JP2015044882A - インターフェロン−βのHSA非含有処方物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は一般的に医薬組成物、より詳細には、添加される医薬賦形剤としてヒト血清アルブミンを含まないインターフェロン−βの安定化処方物に関する。
インターフェロンは、糖タンパク質のファミリーであり、細胞からのその分泌は、ウィルス、2重鎖RNA、他のポリヌクレオチド、抗原およびマイトジェン(mitogen)を含むいくつかののシグナルによって誘発される。インターフェロンは、抗ウィルス性活性、抗増殖性活性、および免疫調節活性を含む複数の生物学的活性を提示する。少なくとも3種の別のタイプのヒトインターフェロン(α、β、およびγ)が、抗ウィルス性活性および抗増殖性活性を含むいくつかの要因に基づいて識別されている。
治療的活性成分およびそれらの調製に有用な方法として、インターフェロン−β(IFN−β)を含有する組成物が提供される。その組成物は、医薬賦形剤としてヒト血清アルブミン(HSA)を含まず、低イオン強度処方物中で安定化された実質的に単量体のIFN−βを含有する安定化された医薬組成物である。その低イオン強度処方物は、特定のpH(±0.5単位)(ここで、特定のpHは、約3.0から約5.0である)で組成物を維持するために十分な量の緩衝液を含有し、約60mM以下のイオン強度を保持する溶液である。非イオン性等張剤(non−ionic tonicifying agent)が、組成物を等張にするために、医薬組成物に取り込まれる(ここで等張剤は炭水化物である)。ヒト血清アルブミンを使用しない、医薬組成物中のIFN−βの溶解度を増加させるための方法、ならびにこれらの組成物中の単量体IFN−βの量を増加させるための方法もまた提供される。
・本発明はさらに、以下を提供し得る:
・(項目1)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は、当該組成物のpHを、特定のpHの±0.5単位内に維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、ここで、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMよりも高くないイオン強度を有する、薬学的組成物。
・(項目2)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目1に記載の組成物。
・(項目3)
上記緩衝液が、約1mM〜約10mMの濃度で存在する、項目2に記載の組成物。
・(項目4)
上記緩衝液が、約2mM〜約7mMの濃度で存在する、項目3に記載の組成物。
・(項目5)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目4に記載の組成物。
・(項目6)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在する、項目5に記載の組成物。
・(項目7)
上記特定のpHが、約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目1に記載の組成物。
・(項目8)
上記特定のpHが、約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目1に記載の組成物。
・(項目9)
上記特定のpHが、約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目1に記載の組成物。
・(項目10)
上記特定のpHが、約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目6に記載の組成物。
・(項目11)
上記特定のpHが、約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目6に記載の組成物。
・(項目12)
上記特定のpHが、約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目6に記載の組成物。
・(項目13)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目1に記載の組成物。
・(項目14)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目1に記載の組成物。
・(項目15)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目1に記載の組成物。
・(項目16)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目15に記載の組成物。
・(項目17)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目15に記載の組成物。
・(項目18)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目15に記載の組成物。
・(項目19)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目10に記載の組成物。
・(項目20)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目19に記載の組成物。
・(項目21)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目19に記載の組成物。
・(項目22)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目19に記載の組成物。
・(項目23)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目11に記載の組成物。
・(項目24)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目23に記載の組成物。
・(項目25)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目23に記載の組成物。
・(項目26)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目23に記載の組成物。
・(項目27)
上記組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤をさらに含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目12に記載の組成物。
