JP2012509974A - シリカ微粒子を製造する方法 - Google Patents

Abstract

シリカコア−シェル微粒子は、多孔質シリカシェルを、塩基性ｐＨ条件下において、シリカ前駆体から、混合界面活性剤溶液中に分散している非孔質シリカ粒子の表面上に成長させることによって製造する。粒子は、水中油型エマルジョン系中で水熱処理し、粒子をか焼して残留界面活性剤を除去する。場合によっては、粒子を塩基エッチングしてシリカシェル中の細孔の寸法を拡張することができる。規則配列メソ多孔質層を有するコア−シェルシリカ粒子が製造される。
【選択図】 図１８

Description

本発明は、液体クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーにおいて用いるための微粒子を製造する方法に関する。特に、本発明はクロマトグラフィーにおいて用いるための２μｍ未満の微粒子を製造する方法に関する。

多孔質シリカ微粒子は、触媒反応からクロマトグラフィー収着担体までの範囲の多くの異なる用途において幅広く用いられている。例えば、クロマトグラフィーにおいては、ＭＣＭ−４１（Mobil Corporation）として知られている六方晶規則配列メソ多孔質モレキュラーシーブのような規則配列メソ多孔質シリカ（ＯＭＳ）粒子が用いられている。ＭＣＭ−４１材料は、粒子内に細孔を形成するために約４０Åのｄ（１００）面間隔を有するカチオン性セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡ＋）界面活性剤（構造規定剤）を用いて製造される。ＭＣＭ−４１材料をか焼にかけると、２０〜３０Åの範囲の最終細孔径が達成される。ＳＢＡ−１５は、調節可能な大きい均一な細孔径を有する規則配列六方晶メソ多孔質シリカ粒子を含む商業的に入手できる材料である。ＳＢＡ−１５粒子を製造する方法は、細孔形成を誘導するために両親媒性ブロックコポリマーの非イオン性界面活性剤（構造規定剤）を用いる。

ＷＯ２００７／０９５１５８においては、中実コアの外表面上に多孔質の厚いシェル層を有する中実コアシリカ粒子が記載されている。これらの粒子は、Haloのブランド名でAdvanced Materials Technology Delawareによって開発された。これらのコア−シェルシリカ粒子は２．７μｍの全粒径を有する。Halo粒子はフューズドコア法を用いて形成され、直径１．７μｍの非孔質球状粒子（コア）及び厚さ０．５μｍの多孔質外側層（シェル）を含む。シェルは、非孔質シリカコアの表面に融着している溶液（シリカゾル）中の凝集多孔質ナノ粒子から構成される。Halo粒子の多孔質層（シェル）を生成させるために用いられるフューズドコア法は、中実の非孔質コアの表面にシリカナノ粒子の凝集体を融着させるために尿素−ホルムアルデヒド及び他の関連する化合物を用いることが必要である。融着工程の後に、高温処理を行ってナノ粒子間の結合を強化する。

ＤＥ−１９５３００３１（Ungerら）においては、アンモニア−水溶液中でのアルキルトリアルコキシシランのゾル−ゲル重縮合によって非孔質シリカコアの表面上に多孔質層を含む構造規定された２μｍ未満のコア−シェルシリカ粒子を形成する方法が記載されており、ここではアンモニアは触媒として作用し、アルキルトリアルコキシシランはポロゲン（porogen）として機能する。

ＷＯ２００７／１２２９３０Ａにおいては、非孔質シリカコア粒子を界面活性剤の存在下でアルコール及び水の中に分散させることによってコア−シェルシリカを与える方法が記載されている。シリカ材料を分散液に加える。シリカ材料をｐＨ８〜１３において反応させて、シリカコアの表面上にシリカ及び界面活性剤を含むシェル前駆体を形成する。次に、界面活性剤を除去して多孔質シェルを形成する。

ＷＯ２００７／０９５１５８ ＤＥ−１９５３００３１ ＷＯ２００７／１２２９３０Ａ

本発明は、
（ａ）多孔質シリカシェルを、塩基性ｐＨ条件下において、シリカ前駆体から、混合界面活性剤溶液中に分散している非孔質シリカ粒子の表面上に成長させ；
（ｂ）（ａ）の粒子を水中油型エマルジョン系中で水熱処理してシリカシェル中の細孔の寸法を拡張し；そして
（ｃ）（ｂ）の粒子をか焼して残留界面活性剤を除去する；
工程を含むシリカコア−シェル微粒子の製造方法を提供する。

一態様においては、混合界面活性剤はカチオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤を含む。

界面活性剤溶液は、カチオン性モノアルキル第４級アンモニウムハロゲン化物及び非イオン性ブロックコポリマー界面活性剤から構成することができ、或いはポリエーテルアミンから誘導されるカチオン性ジ第４級アンモニウムポリエーテルであってよい。

シリカシェルの最大の細孔径を達成するために、構造規定剤としてのカチオン性ジ第４級アンモニウムポリエーテルを細孔拡張剤としても用いることができる。

細孔壁をエッチングする（細孔の拡張を導く）ために希釈水酸化アンモニウム及び過酸化水素を用いてソフト化学エッチング処理を行うこともできる。

混合界面活性剤溶液には、式：
Ｃ_ｎＮ（Ｒ）_３・Ｘ
（式中、ｎは１２〜２０の間の整数であり；
Ｒは、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２、又はＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２の形態のアルキル基であり；
ＸはＣｌ、Ｂｒ、又はＩである）
を有するアルキルトリメチルアンモニウムを含ませることができる。

アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物は、オクタデシルトリメトキシシリコーン及び／又はヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドであってよい。

混合界面活性剤溶液にはトリブロックコポリマーを含ませることができる。トリブロックコポリマーは二官能性プルロニックブロックコポリマーであってよい。

トリブロックコポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及び／又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）単位を含ませることができる。トリブロックコポリマーは、ＰＥＯ基の一方又は両方の末端に末端ＨＯ基を有していてよい。

トリブロックコポリマーは、式：
ＰＥＯ_ｘＰＰＯ_ｙＰＥＯ_ｘ
（ここで、ｘは５〜１０６の間の整数であり；
ｙは３０〜８５の間の整数である）
を有していてよい。

トリブロックコポリマーは、ＰＥＯ_２０ＰＰＯ_７０ＰＥＯ_２０及び／又はＰＥＯ_１０６ＰＰＯ_７０ＰＥＯ_１０６であってよい。

トリブロックコポリマーは、シリカシェルの成長中の凝集を抑止するためのステアリン酸安定剤として作用させることができる。

トリブロックコポリマーは、水素結合を介してシリカ表面と間接的に相互作用させることができる。

混合界面活性剤溶液には、ジブロック又はトリブロックコポリマーを含ませることができる。ジブロック又はトリブロックコポリマーは二官能性ブロックコポリマーであってよい。

ジブロック又はトリブロックコポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及び／又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）単位を含ませることができる。ジブロック又はトリブロックコポリマーは、ＰＥＯ又はＰＰＯ基の一方又は両方の末端に末端ＨＯ基を有していてよい。

ジ第４級アンモニウムポリエーテルは、ポリエーテルアミンから誘導することができ、化学構造式１において示すようにポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）骨格のみ、或いは化学構造式２において示すようにポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）及びポリエチレンオキシド骨格の組合せから構成することができる。ジブロック又はトリブロックコポリマーは、式によりＰＥＯ又はＰＰＯ基の一方又は両方の末端に末端第４級アンモニウム基を有していてよい。

シリカ前駆体はアルコキシシリカ前駆体であってよい。

シリカ前駆体は、テトラプロピルオルトシリケート（ＴＰＯＳ）、テトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）、及びテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）の１以上であってよい。

アンモニアを成長工程に加えて塩基性ｐＨ条件を形成することができる。

水中油型エマルジョンには、式：
Ｃ_ｎＨ_２＋２ｎ、Ｃ_ｎＨ_２ｎ、Ｃ_ｎＨ_ｎ−ｘ（ＣＨ_３）_ｘ
（式中、ｎは６〜１２の間の整数であり；
ｘは１〜３の間の整数である）
の脂肪族アルカン、シクロアルカン、又は芳香族炭化水素の１以上を含ませることができる。

水中油型エマルジョン系の油単位には、デカン、トリメチルベンゼン、及びシクロオクタンの１以上を含ませることができる。

プロセスの工程（ａ）は、少なくとも１回、例えば２〜３０回繰り返すことができる。

プロセスの工程（ａ）は、約２５℃〜約５５℃の間の温度において行うことができる。

粒子は、約６０℃〜約１３０℃の温度において水熱処理することができる。粒子は、約１時間〜約７２時間水熱処理することができる。

水熱処理した粒子はか焼の前に乾燥することができる。粒子は真空下で乾燥することができる。粒子は、約９８℃〜約１０２℃の間の温度において乾燥することができる。粒子は約２４時間乾燥することができる。

粒子は、約５００℃〜約６００℃の温度においてか焼することができる。粒子は傾斜温度においてか焼することができる。温度は、約１℃／分〜約１０℃／分の間の速度で傾斜させることができる。粒子は約７６時間〜約２４時間か焼することができる。

本発明は、６００ｎｍ〜１５００ｎｍのコア直径を有する非孔質シリカの表面の周りに垂直方向に成長している１００ｎｍ〜５００ｎｍの直径を有する薄いものから厚いものまでの多孔質シェルを有するコア−シェル球状シリカ微粒子の製造方法を提供する。このコア−シェル微粒子は、液体クロマトグラフィーのようなクロマトグラフィーにおける充填材料として用いることができる。

本発明はまた、約０．９μｍ〜約２．０μｍの間の平均径を有するシリカコア−シェル粒子も提供する。コアは、約０．６μｍ〜約１．５μｍの間の平均径を有していてよい。

本発明は更に、約１μｍの平均径を有するコアを含む約１．７μｍの平均径を有するシリカコア−シェル粒子を提供する。

本発明は更に、約１μｍの平均径を有するコア（具体的にはコアは１．０μｍ〜１．５μｍの直径を有する）を含む約１．７μｍの平均径を有するシリカコア−シェル粒子を提供する。

コアは非孔質であってよい。コアは中実であってよい。

シェルは約０．１μｍ〜約０．５０μｍの間の平均厚さを有していてよい。シェルは多孔質であってよい。細孔は規則配列させることができ、例えば細孔はＳＢＡ−１５クラスで規則配列させることができる。

細孔は約４ｎｍ〜約３０ｎｍの間の平均径を有していてよい。

細孔は約０．２ｃｃ／ｇ〜約２．０ｃｃ／ｇの間の平均細孔容積を有していてよい。

細孔は約１００ｍ^２／ｇ〜約１０００ｍ^２／ｇの比表面積を有していてよい。

細孔は、より大きな細孔径のコア−シェルシリカに関しては５０ｍ^２／ｇ〜１００ｍ^２／ｇの比表面積を有していてよい。

本発明は、規則配列メソ多孔質層状シェルを有するコア−シェルシリカ粒子を提供する。

粒子は多層であってよい。層は、制御されたシェル厚さを達成することができるように一連の制御された工程で中実のシリカコア上に層ごとに形成される。得られるシェルは、表面に平行して伸びる規則配列された細孔を有する規則配列メソ多孔質層から構成される。粒子は、中実のコアの上の種晶成長メソ多孔質層状シェルを含む。

