WO2019240294A1 - コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法 - Google Patents

コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法 Download PDF

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WO2019240294A1
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長尾　大輔
治之 石井
椿峰 石川
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国立大学法人東北大学
株式会社ダイセル
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing core-shell type porous silica particles.
  • Porous silica and other porous materials are widely used as adsorbents and catalysts due to their large specific surface area, and their use is expected to be expanded by making them into particles.
  • mesoporous silica particles (MSP) having a pore size of about 2 to 50 nm can be applied as a drug delivery if the particle size is 100 nm, and as a packing material for a liquid chromatography column if the particle size is micron.
  • the particle size is required to be as uniform as possible, that is, a monodispersed system.
  • the porous silica is required to have low liquid feeding resistance and high separation efficiency.
  • the particle diameter of the porous silica may be increased. However, if the particle size of the porous silica is increased, it takes time for the substance to be separated that has been adsorbed to the porous silica and reaches the center of the porous silica to be released from the porous silica. Lower. On the other hand, when the particle diameter of the porous silica is reduced in order to increase the separation efficiency, the liquid feeding resistance increases.
  • core-shell type silica in which the surface of nonporous silica core particles is covered with a shell made of porous silica. Since the core-shell type silica has nonporous silica core particles at the center, the substance to be separated adsorbed on the core-shell type silica remains in the shell near the surface. Therefore, the time from when the substance to be separated is adsorbed to the core-shell type silica until it is released is short, and the separation efficiency is high. Further, if the silica core particles are enlarged, the particle diameter of the core-shell type silica can be increased while suppressing the thickness of the shell, so that the liquid feeding resistance can be reduced without reducing the separation efficiency.
  • Patent Document 1 Various core-shell type silicas have been developed so far (for example, Patent Document 1, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • a core-shell type silica having a high sphericity and a narrow particle size distribution and a method for producing the same have also been developed (Patent Document 2).
  • Patent Document 3 a method for producing core-shell type porous silica particles with monodispersed and increased peak pore diameter has been developed.
  • Patent Document 3 a method for producing core-shell type porous silica particles with monodispersed and increased peak pore diameter
  • JP 2012-171833 A International Publication No. 2007/122930 International Publication No. 2017/141821
  • An object of the present invention is to provide a method for producing core-shell type porous silica particles having a thick shell.
  • the present inventors have intensively studied and found that the electrolyte contributes to increase the thickness of the shell in producing the core-shell type porous silica particles, thereby completing the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • a preparation step of preparing an aqueous solution containing nonporous silica particles, a cationic surfactant, a basic catalyst, an electrolyte, and an alcohol A shell precursor forming step of adding a silica source to the aqueous solution to form a shell precursor on the surface of the nonporous silica particles; and A method for producing core-shell type porous silica particles, comprising a shell forming step of removing a cationic surfactant from the shell precursor to form a porous shell.
  • FIG. 3 is a scanning transmission electron microscope (STEM) image of the particles obtained in Examples 1 to 4 (drawing substitute photograph). It is a scanning transmission electron microscope (STEM) image of the particle
  • STEM scanning transmission electron microscope
  • the present invention provides a preparatory step of preparing an aqueous solution containing nonporous silica particles, a cationic surfactant, a basic catalyst, an electrolyte, and an alcohol, a silica source is added to the aqueous solution, and the surface of the nonporous silica particles
  • a shell precursor forming step for forming a shell precursor on the surface, and a method for producing core-shell type porous silica particles including a shell forming step for removing a cationic surfactant from the shell precursor to form a porous shell It is.
  • the manufacturing method of the present invention includes the above-described steps, but may include other steps.
  • the present invention includes a preparation step of preparing an aqueous solution containing nonporous silica particles, a cationic surfactant, a basic catalyst, an electrolyte, and an alcohol. Other steps may be included.
  • the aqueous solution in this specification may be a liquid in which a substance is dissolved in water, or may be a liquid in which a substance is dispersed in water. That is, the water in the aqueous solution may be a solvent or a dispersion medium.
  • an aqueous solution containing nonporous silica particles and a cationic surfactant is prepared, then an aqueous solution containing the aqueous solution and an electrolyte is prepared, and then the aqueous solution, alcohol and basic are prepared. It may be a step of preparing an aqueous solution containing a catalyst.
  • Nonporous silica particles are used as core particles of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention, and are substantially nonporous.
  • substantially nonporous means that the specific surface area of the core particles measured by the nitrogen gas adsorption method is 50 m 2 / g or less.
  • the specific surface area of the core particles is preferably 30 m 2 / g or less.
  • a commercially available thing may be used for the nonporous silica particle in this process, for example, you may manufacture with the manufacturing method described in the Example of patent document 3. FIG.
  • the volume average particle diameter (D v ) of the nonporous silica particles in this step is usually 20 nm or more, preferably 30 nm or more, more preferably from the viewpoint of ensuring dispersion stability of the nonporous silica particles in the reaction solution. 40 nm or more. On the other hand, it is usually 1.5 ⁇ m or less, preferably 1.2 ⁇ m or less, more preferably 1.0 ⁇ m or less from the viewpoint of keeping the volume ratio of nonporous silica particles in the core-shell type porous silica particles low.
  • the volume average particle diameter (D v ) can be obtained, for example, by randomly selecting about 100 particles from a particle image taken with an electron microscope and measuring the particle diameter.
  • the particle size dispersity (C v ) of the nonporous silica particles in this step is usually 15% or less, preferably 10% or less, from the viewpoint of achieving high packing of the core-shell type porous silica particles finally produced. More preferably, it is 8% or less. Moreover, it is usually larger than 0%.
  • the particle size dispersion degree (C v ) can also be obtained, for example, by randomly selecting about 100 particles from a particle image taken with an electron microscope and measuring the particle size.
  • the volume fraction with respect to the reaction volume in the precursor shell formation step of the nonporous silica particles prepared by this step is larger than a certain value, almost the entire amount of the silica source is consumed for the formation of the shell. Generation of new porous silica particles is suppressed. That is, if the volume fraction of the nonporous core particles with respect to the reaction volume is too small, fine porous silica particles may be generated. Therefore, usually 0.001 vol% or more, preferably 0.010 vol% or more, more Preferably it is 0.020 vol% or more. On the other hand, from the viewpoint of reducing the collision frequency between nonporous silica particles in the solution, it is usually 50 vol% or less, preferably 20 vol% or less, more preferably 10 vol% or less.
  • the method for producing nonporous silica particles in this step is not particularly limited.
  • the production method described in “Preparation Example 1 of Core Particles (Nonporous Silica Particles)” in Examples of Patent Document 3 can be given.
  • a small sealed glass reactor having an internal volume of 110 ml was used, and stirring was performed using a magnetic stirrer so that the reaction solution was uniform.
  • the cationic surfactant in this step serves as a template for forming pores in the shell.
  • the type and concentration of the cationic surfactant greatly affects the shape of the shell pores.
