KR20070053350A - 파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관색전제 및 그 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소디움 알지네이트, 약물 담체 및 파클리탁셀을 함유하고, 상기 파클리탁셀은 상기 소디움 알지네이트에 의해 감싸여진 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제에 관한 것이다.
파클리탁셀, 소디움 알지네이트, 약물 담체, 색전

Description

파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관 색전제 및 그 제조방법{Vascular Embolus of Paclitaxel-Sodium Alginate Microsphere and its Prepartion}
본 발명은 파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관 색전제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
세계 암 등록(World Cancer Registration) 데이타에 따르면, 난소암의 발생율은 칠레여성이 100,000명 중에 21명으로 가장 높은 반면, 일본과 인도에서 각각 10,000명 중 3.1명, 100,000명 중 3.3명으로 가장 낮게 나타났다. 이는 명백히 여성에게 커다란 피해로 보인다. 중국에서 역시 난소암은 부인과에서 평범한 질병으로 그 중 악성종양은 약 10%로 밝혀졌다. 게다가 난소의 악성종양의 진단에서 70%의 환자들이 말기에 진입해 있었다. 30~40%의 5년 생존률을 지닌 여성생식기의 악성종양으로 인한 사망률은 여성의 건강과 삶에 있어서 막대한 피해를 끼친다.
불행하게도 발생율은 매년 증가하는 추세이고 최근 40년 동안 3배나 증가해왔다. 연구는 파클리탁셀에 의한 암 치유율이 30~60%에 육박함을 보여준다. 많은 나라와 학자들로부터 큰 관심을 받은 것은 놀라운 일도 아니다. 전문가들의 조사보고서 및 임상적용에 따르면 파클리탁셀이 난소암, 히테로칼시노 마(hyterocarcinoma) 및 유방암에 있어서 보다 나은 치료효과를 보여주며 또한 췌장암, 결장암종, 전립선암종, 전이 신장암종, 망막암종, 흑색종, 및 머리와 목의 종양 등에 있어서 명백한 치료효과를 갖는 것을 보여준다.
해외 여러나라에서 간장암종, 신장암종, 전립선암종, 방광암종, S자(sigmoid)결장암종, 자궁경부암, 난소암 등의 치료에 있어서 마이크로스피어 색전요법(embolotherapy)에 의해 명백한 효능을 얻어왔다. 다른 단계에서의 종양의 약물 마이크로스피어 색전요법을 취득하는 것은 유용하다. 적출되어질 수 있는 종양의 전·후 효과적인 색전요법은 주변에서의 조작상 출혈을 감소시킬 뿐만 아니라 수술 후의 전이와 확대를 방지할 수 있다. 한편, 적출되어질 수 없는 종양상 색전요법은 일반적인 화학요법의 부작용을 감소시키고 국부적인 치료상의 효능을 강화시키는 한편, 종양 혈관을 차단하고 종양의 성장을 억제시킬 수 있다. 그리하여 때때로 종양 적출술의 기회는 다시 얻어지기도 한다.
종양의 치료는 대부분 항종양제의 개발에 달려있다. 항종양제에 대한 연구는활발하다. 파클리탁솔(taxol)은 30여년 전부터 주목나무의 잎이나 수피로부터 추출되어 정제되어 왔다. 국내외 연구원들은 또한 항암 메카니즘, 암 치료의 범위, 탁솔의 복용량과 약제, 다른 약물과 어떻게 조합하여 사용하는지 등에 대한 연구를 수행했다. 탁솔은 훌륭한 항암 활성과 특유한 항암 메카니즘을 갖기 때문에 항암제에 있어서는 "스타(star)"로 믿어져왔다.
