KR20010071416A - 유산균 함유 조성물, 약품 및 식품 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용을 나타내는 유산균의 증가된 약리 작용을 유도하고, 소화관 및/또는 비뇨생식기로부터 유산균의 제거를 억제하는 유산균 함유 조성물을 제공하는 것이다.
그러므로, 본 발명은, 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용을 나타내는 유산균을 포함하는 유산균 함유 조성물을 목표로 한다.
여기서, 상기 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착이 상기 약리 작용을 증가시킨다.
Description
유산균 함유 제제는 장 질환의 치료에 효과적임이 오랜 동안 여겨져 왔고, 오랜 사용으로 지극히 안정한 치료제로 간주된다. 또한, 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus)와 스트랩토코코스 파에칼리스(Streptococcus faecalis)가 Japanese Pharmaceutical Codex Bifidobacteria에서 유산균-계 의약 제제의 유효 성분으로 제형화되었고, Japanese Pharmaceutical Codex Lactomin은 장성균으로서 사람 창자에 기생하여 건강의 유지 및 향상에 중요한 역할을 한다는 것이 공지되어 있다.
약리 작용이 확실하고 부작용에 대한 위험이 낮기 때문에, 이들 유산균은 집중적인 연구 및 발달 하에 있다.
특히, 유산균 적용에 관해서 눈부신 발전이 기대되는 것은, 항위염(antigastritic), 항궤양(antiulcerative) 및 비뇨생식기(urogenital) 항감염제의 분야이다.
소화성 궤양(peptic ulcer)을 위한 치료제로서, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 등과 같은 H2-수용체 길항제, 오메프라졸 등과 같은 양자 펌프 억제제 및 위 점막(gastric mucosal) 보호제가 개발되어, 뛰어난 치료 효과를 얻었다. 그러나, 완치된 것으로 생각된 궤양의 되풀이되는 재연 및 재발의 경우가 있고, 그러한 재발의 병인은 위 점막의 생체검사 표본에서 검출된 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)라는 것이 확인되었다.
헬리코박터 필로리는 위 점막에 감염하는 그람-음성 미호기성(microaerophilic) 나선 간균 바실러스이다. 강한 요소분해 효소 활성을 통해, 이 미생물은 숙주로부터 기인된 우레아를 암모니아로 분해시키고, 위산을 중화시켜서 자신이 위에서 성장할 수 있도록 한다.
헬리코박터 필로리의 제거는 소화성 궤양에 새로운 치료적 접근으로 온 세계에 인식되어있고, 지금까지, 페니실린, 아목실린, 엠피실린 등과 같은 β-락탐, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 록시트로마이신 등과 같은 마크로리드, 아베카신, 젠타마이신 등과 같은 아미노글리코시드 항생제, 테트라사이클린 항생제, 항원충제로 사용되는 메트로니다졸 및 비스무트 제제가 헬리코박터 필로리를 제거하는데 효과적임이 확인되었고, 실제로 미국과 유럽에서 사용된다.
게다가, 최근, H2-수용체 길항제, 양자 펌프 억제제 등과 같은 항궤양제의 치료제 종류에서, 또한, 헬리코박터 필로리에 대한 항균 활성을 갖는 새로운 화합물이 발달되고, 시장에 이미 나와있다. 이렇게 해서, 위염 또는 위십이지장 궤양의 치료 및 그것의 재발 방지를 위해서, 항생제 및 이 생물에 대해 다른 약품 활성으로 헬리코박터 필로리를 제거하는 시도가 이루어지고 있다.
그러나, 종래 항생제를 사용하는 치료는 일반적 감염을 위해 요구되는 보통의 투여량을 넘는 다량의 투여를 요구할 뿐만 아니라, 새로운 저항 균주의 발생을 수반하는 장기간의 약물 치료를 요구하고, 또한 역효과에 대한 위험이 있을 수도 있다.
헬리코박터 필로리의 제거를 위한 항생제의 치료 대신에, 예컨대, 유산균의 프로바이오틱 치료(probiotic therapy)가 고려되고 있다.
일본 특허 제2672247호는 락토바실러스 아시도필루스의 균주가 장 및 위 세포에서 헬리코박터 필로리를 제거하는데 효과적이라는 것을 개시하였다.
그러나, 락토바실러스 아시도필루스는 실제로 환자에게 투여되어 예상된 효과를 얻을 수 없었다.
일본 특허공개공보 Hei-9-241173은 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) 또는 락토바실러스 브레비스의 어떤 균주가 항위염, 항궤양 및 다른 활성을 갖는다는 것을 개시하였다.
이 균주는 어느 정도의 범위에서는 효과적이나, 경구 투여시, 유산균은 급속히 위와 작은 창자로부터 제거되어 헬리코박터 필로리-제거 효과의 상당한 감쇠를 일으킬 것이다.
유산균의 적용으로 예기된 놀라운 진보에서 두 번째는 장출혈성 대장균(enterohemorrhagic Escherichia coli: EHEC)의 제거를 위한 그들의 적용이다.
1977년에 발견된 EHEC는 O157:H7 혈청군에 속하는 그 균주의 대부분 때문에 "EHEC-O157"로 불리는 병원성 미생물이다.
이 세균성 병원체의 감염은 오염된 식품 또는 물의 섭취에 의해 야기된 집단 식중독의 발발에서 빈번히 발견되고, 설사와 복통 같은 초기 증상이 시작되어, 강한 복통과 혈변이 따르는 출혈성 대장염을 유발한다. 심각한 환자는 용혈성 요독 증후군(hemolytic uremic syndrome), 혈전성 혈소판 감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenia purpura) 및 뇌병증(encephalopathy) 같은 합병증을 갖고, 최악의 경우 죽는다. 이 감염성 질환에서 병인성 인자는 EHEC에 의해 생산되는 베로톡신(VT)이다. VT는 두 가지 타입, 시겔라 디센테리에(Shigella dysenteriae)에 의해 생산되는 시가 독소와 유사한 VT1, 생물학적 활성에서 VT1과 유사하나 시가-유사 독소로 알려진 물리화학적 및 면역학적 성질에서 다른 VT2로 분류된다.
VT는 모든 세포독소 중에 가장 유독하고, 그것의 RNA N-글리코시다제 활성, 세포독성 및 장독성에 의해 유도된 단백질 합성-억제가 발현된다. EHEC 감염에서, 포스포마이신, 노르플로자신, 카나마이신 등과 같은 항생제는 사용되나 적합한 치료 양식이 지금까지 유용하지 않았고, 새로운 치료적 접근의 발달이 요구된다.
유산균의 적용으로 예기된 진보에서 세 번째는 식품 알레르기의 치료를 위한 적용이다.
식품 알레르기 환자들의 수는 세계적으로 증가하고 있고, 이런 경향은 특히, 선진국에서 두드러진다. 식품 알레르기의 치료 및/또는 예방을 위해, 원인 식품의 제거 및 항알레르기 약품의 투여가 지금까지 시행되었으나, 식품의 거부는 물리적및 정신적 부담을 지우고, 가족 또는 그룹 생활의 관점에서 많은 제한을 준다. 항알레르기 약품의 지연된 투여는 역효과에 대한 높은 위험이 있다.
최근에 선진국에서 식품 알레르기의 빈도의 증가에 대한 설명은, 인간이 여러 가지의 병원 미생물에 노출되는 기회가 감소하였기 때문에 인간이 이들 항원자극에 대하여 지나치게 반응하는 체질로 변하였다고 추측된다. 실험으로 제작된 균-프리 동물의 방어 메커니즘의 특성으로서, 식품 알레르겐의 침습에 과도한 반응을 보이는 것이 확인되었다.
바틀-페드 유아는 브레스트-페드 유아와 비교하여 상당히 높은 알레르기 증가와 고면역글로불린E에미아(hyperIgEemia)를 보이는 반면, 분변(fecal) 콜로니의 체크는 비피도균의 집단이 브레스트-페드 유아와 비교하여 바틀-페드 유아에서 상당히 낮았고, 거꾸로, 전자의 유아는 더 높은 클라스트리듐 및 수도모날 카운트 또는 검출율을 나타내었다["Effects of Feeding on the Fecal Flora of Infants" Mitsuoka, T.: "Intestinal Flora and Nutrition", p. 13, Gakkai Shuppan Center, 1983].
최근에, 알레르기의 발생이 Th1 및 Th2 세포 사이의 균형 및 알레르기의 발생을 유도하는 Th1 세포의 감소된 비율과 관련되고[Modern Medicine, 53, No. 12, p. 72-79, 1998], Th1 세포는 IL-12에 의해 유도되고[Advances in Medicine, 180, p. 85-89, 1997], 그리고, 유산균은 IL-12 생산-자극 활성을 갖는(일본 특허공개공보 Hei-10-139674] 것이 보고되었다.
그러므로, 식품 알레르기는 비피도균의 섭취를 통해 억제 및 치료될 수 있다는 것이 기대된다.
