KR20080052671A - 바이오센서 및 관련된 응용분야를 참고한 그 제조방법 - Google Patents

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라그비르 에스 불라
에릭 알 디볼드
브라이언 에스 힐
나이젤 서리지
폴 더글라스 월링
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

전극 요소 (274,276) 가 있는 전기화학적 바이오센서 (210) 로서, 상기 전극 요소는 6 ㎛ 이상의 가장자리 선명도인 평탄하고, 높은 질의 가장자리 (281,283,285,287) 를 갖는다. 평탄한 모서리는 전극과 전극 트레이스 및 접촉 패드 사이에 간극을 형성한다. 현저한 가장자리 평탄도를 얻음에 따라, 간극은 매우 작게 될 수 있어, 시험 정확도, 속도 및 단일 바이오센서로 패킹될 수 있는 서로 다른 많은 기능성의 측면에서 뛰어난 장점을 제공한다. 또한, 본 출원은 본 발명의 바이오센서를 위한 전체 전극 패턴이 수 나노초 이내, 전극 패턴의 복잡성 또는 제거(ablate)되어야 하는 전도성 재료의 양에 관계 없이 한꺼번에 형성될 수 있는 방법을 제공한다.
바이오센서, 레이저 어블레이션,

Description

바이오센서 및 관련된 응용분야를 참고한 그 제조방법{BIOSENSOR AND METHOD OF MAKING CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS}
본 출원은 2001년 4월 24일 출원된 미국특허출원 제 09/840,843 호의 일부, 2002년 10월 4일 출원된 미국특허출원 제 10/264,891 호의 일부, 2003년 6월 20일 출원된 미국특허출원 제 10/601,144 호의 일부와 연속선상에 있고, 2003년 6월 20일 출원된 미국특허출원 제 60/480,397 호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 각 출원은 모두 참고문헌으로 인용된다.
본 발명은 바이오센서, 엄밀하게는 레이저 어블레이션(ablation)에 의해 형성되는 전극 세트를 갖는 바이오센서의 제조방법에 관한 것이다.
전기화학적 바이오센서는 이미 잘 알려져 있고, 특히 혈액과 같은 생체 샘플로부터 여러가지 분석물의 농도를 결정하도록 사용되었다. 그와 같은 전기화학적 바이오센서의 예는 미국특허 제 5,413,690 호와 제 5,762,770 호 및 제 6,129,823 호(각각은 참고문헌으로 인용됨)에서 설명되었다.
*전기화학적 바이오센서는 가능한한 작은 양의 샘플을 사용하여 분석물을 분 석할 수 있는 것이 바람직하고, 따라서 전극을 포함하여 그 부품의 크기가 가능한한 작은 것이 필요하다. 아래에서 설명하는 바와 같이, 스크린 인쇄, 레이저 스크라이빙 및 포토리쏘그라피(photolithography) 기법이 전극의 소형화를 위하여 사용되었다.
스크린 인쇄 기법에 의해 형성된 전극은 전기적으로 전도성이 있으면서 동시에 스크린 인쇄가 가능한 성분으로 형성된다. 또한, 스크린 인쇄는 약 75 ㎛ 이상의 간극 폭 또는 특징적 크기를 갖는 패턴 및 구조의 신뢰성 있게 형성되도록 하는 습식화학 기법이다. 이와 같은 기법은 당업자에게 잘 알려져 있다.
레이저 스크라이빙은 조명 파장이 248 nm인 크립톤-불소 엑시머 레이저와 같은 고출력 엑시머 레이저를 보통 사용하여 도전성 표면 재료에 각각의 라인을 식각하거나 스크라이빙하고, 전극을 이루는 잔류 도전성 재료와 다른 희망하는 부품 사이에 절연 간극을 제공하는 기법이다. 이러한 스크라이빙은 제거(ablate)될 표면을 가로질러 레이저 빔을 이동시킴에 의해 수행된다. 스크라이빙 빔은 비교적 작고 응집된 크기와 형상(제품에 대하여 희망하는 특성보다 더 작은)을 일반적으로 가지며, 제품의 형성에는 따라서 래스터 기법이 요구된다. 그와 같은 기법은 만일 복합 전극 패턴이 표면에 형성된다면, 시간이 다소 걸릴 수 있다. 또한, 최종 가장자리의 정밀도는 다소 제한된다. 이러한 스크라이빙 기법은 금속, 폴리머 및 생체 재료를 제거(ablate)하기 위해 사용되었다. 이와 같은 시스템은 당업자에게 잘 알려져 있고, 미국특허 제 5,287,451 호, 제 6,004,441 호, 제 6,258,229 호, 제 6,309,526 호, WO 00/73785 , WO 00/73788 , WO 01/36953 , WO 01/75438 및 EP 1152 239 에서 설명되었고, 상기 문헌 각각은 참조문헌으로 인용된다. 정밀한 전극 가장자리와 피처크기(feature size)의 다양성을 가지며, 래스터링 사용 없이 단위 작업량당 고속으로 형성될 수 있는 전극을 형성하는 새로운 방법을 갖는 것이 바람직하다.
본 발명은 평탄하고, 높은 질의 가장자리를 포함하는 전극을 갖는 전기화학적 바이오센서를 제공할 수 있다. 이러한 평탄한 가장자리는 전극, 전극 트레이스 및 접촉 패드 사이의 간극을 규정한다.
또한, 본 발명에 의해 얻어지는 가장자리의 현저한 평탄도로 인하여, 간극은 매우 작게 될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 바이오 센서를 위한 전체 전극 패턴이 모두 나노초 이내에 한 번에 형성될 수 있는(전극 패턴의 복잡성 또는 제거(ablate)되어야 하는 전도성 재료의 양과 관계없이) 독창적인 바이오센서 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 평탄하고, 높은 질의 가장자리를 포함하는 전극을 갖는 전기화학적 바이오센서를 제공한다. 이러한 평탄한 가장자리는 전극, 전극 트레이스 및 접촉 패드 사이의 간극을 규정한다. 본 발명에 의해 얻어지는 가장자리의 현저한 평탄도로 인하여, 간극은 매우 작게 될 수 있다(그 장점은 아래에서 설명한다). 또한, 본 발명은 본 발명의 바이오 센서를 위한 전체 전극 패턴이 모두 나노초 이내에 한 번에 형성될 수 있는(전극 패턴의 복잡성 또는 제거(ablate)되어야 하는 전도성 재료의 양과 관계없이) 독창적인 바이오센서 제조방법을 제공한다.
그 일 형태에서, 본 발명은 그 위에 형성되는 제 1 및 제 2 전극 요소를 갖 는 베이스 기판을 포함하는 바이오센서를 제공한다. 제 1 및 제 2 전극 요소는 간극을 사이에 두고 있는 각 제 1 및 제 2 가장자리를 갖는다. 간극은 폭과 길이를 갖는다. 제 1 가장자리는 제 1 가장자리의 희망하는 또는 이상적인 형상 및 위치에 해당하는 제 1 이론적 라인으로부터 제 1 거리만큼 떨어지게 된다. 가장자리는 실제로는 희망하는 이론적 라인과 만큼 평탄하거나 완벽하기 않기 때문에, 이러한 제 1 거리는 간극의 길이를 따라 변하게 된다. 제 1 거리의 표준편차는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작다. 바이오센서는 또한 베이스 기판을 적어도 부분적으로 덮는 시약 및 베이스 기판 위에 놓여 접착되는 하나 이상의 층을 포함한다. 하나 이상의 층들은 협력하여 바이오센서를 위한 샘플수용 챔버와 커버를 형성하며, 챔버 안에 시약 및 전극 모두의 적어도 일부가 위치하게 된다.
상술한 본 발명의 바이오센서의 관련된 형태에 있어서, 이론적 라인으로부터 가장자리의 현실 또는 실제의 편차는 간극의 전체 길이에 따라 6 ㎛ 보다 크지 않다. 다시 말해, 실제 생산된 가장자리와 이론적 라인(가장자리가 완벽한 경우)간의 거리는 간극을 따라 어느 곳에서 거리가 측정되어도 6 ㎛ 보다 작다. 더 바람직하게는, 실제 편차는 약 4 ㎛ 보다 작고, 가장 바람직하게는 약 2 ㎛ 보다 작다. 이러한 가장 바람직한 형태에서, 전기적 부품이 서로 닿아 단락됨 없이 전극이 약 5 ㎛ 정도로 가깝게 간격을 이룰 수 있다. 비슷하게, 전극과 같은 전기적 피처의 폭은 약 10 ㎛ 정도로 작게 될 수 있다. 아래에서 자세히 설명되는 바와 같이, 본 발명에 의해 가능하게 되는 전극 부품의 좁은 간격은 이제 좁 은 영역에서 많은 전극 요소를 허용하여, 많은 기능성을 가능하게 한다.
가장자리의 평탄도 또는 질은 인접 가장자리가 서로 가깝게 위치하는(예를 들어 두 전극 사이의 간극) 바이오센서의 영역에서 가장 중요하다. 본 발명의 바람직한 면에서, 상술한 제 1 가장자리와 같이, 제 2 가장자리는 제 2 이론적 라인으로부터 간극의 길이를 따라 변하는 제 2 거리만큼 떨어지게 된다. 제 1 및 제 2 이론적 라인은 따라서 그 사이의 "이론적 간극"을 규정한다. 제조공정이 완벽하다면, 그리고 가장자리가 직선이고 서로 평행하다면, 이론적 간극 폭은 그 길이에 따라 일정하게 될 것이다. 그러나, 실제로는 실제 간극 폭은 그 간극의 길이에 따라 이론적인 것으로부터 변한다. 제 1 및 제 2 이론적 가장자리로부터의 편차는 그 가장자리 중 어느 하나에서 발생하는 것보다 실제 간극 폭에 있어 더 큰 편차를 발생시키도록 할 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에서, 제 2 거리의 표준편차는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작다. 더 바람직하게는, 제 1 및 제 2 거리 모두의 표준편차는 약 2 ㎛ 보다 작고, 좀 더 바람직하게는 약 1 ㎛ 보다 작다.
본 발명의 다른 바람직한 형태에서, 제조방법은 전도성 재료의 적어도 10 % , 더 바람직하게는 전도성 재료의 적어도 50 % , 가장 바람직하게는 전도성 재료의 적어도 90 % 를 제거하는 것을 포함한다. 전도성 재료는 바람직하게 광역 레이저 어블레이션에 의해 제거되는데, 이 광역 레이저 어블레이션은 전극 패턴을 형성하기 위해 전도층의 비교적 큰 비율이 매우 빠르게 베이스 기판으로부터 제거되도록 한다. 예를 들면, 바람직한 형태에서, 바이오센서를 위한 전체 전극 패턴은 약 0.25 초 이내에, 더 바람직하게는 약 50 나노초 이내에, 가장 바람직하게는 약 25 나노초 이내에, 광역 레이저 어블레이션에 의해 형성된다. 상술한 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 또한 동일한 바이오센서에 서로 다른 피처크기를 갖는 두 개 이상의 전극 세트의 위치를 또한 허용한다. 또한, 상술한 바와 같이, 피처크기는 매우 작고 서로 가깝게 위치할 수 있다.
다른 형태에서, 본 발명은 상술한 높게 희망하는 평탄한 가장자리를 갖는 전극 패턴을 갖는 바이오센서를 대량 생산하기 위한 효율적이고 빠른 방법을 제공한다. 이 방법에 있어서, 그 위에 형성되는 금속 전도층을 갖는 베이스 기판 재료의 웨브가 제공된다. 전극 패턴의 이미지는 레이저 장치로 금속 전도층 위에 투영되어, 이미지에 대응하는 전극 패턴이 베이스 기판 재료의 웨브에 레이저 어블레이션에 의해 형성된다. 레이저 장치 또는 베이스 기판 재료 어느 하나(또는 둘 모두)는 움직여지고, 이러한 공정은 베이스 기판 재료의 웨브를 따라 서로 간격을 두는 많은 전극 패턴을 반복하여 만든다. 시약은 베이스 기판 재료의 웨브 위에 놓여지고, 복수의 전극 패턴의 각 전극 패턴을 적어도 부분적으로 덮는다. 커버층 또는 스페이서층 중의 적어도 하나의 웨브는 베이스 기판 재료의 웨브 위로 적층되어, 각 바이오센서를 위한 커버 및 샘플주입 공동을 형성한다.
바람직한 실시 형태에서, 레이저 장치에 의해 투영되는 이미지는 바이오센서 중 어느 하나를 위한 완전한 전극 패턴이 되어, 각 바이오센서를 위한 완전한 전극 패턴은 단일 레이저 이미지로 하나의 단계에서 형성된다. 다른 바람직한 형태에서, 하나 이상의 전체 전극 패턴이 동시에 형성된다. 즉, 이미지는 두 개 이 상의 바이오센서를 위한 형태를 포함한다.
다른 바람직한 실시 형태에서, 전극 패턴은 서로 다른 피처크기를 갖는 적어도 두 개의 전극 세트를 포함한다. 이것의 예는 측정 분석대상물 농도를 위한 전극의 세트 하나 및 바이오센서가 샘플액의 적당량을 받았는지 여부와 그 시기를 검출하기 위한 다른 세트를 포함한다. 본 발명의 바이오센서는 바이오센서와 관련된 바이오센서 동일성, 측정 또는 다른 정보와 같은 다른 특성을 제공하는 전극 패턴 요소를 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 대량 생산 공정의 장점은 스크린 인쇄, 리쏘그라피, 래스터링 등에 의해 전극 패턴을 형성함을 요구하는 공지 기술의 공정보다 훨씬 빠르다. 본 발명에 의해 적용되는 레이저 어블레이션 공정으로, 바이오센서를 위한 전체 전극 패턴은 한꺼번에, 단일 단계에서, 단지 수 나노초 이내에 모두 형성될 수 있다. 이것은 각각의 바이오센서가 결과적으로 잘려지는 재료의 연속적 웨브가 60 m/min 또는 그 이상의 속도로 가공되도록 한다.
본 발명의 공정은 공지 기술의 공정보다 훨씬 빠를 뿐 아니라, 바이오센서에 그 가장자리가 공지 기술의 바이오센서보다 훨씬 좋은 가장자리 질을 갖는 전극 패턴을 제공한다. 가장자리 질은 전극 간격이 가까울수록 더 중요해진다. 좁은 전극 간격은 그것이 일반적으로 시험 결과의 정확도를 향상시키고, 샘플 크기를 줄이며 더 빠른 시험이 되도록 하기 때문에 바람직하다. 또한, 이것은 많은 양의 전극 요소와 그와 관련된 기능성이 단일 바이오센서로 패킹되도록 한다.
