CN101401792A - 一种纳米囊及纳米囊复合微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纳米囊及纳米囊复合微球的制备方法，纳米囊的制备方法包括如下步骤：步骤1：制备甲氨蝶呤碱性溶液和PLGA－CH2Cl2溶液；步骤2：将甲氨蝶呤碱性溶液注入PLGA－CH2Cl2溶液中，超声乳化后得到W/O初乳；步骤3：将上述初乳加入到胆酸钠中，超声乳化后得到W/O/W复乳；步骤4：将所得复乳置于胆酸钠中在室温下减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液。纳米囊复合微球的制备方法包括：步骤a：制备纳米囊；步骤b：制备纳米囊复合微球。本发明所制备的纳米囊颗粒大小均匀载药量和包封率较高，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备用于骨肿瘤治疗的纳米囊及纳米囊复合微球的方法。
背景技术
骨肿瘤治疗是集手术、化疗和放疗相结合的综合治疗，由于四肢恶性骨肿瘤的保肢治疗，脊柱恶性骨肿瘤毗邻结构复杂，病灶难以彻底切除，术后防止复发就成为越来越重要的问题，而这一问题和肿瘤切除后骨重建所需大量植骨材料的缺乏仍是困扰外科医师的难题，是影响骨肿瘤治疗效果和治疗观念发展的瓶颈，也是目前研究的热点和难点。
目前对于骨肿瘤的治疗方法的研究主要集中在肿瘤切除后重建材料和术后化疗给药方案及途径的研究两个方面，在骨重建替代材料方面目前主要有自体骨、异体骨、骨水泥和各种人工假体等。术后化疗方案及用药途径方面主要集中在开发高效低毒的药物或剂型，以及开发不同的给药途径方面。
关于术后化疗药物的开发主要的研究方向分为两个方面，一是研究具有较高活性同时毒性较低的药物和剂型，目前关于这方面的研究国内外都开展的如火如荼，但还没有理想的药物和剂型应用到临床；另一方面是采用现有具有良好抗肿瘤活性的药物通过改变其进入体内的方式，使其能够通过外科植入需要用药的局部，通过药物缓释作用达到在局部具有较长时间的药物存在，同时在缓释的具有较高的药物浓度，进而发挥较好的局部抗肿瘤活性，同时由于缓释主要在肿瘤切除后活在在肿瘤所在部位，全身药物浓度相对较低，因此化疗药物的全身毒副作用相对较小，通过对不同化疗药物的联合载药可以进行局部联合化疗方案，进而实现较理想的治疗肿瘤作用。现在已经有了多种的化疗药物缓释剂型的出现，但由于药物缓释时间和缓释的药物浓度与骨肿瘤局部缓释用药的要求不吻合至今也没有在临床上广泛应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种纳米囊及纳米囊复合微球的制备方法，所制备的纳米囊及纳米囊复合微球均具有峰值释放药物和平稳释放药物的特点，体外对骨肉瘤细胞具有较好的长期杀伤作用，在其药物释放的过程中与直接给药相似。
为了解决上述问题，本发明提供了一种纳米囊的制备方法，包括如下步骤：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将100～200mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为20～40mg/ml的PLGA-CH2Cl2溶液；
步骤2：取20～100μl甲氨蝶呤碱性溶液注入0.5～4ml的PLGA-CH2Cl2溶液中，超声乳化后得到W/O(水相/油相)初乳；
步骤3：将上述初乳加入到1～4at％(质量百分比)胆酸钠0.5～4ml中，超声乳化后得到W/O/W(水相/油相/水相)复乳；
步骤4：将所得复乳置于10～100ml 0.5at％胆酸钠中在室温下减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于2～10℃下离心、沉淀，并洗去未包裹的游离MTX(甲氨蝶呤)，纳米囊粒沉淀用1～10ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为3～10at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
优选地，在所述步骤2和步骤3中采用超声波细胞粉碎机进行超声乳化。
优选地，在所述步骤4中采用旋转蒸发仪进行减压蒸发。
本发明还提供了一种纳米囊复合微球的制备方法，包括如下步骤：
步骤a，制备纳米囊，包括如下步骤：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将100～200mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为20～40mg/ml的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液；
步骤2：取20～100μl的甲氨蝶呤碱性溶液注入0.5～4ml的PLGA-CH2Cl2溶液，超声乳化后得到W/O(水相/油相)初乳；
步骤3：将上述初乳加入到0.5～4ml的1～4at％胆酸钠中，超声乳化后得到W/O/W(水相/油相/水相)复乳；
步骤4：将所得复乳置于10～100ml 0.5at％的胆酸钠中在室温下减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于2～10℃下离心、沉淀，洗去未包裹的游离MTX(甲氨蝶呤)，纳米囊粒沉淀用1～10ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为3～10at％，冷冻干燥即得纳米囊粒；
步骤6：将纳米囊粒加入到10at％的聚乙二醇唬拍酸维他命E(VitaminETPGS)溶液中，充分搅拌混匀；
