KR100900753B1 - 인터페론-베타의 무-ｈｓａ 조제물 - Google Patents
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Abstract
실질적으로 단량체인 인터페론-베타(IFN-β)를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물 및 그것의 제조에 유용한 방법이 제공된다. 조성물을 약 5.0의 pH로 유지하는 저-이온-강도 조제물에 용해된 IFN-β를 포함하는 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 약제학적 조성물에서 IFN-β의 용해도를 증가시키는 방법이 제공된다.
인터페론-베타, 인간 혈청 알부민, 용해도, 신경장애
Description
본 발명은 약제학적 조성물, 더 구체적으로는 첨가된 약제학적 부형제로서 인간 혈청 알부민이 없는 인터페론-β의 안정화된 조제물에 관련된다.
인터페론은 글리코단백질의 패밀리로서, 세포로부터 이것의 분비는 바이러스, 이중-가닥 RNA, 다른 폴리뉴클레오티드, 항원, 및 분열유발인자를 포함하는 다수의 신호에 의해 유도된다. 인터페론은 항바이러스, 항증식, 및 면역조절 활성을 포함하는 다수의 생물학적 활성을 나타낸다. 인간 인터페론에 있어서 적어도 세 가지 별개의 타입인 α, β, 및 γ는 항-바이러스 및 항-증식 활성을 포함하는 다수의 인자에 기초하여 구별된다.
인터페론-β(IFN-β)는 다발 경화증(MS)에 걸린 사람들을 위한 처음으로 확인된 효과적인 치료제이고, 재발성 및 완화성 MS를 갖는 환자가 겪는 발작의 회수, 및 2차 진행 MS를 감소시키는 것으로 예증되었다. IFN-β조성물은 또한 B형 및 C형 간염 감염의 치료에도 유효하다.
모든 단백질-기초 제약에 있어서, 치료제로서 IFN-β의 사용에서 극복되어야 하는 하나의 주된 장애물은 약제학적 조제물에서 그것의 불안정성으로부터 일어날 수 있는 약제학적 용도의 손실이다. 약제학적 조제물에서 폴리펩티드 활성 및 효능을 위협하는 물리적 불안정성은 가용성 및 비가용성 응집체의 변성 및 형성을 포함하고, 반면 화학적 불안정성은 가수분해, 이미드 형성, 산화, 라세미화, 및 탈아미드화를 포함한다. 이들 변화 중 몇몇은 관심있는 단백질의 약제학적 활성의 손실 또는 감소를 일으키는 것으로 공지된다. 다른 경우에서, 이들 변화의 정확한 효과는 공지되지 않지만, 결과적 분해 생성물은 바람직하지 않은 부작용에 대한 잠재성으로 인해 약제학적으로 허용되지 않는 것으로 여전히 생각된다.
약제학적 조성물에서 폴리펩티드의 안정화는 시행착오가 주된 역할로 작용하는 분야에 남아있다 (Wang (1999) Int. J. Pharm. 185:129-188; Wang and Hanson (1988) J. Parenteral Sci. Tech. 42:S3-S26에 개설됨). 폴리펩티드 약제학적 조제물에 첨가되어 안정성을 증가시키는 부형제는 완충제, 당, 계면활성제, 아미노산, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리머를 포함하지만, 이들 화학적 첨가제의 안정화 효과는 단백질의 의존하여 변화한다.
안정화된 IFN-β 약제학적 조제물을 제조하는데 있어서 하나의 주된 장애물은 IFN-β 분자의 빈약한 용해도였다. 현재 조제물은 IFN-β을 위한 용해도-향상제로서 HSA의 사용을 채택한다. 그러나, HSA의 사용은 단점을 갖는다. HSA는 인간 혈액의 생성물이고 그러므로 인간 피험자로부터 수확되어야 한다. 위험이 감소하도록 단계를 취하지만, HSA와 같은 인간 혈액 생성물의 사용은 HIV 및 HCV와 같은 인간 바이러스의 잠재적 도입을 수반한다. 조제물 내로 HSA의 도입은 또한 조제물에서 IFN-β의 안정성을 적절하게 결정하는 능력 또한 방해한다. 이것은 HSA 및 IFN-β가 모두 단백질이고, HSA는 몇몇 IFN-β 안정성-표시 검정을 방해하기 때문이다.
더욱이, IFN-β는 약제학적 조성물로 제조될 때 응집체 형성을 나타내는 단백질이므로, 생물학적으로 활성인 단량체 상태에서 이 단백질의 양은 이들 조성물의 저장 도중 손실된다. 약제학적 조성물의 저장 도중 IFN-β와 같은 폴리펩티드에 의한 응집체 형성은 그 폴리펩티드의 생물학적 활성에 악영향을 미칠 수 있고, 약제학적 조성물의 치료 효능에서의 손실을 일으킨다. 더욱이, 응집체 형성은 IFN-β의 약제학적 조성물이 주입 시스템을 이용하여 투여될 때 관, 막, 또는 펌프의 폐쇄와 같은 다른 문제를 야기할 수 있다. 게다가, 단백질의 응집된 형태를 포함하는 약제학적 조성물의 주사는 응집된 단백질에 대한 면역원성 반응을 생성할 가능성이 있다.
결론적으로, 단백질의 안정성을 개선하고 응집체 형성에 대항하여 단백질을 안정화시킴으로써, 그들의 약제학적 용도를 향상시키는, 생리학적으로 적합한 안정제를 포함하는 추가의 IFN-β 약제학적 조성물이 필요하다.
발명의 개요
치료적 활성 성분으로서 인터페론-베타(IFN-β)를 포함하는 조성물 및 그것의 제조에 유용한 방법이 제공된다. 조성물은 약제학적 부형제로서 인간 혈청 알부민 (HSA)이 없고 저-이온-강도 조제물에서 안정화된 실질적으로 단량체의 IFN-β를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물이다. 저-이온-강도 조제물은 지정된 pH의 ±0.5 단위로 조성물을 유지하기에 충분한 양으로 완충제를 포함하고 약 60 mM 이하의 이온 강도를 갖는 용액인데, 여기에서 지정된 pH는 약 3.0 내지 약 5.0이다. 비-이온성 등장제가 조성물 내에 포함되어 조성물이 등장이 되도록 하는데, 여기에서 등장제는 탄수화물이다. 인간 혈청 알부민을 사용하지 않고, 약제학적 조성물에서 IFN-β의 용해도를 증가시키고, 이들 조성물에서 단량체의 IFN-β 양을 증가시키는 방법 또한 제공된다.
도 1은 염화나트륨 용액에서 IFN-β-1b의 용해도를 나타낸다.
도 2는 저-이온-강도 조제물에서 IFN-β-1b의 용해도를 나타낸다.
도 3은 IFN-β-1b 응집 상태에 pH 3.0의 효과를 나타낸다.
도 4는 IFN-β-1b 응집 상태에 pH 4.0의 효과를 나타낸다.
도 5는 IFN-β-1b 응집 상태에 pH 5.0의 효과를 나타낸다.
도 6은 IFN-β-1b 응집 상태에 이온 강도 (0 mM NaCl)의 효과를 나타낸다.
도 7은 IFN-β-1b 응집 상태에 이온 강도 (50 mM NaCl)의 효과를 나타낸다.
도 8은 IFN-β-1b 응집 상태에 이온 강도 (150 mM NaCl)의 효과를 나타낸다.
도 9는 5 mM 글리신 완충제만을 함유한 pH 3.0 조제물에서 IFN-β-1b의 응집 상태를 나타낸다.
도 10은 도 9에 나타난 조제물에서 IFN-β-1b의 응집 상태에 비-이온 등장제 (9% 수크로스)의 효과를 나타낸다.
도 11은 도 9에 나타난 조제물에서 IFN-β-1b의 응집 상태에 비-이온 등장제 (9% 트레할로스)의 효과를 나타낸다.
도 12는 40℃에서 8주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 동결건조 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 흡광도로써 측정하였다.
도 13은 40℃에서 8주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 동결건조 조제물에서 주 피크 IFN-β-1b의 백분율을 나타낸다. 주 피크의 백분율은 RP-HLC 검정으로써 측정하였다.
도 14는 5℃ 또는 30℃에서 9개월 저장 후 9% 트레할로스를 함유한 동결건조 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 분광법으로써 측정하였다.
도 15는 5℃ 또는 30℃에서 9개월 저장 후 9% 트레할로스를 함유한 동결건조 조제물에서 주 피크 IFN-β-1b의 백분율을 나타낸다. 주 피크의 백분율은 RP-HLC 검정으로써 측정하였다.
도 16은 30℃에서 9주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 액체 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 흡광도로써 측정하였다.
도 17은 30℃에서 8주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 액체 조제물에서 주 피크 IFN-β-1b의 백분율을 나타낸다. 주 피크의 백분율은 RP-HPLC 검정으로써 측정하였다.
도 18은 5℃에서 바이알에 9개월 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 액체 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 분 광법으로써 측정하였다.
도 19는 5℃에서 바이알에 9개월 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 액체 조제물에서 주 피크 IFN-β-1b의 백분율을 나타낸다. 주 피크 백분율은 RP-HPLC 검정으로써 측정하였다.
도 20은 30℃에서 9주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 액체 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 분광법으로써 측정하였다.
도 21은 40℃에서 8주 저장 후 9% 트레할로스 또는 9% 수크로스를 함유한 동결건조 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 분광법으로써 측정하였다.
도 22는 5℃에서 6개월 저장 후 5% 만니톨을 함유한 액체 조제물에서 초기 IFN-β-1b 농도의 백분율을 나타낸다. 농도는 UV 분광법으로써 측정하였다.
도 23은 5℃에서 6개월 저장 후 5% 만니톨을 함유한 액체 조제물에서 주 피크 IFN-β-1b의 백분율을 나타낸다. 주 피크의 백분율은 RP-HPLC로써 측정하였다.
본 발명은 인터페론-베타(IFN-β)를 포함하는 안정화된 약제학적 조성물 및 그것의 제조 방법에 관련된다. 이 조성물은 인간 혈청 알부민(HSA)의 부재 하에서 제조되며, 따라서 이 약제학적 부형제를 함유하지 않는다. 이러한 조성물은 여기에서 "무-HSA" IFN-β 약제학적 조성물로서 지칭된다. 조성물은 저-이온-강도 조제물에서 용해되는 실질적으로 단량체의 IFN-β를 포함한다. "저-이온-강도" 조제물은 지정된 pH의 ± 0.5 단위 내로 약제학적 조성물의 pH를 유지하기 충분한 양으로 완충제를 포함하고, 약 60 mM 이하의 이온 강도를 갖는 용액을 의미한다. "이온 강도"는 용액에 적용될 때 표준 화학 정의를 의미하는데, 여기에서 용액의 이온 강도는 ½Σcizi 2과 동일하며, 여기에서 c는 농도이고 z는 전하량이다. 완충제는 약 1 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 25 mM, 더욱 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 20 mM, 더 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 10 mM, 더욱 더 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 5 mM의 농도에서 저-이온-강도 조제물에 존재한다. 따라서, 몇몇 구체예에서, 저-이온-강도 조제물은 약 2 mM 내지 약 10 mM, 약 2 mM 내지 약 7 mM, 약 2 mM 내지 약 5 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 또는 약 5 mM의 농도로 완충제를 포함한다. IFN-β가 용해된 저-이온-강도 조제물의 제조에 사용될 수 있는 적합한 완충제는, 글리신, 아스파르트산, 숙신산 나트륨, 시트레이트, 포르메이트, 아세테이트, 글루탐산, 히스티딘, 이미다졸, 및 인산을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 바람직하게는 글리신, 아스파르트산, 및 숙신산 나트륨이고, 더욱 바람직하게는 글리신 및 아스파르트 산이다.
