KR20070055528A - 의학적 증상의 치료에서의 사용을 위한 피토스테롤에스테르(들) 및 1,3-디글리세라이드(들)의 혼합물 - Google Patents

의학적 증상의 치료에서의 사용을 위한 피토스테롤에스테르(들) 및 1,3-디글리세라이드(들)의 혼합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식용 오일 또는 지방에 용해된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 혼합물을 투여하는 것으로 이루어진, 친지질성 비타민 또는 친지질성 약물의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상을 치료하는 방법을 개선된 체중 관리 방법 및 과체중을 일으키는 대사성 증상의 치료 방법과 함께 개시한다. 또한, 본 발명은 상기 혼합물을 함유하는 식이성 영양물 및 식품 보충물을 개시한다.
피토스테롤, 피토스테롤 에스테르, 1,3-디글리세라이드.

Description

의학적 증상의 치료에서의 사용을 위한 피토스테롤 에스테르(들) 및 1,3-디글리세라이드(들)의 혼합물 {Mixture of Phytosterol Ester(s) and 1,3-Diglyceride(s) for Use in the Treatment of Medical Conditions}
본 발명은 의학 증상의 치료에 있어서 기능성 식품 및 보충물의 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 피토스테롤을 함유하는 지질 혼합물을 사용하는 증상 치료에 관한 것이다.
본 출원을 통해 언급된 모든 간행물들 및 이들 문헌에 언급된 모든 참고문헌들은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
식물 스테롤은 식물성 오일의 부성분으로서 음식물에 존재하는 자연 발생적인 물질이다. 식물에서 식물 스테롤은 포유동물에서의 콜레스테롤의 역할과 유사한 역할을 수행하는데, 예를 들면 세포막 구조를 형성한다. 인간의 영양에서, 식물 스테롤 및 식물 스타놀은 둘 다 총 혈장 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 수준을 저하시키는데 있어서 효과적이다. "피토스테롤"이라는 용어는 식물 스테롤 및 식물 스타놀을 포함한다.
피토스테롤은 통상적인 식품의 성분이며, 주로 식물 공급원, 예를 들면 식물성 오일, 종자, 견과 및 곡물-기초의 생성물로부터 유래한다. 서양 음식에서 식물 스테롤의 전형적인 소비량은 200 내지 400 mg/d의 범위이지만, 포화된 형태의 식물 스테롤인 피토스타놀의 섭취는 무시할만하다.
다량의 식물 스테롤 및 식물 스타놀을 소비하면 소장에서 음식물성 및 내생성 콜레스테롤의 흡수가 억제됨으로써 혈중 콜레스테롤 수준이 저하된다. 이러한 억제는 콜레스테롤에 대한 식물 스테롤 및 스타놀의 물리화학적 특성에서의 유사성과 관련이 있다. 식물 스테롤/스타놀은 흡수성이 매우 불량한 화합물이다. 흡수, 분포, 대사 및 배출에 대한 연구 결과, 식물 스테롤은 장에서의 흡수성이 불량한 것으로 밝혀졌다 (1 내지 10％).
피토스테롤의 혈중 콜레스테롤 저하 작용은 1950년대 초기 이후부터 인식되어 왔다 [Jones et al. (1997) Can. J. Physiol. Pharmacol. 75, 217-227]. 식물 스테롤의 혈중 콜레스테롤 저하 효과는 대상체 수가 2,400을 초과하며 3년과 같은 오랜 기간 동안 하루에 25 g과 같이 많은 투여량을 사용하는 다수의 임상 실험에서 연구되어 왔다. 수십 년간에 걸친 식물 스테롤의 일반적인 임상적 사용 또는 의학적으로 조사된 임상 효능 시험을 통해 유의한 역효과는 관찰되지 않았다. 또한, 시텔린(Cytellin) 약물 (주로 [베타]-시토스테롤)은 20년 넘게 처방되어 왔으며, 안전성 기록이 우수한 것으로 나타났다. 또한, 식물 스테롤 및 식물 스타놀은 둘 다 강력한 독성학적 평가에 따라 승인되었다.
피토스테롤 또는 피토스타놀, 및 이들의 지방산 에스테르 및 다른 유도체는 다양한 건강 촉진 식품 및 음료 및 식이 보충물 중에 식이 보충물 또는 기능성 성분으로서 제공된 통상의 물질이며, 이들은 모두 혈중 총 콜레스테롤 수준, 특히 혈 중 LDL (저밀도 지단백질) 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 목적이 있다.
피토스테롤에 의해 치료 또는 억제될 수 있는 고콜레스테롤혈증 (높은 혈중 콜레스테롤)은 심혈관장애 (CVD)의 주요 위험 인자이다. CVD는 전세계적으로 주요 사망 원인들 중 하나이다. 또한, 고콜레스테롤혈증은 동맥 내 플라크 침착물의 형성 및 축적을 유발하여 죽상동맥경화증을 일으키는데, 이 증상은 심혈관장애의 한 종류인 관상동맥심장질환 (CHD)의 근간이 되는 병리학적 과정이다.
제2형 당뇨병, 및 당뇨비만(diabesity) 및 대사성 증후군으로 공지된 관련 증상들은 CVD와 관련이 있으며, 또한 CVD의 발생은 지난 세기 동안 극적으로 증가하였다. 대부분의 경우, 심혈관장애는 이러한 대사성 장애에 의해 강화되며 심지어 유발되기도 하거나 또는 심혈관장애의 발병 및 진행은 상기 증후군에 의해 촉진된다. 또한, 이들은 비정상적 혈중 지질 프로필, 특히 고 수준의 총 콜레스테롤 및 비-HDL 콜레스테롤 종, 주로 LDL 콜레스테롤의 위험 인자들과 밀접한 관련이 있다.
대사성 증후군, 당뇨병 또는 비만, 및 CVD 또는 CHD를 발병할 위험이 있거나 또는 상기 증상의 환자로 이미 분류된 사람들은 이들의 혈중 지질 프로필, 특히 고 수준의 혈중 콜레스테롤을 관찰 및 억제하도록 주의를 받는다. 이러한 많은 건강상의 증상 및 위험들에서 공통적인 상기 위험 인자에 대처하는 가장 효율적인 방법의 하나는 식물 스테롤 또는 스타놀 또는 이들의 유도체를 섭취하는 것이다.
이러한 위험 인자에 대처하는데 사용되어 온 강력한 치료 방법은 스타틴 및 피토스테롤의 둘 다를 보충하는 것이었다. 이들 두 활성 성분은 각각 상이한 작용 기전을 사용하여 고 수준의 혈중 콜레스테롤에 대처한다. 스타틴을 기초로 한 제약 성분은 콜레스테롤의 드 노보(de novo) 합성을 억제하지만, 피토스테롤은 음식물성 및 내생성 콜레스테롤의 흡수를 억제한다. 스타틴 요법을 받지만 여전히 상승된 LDL-콜레스테롤 수준을 나타내는 환자에 의한 식물 스타놀 에스테르의 소비는 각각 최대 12％ 및 17％까지 총 콜레스테롤 및 LDL 콜레스테롤 수준을 추가로 감소시킬 수 있는 것으로 입증되었다 [Blair et al. (2000) Am. J. Cardiol. 86, 46-52]. 또한, 원발성 고콜레스테롤혈증을 앓는 대상체들을 스타틴 및 피토스테롤-에스테르 함유 식품으로 처치했더니 LDL 콜레스테롤 감소에 대하여 단지 부가적인 효과를 나타냈다 [Simons et al. (2002) Am. J. Cardiol. 90, 737-740]. 실제로, 사이먼즈(Simons) 등은, 스타틴 요법에 피토스테롤-에스테르를 추가하면 스타틴의 투여량을 2배로 한 것에 상응하는 LDL 콜레스테롤 감소를 나타내는 것으로 결론지었다. 이와 유사한 결과가 다른 문헌 [Vuorio et al. (2000) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 500-506]에 나타나 있다.
폐경 후 여성들은 일과성 열감(hot flash), 야간발한, 수면곤란, 질 건조, 및 골다공증, CVD 및 중추신경계 관련 변화 (불안, 감정 변화, 우울증, 및 인지 감퇴)와 같은 장애와 유사한 여러 전형적인 증상을 나타낸다. 상기 집단에서의 CVD 합병증에 대하여, 심근 경색 비율은 3배 증가하며 뇌혈관 질환은 빠르게 증가한다는 사실은 충분히 확립되었다. 에스트로겐은 내피 세포벽을 가능하게는 혈전에 대하여 보호하는 역할을 하며, 따라서 에스트로겐이 결핍되는 경우 상기 증상들이 발생하는 것으로 여겨진다. 호르몬 대체 요법 (HRT)은 폐경 증상 및 골다공증의 치 료에서 분명한 역할을 수행한다. 그러나, 최근의 발견(Women Health Initiative; WHI)에서는 HRT를 행하면 여성이 심장 질환, 발작 및 폐 색전증에 대한 걸릴 위험이 증가하는 것으로 나타났다. 최근, 6주 동안 마가린-함유 식물 스타놀을 소비한 폐경후 여성 (50세 내지 55세 연령)은 기저값과 비교한 LDL 콜레스테롤 수치가 현저히 감소되고 HDL-콜레스테롤 수준은 증가되어, LDL/HDL 콜레스테롤 비는 감소된 것으로 입증되었다 [Gylling and Miettinen (1999) Metabolism 48:575-580]. 그러나, 다른 스타놀을 개입시키자, [알파]- 및 [베타]-카로텐 농도가 현저히 감소되며, 레티놀, 비타민 D 및 지질 표준화 [알파]-토코페롤 수준은 기저값에 필적하였다.