1856년 초기에, Lucas H.는 European Taxus baccata 즉, taxinej의 잎으로부터 알칼리성 조성물과 같은 파우더를 추출하였다. 하지만 이후 10년간은 별다른 성 과를 얻지 못했다. 1958년 조직화학, 생태계, 약리학 분야 및 USA 국내암협회(NCI)의 진료소의 전문가들은 35000가지의 식물추출물로부터 항암 활성을 스크린하였다. 1964년 화학자 Monre E. Wall 과 M.C. Wani는 처음으로 Taxus baccata 수피로부터 추출하였다. 이어서, 그는 이 추출물이 세포독성실험에서 생체외 배양된 쥐 종양세포에 대하여 높은 활성도를 보인다는 것을 증명하였다. Wani는 1971년까지 파클리탁셀의 구조에 대하여 발표하였다: 4개의 고리구조를 지닌 디테르펜 복합체. 파클리탁솔(paclitaxol)의 수용해도는 0.004μg/mL 미만이며, 분자식은 C47H51O14, 분자량은 853.92, 혈장 단백질 결합률은 89~98%, 인체에서의 평균 반감기는 5.3~17.4 시간이다. 인공적으로 반합성된 분자식은 C43H53O14, 분자량 807.9, 혈장 단백질 결합률 93~94%, 인체에서의 평균 반감기는 11.1 시간이다.
파클리탁셀의 분자량은 853.92이고 낮은 수용해도(0.004μg/mL 미만)를 갖으며 분자구조는 다음과 같다.
Figure 112007028916120-PCT00001
비록 파클리탁셀이 종양 (형태)에 대하여 높은 활성을 보이지만, 이것의 임상실험은 제한된 소스 때문에 실행될 수 없었고, 또한 파클리탁셀의 제제는 수불용 성을 수반한다. USA 아인슈타인 메디컬 대학의 Susan B. Horwits 교수와 그의 동료들은 1979년까지 파클리탁셀의 특이한 항암 메카니즘을 발견하였다. 파클리탁셀 임상연구가 수행되어, 1983~1987년에는 1상(phaseⅠ), 1987~1990년에는 2상(phaseⅡ), 1990년도에 3상(phase Ⅲ)에 진입하였다. 1992년 12월 9일 USA FDA는 공식적으로 파클리탁셀을(상품명 Paclitaxol) 말기 난소암의 새로운 항암 약제로서 승인하였다. 이것은 유럽, 미국, 남아프리카 등 40개국 이상의 나라에서 시판되고 있다. 메디컬 사이언스의 중국 아카데미의 약물 리서치 협회(Drug research institute of Chinese Academy of Medical Sciences)와 하이코우 제약공장(Haikou Pharmaceutic Factory)은 새로운 약물 증명서를 획득했다.
파클리탁셀은 특이한 메카니즘을 갖는다. 파클리탁셀은 미세소관 중합반응을 촉진시키며 이것의 해중합반응(depolymerization)을 억제하고 유사분열을 억제하며 G2/M상에서 세포증식을 차단하고, 더 나아가 세포사멸(apoptosis)을 유발하며, 고성능의 지닌 세포독성약물이다. 최근 연구에 따르면 파클리탁셀은 또한 전이와 침입에 대해서도 대항한다. 그래서 이것은 큰 기대를 갖게 하는 새로운 타입의 항암 약물제이다. 그러나 낮은 수용해도와 약물 내성 등은 이것의 광범위한 적용을 제한한다. 약물 내성 메카니즘은 주로 다음의 메카니즘을 포함한다: ① 세포독성약물의 감소된 흡입 또는 증가된 방출로 인한 세포내 약물 농도의 약간의 저하; ② 멀티약물 저항성(MDR)유전자, MDR유전자 관련 단백질(MRP), 폐 내성-관련 단백질(LRP)에 의하여 유발된 P-89의 과발현; ③ 약물 내성 균주에서 효소와 관련한 글루타티온 신진대사의 명백하게 증가된 발현
파클리탁셀은, 마이크로튜뷸린과 마이크로튜뷸린으로 구성된 마이크로튜뷸린 이합체가 동적 평형상태를 감소시키도록 할 수 있고, 마이크로튜뷸린 중합반응 및 마이크로튜뷸린의 조합을 유발하고 촉진하며, 해중합반응을 방지하여 암세포의 성장을 억제한다. 파클리탁셀의 결합부분은 ATP, 카타란틴(catharanthine), 콜히친(colchicine)의 그것과는 다르다. 파클리탁셀은, 미세소관 이합체 대신 미세소관에서 베타 미세소관 단백질(β microtubular protein)의 서브유닛의 N말단에 31 아미노산과 결합한다. 세포들간 접촉에서, 파클리탁셀은 마이크로튜뷸러 다발형성(fasciculation)을 유도하고 유사분열 방추체를 만들어 매우 많은 양의 성상체를 형성할 수 있다. 전자는 치사약물에 대하여 임상의 지침으로 유용하다. 생체 내에서 파크로탁셀은 세포분열과 증식을 억제하여, 세포유도에 의해 방사능에 가장 민감한 유사분열전기(G2 phase)와 유사분열기(M phase)에서 멈추게하고, 이온주입된 세포독성을 강화시켜 죽게 함으로써, 항암역할을 수행한다.