・(項目28)
上記トレハロースが、体積あたりの重量で約9%の濃度で存在する、項目27に記載の組成物。
・(項目29)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目27に記載の組成物。
・(項目30)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目27に記載の組成物。
・(項目31)
上記IFN−βが、成熟ネイティブIFN−βまたはその生物学的に活性な改変体のアミノ酸配列を有するポリペプチドである、項目1に記載の組成物。
・(項目32)
上記IFN−βが、組換え的に生成される、項目31に記載の組成物。
・(項目33)
上記IFN−βが、グリコシル化されるか、または、グリコシル化されない、項目32に記載の組成物。
・(項目34)
上記IFN−βが、グリコシル化されていないヒトIFN−β(hIFN−β)またはその生物学的に活性なムテインである、項目33に記載の組成物。
・(項目35)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目34に記載の組成物。
・(項目36)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は、約1mM〜約10mMの濃度で存在する、グリシン、アスパラギン酸またはコハク酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝液を含む溶液であり、当該組成物は、約3.0〜約5.0のpHを有し、ここで、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目37)
上記IFN−βが、組換えヒトIFN−β(rhIFN−β)、またはその生物学的に活性なムテインである、項目36に記載の組成物。
・(項目38)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目37に記載の組成物。
・(項目39)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目38に記載の組成物。
・(項目40)
上記rhIFN−βが、0.01mg/ml〜約20.0mg/mlの濃度で存在する、項目36に記載の組成物。
・(項目41)
上記緩衝液はグリシンであり、当該グリシンは約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約3.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目42)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目41に記載の組成物。
・(項目43)
上記緩衝液はアスパラギン酸であり、当該アスパラギン酸は、約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約4.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目44)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目43に記載の組成物。
・(項目45)
上記緩衝液はコハク酸ナトリウムであり、当該コハク酸アトリウムは、約5mMの濃度で存在し、ここで、上記組成物は約5.0のpHを有する、項目36に記載の組成物。
・(項目46)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目45に記載の組成物。
・(項目47)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目36に記載の組成物。
・(項目48)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目36に記載の組成物。
・(項目49)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目41に記載の組成物。
・(項目50)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目41に記載の組成物。
・(項目51)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目43に記載の組成物。
・(項目52)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目43に記載の組成物。
・(項目53)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目45に記載の組成物。
・(項目54)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目45に記載の組成物。
・(項目55)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目42に記載の組成物。
・(項目56)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目42に記載の組成物。
・(項目57)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目44に記載の組成物。
・(項目58)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目44に記載の組成物。
・(項目59)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目46に記載の組成物。
・(項目60)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目46に記載の組成物。
・(項目61)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてグリシンを含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約3.0〜約4.0のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目62)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目61に記載の組成物。
