KR101512608B1

KR101512608B1 - 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인

Info

Publication number: KR101512608B1
Application number: KR1020147011244A
Authority: KR
Inventors: 버나드 루이; 마티어스 플릿츠코; 맨프레드 스트루시카
Original assignee: 사노피 파스퇴르
Priority date: 2011-10-05
Filing date: 2012-10-04
Publication date: 2015-04-15
Also published as: MY151369A; EP3211355A1; PL2764309T3; EA201490723A1; SG11201400641QA; MX341894B; EP2766682A1; CA2849802A1; JP5728135B2; CA2849799C; BR112014008001A2; CO6930351A2; JP2014530685A; CN103917841B; US9920989B2; EA027630B1; ES2608427T3; DK2764309T3; CO6930306A2; JP5766361B2

Abstract

폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인(300)은 적어도, 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하기 위한 분무 챔버(302), 및 입자를 냉동 건조시키기 위한 벌크 냉동 건조기(304)를 포함하고, 이 벌크 냉동 건조기(304)는 입자를 수용하기 위한 회전 드럼을 포함한다. 또한, 분무 챔버(302)로부터 제품을 냉동 건조기(304)에 전달하기 위한 전달부(308)가 제공된다. 엔드-투-엔드(end-to-end) 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 장치(302, 304)와 전달부(308) 각각은 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 격납을 유지하는 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있다.

Description

냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인{PROCESS LINE FOR THE PRODUCTION OF FREEZE-DRIED PARTICLES}

본 발명은 냉동 건조, 특히 냉동 건조 펠릿(pellet)을 벌크웨어(bulkware)로서 제조하는 것에 관한 것으로, 냉동 건조 펠릿을 제조하기 위한 공정 라인은 적어도, 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 펠릿을 형성하기 위한 분무 챔버 및 그 펠릿을 냉동 건조시키기 위한 냉동 건조기를 포함한다.

동결 건조라고도 하는 냉동 건조는, 예컨대 조제약과 같은 고품질 제품, 단백질, 효소, 미생물과 같은 생물학적 재료 및 일반적으로 열 및/또는 가수분해 민감성 재료를 건조시키기 위한 공정이다. 냉동 건조에 의하면, 얼음 결정이 승화(sublimation)하여 수증기로 되어, 즉 수분이 고체 상태에서 직접 기체 상태로 전환되어 목표 제품이 건조된다. 냉동 건조는 종종 진공 조건에서 수행되는데, 하지만 일반적으로 대기압 조건에서도 수행된다.

제약 및 바이오 제약 분야에서 냉동 건조 공정은, 예컨대 약물 제제, 약품 유효 성분("API")(Active Pharmaceutical Ingredients), 호르몬, 펩티드계 호르몬, 단 클론 항체, 혈장 제품 또는 그의 유도체, 백신, 치료제, 기타 주사 가능한 물질을 포함한 면역학적 조성물 및 일반적으로 그렇지 않으면 원하는 시간 동안 안정적이지 못하는 물질을 건조시키는데 사용될 수 있다. 냉동 건조 제품에서, 물 및/또는 다른 휘발성 물질은 작은 유리병(vial) 또는 다른 용기에 제품을 밀봉하기 전에 제거된다. 제약 및 바이오 제약 분야에서 목표 제품은 일반적으로 무균 상태 및/또는 격납을 유지하도록 포장된다. 건조된 제품은, 사용 또는 투여 전에 그 제품을 적절한 재구성 매체(예컨대, 무균 수 또는 제약 등급 희석제)에 용해시켜 나중에 재구성될 수 있다.

냉동 건조기 정치의 설계 원리는 알려져 있다. 예컨대, 트레이(tray)를 이용하는 냉동 건조기는 (진공) 건조 챔버 내부에서 하나 이상의 트레이 또는 선반(shelf)을 포함한다. 작은 유리병이 제품으로 충전되어 트레이 상에 배치된다. 충전된 작은 유리병과 함께 트레이는 냉동 건조기 안으로 넣어지고 건조 공정이 시작된다.

분무 냉동과 냉동 건조를 결합한 공정 시스템이 알려져 있다. 예컨대, US 3,601,901 에는, 냉동 격실과 건조 격실을 갖는 진공 챔버를 포함하는 고도로 일체화된 장치가 기재되어 있다. 냉동 격실은 진공 챔버의 상향 돌출부의 위에 있는 분무 노즐을 포함한다. 분무된 액체는 미립화되어 급속 냉동되어 다수의 작은 냉동 입자로 되며, 이 입자는 냉동 격실 내부에서 아래로 낙하하여 컨베이어 어셈블리에 도달하게 된다. 그 컨베이어는 건조 격실 내에서의 냉동 건조를 위해 입자들을 점진적으로 전진시키게 된다. 입자가 컨베이어의 배출 단부에 도달하면, 그 입자는 냉동 건조된 형태로 있게 되며 밑으로 떨어져 배출 호퍼 안으로 들어가게 된다.

다른 예로, WO 2005/105253 에는, 과일 쥬스, 조제약, 기능성 식품(nutraceuticals), 차 및 커피를 위한 냉동 건조 장치가 기재되어 있다. 액체 물질이 고압 노즐을 통과하면서 미립화되어 냉동 챔버 안으로 들어가게 되며, 이 냉동 챔버에서 상기 액체 물질이 그의 공정(eutectic) 온도 밑으로 냉각되고 그래서 그 물질에 액체의 상변화가 일어나게 된다. 저온 공기의 동시적인 흐름에 의해 방울이 냉동된다. 그런 다음, 냉동된 방울은 저온 공기 흐름에 의해 진공 로크(lock)를 통해 진공 건조 챔버 안으로 공압적으로 운반되고, 상기 물질이 진공 건조 챔버를 통과하면서 운반될 때 액체의 승화를 도와주기 위해 상기 냉동된 방울은 그 챔버 안에서 에너지원을 더 받게 된다.

많은 제품들은 냉동 건조 전에 혼합되는 둘 이상의 다른 약제 또는 성분을 포함하는 조성물이다. 이 조성물은 미리 정해진 비로 혼합되며 그리고 냉동 건조되어 선적을 위해 작은 유리병 안으로 충전된다. 작은 유리병 안에 충전된 후에 조성물의 혼합비 변경은 실제로는 가능하지 않다. 그러므로, 일반적인 냉동 건조 절차에서는 혼합 공정, 충전 공정 및 건조 공정은 보통 분리될 수 없다.

WO 2009/109550 A1 에는, 보조제(adjuvant)를 함유하는 백신 조성물을 안정화시키기 위한 공정이 개시되어 있다. 바람직하다면 항원(antigen)의 건조와 보조제의 건조를 서로 분리시키고 그 다음에 결합 충전 전에 두 성분을 혼합하거나, 또는 각각의 성분을 순차적으로 충전하는 것이 제안되어 있다. 구체적으로, 항원 또는 보조제를 포함하는 개별적인 마이크로 펠릿이 생성된다. 다음에 항원 마이크로 펠릿과 보조제 마이크로 펠릿이 작은 유리병 안으로 충전되기 전에 혼합되거나, 특히 혼합 또는 충전 시에 바람직한 혼합비를 얻기 위해 직접 충전된다. 상기 방법은 각각의 성분을 위해 제제를 독립적으로 최적화할 수 있으므로 조성물의 전체적인 안정성을 또한 개선시킨 다고 한다. 분리된 고체 상태로 인해, 심지어 고온에서의 저장에서도 서로 다른 성분들 간의 상호 작용이 회피된다고 한다.

제약 및 바이오 제약 분야의 제품은 종종 폐쇄 조건 하에서 제조되어야 하는데, 즉 그 제품은 무균 조건 및/또는 격납 하에서 제조되어야 한다. 무균 조건 하에서의 제조에 적합하게 된 공정 라인은 오염 물질이 제품 안으로 들어가지 못하도록 설계되어야 한다. 유사하게, 격납 하에서의 제조에 적합하게 된 공정 라인은 제품, 그의 성분 및 보조적인 재료가 공정 라인을 떠나 주변 환경에 들어가지 못하도록 적합하게 되어야 한다.

폐쇄 조건 하에서의 제조에 적합한 공정 라인을 만들기 위한 두 가지 접근법이 알려져 있다. 첫번째 접근법은, 전체 공정 라인 또는 그의 부분/장치를 적어도 하나의 고립기 안에 두는 것을 포함하는데, 그 고립기는, 그의 내부와 주변 환경을 서로 고립시키고 내부의 한정된 조건을 유지하는 장치이다. 두번째 접근법은, 무균 상태 및/또는 격납을 가능하게 해주는 일체화된 공정 시스템을 개발하는 것을 포함하는데, 일반적으로 이는 요망되는 모든 공정 기능을 수행하는데 특별히 적합하게 되어 있고 또한 고도로 일체화된 장치를 하나의 하우징 안에 결합시켜 달성된다.

상기 첫번째 접근법에 대한 일례로서, WO 2006/008006 A1 에는, 펠릿화된 제품을 무균 냉동, 냉동 건조, 저장 및 분석 시험하기 위한 공정이 기재되어 있다. 이 공정은 제품의 방울을 냉동시켜 펠릿을 형성하고 그 펠릿을 냉동 건조시키며 그런 다음 분석 시험하고 제품을 용기 안으로 장입하는 것을 포함한다. 보다 구체적으로는, 냉동 터널에서 냉동 펠릿이 생성되고 다음에 건조 챔버에 보내지게 되며, 이 건조 챔버에서 펠릿은 복수의 펠릿 지지 표면 상에서 냉동 건조된다. 냉동 건조 후 펠릿은 제거되어 저장 용기 안으로 들어가게 된다. 펠릿화 및 냉동 건조 공정은 고립기 내부에 있는 무균 영역에서 수행된다. 충전된 저장 용기는 저장 분석 시험부에 전달된다. 최종 충전을 위해, 저장 용기는 충전 라인을 포함하는 다른 무균 고립기 영역 안으로 전달되며, 이 영역에서 용기의 내용물은 작은 유리병에 전달되고, 이 유리병은 충전 후 밀봉되어 최종적으로 고립된 충전 라인으로부터 제거된다.

공정 라인을 박스 안에, 즉 하나 이상의 고립기 안에 두는 것은 무균 제조를 보장하기 위한 간단한 접근법인 것 같다. 그러나, 공정의 크기가 증가되고 이에 따라 필요한 고립기(들)의 크기가 증가됨에 따라, 그러한 시스템 및 그의 작동은 점점 복잡하게 지고 또한 비용이 많이 들고 있다. 이들 시스템의 청결화 및 살균의 경우에는, 각 제조 조업 후에 공정 라인을 청결하게 하고 살균해야 할 뿐만 아니라, 고립기도 그렇게 해야 한다. 2개 이상의 고립기가 필요한 경우, 고립된 영역들 사이에는, 제품의 무균 상태를 보호하기 위한 추가적인 노력이 필요하게 되는 접속부가 생기게 된다. 어떤 때에는, 공정 장치 및/또는 고립기는 더 이상 표준 장치로는 실현될 수 없고 특별하게 개발되어야 해서 복잡성과 비용이 더 증가하게 된다.

폐쇄 조건 하에서의 제조를 위한 공정 라인을 제공하는, 즉 특별히 적합하게 되어 있고 또한 고도로 일체화된 시스템을 제공하는 상기 두번째 접근법의 일례는 위에서 언급한 US 3,601,901 에 주어져 있다. 이 '901 특허에 따르면, 냉동 격실과 건조 격실이 하나의 진공 챔버 안에 형성되어 있다. 이러한 접근법은 일반적으로 표준 장치의 사용을 배제하는데, 즉 공정 장비 그 자체가 비싸다. 또한, 다양한 공정 기능의 고도로 일체화된 실행으로 인해, 보통 전체 시스템은 예컨대 제조 조업에서 한 특별한 모드에 있거나, 또는 청결화 또는 살균과 같은 유지 보수 모드에 있게 되는데, 이러면 공정 라인의 유연성이 제한된다.

위와 같은 점을 감안한 본 발명의 일 목적은, 폐쇄 조건 하에서 제조되는 입자를 포함하여 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인 및 이에 대응하는 공정을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 현재 이용가능한 공정 라인 보다 더 비용 효과적인 공정 라인을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 예컨대 제조 시간이 더 짧아지고 공정 라인의 일반적인 작업이 더욱 효율적이며 그리고/또는 시스템이 순차적인 그리고/또는 동시적인 제조, 유지 보수, 청결화 및/또는 살균 등의 작업을 위해 더욱 유연하게 구성될 수 있도록 유연하게 적합하게 될 수 있는 공정 라인을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 상기 목적들 중의 하나 이상은, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인으로 달성되는데, 이 공정 라인은 적어도 다음과 같은 개별적인 장치, 즉 1) 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하기 위한 분무 챔버; 및 2) 상기 입자를 냉동 건조시키기 위한 벌크 냉동 건조기를 포함한다. 상기 분무 챔버로부터 제품을 냉동 건조기에 전달하기 위한 전달부가 제공된다. 엔드-투-엔드(end-to-end) 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 격납을 유지하는 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있다.

입자는 예컨대 펠릿(pellet) 및/또는 입상체를 포함할 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "펠릿(들)"은 바람직하게는 일반적으로 구형이거나 둥근 경향이 있는 입자를 말하는 것으로 이해될 수 있다. 그러나, 본 발명은, 예컨대 불규칙하게 형성된 입상체 또는 마이크로 입상체(적어도 마이크로미터 범위의 주 치수를 가짐)와 같은 다른 입자나 마이크로 입자(즉, 마이크로미터 범위의 입자)에도 마찬가지로 적용될 수 있다. 마이크로미터 범위의 크기를 갖는 펠릿을 마이크로 펠릿이라고 한다. 일 예에 따르면, 본 공정 라인은 선택된 값 주위에서 약 ±50 ㎛의 선택가능한, 바람직하게는 좁은 입자 크기 분포를 가지면서 약 200 ∼ 약 800 ㎛의 범위에서 선택되는 평균 직경 값을 갖는 본질적으로 또는 주로 둥근 냉동 건조 마이크로 펠릿을 제조하기 위해 구성될 수 있다.

용어 "벌크웨어(bulkware)"는 서로 접촉하는 다수의 입자 또는 입자계로 넓게 이해될 수있는데, 즉 그 입자계는 다수의 입자, 마이크로 입자, 펠릿 및/또는 마이크로 펠릿을 포함한다. 예컨대 용어 "벌크웨어"는, 공정 장치 또는 공정 라인에서 처리될 제품의 뱃치(batch)와 같은 제품 흐름의 적어도 일 부분을 구성하는 느슨한 양의 펠릿을 말하는 것일 수 있으며, 벌크웨어는, 공정 장치 또는 공정 라인 내의 입자/펠릿을 수용하거나 전달하기 위한 작은 유리병, 용기 또는 다른 수용부에 채워지지 않는다는 점에서 느슨한 것이다. 비슷한 의미가 명사 또는 형용사인 "벌크(bulk)"에도 해당된다.

여기서 말하는 바와 같은 벌크웨어는 보통 한명의 환자를 위한 (이차 또는 최종) 패키징 또는 일회 투여량을 초과하는 양의 입자(펠릿 등)를 말하는 것이다. 대신에, 벌크웨어의 양은 일차 패키징에 관련될 수 있는데, 예컨대 제조 조업은 하나 이상의 중간 벌크 용기(IBC)를 충전하는데 충분한 벌크웨어의 제조를 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 장치와 방법을 사용하여 분무하고/분무하거나 구슬형화(prilling)하는데 적합한 유동성 재료는, 예컨대 약 300 mP*s(millipascal*second) 미만의 점도를 갖는 액체 및/또는 페이스트(paste)를 포함한다. 여기서 사용되는 바와 같은 용어 "유동성 재료"는 분무/구슬형화 및/또는 분무 건조를 위한 다양한 공정 라인에 들어가는 재료를 기술하기 위해 용어 "액체"와 바꿔 사용될 수 있다.

유동성이 있고 또한 미립화되고/미립화되거나 구슬형화될 수 있는 것이라면 어떤 재료도 본 발명에 따른 기술에 사용되는데 적합할 수 있다. 또한, 그 재료는 응결가능하고/응결가능하거나 냉동가능해야 한다.

용어 "무균 상태"("무균 조건") 및 "격납"("격납된 조건")은 특정한 경우를 위한 적용가능한 규제 요건에 의해 요구되는 것으로 이해된다. 예컨대, "무균 상태" 및/또는 "격납"은 GMP(Good Manufacturing Practice) 요건에 따라 정의되는 것으로 이해될 수 있다.

여기서 "장치"는 특정한 공정 단계를 수행하는 장비의 일 유닛 또는 구성품으로 이해하면 되는데, 예컨대 분무 챔버 또는 냉동 건조기는, 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하는 공정 단계를 수행하고, 냉동 건조기는 냉동 입자를 냉동 건조시키는 공정 단계 등을 수행한다.

또한 여기서, 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위한 공정 라인은 무균 조건 및/또는 격납 조건 하에서 액체를 공정 라인에 공급하기 위한 수단을 포함해야 하고 또한 무균 조건 및/또는 격납 조건 하에서 냉동 건조 입자를 배출시키기 위한 하나 이상의 수단을 포함해야 한다.

