JPWO2013176215A1 - 分離剤 - Google Patents

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Abstract

担体としてコアシェル型の粒子を用い、この上に物理的吸着により様々なリガンドを担持させて得られる新規な分離剤を提供する。担体と、担体の表面に物理的吸着により担持されたリガンドとを有する分離剤において、前記担体が、無孔性の無機物質からなるコアと、多孔性のシェルからなるコアシェル型粒子であって、該シェルの細孔直径は３０ｎｍ以上であり、該シェルはポリアルコキシシロキサンの加水分解物からなり、前記リガンドが、光学活性ポリマー、光学不活性なポリエステル、タンパク質または核酸であることを特徴とする、分離剤。

Description

本発明は、特定の担体と、該担体の表面に物理的吸着により担持された特定のリガンドとを有する分離剤に関する。
医薬、農薬、生化学関連の産業分野においては、生産対象とする目的物質を分離・精製することは極めて重要な課題であり、そのような分離技術として、分離剤を用いる方法は古くから行われていることである。そのような分離剤が分離対象とする物質を分離する原理としては、分離剤と目的物質の親和性を利用するものや、分離剤と目的物質の光学活性を利用するものがある。
前記分離剤としては、従来から全多孔性のシリカゲルを担体とし、その担体上に分離対象とする目的物質に応じて種々のリガンドを担持させたものが知られている。
全多孔性のシリカゲルを担体として用いて得られる分離剤としては、例えば、光学活性ポリマーを担持したものが知られている。このような光学活性ポリマーが担持に担持された分離剤を用いた場合には、光学分割を行うことが可能になる。
前記光学活性ポリマーとしては、セルロース等の多糖を誘導体化した多糖誘導体（例えば、特許文献１参照）、光学活性なポリ（メタ）アクリル酸アミド（例えば、特許文献２参照）、光学活性なポリアミノ酸（例えば、特許文献３参照）、光学活性なポリアミド（例えば、特許文献４及び５参照）が報告されている。
一方、光学活性な低分子化合物（例えばビナフチル構造やクラウンエーテル構造を有する化合物）が担体に化学的結合により結合した光学異性体の分離剤も知られている（例えば、特許文献６参照）。
また、架橋構造を有する合成高分子からなる粒子を担体として、その担体上にリガンドとしてタンパク質や糖鎖を有する糖タンパク質を担持する分離剤も報告されている（例えば、特許文献７参照）。
また、担体に核酸を担持させたものについては、例えば、ガラス基板上に、キトサンを介してＤＮＡを固定化する技術が知られている（例えば、特許文献８参照）。
さらには、イオン性高分子を同定するために用いるチップとして、ガラスのような担体にＤＮＡやＲＮＡ等を担持する技術も知られている（例えば、特許文献９参照）。
リガンドを担持するために用いられる担体としては、従来から全多孔性のシリカゲルが用いられている。このことについて、全多孔性の粒子だけではなく、無孔性のコアを有し、その外面に多孔性のシェルを有するコアシェル型の粒子も知られている（例えば、特許文献１０参照）。このようなコアシェル型粒子のうち、細孔径が１０ｎｍのものにセルロース トリス（４−クロロ−３−メチルフェニルカルバメート）を物理的吸着により担持させてなる光学異性体用分離剤も知られている（例えば、非特許文献１）。
国際公開第２００８／１０２９２０号 国際公開第０２／０８８２０４号 特開平１０−１２８０８９号公報 特開平１１−３３５３０６号公報 特開２００９−９１５３５号公報 特開２００３−３２７６７５号公報 特開２０１２−１８１３５号公報 特開２０１０−７７０２２号公報 特開２００３−２８４５５２号公報 特開昭４９−３６３９６号公報 特公平４−０７７７３７号公報
K. Lomsadze, G. Jibuti, T. Farkas, B. Chankvetadze, J. Chromatogr. A 1234 (2012) 50 B. Chankvetadze, E. Yashima, Y. Okamoto, J. Chromatogr. A 670 (1994) 39 Y. Okamoto, M. Kawashima, K. Hatada, J. Chromatogr. 363 (1986) 173 Y. Okamoto, R. Aburatani, K. Hatada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 63 (1990) 955 B. Chankvetadze, E. Yashima, Y. Okamoto, J. Chromatogr. A 694 (199 5) 101 Y. Okamoto, R. Aburatani, T. Fukumoto and K. Hatada, Chem Lett., (19 87) 1857
本発明は、担体としてコアシェル型の粒子を用い、この上に物理的吸着により様々なリガンドを担持させて得られる新規な分離剤を提供する。
本発明者らは、分離剤に用いる担体として、従来から用いられているシリカゲルのような全多孔性の粒子ではなく、無孔性のコアと多孔性のシェルからなるコアシェル型の粒子を用い、これに種々のリガンドを担持させて得られる分離剤が、様々な目的物質の分離に有用であることを見出した。
すなわち本発明は、担体と、担体の表面に物理的吸着により担持されたリガンドとを有する分離剤において、前記担体が、無孔性の無機物質からなるコアと、多孔性のシェルからなるコアシェル型粒子であって、該シェルの細孔直径が３０ｎｍ以上であり、該シェルがポリアルコキシシロキサンの加水分解物からなり、前記リガンドが、光学活性ポリマー、光学不活性なポリエステル、タンパク質または核酸であることを特徴とする分離剤を提供する。
＜コアシェル型粒子＞
本発明の分離剤には、無孔性のコアとその外面に多孔性のシェルを有するコアシェル型粒子を用いる。また、そのコアシェル型粒子のシェルの細孔直径は３０ｎｍ以上である。
コアシェル型粒子のシェルの細孔直径が３０ｎｍ以上であることで、コアシェル型粒子のシェルの内部にまで、リガンドとなる物質が浸透し、目的物質の良好な分離に寄与することが期待される。
コアシェル粒子のシェルの細孔直径は水銀圧入法により測定できる。
細孔直径は通常３００ｎｍ以下である。
水銀圧入法は、圧力をかけて水銀を開孔部に侵入させ、圧力値と対応する侵入水銀体積とを用いて、円柱状と仮定した細孔の径をＷａｓｈｂｕｒｎの式から算出する方法であり、セラミックス成形体について規定されたＪＩＳ Ｒ１６５５を準用することができる。
ここで本発明でいう無孔性とは、ＢＥＴ法により測定されるコア粒子の表面の比表面積（ｍ2／ｇ）をＡとし、コア粒子の粒子径から求められる表面積（粒子半径ｒから算出される、４πｒ2）から算出できる単位重量あたりの表面積（ｍ2／ｇ）をＢとしたとき、（Ａ−Ｂ）／Ｂ×１００が２０未満であるものをいう。
一方、本発明でいう多孔性とは、ＢＥＴ法により測定されるその表面の比表面積が１０ｍｍ2／ｇ以上であるものをいう。
コアシェル型粒子のコアとシェルの厚さの比は通常、１：９〜９：１である。この比は、目的物質の良好な分離特性を確保する観点から、４：１〜２：１であることが好ましい。この比については、後述するようにコアシェル粒子のシェルの層の厚さを調整することで、調製可能である。
