KR0123456B1 - 프로바이오틱 균 - Google Patents

프로바이오틱 균

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KR0123456B1
KR0123456B1 KR1019920005793A KR920005793A KR0123456B1 KR 0123456 B1 KR0123456 B1 KR 0123456B1 KR 1019920005793 A KR1019920005793 A KR 1019920005793A KR 920005793 A KR920005793 A KR 920005793A KR 0123456 B1 KR0123456 B1 KR 0123456B1
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아넬리 링고드 마가렛
포터 필립
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에이치. 드로이
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Abstract

본 발명은 기탁번호 NCIMB 40371로 기탁된 엔테로코커스 파에큠(Enterococcus faecium)의 신규한 균주에 관한 것이다.
본 신규한 균주는 유효한 프로바오틱(probiotic) 특성을 가지며, 특히 환자의 과민성장 증후군의 증상들을 완화시키는데 효과적이다. 본 신규한 균주는 식품 제조에 사용될 수 있다.

Description

프로바이오틱 균
본 발명은 사람 및 동물의 건강과 안녕을 증진시키거나 유지하기에 유용한 이른바 프로바이오틱(probiotic)균 및 이를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의해서 인체의 위장계를 콜론화 하는데 있어서 또한 위장 질환, 특히 이른바 과민성 장 증후군(IBS)의 증상들을 완화시키는데 있어서 특히 유효한 능력을 발휘하는 엔테로코커스 패시움(Enterococcus Faecium) 박테리아의 신규한 균주(이하, PR88 균주라 칭한다)가 밝혀졌다. PR88 균주는 이른바 염증성 장 질환(IBO)과 같은 다른 심한 복부질환의 경우에도 마찬가지로 이롭다. 또한 PR88 균주의 유리한 특성들은 중한 복부술이나 다른 치료(예를들어 화학요법 또는 방사선요법)를 받은 결과 본래 위장기능에 이상이 생긴 환자들의 정상적인 위장기능의 회복을 촉진시킬 수 있다.
비록 질환 증세를 보이지는 않지만 위장질환에 걸리기 쉬운 개개인에게 균주를 투여함으로써 그들의 건강상태를 유지하거나 실제로 증진시키는데 도움을 줄 수 있다. 그러한 경우의 질환의 예가 여행자의 설사이며, 이는 여행으로 인한 스트레스에 의해 또는 여행자가 이전에 접하지 않은 병원성 미생물에 의한 감염에 의해 유발될 수 있다. 또한 PR88 균주는 동물, 특히 포유류 가축, 예를들어 돼지, 소, 말 및 애완동물에게 유효하게 투여할 수 있다.
PR88 균주의 샘플은 부다페스트 조약의 규정에 따라 1991년 2월 25일 애버딘에 소재하는 인더스트리알 앤드 마린 박테리아 리미타드의 내쇼날 콜렉션즈에 기탁번호 NCIMB 40371로 기탁되었다.
일반적으로 본 발명은, IBS를 앓고 있는 것으로 진단된 환자에게 1011개의 생균을 단일의 경우 경구투여량으로 투여하는 경우, 치료후 5일 이상 동안 상기환자로부터의 습윤변 g당 105이상의 엔테로코커스(Enterococcus)균의 변 배설율을 유지하고, 치료후 28일 내에, 바람직하게는 14일내에 상기환자의 IBS 증상의 하나 이상을 완화시키는 엔테로코커스 균을 제공한다. 본 발명의 바람직한 세균은 치료후 10일내에, 보다 바람직 하게는 7일내에 하나 이상의 IBS 중상을 완화시킬 수 있다. 또한 바람직한 세균은 치료후 10일 이상 동안 바람직한 변 배설율을 유지할 수 있다.
보다 일반적인 태양에 있어서, 본 발명은 IBS를 격고 있는 것으로 진단된 환자에게 각각 1010개의 생균을 함유하는 단일 경구 투여량을 14일(바람직하게는 단지 10일)에 걸쳐 계속적으로 매일 투여하는 경우, 상기 치료기간 동안 상기 환자로부터의 습윤변 g당 105이상 엔테로코커스 균의 변 배설율을 유지하고, 상기 치료기간 중에 상기 환자의 IBS 증상의 하나 이상을 완화시키는 엔테로코커스 균을 제공한다.
