ES2330624T3 - Intermediario para biotina y procedimiento para la preparacion de la misma. - Google Patents
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Abstract
Un proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula (I): en donde R 1 y R 2 pueden ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 y un grupo alcoxi de C1-6, (3) un grupo bencidrilo en el que el anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C 1-6 y un grupo alcoxi de C 1-6 o (4) un grupo tritilo en el que el anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 y un grupo alcoxi de C1-6, R 3 es (1) un grupo ciano, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo de C2-7, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de C2-7 ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar sustituido por un grupo alquilo de C1-6, o una sal del mismo que comprende someter un compuesto representado por la fórmula (II-a): en donde los símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, o una sal del mismo a una transformación de anillo.
Description
Intermediario para biotina y procedimiento para
la preparación de la misma.
La presente invención se refiere a un intermedio
sintético de biotina y a un proceso para la preparación del mismo,
y a un proceso para preparar biotina usando dicho intermedio.
La biotina es una vitamina útil como un aditivo
para piensos, medicina, etc., y como proceso para la preparación de
la misma, se conoce un proceso, por ejemplo, en el que se usa un
compuesto tienoimidazol representado mediante la fórmula
siguiente:
como intermedio de síntesis
(Chemical Reviews, vol. 97, No. 6, pp. 1755-1792,
1997, publicaciones de patente japonesa No. Sho.
49-32551 y Sho. 53-27279,
publicaciones de patente japonesa No. Hei. 3-66312 y
Hei. 5-9064) y
similares.
Sin embargo, estos procesos convencionalmente
conocidos implican los problemas de que sus pasos de preparación
son largos, y requieren resolución óptica complicada en el curso de
los pasos de preparación.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un proceso para preparar biotina que sea
industrialmente ventajoso.
T. Shimizu, Tetrahedron Letters, vol. 41, no.
26, 2000, páginas 5099-5101 divulga la síntesis de
(+)-biotina mediante la reacción de acoplamiento de
Fukuyama que implica intermedios que tienen una estructura diferente
de los usados en la presente solicitud.
EP-A-0 242 686
divulga un método de síntesis para obtener
D-(+)-biotina que implica intermedios que tienen
una estructura diferente de los usados en la presente solicitud.
Para resolver los problemas, los presentes
inventores han estudiado con la mayor seriedad, y como resultado,
han encontrado que un proceso para preparar biotina a través del
compuesto (I) y del compuesto (III) o del compuesto (IV) disulfuro
de di(imidazolidinilmetilo) como un intermedio de síntesis
puede dar el compuesto tienoimidazol anteriormente mencionado
económicamente, de modo que este es un proceso de preparación
industrialmente excelente, mediante el cual han logrado la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Es decir, la presente invención se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I):
- \quad
- en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes entre sí, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo bencilo, que puede tener un sustituyente(s) como se define en la reivindicación 1 en el anillo de benceno, un grupo bencidrilo que puede tener un sustituyente(s) como se define en la reivindicación 1 en el anillo de benceno, o un grupo tritilo que puede tener un sustituyente(s) como se define en la reivindicación 1 en el anillo de benceno, R^{3} representa un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquiltiocarbonilo o un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, que comprende someter un
compuesto representado por la fórmula (II-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo a una transformación de
anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende preparar un compuesto representado
mediante la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo según el proceso mencionado
anteriormente, someter a hidrólisis, dependiendo de la necesidad
para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo, y después, someter el
compuesto (I-a) obtenido a ciclación y
epimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende someter un compuesto representado
mediante la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo a transformación de anillo y
ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende reducir un compuesto representado
mediante la fórmula (IV-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\newpage
o una sal del mismo según el método mencionado
anteriormente, someter a hidrólisis, dependiendo de la necesidad
para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo, y después, someter el
compuesto (I-a) resultante a ciclación y
epimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende someter un compuesto representado
mediante la fórmula (II-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en donde R^{31} representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alquiltiocarbonilo o un grupo carbamoilo que puede tener un sustituyente(s) como se define en la reivindicación 6, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente,
o una sal del mismo a transformación de anillo y
ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(6-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula
(5-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo con un compuesto
representado mediante la fórmula (7):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
y un compuesto de cianuro.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante un
compuesto representado mediante la fórmula
(6-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, que comprende oxidar un
compuesto representado mediante la fórmula
(4-a):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (5-a):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, y después, hacer reaccionar
el compuesto (5-a) resultante con un compuesto
representado mediante la fórmula (7):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
y un compuesto de cianuro.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere además a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante un
compuesto representado mediante la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende preparar un compuesto representado
mediante la fórmula (6-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo según el método mencionado
anteriormente, someter el compuesto (6-a) resultante
a hidrólisis para preparar un compuesto representado mediante la
fórmula (II-c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
a continuación, someter el compuesto
(II-c) resultante a transformación de anillo para
preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, someter el compuesto
(I-b) resultante a hidrólisis para preparar un
compuesto representado mediante la fórmula
(I-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo y someter el compuesto
(I-a) resultante a ciclación y epimerización.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención se refiere a un
proceso para preparar un compuesto representado mediante un
compuesto representado mediante la fórmula (VII):
que comprende preparar un compuesto
representado mediante la fórmula
(III):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
\vskip1.000000\baselineskip
según el método mencionado anteriormente, hacer
reaccionar el compuesto (III) resultante con un compuesto
representado mediante la fórmula (V):
- \quad
- en donde X^{1} representa un átomo de halógeno y R^{4} representa un grupo carboxilo esterificado o un grupo carboxilo amidado,
\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto representado mediante la
fórmula (VI):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo, a continuación, reducir el
compuesto (VI) resultante, y someterlo a hidrólisis, si es
necesario, y convertir además R^{1} y/o R^{2} a un átomo de
hidrógeno, si es necesario.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, la presente invención se refiere a un
compuesto disulfuro de di(imidazolidinilmetilo) representado
mediante la fórmula (IV):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (I) a ser usado u obtenido en la
presente invención se puede obtener sometiendo el compuesto
(II-a) a transformación de anillo. Esta reacción se
puede llevar a cabo en ausencia de oxígeno, por ejemplo en una
atmósfera de nitrógeno o argón, etc. Esta reacción se puede llevar a
cabo en un solvente adecuado o en ausencia de solvente. Como
solvente se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún
efecto desfavorable a la reacción, y se pueden usar
preferiblemente, por ejemplo, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona
o un solvente mezcla de los solventes anteriormente mencionados. La
presente reacción preferiblemente procede de 0ºC a 200ºC,
particularmente preferiblemente de 80ºC a 100ºC.
En R^{1} y R^{2} del compuesto (I),
compuesto (I-a), compuesto (I-a'),
compuesto (I-b), compuesto (II), compuesto (II'),
compuesto (II-a), compuesto (II-b),
compuesto (II-c), compuesto (III), compuesto
(III-a), compuesto (IV), compuesto
(IV-a), compuesto (VI), compuesto (6) y compuesto
(6-a) a ser usado u obtenido en la presente
invención, y en R^{1} del compuesto (3), compuesto (4), compuesto
(4-a), compuesto (5) y compuesto
(5-a) a ser usado u obtenido en la presente
invención y en R^{2} del compuesto (7), como
sustituyente(s) en el anillo de benceno del grupo bencilo se
puede mencionar un grupo seleccionado de un átomo de halógeno, un
grupo alquilo y un grupo alcoxi, y como sustituyente(s) en el
anillo de benceno del grupo bencidrilo se pueden mencionar grupos
iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo
alquilo y un grupo alcoxi, y como sustituyente(s)
en el anillo d benceno del grupo tritilo, se pueden mencionar el mismo o diferentes grupo(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo y un grupo alcoxi.
en el anillo d benceno del grupo tritilo, se pueden mencionar el mismo o diferentes grupo(s) seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo y un grupo alcoxi.
En los respectivos anillos de benceno de los
anteriormente mencionados grupo bencilo, grupo bencidrilo o grupo
tritilo, los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyente(s)
anteriormente mencionados pueden estar sustituidos.
En R^{3} del compuesto (I), compuesto (II),
compuesto (II-a), compuesto (IV) y compuesto
(IV-a) a ser usado u obtenido en la presente
invención y en R^{31} del compuesto (II-b), como
sustituyente(s) para el grupo carbamoilo, se pueden
mencionar el mismo o diferentes 1 ó 2 grupo(s) alquilo.
Como compuesto (I), compuesto
(I-a), compuesto (I-a'), compuesto
(I-b), compuesto (II), compuesto (II'), compuesto
(II-a), compuesto (II-b), compuesto
(II-c), compuesto (III), compuesto
(III-a), compuesto (IV), compuesto
(IV-a), compuesto (VI), compuesto (6) y compuesto
(6-a) a ser usados u obtenidos en la presente
invención, se prefiere un compuesto en el que tanto R^{1} como
R^{2} son grupos bencilo, grupos bencidrilo o grupos tritilo. De
estos es particularmente preferido un compuesto en que tanto R^{1}
como R^{2} son grupos bencilo. Además, como compuesto (I),
compuesto (II), compuesto (II-a), compuesto (IV) y
compuesto (IV-a), se prefiere un compuesto en el
que R^{3} es un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un
grupo carbamoilo.
El compuesto (IV) a ser usado u obtenido en la
presente invención se puede preparar sometiendo el compuesto (II) a
una transformación de anillo en presencia de una base.
Como base, se puede usar preferiblemente un
carbonato de metal alcalino (carbonato de sodio, carbonato de
potasio, etc.), un hidrogenocarbonato de metal alcalino
(hidrogenocarbonato de sodio, etc.), una sal de metal alcalino de
un ácido orgánico (acetato de sodio, etc.), un hidróxido de metal
alcalino (hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), un
hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio, etc.), una amida de
metal alcalino (amida de sodio, amida de litio, etc.), un alcóxido
de metal alcalino (metóxido de sodio, etc.), un fosfato de metal
alcalino, un metal alcalino (sodio, etc.) o una base orgánica
(trietilamina, diisopropiletilamina, morfolina,
N-metilmorfolina, piridina, piperidina,
dimetilanilina, dimetilaminopiridina, etc.) y similares. De estas,
es particularmente preferida hidrogenocarbonato de sodio o acetato
de sodio.