본 발명의 생산방법의 다른 장점은 큰 비율의 전기적 전도층이 베이스 기판 으로부터 동시에 제거되도록 한다. 반면, 공지의 래스터링 공정은 천천히 스크라이브하여 단지 전도성 재료의 얇은 라인만을 제거하는 조준된 레이저 빔을 사용하고, 이는 본 발명과 비교하여 훨씬 더 길고 덜 융통성 있는 공정이다.
상술한 것과 관련된 다른 장점은 본 발명의 제조공정은 본 발명의 바이오센서에 제공되는 전극 패턴의 형상 및 변형에 있어 큰 자유도를 제공한다. 비대칭 또는 이방성의 전극 패턴은 본 발명의 제조공정에 문제점을 일으키지 않는다. 또한, 전극 패턴은 바람직하게 마스크에 의해 형성되는 큰 이미지에 의해 베이스 기판에 투영되기 때문에, 공지 기술의 공정에서 만나게 되는 크기, 형상, 전극 패턴의 수, 간극 폭 등에 대한 제한이 감소된다. 비교하면, 래스터링 공정은 서로 90도를 이루는 축들을 따른 포커스된 레이저 빔의 움직임에 일반적으로 제한된다. 최종 패턴은 서로 평행하거나 수직인 동일한 폭의 얇은 라인들에 일반적으로 제한된다. 또한, 장치에서 분리된 신호를 운반하기 위해 분리되었으나 인접하는 전도성 금속판들은 그 판들 사이의 분리된 거리가 매우 작아 그 판들 사이에서 신호의 열화 및 간섭을 일으킬 때 전기 용량적으로 결합할 수 있다. 독립된 트레이스 사이에 더 전도성인 재료의 제거를 허용하는 방법은 따라서 그와 같은 간섭을 최소화하는데 장점이 될 수 있다.
다음과 같은 정의가 전체 명세서에 걸쳐 사용된다.
"전기적 전도성 재료"는 전기에 대한 전도체인 재료로 만들어진 층을 말하는 것으로, 그에 대한 비제한적인 예는 순수한 금속 또는 합금을 포함한다.
"전기적 절연 재료"는 전기에 대한 부도체인 재료를 말한다.
"전극"은 전기적 전하를 집적하거나 방출하고 전자의 운동을 제어하는 전도체를 뜻한다. 전극은 공통된 전극 트레이스(trace) 및/또는 접촉 패드에 부착된 하나 이상의 요소를 포함할 수 있다.
"전기적 부품"은 전기적 기능성을 갖는 바이오센서의 구성부분을 뜻한다.
"전극 시스템"은 적어도 하나의 전극, 전기적 트레이스 및 측정기구와 상기 요소를 연결하는 접촉자를 포함하는 전기적 부품을 말한다.
"전극 요소"는 전극 시스템의 구성부분을 말한다. 전극 요소의 제한 없는 특정 예는 전극, 접촉 패드 및 전극 트레이스를 포함한다.
"전극 세트"는 바이오센서의 응답을 측정하기 위해 서로 협력하는 적어도 두 개의 전극의 그룹이다.
"패턴"은 하나 이상 의도적으로 형성된 간극의 구성을 뜻하는 것으로, 그 제한없는 예는 일정한 폭을 갖는 하나의 직선 간극이 된다. "패턴"에는 자연적인, 의도되지않은 결함은 포함되지 않는다.
"절연성 패턴"은 하나 이상 의도적으로 형성된 것으로, 전기적 절연 재료 안에 또는 사이에 위치하는 간극의 구성을 뜻한다. 전기적 전도성 재료는 하나 이상의 간극을 형성할 수 있다고 인정된다.
"전도성 패턴"은 하나 이상 의도적으로 형성된 것으로, 전기적 전도체 안에 또는 사이에 위치하는 간극의 구성을 뜻한다. 노출된 전기적 절연 재료는 하나 이상의 간극을 형성할 수 있다고 인정된다.
*"마이크로전극 배열"은 주로 구형의 확산 특성을 갖는 마이크로전극의 그룹을 뜻한다.
*"매크로전극 배열"은 주로 방사형의 확산 특성을 갖는 매크로전극의 그룹을 뜻한다.
"전극 패턴"은 엄밀하게 전극 세트에서의 또는 일반적으로 바이오센서에서의 전극 요소들 사이에 위치하는, 의도적으로 형성된 간극의 상대적 배치를 뜻한다.
"전극 패턴"은 바이오센서 응답을 측정하기 위해 사용되는 마이크로전극 배열, 매크로전극 배열 또는 그 조합의 어떠한 배치를 포함한다. "전극 패턴"은 또한 바이오센서에 형성되는 모든 전기적 부품의 형상 및 배치를 말한다.
"피처크기"는 패턴에서 발견되는 가장 작은 간극 또는 간격의 크기이다. 예를 들어, 절연성 패턴에서, 피처크기는 전기적 절연재료 내부 또는 사이에서 발견되는 전기적 전도성 간극의 가장 작은 크기이다. 그러나, 패턴이 전도성 패턴일 때, 피처크기는 전기적 전도성 재료 내부 또는 사이에서 발견되는 전기적 절연성 간극의 가장 작은 크기이다. 따라서, 전도성 패턴에서 피처크기는 인접한 요소의 대응하는 가장자리 사이의 가장 짧은 거리를 나타낸다.
"엇갈림"은 전극의 요소가 서로 엇갈려 짜여진 전극 패턴을 의미한다. 특정 실시예에서, 엇갈린 전극 패턴은 서로 얽힌 요소들을 갖는 전극을 포함한다. 가장 단순한 형태로, 엇갈린 요소는 한 쌍의 요소를 갖는 제 1 전극과 이 제 1 전극의 한 쌍의 요소내에 받아들여지는 단일 요소를 갖는 제 2 전극을 포함한다.
"제거(ablating)"는 재료의 제거를 뜻한다. "제거(ablating)"는 처리하다는 뜻으로 의도되지 않고, 재료의 늦춤, 약화 또는 부분적 제거와는 구분된다.
"광역 레이저 어블레이션"은 형성된 패턴의 피처크기보다 큰 치수의 레이저 빔을 갖는 레이저를 이용하여 기판으로부터 재료를 제거하는 것을 의미한다. 광역 어블레이션은 마스크, 패턴 또는 레이저 원과 기판 사이의 다른 장치를 포함한다. 레이저는 마스크를 통하여 투영되고, 마스크의 뒤쪽은 기판에 투영되어 작용하는 전극 패턴의 이미지를 형성하여 기판에 전극 패턴의 전부 또는 일부를 만든다. 광역 레이저 어블레이션은 기판의 상당 영역에 패턴을 동시에 만든다. 광역 레이저 어블레이션의 사용은 기판에 대하여 비교적 집중된 레이저 빔의 연속적인 움직임에 의한 패턴을 스크라이브하거나 규정하는 래스터링 또는 다른 유사한 기법의 필요를 피하게 된다. 광역 레이저 어블레이션을 위한 공정의 비제한적인 예는 바이오센서 (210) 를 기준하여 아래에서 설명한다.
"라인"은 소정의 직선 또는 곡선의 경로를 따르는 제 1 방향으로 및 동일한 경로를 따라 반대 방향으로 움직이는 한 지점에 의해 형성되는 기하학적 형상을 뜻한다. 본 명세서에서, 전극 패턴은 전도성 재료의 주변을 형성하는 라인에 의해 규정되는 가장자리를 갖는 여러가지 요소를 포함한다. 그와 같은 라인이 한정하는 가장자리는 원하는 형상을 갖고, 이러한 가장자리의 평탄도가 희망하는 형상 대비 매우 높은 것이 본 발명의 특징이다.
"이론적 라인"은 희망하는 또는 이상적인 형상을 말하고, 제조공정이 완벽한 경우 얻어지는 전극 요소의 가장자리 위치를 의미한다. 대부분의 경우, 가장자 리가 직선이면, 이론적 라인은 가장자리의 평균위치와 일치할 것이다.
"지점"은 위치를 제외하고는 어떤 특성도 없고 크기가 없는 기하학적 대상을 의미한다.
전극 요소 가장자리의 평탄도 또는 질은 가장자리의 위치가 완벽한 또는 이상적인 가장자리를 뜻하는 이론적 라인으로부터 벗어난 거리에 의해 규정될 수 있다. 즉, 가장자리는 가장자리의 길이를 따라 변하는 거리로 인해 이론적 라인으로부터 간격을 두게 된다. 이러한 거리는 0 부터 최대값까지 변할 것이다. 가장자리의 질 또는 평탄도를 규정하는 하나의 유용한 방법은 가장자리의 특정 거리에 걸쳐 가장자리가 이론적 라인으로부터 벗어난 최대 거리를 단순히 규정하는 것이다.
가장자리의 평탄도 또는 질은 가장자리의 특정 거리에 걸친 가장자리와 이론적 라인 사이의 거리에 대한 표준편차로 규정될 수도 있다. 표준편차를 계산하기 위해, 거리는 여기서의 이후 설명에서와 같이 길이를 따라 일정 간격에 따라 측정되어야 한다. 변하는 거리가 "d"로 표시되고 데이타의 수가 n 으로 표시되면, 그 거리에 대한 표준편차는 식 {∑(di)2/(n-1)}1/2 로 계산된다. 상기 식이 그것이 유도된 적분식에 근접하기 위해서, 측정된 데이타의 간격은 서로 가깝게 위치하여야 한다. 여기서 표현된 모든 표준편차는 약 20 ㎛ 간격으로 떨어진, 바람직하게는 그보다 작은 간격으로 측정된 데이타에 의해 계산된다.
전극 요소의 가장자리를 말할 때, "평탄도 표준편차"는 가장자리가 가장자리 의 일정 거리에 걸쳐 이론적 라인으로부터 떨어진 거리의 표준편차를 말한다. 전극 요소들 사이의 간극의 질은 간극을 형성하는 두 가장자리의 대응하는 이론적 라인으로부터의 개별적 편차 또는 표준편차로 표현될 수 있다.
"생체적 유체"는 분석대상물이 측정될 수 있는 어떠한 신체상의 유체, 예를 들어 간질액, 피부액(dermal fluid), 땀, 눈물, 오줌, 양수, 척추액(spinal fluid) 및 혈액을 포함한다.
"혈액"은 모든 혈액 및 그 세포가 없는 상태의 요소, 다시 말해 혈장 및 혈청을 포함한다.
"작동전극"은 분석대상물 또는 제품이 산화환원반응 매개물의 도움으로 또는 도움없이 전기산화 또는 전기환원되는 전극이다.
"상대전극"은 작동전극과 쌍을 이루는 전극으로 작동전극에 통하는 전류와 반대 부호이고 그 크기는 같은 전기화학적 전류가 통하는 전극이다. "상대전극"은 기준전극으로 또한 기능하는 상대전극(즉, 상대/기준 또는 보조전극)을 포함한다.
"전기화학적 바이오센서"는 바이오센서 내에서 전기화학적 산화 및 환원 반응에 의해 분석대상물의 존재 검출 및/또는 농도 측정을 위해 배치된 장치를 의미한다. 이러한 반응은 분석대상물의 양 또는 농도에 관련될 수 있는 전기적 신호로 전환될 수 있다.
본 발명의 부가적 특징은 본 발명을 수행하기 위해 알려진 최적의 형태를 예시한 바람직한 실시예에 대한 후술하는 상세한 설명을 고려하면 당업자에게 자명하 게될 것이다. 그러나 본 발명의 사상과 범위 내에서 다양한 변경 및 변형은 상세한 설명으로부터 당업자에게 자명하게 되기 때문에, 상세한 설명 및 특정 예는 비록 본 발명의 실시예를 나타내더라도 이는 단지 설명을 위한 것임이 이해되어야 한다.
본 발명의 원리의 이해를 도울 목적으로, 참조가 도면에서 설명된 실시예에 대하여 만들어지고, 특정 언어가 이러한 실시예를 설명하기 위해 사용된다. 그럼에도 불구하고 본 발명의 범위에 대한 제한이 의도되지는 않는다. 설명된 장치에 있어서 대안 및 변형, 그리고 여기서 설명된 본 발명의 원리의 더 나아간 적용은 관련 발명이 예상되는 분야에서 당업자에게 자명하므로 보호되기를 희망한다.
본 발명에 해당하는 바이오센서는 그로부터 형성된 전극 패턴을 갖는 표면을 제공하고, 이러한 전극 패턴은 바람직하게 평탄한 가장자리 질을 갖는다. 바이오센서에 위치하는 전기적 부품의 가장자리에 대하여 정밀한 질이 얻어지는 것은 본 발명의 특징이다. 요소의 평탄하거나 높은 가장자리 질을 갖는 것은 시험 결과에 대하여 매우 큰 정밀도, 정확성 및 재현성에 기여한다. 또한, 평탄하거나 높은 가장자리 질은 바이오센서의 규정된 표면 영역에서 형성된 많은 전극 배열을 또한 허용한다. 요소의 가장자리 질을 향상시킴에 의해, 전극 요소의 수를 증가시켜 규정된 표면 영역에서 얻을 수 있는 기능성을 증가시킬 수 있다. 이 러한 기능은 예를 들어 동일하거나 서로 다른 분석대상물에 대한 동시 측정을 위한 다중 측정 전극 쌍을 포함할 수 있고, 선택적인 장치로서 기초적 측정 전극을 위한 보정인자를 제공하기 위해 사용되는 전극, 주입물 또는 샘플 충분량을 검출하기 위한 전극, 전극의 기능을 모니터하기 위해서 또는 결함있는 트레이스의 검출 또는 보정을 제공하기 위한 다중 전극 배치, 앞서의 기능성에 결합하기 위한, 또는 동일성, 보정 또는 바이오센서에 포함된 다른 정보와 같은 부가적 특징을 제공하기 위한 다중 접촉 패드를 포함한다. 또한, 주어진 바이오센서를 위하여 선택된 기능성은 높은 가장자리 질이 전기적 부품이 가깝게 위치하도록 할 때 더 작은 간격에서 제공될 수 있다. 이러한 모든 것을 비교적 빠르고, 신뢰성 있고 비용면에서 효율적인 방법으로 가능하게 하는 것인 본 발명의 특징이다.
엄밀하게는, 본 발명의 바이오센서는 평탄하고 정밀하게 위치하는 가장자리를 갖는 전기적 부품을 갖는다. 평탄한 가장자리의 정밀한 위치는 특히 다른 전기적 부품(특히 쌍으로 된 요소에 대하여)의 대응하는 가장자리에 대하여 중요하다. 부품의 가장자리 질 및 위치의 중요성과 질의 정도는 부품의 특성에 따라 변화할 것이다.