ここで、コアの厚さとは、コアの直径をいう。
コアシェル型粒子を構成するコアの材料は無機物質であり、その具体例としては、ガラス、チタン及びジルコニウムのような金属またはその金属酸化物及びベントナイトや雲母などの粘土鉱物に代表されるものから選ばれるもので無孔性の粒子を好ましく挙げることができる。
上記コアの材料となる粒子は、その粒径が０．１μｍ以上であるものが好ましく、０．５μｍ以上であるものがより好ましく、１μｍ以上であるものが特に好ましい。一方、上記コアの材料となる粒子の粒径は２００μｍ以下であるものを用いることが好ましく、１００μｍ以下であるものがより好ましく、５０μｍ以下であるものを用いることが特に好ましい。
コアシェル型粒子の粒径は、通常０．２μｍ以上、１０００μｍ以下であるものを用いる。
コアシェル型粒子を構成するシェルの材料としては、アルコキシシランの部分加水分解により得られるポリアルコキシシロキサンをさらに加水分解させたものである。このような材料であることが、コアシェル型粒子を容易に製造できる観点から好ましい。
上記アルコキシシランとしては、テトラアルコキシシランであることが好ましく、その中でも、テトラメトキシラン、テトラエトキシシラン、テトラプロポキシシラン、テトラブトキシシランを用いることが好ましく、テトラエトキシシランを用いることがより好ましい。
上記コアシェル型粒子の作製に当たっては、特開昭４９−３６３９６号公報を参照することができる。具体的には、まず、アルコキシシランについて部分加水分解を行ってポリアルコキシシロキサンを生成させる。そして、それにより得られたポリアルコキシシロキサンをエーテル、アセトン、ジクロロメタンのような溶媒に溶解させてポリアルコキシシロキサンの溶液を調製する。この溶液を上記コアとなる粒子に塗布あるいは上記コア粒子をこの溶液に浸漬させ、その後に溶媒を除去することで、コア粒子の表面にポリアルコキシロキサンをシェルとして積層させる。そしてその後、積層させたポリアルコキシシロキサンについて、水の存在下で重縮合（加水分解）を行わせる。これにより、コアシェル型粒子を得ることができる。
コアシェル型粒子を構成するシェルの厚さは、０．１〜１００μｍの範囲で適宜調整することが可能であり、その方法として、シェルとなるアルコキシシランの粘度を調整することが挙げられ、例えば、シェルの厚さを厚くする場合には、アルコキシシランの粘度を低くすることが挙げられる。
また、シェルの比表面積及び細孔直径の調整方法としては、シェルを積層し、重縮合を行わせる際に用いる水溶液のｐＨを調整することが挙げられ、例えば、比表面積及び細孔直径を大きくする場合には、ｐＨを増加させることが考えられる。
ここで、シェルの厚さとは、コアシェル型粒子の直径から、コアの直径を引き、その値を２で割った値をいう。
上記コアシェル型粒子は、市販品として販売されている「コアシェル型シリカゲル」を用いてもよい。そのような市販品では、カタログ値として上記範囲の細孔直径や比表面積、粒径を有するものである。また、そのような市販されているコアシェル型シリカゲルでは、コアがガラスからなり、シェルがシリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物）からなるものを用いることができる。
本発明の分離剤の担体として用いるコアシェル型粒子は、表面処理を行ってもよい。表面処理の方法としては、３−アミノプロピルトリエトキシシランなどのアミノ基を有するシランカップリング剤を用いる方法が挙げられる。
＜リガンド＞
本発明でいう「リガンド」とは、担体となるコアシェル型粒子に担持されるものであって、分離対象とする目的物質に対して、物理的な親和性を示すかまたは不斉認識が可能であるものをいう。
１．光学活性ポリマー
本発明の分離剤に用いることのできるリガンドとして、光学活性ポリマーが挙げられる。本発明でいう光学活性ポリマーは、当該ポリマーを溶解した溶液について、平面偏光を透過させた際、偏光面を回転させる旋光性、すなわちキラリティをもつポリマーのことを言う。
より具体的には、光学活性ポリマーを構成するためのモノマーが光学活性を有するか、光学不活性なモノマーを光学活性な重合触媒を用いて重合させ、分子量が、１，０００〜１，０００，０００である。
１−（１）多糖またはその誘導体
本発明で用いるリガンドとなる光学活性ポリマーとして、多糖またはその誘導体が挙げられる。そのような多糖としては、例えばβ−１，４−グルカン（セルロース）、α−１，４−グルカン（アミロース、アミロペクチン）、α−１，６−グルカン（デキストラン）、β−１，６−グルカン（プスツラン）、β−１，３−グルカン（カードラン、シゾフィラン）、α−１，３−グルカン、β−１，２−グルカン（Ｃｒｏｗｎ Ｇａｌｌ多糖）、β−１，４−ガラクタン、β−１，４−マンナン、α−１，６−マンナン、β−１，２−フラクタン（イヌリン）、β−２，６−フラクタン（レバン）、β−１，４−キシラン、β−１，３−キシラン、β−１，４−キトサン、β−１，４−Ｎ−アセチルキトサン（キチン）、プルラン、アガロース、アルギン酸、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ニゲラン、及びアミロースを含有する澱粉等が挙げられる。
この中で、好ましくは、高純度の多糖を容易に得ることのできるセルロース、アミロース、β−１，４−キトサン、キチン、β−１，４−マンナン、β−１，４−キシラン、イヌリン、カードラン、プルラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ニゲランなどであり、さらに好ましくは、セルロース、アミロース、プルラン、ニゲランである。
多糖の数平均重合度（１分子中に含まれるピラノース又はフラノース環の平均数）は、好ましくは５以上、より好ましくは１０以上であり、特に上限はないが、１０００以下であることが取り扱いの容易さの点で好ましく、より好ましくは５〜１０００、更に好ましくは１０〜１０００、特に好ましくは１０〜５００である。
これらの多糖について、例えばセルロースやアミロースを化学的に修飾したエステル誘導体やカルバメート誘導体等を本発明のリガンドとして用いることができる。
このような多糖誘導体は、キラル固定相として高い光学分割能を有することが知られている。
エステル誘導体やカルバメート誘導体の具体例として、例えば、特公平４−４２３７１号公報には、フェニルカルバメートの芳香族環の水素の一部がハロゲン（フッ素または塩素）で置換された置換基により、セルロースの水酸基が修飾されてなるセルロース誘導体や、特開２００５−３１５６６８号公報に記載されている、フェニルカルバメートの芳香族環の水素の一部が、フッ素、アルキル基、またはアルコキシ基で置換された置換基により、セルロースまたはアミロースの水酸基が修飾されたセルロース誘導体及びアミロース誘導体についても本発明のリガンドとして使用可能である。
このようなフェニルカルバメート誘導体のうち、芳香族環の水素が置換される置換基としては、ハロゲンのみ、ハロゲンとアルキル基またはアルキル基のみ、の態様が挙げられ、その場合のハロゲンとしては、塩素が好ましく挙げられ、アルキル基としては炭素数１〜３のものが挙げられ、その中でも特にメチル基が好ましく挙げられる。