La cantidad de la base a ser usada es
preferiblemente de 0,1 equivalente molar a 100 equivalentes molares,
particularmente de 1 equivalente molar a 3 equivalentes molares
basado en la cantidad de compuesto (II).
Esta reacción se puede llevar a cabo en un
solvente adecuado o en ausencia de solvente. Como solvente, se
puede usar cualquier solvente que no produzca ningún efecto
desfavorable a la reacción, y se pueden usar preferiblemente, por
ejemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidina o un solvente mezcla de los
solventes anteriormente mencionados. La presente reacción
preferiblemente procede de 0 a 200ºC, particularmente
preferiblemente de 80 a 100ºC.
En el compuesto (IV) a ser usado en la presente
invención, existen isómeros ópticos basados en un carbono
asimétrico, y puede ser una mezcla racémica o un isómero óptico. De
estos, una (+)-biotina ópticamente activa sola
tiene actividad biológica, de modo que se prefiere el isómero óptico
en el que la posición 5 (la posición a la que se une -CH_{2}S-)
del anillo de imidazolidina tiene una configuración R para producir
(+)-biotina con buena eficacia.
Como compuesto (VI) a ser usado u obtenido en la
presente invención, es preferido un compuesto en el que tanto
R^{1} como R^{2} son grupos bencilo, grupos bencidrilo o grupos
tritilo, y R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo o un grupo
alquilcarbamoilo. De estos, es particularmente preferido un
compuesto en el que tanto R^{1} como R^{2} son grupos bencilo,
grupos bencidrilo o grupos tritilo, y R^{4} es un grupo
alcoxicarbonilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (II) y el compuesto
(II-a) se pueden preparar mediante métodos
convencionalmente conocidos descritos en Bulletin of Chemical
Society of Japan, vol. 37, No. 2, pp. 242-244, 1964,
Analytical Biochemistry, vol. 138, pp. 449-450,
1984, Heterocycles, vol. 18, pp. 259-263, 1982, etc.
o métodos según los métodos anteriores, y, por ejemplo, estos
compuestos se pueden preparar como sigue
- \quad
- en donde X^{2} representa un átomo de halógeno, R^{32} representa un grupo carboxilo o un grupo carbamoilo, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El paso de producir el compuesto (2) a partir
del compuesto (1) y cloroformato de fenilo (o cloroformato de
alquilo) se puede llevar a cabo en presencia de una base en un
solvente o en ausencia de solvente. Como base, se puede usar
preferiblemente un hidróxido de metal alcalino, un carbonato de
metal alcalino, un hidrogenocarbonato de metal alcalino, un
alcóxido de metal alcalino, una base orgánica, etc. Como solvente,
se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún efecto
desfavorable a la reacción, y se pueden mencionar, por ejemplo,
tolueno, benceno, xileno, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, éter dietílico, diclorometano, agua,
etc. La presente reacción procede preferiblemente de -30ºC a 120ºC,
particularmente preferiblemente de 20ºC a 50ºC.
El compuesto (3), un compuesto en el que R^{1}
tiene un sustituyente diferente de un átomo de hidrógeno se puede
preparar haciendo reaccionar el compuesto (2) y
R^{1}-X^{2} (cloruro, bromuro, etc., de R^{1})
en presencia de una base y un solvente muy polar tal como
dimetilsulfóxido, etc., en un solvente o en ausencia de solvente.
Como base, se puede usar preferiblemente un hidróxido de metal
alcalino, un carbonato de metal alcalino, un hidrogenocarbonato de
metal alcalino, un alcóxido de metal alcalino, una base orgánica,
etc. Como solvente, se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se puede
mencionar, por ejemplo, agua, N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
metanol etc. La presente reacción preferiblemente procede de -20ºC
a 120ºC, particularmente preferiblemente de 15ºC a 40ºC.
El compuesto (4) se puede producir haciendo
reaccionar el compuesto (3) con un agente reductor, en presencia de
un ácido o un agente alquilante, en un solvente o en ausencia de
solvente. Como agente reductor, se puede usar preferiblemente
borohidruro de sodio, borohidruro de litio, hidruro de litio y
aluminio, Red-Al (hidruro de
bis(2-metoxietoxi)aluminio y sodio),
diborano, complejo borano metilsulfuro, etc. Como ácido se puede
usar preferiblemente ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, un
ácido de Lewis (cloruro de trimetilsililo, yodo, cloro, complejo
éter borano trifluoruro, etc.), etc. Como agente alquilante, se
puede usar preferiblemente sulfato de dimetilo, yoduro de metilo,
haluro de bencilo, etc. Como solvente, se puede usar cualquier
solvente que no produzca ningún efecto desfavorable a la reacción,
y se puede mencionar, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, etc.
La presente reacción preferiblemente procede de -30ºC a 120ºC,
particularmente preferiblemente de 0ºC a 40ºC.
Se puede producir el compuesto (5) haciendo
reaccionar el compuesto (4) en presencia de un agente oxidante, en
un solvente o en ausencia de solvente. Como agente oxidante, se
puede usar preferiblemente (1) el que comprende dimetilsulfóxido,
sal del complejo trióxido de azufre piridina y una amina
(diisopropiletilamina, trietilamina, etc.), (2) el que comprende
dimetilsulfóxido, cloruro de oxalilo y una amina
(diisopropiletilamina, trietilamina, etc.), (3) el que comprende
dimetilsulfóxido, cloro y una amina (diisopropiletilamina,
trietilamina, etc.), (4) el que comprende hipoclorito de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio, bromuro de sodio y óxido de
4-hidroxitetrametilpiperidina o su derivado (óxido
de 4-aminotetrametilpiperidina, óxido de
4-carboxitetrametilpiperidina, óxido de
4-cianotetrametilpiperidina, etc.), (5) ácido
crómico y su sal, (6) un catalizador metálico (platino, paladio,
etc.) y oxígeno, (7) un perácido y un peróxido u (8)
dimetilsulfóxido, DCC (diciclohexilcarbodiimida), una base
(piridina, etc.), un ácido (ácido trifluoroacético, ácido
fosfórico, etc.) (oxidación de Pfitzner-Moffat) y
similares. Como solvente, se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se pueden
mencionar, por ejemplo, dimetilsulfóxido, diclorometano, agua,
benceno, tolueno, etc. La presente reacción procede preferiblemente
de -78ºC a 100ºC, particularmente preferiblemente de -78ºC a
25ºC.
Además, el compuesto (5) también se puede
preparar mediante halogenación del grupo carboxilo del compuesto
(3) con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, etc., y sometiendo
después a reducción catalítica usando un catalizador metálico
(platino, paladio, etc.) e hidrógeno sin que sea a través del
compuesto (4).
El compuesto (6) se puede preparar llevando a
cabo un paso de hacer reaccionar el compuesto (5) con
R^{2}-NH_{2} y un paso de hacer reaccionar con
un compuesto de cianuro en un solvente o en ausencia de solvente. La
reacción del compuesto (5) y R^{2}-NH_{2} se
puede llevar a cabo preferiblemente haciéndolos reaccionar con un
compuesto de cianuro en presencia de un agente deshidratante
(Tamices moleculares 4A, sulfato de magnesio, sulfato de sodio,
etc.). El compuesto de cianuro es un compuesto que normalmente se
usa cuando se lleva a cabo cianuración, y se puede mencionar, por
ejemplo, ácido cianhídrico, cianuro de metal alcalino o cianuro
orgánico, etc., y de estos, se usa preferiblemente un cianuro de
metal alcalino. Como el compuesto de cianuro de metal alcalino, se
pueden mencionar, por ejemplo, cianuro de litio, cianuro de sodio,
cianuro de potasio, etc., y como el cianuro orgánico, se puede
mencionar, por ejemplo,
cianuro de trimetilsililo, cianuro de tributilo y estaño, cianuro de dimetilaluminio, cianuro de tetraetilo y amonio, etc.
cianuro de trimetilsililo, cianuro de tributilo y estaño, cianuro de dimetilaluminio, cianuro de tetraetilo y amonio, etc.
Como solvente, se puede usar cualquier solvente
que no produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se
pueden mencionar, por ejemplo, diclorometano, tolueno, acetonitrilo,
acetona, acetato de etilo, éter dietílico, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, etc. La reacción del compuesto (5) y
R^{2}-NH_{2} preferiblemente procede de -50ºC a
100ºC, particularmente preferiblemente de 0ºC a 20ºC. Además, el
paso de hacer reaccionar con un compuesto de cianuro
preferiblemente procede de -78ºC a 100ºC, particularmente
preferiblemente de -20ºC a 20ºC.
El compuesto (II') se puede preparar usando el
compuesto (6) como sigue.
Se pueden preparar el compuesto (II) en donde
R^{3} es un grupo carboxilo y el compuesto (II-a)
en donde R^{31} es un grupo carboxilo haciendo reaccionar el
compuesto (6) en presencia de un ácido o una base en un solvente o
en ausencia de solvente. Como el ácido, se pueden usar
preferiblemente ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, etc. Como la
base, se puede usar preferiblemente un hidróxido de metal alcalino,
un alcóxido de metal alcalino, etc. Como solvente, se puede usar
cualquier solvente que no produzca ningún efecto desfavorable a la
reacción, y se pueden mencionar, por ejemplo, diclorometano, agua,
tetrahidrofurano, etanol, etc. La presente reacción preferiblemente
procede de -30ºC a 200ºC, particularmente preferiblemente de 0ºC a
100ºC.
Se pueden preparar el compuesto (II) en donde
R^{3} es un grupo carbamoilo y el compuesto (II-a)
en donde R^{31} es un grupo carbamoilo haciendo reaccionar el
compuesto (6) en presencia de un ácido en un solvente o en ausencia
de solvente, y neutralizando además con una base. Como el ácido se
pueden usar preferiblemente, peróxido de hidrógeno, ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
metanosulfónico, etc. Como la base se puede usar preferiblemente
amoniaco, monometilamina, dimetilamina, hidróxido de sodio,
hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de
potasio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de potasio,
fosfato de potasio, hidrogenofosfato de dipotasio, etc. Como
solvente, se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún
efecto desfavorable a la reacción, y se pueden mencionar, por
ejemplo, tolueno, diclorometano, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
1,4-dioxano, metil etil cetona, acetona, cloroformo,
1,2-dicloroetano, xileno, mesitileno,
tert-butil-metil éter, etc. La
presente reacción preferiblemente procede de 0ºC a 100ºC,
particularmente preferiblemente de 30ºC a 50ºC.