또한, 피토스테롤은 항암 효과와 관련이 있으며 이러한 효과를 갖는 것으로 나타났다. 전염병학상의 실험적 연구에서는 식이성 피토스테롤이 서구 사회에서 가장 일반적인 암, 예를 들면 결장암, 유방암 및 전립선암에 대한 보호를 제공할 수 있는 것으로 제안되었다. 유방암 위험이 낮은 집단은 높은 위험 집단보다 더 많은 식이성 피토스테롤을 소비한다. 여러 시험관내 연구에서는 피토스테롤이 인간 유방암 및 전립선암 세포에 대해 독성이 있는 것으로 제안되었다. 생체내 동물 실험 결과는 결장 종양, 유방암, 및 전립선암의 발생, 성장 및 전이에 대한 피토스테롤의 억제 효과를 입증하였다 [Awad, A.B. and Fink CS. (2000) J. Nutr. 130:2127-2130; Moreaua, R.A. et al. (2002) Progress in Lipid Research 41:457-500]. 피토스테롤이 암발생을 억제하는 특성을 갖는다는 증거가 있지만, 피토스테롤이 종양 성장을 억제하는 기전은 아직 알려져 있지 않다. 그러나, 피토스테롤이 이러한 보호를 제공하는 가능한 기전은 종양 및 숙주 조직의 막 구조 및 기능에 대한 직접적인 효과, 종양 성장 및 세모자멸을 조절하는 신호 전달 경로를 포함한다 [Awad and Fink (2000) id ibid].
CVD 및 CHD, 및 제2형 당뇨병과 같은 대사성 장애에 대한 주요 위험 인자의 하나는 자유 라디칼의 상대적 증가인 산화적 스트레스이다. 이는, 예를 들면, 비교적 고 수준으로 존재하는 경우에 초기 죽상동맥경화증의 특징인 포말 세포를 형성시키는 산화된-LDL의 형성이 증가하는 원인이 된다. 오염 증가와 같은 일부 환경적 원인 또는 영양 불량과 관련된 원인으로 인해, 산화유발성 영양물의 섭취로 인해 또는 다른 항산화성 영양물의 불충분한 섭취로 인해, 자유 라디칼은 혈액 및 다른 조직에서 고 수준으로 존재할 수 있다. 또한, 상승된 자유 라디칼 수준은 지속적인 혈중 고혈당 상태가 수반되는 대사성 증상, 예를 들면 제2형 당뇨병, 당뇨비만 및 대사성 증후군에서 통상적이다. 산화적 스트레스는 신체에 존재하는 염기적으로 중화된 자유 라디칼로서 항산화 활성을 보유하는 다양한 활성 성분에 의해 치료되거나 심지어 예방될 수 있다.
피토스테롤은 림프구 증식성 반응, 폐결핵, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 스트레스-유도성 면역억제, 류마티스성관절염, 및 알러지성 비염/부비동염을 비롯한 염증 관련 증상 또는 장애의 예방에서 가능한 역할을 수행한다 [Bouic (2001) Opin Clin Nutr. Metab. Care 4:471-475]. 식물 스테롤이 그의 항염증 활성을 나타내는 기전은 단핵구에 의한 종양 괴사 인자-[알파] 및 인터류킨-6과 같은 염증성 매개자의 분비 억제를 포함하는 것으로 생각된다. 그러나, 연구의 대부분은 동물 모델을 사용해서 수행하였으며, 따라서 구체적인 기전은 설명될 여지가 남아 있다.
또한, 피토스테롤은 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori) 감염에 대해 보호하는 항궤양 활성을 나타낸다. 최근의 연구에서는, 호오스 그램(horse gram; 인도에서 식품 및 사료용으로 경작된 돌리코스(Dolichos) 속의 식물)의 피토스테롤 에스테르는 궤양의 파이로리 라이게이션 모델에서 보호적이었지만 스테롤은 보호적이지 않았다 [Jayaraj et al. (2003) Phytother Res 17:391-398]. 식사에서의 이러한 음식물 지질은 스테롤 및 인지질과 함께 지리적으로 특정한 지역에서 헬리코박터 파이로리 감염의 발병율은 일정하게 높지만 십이지장 궤양의 발병율이 낮은 이유를 설명한다.
상기 장애 및/또는 증상에 대처하는 임의의 치료에서는 건강하고 균형잡힌 영양공급이 수반될 필요가 있다. 물론, 이러한 영양공급은 환자에게 모든 필수 영양물, 특히 비타민을 제공해야 한다. 다수의 비타민은 친지질성이며, 특히 이러한 환자에게 중요한 것은 비타민 A 및 비타민 E이다. 또한, 이들 비타민은 산화적 스트레스로부터 신체를 보호하는데 중요한 항산화 활성을 보유하며, 자유 라디칼 활성의 손상을 방지한다. 레티놀이라고도 알려져 있는 비타민 A는 카로테노이드 비타민이다 (화학식 1 참조). 비타민 A는 간에서 상이한 프로비타민 카로테노이드, 특히 가장 중요한 프로비타민 A이며 그 자체로 항산화제인 베타-카로텐으로부터 생성된다. 알파-토코페롤이라고도 알려져 있는 비타민 E는 주로 식물 공급원에 존재하며, 또한 강력한 항산화제이다. 이러한 친지질성 비타민에는 일반적으로 토코페롤 골격, 예를 들면 베타 및 감마 토코페롤의 다른 유도체가 수반된다.
피토스테롤 및 피토스타놀, 및 이들의 지방산 에스테르는 단독으로 또는 스타틴 또는 다른 성분과의 조합으로 고콜레스테롤혈증 위험 인자를 치료하는 가장 효율적인 방법의 하나이지만, 최근의 연구에서는 이러한 피토-성분의 사용으로 역효과가 초래될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 피토스테롤 보충에 있어서 주요 관심사는 지질 수용성 비타민 및 카로테노이드의 흡수 및 순환성 수준에 대한 효과이다. 식이성 피토스테롤은 식이성 및 담즙성 콜레스테롤의 흡수를 억제하며, 즉 카로테노이드 및 지질 가용성 비타민의 흡수를 감소시킨다 [Noakes et al. (2002) Am. J. Clin. Nutr. 75(1):79-86]. 이는, 상기 언급한 바와 같이, 카로테노이드 및 비타민의 식이성 소비와 관련된 다수의 건강상의 이점으로 인해 관심의 대상이 된다 [Hendriks et al. (1999) Eur. J. Clin. Nutr. 53(4): 319-327].
게다가, 여러 임상 실험이 수행되었는데, 여기서 피토스테롤의 소비는 혈장 카로테노이드 수준의 상당한 감소를 유도하는 것으로 보고되었다 [Katan et al. (2003) Mayo Clin. Proc. 78(8): 965-978]. 이러한 감소는 3주 내지 52주의 기간 동안 하루에 0.83 내지 3.6 g의 피토스테롤을 함유하는 스프레드 또는 오일을 소비한 다음 나타났다. 최근, 약간 과체중인 남성 지원자들이 1년 동안 하루에 2.2 g의 피토스테롤을 소비한 다음, 베타-카로텐 및 알파-토코페롤의 생체이용성은 감소하는 것으로 보고되었다 [Richelle et al. (2004) Am. J. Clin. Nutr. 80(1):171-177]. 그러나, 이 실험에서, 식물 스테롤 에스테르는 자유 식물 스테롤보다 베타-카로텐 및 알파-토코페롤의 생체이용성을 더 감소시켰다. 베타-카로텐 수준에서의 이러한 감소는 50％ 만큼 높았다.
또한, 피토스테롤 및 스타틴 조합 요법의 유리한 효과가 입증되었는데 [Vuorio (2000) id ibid.], 비타민 A, 비타민 E, 및 알파- 및 베타-카로텐의 혈중 수준을 관찰한 결과, 상기 처리는 모든 비타민 및 프로비타민의 혈청 수준을 10 내지 50％의 범위에서 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 효과는 유전적 증상으로 인한 치료를 수행한 어린이에서 특히 현저하였다 (문헌 [Berger et al. (2004) Lipids Health Dis. 3:5-24] 참조).
유러피언 유니온 사이언티픽 커미티 온 푸드(European Union Scientific Committee on Food; SCF)는 피토스테롤을 함유하는 식품의 판촉에서는 건강상의 가능한 역효과, 특히 혈장 베타-카로텐 수준에 대한 효과의 조사가 수반되어야 한다고 결론지었다. 영국의 푸드 어드바이저리 커미티(UK Food Advisory Committee; FAC)는 피토스테롤 에스테르-함유 제품이 혈중 콜레스테롤 수준을 감소시키지 않으며 비타민 A 수준에 영향을 줄 수 있기 때문에 어린이들 및 모유수유 여성에게 영양적으로 적절하지 않다는 사실을 소비자에게 알릴 것을 추천하였다. 사이언티픽 패널 온 다이어테틱 프로덕츠, 뉴트리션 앤드 알러지스 오브 더 유러피언 푸드 세이프티 어써러티 (Scientific Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies of the European Food Safety Authority; EFSA)는 3 g을 초과하는 피토스테롤/피토스타놀을 매일 섭취할 가능성을 최소화하기 위한 위험 관리 수단에 대한 필요성과, 제품의 잠재적인 베타-카로텐 저하 효과에 대처하기 위해 과실 및 채소의 규칙적인 소비의 필요성에 대해 소비자에게 적절한 정보를 제공할 것을 강조하였다. 리흐텐슈타인(Lichtenstein) 및 그의 동료는 문헌 [Lichtenstein et al. (2001) Circulation. 103: 1177-1179]에서 식물 스타놀/스테롤 에스테르-함유 지방의 사용과 관련된 잠재적인 위험성, 특히 스타놀 에스테르 및 스테롤 에스테르를 둘 다 함유하는 식품을 소비한 결과로서 혈장에서 알파 및 베타 카로텐, 알파-토코페롤 및/또는 리코펜의 수준이 감소된 결과를 지적하였다.