上記の多糖又はその誘導体のうち、分離対象とする光学異性体の分離性能の観点やコアシェル型粒子へ担持させる際の容易さから、上記で説明した多糖誘導体から選ばれるものを用いることが特に好ましい。
多糖誘導体については、上記のものに限らず、適宜用いることが可能である。
前記多糖又はその誘導体をコアシェル型粒子に物理的吸着により担持させるには、前記多糖又はその誘導体と溶剤とを含有する溶液に、前記コアシェル型粒子を浸漬した後、溶剤を留去することによってコアシェル型粒子に物理的吸着させることができる。
上記コアシェル型粒子に対する多糖またはその誘導体の担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
１−（２）ポリ（メタ）アクリル酸アミド
本発明では、リガンドとなる光学活性ポリマーとして、ポリ（メタ）アクリル酸アミドが挙げられる。このようなポリ（メタ）アクリル酸アミドは、下記式（Ｉ）で示される（メタ）アクリル酸アミドのうち、光学活性なものを重合させて得られるものが好ましく用いられる。
そのような重合反応として、例えば、ルイス酸触媒存在下、ＡＩＢＮ（アゾビスイソブチロニトリル）等のラジカル重合開始剤を用いるラジカル重合が挙げられる。
ここで用いられるルイス酸は金属塩（ＭＸ）である金属ルイス酸が望ましく、例えば、スカンジウムトリフラート、イットリウムトリフラート、臭化マグネシウム、塩化ハフニウム、イッテルビウムトリフラート、ルテチウムトリフラート等が挙げられる。
重合反応において、（メタ）アクリル酸アミドが常温、常圧で液体の場合、無溶剤条件でも重合反応を行うことができるが、固体である場合に使用する反応溶媒としてはラジカル補足効果のない通常のいかなる有機溶剤でも使用することができる。より望ましくはテトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノールなどである。
その他の重合条件は国際公開第０２／０８８２０４号を参照して適宜調整することができる。
Figure 2013176215
 （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ異なって、水素原子、炭素数１〜３０の１価炭化水素基あるいはヘテロ原子を含有する１価の原子団を示し、Ｒ4は水素原子あるいは炭素数１〜３０の１価炭化水素基を示し、Ｒ5は水素原子あるいはメチル基を示す。）
上記Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基、アラルキル基、カルボアルコキシ基、カルバモイル基、アミノ置換アルキル基、アミノ基、アルコキシ置換アルキル基、アルコキシ基又はシリル基であり、Ｒ4が水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基又はアラルキル基であることが好ましい。Ｒ4が水素原子であることが特に好ましい。
上記コアシェル型粒子に対するポリ（メタ）アクリル酸アミドの担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
上記ポリ（メタ）アクリル酸アミドをコアシェル粒子状に物理的吸着により担持させるには、上記ポリアミノ酸を溶解した溶液（例えば溶剤としてクロロホルムやジクロロメタンを使用）に上記コアシェル型粒子を浸漬し、その後溶剤を留去することにより可能である。
１−（３）ポリアミノ酸
本発明に用いられる光学活性ポリマーとして、ポリアミノ酸が挙げられる。本発明で言うポリアミノ酸には、後述するタンパク質は含まない。そのようなポリアミノ酸としては、下記式（ＩＩ）で表されるものが挙げられる。このようなポリアミノ酸は例えば特開昭６０−１９３５３８号公報に記載の方法で合成することができる。
Figure 2013176215
 上記式（ＩＩ）において、ｎは５以上であり、Ｒ6は炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基及び炭素数７〜１２のアラルキル基及び複素環基から選ばれる基である。これら基には、ヒドロキシル基、カルボキシル基、メルカプト基、アミノ基及びメチルチオ基のような置換基を有していてもよい。Ｒ7は炭素数１〜５のアルキル基であり、メチル基またはエチル基であることが好ましい。
複素環基を構成する複素環としては、５−ピラゾロン、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾロン、イソオキサゾロン、バルビツール酸、ピリドン、ピリジン、ロダニン、ピラゾリジンジオン、ピラゾロピリドン、メルドラム酸およびこれらの複素環にさらに炭化水素芳香環や複素環が縮環した縮合複素環が挙げられる。
上記のようなポリアミノ酸を構成するためのα−アミノカルボン酸を例示すると、アラニン、バリン、ロイシン、フェニルアラニン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン酸が挙げられる。また、アスパラギン酸ベンジル、グルタミン酸メチル、グルタミン酸ベンジル、カルボベンゾキシリシン、カルボベンゾキシオルニチン、アセチルチロシン、ベンジルセリンのようなアミノ酸誘導体もポリアミノ酸の構成材料として挙げることができる。
上記式（ＩＩ）において、ｎは１００以下であることが好ましく、１０〜４０がより好ましい。
上記コアシェル型粒子に対するポリアミノ酸の担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
上記ポリアミノ酸をコアシェル粒子状に物理的吸着により担持させるには、上記ポリアミノ酸を溶解した溶液（例えば溶剤としてジメチルホルムアミドやジオキサンを使用）に上記コアシェル型粒子を浸漬し、その後溶剤を留去することにより可能である。
１−（４）ポリアミド
本発明の分離剤に用いられる光学活性ポリマーとして、ポリアミドが挙げられる。このポリアミドでは、繰り返し単位の主鎖に１の光学活性アミノ酸残基を有するものである。
この光学活性ポリアミドの合成にかかるモノマー成分として、光学活性なジカルボン酸であるＮ−置換アミノ酸とジアミンと採用したものである。Ｎ−置換アミノ酸としては、例えばＮ−置換グルタミン酸やＮ−置換アスパラギン酸を用いることができ、ジアミンとしては４，４’−ジアミノジフェニルメタンや１，３−フェニレンジアミンのような芳香族ジアミンを用いることができる。
上記ポリアミドの合成方法の一例を説明する。上記ポリアミドは上記のように、光学活性なジカルボン酸であるＮ−置換アミノ酸と、ジアミンとを重合させることにより合成することができる。具体的には、Ｎ−メチルピロリドン（以下、「ＮＭＰ」と記載する。）とピリジン（以下、「Ｐｙ」と記載する。）とを例えば容量比４：１で混合した液に、塩化リチウム（以下、「ＬｉＣｌ」と記載する。）を例えば４重量％加えた液（以下、「ＮＭＰ−Ｐｙ混合溶液」と記載する。）、例えば７．５ｃｍ3に、所定量の、例えば３ｍｍｏｌのベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸（光学活性なジカルボン酸であるＮ−置換アミノ酸）と、これと等モル量、例えば３ｍｍｏｌの４，４’−ジアミノジフェニルメタン（ジアミン）と、これらの２倍のモル量、例えば６ｍｍｏｌの亜リン酸トリフェニルとを、所定温度、例えば８０℃で撹拌しながら所定時間、例えば３時間加熱する。反応終了後、生成物をメタノール中に滴下した後、これをろ過してポリマーを得、減圧乾燥させる。