本発明はまた、ここで記載するシリカコア−シェル粒子を含む充填材料も提供する。

本発明はまた、ここで記載するシリカコア−シェル粒子を含むクロマトグラフィー充填材も提供する。

本発明は更に、ここで記載する方法によって製造される粒子の液体クロマトグラフィー分離における使用を提供する。

本発明は更に、ここで記載する方法によって製造される粒子の固相抽出のための使用を提供する。

本発明は更に、ここに記載する方法によって製造される粒子の充填結合相のための使用を提供する。

更なる形態においては、本発明はここに記載する粒子の液体クロマトグラフィー分離における使用を提供する。

一形態においては、本発明は、
・二官能性ブロックコポリマーとの水素結合相互作用を誘発するシリカコアの表面に化学吸着している界面活性剤イオンの界面物理化学；
・塩基性分散系中で中実シリカコアの上に厚い多孔質シリカシェルを成長させるための立体安定剤及びミセル構造規定剤として二官能性ブロックコポリマーを用いる系統的方法；
・ゾル−ゲル縮合（反応）速度を制御することによる非孔質中実シリカコアの表面における多孔質シリカシェルの合成；及び
・シェルの調節可能な細孔拡張と、それに続くコア−シェルシリカ粒子の乾燥及びか焼；
を含む２μｍ未満のシリカ球状粒子を合成する方法に関する。

ここに記載する方法において利用される物理特性の幾つかとしては次のものが挙げられる：
（ａ）液体溶媒の温度及び／又は誘電定数を調節することによって、吸着したポリマー−界面活性剤鎖の内部を横切るモノマー（例えばＴＥＯＳ）の拡散速度を制御することができる；
（ｂ）中実コア表面の界面におけるエネルギーによってモノマー（例えばＴＥＯＳ）の重縮合のための活性部位が生成し、モノマーが界面付近で縮合し始めると、ポリマー−界面活性剤ネットワークによってシロキサン結合（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）の再配列が制限され、その結果として再重合が減少する；及び
（ｃ）再重合が減少することによってあまり緻密でないシェル構造が得られ、これにより、ポリマー−界面活性剤（構造規定剤として）のための空隙が、共存する低密度ポリシリケートによって適切に機能する。か焼して構造規定剤を除去すると、細孔がシェル内に形成される。

ここに記載する方法において利用される生理化学的特性の幾つかとしては次のものが挙げられる：
（ａ）化学的熱力学的観点からすると、塩基性溶液中、一定温度において、単層又はミセル凝集体のカチオン電荷点とシリカ表面のアニオン電荷点との間に起こる吸着は、固相（シリカ）と液相（界面活性剤）の化学ポテンシャルに差があり、ΔＧ≠０になるためである。この化学的状態により、液相中に存在する電荷が固相中の電荷に移動することが促進され、新しく吸着された表面において過剰の正電荷（Ｓ_ａｄｓ）が得られる。

（ｂ）過剰の正電荷がシリカ表面上に比較的短い時間で形成されると、過剰の表面電荷のためにＳ_ａｄｓがより高い自由エネルギーに適合する。塩基性ｐＨ下で液相中に存在し、一定のブラウン運動をしている加水分解された可溶性モノマーシリケート種は、正味の負電荷を獲得する傾向がある。この段階においては、吸着された固体（＋）／液体（−）界面を横切ってポテンシャルの差が起こる（これは別の呼び方で表面ポテンシャルと呼ばれ、Ψ_０として示される）。表面ポテンシャルによって、モノマー種（例えばＴＥＯＳ等）の、荷電界面活性剤のシリカ吸着凝集体又は単層の表面成核部位（シリケート種中の電子が再配列を受ける最も近い電荷点）へのバルク移送が推進される。但し、溶液系の状態によってモノマー種の成核部位へのバルク移送が促進される。

（ｃ）シリカ吸着荷電界面活性剤の表面に存在する非平衡表面自由エネルギー（ΔＧ≠０）の結果として、表面成核部位において中実シリカを形成するシリケート種の重縮合が進行する。温度及びｐＨは、成核部位へのモノマー種の拡散速度を増加させ、種晶成長法によって、荷電界面活性剤が吸着した表面上でシリケートモノマーを連続的に重合して基材（シリカ）全体の直径の増加を導くことが可能である。重合による成長は吸着した界面活性剤の上で行われるので、これは構造規定剤として機能し、か焼又はソックスレー抽出によってこの構造規定剤を除去した後は、このプロセスによって部分的に多孔質のシリカ粒子が生成し、これに対する粒子の多孔質層は構造規定剤が関係した領域である。

本発明は、添付の図面を参照して例示のみの目的で与えるその態様の以下の説明から、より明確に理解されるであろう。

図１は、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ａ）の透過電子顕微鏡画像である。 図２は、図１の微粒子の走査電子顕微鏡画像である。 図３Ａは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ａ）のＢＪＨ吸着／脱着等温線を示すグラフである。

図３Ｂは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ａ）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフである。
図４Ａは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｂ）のＢＪＨ吸着／脱着等温線を示すグラフである。

図４Ｂは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｂ）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフである。
図５Ａは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｃ）のＢＪＨ吸着／脱着等温線を示すグラフである。

図５Ｂは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｃ）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフである。
図６Ａは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｄ）のＢＪＨ吸着／脱着等温線を示すグラフである。

図６Ｂは、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｄ）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフである。
図７は、ＳＧＭＳ−０４微粒子、及び商業的に入手できる全多孔質微粒子（Exsil（商標）-pure）からのＸ線回折を示すグラフである。 図８は、本発明方法によって製造した１．７μｍの微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ａ）に関して、次の条件：移動相＝６０％アセトニトリル：４０％水；温度＝２３℃；流速＝１．５ｍＬ／分；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍ、２０Ｈｚ；の下で充填材料として用いたクロマトグラフィー分離データを示すグラフである。ここで、１＝テオフィリン；２＝フェノール；３＝４−クロロ−１−ニトロベンゼン；４＝トルエン；５＝エチルベンゼン；６＝フルオレン；であり、試料１〜６のそれぞれ２μＬを注入によってカラム上に装填した。 図９は、商業的に入手できる微粒子（Exsil-120 pure（商標）、全多孔質、１．５μｍ）に関して、次の条件：移動相＝６０％アセトニトリル：４０％水；温度＝２３℃；流速＝１．５ｍＬ／分；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍ、２０Ｈｚ；の下で充填材料として用いたクロマトグラフィー分離データを示すグラフである。ここで、１＝テオフィリン；２＝フェノール；３＝４−クロロ−１−ニトロベンゼン；４＝トルエン；５＝エチルベンゼン；６＝フルオレン；であり、試料１〜６のそれぞれ２μＬを注入によってカラム上に装填した。 図１０は、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ａ、１．７μｍ）に関して、次の条件：移動相＝脱イオン水中０．１％ギ酸；流速＝１．０ｍＬ／分；勾配＝０．０分／アセトニトリル中０．１ギ酸溶液１０％；８．０分／アセトニトリル中０．１％ギ酸溶液３０％；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍ、２０Ｈｚ；温度＝２４℃；の下で充填材料として用いたクロマトグラフィー分離データを示すグラフである。ここで、１＝スルファニルアミド；２＝スルファジアジン；３＝スルファチアゾール；４＝スルファメラジン；５＝スルファメタジン；６＝スルファメトキサゾール；であり、試料１〜６のそれぞれ２μＬを注入によってカラム上に装填した。 図１１は、商業的に入手できる微粒子（Exsil-120 pure（商標）、全多孔質、１．５μｍ）に関して、次の条件：移動相＝脱イオン水中０．１％ギ酸；流速＝１．０ｍＬ／分；勾配＝０．０分／アセトニトリル中０．１％ギ酸溶液１０％；８．０分／アセトニトリル中０．１％ギ酸溶液３０％；検出器＝ＵＶ２５４ｎｍ、２０Ｈｚ；温度＝２４℃；の下で充填材料として用いたクロマトグラフィー分離データを示すグラフである。ここで、１＝スルファニルアミド；２＝スルファジアジン；３＝スルファチアゾール；５＝スルファメタジン；６＝スルファメトキサゾール；であり、試料１〜６のそれぞれ２μＬを注入によってカラム上に装填した。 図１２は、本発明方法によって製造した微粒子（ＳＧＭＳ−０４−Eiroshell）及び商業的に入手できる微粒子（Exsil（商標）、全多孔質シリカ）のVan Deemterプロットを示すグラフである。 図１３は、実施例１にしたがって合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｃ）の走査電子顕微鏡画像である。 図１４は、実施例１にしたがって合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｄ、及びＳＧＭＳ−０４Ｅの初期部分）の走査電子顕微鏡画像である。 図１５は、実施例１にしたがって合成方法ｖｉにおいて合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｅ）の走査電子顕微鏡画像である。 図１６は、実施例１の繰り返しにしたがって合成方法ｖｉにおいて合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｆ）の走査電子顕微鏡画像である。 図１７ａは、実施例１にしたがって合成方法ｖｉｉにおいて合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｇ）の高倍率走査電子顕微鏡画像である。

図１７ｂは、実施例１にしたがって合成方法ｖｉｉにおいて合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｇ）の高倍率走査電子顕微鏡画像である。
図１８ａは、実施例１にしたがって合成方法ｖｉｉにおいて合成した微粒子（ＳＧＭＳ−０４Ｇ）の透過電子顕微鏡画像であり、大きな細孔径を有するコア−シェルシリカ粒子としての実際の形態構造を示す。

図１８ｂは、規則配列メソ多孔質層状シェルを有する微粒子の概略図である。
図１９は、微粒子（１ｈ−ＳＧＭＳ−１−４０）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフであり、本発明方法によって製造したＢＪＨ脱着細孔径分布の差し込み図が示されている。 図２０は、微粒子（１ｈ−ＳＧＭＳ−２−９０）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフであり、本発明方法によって製造したＢＪＨ脱着細孔径分布の差し込み図が示されている。 図２１は、微粒子（１ｈ−ＳＧＭＳ−３−１２０）のＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を示すグラフであり、本発明方法によって製造したＢＪＨ脱着細孔径分布の差し込み図が示されている。 図２２は、１ｈ−ＳＧＭＳ−１−４０微粒子からのＸ線回折を示すグラフである。 図２３は、実施例６にしたがって製造した粒子の粒径分布を示すグラフである。 図２４（Ａ）は、Ｑ^２、Ｑ^３、及びＱ^４ピークを含むシリカの化学環境を示す本来のＳＧＭＳ−１の^２９Ｓｉ−ＣＰＭＡＳ−ＮＭＲであり、種々のシラノールの存在を示す。（Ｂ）は、官能化ＳＧＭＳ−１Ｃ８シリカ粒子の^２９Ｓｉ−ＣＰＭＡＳ−ＮＭＲであり、Ｑ^３及びＱ^２種の信号が減少したことを示す。Ｍ種はＣ_８リガンドの化学結合を示す。 図２５は、（Ａ）ＴＰ−ＳＣ８、（Ｂ）ＳＧＭＳ−２Ｃ８、及び（Ｃ）ＳＧＭＳ−１Ｃ８を充填した内径２．１×５０ｍｍのステンレススチールカラム上での（１）ウラシル、（２）ブチルパラベン、（３）プロパノロール、（４）ナフタレン、（５）アセナフテン、（６）アミトリプチリンの分離を示すクロマトグラムである。移動相＝７５：２５メタノール／２０ｍＭ−ＫＨ_２ＰＯ_４／Ｋ_２ＨＰＯ_４バッファー、ｐＨ７；流速＝０．３５ｍＬ／分；温度＝４５℃；検出：ＵＶ＝２５４ ｎｍ。 図２６は、ＳＧＭＳ−１Ｃ８（▲）、ＳＧＭＳ−２Ｃ８（□）、及びＴＰ−ＳＣ８（■）の内径２．１×５０ｍｍの充填カラム上で得られたvan Deemterプロットに関する減少したパラメーターを示す。移動相は６５／３５％メタノール／水であった。温度＝４５℃；注入量＝０．３μL；溶質＝アセナフテン。

本発明者らは、約１２０Å以下の細孔径を有する厚い多孔質シリカ層（シェル）を含む、約１．５μｍ〜約２．０μｍの間、例えば約１．７μｍの直径を有する単分散シリカ球状体の製造方法を記載する。ここに記載する方法は、カチオン性及び非イオン性界面活性剤のような構造規定剤を、シリカシェル層中に細孔を形成するように調整した塩基性ｐＨ下で用いることを含む。多孔質シリカシェルは、アルコキシシリケートの重縮合によって、予め形成されている非孔質シリカ球状体（コア）上に成長させる。