・(項目63)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目62に記載の組成物。
・(項目64)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約3.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目63に記載の組成物。
・(項目65)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目61に記載の組成物。
・(項目66)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目61に記載の組成物。
・(項目67)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目61に記載の組成物。
・(項目68)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてアスパラギン酸を含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約3.5〜約4.5のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目69)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目68に記載の組成物。
・(項目70)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目69に記載の組成物。
・(項目71)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約4.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目68に記載の組成物。
・(項目72)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目68に記載の組成物。
・(項目73)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目68に記載の組成物。
・(項目74)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目68に記載の組成物。
・(項目75)
安定化されたHSA非含有薬学的組成物であって、当該組成物は以下:
低イオン強度処方物中に可溶化された、実質的に単量体のヒトインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性なムテイン、
を含み、ここで、当該低イオン強度処方物は緩衝液としてコハク酸ナトリウムを含む溶液であり、当該緩衝液は、約2mM〜約5mMの濃度で存在し、当該組成物は、約4.5〜約5.0のpHを有し、そして、当該処方物は、約40mMを越えないイオン強度を有する、組成物。
・(項目76)
上記rhIFN−βまたはその生物学的に活性なムテインが、グリコシル化されていない、項目75に記載の組成物。
・(項目77)
上記ムテインが、hIFN−βser17である、項目76に記載の組成物。
・(項目78)
上記緩衝液が、約5mMの濃度で存在し、上記pHが約5.0であり、そして、上記イオン強度が、約20mMを超えない、項目75に記載の組成物。
・(項目79)
上記組成物は液体形態または乾燥形態であり、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、項目75に記載の組成物。
・(項目80)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目75に記載の組成物。
・(項目81)
体積あたりの重量で約9%のトレハロースをさらに含む、項目75に記載の組成物。
・(項目82)
ヒト血清アルブミンの非存在下で、薬学的組成物中のインターフェロン−β(IFN−β)またはその生物学的に活性な改変体の溶解度を増加させる方法であって、当該方法は、当該組成物を低イオン強度処方物で調製する工程および当該IFN−βまたはその生物学的に活性な改変体を、当該組成物に組込む工程、を包含する方法であって、ここで、当該低イオン強度処方物は、特定のpHの±0.5単位の範囲内に当該組成物のpHを維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、方法。
・(項目83)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目82に記載の方法。
・(項目84)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目83に記載の方法。
・(項目85)
上記特定のpHが約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目84に記載の方法。
・(項目86)
上記特定のpHが約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目84に記載の方法。
・(項目87)
上記特定のpHが約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目84に記載の方法。
・(項目88)
上記組成物がさらに、当該組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤を含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目82に記載の方法。
・(項目89)
上記組成物の乾燥形態を調製する工程をさらに包含する、項目82に記載の方法であって、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、方法。
・(項目90)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、項目82に記載の方法。
・(項目91)
項目82の方法に従って生成された薬学的組成物。
・(項目92)
HSA非含有薬学的組成物を調製する方法であって、当該組成物は、実質的に単量体のインターフェロン−β(IFN−β)を含み、当該方法は、当該組成物を低イオン強度処方物で調製する工程、および、当該IFN−βまたはその生物学的に活性な改変体を、当該組成物に組込む工程を包含する、方法であって、ここで、当該低イオン強度処方物は、特定のpHの±0.5単位内に当該組成物のpHを維持するのに十分な量の緩衝液を含む溶液であり、ここで、当該特定のpHは、約3.0〜約5.0であり、当該処方物は、約60mMを越えないイオン強度を有する、方法。