1984년 이래 메디칼 사이언스의 중국 아카데미의 약물 리서치 협회 등은 중국의 Taxus mairei에서 화학적 연구를 수행하고 조사하여 왔고, 시츄안(Sichuan), 윤난(Yunnan), 중국 북동부 등지에서 파클리탁셀이 추출될 풍부한 Taxus baccata 원료를 발견하였다. 임상전의 화학적, 약학적 연구는 완성되었다. 121건의 중기 및 말기암 환자들은 단체그룹의 10단위로 하여 공동설립된 2상 임상시험계획에 따라 파클리탁셀로 치료되어졌다. 파클리탁셀은 특이한 항암 메카니즘으로 인하여 일반 적으로 약물분야나 다른 관련분야에서 인정되고 있다. 그러나 임상적용에서 수불용성과 부작용은 파클리탁셀의 적용에 있어서 어느 정도 문제점을 야기했다. 최근 사람들은 언급된 문제점을 극복하는 돌파구를 마련하기 위하여 파클리탁셀의 약물 복용량에 대한 연구와 조사를 실시하였다.
파클리탁셀은 그 자체로 물에 거의 용해될 수 없기 때문에 대부분 임상의 파클리탁셀 제제는 오일과 유기용매로 이루어지는 오일 제제이다.이러한 약물의 담체는 어떤 불리한 반응을 야기할 수도 있기 때문에, 약물 조제과정에서 주의깊게 관찰되어져야 한다. 최근 사람들은 파클리탁셀을 물로 운반하기 위하여 수용성 고분자 담체를 결합하였다. 이러한 연구는 파클리탁셀의 물 용해성을 해결하기 위한 새로운 방향을 제시하였다. 일반적으로 파클리탁셀은 지방질, 사이클로덱스트린(cyclodextrin), 폴리글리콜(polyglycol)로 감싸져서(wrap) 에멀젼과 주입가능한 분말 등으로 만들어진다.
현재 국내외에서 파클리탁셀을 감싸기 위한 약물 담체로서 소디움 알지네이트을 채택하고 혈관 색전요법(embolotherapy)으로 종양환자들에게 적용하는 전례가 없었다.
본 발명의 목적은 안전하고, 무독성이고, 기형발생물질이 없고, 세대에 걸쳐 무독성이고, 발암성이 없는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제(sodium alginate microsphere vascular embolus)를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 언급된 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 이하의 기술적 프로토콜에 의하여 달성된다.
소디움 알지네이트, 약물 담체와 파클리탁셀을 포함하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제. 상기 소디움 알지네이트는 상기 파클리탁셀을 감싼다.
상기 소디움 알지네이트와 상기 파클리탁셀의 중량비는 1:1 내지 90:1 범위에 있다.
상기 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 2가 금속 양이온 경화용액에 보유되어 있는(reserving) 마이크로비드 마이크로스피어일 수 있다.
상기 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 분말상 과립일 수 있다.
상기 경화용액에 보유되어 있는 마이크로비드 또는 마이크로스피어의 직경은 200-550㎛ 또는 400-750㎛ 또는 600-950㎛의 범위에 있다.
상기 분말상 과립의 직경은 100-350㎛ 또는 200-550㎛ 또는 400-750㎛의 범위에 있다.