  • one type of cationic surfactant may be used, or two or more types may be used in combination, but it is preferable to use one type in order to form a shell having uniform pores.
  • the kind of cationic surfactant in this process will not be restrict
  • alkylammonium halide examples include tetradecyltrimethylammonium halide, hexadecyltrimethylammonium halide, octadecyltrimethylammonium halide, eicosyltrimethylammonium halide, docosyltrimethylammonium halide, and the like.
  • hexadecyltrimethylammonium halide and octadecyltrimethylammonium halide are preferred from the viewpoint of the size of the pores to be formed, hexadecyltrimethylammonium bromide (cetyltrimethylammonium bromide; CTAB), octadecyltrimethylammonium bromide (octadecyltrimethylammonium bromide).
  • CTAB hexadecyltrimethylammonium bromide
  • octadecyltrimethylammonium bromide octadecyltrimethylammonium bromide
  • alkylamine include linear alkylamines having 8 to 20 carbon atoms, and dodecylamine is particularly preferable from the viewpoint of easily forming uniform pores.
  • the concentration of the cationic surfactant is generally 0.1 mM or more, preferably 1 mM or more, more preferably 5 mM or more in total amount so that the effect as a template is sufficiently exhibited.
  • the total amount is usually 1000 mM or less, preferably 500 mM or less, more preferably 100 mM or less.
  • the basic catalyst in this step is not particularly limited, and inorganic and organic basic catalysts that can be used for producing core-shell type porous silica particles can be appropriately used. 1 type may be used and 2 or more types may be used together. Among them, an ammonium or amine basic catalyst which is a nitrogen-based basic catalyst is preferable, and highly reactive ammonia is more preferable. Further, when ammonia is used, it is preferable to use ammonia water from the viewpoint of safety.
  • the concentration of the basic catalyst is generally 0.01 mM or more, preferably 0.05 mM or more, more preferably 0.1 mM or more, further preferably 1 mM or more, and particularly preferably 10 mM or more in total amount from the viewpoint of promoting the reaction. .
  • the total amount is usually 10 M or less, preferably 5 M or less, more preferably 3 M or less, still more preferably 500 mM or less, and particularly preferably 100 mM or less.
  • the aqueous solution prepared in this step may include a hydrophobic part-containing additive. This is because the hydrophobic part-containing additive has an effect of expanding the pore diameter.
  • the kind of the hydrophobic part-containing additive is not particularly limited as long as the desired effect of the present invention is achieved. Chlorododecane, 1,3,5-trimethylbenzene (TMB), 1,3,5-triisopropylbenzene, and the like.
  • cyclohexane (CyH), 1,3,5-trimethylbenzene (TMB), and 1,3,5-triisopropylbenzene are preferred from the viewpoint of nonpolarity, and cyclohexane (CyH) and 1,3,5-trimethylbenzene are preferred. (TMB) is more preferable. 1 type may be used and 2 or more types may be used together.
  • the concentration of the hydrophobic part-containing additive is generally 1 mM or more, preferably 5 mM or more, more preferably 10 mM or more in terms of the total amount from the viewpoint of manifesting the effect of pore size expansion.
  • the total amount is usually 1000 mM or less, preferably 750 mM or less, more preferably 500 mM or less.
  • the amount of the hydrophobic part-containing additive with respect to the cationic surfactant in this step is, as a weight ratio of the hydrophobic part-containing additive with respect to the cationic surfactant, from the viewpoint of expanding the hydrophobic environment space formed by the cationic surfactant. It is usually 0.5 or more, 1.0 or more, 3.0 or more, and 5.0 or more in the order of 0.1 or more and gradually increasing preference. On the other hand, from the viewpoint of avoiding shell collapse in the shell forming step, it is usually 15.0 or less, preferably 12.0 or less, more preferably 10.0 or less.
  • the aqueous solution prepared in this process contains an electrolyte.
  • the shell is thickened by the electrolyte.
  • the electrolyte include a chlorine-based electrolyte, a bromine-based electrolyte, and an iodine-based electrolyte.
  • sodium chloride, potassium chloride, lithium chloride, etc. are mentioned as a chlorinated electrolyte.
  • the bromine-based electrolyte include sodium bromide, potassium bromide, lithium bromide and the like.
  • Examples of iodine-based electrolytes include sodium iodide, potassium iodide, and lithium iodide.
  • the electrolyte is preferably a bromine-based electrolyte such as sodium bromide, potassium bromide, or lithium bromide from the viewpoint of increasing the thickness of the shell, and among these, lithium bromide is more preferable.
  • the concentration of the electrolyte in the aqueous solution in this step is preferably 1 mM or more, more preferably 2 mM or more, and further preferably 3 mM or more, from the viewpoint of making the shell thicker.
  • the alcohol in this step is at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, ethylene glycol and glycerin, and methanol and ethanol are preferred from the viewpoint of good solubility of the silica raw material. Ethanol is more preferred.
  • the concentration of alcohol is usually 0.1M or higher, preferably 0.5M or higher, more preferably 1M or higher. On the other hand, it is usually 18M or less, preferably 17M or less, more preferably 15M or less.
  • a silica source for producing porous silica for example, when tetraethoxysilane is used, the hydrolysis of alkoxysilane can be controlled at an appropriate rate by setting the alcohol concentration to 0.1 M or more, and the surface of the silica core particles can be controlled. A porous silica can be formed uniformly. Further, when the alcohol concentration exceeds 18M, efficient porous silica production is hindered.
  • an aqueous solution can be prepared by adding components other than the above components.
  • Shell precursor formation process includes a shell precursor forming step in which a silica source is added to the aqueous solution prepared in the above preparation step, and a shell precursor is formed on the surface of the nonporous silica particles. Other steps may be included.
  • the silica source in this step is not particularly limited as long as it can form a silicon oxide by reaction. From the viewpoint of reaction efficiency and handling, alkoxysilane, sodium silicate, and a mixture thereof are preferable, and alkoxysilane is preferable. Among the alkoxysilanes, trimethylmethoxysilane, trimethylethoxysilane, tetraethoxysilane (tetraethylorthosilicate; TEOS) and tetramethoxysilane are more preferable from the viewpoint of versatility, and tetraethoxysilane (tetraethylorthosilicate; TEOS) is more preferable. Particularly preferred.
  • the silica source in this step is added as a solution to the aqueous solution prepared in the above preparation step.
  • the silica source is preferably added as an alcohol solution described in the “(alcohol)” column of the preparation step, but is not particularly limited as long as a shell precursor can be formed on the surface of the nonporous silica particles.
  • the concentration of the silica source in this step is usually 0.1 mM or more, preferably 0.5 mM or more, more preferably 1 mM or more. On the other hand, it is usually 200 mM or less, preferably 150 mM or less, more preferably 100 mM or less.
  • concentration of the silica source is usually 0.1 mM or more, preferably 0.5 mM or more, more preferably 1 mM or more.
  • it is usually 200 mM or less, preferably 150 mM or less, more preferably 100 mM or less.
