KR20050044683A - 비오틴 중간체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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다나베 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 공업적으로 유리한 비오틴 합성 중간체의 제조 방법을 제공하고, 하기 화학식 II-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 개시한다.
<화학식 II-a>
식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
<화학식 I>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.

Description

비오틴 중간체 및 그의 제조 방법{Intermediate for Biotin and Process for Producing The Same}
본 발명은 비오틴 합성 중간체 및 그의 제조 방법, 및 이 중간체를 이용하는 비오틴 제조 방법에 관한 것이다.
비오틴은 사료 첨가물, 의약품 등으로서 유용한 비타민이며, 그의 제조 방법으로서는 예를 들면 화학식 로 표시되는 티에노이미다졸 화합물을 합성 중간체로서 사용하는 제조 방법(케미컬ㆍ리뷰즈(Chemical Reviews), 97권, 6호, 1755-1792쪽, 1997년, 일본 특허 공고 (소)49-32551호, 일본 특허 공고 (소)53-27279호, 일본 특허 공고 (평)3-66312호, 일본 특허 공고 (평)5-9064호) 등이 알려져 있다.
그러나, 이들 공지된 제조 방법은 그 제조 공정이 길고, 그 중간 공정에서 번잡한 광학 분할을 필요로 한다는 결점이 있었다.
본 발명의 목적은 공업적으로 유리한 비오틴의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
과제를 해결하기 위해 본 발명자들이 예의 연구한 결과, 비오틴 제조에 있어서 화합물 (I) 및 화합물 (III) 또는 디(이미다졸리디닐메틸)디술피드 화합물 (IV)를 합성 중간체로서 경유하는 제조 방법이 저렴하게 상기 티에노이미다졸 화합물을 제조할 수 있기 때문에 공업적으로 우수한 제조 방법이라는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 II-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기한 방법에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 필요에 따라 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환 및 환화시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기한 방법에 의해 하기 화학식 IV-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원하고, 필요에 따라 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 I-a>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 III>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환 및 환화시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R31은 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타내고, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 III>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 시안화 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 4-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하여 하기 화학식 5-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 얻어진 화합물 (5-a)에 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 시안화 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 5-a>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 7>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 6-a>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기한 방법에 의해 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 얻어진 화합물 (6-a)를 가수분해하여 하기 화학식 II-c로 표시되는 화합물을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (II-c)를 환 변환하여 하기 화학식 I-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 또한 얻어진 화합물 (I-b)를 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 6-a>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 I-a>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 III>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기한 방법에 의해 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 얻어진 화합물 (III)에 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (VI)을 환원하고, 필요에 따라 가수분해하고, 또한 필요에 따라 R1 및(또는) R2를 수소 원자로 변환하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, X1은 할로겐 원자를 나타내고, R4는 에스테르화된 카르복실기 또는 아미드화된 카르복실기를 나타낸다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV로 표시되는 디(이미다졸리디닐메틸)디술피드 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 IV>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 염소, 브롬, 염화수소 또는 브롬화수소로 처리한 아연 또는 마그네슘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
식 중, R은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 복소환식기(해당 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있음) 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기를 나타낸다.
식 중, X는 아연 또는 마그네슘을 나타내고, Y는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 하기 화학식 X으로 표시되는 염의 존재하에서 아연 또는 마그네슘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 VIII>
식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식 중, M은 금속 원자를 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<화학식 IX>
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (I)은 화합물 (II-a)를 환 변환시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 산소의 부재하에, 예를 들면 질소 또는 아르곤 등의 기류하에서 실시할 수 있다. 이 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 80 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (I), 화합물 (I-a), 화합물 (I-a'), 화합물 (I-b), 화합물 (II), 화합물 (II'), 화합물 (II-a), 화합물 (II-b), 화합물 (II-c), 화합물 (III), 화합물 (III-a), 화합물 (IV), 화합물 (IV-a), 화합물 (VI), 화합물 (6) 및 화합물 (6-a)의 R1 및 R2, 및 본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (3), 화합물 (4), 화합물 (4-a), 화합물 (5) 및 화합물 (5-a)의 R1, 및 화합물 7의 R2에 있어서, 벤질기의 벤젠환 상의 치환기로서는 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기를 들 수 있고, 벤즈히드릴기의 벤젠환 상의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기를 들 수 있으며, 트리틸기의 벤젠환 상의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이한 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기를 들 수 있다.
상기 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기에서의 각각의 벤젠환 상에는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 3개의 상기 치환기를 가질 수도 있다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (II-a), 화합물 (IV) 및 화합물 (IV-a)의 R3, 및 화합물 (II-b)의 R31에 있어서, 카르바모일기의 치환기로서는 동일하거나 또는 상이한 1 또는 2개의 알킬기를 들 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (I), 화합물 (I-a), 화합물 (I-a'), 화합물 (I-b), 화합물 (II), 화합물 (II'), 화합물 (II-a), 화합물 (II-b), 화합물 (II-c), 화합물 (III), 화합물 (III-a), 화합물 (IV), 화합물 (IV-a), 화합물 (VI), 화합물 (6) 및 화합물 (6-a)로서는, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기인 화합물이 바람직하다. 그 중, R1 및 R2가 모두 벤질기인 화합물이 특히 바람직하다. 또한, 화합물 (I), 화합물 (II), 화합물 (II-a), 화합물 (IV) 및 화합물 (IV-a)로서는 R3이 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기인 화합물이 바람직하다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (IV)는 화합물 (II)를 염기의 존재하에서 환 변환시킴으로써 제조할 수 있다.
염기로서는 탄산 알칼리 금속(탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 탄산 수소 알칼리 금속(탄산수소나트륨 등), 유기산 알칼리 금속염(아세트산나트륨 등), 수산화 알칼리 금속(수산화나트륨, 수산화칼륨 등), 수소화 알칼리 금속(수소화나트륨 등), 알칼리 금속 아미드(나트륨아미드, 리튬아미드 등), 알칼리 금속 알콕시드(나트륨메톡시드 등), 인산 알칼리 금속, 알칼리 금속(나트륨 등) 또는 유기 염기(트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 그 중 탄산수소나트륨, 아세트산 나트륨이 특히 바람직하다.
염기의 사용량은 화합물 (II)에 대하여 0.1 몰 당량 내지 100 몰 당량, 특히 1 몰 당량 내지 3 몰 당량 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 적당한 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘 또는 이들의 혼합 용매를 적절하게 사용할 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 80 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (IV)에는 부제 탄소에 기초한 광학 이성체가 존재하며, 라세미체, 광학 이성체 중 어느 하나일 수 있지만, 광학적으로 활성인 (+)-비오틴만이 생물학적 활성을 갖기 때문에, (+)-비오틴으로 효율적으로 유도하기 위해 이미다졸리딘환의 5 위치(-CH2S-가 결합되어 있는 위치)가 R 배치인 광학 활성체가 바람직하다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (VI)으로서는, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R4가 알콕시카르보닐기 또는 알킬카르바모일기인 화합물이 바람직하다. 그 중, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R4가 알콕시카르보닐기인 화합물이 특히 바람직하다.
화합물 (II) 및 화합물 (II-a)는 문헌[블러틴 오브 케미컬 소사이어티 오브 재팬(Bulletin of Chemical Society of Japan), 37권, 2호, 242-244쪽, 1964년], 문헌[애널리티컬 바이오케미스트리(Analytical Biochemistry), 138권, 449-450쪽, 1984년], 및 문헌[헤테로사이클즈(Heterocycles), 18권, 259-263쪽, 1982년] 등에 기재된 공지된 제조 방법, 또는 이들에 준한 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 예를 들면 이하와 같이 하여 제조할 수 있다.