En la reacción mencionada anteriormente, se
prefiere una combinación de peróxido de hidrógeno acuoso como
ácido, carbonato de potasio como base y dimetilsulfóxido como
solvente.
\vskip1.000000\baselineskip
Con respecto al compuesto (1), compuesto (2),
compuesto (3), compuesto (4), compuesto (5), compuesto (6) y
compuesto (II') a ser usados en la presente invención, existen
isómeros ópticos basados en un carbono asimétrico, y puede ser bien
una mezcla racémica o un isómero óptico. De estos, una
(+)-biotina ópticamente activa sola tiene actividad
biológica, de modo que para producir el compuesto
(+)-biotina con buena eficacia mediante el proceso
de la presente invención, se prefieren los siguientes isómeros
ópticos respectivos. Además, un compuesto en donde R^{31} del
compuesto (II'-a) es un grupo carboxilo es el
compuesto (II-c).
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, el compuesto (4) se puede preparar
mediante el proceso convencionalmente conocido divulgado en
Heterocycles, vol. 18, pp. 259-263, 1982, etc. o un
método según el proceso anterior, y por ejemplo, también se puede
preparar como sigue.
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (11) se puede preparar haciendo
reaccionar cisteína y trifosgeno (o fosgeno, cloroformato de
fenilo, cloroformato de alquilo etc.) en presencia de una base (un
hidróxido de metal alcalino, un carbonato de metal alcalino, un
hidrogenocarbonato de metal alcalino, etc.) en un solvente o en
ausencia de solvente, y haciendo reaccionar adicionalmente en
presencia de etanol y un agente activador (cloruro de tionilo, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno, cloruro de oxalilo, etc.). Como
solvente, se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún
efecto desfavorable a la reacción, y se pueden mencionar, por
ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, éter
dietílico, etc. La presente reacción procede preferiblemente de
-20ºC a 100ºC, particularmente preferiblemente de 0ºC a 40ºC.
En el compuesto (12), se puede preparar un
compuesto en el que R^{1} tiene un sustituyente diferente de un
átomo de hidrógeno haciendo reaccionar el compuesto (11) y
R^{1}-X^{2} (cloruro, bromuro, etc. de R^{1})
en presencia de una base en un solvente o en ausencia de solvente.
Como base, un carbonato de metal alcalino, un hidruro de metal
alcalino, una amida de metal alcalino, etc. Como solvente, se puede
usar cualquier solvente que no produzca ningún efecto desfavorable
a la reacción, y se pueden mencionar, por ejemplo,
N,N-dimetilacetamida, acetona, acetonitrilo,
tetrahidrofurano, etc. La presente reacción preferiblemente procede
de -20ºC a 100ºC, particularmente preferiblemente de 15ºC a
35ºC.
El compuesto (4) se puede preparar haciendo
reaccionar el compuesto (12) en presencia de un agente reductor en
un solvente o en ausencia de solvente. Como agente reductor, se
puede usar preferiblemente borohidruro de sodio, borohidruro de
litio, borohidruro de litio y aluminio, Red-Al,
DIBAL (hidruro de diisobutilo y aluminio), borohidruro de calcio,
borohidruro de zinc, etc. Como solvente, se puede usar cualquier
solvente que no produzca ningún efecto desfavorable a la reacción,
y se pueden mencionar, por ejemplo, etanol, metanol, agua, éter
dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc. La
presente reacción preferiblemente procede de -78ºC a 50ºC,
particularmente preferiblemente de -20ºC a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se puede preparar el compuesto (5)
mediante el método convencionalmente conocido como se divulga en J.
Am. Chem. Soc., vol. 112, pp. 7050-7051, 1990, etc.
o un método según estos procesos, y por ejemplo, se puede preparar
como sigue.
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (13) se puede preparar haciendo
reaccionar el compuesto (3) y etanotiol en presencia de un agente
activador en un solvente o en ausencia de solvente. Como agente
activador, se pueden usar preferiblemente DCC, EDC\cdotHCl
(clorhidrato de
1-[3-(dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida),
clorocarbonatos, cloruro isocianúrico, CDI (carbonildiimidazol),
etc. En esta reacción se prefiere añadir además DMAP
(1,4-dimetilaminopiridina) ya que la reacción
procede rápidamente. Como solvente, se puede usar cualquier solvente
que no produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se
pueden mencionar, por ejemplo, acetonitrilo, acetona,
tetrahidrofurano, benceno, tolueno, etc. La presente reacción
preferiblemente procede de -50ºC a 100ºC, particularmente
preferiblemente de 0ºC a 20ºC.
El compuesto (5) se puede preparar haciendo
reaccionar el compuesto (13) en presencia de un agente reductor y
un catalizador en un solvente o en ausencia de solvente. Como agente
reductor, se pueden usar preferiblemente silanos, tales como
trietilsilano, triclorosilano, trifenilsilano, etc. Como
catalizador, se pueden usar preferiblemente catalizadores de
paladio tales como hidróxido de paladio, paladio carbono, negro de
paladio, etc. Como solvente, se puede usar cualquier solvente que
no produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se pueden
mencionar, por ejemplo, diclorometano, acetona, tetrahidrofurano,
etc. La presente reacción preferiblemente procede de -20ºC a 100ºC,
particularmente preferiblemente de 0ºC a 20ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se puede preparar biotina, que es el
producto objetivo final, convirtiendo el compuesto (I) o el
compuesto (II-a) en el compuesto (III), después,
mediante los métodos convencionalmente conocidos divulgados en las
publicaciones de patente japonesas no examinadas No. Hei
8-231553 y No. 2000-191665, y
Chemical Reviews, vol. 97, No. 6, pp. 1755-1792,
1997, etc. o el método según con estos métodos, y por ejemplo,
también se puede preparar como sigue.
- \quad
- en donde X^{1} representa un átomo de halógeno, R^{4} representa un grupo carboxilo esterificado o un grupo carboxilo amidado, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, en el compuesto (I), cuando R^{3} es
un grupo ciano, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
alquiltiocarbonilo o un grupo carbamoilo que puede tener un
sustituyente(s), se puede llevar a cabo una conversión de
R^{3} en un grupo carboxilo (Compuesto (I-a))
mediante la forma convencional como se divulga en, por ejemplo,
"Basis and Experiment of Peptide Synthesis" escrito por Nobuo
Izumiya et al. (Maruzen Co., Ltd., 1985), o "PROTECTIVE
GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS", Segunda Edición, escrita por
Greene, et al., (John Wiley & Sons Co., 1991) o métodos
según estos métodos mediante hidrólisis. Más específicamente, por
ejemplo, se puede convertir en un grupo carboxilo mediante
hidrólisis usando una base tal como un hidróxido de metal alcalino,
un alcóxido de metal alcalino, etc., un ácido tal como un ácido
mineral (ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.), etc. Como
solvente, se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún
efecto desfavorable a la reacción, y se pueden mencionar, por
ejemplo, ácido acético, agua, etanol, tetrahidrofurano,
diclorometano, etc. La presente reacción de hidrólisis
preferiblemente procede de 0ºC a 200ºC, particularmente
preferiblemente de 50ºC a 80ºC.
El compuesto (III) se puede preparar sometiendo
el compuesto (II-b) a transformación de anillo y
ciclación en una atmósfera de, por ejemplo, nitrógeno o argón, etc.
en ausencia de oxígeno, en un solvente o en ausencia de un
solvente, o sometiendo el compuesto (I-a) o el
compuesto (IV-a) a ciclación y epimerización en un
solvente o en ausencia de solvente.
Como solvente a ser usado en el paso de
transformación de anillo y ciclación del compuesto
(II-b), se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto desfavorable a la reacción, y se pueden
mencionar, por ejemplo, N,N-dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida,
N-metil-2-pirrolidona,
etc. La presente reacción preferiblemente procede de 0ºC a 200ºC,
particularmente preferiblemente de 80ºC a 100ºC.
La ciclación y epimerización del compuesto
(I-a) o el compuesto (IV-a) en la
presente invención puede contener tanto los pasos de un paso en el
que lleva a cabo la ciclación y después se lleva a cabo la
epimerización (un paso a través del compuesto
(III-a)) como un paso en el que se lleva a cabo la
epimerización y después se lleva a cabo la ciclación (un paso a
través del compuesto (I-a')).
El paso de ciclación del compuesto
(I-a) o el compuesto (IV-a) se puede
llevar a cabo preferiblemente en presencia de un agente activador.
Como el agente activador, se puede usar preferiblemente DCC,
EDC\cdotHCl, cloruro cianúrico, etc. Además, el paso de ciclación
se puede llevar a cabo, dependiendo de la necesidad, en presencia
de una base a ser usada en el paso de epimerización mencionado a
continuación. El paso de epimerización se puede llevar a cabo
preferiblemente en presencia de una base, o sin adición de ningún
aditivo con calentamiento solo. Como base, se puede usar
preferiblemente una base orgánica tales como piridina, DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno),
trietilamina, etc. Además, el paso de epimerización se puede llevar
a cabo, dependiendo de la necesidad, en presencia de un ácido
(ácido p-toluensulfónico, cloruro de hidrógeno,
etc.).
Como el solvente a ser usado en el paso de
ciclación y epimerización, se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto adverso a la reacción, y se pueden mencionar,
por ejemplo, piridina, tolueno, tetrahidrofurano, acetona,
acetonitrilo, etanol, etc. La presente reacción preferiblemente
procede de -20ºC a 120ºC, particularmente preferiblemente de 0ºC a
70ºC.
Se puede preparar el compuesto (VI) haciendo
reaccionar el compuesto (III) y el compuesto (V) en presencia de un
catalizador en un solvente o en ausencia de solvente, y después,
sometiendo a hidrólisis. Como catalizador, se puede usar
preferiblemente, hidróxido de paladio, paladio carbono, óxido de
paladio, negro de paladio, tetrakis trifenilfosfina paladio,
diclorobistrifenilfosfina paladio, etc. La reacción de hidrólisis se
puede llevar a cabo preferiblemente en presencia de agua o un ácido
(ácido paratoluensulfónico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico,
etc.). Como solvente, se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto adverso a la reacción, y se pueden
mencionar, por ejemplo, tetrahidrofurano,
N,N-dimetilformamida, tolueno, etc. La presente
reacción preferiblemente procede de
-20ºC a 200ºC, particularmente preferiblemente de 30ºC a 50ºC.