Yoonら（参考文献１，２）によって報告されているもののような従来の方法とは異なり、本発明者らは、多孔質シリカシェルの厚い層（約０．５μｍ以下）を達成するためには、水性分散液中の界面活性剤を吸着させた粒子間に作用する「立体効果」として知られるエネルギー相互作用を分離距離において体系的に制御して「混合効果」（参照文献３）を最小にすることが必要であることを見出した。水性分散液中において界面活性剤を吸着させた非孔質球状材料の周囲にシリカのより厚いシェル層を成長させることは、成長プロセス中の凝集を抑止する体系的な方法を必要とする。立体安定化した粒子系を活性化するために末端二官能性ＯＨ基を有するブロックコポリマーのような共界面活性剤を用いることが、ここに記載する条件下でより厚いシェル（約０．５μｍ以下）を成長させる上で有用であることが分かった。雰囲気条件よりも高い温度を用いることにより、シリカ表面上の吸着界面活性剤の「混合効果」に関係する自由エネルギーの変化が最小になり、シェル粒子の成長中の凝集が抑止される。液体クロマトグラフィー充填材において用いるための２μｍ未満の領域の粒子に関しては、より厚いシリカシェルが必要である。本発明者らは、約１．５〜約２．０μｍの間の直径を有するコア−シェル単分散シリカ球状体の製造方法を記載する。ここに記載する方法は、シリカ粒子の荷電表面上へのカチオン性界面活性剤の吸着に関与する物理化学的相互作用（参考文献４〜７）、及び吸着した界面活性剤分子によって示される熱力学的特性、並びに塩基性ｐＨの液体系中に存在するアルコキシシリケートモノマーの重縮合のプロセスにこれらがどの程度影響を与えるかを利用する。シリカ表面上への界面活性剤の吸着の後に獲得される表面特性は、最終的には成核部位（アルコキシシリケートのため）になる。表面成核部位は、界面活性剤の吸着のために表面過剰から得られるエントロピーの増加を伴って生成する新しい表面自由エネルギー（ΔＧ_ａｄｓ）である。シリカ−吸着界面活性剤系分散液にモノマーを連続的に加えることによって、表面成核部位の存在によってシリカシェルの成長が導かれる。吸着界面活性剤の存在下で成長するシリカ球状体のシェルは、得られる粒子をか焼すると多孔質層になる。か焼工程は、多孔質シェルマトリクス上に層をなして存在する界面活性剤を除去するように調整される。ここに記載する方法によって製造されるコア−シェルシリカ粒子は、液体クロマトグラフィー用の充填材料として用いることができる。

吸着界面活性剤の連鎖長は、構造規定されたシリカを製造するように界面活性剤吸着系をデザインする際の重要なパラメーターである。通常は、より長い連鎖長を有する吸収界面活性剤によってシェル厚さをより速い速度で成長させることが可能であり、更に、より長い連鎖長はシェル内により大きな細孔径を形成することを助ける。ＣＴＡＢｒに関しては、最も長い商業的に入手できる連鎖長はＣ_１８アルキルであり、この長さによって最終細孔径が決定される。伝統的に、酸性条件下で構造規定剤として例えばＰ１２３ブロックコポリマーを用いてＳＢＡ−１５を製造するためには、細孔径を水熱膨潤によって調節して３０ｎｍまで到達させることができる（参考文献８）。膨潤効果は、シリカマトリクス中にＰ１２３ブロックコポリマーが導入される結果として獲得される。しかしながら、Ｐ１２３ブロックコポリマーをここに記載する方法において塩基性条件下で用いると、ＳＢＡ−１５に関して見出されたものと同様の膨潤効果は得られない。これは、ここに記載する方法は、アニオン性荷電表面、例えばシリカ上での吸着分析のためにカチオン性界面活性剤（例えばＣＴＡＢｒ）と非イオン性界面活性剤（例えばＰ１２３ブロックコポリマー）の混合物を用いるためである。カチオン性界面活性剤は、静電相互作用によって表面に優先的に吸着する。非イオン性界面活性剤がシリカ表面上に前もって吸着している条件下においては、イオン性界面活性剤を加えると、予め吸着している非イオン性界面活性剤の脱離が起こる（参考文献２１）。ＣＴＡＢｒ／Ｐ１２３混合物に関する同様の場合においては、ＣＴＡＢｒは全ての吸着において優位を占め、したがって荷電シリカ表面上へのＰ１２３の吸着が激しく制限される。この状況下においては、Ｐ１２３の吸着は、粒子間の吸着ＣＴＡＢｒの溶媒和懸垂疎水性連鎖の混合効果を最小にすることによって立体安定化を導く立体相互作用にのみ関与する。シリカマトリクスを成長させる工程においてＰ１２３が存在しないことは、細孔の膨潤には寄与しない。ＳＢＡ−１５シリカ合成において通常見られるものと比べて、ここに記載する条件下においては、ＣＴＡＢｒ／Ｐ１２３界面活性剤混合物は、（塩基性ｐＨにおいて）約４ｎｍの最大細孔径を生成する。液体クロマトグラフィーにおける充填材料として用いるためには、例えば約９ｎｍ以上のより大きな細孔径を有することが必要である。ＣＴＡＢｒ構造規定剤シリカについてより大きな細孔径を達成するために、本発明者らは、細孔壁を注意深く「薄化」する化学エッチング工程を行う。

本発明は、高い表面積、大きな細孔径、及び大きな細孔容積を有する厚い多孔質層（シェル）を含む２μｍ未満のシリカ球状体を製造する方法に関する。多孔質シェルは、シリカの非孔質球状中実コアの外表面の外側に対して実質的に垂直に配向させることができる。かかる粒子を製造する方法は、塩基性条件下における構造規定剤の存在下でのアルコキシシリケートの加水分解重縮合に基づく。引き続く水熱処理及びか焼工程によって、粒子から構造規定剤を除去して、Ｘ線回折スペクトルによって確認されるように非孔質球状シリカコアの周りに規則配列メソ多孔質シェルを含む粒子を生成させる。かかる方法によって製造されるシリカ粒子は、液体クロマトグラフィー分離のようなクロマトグラフィー用途のための担体として用いることができる。

本方法によれば、球状単分散非孔質シリカ粒子をコア種晶として用い、その上に、規則配列多孔質シリカシェルを非孔質シリカコアの表面に対して実質的に垂直に成長させた。この方法においては、非孔質コア種晶の表面に対して垂直にシリカの厚いメソ多孔質シェルを成長させる方法は、一連の、水−アルコール系中に分散しているカチオン性及び非イオン性界面活性剤の組合せを用いる成長工程、及びそれに続いて、規則配列メソ多孔質層（シェル）を非孔質コア種晶上に形成する水熱細孔拡張工程を含む。ここに記載する方法によって形成される２μｍ未満のシリカ粒子は、高い背圧を形成することなく高速迅速液体クロマトグラフィーのための担体材料として用いるのに好適である。２μｍ未満のシリカ粒子はまた、デリバリーシステム、例えばドラッグデリバリーシステム、及び触媒反応用途においても用いることができる。

ここに記載する方法によって製造される２μｍ未満のシリカ粒子は、中実の非孔質コアを有する。メソ細孔は、粒子の外側層（シェル）中にのみ存在する。粒子の実験分析によって、シェルの細孔はＳＢＡ−１５クラスで規則配列していることが確認された。多孔質層（シェル）は、約１００ｎｍ〜約５００ｎｍの間の厚さ、及びそれぞれ約３０Å〜約３００Å並びに約０．２ｃｃ／ｇ〜約２．０ｃｃ／ｇの範囲の多孔質層（シェル）の細孔径及び細孔容積を有する。

本方法は２つの段階を含む。

第１に、構造規定剤としてカチオン性第４級臭化アンモニウム（例えばオクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド（Ｃ_１８ＴＡＢ））及び二官能性非イオン性アルキルポリ（オキシアルキレン）トリブロックコポリマー（例えばpluronic P123又はpluronic F-127）の両方を含む混合界面活性剤溶液の存在下、塩基性ｐＨ条件下において、重縮合シリケート種を非孔質コアシリカ粒子の表面上に連続成長させる。

第２に、非孔質コアの周りに多孔質シェルを有する合成されたままの状態のシリカ粒子を、水中油型エマルジョン系中で水熱処理してシェル中の細孔の寸法を拡張する。乾燥及びか焼の後、シリカ粒子を液体クロマトグラフィー（ＬＣ）用の充填材料として用いることができる。

ここに記載する方法によって製造されるメソ多孔質シェルシリカ粒子は、モノ−、ジ−、又はトリ−有機シランのような官能基で官能化することができる。シリカ粒子の多孔質シェルは、Ｘ線回折の検討によって確認されるように規則配列メソ多孔質構造を有する。

ここに記載する方法は、簡単に言うと３つの主要な手法を利用する：
・荷電シリカ表面に希釈濃度のカチオン性アルキルトリメチルアンモニウムブロミドを界面化学吸着させることにより、荷電シリカ表面の表面ポテンシャルを変化させ、粒子間のファンデルワールス反発力（Ｖ_Ｒ）の値を減少させ、これによって粒子の疎水性凝集又は不安定化を引き起こす；
・プルロニックトリブロックコポリマー、例えばＰ１２３又はＦ１２７のような表面活性ポリマーを用いて界面化学吸着を受けたシリカ粒子を安定化させてステアリン酸バリヤを形成する；及び
・水性塩基性分散液中に存在するシリケートアルコキシド（例えばテトラエチルオルトシリケート）モノマーから生成する可溶性シリケート種を、吸着シリカ表面に向かってゆっくりと拡散させる（拡散速度は表面ポテンシャルの強度及び系の温度によって制御することができる）。

アルコキシシリケート（例えばＴＥＯＳ）を加水分解すると、荷電シリカの安定化分散液の界面を横切って拡散して、拡散律速モノマークラスター動的成長メカニズム（参考文献９、１０）によってより低密度のシリカネットワークが成長する傾向がある。

pluronic P123又はL121又はF127などのような二官能性ブロックコポリマーは、それらのポリエチレンオキシドブロックの両方の末端に末端ヒドロキシル（ＨＯ−）基を有する種類の表面活性直鎖ポリマーである。プルロニックポリマーは末端ヒドロキシル基によってもたらされるファンデルワールス力（参考文献１１〜１３）によって粒子の表面に可逆的に付着させることができるので、この特性によって、プルロニックポリマーは、特に２つの球体の間におけるＶ_Ａ＞Ｖ_Ｒ（ここで、Ｖ_Ａ及びＶ_Ｒはそれぞれファンデルワールス引力及びファンデルワールス反発力である）のために不安定化又は凝集すると思われる粒子に関しては、シリカ粒子相互作用の立体安定化のために理想的である。コロイド状分散液の安定化に関する従来の研究（参考文献１４〜１６）においては、コロイド寸法範囲（１ｎｍ〜１０００ｎｍ）の粒子を安定化させることができることが示されている。ここで本発明者らは、コロイド範囲より大きな寸法（≧１０００ｎｍ）を有するシリカ粒子が、トリブロックコポリマーとの間接的な分子間水素結合を形成することができることを示した。二官能性プルロニックトリブロックコポリマーと分散シリカとの間の間接的な水素結合は、化学吸着したカチオン性アルキルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）の疎水性のテール部を介して起こる。塩基性ｐＨ条件下においては、トリブロックコポリマーの両方の末端のヒドロキシル（ＨＯ−）基が脱プロトン化される。トリブロックコポリマーの一方の末端の脱プロトン化されたヒドロキシル基は水素結合を介して化学吸着したＣＴＡＢの疎水性のテール部と相互作用し、トリブロックコポリマーの他方の末端の脱プロトン化されたヒドロキシル基は周りのシリカに対する反発バリヤを与える。この相互作用は、溶液中での単分散シリカ球状体の成長を促進する。シリカコア表面に化学吸着している希釈濃度のＣＴＡＢ（例えば約１×１０^−３〜約６×１０^−３モル濃度）は、アルコキシドモノマーからの多孔質シェル層の形成を助ける。