유산균의 새로운 적용 범위가 확대되고, 더욱 중요하게 여겨지는 반면, 투여된 유산균이 소화관으로부터 급속히 제거되고, 이 이른 제거를 막고 그들의 약리 작용을 유지하고 증가시키는 효과적인 기준이 없는 기본적인 문제가 남아있다.
유산균의 적용으로 기대될 수 있는 놀라운 진보의 네 번째는 그들의 적용으로 비뇨 생식기 감염의 치료 및/또는 예방이다.
정상의 건강한 여자의 질(vagina)에는 락토바실리를 주 구성으로 하는 균형잡힌 식물이 있다. 그러나, 이 질 식물의 균형이 질의 자기-청결 작용의 약화, 자궁내의 피임용 기구의 삽입, 화학적 또는 기계적 자극, 에스트로겐 기능의 교란 및/또는 성교와 관련된 감염에 의해 교란될 때, 락토바실리는 균성 바지노시스(vaginosis) 또는 진균성 바지노시스의 발병을 유도하는 많은 다른 균에 의해 대치된다. 게다가, 락토바실리는 비뇨기 요도구(urinary meatus)에서 보호 생체막을 형성하여 대장균(Escherichia coli) 같은 그람-음성 간균의 항문주위로부터의 상승 이동을 막고, 균성 감염에 대해 비뇨기 요도구를 보호하는 것으로 생각된다.
이렇게 해서, 락토바실리의 보호성 생체 막의 파손은 비뇨기관 감염의 재발 을 유도할 수 있다.
그러한 균성 바지노시스, 재발성 비뇨기관 감염 등dl 치료되지 않을 시, 골반내(intrapelvic) 감염, 술후(postoperative) 감염 같은 심각한 질환으로 진행하고, 출생전후기 감염 및 균성 바지노시스를 갖는 환자들은 HIV 감염이 쉽다는 것이보고되었다[AIDS, vol. 2, p. 1699-1706, 1998].
그러한 비뇨생식기 감염에서, 유산균의 프로바이오틱 치료가 시도되었다[The Japanese Journal of Antibiotics, 759(No. 39), p. 51-12, 1998; FEMS Immunology and Medical Microbiology, 6, 251-164, 1993], 그러나, 비뇨생식기의 감염은 차도가 있어도, 재발이 일어나서 완전한 치료가 어려운 특징이 있다.
반면, 이런 방식, 유산균의 새로운 적용은 확대되고, 더 중요성이 증가되고 있으나, 투여 후, 유산균의 비뇨생식기로부터의 급속한 제거와 이른 제거를 막고, 그들의 약리 작용을 유지 및/또는 증가시키는 효과적인 기준이 없는 기본적인 문제가 남아 있다.
본 발명의 목적은 유산균 함유 조성물을 제공하는 것이다.
그것은 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용 및 소화관 및/또는 비뇨생식기로부터의 유산균의 제거에 대항하는 유산균의 증가된 약리 작용을 유도한다.
그러므로, 본 발명은, 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용을 나타내는 유산균을 함유하는 유산균 함유 조성물을 목적으로 한다.
여기서, 소화관 및/또는 비뇨생식기에 상기 유산균의 부착은 상기 약리 작용을 증가시킨다.
본 발명은 유산균 함유 조성물 및 그것을 함유하는 약품 및 식품에 관한 것이다.
본 발명은 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용을 나타내는 유산균을 함유하는 유산균 함유 조성물에 관한 것으로, 여기서, 상기 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착은 약리 작용을 증가시킨다.
본 발명의 발명자들은 소화관 및/또는 비뇨생식기로부터 약리 작용을 나타내는 유산균을 함유하는 조성물의 제거를 억제하기 위해 섭취 또는 투여 후에 그것의 약리 작용을 증가시키기 위해, 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 지연된 보유를 가능하게 하고, 그 대상에 도달하도록, 소화관 및/또는 비뇨생식기에 유산균의 부착을 개선하는 것을 가정했다. 본 발명은 다음의 발견을 통해 이루어졌다.
상기 연속된 고안, 즉, 약리 작용의 증가, 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 지연된 보유는 명백한 것처럼 보이나 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착은 기술적으로 거의 불가능한 것으로 실제 기술상에서 유산균에 대한 그러한 생각을 갖기는 어렵다. 하기 기술된 바와 같은 부착-개선 성질을 갖는 특이적 물질의 인식을 통해서만, 본 발명자들은 본 발명에 이를 수 있었다.
본 명세서에서 사용된 "소화관"이라는 용어는 소화 및 흡수의 기능을 하는 몸의 관을 의미하는 일반 용어이고, 입, 식도, 위, 작은창자, 큰창자 및 직장을 포함한다. 또한 본 명세서에서 사용된 "비뇨생식기"는 소변의 생산과 분비 및 생식에 관련된 기관을 의미하는 일반 용어이고, 여성의 외음부(vulva) 및 질과 남성의 외음부 및 요도를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 "소화관 및/또는 비뇨생식기"는 문맥에 따라 소화관만, 비뇨생식기만, 또는 소화관과 비뇨생식기를 의미하는 것이다.
본 명세서에서 유산균 함유 조성물은 유산균을 함유하는 조성물을 의미한다. 소화관 및/또는 비뇨생식기에 유산균의 부착은 유산균이 소화관 및/또는 비뇨생식기의 점막 상피세포(epithelial cell)의 표면에 존재하는 것을 의미한다. 소화관및/또는 비뇨생식기에 유산균의 부착에서의 개선은 소화관 및/또는 비뇨생식기의 점막 상피세포의 표면에 존재하는 증가된 유산균의 수를 의미한다. 본 발명에서, 상기 증가한 균의 수(또한, 부착 균의 수로 언급됨)는 비처리 대조군에 비교하여 적어도 2배, 보통 10배 내지 100배이다.
유산균의 약리 작용은 소화관 및/또는 비뇨생식기에 개선된 부착의 결과로 증가된다는 사실은 본 발명자들에 의해 실험적으로 증명되었다. 그러므로, 소화관 및/또는 비뇨생식기에 유산균의 개선된 부착은 상기 약리 작용을 증가시키는 매우 효과적인 방법이라는 것은 명확하다. 또한, 상기 약리 작용을 증가시키려는 의도로, 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착된 유산균은 바람직하게는 살아있는 생물이라는 것이 확인되었다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 유산균을 함유한다. 상기 기술된 유산균은 사람 및 동물에 유용한 다양한 균을 포함하고, 다음의,
락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 브레비스(Lactobacillus brevis), 락토바실러스 람노수스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 플랜타룸(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 헬베티쿠스(Lactobacillus helveticus), 락토바실러스 퍼멘툼(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 파라카세이(Lactobacillus paracasei), 락토바실러스 카세이(Lactobacillus casei), 락토바실러스 델브루에키(Lactobacillus delbrueckii), 락토바실러스 레우테리(Lactobacillus reuteri), 락토바실러스 부츠네리(Lactobacillusbuchneri), 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 존스니(Lactobacillus johonsonii), 락토바실러스 케피르(Lactobacillus kefir) 등과 같은 유산 바실리,
락토코코스 락티스(Lactococcus lactis), 락토코코스 플랜타룸(Lactococcus plantarum), 락토코코스 라피노락티스(Lactococcus raffinolactis), 엔테로코코스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코코스 파에시늄(Enterococcus faecium), 스트렙토코코스 터모필리우스(Streptococcus thermophilus), 류코노스톡락티스(Leuconostoc lactis), 류코노스톡 메센테로이드(Leuconostoc mesenteroides) 등과 같은 유산 콕사이 및
비피도박테리움 애닐멀스(Bifidobacterium animals), 비피도박테리움 비피듐(Bifidobacterium bifidum), 비피도박테리움 브레브(Bifidobacterium breve), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 비피도바테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 비피도박테리움 수도롱굼(Bifidobacterium pseudolongum), 비피도박테리움 터모필룸(Bifidobacterium themophilum), 비피도박테리움 아돌센티스(Bifidobacterium adolescentis) 등과 같은 비피도박테리아를 포함한다.
유산균은 한 개 또는 두 개 이상이 사용될 수 있다.
상기 유산균으로서, 유산균을 위한 일반적인 배양 방법으로 성장되고, 원심분리 같은 분리 과정으로 하베스트(harvest) 되는 것이 본 발명에서 사용된다.
본 발명은 상기 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착이 증가되는 것을 특징으로 하므로, 상기 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착을 확대시킬 수 있는 가능한 방법이 사용될 수 있고, 상기 방법은 거대분자 물질, 바람직하게는 염기성 중합체에 결합하는 것이 바람직하다.
염기성 중합체는 특별히 제한되지 않으나, 고분자량의 염기성 물질이 제공된다. 게다가, 양성 중합체, 예컨대, 알카리 쪽에서 등전점을 갖는 염기성 단백질의 경우에, pH가 그것의 등전점 보다 낮은 양이온은 "염기성 중합체"에 속한다. 게다가, 본 명세서에서 "중합체"는 약 808의 분자량을 갖는 키토산 사합체(tetramer) 같은 물질을 포함한다.