파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법은 다음의 단계로 구성된다:
(1) 파클리탁셀을 비율에 맞게 계량하고 유기용매에 용해시켜 파클리탁셀 용액을 수득하는 단계;
(2) 소디움 알지네이트를 비율에 맞게 계량하고 용해시켜 소디움 알지네이트 용액을 수득하는 단계;
(3) CaCl2 또는 BaCl2 를 계량하고 1-10% 용액내에 분배하여 경화용액을 수득하는 단계; 및
(4) 고압 정전기 마이크로스피어 액체 방울 발생장치(high pressure static electricity microsphere liquid droplet generation device)를 이용하여, 상기 수득된 파클리탁셀 용액 및 소디움 알지네이트 용액을 혼합한 다음, 이것을 상기 준비된 경화용액과 혼합시켜, 구형 또는 구형과 같은 마이크로스피어 또는 마이크로 비드를 형성하고; 다음으로 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제를 수득하는 단계.
상기 고압 정전기 마이크로스피어 액체 방울 발생장치(high pressure static electricity microsphere liquid droplet generation device)는 하나의 정전기 발생장치를 포함한다. 정전기 발생장치 상에 양극과 음극이 있다. 음극은 마이크로 주입 장치(micro-injection device)의 핀헤드(pinhead)에 연결되고, 반면에 양극은 상기 경화용액에 침지한 스테인레스 스틸 실크에 연결된다. 주입장치는 파클리탁셀 및 소디움 알지네이트의 혼합용액을 포함하고, 상기 경화용액에 적하되어 마이크로스피어를 형성한다.
수득된 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관색전제는 소위 '웨트볼(wet ball)'이라는 경화용액에 보유되어 있는 마이크로스피어이다. 이것의 직경은 200-550㎛ 또는 400-750㎛ 또는 600-950㎛의 범위일 수 있다.
수득된 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관색전제를 옮겨담은(decant) 후, 마이크로스피어를 베이킹 오븐에 넣어 건조시킨 다음 밀봉하여 보관한다. 수득된 분말상 과립은 '드라이볼(dry ball)'이라고 칭한다. 이것의 직경은 100-350㎛ 또는 200-550㎛ 또는 400-750㎛이다.
중재 방사선요법(intervention radiotherapy) 또는 중재 초음파를 이용하여 도관(duct)을 표적기관(target organ)의 섭식동맥에(feeding artery) 삽입하여 동맥조영술을 수행한다. 색전 마이크로스피어의 선택된 직경은 동맥조영술의 결과에 따라 결정된다. 초선택적 마이크로-도관을 사용하여, 사용하는 동안 무균조작으로 색전을 실행한다. 병마개를 개봉하고, 가만히 방치하여 침전시킨 후, 인젝터를 사용하여 병으로부터 보존액(즉, 경화용액)을 추출하고, 동량의 생리식염수(normal saline)을 첨가하여 마이크로스피어를 3회 동안 세정한다. 또는 병에서 보존액(즉, 경화용액)을 추출하고 동량의 생리식염수를 첨가하고, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60ml의 생리식염수를 사용하여 마이크로스피어를 한번 세정하고, 세정용액은 버린 후, 적정량 또는 희석된 조영제(contrast medium)를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는(floating) 마이크로스피어는 남겨둔다.), 투시검사(fluoroscopy)하에서 도관에 의하여 굳어진 상태(concrete condition)에 따라 조영제의 유동률(flow rate)이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전(embolism)이 완료될 때까지 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 과잉복용 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
만일 파크리탁셀 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제가 분말상 과립이라면, 밀봉된 용기에 보존된 드라이볼을 생리식염수에 녹여서 부풀리고 (웨트볼(wet ball)) 그 후 적정량 또는 희석된 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둔다.), 그 후 이미지 다큐멘테이션(image documentation) 장비의 모니터 하에서 초선택적 도관에 의해 색전에 영향을 받는 부분의 혈관에, 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지 - 즉,색전이 완료될 때까지 - 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 과잉복용 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
다음은 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한 것이다. 하지만 이것이 발명 보호범위에 대하여 어떠한 제한을 갖는다는 뜻은 아니다.