편의상, PR88 균주란 표현은 바로 전술한 두 단락에서 주어진 일반적인 정의에 포함된 어떠한 엔테로코커스 균주도 포함하는 것으로 이후 사용될 것이다.
본 발명의 한 태양은 신규한 PR88 균주 그 자체에 있다. 본 발명은 특히 IBS와 관련하여 유사하거나 보다 우수한 프로바이오틱 효력을 나타내는 PR88 균주의 돌연변이주 및 유도체를 포함한다. 또 다른 태양은 사람 또는 동물 치료용으로의 PR88 균주의 용도이다.
본 발명은 담체물질 중에 PR88 균주의 생균을 함유하는, 위장질환 중세를 보이는 환자에게 투여하기 위한 식용 조성물을 제공한다. 담체물질은 수성인 것이 바람직하다. 담체물질은 약제학적으로 허용될 수 있는 물질이어야 한다.
조성물은 보통 본 발명에 따른 특정 제형으로 수행한 임상실험에 기초하여, 예를들면 투여량 및 투여 횟수를 명기하는 것과 같은 환자에 대한 투여방식을 권고하는 지시사항을 기록하여 포장될 것이다.
본 발명의 또다른 태양은 사람 또는 동물에 투여하기 위한 조성물 제조용으로의 PR88 균주의 용도이다. 이러한 조성물은 예를들어, 환자에게 먹이거나 삽관법에 의해 투여가능한 약제학적으로 허용될 수 있는 담체매질중에 PR88 균주의 세균을 함유할 수 있다. 대안적으로, 동결건조된 PR88 생균을 예를들어 캡슐과 같은 고체 형태내에 분배시킬 수 있다.
본 발명은 또한 PR88 균주를 함유하는 발효 유제품, 예를 들어 요구르트와 같은 식용제품을 포함한다. 또한 콩과 같은 우유 대용품을 함유하는 요구르트형 조성물과 같은 비-유제품도 제공할 수 있다. 균주는 또한 마가린, 저지방 스프레드 또한 드레싱과 같은 식용 유화제의 수성상에 혼입될 수 있다.
전형적으로 조성물은 g당 약 103이상, 바람직하게는 약 106이상, 이상적으로는 109내지 약 1010개의 PR88 생균을 함유할 것이다.
PR88 균주는 상업적인 양의 세균을 제공하기 위해 전형적인 박테리아 발효조건하에서 생장시킴으로써 공업적으로 배양할 수 있다.
균주는 박테리아의 생장을 유도하지 않는 식용담체(예를들어, 물)중의 농축물로서 상업적으로 공굽될 수 있다. 또 다른 대안으로서, PR88 생균을 함유하는 동결건조된 조성물로 공급될 수 있다. 이러한 조성물은 식품 제조시에 적절한 식품에 첨가하여 프로바이오틱 제품을 제공할 수 있다. 후속공정에 있어서, 필요한 프로바이오틱 활성을 손실시키지 않도록 주의해야 한다.
PR88 균주(바람직하게는 동결건조된 형태)를 함유하는, 예를들어 젤라틴으로 만들어진 식용 캡슐은 예방 또는 치료용으로 유용한 제품 형태가 될 수 있다.
PR88 균주는 밀크를 발효시킬 수 있는 능력이 있으나, 이점에서 특히 효율적이지 못하다. PR88을 프로바이오틱 요구르트에 혼입시키는 경우, 예를들면 통상적인 요구르트 균주, 예를들어 락토바실러스(Lactobacillus)를 사용하여 요구르트를 생성시킨 다음, PR88 균을 첨가하는 것이 편리할 수 있다.
본 발명은 또한 사람의 음식물 또는 동물 사료의 프로바이오틱 첨가제로서의 PR88 균주의 용도에 관한 것이다.
PR88 균주는 일반적으로 본래의 생균의 형태로 사용될 것이나, 본 발명은 사균 배양물과 같은 PR88 균주의 비-생균 세포 및 PR88 균주에 의해 발현되는 유익한 인자를 함유하는 다른 조성물도 포함한다.
본 발명의 중요한 태양들은 다음과 같다.
1. 위장 질환 증세를 보이는 환자에 대한 투여 방식을 권고하는 지시사항이 기록되어 포장된, 균주NCIMB 40371의 생균을 함유하는 식용 조성물.