일 실시 형태에서, 하나 이상의 전달부는 둘 이상의 장치를 영구적으로 서로 연결시켜, 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위한 일체화된 공정 라인을 형성하게 된다. 일반적으로, 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자 를 제조하기 위한 공정 라인의 다양한 장치는, 하나 이상의 전달부에 의해 서로 연결되는(예컨대, 영구적으로 연결되는) 개별적인 장치로 제공될 수 있다. 개별적인 전달부는 예컨대 각각의 장치들을 기계적으로, 단단히, 그리고/또는 고정되게 서로 연결하거나 결합시켜 둘 이상의 장치들 간에 영구적인 연결을 제공할 수 있다. 전달부는 단일 벽 또는 이중 벽으로 되어 있을 수 있는데, 여기서 이중 벽의 경우에 외벽은 공정 장치들 간의 영구적인 상호 연결을 가능케 하고 또한 예컨대 외벽에 의해 한정되는 공정 공간 내의 규정된 공정 조건을 나타낼 수 있으며, 내벽은 공정 장치들을 영구적으로 서로 연결시킬 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 예컨대, 내벽은 제품 전달시에만 장치들 사이에 연결되는 공정 공간 내부 관을 형성할 수 있다.

바람직한 실시 형태에서, 분무 챔버 및 냉동 건조기와 같은 각각의 공정 장치는 개별적으로 폐쇄식 작업에 적합하게 되어 있다. 예컨대, 분무 챔버는 개별적으로 무균 작업에 적합하게 되어 있고 또한 이와 독립적으로 냉동 건조기는 개별적으로 무균 작업에 적합하게 되어 있다. 유사하게, 공정 라인에 포함되어 있는 어떤 다른 장치(들)도 또한 개별적으로 폐쇄 조건 하에서의 작업에 적합하게 될 수 있으며 또는 최적화될 수 있다. 상기 장치에 관해서, 하나 이상의 전달부 각각이 또한 개별적으로 폐쇄 조건 하에서의 작업에 적합하게 될 수 있는데, 이것이 의미하는 바로서, 각각의 전달부는 이 전달부를 통과하는 제품 전달을 따라 그리고 한 장치에서 전달부로 이동할 때 그리고 그 전달부에서 다른 장치로 이동할 때 무균 상태 및/또는 격납을 유지하거나 보호하는데 적합하게 되어 있을 수 있다.

상기 전달부는, 공정 라인의 무결성에 영향을 줌이 없이 상기 두 연결된 장치 중의 적어도 하나가 폐쇄 조건 하에서 다른 장치와는 개별적으로 작동될 수 있도록 상기 두 장치를 작용적으로 서로 분리시키기 위한 수단을 포함할 수 있다.

서로 연결된 두 장치를 작용적으로 분리시키기 위한 수단은 밸브, 예컨대 진공 밀봉 밸브, 진공 로크(lock) 및/또는 시일링가능하게 구성품들을 서로 분리시킬 수 있는 요소를 포함할 수 있다. 예컨대, 작용적 분리는, 분리된 장치들 사이에 폐쇄 조건, 즉 무균 상태 및/또는 격납이 확립되는 것을 의미할 수 있다. 공정 라인의 무결성은 작용적 분리와 상관 없이 유지되어야 하는데, 즉 장치들 사이의 영구적인 연결은 영향을 받지 않는다.

본 발명의 다양한 실시 형태에 따르면, 상기 공정 장치와 전달부 중의 적어도 하나는, 한정된 공정 공간 내의 미리 정해진 공정 조건(예컨대, 온도, 압력,습도 등과 같은 물리적 또는 열역학적 조건)을 제공하는데 적합하게 되어 있는 구속 벽을 포함할 수 있는데, 이 구속 벽은 공정 공간과 공정 장치의 주변 환경을 서로 고립시키는데 적합하게 되어 있다. 그 구속 벽이 공정 공간 내에 구속되는 관 또는 유사한 "내벽"과 같은 다른 구조물을 포함하고 있는지에 상관 없이, 상기 구속 벽은 두 가지 기능을 동시에 수행해야 하는데, 즉 구속 벽은 공정 공간 내의 요망되는 공정 조건을 유지시키는 일 외에도 종래의 고립기의 기능도 동시에 갖고 있어야 한다. 그러므로, 본 발명의 이들 실시 형태에 따른 공정 라인에서는 추가적인 고립기(들)가 필요 없다. 종래의 고립기는 일반적으로 본 발명에 따른 공정 장치에 사용되기에 적절하지 않다. 어떤 실시 형태에서는, 적어도 고립기의 일 벽은 요망되는 내부 공정 조건을 동시에 보장할 수 있도록 적합하게 되어 있으며, 그래서 고립기의 내부가 "공정 공간"이 된다. 유사하게, 종래의 표준 장치가 본 발명에 따른 공정 장치로 사용되기에는 적절하지 않을 것인데, 내부에 공정 공간을 형성하는 그 장치의 일 벽은 적어도, 공정 공간의 고립 및 공정 장치들 서로 간의 환경적 분리를 동시에 보장할 수 있도록 적합하게 되어 있어야 한다.

일 실예에서, 본 발명에 따른 전달부는 폐쇄식 작업이 가능하도록 공정 장치들을 영구적으로 또는 비영구적으로 서로 연결하는 구속 벽을 포함할 수 있다(즉, 연결은 적어도 연결된 장치들 사이의 제품 전달을 포함하는 공정 단계 중에 이루어질 수도 있음). 구속 벽은 공정 공간(예컨대, 무균 상태일 수 있음)과 같은 내부 공간을, 전달부가 일 부분이 되는 공정 라인의 주변 환경(무균 상태가 아닐 수 있고 그럴 필요도 없음)와 같은 외부 공간으로부터 고립시킬 수 있다. 이와 관련하여, 구속 벽은 동시에 공정 공간 내의 요망되는 공정 조건을 유지시킬 수 있다. 용어 "공정 조건"은 공정 공간 내의 온도, 압력, 습도 등을 말하는 것이며, 공정 제어는 원하는 공정 체계, 예컨대 원하는 온도 프로파일 및/또는 압력 프로파일의 시간 순서에 따라 공정 공간 내부의 그러한 공정 조건을 제어하거나 구동하는 것을 포함할 수 있다. "폐쇄 조건"(무균 조건 및/또는 격납 조건)이 또한 공정 제어를 받게 되는데, 이들 조건은 여기서 많은 경우에 명시적으로 또한 위에서 언급한 다른 공정 조건과 별도로 논의된다.

다른 실시 형태에서, 전달부는. 공정 공간 내부에서 연장되어 제품을 전달하기 위한 관과 같은 전달 기구를 포함할 수 있다. 이러한 일 실시 형태에서, 전달부는 "이중 벽" 구성을 갖는데, 이 경우 외벽은 구속 벽이 되고 내벽은 관이 된다. 이러한 이중 벽 전달부는, 구속 벽이 공정 공간 내의 요망되는 공정 조건을 얻는데 적합하게 되어 있다는 점에서, 종래의 고립기에 포함되는 관과는 다른 것이다. 영구적인 연결의 경우, 구속 벽은 공정 장치들을 영구적으로 서로 연결하고, 내벽(관 등)은 영구적으로 될 수 있거나 그렇지 않을 수도 있다. 예컨대, 관은 연결된 냉동 건조기, 예컨대 그의 드럼 안으로 진입해 있을 수 있는데, 그 관은 냉동 건조기/관에 대한 장입이 완료되자 마자 냉동 건조기/관으로부터 빼내질 수 있다. 이러한 구성에 상관 없이, 폐쇄식 작업 조건은 외벽(구속 벽)에 의해 유지될 수 있다.

종래의 고립기로서 기능하고 또한 동시에 본 발명에 따른 공정 공간을 제공하는데 적합하게 되어 있는 공정 장치 또는 전달부의 구속 벽은, 요망되는 온도 체계 및/또는 압력 체계 등을 제공하고 유지하는 것(이에 한정되지 않음)을 포함한 복수의 공정 조건에 부합해야 한다. 예컨대, GMP 요건과 같은 규정에 따라, 무균 조건 및/또는 격납 조건이 적절한지 또한 유지되고 있는지를 판단하기 위해 센서 시스템을 사용할 수 있다. 다른 실시예로서, 효율적인 청결화 및/또는 살균(예컨대, 제자리에서의 청결화(Cleaning in Place: "CiP") 및/또는 제자리에서의 살균(Sterilization in Place: "SiP")를 위해, 공정 장치/전달부의 구속 벽은 오염/공해를 받기 쉽고 청결화/살균하는 것이 어려운 위험한 영역을 가능한 한 많이 피하도록 설계되어야 한다는 요건이 있을 수 있다. 또 다른 실시예에서는, 공정 장치/전달부는 위에서 논의된 특정 실시예의 전달부에서 언급된 "내벽" 또는 관과 같은 내부 요소의 효율적인 청결화 및/또는 살균에 특별히 적합하게 되어야 한다는 요건이 있을 수 있다. 이러한 모든 점들은 종래의 고립기에 의해서는 만족되지 않는다.

분무 챔버, 냉동 건조기 및 선택적으로는 다른 장치를 포함하는 공정 장치 및 장치들을 연결해 주는 하나 이상의 전달부는 제품 무균 상태의 엔드-투-엔드 보호를 제공하는 일체화된 공정 라인을 형성할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 공정 장치 및 전달부(들)는 제품의 엔드-투-엔드 격납을 제공하는 일체화된 공정 라인을 형성할 수 있다.

분무 챔버의 실시 형태는 액체로부터 방울을 발생시키고 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하는데 적합하게 되어 있다면 어떤 장치라도 포함할 수 있으며, 여기서 입자는 바람직하게는 좁은 크기 분포를 갖는다. 예시적인 입자 발생기는 초음파 노즐, 고주파수 노즐, 회전 노즐, 2-부품(이원체) 노즐, 유압 노즐, 다중 노즐 시스템 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 냉동은 챔버, 탑 또는 터널 안에서 중력에 의해 액적을 아래로 낙하시켜 달성될 수 있다. 예시적인 분무 챔버는 구슬형화 챔버 또는 탑과 같은 구슬형화 장치, 미립화 챔버와 같은 미립화 장치, 분무/미립화 및 냉동 장비 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 분무 챔버는 제품을 냉각 회로로부터 분리시키는데 적합하게 되어 있다. 제품은 기체 또는 액체 매체를 포함한 일차 순환 냉각/냉동 매체로부터 분리되어 유지될 수 있다. 이 실시 형태의 일 변형예에 따르면, 분무 챔버의 내부 공간은 질소 또는 질소/공기 혼합물과 같은 순환하지 않은 선택적으로 무균인 매체, 및 방울을 냉동시키기 위한 유일한 냉각 요소로서 온도 제어되는, 즉 냉각되는 내벽을 포함하며, 따라서 역류 또는 병류 냉각 흐름이 회피될 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 상기 냉동 건조기는 폐쇄 조건 하에서의 분리된 작업(즉, 다른 공정 장치의 작업 또는 비작업과는 별개인 또는 독립된 작업)에 적합하게 되어 있을 수 있고, 그 분리된 작업은 입자 냉동 건조, 냉동 건조기의 청결화 및 냉동 건조기의 살균 중의 적어도 하나를 포함한다.

상기 공정 라인의 일 실시 형태에서, 냉동 건조기는 폐쇄 조건 하에서 제품을 최종 수용부 안으로 직접 배출시키는데 적합하게 될 수 있다. 상기 수용부는 예컨대 다음에 최종 제제에 혼합되거나 최종 수용부 안으로 충전되거나 다른 처리를 받게 될 제품을 임시로 비축하거나 저장하기 위한 중간 벌크 용기("IBC")와 같은 용기를 포함할 수 있으며, 그리고/또는 상기 수용부는 샘플 채취를 위한 샘플 용기를 포함할 수 있다. 제품의 다른 후속 배치도 가능하고/가능하거나 수용부는 또 다른 저장 요소를 포함할 수도 있다. 이 실시 형태의 일 변형예에 따르면, 냉동 건조기는 제품 무균 상태의 보호 하에서 제품을 최종 수용부 안으로 직접 배출시키는데 적합하게 될 수 있다. 냉동 건조기는 제품을 위한 무균 조건의 보호 및/또는 격납 하에서 수용부를 결합시키고 결합 해제시킬 수 있는 결합 기구를 포함할 수 있다.

일체화된 공정 라인은, 분무 챔버와 냉동 건조기 외의 다른 장치로서, 폐쇄 조건 하에서 공정 라인으로부터 제품을 배출시키는 일, 제품 샘플을 채취하는 일 및/또는 제품을 조작하는 일 중의 적어도 하나에 적합하게 되어 있는 제품 취급 장치를 포함할 수 있다. 분무 챔버와 냉동 건조기를 영구적으로 연결해 주는 전달부(일반적으로, 하나 이상의 전달부) 외에도, 냉동 건조기로부터 제품을 상기 제품 취급 장치에 전달하기 위한 다른 전달부(일반적으로, 하나 이상의 전달부)가 제공될 수 있으며, 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 다른 전달부와 제품 취급 장치 각각은 개별적으로 폐쇄식 작업에 적합하게 되어 있다. 제품 취급 장치가 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위한 일체화된 공정 라인의 일 부분을 형성할 수 있도록 상기 다른 전달부는 냉동 건조기와 제품 취급 장치를 영구적으로 연결할 수 있다.

어떤 실시 형태에서, 분무 챔버는 제품의 냉동 응결을 위한 냉각 회로(들)로부터 제품 흐름을 분리시키는데 적합하게 되어 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 분무 챔버는 액체 방울을 냉동 응결시키기 위한 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함할 수 있다. 분무 챔버는 선택적으로 이중 벽 분무 챔버일 수 있다.

냉동 건조기는 진공 냉동 건조기일 수 있는데, 즉 진공하의 작업에 적합하게 되어 있을 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 냉동 건조기는 입자를 수용하기 위한 회전 드럼을 포함할 수 있다.

상기 일체화된 공정 라인의 하나 이상의 전달부 중의 적어도 하나는 그와 연결되는 장치에 영구적으로 또한 기계적으로 장착될 수 있다. 공정 라인의 하나 이상의 전달부 중의 적어도 하나는 제품의 중력 전달을 포함하는 제품 흐름에 적합하게 되어 있을 수 있다. 그러나 본 발명은 중력의 작용에 의해서만 공정 라인을 통해 제품을 전달하는 것에 한정되지 않는다. 사실, 어떤 실시 형태에서는, 공정 장치 및 특히 전달부(들)는 컨베이어 요소, 오거(auger) 요소 등 중의 하나 이상을 사용하여 공정 라인을 통해 제품을 기계적으로 전달하도록 구성된다.

상기 공정 라인의 전달부들 중의 하나 이상은 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함할 수 있다. 일체화된 공정 라인의 하나 이상의 전달부들 중의 적어도 하나는 이중 벽을 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 공정 라인의 하나 이상의 전달부들 중의 적어도 하나는 적어도 하나의 냉각되는 관을 포함할 수 있다. 냉동 건조기가 회전 드럼을 포함하는 경우, 분무 챔버와 냉동 건조기를 서로 연결하는 전달부가 그 회전 드럼 안으로 진입해 있을 수 있다. 예컨대, 전달부의 전달관이 상기 회전 드럼 안으로 진입해 있을 수 있으며, 여기서, 전달부에 포함되는 (전달) 관은 일반적으로, 제품을 전달하거나 제품 흐름을 얻는데 적합하게 되어 있는, 즉 공정 장치들 사이의 제품 전달, 예컨대 한 공정 장치에서 다른 공정 장치로의 제품 전달에 적합하게 되어 있는 요소로 이해된다.

상기 공정 라인은 이 공정 라인에 있는 적어도 두 공정 장치 중 하나의 작용적 분리 및 후속 개별 작업을 제어하는데 적합하게 되어 있는 공정 제어 요소를 포함할 수 있다. 이들 실시 형태 중 어떤 실시 형태에서, 상기 공정 제어 요소는 다음과 같은 모듈들 중의 하나 이상을 포함한다: 공정 장치를 분리하기 위해 전달부에 배치되는 밸브 또는 유사한 시일링 요소와 같은 분리 요소를 제어하기 위한 모듈; 공정 장치들 중 적어도 하나에 의해 제공되는 적어도 하나의 공정 공간에서 폐쇄 조건(예컨대, 무균 또는 격납 조건)이 확립되어 있는지의 여부를 판단하기 위한 모듈; 및 하나의 분리된 공정 장치에 관련된 공정 제어 장비를 선택적으로 제어하기 위한 모듈.

특정 실시 형태에서, 일체화된 전체 공정 라인(또는 그의 일 부분)은 CiP 및/또는 SiP에 적합하게 되어 있을 수 있다. 노즐, 증기 접근점 등의 사용을 포함한 (이에 한정되지 않음) 청결화 매체 및/또는 살균 매체 도입용 접근점이 공정 라인의 장치 및/또는 하나 이상의 전달부제 제공될 수 있다. 예컨대, 증기를 이용하는 SiP를 위해 증기 접근점이 제공될 수 있다. 이들 실시 형태 중의 어떤 실시 형태에서는, 모든 접근점 또는 그 중 일부가 하나의 청결화 및/또는 살균 매체 저장부/발생기에 연결된다. 예컨대, 일 변형예에서는 모든 증기 접근점들이 임의의 조합으로 하나 이상의 증기 발생기에 연결되는데, 예컨대 정확히 하나의 증기 발생기가 공정 라인을 위해 제공될 수 있다. 예컨대 기계적 스크러빙(scrubbing)이 필요한 경우, 이 기계적 스크러빙은 예컨대 로봇 아암과 같은 대응적으로 적합하게 된 로봇을 제공하여 CiP 개념에 포함될 수 있다.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인이 제안되는데, 이는 위에서 개략적으로 설명한 바와 같은 공정 라인에 의해 수행된다. 본 공정은 적어도, 분무 챔버에서 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하는 단계; 폐쇄 조건 하에서 상기 분무 챔버로부터 입자를 전달부를 통해 냉동 건조기에 전달하는 단계; 및 상기 냉동 건조기 안에서 입자를 벌크웨어로서 냉동 건조시키는 단계를 포함한다. 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 격납을 유지하는 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있다. 냉동 건조기로의 제품 전달은 분무 챔버에서의 방울 발생 및 냉동 응결과 병렬적으로 선택적으로 수행될 수 있다.

