JPH05252934A - 親生物 - Google Patents

親生物

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JPH05252934A
JPH05252934A JP4115377A JP11537792A JPH05252934A JP H05252934 A JPH05252934 A JP H05252934A JP 4115377 A JP4115377 A JP 4115377A JP 11537792 A JP11537792 A JP 11537792A JP H05252934 A JPH05252934 A JP H05252934A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、エンテロコッカス生物体に関す
る。 【構成】 ＮＣＩＭＢ４０３７１として寄託されたエン
テロコッカス・フェシウムの新規な菌株はヒトの患者に
おいて過敏性腸症候群の症状を軽減させるのに特に有効
である。その新規な菌株はヒトの食品の製造において用
いられる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、いわゆる「親生物（ｐ
ｒｏｂｉｏｔｉｃ）」生物体に関し、そして前記生物体
を含有する、ヒト及び動物の健康及び一般的な満足な状
態を促進し又は維持するために有用な組成物に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、本発明
により、ヒトの胃腸系統にコロニーを作り、いわゆる過
敏性胃腸病、特にいわゆる「過敏性腸症候群（ＩＢ
Ｓ）」の症状を軽減することに特別な都合の良い能力を
示すエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏ
ｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）細菌の新規な菌株（以下、
菌株ＰＲ８８という）を見出だした。菌株ＰＲ８８は、
いわゆる「炎症性腸病（ＩＢＤ）」のような他の深刻な
腹部の病気の場合に同様な利点を与える。その、菌株Ｐ
Ｒ８８の有利な特性は又、ヒトの本来の胃腸機能がアン
バランスを生じさせた、過酷な腹部の手術又は他の治療
（化学療法又は放射線療法のような）を受けたヒトの患
者において本来の胃腸機能の再確立も促進する。
【０００３】病気の症状を示さないが、それにもかかわ
らず胃腸病にかかりやすいヒトに前記菌株を投与するこ
とはそのヒトの健康状態を維持させ又は実に増大させ
る。そのような時折の病気は、旅行のストレス又は、旅
行者による以前遭遇したことのない病原微生物の感染に
よって引き起こされ得る「旅行者下痢」である。
【０００４】さらに、菌株ＰＲ８８は動物、特に豚、畜
牛、馬及び家庭のペットのような家畜哺乳動物に有利に
投与される。
【０００５】菌株ＰＲ８８の試料は、ブタペスト協定の
規定により、１９９１年２月２５日にナショナル コレ
クションズ オブ インダストリアル アンド マリー
ンバクテリア リミテッド［（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏ
ｌｌｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｎ
ｄ Ｍａｒｉｎｅ Ｂａｃｔｅｒｉａ Ｌｉｍｉｔｅ
ｄ）、アバディーン］に受託番号ＮＣＩＭＢ４０３７１
で寄託した。
【０００６】
【課題を解決するための手段】より一般的には、本発明
は、ＩＢＳにかかっていると診断されたヒトの患者に一
回経口用量として１０１１の生存能力のあるエンテロコ
ッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）生物体を投与する
場合、５日より長い治療後期間、前記患者の液便（ｗｅ
ｔ ｆａｅｃｅｓ）ｇ当り少なくとも１０５のエンテロ
コッカス生物体の便中排出割合を維持し、治療後２８日
以内、好ましくは１４日以内に前記患者のＩＢＳの１つ
以上の症状を軽減させる、エンテロコッカス生物体を与
える。好ましい本発明の生物体は、治療後１０日以内、
より好ましくは７日以内に前記患者のＩＢＳの１つ以上
の症状を軽減させることができる。好ましい生物体は治
療後１０日より長い間、所望の便中排出割合を維持する
ことができる。
【０００７】さらに一般的な実施態様では、本発明は、
ＩＢＳにかかっていると診断されたヒトの患者に、１４
日連続期間（好ましくは１０日間のみ）にわたり一日経
口用量として各１０１０の、生存能力のあるエンテロコ
ッカス生物体を投与する場合、前記治療期間中、前記患
者の液便ｇ当り少なくとも１０５のエンテロコッカス生
物体の便中排出割合を維持し、前記治療期間に前記患者
のＩＢＳの１つ以上の症状を軽減させる、エンテロコッ
カス生物体を与える。
【０００８】便宜的に、以下では「菌株ＰＲ８８」とい
う表現を、すぐ前の２つのパラグラフに与えられた一般
的な定義により包含されたすべてのエンテロコッカス菌