식 중, X2는 할로겐 원자를 나타내고, R32는 카르복실기 또는 카르바모일기를 나타내며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화합물 (1)과 클로로포름산 페닐(또는 클로로포름산 알킬)로부터 화합물 (2)를 제조하는 공정은, 염기의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 실시할 수 있다. 염기로서는 수산화 알칼리 금속, 탄산 알칼리 금속, 탄산 수소 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕시드, 유기 염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디클로로메탄, 물 등을 들 수 있다. 이 반응은 -30 ℃ 내지 120 ℃, 특히 20 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (3)에서 R1이 수소 원자 이외의 치환기를 갖는 화합물은, 화합물 (2)와 R1-X2(R1의 클로라이드, 브로마이드 등)를 염기 및 디메틸술폭시드 등의 고극성 용매의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 수산화 알칼리 금속, 탄산 알칼리 금속, 탄산 수소 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕시드, 유기 염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 물, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 메탄올 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 12O ℃, 특히 15 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (4)는 화합물 (3)과 환원제를 산 또는 알킬화제의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, Red-Al(수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨), 디보란, 보란메틸술피드 착체 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 산으로서는 황산, 염화수소, 루이스산(트리메틸실릴클로라이드, 요오드, 염소, 보란트리플루오라이드에테르 착체 등) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 알킬화제로서는 디메틸황산, 요오드화 메틸, 벤질할라이드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 에탄올 등을 들 수 있다. 이 반응은 -30 ℃ 내지 120 ℃, 특히 0 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (5)는 화합물 (4)를 산화제의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 산화제로서는 (1) 디메틸술폭시드, 삼산화황피리딘 착염 및 아민(디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)을 포함하는 것, (2) 디메틸술폭시드, 옥살릴클로라이드 및 아민(디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)을 포함하는 것, (3) 디메틸술피드, 염소 및 아민(디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등)을 포함하는 것, (4) 차아염소산 소다, 탄산수소나트륨, 브롬화나트륨, 및 4-히드록시테트라메틸피페리딘옥시드 또는 그의 유도체(4-아미노테트라메틸피페리딘옥시드, 4-카르복시테트라메틸피페리딘옥시드, 4-시아노테트라메틸피페리딘옥시드 등)를 포함하는 것, (5) 크롬산 및 그의 염, (6) 금속 촉매(백금, 팔라듐 등) 및 산소, (7) 과산 및 과산화물, 또는 (8) 디메틸술폭시드, DCC(디시클로헥실카르보디이미드), 염기(피리딘 등), 산(트리플루오로아세트산, 인산 등)(Pfitzner-Moffatt 산화) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 물, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 이 반응은 -78 ℃ 내지 100 ℃, 특히 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화합물 (5)는 화합물 (3)의 카르복실기를 티오닐클로라이드, 염화옥살릴 등으로 할로겐화한 후, 금속 촉매(백금, 팔라듐 등) 및 수소를 사용하여 접촉 환원함으로써 화합물 (4)를 경유하지 않고 제조할 수도 있다.
화합물 (6)은 화합물 (5)를 R2-NH2와 반응시키는 공정 및 시안화 화합물과 반응시키는 공정을 용매 중 또는 무용매로 실시함으로써 제조할 수 있다. 화합물 (5)와 R2-NH2의 반응은 탈수제(분자체 4A, 황산마그네슘, 황산나트륨 등)의 존재하에 시안화 화합물과 반응시킴으로써 바람직하게 실시할 수 있다. 시안화 화합물로서는 시안화를 행할 때 통상 사용되는 화합물로서, 예를 들면 시안화수소산, 시안화 알칼리 금속 또는 유기 시아니드 등을 들 수 있고, 그 중 시안화 알칼리 금속이 바람직하게 사용된다. 시안화 알칼리 금속 화합물로서는 예를 들면 시안화리튬, 시안화나트륨, 시안화칼륨 등을 들 수 있고, 유기 시아니드로서는 예를 들면 트리메틸실릴시아니드, 트리부틸주석시아니드, 디메틸알루미늄시아니드, 테트라에틸암모늄시아니드 등을 들 수 있다.
용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, 아세톤, 아세트산에틸, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 화합물 (5)와 R2-NH2의 반응은 -50 ℃ 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다. 또한, 시안화 화합물과 반응시키는 공정은 -78 ℃ 내지 100 ℃, 특히 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (II')는 화합물 (6)을 사용하여 이하와 같이 제조할 수 있다.
R3이 카르복실기인 화합물 (II), 및 R31이 카르복실기인 화합물 (II-a)는 화합물 (6)을 산 또는 염기의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 산으로서는 황산, 염산 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는 수산화 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕시드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 디클로로메탄, 물, 테트라히드로푸란, 에탄올 등을 들 수 있다. 이 반응은 -30 ℃ 내지 200 ℃, 특히 0 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
R3이 카르바모일기인 화합물 (II), 및 R31이 카르바모일기인 화합물 (II-a)는 화합물 (6)을 산의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시키고, 또한 염기로 중화함으로써 제조할 수 있다. 산으로서는 과산화수소, 염산, 황산, 인산, 메탄술폰산 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 염기로서는 암모니아, 모노메틸아민, 디메틸아민, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 톨루엔, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1,4-디옥산, 메틸에틸케톤, 아세톤, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 크실렌, 메시틸렌, tert-부틸메틸에테르 등을 들 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 100 ℃, 특히 30 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
상기 반응에 있어서, 산으로서는 과산화수소수, 염기로서는 탄산칼륨 및 용매로서 디메틸술폭시드를 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 화합물 (1), 화합물 (2), 화합물 (3), 화합물 (4), 화합물 (5), 화합물 (6) 및 화합물 (II')에 대해서는 부제 탄소에 기초한 광학 이성체가 존재하며, 라세미체, 광학 이성체 중 어느 하나일 수 있지만, 광학적으로 활성인 (+)-비오틴만이 생물학적 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 방법에 의해 (+)-비오틴으로 효율적으로 유도하기 위해서는 이하의 각 광학 활성체가 바람직하다. 또한, 화합물 (II'-a)의 R31이 카르복실기인 화합물은 화합물 (II-c)이다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화합물 (4)는 문헌[헤테로사이클즈(Heterocycles), 18권, 259-263쪽, 1982년] 등에 기재된 공지된 제조 방법, 또는 이들에 준한 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 예를 들면 이하와 같이 하여 제조할 수도 있다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화합물 (11)은 시스테인과 트리포스겐(또는 포스겐, 클로로포름산 페닐, 클로로포름산 알킬 등)을 염기(수산화 알칼리 금속, 탄산 알칼리 금속, 탄산 수소 알칼리 금속 등)의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시키고, 또한 에탄올과 활성화제(티오닐클로라이드, 황산, 염화수소, 옥살릴클로라이드 등)의 존재하에 반응시켜 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 물, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 40 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (12)에 있어서, R1이 수소 원자 이외의 치환기를 갖는 화합물은 화합물 (11)과 R1-X2(R1의 클로라이드, 브로마이드 등)를 염기의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 염기로서는 탄산 알칼리 금속, 수소화 알칼리 금속, 알칼리 금속 아미드 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 N,N-디메틸아세트아미드, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 100 ℃, 특히 15 ℃ 내지 35 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (4)는 화합물 (12)를 환원제의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄, Red-Al, DIBAL(수소화디이소부틸알루미늄), 수소화붕소칼슘, 수소화붕소아연 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 에탄올, 메탄올, 물, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 이 반응은 -78 ℃ 내지 50 ℃, 특히 -20 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화합물 (5)는 문헌[J. Am. Chem. Soc., 112권, 7050-7051쪽, 1990년] 등에 기재된 공지된 제조 방법, 또는 이들에 준한 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 예를 들면 이하와 같이 하여 제조할 수도 있다.
식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
화합물 (13)은 화합물 (3)과 에탄티올을 활성화제의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 활성화제로서는 DCC, EDCㆍHCl(1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염), 클로로탄산에스테르류, 이소시아누르산 염화물, CDI(카르보닐디이미다졸) 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 이 반응에서 DMAP(1,4-디메틸아미노피리딘)를 더 첨가하면 반응이 신속하게 진행되기 때문에 바람직하다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 아세토니트릴, 아세톤, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등을 들 수 있다. 이 반응은 -50 ℃ 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (5)는 화합물 (13)을 환원제 및 촉매의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시켜 제조할 수 있다. 환원제로서는 트리에틸실란, 트리클로로실란, 트리페닐실란 등의 실란류 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 촉매로서는 수산화팔라듐, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙 등의 팔라듐 촉매 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 디클로로메탄, 아세톤, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 100 ℃, 특히 0 ℃ 내지 20 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 최종 목적물인 비오틴은 화합물 (I) 또는 화합물 (II-a)를 화합물 (III)으로 변환하고, 이어서 일본 특허 공개 (평)8-231553호, 일본 특허 공개 2000-191665호, 문헌[케미컬ㆍ리뷰즈(Chemical Reviews), 97권, 6호, 1755-1792쪽, 1997년] 등에 기재된 공지된 제조 방법, 또는 이들에 준한 제조 방법에 의해 제조할 수 있지만, 예를 들면 이하와 같이 하여 제조할 수도 있다.
