JPS629103B2 - - Google Patents

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JPS629103B2
JPS629103B2 JP53035406A JP3540678A JPS629103B2 JP S629103 B2 JPS629103 B2 JP S629103B2 JP 53035406 A JP53035406 A JP 53035406A JP 3540678 A JP3540678 A JP 3540678A JP S629103 B2 JPS629103 B2 JP S629103B2
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Rafuon Rui
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RABO ERU RAFUON SA
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Publication of JPS629103B2 publication Critical patent/JPS629103B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な工業生産物としてのアセトア
ミド誘導体に関する。本発明は、更に、前記生成
物の製造方法及び治療上の応用、特に中枢神経系
（SNC）に対する活性成分としての応用に関す
る。 本発明の新規なな生成物は、次のグループから
選ばれる。即ち、 (イ) 一般式（） 〔式中、Ｚは、〓CHSO−又は〓NCO−で
あり、Ａは、水素原子又はβ−モルホルノエチ
ル基である〕 で示される化合物と、 (ロ) Ａがβ−モルホルノエチル基を表す場合のそ
れらの付加塩、 とからなるグループである。 次に、本発明によるいくつかの化合物を下の表
に記載するが、これらに限定されるものではな
い。
【表】 本発明において、付加塩とは、鉱酸又は有機酸
と遊離塩基との反応によつて得られる酸付加塩を
意味する。 一般式（）の化合物は、典型的な反応機構の
応用によつて、それ自体よく知られている方法に
より製造することができる。 本発明において、特に推奨される製造方法は、 式（） （式中、Ｚは前記の定義の如くであり、Ｘは、
１〜３個の炭素原子を有する低級アルコキシ基又
はＦ，Cl，Br，Ｉのハロゲン原子であり、好ま
しいハロゲン原子は塩素である） で示される酸誘導体と 式（） H2N−Ａ （） （式中、Ａは前記の定義の如くである） で示されるアミンとを反応させる方法である。ス
ルフイニル化合物（Ｚ＝〓CHSO−）は 式（ａ） （式中、Halは、Ｆ，Cl，Br，Ｉであり、好ま
しいハロゲン原子は塩素である） で示される硫化物誘導体と第３アミンとを反応さ
せて、対応するスルフルアミドを得、ついで
H2O2で酸化して所望のスルフイニル誘導体を得
る方法又は別の方法により製造することが可能で
ある。 本発明では、式（）の化合物又はそれらの非
毒性付加塩を少なくとも一つと薬学的に許容され
る賦形剤とを共に含有する治療用組成物を特に推
奨する。 本発明の他の利益及び特徴は、以下に記す非限
定的な製造方法の実施例やその他の記載からより
良く理解されよう。 実施例 １ ベンツヒドリルスルフイニル−アセトアミド コードNo.：CRL 40476 １ ベンツヒドリルチオ酢酸の塩化物 冷却器と流出器を備えた３頚フラスコを用
い、114mlのベンゼン中に19.5ｇ（0.076モル）
のベンツヒドリルチオ酢酸を入れる。その混合
物を加熱し、19mlの塩化チオニルを一滴ずつ加
える。一回の添加終了後に約１時間にわたつて
還流を続け、次いで、冷却し、過し、更に、
過剰のベンゼンと塩化チオニルを蒸発する。こ
のようにして、オレンジ色の透明な油を収集す
る。 ２ ベンツヒドリルチオアセトアミド 冷却器及び流出器を備えた３頚フラスコを用
い、40mlの中に35mlのアンモニア水を入れ、そ
れから、約100mlの塩化メチレン中に溶かした
ベンツヒドリルチオ酢酸の塩化物を一滴ずつ加
える。一回の添加終了後、有機相を希釈ソーダ
溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶剤を蒸