-20ºC a 200ºC, particularmente preferiblemente de 30ºC a 50ºC.
Se puede preparar biotina (VII) reduciendo el
compuesto (VI) en un solvente o en ausencia de solvente, después
sometiendo a hidrólisis, y cuando R^{1} y/o R^{2} del compuesto
(VI) es un grupo diferente de un átomo de hidrógeno, mediante
conversión adicional (reacción de desprotección del grupo protector)
de dicho R^{1} y/o R^{2} en átomo de hidrógeno.
La reducción se puede llevar a cabo
preferiblemente, por ejemplo, añadiendo hidrógeno en presencia de un
catalizador tal como hidróxido de paladio, paladio carbono, negro
de paladio, cloruro de paladio, acetato de paladio, óxido de
paladio, etc. La reacción de hidrólisis se puede llevar a cabo
preferiblemente, por ejemplo, usando una base tal como hidróxido de
sodio etc. Como solvente, se puede usar cualquier solvente que no
produzca ningún efecto adverso a la reacción, y se pueden
mencionar, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua o
un solvente mezcla de los solventes mencionados anteriormente, etc.
La presente reacción preferiblemente procede de 0ºC a 200ºC,
particularmente preferiblemente de 50ºC a 80ºC.
Además, cuando R^{1} y/o R^{2} del compuesto
(VI) es un grupo diferente de un átomo de hidrógeno, se puede
llevar a cabo un paso (reacción de desprotección del grupo
protector) de convertir dicho R^{1} y/o R^{2} en átomo de
hidrógeno según la manera convencional, por ejemplo, mediante el
método divulgado por escrito por Greene, et. al.,
"PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS", Segunda Edición (John
Wiley & Sons Co., 1991) o un método según el método anterior.
Como un ejemplo específico, se puede llevar a cabo preferiblemente
tratando con un ácido halohídrico tal como ácido bromhídrico, etc.,
o mediante tratamiento con mesitileno y un ácido (ácido
metanosufónico, ácido sulfúrico, ácido acético, etc.). Como
solvente, se puede usar cualquier solvente que no produzca ningún
efecto adverso a la reacción, y se pueden mencionar, por ejemplo,
agua, benceno, diclorometano, etc. La presente reacción
preferiblemente procede de 0ºC a 200ºC, particularmente
preferiblemente de 80ºC a 100ºC.
Como sal de los compuestos representados
mediante el compuesto (I), compuesto (I-a),
compuesto (I-b), compuesto (II), compuesto (II'),
compuesto (II-a), compuesto (II-b),
compuesto (II-c), compuesto (III), compuesto
(III-a), compuesto (IV), compuesto
(IV-a), compuesto (VI), compuesto (6) o compuesto
(6-a) que se obtiene o es obtenible en la presente
invención, se puede mencionar por ejemplo, sales inorgánicas
(clorhidrato, fosfato, bromhidrato, sulfato, etc.) o una sal con un
ácido orgánico (acetato, formato, propionato, fumarato, maleato,
succinato, tartrato, citrato, malato, oxalato, benzoato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato, etc.). Además, cuando
el compuesto de la presente invención tiene un grupo ácido tal como
un ácido carboxílico, el compuesto de la presente invención puede
formar una sal con, por ejemplo, una base inorgánica (una sal de
metal alcalino tal como una sal de sodio, sal de potasio, etc., una
sal de metal alcalinotérreo tal como sal de calcio, sal de
magnesio, etc., sal de amonio, etc.) o una base orgánica (una sal de
aminoácido tal como una sal de trietilamina o sal de lisina, etc.).
Un compuesto libre y una sal se pueden convertir mutuamente en el
otro mediante un método convencionalmente conocido o un método
según el método.
En la presente especificación, como el grupo
alquilo o grupo alcoxi, se puede mencionar uno lineal o ramificado
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente uno lineal o
ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Como el grupo
alcanoilo, el grupo alcoxicarbonilo o el grupo alquiltiocarbonilo,
se puede mencionar uno lineal o ramificado que tiene de 2 a 7
átomos de carbono, particularmente uno lineal o ramificado que
tenga de 2 a 5 átomos de carbono. Como el átomo de halógeno, se
pueden mencionar átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o
átomo de yodo. Como el grupo halogenoalquilo se puede mencionar el
grupo trifluorometilo, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, la presente invención se
explicará mediante referencia a los ejemplos, pero la presente
invención no está limitada sólo mediante tales ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) En 45 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron
20 g de
(4R)-3-bencil-4-hidroximetiltiazolidin-2-ona
a temperatura ambiente, se añadieron a la solución 1,45 ml de
piridina, 1,38 ml de ácido trifluoroacético y 30 ml de acetato de
etilo en este orden. A 25ºC, se añadieron a la mezcla anterior 22,2
g de diciclohexilcarbodiimida y 15 ml de acetato de etilo, y la
mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 3 horas. A la mezcla de
reacción se añadieron 100 ml de acetato de etilo, la mezcla se
agitó a 10ºC o menos durante 30 minutos, y el producto precipitado
se eliminó por filtración. El filtrado se lavó con salmuera
(salmuera saturada: agua = 1:1), y la fase acuosa se extrajo
adicionalmente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
combinaron, se lavaron con salmuera (salmuera saturada: agua =
1:1), se secaron y se concentraron para obtener
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carbaldehído.
(2) El compuesto obtenido en el ejemplo 1-(1) se
disolvió en 50 ml de diclorometano, y de 20ºC a 25ºC, se añadieron
5 g de sulfato de magnesio a la solución. A 5ºC o menos, se
añadieron 4,89 ml de bencilamina a la solución, y la mezcla
resultante se agitó de 20ºC a 25ºC durante 1,5 horas. Después de
enfriar la solución a -5ºC, se añadieron a la mezcla 15 ml de una
solución acuosa que contenía 4,39 g de cianuro de sodio y 5,1 ml de
ácido acético de
-5ºC a 0ºC. A continuación, después de subir la temperatura de la solución de 20ºC a 25ºC a lo largo de 4 horas, se agitó durante 12 horas. A la solución se añadieron 50 ml de diclorometano, y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 13,47 g de una mezcla de un isómero sin y un isómero anti de (4R)-4-[1-(N-bencilamino)-1-cianometil]-3-benciltiazolidin-2-ona como cristales amarillentos pálidos. Cuando se analizó la pureza óptica de la mezcla mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), tenía una relación isómero sin: isómero anti = 14:1.
-5ºC a 0ºC. A continuación, después de subir la temperatura de la solución de 20ºC a 25ºC a lo largo de 4 horas, se agitó durante 12 horas. A la solución se añadieron 50 ml de diclorometano, y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar 13,47 g de una mezcla de un isómero sin y un isómero anti de (4R)-4-[1-(N-bencilamino)-1-cianometil]-3-benciltiazolidin-2-ona como cristales amarillentos pálidos. Cuando se analizó la pureza óptica de la mezcla mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), tenía una relación isómero sin: isómero anti = 14:1.
(Condiciones de HPLC)
Columna: Columna L ODS (4,6 x 150 mm) [fabricada
por Shimadzu Corporation], fase móvil: KH_{2}PO_{4} 0,01 M (pH
= 3)/acetonitrilo = 50/50, velocidad de flujo: 0,5 ml/min, detección
UV: 225 nm, temperatura de la columna; 40ºC.
Isómero sin:
Punto de fusión: 124-125ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +46,1º (C=1,0,
cloroformo)
Pureza óptica (HPLC): 99% ee
(Condiciones de HPLC)
Columna: célula quiral AD-H (4,6
x 250 mm) [fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.], fase
móvil: etanol/n-hexano = 10/90, velocidad de flujo:
0,8 ml/min, detección UV: 225 nm, temperatura de la columna:
40ºC.
Isómero anti:
MS\cdotAPCI (m/z): 338
[(M+H)^{+}].
(3) Se resuspendió el compuesto obtenido en el
ejemplo (1)-2 en 30 ml de tolueno, y enfriando en
hielo, se añadieron a la suspensión 1,44 ml de agua y 14,8 ml de
ácido sulfúrico concentrado, y la mezcla se agitó a 40ºC durante 24
horas. A 30ºC o menos, se añadieron a la solución 7 ml de agua, 39
ml de acetona y 45 ml de agua en este orden. Después, a 40ºC o
menos, se añadieron a la solución 45 ml de amoniaco acuoso
concentrado, y la mezcla se agitó a 25ºC durante 30 minutos. Se
recogió el cristal precipitado mediante filtración, se lavó con
acetona, agua y acetona, en este orden, y se secó para dar 12,6 g de
(4R)-4-[(1R)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona
como cristal amarillento pálido.
Punto de fusión: 194-195ºC
ESI\cdotMS (m/z): 356 (M^{+}+1)
[\alpha]_{D}^{20}: -38,8º (C=0,45,
N,N-dimetilformamida).
\vskip1.000000\baselineskip
En 200 ml de
N,N-dimetilformamida se disolvieron 100 g de
(4R)-4-[(1R)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona,
y en una atmósfera de nitrógeno, la solución se agitó a 85ºC durante
5 horas. De 90ºC a 95ºC, se añadieron a la solución gota a gota 200
ml de ácido clorhídrico al 35%, y la mezcla se agitó durante 1 hora
y 15 minutos. Además, se añadieron gota a gota 100 ml de ácido
clorhídrico al 35%, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Después,
se añadieron 200 ml de agua gota a gota a la mezcla a 85ºC. La
solución se enfrió en hielo, y se recogió el cristal precipitado
mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a 50ºC
durante 17 horas para dar 93,1 g de ácido
(4R,5R)-1,3-dibencil-2-oxo-5-(mercaptometil)-imidazolidin-4-carboxílico
como cristal incoloro.
Punto de fusión: 159-160ºC
ESI\cdotMS (m/z): 357 (M^{+}+1)
[\alpha]_{D}^{20}: +48,8º (C=0,62,
N,N-dimetilformamida).