식 중, X1은 할로겐 원자를 나타내고, R4는 에스테르화된 카르복실기 또는 아미드화된 카르복실기를 나타내며, 다른 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 화합물 (I)에서 R3이 시아노기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기인 경우, R3의 카르복실기(화합물 (I-a))로의 변환은 통상법에 의해, 예를 들면 문헌[이즈미야 노부오 외 저서, "펩티드 합성의 기초와 실험", 마루젠(주), 1985년)]이나, 문헌[그린(Greene) 외 저서, "프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)", 제2판, 존ㆍ윌리ㆍ앤드ㆍ존스사, 1991년)에 기재된 방법, 또는 이들에 준한 방법으로 가수분해에 의해 실시할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 수산화 알칼리 금속, 알칼리 금속 알콕시드 등의 염기, 무기산(염산, 황산 등) 등의 산을 이용한 가수분해에 의해 카르복실기로 변환시킬 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 아세트산, 물, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 이 가수분해 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 50 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (III)은 화합물 (II-b)를 산소의 부재하에, 예를 들면 질소 또는 아르곤 등의 기류하에 용매 중 또는 무용매로 환 변환 및 환화하거나, 또는 화합물 (I-a) 또는 화합물 (IV-a)를 용매 중 또는 무용매로 환화 및 에피머화함으로써 제조할 수 있다.
화합물 (II-b)의 환 변환 및 환화 공정에 사용하는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 80 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
본 발명에서의 화합물 (I-a) 또는 화합물 (IV-a)의 환화 및 에피머화는, 환화하고 나서 에피머화하는 공정(화합물 (III-a)를 경유하는 공정), 및 에피머화하고 나서 환화하는 공정(화합물 (I-a')를 경유하는 공정) 모두를 포함하는 것이다.
화합물 (I-a) 또는 화합물 (IV-a)의 환화 공정은 활성화제의 존재하에서 바람직하게 실시할 수 있다. 활성화제로서는 DCC, EDCㆍHCl, 시아누르산 염화물 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 환화 공정은 필요에 따라 하기 에피머화 공정에서 사용되는 염기의 존재하에서 실시할 수 있다. 에피머화 공정은 염기의 존재하, 또는 첨가물없이 가열만으로 바람직하게 실시할 수 있다. 염기로서는 피리딘, DBU(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔), 트리에틸아민 등의 유기 염기 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 에피머화 공정은 필요에 따라 산(p-톨루엔술폰산, 염화수소 등)의 존재하에서 실시할 수 있다.
환화 및 에피머화 공정에 사용하는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 피리딘, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 에탄올 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 120 ℃, 특히 0 ℃ 내지 70 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (VI)은 화합물 (III)과 화합물 (V)를 촉매의 존재하에 용매 중 또는 무용매로 반응시키고, 그 후 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다. 촉매로서는 수산화팔라듐, 팔라듐탄소, 산화팔라듐, 팔라듐블랙, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 가수분해 반응은 물 또는 산(p-톨루엔술폰산, 염산, 황산 등)의 존재하에서 바람직하게 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 등을 들 수 있다. 이 반응은 -20 ℃ 내지 200 ℃, 특히 30 ℃ 내지 50 ℃에서 바람직하게 진행된다.
비오틴 (VII)은 화합물 (VI)을 용매 중 또는 무용매로 환원한 후, 가수분해하고, 또한 화합물 (VI)의 R1 및(또는) R2가 수소 원자 이외의 기인 경우, 이 R 1 및(또는) R2를 수소 원자로 변환(보호기의 탈보호 반응)시킴으로써 제조할 수 있다.
환원 반응은, 예를 들면 수산화팔라듐, 팔라듐탄소, 팔라듐블랙, 염화팔라듐, 아세트산팔라듐, 산화팔라듐 등의 촉매의 존재하에 수소 첨가함으로써 바람직하게 실시할 수 있다. 가수분해 반응은, 예를 들면 수산화나트륨 등의 염기를 사용함으로써 바람직하게 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 50 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
또한, 화합물 (VI)의 R1 및(또는) R2가 수소 원자 이외의 기인 경우, 이 R1 및(또는) R2를 수소 원자로 변환시키는 공정(보호기의 탈보호 반응)은 통상법에 의해, 예를 들면 문헌[그린(Greene) 외 저서, "프로텍티브 그룹스 인 오가닉 신세시스(PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS)", 제2판, 존ㆍ윌리ㆍ앤드ㆍ존스사, 1991년)]에 기재된 방법, 또는 그에 준한 방법에 의해 행할 수 있다. 구체예로서는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산으로 처리하거나, 또는 메시틸렌과 산(메탄술폰산, 황산, 아세트산 등)으로 처리함으로써 바람직하게 실시할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 물, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 이 반응은 0 ℃ 내지 200 ℃, 특히 80 ℃ 내지 100 ℃에서 바람직하게 진행된다.
화합물 (IX)를 제조하는 방법은 문헌[핸드북ㆍ오브ㆍ그리나드 ㆍ리에이젠츠(HANDBOOK OF GRIGNARD REAGENTS), 53-77쪽, 1996년], 및 문헌[오가노징크ㆍ리에이젠츠ㆍ인ㆍ오가닉ㆍ신세시스(ORGANOZINC REAGENTS in ORGANIC SYNTHESIS), 18-67쪽, 1996년] 등에 기재되어 있다.
본 발명에서는 이들 문헌에 기재된 방법과 비교하여 보다 효율적으로 화합물 (IX)를 제조할 수 있다.
화합물 (IX)는 아연 또는 마그네슘을 용매 중에 현탁하고 염소, 브롬, 염화수소 또는 브롬화수소를 첨가한 후, 화합물 (VIII)과 반응시켜 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 이 반응은 -50 ℃ 내지 150 ℃, 특히 5 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다.
R의 알킬기의 치환기로서는 알콕시카르보닐기, 알콕시기, 알콕시카르보닐알케닐기, 알콕시카르보닐알키닐기, 알카노일기, 알킬아미노카르보닐기, 알키닐기, 시아노기, 알콕시카르바모일기, 알킬카르바모일기, 디(알카노일)아미노기, 할로겐 원자, 알카노일옥시기, 페닐티오기, 페녹시티오기, 페녹시옥시티오기, 벤조일티오기, 디(알콕시)포스포노기, 트리메틸실릴기, 디(알콕시)보릴기, 시클로알킬기를 들 수 있고, 헤테로 원자로서는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 복소환식기(해당 복소환식기는 치환기를 가질 수도 있음) 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기 등을 들 수 있다. 이들 R의 알킬기의 치환기로서는 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 알콕시알킬기가 바람직하게 사용된다. 구체적으로는 R이 4-알콕시카르보닐부틸기, 4-시아노부틸기, 4-알콕시부틸기 또는 3-알콕시부틸기인 것이 바람직하게 사용된다.
R의 알킬기의 치환기인 복소환식기로서는 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 복소 방향환식기를 들 수 있으며, 예를 들면 티에닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 프테리디닐기, 피리도피리미디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 디히드로프탈라지닐기 등을 들 수 있다. 해당 복소환식기의 치환기로서는 디알킬아미노기, 알콕시카르보닐기, 알킬기 또는 포르밀기를 들 수 있다.
또한, R의 알킬기의 치환기인 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 등을 들 수 있으며, 페닐기가 바람직하게 사용된다. 해당 아릴기의 치환기로서는 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 시아노기, 알카노일옥시기, 알콕시기, 디(트리메틸실릴)아미노기 등을 들 수 있다.
R의 비시클로기로서는 비시클로[2.2.1]헵탄-7-일기, 비시클로[4.1.0]헵탄-7-일기 등을 들 수 있다. 또한, 해당 비시클로기의 치환기로서는 알카노일아미노기 등을 들 수 있다.
R의 알케닐기의 치환기로서는 시클로알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 아릴기, 알카노일옥시기, 알카노일기, 알킬페닐술폭시기, 페닐술폭시아미노기, 할로게노알킬기 등을 들 수 있다. 해당 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 등을 들 수 있으며, 페닐기가 바람직하게 사용된다. 해당 아릴기의 치환기로서는 알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
R의 아릴기의 치환기로서는 알킬기, 할로게노알킬기, 알콕시카르보닐기, 알카노일기, 디알킬아미노카르보닐기, 시아노기, 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 해당 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기, 안트라세닐기 등을 들 수 있으며, 페닐기가 바람직하게 사용된다.
R의 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는 복소환식기로서는 포화 또는 불포화 단환 또는 이환 복소 방향환식기를 들 수 있으며, 예를 들면 티에닐기, 푸릴기, 테트라히드로푸릴기, 피라닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 이소티아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 피롤리디닐기, 피롤리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 피라졸리디닐기, 피라졸리닐기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 벤조티에닐기, 벤조푸릴기, 이소벤조푸라닐기, 크로메닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 퀴놀리지닐기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조티아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 프테리디닐기, 피리도피리미디닐기, 이소크로마닐기, 크로마닐기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 테트라히드로퀴놀릴기, 테트라히드로이소퀴놀릴기, 테트라히드로퀴녹살리닐기, 디히드로프탈라지닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 피리딜기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 티아졸기가 바람직하게 사용된다. 해당 복소환식기의 치환기로서는 알킬기, 알콕시카르보닐기, 벤조일기, 알카노일기 또는 시아노기 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에서는 R이 치환기를 가질 수도 있는 알킬기인 것이 바람직하며, 해당 알킬기의 치환기로서는 알콕시카르보닐기, 시아노기 또는 알콕시기가 바람직하다. 구체적으로는 R이 4-알콕시카르보닐부틸기, 4-시아노부틸기, 4-알콕시카르보닐기 또는 3-알콕시부틸기인 것이 바람직하다. 4-알콕시카르보닐부틸기로서는 4-에톡시카르보닐부틸기를 들 수 있다.
