CN104303054A - 分离剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种作为载体使用核壳型的颗粒、并在其上通过物理吸附而担载各种配体从而得到的新型分离剂。一种分离剂，其特征在于，在具备载体和通过物理吸附而担载于载体表面的配体的分离剂中，前述载体为由核和多孔性壳形成的核壳型颗粒，所述核由无孔性无机物质构成，该壳的细孔直径为30nm以上，该壳由聚烷氧基硅氧烷的水解物形成，前述配体为光学活性聚合物、光学不活性的聚酯、蛋白质或核酸。

Description

分离剂
技术领域
本发明涉及一种具备特定载体和通过物理吸附而担载于该载体表面的特定配体的分离剂。
背景技术
在医药、农药、生物化学相关的产业领域中，对作为生产对象的目标物质进行分离/精制是极其重要的课题，作为这样的分离技术，一直以来进行的是使用分离剂的方法。作为这样的分离剂分离出作为分离对象的物质的原理，有利用分离剂与目标物质的亲和性的情况、利用分离剂与目标物质的光学活性的情况。
作为前述分离剂，一直以来已知的是以全多孔性硅胶作为载体、并在该载体上根据作为分离对象的目标物质而担载有各种配体的分离剂。
作为将全多孔性硅胶用作载体而得到的分离剂，例如已知有担载有光学活性聚合物的分离剂。使用将这样的光学活性聚合物担载于载体而成的分离剂时，能够进行光学离析。
作为前述光学活性聚合物，报告有将纤维素等多糖制成衍生物的多糖衍生物（例如参照专利文献1）、光学活性的聚（甲基）丙烯酰胺（例如参照专利文献2）、光学活性的聚氨基酸（例如参照专利文献3）、光学活性的聚酰胺（例如参照专利文献4和5）。
另一方面，还已知有光学活性的低分子化合物（例如具有联萘基结构、冠醚结构的化合物）通过化学键键合于载体的光学异构体的分离剂（例如参照专利文献6）。
另外，还报告有如下的分离剂：其将由具有交联结构的合成高分子构成的颗粒作为载体，并在该载体上担载蛋白质、具有糖链的糖蛋白来作为配体（例如参照专利文献7）。
另外，关于使核酸担载于载体的技术，例如已知有在玻璃基板上借助脱乙酰壳多糖来固定DNA的技术（例如参照专利文献8）。
进而，作为用于鉴定离子性高分子的芯片，还已知有在玻璃之类的载体上担载DNA、RNA等的技术（例如参照专利文献9）。
作为可用于担载配体的载体，一直以来可使用全多孔性的硅胶。关于该情况，不仅已知有全多孔性的颗粒，还已知具有无孔性的核、且在其外表面具有多孔性的壳的核壳型颗粒（例如参照专利文献10）。这样的核壳型颗粒之中，还已知使纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）通过物理吸附而担载于细孔径为10nm的物质而成的光学异构体用分离剂（例如，非专利文献1）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/102920号
专利文献2：国际公开第02/088204号
专利文献3：日本特开平10-128089号公报
专利文献4：日本特开平11-335306号公报
专利文献5：日本特开2009-91535号公报
专利文献6：日本特开2003-327675号公报
专利文献7：日本特开2012-18135号公报
专利文献8：日本特开2010-77022号公报
专利文献9：日本特开2003-284552号公报
专利文献10：日本特开昭49-36396号公报
专利文献11：日本特公平4-077737号公报
非专利文献
非专利文献1：K. Lomsadze, G. Jibuti, T. Farkas, B. Chankvetadze, J. Chromatogr. A 1234 （2012） 50
非专利文献2：B. Chankvetadze, E. Yashima, Y. Okamoto, J. Chromatogr. A 670 （1994） 39
非专利文献3：Y. Okamoto, M. Kawashima, K. Hatada, J. Chromatogr. 363 （1986） 173
非专利文献4：Y. Okamoto, R. Aburatani, K. Hatada, Bull. Chem. Soc. Jpn. 63 （1990） 955
非专利文献5：B. Chankvetadze, E. Yashima, Y. Okamoto, J. Chromatogr. A 694 （199 5） 101
非专利文献6：Y. Okamoto, R. Aburatani, T. Fukumoto and K. Hatada, Chem Lett., （19 87） 1857。
发明内容
发明要解决的课题
本发明提供一种作为载体使用核壳型的颗粒、并在其上通过物理吸附而担载各种配体从而得到的新型分离剂。
用于解决问题的手段
本发明人等发现：作为分离剂中使用的载体，不使用一直以来使用的硅胶之类的全多孔性颗粒，而是使用由无孔性核和多孔性壳形成的核壳型颗粒，并使其担载各种配体而得到的分离剂对于分离各种目标物质而言是有用的。
即，本发明提供如下的分离剂，其特征在于，在具备载体和通过物理吸附而担载于载体表面的配体的分离剂中，前述载体为由核和多孔性壳形成的核壳型颗粒，所述核由无孔性无机物质构成，该壳的细孔直径为30nm以上，该壳由聚烷氧基硅氧烷的水解物构成，前述配体为光学活性聚合物、光学不活性的聚酯、蛋白质或核酸。
具体实施方式
<核壳型颗粒>
本发明的分离剂中使用无孔性的核和在其外表面具有多孔性的壳的核壳型颗粒。另外，该核壳型颗粒的壳的细孔直径为30nm以上。
通过使核壳型颗粒的壳的细孔直径为30nm以上，可期待成为配体的物质浸透至核壳型颗粒的壳的内部、有助于目标物质的良好分离。
核壳颗粒的壳的细孔直径可以通过压汞法来测定。