株を含むように用いる。
【０００９】本発明の１つの態様は、新規な菌株ＰＲ８
８それ自体に存する。本発明は、同様の又はそれより大
きい親生物効力、とくにＩＢＳに関する効力を示す、菌
株ＰＲ８８の変異体及び誘導体にも及ぶ。
【００１０】他の態様は、ヒト又は動物の治療における
菌株ＰＲ８８の使用である。
【００１１】本発明は、担体物質中に菌株ＰＲ８８の生
存能力を有する生物体を含む、胃腸病の症状を示すヒト
患者に投与するための食用組成物を与える。好ましく
は、その担体物質は水性である。その担体物質は医学的
に容認できるべきものである。
【００１２】その組成物は通常、本発明による特定の処
方を用いて行った臨床試験に基づいた、患者に対する投
与の形式を推奨する、例えば、用量および投与頻度を特
定する使用説明書とともに一括されている。
【００１３】本発明の他の態様は、ヒト又は動物への投
与用の組成物の製造における菌株ＰＲ８８の使用であ
る。そのような組成物を、例えば、患者に食させる又は
挿管により投与することができる、医学的に容認できる
担体媒体物質中に菌株ＰＲ８８生物体を含むことができ
る。その代わりとして、凍結乾燥された生存能力を有す
るＰＲ８８を固体状態で、例えばカプセルとして調剤す
ることができる。
【００１４】本発明は、菌株ＰＲ８８を含有する発酵乳
製品、例えばヨーグルトのような食品も包含する。大豆
のような乳置換物質を含有するヨーグルト様組成物のよ
うな非乳系製品も提供される。その菌株を、マーガリ
ン、低脂肪スプレッド又はドレッシングのような食用エ
マルジョンの水性相に混合することもできる。
【００１５】一般的に、その組成物は、ｇ当り少なくと
も約１０３、好ましくは、少なくとも１０６、そして理
想的には約１０９乃至約１０１０の、生存能力を有する
ＰＲ８８生物体を含有する。
【００１６】菌株ＰＲ８８は、典型的な細菌発酵条件下
で増殖させることによって工業的に培養し、生物体の工
業量を提供することができる。
【００１７】前記菌株は、細菌の増殖を誘導しない食用
担体（例えば水）中の濃縮物として商業的に供給され得
る。他の代替組成物は、生存能力を有するＰＲ８８生物
体を含有する凍結乾燥組成物である。そのような組成物
を食料品の製造中に、適する食料品に添加し、親生物製
品を供給することができる。その食料品の次の処理によ
り所望の親生物活性が失なわれないように注意しなけれ
ばならない。
【００１８】菌株ＰＲ８８（好ましくは、凍結乾燥され
た形態の）を含有して、例えば、ゼラチンから製造され
た食用カプセルは、予防的用途および治療的用途に有用
な製品形態である。
【００１９】ＰＲ８８は乳を発酵し得るが、この点に関
して特に有効ではない。ＰＲ８８が親生物ヨーグルトに
混合される場合、例えば従来のヨーグルト菌株、例えば
ラクトバシルス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）を用い
てヨーグルトを生成し、その後にＰＲ８８生物体を添加
するのが便利である。
【００２０】本発明は、人間用食品又は動物飼料中の親
生物添加剤として菌株ＰＲ８８を用いることにも及ぶ。
【００２１】菌株ＰＲ８８は一般に、損なわれていない
生存能力を有する細胞の形態で用いられることを構想す
るが、本発明は、死菌培養菌及び、菌株ＰＲ８８によっ
て発現された有益な要素を含有する他の組成物のよう
な、菌株ＰＲ８８の生存能力を有しない細胞にも及ぶ。
【００２２】本発明の重要な態様は、 １．胃腸病症状を示すヒトの患者に対する投与の形式を
推奨する使用説明書とともに一括された、菌株ＮＣＩＭ
Ｂ４０３７１の生存能力を有する生物体を含む食用組成
物、 ２．そのような組成物を含有する、ＩＢＳの症状を示す
ヒト患者様の調整された治療食、 ３．菌株ＮＣＩＭＢ４０３７１の生存能力を有する生物
体を含む食用組成物の経口投与によって、ヒトの患者に
おける胃腸病、特にＩＢＳの症状を軽減する方法であっ
て、前記患者の胃腸管における前記菌株の個体数を確立
し及び／又は維持するのに十分な量、前記組成物が投与
される方法及び ４．菌株ＮＣＩＭＢ４０３７１の生存能力を有する生物
体を含む発酵乳を繰り返し投与することによって、ヒト
の患者におけるＩＢＳの症状を軽減させる方法である。
【００２３】過敏性腸症候群（ＩＢＳ） ＩＢＳにかかっていると後に診断されたヒトは、胃腸病
科医が診た患者の非常に多い割合（２０乃至５０％）を
構成しているが、その診断を確認する簡単な試験がな
い。しかし、その病気に最も頻繁に関係する症状は、 １．腸の動きにより際立たせる腹部の痛み ２．痛みと組み合わされた下痢便 ３．痛みと組み合わされたより頻繁な排便 ４．腹部膨脹 ５．便中の粘液 ６．不完全な排便感 ［マニング（Ｍａｎｎｉｎｇ）ら、１９７８年］
【００２４】上記症状を説明するために他の器官の異常
が見出だされなければ、その診断は、通常ＩＢＳであ
る。
【００２５】上記の認識された結腸の症状と同様に、そ
の病気に関連した結腸以外（ｅｘｔｒａｃｏｌｏｎｉ
ｃ）のその他の症状があり、それらには、慢性の頭痛又
は偏頭痛及び、腫腸と関節の痛みが含まれる［チルベ