바람직하게 저-이온-강도 조제물은 약 60 mM 이하, 더 바람직하게는 약 40 mM 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 mM 이하인 이온 강도를 갖는다. 몇몇 구체예에서, 조제물의 이온 강도는 완충제 농도에 의해서만 결정되고, 그러므로 조성물은 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 마그네슘, 암모늄염 등과 같은, 조성물의 이온 강도에 기여하는 추가적인 이온 종을 갖지 않는다.
약 1 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 5 mM의 농도의 완충제를 포함하는 용액인 저-이온-강도 조성물의 사용은, 사용된 특정 완충제에 의존하여 약 3.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 4.5, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 4.0, 더욱 더 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.0, 가장 바람직하게는 약 4.0의 pH를 갖는 안정화된 IFN-β 약제학적 조성물의 제조를 제공한다. 따라서, 완충제가 글리신일 때, 조성물의 pH는 약 3.0 내지 약 3.5, 바람직하게는 약 3.0이다. 완충제가 아스파르트산일 때, 조성물의 pH는 약 3.5 내지 약 4.5, 바람직하게는 약 4.0이다. 완충제가 숙신산 나트륨일 때, 조성물의 pH는 약 4.5 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 5.0이다.
본 발명의 IFN-β 약제학적 조성물의 pH를 약 pH 3.0 내지 약 pH 5.0 내에 유지함으로써, 이 조성물 중 IFN-β의 용해도를 인간 혈청 알부민을 사용하지 않고 정상적으로 가능한 것 이상으로 증가시키는 것이 가능하다. 더욱이, 여기에서 정의된 것과 같이 저-이온-강도 조성물 내로 IFN-β를 포함시킴으로써, 실질적으로 단량체인 IFN-β를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 것이 가능하다. "실질적 단량체"는 조성물에 존재하는 대부분의 IFN-β이 (중량으로) 응집된 형태 보다는 그것의 단량체 형태인 것을 의미한다. "응집"은 폴리펩티드 분자 간의 물리적 상호작용으로서, 가용성으로 남아있거나 또는 용액 밖으로 석출될 수 있는 다량체 (이량체, 삼량체 등)의 형성을 일으킨다. IFN-β 폴리펩티드의 단량체 형은 가용성으로 남아 있고, 그러므로 본 발명의 저-이온-강도 조제물 또는 약제학적 조성물에서 "용해"된 것이라고 말할 수 있다. 본 발명의 무-HSA 조성물에서 단량체 형으로 존재하는 IFN-β의 백분율(중량)은 80% 또는 그 이상으로 변할 수 있다. 따라서 본 발명은 응집된 형태에 반대되는, 단량체 형태로 존재하는 적어도 약 80%, 바람직하게는 적어도 약 85%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%의 IFN-β를 포함하는, 무-HSA인, IFN-β 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물은 체액과 등장액이 되기에 충분한 양의 비-이온성 등장제를 더욱 포함한다. 조성물은 업계에 통상적으로 공지된 다수의 비-이온성 삼투 변형제로 등장이 될 수 있다. 이것은 전형적으로 다양한 분류의 탄수화물이다 (예를 들어, Voet and Voet (1990) Biochemistry (John Wiley & Sons, New York) 참조). 글루코스, 만노스, 아라비노스, 및 리보노스와 같은 알도오스로서 분류된 단당류는 물론이고, 프룩토스, 소르보스, 및 자일루로스와 같은 케토오스로 분류된 것들 또한 본 발명에서의 비-이온성 등장제로서 사용될 수 있다. 수크로스, 말토스, 트레할로스, 및 락토스와 같은 이당류 또한 사용될 수 있다. 이 외에, 글리세롤, 만니톨, 자일리톨, 및 소르비톨과 같은 알디톨 (비고리형 폴리히드록시 알콜)은 본 발명에 유용한 비-이온성 등장제이다. 가장 바람직한 비-이온성 등장제는 트레할로스, 수크로스, 및 만니톨, 또는 그것의 조합이다. 비-이온성 등장제는 조제물이 체액과 등장이 되기에 충분한 양으로 첨가된다. 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물 내에 포함될 때, 비-이온성 등장제는 사용된 제제에 의존하여 약 1% 내지 약 10%의 농도로 존재한다. 따라서, 한 구체예에서, 비-이온성 등장제는 부피당 중량으로 약 8% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 9% 농도의 트레할로스 또는 수크로스이고, 이 농도의 트레할로스가 바람직하다. 또다른 구체예에서, 비-이온성 등장제는 부피당 중량으로 약 4% 내지 약 6%, 바람직하게는 약 5%의 만니톨이다. 다른 구체예에서, 비-이온성 등장제는 트레할로스 및 만니톨, 또는 수크로스 및 만니톨의 조합인데, 여기에서 트레할로스 및 수크로스는 부피당 중량으로 약 1%의 농도로 존재하며 만니톨은 부피당 중량으로 약 3% 내지 약 5%, 바람직하게는 부피당 중량으로 약 4.6%의 농도로 존재한다.
본 발명의 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물은 그것의 액체 조성물 및 건조 형태를 포함한다. 본 발명의 목적으로, 약제학적 조성물 또는 조제물에 관하여 용어 "액체"는 용어 "수성"을 포함하도록 의도되며, 동결된 액체 조제물을 포함한다. "건조 형태"는 액체 약제학적 조성물 또는 조제물이 냉동 건조 (즉, 동결 건조; 예를 들어, Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38:48-59 참조), 스프레이 건조 (Masters (1991) in Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific and Technical, Essez, U.K.), pp. 491-676; Broadhead 등 (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18:1169-1206; 및 Mumenthaler 등 (1994) Pharm. Res. 11:12-20 참조), 또는 공기 건조 (Carpenter and Crowe (1988) Cryobiology 25:459-470; 및 Roser (1991) Biopharm. 4:47-53)에 의해 건조된 것을 의미한다. IFN-β 약제학적 조제물에 관하여 용어 "동결건조"는 다수의 바이알의 감압 하에서 신속한 냉동 건조를 지칭하도록 의도되는데, 각 바이알은 본 발명의 인터페론 조제물의 단위 용량을 함유한다. 상기 설명된 동결건조를 수행하는 동결건조기는 시중 구입 가능하며 당업자에 의해 손쉽게 실시가능하다. 본 발명의 한 구체예에서, 액 체 조성물은 동결건조된 조성물로서 제조된다.
본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물은 폐 송달 및 폐 흡입을 통해 피험자에게 제제를 투여하기 적합한 형태로 제조될 수 있다. "폐 흡입"은 피험자가 구강을 통해 흡입할 때 송달 장치로부터 피험자의 구강 내로 에어로졸 또는 다른 적합한 제제 형태의 조성물을 송달함으로써 약제학적 조성물이 폐로 직접 투여되는 것을 의미한다. "에어로졸"은 기류 또는 다른 생리학적으로 허용되는 가시 기류 중 고체 또는 액체 입자의 현탁물을 의미한다. 다른 적합한 제제는 단백질 조성물을 함유한 입자가 아래 정의된 것과 같이 건조 분말 형태의 약제학적 조성물에 대하여 설명된 것과 일치하는 크기 범위에서 송달되는 한 안개, 증기, 또는 스프레이 제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폐 흡입은 당업자에게 공지된 다른 적합한 방법에 의해서도 성취될 수 있다. 이 방법은 적합한 장치를 사용한 액체 점적 또는 다른 이러한 방법을 포함한다. 폐 흡입은 피험자 허파의 폐포에서 흡입된 단백질 조성물의 침전을 일으킨다. 일단 침전되면, 단백질은 이후의 전신 분산을 위하여 수동 또는 능동적으로 폐포 상피 및 모세혈관 상피층을 통해 혈류 내로 흡수된다.
IFN-β와 같은 폴리펩티드 또는 단백질의 폐 투여는 흡입 도중 송달 장치로부터 피험자의 구강 내로 생물학적으로 활성인 물질의 분산을 필요로 한다. 본 발명의 목적으로, IFN-β 또는 그것의 변체를 포함하는 무-HSA 약제학적 조성물은 사용된 송달 장치에 의존하여, 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁물 형태, 또는 약제학적 조성물의 고체 또는 건조 분말 형태로부터 얻은 에어로졸 또는 다른 적합한 제제의 흡입을 통해 투여된다. 이러한 송달 장치는 업계에 주지되며, 네뷸라이저, 정량식 흡입기, 및 건조 분말 흡입기, 또는 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁물로서 또는 고체 또는 건조 분말 형태로서 약제학적 조성물의 분산을 허용하는 어떤 다른 적절한 송달 기계를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폐 송달에 적합한 약제학적 조성물의 의미로 사용될 때, 이 용어는 하기 의도된 의미를 갖는다. "수성"은 물과 함께 제조된, 물을 함유한, 또는 물에 용해된 조성물을 의미하고, 물이 주가 되는 물질인 혼합물을 포함한다. 주가 되는 물질은 혼합물의 다른 성분보다 더 많은 양으로 존재한다. "비수성"은 물 이외의 다른 물질과 함께 제조된, 이를 함유한, 또는 이에 용해된 조성물 또는 물이 혼합물에서 주가 되는 물질이 아닌 혼합물을 의미한다. "용액"은 둘 이상의 물질의 균등한 제제를 의미하는데, 이것은 고체, 액체, 기체, 또는 그것의 상호간 조합이 될 수 있다. "현탁물"은 하나 이상의 불용성 물질이 또다른 주가 되는 물질에 균등하게 분산된 물질의 혼합물을 의미한다.
본 발명의 목적으로, 용어 "고체" 및 "건조 분말"은 폐 송달에 적합한 무-HSA 약제학적 조성물에 관하여 호환적으로 사용된다. 약제학적 조성물의 "고체" 또는 "건조 분말" 형태는 중량으로 약 10% 이하, 보통 중량으로 약 5% 이하, 그리고 바람직하게는 중량으로 약 3% 이하의 수분 함량을 갖는, 미세하게 분할된 분말로 건조된 조성물을 의미한다. 이 조성물의 건조 분말 형태는 IFN-β 또는 그것의 변체를 포함하는 입자로 구성된다. 바람직한 입자 크기는 평균 지름 약 10.0 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 약 7.0 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 약 6.0 ㎛ 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.1 내지 5.0 ㎛의 범위, 가장 바람직하게는 평균 지름 약 1.0 내지 약 5.0 ㎛의 범위이다.
따라서, 폐 송달을 위한, IFN-β 또는 그것의 변체를 포함하는 무-HSA 액체 약제학적 조성물은 송달 장치에서 액체 용액 또는 현탁액으로서 사용될 수 있고 또는 업계에 주지된 동결건조 또는 스프레이-건조 기술을 이용하여 건조 분말로 우선 프로세싱될 수도 있다. 액체 용액 또는 현탁액이 송달 장치에 사용될 때, 네뷸라이저, 정량적 흡입기, 또는 다른 적합한 송달 장치는, 단일 또는 복수 분할 용량으로 폐 흡입에 의해 조성물의 약제학적 유효량을 건조 분말 형태에 대하여 상기 언급된 동일한 입자 크기 범위를 갖는 물방울로서 피험자의 폐로 송달한다. "약제학적 유효량"은 IFN-β에 반응하는 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단에 유용한 양을 의미한다. 조성물의 액체 용액 또는 현탁액은 본 발명의 무-HSA IFN-β 조성물의 구분되는 특성을 손상시키지 않는 한, 당업자에게 공지된 생리학적으로 적절한 안정제, 부형제, 점도 변형제, 팽화제, 계면활성제, 또는 그것의 조합과 함께 사용될 수 있다.