2. 이러한 조성물을 함유하는 IBS 증상을 보이는 환자를 위한 조절식이.
3. NCIMB 40371 균주의 생균을 함유하는 식용 조성물을, 환자의 위장관에 상기 균주의 집단이 확립 및/ 또는 유지되기에 충분한 양으로 경구투여함으로써 환자의 위장 질환, 특히 IBS의 증상을 완화시키는 방법.
4. NCIMB 40371 균주의 생균을 함유하는 발효 유제품을 반복투여함으로써 환자의 IBS 증상을 완화시키는 방법.
[과민성 장 증후군(IBS)]
IBS를 겪고 있는 것으로 진단된 개개인들이 위장병 연구가들이 진찰한 환자중 매우 큰 비율을 차지한다해도(20~50%), 진단을 확인할 간단한 테스트는 없다.
그러나, 그 질환과 가장 흔게 관련된 증상들은 다음과 같다.
1. 장 운동에 위해 경감되는 복통
2. 고통을 수반할 설사
3. 통증을 수반한 잦은 횟수의 배변
4. 복부팽창
5. 대변중 점액
6. 불완전한 배설감(참조 : Manning et al, 1978)
상기 증상들을 설명하는 다른 유기적 질환이 밝혀지지 않는 경우, 보통 IBS로 진단된다. 위에 열거한 인지된 결장성 증상뿐만 아니라, 질병과 관련하여 추가적인 결장성 이외의 증상이 있을 수 있으며, 이에는 만성두통 또는 편두통 및 관절의 부종과 통증이 포함된다.(참조 : Tilbe Sullivan, 1990 : Waston et al, 1978)
임상의에 의해 IBS 경우로 진단된 개개인들은 단지 '빙산의 일각'이 수 있다. 영국, 미국 및 덴마크에서의 전염병학 조사에 의하면 외관상 건강한 사람들중 각각 14%, 17% 및 15% 지난해 동안 전형적인 6가지 IBS 증상 중 3가지 이상과 관련된 하복통을 6번 이상 경험하였음을 보인다[참조 : Drossman et al(1982), Krag(1985), Thomson and Heaton(1980)]. 따라서 IBS가 있는 사람들중 소수만이(아마도 보다 심한 중상의 경우의 사람 플러스 모든 가능한 경우에 의학적 충고를 구하는 경향이 있는 사람) 문제를 갖고 의사를 찾는다. 고통을 겪는 사람들중 대부분은 이를 참거나 집에 갖추고 있는 치료법을 시도하지만, 이중 대부분이 근거가 없는 것이고, 아마도 소용이 없는 것이다.
[IBS 증상의 원인]
IBS를 겪는 사람들은 상부 및 하부 장기의 자동력에 장애가 있으며 이는 설사 및/또는 변비와 통증을 유발할 수 있다. 복부의 장기 기능은 장내 조절 장애에 기인할 수 있다. 만성두통 및 편두통과 같은 결정성외의 증후의 발생은 전신에 작용하는 시약이 또한 포함될 수 있음을 의미한다.[참조 : Watson et al 1978].
프로스타그란딘 E2(PGE)가 IBS의 설사증상에 있어서 장내 조절자로 작용할 수 있는 것으로 제안되었다. 외인성 PGE는 장내 상피에 대하여 잠재적인 분비효과를 나타내며, 경구 투여, 공장내 투여 또는 비경구적 투여에 따라 인체에서 다량의 물설사를 일으킬 수 있다. PGE는 또한 장내 자동력에 영향을 준다. PGE는 소장에서 국부적으로 합성되며, 그 합성/방출은 일반적으로 호르몬 및 중성 조절하에 이루어진다. PGE의 비정상적인 방출은 명백하게 해로운 중상을 일으키며, IBS-설사가 있는 사람들은 흔히 정상의 PGE 농도 보다 높은 강도를 갖는다[참조 : Rask-Madsen Bukhave, 1985]. PGE의 방출을 야기할 수 있는 한가지 조건은 음식 불내성(intolerance)이다. 죤 등(1982)은 특정 음식이 14/21의 환자에서 IBS의 증상을 일으켰고 이는 직장의 PGE의 증가된 농도와 관계가 있다고 보고하고 있다.