（Ｔｉｌｂｅ）及びサリバン（Ｓｕｌｌｉｖａｎ）、１
９９０年及び、ワトソンら、１９７８年）。
【００２６】臨床医によりＩＢＳ患者と判断され、診断
されたヒトは「氷山の一角」といわれている。英国、米
国及びデンマークにおける医生態学調査では、それぞれ
１４、１７％及び１５％の明らかに健康であると見られ
るヒトが、前年中に、典型的なＩＢＳ６症状のうち少な
くとも３つを有する低腹部の痛みの６回より多い症状の
発現を経験していた［ドロスマン（Ｄｒｏｓｓｍａｎ）
ら（１９８２年）、クラグ（１９８５年）、トンプソン
（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ）及びヒートン（Ｈｅａｔｏｎ）
（１９８０年）］。それで、ＩＢＳにかかったほんの少
数の人が（たぶんより多くの重い症状である場合と、あ
らゆる場合に医療的助言を求めようとする人）問題を感
じて医者のところに行く。多くのその病気にかかってい
る人は、我慢しているか又は、そのほとんどか証明され
ておらずそして恐らく無駄である雑多の家庭療法を試み
ている。
【００２７】ＩＢＳ症状の原因 ＩＢＳにかかっている人は、上部消化管及び下部消化管
の両方の運動性に障害を経験しそしてそれにより下痢及
び／又は痛みを伴う便秘が生じている。腹部の消化機能
は腸の調整の障害によるものであり得る。慢性頭痛や偏
頭痛のようなＩＢＳ症候群の結腸外での現れは、系統的
に作用する作用因も含まれ得ることを意味する［ワトソ
ン（Ｗａｔｏｓｏｎ）ら、１９７８年］。
【００２８】プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ）が、Ｉ
ＢＳの下痢形態における腸内媒介物質として作用する。
外来性のＰＧＥは、腸上皮に強力な分泌効果を持続的に
行使し、そして、ヒトにおける経口、空腸内又は腸管外
投与の結果として、多量の水を含んだ下痢を引き起こ
す。プロスタグランジン群は腸の運動性にも影響を及ぼ
す。ＰＧＥは小腸で合成され、その合成／放出は通常、
ホルモン及び中性の制御下で行われる。ＰＧＥの異常な
放出は明らかに有害な症状を起こし、そしてＩＢＳ下痢
を起こしているヒトはしばしば通常のＰＧＥレベルより
も高いレベルを有している［ラスク−マドセン（Ｒａｓ
ｋ−Ｍａｄｓｅｎ）及びブカブ（Ｂｕｋｈａｖｅ）、１
９８５年］。ＰＧＥの放出を引き起こす１つの条件は食
物不耐性である。ジーヨンズら（１９８２年）は、特定
の食物が２１人中１４人の患者にＩＢＳの症状を引き起
こし、このことは直腸のＰＧＥの量が増加したことに関
連すると報告した。
【００２９】多くの患者において、ＩＢＳの徴候は、胃
腸の発作、腹部又は骨盤の手術又は抗生物質の薬歴にさ
かのぼる。
【００３０】子宮摘出を受けた女性は、手術の後にメト
ロニダゾールを投薬した場合、手術後のＩＢＳ症状をは
るかに多く発現させる。腸内細菌叢が乱される場合、新
しい腸の生態系は、患者をＩＢＳにかかりやすくする支
配を獲得することを示している［ハンター（Ｈｕｎｔｅ
ｒ）及びジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）、１９８５年］。現
在まで、正体未確認の病原体又は腸付着性の大腸菌での
慢性的感染がＩＢＳ及び炎症性の腸の病気の経過として
示唆されてきた［ボロジー（Ｂｏｒｏｄｙ）ら、１９８
９年、バーク（Ｂｕｒｋｅ）及びアクソン（Ａｘｏ
ｎ）、１９８８年］が、他の可能性として、ストレスを
受けた消化管は、一般に無害の細菌によってコロニーが
作られるが、ある食品を代謝させてＰＧＥの放出を引き
起こす中間物質を生ずることができる。
【００３１】親生物治療はＩＢＳ患者に利益をもたらす
が、適する細菌の菌株を特定する必要がある。親生物の
作用の仕方は現在の時点ではよく理解されていない。下
記の３つの特質が重要であると考えられる。 １．菌株は胃腸内に存在する天然の、非病原性の無毒な
菌株でなくてはならない。 ２．患者に多数の生存能力を有する細胞を与えるための
適する安全なデリバリーシステムが利用できなければな
らない。 ３．その菌株は消化器の環境内で生存しそして代謝され
なければならない、例えば低ｐＨや有機酸に対して抵抗
力を有しなければならない。
【００３２】方法 菌株と増殖培地 菌株ＰＲ８８は、ストレプトコッカス（エンテロコッカ
ス）フェシウムと同定される天然に生育するグラム陽性
球菌である。その菌株のＡＰＩ２０Ｓのコードは５３５
７ ５１１（非常に良好な同定のエンテロコッカス・フ
ェシウム）であり、酢酸タリウム−テトラゾリウムグル
コース寒天上で増殖し、白色のコロニーを作る。
【００３３】ＰＲ８８は、グルコースのような糖を発酵
し、酸を生成し、それによりｐＨを約４．５に低減さ
せ、３７℃で１９乃至２４時間後に乳媒体をヨーグルト
にするが、本研究で用いられるヨーグルトは４８時間イ
ンキュベートされた（ミルク不耐性患者は４８時間のヨ
ーグルトでなく、２４時間ヨーグルトに反応することが
見出だされた）。ワーグルトにおけるＰＲ８８の数はｇ
当り、通常１０８乃至１０９であり、ｐＨは約４．６で