  • aqueous solution prepared in the preparation step reacts with the added silica source, silica is deposited on the surface of the nonporous core particles to a substantially uniform thickness.
  • a shell precursor containing silica and a cationic surfactant is formed by incorporating the micelles of the cationic surfactant into the silica.
  • the hydrophobic part-containing additive dissolves in the hydrophobic environment formed by the cationic surfactant, and this dissolution expands the hydrophobic field size, resulting in the formation of a porous shell precursor having a large pore diameter.
  • the pH at the time of formation of the shell precursor is usually 8 or higher, preferably 8.5 or higher, more preferably 9 or higher. On the other hand, it is usually 13 or less, preferably 12.5 or less, more preferably 12 or less. A pH of less than 8 is not preferable because the hydrolysis rate of the silica source is slow. On the other hand, if the pH exceeds 13, the hydrolysis rate of the silica source cannot be controlled, such being undesirable.
  • Examples of a method for adjusting the pH include a method of adding a basic compound, and a method of adding a basic surfactant, for example, an alkylamine, as the surfactant.
  • the temperature at the time of forming the shell precursor is usually 5 ° C. or higher, preferably 10 ° C. or higher, more preferably 15 ° C. or higher, from the viewpoint of reaction rate.
  • it is usually 80 ° C. or lower, preferably 70 ° C. or lower, more preferably 60 ° C. or lower.
  • the time spent for forming the shell precursor is usually 30 minutes or longer, preferably 1 hour or longer, more preferably 2 hours or longer, from the viewpoint of the uniformity of the shell precursor to be formed. On the other hand, from the viewpoint of efficient shell precursor formation, it is usually 48 hours or shorter, preferably 36 hours or shorter, more preferably 24 hours or shorter.
  • the present invention includes a shell forming step of removing a cationic surfactant from the shell precursor formed in the above step to form a porous shell. Other steps may be included.
  • the hydrophobic part-containing additive is present, it is removed in this step, and the removal conditions are the same as those for removing the cationic surfactant.
  • a hydrophobic part containing additive exists, a hydrophobic part containing additive is removed with the removal of a cationic surfactant.
  • a method for removing the cationic surfactant from the shell precursor formed in the shell precursor forming step a method in which the shell precursor is introduced into a solvent in which the cationic surfactant is dissolved and eluted into the solvent.
  • a method of firing the shell precursor formed in the shell precursor forming step and burning off the cationic surfactant contained in the shell precursor can be used. Both are preferable methods, and it is more preferable to use both in combination from the viewpoint that the cationic surfactant can be completely removed.
  • the calcination temperature is usually 300 ° C. or higher, preferably 350 ° C. or higher, more preferably 400 ° C. or higher, from the viewpoint of sufficient removal of the cationic surfactant.
  • the calcination temperature is usually 1000 ° C. or lower, preferably 900 ° C. or lower, more preferably 800 ° C. or lower.
  • the firing time is usually 30 minutes or longer, preferably 1 hour or longer, more preferably 2 hours or longer, from the viewpoint of sufficient removal of the cationic surfactant.
  • it is usually 24 hours or shorter, preferably 12 hours or shorter, more preferably 6 hours or shorter.
  • a washing step for washing the shell precursor formed in the shell precursor forming step and a drying step for drying the shell precursor may be included.
  • a preferred order of these steps is the formation of the shell precursor, followed by a washing step, a drying step, and removal of the cationic surfactant.
  • the shell precursor in the washing step, for example, can be precipitated by centrifugation, and washing can be performed by exchanging the solution.
  • the solution used for washing is preferably water, particularly deionized water (ultra pure water), and the number of washings is usually 3 times.
  • drying process In the drying step, for example, after the reaction solution is removed by centrifugation, it can be dried, for example, by standing still under vacuum at room temperature overnight.
  • the core-shell type porous silica particles are produced by the production method of the present invention.
  • the volume average particle size (D v ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is usually 0.03 ⁇ m or more, preferably from the viewpoint of operability such as column pressure loss as a chromatographic filler. Is 0.15 ⁇ m or more, more preferably 0.75 ⁇ m or more, and further preferably 0.90 ⁇ m or more.
  • it is usually 50 ⁇ m or less, preferably 20 ⁇ m or less, more preferably 10 ⁇ m or less.
  • the volume average particle diameter (D v ) can be obtained, for example, by randomly selecting about 100 particles from a particle image taken with an electron microscope and measuring the particle diameter.
  • the particle size dispersity (C v ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is usually 10% or less, preferably 9% or less, because of good packing into the chromatography column. More preferably, it is 8% or less, More preferably, it is 7% or less. Moreover, it is usually larger than 0%.
  • the particle size dispersion degree (C v ) is obtained, for example, by randomly selecting about 100 particles from a particle image taken with an electron microscope and measuring the particle size.
  • the shell thickness (T s ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is usually 10 nm or more, and in order of increasing preference, 65 nm or more, 75 nm or more, 100 nm or more, 110 nm. As described above, they are 120 nm or more and 125 nm or more.
  • the mechanical strength of the particles it is usually 500 nm or less, and in order of increasing preference, it is 400 nm or less, 300 nm or less, 200 nm or less, 150 nm or less.
  • the shell thickness (T s ) can be obtained, for example, by calculating the difference between the volume average particle diameter (D v ) between the generated particles and the core particles.
  • the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention are produced using an aqueous solution containing an electrolyte as described above.
  • the shell thickness (T s ) of the produced particles is significantly larger than that produced using an aqueous solution containing no electrolyte.
  • the specific surface area of the core-shell porous silica particles produced by the production method of the present invention (S BET), in order to ensure sufficient permeability of the separator material, typically 20 m 2 / g or more, preferably 30 m 2 / g or more, more preferably 50 m 2 / g or more, further preferably 200 m 2 / g or more, and still more preferably 300 m 2 / g or more.
  • it is usually 3000 m 2 / g or less, preferably 2000 m 2 / g or less, more preferably 1500 m 2 / g or less, from the viewpoint of operability such as elution time of the substance to be separated as a chromatography filler.
  • the specific surface area (S BET ) is obtained, for example, by calculating a nitrogen adsorption / desorption isotherm by BET analysis.
  • the pore volume (V p ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention is usually 0.05 cm 3 / g or more from the viewpoint of ensuring sufficient permeability of the substance to be separated. , Preferably 0.075 cm 3 / g or more, more preferably 0.1 cm 3 / g or more, still more preferably 0.15 cm 3 / g or more, still more preferably 0.2 cm 3 / g or more.
  • V p The pore volume (V p ) is obtained, for example, by converting the adsorption amount when the ratio of the vapor pressure to the saturated vapor pressure is 0.99.
  • the peak pore diameter (D p ) of the core-shell type porous silica particles produced by the production method of the present invention actually functions as an adsorbing layer when used as a packing material for liquid chromatography, it is usually 1 nm.
  • the thickness is preferably 2 nm or more, more preferably 2.4 nm or more.