특히, 본 발명의 방법에서는 R이 알콕시카르보닐알킬기, 시아노알킬기 또는 알콕시알킬기이고, 아연을 사용하여 브롬의 존재하에서 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 화합물 (IX)는 아연 또는 마그네슘을 용매 중에 현탁하고 염 (X)을 첨가한 후, 화합물 (VIlI)과 반응시켜 제조할 수 있다. 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매가 바람직하며, 예를 들면 테트라히드로푸란, 톨루엔, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 1,4-디옥산 등을 들 수 있고, 이들의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 이 반응은 -50 ℃ 내지 150 ℃, 특히 5 ℃ 내지 80 ℃에서 바람직하게 진행된다. 염 (X)의 금속 원자 (M)로서는 전형 금속 또는 전이 금속 등을 들 수 있다. 전형 금속으로서는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘, 바륨, 알루미늄, 아연, 규소, 주석 등을 들 수 있고, 전이 원소로서는 티탄, 크롬, 몰리브덴, 텅스텐, 망간, 철, 루테늄, 코발트, 로듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 구리 등을 들 수 있다.
본 발명에서 사용되거나 또는 얻어지는 화합물 (I), 화합물 (I-a), 화합물 (I-b), 화합물 (II), 화합물 (II'), 화합물 (II-a), 화합물 (II-b), 화합물 (II-c), 화합물 (III), 화합물 (III-a), 화합물 (IV), 화합물 (IV-a), 화합물 (VI), 화합물 (6) 또는 화합물 (6-a)로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면 무기염(염산염, 인산염, 브롬화수소산염, 황산염 등) 또는 유기산(아세트산염, 포름산염, 프로피온산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말산염, 옥살산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 토실산염 등)과의 염을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이 카르복실산 등의 산성기를 갖는 경우, 본 발명의 화합물은, 예를 들면 무기 염기(나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염 등) 또는 유기 염기(트리에틸아민염, 리신염과 같은 아미노산염 등)와의 염을 형성할 수도 있다. 유리체와 염은 공지된 방법, 또는 그에 준하는 방법에 의해 서로 변환시킬 수 있다.
본 명세서에서 알킬기 또는 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것, 특히 탄소수 1 내지 4의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있다. 알카노일기, 알콕시카르보닐기 또는 알킬티오카르보닐기로서는 탄소수 2 내지 7의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것, 특히 탄소수 2 내지 5의 직쇄상 또는 분지쇄상의 것을 들 수 있다. 할로겐 원자로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 들 수 있다. 할로게노알킬기로서는 트리플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
이어서, 본 발명을 실시예에 기초하여 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
(1) (4R)-3-벤질-4-히드록시메틸티아졸리딘-2-온 20 g을 디메틸술폭시드 45 ㎖에 실온하에서 용해하고, 피리딘 1.45 ㎖, 트리플루오로아세트산 1.38 ㎖, 아세트산에틸 30 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 25 ℃에서 디시클로헥실카르보디이미드 22.2 g 및 아세트산에틸 15 ㎖를 첨가하고, 50 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸 100 ㎖를 첨가하고, 10 ℃ 이하에서 30 분간 교반하여 석출물을 여과, 분별하였다. 여과액을 식염수(포화 식염수:물=1:1)로 세정하고, 수층을 아세트산에틸로 더 추출하였다. 유기층을 합하여 식염수(포화 식염수:물=1:1)로 세정하고, 건조, 농축함으로써 (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르발데히드를 얻었다.
(2) 실시예 1-(1)에서 얻은 화합물을 디클로로메탄 50 ㎖에 용해하고, 20 ℃ 내지 25 ℃에서 황산마그네슘 5 g을 첨가하였다. 5 ℃ 이하에서 용액에 벤질아민 4.89 ㎖를 첨가하고, 20 ℃ 내지 25 ℃에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 용액을 -5 ℃로 냉각한 후, 시안화나트륨 4.39 g 및 아세트산 5.1 ㎖의 수용액 15 ㎖를 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 첨가하였다. 이어서, 용액을 20 ℃ 내지 25 ℃로 4 시간에 걸쳐 승온한 후, 12 시간 교반하였다. 용액에 디클로로메탄 50 ㎖를 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조, 농축함으로써 (4R)-4-[1-(N-벤질아미노)-1-시아노메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온의 syn체 및 anti체의 혼합물 13.47 g을 담황색 결정으로서 얻었다. 혼합물의 광학 순도를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 분석해 보니 syn체:anti체=14:1의 비율이었다.
(HPLC 조건)
칼럼: L-칼럼 ODS(4.6×1.50 mm)[시마즈 세이사꾸쇼 제조], 이동층: 0.01 M KH2PO4(pH=3)/아세토니트릴=50/50, 유속: 0.5 ㎖/분, UV 검출: 225 nm, 칼럼 온도: 40 ℃.
syn체:
융점: 124 내지 125 ℃
[α]D 25: +46.1°(C=1.0, 클로로포름)
광학 순도(HPLC): 99 ％ee
(HPLC 조건)
칼럼: 키랄 셀 AD-H(4.6×250 mm)[다이셀 가가꾸 고교사 제조], 이동층: 에탄올/n-헥산=10/90, 유속: 0.8 ㎖/분, UV 검출: 225 nm, 칼럼 온도: 40 ℃
anti체:
MSㆍAPCI(m/z): 338[(M+H)+].
(3) 실시예 1-(2)에서 얻은 화합물을 톨루엔 30 ㎖에 현탁하고, 빙냉하에 물 1.44 ㎖ 및 농황산 14.8 ㎖를 첨가하여 40 ℃에서 24 시간 교반하였다. 30 ℃ 이하에서 용액에 물 7 ㎖, 아세톤 39 ㎖, 물 45 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 이어서, 40 ℃ 이하에서 용액에 농암모니아수 45 ㎖를 첨가하여 25 ℃에서 30 분간 교반하였다. 석출 결정을 여과, 수집하여 아세톤, 물, 아세톤의 순서로 세정하고, 건조함으로써 (4R)-4-[(1R)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 12.6 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점: 194 내지 195 ℃
ESIㆍMS(m/z): 356(M++1)
[α]D 20: -38.8°(C=0.45, N,N-디메틸포름아미드).
<실시예 2>
(4R)-4-[(1R)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 100 g을 N,N-디메틸포름아미드 200 ㎖에 용해하고, 질소 기류하에 85 ℃에서 5 시간 교반하였다. 90 ℃ 내지 95 ℃에서 용액에 35 ％ 염산 200 ㎖를 적가하고, 1 시간 15 분간 교반하였다. 또한, 35 ％ 염산 100 ㎖를 적가하여 2 시간 교반하였다. 이어서, 85 ℃에서 물 200 ㎖를 적가하였다. 용액을 빙냉하고 석출 결정을 여과, 수집하여 물로 세정한 후, 50 ℃에서 17 시간 건조함으로써 (4R,5R)-1,3-디벤질-2-옥소-5-(머캅토메틸)이미다졸리딘-4-카르복실산 93.1 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 159 내지 160 ℃
ESIㆍMS(m/z): 357(M++1)
[α]D 20: +48.8°(C=0.62, N,N-디메틸포름아미드).
<실시예 3>
(4R,5R)-1,3-디벤질-2-옥소-5-(머캅토메틸)이미다졸리딘-4-카르복실산 30 g, 피리딘 22.7 g, 트리플루오로아세트산 2.6 ㎖의 클로로포름 240 ㎖ 용액에, 디시클로헥실카르보디이미드 17.4 g의 클로로포름 60 ㎖ 용액을 5 ℃에서 30 분간 적가하였다. 용액을 5 시간 환류한 후, 감압 농축하였다. 아세트산에틸로 2회 치환 농축한 후, 잔사에 아세트산에틸 300 ㎖를 첨가하여 50 ℃에서 30 분간 교반하였다. 25 ℃까지 냉각한 후, 불용물을 여과, 분별하였다. 여과액을 농축한 후, 메탄올 85 ㎖를 첨가하여 가열 용해하였다. 용액을 냉각한 후, 석출 결정을 여과, 수집하여 냉메탄올로 세정하였다. 석출 결정을 50 ℃에서 송풍 건조함으로써 (3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 21.3 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 122 내지 123 ℃
[α]D 25: +90.5°(C=1.0, 클로로포름).