あった。
【００３４】ＰＲ８８は、盲腸内接種ではＧＹＳＭ［ｌ
当りグルコース１０ｇ、酵母抽出物｛オキソイド（Ｏｘ
ｏｉｄ）Ｌ２１｝３ｇ及び粉乳｛オキソイド（Ｏｘｏｉ
ｄ）Ｌ３１｝１００ｇ］の５００ｍｌ試料において、経
口接種ではＤＳ［ｌ当りグルコース１０ｇ及び粉乳（オ
キソイドＬ３１）１００ｇ］の１００ｍｌ試料において
増殖した。
【００３５】血液寒天上で培養してプレートを３７℃で
好気的及び嫌気的の両方でインキュベートすることによ
り、規定したＧＹＳＭ及び「ヨーグルト」（規定したＤ
Ｓの個々のポット）のバッチをチェックし、それらがＰ
Ｒ８８の純粋な培養物であることを確認した。
【００３６】便試料の検査 ヨーグルト治療の開始の前及びその後試験中の各週に患
者の便の試料を検査した。その便の試料を最初に異常性
に対して顕微鏡で検査し（卵、嚢胞、寄生虫、膿細胞、
赤血球、粘液等）、そして次にマイルス（Ｍｉｌｅｓ）
及びミスラ（Ｍｉｓｒａ）（１９３８年）の方法で「数
え」、便中の異なる種類の細菌の量を測定した。異なる
種類の細菌を異なる選択的培地上で数えそしてそのプレ
ートを３７℃で好気的及び嫌気的にインキュベートする
ことによって数えた。
【００３７】このことにより、便ｇ当りのエンテロバシ
ルス・フェシウム、エンテロバシルス・フェカリス（Ｅ
ｎｔ．ｆａｅｃａｌｉｓ）、腸内細菌、嫌気性菌及び酵
母の生存能力のある菌数（ｖｉａｂｌｅ ｃｏｕｎｔ
ｓ）を測定した。必要な場合は、顕微鏡及び生化学試験
により確認した。
【００３８】検査を受けた患者 以前、従来の治療に応答しなかった、慢性のＩＢＳにか
かっている１７人の患者を選び、彼等の治療状態をモニ
ターした。９人は「多量の下痢便（ＨＶＢ）」のケース
であり、残りの８人は、間欠性下痢又はその他のＩＢＳ
症状であった（表１）。
【００３９】治療前と後にＨＶＤ患者の１日の平均的便
の重量を測定した（３乃至４日にわたって）。すべての
患者の状態の点を治療前と後にハーベイ（Ｈａｒｖｅ
ｙ）及びブラドシャウ（Ｂｒａｄｓｈａｗ）（１９８０
年）の単一指数法（ｓｉｍｐｌｅ ｉｎｄｅｘ ｍｅｔ
ｈｏｄ）により評定した。患者の１２人に、ＰＲ８８の
培養物を盲腸内挿管によって最初に投与し、その後、毎
日のヨーグルトによって彼らの腸内ＰＲ８８量を維持し
た。５人の患者は経口ヨーグルト治療のみを受けた（表
１を参照）。その後に、改善された健康を維持するため
の正しい回数と考えるのに達するまで各患者のヨーグル
トの消費を減らした（２日又は３日毎に１瓶）。
【００４０】試験の終りまでに患者は４ヵ月乃至２．５
年の期間、ＰＲ８８を用いて治療された。
【００４１】結果 一般的な細菌の生態 好菌性菌／嫌気性菌の比によって測定される、健康な人
の便の細菌の生態は、標準法で扱われた便の試料の「正
常範囲」を測定するのは可能であるが日によってかなり
変化する。
【００４２】ＩＢＳ患者の便の細菌数は健康な人よりも
異常な好気性菌／嫌気性菌割合の高パーセンテージを有
するが、親生物治療の後には、正常範囲の割合を有す
る。しかし、異常割合は標準の上又は下であり得て、多
くのＩＢＳ患者が正常であるときそして下痢が中断され
ているときには同様の割合を有した。従って、ある患者
は異常な、好菌性菌／嫌気性菌の粗割合により測定した
便の細菌叢を有していたが、特徴的なＩＢＳの様相がな
かった。（好菌性菌又は嫌気性菌群内のアンバランスは
この方法によっては現れない。）
【００４３】すべてのＩＢＳ患者に、治療前に彼らの便
中にエンテロコッカス・フェシウムの検知できる量を有
したものはいなかった。しかし、多くの健康な人も又、
エンテロコッカス・フェシウムを有していないようであ
る。
【００４４】試験を受けた、１７人すべての患者におけ
るヨーグルト治療の効果を表２にまとめた。その治療
は、９人のＨＶＤ患者のうち７人に、他の８人中５人に
おいて成功であった。ＨＶＤ群における２人の失敗（患
者８及び９）はヨーグルトに有害に反応した。通常、酪
農食物に不耐性の彼らは、ヨーグルト生成工程により変
化されなかった乳中の何かの要素により明らかに影響を
受けた。
【００４５】治療前及び後の患者（１）乃至（７）の便
の毎日の平均重量を表３に表わした。治療前にその重量
が高く、治療後は通常範囲にもどった。
【００４６】その他のＩＢＳの症状の評価は、便の重量
の測定よりも必然的に、より主観的になるが、治療
「前」及び「後」の患者の「症状指数」を得るのは可能
であった（ハーベイ及びブラドシャウの方法、１９８０
年）（表４及び表５を参照）。菌株ＰＲ８８での治療
は、患者（２）を除く１２人の成功した患者において、
腹部の痛み、偏頭痛様頭痛及びＩＢＳに関連した関節痛
を低減し、これらの症状はＰＲ８８の治療をやめた場合
に又、起こった。
【００４７】考察 大衆は、ヨーグルトが「健康を与える食品」であるとの
概念を有しているが、発酵乳製品の有利な特性の科学的
証拠はかなり乏しい。その１つの理由は、ヨーグルト及
びその他の発酵乳製品の商業的生産に用いられる細菌の
菌株［ラクトバシルス・ブルガリカス（Ｌａｃｔ．ｂｕ
ｌｇａｒｉｃｕｓ）及びストレプトコッカス・サーモフ