상기 공정은 분무 챔버에서의 뱃치 제조가 끝나고 제품이 냉동 건조기에 전달된 후에 분무 챔버와 냉동 건조기를 작용적으로 분리시키는 단계를 더 포함한다. 추가로 또는 대안적으로, 상기 공정은 분리된 장치들 중의 하나에서 CiP 및/또는 SiP를 수행하기 위해 분무 챔버와 냉동 건조기를 작용적으로 분리시키는 단계를 포함할 수 있다. 분무 챔버와 냉동 건조기를 작용적으로 분리시키는 그 단계는, 두 장치를 연결하는 전달부(일반적으로 하나 이상의 전달부)에 있는 진공 밀봉 밸브를 제어하는 것을 포함할 수 있다.

본 발명의 다양한 실시 형태는 여기서 논의되는 이점들 중의 하나 이상을 제공한다. 예컨대, 본 발명은 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인을 제공한다. 전체 공정 라인을 분리기 또는 고립기 안에 둘 필요 없이, 무균 상태 및/또는 격납된 상태에서 제품을 취급할 수 있다. 다시 말해, 예컨대 무균 조건 하에서의 작업에 적합하게 된 본 발명에 따른 공정 라인은 비무균 환경에서 작동될 수 있다. 그러므로, 무균 및/또는 격납 요건, 예컨대 GMP 요건에 여전히 부합하면서, 고립기의 사용과 관련된 비용 및 복잡성을 피할 수 있다. 예컨대, 고립기의 내부에서 여전히 무균 조건이 유지되고 있는지를 일정한 시간 간격으로(예컨대, 매 시간 마다 또는 몇 시간 마다) 시험을 하는 분석적인 요건이 있을 수 있다. 비용이 많이 드는 이러한 요건을 피함으로써 제조 비용을 상당히 줄일 수 있다.

본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 분무 챔버와 냉동 건조기와 같은 공정 장치 및 폐쇄 조건 하에서 장치들 사이의 제품 흐름을 얻기 위해 그 장치들을 서로 연결하는 전달부(들) 각각은 개별적으로 폐쇄식 작업에 적합하게 되어 있다. 각각의 장치/전달부는 폐쇄식 작업 조건을 이루고 보호하며 그리고/또는 유지하는데 개별적으로 적합하게 될 수 있고 또한 최적화될 수 있다.

본 발명의 다양한 실시 형태에 따르면, 일체화된 공정 라인에서, 제품 흐름은 접속부 없이 끝에서 끝으로 흐르게 되는데, 예컨대 구슬형화될 액체의 입구에서 공정 라인 안으로 들어가, 입자가 공정 라인 밖으로 나가는 배출부까지 가게 된다. 이와 관련하여 "접속부 없이"는, 예컨대 제품을 하나 이상의 중간 용기 안으로 제거하여 전달하고 그 용기로부터 제품을 재장입하는 것(둘 이상의 고립기 내부에 들어 있는 공정 라인의 경우에 필요하게 됨)과 같은 휴지(break)가 없는 제품의 중단되지 않은 흐름을 말하는 것으로 이해하면 된다.

본 발명의 실시 형태는, 모든 공정 기능들이 하나의 장치 내에서 실행되는 고도로 일체화된 개념의 여러 단점들을 회피한다. 본 발명은 유연한 공정 라인 작업을 가능하게 한다. 전달부는 하나 이상의 연결된 장치를 작용적으로 분리키는데 적합하게 되어 있고, 그래서 각 장치의 작업 모드를 독립적으로 제어할 수 있다. 예컨대, 한 장치가 입자 제조를 위해 작동하고 있는 중에, 다른 장치는 유지 보수, 예컨대 세척, 청결화 또는 살균을 위해 작동된다. 작용적 분리가 가능하므로 관련된 공정 및/또는 제품 파라미터를 공정 중에 제어할 수 있다.

추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명에 따른 공정 라인의 일 실시 형태는전체적으로 또는 부분적으로(장치 레벨까지) 연속 모드, 반연속 모드 또는 뱃치(batch) 모드로 작동될 수 있다. 예컨대, (준) 연속적인 구슬형화 공정으로 인해 제품은 냉동 건조기 안으로 연속적으로 유입될 수 있으며, 그 냉동 건조기는 수용된 제품의 건조를 뱃치 모드 작업으로 수행하도록 설정된다. 서로 다른 장치들의 작업들은 분리가능하므로, 공정 라인의 제어는 바람직하게는 그에 대응하여 또한 유연할 수 있다. 위의 실시예에 따르면, 냉동 건조기는 구슬형화 공정의 작업과 병렬적으로 작동할 수 있으며 또는 구슬형화 공정이 끝난 후에만 작동을 시작할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따르면 "엔드-투-엔드 폐쇄 조건"은 공정 라인 또는 그의 일 부분을 위해 구성된 각각의 모드와는 관계 없이 제공된다. 다시 말해, 무균 상태 및/또는 공정 격납의 "엔드-투-엔드" 보호는, 제품이 공정 라인 전체에 걸쳐 연속 모드 작업, 반연속 모드 작업 또는 뱃치 모드 작업의 어떤 조합으로 처리되는지에 관계없이 제공되는 것이다.

본 발명에 따른 공정 라인의 어떤 바람직한 실시 형태에 의하면, 서로 다른 공정 장치들을 더 분리시킬 수 있다. 예컨대, 분무 챔버와 냉동 건조기를 서로 연결해 주는 전달부는 적어도 하나의 임시 저장 요소를 포함할 수 있다. 그래서, 분무 챔버에서 나온 연속적인 제품 흐름은 임시 저장부에서 끝날 수 있다. 이전의 뱃치가 냉동 건조기로부터 제거되었거나 또는 냉동 건조기가 임시 저장부에 모여 저장되어 있는 뱃치를 처리할 준비가 되었으면, 그 임시 저장부에 임시로 모여 저장되어 있는 제품이 냉동 건조기 쪽으로 전달될 수 있도록 임시 저장부는 그 냉동 건조기 쪽으로 열리게 된다. 따라서, 이러한 임시 저장부 또한 뱃치 크기를 제어(규정, 제한 등)할 수 있게 해준다.

개별적인 공정 장치들은 (선택적으로 엔드-투-엔드) 폐쇄 조건 하에서 작동가능하더라도, 효율, 강건성, 신뢰성, 물리적 처리 또는 제품 파라미터 등에 대해 개별적으로 최적화될 수 있다. 개별적인 공정 단계들은 개별적으로 최적화될 수 있다. 예컨대, 냉동 건조 공정은, 트레이를 이용하는 다양한 냉동 건조를 포함하는 고도로 일체화된 단일 장치 공정 "라인들"에서 행해지는 종래의 냉동 건조와 비교하여 매우 빠른 건조 공정을 이루기 위해 회전 드럼 냉동 건조기를 사용함으로써 최적화될 수 있다. 벌크웨어 냉동 건조기를 사용하면, 특정의 작은 유리병, 그릇이나 다른 종류의 용기를 사용해야 할 필요성이 없게 된다. 많은 종래의 냉동 건조기에서, 특정한 냉동 건조기에 대해서는 특별히 적합하게 된 용기(작은 유리병 등)가 필요한데, 예컨대 수증기를 통과시킬 수 있는 특별한 마개가 필요할 수 있다. 본 발명의 실시 형태에서는 그러한 특별한 마개가 필요 없다.

본 발명에 의하면, 공정 라인은 다른 용도에 쉽게 적합하게 될 수 있다. 개별적인 공정 장치들은 폐쇄 조건 하에서의 제조에 적합하게 될 수 있고 또한 그래서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 상기 공정 장치들은 전달부에 의해 영구적으로 서로 연결될 수 있다. 이러면, 무균 상태 및/또는 격납된 상태에서의 벌크웨어(예컨대, 마이크로 펠릿) 제조를 위한 공정 라인의 비용 효율적인 설계가 가능하게 된다. 사전에 폐쇄 조건 하에서의 작업에 일반적으로 적합하게 되어 있는 예컨대 분무 챔버 및 냉동 건조기를 포함한 공정 장치의 "구성 키트"를 제공할 수 있으며 또한 어떤 특정의 용도를 위해 필요하다면 그들 장치를 조합할 수 있다.

제품이 통이나 용기에 담겨 한 고립기에서 다음 고립기로 운반될 때 통과하게 되는 게이트가 소개되어 있는 예컨대 WO 2006/008006 A1과 비교하면, 본 발명은 바람직하게는 제품 흐름을 위한 엔드-투-엔드 기밀 폐쇄 조건을 갖는 특별한 공정 라인을 제공하며, 따라서, 장치들 간의 접속부에서는 중간에 제품을 통이나 용기 안으로 운반할 필요가 없는데, 하지만 전달부는 엔드-투-엔드 제품 흐름을 방해하지 않으며 또한 공정 라인의 무결성에 영향을 줌이 없이 장치들을 분리시킬 수 있다.

특별한 실시 형태에서, 일단 원하는 장치들이 조립되어 하나 이상의 전달부에 의해 영구적으로 서로 연결되면, 공정 라인의 기계적 및/구조적 무결성이 위반되지는 않는다. 예컨대, 폐쇄식 공정 라인의 장치와 전달부는 제자리에서의 자동적인 세척, 청결화 및/또는 살균(WiP, CiP 및/또는 SiP)에 쉽게 적합하게 될 수 있으며, 그래서 공정 라인의 둘 이상의 부분들의 분해를 포함하는 수동적인 청결이 필요 없다.

본 발명에 따른 공정 라인은 냉동 건조 입자를 벌크웨어로서 효율적으로 제조할 수 있게 해준다. 일 실시 형태에서, 액체는 공정 라인의 시작부에서 도입되고 무균 건조 제품은 그 공정 라인의 끝 부분에서 모이게 된다. 이리하여, 무균의 동결 건조된 균일한 보정된 (마이크로) 입자가 벌크웨어로서 제조될 수 있으며, 결과적으로 얻어진 제품은 자유롭게 흐를 수 있고 먼지가 없으며 또한 균질하다. 그러므로, 결과적으로 얻어진 제품은 양호한 취급성을 가지며, 액체 상태에서는 조화되지 않을 수 있거나 짧은 시간 동안만 안정적일 수 있으며 또한 그래서 통상적인 냉동 건조 기술에는 적합하지 않을 수 있는 다른 성분과 쉽게 결합될 수 있다.

그러므로, 시간 소비적인 벌크웨어 제조가 API의 충전 및/또는 특정 투여 전에 수행될 수 있으므로, 본 발명은 투여형의 최종 충전을 이전의 건조 공정과 분리시킬 수 있으며 따라서 요청에 따른 충전 및/또는 요청에 따른 투여가 가능하게 된다. 비용이 감소될 수 있고 또한 특정 요건들이 더욱 쉽게 만족될 수 있다. 예컨대, 특별한 실시 형태에서, 다른 최종 규정은 추가적인 액체 충전 단계 및 후속 건조 단계를 필요로 하지 않으므로, 다른 충전 레벨을 쉽게 얻을 수 있다.

다양한 실시 형태에 따르면, 무균 처리에 적합하게 되어 있는 공정 라인에서는, 제품이 냉각 매체(예컨대, 액체 또는 기체 질소)와 직접 접촉할 필요가 없다. 예컨대, 분무 챔버는 제품 흐름을 일차 냉각 회로로부터 분리시키는데 적합하게 되어 있을 수 있다. 따라서, 무균 냉각 매체가 필요 없다. 어떤 공정 라인을 실리콘 오일의 사용 없이 작동시킬 수 있다.

본 발명은 냉동 건조에 적합한 많은 제제/조성물을 제조하기 위한 공정 라인에 적용될 수 있다. 일반적으로 이는 예컨대 가수 분해에 민감한 재료를 포함할 수 있다. 적절한 액체 제제는, 백신, 치료제, 항체(예컨대, 단 클론 항체), 항체 부분 및 단편을 포함한 면역학적 조성물, 다른 단백질계 API(예컨대, DNA계 API 및 세포/조직 물질), 구강 고형 투여형을 위한 API(예컨대, 낮은 용해도/생체 이용률을 갖는 API), 신속 분산가능하거나 신속 분해가능한 구강 고형 투여형(예컨대, ODT, 구강 분산가능한 정제(tablet)), 및 스틱 충전 표현형(stick-filled presentation) 등을 포함하되 이에 한정되지 않는다.

본 발명의 다른 양태와 이점은 도면에 도시되어 있는 특별한 실시 형태들에 대한 이하의 설명으로부터 명확히 알 수 있을 것이다

도 1 은 본 발명에 따른 공정 라인에서의 제품 흐름의 일 실시 형태를 개략적으로 도시한다.
도 2a 는 본 발명에 따른 공정 라인의 구성 모드의 제 1 실시 형태를 개략적으로 도시한다.
도 2b 는 본 발명에 따른 공정 라인의 구성 모드의 제 2 실시 형태를 개략적으로 도시한다.
도 2c 는 본 발명에 따른 공정 라인의 구성 모드의 제 3 실시 형태를 개략적으로 도시한다.
도 3 은 본 발명에 따른 공정 라인의 일 실시 형태를 개략적으로 도시한다.
도 4 는 도 3 의 구슬형화 탑의 확대 절개도이다.
도 5 는 본 발명에 따른 전달부의 일 실시 형태를 나타낸다.
도 6 은 본 발명에 따른 배출부의 일 실시 형태를 나타낸다.
도 7a 는 본 발명에 따른 공정 라인의 작업의 제 1 실시 형태를 도시하는 흐름도이다.
도 7b 는 본 발명에 따른 공정 라인의 작업의 제 2 실시 형태를 도시하는 흐름도이다.

도 1 은 폐쇄 조건(104) 하에서 냉동 건조 펠릿을 제조하기 위한 공정 라인(102)을 통과하게 되는 제품 흐름(100)을 개략적으로 도시한다. 액체 공급부(LF)는 구슬형화 챔버/탑(PT)에 액체를 공급하는데, 거기서 액체는 방울로 되어 냉동 응결된다. 결과적으로 얻어진 펠릿은 다음에 제 1 전달부(1TS)를 통해 냉동 건조기(FD)에 전달되고, 이 냉동 건조기에서 냉동 방울이 동결 건조된다. 동결 건조 후에, 제조된 펠릿은 제 2 전달부(2TS)를 통해 배출부(DS)에 전달되는데, 이 배출부는 폐쇄 조건 하에서 최종 수용부(106) 안으로의 충전을 가능하게 하며, 다음에 그 최종 수용부는 다음에 공정 라인에서 제거된다.

폐쇄(104)는, 공정 라인(102)의 입구에서 출구로 가는 제품 흐름(100)이 폐쇄 조건 하에서 수행되는 것을 나타내는데, 즉 제품은 무균 상태 및/또는 격납 하에 유지된다. 바람직한 실시 형태에서, 공정 라인은 고립기의 사용 없이 폐쇄 조건을 제공한다(그 고립기의 역할은 주변 환경(110)으로부터 공정 라인(100)을 분리시키는 점선(108)으로 표시되어 있음). 대신에, 폐쇄(104)가 주변 환경(110)으로부터 제품 흐름(100)을 분리시키는데, 그 폐쇄(104)(폐쇄 조건)는 공정 라인(102)의 장치 및 전달부 각각에 대해 개별적으로 이루어진다. 또한, 무균 상태의 엔드-투-엔드(end-to-end) 보호 및/또는 격납의 목표는 전체 공정 라인을 하나의 단일 장치 내부에 두지 않고 달성된다. 대신에, 본 발명에 따른 공정 라인(100)은 서로 별개인 공정 장치(예컨대, 하나 이상의 PT, FD, DS 등)을 포함하는데, 도 1 에 나타나 있는 바와 같이 그들 공정 장치는 하나 이상의 전달부(예컨대, 1TS, 2TS 등)에 의해 연결되어, 접속부가 없는 엔드-투-엔드(또는 스타트-투-엔드) 제품 흐름(100)을 가능하게 하는 일체화된 공정 라인(102)을 형성하게 된다.

도 2a 는 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 펠릿(마이크로 펠릿)을 제조하기 위한 공정 라인(200)의 구성을 개략적으로 도시한다. 간단히 설명하면, 제품은 화살표 "202"로 나타낸 바와 같이 흐르고, 또한 무균 조건/격납 하에서 LF, PT, FD 를 포함하는 개별적인 장치 및 전달부(1TS) 각각을 작동시켜 바람직하게 무균 상태로 그리고/또는 격납되어 유지되며, 상기 격납은 인클로저(204, 206, 208, 210; enclosure)로 표시되어 있다. 배출부(DS)는 현재 작동되고 있지 않을 때는 무균 상태를 보호하고/격납(214)을 제공하는데 또한 적합하게 되어 있다. 도 2a 에 도시되어 있는 바와 같은 공정 라인(200)의 예시적인 구성에서, 제 1 전달부(1TS)는, 제품 흐름(202)을 제한하거나 간섭하지 않도록 개방 위치에 있으며, 제 2 전달부(2TS)는 냉동 건조기(FD)와 배출부(DS)를 시일링가능하게 분리시키도록 구성되어 있는데, 즉 2TS 는 FD 를 시일링하고 또한 이와 관련하여 폐쇄 조건(212)을 제공한다. 상기 장치, 예컨대 PT, FD 등 및 전달부, 예컨대 1TS, 2TS 각각은 폐쇄 조건 하에서의 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있고 또한 최적화되어 있으며, 여기서 "작업"은 냉동 건조 펠릿의 제조(이에 한정되지 않음)를 포함하는 적어도 하나의 작업 모드 또는 유지 보수 모드(예컨대, 공정 장치 또는 전달부에 대한 살균시에 그 장치/전달부는 또한 무균 상태/격납을 유지하는데 적합하게 되어야 한다)를 말하는 것이다.