発し、ジイソプロピルエーテルで回収する。ベ
ンツヒドリルチオアセトアミドを結晶化させ
る。このようにして、16.8ｇ（収率：86％）の
生成物を収集する。融点inst＝110℃ ３ CRL 40476 球形フラスコの中に14.39ｇ（0.056モル）の
ベンツヒドリルチオアセトアミドを入れ、60ml
の酢酸と5.6mlのH2O2（約110容量）を加え
る。混合物を40℃で一夜放置し、次いで、約
200mlの水を加える。CRL40476が結晶化す
る。メタノール中で再結晶することにより11.2
ｇのベンツヒドリルスルフイニルアセトアミド
を収集する収率73％、融点inst＝164−166℃。 実施例 1′ 実施例1′は、上記実施例１の目的物であるベン
ツヒドリルスルフイニルアセトアミド（CRL
40476）の工業規模での製造操作に関する。 ａ ベンツヒドリルチオ酢酸の合成 20リツトルの反応器中で、48％の臭化水素酸
5.72リツトルと水0.880リツトル中に1.003Kgの
チオ尿素を溶解する。60℃に加熱し、2024Kgの
ベンツヒドロールを導入する。温度を95℃に上
げ、それから、15〜25℃の周囲温度になるまで
放冷する。 結晶を過し、水で洗滌する。5.5の水で
更びペースト状にしてから3.5のソーダ灰
（ｄ＝1.33）と共に20の反応器中に入れる。
70℃に加熱し、2.2の水に溶かした1144Kgの
クロル酢酸をゆつくりと流し込む。クロル酢酸
の流出後30分間還流を続ける。周囲温度になる
まで放冷する（このようにして、単離はされな
いがベンツヒドリルチオ酢酸を収得する。）。 ｂ ベンツヒドリルスルフイニル酢酸の合成 先の反応混合物中に、約30℃で、３時間にわ
たつて、130容量の過酸化水素水1.430Kgを流し
込む。次に、22の水の中に流し込み、不溶物
を過し、それから塩酸（ｄ＝1.18）で酸性に
する。過し、再びペースト状にするため水で
洗浄し、風乾する。このようにして、ベンツヒ
ドリルスルフイニル酢酸を収得する。 ｃ ベンツヒドリルスルフイニル酢酸メチルの合
成 20の反応器中に６の水と共に前記の酸を
入れる。1.1のソーダ灰（ｄ＝1.33）と1.848
Kgの重炭酸ソーダを加える。2.1のジメチル
硫酸を加える。１時間後に結晶化が起る。過
し、風乾し、洗浄する。ベンツヒドリルスルフ
イニル酢酸メチルを収得する。 ｄ CRL 40476 10の球形フラスコ中で、3.5の無水メタ
ノール中に１Kgのベンツヒドリルスルフイニル
酢酸メチルを溶解する。次に１時間にわたつ
て、かなりの量のNH3をぶくぶくと通過させ、
次いで４時間にわたつて接触をつづける。過
し、風乾し、水で洗浄する。水−メタノール
（４：１）（ｖ／ｖ）混合物中で再結晶化し、次
いで水−メタノール（９：１）（ｖ／ｖ）混合
物中で再結晶し、減圧下で乾燥しCRL 40476
（白い結晶粉末の形で）を収得する。 融点inst（Kofler）：164〜166℃ 全収率（ベンツヒドロールを基に計算して）： 41％ 実施例 ２ Ｎ，Ｎ−ジフエニルマロンアミド コードNo.：CRL 40542 34ｇ（0.2モル）のジフエニルアミンと11.3ｇ
（0.1モル）のクロロアセチルクロリドとをベンゼ
ン中で反応させることによりＮ，Ｎ−ジフエニル
クロロアセトアミド（融点＝117〜118℃；収率89
％）を調整する。次に、24.55ｇ（0.1モル）の
Ｎ，Ｎ−ジフエニルクロロアセトアミドと7.7ｇ
（0.11モル）のKCNとを、メタノール（300ml）−
水（100ml）混合物中で反応させることにより
Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイルアセトニトリル
（融点＝151〜152℃；収率64％）を調整する。 濃H2SO4（120ml）−H2O（15ml）の混合物中で
20℃で、24時間にわたつて18ｇ（0.075モル）の
Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイルアセトニトリル
を加水分解する。生じた溶液を撹拌しながら500
ｇの氷の中にそそぐ。大気にさらし乾燥し、水で
洗浄し、次いで重炭酸ソーダで洗浄する。乾燥
し、メタノール中で再結晶することによりCRL