식물 스테롤을 함유하는 식품은 모든 가족 구성원의 식사 동안 공유될 수 있기 때문에, 고콜레스테롤혈증에 걸리지 않은 개인에 의한 섭취 가능성은 높다. 따라서, 아메리칸 허트 어소시에이션 (American Heart Association)은 추가의 연구 및 대규모 관찰을 수행하여 정상콜레스테롤 및 고콜레스테롤혈증의 성인 및 어린이의 둘 다에서 식물 스테롤/스타놀 에스테르-함유 식품의 장기간 안전성을 결정할 것을 추천하였다.
약제의 활성 성분들 사이의 불리한 상호작용에 관하여, 이 상호작용은 상기 기재된 CVD 및 다른 증상에 대한 건강상의 요구에 대처할 필요가 있거나 이에 이용될 수 있는 약제 또는 식품의 다른 활성 성분들 또는 영양물들에서 회피해야 한다. 이러한 상호작용은 치료에 사용된 하나 이상의 성분들의 효과 또는 섭취를 감소시킬 수 있다. 어떤 경우, 상기 증상의 치료에 사용된 성분의 상호작용은 전반적인 건강상태를 유지하고 치료받을 특정 위험 인자에 대처하는 개인에 의해 요구되는 다른 식이성 영양물 또는 성분의 효과 또는 섭취를 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 비타민 A 및 베타- 카로텐, 및 비타민 E의 섭취에 대하여 피토스테롤 투여시 관찰된 역효과는 카로테노이드 및 토코페롤과 같이 친지질성인 다른 식이성 영양물, 활성 약제 성분 또는 식이성 활성 성분과 관련이 있을 수도 있다. 피토스테롤 의 병행 투여에 의해 섭취 또는 효과가 더 손상될 수 있는 그러한 친지질성 식이성 영양물, 활성 약제 성분 또는 식이성 활성 성분으로는 제약상 항-이상지질혈증 성분, 천연 항산화제, 영양성 또는 활성 지질 등을 들 수 있다. 하기 화학식 1 및 2는 여러 친지질성 활성 성분 및 식이성 영양물, 및 비타민 A 및 E의 화학적 구조를 예시한다.
Figure 112007019375220-PCT00001
Figure 112007019375220-PCT00002
제약상 활성 성분은 고 수준의 혈중 콜레스테롤을 억제할 목적으로 개발되어 왔으며, 상기 기술된 증상에 대한 위험이 있는 집단의 치료에서 널리 사용된다. 아마도, 가장 유명한 연구는 콜레스테롤 생성의 생합성 경로를 억제함으로써 낮은 콜레스테롤 수준을 나타내는 것으로 알려진 스타틴 화합물 군의 활성 성분에 의존할 것이다. 사용된 다른 활성 성분으로는 담즙산-결합 수지, 콜레스테롤 흡수 억제제, 복합 콜레스테롤 흡수 억제제 및 스타틴, 피브레이트 및 니아신이 있다.
산업 및 식품 목적으로 다양한 합성 항산화제가 사용되어 왔다. 현재 이용되는 방법에서는 주로 피토-공급원으로부터 유래하는 천연 항산화제를 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 식물 유래의 항산화제로는 주로 적색 식물, 특히 토마토에 존재하는 리코펜 및 루테인을 들 수 있다. 다른 피토-기원의 항산화제로는 제아크산틴 및 베타-카로텐을 들 수 있다. 이러한 항산화제들은 모두 이들의 공통적인 카로테노이드 골격의 직접적인 결과로서 고도로 친지질성인 것으로 분류될 수 있다. 다른 항산화제로는 폴리페놀의 화학적 특징을 갖는 것들을 들 수 있다. 이러한 카로테노이드, 폴리페놀성 및 다른 친지질성 천연 항산화제는 모두 상기 기재된 증상의 치료에 유용하며, 이들과 피토스테롤을 병행 투여하는 것은 유익하다. 오메가-3 장쇄 다불포화 지방산 (LC-PUFA), 특히 도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사 펜타엔산 (EPA)은 부분적으로 항-고트리글리세라이드혈증 활성으로 인해 심혈관 건강을 촉진시키는 것으로 인식되어 왔다. 미국 식약청 (FDA)은 2004년 9월에 상기 지방산들이 EPA- 및 DHA-함유 식품 또는 식이성 보충물의 소비에 의해 CHD의 위험을 감소시키는데 있어서 건강상 요건에 대한 자격을 갖추었음을 공표하였다. 실제로, 이들 지방산의 소비는 상기 논의된 장애 또는 증상으로 고통받는 집단 또는 상기 증상의 발병을 예방 또는 억제하기를 원하는 집단에 대해 유익할 수 있다.
CVD, CHD, 대사성 장애를 앓는 환자, 고 위험 집단, 암 환자 등의 위험 인자에 대처하기 위해, 상기 모든 성분들 및 다른 성분들을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
피토스테롤 및/또는 그의 유도체의 병행 투여 또는 섭취를 필요로 하거나 또는 그로부터 유익할 수 있는 여러 건강상의 증상들에 대처하고, 따라서 상기 피토스테롤 투여에 의해 손상되는 섭취 위험을 해소하기 위해, 다른 친지질성 제약상 활성 성분, 및 다른 친지질성 식이성 보충물, 주로 여러 식물 공급원들로부터 추출되거나 유래하는 피토-성분을 연구할 예정이거나 또는 개발하는 중에 있다.
따라서, 고콜레스테롤혈증의 치료 방법으로서 또는 다양한 CVD, CHD, 대사성 장애로 인한 건강상의 위험 (고트리글리세라이드혈증, 고혈당증 및 산화적 스트레스 포함), 및 건강상의 다른 증상, 예를 들면 암에 대처하는 추가의 성분과의 조합으로서 피토스테롤의 유익한 효과에 비추어, 본 발명의 목적은 다른 중요 성분, 예를 들면 비타민, 항산화제 및 제약상 활성 성분의 섭취 억제의 가능한 역효과 없이 피토스테롤/피토스타놀 및 이들의 에스테르의 가장 유익한 효과를 나타낼 수 있는 치료 방법을 제공하는 것이다.
과체중 또는 비만은 제2형 당뇨병 (DM), 고혈압, 이상지질혈증, 관상동맥심장질환, 울혈성 심부전, 발작, 방광 질환, 지방간, 골관절염, 수면무호흡증, 및 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암을 비롯한 다수의 증상에서의 이환율 위험을 실질적으로 증가시킨다. 모든 원인의 사망률 증가는 또한 과체중과 관련이 있다. 이들 증상의 다수는 피토스테롤/피토스타놀 및 이들의 에스테르를 사용하여 치료 또는 예방할 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 고콜레스테롤혈증에 대해 피토스테롤/피토스타놀 및 이들의 에스테르의 유익한 효과를 제공하면서 또한 환자의 체중 감소를 조절, 심지어 자극하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E(피토스테롤 에스테르(들)) 및 DAG(주로 1,3-디글리세라이드(들))의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 통해 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성을 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상에 대한 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 이하의 설명에 의해 분명해질 것이다.
<발명의 요약>
제1 측면에서, 본 발명은 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E(피토스테롤 에스테르(들)) 및 DAG(1,3-디글리세라이드(들))의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물, 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
주로, 본 발명은 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E(피토스테롤 에스테르(들)) 및 DAG(1,3-디글리세라이드(들))의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물, 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법의 한가지 특정 실시양태에서, 상기 친지질성 비타민은 각각 카로테노이드 및 토코페롤, 바람직하게는 비타민 A 및 비타민 E이다.
본 발명의 방법의 다른 특정 실시양태에서, 상기 친지질성 활성 성분은 피토스테롤(들)이다.
피토스테롤 요법을 필요로 하는 상기 증상은 암, 양성전립선비대증, 궤양, 전립선염, 심혈관장애 (CVD), 관상동맥심장질환 (CHD), 죽상동맥경화증, 폐결핵, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 스트레스-유도성 면역억제, 류마티스성관절염, 및 알러지성 비염/부비동염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
음식물, 대사성 장애, 지방 흡수장애, 약물-비타민 상호작용 또는 비타민 흡 수장애로 인한 지용성 비타민의 결핍은 발작, 당뇨병, 유방암, 면역결핍증, 면역억제, 골다공증, 골감소증, 광노화, 피부 종양, 광과민반응, 백내장발생 및 백내장, 광악화성 망막, 적혈구 광화학용해, 광홍반, 광발암현상, 크론병, 짧은 창자 증후군, 알츠하이머병, 치매, 영아 비알콜성 지방간염, 다발성 경화증을 일으킬 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E 및 DAG (주로 1,3-디글리세라이드(들))의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개선된 체중 관리 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E 및 DAG (주로 1,3-디글리세라이드(들))의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과체중을 일으키는 대사성 증상의 치료 방법을 제공한다. 특히, 상기 증상은 비만이다.
본 발명의 방법의 한 실시양태에서, 상기 식용 오일은 올리브유, 어유, 카놀라유, 대두유, 해바라기유, 홍화씨유, 야자유, 아보카도유, 참기름, 아마인유 및 유리지치유로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 오일은 어유이다.
본 발명의 방법의 다른 실시양태에서, 상기 식용 지방은 버터 지방, 무수 유지방, 코코아 버터 및 라드(lard)로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 천연 지 방이다.
본 발명의 방법의 추가의 실시양태에서, PS-E 및 DAG의 지방산 잔기는 임의로 올레산, 팔미트산, 팔미트올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 및 에이코산산, 도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA) 잔기와 같은 오일 유래의 지방산 잔기에 상응한다. 본 발명의 방법의 다른 추가의 실시양태에서, 상기 피토스테롤 에스테르(들)은 스티그마스테롤, 시토스테롤, 베타-시토스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤 및/또는 5-아베나스테롤의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이며, 상기 피토스타놀 에스테르(들)은 베타-시토스타놀, 캄페스타놀 및/또는 스티그마스타놀의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이다.