\vskip1.000000\baselineskip
A 240 ml de una solución de cloroformo que
contenía 30 g de ácido
(4R,5R)-1,3-dibencil-2-oxo-5-(mercaptometil)-imidazolidin-4-carboxílico,
22,7 g de piridina y 2,6 ml de ácido trifluoroacético se añadieron
gota a gota 60 ml de una solución de cloroformo que contenía 17,4 g
de diclohexilcarbodiimida a 5ºC a lo largo de 30 minutos. Después de
someter la solución a reflujo durante 5 horas, se concentró a
presión reducida. El concentrado se disolvió en acetato de etilo y
se concentró, y después de repetir el procedimiento, se añadieron
300 ml de acetato de etilo al residuo, y la mezcla se agitó a 50ºC
durante 30 minutos. Después de enfriar a 25ºC, los materiales
insolubles se eliminaron por filtración. Después de concentrar el
filtrado, se añadieron 85 ml de metanol al concentrado y la mezcla
se disolvió con calentamiento. Después de enfriar la solución, se
recogió el cristal precipitado mediante filtración, y se lavó con
metanol frio. El cristal precipitado se secó mediante un chorro de
aire a 50ºC para dar 21,3 g de
(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona
como cristal incoloro.
Punto de fusión: 122-123ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +90,5º (C=1,0,
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, se resuspendieron
30,4 g de polvo de zinc en 55 ml de tetrahidrofurano, se añadieron
3,5 ml de cloruro de trimetilsililo a la suspensión, y la mezcla se
agitó durante 15 minutos. Después de calentar a 40ºC, se inició la
adición gota a gota a la mezcla de 102,9 g de
5-yodovalerato de etilo. Aunque se produce una
reacción exotérmica simultáneamente al inicio de la adición gota a
gota, se continuó la adición gota a gota de modo que la mezcla se
mantuvo de 60ºC a 65ºC. Después de finalizar la adición gota a gota,
la mezcla se lavó con 5 ml de tetrahidrofurano, se sumergió en un
baño externo a 55ºC mientras se seguía agitando (tiempo total de la
adición gota a gota y agitación: 50 minutos), y después de confirmar
la desaparición del 5-yodovalerato de etilo
mediante cromatografía líquida de alta resolución, la mezcla se
enfrió a 23ºC. A la mezcla se añadieron 125 ml de tolueno, 52,5 g
de
(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona,
1,09 g de hidróxido de paladio al 10% sobre carbono, 50 ml de
tolueno y 11,5 ml de N,N-dimetilformamida en este
orden, y la mezcla resultante se agitó de 24ºC a 35,5ºC durante 50
minutos. La mezcla de reacción filtró usando 12 g de carbón activo
y 32,5 g de Celite, y se lavó con 200 ml de tetrahidrofurano. El
filtrado y la solución de lavado se combinaron, y después de lavar
con ácido clorhídrico 2 M, se lavó con agua y se concentró. El
residuo concentrado se disolvió en 390 ml de tolueno, se añadieron a
la solución 2,95 g de ácido p-toluensulfónico
monohidrato y la mezcla se agitó de 20ºC a 25ºC durante 1,5 horas.
De 40ºC a 45ºC, se eliminaron por destilación alrededor de 100 ml
del solvente, y el resto se lavó sucesivamente con agua, solución
acuosa de tiosulfato de sodio y agua en este orden, y se concentró
adicionalmente para dar 60,6 g de
(5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]-imidazol-4-iliden]pentanoato
de etilo como un producto oleaginoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron sucesivamente en este orden 400 ml
de agua purificada, 12,85 g de hidróxido de paladio al 20% sobre
carbono (al 50% húmedo), 900 ml de una solución de metanol que
contenía 249,5 g de
(5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]-imidazol-4-iliden]pentanoato
de etilo, y la atmósfera se cambió con 490 kPa de hidrógeno tres
veces. Además, se aplicó una presión de hidrógeno de 627 kPa a
6,5ºC, y la mezcla se agitó a 500 rpm. La temperatura de reacción y
la presión se convirtieron en 92,5ºC y 843 kPa 50 minutos después
de iniciar el calentamiento, 117ºC y 921 kPa después de 4 horas y
116ºC y 853 kPa después de 11 horas, de modo que se cargó hidrógeno
hasta 882 kPa. Después de 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió
a 115ºC y 892 kPa, se lavó con metanol y el catalizador se eliminó
por filtración. El filtrado se concentró, se añadieron 400 ml de
tolueno al residuo y el cambio y concentración se llevaron a cabo
tres veces con un baño externo a 65ºC. Al residuo mencionado
anteriormente se añadieron 1206 ml de metanol, 402 ml de agua y
53,3 g de hidróxido de sodio, la mezcla resultante se agitó a 40ºC
durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadieron 300 g de
ácido clorhídrico acuoso al 30%, la mezcla se neutralizó hasta pH
7, se añadieron a la mezcla 6 g de carbón activo y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La
mezcla de reacción se sometió a filtración de precapa con 6 g de
carbón activo. El metanol se eliminó por destilación a presión
reducida y se añadieron 600 ml de acetato de etilo. Se añadió ácido
clorhídrico acuoso al 10% a la mezcla para llevar a cabo la
extracción (el pH de la fase acuosa era de 0,7) y la fase orgánica
se lavó con salmuera al 10%. La fase orgánica se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrido y se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida, y cuando no se destiló acetato de etilo, el
residuo se sometió a sustitución con 170 ml de mesitileno y
concentración dos veces para dar 170,1 g de ácido
(3aS,4S,6aR)-1,3-dibencilhexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanoico
como un producto oleaginoso incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 3,0 g de ácido
(3aS,4S,6aR)-1,3-dibencilhexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]imidazol-4-pentanoico
y 24 ml de ácido bromhídrico al 48% se sometió a reflujo de 110ºC a
120ºC durante 48 horas. Se llevó a cabo extracción caliente con 10
ml de tolueno cuatro veces para eliminar el bromuro de bencilo. La
fase acuosa se concentró, se añadieron al residuo 15 ml de agua y
11,5 ml de una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 M,
posteriormente se añadieron gota a gota 3,36 g de cloruro de
etoxicarbonilo, y la reacción se llevó a cabo mientras se mantenía
el pH de 8 a 10, a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de
ello, la temperatura de la mezcla de reacción se subió de 70ºC a
80ºC, y la reacción se llevó a cabo durante 20 horas (durante la
reacción, el pH se mantuvo a 12 añadiendo solución acuosa de
hidróxido de sodio 6 M). El pH se ajustó de 7,4 a 7,8 con 7 ml de
ácido clorhídrico al 16% y se llevó a cabo filtración de 90ºC a 95ºC
usando 1,0 g de carbón activo. El filtrado se calentó de 80ºC a
85ºC, el pH del mismo se ajustó de 1,8 a 2,2 usando 6 ml de ácido
clorhídrico al 16% y se llevó a cabo cristalización por
neutralización. Después de enfriar, el cristal se recogió mediante
filtración y se lavó con agua y se secó mediante un chorro de aire a
50ºC para dar 1,38 g de (+)-biotina como cristal
incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Se trataron 79,3 g de
(4R)-3-bencil-4-hidroximetiltiazolidin-2-ona
de la misma manera que en el ejemplo 1-(2), y después de eliminar
por filtración el cristal precipitado, el filtrado se concentró. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice
(hexano: cloroformo: acetato de etilo = 5:5:1) para dar 9,3 de
(4R)-4-[(1S)-1-(N-bencilamino)-1-cianometil]-3-benciltiazolidin-2-ona.
Punto de fusión: 131-132ºC
[\alpha]_{D}^{23}: -174,7º (C=1,0,
cloroformo).
MS\cdotAPCI (m/z): 338
[(M+H)^{+}].
(2) Se trataron 6,0 g de
(4R)-4-[(1S)-1-(N-bencilamino)-1-cianometil]-3-benciltiazolidin-2-ona
de la misma manera que en el ejemplo 1-(3) para dar
(4R)-4-[(1S)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona
como un producto oleaginoso incoloro. Después, se disolvió en
acetato de etilo, se añadieron 6 ml de solución cloruro de
hidrógeno 4 M-acetato de etilo y se recogió el
cristal precipitado mediante filtración para dar 4,3 g de
clorhidrato de
(4R)-4-[(1S)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona.
ESI\cdotMS (m/z); 356 (M^{+}+1)
[\alpha]_{D}^{23}: -32,6º (C=1,0,
metanol).
(3) En 10 ml de
N,N-dimetilformamida se disolvieron 0,541 g de
clorhidrato de
(4R)-4-[(1S)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona,
la solución se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100ºC durante
3 horas. Se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, y la
mezcla resultante se lavó con agua y salmuera saturada, se secó y se
concentró. El residuo se cristalizó de hexano para dar 342 mg de
(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-4H-tieno[3,4^{-}d]imidazol-2,4-diona
como cristal incoloro.
Pureza óptica (HPLC): >91% ee
(Condiciones de HPLC)
Columna: célula quiral AD (4,6 x 250 mm)
[fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.], fase móvil:
etanol/hexano = 15/85, velocidad de flujo: 0,8 ml/min, detección
UV: 225 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
En 160 ml de cloroformo se disolvieron 20 g de
ácido
(4R,5R)-1,3-dibencil-2-oxo-5-(mercaptometil)imidazolidin-4-carboxílico,
se añadieron 6,2 g de piridina a la solución, y enfriando en hielo,
se añadieron a la mezcla 40 ml de una solución de cloroformo que
contenía 12,7 g de diciclohexilcarbodiimida a 15ºC o menos. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió
acetato de etilo a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se
filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 M,
agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera
saturada. La fase orgánica se secó y después se concentró. El
residuo se recristalizó de acetato de etilo para dar 8,0 g de
(3aR,6aR)-1,3-dibencilhexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona.
Punto de fusión: 115-116ºC
[\alpha]_{D}^{26}: +10,6º (C=1,0,
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
En 1 ml de cloroformo se disolvieron 100 mg de
(3aR,6aR)-1,3-dibencilhexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona,
se añadieron 0,5 ml de piridina a la solución, y la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. La
mezcla de reacción se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 M,
agua, una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera
saturada. La fase orgánica se secó y después se concentró. Añadiendo
éter isopropílico, el cristal precipitado se recogió mediante
filtración para dar 75,1 mg de
(3aS,6aR)-1,3-dibencilhexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona.