40542を得た。 収率：44％ 融点136℃ 実施例 ３ Ｎ，Ｎ−ジフエニル−N′−β−モルフオリノ
エチルマロンアミドの塩酸塩 コードNo.：CRL 40543 (1) Ｎ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル酢酸 50mlの水と25mlのエタノールとの混合物に
5.6ｇ（0.1モル）のKOHを入れた溶液中に、
22.6ｇ（0.08モル）のＮ，Ｎ−ジフエニルカル
バモイルエチルアセテート（融点＝75〜76℃）
を加える。40℃で撹拌しながら完全に溶解する
まで（即ち、約１時間）加熱し、更に２時間に
わたつて撹拌する。次に3NHClで酸性化し、大
気にさらし、水で洗浄し、乾燥する。Ｎ，Ｎ−
ジフエニルカルバモイル酢酸（融点＝126〜127
℃）を20.2ｇ得た。 (2) Ｎ，Ｎ−ジフエニル−N′−β−モルフオリ
ノエチルマロンアミド 120mlの塩化メチレン中に13ｇ（0.05モル）
のＮ，Ｎ−ジフエニルカルバモイル酢酸と7.1
ｇ（0.055モル）のＮ−（２−アミノエチル）−
モルフオリンを溶した溶液を撹拌しながら還流
する。30mlのCH2Cl2中に11ｇ（0.055モル）の
ジシクロヘキシルカルボジイミドを溶した溶液
をゆつくりと加え、還流を３時間継続する。一
夜放置後、ジシクロヘキシル尿素の沈澱を過
し、希HClで液を抽出し、水層を傾斜し、濃
NaOHでこれを強アルカリ性とする。大気中に
さらし乾燥し水で洗浄し、乾燥する。エチル酢
酸中で再結晶することにより表題の塩基16ｇを
得た。 融点＝116〜117℃。 (3) CRL 40543 300mlのエチル酢酸中に先の塩基を溶解し、
塩化水素エタノールで酸性化する。表題の塩酸
塩が沈澱する。大気中さらに乾燥することによ
り採集する。エタノール中で再結晶化すること
によりCRL 40543を得た。 収率：78％ 融点：180〜181℃。 次に、本発明の化合物、特に、CRL 40476
（実施例１で製造したもの）、CRL 40542（実施
例２で製造したもの）、CRL 40453（実施例２で
製造したもの）を用いて行つた薬理学試験の結果
を要約する。 以下において、特に説明がない場合には各々の
生成物は、ゴム性の溶液（アラビアゴム）中に懸
濁して、腹膜内注射によつてマウスには20ml／Kg
以下、ラツトには５ml／Kg以下の量を夫々投与し
た。 CRL 40476のテスト 毒性：1024mg／Kgの割合でのCRL 40476の
投与により、運動活力の低減、異常な足取り、
呼吸困難、注射後40分で現われるけいれんがお
こつた。動物は、24時間後には死んだ。512
mg／Kgの割合では、症状は同じであるが、ただ
し、動物は生きていた。256mg／Kgの割合で
は、多分、型にはまつた、鼻をすする動作を伴
つた運動亢進動物がなにより目についた。足取
りは、異常であり、動物は、呼吸困難を呈し
た。128mg／Kgと64mg／Kgの割合でも、運動亢
進と型にはまつた鼻をすする動作は、３時間以
上にわたつて現れた。経口による（per os）
動物の非致死的な最大投与量（DL−Ｏ）は、
512mg／Kgを超えた。また、３カ月間、512mg／
Kgを投与したが致死した動物はいなかつた。 アポモルフインとの相互作用 (1) ラツト 数組の６匹のラツトに対し、各々、CRL
40476の投与30分後に、0.5mg／Kgの割合のア
ポモルフインを皮下注射した。多い量では、
CRL 40476は、アポモルフインの同一動作
反復症を穏やかに強めることが観察された。 (2) マウス 数組の６匹のマウスに対し、１mg／Kgのア
ポモルフインの皮下注射の30分前にCRL
40476を与えた。CRL 40476は、マウスに対
し、アポモルフインにより誘発される体温異
状降下、同一動作反復症、鉛直化
（verticalisatir）の挙動を妨げないことが観
察された。 アンフエタミンとの相互作用 アンフエタミンを、CRL 40476の投与後30
分に、数組の６匹のラツトに対し、腹膜内注射
により注入した。CRL 40476は、アンフエタ
ミンの同一動作反復症に対してなんらの効果も
及ぼさないことが観察された。 レゼルピンとの相互作用 数組の６匹のマウスに、CRL 40476の投与
４時間前にレゼルピン（2.5mg／Kg）を腹膜内