많은 환자들은 한차례의 위장염, 복부나 요부 수술 또는 항생제의 진행과 같은 명확한 사건에 대한IBS의 시작 시기를 추정할 수 있다. 자궁 절제를 받은 여성들은, 이들에게 수술에 따라 메트로니다졸이 주어진 경우, 수술후 IBS 증상이 훨씬 더 진행될 가능성 높다. 이는 장기 균상이 방해를 받으면, 환자를 더욱 IBS에 걸리기 쉽게 만드는 새로운 장기 생태계가 우세해질 수 있음을 시사한다[참조 : Hunter and Jones, 1985]. 지금까지 미확인된 병원균 또는 장착생 대장균으로 인한 만성 감염이 일부 환자의 IBS 및 염증성 장질환의 과정으로서 게안되었으나, 또다른 가능성으로는, 일반적으로 해는 없지만 특정 음식물을 대사하여 PGE 방출을 야기할 수 있는 중간체를 생성시키는 박테리아에 의해 스트레스 받은 장기가 콜론화될 수 있다.
프로바이오틱 요법이 IBS 환자에게 유익할 수 있으나, 적합한 박테리아 균주인지를 확인하는 것이 필요하다. 프로바오틱의 작용 방식은 현재 잘 밝혀져 있지 않다. 다음과 같은 3가지 변수가 중요한 듯하다.
1. 균주는 천연성 장내 균주이어야 하며 비병원성 및 비독성이어야 한다.
2. 환자에게 다수의 생균 세포를 제공하기 위해 적합하고 안전한 전달 시스템을 이용할 수 있어야 한다.
3. 균주는 장기 환경하에서 생존할 수 있고 대사할 수 있어야 한다. 예를들어 낮은 pH 및 유기산에 대해 저항력이 있어야 한다.
[방법]
[균주 및 성장 배지]
PR88 균주는 스트렙토코커스(엔테로코커스) 패시움(Streptococcus(Enterococcus) faecium)으로 동정된 천연적으로 생성되는 그램 양성균이다. 균주의 API20S 코드는 5357 511(매우 우수한 동정성의 엔테로코커스 패시움)이고, 균주는 아세트산 탈륨-테트라졸륨 글루코스 한천상에서 성장하여 백색 콜로니를 생성시킨다.
PR88은 글루코스와 같은 당을 발효시켜 산을 생성시킴으로써 pH를 약 4.5로 낮출 것이고, 밀크 배지를 37℃에서 19-24시간 후에 요구르트화하지만, 본 연구에서 사용된 요구르트는 48시간 동안 배양시켰다(밀크-불내성 환자는 48시간이 아닌 24시간 요구르트에 반응하는 것으로 밝혀졌다). 요구르트중 PR88의 수는 보통 g당 108-109개 이었고, pH는 약 4.6이었다.
PR88은 맹장내 접종의 경우 500ml 분량의 GYSM*에서, 경구 접종의 경우 100ml 분량의 DS*에서 배양되었다.
*GYSM-리터 당 10g의 글루코스, 3g의 이스트 추출물(옥소이드 L21) 및 100g의 밀크 분말(옥소이드 L31)
*DS-리터 당 10g의 글루코스 및 100g의 밀크 분말(옥소이드 L31)
GYSM세트와 요구르트의 배치(별개의 포트의 DS 세트)를 이들이 PR88의 순수한 배양물임을 확인하기위해 혈액 한천상에 플레이팅시키고 플레이트를 37℃에서 호기적으로 또한 혐기적으로 배양시킴으로써 체크하였다.
[변 샘플 검사]
환자로부터 변 샘플을 요구르트 치료 개시 전과 시행중에 매주 검사하였다. 대변 샘플을 먼저 이상물(알, 낭포, 기생충, 고름, 적혈구, 점액 등)에 대해 현미경으로 검사한 다음, 다른 종류의 박테리아의 변 농도를 측정하기 위해 마일즈(Miles)와 마이스라(Misra, 1938)의 방법으로 산정하였다. 다른 종류의 박테리아를 다른 선택 배지상에서 산정하고 플레이트를 37℃에 호기적으로 또는 혐기적으로 배양시킴으로써 산정하였다.