매크로전극에 대해서, 가장자리의 평탄도 및 위치는 매크로전극의 사용에 의해 얻어지는 전기화학적 결과의 질을 위하여 중요하다. 그와 같은 시험의 정밀도에 있어 하나의 인자는 각 매크로전극 영역의 재현성에 있다. 정밀한 가장자리 평탄도 및 위치를 얻는 것은 매우 정확한 영역을 산출할 것이다. 매크로전극의 사용에 있어 다른 인자는 한 전극의 다른 전극에 대한 위치, 즉 작동 요소의 위치와 관련된 상대 요소의 위치가 된다. 또한, 바이오센서는 일반적으로 측정 전극의 크기와 위치의 재현성에 좌우되는 보정 방법에 기초하여 작동되기 때문에, 많은 그와 같은 시험 과정을 지속적으로 만들어내는 능력은 시험 결과를 향상시킬 수 있다.
유사하게, 가장자리의 평탄도 및 위치는 마이크로전극으로부터 얻어지는 결과에 기여한다. 마이크로전극에 대해서, 문제점은 많은 마이크로 요소의 수 및 비교적 가까운 위치로 인하여 증폭될 수 있다. 낮은 가장자리 질은 마이크로전극의 작동 특성에 크게 영향을 미칠 수 있고, 본 발명은 이러한 잠재적 문제점을 극복하는 데 도움을 준다. 또한, 마이크로 요소를 가까운 곳에 위치시키는 장점은 정상상태 작동의 빠른 완성이다. 높은 가장자리 질 및 정밀한 가장자리 위치는 요소의 가까운 위치를 가능하게 하여, 정상상태 작동의 보다 빠른 완성을 가능하게 한다. 덧붙여, 그와 같은 가까운 위치는 많은 마이크로 요소가 주어진 공간에 위치할 수 있도록 한다.
첫 번째 관점에서, 본 발명은 바이오센서에서 여러가지 전기적 부품을 위한 높은 질의 가장자리를 제공한다. 가장자리의 질은 가장자리의 이론적 윤곽에 대한 가장자리의 평탄도 또는 균일성에 관한 것이다. 본 발명에 따라 형성된 그 같은 "평탄한" 가장자리의 비제한적인 예는 도 21 내지 24 에서 도시되었다.
일 관점에서, 평탄도는 단순히 가장자리의 희망하는 형상을 규정하는 이론적 라인에 대한 가장자리면의 편차에 관한 것이다. 바이오센서에서의 어떠한 전기적 부품도 물리적 실시예에 의해 정확하게 중복되지 않는 의도하는 위치 및 형상을 갖는다. 부품의 실제 가장자리가 이론적인 것으로부터 변이하는 범위는 가장자리의 평탄도 측정치가 된다. 상술한 바와 같이, 가장자리의 이러한 평탄도 또는 질은 가장자리가 특정 길이에 걸쳐 이론적 라인으로부터 떨어진 변화하는 거리로 표현될 수 있다. 이러한 거리는 후술하는 바와 같이 가깝게 떨어진 간격으로 측정될수 있고, 거리의 표준편차가 계산될 수 있다. 또한, 그 거리가 특정 길이에 걸쳐 얻는 최대값은 또한 의미있는 파라미터가 된다. 예를 들어, 전극이 희망하는 폭(예를 들어 10 ㎛)을 갖는 간극을 형성하는 구성에서, 제조공정은 간극의 길이에 걸쳐 5 ㎛ 보다 작게(바람직하게는 훨씬 작게) 변하는 가장자리를 제조할 수 있어야 한다. 그렇지 않으면, 전극은 서로 닿게 되어 단락될 수 있다.
여러 가지 전기적 부품에 관하여, 부품의 주어진 부분이 평탄한 범위는 변할 수 있다. 특히 측정 전극과 관련해서, 요소의 일정 가장자리는 다른 것보다 더 임계적일 수 있다. 예를 들어, 상대전극 및 작동전극의 일정 가장자리는 서로 인접하여 가깝게 위치하지만, 다른 것들은 그렇지 않다. 또한, 일정 가장자리는 샘플 주입 챔버 내에 위치되고, 다른 것들은 그렇지 않다. 첫 번째 관점에서, 본 발명은 측정 전극의 가장자리 모두에 대하여 평탄한 가장자리를 제공하는 것에 관련된다. 다른 관점에서는, 본 발명은 특히 샘플수용 챔버 내에 위치하는 측정 전극의 가장자리를 위하여, 더욱 특별히는 서로 인접하는 측정 요소의 가장자리를 위하여 평탄한 가장자리를 제공한다. 본문에서 "인접한 가장자리"는 상대 요소의 가장자리가 가장 가까운, 즉 상대전극과 쌍을 이루는 작동전극의 요소 의 가장자리에 인접하는 것을 말한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 가깝게 결정된 영역을 갖는 매크로전극을 제공하는 것에 일면 관련된다. 제공된 영역의 희망하는 정확도는 전극을 규정하는 가장자리의 질에 의해 결정되기 때문에, 매크로전극의 절대 크기에 따라 변할 수 있다. 따라서, 가장자리의 평탄도가 향상됨에 따라, 전극에 의해 실제 점유되는 영역과 희망하는 영역 사이의 차이는 줄어든다.
매크로전극의 간격은 본 발명의 이점이 또한 될 수 있다. 예를 들어, 250 ㎛ 간격으로 떨어진 매크로전극에 대해서, 간극을 형성하는 가장자리는 바람직하게 가장자리의 전체 길이에 걸쳐 약 4 ㎛ 보다 작은 평탄도 표준편차를 갖고, 100 ㎛ 간격으로 떨어진 요소에 대해서는, 표준편차가 바람직하게 약 2 ㎛ 보다 작다.
마이크로전극들에 대해서, 희망하는 평탄도는 서로 다를 수 있다. 예를 들어, 50 ㎛ 간격으로 떨어진 마이크로 요소에 대해서는, 인접하는 가장자리가 약 6 ㎛ 보다 작은, 바람직하게는 약 2 ㎛ 보다 작은, 그리고 가장 바람직하게는 약 1 ㎛ 보다 작은 평탄도 표준편차를 갖는다. 만일 마이크로 요소가 약 10 ㎛ 간격으로 떨어진 경우, 평탄도 표준편차는 바람직하게 약 1 ㎛ 보다 작은, 그리고 더 바람직하게는 약 0.5 ㎛ 보다 작다. 일반적으로, 마이크로전극에 대한 평탄도 표준편차는 바람직하게 인접하는 마이크로요소들 사이의 간극 폭(즉, 피처크기)의 약 5% 보다 작고, 더 바람직하게는 피처크기의 약 2 % 보다 작다.
그와 같은 부품이 가까이 위치함을 용이하게 하는 평탄한 가장자리가 다른 전기적 부품에 제공될 수 있는 것이 또한 본 발명의 관점이 또한 된다. 그와 같은 다른 부품은 바람직하게 약 6 ㎛ 보다 작은, 더 바람직하게는 약 2 ㎛ 보다 작은 평탄도 표준편차를 갖는다.
본 발명은 또한, 서로에 대한 그리고 전체 바이오센서에 대한 전기적 부품의 정밀한 위치를 제공한다. 부품의 상대 위치는 전기적 부품을 위하여 정밀한 패턴을 갖는 마스크 또는 다른 장치를 통하여 수행되는 광역 레이저 어블레이션의 사용에 의해 적어도 부분적으로 얻어진다. 그 부품의 상대위치는 래스터링 레이저의 또는 래스터링 레이저에 대한 기판의 제어된 움직임에 좌우되지 않는다. 또한, 인접하는 가장자리의 이러한 정확한 위치는 가장자리의 평탄도에 대한 좁은 허용범위에 의해 더 강화된다.
따라서, 또 다른 관점에서, 본 발명은 정밀하게 제어되는 간극 또는 피처를 갖는 전기적 부품을 제공한다. 더 정확히는, 전기적 부품은 인접하는 가장자리들 사이의 간극에 대해 계획된 이론적인 배치를 갖게 되지만, 물리적 실시예는 변이와 불균일성을 갖게 될 것이다. 본 발명은 매우 균일한 인접한 가장자리들 사이의 간극을 제공한다. 특히, 본 발명은 간극을 규정하는 각 가장자리에 대한 평탄도 표준편차가 약 6 ㎛ 보다 작은 간극으로 규정되는 "균일 간극"을 제공한다. 바람직하게는, 간극을 규정하는 양 가장자리의 평탄도 표준편차는 약 2 ㎛ 보다 작고, 더 바람직하게는 약 1 ㎛ 보다 작다.
본 발명의 바이오센서는 샘플액에서의 분석대상물을 평가하기 위한 시스템에서의 사용에 적합하다고 인정된다. 바이오센서 외에도, 시스템은 계측기(도시 생략)를 포함하고 목표 분석대상물에 대한 샘플액을 평가하기 위한 방법을 제공한다. 평가는 분석대상물의 존재를 검출하는 것으로부터 분석대상물의 농도를 결정하는 것까지가 될 수 있다. 분석대상물과 샘플액은 시험 시스템에 적절한 어떤 것이 될 수 있다. 단지 설명만을 위하여, 바람직한 실시예로서 분석대상물이 글루코스이고 샘플액이 혈액 또는 간질액인 경우를 설명한다. 그러나 본 발명은 명백하게 범위에 있어 그와 같이 제한되지 않는다.
샘플액에서의 분석대상물의 결정을 위해 본 발명의 바이오센서를 사용하기에 적합한 계측기의 비제한적인 예는 미국특허 제 4,963,814 호, 제 4,999,632 호, 제 4,999,582 호, 제 5,243,516 호, 제 5,352,351 호, 제 5,366,609 호, 제 5,405,511 호 및 제 5,438,271 호에서 개시되었고, 각각은 여기서 참고문헌으로 인용되었다. 적합한 계측기(도시 생략)는 바이오센서의 전극과의 연결, 및 분석대상물의 농도에 해당하는 전기화학적 신호를 평가하는 회로를 포함한다. 계측기는 샘플액이 바이오센서에 의해 받아들여졌는지 여부 및 샘플액의 양이 시험에 충분한지 여부를 결정하는 전기적 부품을 또한 포함한다. 계측기는 대체로 분석 결과를 저장하고 표시하거나, 대안적으로 분리된 장치에 데이타를 제공할 수 있다.
시스템의 일부를 형성하는 본 발명의 바이오센서는 분석대상물에 대한 양적 또는 질적 표시를 제공할 수 있다. 일 실시예에서, 바이오센서는 샘플액에서의 분석대상물의 존재를 단순히 표시하는 계측기와 통합한다. 바이오센서와 계측기는 샘플액에서의 분석대상물의 양 또는 농도의 기록을 또한 제공할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 분석대상물 농도의 매우 정확하고 정밀한 기록이 얻어지는 것은 본 발명의 특징이다.
바이오센서는 광범위한 분석대상물의 결정에 유용하다. 바이오센서는 예를 들어, 분석대상물의 존재를 평가하기 위해 사용될 수 있는 어떠한 적합한 화학물질과의 사용에 쉽게 적용된다. 가장 바람직하게는, 바이오센서는 생체액에서의 분석대상물의 시험을 위해 설정되어 사용된다. 시스템에 대한 적절한 변형은 당업자에게 자명하게 될 것이다. 설명을 위해, 그리고 특히 바람직한 실시예에서, 시스템은 생체액에서의 글루코스의 검출과 관련하여 설명된다. 바이오센서는 또한 광범위한 샘플액에 대하여 유용하고, 바람직하게 생체액에서의 분석대상물의 검출을 위해 사용된다. 또한, 바이오센서는 시험용 시스템의 완전함을 입증하기 위해 일반적으로 사용되는 기준액과 관련하여 유용하다.
바람직한 실시예에서, 바이오센서는 글루코스의 시험을 위해 적용된다. 이 경우 샘플액은 엄밀하게는, 예를 들어 손가락 끝 또는 승인된 대안적 위치(예를 들면, 팔뚝, 손바닥, 상박, 종아리 및 허벅지)에서 얻는 신선한 모세관 혈액, 신선한 정맥혈액 및 시스템을 위하여 또는 시스템에 공급되는 제어 용액을 포함한다. 액체는 어떠한 방법으로도 얻어져 바이오센서에 공급될 수 있다. 예를 들어, 혈액 샘플은 채혈침과 같은 것을 이용하여 피부를 뚫어 피부 표면에 나타나는 액체와 바이오센서를 접촉시키는 일반적인 방법으로 얻어질 수 있다. 바이오센서가 매우 작은 액체 샘플에도 유용하게 되는 것이 본 발명의 관점이다. 따라서 피부를 단지 살짝 뚫는 것이 시험을 위해 요구되는 액체의 양을 만들기 위해 필요하고, 고통이나 그와 같은 방법과 관련된 다른 것이 최소화되거나 제거될 수 있음이 희망하는 특징이 된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 바이오센서 (210) 는 공통의 평평한 표면에서 서로 다른 피처크기를 갖는 두 개의 전극 패턴을 갖고 있어, 액체 중의 분석대상물을 정확히 측정할 수 있다. 도 1 에서 도시된 바와 같이, 바이오센서 (210) 는 베이스 또는 베이스 기판 (212), 그 베이스 (212) 에 위치하는 전도성 재료 (216) , 스페이서 (214) , 및 커버 (218) 를 포함한다. 이 커버 (218) 와 스페이서 (214) 는 베이스 (212) 와 협력하여 샘플액을 위한 샘플 유입구 (221) 와 시험 분석대상물이 존재하면 전기화학적 신호를 발생시키는 시약 (264) 을 갖는 샘플수용 챔버 (220) (도 9 참조) 를 형성한다. 바이오센서 (210) 는 테스트 스트립과 같이, 특히 샘플수용 챔버 (220) 에 가장자리 또는 표면 개구부를 제공하는 판상 구조를 갖는 테스트 스트립으로 형성된다. 도 2 및 도 9 에서 도시된 바와 같이, 시약 (264) 은 샘플수용 챔버 (220) 에 의해 노출되어 챔버 (220) 내에 또한 위치하는 작동전극에 전기화학적 신호를 제공하게 된다. 적절한 경우에, 예컨대 글루코스를 검출하는 경우에는, 시약은 효소(enzyme) 및 선택적으로 매개물을 포함할 수 있다.