상기 기술된 염기성 중합체는 키토산, 폴리리신, 콜레스티라민 수지 및 콜레스티미드 같은 안티하이퍼리피데믹(antihyperlipidemic) 음이온 교환 수지, 프로타민, 젤라틴, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS, 락토페린 및 리소자임 등을 포함한다.
상기 기술된 키토산은 게의 외골격, 새우의 껍질, 메뚜기, 누에, 번데기 같은 곤충의 표피 등, 시테이크, 에노키데이크 등과 같은 바시디오마이세트계의 균류의 세포벽 및 리조푸스 종 등과 같은 자이코마이세트 계의 곰팡이의 주성분인 키틴의 화학적 처리에 의해 얻어지는 거대분자성 폴라사카라이드이다. 이들은 항종양발생, 항세균성, 면역증가성 및 다른 활성을 갖는 것으로 종래 공지되어 있다.
일본 특허공개공보 Hei-8-165246은 높은-핵산 물질을 함유하는 생리적 활성 인핸서(enhancer)를 개시하였고, 일본 특허공개공보 Hei-10-191928은 키토산 및 박테리아를 함유하는 건강 식품을 개시하였다. 그러나, 키토산이 유산균의 소화관및/또는 비뇨생식기에 부착을 증가시킨다는 것은 확인되지 않았고, 본 발명에 의해 그 효과가 확인되며, 이에 의해 본 발명을 예상하는 것은 어려운 것으로 보인다.
본 발명에서의 키토산은 천연 키틴의 알칼리 처리에 의해 얻어지는 디아세틸화 산물이다. 이 키토산은 평균 분자량 및 디아세틸화의 정도에 따라 넓은 범위에서 발생하나 본 발명에서 사용된 키토산은 키토상의 어떤 그러한 모든 범위를 포함한다(키토산 올리고사카라이드를 포함하여). 종래 공지된 바와 같이 키토산은 식료품이므로, 본 발명의 의도에 매우 안정하고 적합하다.
본 발명에서 유산균에 대한 키토산의 사용량은 유산균 1 × 109당 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서 사용된 폴리리신은 L-리신의 ε-N 말단 및 C-말단 사이에서 n × 아미드 연결에 의해 형성된 것과 같은 필수 아미노산 L-리신의 단일중합체이고, 그 중합도(n)는 약 20 내지 25이다. 폴리리신은 미생물에 대해 성장 억제 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물이다.
본 발명에서 유산균에 대한 폴리리신의 사용량은 유산균 1 × 109당 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서 사용된 안티하이퍼리피데믹 음이온 교환 수지는 콜레스티라민 수지 및 콜레스티미드 등을 포함하나 이에 특히, 제한되지 않는다.
콜레스티라민 수지는 염기성 이온 교환 수지에 강하게 결합하는 합성 콜레스테롤으로 알려져 있다. Dowex; 1-X2-Cl, MK-135 등의 것이 상업적으로 이용 가능하다. 또한, Merck Index에서 No. 2257로 기록되어 있다. 상기 기술된 콜레스티미드는 Cholebine라는 상표명으로 상업적으로 이용 가능한 안티하이퍼리피데믹 화합물로 알려져 있다.
본 발명에서 안티하이퍼리피데믹 음이온 교환 수지의 사용량은 유산균 1 × 109당 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서의 프로타민은 어류의 정자세포 핵의 DNA에 결합된 핵단백질(뉴클리오프로타민)으로 주로 발생하는 강한 염기성 단백질이고, inter alia, J. Antibact. Antifung. Agents Vol. 23, No. 10, pp 635-642(1995)에 기술되어 있는 화합물이다. 지금까지, 프로타민은 주로 항박테리아 활성을 갖는 식품 방부제로 식품 산업에서 사용되고, 그것의 아미노산 조성 및 입체구조가 밝혀져 있다.
본 발명에서의 유산균에 대한 프로타민의 사용량은 유산균 1 × 109당 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서의 젤라틴은 동물 뼈, 인대 또는 건의 산 또는 알칼리 처리, 생성된 천연 콜라겐의 뜨거운 물 추출로 얻어질 수 있는 단백질이고, inter alia, The Japanese Pharmacopoepia에 기술된 종래 물질이다.
본 발명에서 젤라틴이 사용될 때, 산-처리된 젤라틴이 바람직하다. 산-처리된 젤라틴의 등전점은 pH 7.0 내지 9.0이고, 이 젤라틴은 pH가 등전점 보다 낮을 때 실질적으로 전하를 띠게 되어 본 명세서의 염기성 중합체가 될 수 있다.
본 발명에서 유산균에 대한 젤라틴의 사용량은 유산균 1 × 109당 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서의 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E는 메틸메타크릴레이트/부틸메타크릴레이트/ 및 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 사합체이고, 약제학적 정제 및 과립을 위한 코팅제로 사용된다. Eudragit E(Rohm)의 상표명, 예컨대, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E는 유기 용매에 용해되고, 물에서는 거의 불용성이나 염기성을 나타내기 때문에, 이 물질은 염기성 중합체에 속하게 된다.
본 발명에서 유산균에 대한 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 사용량은 유산균 1 × 109에 대해 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서의 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS는 에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트/클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트의 사합체로 약제학적 정제 및 과립을 위한 코팅제로 종래 공지된 화합물이다. 이는 Eudragit RS, Eudragit Retard S 및 Eudragit RL(Rohm)라는 상표 하에 상업적으로 이용 가능하다. 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS는 유기 용매에 용해성이고, 물에서는 것의 불용성이나 그것이 염기성을 나타내기 때문에 본 명세서에서 언급한 "염기성 중합체"에 속하게 된다.
유산균에 대한 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 사용량은 유산균 1× 109에 대해 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서의 락토페린은 사람 및 동물의 젖에서 분비하는 다기능성 단백질로 알려진 물질이다. 락토페린은 약 8 × 104의 분자량을 갖고, 사람 락토페린 및 소 락토페린의 아미노산 서열은 확인되었다. 그것은 염기성을 나타내기 때문에 본 명세서에서 언급된 염기성 중합체에 속한다.
본 발명에서 유산균에 대한 락토페린의 사용량은 유산균 1× 109에 대해 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
리소자임은 박테리아 세포벽 뮤코피오타이드의 N-아세틸뮤라믹 애시드 및 N-아세틸글루코사민 사이의 β 1-4 결합을 가수분해하는 효소로 알려진 물질이다(EC3. 2. 1. 17.). 예컨대, 닭 달걀 흰자로부터 분리한 리소자임은 129개의 아미노산 잔기로 구성된 단쇄의 폴리펩티드이고, 14300의 분자량 및 11의 등전점을 갖고 있어 본 명세서에 언급된 염기성 중합체에 속한다.
본 발명에서 유산균에 대한 리소자임의 사용량은 유산균 1× 109에 대해 바람직하게는 0.00015 mg 이상, 더욱 바람직하게는 0.001 mg 이상이다.
본 발명에서, 상기 언급된 염기성 중합체는 단일 또는 두 개 이상이 함께 사용될 수 있다.
유산균 함유 조성물은 헬리코박터 필로리를 제거하기 위해 사용될 수 있다. 유산균은 상기 기술된 헬리코박터 필로리-제거 활성을 갖는 반면, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 소화관 및/또는 비뇨생식기에 상기 유산균을 부착하여 단지 유산균만을 함유하는 조성물 보다 헬리코박터 필로리에 대해 더 증가된 제거 효과를 갖는다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 장출혈성 대장균을 제거하는데 사용될 수 있다. 유산균은 상기 기술된 장출혈성 대장균 제거 활성을 갖고, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 소화관에 균의 부착을 증가시켜서 유산균만을 함유하는 조성물과 비교하여 장출혈성 대장균-제거 활성이 매우 뛰어나다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 식품 알레르기의 치료에 사용될 수 있다.
유산균은 상기 기술된 바와 같이 식품 알레르기에 대한 치료 효과를 갖는 것이 증명되었고, 유산균 함유 조성물은, 소화관에 균의 부착을 증가시켜 유산균만을 함유하는 조성물과 비교하여 식품 알레르기의 치료에 놀라운 효과를 갖는다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 비뇨생식기 감염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 유산균은 비뇨생식기 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적인 반면, 유산균 함유 조성물은 비뇨생식기에 유산균의 부착을 증가시켜 유산균만을 함유하는 조성물과 비교하여 비뇨생식기 감염의 치료 및/또는 예방에 매우 효과적임을 나타내었다.