细孔直径通常为300nm以下。
压汞法为如下方法：施加压力而使汞浸入开孔部，并使用压力值与相对应的浸入汞体积，由Washburn式算出假设为圆柱状的细孔直径的方法，可以应用针对陶瓷成形体而规定的JIS R1655。
此处，本发明中提及的无孔性是指：将通过BET法测得的核颗粒的表面的比表面积（m2/g）设为A、并将可根据由核颗粒的粒径求得的表面积（由颗粒半径r算出的4πr2）而算出的单位重量的表面积（m2/g）设为B时，（A-B）/B×100不足20。
另一方面，本发明中提及的多孔性是指通过BET法测得的其表面的比表面积为10mm2/g以上。
核壳型颗粒的核与壳的厚度之比通常为1:9~9:1。该比值从确保目标物质的良好分离特性的观点出发优选为4:1~2:1。关于该比值，可通过如后述那样地调整核壳颗粒的壳层的厚度来制备。
此处，核的厚度是指核的直径。
构成核壳型颗粒的核的材料是无机物质，作为其具体例，可优选地列举出：从玻璃、钛和锆之类的金属或其金属氧化物以及膨润土、云母等粘土矿物所代表的材料中选择的无机物质，且该无机物质为无孔性的颗粒。
成为上述核的材料的颗粒的粒径优选为0.1μm以上、更优选为0.5μm以上、特别优选为1μm以上。另一方面，优选使用成为上述核的材料的颗粒粒径为200μm以下，更优选为100μm以下，特别优选使用50μm以下的颗粒。
使用核壳型颗粒的粒径通常为0.2μm以上且1000μm以下的颗粒。
作为构成核壳型颗粒的壳的材料，是使通过烷氧基硅烷的部分水解而得到的聚烷氧基硅氧烷进一步水解而得的材料。从能够容易地制造核壳型颗粒的观点出发这样的材料是优选的。
作为上述烷氧基硅烷，优选为四烷氧基硅烷，其中，优选使用四甲氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、四丁氧基硅烷，更优选使用四乙氧基硅烷。
在制作上述核壳型颗粒时，可以参照日本特开昭49-36396号公报。具体而言，首先，对烷氧基硅烷进行部分水解而使其生成聚烷氧基硅氧烷。并且，使由此得到的聚烷氧基硅氧烷溶解在醚、丙酮、二氯甲烷之类的溶剂中，从而制备聚烷氧基硅氧烷的溶液。将该溶液涂布于成为上述核的颗粒或者使上述核颗粒浸渍在该溶液中，其后去除溶剂，从而使聚烷氧基硅氧烷以壳的形式层叠于核颗粒的表面。并且，其后，针对进行了层叠的聚烷氧基硅氧烷，在水的存在下进行缩聚（水解）。由此，可以获得核壳型颗粒。
构成核壳型颗粒的壳的厚度可以在0.1~100μm的范围内适当调整，作为其方法，可列举出调整成为壳的烷氧基硅烷的粘度，例如在增加壳的厚度时，可列举出降低烷氧基硅烷的粘度。
另外，作为调整壳的比表面积和细孔直径的方法，可列举出调整使壳层叠并进行缩聚时使用的水溶液的pH，例如在增加比表面积和细孔直径时，可以考虑增加pH。
此处，壳的厚度是指从核壳型颗粒的直径减去核的直径，并将该值除以二而得的值。
上述核壳型颗粒可以使用作为市售品而销售的“核壳型硅胶”。关于这样的市售品，作为标称值而具有上述范围的细孔直径、比表面积、粒径。另外，关于这样的市售核壳型硅胶，可以使用核由玻璃构成且壳由硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物）构成的硅胶。
作为本发明的分离剂的载体而使用的核壳型颗粒可以进行表面处理。作为表面处理的方法，可列举出3-氨基丙基三乙氧基硅烷等具有氨基的硅烷偶联剂的方法。
<配体>
本发明中提及的“配体”是指担载于成为载体的核壳型颗粒、且相对于作为分离对象的目标物质显示物理亲和性或者能够手性识别的物质。
1. 光学活性聚合物
作为可用于本发明的分离剂的配体，可列举出光学活性聚合物。本发明中提及的光学活性聚合物是指：关于溶解有该聚合物的溶液，使平面偏振光透射时，具有使偏振光面旋转的旋光性、即手性的聚合物。
更具体而言，用于构成光学活性聚合物的单体具有光学活性，或者使光学不活性的单体使用光学活性的聚合催化剂进行聚合，分子量为1,000~1,000,000。
1-（1）多糖或其衍生物
作为本发明中使用的成为配体的光学活性聚合物，可列举出多糖或其衍生物。作为这样的多糖，可列举出例如β-1,4-葡聚糖（纤维素）、α-1,4-葡聚糖（直链淀粉、支链淀粉）、α-1,6-葡聚糖（右旋糖酐）、β-1,6-葡聚糖（石脐素）、β-1,3-葡聚糖（凝结多糖、裂裥菌素）、α-1,3-葡聚糖、β-1,2-葡聚糖（冠瘿多糖，Crown Gall多糖）、β-1,4-半乳聚糖、β-1,4-甘露聚糖、α-1,6-甘露聚糖、β-1,2-果聚糖（菊糖）、β-2,6-果聚糖（左聚糖）、β-1,4-木聚糖、β-1,3-木聚糖、β-1,4-脱乙酰壳多糖、β-1,4-N-乙酰基脱乙酰壳多糖（甲壳质）、支链淀粉、琼脂糖、藻酸、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、黑曲霉多糖（nigeran）、以及含有直链淀粉的淀粉等。
其中，优选为可容易地获得高纯度多糖的纤维素、直链淀粉、β-1,4-脱乙酰壳多糖、甲壳质、β-1,4-甘露聚糖、β-1,4-木聚糖、菊糖、凝结多糖、支链淀粉、α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、黑曲霉多糖等，进一步优选为纤维素、直链淀粉、支链淀粉、黑曲霉多糖。
多糖的数均聚合度（1分子中包含的吡喃糖或呋喃糖环的平均数）优选为5以上、更优选为10以上，无特别上限，为1000以下从处理容易度的观点出发是优选的，更优选为5~1000、进一步优选为10~1000、特别优选为10~500。
关于这些多糖，可以将对例如纤维素、直链淀粉进行化学修饰而成的酯衍生物、氨基甲酸酯衍生物等用作本发明的配体。
已知这样的多糖衍生物作为手性固定相而具有高的光学离析能力。