바이오센서 (210) 의 베이스 (212) 는 양쪽 단부 (224,226) 및 이 단부 (224,226) 사이에 있는 측면부 (228,230) 를 갖는 가장자리 (222) 를 포함한다. 베이스 (212) 는 또한 전도성 재료 (216) 를 지지하는 상면 (232) 및 반대쪽의 바닥면 (234) 을 갖는다(도 8 및 도 9 참조). 베이스 (212) 는 40 mm 의 길이와 10 mm 의 폭을 갖는다. 그러나 이러한 수치는 단지 설명을 위한 것이고 베이스 (212) 의 크기는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
베이스 (212) 는 절연 재료로 형성되는 기판이어서, 전도성 재료 (216) 로 형성되는 전극들 사이에 전기적 연결을 제공하지 않는다. 적합한 재료의 비제한적인 예를 들면 유리, 세라믹 및 폴리머가 있다. 바람직하게, 베이스는 가요성 폴리머이고, 강한 UV 흡수능력을 갖는다. 적합한 재료의 비제한적인 예를 들면 폴리에틸렌 테트라프탈레이트(PET), 폴리에틸렌 나프탈레이트(PEN) 및 폴리이미드 필름이 있다. 적합한 필름으로는 시판되고 있는 MELINEX®, KALADEX® 및 KAPTON®(각각 E.I. duPont de Nemours(미국, 델라웨어 윌밍턴) ("duPont")사)과 UBE산업(일본)의 폴리이미드 필름인 UPILEX®을 사용할 수 있다. 바람직한 재료는 10 밀(mil) 두께의 MELINEX® 329 또는 KAPTON® 로부터 선택되는데, 상기 재료들은 Techni-Met Advanced Deposition, Inc.,사(미국 코네티컷 윈저)에 의해 5% 이내의 로트 C.V. 내에서 50 ± 4 nm 의 두께의 금으로 코팅된다. 베이스 (212) 는 본 발명에 따라 전도성 재료 (216) 로 미리 코팅되어 판매되거나 스퍼터링 또는 기상증착공정에 의해 코팅될 수 있다. 전도성 재료의 두께는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
스페이서 (214) 는 단부 (224) 에 인접하여 베이스 (212) 의 상면 (232) 에 위치한다. 스페이서 (214) 는 상면 (236) 및 베이스 (212) 를 마주보는 하면 (238) (도 9 참조) 을 갖는다. 도 2 에 있어서, 스페이서 (214) 는 가장자리 (240,242,244,246) 들을 갖는다. 예를 들어 스페이서 (214) 는 길이 약 6 mm , 폭 약 10 mm 및 높이 약 4 밀(mil) 을 갖는다. 이러한 수치는 단지 설명을 위한 것으로 바이오센서는 스페이서 없이 형성될 수 있고 스페이서 (214) 의 치수는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
스페이서 (214) 는 절연 재료로 형성되어, 전도성 재료 (216) 로 형성된 전극들 사이에 전기적 연결을 제공하지 않는다. 적합한 절연 재료의 비제한적인 예를 들면 유리, 세라믹, 폴리머, 포토이미저블 커버레이(photoimageable coverlay) 재료 및 포토레지스트(photoresist) 가 있으며 이들의 비제한적인 예는 2002년 10월 4일 출원된 미국특허출원 제 10/264,891 호에서 개시되었고, 이 특허의 내용은 본 발명에서 참고로 관련되어 있다. 예로써, 스페이서 (214) 는 4 밀 MELINEX® 폴리에스테르 필름(이는 전체 혈액 샘플에 대한 사용에 바람직함)으로 형성된다. 그러나 샘플이 혈장 또는 혈청인 때, 1~2 밀 필름이 본 발명에 따라 사용하기에 바람직하게 될 수 있다. 그러나 이러한 수치는 단지 설명을 위한 것이고, 스페이서 (214) 의 조성과 크기는 샘플수용 챔버의 희망하는 높이에 따라 변할 수 있다.
슬릿 또는 공동 (248) 이 스페이서 (214) 에서 가장자리 (240) 로부터 가장자리 (242) 쪽으로 형성되어 있다. 슬릿 (248) 은 적어도 샘플수용 챔버 (220) 의 길이 및 폭을 규정하고, 가장자리 (249) 에 의해 규정된다. 예로써, 슬릿 (248) 은 길이 5 mm , 폭 1 mm , 높이 0.1 mm 이지만, 본 발명에 따라 길이와 폭은 변할 수 있다. 슬릿의 가장자리 (249) 는 본 발명에 따라 곡선이거나 각을 이룰 수 있다.
도 1 에서 도시된 바와 같이, 커버 (218) 는 스페이서 (214) 의 상면 (236) 에 위치한다. 커버 (218) 는 제 1 면 (250) 및 베이스 (212) 와 마주보는 제 2 면 (252) (도 9 참조) 을 갖는다. 또한, 커버 (218) 는 가장자리 (254,256,258,260) 들을 갖는다. 도 1 에서 도시된 바와 같이, 커버 (218) 는 슬릿 (248) 의 길이보다 작은 길이를 갖는다. 예로써, 커버 (218) 는 길이 약 4 mm , 폭 약 10 mm , 높이 약 0.1 mm 를 갖는다. 그러나 이러한 수치는 단지 설명을 위한 것이고, 바이오센서는 커버 없이 형성될 수 있고, 커버 (218) 의 치수는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
커버 (218) 는 예시적으로 스페이서 부근에서 친수성 접착층을 갖는 투명한 재료로 형성된다. 커버 (218) 에 적합한 재료의 비제한적인 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴이이미드, 유리 또는 폴리에스테르가 있다. 커버 (218) 에 바람직한 재료는 100 ㎛ 의 폴리에스테르이다. 바람직한 접착제는 MA-55 친수성 코팅을 갖는 Adhesive Research Inc.,사(미국 글렌록시)의 ARCare 8586 이다. 또한, 커버는 본 발명에 따라 마킹을 가질 수 있다.
스페이서 (214) 에 있는 슬릿 (248) 은 커버 (218) 및 베이스 (212) 와 함께 샘플수용 챔버 (220) (도 9 참조) 를 형성하고, 이 챔버는 시약 (264) 을 바이오센서 (210) 의 사용자로부터의 시험될 액체에 노출되도록 한다. 이러한 샘플수용 챔버 (220) 는 모세관으로 작용할 수 있어, 개구부 (221) 로부터 시험될 액체를 흡 입하여 전도성 재료 (216) 의 감지 영역을 거쳐 벤트 (262) 로 향하도록 한다. 바이오센서는 본 발명에 따라 스페이서 없이 형성될 수 있고, 스페이서 및 커버에 덧붙여 또는 대신에, 다양한 유전체 재료가 본 발명에 따라 전도성 재료의 선택된 부분만을 노출하는 베이스 (212) 를 덮을 수 있다. 또한, 채널 (220) 의 치수는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
도 2 는 제 1 전극 세트 (266) 및 제 2 전극 세트 (268) , 그리고 대응하는 트레이스 (279,277) 및 접촉패드 (278,282) 를 각각 포함하는 전극 시스템을 형성하는 전도성 재료 (216) 를 나타낸다. 전도성 재료 (216) 는 순금속이나 합금 또는 금속성 전도체인 다른 재료를 포함할 수 있다. 바람직하게, 전도성 재료는 전극을 형성하기 위해 사용되는 레이저의 파장을 투과시킬 수 있고 빠르고 정밀한 공정이 될 수 있는 두께를 갖는다. 비제한적인 예는 알루미늄, 탄소, 구리, 크롬, 금, 산화인듐주석(ITO), 팔라듐, 백금, 은, 산화주석/금, 티타늄, 이들의 혼합물 및 이러한 원소의 합금 또는 금속성 화합물을 포함한다. 바람직하게, 전도성 재료는 귀금속이나 합금 또는 그들의 산화물을 포함한다. 가장 바람직하게는, 전도성 재료는 금, 팔라듐, 알루미늄, 티타늄, 백금, ITO 및 크롬을 포함한다. 전도성 재료는 약 10 nm ~ 80 nm , 더 바람직하게는 30 nm ~ 70 nm 의 두께 범위를 갖는다. 도 1 내지 도 3, 도 6, 도 8 및 도 9 는 50 nm 금 필름을 갖는 바이오센서 (210) 를 나타낸다. 전도성 재료의 두께는 재료의 투과특성 및 바이오센서의 사용에 관한 다른 인자에 좌우된다.
전도성 재료 (216) 가 제거(ablate)되어 세트 (266,268) 를 포함하는 두 개 의 전극 시스템이 얻어진다. 이러한 시스템을 형성함에 있어, 전도성 재료 (216) 는 베이스 (212) 의 표면 영역의 적어도 약 5 % , 더 바람직하게는 베이스 (212) 의 표면 영역의 적어도 약 50 % , 가장 바람직하게는 베이스 (212) 의 표면 영역의 적어도 약 90 % 로부터 제거된다. 도 2 에서 도시된 바와 같이, 베이스 (212) 에 잔존하는 전도성 재료 (216) 만이 적어도 전극 시스템의 일부를 형성한다.
비록 설명되지 않았지만, 패턴화된 최종 전도성 재료는 부가적 금속층으로 코팅 또는 도금될 수 있다. 예를 들어, 전도성 재료는 구리가 될 수 있는데 구리는 레이저로 제거(ablate)되어 전극 패턴으로 된다. 이어서, 구리는 희망하는 전극을 형성하기 위해 티타늄/텅스텐 층으로 도금되고 그 후 금 층으로 도금된다. 바람직하게, 베이스 (212) 에 놓인 전도성 재료의 단일층이 사용된다. 비록, 일반적으로 필요한 것은 아니지만, 본 기술분야에서 잘 알려진 바와 같이, 크롬 니켈 또는 티타늄과 같은 기초가 되는 또는 보조적인 층을 사용함에 의해 베이스에 전도성 재료의 접착을 강화하는 것이 가능하다. 바람직한 실시예에서, 바이오센서 (210) 는 금, 팔라듐, 백금 또는 ITO 의 단일층을 갖는다. 도 2 및 도 9 에서 도시된 바와 같이, 바이오센서 (210) 는 샘플수용 챔버 (220) 내에 적어도 작동전극 및 상대전극을 갖는 전극 시스템을 포함한다. 샘플수용 챔버 (220) 는 이 챔버에 들어가는 샘플액이 작동전극과 상대전극 모두와 전해 접촉하도록 형성된다. 이렇게 되면, 전류가 전극들 사이에서 흘러 분석대상물 또는 그 생성물의 전기산화 또는 전기환원이 일어난다.
도 3 에 있어서, 전극 시스템의 제 1 전극 세트 (266) 는 두 개의 전극 (270,272) 을 포함한다. 예로써, 전극 (270) 은 작동전극이고, 전극 (272) 은 상대전극이다. 전극 (270,272) 각각은 연결 트레이스 (279) (도 2 참조) 를 경유하여 접촉패드 (278) 와 연결된 단일요소 또는 돌기 (280) 를 갖는다. 전극 (270,272) 의 전극 돌기 (280) 들은 함께 매크로전극 배열로 형성되는 전극 패턴을 규정한다. 이후에 설명하는 바와 같이, 전극 (270,272) 은 본 발명에 따라 하나 이상의 돌기를 각각 포함할 수 있다. 또한, 형상, 크기 및 전극 또는 전극 돌기의 상대 형상은 본 발명에 따라 변할 수 있다.
도 2 에 도시된 바와 같이, 제 2 전극 세트 (268) 는 두 개의 전극 (274,276) 을 포함한다. 예로써, 전극 (274) 은 작동전극이고, 전극 (276) 은 상대전극이다. 또한, 전극 (274,276) 각각은 연결 트레이스 (277) 를 경유하여 접촉패드 (282) 와 연결된 다섯 개의 전극 요소 또는 돌기 (284) 를 갖는다. 도 3 에 있어서, 전극 돌기 (284) 들은 함께 엇갈린 마이크로전극 배열로 형성되는 전극 패턴을 규정한다. 비록 다섯 개의 돌기 (284) 가 나타나 있지만, 전극 (274,276) 의 요소는 본 발명에 따라 다섯 개보다 더 많거나 적은 전극 돌기로 각각 형성될 수 있다. 형상, 크기 및 전극의 상대 형상은 본 발명에 따라 변할 수 있다. 도 2 에서 도시된 바와 같이 전극 세트 (266,268) 의 치수의 값은 단일 특정 실시예에 대한 것이고, 이러한 수치는 특정 사용에 대한 필요에 따라 선택될 수 있다. 예를 들면, 전극의 길이는 베이스에서 전극 세트의 방향에 따라 좌우되는 베이스의 길이까지 어떠한 길이도 될 수 있다. 또한, 전극 세트와 연 결된 전도성 트레이스의 폭은 변할 수 있어서, 그 비제한적인 예는 약 0.4 mm 내지 약 5 mm 이다. 또한, 각 접촉패드의 폭은 변할 수 있어서, 그 비제한적인 예는 약 1 mm 내지 약 5 mm 이다. 도 2 에 도시된 전극 패턴은 대칭적이지만, 이것이 요구되는 것은 아니고 본 발명에 따라 불규칙하거나 비대칭인 패턴(또는 전극 형상)이 가능하다. 또한, 베이스 (212) 에 있는 전극 세트의 수는 변할 수 있고, 그로부터 각 베이스 (212) 는 예를 들어 1 내지 1000 개의 전극 세트, 바람직하게는 2 내지 20 개의 전극 세트, 더 바람직하게는 2 내지 3 개의 전극 세트를 포함할 수 있다.
도 3 의 제 1 전극 세트 (266) 로 다시 돌아가, 각 전극 돌기 (280) 는 내측 가장자리 (281), 외측 가장자리 (283) 및 양쪽의 제 3 및 제 4 가장자리 (285,287) 에 의해 형성된다. 각 가장자리 (218,283,285,287) 들은 평탄한 가장자리 질을 갖는다. 상술한 바와 같이, 전극 (270,272) 의 가장자리 질은 제 1 및 제 2 지점 사이의 이론적 라인으로부터의 가장자리 편차에 의해 규정된다. 편차에 대한 다음의 설명은 바이오센서 (210) 의 전극 (270,272) 의 각 가장자리에 적용될 수 있다. 명확성을 위해, 단지 전극 (270) 의 가장자리 (281) 만이 이후에 설명될 것이다.
도 3 에서 도시된 바와 같이, 전극 (270) 의 가장자리 (281) 는 베이스 (212) 에 위치하는 지점 (289,291) 들 사이에 있다. 지점 (289,291) 들은 내측 가장자리 (281) 의 양쪽 끝에 위치하여 전극 (280) 들 사이의 간극 (286) 의 전체 길이를 나타낸다. 본 발명에 따르면 지점 (289,291) 들은 희망하는 가장자리의 길이에 따라 다양한 곳에 그리고 서로에 대한 다양한 거리에 위치할 수 있다. 그러나 인접하는 가장자리의 평탄성은 보통 간극의 전체 길이에 걸쳐 매우 중요하기 때문에, 일반적으로 이들 길이는 간극의 전체 길이가 될 것이다.