상기 기술된 비뇨생식기 감염은 세균성 바지노시스, 진균성 바지노시스 및 재발성 요도 감염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 다양한 방법에 의해 조제될 수 있다. 본 발명의 유산균 함유 조성물은 예컨대, 유산균의 현탁액을 상기 염기성 중합체의 분말과 혼합하는 방법, 유산균의 현탁액을 상기 염기성 중합체의 수용액 또는 현탁액을 혼합하는 방법 또는 유산균 분말과 상기 염기성 중합체의 수용액 또는 현탁액을 혼합하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
게다가, 조성물에 적당한 안정제가 보강될 수 있고, 건조, 예컨대, 동결건조에 의해 분말화될 수 있다. 혼합 변인의 조건으로서, 농도는 특별히 제한되지 않으나 온도 및 pH는 유산균의 안정성을 고려하여 선택된다.
예컨대, 상기 유산균의 현탁액 및 염기성 중합체의 수용액또는 현탁액의 온도 및 pH는 각각 60℃ 이하, pH 2 내지 9인 것이 바람직하다. 본 발명의 유산균 함유 조성물은 또한 유산균의 분말과 상기 염기성 중합체의 분말을 혼합하여 얻어질 수 있다. 키토산 또는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E는 키토산 또는 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 수용액을 조제하기 위해 염기성 중합체로 사용될때, 일반적으로 키토산 및 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E가 팽창하고, 산성 조건 하에서 용해되도록 산 성분을 추가하는 것이 바람직하다.
상기 기술된 산 성분은 히드로클로로산, 술폰산, 시트르산 및 타르타르산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이렇게 얻어진 본 발명의 유산균 함유 조성물은 사람과 동물에 약 또는 식품으로 투여 또는 섭취된다. 본 발명의 유산균 함유 조성물을 함유하는 약품은 또한 본 발명의 실시형태이고, 본 발명의 유산균 함유 조성물을 함유하는 식품, 또한, 본 발명의 실시형태이다.
상기 기술된 약품 및 식품은 종래 기술의 다양한 형태로 제공될 수 있다. 위에 적용하기 위한 투여 형태로는, 분말, 미세과립, 과립, 캡슐, 정제, 알약, 시럽 등이 안정하게 경구 투여될 수 있다. 비뇨생식기에 적용하기 위한 투여 형태로는,좌약, 정제, 캡슐, 크림, 겔, 연고, 외용 물약, 세약 및 주수가 예를 통하여 기술될 수 있다.
이들 약학 제제는 유산균 함유 조성물을 종래 방식의 부형제, 바인더, 분해제, 코팅제, 윤활제 등과 같은 약학적 또는 식품 처리 과정에서 통상적으로 사용되는 다양한 첨가제와 제형화되어 조제될 수 있다.
투여량은 표적 질환 및 병의 경중에 종속적이나 성인 환자의 경우, 1 × 106살아있는 세포 이상 , 바람직하게는 1 × 108내지 1 × 1012살아있는 세포가 필요에 따라 한번 또는 나눠서 투여될 수 있다.
부형제는 수크로오스, 락토오스, 만니톨, 글루코오스 등과 같은 설탕 및 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 부분적으로 전젤란틴화된 전분등의 전분을 포함한다.
바인더는 덱스트린, 소듐알지네이트, 카라지난, 구아검, 아카시아, 아가 등의 폴라사카라이드, 트라가칸트, 젤라틴, 글루텐 등의 천연-발생 거대분자 물질, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스소듐 등의 셀룰로오스 유도체 및 폴리비닐피롤리던, 폴리비닐알코올, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산 및 비닐아세테이트 수지 등의 합성 중합제를 포함한다.
분해제는 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체 및 소듐카복시메틸 전분, 히드록시프로필 전분, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분 및 부분적으로 전젤라틴화된 전분 등의 전분을 포함한다.
윤활제는 활석, 스테아르산, 칼슘스테아레이트, 마그네슘스테아레이트, 콜로이드성 실리카, 히드로스실리콘다이옥사이드, 다양한 종류의 왁스 및 히드로게네이티드 오일 등을 포함한다.
코팅제는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 에틸아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄에틸메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 등의 물-불용성 중합체, 메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트 등의 장성 중합체 및 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리던, 폴리에틸렌글리콜 등의 수용성 중합체를 포함한다.
본 발명의 유산균 함유 조성물은 식품에 추가될 수 있다. 식품의 종류는 요구르트 및 발효된 유제품을 포함하나 이에 제한되지 않는다
다음에, 시험 및 제형예가 본 발명을 기술하기 위해 제공되나 이는 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다양한 효과의 평가로, 사람 위암 세포주 MKN45(JCRB 0254, Yamaguchi, H. et al: The Journal of the Japanese Association for InfectiousDiseases, 72, 487, 1998)가 위 세포 모델로, 사람 대장암 세포주 Caco 2(ATCC HTB-37, Coconnier M.H. et al.: FEMS Microbiol. Lett., 110, 299, 1993)가 장 세포 모델로서, 유산균의 존재에서 IL-12를 분비하는 단구성 백혈병 세포주 THP-1(Infect. Immun., 64, 1906, 1996)이 식품 알레르기 모델 세포로 및 사람 자궁암 세포주 HeLa(RCB007, Gey GO et al.: Cancer Res., 12, 264, 1952)이 비뇨생식기 세포 모델로 각각 사용된다. 이들은 시험관내 평가를 가능하게 한다.
예1
MRS 브로스(Difco)가 유산균으로 접종되고, 액체 배양이 37℃에서 16시간 동안 시행된다. 배양한 후, 배양액은 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리되어 세포 농축액을 회복한다. 이 농축액에 미리 1 N-히드로클로로산으로 pH 5로 조절된 인산-완충 식염수(이후, PBS(pH 5)로 언급, Nissui Pharmaceutical)가 추가되어 2 × 109또는 3 × 109유산균/ml의 현탁액을 얻는다.
키토산(키토산 10, 80% 디아세틸화, 0.5% 점도 = 5 내지 20 cps, Wako Pure Chemical Ind.)은 증류수 30 ml에 현탁되고, 1 N-히드로클로로산을 추가하여 용해된다. 그 용액은 0.1 N 소듐히드록사이드/물이 추가되어 pH 5로 조절되고, 증류수를 넣어 100 ml을 만들어 키토산 수용액을 얻는다. 그리고 나서, 유산균의 현탁액 10 ml을 키토산 수용액 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 다음에 따라 평가되었다. 위암 세포주 MKN 45는 최종 농도 5 × 104세포/ml로 10% 소태아 혈청-RPMI 1640 배지에서 현탁되고, 96웰 마이크로타이터 플레이트(microtiter plate) 웰에 웰당 100 ㎕를 가한다. 37℃에서 3일 동안 배양 후, 마이크로타이터 플레이트에 부착된 MKN 45 위암 세포를 PBS × 3으로 세척하여 MKN 45의 단층을 준비한다. 또한, 별도로, 대장암 세포주 Caco 2를 최종 농도 5 × 104세포/ml로 20% 혈청이 보강된 Eagle's MEM에서 현탁gk고, 96웰 플레이트에 100 ㎕/웰을 가한다. 37℃에서 3일 동안 배양 후, 마이크로타이터 플레이트에 부착된 Caco 2 대장암 세포를 PBS × 3으로 세척하여 Caco 2 대장암 세포의 단층을 준비한다. 유산균 함유 조성물의 현탁액 및 유산균의 현탁액은 각각 PBS(pH 5)로 각각 2배 희석되고, 각 희석액의 0.1 mldmf MKN 45 위암 세포 단층 또는 Caco 2 대장암 세포 단층에 추가gkdu 37℃에서 10분 동안 배양된다.
세포를 PBS로 세척 후, 유산균은 그람-염색되고, 세포에 부착된 유산균은 광학 현미경 하에서 카운트된다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인하였다(표1 및 2).
예2
유산균은 1% 글루코오스-함유 GAM Bouillon(Nissui Pharmaceutical)에 접종되고, 37℃에서 24시간 동안 액체배양된다. 배양한 후, 배양액은 3000 rpm에서 5분간 원심분리되어 세포 농축액을 얻는다. 이 농축액에 PBS(pH 5)가 추가되어, 2 × 109유산균/ml을 함유하는 현탁액을 얻는다.
그리고, 유산균의 얻어진 현탁액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 키토산 수용액 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 과정으로 평가된다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표3 및 4).
예3
유산균 함유 조성물은 예1에서처럼 유산균 현탁액 10 ml과 키토산 수용액 10 ml을 혼합하여 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표5 및 6).
예4
유산균 함유 조성물은 예2에서처럼 준비된 유산균 현탁액의 10 ml을 예1에서 준비된 키토산 수용액 10 ml과 혼합하여 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 과정으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표7).