<실시예 4>
질소 분위기하에 아연 분말 30.4 g을 테트라히드로푸란 55 ㎖에 현탁하고, 트리메틸실릴클로라이드 3.5 ㎖를 첨가하여 15 분간 교반하였다. 40 ℃로 가열한 후, 5-요오도발레르산 에틸에스테르 102.9 g을 적가하기 시작하였다. 적가와 동시에 발열되지만, 60 ℃ 내지 65 ℃를 유지하도록 적가를 계속하였다. 적가 종료 후, 테트라히드로푸란 5 ㎖로 세정하고, 55 ℃의 외욕에 침지하여 교반을 계속하고(적가와 교반의 총 시간: 50 분), 고성능 액체 크로마토그래피로 5-요오도발레르산 에틸에스테르의 소실을 확인한 후, 23 ℃까지 냉각하였다. 여기에 톨루엔 125 ㎖, (3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 52.5 g, 10％ 수산화팔라듐탄소 1.09 g, 톨루엔 50 ㎖, N,N-디메틸포름아미드 11.5 ㎖를 순서대로 첨가하여 24 ℃ 내지 35.5 ℃에서 50 분간 교반하였다. 반응액을 활성탄 12 g과 셀라이트 32.5 g을 사용하여 여과하고, 테트라히드로푸란 200 ㎖로 세정하였다. 여과액 및 세정액을 합쳐 2 M 염산으로 세정한 후, 수세하여 농축하였다. 농축 잔사를 톨루엔 390 ㎖에 용해하고, p-톨루엔술폰산ㆍ일수화물 2.95 g을 첨가하여 20 ℃ 내지 25 ℃에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 40 ℃ 내지 45 ℃에서 용매를 약 100 ㎖ 증류 제거하고, 나머지를 물, 티오황산나트륨 수용액, 물로 순서대로 세정하고, 더욱 농축하여 (5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일리덴]펜탄산 에틸에스테르 60.6 g을 유상물로서 얻었다.
<실시예 5>
정제수 400 ㎖, 20 ％ 수산화팔라듐탄소(50 ％ 습윤) 12.85 g, (5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일리덴]펜탄산 에틸에스테르 249.5 g의 메탄올 900 ㎖ 용액의 순서대로 첨가하고, 수소 490 kPa로 3회 치환하였다. 또한, 6.5 ℃에서 627 kPa의 수소압을 가하여 500 rpm으로 교반하였다. 가열 개시 후 50 분만에 92.5 ℃, 843 kPa, 4 시간 후에는 117 ℃, 921 kPa, 11 시간 후에는 116 ℃, 853 kPa로 되었기 때문에, 882 kPa까지 수소를 충전하였다. 24 시간 후, 115 ℃, 892 kPa에서 반응액을 냉각하고, 메탄올로 세정하여 촉매를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔사에 톨루엔 400 ㎖를 첨가하여 치환 농축을 외욕 65 ℃에서 3회 행하였다. 상기 잔사에 메탄올 1206 ㎖, 물 402 ㎖ 및 수산화나트륨 53.3 g을 첨가하여 40 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 10 ％ 염산수 300 g을 첨가하여 pH를 7로 중화하고, 활성탄 6 g을 첨가하여 실온에서 40 분간 교반하였다. 반응액을 활성탄 6 g으로 프리코트 여과하였다. 메탄올을 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸 600 ㎖를 첨가하였다. 10 ％ 염산수를 첨가하여 추출(수층의 pH는 0.7)하고, 유기층을 10 ％ 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하였다. 추출액을 감압하에 농축하고, 아세트산에틸이 비산하지 않게 되면 메시틸렌 170 ㎖로 2회 치환 농축하여 (3aS,4S,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-펜탄산 170.1 g을 무색 유상물로서 얻었다.
<실시예 6>
(3aS,4S,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-펜탄산 3.0 g 및 48 ％ 브롬화수소산 24 ㎖의 혼합물을 110 ℃ 내지 120 ℃에서 48 시간 가열 환류하였다. 톨루엔 10 ㎖로 열 추출을 4회 행하여 벤질브로마이드를 제거하였다. 수층을 농축하고, 잔사에 물 15 ㎖ 및 6 M 수산화나트륨 수용액 11.5 ㎖를 첨가하고, 이어서 에톡시카르보닐클로라이드 3.36 g을 적가하여 pH를 8 내지 10으로 유지하고, 실온에서 3 시간 반응을 행하였다. 그 후, 반응액을 70 ℃ 내지 80 ℃로 승온하여 20 시간 반응을 행하였다(이 때, 6 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 12로 유지함). 16 ％ 염산 7 ㎖로 pH를 7.4 내지 7.8로 조정하고, 90 ℃ 내지 95 ℃에서 활성탄 1.0 g을 사용하여 여과하였다. 여과액을 80 ℃ 내지 85 ℃까지 가열하고, 16 ％ 염산 6 ㎖를 사용하여 pH를 1.8 내지 2.2로 조정하여 중화 결정 석출을 행하였다. 냉각 후 여과, 수집하여 수세하고, 50 ℃에서 송풍 건조하여 (+)-비오틴 1.38 g을 무색 결정으로서 얻었다.
<실시예 7>
(1) (4R)-3-벤질-4-히드록시메틸티아졸리딘-2-온 79.3 g을 실시예 1-(2)와 동일하게 처리하여 석출된 결정을 여과, 분별한 후, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산:클로로포름:아세트산에틸=5:5:1)로 정제하여 (4R)-4-[(1S)-1-(N-벤질아미노)-1-시아노메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 9.3 g을 얻었다.
융점: 131 내지 132 ℃
[α]D 23: -174.7°(C=1.0, 클로로포름)
MSㆍAPCI(m/z): 338[(M+H)+].
(2) (4R)-4-[(1S)-1-(N-벤질아미노)-1-시아노메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 6.0 g을 실시예 1-(3)과 동일하게 처리함으로써, 무색 유상의 (4R)-4-[(1S)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온을 얻었다. 이어서, 아세트산에틸에 용해하고, 4 M 염화수소-아세트산에틸 용액 6 ㎖를 첨가하여 석출된 결정을 여과, 수집하여 (4R)-4-[(1S)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 염산염 4.3 g을 얻었다.
ESIㆍMS(m/z): 356(M++1)
[α]D 23: -32.6°(C=1.0, 메탄올).
(3) (4R)-4-[(1S)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 염산염 0.541 g을 N,N-디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 질소 기류하에 100 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 물, 포화 식염수로 세정한 후, 건조, 농축하였다. 잔사를 헥산으로 결정화시켜 (3aS,6aR)-1,3-디벤질 -헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 342 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
광학 순도(HPLC):>91 ％ee
(HPLC 조건)
칼럼: 키랄 셀 AD(4.6×250 mm)[다이셀 가가꾸 고교사 제조], 이동층: 에탄올/헥산=15/85, 유속: 0.8 ㎖/분, UV 검출: 225 nm, 칼럼 온도: 40 ℃.
<실시예 8>
(4R,5R)-1,3-디벤질-2-옥소-5-(머캅토메틸)이미다졸리딘-4-카르복실산 20 g을 클로로포름 160 ㎖에 용해하여 피리딘 6.2 g을 첨가하고, 빙냉하에 디시클로헥실카르보디이미드 12.7 g의 클로로포름 40 ㎖ 용액을 15 ℃ 이하에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반하고, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 여과하였다. 여과액을 2 M 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸로 재결정화하여 (3aR,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 8.0 g을 얻었다.
융점: 115 내지 116 ℃
[α]D 26: +10.6°(C=1.0, 클로로포름).
<실시예 9>
(3aR,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 100 mg을 클로로포름 1 ㎖에 용해하여 피리딘 0.5 ㎖를 첨가하고, 실온에서 23 시간 교반하였다. 반응액을 2 M 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후 농축하였다. 이소프로필에테르를 첨가하고 석출된 결정을 여과, 분별하여 (3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 75.1 mg을 얻었다.
융점: 122-123 ℃
[α]D 25: +90.5°(C=1.0, 클로로포름).
<실시예 10>
(4R)-4-[(1R)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸리딘-2-온 14 g의 N,N-디메틸포름아미드 39 ㎖ 용액에 중탄산나트륨 3.96 g을 첨가하고, 80 내지 85 ℃에서 17 시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 농축 잔사에 메탄올 40 ㎖ 및 물 20 ㎖를 첨가하여 5 ℃ 이하에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 수집하여 메탄올 80 ㎖ 및 물 40 ㎖의 혼합액으로 세정한 후, 50 ℃에서 17 시간 송풍 건조함으로써 (4S,4'S,5R,5'R)-5,5'-[디티오비스(메틸렌)]비스(1,3-디벤질-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복스아미드) 12.14 g을 담황색 결정으로서 얻었다.