上記のポリアミドは、光学活性なジカルボン酸であるＮ−置換アミノ酸を用いて合成されているため、そのポリマー内部にＤ−又はＬ−光学活性体認識部位を有し、この光学活性体認識部位を利用して光学分割を行うことができる。
上記のポリアミドに加え、本発明のポリアミドとして用いることができるものとしては、下記一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示されるものを挙げることができる。
Figure 2013176215
Figure 2013176215
上記式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）において、Ｒは分岐構造を有してもよい炭素数２〜２０のアルキレン基、炭素数６〜１０の芳香族基を１個以上有する基、炭素数３〜１０の脂環族基を１個以上有する基から選ばれる１以上である。ｎは５０〜１０００００の整数である。
上記の式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で示されるポリアミドは、特公平４−７７７３７号公報に記載の方法により得られるものである。原料としては（＋）または（−）−トランススチルベンジアミンと相当するジカルボン酸やその誘導体との反応により容易に得られる。
ジカルボン酸としてはＨＯＯＣ−Ｒ1−ＣＯＯＨで示されるものを用いることができ、Ｒ1として、炭素数が４、６、８、１０のアルキレン基や、フェニレン基、オキシジフェニレン基、シクロへキサンやシクロブタンなどのシクロアルカンの構造を有するシクロアルキレン基を挙げることができる。
本発明に係るポリアミドの合成方法は上記の方法に限定されるものではなく、上記以外の方法で合成してもかまわない。また、反応に用いる各試薬及びその量によって適する反応温度及び反応時間は異なる。上記に示した反応時間、反応温度、及び試薬の量は本発明に係る光学活性ポリマーを得ることのできる条件の一例であり、適宜変更が可能である。
上記コアシェル型粒子に対するポリアミドの担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
上記ポリアミドをコアシェル粒子状に物理的吸着により担持させるには、上記ポリアミドを溶解した溶液（例えば溶剤としてヘキサフルオロイソプロパノール、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンを使用）に上記コアシェル型粒子を浸漬し、その後溶剤を留去することにより可能である。
２．光学不活性なポリエステル
本発明で用いるリガンドとして、光学不活性なポリエステルが挙げられる。そのようなポリエステルの具体例として、ポリエステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレン・ポリブチレンテレフタレート、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンナフタレート、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリεカプロラクトン及びポリ（オキシカルボニルオキシ−１，４−フェニレン−２，２−イソプロピリデン−１，４−フェニレン)｛ビスフェノールＡのポリカーボネート）等が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリ乳酸またはポリグリコール酸を用いることが好ましい。
上記ポリエステルの重量平均分子量は、担体への物理的吸着の強固さとポリマー溶解溶媒粘性増による取扱い易さの観点から１万〜１００万が好ましく、２万〜２０万であることがより好ましい。
上記コアシェル型粒子に対するポリエステルの担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
上記ポリエステルをコアシェル粒子状に物理的吸着により担持させる場合には、上記ポリエステルを溶解した溶液に上記コアシェル型粒子を浸漬し、その後溶剤を留去することにより可能である。
これにより得られる分離剤は、タンパク質のような高分子量の分子の分離に用いることが期待される。
３．タンパク質
本発明の分離剤のリガンドとして、タンパク質を用いることができる。本発明で用いることのできるタンパク質は、分子量３〜３００ｋＤａ、好ましくは３０〜１５０ｋＤａであって、分離対象とする例えば抗体のようなタンパク質に対して親和性のある物質が挙げられる。
これらの中でも、リガンドとしてプロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＬ及びこれらの機能性変異体が抗体のタンパク質の分離に用いる際の選択率が高く好ましい。
抗体の分離を主目的とする場合、リガンドとしては免疫グロブリンの一部と特異的に結合可能なものが好ましい。
上記機能性変異体は、天然アミノ酸配列において少なくとも１つの変性を有し、天然配列に伴われている少なくとも１つの機能をなお維持しているタンパク質を指す。天然配列には、本来自然に発生するアミノ酸配列が含まれる。アミノ酸の変化としては、１つ以上のアミノ酸の別のアミノ酸への置換、１つ以上のアミノ酸の削除および／または１つ以上のアミノ酸の追加またはこれらのいずれかの組合せを挙げることができる。天然配列に対して行われる追加、削除および置換の組合せのような態様も挙げられる。機能性変異体は、タンパク質の断片またはドメインを含むこともできる。機能性変異体のアミノ酸配列は、天然アミノ酸配列と少なくとも７０％同一、少なくとも７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９５％同一、少なくとも９８％同一であってもよく、天然配列に伴われている少なくとも１つの機能をなお維持している。
上記コアシェル型粒子に対するタンパク質の担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。
上記コアシェル型粒子に上記タンパク質を物理的吸着により担持させるには、上記タンパク質を適当な溶媒、例えばヘキサンやクロロホルムに溶解させた溶液に上記コアシェル型粒子を浸漬した後、減圧乾燥等により溶剤を留去する方法が挙げられる。
４．核酸
本発明の分離剤のリガンドとして、核酸を用いることができる。そのような核酸としては特に制限はないが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴヌクレオチド、修飾オリゴヌクレオチドなどが挙げられる。また、ＤＮＡ及びＲＮＡの誘導体も用いることができ、ＤＮＡやＲＮＡは天然型でも人工型でもよいが、分離剤としての安定性を考慮すると、構造的に安定な人工型を使用することが好ましい。人工型においては天然型には存在しない配列を形成することができる。