  • it since it can be used for separation of large molecules such as proteins, it is usually 100 nm or less, preferably 50 nm or less, more preferably 30 nm or less.
  • the peak pore diameter (D p ) can be obtained, for example, by BJH analysis of a nitrogen adsorption / desorption isotherm.
  • Example 1 (Raw material for core-shell type porous silica particles)
  • Cationic surfactant hexadecyltrimethylammonium halide (cetyltrimethylammonium bromide; CTAB) (special grade reagent, purity 98.0%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Basic catalyst aqueous ammonia solution (special grade reagent, 25 wt%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Alcohol ethanol (special grade reagent, 99.5%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)
  • Silica source tetraethoxysilane (tetraethylorthosilicate; TEOS) (special grade reagent, purity 95.0%, manufactured by Wa
  • each reagent is 20 mM for CTAB, 60 mM for TEOS, 10 mM for aqueous ammonia, 0.42 (v / v) for ethanol / deionized water, and 0.63 vol% for core particles (nonporous silica particles). It was.
  • Example 2 to 4 Examples 2, 3, and 4 were the same as Example 1 except that the concentration of the electrolyte NaCl was changed to 2, 4, and 8 mM.
  • Example 1 Example 1 was repeated except that the deionized water was added in place of the electrolyte NaCl.
  • a laser zeta potentiometer (ELS, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd., ELS-8000) was used to measure the zeta potential of particles.
  • a measurement sample was prepared by dispersing particles in a mixed solution of EtOH / H 2 O composition 0.42 (v / v). The measurement temperature was 35 ° C., the same as the reaction temperature, and the values of relative dielectric constant 61.1, refractive index 1.36, and viscosity 1.48 mPa ⁇ s were used as solvent physical properties at the same temperature.
  • the nitrogen adsorption / desorption isotherm of particles is measured with an automatic specific surface area / pore distribution measuring device (BELSORP-mini II, manufactured by Microtrac Bell Co., Ltd.). The specific surface area and pore diameter were calculated.
  • BELSORP-mini II manufactured by Microtrac Bell Co., Ltd.
  • the specific surface area and pore diameter were calculated.
  • a Pyrex standard sample tube was used as a sample tube, and BELPREP-vac II was used for pretreatment.
  • particles fired at 550 ° C. were used, and measurement was started after pretreatment at 300 ° C. for 3 hours under vacuum.
  • BEL Master was used as analysis software, and BET specific surface area and pore size distribution (BJH method) were calculated.
  • volume average particle diameter ( Dv ) and particle size dispersion degree ( Cv ) In order to calculate the particle size distribution of the particles, the particle size was directly measured using a caliper (manufactured by Mitutoyo) for the TEM image. About 100 particle diameters are measured for each sample, the volume average particle diameter d v (synonymous with the above D v ) from the following definition (1), and the standard deviation ⁇ from the following definition (2).
  • the particle size dispersion degree Cv was calculated from the following definition formula (3). In the formula, d i represents the particle diameter, and n i represents the number of particles.
  • the formed shell thickness reached the maximum value (126 nm) when the electrolyte concentration was 4 mM, which was 1.8 times that of the condition where no electrolyte was added (70 nm), and the shell volume increased approximately twice. All the particles coated with the shell were monodispersed.
  • Example 5 was the same as Example 1 except that the change was made as described above.
  • Example 6 to 13 Except that the electrolyte was changed to NaCl, LiCl, KBr, NaBr, LiBr, KI, NaI, LiI, the same as in Example 5, respectively, Examples 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 and 13.
  • Example 5 was repeated except that the deionized water was added in place of the electrolyte KCl.
  • the shell was thickened by adding the electrolyte. Further, it has been found that bromine-based electrolytes among the electrolytes greatly contribute to the thickening of the shell.