액체 약제학적 조성물이 폐 송달에 앞서 동결건조되면, 동결건조된 조성물은 제분되어 상기 언급된 바람직한 크기 범위 내에 있는 입자로 구성된 미세하게 분할된 건조 분말을 얻는다. 액체 약제학적 조성물의 건조 분말 형태를 얻기 위하여 스프레이-건조가 이용되면, 방법은 상기 언급된 바람직한 크기 범위 내에 있는 입자로 구성된 실질적으로 비결정성인 미세 분할 건조 분말을 발생시키는 조건 하에서 수행된다. 이와 유사하게, 시작 약제학적 조성물이 이미 동결건조된 형태라면, 조성물은 폐 흡입에 적합한 에어로졸 또는 다른 조성물로서 이후의 제제를 위한 건조 분말 형태를 얻기 위하여 제분될 수 있다. 시작 약제학적 조성물이 스프레이-건조 형태로 있다면, 조성물은 폐 투여에 따른 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁물 또는 건조 분말 형태로서 분산에 적절한 입자 크기를 갖는 건조 분말 형태로 이미 존재하도록 제조되는 것이 바람직하다. 약제학적 조성물의 건조 분말 형태를 제조하는 방법에 있어서, 예를 들어, 참고문헌으로서 여기 포함된, WO 96/32149, WO 97/41833, WO 98/29096, 및 미국 특허 No. 5,976,574, 5,985,248, 및 6,001,336을 참조한다.
그 다음으로 조성물의 결과적 건조 분말 형태는 폐 흡입을 통해 피험자에게 송달되는 에어로졸 또는 다른 적합한 제제로서 이후의 제제에 적절한 송달 장치 내에 위치한다. 약제학적 조성물의 건조 분말 형태가 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서 제조되고 분산되면, 정량적 흡입기, 또는 다른 적절한 송달 장치가 사용된다. 조성물의 건조 분말 형태의 약제학적 유효량은 에어로졸 또는 폐 흡입에 적합한 다른 제제로 투여된다. 송달 장치 내에 위치한 조성물의 건조 분말 형태의 양은 흡입에 의해 조성물의 약제학적 유효량을 피험자에게 송달하는 것을 허용하기에 충분하다. 따라서, 송달 장치에 위치에 놓여지는 건조 분말 형태의 양은 건조 분말 형태의 조성물의 저장 및 송달 도중 장치에서의 가능한 손실을 보충할 것이다. 송달 장치 내에 건조 분말 형태의 배치 후, 상기 언급된 것과 같이 적절한 크기의 입자는 에어로졸 압출 비활성 가스에 현탁된다. 그 다음 압력이 가해진 비수성 현탁액은 송달 장치로부터 흡입 도중 피험자의 기도로 방출된다. 송달 장치는, 단일 또는 복수 분할 용량으로, 폐 흡입에 의해 조성물의 약제학적 유효량을 피험자의 폐로 송달한다. 에어로졸 압축 비활성 가스는 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플로우로메탄올, 및 1,1,1,2-테트라-플로오로메탄을 포함하는 클로로플루오로카본, 히드로클로로플로우로카본, 히드로플루오로카본 또는 히드로카본, 또는 그것의 조합과 같은, 본 목적에 사용된 어떤 종래의 재료일 수 있다. 계면활성제는 에어로졸이 분산되는 송달 장치의 벽에 단백질-함유 건조 분말이 흡착되는 거을 감소시키기 위하여 약제학적 조성물에 첨가될 수 있다. 이 의도된 사용을 위한 적합한 계면활성제는 소르비탄 트리올레이트, 대두 렉시틴, 및 올레산을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 비수성 현탁액으로서 단백질 조성물의 건조 분말 형태의 폐 송달에 적합한 장치는 시중 구입가능하다. 이러한 장치의 예는 Ventolin 정량적 흡입기 (Glaxo Inc., Research Triangle Park, NC) 및 Intal 흡입기 (Fisons, Corp., Bedford, MA)를 포함한다. 참고문헌으로서 여기 포함된 미국 특허 No. 5,522,378, 5,775,320, 5,934,272 및 5,960,792에 설명된 에어로졸 송달 장치를 참조한다.
무-HSA IFN-β 약제학적 조성물의 고체 또는 건조 분말 형태가 건조 분말 형태로서 송달될 때, 건조 분말 흡입기 또는 다른 적당한 송달 장치를 사용하는 것이 바람직하다. 약제학적 조성물의 건조 분말 형태는 종래 방식으로 기류 또는 다른 생리적으로 허용되는 가스 기류 중 분산에 의해 건조 분말 에어로졸로서 제조되는 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에 따른 사용에 적합한 시중 구입가능 건조 분말 흡입기의 예는 Spinhaler 분말 흡입기 (Fisons Corp., Bedford, Mass.) 및 Ventolin Rotahaler (Glaxo, Inc., Research Triangle Park, N.C.)를 포함한다. 참고문헌으로서 여기 포함된 WO 93/00951, WO 96/09085, WO 96/32152, 및 미국 특허 No. 5,458,135, 5,785,049, 및 5,993,783에 설명된 건조 분말 송달 장치를 또한 참조한다.
IFN-β 또는 그것의 생물학적 활성 변체를 포함하는 무-HSA 약제학적 조성물의 건조 분말 형태는 네뷸라이저, 정량적 흡입기, 또는 다른 적합한 송달 장치를 이용하여 수성 용액 에어로졸로서의 이후 송달을 위해 수성 용액으로 재구성될 수 있다. 네뷸라이저의 경우, 액체 저장고 내에 담긴 수성 용액은 수성 스프레이로 전환되고, 이것의 작은 부분만이 주어진 시간에 피험자로의 송달을 위해 네뷸라이저를 빠져나간다. 남아있는 스프레이는 네뷸라이저 내에 있는 액체 저장고 내로 재방수되는데, 여기에서 수성 스프레이로 다시 에어로졸화 된다. 이 과정은 액체 저장고가 완전히 투여되거나 에어로졸화된 스프레이의 투여가 종결될 때까지 반복된다. 이러한 네뷸라이저는 시중 구입가능하고 예를 들어, Ultravent 네뷸라이저 (Mallinckrodt Inc., St. Louis, MO.) 및 Acorn II 네뷸라이저 (Marquest Medical Products, Englewood, CO.)를 포함한다. 또한 참고문헌으로서 여기 포함된 WO 93/00951에 설명된 네뷸라이저, 및 미국 특허 No. 5,544,646에 설명된 에어로졸화된 수성 조제물의 송달 장치를 참조한다.
본 발명의 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물은 "안정화된" 조성물이다. "안정화"는 조성물이 저장 도중 IFN-β 폴리펩티드를 그것의 실질적인 단량체 상태로 유 지하고, 그러므로 이 폴리펩티드의 치료 효과가 응집 형성으로 인해 손상되지 않는 것을 의미한다. "저장 도중"은 일단 제조된 액체 약제학적 조성물 또는 조제물이 피험자에게 즉시 투여되지 않는 것을 의미한다. 오히려, 제조 후, 저장을 위하여 액체 형태로 후의 재구성을 위한 액체 형태, 냉동된 상태 또는 건조 형태, 또는 피험자로의 투여에 적합한 다른 형태로 포장된다. 이러한 안정성은 안정제 및 가용제로서 HSA를 사용하지 않고 성취된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 액체 형태에서 저장 안정성을 갖는 편리함, 재구성 없는 투여의 용이, 및 사전충전된, 즉시 사용가능한 주사기로 또는 조제물이 세균발육 저지제와 양립할 수 있을 경우 다중용량 제제로서 조제물을 공급할 수 있는 능력을 전부 이용하기 위해 조성물의 액체 형태로 직접 저장된다. 본 발명의 안정화된 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물은 2 내지 8℃에 저장될 때 적어도 약 6개월, 12개월, 18개월의 저장기간을 갖는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 적어도 20개월, 더욱 바람직하게는 적어도 약 22개월, 가장 바람직하게는 적어도 약 24개월이다.
본 발명의 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물의 안정성을 모니터링하는 방법은 업계에서 이용가능하며, 여기 개시된 실시예에서 설명되는 방법들을 포함한다. 따라서, 본 발명의 액체 약제학적 조성물의 저장 도중 IFN-β 응집체 형성은 시간에 걸친 용액중 가용성 IFN-β에서의 변화를 측정함으로써 손쉽게 결정될 수 있다. 용액 중 가용성 폴리펩티드의 양은 IFN-β의 검출에 적용된 다수의 분석적 검정법에 의해 정량될 수 있다. 이러한 검정법은 예를 들어, 하기 실시예에서 설명된 것과 같이 역상(RP)-HPLC 및 UV 흡광도 분광법을 포함한다. 액체 조제물에서의 저장 도중 가용성 및 비가용성 응집체 모두를 측정하는 것은, 예를 들어 하기 실시예에서 언급된 것과 같은 분석적 초원심분리를 이용하여 가용성 응집체로서 존재하는 가용성 폴리펩티드의 부분과, 비응집된, 생물학적 활성 분자 형태로 존재하는 부분을 구별함으로써 성취될 수 있다.
본 발명의 안정화된 약제학적 조제물은 IFN-β 및 그것의 변체를 포함한다. 여기에서 사용될 때, 용어 "IFN-β"는 IFN-β 또는 그것의 변체를 지칭하고, 때때로 IFN-β-유사 폴리펩티드를 지칭한다. 자연적으로 발생하거나 (예를 들어, IFN-β 유전자좌에 발생하는 유전자좌 변체) 또는 재조합으로 생산된, 인간 IFN-β 변체는 성숙한 천연 IFN-β 서열과 동일하거나, 유사하거나, 또는 대체로 유사한 아미노산 서열을 갖는다. IFN-β의 활성을 보유한 IFN-β의 단편 또는 IFN-β의 일부절단 형태 또한 포함된다. IFN-β의 이들 생물학적 활성 단편 또는 일부절단된 형태는 업계에 주지된 재조합 DNA 기술을 이용하여 전장의 IFN-β 아미노산 서열로부터 아미노산 잔기를 제거함으로써 생성된다. 글리코실화된 IFN-β과 글리코실화되지 않은 것 모두는 질적으로 유사한 특이적 활성을 나타내므로, 글리코실 부분은 IFN-β의 생물학적 활성에 관련되지 않으며 이에 기여하지 않는다는 것이 문헌에서 보고되었기 때문에, IFN-β 폴리펩티드는 글리코실화될 수도 있고 글리코실화되지 않을 수도 있다.
여기에 포함된 IFN-β 변체는 성숙한 천연 IFN-β 서열의 뮤테인 (mutein)을 포함하는데, 여기에서 생물학적 활성에 본질적이지 않은 하나 이상의 시스테인 잔기는 분자간 교차결합이나 부정확한 분자내 이황화결합 형성을 위한 부위를 제거하 기 위해 신중하게 결손되거나 다른 아미노산으로 치환된다. 이 타입의 IFN-β 변체는 성숙한 천연 아미노산 서열의 17번째 아미노산에서 발견되는 시스테인을 치환하는 글리신, 발린, 알라닌, 류신, 이소류신, 티로신, 페닐알라닌, 히스티딘, 트립토판, 세린, 트레오닌, 또는 메티오닌을 함유한 것을 포함한다. 세린 및 트레오닌은 시스테인에 대한 그들의 화학적 유사성 때문에 더 바람직한 치환체이다. 한 구체예에서, 성숙한 천연 서열의 17번째 아미노산에서 발견되는 시스테인은 세린으로 대치된다. 시스테인 17은 또한 업계에 공지된 방법을 이용하여 결손되어 (예를 들어, 참고문헌으로서 여기 포함된 미국 특허 No. 4,588,584 참조) 성숙한 천연 IFN-β 보다 하나의 아미노산이 더 짧은 성숙한 IFN-β 뮤테인을 발생시킬 수 있다. 예로서, 미국 특허 Nos. 4,530,787; 4,572,798; 및 4,588,585를 또한 참조한다. 따라서, 예를 들어 약제학적 용도를 개선한 하나 이상의 돌연변이를 갖는 IFN-β 변체는 또한 본 발명에 포함된다.