このような核酸の塩基数としては、５〜１００００のものを挙げることができる。
この中でも、人工型の核酸の塩基数は５０〜２００程度であるものが好ましく、効率的な合成を可能にする観点から、１００塩基程度のものを用いることが好ましい。人工型の核酸ではチミンの二量体化を防ぐ観点から、チミン同士が隣接しないことが好ましい。
さらに、分離剤としての耐久性を考慮して、上記核酸は保護基により誘導体化されていてもよい。具体的には、５’位、３’位のいずれか一方又は双方にある水酸基をリン酸エステル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、アリル基などを用いて誘導化することができる。
上記コアシェル型粒子に対する上記核酸の担持量は、分離剤１００重量部に対して１．０〜２５重量部であることが好ましい。上記核酸の担持量が分離剤１００重量部に対して１．０重量部に満たない場合は、上記核酸を分離剤中に安定に存在させることができなくなり十分な分離性能が得られなくなる一方、上記核酸の担持量が分離剤１００重量部に対して２５重量部を超える場合には、上記核酸をコアシェル型粒子に担持させきることができなくなって、フリーの核酸が生じ、分離性能に悪影響を及ぼす可能性がある。
上記コアシェル型粒子に上記核酸を担持させるには、例えば、コアシェル型粒子を蒸留水中に分散させて懸濁液となし、この懸濁液に上記核酸をそのまま、あるいは当該核酸を蒸留水に溶解させた水溶液を加え、乾燥することによって製造することができる。このとき、上記核酸については、一部を水溶液とすることなくそのままの状態で加え、残部を水溶液の状態で加えるようにしてもよい。
本発明の分離剤は、リガンドとして光学活性なものを用いる場合には、光学異性体用の分離剤として用いることができ、リガンドとして光学活性のないものを用いる場合には、アフィニティークロマトグラフィー用の分離剤として用いることができる。これらの分離剤は、液体クロマトグラフィー用の充填剤の他、超臨界流体クロマトグラフィー用、ガスクロマトグラフィー用、電気泳動用、キャピラリーエレクトロクロマトグラフィー用（ＣＥＣ用）、ＣＺＥ（キャピラリーゾーン電気泳動）法、ＭＥＫＣ（ミセル動電クロマト）法のキャピラリーカラムの充填剤としても使用することができる。
本発明を実施例によって詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものはない。なお以下の例における理論段数（Ｎ）、保持係数（ｋ’）、分離係数（α）は下式で定義される。
＜理論段数＞
Ｎ＝１６×[（保持時間）／（ピーク幅）]2
＜保持係数＞
k'= [（対掌体の保持時間）−（デッドタイム）]／（デッドタイム）
＜分離係数＞
α=（より強く保持される対掌体の保持係数）／（より弱く保持される対掌体の保持係数）
この時、デッドタイムはTri-tert-butylbenzeneの溶出時間をデッドタイムとした。
＜実施例１＞
Cellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)を物理的吸着により、５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（１）Cellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)（1）の合成
市販品の4-chloro-3-methylphenylisocyanateとセルロースをピリジン溶媒中で反応させ、白色固体（1）を得た。反応条件は非特許文献２の記載を参考とした。
Figure 2013176215
（２）Cellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)（1）が５重量％担持された充填剤の作製
（１）で得られたセルロース誘導体（1）０．２ｇを３０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その溶液に、コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、C4コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））３．８ｇを加え、数分間の振盪攪拌を行った後に、溶剤を減圧留去させることで、Cellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)（1）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（３）Cellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)（1）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（２）で作製された担持型充填剤をφ0.46cm×L25cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例２＞
Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)を２．１重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（４）Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）の合成
市販品の3,5-Dimethylphenylisocyanateとセルロースをピリジン溶媒中で反応させ、白色固体（2）を得た。反応条件は非特許文献３及び４を参考とした。
Figure 2013176215
（５）Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が２．１重量％担持された充填剤の作製
（４）で得られたセルロース誘導体（2）0.1gを34mLのテトラヒドロフランに溶解させた。その溶液に、コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、C4コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））4.0gを加え、振盪攪拌を行った後に、溶剤を減圧留去することで、Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が２．１重量%担持された充填剤を作製した。
（６）Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が２．１重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（５）で作製された担持型充填剤をφ0.46cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例３＞
Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)を７．６重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（７）Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が７．６重量％担持された充填剤の作製