PT 또는 FD와 같은 공정 장치가 여기서 처리되는 제품을 위해 어떻게 무균 상태를 보호하고 격납을 제공하는지에 대한 상세는 특정 용도에 달려 있다. 예컨대, 일 실시 형태에서, 제품의 무균 상태는 관련된 공정 장치 및 전달부를 살균시켜 보호되고 유지된다. 기밀하게 폐쇄된 벽 내부에 한정되는 공정 공간은 살균 공정 후에, 주변 환경(215)에 비해 약간 과도한 (양의) 압력 하에서의 제품 처리와 같은(이에 한정되지 않음) 특별한 처리 조건 하에서 주어진 시간 동안 무균 상태인 것으로 생각될 것이다. 격납은 주변 환경(215)에 비해 약간 낮은 압력 하에서 제품을 처리하여 달성되는 것으로 생각될 수 있다. 이들 및 다른 적절한 처리 조건은 당업자에게 알려져 있다.

일반적으로 말하면, 도 2a 에 나타나 있는 1TS 및 2TS와 같은 전달부는 이들을 통과하는 제품 흐름이 폐쇄 조건 하에서 이루어지도록 설계되는데, 이는, 제품이 전달부 안으로 들어가고 또한 그 밖으로 나갈 때에도 폐쇄 조건이 보장되고 유지되어야 한다는 점을 포함하는데, 다시 말해, 제품 전달을 위해 전달부를 장치에 부착하거나 장착할 때도 원하는 폐쇄 조건을 유지해야 한다.

도 2b 는 도 2a의 공정 라인(200)을 다른 작업 구성(240)으로 도시한 것인데, 이는 도 2a 에 나타나 있는 구성 후에 시간적 순서로 제어가능하게 도달될 수 있다. 두 전달부(1TS, 2TS)가 대응하는 서로 연결된 공정 장치들을 작용적으로 서로 분리시키기 위해 사이에 배치되어 있다. 그러므로, 액체 공급부(LF)(204) 및 구슬형화 탑(PT)(206)은 폐쇄된 부분 시스템을 형성하는데, 이 부분 시스템은 무균 상태 및/또는 격납 하에서 (1) 주변 환경(215)으로부터 분리되어 있고 또한 (2) 공정 라인(200)에 있어서 1TS(208)에 의해 분리되어 있는 부분들로부터도 분리되어 있다.

유사하게, FD(210)는 다른 폐쇄된 부분 시스템을 형성하는데, 이 부분 시스템은 (1) 주변 환경(215)으로부터 분리되어 있고 또한 (2) 1TS(208) 및 2TS(212)에 의해 분리되어 있는 다른 인접한 공정 장치들로부터도 분리되어 있다. 공정 라인(200)의 공정 장치들은 청결화 및/또는 살균(CiP/SiP) 절차에 부합되게 최적화되어 있는 것으로 가정한다. 이에 따라, 각각의 공정 장치에 청결화/살균 매체를 제공하기 위한 배관 시스템을 포함하는 CiP/SiP 시스템(216)이 제공된다. 그 배관 시스템은 도 2a 에서 점선으로 표시되어 있다. 도 2b 에 있는 시스템(216)의 실선은, 도 2b 에 있는 공정 라인(200)의 작업 구성에서 PT(206)가 CiP/SiP 공정을 거치고 있음을 나타내기 위한 것이다. 동시에, 냉동 건조기(FD)는 닫힌 화살표 "218"로 표시되어 있는 바와 같이 재료의 뱃치(벌크 제품)를 처리한다. FD로부터 냉동 건조 펠릿을 DS로 배출하는 것은 불연속적으로 일어날 수 있는데, 이 때문에, 도 2a 에 있는 냉동 건조기(FD)의 건조 작업 중에 전달부(2TS)가 또한 폐쇄된다.

도면에 개략적으로 나타나 있는 바와 같이, 인클로저(204 ∼ 214)는 공정 라인(200)를 에워싸는 완전 폐쇄된 "외부 엔빌롭(envelope)"(222)을 제공한다. 전달부(208, 212)는 공정 라인(200)을 통과하는 제품 전달을 위한 폐쇄 조건을 유지하면서 공정 장치들을 서로 연결한다. 엔빌롭(222)은 도 2a 와 도 2b 에서 변함이 없는데, 즉 엔빌롭(222)은 구성(220 또는 240)과 같은 어떤 특정한 공정 라인 구성과 관계 없이 유지되며, 이렇게 해서 도 1 의 폐쇄(104)로 나타나 있는 목표가 달성된다. 공정 라인(200)은, 전달부(208, 212)에 의해 이루어지는 상호 연결이, 전달부들 중의 하나 이상을 그에 연결되어 있는 인접 공정 장치들 중의 하나 이상으로부터 분리(예컨대, 분해 또는 제거)하는 것이 어떠한 공정 라인 구성과 작업에 대해서도 필요하지 않다는 점에서 볼 때 영구적인 것이 되도록 설계된다. 따라서, 어떤 실시 형태에서, 전달부들 중의 하나 이상과 공정 장치의 하나 이상의 연결은 공정 라인의 의도된 수명 동안에 영구적일 수 있다. 예컨대, 영구적인 연결은 예컨대 용접 연결, 리벳 연결 또한 볼트 연결, 공업용 접착제 등에 의한 영구적인 기계적 고정/장착을 포함할 수 있다. 예컨대, 도 2a 및 2b에서 CiP/SiP 시스템(216)으로 표시된 바와 같이, 공정 장치 또는 전달부의 청결화 및/또는 살균은, 공정 라인 전체에 걸쳐 또는 그의 일 부분(예컨대, 장치)에서 제자리에서 자동적으로 수행된다는 점에서 어떠한 기계적 또는 수동적 개입을 필요로 하지 않는다. 전달부와 관련하여 제공되는 밸브(또는 유사한 분리 수단)의 자동 제어(바람직하게는 그에 대한 원격 접근으로)는 기계적 및/또는 수동적 개입 없이 다른 작업 구성을 위한 공정 라인(200)의 구성 가능성에 또한 기여한다.

또한, 도 2a, 2b 및 2c에 나타나 있는 공정 라인(200)의 폐쇄 엔빌롭(222)은, 공정 라인(200)의 공정 장치(예컨대, LF(204), PT(206), FD(210) 및 DS(214))와 전달부(예컨대, 1TS(208) 및 2TS(212)) 각각이 폐쇄식 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있기 때문에 나타나는 것으로, 상기 장치/전달부 중의 하나 이상은 무균 상태 및/또는 격납 조건/작업을 위해 개별적으로 최적화될 수 있다. 결과적으로, PT(206), FD(210) 및 DS(214)와 같은 공정 장치와 관련하여 무균 상태 및/또는 격납을 제공하기 위한 종래의 접근법에서 일반적으로 요구되는 것과 같은 하나 이상의 고립기를 사용할 필요가 없게 된다. 여기서 설명되는 개별적인 최적화는, 고립기를 이용하는 종래의 시스템과 비교할 때, 무균 상태를 보호하고/보호하거나 격납을 제공하기 위한 더욱 비용 효율적인 해결책을 제공한다. 동시에, 본 발명에 따르면, PT, FD 및 DS와 같은 공정 장치는 기계적으로 별개인 공정 장치로서 제공되며 그래서 서로 따로 따로 작동할 수 있다. 본 발명의 이들 및 다른 실시 형태에 의해, 새로운 공정 요건에 맞게 재설계되어야 하는 특별하게 설계된 그리고 고도로 일체화된 단일 장치와 같은 종래의 접근법과 비교하여 더 큰 비용적 효과를 얻을 수 있다.

도 2c 는 공정 라인(200)의 다른 작업 구성(260)을 도시한다. 액체 공급부(LF)(204) 및 구슬형화 탑(PT)(206)은 중력에 의해 전달부(1TS)(208) 안으로 전달되는 냉동 제품, 예컨대 마이크로 펠릿을 제조한다. 그러나, 도 2a 에 있는 구성(220)과는 반대로, 전달부(1TS)는 제품을 받지만, 그 제품을 냉동 건조기(FD)에 보내지는 않는다. 대신에, 1TS(208)은 PT(206)와 FD(210)를 작용적으로 서로 분리시키게 된다. 전달부(1TS)(208)에는, PT(206)로부터 냉동 펠릿을 받기 위한 중간 저장 요소가 구비될 수 있다(중간 저장 요소에 대한 일 상세한 실시예는 도 5 에 도시되어 있다). 이렇게 해서, 구슬형화 탑(PT)(206)의 제품은 전달부(1TS)(208) 내부에 간헐적으로 저장될 수 있다.

도 2c 에 도시되어 있는 구성은, 냉동 건조기(FD)(210)가 제품(예컨대, 마이크로 펠릿)의 뱃치에 대한 동결 건조를 끝낸 것을 도시한다. 제 2 전달부(2TS)(212)는 열려 있고 그래서 냉동 건조기(FD)(210)로부터 냉동 건조 제품이 배출을 위해 배출부(DS)(214) 안으로 전달(624)될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 구슬형화 탑(PT)(206) 및 냉동 건조기(FD)(210) 에서의 개별적인 제조 사이클(제품 흐름(262)으로 도시되어 있음)이 거기서 취급되는 다른 제품 각각을 위해 각각의 폐쇄 조건 하에서 각각 수행됨을 이해할 것이다. 전달부(1TS)는 구슬형화 탑(PT)(206)과 냉동 건조기(FD)(210)를 작용적으로 서로 분리시키는데 적합하게 되어 있으므로, 다른 제품들이 두 공정 장치에서 처리될 수 있다. 전달부(1TS)(208)의 중간 저장부로부터 냉동 펠릿을 전달하기 전에, 냉동 건조기(FD)(210)는 바람직하게 청결화되며 그리고/또는 살균될 것이다(예컨대, CiP/SiP를 통해)

일반적으로, 도 2a ∼ 2c 에 다양하게 나타나 있는 공정 라인(200)은 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 제품(예컨대, 마이크로 펠릿)을 제조하기 위한 일체화된 공정 라인의 일 실시 형태를 도시하는데, 다양한 공정 장치는 서로 영구적으로 연결되어 있고 또한 액체는 공정 라인의 일 끝에서 시스템 안으로 공급될 수 있고, 동결 건조된 제품은 공정 라인의 다른 끝에서 모일 수 있다. 유동성 재료(예컨대, 액체 및/또는 패이스트)가 무균 상태에 있었고 또한 공정 라인(200)이 무균 조건 하에서 작동되었면, 건조된 제품 또한 무균 상태일 것이다.

다양한 바람직한 실시 형태에서, 공정 라인(200)은 영구적으로 또한 기계적으로 일체화되어 있고, 그래서, 공정 라인의 청결화/살균을 수행하기 위해 예컨대 제조 조업 후에 다양한 공정 장치들을 분해할 필요가 없게 되는데, 종래에는 그러한 분해가 필요했다.

공정 라인(200)의 설계 원리에 따르면, 장치들이 작용적으로 서로 분리될 수 있고(예컨대, 하나 이상의 전달부의 작동을 통해) 그리고 다른 작업 모드에서 조업될 수 있으며 그리고/또는 공정/제품 제어 모드가 개별적인 공정 장치들 위해 개별적으로 수행되고 최적화될 수 있으므로, 관련된 공정/제품 파라미터에 대한 공정 중 제어가 가능하게 된다. 공정 라인(200)의 제어 설비는 바람직하게는 공정 라인의 공정 장치 및 전달부 각각을 위한 작업 모드들을 개별적으로 구동시키는데 적합하게 되어 있다 .

도 3 은 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 마이크로 펠릿을 제조하기 위해 본 발명의 원리에 따라 설계된 공정 라인(300)의 일 특정 실시 형태를 도시한다. 이 공정 라인(300)은 일반적으로 액체 공급부(301), 구슬형화 탑(302)(분무 챔버 또는 분무 냉동 장비의 일 특정 실시 형태), 냉동 건조기(304) 및 배출부(306)를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 구슬형화 탑(302) 및 냉동 건조기(304)는 제 1 전달부(308)를 통해 영구적으로 서로 연결되어 있으며, 냉동 건조기(304)와 배출부(306)는 제 2 전달부(310)를 통해 영구적으로 서로 연결되어 있다. 각각의 전달부(308, 310)는 연결된 공정 장치들 간의 제품 전달을 가능케 해준다.

도 3 에 개략적으로만 나타나 있는 액체 공급부(301)는 구슬형화 탑(302)에 액체 제품을 제공하기 위한 것이다. 구슬형화 탑(302)에서의 방울 발생은 액체의 유량, 주어진 온도에서의 점도, 및 다른 물리적 특성, 그리고 주파수, 압력 등을 포함한 분무 장비의 물리적 조건과 같은 미립화 공정의 처리 조건에 영향을 받는다. 그러므로, 액체 공급부(301)는, 액체를 제어가능하게 전달하고 또한 일반적으로 액체를 규칙적이고 안정적인 흐름으로 전달하는데 적합하게 되어 있다. 이를 위해, 액체 공급부는 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 정밀한 투여 또는 계량을 가능케 해준다면 어떤 펌프라도 사용할 수 있다. 적절한 펌프의 예를 들면, 연동 펌프, 막 펌프, 피스톤형 펌프, 편심 펌프, 공동형(cavity) 펌프, 점진적 공동형 펌프, 모노(Mohno) 펌프 등이 있는데, 이에 한정되지 않는다. 이러한 펌프는 개별적으로 제공되고/제공되거나 압력 감쇠 장치와 같은 제어 장치의 일 부분으로서 제공될 수 있으며, 압력 감쇠 장치는 구슬형화 탑(302)의 방울 발생 요소(또는 보다 일반적으로는 분무 장치) 안으로 들어가는 입구점에서 고른 흐름과 압력을 얻기 위해 제공될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 액체 공급부는 구슬형화 탑 내부에서 요구되는 냉동 능력을 줄이도록 액체를 냉각시키기 위해 예컨대 열교환기와 같은 온도 제어 장치를 포함할 수 있다. 상기 온도 제어 장치는 액체의 점도를 제어하고 또한 공급 속도와 함께 방울 크기/형성 속도를 제어하기 위해 사용될 수도 있다. 액체 공급부는 공급 속도를 감지하기 위해 하나 이상의 유량계를 포함할 수 있는데, 다중 노즐 방울 발생 시스템의 각 노즐 마다 하나의 유량계가 있다. 하나 이상의 여과 요소도 제공될 수 있다. 이러한 여과 요소의 예를 들면, 메쉬 필터, 직물 필터, 막 필터 및 흡착 필터가 있으며, 이에 한정되지 않는다. 액체 공급부는 또한 액체의 무균 상태를 가능케 해주도록 구성될 수 있으며, 추가적으로 또는 대안적으로, 미리 살균된 액체 공급부에 액체가 공급될 수 있다.

구슬형화 탑(302)과 같은 분무 장치 안에서의 방울 냉동은 예컨대, 희석된 조성물(즉, 조제된 액체 제품)이 분무 및/또는 구슬형화되도록 이루어질 수 있다. 여기서 "구슬형화(prilling)"는 일정한 액체 흐름이 개별적인 방울로 분할(예컨대, 주파수 유도 분할)되는 것으로 정의될 수 있다. 구슬형화는 유압 노즐, 2-부품 노즐 등과 같은 다른 방울 발생 기술의 사용을 배제하지 않는다. 일반적으로, 분무 및/또는 구슬형화의 목적은, ±25%, 더 바람직하게는 ±10%의 좁은 크기 분포와 함께 예컨대 200 ㎛∼ 1500 ㎛의 직경 범위를 갖는 보정된 방울을 발생시키는 것이다. 방울은, 구슬형화 탑의 정상 영역에서 공간 온도 프로파일이 예컨대 -40℃ ∼ -60℃, 바람직하게는 -50℃ ∼ -60℃의 값으로 유지되고 바닥 영역에서는 -150℃ ∼ -192℃, 예컨대 -150℃ ∼ -160℃의 값으로 유지되는 구슬형화 탑 안에서 낙하한다. 구슬형화 탑 안에서 더 낮은 온도 범위는 예컨대 헬륨을 사용하는 냉각 시스템과 같은 다른 냉각 시스템으로 얻어질 수 있다. 방울은 낙하하면서 냉동되어 바람직하게는 둥근 보정된 냉동 입자(즉, 마이크로 펠릿)를 형성하게 된다.

구체적으로, 구슬형화 탑(302)은 바람직하게는 측벽(320), 돔(322) 및 바닥(324)을 포함한다. 돔(322)은 위에서 논의된 양태들 중의 하나 이상에 따른 방울 발생 시스템(326)을 구비하고 있으며 또한 예컨대 액체 공급부(301)로부터 상기 시스템(326)에 제공되는 액체로부터 방울을 발생시키기 위한(예컨대, "미립화"를 통해) 하나 이상의 노즐을 포함할 수 있다. 방울은 바닥(324)으로 내려가는 도중에 냉동된다.