・(項目93)
上記緩衝液が、約1mM〜約30mMの濃度で存在する、項目92に記載の方法。
・(項目94)
上記緩衝液が、約2mM〜約5mMの濃度で存在する、項目93に記載の方法。
・(項目95)
上記特定のpHが約3.0であり、かつ、上記緩衝液がグリシンである、項目94に記載の方法。
・(項目96)
上記特定のpHが約4.0であり、かつ、上記緩衝液がアスパラギン酸である、項目94に記載の方法。
・(項目97)
上記特定のpHが約5.0であり、かつ、上記緩衝液がコハク酸ナトリウムである、項目94に記載の方法。
・(項目98)
上記組成物がさらに、当該組成物を等張性にするのに十分な量の非イオン性等張剤を含み、ここで、当該非イオン性等張剤がトレハロースである、項目92に記載の方法。
・(項目99)
上記組成物の乾燥形態を調製する工程さらに包含する、項目92に記載の方法であって、ここで、当該乾燥形態が、凍結乾燥形態、風乾形態および噴霧乾燥形態からなる群から選択される、方法。
・(項目100)
上記組成物が、肺吸入によって被験体に送達されるのに適切な、水溶液もしくは非水溶液、水溶性懸濁液もしくは非水溶性懸濁液、または、乾燥粉末形態である、請求92に記載の方法。
・(項目101)
項目92の方法に従って生成された薬学的組成物。
・(項目102)
インターフェロン−β(IFN−β)を用いた治療に反応性の疾患の診断、予防または処置のための処方物であって、当該処方物が、項目1、36、61、68または75に記載の薬学的組成物を含む、処方物。
本発明は、インターフェロン−β(IFN−β)を含有する安定化された医薬組成物およびそれらを調製するための方法に関する。これらの組成物は、ヒト血清アルブミン(HSA)の不存在下で調製され、従ってこの医薬賦形剤を含まない。本明細書中においては、そのような組成物は、「HSA非含有」IFN−β医薬組成物という。本組成物は、低イオン強度処方物中に可溶化される、実質的に単量体のIFN−βを含有する。「低イオン強度」処方物とは、医薬組成物のpHを特定のpHの±0.5単位の範囲内に維持するために十分な量で緩衝液を含有し、そして約60mM以下のイオン強度を有する溶液を意味する。「イオン強度」とは、溶液に適用されるような標準の化学的定義を意味し、ここで、溶液のイオン強度は1/2Σcizi 2(ここでcは濃度であり、そしてzは電荷である)に相当する。緩衝液は、約1mM〜約30mM、好ましくは約2mM〜約25mM、より好ましくは約2mM〜約20mM、さらにより好ましくは約2mM〜約10mM、よりさらに好ましくは約2mM〜約5mMの濃度で、低イオン強度処方物中に存在する。従って、いくつかの実施形態において、低イオン強度処方物は、約2mM〜約10mM、約2mM〜約7mM,約2mM〜約5mM、約2mM、約3mM、約4mM、または約5mMの濃度で緩衝液を含有する。IFN−βが可溶化される低イオン強度処方物を調製するために使用され得る適切な緩衝液として、グリシン、アスパラギン酸、コハク酸ナトリウム、クエン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、グルタミン酸、ヒスチジン、イミダゾール、およびリン酸塩、好ましくは、グリシン、アスパラギン酸およびコハク酸ナトリウム、より好ましくはグリシンおよびアスパラギン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましくは、低イオン強度処方物は、約60mM以下、より好ましくは約40mM以下、さらにより好ましくは約20mM以下のイオン強度を保有する。いくつかの実施形態において、処方物のイオン強度は緩衝液の濃度によってのみ決定され、従って処方物は、そのイオン強度に寄与する、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、アンモニウム塩などのような、さらなるイオン種を有しない。
本発明は、IFN−β−1bの溶解特性および安定特性のより深い理解によってなされた。HSA非含有IFN−β−1bの処方物の好ましい特徴は、約pH3.0〜約pH5.0のpH範囲、および非常に低イオン強度の条件である。このpH範囲内の非常に低イオン強度条件の利用は、より高い単量体IFN−β−1b含有量およびより低い凝集IFN−β−1b種含有量を生じる。これらの条件は、処方物におけるHSAの使用なしに従来では成し得なかったIFN−β−1bの可溶性および安定性を提供する。これらはまた、単量体IFN−β−1bの最大含有量を有する処方物を提供する。
IFN−β−1bの可溶性を理解するために、広範な種々のpH、緩衝液型、およびイオン強度の条件の下で最初の実験を行った。IFN−β−1bの溶液(100mMグリシン溶液(pH3.0)中の約0.8mg/mlのIFN−β−1b)を、表1の緩衝液に対して透析した。結果を図1に示す。これらの結果は、IFN−β−1bの可溶性がpHおよびイオン強度に依存することを示す。pH3.0でのIFN−β−1bは、200mMまでのあらゆる濃度の塩化ナトリウムで可溶性のままであった。pH4.0の処方物については、塩化ナトリウム濃度が150mMに達する場合、IFN−β−1bはより低い可溶性になる。pH5.0の処方物については、IFN−β−1bは、その処方物が100mMのみの塩化ナトリウムを含む場合、より低い可溶性になる。まとめると、これらのデータは、IFN−β−1bはpH3.0の処方物において最も可溶性であり、pH4.0の処方物においてはより低い可溶性であり、そしてpH5.0では最も低い可溶性であることを示す。これらのデータはまた、処方物のイオン強度を(塩化ナトリウム濃度の増加によって)増加させることもまたIFN−β−1bの可溶性を低下させることを示す。
(実施例2:分析超遠心分離の実験)
可溶性実験は、溶液中にどのくらい多くのIFN−β−1bが存在するかを決定し得るが、タンパク質の凝集状態を決定するためには他の技術が必要とされる。タンパク質が所定の処方物において単量体であるかどうかを決定すること、および二量体、三量体などのようなより高次の形態で(存在する場合は)どのくらい多くのタンパク質が存在するかを決定することは、重要である。分析超遠心分離は、タンパク質の凝集状態を解明するための最も有力な技術の1つである(LiuおよびShire(1999)J.Pharm.Sci.88:1237−1241を参照のこと)。分析超遠心分離を使用して、いくつかのIFN−β−1b処方物の単量体含有量の特性を表すために、3つの実験を行った。これらの分析超遠心分離実験をそれぞれ、IFN−β−1bの異なる調製物を用いて行った。この場合、各々の実験は、共通の処方物(5mM グリシン(pH3.0))を包含した。しかし、これらの共通の処方物の各々は、バーセント単量体において微妙に変動した(図3では89.8%;図6では94.2%;図9では86.3%)。これらのIFN−β−1b処方物を調製するために使用された回収手順および精製手順は、IFN−β−1b分子のいくらかの凝集(これは本来、主として共有結合性)を生じる。従って、各実験について、5mM グリシン(pH3.0)の処方物は、各実験の開始時の処方物中の凝集量のベースラインとして役立つ。