융점: 208 내지 211 ℃
ESIㆍMS(m/z): 709(M++1)
[α]D 20: +55.4°(C=0.29, N,N-디메틸포름아미드).
<실시예 11>
(4S,4'S,5R,5'R)-5,5'-[디티오비스(메틸렌)]비스(1,3-디벤질-2-옥소이미다졸리딘-4-카르복스아미드) 497 mg을 아세트산 5 ㎖에 용해하고, 아연 분말 249 mg을 첨가하여 90 ℃에서 1 시간 30 분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸을 첨가하여 셀라이트 여과하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사에 에테르와 헥산을 첨가하였다. 석출된 결정을 여과, 수집하여 물 및 헥산으로 세정한 후, 감압 건조함으로써 (4R,5R)-1,3-디벤질-2-옥소-5-(머캅토메틸)이미다졸리딘-4-카르복스아미드 482 mg을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 119 내지 122 ℃
ESIㆍMS(m/z): 356(M++1)
[α]D 20: -1.2°(C=0.33, N,N-디메틸포름아미드).
<실시예 12>
실시예 10에서 얻은 화합물 12 g을 아세트산 24 ㎖에 용해하고, 아연 분말 7.2 g을 첨가하여 55 내지 60 ℃에서 1 시간 교반하였다. 반응액을 20 ℃로 냉각한 후, 농염산 72 ㎖를 첨가하여 80 내지 90 ℃에서 2 시간 교반하였다. 반응액에 물 120 ㎖를 첨가하여 25 ℃까지 1 시간에 걸쳐 냉각한 후, 5 ℃ 이하에서 1 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 수집한 후, 물 95 ㎖로 세정하여 감압 건조함으로써 (4R,5R)-1,3-디벤질-2-옥소-5-(머캅토메틸)이미다졸리딘-4-카르복실산 11.05 g을 무색 결정으로서 얻었다.
본 생성물의 물성치는 실시예 2의 그것과 일치하였다.
<실시예 13>
(4R)-4-[(1R)-1-(N-벤질아미노)-1-시아노메틸]-3-벤질티아졸린-2-온 23.5 g을 디메틸술폭시드 210 ㎖에 용해하고, 탄산칼륨(미분말) 1.35 g을 첨가하고, 또한 20 ℃ 내지 25 ℃에서 30 ％ 과산화수소수 12 ㎖를 적가한 후, 실온에서 1 시간 교반하였다. 용액에 30 ％ 과산화수소수를 12 ㎖ 더 첨가하여 20 ℃에서 13 시간 교반한 후, 실온에서 물 210 ㎖를 첨가하여 3 시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과, 수집하여 물 및 아세톤으로 세정한 후, 50 ℃에서 하룻밤 송풍 건조함으로써 무색 분말의 (4R)-4-[(1R)-1-(N-벤질아미노)-1-카르바모일메틸]-3-벤질티아졸린-2-온 21.8 g을 얻었다. 본 생성물의 물성치는 실시예 1-(3)의 그것과 일치하였다.
<실시예 14>
(1) 아연 분말 92.8 g을 테트라히드로푸란 180 ㎖와 톨루엔 120 ㎖의 혼합액에 현탁시키고, 10 ℃ 내지 37 ℃에서 브롬 58 g을 15 분간 첨가한 후, 15 분간 50 ℃까지 용액을 승온하였다. 용액에 5-요오도발레르산 에틸에스테르 186.4 g을 50 ℃ 내지 55 ℃에서 3.5 시간 적가하였다.
(2) 실시예 14-(1)에서 얻은 용액을 30 ℃까지 냉각한 후, 톨루엔 360 ㎖, (3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-2,4-디온 176 g 및 팔라듐 촉매(데구사 제조; E 1002 NN/D 10 ％ Pd) 4.8 g의 N,N-디메틸포름아미드 44 ㎖ 현탁액을 순서대로 첨가하여 28 ℃ 내지 40 ℃에서 17 시간 교반하였다. 용액에 염산(농염산 157 ㎖ + 물 184 ㎖)을 10 ℃ 내지 30 ℃에서 첨가하여 20 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용액을 여과한 후, 여과액을 40 분간 40 ℃까지 승온하여 분액하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액, 아황산나트륨 수용액, 물로 순서대로 세정하여 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하여 더 농축하였다. 잔사를 메탄올 67 ㎖에 용해한 후, 활성탄 6.7 g을 첨가하여 교반하고 여과하였다. 잔사를 메탄올 67 ㎖로 세정하고, 여과액과 합쳐서 다음 공정에 사용하였다.
상기 반응에서 얻은 생성물을 일부 검화하여 (5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일리덴]펜탄산을 제조하여 하기 조건으로 HPLC로 정량함으로써, 상기 반응에서 얻은 (5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일리덴]펜탄산 에틸에스테르를 220 g 얻은 것을 확인하였다.
(HPLC 조건)
칼럼: L-칼럼 ODS(4.6×150 mm)(시마즈 세이사꾸쇼 제조), 이동층: 아세토니트릴/이인산수소칼륨(pH 3)=40/60, 유속: 1.0 ㎖/분, UV 검출: 254 nm, 칼럼 온도 40 ℃
(3) 실시예 14-(2)에서 얻은 메탄올 용액 88 ㎖에 메탄올 313 ㎖, 물 110 ㎖, 팔라듐 촉매(데구사 제조; E 106 NN/W 5 ％Pd) 9.06 g을 첨가하여 수소압 9 khPa, 내온 110 ℃에서 16 시간 교반하였다. 용액을 냉각한 후, 촉매를 여과하고 메탄올 350 ㎖로 세정하였다. 여과액에 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 14.6 g + 물 55 ㎖)을 첨가하여 50 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용액에 30 ℃ 이하에서 10 ％ 염산을 pH 7이 될 때까지 첨가한 후, 농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하여 더 농축하였다. 잔사를 톨루엔 300 ㎖에 용해한 후, 40 ℃에서 가온하면서 10 ％ 염산, 물로 세정하였다. 유기층을 하기 조건에서 HPLC로 정량함으로써, 상기 반응에서 얻은 (3aS,4S,6aR)-1,3-디벤질-헥사히드로-2-옥소-4H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-펜탄산을 52 g 얻은 것을 확인하였다.
(HPLC 조건)
칼럼: L-칼럼 ODS(4.6×150 mm)(시마즈 세이사꾸쇼 제조), 이동층: 아세토니트릴/이인산수소칼륨(pH 3)=40/60, 유속: 1.0 ㎖/분, UV 검출: 254 nm, 칼럼 온도 40 ℃
(4) 실시예 14-(3)에서 얻은 톨루엔 용액을 농축한 후, 메시틸렌으로 치환 농축하였다. 잔사를 메시틸렌 166 ㎖에 용해하고, 메탄술폰산 108 ㎖를 첨가하여 133 ℃에서 1 시간 교반하였다. 용액을 80 ℃까지 냉각하여 아세트산 15 ㎖를 첨가하고, 해당 용액을 정제수 1040 ㎖에 30 ℃ 이하에서 적가하였다. 용액의 빙냉 1 시간 후, 석출된 결정을 여과, 수집하여 물 및 아세톤으로 세정하고, 감압 건조함으로써 조 비오틴 25.7 g을 얻었다.
조 비오틴 24.6 g을 수산화나트륨 수용액(수산화나트륨 4.42 g + 물 330 ㎖)에 용해하고, 50 ℃ 내지 60 ℃에서 희석 염산을 이용하여 pH 8.5로 조정하였다. 용액에 50 ℃ 내지 60 ℃에서 활성탄 16 g을 첨가하여 10 분간 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 90 ℃ 내지 95 ℃로 가열하고, 농염산으로 용액을 pH 1.8 내지 2.2로 조정하여 중화 결정 석출을 행하였다. 동일 온도에서 30 분간 교반하여 결정을 성장시켰다. 용액을 서냉, 빙냉한 후, 석출된 결정을 여과, 분별하였다. 결정을 50 ℃에서 하룻밤 송풍 건조함으로써 (+)-비오틴 22.4 g을 얻었다.
<참고예 1>
(1) 수산화나트륨 184.0 g의 물 0.88 ℓ 용액에 L-시스테인-염산염ㆍ일수화물 175.6 g을 빙냉하에서 용해하고, 30 ℃를 초과하지 않는 범위에서 클로로포름산 페닐 313.2 g의 톨루엔 0.35 ℓ 용액을 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 정치 분액하였다. 수층을 톨루엔 0.35 ℓ로 세정하여 분액하고, 수층을 농축하여 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 139.84 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 168 내지 170 ℃
MSㆍAPCI(m/z): 148[(M+H)+]
[α]D 25: -62.8°(C=1.0, H2O).