예5
특정 건강 용도 "MEIJI Bulgaria Yogurt"(Meiji Milk Products) 및 "Onaka-e-GG"(Takanashi Milk Products)의 식품을 각각 멸균된 PBS로 희석하고, BL 아가 배지에 0.1 ml/dish로 접종한다. 37℃에서 혐기성 배양 3일 후, 출현한 콜로니를 분리한다. 이렇게 분리된 균주는 그람-염색 및 API 50 CL(Japan BioMerieux Biotech)에 의해 동정되었다. "MEIJI Bulgaria Yogurt"로부터, 락토바실러스 데브루에키 아종. 불가리쿠스 및 스트렙토코코스 살리바리우스 아종. 터모필루스를 분리했다. "Onaka-e-GG"로부터, 락토바실러스 람노수스를 분리했다. 이렇게 해서 분리되고 동정된 유산균을 예1에서와 같은 액체 배지에서 배양하여 각각 3 × 109유산균/ml을 함유하는 현탁액을 얻는다.
그리고, 유산균의 각 현탁액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 준비된 키토산 수용액 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 과정으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표8 및 9).
예6
락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액 및 예1에서 얻은 락토바실러스살리바리우스 WB 1004-함유 조성물이 각각 동결건조되어 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 세포-함유 분말 및 분말된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 세포-함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 각각 No.1 용액 J.P.(pH 1.2)에 현탁된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 세포-함유 분말 및 분말 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 세포-함유 조성물을 사용하여 예1에서와 동일한 과정으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표10).
예7
예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액(5 ml)을 3000 rpm에서 5분 간 원심분리하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 세포 농축액을 얻는다.
다양한 등급의 키토산(키토산 올리고사카라이드를 포함하는)이 각각 증류수 30 ml에 현탁되고, 1 N 히드로클로로산을 추가하여 용해된다. 0.1 N-소듐히드록사이드로 pH를 조절한 후, 각 용액을 증류수로 100 ml로 만들어 키토산 수용액을 얻는다. 그리고, 키토산 수용액 10 ml을 유산균 세포 농축액에 추가되어 유산균 함유조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 과정으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표11 및 12).
예8
예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액(5 ml)을 3000 rpm에서 5분 간 원심분리하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 세포 농축액을 얻는다.
키토산(키토산 10, 80% 디아세틸화, 0.5% 점도 = 5 내지 20 cps, Wako Pure Chemical Ind., 또는 키토산 LL, 80% 디아세틸화, 0.5% 점도 = 20 cps, Yaidzu Suisan Chemical)을 증류수 30 ml에 현탁하고, 다양한 종류의 산에서 용해한다. 0.1 N-소듐히드록사이드로 pH 3 또는 5로 조절한 후, 각 용액을 증류수로 100 ml를 만들어 키토산 수용액을 얻는다. 그리고, 키토산 용액 10 ml을 유산균 세포 농축액에 추가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 과정으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표13).
예9
아목시실린(Sigma) 및 반코마이신(Shionogi Pharmaceutical)을 각각 최종 농도 200 ㎍/ml 및 10 ㎍/ml로 음류수에 추가하고, ICR 마우스(수컷, 5주)가 5일 동안 마시도록 하여 위에서 균을 제거한다. 그리고, 음료수를 멸균수로 바꾸고, 하루밤 후, 예1, 예 17 또는 예19에서 준비된 것과 같은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물 또는 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 세포의 현탁액을 2배 PBS 희석한 것을 0.5 ml(8 × 108세포)로 경구 투여된다. 30분 후, 마우스는 희생되고, 위를 분리하여 그 내용물을 제거한다. 위는 PBS로 세척되고, 유리 균질화기(homogenizer)를 사용하여 위 중량부 당 0.5 M NaCl의 9중량부로 균질화된다. 이렇게 해서 얻어진 균등질은 대략 0.5 M NaCl로 희석되고, 변형 LBS 아가 배지를 함유하는 디쉬에 퍼트린다(Mitsuoka, T.: A Color Atlas of Anaerobic Bacteria, Sobun-sha). 그 디쉬는 37℃에서 24시간 동안 혐기성 배양되고, 위에 부착된 세균 세포수가 발달된 콜로니의 수로부터 측정된다. 콜로니의 몇 집단이 API 50 CH(Japan BioMerieux Biotech)로 분석되고, 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004로 동정되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 마우스 위에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표14).
예10
MKN 45 위암 세포를 최종 농도 5 × 104세포/ml로 10% FCS-RPMI 1640 배지에 현탁하고, 96웰 마이크로타이터 플레이트 웰에 0.1 ml/웰로 웰에 가한다. 37℃에서 3일 동안 배양 후, 마이크로타이터 플레이트에 부착한 MKN 45 위암 세포를 PBS × 3으로 세척하여 MKN 45 위암 세포의 단층을 준비하였다.
예1에서와 얻어진 것과 같은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액 또는 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물의 현탁액을 상기 MKN 45 단층에 추가하고, 30분 배양 후, MKN 45 위암 세포를 PBS × 3으로 세척한다. 그리고, PBS 0.1 ml이 추가되어 초음파처리기(Model 7250, Seiko Electronics)를 사용하여 5초 동안 20 kHz에서 음파파괴 하여 MKN 45 위암 세포를 용해시켜서 세포에 부착한 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004를 분산시켰다. 그리고, 이 초음파처리액은 PBS로 희석되고, MRS 아가 플레이트에 퍼트려서 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 살아있는 카운트가 측정된다. 결과로, 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004가 사용될 때, MKN 45 위암 세포에 부착한 유산균의 살아 있는 카운트는 104.8±0.1이고, 본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물의 현탁액이 사용될 때, 살아 있는 카운트는 약 30배 높은 106.3± 0.1이었다.
예11
폴리리신(50% 폴리리신, Asama Kasei)을 PBS 100 ml에 용해한다. 그리고, 폴리리신 용액의 10 ml을 예1 또는 예2에서와 동일한 방식으로 준비한 유산균 현탁액 10 ml(pH 7, 2 × 109/ml)과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, Caco 2 대장암 세포에 부착한 시험은 pH 7에서 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표15 및 16).
예12
콜레스티라민 수지(Sigma)는 PBS 100 ml에 현탁된다. 그리고, 콜레스티라민 수지 현탁액의 10 ml을 예1 또는 예2에서와 동일한 방식으로 준비한 유산균 현탁액 10 ml(pH 7, 2 × 109/ml)과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, Caco 2 대장암 세포에 부착성 시험은 pH 7에서 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표17 및 18).
예13
프로타민(Asama Kasei)을 증류수 60 ml에서 용해하고, 0.9 g의 소듐클로라이드를 추가하여 용해한다. 용액은 1 N-염산으로 pH 4로 조절되고, 증류수로 희석하여 100 ml을 만들어 2.5% 또는 0.15% 농도의 수용성 프로타민 용액을 얻는다. 프로타민 수용액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004(pH 4, 3 × 109/ml)와 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표19 및 20).
예14
프로타민설페이트(연어-기원; Wako Pure Chemical Ind.)를 증류수 60 ml에 용해하고, 0.9 g 소듐클로라이드를 추가하여 용해한다. 용액은 1 N-소듐히드록사이드로 pH 7로 조절되고, 증류수로 100 ml를 만들어 0.06 내지 0.5% 농도의 수용성 프로타민 용액을 얻는다. 그리고, 각 프로타민 용액의 10 ml은 예1 또는 2에서 준비된 유산균 현탁액(pH 7, 3 × 109/ml) 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, Caco 2 대장암 세포에 부착한 시험은 pH 7에서 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 Caco2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표21).
예15
예1 또는 예5에서와 동일한 방식으로 준비된 유산균 현탁액(3 × 109세포/ml)을 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 유산균의 세포 농축액을 얻는다.
젤라틴(Type AP-100, Nitta Gelatin)은 증류수 80 ml에 현탁되어 50℃에서 용해시켜, 자연적으로 냉각시켰다. 그리고, 소듐클로라이드 0.9 g이 추가되어 용해되고, 1 N-염산으로 pH 3으로 조절하고, 또한, 증류수로 100 ml을 만들어 젤라틴 수용액을 얻는다. 그리고, 젤라틴 수용액 20 ml을 상기 유산균의 세포 농축액에 추가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, 부착을 위한 시험은 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표22 및 23).
예16
저분자량 젤라틴(Miyagi Kagaku Kogyo)(10 g)을 증류수 80 ml에서 용해하고, 0.9 g 소듐클로라이드를 추가하여 용해한다. 이 용액을 1 N-염산으로 pH 3으로 조절하고, 증류수로 100 ml을 만들어 저분자량 젤라틴 수용액을 얻는다. 그리고, 저분자량 젤라틴 10% 수용액의 10 ml을 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004(pH 3, 3× 109세포/ml)의 현탁액 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, 부착성 시험은 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표24).
예17
아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(Eudragit RL100, Rohm)을 증류수 80 ml에 현탁하고, 그 현탁액은 2시간 동안 80℃에서 교반되어 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(평균 입경 49.3 nm)를 분산한다. 그리고, PBS 분말(Dulbecco's PBS(-), Nissui Pharmaceutical) 0.96 g이 추가되어 용해되며, 그 용액을 증류수로 희석하여 100 ml로 만들고 여과하여(여과기: 1.2 ㎛) 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 수용성 분산액을 얻는다. 그리고, 이 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 수용성 분산액 10 ml을 예5에서와 동일한 방식으로 준비된 유산균 현탁액(pH 7, 3 × 109세포/ml) 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1 또는 예5에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표25 및 26).