실시예 1 :
파크리탁셀함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 준비
① 유리기구의 준비:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 고온의 베이킹 오븐에 3시간 동안 넣어 두었다. (박테리아를 죽이고 열 소스(source)를 제거하기 위하여)
② 파크리탁셀 용액의 조제:
시중에서 구입이 용이한 1.5kg 파크리탁셀을 계량하여 상기 언급한 유리기구 에 두었다. 글리콜에 의하여 모두 용해될 때까지 적하시켰다. 10 mol/L 농도의 파크리탁셀 용액을 수득하였다.
③ 소디움 알지네이트 용액의 준비:
시중에서 구입이 용이한 2.0kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 놓고 생리식염수(normal saline)을 첨가하고 모두 용해될 때까지 교반하여 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
④ 1% CaCl2 용액의 조제:
⑤ 상기 언급된 파크리탁셀 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하여 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
⑥ 상기 혼합물을 1회용 무균인젝터를 사용하여 추출하고, 고압 정전기 마이크로스피어 액체방울 발생장치를 통하여 상기 CaCl2 용액을 첨가하였다. 수득된 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 용기의 바닥에 가라앉았다. 마이크로스피어의 직경은 200-550㎛이다.
상기 용기의 상층 용액을 옮겨 담고(decant), 마이크로비드를 베이킹오븐에 넣고 건조시킨 후, 밀봉하여 보관하였다. 수득된 드라이볼의 직경은 100-350㎛이다. 드라이볼을 사용하기 전에 몇 분간 생리식염수에 담금으로써(soaking) 웨트볼로 축소시켰다. 상기 언급한 용기에서 상층 용액을 디캔트 한 후 물로 두번 헹궈내어 당분간 사용할 수도 있다.
미오메트리얼 글랜드(myometrial gland)를 지닌 환자들에게, 중재 방사선요 법 또는 중재 초음파를 이용하여 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여 동맥조영술을 수행한다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 200-650㎛의 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택한다. 초선택적 마이크로-도관을 사용하여, 사용하는 동안 무균조작으로 색전을 실행한다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 동안 세정한다. 또는 병에서 CaCl2용액을 추출하여 동량의 생리식염수를 첨가하고, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둔다.) 투시검사(fluoroscopy)하에서 굳어진 상태에 따라 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될 때까지 도관에 의하여 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 과잉복용 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 2 :
파크리탁셀함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 준비
① 유리기구의 준비:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 고온의 베이킹 오븐에 3시간 동안 넣어 두었다. (박테리아를 죽이고 열 소스(source)를 제거하기 위하여)
② 파크리탁셀 용액의 조제:
시중에서 구입이 용이한 2kg 파크리탁셀을 계량하여 상기 언급한 유리기구에 두었다. 생리식염수와 알코올에 의하여 모두 용해될 때까지 적하시키면 파크리탁셀 용액이 수득되었다.
③ 소디움 알지네이트 용액의 준비:
시중에서 구입이 용이한 20kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 놓고 생리식염수를 첨가하고 모두 용해될 때까지 교반하여 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
④ 10% CaCl2 용액의 조제:
⑤ 상기 언급된 파크리탁셀 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하여 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
⑥ 상기 혼합물을 1회용 무균 인젝터를 사용하여 추출하고 고압 정전기 마이크로스피어 액체방울 발생장치를 통하여 상기 CaCl2 용액을 첨가하였다. 수득된 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 용기의 바닥에 가라앉았다. 마이크로스피어의 직경은 400-750㎛이다.