荷電シリカ粒子とトリブロックコポリマー（例えばＰ１２３）との間の分子間相互作用の結果として、荷電非孔質シリカ粒子の固液界面に巨大分子（例えばＰ１２３）が存在する化学環境が形成される。かかる化学環境においては、安定化されたシリカ粒子の表面における自由エネルギーが変化して、拡散動力学速度の対応する変化が得られる。モノマー（例えばＴＥＯＳ）の源を塩基性ｐＨ条件（＞ｐＨ７）下で反応混合物に加えると、成長メカニズムは拡散律速モノマークラスターメカニズムの方向に向かう。塩基性ｐＨ条件（ｐＨ＞７）下においては、モノマー（例えばＴＥＯＳ）は巨大分子（例えばＣＴＡＢ、Ｐ１２３）の吸着層を通して拡散して、加水分解重縮合を起こすことができる。縮合成長は拡散に律速されるので、吸着した巨大分子（例えばＣＴＡＢ、Ｐ１２３）の固液界面を横切るモノマー（例えばＴＥＯＳ）の拡散相関メカニズムによって粒子の物理的構造が決定される。非孔質シリカコアの表面上で縮合反応によって成長するシリカシェルのより密度の低い性質は、吸着した界面活性剤巨大分子の存在によって達成される。これにより、非孔質シリカコアの表面上に組織化された多孔質層（シェル）が形成される。このプロセスは成長メカニズムであるので、シリカシェルの成長厚さは、加えるモノマー（ＴＥＯＳ）の量を制御することによって制御することができる。したがって、このプロセスによってシリカシェルの厚さを制御することが可能である。シリカシェルを、数百ｎｍの厚さ、例えば約１０００ｎｍ以下の厚さに成長させることができる。

種晶成長の化学（反応）速度論：
塩基性ｐＨ条件（＞７）下においてアルコール水溶液中でアルコキシシリケートを重縮合することによって、非孔質シリカ粒子（コア）の緻密な高密度構造が形成される。コア粒子を塩基性ｐＨ条件下で水溶液中に分散させると、シリカの表面上のシラノールが脱プロトン化され、表面電荷がＳｉＯＨからＳｉＯ⁻に変化するにつれて粒子の表面における化学ポテンシャルが増加する。所定の時間間隔でアルコキシシリケートモノマー（例えばＴＥＯＳ）を、エタノール、水、及びアンモニアの溶液中に分散している非孔質シリカ粒子に加えることにより、アルコキシシリケート（例えばＴＥＯＳ）が加水分解されて、シリカ粒子の脱プロトン化された表面（エネルギー部位として知られている）に向かって拡散する。エネルギー部位においては、縮合が起こる。縮合が起こる場所が近接近しているために、シリカコア粒子の表面とアルコキシシリケートモノマーとの間に共有結合が形成されて、エネルギー部位において形成されるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合の非常に緻密な（高密度の）シリカネットワークが形成される。エネルギー部位（ＳｉＯ⁻）のエントロピーを変化させる（ΔＳ）ことにより、シリカシェルの成長メカニズム、及び形成される縮合生成物の密度も制御される。ΔＳを増加させると（即ち最大においては）、可溶性（より低密度）のシリケートアルコキシドが、当初の化学ポテンシャルを損失することなく、シリカ粒子の表面において非常に高密度で緻密なシリカネットワーク（Ｓｉ−Ｏ−Ｓｉ）に転化する。多数のエネルギー部位を有するシリカ表面の上においては、存在するアルコキシシリケートモノマーを連続的に供給すれば、一次粒子が緻密な状態に凝縮し、高凝縮非孔質シリカ構造体を含むコア粒子の成長が得られる。このタイプの粒子成長は種晶成長技術として知られており、参考文献１５及び１６並びに米国特許４，７７５，５２０に記載されている。

間接的な水素結合を介して非孔質シリカ粒子の表面に吸着しているＰ１２３又はＦ１２７のようなトリブロックコポリマーによって、粒子の表面における自由エネルギー（ΔＧ）が変化する。粒子の表面（エネルギー部位とも考えられる）における自由エネルギーのこの減少は、動的成長プロセスに影響を与える。本発明者らは、アルコキシシリケートをブロックコポリマーの吸着相を通して拡散させなければならない場合においては、アルコキシシリケートの縮合生成物が表面においてより低密度の構造を形成し（Ｇ_ｎ＞Ｇ_ａｄ：ここで、Ｇ_ｎ及びＧ_ａｄは、それぞれ非吸着シリカ表面及び吸着シリカ表面における自由エネルギーである）、これに対して、加水分解されたアルコキシシリケートが吸着ブロックコポリマーの層を通して拡散する場合には、アルコキシシリケートは、シリカ粒子の表面上のエネルギー／荷電部位に関して吸着ブロックコポリマーと競合しなければならないということを提案する。本発明者らは、シリカの成長速度は加水分解されたアルコキシシリケートに関して存在するモノマー種のモル数に対してより速いことを観察した。これは、高密度の非孔質シリカ粒子の表面における縮合シリケート種に関して観察される密度の減少の主要因である可能性がある。本発明者らは、これは非孔質シリカ粒子の表面エネルギーがブロックコポリマーの吸着の結果として減少し、その結果、利用できる自由エネルギーがより短いポリマー共有結合を生成させるのには不十分であるためであると考える。したがって、表面に吸着しているＣＴＡＢ及びトリブロックコポリマーは、構造規定剤として機能してシェル層中に規則配列した細孔構造を生成させる。得られる粒子（コア及びシェル）を約７７３Ｋ（約５００℃）より高い温度においてか焼すると、トリブロックコポリマーがシェルから消散して粒子のシェル内に空洞（細孔）を形成する。得られる粒子は中実（非孔質）のコア及び多孔質のシェル層を有する。

本発明は以下の実施例からより明確に理解されるであろう。

実施例：
材料及び方法：
試薬及び化学物質：
＞９９．０％のテトラエチルオルトシリケート、９７％のオクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド（Ｃ_１８ＴＡＢ）、平均分子量５８００のＥＯ_２０：ＰＯ_７０：ＥＯ_２０（Ｐ１２３）、平均分子量１２６００のＥＯ_１０６：ＰＯ_７０：ＥＯ_１０６（Ｆ１２７）、平均分子量７１１のBrij（登録商標）-76；３３％ｗｔ／ｗｔの水酸化アンモニア（ＮＨ_４ＯＨ）溶液、９９．９％のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、＞９９．０％の無水デカン、９８％のトリメチルベンゼン（ＴＭＢ）、９９．０％のヨウ化アンモニウム、及びクロマトグラフィー試験混合物（全てSigma Aldrichから）、Millipore Q水精製器からの脱イオン水（１８．０Ωｍ）、エタノール（Reagacon, DE）はＭｇ／Ｉ上で蒸留した；メタノール−試薬グレード、クロロホルム−試薬グレード（全てReagacon, アイルランドから）。Exsil-120（商標）シリカ粉末（１．５μｍ）、Exmere silica Engineering, 英国から。９９％のヨウ化メチル；ポリ（プロピレングリコール）ビス（２−アミノプロピルエーテル）；Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール（平均分子量４，０００）；Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール（平均分子量＝２０００）は全てSigma Aldrich-アイルランドから購入した。

ヨウ化メチルをＯ，Ｏ’−ビス（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール（平均分子量＝４０００）及びＯ，Ｏ’−ビス（２−アミノプロピル）ポリプロピレングリコール−ブロック−ポリエチレングリコール−ブロック−ポリプロピレングリコール（平均分子量＝２０００）と炭酸カリウムの存在下で反応させることによって、Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３：ＰＯ_６８：Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３及びＮ^＋（ＣＨ_３）_３：ＰＯ_３：ＥＯ_３９：ＰＯ_３：Ｎ^＋（ＣＨ_３）_３の合成を行った。

装置：
ＰＴＦＥボトル（１５０、２５０ｍＬ）（Sigma Aldrich）、磁気スターラー、及び温度制御センサーを有するホットプレート（VWR International,英国）、Micrometritics Gemini V ＢＥＴ表面積分析器（Particle and Surface science (UK) Ltd）、ＣｕＫα放射線を用いるPhilips Xpert ＭＰＤ回折計、ＪＥＭ透過電子顕微鏡（JEOL (UK) Ltd）、ＪＳＭ走査電子顕微鏡（JEOL (UK) Ltd）、二重ピストンポンプ、２０ｍＬスラリー貯留槽、Quick-Setポンプコントロール（SSI LabAlliance, IL, 米国）。Thermo Separationの製品（液体クロマトグラフィー）SpectraSYSTEM ＵＶ／可視光検出器、オートサンプラー、及びクォータナリーポンプ；クロマトグラフデータを獲得するためにChromQuest 3.0を用いた。

実施例１−球状非孔質シリカ表面に対して垂直のメソ多孔質シェルを有する粒子の合成：
シリカメソ多孔質シェルを合成する前に、参考文献１７に記載の方法にしたがって１．０ミクロンの中実コア非孔質シリカ種晶（ＳＧＵＣ−＃０９）を合成した。

合成方法（ｉ）ＳＧＭＳ−０４Ａ：
合成したままの状態の１．０μｍ球状非孔質シリカ種晶（ＳＧＵＣ−＃０９）１．９ｇを、０．０８ｇのＣ_１８ＴＡＢ（６．８ｍＭ）を含む１０ｍＬの乾燥エタノール及び２０ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させてゾルを形成した。別のビーカー内において、１．６５ｇのＰ１２３を、３０ｍＬの脱イオン水及び１５ｍＬの乾燥エタノール中に溶解した。Ｐ１２３が完全に溶解した後、１５０ｍＬのＰＴＦＥボトル内において溶液を分散シリカゾルと２０分間混合し、次に３．０ｍＬの水酸化アンモニウム（ＮＨ_４ＯＨ）溶液を加え、続いて１．２ｍＬのＴＥＯＳを加えた。混合物を撹拌下で２４時間反応させた。形成されたシリカ粒子を遠心分離によって溶液から回収し、６．８ｍＭのＣ_１８ＴＡＢを含む２０ｍＬの脱イオン水及び１０ｍＬのエタノールの溶液中に再懸濁させた。この成長プロセスを１５回繰り返した。

１５回目の成長プロセスの後、以下のようにして細孔拡張手順を行ってシェル中の細孔を拡張した。

１５０ｍＬのビーカー内において、２．５ｇのＰ１２３及び２．５ｇのデカンを、撹拌下において３０ｍＬの２−プロパノールを用いて溶解し、完全に溶解した後、２７ｍｇのヨウ化アンモニウム（ＮＨ_４Ｉ）を含む６０ｍＬの脱イオン水を加え、３０分間撹拌して水中油型エマルジョン系を形成した。合成したままの状態のシリカ粒子を水中油型エマルジョン中に分散させ、１５０ｍＬのＰＴＦＥボトルに移し、次に５ｍＬのＮＨ_４ＯＨ溶液を加え、３０分間撹拌した。溶液を８０℃において１２時間かけてオーブンに移し、続いて温度を１２０℃に２４時間昇温した。

細孔が拡張された種晶成長メソ多孔質シェル（ＳＧＭＳ）シリカを洗浄し、１２０℃において２４時間乾燥し、次に１℃／分の上昇速度で昇温し、６００℃の温度に７時間保持することで６００℃においてか焼して界面活性剤（構造規定剤）を除去した。