예18
아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(Eudragit RS100, Rohm)을 증류수 80 ml에 현탁하고, 그 현탁액을 2시간 동안 교반하며 80℃에서 가열하여 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS(평균 입경 60.9 nm)을 분산한다. 그리고, 소듐클로라이드 0.9 g을 용해시키고, 그 용액을 1 N-염산으로 pH 4로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml로 만들고, 여과(1.2 ㎛)하여 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 수용성 분산액을 얻는다. 그리고, 이 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 수용성 분산액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액(pH 4, 3 × 109세포/ml) 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표27 및 28).
예19
예1 또는 예5에서와 동일한 방식으로 얻은 유산균의 현탁액(3 × 109세포/ml)(10 ml)을 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 유산균의 세포 농축액을 얻는다.
아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E(Eudragit E100, Rohm)를 증류수 60 ml에 현탁하고, 1 N-염산으로 용해한다. 그리고, 소듐클로라이드 0.9 g이 추가되고 용해된다. 그 용액은 0.1 N-소듐히드록사이드로 pH 5로 조절되고, 증류수로 희석되어 100 ml을 만들어 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 수용액을 얻는다. 그리고, 이 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 수용액 20 ml을 상기 유산균의 세포 농축액과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 그러나, 부착성 시험은 30분 동안 실행되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표29 및 30).
예20
락토페린(Wako Pure Chemical Ind.)(5 g)을 증류수 60 ml에서 용해하고, 소듐클로라이드 0.9 g을 추가하여 용해한다. 이 용액은 1 N-염산으로 pH 4로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml을 만들고, 여과(1.2 ㎛)하여 락토페린 수용액을 얻는다. 그리고, 락토페린의 이 5% 수용액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004(pH 4, 3 × 109세포/ml) 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표31).
예21
달걀 흰자 리소자임(Wako Pure Chemical Ind.)을 증류수 60 ml에 용해하고, 소듐클로라이드 0.9 g을 추가하여 용해한다. 이 용액은 1 N-염산으로 pH 4로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml을 만들어 리소자임의 수용액을 얻는다. 그리고, 이 리소자임 용액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액(pH 4, 3 × 109세포/ml) 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포 및 Caco 2 대장암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표32 및 33).
예22
예1에서와 동일한 방식으로 준비된 유산균의 현탁액(3 × 109세포/ml)(1 ml)을 3000 rpm에서 5분간 원심분리하여 유산균의 세포 농축액을 얻는다. 이 농축액에 각각 예1, 예15, 예17 및 예20에서와 동일한 방식으로 준비된 수용성 키토산 용액, 수용성 젤라틴 용액, Eudragit RL100 현탁액 및 수용성 락토페린 용액의 혼합물 1 ml을 추가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표34).
예23
예1 또는 예5에서와 동일한 방식으로 얻어진 유산균의 배양액(3 × 109세포/ml)을 3000 rpm에서 5분간 원심분리하여 유산균의 세포 농축액을 얻는다. 그리고, PBS를 얻어진 세포 농축액에 추가하여 3 × 109유산균/ml을 함유하는 현탁액을 얻는다.
키토산(키토산 10)을 증류수 30 ml에서 현탁하고, 1 N-염산으로 용해한다. 그 용액을 0.1 N-수산화나트륨으로 pH 5로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml을 만들어 키토산 수용액을 얻는다. 그리고, 키토산 수용액 1 ml을 유산균 현탁액 1 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 다음과 같은 방식으로 평가되었다. THP-1 단구성 백혈병 세포를 최종 농도 6 × 106세포/ml로 PBS에 현탁하고, 그 현탁액을 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 50 ㎕/ml로 가한다.
각각 PBS로 2배 희석된 유산균 함유 조성물의 현탁액 또는 유산균의 현탁액(50 ㎕)을 웰의 THP-1 단구성 백혈병 세포에 가하고, 플레이트를 37℃에서 30분 동안 배양한다. 그리고, 15% 수크로오스-함유 PBS를 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 200 ㎕/ml 가하고, 유산균 함유 조성물의 현탁액 또는 유산균의 현탁액을 갖는 배양된(30분) THP-1 단구성 백혈병 세포의 반응 혼합물 20 ㎕를 층으로 만들고, 플레이트를 500 rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 잔여물을 회복한다. 이 잔여물을 PBS 200 ㎕로 세척하고, 500 rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 펠렛을 얻는다. 유산균은 그람-염색되고, 세포에 부착한 유산균은 광학현미경 하에서 카운트 된다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 THP-1 단구성 백혈병 세포에 대해 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표35).
예24
유산균 함유 조성물은 예23에서와 동일한 방식으로 얻어진 유산균의 현탁액 1 ml과 예17에서와 동일한 방식으로 얻어진 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 수용성 분산액 1 ml을 혼합하여 얻는다. 본 발명의 효과는 예23에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 THP-1 단구성 백혈병 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표36).
예25
유산균 함유 조성물은 예23에서와 동일한 방식으로 준비된 유산균 현탁액 1 ml과 예19에서와 동일한 방식으로 준비된 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 수용성 분산액 1 ml을 혼합하여 조제된다.
본 발명의 효과는 다음과 같은 방식으로 평가된다. THP-1 단구성 백혈병 세포는 최종 농도 6 × 106세포/ml로 식염수(pH 5)로 현탁되고, 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 50 ㎕/웰 가한다.
각각 식염수(pH 4)로 2배 희석된 유산균 함유 조성물의 현탁액 또는 유산균의 현탁액을 50 ㎕/웰로 마이크로타이터 플레이트의 웰에 미리 가해진 THP-1 단구성 백혈병 세포에 가하고, 플레이트를 37℃에서 60분 동안 배양한다. 별도로, 15% 수크로오스-PBS를 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 200 ㎕/웰로 가하고, THP-1 단구성 백혈병 세포 및 60분 동안 배양된 유산균 함유 조성물의 상기 현탁액 또는 유산균의 현탁액으로 구성된 반응 혼합물 20 ㎕을 층으로 만들고, 그 플레이트를 500 rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 농축액을 얻는다. 얻어진 농축액은 PBS 200 ㎕로 세척되고, 500 rpm에서 5분간 재원심분리하여 펠렛을 얻는다. 유산균은 그람-염색되고, 세포에 부착된 유산균을 광학현미경 하에서 카운트한다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 THP-1 단구성 백혈병 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표37).
예26
예23에서와 동일한 방식으로 얻어진 유산균의 배양액(3 × 109세포/ml)을 3000 rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 농축액을 얻었다. 얻어진 농축액에 충분한 양의 식염수(pH 4)를 추가하여 3 × 109유산균/ml을 함유하는 현탁액을 얻는다.
젤라틴(Type AP-100, Nitta Gelatin)을 증류수 80 ml로 현탁하고, 50℃에서 용해된다. 자연적으로 냉각한 후, 소듐클로라이드 0.9 g을 추가하여 용해하고, 그 용액을 1 N-염산으로 pH 4로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml을 만들어 젤라틴 수용액을 얻는다. 그리고, 유산균의 현탁액(식염수 중의, pH 4) 1 ml을 상기 젤라틴 수용액 1 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 다음과 같은 방식으로 평가되었다. THP-1 단구성 백혈병 세포는 최종 농도 6 × 106세포/ml로 식염수(pH 4)로 현탁되고, 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 50 ㎕/웰로 가한다.
각각 식염수(pH 4)로 2배 희석된 유산균 함유 조성물의 현탁액 또는 유산균의 현탁액을 50 ㎕/웰로 마이크로타이터 플레이트의 웰에 미리 가해진 THP-1 단구성 백혈병 세포에 가하고, 플레이트를 37℃에서 90분 동안 배양한다. 별도로, 15% 수크로오스-PBS를 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 200 ㎕/웰로 가하고, 90분 동안 배양된 THP-1 단구성 백혈병 세포와 유산균 함유 조성물의 상기 현탁액 또는 유산균의 현탁액의 반응 혼합물 20 ㎕을 층으로 만들고, 그 플레이트를 500 rpm에서 5분간 원심분리하여 세포 농축액을 얻는다. 얻어진 농축액은 PBS 200 ㎕로 세척되고, 500 rpm에서 5분간 재원심분리하여 펠렛을 얻는다. 유산균은 그람-염색되고, 세포에 부착된 유산균을 광학현미경 하에서 카운트한다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 THP-1 단구성 백혈병 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표38).