  • the formed shell thickness reached the maximum value (117 nm) when the electrolyte was LiBr, and this increased to 1.6 times compared to the condition of no electrolyte added (73 nm). All the particles coated with the shell were monodispersed.
  • the production method according to the present invention can be applied, for example, as a method for producing core-shell type porous silica particles used as a packing material for a drug delivery system (DDS) or a column for liquid chromatography.
  • DDS drug delivery system

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Abstract

無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。

Description

コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法
　本発明は、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法に関する。
　多孔質シリカをはじめとする多孔質材料は、その比表面積の大きさから吸着剤や触媒として広く利用されており、また形状を粒子状にすることで用途の拡大が期待される。例えば、２～５０ｎｍ程度の細孔径を有するメソポーラスシリカ粒子（ＭＳＰ）においては、粒径が１００ｎｍであればドラッグデリバリー、ミクロンサイズであれば液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤として応用が可能である。この場合、粒度ができるだけ均一であること、すなわち単分散系であることが要求される。さらには、多孔質シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いる場合、該多孔質シリカには、送液抵抗が小さいこと、および分離効率が高いことが要求される。
　送液抵抗を小さくするためには、多孔質シリカの粒子径を大きくすればよい。しかし、多孔質シリカの粒子径を大きくすると、多孔質シリカに吸着され、多孔質シリカの中心部に到達した被分離物質が、多孔質シリカから放出されるまでに時間がかかるため、分離効率が低くなる。一方、分離効率を高くするために、多孔質シリカの粒子径を小さくすると、送液抵抗が大きくなる。
　低い送液抵抗（圧力損失抑制）および高い分離効率を両立させるためには、無孔質のシリカコア粒子の表面を、多孔質のシリカからなるシェルで覆ったコアシェル型シリカを用いることが考えられる。該コアシェル型シリカは、中心部に無孔質のシリカコア粒子を有するため、コアシェル型シリカに吸着された被分離物質が表面付近のシェルに留まる。よって、被分離物質がコアシェル型シリカに吸着されてから放出されるまでの時間が短く、分離効率が高い。また、シリカコア粒子を大きくすれば、シェルの厚さを抑えつつコアシェル型シリカの粒子径を大きくできるため、分離効率を低下させることなく、送液抵抗を小さくできる。
　これまで様々なコアシェル型シリカが開発されている（例えば、特許文献１、非特許文献１、２）。球形度が高く、粒度分布が狭いコアシェル型シリカ及びその製造方法も開発されている（特許文献２）。
　また、単分散化およびピーク細孔径が増大したコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法も開発されている（特許文献３）。しかし、該方法で形成された粒子のシェルについては、さらに厚膜化されることなどの改良の余地がある。
特開２０１２－１７１８３３号公報 国際公開２００７／１２２９３０号 国際公開２０１７／１４１８２１号
J. S. Beck et al., J. Am. Chem. Soc., 114, 10834 (1992) Journal of Colloid and Interface Science, 361 (2011) 16-24
　本発明は、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法の提供を課題とする。
　上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、コアシェル型多孔質シリカ粒子を製造するに当たり、電解質がシェルの厚膜化に寄与することを見出し、本発明を完成させた。本発明は以下の通りである。
〔１〕無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
　該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、
　該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程
を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
〔２〕前記水溶液における前記電解質の濃度が１ｍＭ以上４ｍＭ以下である、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕前記電解質が、塩素系電解質、臭素系電解質、又はヨウ素系電解質である、〔１〕又は〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕前記塩素系電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕前記臭素系電解質が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又は臭化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔６〕前記ヨウ素系電解質が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化リチウムである、〔３〕に記載の製造方法。
〔７〕前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の製造方法。
〔８〕前記塩基性触媒がアンモニアである、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の製造方法。
〔９〕前記アルコールがエタノールである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕前記シリカ源がテトラエトキシシランである、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の製造方法。
　本発明によれば、シェルが厚膜化されたコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法を提供することができる。
実施例１～４で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。 比較例１で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。 実施例５～１３で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。 比較例２で得た粒子の走査透過型電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）画像である（図面代用写真）。
　本発明は、無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法である。本発明の製造方法は、前記各工程を含むが、その他の工程を含んでもよい。
＜１．準備工程＞
　本発明は、無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程を含む。その他の工程を含んでもよい。ここで、本明細書における水溶液とは、物質が水に溶解した液体のことであってもよいし、物質が水に分散した液体であってもよい。すなわち、該水溶液の水とは、溶媒であってもよいし、分散媒であってもよい。
　尚、本工程では、無孔質シリカ粒子とカチオン性界面活性剤とを含む水溶液を準備し、次に、該水溶液と電解質とを含む水溶液を準備し、次に、該水溶液とアルコールと塩基性触媒とを含む水溶液を準備する工程であってもよい。
（無孔質シリカ粒子）
　本工程における無孔質シリカ粒子は、本発明の製造方法で製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のコア粒子として用いられるものであり、実質的に無孔質である。
　実質的に無孔質とは、窒素ガス吸着法にて測定したコア粒子の比表面積が５０ｍ２／ｇ以下であることを意味する。コア粒子の比表面積を５０ｍ２／ｇ以下とすることにより、コアシェル型シリカを液体クロマトグラフィー用充填材として用いた場合、シェルに吸着された被分離物質がコア粒子に吸着されることがなく、分離効率が高くなる。コア粒子の比表面積は、３０ｍ２／ｇ以下が好ましい。
　本工程における無孔質シリカ粒子は、市販のものを用いてもよく、例えば、特許文献３の実施例に記載した製造方法で製造してもよい。
　本工程における無孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、無孔質シリカ粒子の反応溶液中での分散安定性確保の観点から、通常２０ｎｍ以上、好ましくは３０ｎｍ以上、より好ましくは４０ｎｍ以上である。一方で、コアシェル型多孔質シリカ粒子中の無孔質シリカ粒子体積分率を低く抑えるという観点から、通常１．５μｍ以下、好ましくは１．２μｍ以下、より好ましくは１．０μｍ以下である。