合成方法（ｉｉ）ＳＧＭＳ−０４Ｂ：
本実施例においては、ＳＧＭＳシリカ粒子を１２時間で合成して、反応時間を減少させることのシェル成長に対する影響を調べた。

合成したままの状態の１．０μｍＳｉＯ_２球状非孔質シリカ種晶（ＳＧＵＣ−＃０９）１．９ｇを、０．０８ｇのＣ_１８ＴＡＢを含む１０ｍＬの乾燥エタノール及び２０ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させてゾルを形成した。シリカゾルを１０分間超音波処理し、１５０ｍＬのＰＴＦＥボトルに移し、４５℃において１５分間撹拌し、次に１５ｍＬの乾燥エタノール及び３０ｍＬの脱イオン水中の１．６５ｇのＰ１２３を調製し、撹拌しながら１５分間かけてシリカゾルに加え、次に２．５５ｍＬの３３％アンモニアを加え、その後、１．２ｍＬのＴＥＯＳを加えた。約１２時間後に反応を完了させた。シリカ粒子を遠心分離によって回収し、０．０８ｇのＣ_１８ＴＡＢを含む溶液中に再分散させた。

本実施例においては、３０回の成長工程を行って、１．７μｍの直径を有する粒子が製造された（即ち、厚さ３５０ｎｍのシリカシェルが成長した）。

ＳＧＭＳ−０４Ａ粒子に関して上記に記載のようにして、細孔拡張及びか焼工程を行った。

合成方法（ｉｉｉ）ＳＧＭＳ−０４Ｃ：
本実施例においては、ゾルを形成するのに用いたＣＴＡＢ溶液中のエタノールの濃度を減少させる効果を調べた。エタノールの量を減少させると、一般にＰ１２３界面活性剤の溶解度が減少し、これによってシリカシェルの密度が減少する可能性があった。

合成したままの状態の１．０μｍ球状非孔質シリカ種晶（ＳＧＵＣ−＃０９）２．６ｇを、０．１０ｇのＣ_１８ＴＡＢ（６．８ｍＭ）を含む１３ｍＬの乾燥エタノール及び２６ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させてゾルを形成した。別のビーカー内において、１．９７ｇのＰ１２３を、４０ｍＬの脱イオン水及び２０ｍＬの乾燥エタノール中に溶解した。Ｐ１２３が完全に溶解した後、１５０ｍＬのＰＴＦＥボトル内において溶液を分散シリカゾルと２０分間混合し、次に３．０ｍＬのＮＨ_４ＯＨを加え、続いて１．２ｍＬのＴＥＯＳを加えた。混合物を撹拌下で２４時間反応させた。形成されたシリカ粒子を遠心分離によって溶液から回収し、６．８ｍＭのＣＴＡＢ溶液中に再懸濁させた。それぞれの成長工程において、ＣＴＡＢ溶液はエタノール中で１．０ｍＬ減少し、水中で１．０ｍＬ増加して、最終（１５回目）の成長サイクルに関してはＣＴＡＢ溶液は水を含み、エタノールを含んでいなかった。

１５回目の成長プロセスの後、ＳＧＭＳ−０４Ａ粒子に関して上記に記載したようにして、粒子のシェル中の細孔を拡張した。

表１に示すように、本発明者らは、撹拌反応時間を２４時間から１２時間に減少させると、シェル厚さを３５０ｎｍまで成長させるために幾つかの成長工程（３０以下）が必要であったことを観察した。同量のモノマー、界面活性剤、及びアンモニアを加えたにもかかわらず、１２時間の反応後においても未反応のモノマー（ＴＥＯＳ）が反応溶液中に存在している。

合成方法（ｉｖ）ＳＧＭＳ−０４Ｄ：
本実施例においては、成長ＳＧＭＳシリカの濃度を反応溶媒の体積濃度に対して一定に保持した。ＳＧＭＳ−０４Ａシリカ合成の記載においては、反応溶媒の濃度を一定に保持し、両方の界面活性剤（Ｐ１２３及びＣＴＡＢ）の濃度も同様にしていることを注意されたい。しかしながら、シリカはより大きな寸法の直径（１．０〜１．７ミクロン）に成長し、したがって質量分率が増加する。一定の体積濃度に対して成長シリカの質量分率が増加すると、粒子の凝集が引き起こされると考えられる。しかしながら、Ｐ１２３のような安定化剤の存在下では、ＳＧＭＳは比較的未凝集のままである傾向を有する。凝集を排除する試みとして、本発明者らは、一定濃度の成分種（例えばＣＴＡＢ及びＰ１２３等）に対して反応溶媒の体積を増加させた。シリカの体積が増加するにつれて、反応溶媒の体積を増加させ、全ての他の成分の濃度は一定に保持した。

反応スキームは、上記のＳＧＭＳ−０４Ａに関するものと同じ一般過程にしたがう。しかしながら、３つのバッチについて成長工程を行った。第１は、成長工程あたり２４時間の反応時間であり、第２は成長工程あたり１２時間であり、第３は１時間であった。表２に、ＳＧＭＳ−０４Ｄ粒子に関する合成プロセスのそれぞれの成長工程において用いた全ての反応成分の質量及び体積を詳述する。

２４時間成長工程：
合成したままの状態の１．０μｍ球状非孔質シリカ種晶（ＳＧＵＣ−＃０９）２．２ｇを、０．０９ｇのＣ_１８ＴＡＢ（６．８ｍＭ）を含む１２ｍＬの乾燥エタノール及び２４ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させてゾルを形成した。別のビーカー内において、１．８７ｇのＰ１２３を、３４ｍＬの脱イオン水及び１７ｍＬの乾燥エタノール中に溶解した。Ｐ１２３が完全に溶解した後、１５０ｍＬのＰＴＦＥボトル内において溶液を分散シリカゾルと２０分間混合し、次に２．９ｍＬのＮＨ_４ＯＨを加え、続いて１．０ｍＬのＴＥＯＳを加えた。混合物を撹拌下で２４時間反応させた。形成されたシリカ粒子を遠心分離によって溶液から回収し、６．８ｍＭのＣ_１８ＴＡＢ溶液中に再懸濁させ、下表２の順番にしたがって成長プロセスを１５回繰り返した。表２に示すように、全体積が７．２５ｍＬ増加した。

成長プロセスの１５回目の工程の後、以下のようにして細孔拡張手順を行って細孔を拡張した。

１００ｍＬのビーカー内において、４．２１ｇのＰ１２３を、撹拌下において６２ｍＬの２−プロパノールで溶解した。５．２ｍＬのシクロオクタンを加え、１５分間撹拌した。別の２５０ｍＬビーカー内において、５２ｍｇのＮＨ_４Ｉを１２６ｍＬの脱イオン水で溶解した。界面活性剤及びシクロオクタンの溶液を、撹拌下において脱イオン水を含むビーカーに移し、明澄な溶液が形成されるまで１時間乳化させた。エマルジョン溶液を用いて、合成されたままの状態のＳＧＭＳシリカを分散させ、２５０ｍＬのＰＴＦＥボトルに移し、３５℃において１時間撹拌し、最後に１００℃に予め加熱されているオーブンに７２時間かけて移した。ＳＧＭＳ−０４Ａ粒子に関して上記に記載のようにしてか焼工程を行って、構造規定剤を除去した。

１２時間成長工程：
この合成方法は、ここでの２４時間成長工程に関して記載したものと同様である。時間を１２時間に減らして完全な成長のための反応時間の効果を調べた。表２に示す成長スキームは、用いる反応物質及び界面活性剤の濃度特性を詳述する。

１時間成長工程：
この合成方法は、ここでの２４時間及び１２時間成長工程に関して記載したものと同様である。時間を１時間に減らして完全な成長のための反応時間の効果を調べた。表２に示す成長スキームは、用いる反応物質及び界面活性剤の濃度特性を詳述している。

本発明者らは、行った３種類の異なる時間の成長速度工程（２４時間、１２時間、１時間）に関して同等の速度でシェルが成長する、即ち成長工程の時間に関係なく約１．０μｍの直径から出発して約１．７μｍの直径に達するまで１５回の成長工程がかかったことを観察した。分散溶液の体積の漸進的増加は、シリカシェルの成長において重要であることが示される。

合成方法（ｖ）ＳＧＭＳ−０４Ｅ：
本実施例において、本発明者らは、Ｐ１２３のより低い濃度が粒子の単分散性に対して影響を与えるかどうかを調べた。

この合成方法は、上記のＳＧＭＳ−０４Ｄに関し、成長工程あたり１時間の反応に関して用いた方法と同様であり、相違点は、ＳＧＭＳ−０４Ｅ粒子の合成方法においてはより低い濃度のＰ１２３界面活性剤を用いることである。ＳＧＭＳ−０４Ｄ粒子のＰ１２３：ＳＧＭＳ−０４Ｅ粒子のＰ１２３の比は３：１であった（即ち、ＳＧＭＳ−０４Ｄ粒子中のＰ１２３のｇ／モルは、ＳＧＭＳ−０４Ｅ粒子に関するものよりも３倍多かった）。

下表３に、ＳＧＭＳ−０４Ｅ粒子の合成プロセスのそれぞれの成長工程の反応成分の質量及び体積を詳述する。本発明者らは、Ｐ１２３及びＣＴＡＢｒの一定の濃度に関して成長工程あたり１時間の速度で１５回目の成長工程を完了した後に成長シリカシェルが大きく凝集した、即ちＰ１２３及びＣＴＡＢｒのモル数が増加したことを観察した。

この実験を繰り返したが、ＣＴＡＢのモル濃度を用いた初期量から出発して一定に保持した。即ち、分散溶媒の体積を増加させたので、それぞれの成長工程について加えたＣＴＡＢの質量は実質的に同等であった。これに対して、Ｐ１２３のモル濃度は増加させて、表４に示すように増加する分散溶液中のＰ１２３の濃度（モル／Ｌ）に合致させた。

１５回の成長工程の後、粒径は約１．７μｍに成長し、高い多分散度を有しており、粒子の凝集はより少なかった。

Ｐ１２３の低い濃度が、非常に単分散性の粒子が非常に均一な多孔質シリカシェル被覆を有して形成される効果にも寄与するかどうかを調べるために、本発明者らは、表３に記載するようなより高い量のＰ１２３を用いた実験を繰り返したが、表５に記載するように分散溶液中に加えるＣＴＡＢｒの質量を一定に保持した。

１時間の成長反応による１５番目の成長工程の後の最終粒径は１．７μｍであった。粒子は非常に単分散性であり、均一なシェル厚さを有していた。これは、分散溶液中のＰ１２３は、ＣＴＡＢｒと対比して研究された濃度範囲内で粒子の凝集を引き起こさないことを示す。これに関し、本発明者らは、Ｐ１２３の目的は水中油型エマルジョン系において二成分相系が生成するのを抑止することであると提示する。Ｐ１２３はまた、ミセルの形成を増加させる。ヨウ化アンモニウム（ＮＨ_４Ｉ）は、有機ミセルがシェルの細孔中に浸透して、次に水熱処理によって拡張するのを助ける。本発明者らは、ＳＧＭＳ−０４Ｄ粒子のための細孔拡張剤としてシクロオクタンを用いて達成される細孔拡張がデカンよりも著しく増加したことを観察した。この観察に関して可能な説明は、シクロオクタンがデカンよりも可溶性であるということである。生成した水中油型エマルジョン系においては、シクロオクタンはアルコール水溶液中において非常に安定であり、したがって水熱処理中においては、シクロオクタンはエマルジョン中の単一相系中に存在するのでより有効な細孔拡張剤になる。デカンの場合には、その水中での高い非混和特性のために、用いる濃度においては二相系を形成し、これはＳＧＭＳシリカ粒子が存在する液体から分離する。水熱処理中においては、２段階相が形成され、したがってデカンは分散シリカシェル粒子を含む液体系中に存在しないので、デカンはＳＧＭＳの細孔を有効に拡張しない。デカンを用いて生成するエマルジョン系から生じる細孔拡張は、デカンよりも液体系の高温効果によるものである可能性がある。