(2) 참고예 1-(1)에서 얻은 화합물 1.47 g에 빙냉하에서 수산화나트륨 0.6 g의 물 1.5 ㎖ 용액과 디메틸술폭시드 4.4 ㎖를 순서대로 첨가하였다. 여기에 실온에서 벤질클로라이드 2.3 ㎖를 첨가하여 15 시간 교반하였다. 희석 염산으로 중화하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 불용물을 여과, 분별하고 농축함으로써 (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르복실산 2.24 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 95 내지 97 ℃
MSㆍAPCI(m/z): 238[(M+H)+]
[α]D 25: -102.2°(C=1.0, 클로로포름).
(3) 테트라히드로푸란 32 ㎖에 수소화붕소나트륨 1.53 g을 실온하에서 첨가하여 10 ℃로 냉각하였다. 여기에 참고예 1-(2)에서 얻은 화합물 8.0 g을 첨가하고, 황산 2.0 g의 테트라히드로푸란 2 ㎖ 용액을 더 첨가하여 40 ℃ 내지 50 ℃에서 3 시간 교반한 후, 반응액을 빙냉하여 pH가 1이 될 때까지 2 M 염산을 첨가하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고 분액하였다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 디이소프로필에테르로 결정화하여 (4R)-3-벤질-4-히드록시메틸티아졸리딘-2-온 6.82 g을 무색 결정으로서 얻었다.
융점: 87 내지 90 ℃
MSㆍAPCI(m/z): 224[(M+H)+]
[α]D 25: -26.7°(C=1.0, 메탄올)
광학 순도(HPLC):>99 ％ee
(HPLC 조건)
칼럼: 키랄 셀 AD(4.6×250 mm)[다이셀 가가꾸 고교사 제조], 이동층: 에탄올/헥산=10/90, 유속: 0.8 ㎖/분, UV 검출: 225 nm, 칼럼 온도: 40 ℃.
(4) 참고예 1-(3)에서 얻은 화합물 1.0 g을 디메틸술폭시드 5.0 ㎖에 용해하고, 실온하에 디이소프로필에틸아민 1.95 ㎖를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 12 ℃ 내지 20 ℃에서 삼산화황피리딘 착염 1.78 g을 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 빙수 30 ㎖ 중에 반응액을 첨가하고, 아세트산에틸 20 ㎖로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸 10 ㎖로 재추출하였다. 아세트산에틸층을 합쳐서 10 ％ 시트르산 10 ㎖로 2회 세정한 후, 물 10 ㎖, 포화 식염수 10 ㎖로 각각 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르발데히드 985.9 mg을 무색 유상물로서 얻었다.
MSㆍAPCI(m/z): 222[(M+H)+].
<참고예 2>
디메틸술폭시드 2.34 g을 디클로로메탄 22 ㎖에 용해하고, 여기에 -78 ℃에서 염화옥살릴 1.31 ㎖를 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 참고예 1-(3)에서 얻은 화합물 2.23 g의 디클로로메탄 11 ㎖ 용액을 -60 ℃ 이하에서 적가하였다. -78 ℃에서 20 분간 교반한 후, 트리에틸아민 5.58 ㎖를 -60 ℃ 이하에서 적가하였다. 1 시간 30 분에 걸쳐 반응 온도를 -20 ℃까지 승온한 후, 반응 혼합물을 10 ％ 시트르산 수용액 중에 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 참고예 1-(4)와 동일한 목적물 2.20 g을 얻었다. 본 생성물의 물성치는 참고예 1-(4)의 그것과 일치하였다.
<참고예 3>
염소 532 mg을 디클로로메탄 11 ㎖에 용해하고, -20 ℃ 내지 -10 ℃에서 디메틸술피드 0.73 ㎖를 첨가하였다. 동일 온도에서 10 분간 교반한 후, 참고예 1-(3)에서 얻은 화합물 1.12 g의 디클로로메탄 5.5 ㎖ 용액을 -25 ℃에서 적가하였다. -25 ℃에서 20 분간 교반한 후, 트리에틸아민 2.79 ㎖를 -25 내지 -18 ℃에서 적가하였다. -25 ℃에서 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 10 ％ 시트르산 수용액 중에 첨가하여 분액하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 참고예 1-(4)와 동일한 목적물 1.17 g을 얻었다. 본 생성물의 물성치는 참고예 1-(4)의 그것과 일치하였다.
<참고예 4>
참고예 1-(3)에서 얻은 화합물 447 mg, 4-히드록시테트라메틸피페리딘옥시드 6.9 mg 및 브롬화나트륨 206 mg을 디클로로메탄 6 ㎖ 및 물 1 ㎖의 혼합 용매 중에 용해하고, 질소 버블링을 행하면서 빙냉하에 차아염소산 소다수 1.49 g, 중탄산나트륨 491 mg 및 물 5 ㎖의 혼합물을 천천히 적가하였다. 1 시간 교반한 후, 분액하여 유기층을 요오드화칼륨 16 mg, 10 ％ 황산수소칼륨 수용액 및 티오황산나트륨 수용액으로 각각 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압 농축하여 참고예 1-(4)와 동일한 목적물 147.5 mg을 얻었다. 본 생성물의 물성치는 참고예 1-(4)의 그것과 일치하였다.
<참고예 5>
(1) 수산화나트륨 180 g의 물 2 ℓ용액에 빙냉 질소 기류하에 L-시스테인-염산염ㆍ일수화물 175.6 g을 용해하였다. 이 용액 중에 트리포스겐 118.7 g의 1,4-디옥산 700 ㎖ 용액을 25 ℃ 내지 29 ℃에서 1 시간 30 분간 적가하여 동일 온도에서 3 시간 더 교반하였다. 이 반응 혼합물에 농염산을 첨가하여 약산성으로 조정한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 농축 잔사에 톨루엔 200 ㎖를 첨가하여 다시 감압 증류 제거하였다. 이 농축 잔사에 에탄올 700 ㎖를 첨가한 후, 빙냉하에서 염화티오닐 131 g을 40 분간 첨가하고, 실온으로 승온하면서 19 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 농축 잔사를 아세트산에틸 1 ℓ에 용해하고, 물 700 ㎖, 포화 중탄산나트륨 수용액 300 ㎖, 포화 식염수 500 ㎖로 순서대로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 증류 제거함으로써 (4R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 162 g을 유상물로서 얻었다.
MSㆍAPCI(m/z): 176[(M+H)+]
[α]D 25: -52.7°(C=1.0, 클로로포름).
(2) 브롬화나트륨 1.79 g, N,N-디메틸아세트아미드 5 ㎖ 및 벤질클로라이드 1 ㎖를 23 ℃ 내지 26 ℃에서 15 시간 교반하여 벤질브로마이드를 얻었다. 이 용액 중에 참고예 5-(1)에서 얻은 화합물 1.27 g, N,N-디메틸아세트아미드 2 ㎖ 및 탄산칼륨 1.1 g을 첨가하여 23 ℃ 내지 30 ℃에서 93 시간 반응시킨 후, 아세트산에틸 및 10 ％ 시트르산 수용액을 첨가하여 수층을 분리하였다. 유기층을 수세하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 잔사 2.29 g을 얻었다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제하여 (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 1.67 g을 무색 유상물로서 얻었다.
MSㆍAPCI(m/z): 266[(M+H)+]
[α]D 24: -96.6°(C=1.0, 클로로포름)
광학 순도(HPLC): 98.1 ％ee
(HPLC 조건)
칼럼: 키랄 셀 OD(4.6×250 mm)[다이셀 가가꾸 고교사 제조], 이동층: 에탄올/헥산=5/95, 유속: 0.8 ㎖/분, UV 검출: 225 nm, 칼럼 온도: 40 ℃.
<참고예 6>
(4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 28.4 g을 에탄올 227 ㎖에 용해하고, 수소화붕소나트륨 2.26 g을 첨가하여 실온에서 15 시간 교반하였다. 또한, 수소화붕소나트륨 0.76 g을 추가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 여기에 농염산을 첨가하여 pH가 6 내지 7이 되도록 중화한 후, 용액을 농축하였다. 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해하여 3회 수세하고, 수층을 아세트산에틸로 1회 역추출하였다. 아세트산에틸층을 합쳐 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축함으로써 유상 잔사 22.6 g을 얻었다. 이 잔사에 이소프로필에테르를 첨가하여 결정화하고 여과, 수집한 후, 이소프로필에테르로 세정하고 감압 건조함으로써 (4R)-3-벤질-4-히드록시메틸티아졸리딘-2-온 18.4 g을 무색 결정으로서 얻었다. 본 생성물의 물성치는 참고예 1-(3)의 그것과 일치하였다.