作为酯衍生物、氨基甲酸酯衍生物的具体例，例如，日本特公平4-42371号公报中记载的利用苯基氨基甲酸酯的芳香族环的一部分氢被卤素（氟或氯）取代的取代基来修饰纤维素的羟基而成的纤维素衍生物、日本特开2005-315668号公报中记载的利用苯基氨基甲酸酯的芳香族环的一部分氢被氟、烷基或烷氧基取代的取代基来修饰纤维素或直链淀粉的羟基的纤维素衍生物和直链淀粉衍生物也可用作本发明的配体。
这样的苯基氨基甲酸酯衍生物之中，作为芳香族环的氢被取代的取代基，可列举出仅被卤素取代、被卤素以及烷基或仅被烷基取代的方式，作为此时的卤素，可优选地列举出氯，作为烷基，可列举出碳原子数为1~3的烷基，其中，可特别优选地列举出甲基。
上述多糖或其衍生物之中，从作为分离对象的光学异构体的分离性能的观点、担载于核壳型颗粒时的容易度出发，特别优选使用从上述说明的多糖衍生物中选择的物质。
关于多糖衍生物，不限定于上述物质，可适当使用。
为了使前述多糖或其衍生物通过物理吸附而担载于核壳型颗粒，可以通过将前述核壳型颗粒浸渍在含有前述多糖或其衍生物和溶剂的溶液中，然后蒸馏去除溶剂，从而使其物理吸附于核壳型颗粒。
关于多糖或其衍生物相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
1-（2）聚（甲基）丙烯酰胺
本发明中，作为成为配体的光学活性聚合物，可列举出聚（甲基）丙烯酰胺。关于这样的聚（甲基）丙烯酰胺，在下述式（I）所示的（甲基）丙烯酰胺之中，可优选地使用使光学活性的物质进行聚合而得到的聚（甲基）丙烯酰胺。
作为这样的聚合反应，可列举出例如在路易斯酸催化剂的存在下使用AIBN（偶氮双异丁腈）等自由基聚合引发剂的自由基聚合。
此处可使用的路易斯酸期望是作为金属盐（MX）的金属路易斯酸，可列举出例如三氟甲磺酸钪、三氟甲磺酸钇、溴化镁、氯化铪、三氟甲磺酸镱、三氟甲磺酸镥等。
聚合反应中，（甲基）丙烯酰胺在常温、常压下为液体时，即使在无溶剂的条件下也能够进行聚合反应，其为固体时，作为要使用的反应溶剂，没有自由基补充效果的通常的任何有机溶剂均可以使用。更期望是四氢呋喃、氯仿、甲醇等。
其它聚合条件可以参照国际公开第02/088204号来适当调整。
[化1]
（式中，R1、R2和R3分别不同地表示氢原子、碳原子数1~30的1价烃基或者含有杂原子的1价原子团，R4表示氢原子或碳原子数1~30的1价烃基，R5表示氢原子或甲基）。
优选的是，上述R1、R2和R3分别不同地表示氢原子、碳原子数1~6的烷基、芳基、芳烷基、烷氧羰基（carboalkoxy）、氨甲酰基、氨基取代烷基、氨基、烷氧基取代烷基、烷氧基或甲硅烷基，R4为氢原子、碳原子数1~6的烷基、芳基或芳烷基。R4特别优选为氢原子。
关于聚（甲基）丙烯酰胺相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
为了使上述聚（甲基）丙烯酰胺通过物理吸附而担载成核壳颗粒状，可以通过将上述核壳型颗粒浸渍在溶解有上述聚氨基酸的溶液（例如作为溶剂使用氯仿、二氯甲烷）中，其后将溶剂蒸馏去除来实现。
1-（3）聚氨基酸
作为本发明中可使用的光学活性聚合物，可列举出聚氨基酸。本发明中提及的聚氨基酸中不包含后述的蛋白质。作为这样的聚氨基酸，可列举出下述式（II）所示的聚氨基酸。这样的聚氨基酸例如可以通过日本特开昭60-193538号公报中记载的方法来合成。
[化2]
上述式（II）中，n为5以上，R6为选自碳原子数1~5的烷基、苯基和碳原子数7~12的芳烷基以及杂环基的基团。这些基团可以具有羟基、羧基、巯基、氨基和甲硫基之类的取代基。R7为碳原子数1~5的烷基，优选为甲基或乙基。
作为构成杂环基的杂环，可列举出5-吡唑啉酮、吡唑、三唑、噁唑酮、异噁唑酮、巴比土酸、吡啶酮、吡啶、罗丹宁、吡唑烷二酮、吡唑并吡啶酮、米氏酸以及在这些杂环上进一步缩合烃芳香环、杂环的缩合杂环。
若例示出用于构成上述那样的聚氨基酸的α-氨基羧酸，则可列举出丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、谷氨酸、天冬氨酸。另外，作为聚氨基酸的构成材料还可列举出天冬氨酸苄酯、谷氨酸甲酯、谷氨酸苄酯、苄氧羰基赖氨酸、苄氧羰基鸟氨酸、乙酰基酪氨酸、苄基丝氨酸之类的氨基酸衍生物。
上述式（II）中，n优选为100以下，更优选为10~40。
关于聚氨基酸相对于上述核壳型颗粒的的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
为了使上述聚氨基酸通过物理吸附而担载成核壳颗粒状，可以通过将上述核壳型颗粒浸渍在溶解有上述聚氨基酸的溶液（例如作为溶剂使用二甲基甲酰胺、二噁烷）中，其后将溶剂蒸馏去除来实现。
1-（4）聚酰胺
作为本发明的分离剂中被使用的光学活性聚合物，可列举出聚酰胺。该聚酰胺中，在重复单元的主链上具有1个光学活性氨基酸残基。
作为用于合成该光学活性聚酰胺的单体成分，采用作为光学活性二羧酸的N-取代氨基酸和二胺。作为N-取代氨基酸，例如可以使用N-取代谷氨酸、N-取代天冬氨酸，作为二胺，可以使用4,4’-二氨基二苯基甲烷、1,3-苯二胺之类的芳香族二胺。
说明上述聚酰胺的合成方法的一例。上述聚酰胺如上述那样地可以通过使作为光学活性二羧酸的N-取代氨基酸与二胺发生聚合来合成。具体而言，在将N-甲基吡咯烷酮（以下，记为“NMP”。）与吡啶（以下，记为“Py”。）以例如4:1的容量比进行混合的液体中添加例如4重量%的氯化锂（以下，记作“LiCl”。），向所得液体（以下，记作“NMP-Py混合溶液”。）中，例如在7.5cm3所得液体中，将规定量的例如3mmol的苯甲酰基-L-谷氨酸（作为光学活性二羧酸的N-取代氨基酸）、与其为等摩尔量的例如3mmol的4,4’-二氨基二苯基甲烷（二胺）、以及它们的2倍摩尔量、例如6mmol的亚磷酸三苯酯在规定温度、例如80℃下边搅拌边加热规定时间、例如3小时。反应结束后，将产物滴加至甲醇中，然后将其过滤而得到聚合物，使其减压干燥。