ィラス（Ｓｔｒｅｐ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）］
は、試験管内での迅速な増殖及び快い味を有する食品材
料を生成するための能力のために選ばれたことである。
それらの菌株は、生体内では生存する能力を多く失い、
通常の商業ヨーグルトでの親生物的効果はどちらかとい
うとありそうもない。しかし、エンテロコッカス・フェ
シウムＰＲ８８は腸の細胞に付着し、腸内環境において
生存する能力を有する。ＰＲ８８は乳を商業的培養より
もはるかにゆっくりとヨーグルトにするが、消化管にお
いて生存し、増殖する。患者の初期の実験では、挿管
後、ＰＲ８８は着床し、数週間の間、多数の腸内数を維
持することができたことが示された。後の実験では、経
口的に摂取されたヨーグルトも又、腸内に多数の前記菌
株を生じたことが、試験において患者は通常、便ｇ当り
１０６乃至１０９のＰＲ８８を有したとして示された。
【００４８】ＰＲ８８での親生物治療はＩＢＳ、特に下
痢に関連したＩＢＳの症状を緩和するのに非常に有効で
あった。患者の毎日の便の重量の平均を親生物治療の前
及び後に測定し、ＰＲ８８の効力を明らかに示した。親
生物治療により、下痢の症状を示すＩＢＳの患者７人中
５人において、毎日の便の重量の平均を通常のレベルま
で下げた。２人の失敗例は両方とも牛乳の不耐性であ
り、酪農ヨーグルトにも不利に反応した。間欠性下痢を
有する３人の患者も、下痢症状のないＩＢＳにかかった
２人と同様にヨーグルト治療に良好に反応した。腹部の
痛み、偏頭痛様の頭痛及び関節痛及び関節の腫脹のよう
なその他のＩＢＳの症状が親生物治療によって緩和され
た（表４参照）。
【００４９】ＩＢＳ患者の多く（全てではないが）は、
彼らの症状に迅速な改良を得るための試みにおいて、盲
腸内管によりＰＲ８８を最初に与えられた。盲腸内挿管
は胃に側路をつけ、ＰＲ８８を直接、より低部の腸に放
出することを可能にする。多くの患者が経口ヨーグルト
治療のみにうまく応答したので、挿管を続けることをや
めた。
【００５０】本発明者らは、ヨーグルトが、ＰＲ８８を
投与する安全なそして効率的な手段であることを見出だ
した。生存能力を有する菌数が約１０８／ｍｌであった
ので。ヨーグルトは１０１０の細菌を含んでいた。ヨー
グルトのｐＨは、約４．５であったので、汚染の危険を
低減させ、サルモネラ及びリステリアのような病原体は
そのような低いｐＨでは生存できない。ＰＲ８８はヨー
グルトの酸性環境において良好に生存し、ヨーグルト増
殖細菌は、消化管にコロニーを作るのに適する代謝状態
であった。
【００５１】この試験に関与したＩＢＳにかかった患者
はすべての従来の他のタイプの治療が失敗した、重症の
慢性のケースであった。彼らのほとんどは１０乃至２０
年間ＩＢＳにかかっており、そして本試験期間中に自然
に回復することは最も有り得ないことであった。同様
に、ＩＢＳ症状は心理的要因によって影響を受けるが、
従来のタイプの治療はこれら患者において「心理的治
療」を引き起こさ無かった。ＰＲ８８の治療は長期間で
試験され、ＩＢＳ患者及び彼らの症状の改良及び生活の
質が本物であったことがよく理解された。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】
【表３】
【００５５】
【表４】
【００５６】
【表５】
【００５７】
【実施例】実施例１ ＩＢＳにかかっているヒトの患者に菌株ＰＲ８８及び、
明白に同一の生化学的及び培養上の特性を有するエンテ
ロコッカス・フェシウムの第二菌株（ＰＲ１９２と同
定）を、１×１０１１のＰＲ８８と１×１０１１のＰＲ
１９２を含む単一の用量での同時投与により、菌株ＰＲ
８８の便中の排出は治療後５０日にわたって液便重量ｇ
当り１×１０５より多い量存続し、ＰＲ１９２の排出は
治療後５日未満の間、同様の量存続する。さらに、その
患者は、治療後７日から始まり、５０日間よりも長い間
続く、少なくとも部分的軽減と一致する、ＩＢＳの症状
における軽減を経験した。
【００５８】実施例２ ＩＢＳにかかっているヒトの患者への１×１０１０の用
量のエンテロコッカス・フエシウムＰＲ８８の１４日間
の連続期間毎日の経口投与により、前記生物体の毎日の
便中の排出は、治療期間を通して１×１０５より多かっ
た。症状の少なくとも部分的軽減と一致するＩＢＳの症
状の改善も伴った。
【００５９】実施例３ ＩＢＳにかかっているヒトの患者への、ＰＲ８８と明ら
かに同一の生化学的及び培養上の特性を有するエンテロ
コッカス・フェシウムＰＲ９１２の１×１０１０の用量
の７日連続期間の毎日経口投与により、便中の前記生物
体の排出は液便重量ｇ当り１×１０５より多い量を保証
したが、ＩＢＳの症状の軽減と一致する改善を現さなか
った。患者の症状の連続的悪化のために、ＰＲ１９２を
用いた治療を中止した。ＰＲ８８を用いての治療に変
え、有利な応答を得た。
【００６０】実施例４ ＰＲ８８と同一の生化学的及び培養上の特性を有する、
天然に生育する、エンテロコッカス・フェシウムの菌株
を有し、便中の排出割合が液便重量ｇ当り１×１０５よ