도 4 에는 구슬형화 탑 벽(320)의 특별한 실시 형태의 절개도가 나타나 있다. 바람직하게는, 벽(320)은 외벽(402)과 내벽(404)을 포함하는 이중 벽을 포함하고, 이 이중 벽 내부에는 내부 공간(403)이 형성되어 있다. 내벽(404)은 구슬형화 탑(302)(도 3)의 내부 공간(328)을 둘러싸는 내측 표면(406)을 갖는다. 상기 공간(328)을 냉각시키기 위해, 내벽(404)(보다 정확하게는 내벽 표면(406))은 냉각 회로(408)로 냉각되며, 도 4 에 나타나 있는 바와 같이 그 냉각 회로는 바람직하게는 내부 공간(403)의 적어도 일 부분에 걸쳐 연장되어 있는 관 시스템(410)을 포함하며, 그 관 시스템은 냉각 매체 유입부(412)와 냉각 매체 유출부(414) 사이에 연결되어 있다. 유입부(412)와 유출부(414)는 특정 공정을 위해 필요하다면 외부 냉각 매체 저장부에 연결될 수 있고, 이 저장부는 펌프, 밸브 및 제어 회로(415) 및/또는 기구(예컨대, 컴퓨터로 제어될 수 있음)와 같은 다른 장비를 포함한다. 제어 회로(415)는 내부 공간(328) 내의 조건을 감지하기 위해 내벽(404)에 배치되는 센서 기구(416)를 포함하며, 이 센서 기구(416)는 센서 라이닝(라인)(418)(예컨대, 하나 이상의 전기 전도성 와이어, 섬유 광학 케이블 등)을 통해 제어 회로의 원격 제어 요소에 연결된다.

일반적으로 도 4 에 나타나 있는 바와 같이, 이중 벽(320) 내부의 내부 공간(403)은 냉각 회로(408), 센서(라이닝)(418) 및 선택적으로는, 살균 매체 접근점(422)을 위해 살균 매체를 공급하는 살균 파이프(420)를 수용한다. 증기가 살균 매체로서 사용될 수 있는데, 이 살균 매체는 파이프(420)를 통해 공급되고 예컨대 내벽 표면(406)의 살균을 위해 접근점(422)에 있는 하나 이상의 적절히 제공된(살균) 헤드(424)를 통해 구슬형화 탑의 내부 공간(328)에 들어가게 된다. 살균 헤드(424)는, 하나 이상의 적절한 살균 매체 및 가능하다면 다른 유체 또는 가스를 구슬형화 탑(302) 안으로 도입할 수 있게 해주는 예컨대 복수의 노즐(또는 제트)(426)을 포함할 수 있다. 이중 벽(320) 내부에 있는 러닝 라이닝(418), 관(408) 및/또는 파이프(420)는 외벽(402)에 들어가는 개구(426)의 수를 최소화하고 그리하여 구슬형화 탑(302) 및 내부 공간(328) 내의 폐쇄 조건, 즉 무균 상태 및/또는 격납을 효율적으로 유지하는데 기여하도록 설계되어 있다.

낙하하는 방울(323)(도 3 참조)을 냉동시키는데 충분한 구슬형화 탑(302)의 내부 공간(328)에 대한 냉각은, 냉각 매체 전달 관(408)을 통해 내벽 표면(406)을 냉각하고 또한 구슬형화 탑(302)에 적절한 높이를 제공하여 달성될 수 있다. 그러므로, 낙하는 방울(323)을 직접 냉각시키기 위해 내부 공간(328) 내에서 피냉각 가스를 역류 또는 병류시키는 것 또는 다른 조치를 피할 수 있다. 역류 또는 병류 가스와 같은 순환하는 일차 냉각 매체와 구슬형화 탑(302)의 내부 공간(328) 내의 낙하하는 제품(323) 간의 접촉을 피함으로써, 무균 제조 조업이 필요할 때, 값비싼 무균 냉각 매체를 제공할 필요가 없게 된다. 내부 공간(328)의 외부에서, 예컨대 관(408)에서 내부를 순환하는 냉각 매체는 무균 상태일 필요가 없다. 본 발명은, 여기서 바람직한 실시 형태들 중의 일부에서 설명되는 냉각 장치 및 이중 벽 구슬형화 탑은 작업자가 기존의 구슬형화 탑 설계에 대해 상당한 비용 절감을 이룰 수 있게 해줄 것이라 생각한다. 이렇게 해서, 관(408)으로 된 (일차) 냉각 회로 및 액체 방울(323)을 동결 응결시키기 위해 그 관 내부에서 순환하는 냉각 매체로부터 제품 흐름(즉, 내부 공간(328)을 통과하는 방울(323))을 분리시키는데 적합하게 될 수 있다. 그러나, 또 다른 실시 형태에서는, 일반적인 구슬형화 체계를 사용하여 방울(323)을 (무균) 냉각 매체를 통해 직접 냉각시키고 동결 응결시키는 것도 고려된다. 예컨대, 다량의 무균 냉각 매체를 제공할 필요성을 제한하기 위해 직접 냉각 매체가 폐루프 안에서 재순환될 수 있다.

코일(408) 내부에서 순환하는 냉각 매체는 일반적으로 액체 및/또는 가스일 수 있다. 관(408) 내부에서 순환하는 냉각 매체는 질소, 예컨대, 질소/공기 혼합물 및/또는 염수/실리콘 오일을 포함할 수 있으며, 이는 유입부(410)를 통해 코일 시스템(408) 안으로 들어간다. 그러나, 본 발명은 위에서 언급한 예시적인 냉각 매체에 한정되지 않는다.

상기 돔(322)에 배치되는 방울 발생 시스템(326)은 예컨대 구슬형화될 유동성 재료(예컨대, 액체 및/또는 페이스트)를 방울로 변화시키기 위한 하나 이상의 고 주파수 노즐을 포함할 수 있다. 예시적인 수치값에 대하여, 상기 고주파수 노즐은, 고형분의 액체가 5 ∼ 50%(w/w) 인 경우 노즐 당 5 ∼ 30 g/min의 처리량에서 1 ∼ 4 kHz의 작동 범위를 가질 수 있다.

방울(323)은 구슬형화 탑(302)의 온도 제어되는 벽(320) 및 내부 공간(328) 내에 제공되는 적절한 비순환 분위기, 예컨대 (선택적으로는 무균인) 질소 및/또는 공기 분위기를 통한 냉각으로 인해 구슬형화 탑(302) 내부에서 중력에 의해 낙하하는 중에 냉동된다. 일 예시적인 실시 형태에서, 다른 냉각 기구가 없는 경우, 방울을 100 ∼ 800 ㎛ 범위의 크기/직경을 갖는 둥근 마이크로 펠릿으로 성형 냉동시키기 위해 구슬형화 탑의 적절한 높이는 1 ∼ 2 m 이고, 방울을 최대 1500 ㎛의 크기 범위를 갖는 펠릿으로 성형 냉동시키기 위해서는 구슬형화 탑은 약 2 ∼ 3 m 이며, 구슬형화 탑의 직경은 200 ∼ 300 cm 에 대해 약 50 ∼ 150 cm 일 수 있다. 구슬형화 탑 내의 온도는 -50℃ ∼ -190℃ 사이에서 선택적으로 유지되거나 또는 변화/순환될 수 있다.

냉동 방울/마이크로 펠릿(323)은 구슬형화 탑(302)의 바닥(324)에 도달한다. 여기서 설명하는 실시 형태에서, 그럼 다음 제품은 중력에 의해 전달부(308) 쪽으로 전달되어 그 전달부 안으로 들어가게 된다.

도 3 에 도시되어 있는 바와 같은 전달부(308)는 유입부(332), 유출부(334) 및 중간 분리 요소(336)를 포함한다. 유입부(332)와 유출부(334) 각각은 적어도 하나의 이중 벽 관을 포함할 수 있는데, 이때 그 이중 벽은 도 4 에 있는 구슬형화 탑(302)의 이중 벽(320)에 대해 설명한 바와 유사하게 구성될 수 있다. 구체적으로, 유입부(332) 및/또는 유출부(334)의 이중 벽은 내벽을 냉각시키기 위한 냉동 회로, 센서 회로 및/또는 청결화/살균을 위한 접근점을 선택적으로 포함할 수 있다. 예컨대, 바람직한 실시 형태에서, 전달부의 내부 공간 및 그 안에 있는 냉동/응결된 제품에 대해 일정한/증가하는/감소하는 온도가 전달부(308) 전체에 걸쳐 유지될 수 있다.

도 3 에 도시되어 있는 바와 같이, 유입부(332)와 유출부(334) 요소는, 중력에 의해 구슬형화 탑(302)으로부터 제품을 냉동 건조기(304)에 전달하도록 배치된다(다른 실시 형태에서는, 추가적으로 또는 대안적으로, 예컨대 컨베이어 요소, 진동 요소 등을 포함하는 작용 기계적인 운반이 제공된다). 공정 장치들 사이에서 제품을 전달하기 위해 무균 상태 및/또는 격납과 같은 폐쇄 조건을 유지하기 위해, 전달부(308)는 개략적으로 나타나 있는 고정부(338)를 통해 구슬형화 탑(302)과 냉동 건조기(304)에 선택적으로 또한 영구적으로 연결된다. 기계적 고정부(338)는, 각각의 공정 장치로부터 전달부로 이동할 때 또한 전달부로부터 다음 공정 장치로 이동할 때 무균 상태의 보호 및/또는 격납을 가능케 해준다. 당업자라면 이런 점에서 이용가능한 설계 방안을 알고 있을 것이다.

영구적인 연결은 용접으로 이루어질 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제조 조업, 청결화, 살균 등의 동안에는 영구적이지만 검사, 수정, 실증 등의 목적으로 분해될 수 있는 영구적인 연결은 나사 결합 및/또는 볼트 체결로 이루어질 수 있다. "폐쇄 조건"(무균 및/또는 격납 조건)을 위한 전제 조건을 제공하기 위해 상기 기술과 함께 적용될 수 있는 시일링 기술은 플랫(flat) 시일 또는 가스켓 또는 플랜지 연결 등을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 제품 오염을 초래하는 취화 및/또는 마찰을 파하기 위해 어떠한 시일링 재료도 내흡수성을 가져야 하고 또한 저온을 견딜 수 있어야 한다. 또한, 접착제가 방출물을 내지 않는 다면 접착제 결합도 사용할 수 있다.

"시일링" 특성은 가스, 액체, 및 고형물에 대해 "누출이 없고" 예컨대 한편으로 대기압 조건과 다른 한편으로는 진공 조건의 압력차에서도 유지되는 것으로 이해되며, 여기서 진공은 10 밀리바아 또는 1 밀리바아 또는 500 마이크로바아 또는 1 마이크로바아 만큼 낮은 압력을 의미할 수 있다.

분리 요소(336)는 구슬형화 탑(302)과 냉동 건조기(304) 사이의 작용적 분리를 제어가능하게 제공하는데 적합하게 되어 있다. 예컨대, 분리 요소(336)는 관과 같은 전달 장치를 폐쇄하기 위한 폐쇄 장치를 포함할 수 있다. 폐쇄 장치의 실시 형태는 플랩 게이트, 뚜껑 또는 밸브와 같은 시일링가능한 분리 수단을 포함하되 이에 한정되지 않는다. 적절한 밸브형의 비제한적인 예는 버터플라이 밸브, 스퀴즈 밸브 및 나이프 게이트 밸브 등을 포함한다.

폐쇄 조건은 공정 라인(300)의 주변 환경에 대해서만 유지될 수 있는 것은 아니고, "작용적 분리"의 요건은 또한 장치(302)와 장치(304) 사이를 무균/격납 상태로 둘러싸는 요건을 포함할 수 있다. 예컨대, 이 점에서 분리 요소(336)에는 진공 밀봉 시일 또는 로크(lock)가 제공될 수 있다. 이리하여, 공정 라인의 개별적인 요소(예컨대, 구슬형화 탑(302))가 구슬형화, 청결화 또는 살균과 같은 다른 적압 모드에 있을 때 그 요소 안에 대기압 또는 고압과 같은 더 높은 압력이 유지되는 중에, 진공 하의 냉동 건조기(304)에서 예컨대 냉동 건조 뱃치 모드 제조 조업이 가능하게 될 수 있다. 일반적으로, 분리 수단(336)은 다양한 작업 모드들을 서로 분리시키는데 적합하게 될 수 있으며, 따라서 작용적 분리는 압력(일측에서는 진공이거나 과압 조건임), 온도, 습도 등과 같은 작용 조건의 시일링가능한 분리를 포함한다.

도 5 는 도 3 에 도시되어 있는 공정 라인(300)에 있는 전달부(308)(및/또는 전달부(310)) 대신에 사용될 수 있는 전달부(500)의 다른 예시적인 실시 형태를 도시한다. 전달부(308, 310)와 유사하게, 전달부(500)은 유입부(502)와 유출부(504)를 포함한다. 그러나, 밸브와 같은 단지 하나의 분리 수단 대신에, 전달부(500)는 2개의 그러한 분리 수단(506, 508)을 제공한다. 또한, 전달부(500)는 분리 수단(506, 508) 사이에 서로 연결되어 있는 임시 저장 요소(510)를 포함한다. 도 5 의 전달부(500)가 도 3 의 전달부(308)를 대체하는 실시 형태도 생각할 수 있다. 따라서, 저장 요소(510)는 구슬형화 탑(302)으로부터 수용되는 냉동 펠릿을 저장하는데 선택적으로 적합하게 될 수 있는데, 저장 요소(510)는, 분리 수단(506)의 개폐로 제어 및/또는 계량되면서, 구슬형화 탑(302)으로부터 (반) 연속적인 제조 조업 또는 그의 일 부분의 제품을 받아 모을 수 있다. 유사하게, 분리 수단(508)의 개폐에 의해, 저장 요소(510) 내에 저장되어 있던 제품이 냉동 건조기(304)로 더 흐르는 것을 제어할 수 있다.

그러므로, 중간 저장 요소(510)와 함께 두 분리 수단(506, 508)의 제공에 의해, 도 3 의 전달부(308)의 경우 처럼 구슬형화 탑(302)으로부터 제품을 냉동 건조기(304) 안으로 직접 전달해야 하는 구성에 대해 다른 구성 방안이 제공된다. 또한, 이러한 접근법의 유연성 및 대응하는 실시 형태에 의해, 구슬형화 탑(302)과 냉동 건조기(304)의 작업을 각각 더 분리할 수 있으며 또한 따라서 각각의 공정 장치의 유리한 독립적인 작업에 대한 기회가 제공된다.

일반적으로, 전달부(500)는 유입부(502)와 유출부(504)에 각각 연결되어 있는 공정 장치들 사이에서의 제품 전달(및 저장) 중에 폐쇄 조건(즉, 무균 조건 및/또는 격납)을 유지하도록 설계되어 있다. 이렇게 해서, 전달부(500)는 공정 라인의 엔드-투-엔드 폐쇄 조건을 유지하는데 기여한다. 전달부(500)의 이 특별한 특징은 도 5 에서 기계적 고정부(522)로 도시되어 있는데, 이 기계적 고정부는 각각의 공정 장치에 전달부(500)를 영구적으로 또한 기계적으로 부착하기 위한 수단을 제공한다.

도 5 에 도시되어 있는 바와 같이, 전달부(500)는 이중 벽의 유입부(502) 및 유출부(504)와 저장 요소(510)를 포함한다. 유입부(502)와 유출부(504)의 이중 벽(512)은 예컨대 고립에 의해 피동적으로 냉각될 수 있지만, 임시 저장 요소(510)의 이중 벽(514)은 온도 제어되는 내벽, 즉 이 내벽의 적극적인 냉각을 제공하는데 적합하게 될 수 있다. 이와 관련하여, 참조 번호 "516"은 저장 요소(510)의 이중 벽(514) 내부에 제공되는 냉각 회로를 나타낸다. 구체적으로, 저장 요소(510)의 이중 벽(514)은 구슬형화 탑(302)의 이중 벽(320)(도 4 참조)에 대해 위에서 논의한 바와 유사하게 구성될 수 있다. 특히, 냉각 매체를 순환시키기 위한 냉각 회로(516) 외에, 이중 벽(514)(및/또는 이중 벽(512))은 그의 내부에서, 청결화 매체 및/또는 살균 매체와 같은 유체 및/또는 가스를 전달하기 위한 하나 이상의 추가적인 관 시스템을 내장할 수 있다. 어떤 바람직한 실시 형태에서, 이들 추가적인 관 시스템은 전달부(500)에 있는 접근점(518)에 연결된다. 또 다른 실시 형태에서, 센서 요소(520)를 위한 센서 회로가 이중 벽(512 및/또는 514) 내부에서 가로질러 있을 수 있다. 센서 요소(520)는 하나 이상의 온도 센서, 압력 센서 및/또는 습도 센서 등을 포함할 수 있다.

도 3 및 5 에 도시되어 있는 예시적인 전달부는 중력의 도움을 받는 제품 흐름을 고려한 것이지만, 중력과 하나 이상의 다른 전달 기구(mechanism)를 조합한 것과 같은 다른 전달 기구도 선택적으로 사용될 수 있다. 예컨대, 제품 전달을 위한 다른 기구는 오거(auger)를 이용하는 기구, 컨베이어 밸트, 압력 구동식 기구, 가스 보조식 기구, 공압 구동식 기구, 피스톤을 이용하는 기구, 정전기적 기구 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.