도 4 는 지점 (289,291) 들 사이에서 정확하게 연장되는 이론적 라인 (293) 을 묘사한다. 즉, 라인 (293) 은 만일 전극을 형성하는 공정이 완벽하다면 얻어질 수 있는 이상적인 또는 희망하는 가장자리를 표시한다. 그러나, 라인 (293) 의 길이를 따라 어떠한 주어진 지점에서, 가장자리 (281) 는 거리 "di" 만큼 이론적 라인 (293) 으로부터 양쪽 방향으로 떨어지게 된다. 거리 di 는 예를 들어 도 4 에서 거리 d1 , d2 , d3 및 d4 와 같이, 어느 곳에서 측정하는지에 따라 0 부터 최대값까지 변화한다. 라인 (293) 의 길이에 걸쳐 이러한 거리의 표준편차는 본 발명에 따라 약 6 ㎛ 보다 작게 되어 평탄한 가장자리 질을 갖는 가장자리를 형성한다. 바람직한 실시예에서, 이론적 라인 (293) 으로부터의 가장자리 (281) 의 표준편차는 2 ㎛ 보다 작고, 가장 바람직하게는 1.0 ㎛ 보다 작다. 평균 또는 이론상으로부터의 이러한 편차의 예는 도 10 에 도시되었다.
도 10 에서 묘사된 가장자리 질은 Metric 6.21 소프트웨어가 구비된 LPKF Laser Electronic Gmbh 사(독일 가르프젠)의 Micro-Measure 시스템을 사용하여 측정되었다. Metric 소프트웨어는 PC 에 비디오 이미지의 표시와 측정을 가능하게 한다. 측정은 이미지를 캡쳐한 후 소프트웨어가 이미지 위에 10 ㎛ 그리드를 위치시켜 이루어졌다. 그리드는 대물렌즈 아래에서 전극 구조를 움직여 가 장자리와 일치시켜 배치되었다(이미지를 물리적으로 조작함에 의해, 가장자리가 그리드와 평행하게 되도록 수직으로 정렬될 수 있다). 소프트웨어를 이용하여, 그리드 라인으로부터 전극 가장자리까지의 측정은 포인트 대 포인트 공정을 이용하여 라인 250 ㎛ 의 길이에 따라 10 ㎛ 간격으로 이루어졌다. 비디오 스크린에 대한 유효한 비디오 확대배율은 575× 이다(대물렌즈는 Q750사용). 비디오 확대배율 = 비디오 스크린 상에서 실제 측정된 "스케일 길이"(㎛) / 스케일 값 (㎛) 이다. 예를 들면, 115000 ㎛ / 200 ㎛ = 575× 이다
본 발명의 원리를 이용하여 형성된 전기적 패턴의 분석에 있어서, 가장자리의 평균으로부터의 편차는 Mitutoyo America Corporation사(미국 일리노이주 오로라시)의 비디오스크린에 대한 유효 배율이 470×인 QVH-606 PRO Vision Measuring System(컴퓨터 제어 비접촉식 측정 시스템)을 사용하여 측정되었다. 표준편차는 적어도 250 ㎛ 길이에 대하여 0.69 ㎛ 의 평균 간격으로 이루어진 측정으로부터 계산되었다. 다른 설정치는 링 조명(강도 89, 위치 60), 가장자리 검출(가장자리 기울기 = 하강, 가장자리 검출 TH = 169, THS=18.5, THR=0.5, 스캔간격=1)이다. 평균값으로부터 표준편차가 약 2 ㎛ 보다 작게 되었다.
도 4 로 다시 돌아가, 라인 (293) 은 예시적으로 직선이다. 그러나, 가장자리의 길이에 걸쳐 그 라인 (293) 으로부터 가장자리 (281) 의 거리의 표준편차가 약 6 ㎛ 보다 작은 한, 라인 (293) 의 형상은 곡선 또는 각이 지게 될 수 있다.
도 3 에 도시된 바와 같이, 전극 돌기 (280) 는 전극 세트 (266) 의 전극 패턴의 피처크기에 해당하는 전극 간극 (286) 만큼 서로 분리된다. 도 3 에서 도 시된 전극 간극 (286) 은 두 개의 직선 가장자리 (281) 에 의해 형성된다. 그러나, 막 언급한 바와 같이 가장자리 (281) 의 위치는 가장자리의 길이를 따라 변하는 거리만큼 이론적 값 (293) (도 4 참조) 으로부터 변한다. 예로써, 바이오센서 (210) 에서 상면 (232) 의 전기적 절연 재료는 길이 (290) 를 따라 전극 돌기 (280) 들 사이에서 노출된다. 그러나, 노출된 상면 (232) 보다는, 베이스가 코팅될 수 있거나 오목부가 전극들 사이에 형성될 수 있고 이와 같은 사항은 2000년 11월 1일 출원된 미국특허출원 제 09/704,145 호(현재 미국특허 제 6,540,890 호)에서 개시되었고, 이는 참고문헌으로 인용되었다.
도 3 및 도 5 에서 도시된 바와 같이, 전극 돌기 (280) 의 내측 가장자리 (281) 들은 동일한 길이 (290) 를 갖고 전극 간극 (286) 만큼 서로 분리되는데 그 길이는 길이 (290) 로 또한 표시된다. 간극 (286) 을 규정하는 두 개의 가장자리 (281) 는 완전하지 않기 때문에, 간극 (286) 은, 도 5 에서의 간극 (292a 내지 292d) 들에 따라 보여지는 것과 같이, 실제 그 길이에 걸쳐 폭과 위치에 있어 변화한다. 간극 (286) 을 규정하는 두 개의 가장자리의 편차들이 동일한 방향으로 있을 때, 그 편차들은 폭 편차에 관해서 적어도 부분적으로 서로 상쇄하려 하고, 도 5 의 간극 (292c, 292d) 의 위치에 있어 실질적인 이동을 일으킨다. 이론적 간극은 가장자리 (281) 와 관련된 두 개의 이론적 라인 (293) 에 의해 규정될 수 있다. 간극의 질 또는 이론적 간극으로부터의 간극의 편차는 간극을 규정하는 두 개의 개별적인 가장자리의 질로 표시될 수 있다. 바람직하게, 간극 (286) 을 규정하는 양 가장자리의 평탄도 표준편차는 6 ㎛ 보다 작고, 바람직하게는 2.0 ㎛ 보다 작고, 가장 바람직하게는 1 ㎛ 보다 작다.
전극 (274,276) 의 요소를 규정하는 전극 돌기 (284) 는 도 3 및 6 에서 묘사되었다. 그러나, 명확성을 위해, 도 6 에서 설명된 바와 같이 이러한 전극 돌기 (284) 세 개만이 이후 설명될 것이다. 또한, 인접 돌기 (284) 는 간격을 갖고 떨어진 제 3 및 제 4 가장자리 (298,299) 를 개별적으로 갖는다. 돌기 (284) 의 이러한 가장자리 (296,297,298,299) 들은 평탄한 가장자리 질을 또한 가질 수 있다. 전극 (270,272) 에 대하여 전술한 바와 같이, 전극 (274,276) 의 가장자리 질은 제 1 및 제 2 지점 사이에 연장된 라인으로부터 각 가장자리의 편차에 의해 규정된다. 편차에 대한 다음의 설명은 바이오센서 (210) 의 전극 돌기 (284) 의 각 가장자리에 적용될 것이다. 그러나, 명확성을 위해, 전극 돌기 (284) 의 가장자리 (296) 하나만이 이후에 설명될 것이다.
전극 돌기 (284) 의 가장자리 (296) 는 베이스 (212) 에 위치하는 제 1 및 제 2 지점 (301,302) 사이에서 연장된다. 도 7 에서 도시된 바와 같이, 이론적 라인 (300) 은 지점 (301,302) 들 사이에서 정확하게 연장되고, 이는 일반적으로 가장자리 (296,297) 들에 의해 형성되는 간극의 길이가 된다. 라인 (300) 으로부터 가장자리 (296) 의 변하는 거리의 표준편차는 본 발명에 따라 약 6 ㎛ 보다 작아서 평탄한 가장자리 질을 갖는 가장자리를 만든다. 바람직한 실시예에서, 이론적 라인 (300) 으로부터 가장자리 (296) 의 표준편차가 2 ㎛ 보다 작고, 가장 바람직하게는 1.0 ㎛ 보다 작다. 예로써, 라인 (300) 은 직선이다. 그러나, 라인 (300) 의 형상은 곡선 또는 각이 질 수 있다. 비록 가장 중요한 길이 는 일반적으로 이렇게 가까이 떨어진 전극 돌기 사이의 간극의 전체 길이가 되지만, 표면 (232) 에 있는 제 1 및 제 2 위치 (300,301) 의 특정 위치는 본 발명에 따라 변할 수 있다.
도 3 으로 다시 돌아가, 전극 돌기 (284) 는 전극 세트 (268) 의 전극 패턴의 피처크기에 해당하는 전극 간극 (288) 만큼 서로 분리된다. 전극 간극 (288) 은 돌기 (284) 의 인접 가장자리 (296,297) 사이의 폭에 관련된다. 간극 (288) 을 규정하는 두 가장자리는 완전하지 않기 때문에, 간극 (288) 은 길이에 걸쳐 위치와 배치에 따라 사실상 변한다. 예로써, 바이오센서 (210) 에서 베이스 (212) 의 전기적 절연 재료는 길이 (303) 를 따라 전극 돌기 (284) 사이에서 노출된다. 그러나 노출되는 상면 (232) 보다는 베이스가 코팅되거나, 오목부가 전극들 사이에 형성될 수 있고 이와 같은 사항은 2000년 11월 1일 출원된 미국특허출원 제 09/704,145 호(현재 미국특허 제 6,540,890 호, 명칭은 "바이오센서")에서 개시되었고, 이는 참고문헌으로 인용되었다.
전극 세트 (268) 의 전극 패턴의 피처크기에 해당하는 전극 간극 (288) 은 전극 세트 (266) 의 전극 패턴의 피처크기와 상이하다. 예로써, 피처크기 또는 전극 돌기 (284) 들 사이의 간극 (288) 은 약 100 ㎛ 이하의 폭(약 1 ㎛ 부터 약 100 ㎛ 까지 포함), 더 바람직하게는 75 ㎛ 이하의 폭(약 17 ㎛ 부터 약 50 ㎛ 까지 포함)을 갖는다. 마이크로전극 배열을 위한 전극 간극은 변할 수 있다. 예를 들어, 전극 간극은 본 발명에 따라 1 ㎛ 보다 작을 수 있다. 얻을 수 있는 간극의 크기는 광학렌즈의 질, 레이저의 파장 및 마스크 필드의 윈도우 크기에 좌우된다.
도 3 에서 묘사된 바와 같이, 간극 (288) 은 전극 돌기 (284) 의 양쪽 가장자리 (296,297) 의 길이 (303) 를 따라 폭을 갖는다. 간극 (286) 과 같이, 간극 (286) 의 질 또는 이론적 간극으로부터의 그 편차가 이를 규정하는 두 개의 개별적 가장자리의 질로 표시될 수 있다. 바람직하게는, 간극 (286) 을 규정하는 양 가장자리의 평탄도 표준편차는 6 ㎛ 보다 작고, 바람직하게는 2.0 ㎛ 보다 작고, 가장 바람직하게는 1 ㎛ 보다 작다.
도 9 로 다시 돌아가, 전극 돌기 (284) 는 시약 (264) 으로 덮이게 되고, 특정 분석대상물을 위한 전기화학적 탐침을 제공하기 위해 사용된다. 초기 시약들은 시약의 반응물 또는 구성성분이고, 리본이나 릴에 또는 전극의 시트에 있는 모세관에 적용되기 전에 액체 형태로 자주 같이 합성된다. 그 후 액체는 증발할 수 있어, 고체 형태로 시약을 남긴다. 특정 시약의 선택은 특정 분석대상물 또는 측정될 분석대상물에 좌우되고, 본 발명에 결정적인 것은 아니다. 여러가지 시약 성분은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한 베이스에서 시약의 배치 선택은 변할 수 있고, 바이오센서의 의도된 사용에 따라 좌우된다. 또한, 베이스에 시약을 적용하기 위한 기법은 변할 수 있다. 예를 들어, 돌기에 스크린 인쇄된 시약을 갖는 것은 본 명세서의 범위 내이다.
인간 혈액 샘플에서 글루코스의 측정을 위해 분배할 수 있는 시약의 비제한적인 예는 62.2 mg 의 폴리에틸렌 옥사이드(평균 분자량 100 ~ 900 킬로달톤), 3.3 mg 의 NATROSOL 250M, 41.5 mg 의 AVICEL RC-591F, 89.4 mg 의 제1인산칼 륨(monobasic potassium phosphate), 157.9 mg의 제2인산칼륨(dibasic potassium phosphate), 437.3 mg 의 페리시안화칼륨(potassium ferricyanide), 46.0 mg 숙신산나트륨(sodium succinate), 148.0 mg 트레할로스(trehalose), 2.6 mg 의 TRITON X-100 계면활성제 및 시약의 그램 당 효소 활동도(enzyme activity) 2000 내지 9000 유닛을 포함한다. 효소는 12.5 mg의 조효소 PQQ 및 퀴노단백질 글루코스 탈수소효소의 아포효소(apoenzyme) 121만 유닛으로 준비되어, 퀴노단백질(quinoprotein) 글루코스 탈수소효소 용액을 형성한다. 이러한 시약은 미국특허 제 5,997,817 호에서 더 설명되고, 그 특허의 명세서는 참고문헌으로 인용되었다.
샘플에서 헤마토크릿(hematocrit)의 측정을 위한 분배가능한 시약의 비제한적인 예는 가역 전기활동적 화합물( 헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨 ("ferricyanide")) 및 헥사시아노철(Ⅱ)산칼륨 ("ferrocyanide"), 각각), 전해질(인산칼륨 버퍼) 및 미세결정 재료(Avicel RC-591F, 88% 미세결정 셀룰로오스 및 FMC Corp사의 12% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨의 혼합물)를 포함한다. 건조 전의 시약 내 성분의 농도는 다음과 같다: 400 mM(millimolar)의 페리시아나이드(ferrycianide), 55 mM의 페로시아나이드(ferrocyanide), 400 mM의 인산칼륨 및 2.0%(중량:부피) Avicel. 헤마토크릿 분석을 위한 시약의 더 자세한 설명은 미국특허 제 5,385,846 호에서 찾을 수 있고, 그 발명의 명세서는 여기서 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 바이오센서에서 특정 분석대상물을 측정하는데 사용될 수 있는 효소 및 중간매개물의 비제한적인 예는 아래의 표 1 에서 열거되었다.