（４）で得られたセルロース誘導体（2）０．３３ｇを３４ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その溶液に、コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、C4コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））4.0gを加え、数分間の振盪攪拌を行った後に、溶剤を減圧留去することで、Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が７．６重量％担持された充填剤を作製した。
（８）Cellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）が７．６重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（７）で作製された担持型充填剤をφ０．４６cm×Ｌ１５cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例４＞
Amylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)を物理的吸着により、５重量%担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（９）Amylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)（３）の合成
市販品の3-chloro-4-methylphenylisocyanateとアミロースをピリジン溶媒中で反応させ、白色固体（３）を得た。反応条件は非特許文献５の記載を参考とした。
Figure 2013176215
（１０）Amylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)（３）が５重量％担持された充填剤の作製
（９）で得られたアミロース誘導体（３）０．１ｇを１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。その溶液に、コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．８ｇを加え、数分間の振盪攪拌を行った後に、溶剤を減圧留去させることで、Amylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)（３）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（１１）Amylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)（３）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（１０）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例５＞
Amylose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)を５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（１２）Amylose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（４）の合成
市販品の3,5-Dimethylphenylisocyanateとアミロースをピリジン溶媒中で反応させ、白色固体（４）を得た。反応条件は非特許文献６を参考とした。
Figure 2013176215
（１３）Amylose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（４）が５重量％担持された充填剤の作製
（１２）で得られたアミロース誘導体（４）０．１ｇを１５mLの酢酸エチルに溶解させた。その溶液に、コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．９ｇを加え、振盪攪拌を行った後に、溶剤を減圧留去することで、Amylose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（４）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（１４）Amylose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（４）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（１３）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例６＞
光学活性ポリアミド（５）を５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（１５）光学活性ポリアミド（５）の合成
市販品の(1S,2S)-(-)-1,2-Diphenylethylenediamineと塩化アジポイルを、トリエチアミンとジメチルアセトアミドの混合溶液中で、反応させ、白色固体（５）を得た。反応条件は特許文献１１を参考とした。
Figure 2013176215
 （式（５）中、ｎ＝１１５０、光学活性ポリアミド（５）の重量平均分子量：３７０７６０）
（１６）光学活性ポリアミド（５）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（Advanced Materials Technology (AMT)社製、粒子径：３．４μｍ、細孔直径４０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径３．４μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．２７ｇに、（１５）で得られた光学活性ポリアミド（５）０．０７ｇのヘキサフルオロイソプロピルアルコール溶液１．５ｍLを加えた後、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄して光学活性ポリアミド（５）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（１７）光学活性ポリアミド（５）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（１６）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例７＞
光学活性ポリアミド（６）を５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（１８）光学活性ポリアミド（６）の合成
