述的方法，其中所述第一药物制剂的至少一种药物在第一时段内从所述第一治疗组合物中释放，所述第一时段在植入后3小时至28天、通常植入后3小时至7天、优选植入后3小时至3天范围内。
101.根据权利要求92至100中任一项所述的方法，其中所述第一治疗组合物被配置成在暴露于所述血管环境后的24小时时段内以1μg/h至10μg/h、通常1μg/h至5μg/h、优选2μg/h至4μg/h范围内的平均速率释放所述第一药物制剂的所述至少一种药物。
102.根据权利要求92至101中任一项所述的可植入支架，其中所述第二药物制剂的至少一种药物在第二时段内从所述第二治疗组合物中释放，所述第二时段在植入后30天至12个月、通常植入后30天至9个月、优选植入后30天至6个月范围内。
103.一种可植入支架，其包含：
支架结构，其具有被配置成在患者身体内扩张的表面；
包含药物制剂的至少一种治疗组合物，所述药物制剂包括至少一种选自直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂的药物；
其中所述治疗组合物被配制用于将所述药物制剂延长释放到血管环境中。
104.根据权利要求103所述的可植入支架，其中所述药物制剂包括直接因子IIa抑制剂和直接因子Xa抑制剂两者。
105.根据权利要求104所述的可植入支架，其中所述药物制剂包括一种或多种附加药物。
106.根据权利要求103至105中任一项所述的可植入支架，其中所述药物制剂并入聚合物中。
107.根据权利要求103至106中任一项所述的可植入支架，其中所述聚合物在所述血管环境中不可降解。
108.根据权利要求103至106中任一项所述的可植入支架，其中所述支架在所述血管环境中可降解。
109.根据权利要求103至108中任一项所述的可植入支架，其中所述支架包含在所述血管环境中不可降解的金属或聚合物。
110.根据权利要求104至109中任一项所述的可植入支架，其中所述药物制剂的至少一种药物在植入后至少28天、通常植入后至少3个月、优选植入后至少一年的时段内从所述治疗组合物中释放。
111.根据权利要求110所述的可植入支架，其中所述治疗组合物被配置成在暴露于所述血管环境后以不超过2μg/h、通常为1μg/h、优选0.5μg/h并且更优选0.1μg/h的平均速率释放所述药物制剂的所述至少一种药物。
112.根据权利要求103至111中任一项所述的可植入支架，其中所述药物制剂的延长释放用于加速炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者的溶解；和/或抑制炎症、细胞增殖、内弹性膜(IEL)损伤、凝血酶、纤维蛋白形成、血小板聚集、血小板活化和凝块或血栓形成中的一者或多者；和/或增加或延长血液形成凝块或血栓之前的时间。
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