본 발명의 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 혼합물은 영양성 조성물의 통상의 성분을 추가로 포함한다.
본 발명의 방법의 특정한 한 실시양태에서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르과 디아실글리세롤(들) 및 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 중량비는 약 15:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 특히 약 2:1이다.
본 발명의 방법의 다른 특정 실시양태에서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양은 1 중량％ 이상이다. 보다 특히, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양은 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 4 내지 약 70 중량％, 특히 약 7 내지 약 48 중량％, 보다 특히 약 10 내지 약 22 중량％이며, 상기 혼합물 중 피토 스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양은 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 60 중량％, 특별히 약 10 내지 약 60 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 35 중량％, 보다 특별히 약 20 내지 약 35 중량％이다.
본 발명의 방법의 다른 특정 실시양태에서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양은 1 중량％ 이상이다.
본 발명의 방법의 바람직한 한 실시양태에서, 상기 혼합물은 올리브유, 카놀라유 및 어유 중 어느 하나에 용해 또는 분산된 15 중량％의 DAG, 주로 1,3-DAG(들) 및 25 중량％ 총 PS-E(들)로 이루어진다. 특정한 한 측면에서, 본 발명은 임의로 올리브유에 용해 또는 분산된 PS-E 및 DAG (주로 1,3-디글리세라이드(들))의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 여성의 개선된 체중 관리 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E 및 DAG (주로 1,3-디글리세라이드(들))의 혼합물을 포함하며, 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물,또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 약영항을 주지 않는 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상의 치료에 사용되는 식용 조성물을 포함하는 식이성 영양물 또는 식품 보충물을 제공한다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 한 실시양태에서, 상기 오일은 올리브유, 어유, 카놀라유, 대두유, 해바라기유, 홍화씨유, 야자유, 아보카도유, 참기름, 아마인유 및 유리지치유로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 오일은 어유이다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 다른 실시양태에서, 상기 식용 지방은 버터 지방, 무수 유지방, 코코아 버터 및 라드로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 천연 지방일 수 있다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 다른 실시양태에서, PS-E 및 DAG의 지방산 잔기는 임의로 올레산, 팔미트산, 팔미트올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 및 에이코산산, 도코사헥사엔산 (DHA) 및 에이코사펜타엔산 (EPA) 잔기와 같은 오일 유래의 지방산 잔기에 상응한다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 또 다른 실시양태에서, 피토스테롤 에스테르(들)은 스티그마스테롤, 시토스테롤, 베타-시토스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤 및/또는 5-아베나스테롤의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이며, 상기 피토스타놀 에스테르(들)은 베타-시토스타놀, 캄페스타놀 및/또는 스티그마스타놀의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 또 다른 실시양태에서, 상기 혼합물은 영양성 조성물의 통상의 성분을 추가로 포함한다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 바람직한 한 실시양태에서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르과 디아실글리세롤(들) 및 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 중량비는 약 15:1 내지 1:1, 바람 직하게는 약 10:1 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 특히 약 2:1이다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양은 1 중량％ 이상이다. 보다 특히, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양은 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 4 내지 약 70 중량％, 특히 약 7 내지 약 48 중량％, 보다 특히 약 10 내지 약 22 중량％이며, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양은 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 60 중량％, 특별히 약 10 내지 약 60 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 35 중량％, 보다 특별히 약 20 내지 약 35 중량％이다.
본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양은 1 중량％ 이상이다.
마지막으로, 본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물의 가장 바람직한 실시양태에서, 상기 혼합물은 올리브유, 카놀라유 및 어유 중 어느 하나에 용해 또는 분산된 15 중량％의 DAG, 주로 1,3-DAG(들) 및 25 중량％ 총 PS-E(들)로 이루어진다.
도 1: 혈장 지용성 비타민의 이용성.
히스토그램은 PS-E 단독 또는 PS-E+DAG-피쉬(fish)(제제 A)를 처리받은 대상체에서의 혈장 비타민 A의 수준 변화(％)를 올리브유를 사용한 처리 (대조군)와 비 교하여 나타낸다. 약어: chan., 변화; cont., 대조군; ol. o., 올리브유; med., 중위값; val., 값; Prep. A, 제제 A.
도 2: PS -E+ DAG -올리브유 (제제 B)는 체중을 감소시킨다.
히스토그램은 올리브유, PS-E 또는 PS-E+DAG (제제 B)를 처리받은 여성에서의 신체 질량 지수(BMI)의 변화(％)를 나타낸다. 약어: chan., 변화; ol. o., 올리브유.
식이성 피토스테롤은 식이성 및 답즙성 콜레스테롤의 흡수를 억제하며, 피토스테롤을 장기간 매일 소비하는 것은 혈장 콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤의 농도 부족을 유도한다. 이러한 유도는 소비된 피토스테롤의 투여량, 피토스테롤의 에스테르화, 피토스테롤이 용해되는 매트릭스, 배경 식이, 및 유전적 인자를 비롯한 몇몇 인자들과 관련된다. 피토스테롤의 투여에 있어서 바람직하지 않은 주요 영향은 피토스테롤이 다수의 다른 지용성 식이성 성분, 예를 들면 비타민 (특히 카로테노이드), 및 지용성 약물의 흡수를 방해할 수 있다는 것이다. 게다가, 피토스테롤이 용해되는 매트릭스는 LDL 콜레스테롤을 저하시키는 피토스테롤의 효능에 분명히 불리한 영향을 줄 수 있다. 장에서의 흡수 과정 동안 피토스테롤은 콜레스테롤뿐만 아니라 다른 친지질성 분자들을 이동시켜 이들을 혼합된 미셸로 혼입시킨다는 가설이 있다. 혼합된 미셸 상으로의 분배는 에스테르화, 및 피토스테롤이 소비되는 비히클의 다른 성분에 의해 영향받을 수 있다.
네슬레 연구 센터 (Nestle's Research Centre)의 과학자들은 콜레스테롤 흡수를 감소시키는 식품에 첨가된 식물 스테롤이 베타-카로텐 및 비타민 E를 흡수하는 신체의 능력을 감소시킬 수도 있음을 보고하였다 [Richelle (2004) id ibid.]. 바람직하지 않은 이러한 부작용은 자유 스테롤보다는 스테롤 에스테르를 소비하는 경우에 더 크다.
본 발명자들은 식사에서 제공된 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)(PS-E) 및 DAG, 주로 1,3-디아실글리세롤(들)의 조합물이 고콜레스테롤혈증의 치료 방법의 일부로서, 예를 들면 카로테노이드, 특히 비타민 A의 섭취 또는 혈청 수준을 해하지 않으면서, 건강상 유익한 효과를 제공한다는 사실을 밝혀냈다.
DAG는 주로 1,3-디글리세라이드 (약 80％)를 함유하는, 1,2-디글리세라이드 및 1,3-디글리세라이드의 혼합물을 의미한다.
본원에 기재된 스테롤-에스테르 및 DAG 조성물은 그의 소비시 토코페롤 또는 카로테노이드의 섭취에 약영항을 주지 않는다. 반대로, 본 발명은 토코페롤 또는 카로테노이드의 섭취를 안정한 상태의 수준으로 유지한다.
토코페롤을 지칭하는 경우, 이는 알파- 및 베타- 토코페롤, 및 비타민 E 및 다른 영양상 또는 건강상 유익한 유도체를 포함하는 것으로 이해된다. 유사하게, 카로테노이드를 지칭하는 경우, 이는 알파- 및 베타-카로텐, 리코펜, 비타민 A 및 다른 영양상 또는 건강상 유익한 유도체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명자들은 카놀라유, 올리브유 또는 어유에 용해된 DAG, 주로 1,3-디아실글리세롤, 및 PS-E의 조합물을 포함하는 조성물이 실험 동물에서 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 혈중 수준을 감소시킬 뿐만 아니라 대식세포, 혈청 및 혈청 LDL의 산화 수준을 저하시키는 특성이 있다는 것을 이미 밝혀냈다 [WO 2004/069150]. 게다가, 이러한 조성물은 또한 포말 세포의 형성을 억제하였다 [WO 2004/069150].
인간에서 수행된 본 연구에서, 어유 처리 (LC-PUFA) 후에 총 콜레스테롤 농도의 실질적인 감소가 관찰되었으며, 대조군 식이 소비는 보다 작지만 유의한 혈중콜레스테롤 저하 효과를 유도하였다 (표 2). 따라서, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)를 사용한 처리는 식물 스테롤이 보충되지 않은 식이 및 오메가-3 함유 처리에 비해 총 콜레스테롤 농도를 감소시켰다.
추가로 PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)는 강력한 혈중콜레스테롤 저하 및 혈중트리글리세라이드 저하 효과를 가지며, 대사성 증후군 및 당뇨병에 영향받기 쉬운 것으로 나타난 이상지질혈증을 앓는 개체의 치료에 적합한 것으로 입증되었다.
그러나, 작용 기전으로 인해, 식물 스테롤 에스테르가 풍부한 제품은 지용성 비타민의 흡수에 불리한 영향을 줄 수 있다. 피토스타놀 소비 후의 낮은 혈청 [알파]-토코페롤 농도는 예상치 못한 발견이 아닌데, 이는 대부분의 토코페롤이 수많은 연구에서 식물 스테롤 소비시 감소하는 것으로 나타난 LDL 입자로 운반되기 때문이다. 유사하게, 식물 스테롤 에스테르의 소비 이후에 여러 카로테노이드, 특히 알파- 및 베타-카로텐의 수준은 유사한 방식으로 변화하기 쉽다.