市販品の(1S,2S)-(-)-1,2-DiphenylethylenediamineとDodecanedioyl Dichlorideを、トリエチアミンとジメチルアセトアミドの混合溶液中で、反応させ、白色固体（６）を得た。反応条件は特許文献１１を参考とした。
Figure 2013176215
 （式（５）中、ｎ＝８６２４、光学活性ポリアミド（６）の重量平均分子量：３５０６１５１）
（１９）光学活性ポリアミド（６）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（Advanced Materials Technology (AMT)社製、粒子径：３．４μｍ、細孔直径４０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径３．４μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．２８ｇに、（１８）で得られた光学活性ポリアミド（６）０．０７ｇのヘキサフルオロイソプロピルアルコール溶液１．５ｍLを加えた後、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄して光学活性ポリアミド（６）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（２０）光学活性ポリアミド（６）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（１９）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例８＞
Poly-β-benzyl-L-aspartate（７）を５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（２１）Poly-β-benzyl-L-aspartate（７）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（Advanced Materials Technology (AMT)社製、粒子径：３．４μｍ、細孔直径４０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径３．４μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．２８ｇに、Poly-β-benzyl-L-aspartate（７）（Sigima-Ardorich社 重量平均分子量：15000-50000）０．０７ｇのジクロロメタン溶液１ｍLを加えた後、ジクロロメタンを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄してPoly-β-benzyl-L-aspartate（７）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（２２）Poly-β-benzyl-L-aspartate（７）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（２１）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例９＞
Polybutylene terephthalateを５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（２３）Polybutylene terephthalate（８）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．９ｇに、Polybutylene terephthalate（Duranex 300FP）（８）０．１ｇのヘキサフルオロイソプロピルアルコール溶液２ｍLを加えた後、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄してPolybutylene terephthalate（８）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（２４）Polybutylene terephthalate（８）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（２３）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例１０＞
Polyethylene terephthalateを５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（２４）Polyethylene terephthalate（９）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（株式会社クロマニックテクノロジース社製特殊カラム ４．６×１５０ｍｍ（粒子径２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ、コアシェル）から充填剤を抜き取り、電気炉にて６００度まで１時間で昇温、その後５時間維持し放冷後、４Ｎ 塩酸に分散させ、一晩、攪拌させ、純水で洗浄、乾燥させたもの、粒子径：２．６μｍ、細孔直径３０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径１．６μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．４ｇに、Polyethylene terephthalate（帝人化成社、TR8550FF）（９）０．０７ｇのヘキサフルオロイソプロピルアルコールとジクロロメタンを１：１で混合した溶液４ｍLを加えた後、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールとジクロロメタンを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄してPolyethylene terephthalate（９）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（２５）Polyethylene terephthalate（９）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（２４）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜実施例１１＞
Polylactic acidを５重量％担持させた充填剤の製造法及び充填カラムの作製法
（２６）Polylactic acid（１０）が５重量％担持された充填剤の作製
コアシェル型シリカゲル（Advanced Materials Technology (AMT)社製、粒子径：３．４μｍ、細孔直径４０ｎｍ（カタログ値）、コアの直径３．４μｍ、コアの材質：ガラス；シェルの厚さ０．５μｍ、シェルの材質：シリカゲル（ポリアルコキシシロキサンの加水分解物））１．４８ｇに、Polylactic acid（Polysciences Inc.製、Poly（D,L-lactic acid）、Mw 6000-16000）（１０）０．０８ｇのヘキサフルオロイソプロピルアルコール溶液１ｍLを加えた後、ヘキサフルオロイソプロピルアルコールを留去する。得られた残渣をメタノールで洗浄してPolylactic acid（１０）が５重量%担持された充填剤を作製した。