上述聚酰胺是使用作为光学活性二羧酸的N-取代氨基酸而合成的，因此在该聚合物内部具有D-或L-光学活性体识别部位，可以利用该光学活性体识别部位来进行光学离析。
除了上述聚酰胺之外，作为可用作本发明的聚酰胺的物质，还可列举出下述通式（III）或（IV）所示的聚酰胺。
[化3]
[化4]
上述式（III）和（IV）中，R为选自具有分支结构的碳原子数2~20的亚烷基、具有1个以上碳原子数6~10的芳香族基的基团、具有1个以上碳原子数3~10的脂环族基的基团中的1个以上。n为50~100000的整数。
上述式（III）和（IV）所示的聚酰胺可通过日本特公平4-77737号公报中记载的方法来获得。作为原料，可通过（+）-或（-）-反式茋二胺与相应的二羧酸、其衍生物的反应而容易地获得。
作为二羧酸，可以使用HOOC-R1-COOH所示的二羧酸，作为R1，可列举出碳原子数为4、6、8、10的亚烷基；亚苯基、氧基二亚苯基、环己烷或环丁烷等具有环烷烃结构的环亚烷基。
本发明所述的聚酰胺的合成方法不限定于上述方法，也可以利用上述以外的方法来合成。另外，根据反应中使用的各试剂及其量，适合的反应温度和反应时间不同。上述示出的反应时间、反应温度、以及试剂的量是能够获得本发明所述的光学活性聚合物的条件的一例，可适当变更。
关于聚酰胺相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
为了使上述聚酰胺通过物理吸附而担载成核壳颗粒状，可以通过将上述核壳型颗粒浸渍在溶解有上述聚酰胺的溶液（例如作为溶剂而使用六氟异丙醇、二甲基甲酰胺或二氯甲烷），其后将溶剂蒸馏去除来实现。
2. 光学不活性的聚酯
作为本发明中使用的配体，可列举出光学不活性的聚酯。作为这样的聚酯的具体例，作为聚酯，可列举出聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乙二醇·聚丁二醇对苯二甲酸酯、聚对苯二甲酸亚丙基酯、聚萘二甲酸乙二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚ε己内酯、以及聚（氧基羰基氧基-1,4-亚苯基-2,2-异丙叉基-1,4-亚苯基）｛双酚A的聚碳酸酯）等。这些之中，优选使用聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚乳酸或聚乙醇酸。
从在载体上的物理吸附的强固性以及由聚合物溶解溶剂的粘性的增加而带来的操作容易度的观点出发，上述聚酯的重均分子量优选为1万~100万，更优选为2万~20万。
关于聚酯相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
使上述聚酯通过物理吸附而担载成核壳颗粒状时，可以通过将上述核壳型颗粒浸渍在溶解有上述聚酯的溶液中，其后将溶剂蒸馏去除来实现。
可期待由此得到的分离剂用于蛋白质之类的高分子量分子的分离。
3. 蛋白质
作为本发明的分离剂的配体，可以使用蛋白质。本发明中可使用的蛋白质可列举出分子量为3~300kDa、优选为30~150kDa且相对于作为分离对象的例如抗体之类的蛋白质具有亲和性的物质。
这些之中，作为配体，蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L以及它们的功能性突变体在用于分离抗体的蛋白质时的选择率高，故而优选。
将抗体的分离作为主要目的时，作为配体，优选为可与免疫球蛋白的一部分特异性地结合的配体。
上述功能性突变体是指天然氨基酸序列中具有至少1处改性、且还维持着与天然序列相伴的至少1种功能的蛋白质。天然序列包括原本自然地产生的氨基酸序列。作为氨基酸的变化，可列举出1个以上氨基酸置换为其它氨基酸、1个以上氨基酸的削减和/或1个以上氨基酸的追加、或者它们的任意组合。还可列举出对天然序列进行的追加、削减和置换的组合之类的方式。功能性突变体还可以包括蛋白质的片段或功能域。功能性突变体的氨基酸序列可以与天然氨基酸序列至少70%同源、至少75%同源、至少80%同源、至少85%同源、至少90%同源、至少95%同源、至少98%同源，还维持着与天然序列相伴的至少1种功能。
关于蛋白质相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。
为了使上述蛋白质通过物理吸附而担载于上述核壳型颗粒，可列举出将上述核壳型颗粒浸渍在使上述蛋白质溶于适当的溶剂、例如己烷、氯仿而成的溶液中，其后通过减压干燥等而将溶剂蒸馏去除的方法。
4. 核酸
作为本发明的分离剂的配体，可以使用核酸。作为这样的核酸，没有特别限定，可列举出DNA、RNA、寡核苷酸、修饰寡核苷酸等。另外，还可以使用DNA和RNA的衍生物，DNA、RNA可以是天然型也可以是人工型，考虑到作为分离剂的稳定性时，优选使用结构稳定的人工型。可以在人工型中形成天然型中不存在的序列。
作为这样的核酸的碱基数，可列举出5~10000。
其中，人工型的核酸的碱基数优选为50~200左右，从能够有效合成的观点出发，优选使用100个碱基左右的核酸。对于人工型的核酸而言，从防止胸腺嘧啶的二聚物化的观点出发，优选胸腺嘧啶彼此不相邻。
进而，考虑到作为分离剂的耐久性，可以将上述核酸利用保护基而制成衍生物。具体而言，可以使用磷酸酯基、酰基、烷氧基羰基、苄基、取代苄基、烯丙基等对5’位、3’位中任一者或两者上的羟基进行衍生。