　尚、体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程における無孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃｖ）は、最終的に製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の高充填化の観点から、通常１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは８％以下である。また、通常０％より大きい。
　尚、粒径分散度（Ｃｖ）も、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本工程により準備される無孔質シリカ粒子の、前駆体シェル形成工程における反応体積に対する体積分率を一定の値より大きくすることで、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たな多孔質シリカ粒子の生成が抑えられる。すなわち、反応体積に対する無孔質コア粒子の体積分率が小さすぎると、微小な多孔質シリカ粒子が生成する場合があることから、通常０．００１ｖｏｌ％以上、好ましくは０．０１０ｖｏｌ％以上、より好ましくは０．０２０ｖｏｌ％以上である。一方で、溶液中での無孔質シリカ粒子間の衝突頻度低減の観点から、通常５０ｖｏｌ％以下、好ましくは２０ｖｏｌ％以下、より好ましくは１０ｖｏｌ％以下である。
（無孔質シリカ粒子の製造方法）
　本工程における無孔質シリカ粒子の製造方法は特に制限されない。例えば、特許文献３の実施例における「コア粒子（無孔質シリカ粒子）の調製例１」に記載の製造方法が挙げられる。該実施例の製造方法では、内容積が１１０ｍｌの小型密閉式ガラス反応器を用い、撹拌はマグネティックスターラーにより反応溶液が均一になるように行った。
（カチオン性界面活性剤）
　本工程におけるカチオン性界面活性剤は、シェルに細孔を形成するためのテンプレートとして働く。カチオン性界面活性剤の種類および濃度は、シェルの細孔の形状に大きな影響を与える。本工程では、１種のカチオン性界面活性剤を用いてもよく、２種以上を併用してもよいが、均一な細孔を有するシェルを形成するためには１種を用いることが好ましい。
　本工程におけるカチオン性界面活性剤の種類は、本発明の所望の効果が奏されれば特に制限されないが、アルキルアンモニウムハライド、アルキルアミンが好ましい。
　アルキルアンモニウムハライドとしては、テトラデシルトリメチルアンモニウムハライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライド、エイコシルトリメチルアンモニウムハライド、ドコシルトリメチルアンモニウムハライド等が挙げられる。中でも、形成する細孔径の大きさの観点から、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド、オクタデシルトリメチルアンモニウムハライドが好ましく、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）、オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド（オクタデシルトリメチルアンモニウムブロミド）がより好ましい。
　アルキルアミンとしては、炭素数が８～２０の直鎖アルキルアミンが挙げられ、均一な細孔を形成しやすい点から、ドデシルアミンが特に好ましい。
　カチオン性界面活性剤の濃度は、テンプレートとしての効果が充分に発揮されるように、総量で、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは１ｍＭ以上、より好ましくは５ｍＭ以上である。一方で、均一な細孔を形成するために、総量で、通常１０００ｍＭ以下、好ましくは５００ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
（塩基性触媒）
　本工程における塩基性触媒は特に制限されず、コアシェル型多孔質シリカ粒子の製造に用いることのできる無機及び有機の塩基性触媒を適宜用いることができる。１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。中でも、窒素系の塩基性触媒であるアンモニウム又はアミン系の塩基性触媒が好ましく、反応性の高いアンモニアがより好ましい。さらに、アンモニアを用いる場合、安全性の観点からアンモニア水を用いることが好ましい。
　塩基性触媒の濃度は、反応促進の観点から、総量で、通常０．０１ｍＭ以上、好ましくは０．０５ｍＭ以上、より好ましくは０．１ｍＭ以上、さらに好ましくは１ｍＭ以上、特に好ましくは１０ｍＭ以上である。一方で、反応制御性の観点から、総量で、通常１０Ｍ以下、好ましくは５Ｍ以下、より好ましくは３Ｍ以下、さらに好ましくは５００ｍＭ以下、特に好ましくは１００ｍＭ以下である。
（疎水部含有添加物）
　本工程で準備される水溶液は、疎水部含有添加物を含んでもよい。疎水部含有添加物は細孔径を拡張する効果があるからである。疎水部含有添加物の種類は、本発明の所望の効果が奏されれば特に制限されず、水への溶解度が小さいもの、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、シクロヘキサノール、ドデカノール、デカン、クロロドデカン、１，３，５－トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）、１，３，５－トリイソプロピルベンゼンなどが挙げられる。中でも非極性度の観点から、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、１，３，５－トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）、１，３，５－トリイソプロピルベンゼンが好ましく、シクロヘキサン（ＣｙＨ）、１，３，５－トリメチルベンゼン（ＴＭＢ）がより好ましい。１種を用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
　疎水部含有添加物の濃度は、細孔径拡張の効果発現の観点から、総量で、通常１ｍＭ以上、好ましくは５ｍＭ以上、より好ましくは１０ｍＭ以上である。一方で、カチオン性界面活性剤が形成する集積構造維持の観点から、総量で、通常１０００ｍＭ以下、好ましくは７５０ｍＭ以下、より好ましくは５００ｍＭ以下である。
　本工程におけるカチオン性界面活性剤に対する疎水部含有添加物の量は、カチオン性界面活性剤が形成する疎水環境空間拡大の観点から、カチオン性界面活性剤に対する疎水部含有添加物の重量比として、通常０．１以上、次第に好ましくなる順に、０．５以上、１．０以上、３．０以上、５．０以上である。一方で、シェル形成工程におけるシェル崩壊回避の観点から、通常１５.０以下、好ましくは１２.０以下、より好ましくは１０.０以下である。
　本工程で準備される水溶液は電解質を含む。電解質により、シェルが厚膜化される。電解質としては、塩素系電解質、臭素系電解質、ヨウ素系電解質が挙げられる。具体的には、塩素系電解質としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム等が挙げられる。臭素系電解質としては、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム等が挙げられる。ヨウ素系電解質としては、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム等が挙げられる。電解質としては、シェルがより厚膜化される観点から、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム等の臭素系電解質が好ましく、これらのうち臭化リチウムがより好ましい。
　本工程の水溶液における電解質の濃度は、シェルがより厚膜化される観点から、好ましくは１ｍＭ以上、より好ましくは２ｍＭ以上、さらに好ましくは３ｍＭ以上である。一方で、未被覆粒子や非球形粒子、凝集体などが生じないように、好ましくは７．５ｍＭ以下、より好ましくは７ｍＭ以下、さらに好ましくは６ｍＭ以下、よりさらに好ましくは５ｍＭ以下、なおより好ましくは４ｍＭ以下である。
（アルコール）
　本工程におけるアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エチレングリコールおよびグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも１種であり、シリカ原料の溶解性が良好である点から、メタノール、エタノールが好ましく、エタノールがより好ましい。
　アルコールの濃度は、通常０．１Ｍ以上、好ましくは０．５Ｍ以上、より好ましくは１Ｍ以上である。一方で、通常１８Ｍ以下、好ましくは１７Ｍ以下、より好ましくは１５Ｍ以下である。
　多孔質シリカを生成するシリカ源として、例えば、テトラエトキシシランを使用した場合、アルコール濃度を０．１Ｍ以上とすることにより、アルコキシシランの加水分解を適当な速度に制御でき、シリカコア粒子の表面に均一に多孔質シリカを形成できる。また、アルコール濃度が１８Ｍ超となると、効率のよい多孔質シリカ製造の妨げとなる。
（その他）
　本工程では、本発明の所望の効果が奏されれば、上記成分以外の成分を加えて水溶液を準備することができる。
＜２．シェル前駆体形成工程＞