注射した。次に体温と上眼瞼下垂症（ptosis）
に対する作用を観察した。 (1) 体温に対する作用 16，64，256mg／Kgの割合のCRL 40476
は、レゼンピンの体温異状降下作用を部分的
に妨げた。 (2) 上眼瞼下垂症に対する作用 レゼルピンの上眼瞼下垂症は、CRL
40476によつては変えられなかつた。 オキソトレモリンとの相互作用 オキソトレモリン（0.5mg／Kg）をCRL
40476の投与30分後に数組の６匹のマウスに腹
膜内注射によつて投与した。体温、振顫
（trembling）、コリン性周囲炎に対する作用
を、次にしらべた。 (1) 体温に対する作用 オキソトレモリンにより誘発される体温異
常降下症は、CRL 40476によつては変化し
なかつた。 (2) 振顫に対する作用 CRL 40476は、オキソトレモリンにより
誘発される振顫に対して作用しなかつた。 (3) コリン性周囲炎に対する作用 CRL 40476は、オキソトレモリンの投与
の結果起きる涙と唾液の分泌過剰と排便を変
えなかつた。 ４−斑点試験（Four−Plaque Test）牽引
（traction）及び電気衝撃に対する作用 テストは、数組の10匹のマウスに対して、
CRL 40476の投与30分後に行なつた。CRL
40476は、罰せられた通行（punished
pessage）の数の増加（多分、刺戟性の作用と
関係するだろう）をひき起すこと、重大な運動
性欠陥を誘発しないこと、及び投与量が大きい
（64〜256mg／Kg）場合には電気衝撃によるけい
れん的作用を妨げることが観察された。 自発的な運動性に対する作用 マウス（投薬用12匹、対照24匹）に、運動測
定器にかける前（時間：０）、種々の時間に
CRL 40476を与えた。それらの運動性を30分
にわたつて記録した。 (1) 腹 膜 ａ 時間：15分にCRL 40476を投与 ｂ 時間：30分にCRL 40476を投与 ｃ 時間：１時間にCRL 40476を投与 ｄ 時間：２時間にCRL 40476を投与 ｅ 時間：４時間にCRL 40476を投与 腹膜内注射によつてCRL 40476は16mg／
Kgから著しい固有運動性（motility）の増加
を惹き起す。この作用は、迅速に（＜15分）
はじまり、注射後30分乃至60分後に最大とな
り、次に、減少する。作用期間は、投与割合
に比例している。 (2) 胃 ａ 時間：15分にCRL 40476を投与 ｂ 時間：30分にCRL 40476を投与 ｃ 時間：１時間にCRL 40476を投与 ｄ 時間：２時間にCRL 40476を投与 ｅ 時間：４時間にCRL 40476を投与 胃注射により、64mg／Kg及びそれ以上の
CRL 40476を投与するとき注射後直ぐあら
われ、少なくとも２時間持続する重大な運動
亢進症を惹き起す。より少ない投与（32と16
mg／Kg）でも、この作用は、現われるものの
長い時間は持続しない。 (3) 繰返し投与の効果 マウス（投薬用12匹、対照24匹）に、５日
間にわたつて毎日、蒸留水又はCRL 40476
を腹膜内投与した。最後の日に動物は、最終
の投与後30分して運動測定器にかけられ、30
分にわたつて運動性を記録した。 ５日間にわたる毎日の繰返し投与により、
CRL 40476は、マウスの運動性に対しその
効力を維持していた。その運動性は、一日の
みの注射の作用に比べて弱まりも増加もしな
かつた。 インターグループ（intergroup）の攻撃的性
質に対する作用 一つの不透明な仕切りによつて分離された一
つの箱の各半分に、３週間おいた後、３匹のマ
ウスのグループにCRL 40476を与えた。半時
間後に仕切りを取りさつて１つに集められた。
10分間にわたつて多数の戦闘が観察された。
CRL 40476は、マウスではインターグループ
の攻撃的性質に対し、はつきりした作用を及ぼ
さないことが観察された。 催眠剤との相互作用 １ クロラール 数組の10匹のマウスが、一定量の催眠剤ク
ロラール（400mg／Kg、腹膜内注射）の投与
30分前にCRL 40476を与えた。 僅かな投与割合（16mg／Kgと32mg／Kg）で
CRL 40476は、クロラールによつて誘発さ
れる睡眠の長さをはつきりと減少させた。投
与の割合を増加すると、この作用はなくなる