놀랍게도, 본 연구에서는 본 발명자들에 의해 개발된 PS-E-DAG 조성물이 순환성 비타민의 수준을 보호할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
표 4 및 도 1에서 입증된 바와 같이, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)를 사용한 처리는 PS-E와 비교하는 경우 비타민 A의 흡수 수준을 증가시켰다 (P-값 = 0.05). 레티놀의 PS-E 혈중 수준에 대한 쌍(pair-wise) 비교는 PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)를 처리받은 대상체에서 5.1％ 더 높은 농도를 나타냈다. 도 1은 이러한 유의한 차이를 대조군 식이 중위값 수준에서의 변화(％)로서 나타낸다. 이러한 결과는 DAG-함유 매트릭스 중 등가의 투여량으로 제공된 식물 스테롤 에스테르가 비타민 A의 생체이용성에 대해 PS-E 단독보다 더 큰 효과를 나타낸다는 사실을 암시한다.
따라서, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)는 그의 혈중콜레스테롤 저하 효과를 나타낼 뿐만 아니라 지용성 비타민의 혈중 수준을 유지했다는 것이 더 중요하다. 이는 피토스테롤-기초의 치료 분야에서 본원에 기술된 조성물이 중요한 측면에서 개선되도록 한다. 상기 언급한 바와 같이, 피토스테롤은 순환성 콜레스테롤을 저하시키기 위해 널리 사용되어 왔다. 그러나, 순환성 지질 분자를 "흡수"하는 능력으로 인해, 피토스테롤은 다른 순환성 지질 또는 친지질성 분자의 수준에 영향을 줄 수 있으며, 따라서 신체에 유해하게 된다. 그렇지만, 본원에 제공된 조성물은 이러한 역효과를 나타내지 않았다.
따라서, 본 발명에 의해 제공되는 조성물은, 순환성 비타민의 수준에 대한 보호를 촉진한다는 점에서, 현재 시판되는 유사한 조성물에 비해 이점을 제공한다. 유사하게, 본원에 제공된 PS-E-DAG 조성물을 소비하는 경우, 다른 친지질성 분자, 예를 들면 친지질성 약물 또는 다른 제약상 활성 성분 (영양물 포함)의 수준이 보호될 것으로 예상될 수 있다.
특정 질환, 증상 또는 장애의 치료에 효과적인 본 발명의 치료 또는 제약 조성물의 양은 질환, 증상 또는 장애의 특성에 따라 달라질 것이며, 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 검정 및 생체내 실험을 임의로 사용하여 최적의 투여량 범위를 확인하는데 도움을 줄 수 있다. 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 그래프로부터 유효 투여량을 외삽할 수 있다.
본원에 있어서 치료 유효량이란 당업계에 공지된 바와 같은 그러한 고려사항들에 의해 결정된 것이다. 치료 유효량은, 예를 들면 피토스테롤의 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는데 충분하지만 다른 친지질성 분자, 예를 들면 비타민 또는 제약상 활성 성분, 예를 들면 스타틴, 및 다른 친지질성 약물 또는 식이성 성분의 생체이용성에 악영향을 주지 않기에 충분해야 한다. 상기 친지질성 분자, 특히 친지질성 약물은 경구 투여, 또는 다른 수단을 통해, 예를 들면 정맥내, 피하, 복강내, 근육내 또는 경피 (피부 패치를 통해) 투여에 의해 얻을 수 있다.
본 발명에 제공된 다양한 치료 방법 및 개선된 체중 관리 방법은 본원에 기재된 바와 같이 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 PS-E 및 DAG의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품의 투여를 포함한다. 이 경우에 해당할 수 있는 것으로 본 발명의 혼합물, 조성물 또는 식품의 바람직한 투여 방법은 경구 투여이다. 그렇지만, 상기 혼합물 및 조성물의 경우, 다른 투여 방법, 예를 들면 정맥내(i.v.), 피하(s.c.), 복강내(i.p.), 근육내(i.m.) 또는 경피(t.d., 피부 패치) 투여가 또한 가능하다. 식품은 고체 식품, 음료 또는 페이스트일 수 있다.
달리 말하면, 본원에 기재된 조성물 또는 혼합물은 주로 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상의 치료를 위한 것이며, 이 경우 상기 조성물 또는 혼합물은 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물과 같은 친지질성 순환성 분자의 생체이용성을 유지한다. 별법으로, 상기 조성물은 특히 여러 진통제, 마취제, 면역억제제, HIV-프로테아제 억제제, 항-말라리아 약물, 향정신성 약물과 같은 친지질성 약물의 사용을 필요로 하는 다른 증상의 치료와 병행 또는 조합하여 사용될 것이다.
본원에 기재된 조성물은 또한 비만 치료에 대한 특성이 입증되었다. 비만은 전세계적으로 점점 문제가 되고 있으며, 죽상동맥경화증, 고혈압 및 제2형 당뇨병의 주요 위험 인자이다. 실시예 4에 나타낸 바와 같이, 평균 BMI 수준은 특히 여성에게 PS-E+DAG-올리브유 (제제 B) 조성물을 처리하는 경우에 감소하는 경향이 있는 것으로 입증되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, PS-E+DAG-올리브유 (제제 B) 보충물을 사용한 결과, 대조군에 비해 BMI 수준을 감소시키는 데 있어서 가장 크고 가장 중요한 효과가 얻어졌다.
최근까지, 유사하게 제한된 식이를 당뇨병 및 비-당뇨병 대상체에게 제공하는 것에 관한 최근의 간행물 [Lau et al. (2005) Am J. Clin. Nutr. 81:1351-1358]을 비롯하여 피토스테롤의 중재적 연구 후 상당한 BMI 감소를 보여주는 결과는 보고되지 않았다. 비만, 이상지질혈증 및 당뇨병 사이의 관계는 충분히 문서화되었지만, 혈중 지질 수준, BMI를 감소시키면서 지용성 비타민 수준을 유지하는 약물 또는 식이성 보충물에 대한 보고는 없었다.
따라서, 본 발명의 목적은 고콜레스테롤혈증 증상의 발병 또는 그의 강화에 의해 보다 중증의 건강상 증상, 예를 들면 CVD, CHD, 죽상동맥경화증 또는 대사성 증후군, 예를 들면 제2형 당뇨병 또는 비만을 발병하기 쉬울 수 있는 집단에 대해 고콜레스테롤혈증 증상에 대한 대처 또는 예방/유지 치료를 필요로 하는 다양한 장애에 대한 치료 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본원에 기재된 조성물을 사용해서 암, 양성전립선비대증, 궤양, 전립선염, 폐결핵, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 스트레스-유도성 면역억제, 류마티스성관절염, 및 알러지성 비염/부비동염을 치료할 수도 있다. 상기 치료 방법은 피토스테롤, 바람직하게는 피토스테롤 에스테르를 디글리세라이드, 및 임의로 트리글리세라이드와 조합하여 제공함으로써 혈중 콜레스테롤 수준을 감소시키면서 다른 친지질성 활성 성분 및/또는 영양물의 정상적인 섭취 수준을 유지하는 것을 포함한다. 상기 활성 성분은 콜레스테롤 수준을 그의 생합성 생성 경로를 억제함으로써 저하시키는데 사용된 약제 성분, 예를 들면 스타틴일 수 있다. 스타틴 및 피토스테롤을 사용하는 치료는 유익한 부가 효과를 갖는 것으로 나타났다. 추가로, 상기 성분은 항산화제, 바람직하게는 천연 카로테노이드 항산화제, 예를 들면 루테인, 베타-카로텐, 및 리코펜일 수 있다. 상기 경우에는 이러한 항산화제를 사용하는 것이 유익한데, 이는 본원에 기재된 치료에 있어서 대부분의 표적 집단은 산화적 스트레스로 고통받거나 그러기 쉬우며, 이로써 심혈관 또는 대사성 증후군 증상이 악화될 수 있기 때문이다. 다른 성분으로는 오메가-3 LC-PUFA, 특히 DHA 및 EPA를 들 수도 있다.
실시예 4에 기재된 결과는 순환성 피토스테롤의 수준이 식이의 변화에 의해 영향받을 수 있음을 보여준다. 게다가, 본 발명의 PS-E+DAG 조성물의 소비는 PS-E 식이에 비해 피토스테롤 및 스타놀, 예를 들면 베타-시토스테롤의 생체이용성을 증가시켰다. 따라서, 본원에 기재된 조성물은 항암제로서 피토스테롤의 효능 및 다른 건강상의 이점을 명확히 증가시킬 수 있다.
또한, 지용성 비타민의 수준 감소로 인해 다수의 증상이 발생할 수 있으며, 따라서 상기 증상으로 고통받거나 그러한 증상을 발병하기 쉬운 대상체는 순환성 비타민의 수준을 유지하는 본원에 기재된 조성물을 사용한 치료 및/또는 예방적 처치에 있어서 매우 우수한 후보가 된다. 상기 증상으로는 발작, 당뇨병, 유방암, 면역결핍증, 면역억제, 골다공증, 골감소증, 광노화, 피부 종양, 광과민반응, 백내장발생 및 백내장, 광악화성 망막, 적혈구 광화학용해, 광홍반, 광발암현상, 크론병, 짧은 창자 증후군, 알츠하이머병, 치매, 영아 비알콜성 지방간염, 다발성 경화증이 있다.