关于上述核酸相对于上述核壳型颗粒的担载量，相对于分离剂100重量份，优选为1.0~25重量份。上述核酸的担载量相对于分离剂100重量份不足1.0重量份时，难以使上述核酸稳定地存在于分离剂中、无法获得充分的分离性能，另一方面，上述核酸的担载量相对于分离剂100重量份超过25重量份时，有可能无法使上述核酸完全担载于核壳型颗粒，产生游离的核酸而对分离性能造成不良影响。
为了使上述核酸担载于上述核壳型颗粒，例如可以通过使核壳型颗粒分散在蒸馏水中而制成悬浊液，向该悬浊液中直接添加上述核酸或者添加使该核酸溶于蒸馏水而成的水溶液，进行干燥，从而可以制造。此时，关于上述核酸，也可以是一部分不制成水溶液而以原本的状态添加而余下的部分以水溶液的状态添加。
对于本发明的分离剂，作为配体而使用光学活性的配体时，可以用作光学异构体用的分离剂，作为配体而使用非光学活性的配体时，可用作亲和色谱法用的分离剂。这些分离剂除了作为液体色谱法用途的填充剂之外，还可以用作超临界流体色谱法用途、气相色谱法用途、电泳用途、毛细管电色谱法用途（CEC用途）、CZE（毛细管区带电泳）法、MEKC（毛细管胶束电动色谱）法的毛细管柱的填充剂。
实施例
通过实施例来详细说明本发明，但本发明不限定于这些实施例。需要说明的是，以下例子中的理论塔板数（N）、保留系数（k’）、分离系数（α）用下式来定义。　
<理论塔板数>
N=16×[（保留时间）/（峰宽）]2
<保留系数>
k'= [（对映体的保留时间）-（死时间）]/（死时间）
<分离系数>
α=（更强地保留的对映体的保留系数）/（更弱地保留的对映体的保留系数）
此时，关于死时间，将三叔丁基苯的溶出时间记作死时间。
<实施例1>
通过物理吸附而担载有5重量%的纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（1）纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）（1）的合成
使市售品的4-氯-3-甲基苯基异氰酸酯与纤维素在吡啶溶剂中反应，从而得到白色固体（1）。反应条件参考非专利文献2的记载。
[化5]
（2）担载有5重量%的纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）（1）的填充剂的制作
使（1）中得到的纤维素衍生物（1）0.2g溶于30mL四氢呋喃。在其溶液中添加核壳型硅胶（从ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、C4核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））3.8g，进行数分钟的振荡搅拌后，将溶剂进行减压蒸馏去除，从而制作了担载有5重量%的纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）（1）的填充剂。
（3）使用担载有5重量%的纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）（1）的填充剂来制作填充柱
在φ0.46cm×L25cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（2）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例2>
担载有2.1重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（4）纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的合成
使市售品的3,5-二甲基苯基异氰酸酯与纤维素在吡啶溶剂中反应，从而得到白色固体（2）。反应条件参照非专利文献3和4。
[化6]
（5）担载有2.1重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂的制作
使（4）中得到的纤维素衍生物（2）0.1g溶于34mL四氢呋喃。在其溶液中添加核壳型硅胶（从ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、C4核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））4.0g，进行振荡搅拌后，将溶剂进行减压蒸馏去除，从而制作了担载有2.1重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂。
（6）使用担载有2.1重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂来制作填充柱
在φ0.46cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（5）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例3>
担载有7.6重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（7）担载有7.6重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂的制作
使（4）中得到的纤维素衍生物（2）0.33g溶于34mL四氢呋喃。在其溶液中添加核壳型硅胶（从ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、C4核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））4.0g，进行数分钟的振荡搅拌后，将溶剂进行减压蒸馏去除，从而制作了担载有7.6重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂。