Punto de fusión: 122-123ºC
[\alpha]_{D}^{25}: +90,5º (C=1,0,
cloroformo).
\vskip1.000000\baselineskip
A 39 ml de una solución de
N,N-dimetilformamida que contenía 14 g de
(4R)-4-[(1R)-1-(N-bencilamino)-1-
carbamoilmetil]-3-benciltiazolidin-2-ona
se añadieron 3,96 g de bicarbonato de sodio y la mezcla se agitó de
80ºC a 85ºC durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida, se añadieron 40 ml de metanol y 20 ml de agua al
residuo concentrado y la mezcla resultante se agitó a 5ºC o menos
durante 1 hora. Se recogió el cristal precipitado mediante
filtración, se lavó con una solución mezcla que comprendía 80 ml de
metanol y 40 ml de agua y después, se secó mediante un chorro de
aire a 50ºC durante 17 horas para dar 12,14 g de
(4S,4'S,5R,5'R)-5,5'-[ditiobis-(metilen)]bis(1,3-dibencil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamide)
como cristal amarillento pálido.
Punto de fusión: 208-211ºC
ESI\cdotMS (m/z): 709 (M^{+}+1)
[\alpha]_{D}^{20}: +55,4º (C=0,29,
N,N-dimetilformamida).
\vskip1.000000\baselineskip
En 5 ml de ácido acético se disolvieron 497 mg
de
(4S,4'S,5R,5'R)-5,5'-[ditiobis-(metilen)]bis(1,3-dibencil-2-oxoimidazolidin-4-carboxamida),
se añadieron 249 mg de polvo de zinc a la solución, y la mezcla
resultante se agitó a 90ºC durante 1,5 horas. Se añadió acetato de
etilo a la mezcla de reacción y la mezcla se filtró añadiendo
Celite. Después de concentrar el filtrado a presión reducida, se
añadieron éter y hexano al residuo. Se recogió el cristal
precipitado mediante filtración, se lavó con agua y hexano, y
después se secó a presión reducida para dar 482 mg de
(4R,5R)-1,3-dibencil-2-oxo-5-(mercaptometil)imidazolidin-4-carboxamida
como cristal incoloro.
Punto de fusión: 119-122ºC
ESI\cdotMS (m/z): 356 (M^{+}+1)
[\alpha]_{D}^{20}: -1,2º (C=0,33,
N,N-dimetilformamida).
\vskip1.000000\baselineskip
En 24 ml de ácido acético se disolvieron 12 g
del compuesto obtenido en el ejemplo 10, se añadieron a la solución
7,2 g de polvo de zinc y la mezcla resultante se agitó de 55 a 60ºC
durante 1 hora. Después de enfriar la mezcla de reacción a 20ºC, se
añadieron 72 ml de ácido clorhídrico concentrado a la mezcla y la
mezcla resultante se agitó de 80 a 90ºC durante 2 horas. A la
mezcla de reacción se añadieron 120 ml de agua y después de enfriar
a 25ºC a lo largo de 1 hora, la mezcla se agitó a 5ºC o menos
durante 1 hora. El cristal precipitado se recogió mediante
filtración, se lavó con 95 ml de agua y se secó a presión reducida
para dar 11,05 g de ácido
(4R,5R)-1,3-dibencil-2-oxo-5-(mercaptometil)imidazolidin-4-carboxílico
como cristal incoloro.
Las propiedades físicas de este producto estaban
de acuerdo con las del ejemplo 2.
\vskip1.000000\baselineskip
En 210 ml de dimetilsulfóxido se disolvieron
23,5 g de
(4R)-4-[(1R)-1-(N-bencilamino)-1-cianometil]-3-benciltiazolin-2-ona,
se añadieron a la solución 1,35 g de carbonato de potasio (polvo
fino) y se añadieron además gota a gota 12 ml de peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% de 20ºC a 25ºC, y después, la mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Al
líquido se añadieron además 12 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al
30% y después de agitar a 20ºC durante 13 horas, se añadieron allí
210 ml de agua a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante
3 horas. Se recogió el cristal precipitado mediante filtración, se
lavó con agua y acetona, y después se secó mediante un chorro de
aire a 50ºC durante la noche para dar 21,8 g de
(4R)-4-[(1R)-1-(N-bencilamino)-1-carbamoilmetil]-3-benciltiazolin-2-ona
como polvo incoloro. Las propiedades físicas de este producto
estaban de acuerdo con las del ejemplo 1-(3).
\vskip1.000000\baselineskip
(1) En una solución mezcla que comprendía 180 ml
de tetrahidrofurano y 120 ml de tolueno se resuspendieron 92,8 g de
polvo de zinc, se añadieron 58 g de bromo de 10ºC a 37ºC a lo largo
de 15 minutos, y después, la temperatura del líquido se subió hasta
50ºC a lo largo de 15 minutos. A la solución se añadieron gota a
gota 186,4 g de 5-yodovalerato de etilo de 50ºC a
55ºC durante 3,5 horas.
(2) Después de enfriar la solución obtenida en
el ejemplo 14-(1) a 30ºC, se añadieron sucesivamente a la solución
360 ml de tolueno, 176 g de
(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-4H-tieno[3,4-d]imidazol-2,4-diona
y 44 ml de una suspensión de N,N-dimetilformamida
que contenía 4,8 g de catalizador de paladio (fabricado por Degussa
Corporation; E 1002 NN/D Pd al 10%), y la mezcla resultante se agitó
de 28ºC a 40ºC durante 17 horas. A la solución se añadió ácido
clorhídrico (157 ml de ácido clorhídrico concentrado + 184 ml de
agua) de 10ºC a 30ºC, y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 hora.
Después de filtrar la solución, la temperatura del filtrado se
subió hasta 40ºC a lo largo de 40 minutos, y la solución se separó.
La fase orgánica se lavó sucesivamente con agua, una solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, una solución acuosa de
sulfito de sodio y agua en este orden, y se concentró. Se añadió
tolueno al residuo, y la mezcla se concentró adicionalmente. El
residuo se disolvió en 67 ml de metanol, y se añadieron 6,7 g de
carbón activo a la solución y la mezcla se filtró. El residuo se
lavó con 67 ml de metanol y se combinó con el filtrado para usar en
el siguiente paso.
El producto obtenido mediante la reacción
mencionada anteriormente se saponificó parcialmente para hacer ácido
(5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]imidazol-4-iliden]pentanoico
y una parte del mismo se cuantificó mediante HPLC en las siguientes
condiciones por lo cual se había confirmado que se habían obtenido
220 g de
(5Z)-5-[(3aS,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]imidazol-4-iliden]pentanoato
de etilo mediante la reacción mencionada anteriormente.
(Condiciones de HPLC)
Columna: Columna L ODS (4,6 x 150 mm) (fabricada
por Shimadzu Corporation), fase móvil: acetonitrilo/hidro-
genodifosfato de potasio (pH 3) = 40/60, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, detección UV: 254 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
genodifosfato de potasio (pH 3) = 40/60, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, detección UV: 254 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
(3) A 88 ml de una solución de metanol obtenida
en el ejemplo 14-(2) se añadieron 313 ml de metanol, 110 ml de agua
y 9,06 g de catalizador de paladio (fabricado por Degussa
Corporation; E 106 NN/W Pd al 5%), y la mezcla se agitó a una
presión de hidrógeno de 9 khPa a una temperatura interior de 110ºC
durante 16 horas. Después de enfriar la solución, el catalizador se
eliminó por filtración, y el filtrado se lavó con 350 ml de
metanol. Al filtrado se añadió una solución acuosa de hidróxido de
sodio (14,6 g de hidróxido de sodio + 55 ml de agua), y la mezcla
se agitó a 50ºC durante 1 hora. A la solución se añadió ácido
clorhídrico al 10% a 30ºC o menos hasta que la solución llegó a pH
7, después la solución se concentró. Al residuo se añadió tolueno,
y la mezcla se concentró adicionalmente. Después de disolver el
residuo en 300 ml de tolueno, a 40ºC con calentamiento, la mezcla
se lavó con ácido clorhídrico al 10% y agua. La fase orgánica se
cuantificó mediante HPLC en las siguientes condiciones para
conformar que se habían obtenido 52 g de ácido
(3aS,4S,6aR)-1,3-dibencil-hexahidro-2-oxo-4H-tieno[3,4-d]imidazol-4-
pentanoico en la reacción mencionada anteriormente.
(Condiciones de HPLC)
Columna: Columna L ODS (4,6 x 150 mm) (fabricada
por Shimadzu), fase móvil: acetonitrilo/hidrogenodifosfato de
potasio (pH 3) = 40/60, velocidad de flujo: 1,0 ml/min, detección
UV: 254 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
(4) Después de concentrar la solución de tolueno
obtenida en el ejemplo 14-(3), se añadió mesitileno y se concentró.
El residuo se disolvió en 166 ml de mesitileno, se añadieron 108 ml
de ácido metanosulfónico a la solución y la mezcla se agitó a 133ºC
durante 1 hora. La solución se enfrió hasta 80ºC, se añadieron 15
ml de ácido acético a la solución y la solución se añadió gota a
gota a 1040 ml de agua purificada a 30ºC o menos. Después de
enfriar la solución en hielo durante 1 hora, se recogió el cristal
precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó a
presión reducida para dar 25,7 g de biotina cruda.
En una solución acuosa de hidróxido de sodio
(4,42 g de hidróxido de sodio + 330 ml de agua) se disolvieron 24,6
g de biotina cruda, y el pH de la misma se ajustó a 8,5 de 50ºC a
60ºC usando ácido clorhídrico diluido. A la solución se añadieron
16 g de carbón activo de 50ºC a 60ºC, y después de agitar la mezcla
durante 10 minutos, y a continuación, se filtró. El filtrado se
calentó de 90ºC a 95ºC, y el pH de la solución se ajustó a
1,8-2,2 con ácido clorhídrico concentrado, y
después, se llevó a cabo cristalización por neutralización. La
mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos para hacer
crecer el cristal. La solución se enfrió gradualmente, y después de
enfriar en hielo, se recogió el cristal precipitado mediante
filtración. El cristal se sometió a secado mediante un chorro de
aire a 50ºC durante la noche para dar 22,4 g de
(+)-biotina.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
(1) En una solución acuosa que comprendía 0,88
litros de agua y 184,0 g de hidróxido de sodio se disolvieron 175,6
g de L-cisteína monoclorhidrato monohidrato
enfriando en hielo, se añadieron 0,35 litros de una solución de
tolueno que contenía 313,2 g de cloroformato de fenilo a la solución
anterior en un rango que no superaba los 30ºC. Después de agitar la
mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se dejó reposar y los
líquidos se separaron. La fase acuosa se lavó con 0,35 litros de
tolueno, las fases se separaron y la fase acuosa se concentró para
dar 139,84 g de ácido
(4R)-2-oxotiazolidin-4-carboxílico
como un cristal incoloro.