특히, 양호한 전반적인 건강 상태를 유지하는데 있어서 정상적인 섭취가 중요한 친지질성 활성 성분, 예를 들면 식이성 친지질성 비타민, 및 다른 식이성 친지질성 영양물은 본원에 기재된 치료 방법의 중요한 표적이 된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 식이성 친지질성 비타민은 카로테노이드류 또는 토코페롤류이며, 비타민 A, 비타민 E, 이들의 프로비타민 및 이들의 이성질체 및 유도체가 포함된다. 어떤 경우, 상기 카로테노이드 및/또는 토코페롤 비타민은 항산화제로서 고려된다. 일반적으로, 장의 오일/미셸 상으로 분배되는 피토 성분 및 약제 성분과 같은 다양한 다른 친지질성 분자의 흡수는 피토스테롤 용해도에 의해 변화된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법은 다른 활성 성분 또는 식이성 영양물가 증상 (CVD, CHD, 대사성 증후군) 또는 다른 건강상의 증상 또는 장애의 동일 또는 관련 측면을 치료하는데 필요한지의 여부에 상관없이 상기 성분 또는 영양물의 섭취 또는 생체이용성을 억제하지 않으면서 고콜레스테롤혈증 증상 또는 고콜레스테롤혈증 전조 증상을 치료하는 수단을 제공하며, 이들의 치료에 필요한 활성 성분의 섭취는 피토스테롤 또는 그의 에스테르를 사용한 병행 치료에 의해 변화될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 식이성 영양물 또는 식품 보충물 또는 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 대사적으로 유도된 과체중과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 상기 증상은 비만, 당뇨병, 고콜레스테롤혈증 및 대사성 증후군 중 어느 하나이다.
따라서, 본 발명에 따라 치료 방법의 일부로서, 상기 피토스테롤 에스테르의 조합물은 고콜레스테롤혈증에 대처하고 다른 친지질성 활성 성분 또는 식이성 영양물의 적절한 섭취 수준을 유지하면서, 또한 체중 조절과 체중 감소까지도 제공한다. 상기 논의한 바와 같이, 체중 조절 및/또는 감소는 이러한 치료 방법에 의해 대처되는 건강상의 증상의 치료 및/또는 예방의 중요한 부분이다.
본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해 한정되는데, 그 내용은 본 명세서의 개시범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
개시 및 기술된 바로는, 본 발명은 본원에 개시된 특정 실시예, 공정 단계 및 물질에 한정되지 않으며 이러한 공정 단계 및 물질은 다소 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구의 범위 및 그의 등가물에 의해 한정되기 때문에, 본원에 사용된 용어들은 특정 실시양태를 기술할 목적으로 사용된 것일 뿐이며 한정을 위한 것은 아닌 것으로 이해된다.
달리 표시하지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 관사는 복수의 의미를 포함하는 것임을 유의해야 한다.
이하의 명세서 및 청구의 범위를 통해, 달리 나타내지 않는다면, "포함하다"라는 표현 및 "포함하는" 등의 변형된 형태의 표현은 언급된 대상 또는 단계, 또는 대상 또는 단계의 군을 포함하되 임의의 다른 대상 또는 단계, 또는 대상 또는 단계의 군을 배제하지 않는 것으로 이해된다.
하기 실시예는 본 발명의 측면들을 수행하는데 있어서 본 발명자에 의해 사용된 기술을 나타낸다. 이들 기술은 본 발명의 실시를 위한 바람직한 실시양태의 예에 불과하며 당업자라면 본원의 개시내용에 비추어 본 발명의 사상 및 의도된 범위를 벗어남이 없이 다양하게 변형시킬 수 있음은 물론이다.
방법
인간 임상 연구 설계
이 연구는 무작위 단일-맹검의 교차 임상 개입 실험으로서 설계되었다. 이 실험은, 식이 변화가 주되며 때로는 유일한 치료 추천사항이 되는 상승된 혈청 지질 수준을 갖는 통상의 과체중 대상체에서 비타민 흡수 및 체중 증가에 대하여 정상 식이에 포함된 특정 지방산 및/또는 식물 스테롤 혼합물을 함유하는 식이성 매트릭스의 효과를 비-보충된 식이와 비교하여 시험하는 것을 포함하였다.
환자
이 연구에서는 LDL-콜레스테롤 농도가 130 mg/dL를 초과하는 24명이 지원자 (남성 11명, 여성 13명, 연령 30 내지 65세)를 모집하였다. BMI가 21.4 내지 23 kg/m2의 범위였던 3명의 대상을 제외한 대상체의 신체 질량 지수 (BMI)는 23 내지 32 kg/m2의 범위였다. 21명의 지원자들이 연구를 끝마쳤다 (남성 11명, 여성 10명).
식이
모든 지원자들은 5가지 식이 단계 (각각 4주의 기간)를 포함하는 반-무작위 라틴(Latin) 스퀘어 교차 설계에 따른 공급 실험을 수행하였다. 대조군 식이가 먼저 제공되었으며, 이후 다른 단계들이 무작위로 수행되었다. 각 공급 기간에는 4주의 휴지 간격을 두었으며, 이 기간 동안 지원자들은 제한 없이 이들의 전형적인 식이를 소비하였다. 식이의 조성은 식품 및 영양물 함량 면에서 유사하였다. 기본적인 식이는 지방으로서 30％의 에너지 (대조군 식이 참조), 80 mg 콜레스테롤/1000 kcal, 12 g 섬유/1000 kcal, 단백질로서 15％의 에너지, 및 탄수화물로서 55％의 에너지를 함유하였다. 가변성 성분은 처리 오일이었다.
식이는 다음과 같이 표시되었다:
대조군: 약 200 mg/일의 기저 식물 스테롤 수준, 여기서 식이성 지방은 올레산-풍부 식물성 오일로서 70％의 에너지를 포함하였다.
LC - PUFA 군: 7.6 g/일의 어유 (식물 스테롤-어유 에스테르 식이와 동일한 양의 EPA 및 DHA를 제공함).
PS -E+ DAG - 피쉬 (제제 A)
(오메가-3-에스테르 혼합물) 군: 어유(시판 어유, 노르웨이 리사커 소재의 프로노바(Pronova)사 제조)(총량 = 9 g/d)를 함유하는 디글리세라이드 및 트리글리세라이드 중에 함유된, 어유 지방산 (EPA 및 DHA 포함)으로 에스테르화된 1.7 g/일의 대두 스테롤.
PS -E: 시판되는 피토스테롤 에스테르 제품과 유사한, 리놀레산 (LA) 및 OA와 같은 다불포화 지방산으로 에스테르화된 1.7 g/d의 대두 스테롤 에스테르.
PS -E+ DAG -올리브 (제제 B)
( PS -E+ DAG ) 군: 디글리세라이드 (DAG) 및 트리글리세라이드 함유 올리브유 (시판되는 엑스트라 버진 올리브유, 아스라엘 요케네암 하모샤바 소재의 메스헤크 에거(Meshek Eger)사 제조)(총량 = 9 g/d) 중에 함유된 올리브유 지방산 (주로 올레산)으로 에스테르화된 1.7 g/일의 대두 스테롤.
제제 A 및 제제 B의 조성
오일 성분％(w/w) 어유 중 PS-E+DAG (제제 A) 올리브유 중 PS-E+DAG (엔지모텍 FG S7/1.75) (제제 B)
피토스테롤 에스테르 22.12 28.5
모노글리세라이드 4.72 1.48
디글리세라이드 20.02 14.62
트리글리세라이드 40.3 48.9
자유 스테롤 5.2 1.5
FFA 5 5
글리세롤 2.6 N.D.
브라시카스테롤* 0.82 0.46
캄파스테롤* 4.93 4.58
스티그마스테롤* 3.25 3.86
베타시토스테롤* 8.1 8.41
* 에스테르화 또는 비-에스테르화될 수 있는 여러 스테롤의 수준
모든 식사는 열량이 동일하였으며, 매일 감독하에 아침 식사를 하였다. 클리닉에서 매일 감독하에 행해진 아침 식사에서 처리 오일을 제공하였다. 지원자들에게 물을 제외하면 클리니컬 뉴트리션 리서치 유닛(Clinical Nutrition Research Unit (McGill University, Montreal, Canada))에 의해 제공된 물질만을 섭취 및 음용하도록 지시하였다. 연구 지원자들이 그들의 일상적인 신체 활동 수준을 유지하도록 독려하였다. 미플린(Mifflin) 방정식을 이용하되 1.7의 활동 인자를 곱하여 에너지 요구를 평가하였다. 에너지 섭취는 일정한 체중을 유지하기 위해 처음 2주의 기간 동안 조절하였으며, 나머지 4주 및 다른 치료 단계 동안 일정하게 유지되었다.
혈중 지질 분석
제1일, 제2일, 제28일 및 제29일에, 공복 상태에서 혈액 샘플을 얻었다. 혈장을 즉시 분리하여, 분석시까지 -80 ℃에서 보관하였다. 각 단계의 제1일, 제2일, 제28일 및 제29일에 취해진 샘플에서 총 콜레스테롤, 피토스테롤, 및 트리글리세라이드 수준을 측정하였다. 효소 시약 (애보트(Abbott) A-GENT)을 사용하는 애보트 스펙트럼 CCX 분석기 (Abbott, Dallas, TX) 상에서 자동화된 방법에 의해 혈장의 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 수준을 2회 반복하여 측정하였다. GLC (HP5890 시리즈 II: Hewlett-Peckard)에 의해 혈장 피토스테롤 농도를 측정하였다. 비타민 E ([알파]-토코페롤) 및 비타민 A (레티놀) 수준은 제1일 및 제28일에 샘플에서 측정하였으며, HPLC에 의해 정량하였다. 방사성면역검정법에 의해 각 단계의 종료시 혈장 렙틴 수준을 측정하였다.
인체측정학적 ( anthropometric ) 측정:
다섯 가지 식이 단계의 각각의 초기 (제1일, 제2일 및 제3일) 및 후기 (제27일, 제28일 및 제29일)에 이하의 측정을 3회 반복하여 수행하였다. 체중은 신발을 신지 않고 가벼운 옷차림으로 매일 아침식사 전에 측정하였다. 신장은 고정된 스타디오미터(stadiometer)를 사용해서 머리끝부터 발바닥까지의 거리(신발 미착용)로서 측정하였다. 신장 (m)을 제곱한 것을 체중 (kg)으로 나누어 BMI를 계산하였다.