步骤b，制备纳米囊复合微球，即将100～250mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成20～50mg/ml的溶液，取2ml该溶液然后再加入5～15mg MTX(甲氨蝶呤)，用乳匀机分散均匀，迅速倒入100ml 2～5at％聚乙烯醇溶液中，在常温下快速搅拌，再将步骤6所制备的纳米囊聚乙二醇琥珀酸维他命E溶液2ml快速倒入并强力搅拌1～3秒后用微孔滤膜抽滤，用去离子水洗，最后干燥，即制得MTX纳米囊复合微球。
优选地，在所述步骤2和步骤3中采用超声波细胞粉碎机进行超声乳化。
优选地，在所述步骤4中采用旋转蒸发仪进行减压蒸发。
本发明所制备的纳米囊具有如下优点：纳米囊颗粒大小均匀，粒径大小为100～220nm，表面光滑，载药量和包封率较高，制备工艺简单，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点；
本发明所制备的纳米囊复合微球具有如下优点：本纳米囊复合微球的组成内部由化疗药物纳米囊组成，在微球降解的过程中可以释放出完整的化疗药物纳米囊微球，纳米囊复合微球粒径大小为40～50μm，微球得载药量为5.1～8.4％，包封率为65～85％，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点，有效抗肿瘤活性药物释放时间达26～32天。从而使微球释药可以出现峰值释药和平稳释药交替出现的特点，符合抗肿瘤药物的最佳用药特点，并且在释药过程中有2～3个高峰释药节段，平稳释药节段在植入局部即可维持需要的抗肿瘤浓度，峰值释药节段在局部可以达到有效抗肿瘤药物浓度的20倍，而全省毒副作用较小。
具体实施方式
实施例1(纳米囊的制备)
本实施例的纳米囊的制备工艺具体如下：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将100mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为20mg/ml的(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液；
步骤2：取20μl的MTX碱性溶液注入0.5ml的PLGA-CH2Cl2溶液，用超声波细胞粉碎机120w连续超声15s乳化后，得到W/O初乳；
步骤3：将上述初乳加入到0.5ml的1at％胆酸钠中，用超声波细胞粉碎机120w脉冲超声15s，每次间隔1s乳化后，得到W/O/W复乳；
步骤4：将所得复乳置于10ml含有0.5at％胆酸钠中，于旋转蒸发仪中室温减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于2℃下11000×g离心45min，弃去上清液，沉淀，用蒸馏水洗2次，除去未包裹的游离MTX，纳米囊粒沉淀用1ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为3at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
经过本实施例所制备的纳米囊的粒径为160±6.2nm。MTX纳米囊为球形，表面光滑，纳米粒大小分布均匀，纳米粒稳定性经ANOVA分析冻干前后粒径无显著性差异，纳米粒稳定性良好，纳米粒平均载药量为1.3±0.08％；药物包封率为59.2±0.08％；化疗药物纳米囊体外药物释放测定，12h药物释放9.41±2.26％，24h药物释放16.56±2.39％，96h药物释放34.49±9.30％；20天药物释放86.4±11.02％。MTX-NP精密度考察样品日内、日间精密度RSD均＜5％。
实施例2(纳米囊的制备)
本实施例的纳米囊的制备工艺具体如下：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将150mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为30mg/ml的(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液；
步骤2：取50μl的MTX碱性溶液注入0.5ml的PLGA-CH2Cl2溶液，用超声波细胞粉碎机120w连续超声15s乳化后，得到W/O初乳；
步骤3：将上述初乳加入到2ml的1at％胆酸钠中，用超声波细胞粉碎机120w脉冲超声15s，每次间隔1s乳化后，得到W/O/W复乳；
步骤4：将所得复乳置于40ml含有0.5at％胆酸钠中，于旋转蒸发仪中室温减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于4℃下11000×g离心45min，弃去上清液，沉淀，用蒸馏水洗2次，除去未包裹的游离MTX，纳米囊粒沉淀用5ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为5at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
经过本实施例所制备的纳米囊的粒径为121±5.4nm。MTX纳米囊为球形，表面光滑，纳米粒大小分布均匀，纳米粒稳定性经ANOVA分析冻干前后粒径无显著性差异，纳米粒稳定性良好，纳米粒平均载药量为1.4±0.11％；药物包封率为51.2±0.14％；化疗药物纳米囊体外药物释放测定，12h药物释放10.41±2.33％，24h药物释放15.12±2.44％，96h药物释放36.32±8.51％；20天药物释放90.4±9.62％。MTX-NP精密度考察样品日内、日间精密度RSD均＜5％。
实施例3(纳米囊的制备)
本实施例的纳米囊的制备工艺具体如下：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将200mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为40mg/ml的(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液；