다시 도 3 을 참조하면, 제품 건조 단계는, 동결 건조, 즉 얼음의 승화 및 결과적으로 발생된 수증기의 제거로 수행될 수 있다. 동결 건조 공정은 진공 회전 드럼 공정 장치 안에서 행해질 수 있다. 이와 관련하여, 일단 냉동 건조기에 제품이 장입되면, 펠릿에 대한 냉동 건조를 시작하기 위해 냉동 건조 챔버 안에 진공이 생성된다. 여기서 "진공"이라고 하는 저압 조건은 10 밀리바아 이하, 바람직하게는 1 밀리바아 이하, 특히 바람직하게는 500 마이크로바아 이하의 압력을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 건조부 내에서의 온도 범위는 약 -20℃ ∼ -55℃ 로 유지될 수 있으며 또는 일반적으로 미리 정해진 규정에 따른 적절한 건조를 위해 요구되는 온도 범위로 유지된다.

따라서, 냉동 건조기(304)에는 회전 드럼(366)이 구비되는데, 이 회전 드럼의 회전으로 인해, 제품의 큰 유효 건조 표면이 얻어지고 또한 그래서 작은 유리병및/또는 트레이를 이용하는 건조에 비해 빠른 건조가 이루어진다. 개별적인 경우에 따라 적합할 수 있는 회전 드럼 건조 장치의 실시 형태는 진공 드럼 건조기, 접촉 진공 드럼 건조기, 대류식 드럼 건조기 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 일 특정한 회전 드럼 건조기가 예컨대 DE 196 54 134 C2 에 기재되어 있다.

여기서 용어 "유효 제품 표면"은, 사실상 노출되어 있고 그래서 건조 공정 중에 열 및 질량 전달에 이용가능한 제품 표면을 말하는 것으로 이해되며, 이때 질량 전달은 특히 승화 증기의 증발을 포함할 수 있다. 본 발명은 어떤 특별한 작용 기구 또는 방법에 한정되는 것은 아니지만, 건조 공정 동안에 제품의 회전으로 인해, 작은 유리병 및/또는 트레이를 이용하는 종래의 건조 방법(예컨대, 진동식 트레이 건조를 포함하여) 보다 더 큰 제품 표면적이 얻어지는(즉, 유효 제품 표면이 증가됨) 것으로 생각된다. 따라서, 회전 드럼을 이용하는 하나 이상의 건조 장치를 사용함으로써, 건조 사이클 시간이 작은 유리병 및/또는 트레이를 이용하는 종래의 건조 방법 보다 더 짧아질 수 있다.

바람직한 실시 형태에서, 구슬형화 탑(302)과 같은 공정 장치 및 전달부(308)와 같은 전달부 외에, 냉동 건조기(304)는 폐쇄 조건 하에서의 작업을 위해 개별적으로 구성되어 있다. 냉동 건조기(304)는, 적어도 펠릿 냉동 건조 작업, 선택적으로 냉동 건조기를 제자리에서 자동적으로 청결하게 하는 작업 및 냉동 건조기를 제자리에서 자동적으로 살균의 작업들을 수행하는데 적합하게 되어 있다.

구체적으로, 어떤 실시 형태에서, 냉동 건조기(304)는 제 1 챔버(362) 및 제 2 챔버(364)를 포함하는데, 여기서 제 1 챔버(362)는 구슬형화 탑(302)으로부터 제품을 받기 위한 회전 드럼(366)을 포함하고, 제 2 챔버(364)는 응축기(368) 및 챔버(362)의 내부 공간(370)과 드럼(366)의 내부 공간(372)에 진공을 제공하기 위한 진공 펌프를 포함한다. 냉동 건조기(304)의 다른 작업 모드에 따라 챔버(362)와 챔버(364)를 분리시키기 위한 밸브(371)가 제공된다. 챔버(362) 및/또는 챔버(364)는 그의 작업 때문에 여기서 사용되는 바와 같은 "진공 챔버"라고 불릴 수 있다.

바람직한 실시 형태에서, 진공 챔버(362)는, 구슬형화 탑(302)의 이중 벽 구조(320)에 대해 도 4 에 도시되어 있는 것과 유사하게 구성되는 외벽(374) 및 내벽(376)을 갖는 이중 벽 구조를 포함한다. 구체적으로, 이중 벽(374, 376)은 진공 챕버(362)의 내부(370) 및 특히 회전 드럼(366)의 내부 공간(372)을 냉각하기 위한 냉각 회로를 선택적으로 포함하며, 또한 동결 건조 공정, 청결화 공정 및/또는 살균 공정 동안에 작동할 수 있는 가열 파이프와 같은 하나 이상의 가열 수단을 추가로 더 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 동결 건조 중에 입자에 열을 전달하기 위한 장비, 예컨대 열전도 수단, 예컨대 가열 매체를 전달하기 위한 파이프, 저항 가열 수단, 예컨대 가열 코일 및/또는 마이크로파 가열 수단, 예컨대 하나 이상의 마그네트론이 드럼(366) 및/또는 챔버(362)와 관련된 다른 곳에 제공될 수 있다. 진공 챔버(362)와 그의 외벽(374) 및 내벽(376)은 하나 이상의 센서 라인 및/또는 청결화 및/또는 살균 매체를 전달하기 위한 파이프를 추가로 포함할 수 있다. 온도, 압력 등의 감지와 관련된 센서 요소 및 제자리에서의 자동 청결화/살균을 위한 장치(378)가 내벽(376)에 배치될 수 있다.

드럼(366)은 그의 회전 운동에 있어서 지지 요소(380)의 지지를 받는다. 내부 공간(370)과 내부 공간(372) 사이에서 압력 조건(진공 조건과 같은), 온도 조건등이 촉진되도록 드럼(366)은 자유 개구(382)를 갖는다. 예컨대, 냉동 건조 작업시, 승화로 발생된 증기가, 냉동 건조될 펠릿을 담고 있는 드럼(366)의 공간(370)으로부터 진공 챔버(362)의 공간(370) 내로 끌려 들어가고 이어서 챔버(364)로 가게 된다.

전달부(308)의 유출부(334)는 제품을 냉동 건조기(304)의 드럼(366) 안으로 안내하기 위해 그 드럼(366) 안으로 진입해 있는 돌출부(384)를 포함한다. 드럼(366)이 진공 챔버(362) 안에 완전히 들어 있으므로, 그 드럼(366)을 더 고립시키거나 분리시킬 필요가 없는데, 다시 말해, 장치(304) 내에서의 처리를 위해 폐쇄 조건을 제공하는 기능은 진공 챔버(362)에 있는 것이다. 그러므로, 어떤 실시 형태에서 전달부(308)의 유출부(334)는 이렇게 해서 진공 챔버(362)에 영구적으로 연결될 수 있다. 정치식(stationary) 전달부(308)와 회전 드럼(366) 사이에 복잡한 장착 또는 결합/결합 해제 장치를 제공할 필요가 없다. 본 발명의 다양한 실시 형태에 따르면, 구슬형화 탑(302)으로부터 제품을 무균 상태로 그리고/또는 격납 하에서 냉동 건조기(304)의 회전 드럼(366) 안으로 전달하는 것이 신뢰적으로 또한 비용 효과적으로 이루어진다.

다른 실시 형태는 폐쇄식 작업(즉, 작업을 위해 예컨대 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 격납을 유지하는 일)에 특히 적합하게 된 냉동 건조기(304)를 제공하는데, 여기서 챔버(362, 364)는 적절히 폐쇄된 하우징이 얻어지도록 설계되어 있다. 전달부(308), 특히 이 전달부(308)의 고정 수단(338)과 영구적으로 연결되는 고정 수단(386)이 냉동 건조기(304)에 제공될 수 있으며, 고정 수단(338)과 고정 수단(386)이 서로 부착되면, 전달부(308)로부터 냉동 건조기(304) 안으로의 제품 이동을 위한 무균 상태 및/또는 격납이 보장된다. 고정 수단(338)과 고정 수단(386)은 함께 용접, 리벳 이음, 볼트 체결 등을 포함할 수 있다.

전달부(310)는 냉동 건조기(304)와 배출부(306)를 연결한다. 드럼(366)으로부터의 제거는 예컨대, 1) 배출 개구(개구(382) 및/또는 드럼(366)의 원통형부에 있는 개구)를 제공하는 것; 2) 배출 안내 수단을 제공하는 것; 및 3) 드럼(366)을 경사시키는 것 중의 하나 이상으로 이루어질 수 있다. 제거된 펠릿은 다음에 중력 및/또는 하나 이상의 기계적 전달의 도움을 받거나 받지 않으면서 챔버(362)로부터 전달부(310)를 지나 배출부(306) 안으로 유입할 수 있다.

배출부(306)는 냉동 건조기(304)로부터 받은 제품을 수용부(392) 안으로 분배하기 위해 제공되는 하나 이상의 충전 수단(390)을 포함한다. 수용부(392)는 작은 유리병과 같은 최종 수용부 또는 중간 벌크 용기("IBC")와 같은 중간 수용부를 포함할 수 있다. 다른 공정 장치(예컨대, 장치(302, 304))와 유사하게, 배출부(306)는 폐쇄 조건 하에서의 작업에 적합하게 되어 있으며, 그래서 예컨대 무균 제품이 무균 조건 하에서 수용부(392) 안으로 충전될 수 있다. 도 3 에 나타나 있는 실시 형태에 있는 배출부(306)는 이중 벽(394)을 갖는다. 공정 라인(300)을 사용하여 처리될 제품에 따라, 이중 벽(394)의 내부에는, 구슬형화 탑(302)의 이중 벽(320)을 참조하여 도 4 에서 설명한 것과 같은 장치가 들어 있을 수 있다. 예컨대, 이중 벽(394)에는 냉각 및/또는 가열 회로가 구비되지 않을 수 있는데, 하지만 온도, 습도 등을 감지하기 위해 배출부(306)의 내벽에 배치되어 있는 센서에 연결되는 센서 라이닝이 구비될 수 있다. 이중 벽(394)에는 접근점(396)에 청결화/살균 매체를 제공하기 위한 파이프가 더 구비될 수 있다. 수용부(392)를 배치하는 일 외에도, 배출부(306)는 폐쇄 조건 하에서 제품 샘플을 채취하고/채취하거나 제품을 조작하는데 추가로 적합하게 될 수 있다.

냉동 건조기(304)와 배출부(306)는 전달부(310)를 통해 영구적으로 연결된다. 전달부(310)는 유입부(3102), 유출부(3104) 및 분리 수단(3106)을 포함한다. 전달부(310)는 전달부(308)와 유사하게 설계될 수 있다. 그러나, 전달부(310)에는 이중 벽이 제공될 수 있지만, 유출부(3104)에서 또는 유입부(3102)와 유출부(3104) 둘다에서 냉각 회로는 생략될 수 있는데, 왜냐하면 많은 경우에 배출 준비된 건조 제품은 더 이상 냉각을 필요로 하지 않기 때문이다. 또한, 이중 벽은 센서 라이닝 및 청결화 및/또는 살균을 위한(예컨대, 청결화 및/또는 살균 매체를 전달하기 위한) 파이프라인을 설치하거나 내장하는데 사용될 수 있으며 그리고/또는 냉동 건조기(304)로부터 배출부(306)로의 제품 흐름을 위해 무균 상태를 보호하고/보호하거나 격납을 제공하기 위한 폐쇄 조건을 신뢰적으로 실현하는데 사용될 수 있다.

도 6 은 본 발명에 따른 냉동 건조기(600)의 대안적인 실시 형태를 관련 있는 부분으로 도시한 것이다. 냉동 건조기(600)는 내부 회전 드럼(604)을 수용하는 진공 챔버(602)를 포함하며, 그의 구성은 도 3 에 있는 냉동 건조기(304)에 대해 설명한 것과 유사할 수 있다. 냉동 건조기(600)는 진공 챔버(602) 내부의 제품을 폐쇄 조건 하에서, 즉 예컨대 제품의 무균 상태를 보호하면서 수용부(606) 안으로 직접 배출시키는데 적합하게 되어 있다.

살균 챔버(608) 안에는 시일링가능한 게이트(610)를 통해 하나 이상의 IBC(606)가 배치될 수 있다. 챔버(608)는 다른 시일링가능한 게이트(612)를 갖는데, 이 게이트가 열리면 IBC를 진공 챔버(602)와 살균 챔버(608) 사이에 전달할 수 있다. 주변 환경으로부터 IBC(606)를 게이트(610)를 통해 챔버(608) 안에 배치한 후에, 그 IBC(606)는 살균 장비(616)에 의해 살균될 수 있으며, 그 살균 장비는 예컨대 냉동 건조기(600)의 SiP 장비에 살균 매체를 또한 공급하는 살균 수단에 연결될 수 있다. IBC(606)의 살균 후에는 게이트(612)를 열어, 기계적 운반 수단(예컨대, 견인 시스템)(618)을 사용해 IBC(606)를 냉동 건조기(600)의 진공 챔버(602) 안으로 이동시킨다.

회전 드럼(604)에는 주변 개구(620)(도 6 에 개략적으로 도시되어 있음)가 선택적으로 구비될 수 있는데, 제품 뱃치의 냉동 건조가 완료된 후에 드럼(604)으로부터 그 제품을 IBC(606) 중 하나 이상의 IBC 안으로 배출하기 위해 상기 주변 개구가 자동적으로 제어되어 열릴 수 있다. 충전된 IBC(606)를 챔버(608)로부터 꺼내기 전에 견인 시스템(618)은 상기 IBC(606)의 적절한 무균 시일링을 위해 그 IBC를 챔버(608) 안으로 다시 이동시킬 수 있다. 충전된 IBC(606)의 적절한 시일링은 대안적으로 진공 챔버(602) 안에서 이루어질 수도 있다.

공정 라인(300)(도 3)에서 설명한 전달부(308, 310)와 같은 전달부가 폐쇄 조건의 유지 하에서 공정 장치들 사이에서의 벌크 제품 흐름을 위해 제공된다. 진공 챔버(602)와 살균 챔버(608) 사이에는 벌크웨어 흐름이 없으므로, 이 실시 형태에서 다른 전달부는 필요 없다. 그럼에도 불구하고, 비어 있는 수용부를 진공 챔버(602) 안에 넣어야 할 경우 엔드-투-엔드 폐쇄 조건이 유지될 수 있도록 살균 챔버(608)는 진공 챔버(602)와 일체화되어 있다. 바람직하게는, 게이트(612)가 폐쇄되면, 냉동 건조기(600) 안에서 처리되는 제품의 무균 상태 및/또는 격납이 유지된다.

도 3 및 6에 도시되어 있는 냉동 건조기는 진공 냉동 건조 기술에 한정되지 않는다. 일반적으로, 승화를 포함한 냉동 건조는 다양한 압력 체계에서 수행될 수 있는데, 예컨대 대기압 하에서 수행될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 공정 라인에서 사용되는 냉동 건조기는, 진공 냉동 건조기, 다른 압력 체계에서의 냉동 건조에 적합하게 되어 있는 냉동 건조기(또한 폐쇄식 작업에 적합하게 되어 있어야 하는데, 즉 무균 상태를 보호하고/보호하거나 격납을 유지해야 함), 또는 가변적인 압력 체계, 예컨대 진공 또는 대기압에서 작동될 수 있는 냉동 건조기일 수 있다.

다시 도 3 을 참조하면, 엔드-투-엔드 폐쇄 처리 조건을 유지하는 신뢰적이고 비용 효과적인 영구적으로 일체화된 공정 라인을 제공하는 일 양태로서, 전체 공정 라인(300)은 구슬형화 탑(302)에 있는 청결화/살균 매체 접근점(330), 전달부(308)에 있는 접근점(340), 냉동 건조기(304)에 있는 접근점(378) 및 배출부(306)에 있는 접근점(396)으로 나타나 있는 바와 같이 CiP 및/또는 SiP에 적합하게 되어 있다. 이들 각각의 접근점에는, 바람직하게는 단일(및 다른 실시 형태에서는 여러 개) 살균 매체 저장부(3304)(선택적으로, 예컨대 증기 발생기를 포함함)와 유동 연통하는 관(3302)을 통해 증기와 같은 살균 매체가 제공될 수 있다. 따라서, 저장부(3304) 및 관(3302)의 시스템은, 전체 공정 라인(300) 또는 그 공정 라인의 하나 이상의 개별적인 부분에 대해 청결화 및/또는 살균이 수행되도록 제어될 수 있다. 이러한 경우는 도 2b 에 예시적으로 도시되어 있는데, 여기서는 구슬형화 탑(PT)만 청결화 및 살균되고, FD 및 DS와 같은 다른 장치는 다른 작업 모드에 있다(즉, CiP 및/또는 SiP 유지 보수에 관여하거나 또는 다른 식으로 관여하고 있지 않다). 제 1 공정 장치와 제 2 공정 장치를 작업상 분리하는데 적합하게 된 전달부에 대해서는, 이 전달부의 일 부분만 청결화/살균을 받을 수 있는데, 즉 제 1(또는 제 2) 공정 장치가 청결화/살균을 받는 경우, 제 1 (또는 제 2) 공정 장치에 연결되어 있는 전달부의 유입부 또는 유출부가(유입부 또는 유출부만) 또한 청결화/살균을 받을 수 있다.

도 7a 는 도 3 의 공정 라인(300)의 일 예시적인 작용 처리 실시 형태(700)를 도시하며, 따라서 필요하다면 공정 라인 및 이의 처리 장치를 참조할 것이다. 일반적으로, 공정은 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 펠릿의 제조(702)에 관한 것이다. 단계 704 에서, 구슬형화 탑(302)에는 구슬형화될 유동성 재료(예컨대, 액체 및/또는 페이스트)가 공급되고 그 구슬형화 탑은 상기 재료로부터 방울을 발생시키고 또한 액체/액화된 방울을 냉동/응결시켜 냉동체(예컨대, 제품, 입자, 마이크로 입자, 펠릿, 마이크로 펠릿)를 형성한다. 단계 706 (도 7a 에 나타나 있는 바와 같이 단계 704 다음에 수행될 수 있지만 단계 704와 적어도 병렬적으로 수행될 수도 있음)에서, 제품은 폐쇄 조건하에서 구슬형화 탑(302)으로부터 전달부(308)를 통해 냉동 건조기(304) 안으로(결국에는 그 냉동 건조기의 회전 드럼(366) 안으로) 전달된다. 예컨대, 제조 조업(700)이 무균 마이크로 펠릿의 제조를 포함하는 경우, 단계 706 에서의 전달은 제품의 무균 상태의 보호 하에서 일어난다.