り多い量を有するヒトの患者がＩＢＳの症状を現した。
１×１０１０の用量のエンテロバクテリウム・フエシウ
ムＰＲ８８の１４日間の連続期間毎日の経口投与によ
り、前記生物体の毎日の便中の排出は液便重量ｇ当り１
×１０５より多い量得られ、少なくとも部分的軽減と一
致する症状の改善を得た。
【００６１】これらの実施例は、エンテロコッカス・フ
ェシウム菌株ＰＲ８８が少なくとも部分的軽減と一致す
る症状の改善に関して独特の利点を与えるが、天然に生
育する又は医薬的に投与されたその他のエンテロコッカ
ス・フェシウムの菌株によっては与えられなかったこと
を示している。
【００６２】実施例５ エンテロコッカス・フェシウム菌株ＰＲ８８をガラス瓶
中で液体窒素において凍結されて保持した。工業的規模
の生産のための、凍結ガラス瓶からの接種物を、加水分
解された大豆蛋白、酵母抽出物、グルコース及び緩衝塩
［例えば燐酸一カリウム（ｍｏｎｏｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｈｏｓｐａｔｅ）及び燐酸水素
二ナトリウム］及び無機物質源（例えば硫酸マグネシウ
ム）から成る培地において増殖した。
【００６３】工業的規模の発酵のために、炭素及びエネ
ルギー源（例えばグルコース又はラクトース）とともに
少なくとも１つの窒素源（例えば非脂肪粉乳、加水分解
大豆蛋白、コーンスチープリッカー及び酵母抽出物）か
ら成る培地を用いた。キナーゼ反応の要件を満たすため
に無機物質源（例えば、硫酸マグネシウム）を含有させ
た。酸による損傷を防ぎ、生存能力を有する細胞の高め
られた回収を促進するために緩衝塩（例えば、燐酸一カ
リウム及び燐酸水素二ナトリウム）を含有させた。それ
らの成分を水中で均質に混合し、加圧した発酵容器中で
滅菌した。その容器は、温度及びｐＨをモニターし調整
するための無菌の連結装置を有していた。炭素源が使い
尽くされた直後又は完全に使い尽くされる直前に、容器
を冷蔵温度に冷却し、そして細胞を遠心分離又は限外濾
過により回収した。
【００６４】冷却細胞濃縮物を無菌乳、ラクトース又は
スクロース溶液、グリセロール又はグルタミン酸一ナト
リウムのような凍結防止剤を添加後に凍結させるか又は
無菌トレイ中に薄層として凍結し、凍結乾燥させた。
【００６５】典型的な発酵において、１％での非脂肪粉
乳、１％での酵母抽出物、２乃至３％でのラクトース又
はグルコース、０．１％での硫酸マグネシウム及び０．
９％での燐酸ナトリウムと燐酸カリウムの組み合わせか
ら成る培地を用いた。その滅菌された培地は６．３乃至
６．６の初期ｐＨを有した。接種を３７℃で行なった。
ｐＨ安定装置を５．８に設定した。１４乃至１５時間
後、細胞を遠心分離により回収し、１０倍の濃度を得
た。凍結乾燥する前に、乳及びラクトースの凍結防止混
合物をその濃縮物に添加した。ｇ当り１．５×１０１１
コロニー形成ユニット数の細胞粉末を得た。
【００６６】実施例６ 実施例５で細胞粉末として生成されたエンテロコッカス
・フェシウム菌株ＰＲ８８を従来の発酵乳製品、例えば
ヨーグルトに製品１００ｇ当り１０９の生存能力を有す
るＰＲ８８生物体の量を与えるのに十分な量、単に混合
することによって添加した。その製品の消費標準量と一
致する、通例基準でのその製品のヒトによる消費によっ
て親生物の利益が得られた。
【００６７】実施例７ エンテロコッカス・フェシウム菌株ＰＲ８８を飲料製品
に、１００ｍｌの製品当りおおよそ１０９の生存能力を
有するＰＲ８８生物体の量を与えるのに十分な量添加し
た。その飲料は、本質的に水性であったが、蛋白質、例
えばカゼイン又は大豆に、無機物質及び電解質を加えた
ものを含有し得る。
【００６８】一般に、本発明の親生物生物体、特に菌株
ＰＲ８８は、薬剤、予防薬及び食料品中で本質的に純粋
な培養物として用いられる。
【００６９】文 献 ボロディー（Borody）ら（1980年）、メディカル ジャ
ーナル オブ オーストラリア（Medical Journal of A
ustralia）、 150巻、 604頁、バウエル−フローラ オ
ルタレーション（Bowel-flora alteration）、ア ポテ
ンシャル キュアフォア インフラマトリー バウエル
ディジーズ アンド イリタブル バウエル シンド
ローム（a potential cure for inflammatory bowel di
sease and irritable bowel syndrome） バーク（Burke ）及びアクソン（Axon）（1988年）、ブ
リティッシュ メディカル ジャーナル（British Medi
cal Journal ）、 297巻、 102-104頁、（アドヒーシブ
イー・コーライ イン インフラマトリー バウエル
ディジーズ アンド インフェクティブ ダイアリー
ア（Adhesive E.coli in inflammatory bowel disease
and infective diarrhoea ） ドロスマン（Drossman）ら（1982年）、ガストロエンテ