合成方法（ｖｉ）ＳＧＭＳ−０４Ｆ：コア−シェルシリカ粒子の合成：反応溶媒の体積を漸進的に増加させる−１時間バッチＳＧＭＳ：
本発明者らは、より平滑でより単分散性の粒子を製造するための合成方法を調べた。合成方法（ｉ）〜（ｖ）からの本発明者らの観察にしたがって、本発明者らは、より平滑で
より単分散性の粒子を製造するためには界面活性剤を最適の濃度で存在させることが重要であると理解した。この合成方法においては、ＳＧＭＳ−０４Ｄの反応と同様の反応スキームを行ったが、界面活性剤構造規定剤（ＣＴＡＢｒ及びＰ１２３）の初期モル濃度を成長工程中の全体にわたって一定に保持した。これは、シリカが成長するにつれて、シリカ分散溶液を徐々に増加させるので新しい界面活性剤の濃度（モル／Ｌ）が減少することを意味する。粒子が成長して溶液中の粒子の分離距離が増加するにつれて、反応溶媒の体積を増加させて凝集を最小にする必要がある。

本発明者らは、表面における吸着ＣＴＡＢｒが二層凝集を形成し、更に反応溶媒の体積が増加すると溶媒双極子が低下する可能性があり、一方、界面活性剤のモル濃度は特にＰ１２３ブロックコポリマーによって、即ちＰ１２３の濃度の減少によって変化しないで保持される。これにより、荷電表面へのモノマー種のより迅速な拡散が促進され、したがって同じ成長メカニズム及び成長速度を生成させるのに必要な反応時間が大きく減少する。

段階Ａ：１．７μｍのコア−シェル（３５０ｎｍの多孔質シェル）：
１．９ｇの合成したままの状態の非孔質シリカ球状体（種晶）を、２４ｍＬのエタノール及び４８ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させた。１０分間の超音波処理の後、シリカゾルを２５０ｍＬのＰＴＦＥボトルに移し、４５℃において１５分間撹拌し、次に３２．５％アンモニア３．６ｍＬを加えた。１５ｍＬの乾燥エタノール及び２９．４ｍＬの脱イオン水中に０．１２８ｇのＣ_１８ＴＡＢｒ及び２．６４ｇのＰ１２３を含む界面活性剤溶液を調製し、撹拌下においてシリカゾルに加えた。２０分間の撹拌の後、０．８２ｍＬのＴＥＯＳを加えた。

１時間の反応の後、シリカ分散液を遠心分離して成長したシリカを回収し、それぞれの反応工程の後に少量（約５ｍｇ）のシリカを取り出し、動的光散乱（ＤＬＳ）法を用いて粒径増加及び対応する寸法分布に関して分析した。

繰り返し、回収された得られた成長シリカを上記に記載のように溶液中に再分散させ、約１．７μｍの粒径が達成されるまで、対応する濃度のＴＥＯＳを加えて多孔質シェル層を成長させた。

段階Ｂ：水熱細孔処理：
ＳＧＭＳの成長合成が完了した後、主として構造規定された界面活性剤によって形成される細孔構造を強化するために水熱細孔処理を行った。通常の処理においては、得られたＳＧＭＳシリカを遠心分離して中実シリカを回収し、１８０ｍＬの水の溶液中に再懸濁させた。懸濁したシリカをオーブン上において１１０℃に７２時間配置した。水熱処理が完了した後、シリカを脱イオン水で数回洗浄し、るつぼ内に回収し、１１０℃において４８時間乾燥した。

段階Ｃ：か焼：
乾燥したシリカを６００℃においてか焼して、構造規定された界面活性剤を消散させて細孔を生成させた。

か焼は、炉内において温度を５℃／分で６００℃に上昇させ、粒子をこの温度に１８時間保持することによって行った。最後に、炉を停止し、温度を室温に下げた。

下表５は、それぞれの反応工程において加えたＴＥＯＳ及び試薬などのシリカ成長のプロセスを記載する。

合成方法（ｖｉｉ）ＳＧＭＳ−０４Ｇ−コア−シェルシリカ粒子の合成：より大きな細孔径の形成：
本方法は、最終的には迅速クロマトグラフィー分離のために必要な大きな細孔を求めて粒子を合成するために考案した。

１．９ｇの合成したままの状態の非孔質シリカ球状体（種晶）を、２４ｍＬのエタノール及び４８ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させた。１０分間の超音波処理の後、シリカゾルを２５０ｍＬのＰＴＦＥボトルに移し、４５℃において１５分間撹拌し、次に水中３２．５％のアンモニア３．６ｍＬを加えた。いずれも１５ｍＬの乾燥エタノール及び２９．４ｍＬの脱イオン水中の、０．０００１〜０．００１モル、通常は０．０００３３モルの濃度のＣ_１８ＴＡＢｒ、及び０．０００１７〜０．００１７モル、通常は０．０００４６モルの濃度のＰ１２３の界面活性剤溶液を調製し、撹拌下においてシリカゾルに加えた。２０分間の撹拌の後、０．８２ｍＬのＴＥＯＳを加え、１時間反応させた。

１時間の反応の後、シリカ分散液を遠心分離して成長したシリカを回収した。それぞれの反応工程の後に少量（約５ｍｇ）のシリカを取り出し、動的光散乱（ＤＬＳ）法を用いて粒径増加及び対応する寸法分布に関して分析した。

繰り返し、回収された得られた成長シリカ粒子を上記に記載のように溶液中に再分散させ（反応溶媒の体積を成長工程あたり３〜６ｍＬ増加させることで４５〜９０ｍＬの最終的な体積増加を導いた）、約１．７μｍの粒径が達成されるまで対応する濃度のＴＥＯＳを加えて多孔質シェルシリカ層を成長させた。

段階Ｂ：水熱細孔処理：
ＳＧＭＳの成長合成が完了した後、主として構造規定された界面活性剤によって形成される細孔構造を強化するために水熱細孔処理を行った。通常の処理においては、得られたＳＧＭＳシリカを遠心分離して固体材料を回収し、１８０ｍＬの水中に分散させた。シリカ懸濁液をオーブン内において１１０℃に７２時間配置した。水熱処理が完了した後、シリカを脱イオン水で数回洗浄し、るつぼに移し、１１０℃において２４時間乾燥した。

段階Ｃ：か焼：
乾燥したシリカを６００℃においてか焼して、構造規定された界面活性剤を消散させて細孔を生成させた。

か焼は、炉内において温度を５℃／分で６００℃に上昇させ、粒子をこの温度に１８時間保持することによって行った。最後に、炉を停止し、温度を室温に下げた。

段階Ｄ：化学的細孔拡張：
粒子を液体クロマトグラフィー用の充填材料として用いた場合に迅速分離を向上させる望ましい細孔径を達成するためには、多孔質シェルの細孔径を６０Åより大きく、最大で３００Åに拡張しなければならず、通常は殆どの分離用途のためには９０Åの細孔径が好適である。

６．７５ｇのか焼ＳＧＭＳを７５．６ｍＬの脱イオン水の溶液中に分散させ、加熱油中に配置して、撹拌下において温度を７５℃にし、次に、撹拌下において、ガラスシリンジを用いて１４．４ｍＬ（５．０重量％）のアンモニア水及び０．５６ｍＬ（０．２重量％）の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）の混合物を加えた。スラリーを８時間エッチングし、次に脱イオン水及び最後にメタノールによる一連の洗浄を行った。エッチングされたシリカをオーブン内において１５０℃で２４時間乾燥した。

他の実験においては、同等の濃度のアンモニア及び過酸化水素を用い、より長いエッチング時間（１６時間）を用いた。これによって約１２０Åまでのより大きな細孔が得られた。

エッチングの後は、ＳＥＭ画像（図５ｃ）によって、粒子構造が完全なままで保持されていることが示される。しかしながら、窒素収着分析（ＢＥＴ）によって、表８に示すように細孔径の増加及び表面積の減少が示される。

合成方法（ｖｉｉｉ）ＳＧＭＳ−０４Ｈ：異なるシェル厚さを有するシリカの製造：
ＳＧＭＳ−Ａ〜Ｆ（上記の方法ｉ〜ｖｉ）から、１００ｎｍ及び２５０ｎｍのシリカシェル厚さも製造し、しかしながら全粒径を同等（１．７μｍ）に保持するために、１．５μｍのシリカコア（非孔質）粒子を出発種晶として用いて１００ｎｍのシェル厚さを成長させ、１．２５μｍの非孔質粒子を出発種晶として用いて２５０ｎｍのシェル厚さを成長させた。成長工程あたり１時間を用いて、４回の繰り返しの層ごとの成長によって１．５μｍのコア上に１００ｎｍのシェル厚さを生成させ、９回の繰り返しの層ごとの成長によって１．２５μｍのコア上に２５０ｎｍのシェル厚さを生成させた。

同様の方法で、２１回の繰り返しの層ごとの１時間の成長速度工程を用いて、７００ｎｍの中実コアシリカ粒子上に５００ｎｍのシェル厚さを成長させた。粒子の特徴を下表６に示す。

異なる厚さを有するシリカシェルを製造するための以下の方法は、合成方法（ｖｉｉ）と同様であり、異なる寸法の非孔質シリカコア及び異なる数の成長工程を用いた。

１００ｎｍの多孔質シリカシェルの製造に関しては、１．５μｍの粒径を有する非孔質シリカを中実コアとして用いた。４回の成長工程を行って１００ｎｍのシェル厚さを生成させた。

２５０ｎｍの多孔質シリカシェルの製造に関しては、１．２μｍの粒径を有する非孔質シリカを中実コアとして用いた。９回の成長工程を行った２５０ｎｍのシェル厚さを生成させた。

５００ｎｍの多孔質シリカシェルの製造に関しては、０．７μｍの粒径を有する非孔質シリカを中実コアとして用いた。２１回の成長工程を行って５００ｎｍのシェル厚さを生成させた。

合成方法（ｖｉｉ）に記載のようにして、水熱処理、か焼、及び化学的細孔拡張を行った。

実施例２−ＳＧＭＳシリカの電子顕微鏡画像：
得られた結果から、シェルはある程度の中実コアの変性の主な原因となっていたことが分かる。

走査モードのための制御ユーザーインターフェース画像収集装置を備えた１９ｋＶのJSM-5510走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて、ＳＧＭＳシリカ粒子の電子顕微鏡測定を行った。非孔質−多孔質シェルの二重層を撮像するためには透過モードで撮像することが必要であり、これに関しては、Megaview（商標） ANALYソフトイメージングシステム（ANALYsis）を備えたJEM-2000FX透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）を用いた。図１（ＴＥＭ画像）を参照すると、非孔質シリカコアは、より低密度の多孔質シリカシェル層によって被包されている密なより暗い領域として見ることができる。ＳＧＭＳ−０４Ａ粒子の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像である図２からは、粒子が実質的に球状の形状であることを三次元表示で見ることができる。

１時間成長工程速度のＳＧＭＳに関するＳＥＭ画像は、粒子が単分散性であり、高い球形度を有して不連続であることを示す（図１５及び１７）。クロマトグラフィー効率を悪化させることが知られている図２において観察されたより小さい微粒子は完全に排除された。

大孔ＳＧＭＳシリカ粒子の詳細な画像を図１８に示す。ここでは、多孔質シェルが、粒子のクロマトグラフィー保持因子を向上させるのに十分な分析対象物質量負荷を収容するのに十分に厚いことが明確に分かる。