분석 대상물 효소 중간매개물 (산화된 상태) 부가적 중간매개물
글루코스 글루코스 탈수소효소 및 디아포라제 페리시아나이드 오스뮴 합성물, 니트로소아날린 합성물
글루코스 글루코스-탈수소효소(퀴노단백질) 페리시아나이드
콜레스테롤 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다제 페리시아나이드 2,6-디메틸-1.4-벤조퀴논, 2,5-디클로로-1,4-벤조퀴논 또는 페나진 에토술페이트(Ethosulfate)
HDL 콜레스테롤 콜레스테롤 에스테라제 및 콜레스테롤 옥시다제 페리시아나이드 2,6-디메틸-1.4-벤조퀴논, 2,5-디클로로-1,4-벤조퀴논 또는 페나진 에토술페이트
트리글리세라이드 리포프로테인 리파아제, 글리세롤 키나아제,및 글리세롤-3-인산 옥시다제 페리시아나이드 또는 페나진 에토술페이트 페나진 메토술페이트(Methosulfate)
락테이트(Lactate) 락테이트 옥시다제 페리시아나이드 2,6-디클로로-1,4-벤조퀴논
락테이트 락테이트 탈수소효소 및 디아포라제 페리시아나이드, 페나진 에토술페이트, 또는 페나진 메토술페이트
락테이트 탈수소효소 디아포라제 페리시아나이드 페나진 에토술페이트, 또는 페나진 메토술페이트
피루브산 (pyruvate) 피루브산 옥시다제 페리시아나이드
알콜 알콜 옥시다제 페닐렌디아민
빌리루빈(bilirubin) 빌리루빈 옥시다제 1-메톡시-페나진 메토술페이트
요산 유리카제(uricase) 페리시아나이드
표 1 에서 도시된 예 중 일부에서, 적어도 하나의 부가적 효소는 반응 촉매로 사용된다. 또한, 표 1 에서 나타난 예 중 일부는 중간매개물의 산화된 형태로 전자의 이동을 촉진시키는 부가적 중간매개물을 사용할 수 있다. 부가적 중간매개물은 중간매개물의 산화된 형태보다 더 적은 양으로 시약에 제공될 수 있다. 상기 분석이 설명되는 중에도, 전류, 전하, 임피던스, 컨덕턴스, 전압 또는 샘플의 다른 전기화학적 지시 특성은 본 명세서에 따른 바이오센서로 샘플에서의 분석대상물 농도에 정확하게 상호 관련될 수 있음이 고려된다.
본 발명의 바이오센서에 사용을 위해 적합한 분배가능한 시약의 다른 제한없는 예는 PQQ-GDH 및 파라-니트로소-아날린 중간매개물을 포함하는 니트로소아날린 시약이다. 니트로소아날린 시약의 준비를 위한 프로토콜은 모든 면에서 2003년 10월 17일 출원된 미국특허출원 제 10/688,312 호(명칭 "AC 상 각 측정을 사용한 분석대상물 측정을 위한 시스템 및 방법") 에 개시된 것과 동일하고, 이 발명은 여기서 참고문헌으로 인용한다. 시약 성분(분배 및 건조에 앞서)은 표 2 에 나타난 바와 같다.
성분 % w/w 1 kg 당 양
고체 폴리에틸렌 옥사이드 (300KDa) 0.8054 % 8.0539 g
고체 NATROSOL® 250M 0.0470 % 0.4698 g
고체 AVICEL® RC-591F 0.5410 % 5.4104 g
고체 제1인산칼륨 (무수물) 1.1437 % 11.4371 g
고체 제2인산칼륨 (무수물) 1.5437 % 15.4367 g
고체 숙신산 헥사하이드레이트 나트륨 0.5876 % 5.8761 g
고체 하이드록사이드 칼륨 0.3358 % 3.3579 g
고체 퀴노단백질 글루코스 탈수소효소 (EncC#:1.1.99.17) 0.1646 % 1.6464 g
고체 PQQ 0.0042 % 0.0423 g
고체 트레할로스 1.8875 % 18.8746 g
고체 Mediator BM 31.1144 0.6636 % 6.6363 g
고체 TRITON® X-100 0.0327 % 0.3274 g
용매 물 92.2389 % 922.3888 g
% 고형분 0.1352687
목표 pH 6.8
사용된 특정 효소 활동도(U/mg) 689 DCIP
바이오센서당 분배 부피 4.6 mg
본 발명에 따라 사용에 적합한 코팅가능한 시약은 다음과 같다.
성분 % w/w 1 kg 당 양
Keltrol-F,크산탄 검 0.2136 % 2.1358 g
카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC) 0.5613 % 5.6129 g
폴리비닐피롤리돈 (PVP K25) 1.8952 % 18.9524 g
PROPIOFAN® 2.8566 % 28.5657 g
GluDOR 0.3310 % 3.3098 g
PQQ 0.0092 % 0.0922 g
Sipernat 320 DS 2.0039 % 20.0394 g
Na-Succinat x 6H2O 0.4803 % 4.8027 g
트레할로스 0.4808 % 4.8081 g
KH2PO4 0.4814 % 4.8136 g
K2HPO4 1.1166 % 11.1658 g
Mediator 31.1144 0.6924 % 6.9242 g
Mega 8 0.2806 % 2.8065 g
Geropon T 77 0.0298 % 0.2980 g
KOH 0.1428 % 1.4276 g
물 88.4245 % 884.2453 g
% 고형분 11.5755
목표 pH 7.0
사용된 특정 효소 활동도(U/mg) 2.23 DCIP
코팅 무게 55 g/㎡
바이오센서 (210) 는 도 17, 18 및 19 에서 도시된 바와 같이, 두 개의 장치 (10,10') 를 사용하여 제조된다. 다른 설명이 없으면, 두 장치 (10,10') 는 유사한 방법으로 작동한다. 첫 번째로 도 17 을 보면, 바이오센서 (210) 는 80 nm 의 금 층(약 40 nm 폭, 광역 레이저 어블레이션 장치 (10) 에 맞춤제작됨)을 갖는 리본 또는 웨브 (20) 의 롤을 공급함에 의해 제조된다. 장치 (10) 는 레이저 광의 빔 (12) 을 만들어내는 레이저 원 (11) , 크롬 도금 석영 마스크 (14) 및 광학렌즈를 포함한다. 설명된 광학렌즈 (16) 는 단일 렌즈이지만, 바람직하게 광학렌즈 (16) 는 베이스 기판 (20) 의 웨브에 투영되는 소정의 형상 또는 이미지로 광 (12) 을 만들도록 협력하는 다양한 렌즈이다.
적합한 어블레이션 장치 (10) (도 17 및 18 참조) 의 비제한적인 예는 LPKF Laser Electronic GmbH(독일 가르프센)의 주문제작된 MicrolineLaser 200-4 레이저 시스템으로, Lambda Physik AG(독일 괴팅겐)의 LPX-400, LPX-300 또는 LPX-200 및 International Phototool Company, Colorado Springs, Co의 크롬도금 석영 마스크와 협력한다.
MicrolineLaser 200-4 레이저 시스템(도 17 및 18 참조)에 대해서, 레이저 원 (11) 은 LPX-200 KrF-U-laser이다. 더 높은 파장의 UV 레이저는 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 레이저 원 (11) 은 펄스 에너지 600 mJ 이고 50 Hz 로 반복되는 펄스인 248 nm 파장에서 작동한다. 레이저 빔 (12) 의 강도는 유전체 빔 감쇠기(도시 생략)에 의해 3 % 와 92 % 사이에서 제한없이 조정될 수 있다. 빔 윤곽은 27×15 ㎟ (0.62 in2) 이고 펄스지속시간 25 ns 이다. 마스크 (14) 에서의 배치는 광학 요소 빔 확장자(optical elements beam expander), 균질화기(homogenizer) 및 필드렌즈(field lens, 도시 생략)에 의해 균일하게 투영된다. 균질화기의 성능은 에너지 프로파일을 측정함에 의해 결정된다. 이미지 광학렌즈 (16) 는 리본 (20) 에 마스크 (14) 의 구조를 전달한다. 이미지 비율은 2:1 이어서 한편으로는 큰 영역이 제거되도록 하지만, 다른 한편으로는 적용되는 크롬 마스크의 어블레이션 지점 아래로 에너지 밀도를 유지시킨다. 2:1 비율의 이미지가 설명되었지만, 희망하는 설계 요구사항에 따라 대안으로서의 어떠한 비라도 본 발명에 따라 가능하게 된다. 리본 (20) 은 화살표 (25) 로 표시된 바와 같이 많은 배치 구획이 연속되어 제거(ablate)되도록 움직인다.
마스크 (14) 의 위치, 리본 (20) 의 움직임 및 레이저 에너지는 컴퓨터로 제어된다. 도 17 에서 도시된 바와 같이, 레이저 빔 (12) 은 제거(ablate)되도록 리본 (20) 에 투영된다. 마스크 (14) 의 윈도우 (18) 또는 투명한 영역을 통과하는 광 (12) 은 리본 (20) 으로부터 금속을 제거(ablate)한다. 마스크 (14) 의 크롬 코팅된 영역 (24) 은 레이저 광 (12) 을 차단하고 이 영역에서의 제거(ablation)를 방지하여, 리본 (20) 표면에 금속화된 구조를 만든다. 도 18 을 보면, 전기적 부품의 완전한 구조는 제 2 마스크 (14') 를 통하여 부가적 어블레이션 단계가 필요할 수 있다. 제거(ablate)되는 전기적 부품의 크기 및 광학렌즈에 따라, 단일의 어블레이션 단계 또는 둘 이상의 어블레이션 단계가 본 발명에 따라 필요할 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 다수의 마스크 대신에, 다중 필드가 동일한 마스크에 형성될 수 있다.
엄밀하게는, 적합한 어블레이션 장치 (10') (도 19 참조) 에 대한 제 2 의 비제한적인 예는 LPKF Laser Electronic GmbH(독일, 가르프센)사의 맞춤형 레이저 시스템으로, Lambda Physik AG(독일, 괴팅겐)사의 Lambda STEEL(안정된 에너지 엑시머 레이저) 및 International Phototool Company, Colorado Springs, Co의 크롬도금 석영 마스크와 협력한다. 레이저 시스템은 308 nm 의 파장에서 1000 mJ 펄스 에너지까지 가능하다. 또한, 레이저 시스템은 100 Hz 의 주파수를 갖는다. 장치 (10') 는 도 17 및 18 에서 도시된 바와 같이 두 개의 패스로 바이오센서를 만들도록 형성되지만, 바람직하게는 그 광학렌즈가 25 ns 단일 패스에서 10×40 mm 패턴의 형성을 허용한다.
특정 이론에 묶이는 것을 원하지 않지만, 마스크 (14,14',14'')를 통과하는 레이저 펄스 또는 빔 (12) 은 리본 (20) 에서의 표면 (232) 1 ㎛ 이내에서 흡수된다. 빔 (12) 의 광자는 광분리 및 금속/폴리머 계면에서 화학결합의 빠른 파괴를 일으키기에 충분한 에너지를 갖는다. 이러한 빠른 화학결합의 파괴는 흡수 영역 내에서 갑작스러운 압력의 증가를 일으키고, 재료(금속필름 (216))가 폴리머 베이스 표면으로부터 분리되도록 한다. 일반적인 펄스 지속시간은 약 20 ~ 25 나노초이기 때문에, 재료와의 반응은 매우 빠르게 일어나고, 전도성 재료 (216) 의 가장자리와 주변 구조에 대한 열적 손상이 최소화된다. 전기적 부품의 결과적인 가장자리는 본 발명에 의해 예상되는 바와 같이 높은 가장자리 질과 정확한 위치를 갖는다.
리본 (20) 으로부터 금속을 제거하거나 제거(ablate)하기 위해 사용되는 플루언스(fluence) 에너지는 리본 (20) 을 형성하는 재료, 베이스 재료에 금속 필름의 접착, 금속 필름의 두께 및 아마도 베이스 재료에 필름을 위치시키기 위해 사용되는 공정(즉, 지지(surpporting) 및 기상 증착(vapor deposition))에 좌우된다. 금에 대한 플루언스 레벨은 KALADEX®에서 약 50 내지 90 mJ/㎠ 의 범위이고, 폴리이미드에서는 약 100 내지 120 mJ/㎠ 의 범위이며, MELINEX®에서 약 60 내지 120 mJ/㎠ 의 범위이다. 본 발명에 따라, 상술한 것보다 작거나 또는 큰 플루언스 레벨이 다른 베이스 재료에 적합할 수 있다.
리본 (20) 의 영역에 대한 패턴화는 마스크 (14,14') 를 이용하여 달성된다. 각 마스크 (14,14') 는 형성될 전극 부품 패턴의 소정 부분의 정밀한 2 차원적 묘사를 포함하는 마스크 필드 (22) 를 예시적으로 포함한다. 도 17 은 접촉패드 및 트레이스의 일부를 포함하는 마스크 필드 (22) 를 묘사한다. 도 18 에서 도시된 바와 같이, 제 2 마스크 (14') 는 트레이스의 제 2 해당부분 및 돌기를 포함하는 전극 패턴을 포함한다. 전술한 바와 같이, 제거(ablate)될 영역의 크기에 따라, 마스크 (14) 는 각 바이오센서에 대한 전체 전극 패턴의 완전한 도판이나 (도 19 참조), 본 발명에 따라 도 17 및 18 에서 설명된 것과는 다른 일부 패턴을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 일 관점에서, 테스트 스트립에서 전기적 부품의 전체 패턴은 동시에 레이저로 제거(ablate) 된다. 즉 넓은 필드는 테스트 스트립의 전체 크기를 포함(도 19 참조)하거나 두 개 이상의 테스트 스트립의 전체 크기를 포함(도시 생략)한다. 대안으로써, 도 17 및 18 에서 묘사된 바와 같이, 전체 바이오센서의 일부분들이 연속적으로 이루어진다.