상기 용기의 상층 용액을 옮겨 담고, 마이크로비드를 베이킹 오븐에 넣고 건조시킨 후, 밀봉하여 보관하였다. 수득된 드라이볼의 직경은 200-550㎛이다. 드라이 볼을 사용하기 전에 몇 분간 생리식염수에 담금으로써 웨트볼로 축소시켰다. 상 기 언급한 용기에서 상층 용액을 디캔트 한 후 물로 두 번 헹궈내어 당분간 사용할 수도 있다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 중재 방사선요법 또는 중재 초음파를 이용하여 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여 동맥조영술을 수행한다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 400-750㎛의 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택한다. 초선택적 마이크로-도관을 사용하여, 사용하는 동안 무균조작으로 색전을 실행한다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 CaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 동안 세정한다. 또는 병에서 CaCl2용액을 추출하고 동량의 생리식염수를 첨가하고, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둔다.) 투시검사(fluoroscopy)하에서 굳어진 상태에 따라 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될때까지 도관에 의하여 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 과잉복용 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
실시예 3 :
파크리탁셀함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어의 제조
1. 랩핑(wrapping) 전의 준비
① 유리기구의 준비:
깨끗한 유리기구를 건조하여 300℃의 고온의 베이킹 오븐에 3시간 동안 넣어 두었다. (박테리아를 죽이고 열 소스(source)를 제거하기 위하여)
② 파크리탁셀 용액의 조제:
시중에서 구입이 용이한 2kg 파크리탁셀을 계량하여 상기 언급한 유리기구에 두었다. 아세톤에 의하여 모두 용해될 때까지 적하시키면 파크리탁셀 용액이 수득되었다.
③ 소디움 알지네이트 용액의 준비:
시중에서 구입이 용이한 150kg 소디움 알지네이트를 계량하여 유리기구에 놓고 생리식염수를 첨가하고 모두 용해될 때까지 교반하여 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
④ 6% BaCl2 용액의 조제:
⑤ 상기 언급된 파크리탁셀 용액과 소디움 알지네이트 용액을 혼합하여 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 용액을 수득하였다.
⑥ 상기 혼합물을 1회용 무균 인젝터를 사용하여 추출하고, 고압 정전기 마이크로스피어 액체방울 발생장치를 통하여 상기 BaCl2 용액을 첨가하였다. 수득된 파크리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어는 용기의 바닥에 가라앉았다. 마이크로스피어의 직경은 600-950㎛이다.
상기 용기의 상층 용액을 옮겨 담고, 마이크로비드를 베이킹 오븐에 넣고 건조시킨 후, 밀봉하여 보관하였다. 수득된 드라이볼의 직경은 400-750㎛이다. 드라이볼을 사용하기 전에 몇 분간 생리식염수에 담금으로써 웨트볼로 축소시켰다. 상기 언급한 용기에서 상층 용액을 디캔트 한 후 물로 두번 헹궈내어 당분간 사용할 수도 있다.
히스테로미오마(hysteromyoma)를 지닌 환자들에게, 중재 방사선요법 또는 중재 초음파를 이용하여 표적기관의 섭식동맥에 도관을 삽입하여 동맥조영술을 수행한다. 동맥조영술의 결과에 따라 직경 600-750㎛의 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 선택한다. 초선택적 마이크로-도관을 사용하여, 사용하는 동안 무균조작으로 색전을 실행한다. 인젝터를 사용하여 병으로부터 BaCl2용액을 추출하고, 동량의 생리식염수를 첨가하여 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어(웨트볼)를 3회 동안 세정한다. 또는 병에서 BaCl2용액을 추출하고 동량의 생리식염수를 첨가하고, 생리식염수와 마이크로스피어를 무균접시에 붓는다. 50-60mL의 생리식염수를 사용하여 마이크로스피어를 한번 세정하고 세정용액은 버린 후 적정량 또는 조영제를 첨가하여 고르게 혼합하고(조영제에 완전히 부유해 있는 마이크로스피어는 남겨둔다.) 투시검사(fluoroscopy)하에서 굳어진 상태에 따라 조영제의 유동률이 명백하게 감소될 때까지, 즉,색전증이 완료될때까지 도관에 의하여 병소(foci)에 천천히 또는 여러번에 걸쳐서 천천히 주입한다(색전제의 과잉복용 금지). 동맥조영술은 색전제의 효과를 판단하기 위하여 재실행된다.