당업자는 추가적인 변화가 IFN-β를 암호화하는 뉴클레오티드 서열 내로 돌연변이에 의해 도입됨으로써, 인터페론의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 IFN-β 아미노산 서열에 변화를 일으킬 수 있다는 것을 인정할 것이다. 따라서, 성숙한 천연 IFN-β의 아미노산과는 상이한 서열을 갖는 IFN-β 변체를 암호화하는 분리된 핵산 분자는, 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 또는 결손이 암호화된 IFN-β 내로 도입되도록 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 삽입, 또는 결손을 여기에 개시된 해당 뉴클레오티드 서열 내로 도입함으로써 생성될 수 있다. 돌연변이는 부위-특이적 돌연변이 유발 및 PCR-중재 돌연변이 유발과 같은 표준 기술에 의해 도 입될 수 있다. 이러한 IFN-β 변체 또한 본 발명에 포함된다.
예를 들어, 보존적 아미노산 치환은 하나 이상의 예측된, 바람직하게는 비본질적인 아미노산 잔기에서 행해질 수 있다. "비본질적인" 아미노산 잔기는 IFN-β의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 IFN-β의 야생형 서열로부터 변경될 수 있는 잔기이고, 반면 "본질적인" 아미노산 잔기는 생물학적 활성에 필요하다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대치된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 업계에 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비대전된 극성 측쇄 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 무극성 측쇄 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신), 및 방향족 측쇄 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다. 이러한 치환은 보존된 아미노산 잔기, 또는 보존된 모티프 내에 존재하는 아미노산 잔기에서는 일어나지 않을 것이다.
대안으로, 변체 IFN-β 뉴클레오티드 서열은 포화 돌연변이 유발과 같은, IFN-β 코딩 서열의 전부 또는 일부를 따라 무작위로 돌연변이를 도입함으로써 제조될 수 있고, 결과의 돌연변이체는 IFN-β의 생물학적 활성에 대하여 스크리닝하여 활성을 보유한 돌연변이체를 확인할 수 있다. 돌연변이 유발 후, 암호화된 단백질은 재조합적으로 발현될 수 있고, 단백질의 활성은 여기에서 설명된 표준 검정 기술을 이용하여 측정될 수 있다.
IFN-β의 생물학적으로 활성인 변체는 일반적으로, 성숙한 천연 IFN-β의 아미노산 서열에 대하여 적어도 80%, 더 바람직하게는 약 90% 내지 약 95% 이상, 그리고 가장 바람직하게는 96% 내지 약 99% 이상의 아미노산 서열 동일성을 가지며, 이것은 비교를 위한 기초로서 작용한다. "서열 동일성"은 변체의 아미노산 서열의 지정된, 연속적 세그먼트가 정렬되고 기준 분자의 아미노산 서열에 비교될 때 기준으로서 작용하는 변체 폴리펩티드 및 폴리펩티드 분자 내에서 동일한 아미노산 잔기가 발견되는 것을 의미한다.
서열 동일성 측정을 위한 두 서열의 최적 정렬의 목적으로, 변체의 아미노산 서열의 연속적 세그먼트는 기준 분자의 아미노산 서열에 관하여 추가적인 아미노산 잔기 또는 결손된 아미노산 잔기를 가질 수 있다. 기준 아미노산 서열과의 비교에 사용되는 연속적 세그먼트는 적어도 20개의 연속적인 아미노산 잔기를 포함할 것이다. 변체 아미노산 서열에 있는 갭의 포함에 연관된 증가한 서열 동일성의 정정은 갭 페널티를 할당함으로써 수행될 수 있다. 서열 할당의 방법은 업계에 주지된다.
따라서, 어떤 두 서열 간의 퍼센트 동일성의 측정은 수학적 알고리즘을 이용하여 성취될 수 있다. 서열의 비교에 사용되는 수학적 알고리즘에 있어서, 바람직하고 제한되지 않는 예는 Myers 및 Miller (1988) Comput. Appl. Biosci. 4:11-7의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 ALIGN 프로그램 (버전 2.0)인데, 이것은 GCG 정렬 소프트웨어 패키지의 일부이다. PAM120 중량 잔기표, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티는 아미노산 서열을 비교할 때 ALIGN 프로그램과 함께 사용될 수 있 다. 두 서열 비교에서의 사용을 위한 수학적 알고리즘의, 또다른 바람직하고 제한되지 않는 예는 Karlin 및 Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:5873-5877에서와 같이 변형된 Karlin 및 Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877의 알고리즘이다. 이러한 알고리즘은 Altschul 등 (1990) J. Mol Biol. 215:403-410의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램에 포함된다. BLAST 아미노산 서열 검색은 XBLAST 프로그램에서, 스코어 = 50, 단어길이 = 3으로 수행되어, 관심있는 폴리펩티드와 유사한 아미노산 서열을 얻을 수 있다. 비교를 위한 갭형성 정렬을 얻기 위해, 갭형성 BLAST는 Altschul 등 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402에 설명된 것과 같이 이용될 수 있다. 대안으로, PSI-BLAST는 분자간의 먼 유연관계를 검출하는 통합된 검색을 수행하는데 사용될 수 있다. 상기한 Altschul 등 (1997)을 참조한다. BLAST, 갭형성 BLAST, 또는 PSI-BLAST 프로그램을 사용할 때, 디폴트 파라미터가 사용될 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다. 또한 ALIGN 프로그램 (Dayhoff (1978) in Atlas of Protein Sequence and Structure 5:Suppl. 3, National Biomedical Research Foundation, Washington, D.C.) 및, 예를 들어 프로그램의 디폴트 파라미터가 사용된 GAP 프로그램과 같은 Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 (Genetics Computer Group으로부터 이용가능, Madison, Wis.) 프로그램을 참조한다.
아미노산 서열 동일성의 퍼센트를 고려할 때, 몇몇 아미노산 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환의 결과로서 상이할 수 있는데, 이것은 단백질 기능의 특성에 영향을 미치지 않는다. 이 예에서, 퍼센트 서열 동일성은 보존적으로 치환된 아미 노산에서의 유사성을 설명하도록 상향 조절될 수 있다. 이러한 조절은 업계에 주지된다. 예를 들어, Myers 및 Miller (1988)의 Comput. Appl. Biosci. 4:11-17을 참조한다.
본 발명에 포함된 생물학적으로 활성인 IFN-β 변체는 또한 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 알부민과 공유결합된 IFN-β 폴리펩티드를 포함한다. 이 공유결합 혼성체 IFN-β 분자는 환자로의 투여 후 연장된 혈청 반감기와 같은 몇몇 바람직한 약제학적 성질을 소유한다. PEG-IFN 부가물을 생산하기 위한 방법은 IFN-β와 반응할 활성화된 화합물을 생성하기 위한 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 화학적 변형을 포함한다. PEG-결합 폴리펩티드의 제조 및 사용 방법은 예를 들어, Delgado 등 (1992) Crit. Rev. Ther. Drug, Carrier Syst. 9:249-304에 설명된다. 알부민 융합 폴리펩티드의 생산 방법은 관심있는 폴리펩티드 (예를 들어, IFN-β)에 대한 코딩 서열 및 알부민의 융합을 포함하고, 참고문헌으로서 여기 포함된 미국 특허 No. 5,876,969에 설명된다.
본 발명에 포함된 IFN-β의 생물학적으로 활성인 변체는 IFN-β의 활성, 특히 IFN-β 수용체에 결합하는 능력을 보유해야 한다. 몇몇 구체예에서, IFN-β 변체는 도 1 또는 2에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드의 생물학적 활성의 적어도 약 25%, 약 50%, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 985, 약 99% 이상을 보유한다. 도 1 또는 2에 나타난 폴리펩티드의 활성과 비교하여 증가된 활성을 갖는 IFN-β 변체 또한 포함된다. IFN-β 변체의 생물학적 활성은 업계에 공지된 어떤 방법에 의해 측정될 수 있다. 이러한 검정의 예는 Fellous 등 (1982) Proc. Natl. Acad. Sci USA 79:3082-3086; Czerniecki 등 (1984) J. Virol. 49(2):490-496; Mark 등 (1984) Proc. Natl Acad. Sci. USA 81:5662-5666; Branca 등 (1981) Nature 277:221-223; Williams 등 (1979) Nature 282:582-586; Herberman 등 (1979) Nature 277:221-223; Anderson 등 (1982) J. Biol. Chem. 257(19):11301-11304; 및 여기에 설명된 IFN-β 효능 검정 (실시예 2 참조)에 나타난다.
본 발명의 조제물의 IFN-β는 조류, 개, 소, 돼지, 말, 및 사람을 포함하지만 이에 제한되지 않는 어떤 동물 종 유래일 수 있다. 바람직하게, IFN-β는 조제물이 포유동물 IFN-β 장애의 치료에 사용될 때 포유동물 종 유래이고, 이러한 장애에 대한 치료 중인 포유동물과 동일한 종의 포유동물 유래인 것이 더욱 바람직하다. 따라서, 치료 중인 동물이 인간일 때, 피험자는 실질적으로 단량체인 인간 IFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 포함하는 무-HSA 약제학적 조성물로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명에 포함된 IFN-β 폴리펩티드 및 IFN-β 변체 폴리펩티드의 제한되지 않는 예는 Nagata 등 (1980) Nature 284:316-320; Goeddel 등 (1980) Nature 287:411-416; Yelverton 등 (1981) Nucleic Acids Res. 9:731-741; Streuli 등 (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78:2848-2852; EP028033B1, 및 EP109748B1에서 설명된다. 미국 특허 No. 4,518,584; 4,569,908; 4,588,585; 4,738,844; 4,753,795; 4,769,233; 4,793,995; 4,914,033; 4,959,314; 5,545,723; 및 5,814,485 또한 참조한다. 이들 개시는 참고문헌으로서 여기 포함된다. 이들 인용문은 또한 생물학적 활성의 손실 없어 변경될 수 있는 IFN-β 폴리펩티드의 잔기 및 영역에 관한 지침을 제공한다.
본 발명의 한 구체예에서, 안정화된 약제학적 조성물 내에 있는 IFN-β는 성숙한 천연 IFN-β 폴리펩티드이다. 또다른 구체예에서, 이 조제물 내의 IFN-β는 성숙한 천연 서열의 17번째 아미노산에서 발견되는 시스테인이 상기 고찰된 것과 같이 세린으로 대치된 성숙한 IFN-β 폴리펩티드이다. 그러나, 본 발명은 안정화된 약제학적 조제물 내에 있는 IFN-β가 여기의 어떤 곳에서 설명된 것과 같이 어떤 생물학적 활성 IFN-β인 다른 구체예를 포함한다.