が、しかし、眠りに入るマウスの数は減少し
た。 ２ メタクアロン（metaquulone） メタクアロン（125mg／Kg）を、数組の10
匹のマウスに対し、CRL 40476の投与30分
後に腹膜内注射によつて注入した。 僅かの投与割合では、CRL 40476は、メ
タクアロンにより誘発される睡眠の長さを変
えなかつた。しかし、投与の割合を増加する
と、睡眠の長さがはつきりと増加したのに、
眠りに入るマウスの数は減少した。 ３ ペントバルビタール CRL 40476の繰返し投与後の動物性の記
録のために使用したマウスに対し、このテス
トを行なつた。ペントバルビタル（50mg／
Kg、腹膜内注射）が、自発的な運動性の記録
の直後、つまり、CRL 40476の最終投与の
60分後にマウスに注入した。 CRL 40476は、バルビツールに誘発され
た睡眠の長さを変えなかつた。繰返し投与に
より、CRL 40476は、一日だけの投与の効
果に比べて睡眠の長さを減少させた。 ヨヒンビンとの相互作用 ヨヒンビンの塩酸塩の軽有毒量
（subtoxicdose）（30mg／Kg、皮下注射）の注射
１時間前に、CRL 40496を５匹づつグループ
化したマウスを投与した。 死亡率を、20時間後に記録した。 CRL 40476は、ヨヒンビンの毒性を相乗的
に強めることが確かめられた。 XI ５−ヒドロキシトリプトフアンとI.M.A.O.
との相互作用 数組の10匹のマウスに対し、DL−５−HTP
の腹膜内注射の18時間前に、ニアルアミド
（Nialamide）を胃投与した。32，64，128mg／
Kgの投与割合では、CRL 40476は、全身に広
がる振えと頭の振とうの強化を惹き起さなかつ
た。256mg／Kgでは、CRL 40476は全身にわた
つて振えが現われるマウスの数を増加させ、同
時に、かなりの死亡数が現われた（30％）。 XII 各種の作因により妨げられるいくつかの行動
性に関する作用 １ 習慣性により減少する運動性 18時間おいた後、マウスにCRL 40476を
与えた。マウスを、直ちにそれぞれの囲いに
戻し、半時間後に運動性の記録を開始し、こ
れを30分にわたつて続けた。CRL 40476
は、２mg／Kgの投与割合からスタートする
と、２又は４mg／Kgの割合で運動を再開する
ことが確かめられた。この効果は、８，16
mg／Kgの投与割合で非常に鮮明になつた。 ２ 低酸素の攻撃（hypoxic aggression）によ
つて減少する運動性 CRL 40476の投与30分後に、マウスを、
気圧低下酸素欠乏（hypobaricanoxia）（90秒
で600mmHgの低圧、45秒間）状態にした。次
いでマウスを行動測定器にかけ、その運動性
を、10分間にわたつて記録した。CRL
40476は、16mg／Kgより高い投与割合では、
低酸素攻撃により運動性が弱まつたマウスに
対し、運動の恢復を改善させることが観察さ
れた。 ３ 仮死性の酸素欠乏（Asphyxic anoxia） マウス（投薬用10匹、対照20匹）に、
CRL 40476投与の30分後、32mg／Kgの割合
のガラミンのトリヨードエチレート
（Gallamine triethiodate）の腹膜内投与し
た。けいれんの出現の遅延と死の遅延とが認
められた。256，128，64，32Kg／Kgの投与割
合ではCRL 40476は、けいれんの出現の遅
延と死の遅延の増大を惹き起さなかつた。 ４ 長期間の待避の条件づけ シヤトルボツクスに入れたラツトは、仕切
りを変えることにより電気シヨツク（５秒）
を避けうる条件においた。20秒間毎に音と光
の信号が、電気シヨツクの前に（３秒）出さ
れた。動物が、完全に条件づけられている
と、24時間後に条件を消めつさせるまで信号
に対して場合によつてはそのシヨツクに対し
ても服従したままであつた。 ついでCRL 40476を腹膜内注射によつて
投与し、発生する待避の繰返しを、その作用
の消滅するまで数えた。128mg／Kgの投与割
合ではCRL 40476は、動物に対し非常には
つきりと待避の繰返しをおこした。それらの
動物の条件づけは試験期の延長の後には明ら
かに消滅した。より少ない投与割合（64mg／
Kg）では、これらの作用は、実際上存在しな