이로부터 엔테로코커스 패시움, 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로박테리아, 혐기성균 및 이스트의 변 g당 생균수를 측정할 수 있었다. 필요한 경우 현미경 및 생화학적 텍스트로 예비적인 동정을 확인하였다.
[시험대상]
종래의 통상적인 치료에 반응을 나타내지 않는 만성적 IBS가 있는 17명의 환자를 선택하여 이들의 임상적인 상태를 검사하였다. 9명은 다량 설사(HVD)의 경우이고 나머지 8명은 간헐적으로 설사를 하거나 다른 IBS 증상이 있었다.(표 1)
HVD 환자들의 매일 평균 대변량을 치료전과 후에(3일 내지 4일에 걸쳐) 측정하였다. 모든환자들의 상태 점수를 하베이와 브래드쇼(Harvey and Bradshaw, 1980)의 간단한 지수방법에 의해 치료전 및 후에 평가하였다. 12명의 환자에게 PR88 배양균을 맹장내 삽관법에 의해 처음 투여한 다음, 이들의 장내 PR88 농도를 매일 요구르트에 의해 유지시켰다. 5명의 환자는 단지 요구르트를 마시는 치료만 행하였다(참조 : 표 1). 이후에 각 개개인들은 그들이 향상된 건강을 유지하기에 적절한 회수가 어느정도라고 생각되는 때에 이를때까지 요구르트 소비를 감소시켰다(2일 또는 3일마다 1병).
시행이 끝날 때쯤, 환자들은 4개월-2.5년의 다양한 기간동안 PR88로 치료받았다.
[결과]
[일반 세균학]
혐기성균/호기성균 비에 의해 측정된 것으로서 건강한 개개인의 변의 세균수는매일 상당히 변화할 수 있지만, 표준 방법으로 처리된 변 샘플에 대한 정상 범위를 계산하는 것이 가능하다.
IBS환자들의 변의 세균수는 비정상적인 혐기성균/호기성균 비가 건강한 사람보다 높은 수준이나, 프로바이오틱 치료 후에는 정상 범위의 비를 나타내었다. 그러나, 비정상적인 비율은 정상보다 높거나 낮을 수 있으며, 많은 IBS 환자에게서 정상일 때와 설사로 쇠약해진 때에 비슷한 비율이 얻어졌다. 따라서 몇몇 IBS환자들이 혐기성균/호기성균의 조비율에 의해 측정된 바와 같은 비정상적인 대변균상을 가질 수 있다하더라도 측징적인 IBS 측성이 없는 것으로 결론 지을 수 있다(호기성 또는 혐기성 그룹내의 불균형이 이려한 방법에 의해 나타나지 않았을 것이다).
IBS 환자들중 아무도 치료전 그들의 대변에서 검출가능한 수준의 엔테로코커스 패시움을 갖고 있지 않았다. 그러나 많은 건강한 사람들도 엔테로코커스 패시움을 가지고 있는 것으로 나타나지 않는다. 시행에 포함된 17명의 환자 모두에 대한 요구르트 치료의 효과가 표 2에 요약되어 있다. 치료는 9명의 HVD 환자중 7명, 그리고 8명의 다른 환자중 5명에게서 성공적이었다. HVD 그룹(환자 8 및 9)중 2명의 실패자는 요구르트에 대해 역으로 반응했다. 이들은 일반적으로 낙종 식품에 대해 불내성이며 요구르트화 공정에 의해 변화되지 않은 밀크내의 몇몇 요인에 의해 영향을 받았음이 명백하였다.
치료전과 치료후에 환자(1)-(7)의 매일 평균 대변량이 표 3에 제시되어 있다. 치료전에는 대변량이 많은 반면, 치료후에는 정상 범위로 돌아간다.
다른 IBS증상의 평가는 필연적으로 대변량의 측정보다 더 주관적이지만, '전' 및 '후'의 각 환자로부터 '증상 지수'(하베이와 브래드쇼의 방법, 1980)를 얻는 것이 가능하였다(참조 : 표 4 및 5). PR88균주를 사용한 치료로 12명의 성공적인 환자에 있어서 IBS와 관련된 복통, 편두통형 두통 및 관절통이 감소되었고, 환자(2)를 제외하고는 PR88 치료를 그치는 경우 이러한 증상들이 다시 나타났다.