본 발명의 몇몇 구체예에서, IFN-β는 재조합으로 생산된다. "재조합으로 생산된 IFN-β"는 성숙한 천연 IFN-β에 비교할 수 있는 생물학적 활성을 가지고 재조합 DNA 기술에 의해 제조된 IFN-β를 의미한다. IFN-β는 IFN-β 폴리펩티드를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양함으로써 제조될 수 있다. 숙주 세포는 뉴클레오티드 서열을 전사하여 원하는 단백질을 생산할 수 있고, 원핵 세포 (예를 들어, E. coli) 또는 진핵 세포 (예를 들어, 효모, 곤충, 또는 포유동물 세포)일 수 있다. IFN-β의 재조합 생산에 대한 예는 참고문헌으로서 여기 포함된 Mantei 등 (1982) Nature 297:128; Ohno 등 (1982) Nucleic Acids Res. 10:967; Smith 등 (1983) Mol. Cell. Biol. 3:2156, 및 미국 특허 No. 4,462,940, 5,702,699, 및 5,814,485에서 주어진다. 인간 인터페론 유전자는 재조합 DNA ("rDNA") 기술을 이용하여 클로닝되었고 E. coli에서 발현되었다 (Nagola 등 (1980) Nature 284:316; Goeddel 등 (1980) Nature 287:411; Yelverton 등 (1981) Nuc. Acid Res. 9:731; Streuli 등 (1981) Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 78:2848). 대안으로, IFN-β는 업계에 공지된 방법에 따라 관심있는 IFN-β 단백질을 발현하도록 유전적으로 엔지니어링된 형질전환 동물 또는 식물에 의해 제조될 수 있다.
천연 IFN-β-유사 성질을 나타내는 단백질 또는 폴리펩티드는 또한 바이러스로 유도된 인간 세포로부터 폴리-A-풍부 12S 메신저 RNA의 추출, 주형으로서 mRNA를 이용한 이중-가닥 cDNA의 합성, 적절한 클로닝 벡터 내로 cDNA의 도입, 벡터로 적합한 미생물의 트랜스포메이션, 미생물의 수확, 및 그로부터 IFN-β의 추출에 의한 rDNA 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, rDNA 기술을 사용한 IFN-β의 다양한 제조 방법을 설명한, 유럽 특허 출원 No. 28033 (1981년 5월 6일 공개); 32134 (1981년 7월 15일 공개); 및 34307 (1981년 8월 26일 공개)을 참조한다.
대안으로, IFN-β는 펩티드 분야의 숙련자에게 공지된 어떤 몇몇 기술에 의해 화학적으로 합성될 수 있다. 예를 들어, Li 등 (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:2216-2220, Steward and Young (1984) Solid Phase Peptide Synthesis (Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois), 및 고체상 펩티드 합성 기술을 고찰한 Baraney and Merrifield (1980) The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, ed. Gross and Meinhofer, Vol. 2 (Academic Press, New York, 1980), pp. 3-254; 및 전통적인 용액 합성을 고찰한 Bodansky (1984) Principles of Peptide Synthesis (Springer-Verlag, Berlin) 및 Gross and Meinhofer, eds. (1980) The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1 (Academic Press, New York)을 참조한다. IFN-β는 또한 동시의 다중 펩티드 합성 방법에 의해 화학 적으로 제조될 수 있다. 예를 들어, Houghten (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131-5135; 및 미국 특허 No. 4,631,211을 참조한다.
본 발명의 안정화된 무-HSA IFN-β 약제학적 조성물 제조에서의 사용을 위해 재조합으로 생산된 IFN-β는 당업자에게 공지된 어떤 방법을 이용하여 회수되고 정제될 수 있다. 이러한 방법은 참고문헌으로 여기 포함된 미국 특허 No. 4,462,940 및 5,702,699에 설명된 것들을 포함한다. 이들 방법은 가용화제로서 사용되는 SDS의 부재에서 응집체를 형성하는 경향이 있는 IFN-β의 순수한 형태로 인터페론을 회수한다. 또한, 이들 방법은 단백질의 생물학적 성질에 악영향을 미칠 수 있고, 정제 도중 단백질을 용해시키는데 사용된 SDS의 잔류량을 함유한 조성물에서 발생할 수 있는 높은 pH 조건에 단백질을 노출시킨다. 따라서, 이 방법을 이용하여 IFN-β를 얻을 수는 있지만, 전문이 참고문헌으로서 여기에 포함된, 표제 "Improved Method of Protein Purification and Recovery"로 공동계류 중인 가출원 (2000년 10월 27일 제출하여, 미국 출원 번호 60/243,965로 지정), 표제 "Improved Method of Protein Purification and Recovery"로 공동계류 중인 가출원 (2001년 4월 9일 제출하여, 미국 출원 번호 60/282,607로 지정), 및 표제 "Methods of Protein Purification and Recovery"로 이와함께 동시에 제출된 가출원 (미국 출원 번호 ______로 지정)에서 설명된 개선 방법에 의해 회수되고 정제되는 것이 바람직하다.
IFN-β를 위한 두 가지 개선된 정제 및 회수 방법은 이들 공동계류 중이고 동시에 제출된 출원에서 설명된다. 이들 정제 및 회수 방법 중 첫번째는 지방족 알콜과 같은 알콜로써 실질적으로 정제된 IFN-β를 침전시키는 단계, 및 침전된 IFN-β를 구아니딘 히드로클로라이드 내로 용해시키는 단계를 포함한다. 결과 용액은 그 다음 단백질을 복원하도록 적절한 완충액 내로 희석된다. 이들 정제 및 회수 방법 중 두번째는 침전 단계를 생략한다. 이 방식에서, 실질적으로 정제된 IFN-β를 포함하는 샘플은 구아니딘 히드로클로라이드와 혼합되어 용해된 변성 IFN-β를 포함하는 용액을 형성하는데; 이 용액은 그 다음 단백질을 복원하도록 적절한 완충액 내로 희석된다. 두 방법 모두에서, 복원된 IFN-β를 포함하는 용액은 그 다음 약제학적 목적으로 사용되는 완충액 내로 투석여과 되거나 투석된다. 본 발명의 무-HSA 약제학적 조성물을 제조하는데 사용될 때, 정제된 복원 IFN-β 단백질은 하기 실시예 8에서 설명된 것과 같이 본 발명의 저-이온-강도로 투석여과되거나 투석된다.
본 발명에 포함된 조성물은 최소 약 0.01 mg/ml IFN-β 및 최대 약 20.0 mg/ml IFN-β (중량/부피)를 가질 수 있다. 다양한 구체예에서, IFN-β는 약 0.01 mg/ml 내지 약 20.0 mg/ml, 약 0.015 mg/ml 내지 약 12.5 mg/ml, 약 0.025 mg/ml 내지 약 10.0 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 8.0 mg/ml, 약 0.075 mg/ml 내지 약 6.0 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 4.0 mg/ml, 약 0.125 mg/ml 내지 약 2.0 mg/ml, 약 0.175 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 약 0.225 mg/ml 내지 약 0.3 mg/ml, 및 약 0.25 mg/ml의 농도로 존재한다.
몇몇 구체예에서, 본 발명의 조제물은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. "약제학적으로 허용되는 담체"는 저장, 투여 및/또는 치료성분의 치유 효과를 용이하게 하기 위해 업계에서 전통적으로 사용되는 담체를 의미한다. 담체는 또한 IFN-β의 어떤 바람직하지 않은 부작용을 줄일 수 있다. 적합한 담체는 안정해야 하고, 다시 말해 조제물에 있는 다른 성분과 반응할 수 없어야 한다. 담체는 치료에 사용되는 투약량 및 농도에서 수용자에서 유의한 국부 또는 전신적 악영향을 야기하지 말아야 한다. 본 발명을 위한 적합한 담체는 젤라틴, 콜라겐, 다당류, 단당류, 폴리비닐-피롤리돈, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 다량체 아미노산, 고정유, 에틸 올레이트, 리포솜, 글루코스, 락토오스, 만노스, 덱스트로스, 덱스트란, 셀룰로스, 소르비톨, 폴리에틸 글리콜 (PEG) 등과 같이, 전통적으로 사용되는 거대하고 안정한 고분자 화합물이다. 히알루론산과 같은 저속 방출 담체 또한 적합하다. Prisell 등 (1992) Int. J. Pharmaceu. 85:51-56, 및 미국 특허 No. 5,166,331을 참조한다.
약제학적 조성물은 여기에서 개시된 저-이온-강도 조제물을 이용하여 얻은 향상된 용해도를 상회하도록 단백질의 용해도에 기여하는 가용화제 또는 용해도 향상제를 추가적으로 포함할 수 있다. 구아니디늄기를 함유한 화합물, 가장 바람직하게는 아르기닌이 IFN-β에 대해 적합한 용해도 향상제이다. 이러한 용해도 향상제의 예는 아미노산인 아르기닌은 물론이고, IFN-β의 용해도를 향상시키는 능력을 보유한 아르기닌의 아미노산 유사체를 포함한다. 이러한 유사체는 아르기닌을 함유한 디펩티드 및 트리펩티드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 적합한 가용화제는 참고문헌으로서 여기 포함된, 미국 특허 No. 4,816,440; 4,894,330; 5,004,605; 5,183,746; 5,643,566; 및 Wang 등 (1980) J. Parenteral Drug Assoc. 34:452-462에서 설명된다.
상기 개시된 제제 외에, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 EDTA 중나트륨과 같은 그것의 염과 같은 다른 안정제가 액체 약제학적 조성물의 안정성을 더욱 향상시키기 위해 첨가될 수 있다. EDTA는 다수의 산화 반응을 촉매하는 것으로 공지된 금속 이온의 스캐빈저로서 작용하고, 따라서 추가적인 안정제를 제공한다. 다른 적합한 안정제는 폴리소르베이트 80 (Tween 80) 및 폴리소르베이트 20 (Tween 20)과 같은 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르; Pluronic F68 및 Pluronic F127과 같은 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 에스테르; Brij 35와 같은 폴리옥시에틸렌 알콜; 시메티콘; PEG400과 같은 폴리에틸렌 글리콜; 리소포스파티딜콜린; 및 Triton X-100과 같은 폴리옥시에틸렌-p-t-옥틸페닐을 포함하는, 비-이온성 계면활성제를 포함한다. 계면활성제에 의한 제약에서의 전통적인 안정화는 예를 들어, 참고문헌으로서 여기 포함된 Levine 등(1991) J. Parenteral Sci. Technol. 45(3):160-165에 설명된다.
본 발명의 안정화된 액체 무-HSA IFN-β 조제물, 또는 본 발명의 복원된 안정화된 동결건조 무-HSA IFN-β 조제물의 약제학적 유효량이 피험자에게 투여된다. "약제학적 유효량"은 질병 또는 상태의 치료, 예방 또는 진단에 유용한 양을 의미한다. 전형적인 투여 경로는 경구 투여, 경비 송달, 폐 송달 및, 경피, 정맥내, 근육내, 피하, 동맥내, 및 복막내 주사 또는 주입을 포함하는 비경구 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 투여는 주사에 의하고, 바람직하게는 피하 주사이다. 본 발명의 조성물의 주사가능한 형태는 용액, 현탁액, 및 에멀젼을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, IFN-β의 치료적 유효량은 약 0.01 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg, 바람직하게는 약 0.05 ㎍/kg 내지 약 1000 ㎍/kg, 더 바람직하게는 약 0.1 ㎍/kg 내지 약 500 ㎍/kg, 더욱 바람직하게는 약 0.5 ㎍/kg 내지 약 30 ㎍/kg의 조성물을 포함한다.
한 구체예에서, 실질적으로 단량체인 IFN-β를 포함하는 안정화된 무-HSA 약제학적 조성물은 단위 용량으로 조제되고 용액, 현탁액 또는 에멀젼과 같은 주사가능 또는 주입가능 형태로 조제될 수 있다. 더욱이, 이것은 냉동 저장되거나 또는 동결건조 분말과 같은 건조 형태로 제조될 수 있는데, 이 형태는 경구 또는 비경구 투여 경로를 포함하는 어떤 다양한 방법에 의해 투여되기 전에 액체 용액, 현탁액 또는 에멀전으로 재구성될 수 있다. 안정화된 약제학적 조성물은 막 여과에 의해 멸균되고 밀봉 바이알 또는 앰풀과 같은 단위-용량 또는 다수-용량으로 저장된다. 업계에 일반적으로 공지된 약제학적 조성물의 조제를 위한 추가의 방법은 여기에서 개시된 약제학적 조성물의 저장 안정성을 더욱 향상시키는데 사용될 수 있고 이 방법은 여기에서 개시된 것과 같은 안정제의 이로운 효과에 악영향을 미치지 않도록 제공된다. 약제학적으로 허용되는 담체, 안정제 등의 조제 및 선택에 대한 완전한 고찰은 참고문헌으로서 여기 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) (18th ed., Mack Publishing Company, Eaton, Pa.)에서 찾을 수 있다.