実施例３−ＢＥＴ表面積、細孔径、及び細孔容積の特性分析：
以下のようにして、メソ多孔質シェルシリカ（ＳＧＭＳ−０４Ａ、０４Ｂ、０４Ｃ、０４Ｄ、及び０４Ｅ）並びに非孔質シリカ（ＳＧ−ＵＣ−＃０９）を別々に、Micrometrics Gemini 2375表面積分析器上で、多点窒素収着法を用いて比表面積（ＳＳＡ）、比細孔容積（ＳＰＶ）、及び吸着−脱着平均細孔径（ＡＰＤ_{ａｄｓ，ｄｅｓ}）に関して特性分析して、完全な吸着−脱着等温線（ＳＧＭＳ−０４Ａ、Ｂ、及びＣに関してそれぞれ図３Ａ、４Ａ、及び５Ａに示す）を測定した。ＢＥＴ法を用いてＳＧＭＳのＳＳＡを計算し、Ｐ／Ｐ_０＞０．９９に関する単一の点においてＳＰＶを測定し、ｔ−プロット法を用いて微細孔の概算値を測定し、ＢＪＨ吸着細孔径分布（ＰＳＤ）を用いてＡＰＤ_ａｄｓを測定し、ＢＪＨ脱着細孔径分布（ＰＳＤ）を用いてＡＰＤ_ｄｅｓを測定した。他に示さない限りにおいて、細孔径又は細孔寸法は、ＳＧＭＳ−０４Ａ、Ｂ、及びＣに関してそれぞれ図３Ｂ、４Ｂ、及び５Ｂに示すようなＢＪＨ吸着ＰＳＤから測定したＡＰＤ_ａｄｓに基づく。

図１９〜２１は、異なる最終細孔径を有する１時間成長速度ＳＧＭＳに関するＢＥＴ等温線を示す。これらの図は、粒子の表面積及び細孔径を、ここに記載する方法を用いて異なるクロマトグラフィー動力学に適合させるように具体的に調整することができることを示す。

下表７を参照すると、ＳＧＭＳ−０４粒子の特性を、その上にシリカシェル層を合成する基材（コア）として作用する商業的に入手できる粒子（Exsil（商標）-120）及び非孔質粒子（ＳＧＵＣ−＃０９）の特性と比較している。ＳＧＵＣ−＃０９は、参考文献１６において従前に記載されている種晶成長法によって本発明者らの実験室において合成した１．０μｍの非孔質シリカであり、ここに記載する方法において中実コア非孔質シリカ粒子として用いる。

実施例４−合成したままの状態のＳＧＭＳ（１．７μｍ）及び市販のシリカ（１．５μｍ）−Exsil-pure（商標）の粉末Ｘ線回折：
以下のようにして、ＣｕＫα放射線（４０Ｋｖ、３５ｍＡ）を用いるPhilips Xpert MPD回折計を用いて、低角粉末Ｘ線回折（ＬＡＰＸＲＤ）を行った：乾燥したシリカ粉末を試料ディスクの上に配置し、薄い精密ガラスプレートを用いて平滑な表面を形成した。試料を含む試料ディスクを試料ステージ上に配置し、次に０．７から３．９へ（２θ角）の連続ＸＲＤスキャンを行った。スキャンは、図７に示すように４つの選択された試料について行った。粒径分布を図２３に示す。これにより、粒径が約１．７３μｍ±約０．０１μｍの平均粒径で均一であることが示される。

実施例５−製造したままの状態のメソ多孔質シェルシリカ（１．７μｍ）及びExsil-pure 120（商標）pure全多孔質シリカ（１．５μｍ）のシラン化及び元素分析（ＣＨＮ）：
シラン化反応の前に、ＳＧＭＳ−０４Ａのバッチ（１．７ｇ）、及び商業的に入手できるExsil-120 pure（商標）全多孔質シリカのバッチ（１．７ｇ）を、別々に、１２０℃の還流温度において５．０モル／Ｌの塩酸中で１２時間再ヒドロキシル化した。シリカを水及び最後にメタノールの中で数回洗浄し、るつぼ内に配置して１５０℃において一晩乾燥した。

シラン化プロセス：
以下のようにして、両方のシリカ材料（ＳＧＭＳ−０４Ａ及びExsil-pure 120（商標））に関して同じシラン化反応を行った。

１．５ｇのシリカ（ＳＧＭＳ−０４Ａ及びExsil-pure 120（商標））の再ヒドロキシル化バッチを、乾燥チューブ、還流凝縮器、及び分液漏斗を備えた３つ口丸底フラスコ中に別々に注ぎ入れた。シリカ材料（ＳＧＭＳ−０４Ａ及びExsil-pure 120（商標））を含むフラスコに、２０ｍＬの乾燥トルエン及び２．５ｃｍの磁気スターラーバーを加えた。ホットプレート−磁気スターラーの頂部上に保持した予め加熱した油浴中にフラスコを配置し、撹拌下１３０℃においてトルエンを１５分間還流させた。次に、０．２７ｇ（０．００３８９モル）のイミダゾールを撹拌下で還流トルエン中に加え、１５分後に５ｍＬの乾燥トルエン中の１．３５ｇ（０．００３８９モル）のｎ−オクタデシルジメチルクロロシランを、分液漏斗を用いて３分間かけて滴加した。その他は参考文献１８に記載の方法にしたがって反応を進行させた。冷却後、トルエン溶液からシリカを濾過した。濾液の上面上に若干のイミダゾールヒドロクロリドのフレークが見られたので、濾液を、５０ｍＬのメタノール、５０ｍＬのメタノール：水（５０：５０）、最後に５０ｍＬのメタノールで洗浄して、全ての未結合物質及びイミダゾールヒドロクロリド塩を除去した。最後に、シリカを真空デシケーター内で２時間乾燥させた。

未結合の塩素物質の全ての完全な除去を確保するために、シリカをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）で処理した。得られたシラン化シリカ生成物を１００ｍＬの３つ口フラスコに移し、３０ｍＬのＴＨＦ及び２．５ｃｍの撹拌バーをフラスコに加え、懸濁液を８０℃の加熱油浴中で１５分間撹拌した。加熱油浴を取り外した後、懸濁液を冷却し、濾過し、次に５０ｍＬのＴＨＦ及び５０ｍＬのメタノールで洗浄した。最後に、シリカをデシケーター内において、真空下で２４時間乾燥した。少量のシラン化乾燥シリカをＣＨＮ微量分析に送った。結果を下表９に示す。

^２９Ｓｉ固体状態ＮＭＲ特性分析を用いて、再ヒドロキシル化ＳＧＭＳシリカ粒子の化学環境を調べた。図２４Ａに示すように、Ｑ^３ピーク強度の大きな信号は、ＳＧＭＳがヒドロキシル基（Ｓｉ−ＯＨ）を含まない均一な表面を有していることを示す。図２４Ｂは、逆相ＬＣのためにＣ_８グラフトした後のＳＧＭＳシリカ粒子の^２９Ｓｉ固体状態ＮＭＲを示す。Ｍピークはシリカ表面上へのＣ_８付加の単官能性（これは化学結合を示す）を示す。

実施例６−誘導体化された製造したままの状態のメソ多孔質シェルシリカ（１．７μｍ）及びExsil-120 pure(商標）多孔質シリカ（１．５μｍ）のカラム充填及びクロマトグラフィーデータ：
スラリーの充填は本発明者らの実験室において上首尾に行われた。充填装置は、１０ｍＬのヘッドポンプ（SSI LabAlliance, IL,米国）を有するデュアルピストンポンプ及び２０ｍＬのスラリー貯留槽から構成されていた。ポンプは完全に電気駆動であった。Quick-Setポンプ制御ソフトウエア（SSI LabAlliance, IL,米国）を用いて流速及び圧力を監視した。施設内で充填した全てのカラムに関しては、スラリー溶媒はメタノール：クロロホルム（５０：５０）であり、充填溶媒は１００％メタノールであった。全てのクロマトグラフィーカラムの充填は、９５００ｐｓｉの一定の圧力及び５〜１７ｍＬ／分の変動する流速の下で行った。

ＳＧＭＳ−０４Ａ（１．７μｍ）（中実コアとして１．０μｍ、及びメソ多孔質シェルシリカとして０．３５μｍ）及び商業的に入手できるExsil-120 pure（商標）全多孔質ＳｉＯ_２（１．５μｍ）のクロマトグラフィー性能の比較を行った。いずれのシリカも、施設内において、以下の手順にしたがって４．６×５０ｍｍのステンレススチールカラムチューブ内に充填した。

０．８５ｇのシラン化シリカを、メタノール：クロロホルム（５０：５０）で構成される２０ｍＬのスラリー溶媒中に分散させた。まずガラススパチュラを用いて粒子をスラリーに破壊し、次に超音波振動を１０分間行ってシリカをスラリー溶媒（メタノール：クロロホルム）中に均一に分散させた。４．６ｍｍ（内径）×５０ｍｍ（長さ）の鏡面仕上げステンレススチールカラムを充填するように組み立てた２０ｍＬのスラリー貯留槽中に、シリカスラリーを素早く注ぎ入れた。下表１０に示す構成された設定プログラムでQuick-Setポンプ制御ソフトウエアからポンプを電気的に始動させた。

流速は、充填溶媒に対する所定のカラム寸法（４．６×５０ｍｍ）中の充填材料（シリカ）の透過性によって達成できる最大圧力（９７００ｐｓｉ）によって制御した。

この充填実験においては、ＳＧＭＳ−０４Ａ充填材料について最大圧力において１６ｍＬ・分^−１の安定な充填流速が達成され、これに対して、Exsil-pure 120（商標）によっては最大圧力において僅か８ｍＬ・分^-１の流速しか生成しなかった。これらの観察事項は、ＳＧＭＳ−０４Ａカラム中の流路を通る流れはExsil-pure 120（商標）カラムと比較してより組織化して接続されていることを示す。Exsil-pure粒子は、表４におけるＢＥＴ結果から示されるようにＳＧＭＳ−０４Ａシリカ粒子と比較して大きな細孔径を有しているが、Exsil-pure粒子はＳＧＭＳ−０４Ａ粒子と比較してより低いスラリー充填に対する透過性を示す。この物理的挙動は、ＳＧＭＳシリカ材料が低圧の２ミクロン未満のシリカをベースとする材料であることを示す。

２ミクロン未満のＳＧＭＳシリカ材料が流体動力学特性に対して低い抵抗性（低い背圧）を有することに関する可能な理由は、ＸＲＤデータ（図５）から示されるように多孔質構造のためである可能性がある。Exsil-pure 120（商標）シリカと比較して、ＳＧＭＳ−０４Ａシリカは、シェルの中間相細孔がシリカの非孔質表面に対して平行であるＰ６ｍｍ六方晶系相の規則正しい細孔構造を有する。か焼ＳＧＭＳシリカは図６から分かるようにメソ多孔質材料のＳＢＡ−１５クラスに由来するものであり、これに対して、Exsil-pure 120（商標）材料は、低角において反射ピークを有さず、むしろ、不規則な細孔構造を示す連続して減少する平坦線（図７の線Ｄ）を示す。これは、流体動力学に対する増加した抵抗性（より高い背圧）に寄与すると考えられる。

４０Åの細孔径を有する１時間成長速度ＳＧＭＳのＸＲＤ分析を行った。図１９に示すように、材料は、シェルの中間相細孔がシリカ非孔質表面に対して平行であるＰ６ｍｍ六方晶系相の規則正しい細孔構造を有していた。これはまた、１時間成長速度が２４時間成長速度と同様の特徴を与えたことも裏付ける。しかしながら、細孔エッチングを行って有効細孔径を約４０Åから約９０Å〜約１２０Åへ増加させた後は、規則正しい細孔構造を示す回折ピークは消失した。

種晶成長メソ多孔質シェル（コア−シェル）粒子のクロマトグラフィー適用：
実施例７−有機試験混合物の分離：
実施例１の方法によって製造した粒子は、中実のコア（非孔質）、及び表面に対して垂直に形成された厚いメソ多孔質シェル層を有する単分散シリカ粒子である。かかる粒子は、種晶成長メソ多孔質シェル（ＳＧＭＳ）粒子と呼ぶことができる。このＳＧＭＳ材料は、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）のための充填材料として用いる場合に、従来の全多孔質シリカ（Exsil（商標）、１．５μｍ）と比較して優れた性能を示す。実施例1の方法によって製造した粒子は２μｍ未満（約１．７μｍ）の直径を有し、通常のＬＣにおいて良好な性能を示す。試験においては、ＳＧＭＳ粒子は従来の全多孔質シリカ（Exsil（商標）、１．５μｍ）と比較して高い背圧に関係する問題は示さなかった。