구슬형화 탑(302)에서의 구슬형화 공정이 끝나고 그 탑 안에서 발생된 냉동 펠릿이 냉동 건조기(304) 안으로 완전히 전달되었으면, 도 7a 의 단계 708 에서 작용적으로 설명한 바와 같이, 구슬형화 탑(302)과 냉동 건조기(304)는 바람직하게는 작용적으로 분리되고 또한 개별적인 장치(302)와 장치(304)를 시일링가능하게(예컨대, 진공 밀봉 조건 하에서) 서로 분리시키기 위해 전달부(308)의 밸브(336)에 의해 독립적으로 제어된다. 어떤 실시 형태에서, 다음 단계 710 및 712 는 적어도 부분적으로 병렬적으로 수행될 수 있다. 단계 712 에서, 냉동 건조기(304)가 작용적으로 제어되어, 벌크웨어로서 단계 706 에서 이미 전달된 펠릿을 냉동 건조시킨다. 구슬형화 탑을 다음 제조 조업을 위해 준비시키기 위해, 단계 710 에서 CiP 및/또는 SiP가 구슬형화 탑(302) 안에서 수행된다.

단계 714 에서, 냉동 건조 제품이 냉동 건조기(304)로부터 배출부(306) 안으로 배출된다. 단계 714 는 단계 712 의 완료 후에 수행될 수 있지만, 단계 710 와 병렬적으로 수행될 수도 있다. 배출 단계 714 는 전달부(310)를 개방하는 것을 포함할 수 있다. 폐쇄 조건, 예컨대 무균 상태의 유지를 위해, 배출부(306)는 전달부(310)의 개방 전에 청결화 및/또는 살균될 수 있다.

단계 714 에서 배출이 완료되고 전체 뱃치 제품(또는 그의 일 부분)이 하나 이상의 수용부(392) 안으로 충전된 후에, 전달부(310)는 냉동 건조기(304)를 배출부(306)로부터 작용적으로 분리시키도록 구성될 수 있다. 그런 다음 단계 716 에서 CiP 및/또는 SiP가 냉동 건조기(304)에서 수행될 수 있다. 충전된 수용부(392)를 배출부(306)에서 꺼낸 후에, 그 배출부(306)에서의 CiP 및/또는 SiP가 냉동 건조기(304)에서의 단계 716 및/또는 단계 710 과 병렬적으로 또는 그 다음에 수행될 수 있다. 단계 710 및 716이 끝나자 마자, 공정 라인(300)의 작업(700)은 ?나고 그 공정 라인(300)은 다음 제조 조업을 위해 이용될 수 있다. 청결화 및/또는 살균 단계 710 및 716 은 언제 든지 수행될 수 있는데, 하지만 바람직하게는 제조 조업 전에 수행된다.

그러나, 다른 실시 형태에서, 냉동 건조기(304)의 청결화 및/또는 살균이 끝나지 않은 상태에서(도 7 의 단계 716 에서처럼) 다음 제조 조업이 시작될 수 있는데, 왜냐하면, 작용적으로 분리가능한 공정 라인에서는 다음 제조 조업이 구슬형화 탑의 청결화 및/또는 살균이 완료되자 마자 시작될 수 있기 때문이다.

일 예시적인 작업 체계(730)가 마찬가지로 도 7b 에 도시되어 있다. 단계 732 는, 액체를 공급하고 그 액체로부터 방울을 발생시키며 구슬형화 탑(302)에서 액체 방울을 냉동 응결시켜 냉동 펠릿을 형성하는 것을 포함한다. 단계 734 는 냉동 건조기(304)를 청결화 및/또는 살균하는 것을 포함하는데, 즉 단계 716 과 동일하다. 어떤 실시 형태에서, 단계 732 및 734 는 병렬적으로 수행될 수 있다. 따라서, 단계 732 를 도 7a의 체계(700)에 삽입하여 단계 710 후에 단계 716 과 병렬적으로 수행할 수 있다.

단계 734 가 끝나면, 단계 736 에서 전달부(308)가 열려, 단계 732 에서 생성된 냉동 펠릿의 제품 흐름이 일어나 회전 드럼(366) 안으로 들어가게 된다. 단계 736 은 제품의 무균 상태의 보호를 위해 단계 734 다음에 있어야 하지만, 단계 732 는 단계 736 과의 어떤한 시간적 관계로도 수행될 수 있는데, 예컨대 구슬형화는 단계 736 에서의 전달부 개방 전에 또는 후에 시작될 수 있다. 공정 라인 구성 및 파라미터에 따라, 느리게 회전하는 드럼 안에 냉동 펠릿을 충전하는 것이 유리할 수 있는데, 이렇게 하는 것이 입자(예컨대, 펠릿 또는 마이크로 펠릿)의 덩어리화를 피하는데 도움이 되는 것으로 생각되기 때문이다. 그러므로, 어떤 실시 형태에서, 단계 706 및/또는 단계 736 에서 회전 드럼(366)은 계속 회전된다. 또한, 단계 706 및/또는 단계 736 에서 수행되는 제품 전달은 단계 704 및/또는 단계 732 에서의 분무 냉동 동안에(즉, 그 분무 냉동과 병렬적으로) 연속적으로 수행될 수 있다.

공정 라인(300)의 변형된 실시 형태에서는, 도 5 의 전달부(500)가 구슬형화 탐(302)과 냉동 건조기(304) 사이에 사용되는데, 따라서, 냉동 입자를 회전 드럼(366) 안으로 장입하기 위해 전달 밸브(508)가 단계 736 에서 열릴 때까지 구슬형화 탑(302)에서 생성된 냉동 펠릿이 상기 전달부(500)의 저장부(512)에 임시로 저장될 수 있다. 이러한 순서는 폐쇄 조건, 즉 무균 상태 및/또는 격납을 유지하면서 장치(302, 304)의 작업을 서로 더 분리시키는 것으로 생각된다. 펠릿을 냉동 건조기(304) 안에 장입한 후에, 그 펠릿은 단계 738 에서 냉동 건조된다. 도 7b 에서의 공정(730)은 예컨대 단계(710 및)(714, 716)로 계속될 수 있다.

다른 변형된 실시 형태에서는, 냉동 건조기(304)의 용량에 따라 냉동 펠릿이 임시 저장부(512)로부터 뱃치식으로 제거되어 냉동 건조기(304) 안으로 들어가고 있을 때, 구슬형화 탑은 계속 구슬형화하고 또한 전달부(500)의 상기 임시 저장부(512)에 냉동 펠릿을 계속 공급하게 된다. 따라서, 구슬형화 탑(302)과 냉동 건조기(304)의 제조 속도는 어느 정도 각각 분리될 수 있고, 따라서 적합하게 된 그리고/또는 제어가능한 전달부의 경우에 공정 장치의 (준)연속 작업 모드 및 뱃치식 작업 모드는 공정 라인 내에서 결합될 수 있다. 전달부에는 도 5 에 도시되어 있는 바와 같은 임시 저장부가 구비되지 않을 수도 있다. 도 3 에 있는 전달부(308)와 같은 전달부를 간단히 제어하여, 분리 수단(336)을 폐쇄된 상태로 유지해서 구슬형화 탑(302)의 바닥 영역(324)에서 냉동 펠릿을 "완충"시킬 수 있다.

여기서 설명되는 예시적인 실시 형태는 본 발명에 따른 공정 라인 개념의 유연성을 설명하기 위한 것이다. 예컨대, 각기 폐쇄 조건 하에서의 작업에 특히 적합하게 되어 있는 공정 장치들에 의해 엔드-투-엔드 폐쇄 조건을 제공하고 또한 무균 상태의 보호 및/또는 격납의 유지에 또한 적합하게 되어 있는 전달부로 이들 공정 장치들을 영구적으로 서로 연결함으로써, 폐쇄 조건을 얻기 위한 하나 이상의 고립기를 사용할 필요가 없게 된다. 본 발명에 따른 공정 라인은 무균 제품를 만들기 위해 비 무균 환경에서 작동될 수 있다. 이리하여, 대응하는 이점이 분석 요건 및 관련 비용 면에서 얻어진다. 또한, 바람직한 실시 형태에 따르면, 다수의 고립기를 사용하는 일반적인 공정 라안에서 경험되는 어려움으로서, 다양한 고립기들 사이의 접속부를 연결하면서 제품 취급 중에 일어나는 어려움이 회피된다. 따라서 본 발명에 따른 공정 라인은 이용가능한 고립기의 크기에 의해 제한되지 않으며, 또한 원칙적으로 폐쇄 조건 하에서의 작업에 적합하게 되어 있는 공정 라인에 대한 크기 한계가 없다. 본 발명은, 복수의 갑비싼 고립기의 사용의 필요성을 피함으로써 GMP, GLP(Good Laboratory Practice) 및/또는 GCP(Good Clinical Practice), 및 국제적인 등가물, 제조 공정 및 작업과의 일반적인 완전한 부합을 이룸에 있어 상당한 비용 절감을 이룰 수 있는 것으로 생각한다.

이들 또는 다른 실시 형태에서, 본 발명의 공정 라인 개념은, 예컨대 엔드-투-엔드 폐쇄 조건의 점에서 일체화된 시스템을 가능케 하지만, 구슬형화 탑(또는 다른 분무 챔버 장치) 및 냉동 건조기와 같은 공정 장치들은 명확히 서로 별개로 유지되며 또한 서로 연결된 전달부의 기능에 의해 작용적으로 분리가능하다. 이렇게 해서, 특별히 적합하게 된 하나의 장치 내에서 전체 공정이 수행되는 고도로 일체화된 시스템의 단점이 회피된다. 다수의 공정 장치들을 서로 개별적인 개체로서 유지함으로써, 각각의 공정 장치를 그의 특정한 기능성에 대해 개별적으로 최적화할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 일 실시 형태에 따르면, 회전 드럼을 포함하는 냉동 건조기를 포함하는 공정 라인은 종래의 방법 보다 비교적 빠른 건조 시간을 제공하는 것으로 생각된다. 다른 실시 형태에서, 구슬형화 탑 및/또는 냉동 건조기와 같은 공정 장치들의 개별적인 최적화으로 인해, 이용되는 냉각 기구의 개별적인 최적화가 가능하다. 실시예에서 설명한 바와 같이, 액체/가스 질소(혼합물)와 같은 무균 냉각 매체가 필요 없는 공정 라인을 제공할 수 있으며, 이에 따라 제조 비용이 감소된다. 본 발명의 개념은 벌크웨어 제조에 적용가능하므로, 공정 라인은 IBC 또는 작은 유리병과 같은 어떤 특정한 수용부에 적합하게 될 필요가 없으며, 또한 다른 실시예에서는 작은 유리병 내에서의 건조를 위한 특정의 마개가 요구되지 않는다. 필요한 경우, 공정 라인은 특정 수용부에 적합하게 될 수 있는데, 하지만 이는 배출과 관련된 장치, 예컨대 공정 라인의 배출부에만 관계될 수 있다.

본 발명에 따라 적합하게 된 공정 라인으로부터 얻어지는 제품은 통상적인(예컨대, 선반형(shelf-type)) 냉동 건조 공정에도 적합한 액체 또는 유동성 페이스트 상태인 사실상 어떤 제제(formulation)도 포함할 수 있는데, 예컨대, 단 클론 항체, 단백질계 API, DNA계 API, 세포/조직 물질, 백신, 낮은 용해도/생체 이용률을 갖는 API와 같은 구강 고형 투여형을 위한 API, ODT와 유사한 신속 분산가능한 구강 고형 투여형, 구강 분산가능한 정제(tablet), 스틱 충전 변형물(stick-filled adaptation) 및 정제 화학 제품 및 식품 산업의 다양한 제품을 포함할 수 있다. 일반적으로, 구슬형화를 위한 적절한 유동성 재료는 냉동 건조 공정의 이익(예컨대, 일단 냉동 건조되면 안정성이 증가하는 것)에 부합하는 조성물을 포함한다.

본 발명은 예컨대 무균의 동결 건조된 그리고 균일하게 보정된 입자, 예컨대 마이크로 펠릿을 벌크웨어로서 발생시킬 수 있다. 결과적으로 얻어지는 제품은 자유롭게 흐를 수 있고 먼지가 없으며 또한 균질하다. 이러한 제품은 양호한 취급성을 가지며, 다른 성분과 쉽게 결합될 수 있는데, 그 다른 성분은 액체 상태에서는 조화되지 않을 수 있거나 짧은 시간 동안만 안정적일 수 있으며 또한 통상적인 냉동 건조에는 적합하지 않을 수 있다. 따라서, 어떤 공정 라인은 충전 공정과 사전 건조 공정의 분리를 위한 기초를 제공할 수 있는데, 즉 요청에 따른 충전이 실제로 가능하게 된다. API의 투여가 여전히 규정될 것이라 한다 하더라도, 상대적으로 시간 소비적인 벌크웨어 제조가 쉽게 수행될 수 있다. 다른 액체 조성물, 분무, 건조 및 이어지는 충전에 대한 필요 없이 다른 충전 조성물/레벨이 쉽게 실현될 수 있다. 이에 따라 시장 진입 시간이 줄어든다.

구체적으로, 다양한 제품(예컨대, 보조제(adjuvant)를 갖거나 갖지 않는 단일 또는 다중변형 백신을 포함하되 이에 한정되지 않음)의 무균 상태를 최적화할 수 있다. 종래에, 통상적으로 제약 산업에서는 작은 유리병, 주사기 또는 더 큰 용기에 제품을 충전한 후에 있게 되는 냉동 건조가 최종 단계로서 수행되는 것으로 알려져 있다. 건조된 제품은 사용 전에 재수화(rehydration)되어야 한다. 입자 형태, 특히 마이크로 펠릿 형태로 냉동 건조하면, 단순한 단독 냉동 건조에 대해 알려져 있는 바와 같이 예컨대 건조된 백신 제품의 유사한 안정화가 가능하게 되며 또는 저장 안정성이 개선될 수 있다. 벌크웨어(예컨대, 백신 또는 정제 화학 제품 마이크로 펠릿)의 냉동 건조는 종래의 냉동 건조에 비해 다음과 같은 여러 가지 이점을 주는데, 즉 예컨대 충전 전에 건조 제품의 혼합을 가능하게 해주며, 충전 전에 역가(titer)의 조정을 가능하게 해주고, 재수화 후에 제품 상호 작용만 일어나도록 제품들 간의 상호작용(들)을 최소화시킬 수 있으며 또한 많은 경우에 안정성을 개선시키는 것으로, 이에 한정되지 않는다.

사실, 벌크 냉동 건조될 제품은, 예컨대 보조제와 함께 항원을 포함하는 액체로부터 생길 수 있으며, 항원과 보조제는 별도로 건조되고(그러나 본 발명에 따른 동일한 공정 라인에서 수행될 수 있는 개별적인 제조 조업에서), 다음에, 충전 전에 또는 순차적인 충전으로 두 성분이 혼합된다. 다시 말해, 예컨대 항원과 보조제의 개별적인 마이크로 펠릿을 발생시켜 안정성을 개선시킬 수 있다. 안정화 제제는 각각의 항원과 보조제를 위해 독립적으로 최적화될 수 있다. 항원과 보조제의 마이크로 펠릿은 다음에 최종 수용부 안으로 충전될 수 있거나 또는 그 수용부 안으로 충전되기 전에 혼합될 수 있다. 분리된 고체 상태는, 저장시 항원과 보조제 사이의 상호 작용을 피할 수 있게 해준다(더 높은 온도에서도). 따라서, 작은 유리병의 내용물이 어떤 다른 구성 보다도 안정적으로 될 수 있는 구성이 얻어질 수 있다. 성분들 사이의 상호 작용은, 적절한 희석제(예컨대, 물이나 완충된 살린(buffered saline))과 같은 일종 이상의 재수화제에 의한 건조 조합물의 재수화 후에만 일어나기 때문에 표준화될 수 있다.

엔드-투-엔드 무균 상태 및/또는 격납을 제공하는 영구적으로 또한 기계적으로 일체화된 시스템을 지원하기 위해, 전체 공정 라인을 위한 특정의 청결화 개념이 추가로 고려된다. 바람직한 실시 형태에서, 적절한 배관을 통해 공정 라인의 전달부를 포함한 다양한 공정 장치를 맡게 되는, 단일의 증기 발생기 또는 유사한 발생기 및 청결화/살균 매체를 위한 저장부가 제공된다. 청결화/살균 시스템은 공정 라인의 일 부분 또는 전체 공정 라인을 위한 자동적인 CiP/SiP를 수행하도록 구성될 수 있으며, 이리하여, 공정 라인의 분해를 필요로 하고/하거나 적어도 부분적으로는 수동으로 수행되어야 하는 복잡하고 시간 소비적인 청결화/살균 공정의 필요성을 피할 수 있다. 어떤 실시 형태에서, 고립기의 청결화/살균은 필요치 않거나 완전히 회피된다. 공정 라인의 다른 부분은 전(full) 처리 능력에서의 조업을 포함하여 다른 작업 모드에 있는 중에, 공정 라인의 일 부분에 대해서만 청결화/살균이 수행될 수 있다. 종래의 고도로 일체화된 시스템은 보통 전체 시스템을 한번에 청결하게 하고/하거나 살균할 수 있는 가능성만 준다.