<참고예 7>
(1) (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르복실산 10 g을 아세토니트릴 200 ㎖에 용해하고, 디시클로헥실카르보디이미드 9.2 g을 실온하에서 첨가하였다. 이어서, 빙냉하에 용액 중에 에탄티올 3.3 ㎖, 4-디메틸아미노피리딘 670 mg을 순서대로 첨가하여 실온에서 2 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용매: n-헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 (4S)-4-에틸티오카르보닐-3-벤질티아졸리딘-2-온 10.8 g을 유상물로서 얻었다.
MSㆍAPCI(m/z): 282[(M+H)+]
[α]D 25: -110.8°(C=1.04, 클로로포름).
(2) 참고예 7-(1)에서 얻은 화합물 0.5 g을 디클로로메탄 5.0 ㎖에 용해하고, 질소 기류하에 수산화팔라듐 284 mg을 첨가하였다. 실온에서 트리에틸실란 0.85 ㎖를 첨가하여 동일 온도에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과 제거하고, 감압 농축함으로써 (4R)-2-옥소-3-벤질티아졸리딘-4-카르발데히드 0.5 g을 유상물로서 얻었다. 본 생성물의 물성치는 참고예 1-(4)의 그것과 일치하였다.
<참고예 8>
실시예 5에서 얻은 화합물 35.34 g, 메시틸렌 121 ㎖ 및 메탄술폰산 116.1 g을 내온 130 ℃에서 가열하였다. 125 ℃ 도달을 반응 개시 시간으로 하여 128 ℃ 내지 133 ℃에서 4 시간 교반하고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 모노벤질비오틴의 소실을 확인하였다. 80 ℃까지 반응액을 냉각하여 아세트산 30 ㎖를 첨가하고, 메탄술폰산층을 정제수 710 ㎖ 중에 적가하였다. 메시틸렌층은 분리하여 빙냉 1 시간 후, 조 결정을 여과, 수집하여 물 200 ㎖, 이어서 세정액의 흑색이 없어질 때까지 메탄올로 세정하였다. 50 ℃에서 하룻밤 송풍 건조함으로써 조 (+)-비오틴 15.89 g을 얻었다.
얻어진 조 (+)-비오틴을 수산화나트륨 2.73 g의 정제수 160 ㎖ 수용액에 용해하고, 90 ℃ 내지 95 ℃에서 희석 염산을 이용하여 pH를 7로 조정하였다. 90 ℃ 내지 95 ℃에서 탄소 분말 4 g을 계 중에 첨가하여 10 분간 교반한 후, 탄소 분말 프리코트 여과를 행하였다. 여과액을 90 ℃ 내지 95 ℃로 재가열하고, 다시 탄소 분말 4 g을 계 중에 첨가하여 10 분간 교반한 후, 탄소 분말 프리코트 여과를 행하였다. 여과액을 80 ℃ 내지 85 ℃로 재가열하고, 농염산으로 pH를 1.8 내지 2.2로 조정하여 중화 결정 석출을 행하였다. 동일 온도에서 1 시간 교반하여 결정을 성장시켰다. 서냉, 빙냉 후 결정을 여과하였다. 결정을 50 ℃에서 하룻밤 송풍 건조하여 (+)-비오틴 13.86 g을 무색 결정으로서 얻었다.
본 발명의 화합물 (IV)를 합성 중간체로서 경유하는 비오틴의 제조 방법, 또는 본 발명의 제조 방법에 의해 제조된 화합물 (I) 및 화합물 (III)을 합성 중간체로서 경유하는 비오틴의 제조 방법은, 문헌에 공지된 제조 방법과 비교하여 비오틴을 저렴하게 제조할 수 있기 때문에 비오틴을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 II-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 II-a>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
    <화학식 I>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  2. 제1항에 기재된 방법에 의해 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 필요에 따라 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
    <화학식 I-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 III>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  3. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환 및 환화시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
    <화학식 IV>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  4. 제3항에 기재된 방법에 의해 하기 화학식 IV-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원하고, 필요에 따라 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV-a>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
    <화학식 I-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 III>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤질기, (3) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 (4) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 트리틸기이고, R3이 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) 알콕시카르보닐기, (4) 알킬티오카르보닐기, 또는 (5) 알킬기로 치환될 수도 있는 카르바모일기인 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R3이 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기인 제조 방법.
  7. 하기 화학식 II-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환 변환 및 환화시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II-b>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R31은 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
    <화학식 III>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤질기, (3) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 (4) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 트리틸기이고, R31이 (1) 카르복실기, (2) 알콕시카르보닐기, (3) 알킬티오카르보닐기, 또는 (4) 알킬기로 치환될 수도 있는 카르바모일기인 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R31이 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기인 제조 방법.
  10. 하기 화학식 5-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 시안화 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 5-a>
    식 중, R1은 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 7>
    식 중, R2는 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 6-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  11. 하기 화학식 4-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 산화하여 하기 화학식 5-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 얻어진 화합물 (5-a)에 하기 화학식 7로 표시되는 화합물 및 시안화 화합물을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 4-a>
    식 중, R1은 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 5-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 7>
    식 중, R2는 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 6-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  12. 제10항 또는 제11항에 기재된 방법에 의해 하기 화학식 6-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 얻어진 화합물 (6-a)를 가수분해하여 하기 화학식 II-c로 표시되는 화합물을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (II-c)를 환 변환하여 하기 화학식 I-b로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 또한 얻어진 화합물 (I-b)를 가수분해하여 하기 화학식 I-a로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (I-a)를 환화 및 에피머화하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 6-a>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 II-c>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 I-b>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 I-a>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 III>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤질기, (3) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 (4) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 트리틸기인 제조 방법.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기인 제조 방법.
  15. 제2항, 제4항, 제7항 및 제12항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물을 제조하고, 이어서 얻어진 화합물 (III)에 하기 화학식 V로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하며, 이어서 얻어진 화합물 (VI)을 환원하고, 필요에 따라 가수분해하고, 또한 필요에 따라 R1 및(또는) R2를 수소 원자로 변환하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타낸다.
    <화학식 V>
    식 중, X1은 할로겐 원자를 나타내고, R4는 에스테르화된 카르복실기 또는 아미드화된 카르복실기를 나타낸다.
    <화학식 VI>
    식 중, 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
    <화학식 VII>
  16. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤질기, (3) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 (4) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 트리틸기이고, R4가 (1) 알콕시카르보닐기, 또는 (2) 알킬카르바모일기인 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R4가 알콕시카르보닐기인 제조 방법.
  18. 하기 화학식 IV로 표시되는 디(이미다졸리디닐메틸)디술피드 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 IV>
    식 중, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤질기, 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 벤젠환 상에 치환기를 가질 수도 있는 트리틸기를 나타내고, R3은 시아노기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 알킬티오카르보닐기, 또는 치환기를 가질 수도 있는 카르바모일기를 나타낸다.
  19. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 동일하거나 또는 상이하며, (1) 수소 원자, (2) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤질기, (3) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 벤즈히드릴기, 또는 (4) 벤젠환이 할로겐 원자, 알킬기 및 알콕시기에서 선택되는 기로 치환될 수도 있는 트리틸기이고, R3이 (1) 시아노기, (2) 카르복실기, (3) 알콕시카르보닐기, (4) 알킬티오카르보닐기, 또는 (5) 알킬기로 치환될 수도 있는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염.
  20. 제18항에 있어서, R1 및 R2가 모두 벤질기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기이고, R3이 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 카르바모일기인 화합물 또는 그의 염.
  21. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 염소, 브롬, 염화수소 또는 브롬화수소로 처리한 아연 또는 마그네슘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기를 나타낸다.
    <화학식 IX>
    식 중, X는 아연 또는 마그네슘을 나타내고, Y는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다.
  22. 하기 화학식 VIII로 표시되는 화합물을 하기 화학식 X으로 표시되는 염의 존재하에서 아연 또는 마그네슘과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물의 제조 방법.
    <화학식 VIII>
    식 중, R은 치환기를 가질 수도 있는 알킬기, 치환기를 가질 수도 있는 비시클로기, 치환기를 가질 수도 있는 알케닐기, 헤테로 원자로서 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 원자를 1 내지 4개 포함하는, 치환기를 가질 수도 있는 복소환식기 또는 치환기를 가질 수도 있는 아릴기를 나타낸다.
    <화학식 X>
    식 중, M은 금속 원자를 나타내고, Y는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타낸다.
    <화학식 IX>
    식 중, X는 아연 또는 마그네슘을 나타내고, Y는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
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