β-인터페론 (IFN-β), 또는 hIFN-βser17로 명명된 인간 IFN-β(hIFN-β)의 뮤테인과 같은 그것의 변체를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량을 포함하는 조제물은, 이 폴리펩티드를 사용하는 요법에 반응하는 임상적 징후의 진단. 예방, 및 치료 (국부 또는 전신)에 유용하다. 이러한 임상적 징후는 예를 들어, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 치매, 다발 경화증, 간질, 소뇌 조화운동불능, 진행성 핵상마비, 근육위축 측경화증, 정서 장애, 불안 장애, 강박 장애, 인격 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 터렛 증후군, 테이색스병 (Tay Sachs), 니만-피크병 (Nieman Pick) 및 정신분열증을 포함하는 중추 신경계 (CNS), 뇌, 및/또는 척수의 장애 또는 질병; 뇌 또는 척수에서의 발작과 같은 뇌혈관 장애 유래, 뇌수막염 및 HIV를 포함하는 CNS 감염 유래, 뇌 및 척수의 종양 유래, 또는 프리온 병 유래의 신경 손상; 후천성 면역 결핍, 류마티스 관절염, 건선, 크론 (Crohn)병, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 근육위축 측경화증, 및 낭창을 포함하는 자가 면역병; 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암 및 결장암을 포함하는 암을 포함한다. 인간 또는 동물에 IFN-β 또는 그것의 뮤테인의 투여는 의사의 판단에 따라 경구, 복막내, 근육내, 피하, 정맥내, 비강내, 또는 폐 송달로 송달될 수 있다.
본 발명은 인간 혈청 알부민의 부재하에서 약제학적 조성물에 있는 인터페론 베타 (IFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체의 용해도를 증가시키는 방법을 제공한다. 방법은 여기에 개시된 것과 같이 조성물의 pH가 약 pH 3.0 내지 약 pH 5.0에서 유지되도록 저-이온-강도 조제물을 갖는 조성물을 제조하는 단계, 및 조성물에 IFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 통합하는 단계를 포함한다. 한 구체예에서, 저-이온-강도 조제물은 완충제로서 글리신, 아스파르트산, 또는 숙신산 나트륨을 약 1 mM 내지 약 30 mM, 바람직하게는 약 2 mM 내지 약 5 mM의 농도로 포함한다. 조성물은 여기에서 개시된 것과 같이 조성물이 체액과 등장이 되도록 하기에 충분한 약으로 비-이온성 등장제를 더욱 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 비-이온성 등장제는 트레할로스, 수크로스, 만니톨, 및 그것의 어떤 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, 약 pH 3.0 내지 pH 5.0로, 바람직하게는 pH 4.0로 본 조성물의 pH를 유지함으로써, 대부분의 IFN-β를 그것의 단량체 상태로 보유하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 또한 실질적으로 단량체인 IFN-β를 포함하는 안정화된 무-HSA 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
하기 실시예는 예증의 방법일 뿐 제한 방법으로 제공되는 것은 아니다.
실험
본 발명은 IFN-β-1b의 용해도 및 안정성을 더 잘 이해함으로써 수행되었다. 무-HSA IFN-β-1b의 바람직한 특징은 약 pH 3.0 내지 약 pH 5.0의 pH 범위 및 매우 낮은 이온 강도 조건이다. 이 pH 범위 내에 있는 매우 낮은 이온 강도 조건의 사용은 더 높은 함량의 IFN-β-1b 단량체 및 더 낮은 함량의 응집된 IFN-β-1b 종을 야기한다. 이 조건은 종래에는 조제물에 HSA를 사용하지 않고서는 획득할 수 없는 IFN-β-1b의 용해도 및 안정성을 제공한다. 이것은 또한 최대 함량의 IFN-β-1b 단량체를 갖는 조제물을 제공한다.
이 실험에서의 사용을 위한 IFN-β-1b는 미국 특허 No. 4,462,940 및/또는 4,816,400에 설명된 정제의 처음 몇몇 단계에서 설명된 것과 같이 본질적으로는 E.coli에서 생산하였다. 다시 말해, 트랜스포메이션된 박테리아를 IFN-β의 생산 에 사용하고; 숙주 세포를 농축하여, 그 세포 벽을 붕괴시킨 후 IFN-β-1b 벌크 재료를 얻었다.
이렇게 얻은 IFN-β-1b 벌크 재료는 pH 5.5에서 50 mM 아세트산 나트륨, 1 mM EDTA, 0.1% 도데실 황산 나트륨 (SDS)을 함유한다. 하기 설명된 용해도 및 안정성 측정을 위한 시작 물질을 생성하기 위하여, pH 11 이상에서 1.5 mM 수산화 나트륨으로 평형시킨 G-25 컬럼 (Pharmacia)를 통해 재료를 프로세싱함으로써 IFN-β-1b 벌크 재료로부터 SDS를 제거하였다. G-25 컬럼으로부터 풀 (pool)을 수집한 후, 풀의 대략 1/10과 동일한 1M 글리신, pH 3의 부피를 빠르게 교반하면서 첨가하여 풀을 ~pH 3으로 조절하였다. 용해도 및 안정성 측정에서 이후의 사용을 위해 재료를 4℃에서 또는 냉동하여 저장하였다.
실시예 1 : IFN-β-1b의 용해도 측정
초기 실험은 pH, 완충제 타입, 및 이온 강도의 다양한 조건 하에서 IFN-β-1b의 용해도를 이해하도록 수행하였다. IFN-β-1b의 용액 (100 mM 글리신 중 0.8 mg/ml IFN-β-1b, pH 3.0)을 표 1에 있는 완충제에 대하여 투석하였다. 결과는 도 1에 나타난다. 이들 결과는 IFN-β-1b의 용해도가 pH 및 이온 강도에 의존한다는 것을 나타낸다. pH 3.0에서의 IFN-β-1b는 200 mM까지의 모든 염화 나트륨 농도에서 가용성이다. pH 4.0인 조제물에 있어서, IFN-β-1b는 염화 나트륨 농도가 150 mM에 이르는 것과 같이 덜 가용성이 된다. pH 5.0인 조제물에 있어서, IFN-β-1b는 조제물이 100 mM 만의 염화 나트륨을 함유할 때 덜 가용성이 된다. 취합하면, 이들 데이터는 IFN-β-1b는 pH 3.0인 조제물에서 가장 잘 용해되고, pH 4.0인 조제 물에서는 덜 용해되고, pH 5.0에서는 가장 덜 용해된다는 것을 가리킨다. 이 데이터는 또한 (염화 나트륨 농도의 증가에 의한) 조제물의 이온 강도 증가 또한 IFN-β-1b의 용해도를 감소시킨다는 것을 가리킨다.
상기 실험은 IFN-β-1b 용해도에 알맞은 조건을 결정할 수는 있었지만, 어떤 주어진 조건에서의 용해도 한계를 결정하지는 않았다. 이후의 실험은 IFN-β-1b의 용해도 한계를 결정하도록 수행하였다. IFN-β-1b를 최대화하기 위하여, 저-이온-강도의 조제물을 사용하였다 (즉, 5 mM 완충제 및 염화 나트륨과 같은 염의 미첨가). 투석 후, IFN-β-1b를 농축하여 주어진 조제물에서 용해도 한계를 측정하였다. 이 실험의 결과는 도 2에 나타난다. pH 3.0 및 4.0에서 조제물이 가장 잘 용해되고, 적어도 16 mg/ml의 용해도를 나타낸다. pH 5에서 조제물은 대략 8 mg/ml로 용해되었다. pH 5.0 이상의 조제물은 대략 0.2 mg/ml 정도로만 용해되었다. 이 결과는 pH가 IFN-β-1b 용해도 상에 강력한 효과를 갖는다는 것을 다시 가리킨다. pH 3.0 및 pH 4.0에서 저-이온-강도 조제물은 pH 5.0에서보다 더 잘 용해된다. pH 5.0 이상에서, IFN-β-1b는 본질적으로 저-이온-강도 조제물에 비가용성이다.
실시예 2 : 분석 초원심분리 실험
용해도 실험은 용액 중 얼마나 많은 IFN-β-1b이 있는가를 측정할 수는 있지만, 다른 기술은 단백질의 응집 상태를 측정하는데 필요하다. 주어진 조제물에서 단백질이 단량체인가를 결정하고 얼마나 많은 단백질이 (만약 존재한다면) 이량체, 삼량체 등과 같은 더욱 고도로 정렬된 형태로 존재하는가를 결정하는 것은 중요하다. 분석 초원심분리는 단백질의 응집 상태를 평가하는 가장 강력한 기술 중 하나이다 (Liu and Shire (1999) J. Pharm. Sci. 88:1237-1241 참조). 분석 초원심분리 의 이용으로 몇몇 IFN-β-1b 조제물의 단량체 함량을 특성결정 하기 위하여 세가지 실험을 수행하였다. 이 분석 초원심분리 실험은 IFN-β-1b의 상이한 제제로 각각 수행하였다. 이에 있어서, 각 실험은 공통 조제물을 포함하였다 (5 mM 글리신, pH 3.0). 그러나, 이들 각각의 공통 조제물은 단량체 퍼센트에서 약간 변화하였다 (도 3 - 89.8%; 도 6 - 94.2%; 도 9 - 86.3%). 이 IFN-β-1b 조제물을 제조하는데 이용된 회수 및 정제 방법은 IFN-β-1b 분자의 몇몇 응집체를 생산하는데, 이것은 자연에서 주로 공유결합이다. 그러므로 각 실험을 위한 5 mM 글리신, pH 3.0 조제물은 각 실험의 시작에서 조제물에 있는 응집체의 양에 대한 기준선으로서 작용한다.
첫번째 실험은 IFN-β-1b 응집 상태에 대한 pH의 효과를 시험하였다. pH 3.0 (용액을 완충작용 하기 위하여 5 mM 글리신만 함유), pH 4.0 (용액을 완충작용 하기 위하여 5 mM 아스파르트산만 함유), 및 pH 5.0 (용액을 완충작용 하기 위하여 5 mM 숙신산 나트륨만 함유)인 조제물을 분석하였다. 결과는 도 3, 4 및 5에 나타난다. 이 프로파일에 있는 주 피크는 대략 20 kDa의 분자량에 해당하고, 이것은 IFN-β-1b의 분자량 (19.878 kDa)에 매우 근접하다. 그러므로 주 피크는 IFN-β-1b 단량체이다. 더 큰 종 (이량체, 삼량체 등)은 더 높은 침강 계수에 해당한다. 이 결과는 IFN-β-1b는 주로 pH 3.0 및 pH 4.0인 단량체인 반면 (약 90%), pH 5.0에서는 분자가 더 고도로 정렬된 종으로 응집하기 시작하고 약 75% 만이 단량체라는 것을 나타낸다. 이 결과는 IFN-β-1b의 응집 상태가 pH에서의 변화에 영향받기 쉽다는 것과, IFN-β-1b 단량체는 pH 3.0 및 pH 4.0과 같은 낮은 pH 조건을 선호한 다는 것을 가리킨다.