실시예 1
PS -E+ DAG - 피쉬 (제제 A)의 코레스테롤 저하 효과
고콜레스테롤혈증성 과체중 지원자들에게 4주 동안 대조군 식이, LC-PUFA 오일, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 또는 PS-E를 제공한 다음, 4주간의 휴지기를 두고, 대응(counter) 보충물을 공급하였다. 방법들에서 기술된 각 단계의 개시 및 종료시에 총 콜레스테롤 수준을 시험하였다. 결과는 표 2에 나타나 있다. 값들은 지시된 시점에서 21명의 환자의 총 콜레스테롤 수준의 평균±S.E.M 및 변화율(％)을 나타낸다. 수치 변화율(％)에서 일원 ANOVA에 이어서 터키(Tukey's post hoc) 시험에 의해 얻어진 여러 처리 사이의 통계적 유의성은 P-값이 0.1 미만인 경우였다. 다른 위첨자를 갖는 평균은 상당히 상이하여, P-값이 0.05 미만이었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 총 콜레스테로 농도의 기저수준 및 종말점은 다른 식이 단계 소비를 통한 모든 대상체들에서 필적하였다 (P-값은 각각 0.99 및 0.61임). 그러나, 이러한 처리는 모두 다른 정도 (P-값은 0.057임)이기는 하지만 총 콜레스테롤 농도(％)의 상당한 감소를 유도하였다. 평가(Post Hoc)에서는 PS-E+DAG-피쉬 (제제 A)가 상기 파라미터, 즉 감소된 총 콜레스테롤 수준에서 가장 현저한 양성 효과를 입증한다고 제안되었다.
총 콜레스테롤 농도
파라미터 (총 콜레스테롤 (mmol/L)) 기저수준 값 종말점 값 변화율(％)
대조군 6.23±0.27 5.90±0.22 -4.4a±2.1
LC-PUFA 6.23±0.22 5.69±0.23 -8.5ab±2.3
제제 A 6.28±0.24 5.48±0.23 -12.5b±2.2
PS 에스테르 6.25±0.24 5.61±0.21 -9.9ab±1.8
실시예 2
PS -E+ DAG - 피쉬 (제제 A)의 혈중트리글리세라이드 저하 효과
고콜레스테롤혈증성 과체중 지원자들에게 4주 동안 대조군 식이, LC-PUFA 오일, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 또는 PS-E를 제공한 다음, 4주간의 휴지기를 두고, 대응 보충물을 공급하였다. 방법들에서 기술된 각 단계의 개시 및 종료시에 공복 조건하에 트리글리세라이드 수준을 시험하였다. 결과는 표 3에 나타나 있다. 값들은 지시된 시점에서 21명의 환자의 트리글리세라이드 수준의 평균±S.E.M 및 변화율(％)을 나타낸다. 종말점 수치들에서 일원 ANOVA에 이어서 터키 시험에 의해 얻어진 여러 처리 사이의 통계적 유의성은 P-값이 0.01 미만인 경우였으며, 변화율 사이에서의 통계적 유의성은 P-값이 0.001 미만인 경우였다. 다른 위첨자를 갖는 평균은 상당히 상이하여, P-값이 0.05 미만이었다.
상기 지원자들의 혈장 콜레스테롤 함유 성분에 대하여 앞서 나타낸 바와 같이, 기저수준 값들은 실제로 유사하였다 (P-값 = 0.33). 이들 처리의 투여에 대한 최종 결과는 상기 고콜레스테롤혈증 대상체들에서 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 있어서 유익한 것으로 나타났다. 그러나, 다른 지방산 식이들에 대한 오메가-3 함유 처리의 효능 사이에는 분명한 차이가 있었다 (P-값 = 0.0036). 미반응 어유는 공복 혈장 트리글리세라이드를 37.1％ 만큼 감소시켰지만 (P-값 = 0.007), 본 발명의 오메가-3 에스테르 혼합물 (PS-E+DAG-피쉬 (제제 A))의 필적하는 효과는 42.9％ 감소였으며 (P-값 = 0.00002), 상기 보충물의 효과의 차이를 제안하는 약간의 경향만이 있었다 (스튜덴트(Student's) t-시험, 쌍 분석, P-값 = 0.112). 공복시 트리글리세라이드 수준에 대하여 상기 보충물의 효과를 대조군 식이의 보다 미미한 효과 (-5.3％; P-값 = 0.04)와 비교하는 것은 어유 대 식물성 오일의 소비에서 통계적으로 유의한 차이를 제공한다 (표 3 참조).
공복시 혈장 트리글리세라이드 농도
파라미터 (총 콜레스테롤 (mmol/L)) 기저수준 값 종말점 값 변화율(％)
대조군 2.16±0.36 1.86a±0.27 -5.3a±5.4
LC-PUFA 2.01±0.33 1.10b±0.13 -37.1b±4.4
제제 A 1.86±0.25 0.99b±0.12 -42.9b±3.9
PS 에스테르 1.84±0.23 1.62a±0.19 -8.9a±5.9
실시예 3
혈장 지용성 비타민 수준
고콜레스테롤혈증성 과체중 지원자들에게 4주 동안 대조군 식이, LC-PUFA 오일, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 또는 PS-E를 제공한 다음, 4주간의 휴지기를 두고, 대응 보충물을 공급하였다. 방법들에서 기술된 각 단계의 종료시에 비타민 수준을 시험하였다. 결과는 도 1 및 표 4에 나타나 있다. 값들은 표 4의 21명의 환자들로부터 얻어진 비타민 A 수준의 평균±SEM을 도 1에서의 대조군 식이 중위값으로부터의 변화율(％)로 나타낸다. 스튜덴트 t-시험 쌍 분석에 의해 얻어진 여러 처리 사이의 통계적 유의성은 P-값이 0.05 미만인 경우였다.
처리 혈장 중 비타민 A [㎍/dL]
올리브유 68.2±2.5
PS-E 65.0±2.3
제제 A 69.1±2.3a
a PS-E와 비교한 유의한 증가 (p값 = 0.05)
식물 스테롤 식이를 사용한 보충물, 즉 PS-E는 대조군 올리브유에 비해 비타민 A(레티놀)의 생체이용성을 감소시켰다 (-5％)(각각 65.0±2.3 ㎍/dL, 및 68.2±2.5 ㎍/dL). 그러나, 제제 A를 사용한 보충물 (어유 중 식물 스테롤과 디글리세라이드의 조합물)은 대조군 식이 수준에 필적하는 것으로 나타났으며 (P-값 = 0.41), PS-E 식이의 소비에 비해 비타민 A 혈장 농도에 있어서 작지만 유의한 증가를 입증하였다 (각각 69.1±2.3 ㎍/dL 및 65.0±2.5 ㎍/dL, P-값 = 0.05). 이러한 경향과 일치하는 것으로, PS-E 및 PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 식이 후 종말점 수준에서 고콜레스테롤혈증 대상체의 비타민 A 농도의 쌍 변화는 후자의 식이 소비가 5.1％ 더 높은 혈장 비타민 A 수준을 나타냈음을 제안하였다. 비타민 A 수준을 대조군 식이 중위값과 비교하는 경우 유사한 관찰결과가 얻어졌다(도 1 참조).
실시예 4
혈장 식물 스테롤 농도에 대한 PS -E+ DAG - 피쉬 (제제 A)의 효과
고콜레스테롤혈증성 과체중 지원자들에게 4주 동안 대조군 식이, LC-PUFA 오일, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 또는 PS-E를 제공한 다음, 4주간의 휴지기를 두고, 대응 보충물을 공급하였다. 방법들에서 기술된 각 단계의 개시 및 종료시에 피토스테롤 수준을 시험하였다. 결과는 표 5에 나타나 있다. 값들은 지시된 시점에서 21명의 환자의 베타-시토스테롤 수준의 평균±S.E.M 및 변화율(％)을 나타낸다. 종말점 값들에서 일원 ANOVA에 이어서 터키 시험에 의해 얻어진 여러 처리 사이의 통계적 유의성은 P-값이 0.05 미만인 경우였으며, 변화율 사이에서의 통계적 유의성은 P-값이 0.001 미만인 경우였다. 다른 위첨자를 갖는 평균은 상당히 상이하여, P-값이 0.05 미만이었다.
기저수준에서 처리 군들 사이의 차이는 없었다 (P-값 = 0.44). 그러나, 처리 후 값은 지시된 식이들에서 상당한 차이를 입증하였다 (P-값 = 0.03). 이러한 차이는 표 5에 나타낸 바와 같이 변화율에서 보다 현저하였다 (P-값 = 0.0003). 식물 스테롤 함유 식이들은 모두 상기 파라미터에서 현저한 증가를 입증하였지만, 스튜덴트 t-시험 쌍 분석에 의해 평가된 바와 같이, 이들 보충물들의 효과 사이에는 다른 경향이 존재하였다 (P-값 = 0.058). 베타-시토스테롤 값을 이들 식이 단계들의 종료시의 콜레스테롤 수준으로 표준화하는 경우, 필적하는 경향이 나타났다.
베타-시토스테롤 농도
파라미터 (베타-시토스테롤 (mmol/L)) 기저수준 값 종말점 값 변화율(％)
대조군 6.01±0.60 5.48c±0.61 -8.4c±3.6
LC-PUFA 7.38±0.79 6.93b±0.79 -6.0b±3.8
제제 A 6.79±0.69 8.31a±0.89 26.8a±9.2
PS 에스테르 6.94±0.91 7.62ab±0.94 13.4ab±6.6
인간 신체는 내부에서 피토스테롤을 합성하지 않는다. 순환성 피토스테롤은 장의 흡수를 통해서만 유래하였다. 인간에서 혈청 피토스테롤 수준은 6 내지 41 μmol/L의 범위이다. 따라서, 베타-시토스테롤 농도의 절대적 변화는 PS-E 군에서보다 제제 A 식이성 개입 군에서 더 컸다라는 사실은 소비된 식이에 따라 스테롤 수준이 영향받는다는 사실을 명확히 입증한다. 이러한 결과는 순환성 피토스테롤의 수준이 식이 변화에 의해 영향받을 수 있음을 보여준다. 게다가, 본 발명의 스테롤-에스테르 및 DAG 조성물의 소비는 PS-E 식이에 비해 피토스테롤 및 스타놀, 예를 들면 베타-시토스테롤의 생체이용성을 증가시킬 수 있으며, 따라서 항암제로서의 효능 및 다른 건강상의 이점을 강화시킨다.