마스크 (14) 는 이후에 설명될 것이지만, 다르게 표시되는 것이 없으면, 설명은 마스크 (14,14') 에도 같이 적용될 것이다. 도 17 을 보면, 크롬에 의해 보호되는 마스크 필드 (22) 의 영역 (24) 은 리본 (20) 으로의 레이저 빔 (12) 의 투영을 차단할 것이다. 마스크 필드 (22) 에서의 투명한 영역 또는 윈도우 (18) 는 레이저 빔 (12) 이 마스크 (14) 를 통과하도록 하여 리본 (20) 의 소정 영역에 충격을 주도록 한다. 도 17 에서 도시된 바와 같이, 마스크 필드 (22) 의 투명한 영역 (18) 은 전도성 재료 (216) 가 제거될 리본 (20) 의 영역에 해당한다.
또한, 마스크 필드 (22) 는 길이 (30) 와 폭 (32) 을 갖는다. LPX-200의 이미지 비율이 2:1 로 주어지면, 마스크의 길이 (30) 는 최종 패턴의 길이 (34) 의 두 배이고 마스크의 폭 (32) 은 리본 (20) 에서의 최종 패턴의 폭 (36) 의 두 배가 된다. 광학렌즈 (16) 는 리본 (20) 과 부딪히는 레이저 빔 (12) 의 크기를 줄인다. 마스크 필드 (22) 의 상대 치수 및 결과 패턴은 본 발명에 따라 변할 수 있다. 마스크 (14') (도 18 참조) 는 전기적 부품의 2 차원적 도판을 끝내기 위해 사용된다.
도 17 을 계속 보면, 레이저 어블레이션 장치 (10) 에서 엑시머 레이저 원 (11) 은 크롬 도금 석영 마스크 (14) 를 통과하는 빔 (12) 을 방출한다. 마스크 필드 (22) 는 레이저 빔 (12) 의 일부가 반사되도록 하면서, 빔의 다른 부분은 전극 패턴의 일부 또는 전부의 이미지 형태로 통과하도록 한다. 마스크 (14) 를 통과하는 레이저 빔 (12) 의 일부 또는 이미지는 이제 레이저 빔 (12) 에 의해 충격되는 금 필름에 패턴을 형성한다. 리본 또는 웨브 (20) 는 장치 (10) 에 대하여 고정적이거나 장치 (10) 를 통과하는 롤에서 연속적으로 움직인다. 따라서, 리본 (20) 의 움직임에 대한 비제한적인 예는 약 0 m/min 부터 약 100 m/min 까지, 더 바람직하게는 약 30 m/min 부터 약 60 m/min 까지가 될 수 있다. 리본 (20) 의 움직임의 속도는 선택된 장치 (10) 에 의해서만 제한되고 본 발명에 따라 레이저 원 (11) 의 펄스 지속시간에 따라 100 m/min 을 넘을 수도 있다.
일단 마스크 (14) 의 패턴이 리본 (20) 에 형성되면, 리본은 되감겨지고 장치 (10) 를 통하여 다시 마스크 (14') 를 리본에 공급한다. 레이저 장치 (10) 는 대안적으로 본 발명에 따라 연속적으로 위치될 수 있다. 단계와 반복되는 공정에 대한 자세한 설명은 2003년 6월 20일 출원된 미국특허출원 제 60/480,397 호(명칭"분석물 센서에 관련된 장치 및 방법")에서 찾을 수 있고, 이 명세서는 여기서 참고문헌으로 인용된다. 따라서, 마스크 (14,14') 를 사용함에 의해, 웨브 또는 리본 (20) 의 넓은 영역은 동일한 마스크 영역에서 다중 마스크 필드 (22) 를 포함하는 단계 및 그 반복 공정을 이용하여 패턴화될 수 있어서, 복잡한 전극 패턴 및 베이스의 기판에서 다른 전기적 부품의 경제적 형성, 전극 부품의 정밀한 가장자리 및 베이스 재료로부터 금속 필름의 많은 양의 제거가 가능하게 된다.
도 20 은, 비록 도 17 및 18 에서 묘사된 것과 상이한 전극 패턴을 갖지만, 본 발명에 따라 형성된 전극 세트 리본 (124) 의 제한 없는 개략도이다. 리본 (124) 은 복수의 패널 (120) 을 포함하고, 그 각각은 복수의 전극 시스템 (116) 을 포함한다. 각 시스템은 두 개의 전극(둘 모두 도면부호 104 로 표시되고, 감지 영역 (110) 을 포함)을 포함한다. 전극 세트 리본 (124) 을 형성하기 위해 레이저 어블레이션이 수행되는 최초의 금속 판 리본 (122) 이 또한 도시되었다. 리본 (122) 의 폭은 레이저 어블레이션 시스템 (10,10') 을 수용하도록 선택되고, 예를 들어 0.4 내지 40 인치(10.25 mm 내지 1.2 m)가 될 수 있다. 리본은 어떤 길이도 될 수 있고, 전극 세트의 희망하는 수 및/또는 리본의 취급과 운반의 용이성에 따라 선택된다. 각각의 패널의 크기는 리본에서 편리하게 맞춰지도록 선택되고, 따라서 각 패널은 1 내지 1000 전극 세트, 바람직하게는 2 내지 20 전극 세트를 포함할 수 있다. 일단 완전한 전극 패턴이 형성되면, 리본 (20) 은 잘 알려진 상업적으로 가능한 방법을 사용하여 스페이서 및 커버에 연결될 수 있다. 적합한 제조방법의 비제한적인 예는 2003년 6월 20일 출원된 미국특허출원 제 60/480,397 호(명칭"분석물 센서에 관련된 장치 및 방법")에서 설명되어 있고, 이 명세서는 여기서 참고문헌으로 인용된다. 요약하면, 시약 필름은 리본에 위치되고 라인 내의 건조 시스템으로 통상적으로 건조된다. 공정의 속도는 명목상 30~38 m/min 이고, 시약의 유동성에 좌우된다. 바이오센서 (210) 에 적합한 시약은 상기에 나와 있지만, 바람직한 시약은 표 2 에서 정리되었다.
재료는 전극 패턴이 베이스의 경우 릴의 길이방향에 직각이 되도록 연속적인 릴에서 가공된다. 일단 베이스가 코팅되면, 스페이서 재료는 코팅된 리본 (20) 에 적층된다. 그러나 스페이서 재료를 적층하기 전에, 스페이서 재료의 일부는 제거되어 슬릿을 형성한다. 펀칭 공정이 스페이서의 불필요한 부분을 제거하기 위해 사용된다. 다이 세트가 슬릿을 형상을 결정한다. 최종 슬릿-스페이서는 베이스에 릴 대 릴(reel-to-reel) 공정에서 위치된다. 이제 커버는 릴 대 릴 공정을 이용하여 스페이서에 적층된다. 이후 바이오센서는 슬릿팅 및 컷팅에 의해 재료의 최종 릴로부터 만들어질 수 있다.
스페이서의 슬릿은 베이스와 커버 사이에 모세관 충진 공간을 형성한다. 스페이서의 소수성 접착제는 시험 샘플이 스페이서 밑의 시약으로 흘러드는 것을 방지하고 따라서 충진 공간은 시험 챔버 부피를 규정한다. 챔버 부피는 본 발명에 따라 바이오센서의 적용에 좌우되어 변할 수 있다. 적합한 충진 부피의 제한 없는 상세한 설명은 상술한 미국특허출원 제 60/480,397 호에서 찾을 수 있다.
상술한 바와 같이, 바이오센서 (210) 는 공통의 평평한 표면에 서로 다른 피처크기를 갖는 두 개의 전극을 갖고, 따라서 표면에서 복수의 기능성을 얻을 수 있다. 바람직하게, 전극 세트 (266) 는 소정의 제 1 피처크기를 갖는 매크로전극 배열로 형성된 전극 패턴을 갖는다. 매크로전극 배열의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 헤마토크릿 레벨의 보정으로, 2003년 10월 17일 출원된 미국특허출원 제 10/688,312 호(명칭 "AC 상 각 측정을 사용한 분석대상물 측정을 위한 시스템 및 방법") 에 설명되어 있고, 이는 여기서 참고문헌으로 인용되었다.
또한, 사용 중 시험 계측기(도시 생략)가 한 전극에 전압을 가하고 다른 전극에서 응답 전류를 측정하여 신호를 얻게 되는데, 이는 미국특허출원 제 10/688,312 호에서 설명된 바와 같다.
전극 세트 (268) 는 소정의 제 2 피처크기를 가지면서 엇갈린 마이크로전극 배열로 형성된 전극 패턴을 갖는다. 마이크로전극 배열의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 글루코스 측정으로, 이것은 또한 미국특허출원 제 10/688,312 호에서 설명되었다. 또한, 사용 중 시험 계측기(도시 생략)가 한 전극에 전압을 가하고 다른 전극에서 응답 전류를 측정하여 신호를 얻게 되는데, 이는 미국특허출원 제 10/688,312 호에서 설명된 바와 같다.
작동이 있어서, 사용자는 그의 바늘로 찔린 손가락을 바이오센서 (210) 의 개구부 (221) 에 위치시킨다. 액체 샘플(전부 혈액인)은 손가락으로부터 개구부 (221)로 흐른다. 액체 샘플은 샘플수용 챔버 (220) 를 통하여 그리고 전극 세트 (266) 의 요소의 돌기 (280) 를 가로질러 모세관 운동을 통하여 전달된다. 이어서, 액체 샘플은 샘플수용 챔버 (220) 를 통해서 벤트 (262) 를 향해 그리고 전극 세트 (268) 의 요소의 돌기 (284) 에 위치하는 시약 (264) 과의 결합부로 흐른다. 상술한 바와 같이, 헤마토크릿 보정값은 돌기 (280) 와 액체 샘플의 반응과 돌기 (284) 와 액체샘플/시약 혼합물의 반응으로부터 글루코스를 결정한 것으로부터 결정된다. 헤마토크릿 및 글루코스 결정 기능성은 바이오센서 (210) 를 기준하여 설명되었지만, 전극 패턴은 본 발명에 따라 다양한 기능성을 위해 사용될 수 있다.
설명된 공정 및 생산물은 분배가능한, 특히 진단 장치에서 사용되기 위한 바이오센서를 포함한다. 그러나, 어떤 생체적 환경에서의 분석물 또는 다른 샘플을 측정함과 같이 비진단용 전기화학적 바이오센서도 포함된다. 또한, 본 발명에 따라 바이오센서의 여러가지 용도 및 가능한 기능은 홀로 또는 서로 결합될 수 있다.
도 11 내지 16 을 기준하여 아래에서 설명되는 바와 같이, 개시된 바이오센서 각각은 바이오센서 (210) 를 기준으로 설명한 것과 유사한 방법으로 사용자의 관점에서 작동한다. 또한, 바이오센서의 동일한 부품은 동일한 도면부호가 주어진다.
도 11 을 보면, 바이오센서 (310) 는 베이스 (212) 에 위치된 전도성 재료 (216) 의 패턴을 제외하고는 바이오센서 (210) 와 유사한 방법으로 형성되고 제조된다. 바이오센서 (310) 의 전도성 재료 (216) 는 제 1 전극 시스템 (366) 및 제 2 전극 시스템 (368) 을 규정한다. 전극 시스템 (366,368) 은 베이스 (212) 에서의 접촉패드 (378,383) 및 연결트레이스 (377,379) 의 최종 패턴을 제외하고는 바이오센서 (210) 의 시스템과 유사하다. 트레이스 (377,379) 및 패드 (378,383) 는 본 발명에 따라 다양한 형상과 크기가 될 수 있다.
도 12 에서 도시된 바와 같이, 바이오센서 (510) 는 베이스 (212) 에 위치된 전도성 재료 (216) 의 패턴을 제외하고는 바이오센서 (210) 와 유사한 방법으로 형성된다. 전극 세트 (268) 외에도, 바이오센서 (310) 의 전도성 재료 (216) 는 제 1 전극 세트 (566) 를 규정한다. 전극 세트 (566) 는 전극의 요소에 의해 형성되는 엇갈린 전극 패턴의 형태를 제외하고는 세트 (366) 와 유사하다.
엄밀하게는, 제 1 전극 세트 (566) 는 하나의 전극 돌기 (581) 가 있는 요소를 갖는 작동전극 및 두 개의 전극 돌기 (580) 가 있는 요소를 갖는 상대전극을 포함한다. 돌기 (580,581) 는 서로 협력하여 약 250 ㎛ 의 피처크기 또는 간극 폭을 갖는 매크로전극 배열의 형태인 엇갈린 전극 패턴을 형성한다. 전극 (580,581) 각각은 약 250 ㎛ 의 전극 폭을 갖는다. 세트 (266) 로 상술한 바와 같이, 전극과 간극 폭은 본 발명에 따라 변할 수 있다.
바이오센서 (210) 를 기준하여 설명된 바와 같이, 제 1 및 제 2 전극 세트 (566,268) 는 서로 다른 피처크기를 갖고 바이오센서 (510) 에서 서로 다른 기능성을 형성하도록 사용된다. 제 1 전극 세트 (566) 의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 헤마토크릿 레벨을 위한 보정인자를 결정하기 위함이다. 측정 방법은 바이오센서 (210) 을 기준하여 상술한 바와 같다.
도 13 을 보면, 바이오센서 (610) 는 베이스 (212) 에 위치되는 전도성 재료 (216) 의 패턴을 제외하고는 바이오센서 (210) 와 유사한 방법으로 형성된다. 상술한 제 1 전극 세트 (566) 이외에, 바이오센서 (610) 의 전도성 재료 (216) 는 세트 (566) 로부터 간격을 두고 떨어진 제 2 전극 세트 (668) 를 규정한다.
전극 세트 (668) 는 전극의 요소에서 엇갈린 전극 패턴을 제외하고는 세트 (268) 와 유사하다. 엄밀하게는, 제 2 전극 세트 (668) 는 작동전극과 상대전극을 포함하고, 각각은 세 개의 전극 돌기 (661) 가 있는 요소를 갖는다. 돌기 (661) 는 서로 협력하여 세트 (566) 의 전극 패턴의 피처크기보다 작은 약 50 ㎛ 의 피처크기 또는 간극 폭을 갖는 마이크로전극 배열의 형태인 엇갈린 전극 패턴을 형성한다. 각 전극 (661) 은 약 50 ㎛ 의 전극 폭을 갖는다. 세트 (268) 로 상술한 바와 같이, 전극과 간극 폭은 본 발명에 따라 변할 수 있다. 또한, 바이오센서 (610) 는 시약 (664) 을 포함한다. 시약 (664) 은 시약 (264) 과 유사하고, 베이스 (212) 에 적용될 때 그 폭에 있어서만 상이하다. 엄밀하게는, 시약 (664) 은 전극 돌기 (661) 를 가로질러 연장된다. 제 2 전극 세트 (668) 의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 글루코스 결정 기능성이다. 측정 방법은 바이오센서 (210) 를 기준으로 상술한 바와 같다.