（8）使用担载有7.6重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂来制作填充柱
在φ0.46cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（7）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例4>
通过物理吸附而担载有5重量%的直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（9）直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）（3）的合成
使市售品的3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯与直链淀粉在吡啶溶剂中反应，从而得到白色固体（3）。反应条件参考非专利文献5的记载。
[化7]
（10）担载有5重量%的直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）（3）的填充剂的制作
使（9）中得到的直链淀粉衍生物（3）0.1g溶于15mL四氢呋喃。在其溶液中添加核壳型硅胶（从ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.8g，进行数分钟的振荡搅拌后，将溶剂进行减压蒸馏去除，从而制作了担载有5重量%的直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）（3）的填充剂。
（11）使用担载有5重量%的直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）（3）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（10）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例5>
担载有5重量%的直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（12）直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（4）的合成
使市售品的3,5-二甲基苯基异氰酸酯与直链淀粉在吡啶溶剂中反应，从而得到白色固体（4）。反应条件参考非专利文献6。
[化8]
（13）担载有5重量%的直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（4）的填充剂的制作
使（12）中得到的直链淀粉衍生物（4）0.1g溶于15mL的醋酸乙酯。在其溶液中添加核壳型硅胶（从ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.9g，进行振荡搅拌后，将溶剂进行减压蒸馏去除，从而制作了担载有5重量%的直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（4）的填充剂。
（14）使用担载有5重量%的直链淀粉三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（4）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（13）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例6>
担载有5重量%的光学活性聚酰胺（5）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（15）光学活性聚酰胺（5）的合成
使市售品的（1S,2S）-（-）-1,2-二苯基乙二胺与己二酰氯在三乙胺与二甲基乙酰胺的混合溶液中反应，从而得到白色固体（5）。反应条件参考专利文献11。
[化9]
（式（5）中，n=1150，光学活性聚酰胺（5）的重均分子量：370760）
（16）担载有5重量%的光学活性聚酰胺（5）的填充剂的制作
向核壳型硅胶（Advanced Materials Technology（AMT）公司制、粒径：3.4μm、细孔直径40nm（标称值）、核的直径3.4μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.27g中添加（15）中得到的光学活性聚酰胺（5）0.07g的六氟异丙醇溶液1.5mL后，蒸馏去除六氟异丙醇。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的光学活性聚酰胺（5）的填充剂。
（17）使用担载有5重量%的光学活性聚酰胺（5）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（16）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例7>
担载有5重量%的光学活性聚酰胺（6）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（18）光学活性聚酰胺（6）的合成
使市售品的（1S,2S）-（-）-1,2-二苯基乙二胺与十二烷二酰二氯在三乙胺与二甲基乙酰胺的混合溶液中反应，从而得到白色固体（6）。反应条件参考专利文献11。
[化10]