Punto de fusión: 168-170ºC
MS\cdotAPCI (m/z): 148
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{25}: -62,8º (C=1,0,
H_{2}O).
(2) A 1,47 g del compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 1-(1) se añadieron sucesivamente una solución
acuosa que comprendía 1,5 ml de agua y una solución acuosa que
contenía 0,6 g de hidróxido de sodio y 4,4 ml de dimetilsulfóxido
enfriando en hielo. A la mezcla se añadieron 2,3 ml de cloruro de
bencilo a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se agitó
durante 15 horas. La mezcla se neutralizó mediante ácido clorhídrico
diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio
anhídrido, y después, se eliminó por filtración el material
insoluble y el filtrado se concentró para dar 2,24 g de ácido
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carboxílico
como cristal incoloro.
Punto de fusión: 95-97ºC
MS\cdotAPCI (m/z): 238
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{25}: -102,2º (C=1,0,
cloroformo).
(3) A 32 ml de tetrahidrofurano se añadieron
1,53 g de bromohidruro de sodio a temperatura ambiente, y la mezcla
se enfrió a 10ºC. A la mezcla se añadieron 8,0 g del compuesto
obtenido en el ejemplo de referencia 1-(2), y se añadieron a la
mezcla 2 ml más de una solución de tetrahidrofurano que contenía 2,0
g de ácido sulfúrico. La mezcla se agitó de 40ºC a 50ºC durante 3
horas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadió ácido
clorhídrico 2 M a la mezcla hasta que el pH de la mezcla fue 1. La
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
de magnesio anhídrido y después se concentró a presión reducida. El
residuo se recristalizó de éter diisopropílico para dar 6,82 g de
(4R)-3-bencil-4-hidroximetiltiazolidin-2-ona
como cristal incoloro.
Punto de fusión: 87-90ºC
MS\cdotAPCI (m/z): 224
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{25}: -26,7º (C=1,0,
metanol).
Pureza óptica (HPLC): >99% ee
(Condiciones de HPLC)
Columna: célula quiral AD (4,6 x 250 mm)
[fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.], fase móvil:
etanol/hexano = 10/90, velocidad de flujo: 0,8 ml/min, detección
UV: 225 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
(4) En 5,0 ml de dimetilsulfóxido se disolvió
1,0 g del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1-(3), y
se añadieron 1,95 ml de diisopropilamina gota a gota a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió en hielo, y después se
añadieron a la misma 1,78 g de sal del complejo trióxido de azufre
piridina de 12ºC a 20ºC, y la mezcla resultante se agitó a la misma
temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se echó en 30
ml de agua helada, y se extrajo con 20 ml de acetato de etilo. La
fase acuosa se extrajo de nuevo con 10 ml de acetato de etilo. Las
fases de acetato de etilo se combinaron, se lavaron dos veces con 10
ml de ácido cítrico al 10%, y después se lavaron con 10 ml de agua
y 10 ml de salmuera saturada, respectivamente. El extracto se secó
sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentró a presión
reducida para dar 985,9 mg de
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carbaldehído
como un producto oleaginoso incoloro.
MS\cdotAPCI (m/z): 222
[(M+H)^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
En 22 ml de diclorometano se disolvieron 2,34 g
de dimetilsulfóxido, y se añadieron 1,31 ml de cloruro de oxalilo a
-78ºC. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 10
minutos, se añadieron gota a gota a la mezcla 11 ml de una solución
de diclorometano que contenía 2,23 g del compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 1-(3) a -60ºC o menos. Después de agitar la
mezcla a -78ºC durante 20 minutos, se añadieron gota a gota 5,58 ml
de trietilamina a -60ºC o menos. La temperatura de reacción se subió
hasta -20ºC a lo largo de 1,5 horas, y después, la mezcla de
reacción se añadió a ácido cítrico acuoso al 10% y las fases se
separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentró a presión
reducida para dar 2,20 g del mismo compuesto objetivo que en el
ejemplo de referencia 1-(4). Las propiedades físicas de este
producto estaban de acuerdo con las del ejemplo de referencia
1-(4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
En 11 ml de diclorometano se disolvieron 532 mg
de cloro y se añadieron 0,73 ml de sulfuro de dimetilo de -20ºC a
-10ºC. Después de agitar la mezcla a la misma temperatura durante 10
minutos, se añadieron a la misma gota a gota 5,5 ml de una solución
de diclorometano que contenía 1,12 g del compuesto obtenido en el
ejemplo de referencia 1-(3) a -25ºC. Después de agitar la mezcla a
-25ºC durante 20 minutos, se añadieron gota a gota 2,79 ml de
trietilamina de -25ºC a -18ºC. Después de agitar la mezcla a -25ºC
durante 10 minutos, la mezcla de reacción se añadió a ácido cítrico
acuoso al 10% y se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con
salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se
concentró a presión reducida para dar 1,17 g del mismo compuesto
objetivo que en el ejemplo de referencia 1-(4). Las propiedades
físicas de este producto estaban de acuerdo con las del ejemplo de
referencia 1-(4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
4
En un solvente mezcla que comprendía 6 ml de
diclorometano y 1 ml de agua se disolvieron 447 mg del compuesto
obtenido en el ejemplo de referencia 1-(3), 6,9 mg de óxido de
4-hidroxitetrametilpiperidina y 206 mg de bromuro
de sodio, y se añadió gradualmente gota a gota a la solución una
mezcla que comprendía 1,49 g de hipoclorito de sodio acuoso, 491 mg
de bicarbonato de sodio y 5 ml de agua mientras se realizaba
burbujeo de nitrógeno y enfriando en hielo. Después de agitar la
mezcla durante una hora, las fases se separaron, y la fase orgánica
se lavó con 16 mg de yoduro de potasio, una solución acuosa de
hidrogenosulfato de potasio al 10% y una solución acuosa de
tiosulfato de sodio, respectivamente. La fase orgánica se secó sobre
sulfato de magnesio anhídrido y se concentró a presión reducida
para dar 147,5 del mismo compuesto objetivo que en el ejemplo de
referencia 1-(4). Las propiedades físicas de este producto estaban
de acuerdo con las del ejemplo de referencia 1-(4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
(1) En una solución que comprendía 2 litros de
agua que contenía 180 g de hidróxido de sodio se disolvieron 175,6
g de L-cisteína monoclorhidrato monohidrato
enfriando en hielo y en una atmósfera de nitrógeno. A la solución
se añadieron gota a gota 700 ml de una solución de
1,4-dioxano que contenía 118,7 g de trifosgeno de
25ºC a 29ºC a lo largo de 1 hora y 30 minutos, y además se agitó a
la misma temperatura durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar la mezcla a una
solución ácida débil, y después se eliminó el solvente a presión
reducida. Al residuo concentrado se añadieron 200 ml de tolueno, y
el solvente se eliminó de nuevo a presión reducida. Al residuo
concentrado se añadieron 700 ml de etanol, se añadieron a la mezcla
131 g de cloruro de tionilo enfriando en hielo a lo largo de 40
minutos, y la mezcla resultante se agitó durante 19 horas mientras
se aumentaba la temperatura hasta temperatura ambiente. El solvente
se eliminó a presión reducida, y después el residuo concentrado se
disolvió en 1 litro de acetato de etilo, y la mezcla se lavó
sucesivamente con 700 ml de agua, 300 ml de una solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y 500 ml de salmuera saturada.
Después de secar la muestra sobre sulfato de magnesio anhídrido el
solvente se eliminó a presión reducida para dar 162 g de
(4R)-2-oxotiazolidin-4-carboxilato
de etilo como producto oleaginoso.
MS\cdotAPCI (m/z): 176
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{25}: -52,7º (C=1,0,
cloroformo).
(2) Se agitaron 1,79 g de bromuro de sodio, 5 ml
de N,N-dimetilacetamida y 1 ml de cloruro de bencilo
de 23ºC a 26ºC durante 15 horas para dar bromuro de bencilo. A la
solución se añadieron 1,27 g del compuesto obtenido en el ejemplo
de referencia 5-(1), 2 ml de N,N-dimetilacetamida y
1,1 g de carbonato de potasio, y la mezcla se hizo reaccionar de
23ºC a 30ºC durante 93 horas. Después, se añadieron a la mezcla
acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10%, y se separó la fase
acuosa. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de
magnesio anhídrido y después de concentró para dar 2,29 g de
residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice (solvente: n-hexano: acetato de
etilo = 5:1) para dar 1,67 de
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carboxilato
de etilo como producto oleaginoso incoloro.
MS\cdotAPCI (m/z): 266
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{24}: -96,6º (C=1,0,
cloroformo)
Pureza óptica (HPLC): 98,1% ee
(Condiciones de HPLC)
Columna: célula quiral OD (4,6 x 250 mm)
[fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.], fase móvil:
etanol/hexano = 5/95, velocidad de flujo: 0,8 ml/min, detección UV:
225 nm, temperatura de la columna: 40ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
En 227 ml de etanol se disolvieron 28,4 g de
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carboxilato
de etilo, se añadieron 2,26 g de borohidruro de sodio a la solución
y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15
horas. Además, se añadieron adicionalmente a la mezcla 0,76 g de
borohidruro de sodio y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico
concentrado para neutralizar la mezcla para que estuviera a un pH
de 6 a 7, y la solución se concentró. El residuo concentrado se
disolvió en acetato de etilo, se lavó tres veces con agua y la fase
acuosa se sometió a extracción reversa una vez con acetato de
etilo. Las fases de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhídrido, y después se concentraron para dar
22,6 g de un residuo oleaginoso. Se añadió éter isopropílico al
residuo para cristalizar el compuesto, y además se recogió el
cristal mediante filtración, se lavó con éter isopropílico y se
secó a presión reducida para dar 18,4 g de
(4R)-3-bencil-4-hidroximetiltiazolidin-2-ona
como cristal incoloro. Las propiedades físicas de este producto
estaban de acuerdo con las del ejemplo de referencia 1-(3).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
(1) En 200 ml de acetonitrilo se disolvieron 10
g de ácido
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carboxílico,
y a la solución se añadieron 9,2 g de diciclohexilcarbodiimida a
temperatura ambiente. Posteriormente, a la solución se añadieron
3,3 ml de etanotiol y 670 mg de
4-dimetilaminopiridina en este orden enfriando en
hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Se retiró por filtración el material insoluble y el filtrado se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (solvente:
n-hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar 10,8 g
de
(4S)-4-etiltiocarbonil-3-benciltiazolidin-2-ona
como producto oleaginoso.