ロロジー（Gastroenterology）、83巻、 529-534頁、バ
ウエル パターンズ アマング サブジェクツナット
シーキング ヘルスケア（Bowel patterns among subje
cts not seeking health care ） ハーベイ（Harvey）及びブラドシャウ（Bradshaw）（19
80年）、ランセット（Lancet）、３月８日、ア シンプ
ル インデックス オブ クローンズ ディジーズ ア
クティビティ（A simple index of Crohn's disease ac
tivity） ハンター（Hunter）及びジョーンズ（Jones ）（1985
年）、エヌ．ダブリュー．リード（N.W.Read）編、イリ
タブル バウエル シンドローム（Irritable Bowel Sy
ndrome）、グルーン（Grune ）及びストラットン（Stra
tton）、185-188 頁、スタディース オン ザ パソジ
ェネシス オブ イリタブル バウエル シンドローム
プロデュースド バイ フッド イントレランス（St
udies on thepathogenesis of irritable bowel syndro
me produced by food intolerance） ジョーンズ（Jones ）ら（1982年）、ランセット（Lanc
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シス オブ イリタブル バウエル シンドローム（Fo
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ナル オブ ガストロエンテロロジー（Scandinabian J
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リタブル バウエル シンドローム、 カレント コン
セプツ アンドフューチャー トレンズ（Irritable bo
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リサイダル パワー オブ ザ ブラッド（The estima
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ル オブ インテスチナル セクリーション（the role
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ピープル（Functional bowel disorders in apparent
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フェステーションズオブ ジ イリタブル バウエル
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adache ）、カモン シンプトムズ オブ ジ イリタ
ブル バウエルシンドローム（common symptoms of the
irritable bowel syndrome ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 35/74 ＡＣＲ Ａ 7431−4Ｃ //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 ウィリアム・デニス・アレン 英国、エムケー44・１エスエイ、ベッドフ ォードシャー、ミルトン・アーネスト、ハ ンツマン・ウェイ ２ (72)発明者 マーガレット・アネリ・リンゴッド 英国、エムケー44・１ピージェイ、ベッド フォードシャー、シャルンブルック、ピン クミル・ウェイ 36 (72)発明者 フィリップ・ポーター 英国、ベッドフォードシャー、ベッドフォ ード、オフ・タマー・ロード、ロザー・ク ロース ２

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＩＢＳにかかっていると診断されたヒト
    の患者に一回経口用量として１０１１の生存能力のある
    エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）生物体
    を投与する場合、治療後５日より長い間、前記生物体
    が、前記患者の液便（ｗｅｔ ｆａｅｃｅｓ）ｇ当り少
    なくとも１０５のエンテロコッカス生物体の便中排出割
    合を維持し、治療後２８日以内、好ましくは１４日以内
    に前記患者においてＩＢＳの１つ以上の症状を軽減させ
    る、エンテロコッカス生物体。
  2. 【請求項２】 治療後１０日以内にＩＢＳの１つ以上の
    症状を軽減する、請求項１に記載のエンテロコッカス生
    物体。
  3. 【請求項３】 治療後７日以内にＩＢＳの１つ以上の症
    状を軽減する、請求項１に記載のエンテロコッカス生物
    体。
  4. 【請求項４】 治療後１０日より長い間、前記患者の液
    便ｇ当り少なくとも１０５のエンテロコッカス生物体の