[논의]
일반인들은 요구르트를 '건강식품'으로 생각하고 있으나, 발효 유제품의 유익한 특성에 대한 과학적 근거는 오히려 빈약하다. 이에 대한 한가지 이유는 시판 요구르트 제조에 사용되는 박테리아의 균주(럭토바실러스 불가리커스(Latobacillus bulgaricus) 및 스트렙토코커스 터모필러스(Streptococcus thermophilus) 및 기타 발효 유제품이 시험관 내에서의 신속한 성장 및 좋은맛의 식품을 생성시키는 능력을 위하여 선택되었기 때문이다. 이러한 균주들은 생체내에서 생존하는 능력을 대부분 상실하므로, 통상적인 시판 요구르트가 가지는 프로바이오틱 효과는 오히려 없을 것이다. 그러나, 엔테로코커스 PR88은 장 세포에 부착하는 능력을 가지고 있어서 장내 환경에서 생존한다. PR88은 시판용 배지보다 밀크를 훨씬 느리게 요구르트화 하지만 소화관내에서 생존하고 증식할 수 있다. 환자들에 대한초기의 실험은 삽관 후 PR88이 큰 장내 개체군을 여러주 동안 이식 및 유지할 수 있음을 보여주었다. 또한 이후의 실험은 섭취한 요구르트가 장내에 다수의 균주가 존재하게 하는 결과를 생기게 할 수 있음을 보여주었고, 시행중에 환자들은 보통 대변 g당 106-109의 PR88 농도를 나타내었다. PR88을 사용한 프로바이오틱 요법은 IBS의 증상, 특히 IBS와 관련된 설사를 완화시키는데 매우 효과적이다. 이 요법은 프로바이오틱 치료전 및 후에 환자의 매일 평균 대변량을 측정하였고, PR88의 효과를 명백히 중명하였다. 설사 증상이 있는 IBS 환자 7명중 5명의 경우 매일 평균 대변량이 프로바이오틱 요법에 의해 정상적인 수준까지 낮아졌다. 2명의 '실패자'는 모두 우유에 대한 불내성이 있으며, 또한 낙농 요구르트에 대하여 역으로 반응하였다. 간헐적으로 설사하는 3명의 환자도 요구르트 치료에 잘 반응했으며 설사하지 않은 IBS가 있는 2명 개인도 그러했다.복통, 편두통형 및 관절통과 관절의 부종같은 IBS의 다른 증상도 또한 프로바이오틱 요법에 의해 경감될 수 있다(참조 : 표 4).
(모두는 아니지만) 많은 IBS 환자들에게 그들의 질환을 신속히 개선시키기 위한 시도로 맹장내 관에의해 PR88을 초기에 투여하였다. 맹장내 삽관법은 위를 우회하여 PR88이 하부장으로 직접 전달될 수 있게 한다. 대부분의 환자들이 요구르트 섭취 치료만으로 성공적으로 반응하는 것으로 밝혀졌으므로, 삽관법은 중단하였다.
본 발명자는 요구르트가 PR88을 투여하는 안전하고 효과적인 수단임을 알게 되었다. 생균 수는 약 108/ml이었으며, 따라서 하나의 요구르트는 1010개의 박테리아를 함유하였다. 요구르트의 pH는 약 4.5이었으며, 이는 오염 위험을 감소시켰다. 살모넬라 및 리스테리아 같은 병원균은 낮은 pH에서 생존할수 있다.PR88은 산성요구르트 환경하에서 잘 생존 하였고, 요구르트-배양 박테리아는 장기를 콜론화 하기에 적합한 대사 상태로 존재하였다.
본 실행에 포함된 IBS를 겪고 있는 환자들은 모든 통상적인 다른 유형의 치료가 실패한 심각한 만성의 경우이다. 그들중 대부분이 10-20년 동안 IBS를 겪었으며, 따라서 본 테스트 기간중에 자연적으로 회복될 가능성이 매우 적어 보였다. 마찬가지로 IBS 증상이 심리적인 요인에 의해 영향을 받을 수 있으나 이전의 치료 유형은 이들 환자들에게 '심리적 치료'를 유도하지 못했다. PR88 요법은 장기간에 테스트 되었고 IBS 환자들에게 잘 이해되었으며, 질병이 향상되었고 생활의 질이 좋아졌다.