두번째 실험은 IFN-β-1b 응집 상태 상의 이온 강도의 효과를 조사하였다. 조제물의 이온 강도는 0, 50 mM, 및 150 mM 염화 나트륨을 첨가함으로써 pH 3.0인 조제물 (5 mM 글리신으로 완충)에서 증가하였다. 결과는 도 6, 7 및 8에 나타난다. 염화 나트륨을 함유하지 않은 조제물에 있어서(도 6), 단량체 형태의 IFN-β-1b는 전체 IFN-β-1b의 약 94%를 차지한다 (즉, 94% 주 피크). 50 mM 염화 나트륨을 조제물에 첨가하면, 단량체 함량은 약 76%로 떨어지고 (도 7), 150 mM 염화 나트륨을 갖는 조제물에서, 단량체는 10% 미만으로 떨어진다 (도 8). IFN-β-1b의 응집 상태가 이온 강도에 매우 영향받기 쉽다는 것과 IFN-β-1b 단량체는 저-이온-강도를 선호한다는 것을 가리킨다.
주사용 약제학적 조제물의 바람직한 특징은 체액과 등장이어야 한다는 것이다. 조제물을 체액과 등장으로 만들기 위하여 (염화 나트륨과 같은) 이온 물질 및 (당 수크로스 및 트레할로스와 같은) 비-이온 물질을 사용할 수 있다. 이전의 분석 초원심분리 실험은 (5 mM 완충제만을 함유한) 등장이 아니거나 이온 등장제로서 염화 나트륨이 함유된 조제물을 시험하였다. 세번째 실험은 IFN-β-1b의 응집 상태에 대한 비-이온 등장제의 효과를 시험하였다. 이 실험에서 (5 mM 글리신으로 완충된) pH 3.0인 세가지 조제물을 제조하였다. 하나는 글리신 완충제만을 함유하였고, 두번째는 9% 수크로스로 등장화하였으며, 세번째는 9% 트레할로스로 등장화하였다. 분석 초원심분리 결과는 도 9, 10 및 11에 나타난다. 완충제만을 함유한 조제물(도 9)의 단량체 함량은 약 86%이다. 등장제로서 수크로스 (도 10) 또는 트 레할로스 (도 11)를 첨가하면, 단량체 함량은 약 89%이다. 이 결과는 수크로스 및 트레할로스와 같은 비-이온성 등장제가 IFN-β-1b 분자의 응집을 촉진하지 않는다는 것을 가리킨다.
실시예 3 : 가속된 온도 조건 하에서 동결건조 IFN-β-1b 무-HSA 조제물의 안정성
9% 트레할로스 (pH 3.0 및 pH 4.0) 또는 9% 수크로스 (pH 4.0)를 함유한 pH 3.0 (완충제로서 5 mM 글리신) 및 pH 4.0 (완충제로서 5 mM 아스파르트산)인 무-HSA 조제물 IFN-β-1b를 동결건조 하였다. 그 다음 동결건조 조제물을 40℃에서 저장하고, 8주에 걸쳐 그 안정성을 측정하였다. 수크로스 및 트레할로스는 동결건조 조제물에 사용되는 전형적인 안정제이다. 이 반응물의 9% 수준은 재구성된 조제물이 체액과 등장이 되기 위하여 사용한다. 조제물의 이온 강도 및 그에 따른 응집된 IFN-β-1b 양을 최소화하기 위하여, 완충제의 양은 최소 수준으로 유지하였다. 따라서, 모든 완충제는 5 mM의 농도였다.
단백질 약제학적 생산물을 위한 전형적인 저장 조건은 종종 5℃이다. 그러나, 가속된 온도 조건은 종종 더 짧은 시간에 관련된 안정성 데이터를 수집할 수 있도록 특정 조제물의 분해 속도를 증가시키는 조제물 연구에 이용한다. 이 실험에서, 무-HSA 조제물에 있는 IFN-β-1b의 강제 분해를 시도하기 위해 40℃를 사용하였다. 농도 측정 및 역상 HPLC (RP-HPLC) 분석에 대한 결과는 도 12 및 13에 나타난다. 이 결과는 상승된 온도에서 조차도, 이 IFN-β-1b 조제물은 8주 동안의 연구에 걸쳐 검출가능한 변화가 없다는 것을 나타낸다.
실시예 4 : 실시간 저장 조건 하에서 트레할로스를 함유한 동결건조 IFN-β-1b 무-HSA 조제물의 안정성
단백질 제약에 있어서 전형적인 저장 조건은 5℃임에도 불구하고, 생성물이 실온 안정성 (25℃ 내지 30℃)를 갖도록 하는 것이 바람직하다. 이 실험에서 9% 트레할로스를 함유한 조제물 (5 mM 글리신, pH 3, 또는 5 mM 아스파르트산, pH 4)을 동결건조 하였다. 9% 트레할로스의 농도는 복원된 조제물이 체액과 등장이 되도록 사용하였다. 조제물은 5℃ 및 30℃에 저장하였고 9개월에 걸쳐 그 안정성을 측정하였다. 농도 측정 및 역상 HPLC (RP-HPLC) 분석에 대한 결과는 도 14 및 도 15에 나타난다. 이 결과는 30℃에서 조차, 이 IFN-β-1b 조제물은 9 개월 동안의 연구에 걸쳐 검출가능한 결과가 없다는 것을 나타낸다.
실시예 5 : 가속된 온도 조건 하에서 액체 IFN-β-1b 무-HSA 조제물의 안정성
pH 3.0 및 pH 4.0인 IFN-β-1b의 무-HSA 조제물의 안정성 또한 액체 상태에서 시험하였다. 조제물의 조성은 실시예 3에서 개설된 것과 동일하였다 (9% 트레할로스 (pH 3.0 및 pH 4.0) 또는 9% 수크로스 (pH 4.0)). 다시, 조제물의 이온 강도를 최소화하고 그럼으로써 응집된 IFN-β-1b의 양을 최소화하기 위하여, 완충제의 양은 최소 수준 (5 mM)으로 유지하였다. 액체 조제물은 30℃에 저장하였고 9주에 걸쳐 그 안정성을 측정하였다. 액체 단백질 조제물을 위한 전형적인 저장 조건은 5℃이다. 그러므로, 30℃ 저장은 IFN-β-1b 분해의 속도를 증가시키도록 디자인한 가속된 온도 조건을 나타낸다. 도 16 (농도 측정) 및 도 17 (역상 HPLC 분 석)에 나타난 결과는 9주 동안의 연구에 걸쳐 조제물에서 검출가능한 변화가 없음을 나타낸다. 이 결과는 이러한 조건 하에서의 이 조제물에서, IFN-β-1b가 연구 과정 동안 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 6 : 실시간 저장 조건 하에서 액체 IFN-β-1b 무-HSA 조제물의 안정성
이 실험에서, 9% 트레할로스 (5 mM 글리신, pH 3, 또는 5 mM 아스파르트산, pH 4) 또는 9% 수크로스 (5 mM 글리신, pH 3 or 5 mM 아스파르트산, pH 4)를 함유한 액체 조제물을 5℃의 실시간 저장 조건하에서 시험하였다. 조제물을 바이알 내에 채우고 9개월에 걸쳐 그 안정성을 측정하였다. 농도 측정 및 역상 HPLC (RP-HPLC) 분석에 대한 결과는 도 18 및 도 19에 각각 나타난다. 이 결과는 이러한 조제물에 있는 IFN-β-1b가 본 연구의 9개월 동안 안정하다는 것을 가리킨다.
실시예 7 : IFN-β-1b 조제물을 위한 비-이온성 등장제로서 수크로스 보다 트레할로스가 바람직하다
이 실험에서, 9% 트레할로스 (5 mM 글리신, pH 3, 또는 5 mM 아스파르트산, pH 4) 및 9% 수크로스 (5 mM 글리신, pH 3, 또는 5 mM 아스파르트산, pH 4)를 함유한 조제물을 제조하여 액체로서 바이알에 채우고, 동일한 조제물의 바이알을 동결건조 하였다. 가속된 온도 조건 하에서 그것의 안정성을 측정하였는데, 이것은 주로 주어진 단백질 조제물의 안정성 등급을 예언한다. 액체 조제물은 9주 동안 30℃에서 저장하였고 동결건조 조제물은 8주 동안 40℃에서 저장하였다. 농도 측정의 결과는 도 20 (액체) 및 도 21 (동결건조)에 나타난다. 이 결과는 수크로스를 함유한 pH 3인 조제물이 농도에서 명백한 증가를 나타낸다는 것을 가리킨다. 이 농도에서의 명백한 증가는 환원당을 형성하기 위한 낮은 pH에서 수크로스의 가수분해로 인한 것인데, 이는 조제물의 비-효소적 갈변 (즉, 마야르 반응)을 일으킨다. 트레할로스는 가수분해에 훨씬 더 저항성이 있으므로, 이 조제물에서 수크로스 보다 바람직하다 (O'Brien (1996) Science 61:679-682 참조).
실시예 8 : SDS의 제거 및 구아니딘 히드로클로라이드 침전을 사용한 IFN-β -1b의 조제물
정제된 IFN-β-1b (0.4% SDS 중 1 L의 1.91 mg/ml, 50 mM 아세테이트 완충제, pH 5.5)를 5℃에서 저장하였다. 저장 도중, 몇몇의 SDS는 침전되어 존재한다. 이 물질의 250 ml (477.5 mg)를 229 g의 구아니딘 히드로클로라이드 (6 M, 총 부피 400 ml)과 혼합하고 자기 교반 막대를 이용하여 15분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음 6 M 구아니딘 히드로클로라이드/단백질 용액을 Sartobran® P Capsule (0.45 μm 공경)로 여과하여 침전된 SDS를 제거하였다. 280 nm의 UV로 측정한 단백질 농도는 1.02 mg/ml이었다. 단백질 수율은 406 mg 또는 85%였다.
400ml 구아니딘-히드로클로라이드 처리 물질은 두 개의 Pellicon® XL Biomax® 0.1 cm2 10kD 폴리술폰 막(Millipore, Inc.)을 갖는 Millipore® Labscale® TFF 투석여과 시스템(Millipore, Inc.)을 이용하여 농축하였다. 농축 단계 후의 부피는 381 mg 또는 93%의 농축 후 수율에 있어서 10.3 mg/ml의 단백질 농도를 갖는 37 ml이었다.
운반 피펫을 이용하여, 10 ml (103 mg)의 농축 구아니딘 히드로클로라이드/단백질 용액을 590 ml의 5 mM 글리신, pH 3.2 용액에 점차로 첨가하였다. 완충제는 자기 교반 막대를 이용하여 신속하게 교반하였고; 단백질 용액은 직접 소용돌이에 첨가하였다. 이 60배 희석한 6 M 구아니딘 히드로클로라이드/단백질 용액은 0.1 M의 구아니딘 히드로클로라이드/단백질 용액을 0.17 mg/ml로 수득하였다. 이 600 ml은 두 개의 Pellicon® II 10 kD, 0.1 m2 폴리술폰 막이 장치된 500 ml 규모의 투석여과 단위로 옮겼다. 이 용액을 처음에 ~400 mL로 농축하여 단백질 농도를 0.23 mg/ml로 한 다음, 9배로 부피를 변화한 (3.6 L) pH 3.2의 5 mM 글리신에 대하여 투석여과하였다. 최종 투석여과액(402 ml)을 280 nm의 UV로 측정한 결과 투석여과 단계에 대해서는 92.46 mg 또는 90% 수율을 갖고 정제 과정에 대해서는 72%의 가용성 단백질의 전반적인 수율을 갖는 0.23 mg/ml의 최종 단백질 농도였다.