따라서, 본 발명의 주제는 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 냉동 건조 입자의 형태로 제조하는 공정에 관한 것으로,

하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 본 발명의 공정에 따라 냉동 건조시키는 단계; 및

얻어진 냉동 건조 입자를 수용부 안으로 충전하는 단계를 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하는 보조제를 냉동 건조 입자의 형태로 제조하는 공정에 관한 것으로,

보조제 및 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 본 발명에 따른 공정에 따라 냉동 건조시키는 단계; 및

대안적으로, 하나 이상의 항원과 보조제가 동일한 용액에 들어 있지 않을 때는, 백신 조성물을 함유하는 보조제를 제조하기 위한 공정은,

보조제의 액체 벌크 및 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 본 발명의 공정에 따라 개별적으로 냉동 건조시키는 단계;

상기 하나 이상의 항원의 냉동 건조 입자를 상기 보조제의 냉동 건조 입자와 혼합하는 단계; 및

냉동 건조 입자들의 혼합물을 수용부 안으로 충전하는 단계를 포함한다.

항원(들)의 액체 벌크 용액은, 예컨대 인플루엔저 바이러스, 로터바이러스, 플라비바이러스(예컨대, 댕기열(DEN) 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4, 일본 뇌염(JE) 바이러스, 황열(YF) 바이러스, 웨스트 나일(WN) 바이러스 및 키메라 플라비바이러스를 포함하여), A, B 형 간염 바이러스, 광견병 바이러스와 같은 죽은, 살아 있는 약해진 바이러스 또는 바이러스의 항원성 성분을 함유할 수 있다. 항원(들)의 액체 벌크 용액은, 예컨대 혈청형 b 헤모필루스 인플루엔저, 수막구균, 파상풍균, 디프테리아균, 보르데텔라백일해, 보툴리누스균, 클로스트리디움 디피실균으로부터, 죽은, 살아 있는 액해진 박테리아 또는 박테리아 단백질 또는 다당류 항원(공액 또는 비공액)과 같은 박테리아의 항원성 성분을 또한 함유할 수 있다.

하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액은, 항원 제조 공정의 끝에서 얻어진 조성물을 의미한다. 항원(들)의 액체 벌크 용액은, 항원 제조 공정이 정화 단계를 포함하는지의 여부에 따라 정화된 항원 용액 또는 비정화 항원 용액일 수 있다. 액체 벌크 용액이 여러 개의 항원을 포함하는 경우, 그 항원은 동일한 종의 미생물 또는 다른 종의 미생물에서 기원한 것일 수 있다. 보통, 항원(들)의 액체 벌크 용액은, 예컨대 만노스와 같은 단당류, 슈크로스와 같은 올리고당, 락토스, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 마니톨 또는 이노시톨과 같은 당알콜일 수 있는 완충제 및/또는 안정화제 또는 슈크로스와 트레할로스의 혼합물과 같은 상기 안정화제들 중 둘 이상의 다른 것들의 혼합물을 포함한다. 유리하게는, 항원(들)의 액체 벌크 용액에서 단당류 올리고당, 당알콜 또는 그의 혼합물의 농도는 2%(w/v)에서부터 조제된 액체 제품에서의 용해 한도까지 될 수 있으며, 특히 5%(w/v) ∼ 40%(w/v), 5%(w/v) ∼ 20%(w/v) 또는 20%(w/v) ∼ 40%(w/v)의 범위일 수 있다. 그러한 안정화제를 함유하는 항원(들)의 액체 벌크 용액의 조성물은 특히 WO 2009/109550 에 기재되어 있으며, 이의 내용은 참고로 관련되어 있다.

백신 조성물이 보조제를 함유할 때, 이 보조제는 예컨대 다음과 같은 것일 수 있다:

1) 다음과 같은 미립자 보조제: 리포좀 및 특히 양이온성 리포좀(예컨대, DC-Chol(예컨대, US 2006/0165717 참조), DOTAP, DDAB　및 1,2-Dialkanoyl-sn-glycero-3-ethylphosphocholin(EthylPC) 리포좀(US 7,344,720 참조), 지질 또는 세제 미포 또는 다른 지질 입자(예컨대, CSL 또는 Isconova의 Iscomatrix, 비로좀 및 프로테오코킬레이트), 폴리머 나노입자 또는 마이크로입자(예컨대, PLGA 및 PLA 나노입자 또는 마이크로입자, PCPP 입자, 알기네이트/키토산 입자) 또는 용해성 폴리머(예컨대, PCPP, 키토산), 수막구균 프로테오좀과 같은 단백질 입자, 미네랄 겔(표준 알루미늄 보조제: AlOOH, AlPO₄), 마이크로입자 또는 나노입자(예컨대, Ca₃(PO₄)₂), 폴리머/알루미늄 나노하이브리드(예컨대, PMAA-PEG/AlOOH 및 PMAA-PEG/AlPO₄ 나노입자), O/W 에멀젼(예컨대, Novartis의 MF59, GlaxoSmithKline Biologicals의 AS03), 및 W/O 에멀젼(예컨대, Seppic의 ISA51 및 ISA720, 또는 WO 2008/009309에 개시되어 있는 것). 예컨대, 본 발명에 따른 공정을 위한 적합한 보조제 에멀젼은 WO 2007/006939에 개시되어 있는 것이다.

2) 다음과 같은 천연 추출물: 아반토젠(Avantogen)에 의해 개발된 것과 같은 사포닌 추출물 QS21 및 그의 반합성 유도체, 박테리아 세포벽 추출물(예컨대, Corixa/GSK에 의해 개발된 마이크로박테리아 세포벽 골격 및 마이크로박테리아 코드 인자 및 그의 합성 유도체, 트레할로스 디마이콜레이트(trehalose dimycholate)).

3) 톨유사수용체(Toll Like Receptors (TLR))의 시뮬레이터. 이는 특히 천연 또는 합성 TLR 효능제이다(예컨대, TLR2/1 또는 TLR2/6 이종이량체(heterodimers)를 흉내내는 합성 리포펩티드, TLR3를 흉내내는 이중 가닥 RNA, TLR4를 흉내내는 LPS 및 그의 유도체 MPL, TLR4를 흉내내는 E6020 및 RC-529, TLR5를 흉내내는 플라젤린, TLR7 및/또는 TLR8을 흉내내는 단일 가닥 RNA 및 3M의 합성 이미다조퀴놀린, TLR9를 흉내내는 CpG DNA, 천연 또는 합성 NOD 효능제(예컨대, 무라밀 디펩티드), 천연 또는 합성 RIG 효능제(예컨대, 바이러스 핵산 및 특히 3' 인산염 RNA).

보조제와 항원(들)의 액체 벌크 용액 간에 부조화성이 없으면, 보조제는 용액에 직접 첨가될 수 있다. 항원(들)의 액체 벌크 용액 및 보조제는 예컨대, 만노스와 같은 안정화제, 슈크로스와 같은 올리고당, 락토스, 트레할로스, 말토스, 소르비톨, 마니톨 또는 이노시톨과 같은 당 알콜 또는 그들의 혼합물을 함유하고 알루미늄염(알런(alun), 인산알루미늄, 수산화물 알루미늄)에 흡착되는 아나톡신(anatoxin)의 액체 벌크 용액일 수 있다. 이러한 조성물의 예는 특히 WO 2009/109550 에 기재되어 있으며, 이의 내용은 참고로 관련되어 있다.

보조제가 들어 있거나 없는 백신 조성물의 냉동 건조 입자는 보통 200 ㎛ ∼ 1500 ㎛의 평균 직경을 갖는 구형 입자의 형태로 있다. 또한, 본 발명에 따른 공정 라인은 "폐쇄 조건" 하에서 입자를 제조하는데 적합하게 되어 있고 또한 유리하게 살균될 수 있으므로, 상기 백신 조성물의 냉동 건조 입자는 무균 상태이다.

본 발명을 그의 바람직한 실시 형태와 관련하여 설명했지만, 이 설명은 단지 실례를 들기 위한 목적인 것으로 이해할 것이다.

본 출원은 유럽 특허 출원 EP 11 008 057.9-1266 호의 우선권을 주장하며, 끝으로 그의 청구 범위 내용을 아래에 열거한다.

1. 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인으로서, 적어도 다음과 같은 개별적인 장치, 즉

액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하기 위한 분무 챔버; 및

상기 입자를 냉동 건조시키기 위한 벌크 냉동 건조기(304)를 포함하며,

상기 분무 챔버로부터 제품을 냉동 건조기에 전달하기 위한 전달부가 제공되고,

엔드-투-엔드(end-to-end) 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은 폐쇄식 작업에 개별적으로 적합하게 되어 있는 공정 라인.

2. 제 1 항에 있어서, 상기 전달부는 상기 두 장치를 영구적으로 서로 연결시켜, 엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위한 일체화된 공정 라인을 형성하는 공정 라인.

3. 제 2 항에 있어서, 상기 전달부는, 공정 라인의 무결성에 영향을 줌이 없이 상기 두 연결된 장치 중의 적어도 하나가 폐쇄 조건 하에서 다른 장치와는 개별적으로 작동될 수 있도록 상기 두 장치를 작용적으로 서로 분리시키기 위한 수단을 포함하는 공정 라인.

4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 장치와 전달부 중의 적어도 하나는 한정된 공정 공간 내의 미리 정해진 공정 조건을 제공하는데 적합하게 되어 있는 구속 벽을 포함하며, 이 구속 벽은 공정 공간과 공정 장치의 주변 환경을 서로 고립시키는데 적합하게 되어 있는 공정 라인.

5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 장치와 전달부는 제품 무균 상태의 엔드-투-엔드 보호 및/또는 제품의 엔드-투-엔드 격납을 제공하는 일체화된 공정 라인을 형성하는 공정 라인.

6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉동 건조기는 폐쇄 조건 하에서의 분리된 작업에 적합하게 되어 있고, 그 분리된 작업은 입자 냉동 건조, 냉동 건조기의 청결화 및 냉동 건조기의 살균 중의 적어도 하나를 포함하는 공정 라인.

7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 일체화된 공정 라인은, 다른 장치로서, 폐쇄 조건 하에서 공정 라인으로부터 제품을 배출시키는 일, 제품 샘플을 채취하는 일 및 제품을 조작하는 일 중의 적어도 하나에 적합하게 되어 있는 제품 취급 장치를 포함하는 공정 라인.

8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분무 챔버는 액체 방울을 냉동 응결시키기 위한 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함하는 공정 라인.

9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉동 건조기는 진공 냉동 건조기인 공정 라인.

10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 냉동 건조기는 입자를 수용하기 위한 회전 드럼을 포함하는 공정 라인.

11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 공정 라인의 하나 이상의 전달부 중의 적어도 하나는 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함하는 공정 라인.

12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전체 공정 라인은 제 자리에서의 청결화(Cleaning in Place: "CiP") 및/또는 제자리에서의 살균(Sterilization in Place: "SiP")에 적합하게 되어 있는 공정 라인.

13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 공정 라인에 의해 수행되며 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정으로서, 이 공정은 적어도 다음과 같은 공정 단계, 즉

분무 챔버에서 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하는 단계;

폐쇄 조건 하에서 상기 분무 챔버로부터 제품을 전달부를 통해 냉동 건조기에 전달하는 단계; 및

상기 냉동 건조기 안에서 입자를 벌크웨어로서 냉동 건조시키는 단계를 포함하고,

엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은 폐쇄 조건 하에서 개별적으로 작동되는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정.

14. 제 13 항에 있어서, 상기 냉동 건조기에의 제품 전달은 상기 분무 챔버에서의 방울 형성 및 냉동 응결과 병렬적으로 수행되는 공정.

15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 분무 챔버와 냉동 건조기를 작용적으로 분리시켜 상기 분리된 장치들 중의 하나에서 CiP 및/또는 SiP를 수행하는 단계를 포함하는 공정.

Claims

폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인으로서,
상기 공정은 적어도 다음과 같은 개별적인 장치로서,
액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하기 위한 분무 챔버; 및
상기 입자를 냉동 건조시키기 위한 것이며, 입자를 수용하기 위한 회전 드럼을 포함하는 벌크 냉동 건조기를 포함하며,
상기 분무 챔버로부터 제품을 냉동 건조기에 전달하기 위한 전달부가 제공되고, 이 전달부는 상기 두 장치를 영구적으로 서로 연결시켜 엔드-투-엔드(end-to-end) 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위한 일체화된 공정 라인을 형성하게 되며,
엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은, 각 장치의 작업 모드에 대한 독립적인 제어를 가능케 하는 유연하게 적합가능한 공정 라인을 제공하기 위해 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 봉쇄를 유지하는 작업을 위해 개별적으로 작동 가능한, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항에 있어서, 상기 전달부는, 상기 두 장치 중의 적어도 하나가 폐쇄 조건 하에서 공정 라인의 무결성에 영향을 줌이 없이 다른 장치와는 개별적으로 작동될 수 있도록 연결된 두 장치를 작용적으로 서로 분리시키기 위한 수단을 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 공정 장치와 전달부 중의 적어도 하나는 한정된 공정 공간 내의 미리 정해진 공정 조건을 제공하는 구속 벽을 포함하며, 이 구속 벽은 상기 공정 공간과 공정 장치의 주변 환경을 서로 고립시키는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 공정 장치와 전달부는 제품 무균 상태의 엔드-투-엔드 보호 및/또는 제품의 엔드-투-엔드 봉쇄를 제공하는 일체화된 공정 라인을 형성하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 냉동 건조기는 폐쇄 조건 하에서의 분리된 작업을 위해 작동 가능한, 그 분리된 작업은 입자 냉동 건조, 냉동 건조기의 청결화 및 냉동 건조기의 살균 중의 적어도 하나를 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 일체화된 공정 라인은, 다른 장치로서, 폐쇄 조건 하에서 공정 라인으로부터 제품을 배출시키는 일, 제품 샘플을 채취하는 일 및 제품을 조작하는 일 중의 적어도 하나를 위한 제품 취급 장치를 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 분무 챔버는 액체 방울을 냉동 응결시키기 위한 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 냉동 건조기는 진공 냉동 건조기인, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 공정 라인의 하나 이상의 전달부 중의 적어도 하나는 적어도 하나의 온도 제어되는 벽을 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 전체 공정 라인은 제 자리에서의 청결화(Cleaning in Place: "CiP") 및/또는 제자리에서의 살균(Sterilization in Place: "SiP")을 위해 작동 가능한, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정 라인.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 공정 라인에 의해 수행되며 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정으로서,
상기 공정은 적어도 다음과 같은 공정 단계로서,
분무 챔버에서 액체 방울을 발생시키고 그 액체 방울을 냉동 응결시켜 입자를 형성하는 단계;
폐쇄 조건 하에서 상기 분무 챔버로부터 제품을 전달부를 통해 냉동 건조기에 전달하는 단계; 및
상기 입자를 수용하기 위한 회전 드럼을 포함하는 상기 냉동 건조기 안에서 입자를 벌크웨어(bulkware)로서 냉동 건조시키는 단계를 포함하고,
엔드-투-엔드 폐쇄 조건 하에서의 입자 제조를 위해, 상기 장치와 전달부 각각은, 각 장치의 작업 모드에 대한 독립적인 제어를 가능케 하는 유연하게 적합가능한 공정 라인을 제공하기 위해 냉동 건조될 제품의 무균 상태 및/또는 봉쇄를 유지하는 작업하에서 개별적으로 작동 가능한, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정.
제 11 항에 있어서, 상기 냉동 건조기에의 제품 전달은 상기 분무 챔버에서의 방울 형성 및 냉동 응결과 병렬적으로 수행되는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정.
제 11 항에 있어서, 상기 분무 챔버와 냉동 건조기를 작용적으로 분리시켜 상기 분리된 장치들 중의 하나에서 CiP 및/또는 SiP를 수행하는 단계를 포함하는, 폐쇄 조건 하에서 냉동 건조 입자를 제조하기 위한 공정.
하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 냉동 건조 입자의 형태로 제조하기 위한 공정으로서,
제 1 항 또는 제 2 항에 기재되어 있는 것과 같은 공정 라인에 따라 상기 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 냉동 건조시키는 단계; 및
얻어진 냉동 건조 입자를 수용부 안으로 충전시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 냉동 건조 입자의 형태로 제조하기 위한 공정.
하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하는 보조제(adjuvant)를 냉동 건조 입자의 형태로 제조하기 위한 공정으로서,
a. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재되어 있는 것과 같은 공정 라인에 따라, 상기 보조제 및 상기 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 냉동 건조시키는 단계; 및
b. 얻어진 냉동 건조 입자를 수용부 안으로 충전하는 단계를 포함하고,
또는 대안적으로, a)의 액체 벌크 용액이 상기 보조제를 포함하고 있지 않을 때는,
c. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재되어 있는 것과 같은 공정 라인에 따라, 상기 보조제의 액체 벌크 및 상기 하나 이상의 항원을 포함하는 액체 벌크 용액을 개별적으로 냉동 건조시키는 단계;
d. 상기 하나 이상의 항원의 냉동 건조 입자와 보조제의 냉동 건조 입자를 혼합하는 단계; 및
e. 냉동 건조 입자의 혼합물을 수용부 안으로 충전하는 단계를 포함하는, 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물을 함유하는 보조제를 냉동 건조 입자의 형태로 제조하기 위한 공정.
제 15 항에 있어서, 상기 공정 라인의 단계 모두는 무균 조건 하에서 수행되는, 공정.
제 15 항에 있어서, 상기 냉동 건조 입자는 무균 상태인, 공정.
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