（２７）Polylactic acid（１０）が５重量％担持された充填剤を用いた充填カラムの作製
（２６）で作製された担持型充填剤をφ0.21cm×L15cmのステンレス製カラムにスラリー充填法により、加圧、充填を行いカラムの作製を行った。
＜応用例１＞
＜実施例１＞で作製された光学異性体分離カラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、下記構造式を有する化合物を用いて光学異性体分離カラムのカラム性能（Ｎ値）の評価を行った。比較として、非特許文献１のコアシェル型シリカゲル（粒子径 2.6μm、目開き ９ｎｍ）を使用したCellulose tris(4-chloro-3-methylphenylcarbamate)（1）が担持された充填剤を用いた充填カラムのカラム性能（Ｎ値）を示した。なお、評価条件は実施例１及び文献に記載のものも、移動相としてn-ヘキサン/2-プロパノール=90/10を用い、流速を1.0mL/min.、温度を25℃に設定して行った。
Figure 2013176215
Figure 2013176215
＜応用例２＞
＜実施例２＞及び＜実施例３＞で作製された光学異性体分離カラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、上記のtrans-Stylbene oxideを用いて光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値、N値）の評価を行った。
比較例として、＜実施例２＞に記載の方法で全多孔型シリカゲル（粒子径５μm、細孔直径 12nm）にCellulose tris(3,5-dimetylphenylcarbamate)（2）を２．１重量％担持させた充填剤を用いた光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値、N値）を示した。なお、評価条件は実施例２、３及び比較例のいずれにおいても移動相としてn-ヘキサン/2-プロパノール=90/10を用い、流速を1.0mL/min.、温度を25℃に設定した。
Figure 2013176215
＜応用例３＞
＜実施例４＞及び＜実施例５＞で作製された光学異性体分離カラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、上記trans-Stylbene oxideを用いて光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値）の評価を行った。比較例として、＜実施例４＞に記載の方法で全多孔型シリカゲル（粒子径５μm、細孔直径 12nm）にAmylose tris(3-chloro-4-methylphenylcarbamate)（３）を５．０重量％担持させた充填剤を用いた光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値）を示した。なお、評価条件は実施例３、実施例４、及び比較例のいずれにおいても移動相としてn-ヘキサン/２−プロパノール＝９０/１０を用い、流速を０．１５mL/min.、温度を25℃に設定した。
Figure 2013176215
＜応用例４＞
＜実施例６＞及び＜実施例７＞で作製された光学異性体分離カラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、上記trans-Stylbene oxideを用いて光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値）の評価を行った。比較例として、＜実施例６＞に記載の方法で全多孔型シリカゲル（粒子径５μm、細孔直径 12nm）に光学活性ポリアミド（５）を５．０重量％担持させた充填剤を用いた光学異性体分離カラムのカラム性能（k'値、α値）を示した。なお、評価条件は実施例５、実施例６、及び比較例のいずれにおいても移動相としてn-ヘキサン/2-プロパノール＝９０/１０を用い、流速を０．１５mL/min.、温度を25℃に設定した。
Figure 2013176215
＜応用例５＞
実施例９及び実施例１０で作製されたカラムを用い、液体クロマトグラフィー法により、以下に示したo-terphenyl、m-terphenyl及びp-terphenylを用いてカラム性能（t値）の評価を行った。比較例として、実施例９に記載の方法で全多孔型シリカゲル（粒子径５μm、細孔直径 12nm）にPolybutylene terephthalate（８）を５．０重量％担持させた充填剤を用いたカラムのカラム性能（t値）を示した。なお、評価条件は実施例９、実施例１０、及び比較例のいずれにおいても移動相としてn-ヘキサンを用い、流速を０．１５mL/min.、温度を25℃に設定した。
Figure 2013176215
Figure 2013176215

Claims (8)

  1. 担体と、担体の表面に物理的吸着により担持されたリガンドとを有する分離剤において、
    前記担体が、無孔性の無機物質からなるコアと、多孔性のシェルからなるコアシェル型粒子であって、該シェルの細孔直径は３０ｎｍ以上であり、該シェルはポリアルコキシシロキサンの加水分解物からなり、
    前記リガンドが、光学活性ポリマー、光学不活性なポリエステル、タンパク質または核酸であることを特徴とする、分離剤。
  2. 前記コアシェル型粒子が、コアがガラスからなり、コアとシェルの厚さの比が４：１〜２：１である、請求項１に記載の分離剤。
  3. 前記光学活性ポリマーが、多糖若しくはその誘導体、光学活性なポリ（メタ）アクリル酸アミド、光学活性なポリアミノ酸、光学活性なポリアミドから選ばれる、請求項１または２に記載の分離剤。
  4. 前記光学活性ポリマーが、多糖若しくはその誘導体、光学活性なポリアミノ酸及び光学活性なポリアミドから選ばれる、請求項１または２に記載の分離剤。
  5. 前記タンパク質が、糖タンパク質、プロテインＡ、プロテインＧ、プロテインＬ及びこれらの機能性変異体から選ばれる、請求項１または２に記載の分離剤。
  6. 前記光学不活性なポリエステルが、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリ乳酸から選ばれる、請求項１または２に記載の分離剤。
  7. 前記核酸が、塩基数５〜１０，０００のＤＮＡ、ＲＮＡ及びそれらの誘導体から選ばれる、請求項１または２に記載の分離剤。
  8. 前記分離剤が、クロマトグラフィー用分離剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の分離剤。
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