[실시예 1 ]
PR88균주 및 PR88 균주와 동일한 생화학적 특성 및 배양 특성을 가지는 엔테로코커스 패시움(Enterococcus faecium)의 제2균주(PR192로 확인됨)를 1×10 개의 PR88과 1×10 개의 PR192를 포함하는 단일 투여량으로 IBS를 겪고 있는 환자들에게 동시에 투여하면, PR88의 균주의 대변 배설은 치료후 50일에 걸치는 동안 습윤중량 g당 1×10 의 과량으로 지속되는 반면 PR192의 배설은 치료후 5일 미만 동안 동일한 수준으로 지속되었다. 또한 환자는 최소한 부분적으로 차도가 있다는 것을 시사하는 IBS 증상의 경감을 경험하게 되었으며, 이는 치료후 7일째 시작되어 50일 이상 동안 지속되었다.
[실시예 2]
IBS를 겪고 있는 환자에게 1×10 개의 엔테로코커스 패시움 PR88의 투여량을 14일 동안 계속해서 매일 경구투여하면, 치료기간동안 대변을 매일 배설하게 된다. 이는 질병에 최소한 부분적으로 차도가 있다는 것을 시사하는 IBS 증상의 완화를 수반하였다.
[실시예 3]
IBS를 겪고 있는 환자에게 엔테로코커스 패시움 PR192(실시예 1참조)1×10 0의 투여량을 7일 동안 매일 계속해서 경구투여하면, 세균의 대변 배설이 습윤중량 g당 1×10 의 과량으로 이루어지지만, 병의 차도를 시사하는 IBS 증상의 어떠한 개선도 이루어지지 않았다. PR192를 사용한 치료는 환자의 상태가 계속해서 악화되기 때문에 중단하였다. PR88로의 치료로 대체한 결과 유익한 반응이 얻어 졌다.
[실시예 4]
PR88과 동일한 생화학적 및 배양특성을 가지는 자연적으로 생기는 엔테로코커스 패시움의 균주를 가지며 균주 대변 배설율이 1일당 1×10 의 과량 환자가 IBS 증상을 나타내었다. 엔테로코커스 패시움 PR88의 매일 경구투여량 1×10 을 14일 동안 투여 하면 균주 PR88의 매일 대변 배설은 g당 1×10 의 과량의세균의 수준이며 최소한 부분적으로 차도가 있다는 것을 시사하는 증상의 개선이 이루어졌다.
이러한 실시예들의 결과는 최소한 부분적인 차도를 시사하는 IBS 증상의 경감면에서, 자연적으로 생기든지 의약적으로 투여되든지간에 엔테로코커스 패시움의 다른 균주는 유효하지 못하며, 엔테로코커스 패시움 균주 PR88이 유일하게 이점을 제공한다는 것을 보여준다.
[실시예 5]
엔테로코커스 패시움 균주 PR88을 액체 질소하에 동결된 바이알에 유지시켰다.상업적인규모의 생산을 위한 접종균을 가수분해된 콩 단백질, 이스트 추출물, 글루코스 및 완충염(예 : 인산수소칼륨 및 인산수소이나트륨) 및 무기물원(예 : 황산 마그네슘)으로 구성되는 배지중에서 동결된 바이알로부터 번식시켰다.
상업적인 규모의 발효를 위해, 하나 이상의 질소원(예 : 비지방 건조밀크, 가수분해된 콩 단백질, 옥수수 침지액 및 이스트 추출물)으로 구성되는 배지는 탄소 및 에너지원(예 : 글루코스 또는 락토스)과 함께 사용된다. 무기물원(예 : 황산 마그네슘)은 카나제 반응을 위한 요건을 충족시키기 위해 포함된다. 완충염(예 : 인산수소칼륨 및 인산수소이나트륨)은 산 손상을 방지하고 생균 세포 회복수를 향상시키기 위해 포함된다. 성분들을 물에서 균일하게 혼합하고 가압 발효 용기내에서 멸균시킨다. 용기는 온도 및 pH를 감지하고 조절하기위한 무균성 장치를 갖추고 있다. 탄소원이 소모된 후 즉시 또는 완전히 소모되기 바로전에 용기를 냉장온도로 냉각시킨 후, 원심 분리 또는 한외여과에 의해 세포를 수확한다.