예27
본 발명의 유산균 함유 조성물의 약리 작용-증가 효과를 조사하기 위해, 세포에 부착된 유산균을 다음의 방법으로 측정되었다. 이렇게 해서, 예1, 12, 14, 15, 17 및 19에서 얻어진 유산균(Lactovacillus salivarius WB 1004 또는 Enterococcus faecium JCM 5804)-함유 조성물은 각각 예1에서 기술된 과정으로 MKN 45 위암 세포에 부착을 유도한다. 각 시스템을 PBS × 3으로 세척한 후, 행크스 밸런스드 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution)(Gibco; 이후 HBSS로 언급)이 추가되고, 37℃에서 3시간 동안 배양된다. 상층액의 유산은 메타놀릭술폰산으로 메틸화되고, 클로로포름으로 추출 및 기체 크로마토그라피로 분석된다. 결과로, 세포에 부착한 유산균 함유 조성물은 높은 유산을 생산한다(표39).
예28
약리 작용 물질인 유산균으로 본 발명의 유산균 함유 조성물의 약리 작용-증가 효과를 조사하기 위해 세포에 부착한 유산균에 의해 생산된 유산균 양이 다음의 방법에 의해 측정되었다. 이렇게 해서, 예1, 예15, 예17 및 예19에서 준비된 유산균(락토바실러스 살리바리우스 WB 1004)-함유 조성물이 각각 예1에서 기술된 것과 동일한 과정에 의해 Caco 2 대장암 세포에 부착하는 것을 유도한다. 각 시스템을 PBS × 3으로 세척한 후, HBSS 0.1 ml이 추가되고, 그 혼합물이 37℃에서 3시간 동안 배양된다. 상층액의 유산이 메타놀릭술폰산으로 메틸화되고, 클로로포름으로 추출되어 기체 크로마토그라피로 분석된다. 결과로, 세포에 부착한 유산균 함유 조성물은 높은 유산균을 생산한다(표40).
예29
수용성 키토산 유도체(CHGA, Tokyo Kaseihin)를 증류수에 용해한다. 그 용액은 0.5 N-소듐히드록사이드로 pH 5로 조절되고, 증류수로 희석되어 100 ml을 만들어 수용성 키토산 유도체의 수용액을 얻는다. 그리고, 수용성 키토산 유도체의 이 수용액 10 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액 10 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표41).
예30
키토산 올리고머(키토산 사합체, 키토산 오합체 및 키토산 육합체; Seikagaku Kogyo)를 각각 증류수에 용해한다. 각 용액을 1 N-소듐히드록사이드로 pH 7로 조절하고, 증류수로 희석하여 1 ml로 만들어 수용성 키토산 올리고머 용액을 얻는다. 그리고, 이 수용성 키토산 올리고머 용액 0.5 ml을 예1에서와 동일한 방식으로 준비된 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액(pH 7, 2 × 109세포/ml) 0.5 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예1에서와 동일한 방식으로 평가되었다(배양 시간: 30분). 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 MKN 45 위암 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표42).
예31
유산균 현탁액(3 × 109세포/ml)을 예1 또는 예5에 기술된 과정으로 준비한다.
키토산(키토산 10, 80% 디아세틸화, 0.5% 점도 = 5 내지 20 cps, Wako Pure Chemical Ind.)을 증류수 50 ml에 현탁하고, 1 N-염산을 추가하여 용해한다. 그 용액을 0.1 N-소듐히드록사이드로 pH 5로 조절하고, 증류수로 희석하여 100 ml로 만들어 수용성 키토산 용액을 제공한다. 그리고, 3000 rpm에서 10분간 원심분리하여 얻은 유산균의 세포 농축액(1.5 × 109세포)을 수용성 키토산 용액 1 ml과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
본 발명의 효과는 다음과 같은 방식으로 평가된다. HeLa 자궁암 세포는 최종 농도 5 × 104세포/ml로 10% 소혈청-Eagles MEM에서 현탁되고, 96웰 마이크로타이터 플레이트에 100 ㎕/웰로 가한다. 37℃에서 3일 동안 배양한 gn, 마이크로타이터 플레이트에 부착한 자궁암 HeLa 세포를 PBS × 3으로 세척하여 HeLa 세포의 단층을 얻는다. 그리고, PBS(pH 5)로 2배 희석된 유산균 함유 조성물의 현탁액 또는 유산균의 현탁액을 HeLa 세포 단층에 가하고, 37℃에서 10분 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 세척한다. 유산균은 그람-염색되고, 세포에 부착된 유산균은 광학현미경 하에서 카운트gks다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 자궁암 HeLa 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표43).
예32
유산균 함유 조성물은 예17에서 기술된 방식으로 준비된 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS의 분산액 1 ml과 예31에서 기술된 방식으로 준비된 유산균의 현탁액(3 × 109세포/ml) 1 ml을 혼합하여 얻는다. 본 발명의 효과는 예31에서와동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 자궁암 HeLa 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표44).
예33
예1 또는 예5에서와 같은 액체 배양에 의한 유산균은 최종 농도 3 × 109세포/ml로 PBS 중에 현탁된다.
상기 유산균의 현탁액을 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 얻은 세포 농축액(1.5 × 109세포)에 예19에서와 동일한 방식으로 준비한 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E의 수용액 1 ml을 가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예31에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 자궁암 HeLa 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표45).
예34
예1에서와 같은 액체 배양에 의한 유산균은 최종 농도 3 × 109세포/ml로 PBS 중에 현탁된다.
유산균의 현탁액을 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 얻은 세포 농축액(1.5 × 109세포)에 예15에서와 동일한 방식으로 준비한 젤라틴의 수용액 1 ml을 가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예31에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 자궁암 HeLa 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표46).
예35
예1 또는 예5에서와 같은 액체 배양에 의한 유산균은 최종 농도 3 × 109세포/ml로 PBS 중에 현탁된다.
젤라틴(Type LCP, Nitta Gelatin)을 증류수 80 ml에 용해하고, 소듐클로라이드 0.9 g을 추가하여 용해한다. 이 용액은 1 N-염산으로 pH 3으로 조절되고, 증류수로 희석되어 100 ml을 만들어 젤라틴 수용액을 얻는다. 유산균의 현탁액을 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 얻은 세포 농축액(1.5 × 109세포)에 젤라틴 수용액 1 ml을 가하여 유산균 함유 조성물을 얻는다. 본 발명의 효과는 예31에서와 동일한 방식으로 평가되었다. 결과로, 본 발명의 유산균 함유 조성물은 자궁암 HeLa 세포에 높은 부착성을 갖음을 확인했다(표47).
예36
약리 작용 물질인 유산균으로 본 발명의 유산균 함유 조성물의 약리 작용-증가 효과를 조사하기 위해 세포에 부착한 유산균에 의해 생산된 유산 양이 다음의 방법에 의해 측정되었다. 예31 내지 35에서와 동일한 방식으로 준비된 유산균(락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 또는 엔테로코코스 파에시윰 JCM 5804)-함유 조성물이 각각 예31에서 기술된 것과 동일한 과정에 의해 자궁암 HeLa 세포에 부착하는 것이 유도된다. 각 시스템을 PBS × 3으로 세척한 후, HBSS 0.1 ml이 추가되고, 그 혼합물이 37℃에서 3시간 동안 배양된다. 상층액의 유산이 메타놀릭술폰산으로 메틸화되고, 클로로포름으로 추출되어 기체 크로마토그라피로 분석된다. 결과로, 세포에 부착한 유산균 함유 조성물은 높은 유산을 생산한다(표48).
시험예1
락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물의 위암 세포 표면에 존재하는 헬리코박터 필로리에 대한 억제 효과 분석
1) 사람 위암 세포주 MKN 45의 단층 준비
사람 위암 MKN 45 세포는 최종 농도 5 × 104세포/ml로 10% FCS-PRMI 1640 배지에 현탁되고, 그 현탁액dmf 96웰 마이크로타이터 플레이트에 0.1 ml/웰 가한다. 37℃에서 3일 동안 배양한 후, 마이크로타이터 플레이트에 부착한 세포를 PBS × 3으로 세척하여 단층을 준비한다.
2) 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 배양과 세포 현탁액 및 유산균 함유 조성물의 준비
락토바실러스 살리바리우스 WB 1004를 MRS 브로스에 접종하고, 37℃에서 16시간 동안 액체 배양된다. 배양 후, 배양액은 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포 농축액을 얻는다. 얻어진 세포 농축액에 PBS를 가하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 3 × 109/ml을 함유하는 세포 현탁액을 준비한다. 이 세포 현탁액의 일부분을 취해서 키토산 10(0.25% 수용액), Eudragit RL(0.008% 수용성 현탁액) 및 Eudragit E100(0.008% 수용액)과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
3) 헬리코박터 필로리의 배양 및 세포 현탁액의 준비
헬리코박터 필로리 ATCC 43504는 미호기성으로 5% 말 디피브리네이티드(difibrinated) 혈액-함유 뇌-심장 주입(BHI) 아가 배지(Difco)에서 4일 동안 37℃로 배양한다. 배양 후, 적당한 양의 세포를 백금 루프를 사용하여 하베스트, HBSS로 세척하고, 5(ca 5 × 108세포/ml)의 혼탁도(540 nm)를 주는 농도로 HBSS에서 현탁된다.