かつた。 結論 CRL 40476は、 ・機能亢進を伴なつた興奮 ・運動亢進症 の存在、 ・同一動作の反復症（多量の場合を除く） ・アポモルフインとアンフエタミンの作用の
相乗作用による強化 の不存在 を特徴とする精神病薬理学のスペクトルを表わ
す。 更に、CRL 40476は、ある点で、イミプラ
ミン（imipramine）の抗抑制剤（レゼルピン
の体温異常降下の拮抗作用、ヨヒンビンの毒性
の相乗作用による強化）に近似させることがで
きるが、しかし、5HTPの相乗作用による強化
の欠除とアポモルフインにより誘発される体温
異常降下の拮抗作用の欠除は、CRL 40476
を、薬理学上のクラスの中で非常に特殊な立場
におくものである。 最後に、囲いに対する慣れによつて運動性が
弱められたマウスでは、運動亢進性を誘発しな
い程度の投与により運動刺激作用が存在するこ
とは、活動に対するよりも心理現象に対して大
きな刺激作用を示しているようだ。 CRL 4052及びCRL40543のテスト 毒性 CRL40542のDL−Ｏは、1024mg／Kg以上であ
り、３カ月間、1024mg／Kgを投与したが致死し
た動物はいなかつた。CRL 40543のDL−Ｏ
は、512mg／Kg以上である。256mg／Kgと128
mg／Kgの投与割合では、２つの生成物には機能
亢進が観察される。 次のテストは、CRL 40476に対する上記の
実験様式に従つて行われた。 アポモルフインとの相互作用 (i)ラツトでは、CRL 40543は、アポモルフ
インにより誘発される典型的な行動を変えない
のに、CRL 40542は、アポモルフインの同一
動作反復症を相乗的に強めること、（）マウ
スでは、１mg／Kgと16mg／Kgの投与割合で２つ
の生成物は、１mg／Kgと16mg／Kgの割合でのア
ポモルフインの皮下注射により誘発される典型
的な行動と体温異常降下を変えないことが観察
される。 アンフエタミンとの相互作用 256mg／Kgの割合では、CRL 40542は、アン
フエタミンの同一動作反復症を相乗作用により
強める。これに反し、CRL 40543では変化は
ない。 レゼルピンとの相互作用 レゼルピンにより誘発される体温異常降下
は、128mg／Kgの投与割合のCRL 40542によつ
て拮抗されるが、512mg／Kgの投与割合のCRL
40542によつては加重がみとめられる。CRL
40543は、レゼルピンの体温異常降下を変えな
い。CRL 40542及びCRL 40543は、レゼルピ
ンの上眼瞼下垂症に対しては作用しない。 オキソトレモリンとの相互作用 32mg／Kg及び128mg／Kgの投与割合のCRL
40542と256mg／Kgの投与割合のCRL 40543
は、オキソトレモリンにより誘発される体温異
常降下に拮抗する。二つの生成物は、オキソト
レモリンにより誘発されるコリン性周囲炎にも
震顫にも作用しない。 ４−斑点試験（Four−plaquetest）、牽引
（traction）及び電気衝撃に対する作用 CRL40542（32mg／Kgと128mg／Kgの割合）
とCRL40543（128mg／Kgと256mg／Kgの割合）
は、罰せられた通行（punished passage）の
数の増加を惹き起す。CRL40542（32mg／Kg，
128mg／Kgの割合）は電気シヨツクによるけい
れんの作用を妨げる。これに反して、CRL
（128mg／Kg，256mg／Kgの割合）は、前記けい
れんの作用を変えない。 自発的な運動に対する作用 CRL40542は、自発的な運動性作用を変えな
い。CRL40543は、256mg／Kgの割合で、マウ
スの運動性作用の増加を惹き起す。 インターグループの攻撃的性質に対する作用 CRL40542は、インターグループの攻撃的性
質に重大な変化を誘発しない。16乃至256mg／
Kgの割合のCRL40543は、戦闘数の減少を惹き
起す。 各種の作因により妨げられるいくつかの行動
性に関する作用 CRL40542（８mg／Kgの割合から）と
CRL40543（16と64mg／Kgの割合で）は、同じ
囲いの中においたことによつて運動性が低下し
ていたマウスの運動性作用の再開を惹き起す。 CRL40542（32，64，128mg／Kgの割合）と
CRL40543（258mg／Kgの割合）は、低酸素の
攻撃によつて運動性が低下していたマウスの運