차가운 세포 농축물울 멸균유, 락토스 또는 슈크로즈 용액, 글리세롤 또는 글루탐산 나트륨과 같은 냉동보호제를 가한 후 동결시키거나 트레이에서 얇은 층으로서동결시키고 본 기술분야에서 실행되는 바와 같이 동결건좃킬수 있다.
전형적인 발효에서는 비지방 건조 밀크 1%, 이스트 추출물 1%, 락토스 또는 글루코스 2-3%, 황산마그네슘 0.1% 및 인산나트륨과 인산칼륨의 혼합물 0.9%로 구성된 배지가 사용된다. 멸균된 배지의 초기 pH는 6.3-6.6이다. 보온은 37℃에서 이루어진다. pH상태는 5.8로 고정시킨다. 14-15시간 후 원심 분리에 의해 세포를 수거하여 10배 농축물울 얻는다. 동결건조 전에 밀크와 락토스의 냉동 부호 혼합물을 농축물에 가한다. 세포 분말 g당 1.5×10 의 콜로니 형성 단위가 얻어진다.
[실시예 6]
실시예 5에따라 세포 분말로서 제조된 엔테로코커스 패시움 균주 PR88을 제품 100g당 약 10 개의 PR88 생균을 제공하기에 충분한 양으로 통상적인 발효 유제품, 예를들어 요구르트에 간단히 혼합함으로써 가한다. 프로바이오틱 이점은 제품의 정상적인 소비 수준과 일치하게 규칙적으로 제품을 섭취하는 사람이 얻게된다.
[실시예 7]
엔테로코커스 패시움 균주 PR88을 제품 100ml당 약 109개의 PR88 생균을 제공하기에 충분한 양으로 음료수 제품에 가한다. 이 음료는 원칙적으로 수성이나, 단백질 예를들어 카데인 또는 콩과 함께 무기물 및 전해질을 함유할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 프로바이오틱 균, 특히 균주 PR88은 순수한 배지로서의 식품, 약제 및 예방제에 사용될 것이다.

Claims (24)

  1. NCIMB 40371 균주 및 이의 IBS-완화 돌연변이체 및 유도체로 이루어진 군 중에서 선택되는 엔테로코커스 패시움 균.
  2. 제1항에 있어서, 생균형태로 존재하는 균.
  3. 제1항에 있어서, 동결 건조된 형태로 존제하는 균.
  4. 담체물질 중에 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따른 균을 함유하는 식용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 발효유제품인 식용 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 스프레드 또는 드레싱인 식용 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 음료수인 식용 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따르는 균을 함유하는 식용 캡슐.
  9. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따르는 균을 조성물 g당 약 103개 이상의 세균을 제공하기에 충분한 양으로 식용물질에 가하는 단계를 포함하는 조성물의 제조방법.
  10. 제4항에 있어서, 위장질환 증세를 보이는 환자에 대한 투여 방식을 권고하는 지시사항을 기록하여 포장된 식용 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 담체물질이 수성인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 발효 유제품인 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 삽관법으로 투여하기에 적합한 조성물.
  14. 제10항에 있어서, NCIMB 40371 세균을 동결건조된 형태로 함유하는 조성물.
  15. 제10항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 질환이 IBS인 조성물.
  16. 제4항 또는 제10항에 있어서, g당 균 약 103개 이상을 함유하는 조성물.
  17. 제4항 또는 제10항에 있어서, g당 균 약 106개 이상을 함유하는 조성물.
  18. 제4항 또는 제10항에 있어서, g당 균 약 109내지 약 1010개를 함유하는 조성물.
  19. 제4항 또는 제10항에 따르는 조성물을 함유하는 IBS 증상을 보이는 환자를 위한 조절식이.
  20. 제1항에 있어서, 엔터로코커스 패시움 NCIMB 40371 균주.
  21. 제1항에 따르는 균의 사균 배양물을 함유하는 조성물.
  22. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 따르는 균을 함유하는 동물 사료.
  23. 제10항 내지 제14항중 어느 한항에 있어서, 위장 질환이 여행자 설사인 조성물.
  24. 제4항 또는 제10항에 있어서, 동물에게 투여하기 위한 조성물.
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