4) 세포 표면에 존재하는 헬리코박터 필로리에 대한 억제 효과 분석
MKN45 세포의 단층에 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 또는 유산균 함유 조성물(모두, 1.6 × 109세포/ml) 100 ㎕ 추가하여 37℃에서 1시간 동안 부착을 유도한다. PBS를 대조군으로 사용했다. 세포를 PBS × 3으로 세척 한 후, 헬리코박터 필로리의 현탁액 50 ㎕를 추가하고, 그 혼합물을 37℃에서 2 내지 4 시간 배양한다. MKN45 세포 단층을 PBS × 3으로 세척하고, 세포 표면의 헬리코박터 필로리의 살아있는 카운트를 다음의 과정으로 측정하였다.
0.5% 트립신(Gibco) 50 ㎕를 마이크로타이터 플레이트로부터 느슨하게 하기 위해 37℃에서 2분 동안 세포 단층에 작용하도록 유도한다. 그리고, 5% FCS-BHI 액체 배지(Difco) 100 ㎕를 트립신을 불활성시키기 위해 추가하였다. 희석제로 적당히 희석한 후, 현탁액을 5% 말 디피브리네이티드 혈액-함유 BHI 아가 플레이트에 퍼트리고, 각 웰의 세포 단층 당 존재하는 세포수가 측정되었다. 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 성장을 억제하기 위해, 5 ㎍/ml 트리메토프림과 10 ㎍/ml 반코마이신을 배지에 추가하고, 미호기성 배양을 37℃에서 3일 동안 실시하였다.
결과로, 유산균 함유 조성물의 현탁액이 위암 세포 표면에 존재하는 헬리코박터 필로리를 제거하는데 효과적임이 확인되었다. 반면, 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 현탁액은 거의 억제를 야기하지 않았다(표49).
시험예2
대장암 세포 표면에 존재하는 대장균에 대한 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물의 억제 효과 분석
1) 사람 대장암 세포주 Caco 2의 단층 준비
사람 대장암 Caco 2 세포는 최종 농도 5 × 104세포/ml로 20% FCS-Eagle's MEM 브로스에 현탁되고, 그 현탁액은 96웰 마이크로타이터 플레이트에 0.1 ml/웰로 가해진다. 37℃에서 3일 동안 배양한 후, 마이크로타이터에 부착한 세포를 PBS × 3으로 세척하여 단층을 준비한다.
2) 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004의 배양과 세포 현탁액 및 유산균 함유 조성물의 준비
락토바실러스 살리바리우스 WB 1004를 MRS 브로스에 접종하고, 37℃에서 16시간 동안 액체 배양된다. 배양 후, 배양액은 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여세포 농축액을 얻는다. 얻어진 세포 농축액에 PBS를 가하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 3 × 109/ml을 함유하는 세포 현탁액을 준비한다. 이 세포 현탁액의 일부분을 취해서 키토산 10의 0.25% 수용액의 동일한 양과 혼합하여 유산균 함유 조성물을 얻는다.
3) 대장균의 배양 및 세포 현탁액의 준비
대장균 ATCC 25922는 호기성으로 BHI 액체 배지에서 6시간 동안 30℃로 배양한다. 배양 후, 배양액을 3000 rpm에서 5분 동안 원심분리하여 세포 농축액을 얻는다. 얻어진 세포 농축액에 MRS 브로스를 가하여 6 × 105세포/ml을 함유하는 대장균 ATCC 25922 현탁액을 얻는다.
4) 세포 표면에 대한 억제 효과 분석
Caco 2 세포의 단층에 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 또는 유산균 함유 조성물(양쪽, 1.6 × 109세포/ml) 100 ㎕ 추가하여 37℃에서 30분 동안 부착을 유도한다. PBS를 대조군으로 사용했다. 세포를 PBS × 3으로 세척 한 후, 대장균 현탁액 100 ㎕를 추가하고, 그 혼합물을 37℃에서 3 시간 배양한다. Caco 2 세포 단층을 PBS × 3으로 세척하고, 세포 표면의 대장균의 살아있는 카운트를 다음의 과정으로 측정하였다.
0.5% 트립신(Gibco) 50 ㎕를 마이크로타이터 플레이트로부터 느슨하게 하기 위해 37℃에서 2분 동안 세포 단층에 작용하도록 한다. 그리고, BHI 액체 배지 100 ㎕를 트립신을 불활성시키기 위해 추가했다. 희석제로 적당히 희석한 후, 현탁액을DHI 아가 플레이트(Nissui Pharmaceutical)에 퍼트리고, 각 웰의 세포 단층 당 존재하는 세포수가 측정되었다.
결과로, 유산균 함유 조성물의 현탁액이 대장암 세포 표면에 존재하는 대장균을 제거하는데 효과적임이 확인되었다(표50).
제형예1
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물 100 ml에 수크로오스 50 g, 아스코르브산 1 g 및 향을 추가하여 시럽을 얻는다.
제형예2
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물 100 ml에 수크로오스 50 g, 아스코르브산 1 g, 젤라틴 10 g 및 향으로 구성된 용액을 추가하고, 냉각하여 젤리를 얻는다.
제형예3
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 통상의 요구르트(MEIJI Bulgaria Yogurt, Meiji Milk Products) 100 g과혼합하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물 요구르트 식품을 얻는다.
제형예4
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 그 생성 분말을 알루미늄 패킷에 충전하여 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004 조성물을 얻어 즉시 혼합 후 주입을 위한 통상의 요구르트(MEIJI Bulgaria Yogurt, Meiji Milk Products)를 얻는다.
제형예5
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 락토오스 100 g, 옥수수 전분 10 g, 히드록시프로필셀룰로오스 10 g 및 히드로게네이티드 오일 5 g을 그 생성 분말에 추가하고, 그 혼합물을 정제 장치로 압축하여 각 240 mg의 정제를 얻는다.
제형예6
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 락토오스 100 g, 옥수수 전분 10 g 및 히드록시프로필셀룰로오스 10 g을 그 생성 분말에 추가하고, 그 혼합물을 과립화하고, 유동화-베드 과립화 장치를 사용하여 건조하고, 30-매시 체로 크기-선별을 통하여 미세 과립을 얻는다.
제형예7
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 그 생성 분말을 액체 파라핀 5 g과 혼합한다. 별도로, 백색 바세린 75g을 미리 용해시키고, 상기 혼합물에 적은 양 추가한다. 그 용기를 외부 냉각시키고, 전체 혼합물을 교반하면서 고체화시켜서 연고형 좌약을 얻는다.
제형예8
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 그 생성 분말을 마크로골 1500 9 g 및 마크로골 4000 2 g과 반죽한다. 단계적인 냉각 후, 그 반죽된 매스를 10으로 나누고, 좌약 형태로 성형하여 좌약을 얻는다.
제형예9
예1에서 얻은 락토바실러스 살리바리우스 WB 1004-함유 조성물(100 ml)을 동결건조하고, 락토오스 100 g, 옥수수 전분 10 g 및 마그네슘스테아레이트 5 g을 추가하여 분말을 생성한 후, 그 혼합물을 정제 장치로 압축하여 정제형 좌약을 얻는다.
상기 기술된 바와 같이 본 발명은 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 유산균의 약리 작용을 증가시킬 수 있고, 소화관 및/또는 비뇨생식기로부터의 유산균의 제거를 억제할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 헬리코박터 필로리의 효과적인 제거, 장출혈성 대장균의 제거 및 식품 알레르기의 치료에 이바지하고, 치료 및/또는 비뇨생식기 감염의 억제를 위한 약품 및 식품의 공급을 가능하게 한다.
Claims (19)
- 소화관 및/또는 비뇨생식기에서 약리 작용을 나타내는 유산균을 포함하는 유산균 함유 조성물에 있어서, 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 부착이 상기 약리 작용을 증가시키는 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항에 있어서, 거대분자 물질의 제형이 상기 유산균의 소화관 및/또는 비뇨생식기에 상기 부착의 증가를 유도하는 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 거대분자 물질이 염기성 중합체인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 키토산인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 폴리리신인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 콜레스티라민 수지인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 프로타민인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 젤라틴인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 락토페린인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 염기성 중합체가 리소자임인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리 작용은 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)의 제거를 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리 작용은 장출혈성 대장균(enterohemorrhagic Escherichia coli)의 제거를 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리 작용은 식품 알레르기에 대한 치료 활성을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약리 작용은 비뇨생식기 감염에 대한 치료 및/또는 예방 활성을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 비뇨생식기는 질인 것을 특징으로 하는 유산균 함유 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 유산균 함유 조성물로 이루어진 것을 특징으로 하는 약품.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 유산균 함유 조성물로 이루어진 것을 특징으로 하는 식품.
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