실시예 9 : 등장제로서 만니톨을 함유한 액체 IFN-β-1b 무-HSA 조제물의 안정성
이 실험에서, 5 mM 아스파르트산, 5% 만니톨을 함유한 액체 조제물을 5℃의 실시간 저장 조건 하에서 시험하였다. 세 개의 분리된 제제(도면에는 제제 A, 제제 B, 및 제제 C로 명명함)를 무-HSA IFN-β-1b로부터 제조하여 바이알에 채웠다. 바이알은 5℃에서 저장하였고, 조제물의 안정성을 6개월에 걸쳐 측정하였다. 농도 측정 및 역상 HPLC (RP-HPLC) 분석에 대한 결과는 도 22 및 도 23에 각각 나타난다. 결과는 6개월 동안의 연구에 걸쳐 이들 IFN-β-1b에서 검출가능한 변화가 발 생하지 않았음을 설명한다.
본 명세서에 언급된 모든 공보 및 특허 출원은 본 발명이 속한 업계의 숙련자의 수준을 가리킨다. 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 공보 또는 특허 출원서가 참고문헌으로서 포함되었음을 구체적이고 개별적으로 지적하는 것과 동등한 정도로 참고문헌으로서 여기 포함된다. 명세서에 있는 부제는 문서의 개설을 용이하게 하도록 포함될 뿐 어떤 방면으로도 문서의 내용을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
앞서 말한 발명은 이해의 명확성을 목적으로 예증 및 실시예에 의해 어느 정도 상세히 설명되었지만, 어떤 변화 및 변형이 본 발명의 범위 내에서 실행될 수 있다는 것이 분명할 것이다.
Claims (102)
- 저-이온-강도 조제물에 용해된 실질적으로 단량체인 인터페론 베타 (IFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물로서, 상기 저-이온-강도 조제물은 상기 조성물의 pH를 지정된 pH의 ± 0.5 단위 내로 유지하기에 충분한 양의 완충제를 포함한 용액이고, 여기에서 지정된 pH는 3.0 내지 5.0이고, 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온 강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 완충제는 1 mM 내지 20 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 상기 완충제는 1 mM 내지 10 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 3 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM 내지 7 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 5 항에 있어서, 상기 완충제는 5 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 3.0이고 여기에서 상기 완충제는 글리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 4.0이고 여기에서 상기 완충제는 아스파르트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 5.0이고 여기에서 상기 완충제는 숙신산 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 3.0이고 여기에서 상기 완충제는 글리신인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 4.0이고 여기에서 상기 완충제는 아스파르트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 6 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 5.0이고 여기에서 상기 완충제는 숙신산 나트륨인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 IFN-β는 성숙한 천연 IFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체의 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 13 항에 있어서, 상기 IFN-β는 재조합으로 생산되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 14 항에 있어서, 상기 IFN-β는 글리코실화되거나 또는 비글리코실화되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 15 항에 있어서, 상기 IFN-β는 비글리코실화되어있는 인간 IFN-β(hIFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 16 항에 있어서, 상기 뮤테인은 hIFN-βser17인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 저-이온-강도 조제물에 용해된 실질적으로 단량체인 인터페론-베타 (IFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물로서, 상기 저-이온-강도 조제물은 1 mM 내지 10 mM의 농도로 존재하는 글리신, 아스파르트산, 또는 숙신산 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 완충제를 포함하는 용액이고, 상기 조성물은 3.0 내지 5.0의 pH를 가지며, 상기 조제물은 20 mM 이하의 이온-강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 IFN-β는 재조합 인간 IFN-β (rhIFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 19 항에 있어서, 상기 rhIFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인은 비글리코실화되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20 항에 있어서, 상기 뮤테인은 hIFN-βser17인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 IFN-β는 0.01 mg/ml 내지 20.0 mg/ml의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 완충제는 글리신이고, 상기 글리신은 5 mM의 농도로 존재하고, 여기에서 상기 조성물은 3.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23 항에 있어서, 부피당 중량으로 9%의 트레할로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 완충제는 아스파르트산이고, 상기 아스파르트산은 5 mM의 농도로 존재하고, 여기에서 상기 조성물은 4.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 25 항에 있어서, 부피당 중량으로 9%의 트레할로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 18 항에 있어서, 상기 완충제는 숙신산 나트륨이고, 상기 숙신산 나트륨은 5 mM의 농도로 존재하고, 여기에서 상기 조성물은 5.0의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 27 항에 있어서, 부피당 중량으로 9%의 트레할로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 저-이온-강도 조제물에 용해된 실질적으로 단량체인 인간 인터페론-베타 (hIFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인을 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물로서, 상기 저-이온-강도 조제물은 완충제로서 글리신을 포함하는 용액이고, 여기에서 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 3.0 내지 4.0의 pH를 갖고, 여기에서 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온-강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물.
- 제 29 항에 있어서, 상기 완충제는 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 pH는 3.0이고, 상기 이온-강도는 20 mM 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 저-이온-강도 조제물에 용해된 실질적으로 단량체인 인간 인터페론-베타 (hIFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인을 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물로서, 상기 저-이온-강도 조제물은 완충제로서 아스파르트산을 포함하는 용액이고, 여기에서 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 3.5 내지 4.5의 pH를 갖고, 여기에서 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온-강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물.
- 제 31 항에 있어서, 상기 완충제는 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 pH는 4.0이고, 상기 이온-강도는 20 mM 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 저-이온-강도 조제물에 용해된 실질적으로 단량체인 인간 인터페론-베타 (hIFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인을 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물로서, 상기 저-이온-강도 조제물은 완충제로서 숙신산 나트륨을 포함하는 용액이고, 여기에서 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 조성물은 4.5 내지 5.0의 pH를 갖고, 여기에서 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온-강도를 갖는 것을 특징으로 하는, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 안정화된 약제학적 조성물.
- 제 33 항에 있어서, 상기 완충제는 5 mM의 농도로 존재하고, 상기 pH는 5.0이고, 상기 이온-강도는 20 mM 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항, 제 31 항 또는 제 33 항에 있어서, 상기 hIFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 뮤테인은 비글리코실화되어있는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 35 항에 있어서, 상기 뮤테인은 hIFN-βser17인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29 항, 제 31 항 또는 제 33 항에 있어서, 부피당 중량으로 9%의 트레할로스를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항, 제 18 항, 제 23 항 내지 제 29 항, 제 31 항 또는 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 또는 건조 형태이고, 여기에서 상기 건조 형태는 동결건조 형태, 공기-건조 형태, 및 스프레이-건조 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항, 제 18 항, 제 23 항 내지 제 29 항, 제 31 항 또는 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 흡입에 의한 피험자로의 송달에 적합한 수성 또는 비수성 용액, 수성 또는 비수성 현탁액, 또는 건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항, 제 10 항, 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 상기 조성물을 등장이 되도록 하기에 충분한 양의 비-이온성 등장제를 더 포함하고, 여기에서 상기 비-이온성 등장제는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 40 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 또는 건조 형태이고, 여기에서 상기 건조 형태는 동결건조 형태, 공기-건조 형태, 및 스프레이-건조 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 40 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 흡입에 의한 피험자로의 송달에 적합한 수성 또는 비수성 용액, 수성 또는 비수성 현탁액, 또는 건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 40 항에 있어서, 상기 트레할로스는 부피당 중량으로 9%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 43 항에 있어서, 상기 조성물은 액체 또는 건조 형태이고, 여기에서 상기 건조 형태는 동결건조 형태, 공기-건조 형태, 및 스프레이-건조 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 43 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 흡입에 의한 피험자로의 송달에 적합한 수성 또는 비수성 용액, 수성 또는 비수성 현탁액, 또는 건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 인간 혈청 알부민의 부재 하에 약제학적 조성물에서 인터페론-베타 (IFN-β) 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체의 용해도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 저-이온-강도 조제물을 사용하여 상기 조성물을 제조하는 단계, 및 상기 IFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 상기 조성물 내에 편입시키는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 저-이온-강도 조제물은 상기 조성물의 pH를 지정된 pH의 ± 0.5 단위 내로 유지하기에 충분한 양의 완충제를 포함한 용액이고, 여기에서 지정된 pH는 3.0 내지 5.0이고, 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 실질적으로 단량체인 인터페론-베타 (IFN-β)를 포함하고, 인간 혈청 알부민(HSA)이 함유되어 있지 않은 약제학적 조성물의 제조방법으로서, 상기 방법은 저-이온-강도 조제물을 사용하여 상기 조성물을 제조하는 단계, 및 상기 IFN-β 또는 그것의 생물학적으로 활성인 변체를 상기 조성물 내에 편입시키는 단계를 포함하고, 여기에서 상기 저-이온-강도 조제물은 상기 조성물의 pH를 지정된 pH의 ± 0.5 단위 내로 유지하기에 충분한 양의 완충제를 포함한 용액이고, 여기에서 지정된 pH는 3.0 내지 5.0이고, 상기 조제물은 20 mM 이하인 이온 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 상기 완충제는 1 mM 내지 20 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 48 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 49 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 3.0이고 여기에서 상기 완충제는 글리신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 49 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 4.0이고 여기에서 상기 완충제는 아스파르트산인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 49 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 5.0이고 여기에서 상기 완충제는 숙신산 나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물을 등장이 되도록 하기에 충분한 양으로 비-이온성 등장제를 더 포함하고, 여기에서 상기 비-이온성 등장제는 트레할로스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 상기 조성물의 건조 형태를 제조하는 단계를 더 포함하고, 여기에서 상기 건조 형태는 동결건조 형태, 공기-건조 형태, 및 스프레이-건조 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 46 항 또는 제 47 항에 있어서, 상기 조성물은 폐 흡입에 의한 피험자로의 송달에 적합한 수성 또는 비수성 용액, 수성 또는 비수성 현탁액, 또는 건조 분말 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
- 인터페론-β(IFN-β)를 사용한 요법에 반응하는 질병 또는 장애의 진단, 예방 또는 치료를 위한 제제로서, 상기 제제는 제 1 항, 제 18 항, 제 29 항, 제 31 항 또는 제 33 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하며, 상기 질병 또는 장애는, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 루이소체형 치매, 다발 경화증, 간질, 소뇌 조화운동불능, 진행성 핵상마비, 근육위축 측경화증, 정서 장애, 불안 장애, 강박 장애, 인격 장애, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 터렛 증후군, 테이색스병 (Tay Sachs), 니만-피크병 (Nieman Pick), 정신분열증; 뇌 또는 척수에서의 발작, 뇌수막염 또는 HIV 유래의 신경 손상; 후천성 면역 결핍, 류마티스 관절염, 건선, 크론 (Crohn)병, 쇼그렌 (Sjogren) 증후군, 근육위축 측경화증 및 낭창으로 이루어지는 군으부터 선택되는 자가 면역병; 및 유방암, 전립선암, 방광암, 신장암 및 결장암으로 이루어지는 군으부터 선택되는 암으로 이루어지는 군으부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
- 제 1 항에 있어서, 상기 IFN-β는 5℃의 온도에서 2개월 이상 동안 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 IFN-β는 30℃의 온도에서 2개월 이상 동안 안정한 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 조제물의 이온 강도는 상기 완충제의 농도에 의해서만 결정되고, 상기 완충제는 1 mM 내지 10 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 59 항에 있어서, 상기 지정된 pH는 4.0이고 여기에서 상기 완충제는 아스파르트산인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 60 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM 내지 7 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 60 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM 내지 5 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 60 항에 있어서, 상기 완충제는 2 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 8 항에 있어서, 상기 아스파르트산은 2 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 47 항에 있어서, 상기 IFN-β는 5℃의 온도에서 2개월 이상 동안 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 상기 IFN-β는 30℃의 온도에서 2개월 이상 동안 안정한 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 51 항에 있어서, 상기 아스파르트산은 2 mM의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
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