（式（5）中，n=8624，光学活性聚酰胺（6）的重均分子量：3506151）
（19）担载有5重量%的光学活性聚酰胺（6）的填充剂的制作
在核壳型硅胶（Advanced Materials Technology（AMT）公司制、粒径：3.4μm、细孔直径40nm（标称值）、核的直径3.4μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.28g中添加（18）中得到的光学活性聚酰胺（6）0.07g的六氟异丙醇溶液1.5mL后，蒸馏去除六氟异丙醇。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的光学活性聚酰胺（6）的填充剂。
（20）使用担载有5重量%的光学活性聚酰胺（6）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（19）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例8>
担载有5重量%的聚-β-苄基-L-天冬氨酸（7）的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（21）担载有5重量%的聚-β-苄基-L-天冬氨酸（7）的填充剂的制作
在核壳型硅胶（Advanced Materials Technology（AMT）公司制、粒径：3.4μm、细孔直径40nm（标称值）、核的直径3.4μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.28g中添加聚-β-苄基-L-天冬氨酸（7）（Sigima-Ardorich公司 重均分子量：15000-50000）0.07g的二氯甲烷溶液1mL后，蒸馏去除二氯甲烷。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的聚-β-苄基-L-天冬氨酸（7）的填充剂。
（22）使用担载有5重量%的聚-β-苄基-L-天冬氨酸（7）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（21）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例9>
担载有5重量%的聚对苯二甲酸丁二醇酯的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（23）担载有5重量%的聚对苯二甲酸丁二醇酯（8）的填充剂的制作
在核壳型硅胶（ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.9g中添加聚对苯二甲酸丁二醇酯（Duranex 300FP）（8）0.1g的六氟异丙醇溶液2mL后，蒸馏去除六氟异丙醇。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的聚对苯二甲酸丁二醇酯（8）的填充剂。
（24）使用担载有5重量%的聚对苯二甲酸丁二醇酯（8）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（23）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例10>
担载有5重量%的聚对苯二甲酸乙二醇酯的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（24）担载有5重量%的聚对苯二甲酸乙二醇酯（9）的填充剂的制作
在核壳型硅胶（ChromaNik Technologies Inc.制造的特殊柱 4.6×150mm（粒径2.6μm、细孔直径30nm、核壳）中取出填充剂，用电炉以1小时升温至600度，其后维持5小时并自然冷却后，使其分散于4N盐酸中，搅拌一晚并用纯水清洗，使其干燥而得到的硅胶；粒径：2.6μm、细孔直径30nm（标称值）、核的直径1.6μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.4g中添加将聚对苯二甲酸乙二醇酯（帝人化成株式会社、TR8550FF）（9）0.07g的六氟异丙醇与二氯甲烷以1:1混合而成的溶液4mL后，蒸馏去除六氟异丙醇与二氯甲烷。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的聚对苯二甲酸乙二醇酯（9）的填充剂。
（25）使用担载有5重量%的聚对苯二甲酸乙二醇酯（9）的填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（24）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<实施例11>
担载有5重量%的聚乳酸的填充剂的制造方法和填充柱的制作方法
（26）担载有5重量%的聚乳酸（10）的填充剂的制作
在核壳型硅胶（Advanced Materials Technology（AMT）公司制、粒径：3.4μm、细孔直径40nm（标称值）、核的直径3.4μm、核的材质：玻璃；壳的厚度0.5μm、壳的材质：硅胶（聚烷氧基硅氧烷的水解物））1.48g中添加聚乳酸（Polysciences Inc.制、聚（D,L-乳酸）、Mw 6000-16000）（10）0.08g的六氟异丙醇溶液1mL后，蒸馏去除六氟异丙醇。将所得残渣用甲醇清洗，从而制作了担载有5重量%的聚乳酸（10）的填充剂。
（27）使用担载有5重量%的聚乳酸（10）填充剂来制作填充柱
在φ0.21cm×L15cm的不锈钢制柱中通过浆料填充法将（26）中制作的担载型填充剂进行加压、填充，从而进行柱的制作。