　本発明は、上記準備工程で準備した水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程を含む。その他の工程を含んでもよい。
（シリカ源）
　本工程におけるシリカ源は、反応によりケイ素酸化物を形成できるものであればよく、反応効率および取り扱いの点から、アルコキシシラン、ケイ酸ナトリウム、これらの混合物が好ましく、アルコキシシランが好ましい。また、アルコキシシランの中でも、汎用性の点から、トリメチルメトキシシラン、トリメチルエトキシシラン、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）、テトラメトキシシランがより好ましく、テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）が特に好ましい。
　本工程におけるシリカ源は、上記準備工程で準備した水溶液に溶液として添加される。シリカ源は、上記準備工程の「（アルコール）」欄に記載したアルコール溶液として添加されることが好ましいが、無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体が形成できれば特に制限されない。
　本工程におけるシリカ源の濃度は、通常０．１ｍＭ以上、好ましくは０．５ｍＭ以上、より好ましくは１ｍＭ以上である。一方で、通常２００ｍＭ以下、好ましくは１５０ｍＭ以下、より好ましくは１００ｍＭ以下である。
　シリカ源の濃度を０．１ｍＭ以上とすることにより、コア粒子をシェルで充分に被覆できる。一方で、シリカ源の濃度を２００ｍＭ以下とすることにより、シリカ源のほぼ全量がシェルの形成に消費されるため、新たなシリカ粒子の生成が抑えられる。
（シェル前駆体の形成）
　上記準備工程で準備した水溶液と添加されたシリカ源とが反応することにより、無孔質コア粒子の表面にシリカがほぼ均一な厚さに析出する。この際、カチオン性界面活性剤のミセルがシリカ内に取り込まれることにより、シリカおよびカチオン性界面活性剤を含むシェル前駆体が形成される。また、疎水部含有添加物が存在すると、カチオン性界面活性剤が形成する疎水環境に溶け込み、この溶解によって疎水場サイズが拡張し、その結果、細孔径の大きい多孔質シェル前駆体が形成される。
（ｐＨ）
　シェル前駆体の形成時のｐＨは、通常８以上、好ましくは８．５以上、より好ましくは９以上である。一方で、通常１３以下、好ましくは１２．５以下、より好ましくは１２以下である。
　ｐＨが８未満では、シリカ源の加水分解速度が遅いため好ましくない。一方でｐＨが１３を超えると、シリカ源の加水分解速度が制御できないため好ましくない。
　ｐＨを調整する方法としては、塩基性化合物を添加する方法などが挙げられ、界面活性剤として塩基性の界面活性剤、たとえば、アルキルアミンを添加する方法などが挙げられる。
（温度）
　シェル前駆体の形成時の温度は、反応速度の観点から、通常５℃以上、好ましくは１０℃以上、より好ましくは１５℃以上である。一方で、反応制御性および溶媒の沸点の観点から、通常８０℃以下、好ましくは７０℃以下、より好ましくは６０℃以下である。
（時間）
　シェル前駆体の形成時に費やす時間は、形成されるシェル前駆体の均一性の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、効率的なシェル前駆体形成の観点から、通常４８時間以下、好ましくは３６時間以下、より好ましくは２４時間以下である。
＜３．シェル形成工程＞
　本発明は、上記工程で形成したシェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程を含む。その他の工程を含んでもよい。
　疎水部含有添加物が存在する場合には本工程で除去し、その除去の条件は、カチオン性界面活性剤の除去の条件と同様である。また、疎水部含有添加物が存在する場合には、カチオン性界面活性剤の除去とともに疎水部含有添加物が除去される。
　上記シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体から、カチオン性界面活性剤を除去する方法としては、該シェル前駆体を、カチオン性界面活性剤が溶解する溶媒に投入して溶媒に溶出させる方法や、上記シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体を焼成し、シェル前駆体に含まれるカチオン性界面活性剤を焼き飛ばす方法などを用いることができる。いずれも好ましい方法であり、カチオン性界面活性剤を完全に除去できる点から両者を併用することがより好ましい。
　後者の焼成による方法では、その焼成温度は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３００℃以上、好ましくは３５０℃以上、より好ましくは４００℃以上である。一方で、多孔質構造維持の観点から、通常１０００℃以下、好ましくは９００℃以下、より好ましくは８００℃以下である。
　また、焼成時間は、カチオン性界面活性剤の十分な除去の観点から、通常３０分以上、好ましくは１時間以上、より好ましくは２時間以上である。一方で、これらの効率的な除去の観点から、通常２４時間以下、好ましくは１２時間以下、より好ましくは６時間以下である。
　本工程では、上記工程のほかに、例えば、シェル前駆体形成工程で形成したシェル前駆体を洗浄する洗浄工程や、シェル前駆体を乾燥する乾燥工程を含んでもよい。これらの工程の好ましい順序としては、シェル前駆体の形成に次いで、洗浄工程、乾燥工程、そして、上記カチオン性界面活性剤の除去である。
（洗浄工程）
　洗浄工程においては、例えば、遠心分離によりシェル前駆体を沈殿し、溶液を交換することで洗浄できる。洗浄に用いる溶液は水、特に脱イオン水（超純水）であることが好ましく、洗浄回数は通常３回である。
（乾燥工程）
　乾燥工程においては、例えば、反応溶液を遠心により除去した後、例えば、室温で一晩真空下に静置することで乾燥できる。
＜４．コアシェル型多孔質シリカ粒子＞
　本発明の製造方法により製造されるのは、コアシェル型多孔質シリカ粒子である。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）は、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム圧力損失などの操作性の観点から、通常０．０３μｍ以上、好ましくは０．１５μｍ以上、より好ましくは０．７５μｍ以上、さらに好ましくは０．９０μｍ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤としてカラム効率などのカラム性能の観点から、通常５０μｍ以下、好ましくは２０μｍ以下、より好ましくは１０μｍ以下である。
　体積平均粒径（Ｄｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の粒径分散度（Ｃｖ）は、クロマトグラフィー用カラムへの充填性が良いことから、通常１０％以下、好ましくは９％以下、より好ましくは８％以下、さらに好ましくは７％以下である。また、通常０％より大きい。
　粒径分散度（Ｃｖ）は、例えば、電子顕微鏡にて撮影した粒子像から１００個程度の粒子を無作為に選びだし、その粒径を測定することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のシェル厚（Ｔｓ）は、高い多孔性の観点から、通常１０ｎｍ以上、次第に好ましくなる順に、６５ｎｍ以上、７５ｎｍ以上、１００ｎｍ以上、１１０ｎｍ以上、１２０ｎｍ以上、１２５ｎｍ以上である。一方で、粒子の機械的強度の観点から、通常５００ｎｍ以下、次第に好ましくなる順に、４００ｎｍ以下、３００ｎｍ以下、２００ｎｍ以下、１５０ｎｍ以下である。
　シェル厚（Ｔｓ）は、例えば、生成粒子とコア粒子の体積平均粒径（Ｄｖ）の差を計算することで得られる。
　また、本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子は、これまで述べてきた通り、電解質を含む水溶液を用いて製造されるものである。後述する実施例の通り、製造された粒子のシェル厚（Ｔｓ）は、電解質を含まない水溶液を用いて製造される場合に比べて顕著に大きい。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の比表面積（ＳＢＥＴ）は、被分離物質の十分な透過性を確保する観点から、通常２０ｍ２／ｇ以上、好ましくは３０ｍ２／ｇ以上、より好ましくは５０ｍ２／ｇ以上、さらに好ましくは２００ｍ２／ｇ以上、よりさらに好ましくは３００ｍ２／ｇ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常３０００ｍ２／ｇ以下、好ましくは２０００ｍ２／ｇ以下、より好ましくは１５００ｍ２／ｇ以下である。比表面積（ＳＢＥＴ）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＥＴ解析による計算によって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子の細孔容積（Ｖｐ）は、被分離物質の十分な透過性を確保する観点であることから、通常０．０５ｃｍ３／ｇ以上、好ましくは０．０７５ｃｍ３／ｇ以上、より好ましくは０．１ｃｍ３／ｇ以上、さらに好ましくは０．１５ｃｍ３／ｇ以上、よりさらに好ましくは０．２ｃｍ３／ｇ以上である。一方で、クロマトグラフィー用充填剤として被分離物質の溶出時間などの操作性の観点から、通常５ｃｍ３／ｇ以下、好ましくは３ｃｍ３／ｇ以下、より好ましくは２ｃｍ３／ｇ以下である。細孔容積（Ｖｐ）は、例えば、飽和蒸気圧に対する蒸気圧の比が０．９９のときの吸着量を換算することによって得られる。