MS\cdotAPCI (m/z): 282
[(M+H)^{+}]
[\alpha]_{D}^{25}: -110,8º (C=1,04,
cloroformo)
(2) En 5,0 ml de diclorometano se disolvieron
0,5 g del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 7-(1), y
se añadieron 284 mg de hidróxido de paladio a la solución en una
atmósfera de nitrógeno. A temperatura ambiente, se añadieron a la
mezcla 0,85 ml de trimetilsilano, y la mezcla resultante se agitó a
la misma temperatura durante 3 horas. Se retiró por filtración el
material insoluble y el filtrado se concentró a presión reducida
para dar 0,5 g de
(4R)-2-oxo-3-benciltiazolidin-4-carbaldehído
como producto oleaginoso. Las propiedades físicas de este producto
estaban de acuerdo con las del ejemplo de referencia 1-(4).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
8
Se calentaron 35,34 g del compuesto obtenido en
el ejemplo 5, 121 ml de mesitileno y 116,1 g de ácido
metanosulfónico a una temperatura interna de 130ºC. Ajustando un
tiempo de inicio de la reacción cuando la mezcla alcanzase los
125ºC, la mezcla se agitó de 128ºC a 133ºC durante 4 horas, se
confirmó la desaparición de monobencilbiotina mediante
cromatografía liquida de alta resolución. La mezcla de reacción se
enfrió a 80ºC, se añadieron 30 ml de ácido acético, y la fase de
ácido metanosulfónico se añadió gota a gota a 710 ml de agua
purificada. La fase de mesitileno se separó, se enfrió en hielo
durante 1 hora, y después, se recogió el cristal crudo mediante
filtración, y se lavó con 200 ml de agua, y después, con metanol
hasta que desapareció el color negro de la solución lavada. El
cristal se secó a 50ºC mediante un chorro de aire durante la noche
para dar 15,89 g de (+)-biotina cruda.
La (+)-biotina cruda obtenida se
disolvió en una solución acuosa que comprendía 160 ml de agua
purificada que contenía 2,73 g de hidróxido de sodio, y el pH de la
solución se ajustó a 7 usando ácido clorhídrico diluido de 90ºC a
95ºC. De 90ºC a 95ºC, se añadieron al sistema 4 g de carbono en
polvo, y después de agitar la mezcla durante 10 minutos se llevó a
cabo una filtración de precapa con polvo de carbono. El filtrado se
calentó de 90ºC a 95ºC de nuevo, y se añadieron de nuevo 4 g de
polvo al sistema, y después de agitar la mezcla durante 10 minutos,
la precapa recubierta de carbono se eliminó por filtración. El
filtrado se calentó de 80ºC a 85ºC otra vez, y el pH de la mezcla
se ajustó a 1,8 a 2,2 con ácido clorhídrico concentrado, y se llevó
a cabo cristalización por neutralización. La mezcla se agitó a la
misma temperatura durante 1 hora para hacer crecer el cristal. La
mezcla se enfrió gradualmente, se enfrió en hielo y después se
recogió el cristal mediante filtración. El cristal se secó mediante
un chorro de aire a 50ºC durante la noche para dar 13,86 g de
(+)-biotina como cristal incoloro.
El proceso para preparar biotina de la presente
invención que usa el compuesto (IV) como un intermedio sintético o
el proceso para preparar biotina que usa el compuesto (I) y el
compuesto (III) preparados mediante los procesos de la presente
invención como un intermedio sintético pueden producir biotina
económicamente comparado con los procesos convencionalmente
conocidos mencionados en la bibliografía, de modo que se convierten
en procesos de biotina industrialmente ventajosos.
Claims (15)
1. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (I):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de C_{1-6}, R^{3} es (1) un
grupo ciano, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo de
C_{2-7}, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de
C_{1-6},
o una sal del mismo que comprende someter un
compuesto representado por la fórmula (II-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados que se han definido
anteriormente,
o una sal del mismo a una transformación de
anillo.
2. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (III):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
que comprende preparar un compuesto representado
mediante la fórmula (I):
en donde R^{1} y R^{2} tienen
los mismos significados definidos anteriormente y R^{3} es (1) un
grupo ciano, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo
de C_{2-7}, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de
C_{1-6},
o una sal del mismo según el proceso definido en
la reivindicación 1, someter el compuesto a hidrólisis, dependiendo
de la necesidad de preparar un compuesto representado mediante la
fórmula (I-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo, y después, someter el
compuesto (I-a) resultante a ciclación y
epimerización.
3. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (IV):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de C_{1-6}, R^{3} es (1) un
grupo ciano, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo de
C_{2-7}, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de
C_{1-6},
que comprende someter un compuesto representado
mediante la fórmula (II):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo a transformación de anillo y
ciclación.
4. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
que comprende reducir un compuesto representado
mediante la fórmula (IV-a):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3} es (1) un grupo
ciano, (2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo de
C_{2-7}, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de C_{1-6}, y los
otros símbolos tienen los mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo mediante el proceso según la
reivindicación 3, someter a hidrólisis, si es necesario, para
preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo, y después someter el
compuesto (I-a) resultante a ciclación y
epimerización.
5. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{1} y R^{2} representan ambos
grupos bencilo, grupos bencidrilo o grupos tritilo, R^{3}
representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo
carbamoilo.
6. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
que comprende someter un compuesto representado
mediante la fórmula (II-b):
en donde R^{31} representa (1) un
grupo carboxilo, (2) un grupo alcoxicarbonilo de
C_{2-7}, (3) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (4) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de C_{1-6}, y los
otros símbolos tienen los mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo a transformación de anillo y
ciclación.
7. El proceso según la reivindicación 6, en
donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos bencilo, grupos bencidrilo
o grupos tritilo y R^{31} es un grupo carboxilo, un grupo
alcoxicarbonilo o un grupo carbamoilo.
8. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (6-a):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
o una sal del mismo, que comprende hacer
reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula
(5-a):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo con un compuesto
representado mediante la fórmula (7):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
y un compuesto de cianuro.
9. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (6-a):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
o una sal del mismo, que comprende oxidar un
compuesto representado mediante la fórmula
(4-a):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (5-a):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
o una sal del mismo, y hacer reaccionar el
compuesto (5-a) resultante con un compuesto
representado mediante la fórmula (7):
en donde el símbolo tiene el mismo
significado que se ha definido
anteriormente,
y un compuesto de cianuro.
10. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante un compuesto representado mediante la fórmula
(III):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6}, o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
que comprende preparar un compuesto representado
mediante la fórmula (6-a):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo mediante el proceso según la
reivindicación 8 ó 9, someter el compuesto (6-a)
resultante a hidrólisis para preparar un compuesto representado
mediante la fórmula (II-c):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
después, someter el compuesto
(II-c) resultante a transformación de anillo para
preparar un compuesto representado mediante la fórmula
(I-b):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo, someter además el compuesto
(I-b) resultante a hidrólisis para preparar un
compuesto representado mediante la fórmula
(I-a):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo, y después, someter el
compuesto (I-a) resultante a ciclación y
epimerización.
11. El proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, en donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos
bencilo, grupos bencidrilo o grupo tritilo.
12. Un proceso para preparar un compuesto
representado mediante la fórmula (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
que comprende preparar un compuesto
representado mediante la fórmula
(III):
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el
que el anillo de benceno puede estar sustituido por un
grupo(s) seleccionado(s) del grupo que consiste en un
átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y
un grupo alcoxi de
C_{1-6},
según el proceso de la reivindicación 2, 4, 6 ó
10, haciendo reaccionar después el compuesto (III) resultante con
un compuesto representado mediante la fórmula (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde X^{1} representa un
átomo de halógeno y R^{4} representa un grupo carboxilo
esterificado o un grupo carboxilo
amidado.
para dar un compuesto representado mediante la
fórmula (VI):
en donde los símbolos tienen los
mismos significados definidos
anteriormente,
o una sal del mismo, y después, reducir el
compuesto (VI) resultante, y someterlo a hidrólisis, si es
necesario, y convertir además R^{1} y/o R^{2} a un átomo de
hidrógeno, si es necesario.
13. El proceso según la reivindicación 12, en
donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos bencilo, grupos bencidrilo
o grupos tritilo y R^{4} es un grupo alcoxicarbonilo.
14. Un compuesto disulfuro de
di(imidazolidinilmetilo) representado mediante la fórmula
(IV):
en donde R^{1} y R^{2} pueden
ser iguales o diferentes, y representan (1) un átomo de hidrógeno,
(2) un grupo bencilo, en el que el anillo de benceno puede estar
sustituido por un grupo(s) seleccionado(s) del grupo
que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo de
C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6}, (3) un grupo bencidrilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionados del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un
grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo alcoxi de
C_{1-6} o (4) un grupo tritilo en el que el
anillo de benceno puede estar sustituido por un grupo(s)
seleccionado(s) del grupo que consiste en un átomo de
halógeno, un grupo alquilo de C_{1-6} y un grupo
alcoxi de C_{1-6}, R^{3} es (1) un grupo ciano,
(2) un grupo carboxilo, (3) un grupo alcoxicarbonilo de
C_{2-7}, (4) un grupo alquiltiocarbonilo de
C_{2-7} ó (5) un grupo carbamoilo que puede estar
sustituido por un grupo alquilo de
C_{1-6},
o una sal del mismo.
15. El compuesto o una sal del mismo según la
reivindicación 14, en donde R^{1} y R^{2} son ambos grupos
bencilo, grupos bencidrilo o grupos tritilo y R^{3} es un grupo
carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo carbamoilo.
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