실시예 5
체중 증가
고콜레스테롤혈증성의 다소 과체중인 지원자들에게 4주 동안 대조군 식이, LC-PUFA 오일, PS-E+DAG-피쉬 (제제 A), PS-E 또는 PS-E+DAG-올리브 (제제 B)를 제공한 다음, 4주간의 휴지기를 두고, 대응 보충물을 공급하였다. 방법들에서 기술된 각 단계의 개시 및 종료시에 체중 수준을 시험하였으며, 이후 BMI 값을 계산하였다. 여성에 대한 BMI 결과에서의 변화율(％)은 도 2에 나타나 있다. 값들은 10명의 여성 환자들에서 BMI의 변화율(％)의 평균±S.E.M을 나타낸다. 스튜덴트 t-시험 쌍 분석에 의해 얻어진 지시된 처리들 사이의 통계적 유의성은 P-값이 0.05 미만인 경우였다.
방법들에 나타낸 바와 같이, 21명의 대상들은 다섯 가지 식이 기간 모두를 완료하였다. 다섯 가지 식이 군들에서 에너지 섭취에서의 차이는 없었다. 표준 체중계를 사용하여 체중을 측정하였으며, 체중(kg)을 신장의 제곱(m2)으로 나누어 BMI를 계산하였다. 다섯 가지 식이 단계 각각의 초기 (제1일, 제2일 및 제3일) 및 후기 (제27일, 제28일 및 제29일)에 취해진 BMI 측정값들의 평균으로 초기 및 종말점 BMI 수준을 계산하였다.
본 연구에서는, 다섯 가지 식이 기간의 모두에서 기저수준에서 종말점 BMI 값까지 약간이지만 분명한 감소가 나타났다 (대조군 26.00±0.62 내지 25.81±0.59, P-값 = 0.01; LC-PUFA 26.31±0.69 내지 26.17±0.65, P-값 = 0.10; PS-E+DAG-피쉬 (제제 A) 26.1Q±0.69 내지 26.02±0.68, P-값 = 0.10; PS-E 26.27±0.64 내지 26.14±0.63, P-값 = 0.01; 제제 B 26.18±0.63 내지 26.00±0.62, P-값 = 0.001).
남성 및 여성에서 BMI 값의 기저수준에서 종말점 수준 사이의 변화에 대한 추가의 평가는 이들 식물성 오일을 기초로 한 식물 스테롤 처리가 약간 과체중인 남성에서의 이들 처리의 필적하는 효과보다 여성 BMI 수준을 감소시키는데 있어서 보다 효능이 있었음을 시사하였으며, 대조군, PS-E 및 PS-E+DAG-올리브유 (제제 B) 여성에서 기저수준에서 종말값까지의 평균 변화는 각각 -0.09±0.02, -0.22±0.02 및 -0.18±0.02이었고, 남성에서는 각각 -0.29±0.03, -0.14±0.02 및 -0.09±0.02이었다. 쌍 분석을 이용하여 상기 여성 대상들 (n=10) 사이의 BMI 값의 변화율을 비교한 결과는 대조군 올리브유 식이에 비해 PS-E+DAG-올리브유 (제제 B)를 사용한 보충 이후에 보다 현저한 것으로 나타났다 (P-값 = 0.03; 도 2 참조). 여성에서 BMI 수준의 변화율(％)에서의 이러한 구별되는 현저한 감소는 대조군 및 PS-E 처리의 비교에서는 얻어지지 않았으며 (P-값 = 0.28), 이로써 식이성 매트릭스 PS-E+DAG-올리브유 (제제 B)가 PS-E보다 체중을 감소시키는데 있어서 보다 효과적이었음을 알 수 있다 (도 2). 흥미롭게도, 남성 및 여성에서 식물 스테롤 함유 식이에 의해 제공된 BMI 수준에 있어서의 이러한 상이한 효과는 또한, 여성에서 대조군 종말점 수준 (제제 B 및 PS-E의 경우 -8.6±6.3％ 및 -6.9±7.1％)과 비교해서 공복시 렙틴 수준의 상응하는 감소와 상관관계가 있었으며, 남성의 경우에 유사한 분석은 반대의 효과를 나타냈다 (제제 B 및 PS-E의 경우 2.1±6.3％ 및 6.5±4.6％).

Claims (33)

  1. 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물, 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상을 치료하는 방법.
  2. 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물, 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 증상이 암, 양성전립선비대증, 궤양, 전립선염, 심혈관장애 (CVD), 관상동맥심장질환 (CHD), 죽상동맥경화증, 폐결핵, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 스트레스-유도성 면역억제, 류마티스성관절염, 및 알러지성 비염/부비동염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 개선된 체중 관리 방법.
  5. 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 과체중을 일으키는 대사성 증상의 치료 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 증상이 비만인 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친지질성 비타민이 카로테노이드 및 토코페롤인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 친지질성 비타민이 비타민 A 및 비타민 E인 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 친지질성 활성 성분이 피토스테롤(들)인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식용 오일이 올리브유, 어유(fish oil), 카놀라유, 대두유, 해바라기유, 홍화씨유, 야자유, 아보카도유, 참기름, 아마인유 및 유리지치유로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식용 지방이 버터 지방, 무수 유지방, 코코아 버터 및 라드(lard)로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 지방인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, PS-E 및 DAG의 지방산 잔기가 임의로 올레산, 팔미트산, 팔미트올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 및 에이코산산 잔기와 같은 오일 유래의 지방산 잔기에 상응하는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 피토스테롤 에스테르(들)이 스티그마스테롤, 시토스테롤, 베타-시토스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤 및/또는 5-아베나스테롤의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이며, 상기 피토스타놀 에스테르(들)이 베타-시토스타놀, 캄페스타놀 및/또는 스티그마스타놀의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 영양성 조성물의 통상의 성분을 추가로 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르와 디아실글리세롤(들) 및 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 중량비가 약 15:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 특히 약 2:1인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양이 1 중량％ 이상인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양이 1 중량％ 이상인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양이 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 4 내지 약 70 중량％, 특히 약 7 내지 약 48 중량％, 보다 특히 약 10 내지 약 22 중량％이며, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양이 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 60 중량％, 특별히 약 10 내지 약 60 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 35 중량％, 보다 특별히 약 20 내지 약 35 중량％인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 올리브유, 카놀라유 및 어유 중 어느 하나에 용해 또는 분산된 15 중량％의 DAG, 주로 1,3-DAG(들) 및 25 중량％의 총 PS-E(들)로 이루어진 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 오일이 어유인 방법.
  21. 임의로 올리브유에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 치료 유효량의 혼합물 또는 이 혼합물을 포함하는 조성물 또는 식품을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 여성의 개선된 체중 관리 방법.
  22. 임의로 식용 오일 또는 지방에 용해 또는 분산된 피토스테롤 에스테르(들)(PS-E) 및 1,3-디글리세라이드(들)(DAG)의 혼합물을 포함하며 친지질성 비타민, 친지질성 약물, 친지질성 영양물, 또는 임의의 친지질성 제약상 활성 성분 중 어느 하나의 생체이용성에 악영향을 주지 않으면서 피토스테롤 요법을 필요로 하는 증상의 치료에 사용되는 식용 조성물을 포함하는 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 오일이 올리브유, 어유, 카놀라유, 대두유, 해바라기유, 홍화씨유, 야자유, 아보카도유, 참기름, 아마인유 및 유리지치유로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 식용 지방이 버터 지방, 무수 유지방, 코코아 버터 및 라드로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 지방인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, PS-E 및 DAG의 지방산 잔기가 임의로 올레산, 팔미트산, 팔미트올레산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산 및 에이코산산 잔기와 같은 오일 유래의 지방산 잔기에 상응하는 것인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 피토스테롤 에스테르(들)이 스티그마스테롤, 시토스테롤, 베타-시토스테롤, 브라시카스테롤, 캄페스테롤 및/또는 5-아베나스테롤의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체이며, 상기 피토스타놀 에스테르(들)이 베타-시토스타놀, 캄페스타놀 및/또는 스티그마스타놀의 지방산 에스테르(들) 및 이들의 이성질체 및 유도체인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 영양성 조성물의 통상의 성분을 추가로 포함하는 것인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르와 디아실글리세롤(들) 및 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 중량비가 약 15:1 내지 1:1, 바람직하게는 약 10:1 내지 약 1:1, 더 바람직하게는 5:1 내지 1:1, 특히 약 2:1인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양이 1 중량％ 이상인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양이 1 중량％ 이상인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물 중 디아실글리세롤(들)의 양이 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 4 내지 약 70 중량％, 특히 약 7 내지 약 48 중량％, 보다 특히 약 10 내지 약 22 중량％이며, 상기 혼합물 중 피토스테롤 및/또는 피토스타놀 에스테르(들)의 양이 약 1 내지 약 99 중량％, 바람직하게는 약 5 내지 약 70 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 60 중량％, 특별히 약 10 내지 약 60 중량％, 보다 특히 약 7 내지 약 35 중량％, 보다 특별히 약 20 내지 약 35 중량％인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혼합물이 올리브유, 카놀라유 및 어유 중 어느 하나에 용해 또는 분산된 15중량％ DAG, 주로 1,3-DAG(들) 및 25 중량％의 총 PS-E(들)로 이루어진 것인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 오일이 어유인 식이성 영양물 또는 식품 보충물.
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