pH3.0(緩衝剤として5mMグリシン)のIFN−β−1bのHSA非含有処方物およびpH4.0(緩衝剤として5mMアスパラギン酸)のIFN−β−1bのHSA非含有処方物を、9%のトレハロース(pH3.0およびpH4.0)または9%のスクロース(pH4.0)のいずれかを含んで、凍結乾燥した。次いで凍結乾燥された処方物を40℃で保存し、そしてそれらの安定性を8週間にわたって測定した。スクロースおよびトレハロースは、凍結乾燥される処方物において使用される代表的な安定化剤である。再構築される処方物が体液に等張性であるように、9%のレベルのこれらの試薬を使用する。処方物のイオン強度を、従ってIFN−β−1bの凝集量を最低限にするために、緩衝剤量を最低レベルに保った。従って、全ての緩衝剤は5mMの濃度であった。
タンパク質医薬の代表的な保存条件は5℃であるが、生産物に室温(25℃〜30℃)での安定性をもたらすことが望ましい。この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)または5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物を凍結乾燥した。再構成される処方物が体液と等張性であるように、9%トレハロースの濃度を使用した。処方物を5℃および30℃で保存し、そしてそれらの安定性を9ヶ月にわたって測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)分析の結果を、図14および図15に示す。これらの結果は、30℃でさえも、これらのIFN−β−1b処方物が9ヶ月の研究に渡って検出可能な変化を全く示さないことを示す。
pH3.0およびpH4.0でのIFN−β−1bのHSA非含有処方物の安定性をまた、溶液状態において試験した。処方物の組成は、実施例3において概説されたものと同じ(9%のトレハロース(pH3.0およびpH4.0)または9%のスクロース(pH4.0))であった。ここでもまた、処方物のイオン強度を、従ってIFN−β−1bの凝集量を最低限にするために、緩衝剤量を最低レベル(5mM)に保った。液体処方物を30℃で保存し、そしてそれらの安定性を9週間に渡って測定した。液体のタンパク質処方物についての代表的な保存条件は、5℃である。従って、30℃の保存は、IFN−β−1bの分解速度を増加させるために設計される加速温度条件を示唆する。図16(濃度測定)および図17(逆相HPLC分析)に示される結果は、9週間の研究に渡って処方物において検出可能な変化が全くないこと示す。これらの結果は、これらの条件下でのこれら処方物において、IFN−β−1bが研究の経過に渡って安定であることを示す。
この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む液体処方物、または9%のスクロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む液体処方物を、5℃の実時間保存条件下で試験した。処方物をバイアルに充填し、それらの安定性を9ヶ月に渡って測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)分析の結果を、それぞれ図18および図19に示す。これらの結果は、これらの処方物においてIFN−β−1bが9ヶ月のこの研究の間、安定であることを示す。
この実験において、9%のトレハロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物、または9%のスクロース(5mMグリシン(pH3)もしくは5mMアスパラギン酸(pH4))を含む処方物を調製し、そして液体としてバイアルに充填し、そして同じ処方物のバイアルを凍結乾燥した。これらの安定性を、しばしば所定のタンパク質の処方物の安定性の順位の予測となる、加速温度条件下で測定した。液体処方物を30℃で9週間保存し、そして凍結乾燥処方物を40℃で8週間保存した。濃度測定の結果を図20(液体)および図21(凍結乾燥物)に示す。これらの結果は、スクロースを含むpH3の処方物が濃度の明白な増加を示すことを示す。この濃度の明白な増加は、低pHでのスクロースの加水分解による、還元された糖の形成に起因して、このことが処方物の非酵素性の褐色化(すなわち、メイラード反応)を生じる。トレハロースは加水分解にさらに高い耐性であり、従ってトレハロースはこれらの処方物においてスクロース以上に好ましい(O’Brien(1996)Science 61:679−682を参照のこと)。
精製したIFN−β−1b(0.4%SDS、50mM酢酸緩衝液、pH5.5中での1.91mg/mlを1L)を5℃で保存した。保存の間、いくらかのSDSが沈殿する。この原料(477.5mg)の250mlを、229gのグアニジン塩酸と混合し(6M、総容量400ml)、そして電磁攪拌棒を使用して室温で15分間攪拌した。次いで、この6Mグアニジン塩酸/タンパク質の溶液をSartobran(登録商標)P Capsule(孔径0.45μm)を使用して濾過して、沈殿したSDSを除去した。280nmのUVによって決定したそのタンパク質濃度は、1.02mg/mlだった。このタンパク質収量は406mgまたは85%だった。
この実験において、5mMアスパラギン酸、5%マンニトールを含む液体処方物を、5℃の実時間保存条件の下で試験した。3つの別々の調製物(図中のPrepA、PrepBおよびPrepCと称される)を、HAS非含有のIFN−β−1bの単一ロットから調製し、そしてバイアルに充填した。それらのバイアルを5℃で保存し、そしてその処方物の安定性を6ヶ月に渡って測定した。濃度測定および逆相HPLC(RP−HPLC)の分析の結果を、それぞれ図22および図23に示す。結果は、6ヶ月間の研究に渡って、これらのIFN−β−1b処方物中には検出可能な変化が全く発生しなかったことを実証する。
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