步骤2：取100μl的MTX碱性溶液注入0.5ml的浓度为40mg/ml PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液，用超声波细胞粉碎机120w连续超声15s乳化后，得到W/O初乳；
步骤3：将上述初乳加入到4ml的1at％胆酸钠中，用超声波细胞粉碎机120w脉冲超声15s，每次间隔1s乳化后，得到W/O/W复乳；
步骤4：将所得复乳置于100ml含有0.5at％胆酸钠中，于旋转蒸发仪中室温减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于10℃下11000×g离心45min，弃去上清液，沉淀，用蒸馏水洗2次，除去未包裹的游离MTX，纳米囊粒沉淀用10ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为10at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
经过本实施例所制备的纳米囊的粒径为186±11.4nm，MTX纳米囊为球形，表面光滑，纳米粒大小分布均匀，纳米粒稳定性经ANOVA分析冻干前后粒径无显著性差异，纳米粒稳定性良好，纳米粒平均载药量为1.3±0.21％；药物包封率为61.2±2.23％；化疗药物纳米囊体外药物释放测定，12h药物释放9.41±1.74％，24h药物释放16.12±1.85％，96h药物释放33.72±6.98％；20天药物释放88.4±6.72％。MTX-NP精密度考察样品日内、日间精密度RSD均＜5％。
实施例4(纳米囊复合微球的制备)
步骤a，制备纳米囊，按照实施例1的方式制备，将所制备的纳米囊粒加入到10％的聚乙二醇唬拍酸维他命E(VitaminETPGS)溶液中，充分搅拌混匀；
步骤b，制备纳米囊复合微球，即先将100mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成20mg/ml的溶液，取2ml浓度为20mg/ml的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液，然后再加入5mg MTX(甲氨蝶呤)，用乳匀机分散均匀，迅速倒入100ml 2at％聚乙烯醇溶液中，在常温下快速搅拌，再将步骤a中所制备的纳米囊的聚乙二醇琥珀酸维他命E溶液2ml快速倒入并强力搅拌1秒后用微孔滤膜快速抽滤，用去离子水洗，最后干燥，即制得纳米囊复合MTX药物微球。
经过本实施例所制备的微球的粒径为40.40±2.11μm。微球得载药量为5.4±0.31％，包封率为68.4±3.5％，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点，具有两个释药高峰，有效抗肿瘤活性药物释放时间达26天。
实施例5(纳米囊复合微球的制备)
步骤a：同实施例4；
步骤b：制备纳米囊复合微球，即先将150mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成30mg/ml的溶液，取2ml浓度为30mg/ml的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液，然后再加入10mg MTX(甲氨蝶呤)，用乳匀机分散均匀，迅速倒入100ml3at％聚乙烯醇溶液中，在常温下快速搅拌，再将步骤a所制备的纳米囊的聚乙二醇琥珀酸维他命E溶液2ml快速倒入并强力搅拌1秒后用微孔滤膜快速抽滤，用去离子水洗，最后干燥，即制得纳米囊复合MTX药物微球。
经过本实施例所制备的微球的粒径为48.40±2.16μm。微球得载药量为6.8±0.42％，包封率为61.4±5.5％，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点，具有两个释药高峰，有效抗肿瘤活性药物释放时间达31天。
实施例6(纳米囊复合微球的制备)
步骤a：同实施例4；
步骤b：制备纳米囊复合微球，即先将250mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成50mg/ml的溶液，取2ml浓度为30mg/ml的PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)-CH2Cl2溶液，然后再加入15mg MTX，用乳匀机分散均匀，迅速倒入100ml 5at％聚乙烯醇溶液中，在常温下快速搅拌，再将步骤a所制备的纳米囊的聚乙二醇琥珀酸维他命E溶液2ml快速倒入并强力搅拌1秒后用微孔滤膜快速抽滤，用去离子水洗，最后干燥，即制得纳米囊复合MTX药物微球。
经过本实施例所制备的微球的粒径为42.60±3.22μm。微球得载药量为7.4±0.53％，包封率为58.4±4.9％，药物释放具有峰值释药和平稳释药的特点，具有两个释药高峰，有效抗肿瘤活性药物释放时间达30天。
纳米囊复合微球的抗肿瘤活性实验
步骤1：制作裸鼠皮下骨肉瘤模型18只，将荷瘤裸鼠随机分为A、B、C三组，每组6只，当肿瘤长到1.0×1.0cm大小时，手术大部分切除肿瘤；
步骤2：采用实施例5的方法制得的载MTX纳米囊复合微球和采用实施例5方法但不加MTX的空白纳米囊复合微球。将载MTX纳米囊复合微球植入到A组肿瘤切除后的瘤床部位，将空白不含药物的纳米囊复合微球植入到B、C两组的肿瘤切除后的瘤床部位。
步骤3：A组观察肿瘤复发的情况，B组按照0.1mg/Kg体重计算连续给每只裸鼠用药连续10天，C组为对照组，不用任何干预措施。