<应用例1>
使用<实施例1>中制作的光学异构体分离柱，利用液相色谱法，使用具有下述结构式的化合物，进行光学异构体分离柱的柱性能（N值）的评价。作为对比，示出使用了非专利文献1的填充剂的填充柱的柱性能（N值），所述填充剂担载有使用了核壳型硅胶（粒径 2.6μm、网眼 9nm）的纤维素三（4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯）（1）。需要说明的是，关于评价条件，对于实施例1和文献记载的分离柱，作为流动相均使用正己烷/2-丙醇=90/10，将流速设定为1.0mL/min.、将温度设定为25℃来进行。
[表1]
表1
实施例1和文献值的柱性能（N值）
[化11]
反-茋氧化物（trans-stilbene oxide）的结构
<应用例2>
使用<实施例2>和<实施例3>中制作的光学异构体分离柱，利用液相色谱法，使用上述的反-茋氧化物，进行光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值、N值）的评价。
作为比较例，示出使用了通过<实施例2>中记载的方法向全多孔型硅胶（粒径5μm、细孔直径 12nm）中担载有2.1重量%的纤维素三（3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯）（2）的填充剂的光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值、N值）。需要说明的是，关于评价条件，对于实施例2、3和比较例中的任一项，作为流动相均使用正己烷/2-丙醇=90/10，将流速设定为1.0mL/min.、将温度设定为25℃。
[表2]
表2
实施例2、3和文献值的柱性能（k'值、α值、N值）
<应用例3>
使用<实施例4>和<实施例5>中制作的光学异构体分离柱，利用液相色谱法，使用上述的反-茋氧化物，进行光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值）的评价。作为比较例，示出使用了通过<实施例4>中记载的方法向全多孔型硅胶（粒径5μm、细孔直径 12nm）中担载有5.0重量%的直链淀粉三（3-氯-4-甲基苯基氨基甲酸酯）（3）的填充剂的光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值）。需要说明的是，关于评价条件，对于实施例3、实施例4和比较例中的任一项，作为流动相使用正己烷/2-丙醇=90/10，将流速设定为0.15mL/min.、将温度设定为25℃。
[表3]
表3
实施例4、5和比较例的柱性能（k'值、α值）
<应用例4>
使用<实施例6>和<实施例7>中制作的光学异构体分离柱，利用液相色谱法，使用上述的反-茋氧化物，进行光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值）的评价。作为比较例，示出使用了通过<实施例6>中记载的方法向全多孔型硅胶（粒径5μm、细孔直径 12nm）中担载有5.0重量%的光学活性聚酰胺（5）的填充剂的光学异构体分离柱的柱性能（k'值、α值）。需要说明的是，关于评价条件，对于实施例5、实施例6和比较例中的任一项，作为流动相均使用正己烷/2-丙醇=90/10，将流速设定为0.15mL/min.、将温度设定为25℃。
[表4]
表4
实施例6、7和比较例的柱性能（k'值、α值）
<应用例5>
使用实施例9和实施例10中制作的柱，利用液相色谱法，使用以下示出的邻三联苯、间三联苯和对三联苯进行柱性能（t值）的评价。作为比较例，示出使用了通过实施例9中记载的方法向全多孔型硅胶（粒径5μm、细孔直径 12nm）担载有5.0重量%的聚对苯二甲酸丁二醇酯（8）的填充剂的柱的柱性能（t值）。需要说明的是，关于评价条件，对于实施例9、实施例10和比较例中任一项，作为流动相均使用正己烷，将流速设定为0.15mL/min.、将温度设定为25℃。
[化12]
[表5]
表5
实施例9、10和比较例的柱性能（t值）

Claims (8)

1.分离剂，其是具备载体和通过物理吸附而担载于载体表面的配体的分离剂，其特征在于，
所述载体为由核和多孔性壳形成的核壳型颗粒，所述核由无孔性无机物质构成，该壳的细孔直径为30nm以上，该壳由聚烷氧基硅氧烷的水解物构成，
所述配体为光学活性聚合物、光学不活性的聚酯、蛋白质或核酸。
2.根据权利要求1所述的分离剂，其中，所述核壳型颗粒的核由玻璃构成，核与壳的厚度之比为4:1~2:1。
3.根据权利要求1或2所述的分离剂，其中，所述光学活性聚合物选自多糖或其衍生物、光学活性的聚（甲基）丙烯酰胺、光学活性的聚氨基酸、光学活性的聚酰胺。
4.根据权利要求1或2所述的分离剂，其中，所述光学活性聚合物选自多糖或其衍生物、光学活性的聚氨基酸、以及光学活性的聚酰胺。
5.根据权利要求1或2所述的分离剂，其中，所述蛋白质选自糖蛋白、蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L、以及它们的功能性突变体。
6.根据权利要求1或2所述的分离剂，其中，所述光学不活性的聚酯选自聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乳酸。
7.根据权利要求1或2所述的分离剂，其中，所述核酸选自碱基数为5~10,000的DNA、RNA、以及它们的衍生物。
8.根据权利要求1~7中任一项所述的分离剂，其中，所述分离剂为色谱用分离剂。
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