クロマトグラフィーデータは、ＳＧＭＳ−０４Ａシリカ粒子（１．７μｍ）（図８）は、同等の寸法のカラム内に充填した際に、従来の全多孔質シリカ粒子（Exsil-120（商標）、１．５μｍ）（図９）と比較してより良好な分離力を有することを示す。ＳＧＭＳカラム中での有機試験混合物分離においてフルオレンに関して計算したカラムあたりの理論段数は、Exsil-120（商標）全多孔質粒子からの値の２倍であり、定組成条件下ではより良好なピーク分解能（表１１）を示す。

減少したvan Deemterプロット（図１２）に基づく評価は、ＳＧＭＳシリカ粒子が、表面にのみ存在するメソ多孔質シェルのためにより大きく減少した物質移動係数を有し、したがって全多孔質シリカ：Exsil-120（商標）と同等の所定の移動相線速度においてより速い拡散速度を有することを示す。ピークの非対称性はExsil-120（商標）について僅かにより良好であるが、これはおそらくは充填条件の違いによるものである。

実施例８−スルホンアミド薬剤化合物の分離：
６つのスルホンアミド薬剤化合物の傾斜分離を試験した（図１０及び１１）。ＳＧＭＳ−０４Ａ粒子の傾斜性能（図１０）は、全多孔質シリカ（Exsil-120（商標））の性能（図１１）よりも優れていた。これは、主として粒子（ＳＧＭＳ）の物理的構造、即ち中実コアとメソ多孔質シェル層によるＳＧＭＳシリカからの改良された物質移動速度が存在することを明確に示す。傾斜条件下においては、１メートルあたりの理論段数は、全多孔質シリカと比較して、ＳＧＭＳシリカ粒子に関しては１００万超に達する（表１２）。

実施例９−ＳＧＭＳ−０４Ｇ（大孔ＳＧＭＳシリカ）上に製造した結合相に関して行った他のクロマトグラフィー試験：
異なる細孔径及び表面積（３９０及び３０５ｍ^２／ｇ、並びに４０Å及び９０Å）を有する２種類のＳＧＭＳ：１．７μｍコア−シェルシリカ粒子をＣ_８リガンドで官能化し、更に１．５μｍ全多孔質Ｃ_８シリカ充填材に対するそれらの性能を測定した。表１４に、２種類のＳＧＭＳ及び全多孔質シリカ充填材を含む研究したシリカ材料の材料特性を示す。

Van Deemter式：
全動的プロットのために用いた減少したvan Deemter係数を表１４に記録する。ＳＧＭＳ−１Ｃ８カラムは、同等の試験条件下でアセナフテンに関して最良の性能を有する。ＳＧＭＳ−２Ｃ８及びＴＰ−ＳＣ８は、上記に記載のＣ項によって判断される物質移動速度を除いてほぼ同等である。同様に、ＳＧＭＳ−１Ｃ８及びＴＰ−ＳＣ８はほぼ同等のＣ項を有する。

行った全ての分離性能試験において、ＳＧＭＳシリカ充填材において僅かにより長い保持時間が観察された。ＳＧＭＳシリカ充填材については、全多孔質シリカ（Exsil-120（商標））と比較してより狭いピーク幅が生成した。これは、段高に対する渦拡散及び軸方向分散の寄与が、ＳＧＭＳシリカ充填材においては商業的に入手できるExsil-120（商標）と比較してより低いことを示す。これは、図１２のvan Deemterプロットから明らかである。

上記に記載の最適化された分離適用はまた、ここに記載する方法にしたがって合成されるコア−シェルシリカ粒子が、図２５に示すように、ｐＨ７における高塩基性化合物（アミトリプチリン）の分離を含むクロマトグラフィー分離のために非常に好適な厚い多孔質シェルを有することも証明した。

ここに記載する方法によって製造されるシリカ粒子の進歩した特性は非常に期待できるものであり、粒子は、液体クロマトグラフィーにおける２μｍ未満の粒子の使用を再評価する新世代の充填材料を形成することができる。

本発明は図面を参照して上記に記載した態様に限定されるものではなく、構成及び詳細において変化させることができる。

参考文献：
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(18) C. du Fresne von Hohenesche, Ehwald, V., Unger, K. K.,, J. Chromatogr. A 1025 (2004) 177

Claims (56)

1. （ａ）多孔質シリカシェルを、塩基性ｐＨ条件下において、シリカ前駆体から、混合界面活性剤溶液中に分散している非孔質シリカ粒子の表面上に成長させ；
   （ｂ）（ａ）の粒子を水中油型エマルジョン系中で水熱処理し；そして
   （ｃ）（ｂ）の粒子をか焼して残留界面活性剤を除去する；
   工程を含む、シリカコア−シェル微粒子の製造方法。
2. 混合界面活性剤がカチオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤を含む、請求項１に記載の方法。
3. （ｄ）（ｃ）の粒子を塩基エッチングしてシリカシェル内の細孔の寸法を拡張する；
   工程を更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
4. 混合界面活性剤溶液が、式：
   Ｃ_ｎＮ（Ｒ）_３・Ｘ
   （式中、ｎは１２〜２０の間の整数であり；
   Ｒは、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２、又はＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２の形態のアルキル基であり；
   Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである）
   を有するアルキルトリメチルアンモニウムを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. アルキルトリメチルアンモニウムハロゲン化物が、オクタデシルトリメトキシシリコーン及び／又はヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドである、請求項４に記載の方法。
6. 混合界面活性剤溶液がトリブロックコポリマーを含む、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. トリブロックコポリマーが二官能性プルロニックブロックコポリマーである、請求項６に記載の方法。
8. トリブロックコポリマーが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及び／又はポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）単位を含む、請求項６又は７に記載の方法。
9. トリブロックコポリマーが、ＰＥＯ基の一方又は両方の末端に末端ＨＯ基を有する、請求項８に記載の方法。
10. トリブロックコポリマーが、式：
    ＰＥＯ_ｘＰＰＯ_ｙＰＥＯ_ｘ
    （ここで、ｘは５〜１０６の間の整数であり；
    ｙは３０〜８５の間の整数である）
    を有する、請求項８又は９に記載の方法。
11. トリブロックコポリマーがＰＥＯ_２０ＰＰＯ_７０ＰＥＯ_２０及び／又はＰＥＯ_１０６ＰＰＯ_７０ＰＥＯ_１０６である、請求項１０に記載の方法。
12. トリブロックコポリマーが、シリカシェルの成長中の凝集を妨げるためのステアリン酸安定剤として作用する、請求項６〜１１のいずれかに記載の方法。
13. トリブロックコポリマーが、水素結合を介してシリカ表面と間接的に相互作用する、請求項６〜１２のいずれかに記載の方法。
14. シリカ前駆体がアルコキシシリカ前駆体である、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. シリカ前駆体が、テトラプロピルオルトシリケート（ＴＰＯＳ）、テトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）、及びテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）の１以上である、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
16. アンモニアを成長工程に加えて塩基性ｐＨ条件を形成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
17. 水中油型エマルジョンが、式：
    Ｃ_ｎＨ_２＋２ｎ、Ｃ_ｎＨ_２ｎ、Ｃ_ｎＨ_ｎ−ｘ（ＣＨ_３）_ｘ
    （式中、ｎは６〜１２の間の整数であり；
    ｘは１〜３の間の整数である）
    の脂肪族アルカン、シクロアルカン、又は芳香族炭化水素の１以上を含む、請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
18. 水中油型エマルジョン系の油単位が、デカン、トリメチルベンゼン、及びシクロオクタンの１以上を含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
19. 水中油型エマルジョンがヨウ化アンモニウムを含む、請求項１〜１８のいずれかに記載の方法。
20. 工程（ａ）を少なくとも１回繰り返す、請求項１〜１９のいずれかに記載の方法。
21. 工程（ａ）を２〜３０回繰り返す、請求項２０に記載の方法。
22. 工程（ａ）を約２５℃〜約５５℃の間の温度で行う、請求項１〜２１のいずれかに記載の方法。
23. 工程（ａ）に約１時間〜約２４時間かける、請求項１〜２２のいずれかに記載の方法。
24. 粒子を約６０℃〜約１３０℃の温度において水熱処理する、請求項１〜２３のいずれかに記載の方法。
25. 粒子を約１時間〜約７２時間水熱処理する、請求項１〜２４のいずれかに記載の方法。
26. 水熱処理した粒子をか焼の前に乾燥する、請求項１〜２５のいずれかに記載の方法。
27. 粒子を真空下で乾燥する、請求項２６に記載の方法。
28. 粒子を約９８℃〜約１０２℃の間の温度において乾燥する、請求項２６又は２７に記載の方法。
29. 粒子を約２４時間乾燥する、請求項２６〜２８のいずれかに記載の方法。
30. 粒子を約５００℃〜約６００℃の温度においてか焼する、請求項１〜２９のいずれかに記載の方法。
31. 粒子を傾斜温度においてか焼する、請求項３０に記載の方法。
32. 温度を約１℃／分〜約１０℃／分の間の速度で傾斜させる、請求項３１に記載の方法。
33. 粒子を約７６時間〜約２４時間か焼する、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
34. 粒子を、アンモニア及び過酸化水素の水溶液中で塩基エッチングする、請求項３〜３３のいずれかに記載の方法。
35. 粒子を約７５℃の温度において塩基エッチングする、請求項３〜３４のいずれかに記載の方法。
36. 粒子を約８時間〜約１６時間塩基エッチングする、請求項３〜３５のいずれかに記載の方法。
37. 約０．９μｍ〜約２．０μｍの間の平均直径を有するシリカコア−シェル粒子。
38. コアが約０．６μｍ〜約１．５μｍの間の平均直径を有する、請求項３７に記載の粒子。
39. 約１μｍの平均直径を有するコアを含み、約１．７μｍの平均直径を有するシリカコア−シェル粒子。
40. コアが非孔質である、請求項３７〜３９のいずれかに記載の粒子。
41. コアが中実である、請求項３７〜３９のいずれかに記載の粒子。
42. シェルが約０．１μｍ〜約０．５０μｍの間の平均厚さを有する、請求項３７〜４１のいずれかに記載の粒子。
43. シェルが多孔質である、請求項３７〜４２のいずれかに記載の粒子。
44. 細孔が規則配列している、請求項４３の記載の粒子。
45. 規則配列メソ多孔質層状シェルを含むコア−シェルシリカ粒子。
46. 細孔がＳＢＡ−１５クラスで規則配列している、請求項４３〜４５のいずれかに記載の粒子。
47. 細孔が約４ｎｍ〜約３０ｎｍの間の平均径を有する、請求項４３〜４６のいずれかに記載の粒子。
48. 細孔が約０．２ｃｃ／ｇ〜約２．０ｃｃ／ｇの間の平均細孔容積を有する、請求項４３〜４７のいずれかに記載の粒子。
49. 細孔が約１００ｍ^２／ｇ〜約１０００ｍ^２／ｇの比表面積を有する、請求項４３〜４８のいずれかに記載の粒子。
50. シェルがシリカの複数の層を含む、請求項３７〜４９のいずれかに記載の粒子。
51. シェルに結合している機能的リガンドを含む、請求項３７〜５０のいずれかに記載の粒子。
52. 機能的リガンドがシェルに化学結合している、請求項５１に記載の粒子。
53. 機能的リガンドがＣ_８である、請求項５０又は５１に記載の粒子。
54. 請求項３７〜５３のいずれかに記載のシリカコア−シェル粒子を含むクロマトグラフィー充填材料。
55. 液体クロマトグラフィー分離における、請求項１〜３６のいずれかに記載の方法によって製造される粒子の使用。
56. 液体クロマトグラフィー分離における、請求項３７〜５３のいずれかに記載の粒子の使用。