30天后观察并处死三组裸鼠肿瘤复发情况，A组6只裸鼠全部成活，肿瘤无复发，处死动物后解剖各脏器未发现肿瘤转移；B组用药第8天1只裸鼠死亡，14、18天各死亡1例，其余3例成活，有1例肿瘤局部复发，处死动物后解剖各脏器未发现肿瘤转移；C组第27天死亡1例，其余5例肿瘤均原位复发，处死动物后解剖各脏器4例有肺转移、3例肝转移。提示载MTX纳米囊复合微球具有良好的抗肿瘤活性。
综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1、一种纳米囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将100～200mgPLGA溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为20～40mg/ml的PLGA-CH2Cl2溶液；
步骤2：取20～100μl甲氨蝶呤碱性溶液注入0.5～4ml的PLGA-CH2Cl2溶液中，超声乳化后得到W/O初乳；
步骤3：将上述初乳加入到1～4at％胆酸钠0.5～4ml中，超声乳化后得到W/O/W复乳；
步骤4：将所得复乳置于10～100ml 0.5at％胆酸钠中在室温下减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于2～10℃下离心、沉淀，并洗去未包裹的游离MTX，纳米囊粒沉淀用1～10ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为3～10at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
2、如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤2和步骤3中采用超声波细胞粉碎机进行超声乳化。
3、如权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述步骤4中采用旋转蒸发仪进行减压蒸发。
4、一种纳米囊复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤a，制备纳米囊，包括如下步骤：
步骤1：取100mg甲氨蝶呤加入到0.25M NaOH溶液2ml中，制得50mg/ml的甲氨蝶呤碱性溶液；将100～200mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成浓度为20～40mg/ml的PLGA-CH2Cl2溶液；
步骤2：取20～100μl甲氨蝶呤碱性溶液注入0.5～4ml的PLGA-CH2Cl2溶液中，超声乳化后得到W/O(水相/油相)初乳；
步骤3：将上述初乳加入到1～4at％(质量百分比)胆酸钠0.5～4ml中，超声乳化后得到W/O/W(水相/油相/水相)复乳；
步骤4：将所得复乳置于10～100ml 0.5at％胆酸钠中在室温下减压蒸发，除去CH2Cl2，即得纳米囊粒悬液；
步骤5：将所制得的纳米囊粒悬液于2～10℃下离心、沉淀，并洗去未包裹的游离MTX(甲氨蝶呤)，纳米囊粒沉淀用1～10ml双蒸水吹打分散后，加入甘露醇至甘露醇终浓度为3～10at％，冷冻干燥即得纳米囊粒。
步骤6：将纳米囊粒加入到10％的聚乙二醇唬拍酸维他命E(VitaminETPGS)溶液中，充分搅拌混匀；
步骤b，制备纳米囊复合微球，即将100～250mgPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)溶于5ml二氯甲烷中，搅拌后充分溶解制成20～50mg/ml的溶液，取2ml该溶液然后再加入5～15mg MTX(甲氨蝶呤)，用乳匀机分散均匀，迅速倒入100ml 2～5at％聚乙烯醇溶液中，在常温下快速搅拌，再将步骤6所制备的纳米囊聚乙二醇琥珀酸维他命E溶液2ml快速倒入并强力搅拌1～3秒后用微孔滤膜抽滤，用去离子水洗，最后干燥，即制得MTX纳米囊复合微球。
5、如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤2和步骤3中采用超声波细胞粉碎机进行超声乳化。
6、如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤3中采用旋转蒸发仪进行减压蒸发。
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| CN103127002A (zh) * | 2013-03-11 | 2013-06-05 | 南京中医药大学 | 一种注射用载纳米粒的微球系统及其制备方法 |
| CN103127002B (zh) * | 2013-03-11 | 2015-03-18 | 南京中医药大学 | 一种注射用载纳米粒的微球系统及其制备方法 |
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| CN107348507A (zh) * | 2017-07-06 | 2017-11-17 | 天津工业大学 | 载β‑胡萝卜素聚乳酸(PLA)纳米粒的制备 |
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| CN114259606A (zh) * | 2022-01-27 | 2022-04-01 | 珠海市立通生物科技有限公司 | 一种药物球囊导管及药物球囊的表面处理方法 |
Also Published As
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|---|---|
| CN101401792B (zh) | 2010-12-01 |
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