도 14 에서 도시된 바와 같이, 바이오센서 (710) 는 베이스 (212) 에 위치된 전도성 재료 (216) 의 패턴을 제외하고는 바이오센서 (210) 와 유사한 방법으로 형성된다. 바이오센서 (710) 의 전도성 재료 (216) 는 제 2 전극 세트 (768) 및 상술한 것과 같은 제 1 전극 세트 (336) 를 규정한다. 전극 세트 (768) 는 전극의 요소에 의해 형성되는 엇갈린 전극 패턴의 패턴을 제외하고는 세트 (268) 와 유사하다. 엄밀하게는, 제 2 전극 세트 (768) 는 각각 다섯 개의 전극 돌기 (770) 가 있는 요소를 갖는 작동전극 및 상대전극을 포함한다. 돌기 (770) 는 서로 협력하여 세트 (366) 의 전극 패턴의 피처크기보다 작은 약 30 ㎛ 의 피처크기나 간극 폭을 갖는 마이크로전극 배열의 형태인 엇갈린 전극 패턴을 형성한다. 각 전극 돌기 (770) 는 약 50 ㎛ 의 전극 폭을 갖는다. 세트 (266) 로 상술한 바와 같이, 전극 및 간극 폭은 본 발명에 따라 변할 수 있다. 제 2 전극 세트 (668) 의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 글루코스 결정 기능성이다. 측정 방법은 바이오센서 (210) 를 기준으로 상술한 바와 같다.
또한, 바이오센서 (710) 는 당업자에게 잘 알려진 다양한 분배 방법 중 어느 하나에 의해 돌기 (770) 에 분배되는 시약 (364) 을 포함한다. 바람직하게 시약 (364) 은 앞서의 표 3 에서의 시약이 된다. 또한, 상술한 비제한적인 예로서 다양한 시약이 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
도 15 는 본 발명에 따른 바이오센서 (1310) 를 묘사한다. 바이오센서 (1310) 는 베이스 (212), 커버 (1118) 및 스페이서 (1114) 에 위치되는 전도성 재료 (216) 의 형태를 제외하고는 바이오센서 (210) 와 유사한 방법으로 형성된다. 커버 (1118) 및 스페이서 (1114) 는 도 15 에 도시된 바와 같이 베이스 (212) 에 대한 그 치수를 제외하고는 커버 (218) 및 스페이서 (214) 와 유사하다. 바이오센서 (1310) 의 전도성 재료 (216) 는 제 1 전극 세트 (1366) 및 제 2 전극 세트 (1368) 를 규정한다. 제 1 전극 세트 (1366) 는 다섯 개의 전극 돌기 (1370) 을 각각 갖는 작동전극 및 상대전극을 포함한다. 돌기 (1370) 는 서로 협력하여 약 17 ㎛ 의 피처크기나 간극 폭을 갖는 마이크로전극 배열로 형성된 엇갈린 전극 패턴을 형성한다. 각 전극 돌기 (1370) 는 약 20 ㎛ 의 전극 폭을 갖는다.
제 2 전극 세트 (1368) 는 세 개의 전극 돌기 (1371) 를 각각 갖는 작동전극 및 상대전극을 포함한다. 전극 돌기 (1371) 는 서로 협력하여 약 10 ㎛ 의 피처크기나 간극 폭을 갖는 마이크로전극 배열로 형성된 엇갈린 전극 패턴을 형성한다. 각 전극 돌기 (1371) 는 약 20 ㎛ 의 전극 폭을 갖는다. 세트 (226) 로 상술한 바와 같이, 돌기 (1370,1371) 의 전극 및 간극 폭은 본 발명에 따라 변할 수 있다.
시약 (264) 은 전극 세트 (1368) 의 전극 돌기 (1371) 를 가로질러 연장된다. 제 1 전극 세트 (1366) 의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 바이오센서 (210) 를 기준으로 상술한 바와 같은 헤마토크릿 보정을 포함한다. 마찬가지로, 제 2 전극 세트 (1368) 의 적합한 기능성의 비제한적인 예는 바이오센서 (210) 를 기준으로 상술한 바와 같은 글루코스 평가를 결정하기 위해 사용된다. 전극 세트 (1366,1368) 의 측정 방법은 바이오센서 (210) 를 기준으로 상술한 바와 또한 같다.
도 16 은 바이오센서 (1510) 을 묘사한다. 바이오센서 (1510) 은 시약 (1564) 을 제외하고는 바이오센서 (210) 와 동일하다. 시약 (364) 은 도 14 의 바이오센서 (710) 를 기준으로 상술한 바와 같이 전극 돌기 (284) 에 분배된다.
도 21 내지 24 는 본 발명의 원리를 이용하여 형성된 전기적 패턴의 사진이다. 도 21 은 베이스 기판을 처음 덮는 전도성 재료 10 % 를 제거함에 의해 그 위에 형성되는 전기적 패턴을 갖는 베이스 기판의 사진이다. 이 실시예에서, 전도성 재료는 금이다. 패턴은 단일 펄스 레이저로 형성되었다.
도 22 는 베이스 기판을 처음에 덮는 전도성 재료 20 % 를 제거함에 의해 그 위에 형성되는 전기적 패턴을 갖는 베이스 기판의 사진이다. 이 실시예에서, 전도성 재료는 금이고, 간극 폭은 표시된 바와 같이 약 20 ㎛ 이다. 패턴은 단일 펄스 레이저로 형성되었다.
도 23 은 베이스 기판을 처음에 덮는 전도성 재료 50 % 를 제거함에 의해 그 위에 형성되는 전기적 패턴을 갖는 베이스 기판의 사진이다. 이 실시예에서, 전도성 재료는 금이고, 간극 폭은 표시된 바와 같이 약 20 ㎛ 이다. 패턴은 단일 펄스 레이저로 형성되었다.
도 24 는 베이스 기판을 처음에 덮는 전도성 재료 90 % 를 제거함에 의해 그 위에 형성되는 전기적 패턴을 갖는 베이스 기판의 사진이다. 이 실시예에서, 전도성 재료는 금이고, 간극 폭은 표시된 바와 같이 약 250 ㎛ 이다. 패턴은 단일 펄스 레이저로 형성되었다.
본 발명에 따라 바이오센서의 전기적 패턴이 만들어질 수 있는 매우 빠른 속도를 보여주는 몇 가지의 생산 작업이 이루어졌다. 작업의 대부분은 표 4 에서 표시된 바와 같이 두 개의 서로 다른 피처크기를 갖는 전극 패턴을 포함하였다. 도 21 내지 24 는 표 4 에서 표시된 바와 같이 전극 구조 중 선택된 하나를 찍은 사진이다. 패턴을 만들기 위해 사용된 마스크는 표 4 에 기재된 "구조 1" 및 "구조 2" 를 모두 포함하였다. 약 25 나노초의 단일 레이저 펄스는 패턴을 형성하기 위해 사용되었다. 표시된 바와 같이, 재료의 긴 웨브(약 450 nm 이상)는 전기적 패턴이 형성될 때 제어된 속도로 레이저 어블레이션 장치 아래로 지나가게 하였다.
작업 # 구조 1 돌기/간극(㎛) 구조 2 돌기/간극(㎛) 작업시간 (min) 분당 패턴수 그림 롤 길이 (m)
1 20/20 250/200 20 2585 466
2 250/50 - 40 1256 453
3 20/250 250/20 13 3873 도 24 (구조 1) 454
4 20/20 250/20 22 2284 도 21 (구조 2) 453
5 50/50 100/100 22 2289 454
6 100/50 - 20 2518 454
7 20/20 100/20 23 2363 도 23(구조1) 도 22(구조2) 490
8 50/100 - 19 2755 472
9 20/20 50/20 19 2860 490
상기 표 4 로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에 의해 구체화된 방법은 빠른 대량 생산에 매우 적합하다.
비록 본 발명은 바람직한 실시예를 기준으로 자세히 설명되었지만, 다음의 청구범위에서 설명되고 규정되는 본 발명의 범위와 사상 내에서 변이 및 변경이 존재한다.
다음의 도면은 본 명세서의 일부이면서 본 발명의 일정 양상을 더 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 특정 실시예의 상세한 설명과 결합된 이러한 하나 이상의 도면을 참고하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1 은 본 발명의 바이오센서의 사시도이다.
도 2 는 도 1 의 바이오센서의 분해도이다.
도 3 은 매크로전극 배열 및 마이크로전극 배열을 보여주는 도 1 의 바이오센서의 확대도이다.
도 4 는 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 나타내는 이론적 또는 이상적 라인으로부터 전극 요소의 가장자리의 편차에 대한 도표이다.
도 5 는 간극을 형성하는 두 개의 개별적 가장자리에서의 편차로 인해 발생하는 간극 폭 및 위치에 있어서의 편차에 대한 도표이다.
도 6 은 도 3 의 마이크로전극 배열의 확대단면도이다.
도 7 은 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 나타내는 이론적 또는 이상적 라인으로부터 전극 요소의 가장자리의 편차에 대한 도표이다.
도 8 은 도 1 의 선 8-8 을 따른 단면도이다.
도 9 는 도 1 의 선 9-9 를 따른 단면도이다.
도 10 은 도 3 의 마이크로전극 배열의 전극 가장자리의 평균 또는 이론적 라인으로부터의 편차를 보여주는 그래프이다.
도 11 은 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 분해도이다.
도 12 는 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 분해도이다.
도 13 은 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 분해도이다.
도 14 는 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 분해도이다.
도 15 는 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 분해도이다.
도 16 은 본 발명의 다른 실시예에 해당하는 바이오센서의 확대사시도이다.
도 17 은 본 발명에 사용되기에 적합한 어블레이션 장치의 도면이다.
도 18 은 도 17 의 레이저 어블레이션 장치의 도면으로 제 2 마스크를 보여준다.
도 19 는 본 발명에 사용되기에 적합한 어블레이션 장치의 도면이다.
도 20 은 본 발명의 전극 세트 리본에 대한 개략도이다.
도 21 은 전도성 재료의 약 10 % 가 제거된 금 전도층으로 초기에 코팅된 바이오센서 기판을 묘사하는 사진이다.
도 22 는 약 20 ㎛ 의 간극 폭을 갖는 전기적 패턴을 포함하는 바이오센서 기판을 묘사하는 사진으로, 기판을 초기에 덮는 전도성 재료의 약 20% 가 전기적 패턴을 형성하기 위하여 제거된다.
도 23 은 약 20 ㎛ 의 간극 폭을 갖는 전기적 패턴을 포함하는 바이오센서 기판을 묘사하는 사진으로, 기판을 초기에 덮는 전도성 재료의 약 50% 가 전기적 패턴을 형성하기 위하여 제거된다.
도 24 는 약 250 ㎛ 의 간극 폭을 갖는 전기적 패턴을 포함하는 바이오센서 기판을 묘사하는 사진으로, 기판을 초기에 덮는 전도성 재료의 약 90% 가 전기적 패턴을 형성하기 위하여 제거된다.

Claims (10)

  1. 바이오센서로서,
    제 1 및 제 2 전극 요소가 형성되어 있는 베이스 기판과, 베이스 기판을 적어도 부분적으로 덮는 시약, 및 베이스 기판 위에 놓여 접착되는 하나 이상의 층을 포함하고,
    상기 제 1 및 제 2 전극 요소는 폭과 길이를 갖는 간극을 사이에 두고 있는 제 1 및 제 2 가장자리를 가지며, 제 1 가장자리는 간극의 길이 방향을 따라 변하는 제 1 거리만큼 제 1 이론적 라인으로부터 떨어져 있고, 제 1 이론적 라인은 제 1 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 규정하며, 제 1 거리는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작고, 제 2 가장자리는 간극의 길이 방향을 따라 변하는 제 2 거리만큼 제 2 이론적 라인으로부터 떨어져 있고, 제 2 이론적 라인은 제 2 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 규정하며, 제 2 거리는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작으며, 상기 하나 이상의 층은 협력하여 바이오센서를 위한 샘플수용 챔버 및 커버를 형성하고, 그 챔버 안에 시약과 전극의 적어도 일부가 위치하는 바이오센서.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 전극 요소는 광역 레이저 어블레이션에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는 바이오센서.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 간극은 샘플수용 챔버를 가로질러 있는 것을 특징으로 하는 바이오센서.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 및 제 2 전극 요소는 측정 전극을 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오센서.
  5. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 및 제 2 전극 요소는 제 1 및 제 2 접촉 패드를 포함하는 것을 특징으로 하는 바이오센서.
  6. 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 거리 및 제 2 거리는 모두 약 4 ㎛ 보다 작은 것을 특징으로 하는 바이오센서.
  7. 액체 샘플 중의 분석대상물의 존재 여부 또는 농도를 측정하는데 사용되는 바이오센서의 제조방법으로서,
    (a) 베이스에 전기적 전도성 재료를 제공하는 단계;
    (b) 전기적 전도성 재료의 일부를 제거하여 베이스에 전극 셋트를 형성하는 단계로서, 전극 셋트는 폭과 길이를 갖는 간극을 사이에 두는 각 제 1 및 제 2 가장자리를 갖는 제 1 및 제 2 전극을 포함하고, 상기 제 1 가장자리는 간극의 길이 방향을 따라 변하는 제 1 거리만큼 제 1 이론적 라인으로부터 떨어져 있고, 제 1 이론적 라인은 제 1 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 규정하며, 제 1 거리는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작고, 제 2 가장자리는 간극의 길이 방향을 따라 변하는 제 2 거리만큼 제 2 이론적 라인으로부터 떨어져 있고, 제 2 이론적 라인은 제 2 가장자리의 희망하는 형상 및 위치를 규정하며, 제 2 거리는 간극의 전체 길이에 걸쳐 약 6 ㎛ 보다 작은 단계;
    (c) 베이스를 적어도 부분적으로 덮는 시약을 제공하는 단계; 및
    (d) 서로 협력하여 바이오센서를 위한 샘플수용 챔버 및 커버를 형성하게 되는 하나 이상의 층을 베이스에 접착시키는 단계를 포함하며, 상기 챔버 안에는 시약 층과 전극의 적어도 일부가 위치하는 바이오센서의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 제거는 광역 레이저 어블레이션에 의해 전기적 전도성 재료를 제거하는 것을 포함하는 바이오센서의 제조방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 (b)단계에서 제거되는 상기 전기적 전도성 재료의 일부는
    약 50 나노초 이내에 제거되는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
  10. 제 7 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b)단계는 상기 전도성 재료의 적어도 50 % 를 제거하는 것을 특징으로 하는 바이오센서의 제조방법.
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