動性恢復の改善を惹き起す。 仮死性の酸素欠乏については、CRL40542と
CRL40543は、多い割合では、運動神経麻卑
剤、即ち、ガラミンのトリヨードエチレートに
基く死の遅延とけいれんの出現の遅延を短縮さ
せる。 結論 CRL40542の精神病・薬理学上の研究によれ
ば、いくつかの刺激性タイプの挙動効果が明ら
かになつている。即ち、 ・ マウスとラツトにおける機能亢進を伴つた
興奮 ・ アポモルフインとアンフエタミンの同一典
型的な作用の相乗作用による強化と同一行動
反復症の出現 ・習慣性又は低酸素攻撃により活動が低下した
動物における運動性の増加 ・長い期間にわたる待避の条件づけテストに対
する「抗疲労」タイプの作用 ・多い投与割合でのけいれんの出現 ・オキソトレモリン又はレゼルピンにより誘発
された体温異常の降下の緩和な拮抗作用 CRL40543は、４−斑点試験のテストで観察
された結果を説明しうるいくつかの刺激性タイ
プの性質（興奮、機能亢進性、運動亢進性）を
示す。その上、CRL40543は、仮死性の酸素欠
乏によつて誘発されたけいれんを悪化させるけ
いれん性の作用を有している。最後に、
CRL40543は、全ての投与割合で、抗攻撃的な
作用を発揮する。 本発明の化合物は、中枢神経系統に対する活性
剤として、精神神経の病気の処置の過程で治療上
役に立つ。 人間に対しては、CRL40476は、１日につき３
回の割合で、１回に200mgを調合したカプセル又
は錠剤の形で利用される。CRL40542または
CRL40543についても同様である。以下、製剤例
を挙げる。 100mg投与される被覆錠剤 リング（ring）組成 ｇ ・本発明の化合物 0.1 （例えば、CRL40476またはCRL40452） ・ラクトース粉末 0.1 ・コーンスターチ 0.020 ・カルボキシメチルセルロースナトリウム
0.006 ・ケイ酸マグネシウム 0.010 ・ポリプラスドン（Polyplasdone） 0.0075 ・タルク 0.0015 ・ステアリン酸マグネシウム 0.002 0.247 （コーンスターチが10％の水量を有している
ので乾燥重量は0.245ｇ） 被覆組成 ％ mg ・乾燥ポリメタクリレートの30％水懸濁液
５ 0.756 ・ポリエチレングリコール4000 0.75 0.378 ・グリセロール 0.5 0.252 ・ラクトース粉末 10 5.040 ・タルク 7.5 3.780 ・酸化チタン ５ 2.520 ・純水または飲料水 71.25 100.00 12.726 上記製剤を投与することにより、成人の無力症
の治療において、非常に好ましい結果が得られ
た。更に抗精神病の効果に拮抗することなしに、
神経鎮静剤による緩慢な運動障害の治療において
有効であることが証明された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ (イ) 一般式（） 〔式中、Ｚは、〓CHSO−又は〓NCO−で
    あり、Ａは、水素原子又はβ−モルホルノエチ
    ル基である〕 で示される化合物と、 (ロ) Ａがβ−モルホルノエチル基を表す場合のそ
    れらの付加塩、とからなるグループから選ばれ
    る新規なアセトアミド誘導体。 ２ アセトアミド誘導体が、ベンツヒドリルスル
    フイニルアセトアミドであることを特徴とする特
    許請求の範囲第１項に記載のアセトアミド誘導
    体。 ３ アセトアミド誘導体が、Ｎ，Ｎ−ジフエニル
    マロンアミドであることを特徴とする特許請求の
    範囲第１項に記載のアセトアミド誘導体。 ４ アセトアミド誘導体が、Ｎ，Ｎ−ジフエニル
    −N′−β−モルフオリノエチルマロンアミド及
    びその酸付加塩であることを特徴とする特許請求
    の範囲第１項に記載のアセトアミド誘導体。 ５ (イ) 一般式（） 〔式中、Ｚは、〓CHSO−又は〓NCO−で
    あり、Ａは、水素原子又はβ−モルホルノエチ
    ル基である〕 で示される化合物と、 (ロ) Ａがβ−モルホルノエチル基を表す場合のそ
    れらの付加塩、とからなるグループから選ばれ
    る新規なアセトアミド誘導体を含有する中枢神
    経系活性剤。
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