　本発明の製造方法により製造されるコアシェル型多孔質シリカ粒子のピーク細孔径（Ｄｐ）は、実際に液体クロマトグラフィー用充填材等に使用した場合に、吸着層として機能することから、通常１ｎｍ以上、好ましくは２ｎｍ以上、より好ましくは２．４ｎｍ以上である。一方で、タンパク質等の大きな分子の分離に使用できることから、通常１００ｎｍ以下、好ましくは５０ｎｍ以下、より好ましくは３０ｎｍ以下である。ピーク細孔径（Ｄｐ）は、例えば、窒素吸脱着等温線をＢＪＨ解析することにより得られる。
　以下、具体的な実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
（コアシェル型多孔質シリカ粒子の原料）
　コア粒子：無孔性シリカ粒子（堺化学工業社製、球状シリカ）（Ｄｖ＝７２５ｎｍ、Ｃｖ＝６．９％）
　カチオン性界面活性剤：ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド（セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ＣＴＡＢ）（特級試薬、純度９８．０％、和光純薬工業社製）
　塩基性触媒：アンモニア水溶液（特級試薬、２５ｗｔ％、和光純薬工業社製）
　アルコール：エタノール（特級試薬、９９．５％、和光純薬工業社製）
　シリカ源：テトラエトキシシラン（テトラエチルオルトシリケート；ＴＥＯＳ）（特級試薬、純度９５．０％、和光純薬工業社製）
　電解質：塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（特級試薬、純度９９．５％、和光純薬工業社製）
　脱イオン水：超純水製造装置（Merck社）によりイオン除去、微粒子濾過されて製造された脱イオン水で、電気抵抗は１８．２ＭΩ・ｃｍ
（製造方法）
　反応器にはスクリュー管瓶を、撹拌にはマグネティックスターラーを用いた。
　コア粒子とカチオン性界面活性剤であるＣＴＡＢを脱イオン水中に超音波で分散させた。次に、電解質ＮａＣｌの濃度が１ｍＭとなるように上記コア粒子分散液に加えた。その後、アルコールとしてエタノール、塩基性触媒としてアンモニア水溶液を添加し、３０分間撹拌し、シリカ源であるＴＥＯＳを加えることで加水分解・縮合反応を開始した。反応は３５℃で１８時間行った。反応終了後、生成粒子を遠心分離により回収し、６０℃で一晩真空乾燥し、水分を除去した。その後大気中、５５０℃で４時間焼成することで、細孔の鋳型であるカチオン性界面活性剤を除去し、コアシェル型多孔質シリカ粒子を得た。
　尚、各試薬の濃度は、ＣＴＡＢが２０ｍＭ、ＴＥＯＳが６０ｍＭ、アンモニア水溶液が１０ｍＭ、エタノール／脱イオン水が０．４２（ｖ／ｖ）、コア粒子（無孔質シリカ粒子）が０．６３ｖｏｌ％とした。
［実施例２～４］
　電解質ＮａＣｌの濃度が２、４、８ｍＭとなるように変更したこと以外は実施例１と同様にしたものを、それぞれ、実施例２、３、４とした。
［比較例１］
　電解質であるＮａＣｌの代わりに上記脱イオン水を添加したこと以外は、実施例１と同様にした。
（評価方法）
・コアシェル型多孔質シリカ粒子の観察
　粒子の形態観察には、走査透過型電子顕微鏡（FE-STEM、日立製、HD-2700）を用いた。TEM観察用試料はコロジオン膜張付メッシュ（日本電子株式会社製、200メッシュ）に生成物の懸濁液を滴下し、自然乾燥させたものを用いた。
・ゼータ電位測定
　粒子のゼータ電位測定には、レーザーゼータ電位計（ELS、大塚電子製、ELS-8000）を用いた。粒子をEtOH/H2O組成0.42(v/v)の混合溶液に分散させたものを測定試料とした。測定温度は反応温度と同じ35℃とし、同温度での溶媒物性として比誘電率61.1、屈折率1.36、粘度 1.48 mPa・sの値をそれぞれ用いた。
・窒素吸脱着等温線およびピーク細孔径（Ｄｐ）の測定
　粒子の窒素吸脱着等温線は、自動比表面積/細孔分布測定装置（BELSORP-mini II、マイクロトラック・ベル社製）により測定し、比表面積および細孔径を算出した。試料管として、パイレックス標準試料管を用い、前処理にはBELPREP-vac IIを使用した。測定試料には、550℃で焼成した粒子を用い、真空下で300℃、3時間の前処理後に測定を開始した。また、解析ソフトにBEL Masterを用い、BET比表面積および細孔径分布（BJH法）を算出した。
・体積平均粒径（Ｄｖ）および粒径分散度（Ｃｖ）の算出
　粒子の粒径分布算出のため、TEM像についてノギス（ミツトヨ製）を用いて粒径を直接測定した。1試料につき、100個程度の粒径を測定し、下記定義式（１）から体積平均粒径ｄｖ（上記Ｄｖと同義である。）を、下記定義式（２）から標準偏差σを、下記定義式（３）から粒径分散度Ｃｖを算出した。なお、式中のｄｉは粒径、ｎｉは粒子数を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
（結果）
　実施例１～４、比較例１で得た粒子のＳＴＥＭ画像を、それぞれ図１、図２に示した。また、各粒子を上記評価方法で評価した結果を下表１に示す。尚、表中の「n.d.」は、no dataを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記結果より、電解質を添加することによってシェルが厚膜化することが分かった。形成したシェル厚は、電解質濃度４ｍＭのときに最大値（１２６ｎｍ）となり、これは電解質無添加の条件（７０ｎｍ）と比べて１．８倍、シェル体積はおよそ２倍まで増加した。また、シェルが被覆された粒子はいずれも単分散性を有していた。
［実施例５］
　コア粒子を、Ｄｖ＝４５１ｎｍ且つＣｖ＝４．９％の無孔性シリカ粒子（堺化学工業社製、球状シリカ）に変更したこと、電解質をＫＣｌに変更したこと、及び電解質濃度を２ｍＭとなるように変更したこと以外は、実施例１と同様にしたものを、実施例５とした。
［実施例６～１３］
　電解質をＮａＣｌ、ＬｉＣｌ、ＫＢｒ、ＮａＢｒ、ＬｉＢｒ、ＫＩ、ＮａＩ、ＬｉＩに変更したこと以外は、実施例５と同様にしたものを、それぞれ、実施例６、７、８、９、１０、１１、１２、１３とした。
［比較例２］
　電解質であるＫＣｌの代わりに上記脱イオン水を添加したこと以外は、実施例５と同様にした。
（結果）
　実施例５～１３、比較例２で得た粒子のＳＴＥＭ画像を、それぞれ図３、図４に示した。また、各粒子を実施例１～４、比較例１と同様の評価方法で評価した結果を下表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　上記結果より、電解質を添加することによってシェルが厚膜化することが分かった。また、電解質の中でも、臭素系電解質は、シェルの厚膜化に大きく寄与することが分かった。形成したシェル厚は、電解質がＬｉＢｒのときに最大値（１１７ｎｍ）となり、これは電解質無添加の条件（７３ｎｍ）と比べて１．６倍まで増加した。また、シェルが被覆された粒子はいずれも単分散性を有していた。
　本発明に係る製造方法は、例えば、ドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）や液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤に用いられるコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法として応用が可能である。

Claims (10)

  1. 　無孔質シリカ粒子、カチオン性界面活性剤、塩基性触媒、電解質、及びアルコールを含む水溶液を準備する準備工程、
    　該水溶液にシリカ源を添加し、前記無孔質シリカ粒子の表面にシェル前駆体を形成するシェル前駆体形成工程、及び、
    　該シェル前駆体からカチオン性界面活性剤を除去し、多孔質のシェルを形成するシェル形成工程
    を含むコアシェル型多孔質シリカ粒子の製造方法。
  2. 　前記水溶液における前記電解質の濃度が１ｍＭ以上４ｍＭ以下である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 　前記電解質が、塩素系電解質、臭素系電解質、又はヨウ素系電解質である、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 　前記塩素系電解質が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、又は塩化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
  5. 　前記臭素系電解質が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、又は臭化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
  6. 　前記ヨウ素系電解質が、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、又はヨウ化リチウムである、請求項３に記載の製造方法。
  7. 　前記カチオン性界面活性剤が、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムハライド又はオクタデシルトリメチルアンモニウムハライドである、請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　前記塩基性触媒がアンモニアである、請求項１～７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　前記アルコールがエタノールである、請求項１～８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　前記シリカ源がテトラエトキシシランである、請求項１～９のいずれか１項に記載の製造方法。
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