    便中排出割合を維持する、請求項１乃至３のいずれか１
    請求項に記載のエンテロコッカス生物体。
  5. 【請求項５】 ＩＢＳにかかっていると診断されたヒト
    の患者に、１４日連続期間にわたり一日経口用量として
    各１０１０の、生存能力のあるエンテロコッカス生物体
    を投与する場合、前記治療期間中、前記患者の液便ｇ当
    り前記生物体が少なくとも１０５のエンテロコッカス生
    物体の便中排出割合を維持し、前記治療期間に前記患者
    においてＩＢＳの１つ以上の症状を軽減させる、エンテ
    ロコッカス生物体。
  6. 【請求項６】 ＩＢＳにかかっていると診断されたヒト
    の患者に、１０日連続期間にわたり一日経口用量として
    各１０１０の、生存能力のあるエンテロコッカス生物体
    を投与する場合、前記治療期間中、前記患者から液便ｇ
    当り前記生物体が少なくとも１０５のエンテロコッカス
    生物体の便中排出割合を維持し、前記治療期間に前記患
    者においてＩＢＳの１つ以上の症状を軽減させる、エン
    テロコッカス生物体。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至６のいずれか１請求項に記
    載のエンテロコッカス・フェシウム生物体。
  8. 【請求項８】 菌株ＮＣＩＭＢ４０３７１及びＩＢＳ軽
    減変異体及びそれらの誘導体から成る群から選ばれる、
    エンテロコッカス・フェシウムの生物体。
  9. 【請求項９】 生存能力を有する形態である、請求項１
    乃至８のいずれか１請求項に記載の生物体。
  10. 【請求項１０】 凍結乾燥させた形態の、請求項１乃至
    ８のいずれか１請求項に記載の生物体。
  11. 【請求項１１】 担体中に、請求項１乃至８のいずれか
    １請求項に記載の生存能力を有する生物体を含む食用組
    成物。
  12. 【請求項１２】 発酵乳製品である、請求項１１に記載
    の食用組成物。
  13. 【請求項１３】 スプレッド又はドレッシングである、
    請求項４に記載の食用組成物。
  14. 【請求項１４】 飲料である、請求項４に記載の食用組
    成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１乃至８のいずれか１請求項に
    記載の生存能力を有する生物体を含有する食用カプセ
    ル。
  16. 【請求項１６】 食用物質に請求項１乃至８のいずれか
    １請求項に記載の生存能力を有する生物体を組成物のｇ
    当り少なくとも約１０３の生存能力を有する生物体を与
    えるのに十分な量、添加する工程を含む、親生物組成物
    を生成する方法。
  17. 【請求項１７】 胃腸病症状を示すヒトの患者に対する
    投与の形式を推奨する使用説明書とともに一括された、
    担体物質中のエンテロコッカス・フェシウム菌株ＮＣＩ
    ＭＢ４０３７１の生存能力を有する生物体を含む食用組
    成物。
  18. 【請求項１８】 担体物質が水性である、請求項１７に
    記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 担体物質が発酵乳製品である、請求項
    １７に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 挿管による投与に適した、請求項１７
    に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 凍結乾燥された形態のＮＣＩＭＢ４１
    ３７１生物体を含む、請求項１７に記載の組成物。
  22. 【請求項２２】 前記胃腸病がＩＢＳである、請求項１
    ７乃至２１のいずれか１請求項に記載の組成物。
  23. 【請求項２３】 ｇ当り少なくとも約１０３の、菌株Ｎ
    ＣＩＭＢ４０３７１の生存能力を有する生物体を含む、
    請求項１７乃至２２のいずれか１請求項に記載の組成
    物。
  24. 【請求項２４】 ｇ当り約１０６の、菌株ＮＣＩＭＢ４
    ０３７１の生存能力を有する生物体を含む、請求項１７
    乃至２２のいずれか１請求項に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 ｇ当り約１０９乃至約１０１０の、菌
    株ＮＣＩＭＢ４０３７１の生存能力を有する生物体を含
    む、請求項１７乃至２２のいずれか１請求項に記載の組
    成物。
  26. 【請求項２６】 胃腸病、特にＩＢＳの症状を示すヒト
    の患者に投与するための組成物の製造用エンテロコッカ
    ス・フェシウム菌株ＮＣＩＭＢ４０３７１。
  27. 【請求項２７】 請求項１１乃至２５のいずれか１請求
    項に記載の組成物を含有する、ＩＢＳの症状を示すヒト
    の患者用の調整された治療食。
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