본 발명에서 소디움 알지네이트의 담체물질은 자연추출물이다. 다당류나트륨염은 자연 식물인 갈조류(brown algae)로부터 추출된 β-D-만니톨(mannitol) 및 α-글로스(gulose)의 혼합으로 구성된다. 선형 고분자(linear macromolecule)의 한 종류로서, 이것의 분자량은 50,000-100,000 달톤이다. 이것은 높은 수용해도를 가지고, 물에 용해된 후 점성의 콜로이드를 형성할 수도 있다. 이것은 칼슘이온의 작용하에서 고분자 결합들 사이에서 가교결합과 고체화를 생성할 수도 있다. 이것은 임상 필요에 따라 다른 크기에서, 고체구형 또는 구형과 같은 고체 마이크로스피어로 가공될 수 있다. 이러한 종류의 마이크로스피어는 좋은 생체적합성을 갖는다. 살아있는 유기체의 생체내에서, 칼슘이온은 점차 추출되어지고, 마이크로스피어는 3-6개월 내에 분자의 연결이 끊어져(de-linking) 무독성으로 분해된다. 분해되는 동안 조직파편(debris)은 생성되지 않으며, 표적기관에서 영구적인 혈관색전(ebolism)을 생기게 할지도 모른다. (색전이 2개월 동안 혈관 안에 남아있게 되면 혈관내의 혈전(thrombus)이 형성될 수 있고 영구적인 색전의 목표를 달성하게 된다.) 따라서,치료의 목적을 달성하게 된다.
실제 수술에서, 치료부위 주위에 소동맥혈관 또는 물리적 방해물인 종양(clogging tumor)에 의해 이러한 종류의 "생물학상의 다기능성 마이크로스피어" 혈전물질을 사용하는 것은, 혈관폐쇄, 치료될 부위에서 조직의 혈액 및 영양분의 공급 차단을 일으킬 수 있어서 국소빈혈과 저산소증으로 인한 위축증과 괴사를 유 발한다. 한편, 이것은 표적기관의 혈액공급을 감소시킴으로써 수술에서 유리한 조건을 제공한다. 따라서, 부인과 질병의 치료에서 약물의 담체로 이러한 마이크로스피어를 채택함으로써 시간조절(timing), 위치결정(positioning), 오리엔테이션 방법(orientation way)으로 국부적 병소의 조직으로 서서히 방출하여 치료상의 효율성을 크게 향상시키는, 색전 및 약물에서 이중의 치료효과를 나타낸다.
본 발명에서 항종양표적 약물에 첨가하는 담체로서 선택된 소디움 알지네이트는, 파클리탁셀의 특이한 항암 메카니즘 및 임상적용에 의하여 - 안전성, 무독성, 비-면역원성, 무고유독성(no inherent toxicity), 세대에 걸친 무해성, 비-발암성 등을 고려하여 소디움 알지네이트 마이크로스피어 색전제의 임상실습 전의 결합에 의하여, 소디움 알지네이트 마이크로스피어의 반침투네트워크 구조와 분해할 수 있는 주성분 - 국부적으로 시간조절, 위치결정, 오리엔테이션 방법으로 목표약물을 방출하여 암세포를 죽이고 치료대상에 도달한다;
파클리탁셀함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관색전제의 연구에서, 파크리탁셀은 물에 용해되지 않고, 패킹된 파크리탁셀 방울은 침전되지 않으며 추출된 비결정체의 마이크로스피어를 형성하지 않는다. 이러한 공정이 본 연구에서 완성되었다. 특정 혼합 시약, 유기용매 등을 첨가한 후, 농도, 빈도, 속도를 조절하여 잘 채워진 마이크로스피어는 평평하고, 둥글며 부드러워 약물에 고르게 분산(scattering)된다. 이 약물은 약의 활성그룹을 보호하기 위하여 마이크로스피어에 의해 운반되어지며 생체 내의 체내환경에서 안정성을 유지하고, 인체로부터 파크리탁셀의 누출(leakage)을 아주 빠르고 신속하게 방지하여 임상적용에 필요한 요 건에 도달시킨다.
본 발명의 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는, 약물 마이크로스피어의 담체량을 풍부하게 하고, 좀 더 긴 생체내 체류시간, 뛰어난 표적 방향성에 기여하는, 가장 유망한 표적 방출 약물 시스템이 된다.
파클리탁셀의 농도가 10mol/L이면, 제조된 약물의 마이크로스피어에서 파클리탁셀 결정이나 약물의 마이크로스피어 축적이 위상차현미경에 의하여 관찰되지 않는다. 게다가 이것은 4℃에서 30일 동안 좋은 물리적, 화학적 안정성을 유지한다.
파클리탁셀의 농도가 30 mol/L이면, 대부분의 파클리탁셀 결정과 약물의 마이크로스피어 축적이 현미경 하에서 관찰될 수 있다. 소디움 알지네이트로 만들어진 마이크로스피어 과립 표면은 일정한 음전하를 가져서 과립들 간에 서로 밀어낸다. 적용에 있어서 복용량은 병소에 의해 선택된다.
중재방사선요법 또는 관여 초음파를 이용하여 표적기관(target organ)의 섭식동맥에 도관(duct)을 삽입한다. 동맥조영술 후에 인젝터를 사용하여 약물의 마이크로스피어와 조영제를 혼합하여 천천히 주입한다. 이것은 도관에서 응집되지 않고 도관을 차단하지 않는다.

Claims (10)

  1. 소디움 알지네이트, 약물 담체 및 파클리탁셀을 함유하고, 상기 파클리탁셀은 상기 소디움 알지네이트에 의해 감싸여진 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 소디움 알지네이트와 상기 파클리탁셀의 중량비는 1:1 내지 90:1인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 2가 금속 양이온 경화 용액에 보존되어 있는 마이크로비드 또는 마이크로스피어인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 분말상 과립인 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 경화 용액에 보존된 마이크로비드 또는 마이크로스피 어의 직경은 300-550㎛ 또는 500-750㎛ 또는 700-950㎛의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  6. 제4항에 있어서, 상기 분말상 과립의 직경은 100-350㎛ 또는 200-550㎛ 또는 400-750㎛의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제.
  7. 다음 단계를 포함하는, 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제의 제조방법:
    (1) 파클리탁셀을 비율에 맞게 계량하고 유기용매에 용해시켜 파클리탁셀 용액을 수득하는 단계;
    (2) 소디움 알지네이트를 비율에 맞게 계량하고 용해시켜 소디움 알지네이트 용액을 수득하는 단계;
    (3) CaCl2 또는 BaCl2 를 계량하고 1-10% 용액내에 분배하여 경화용액을 수득하는 단계; 및
    (4) 고압 정전기 마이크로스피어 액체 방울 발생장치(high pressure static electricity microsphere liquid droplet generation device)를 이용하여, 상기 수득한 파클리탁셀 용액 및 소디움 알지네이트 용액을 혼합한 다음, 상기 수득한 경화용액과 혼합시켜 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전 제를 수득하는 단계.
  8. 제7항에 있어서, 상기 고압 정전기 마이크로스피어 액체 방울 발생장치(high pressure static electricity microsphere liquid droplet generation device)는 하나의 정전기 발생장치를 포함하고,
    상기 장치 상에 음극과 양극이 있고, 상기 음극은 마이크로-주입 장치의 핀헤드에 연결되고, 반면에 상기 양극은 상기 경화 용액에 침지한 스테인레스 스틸 실크에 연결되며,
    상기 주입장치는 파클리탁셀 및 소디움 알지네이트의 혼합용액을 포함하고, 상기 경화용액에 적하되어 마이크로스피어를 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 분말상 과립은 파클리탁셀-함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어를 건조하여 수득되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 함유 소디움 알지네이트 마이크로스피어 혈관 색전제는 이미지 다큐멘테이션 장비의 모니터 하에 초선택적 도관에 의해 영향을 받는 부분의 혈관에서 폐색(embolization)을 일으키는 것을 특징으로 하는 제제.
KR1020077008633A 2004-09-16 2005-03-16 파클리탁셀-소디움 알지네이트 마이크로스피어의 혈관색전제 및 그 제조방법 KR100915601B1 (ko)

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