JPS6237639B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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-
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Description
本発明は、エリトロマイシンAの新規なオキシ
ム誘導体、その製造、それらの薬剤としての使用
及びそれらを含む製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式() 〔ここで、 Aは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖状アルキレン基を表わし、 Rは、下記の群のいずれか、即ち、 Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基; Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチ
オ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基、その
硫黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホン
を形成していてもよい; Γアリ−ルオキシ又はアラールキルオキシ基; Γアリールチオ又はアラールキルチオ基、その硫
黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホンを
形成していてもよい; Γ前記の基のそれぞれはヒドロキシ、1〜6個の
炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチ
オ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロパルギルオキシ、ビニルチオ、アリルチ
オ、エチニルチオ、プロパルギルチオ、ハロゲ
ン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、1−ピペラジニル、4−メチル−
ピペラジン−1−イル、1−ピペリジニル、1−
ピリジニウム、N−モルホリノ、1−ピロリル、
ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−ピリダジ
ニウム及び1−ピリミジニウム基のうちの1個又
はそれ以上により置換されていてよく、また前記
のアリールオキシ、アリールチオ、アラールキル
オキシ及びアラールキルチオ基はメチル、エチ
ル、プロピル、カルバモイル、アミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルア
ミノエチル、カルボキシル、メチルオキシカルボ
ニル又はエチルオキシカルボニル基により置換さ
れていてよく;或るいは Rは
ム誘導体、その製造、それらの薬剤としての使用
及びそれらを含む製薬組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次式() 〔ここで、 Aは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖状アルキレン基を表わし、 Rは、下記の群のいずれか、即ち、 Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基; Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチ
オ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基、その
硫黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホン
を形成していてもよい; Γアリ−ルオキシ又はアラールキルオキシ基; Γアリールチオ又はアラールキルチオ基、その硫
黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホンを
形成していてもよい; Γ前記の基のそれぞれはヒドロキシ、1〜6個の
炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチ
オ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロパルギルオキシ、ビニルチオ、アリルチ
オ、エチニルチオ、プロパルギルチオ、ハロゲ
ン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、1−ピペラジニル、4−メチル−
ピペラジン−1−イル、1−ピペリジニル、1−
ピリジニウム、N−モルホリノ、1−ピロリル、
ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−ピリダジ
ニウム及び1−ピリミジニウム基のうちの1個又
はそれ以上により置換されていてよく、また前記
のアリールオキシ、アリールチオ、アラールキル
オキシ及びアラールキルチオ基はメチル、エチ
ル、プロピル、カルバモイル、アミノメチル、ジ
メチルアミノメチル、アミノエチル、ジメチルア
ミノエチル、カルボキシル、メチルオキシカルボ
ニル又はエチルオキシカルボニル基により置換さ
れていてよく;或るいは Rは
【式】(ここでR1及びR2は同一又は
異なつていてよく、水素原子又は1〜6個の炭素
原子を有するアルキル基を表わし、或るいはR1
とR2はそれらが結合している窒素原子と共に、
1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチ
ルピペラジン−1−イル、1−ピリジニウム、N
−モルホリニル、1−ピロリル、1−イミダゾリ
ル、1−ピリダジニウム、及び1−ピリミジニウ
ムよりなる群から選ばれる複素環を形成し;或る
いは Rは、第四アンモニウム基を表わし;或るいは Rは、ハロゲン原子を表わし;或るいは Rは、1,2−エポキシエチル若しくは2,2
−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの
基を求核的試薬で開環することによつて生ずる基
を表わし;或るいは Rは、式
原子を有するアルキル基を表わし、或るいはR1
とR2はそれらが結合している窒素原子と共に、
1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−メチ
ルピペラジン−1−イル、1−ピリジニウム、N
−モルホリニル、1−ピロリル、1−イミダゾリ
ル、1−ピリダジニウム、及び1−ピリミジニウ
ムよりなる群から選ばれる複素環を形成し;或る
いは Rは、第四アンモニウム基を表わし;或るいは Rは、ハロゲン原子を表わし;或るいは Rは、1,2−エポキシエチル若しくは2,2
−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの
基を求核的試薬で開環することによつて生ずる基
を表わし;或るいは Rは、式
【式】(ここでBは多くとも6
個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基又はアリール、アラールキル、アリール
オキシ若しくはアラールキルオキシ基を表わす)
の基を表わし;或るいは Rは、遊離の若しくは保護されたホルミル基、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシル基、チオシアネート基、ニトリル
基、アシル基又はカルバモイル基を表わし; Raは、水素原子又はアシル基を表わし; 波線は、この化合物がsyn又はanti形か或るい
はsynとantiとの混合物の形であり得ることを示
す〕 のエリトロマイシンから誘導される化合物並びに
この化合物と無機又は有機酸との付加塩にある。 Aの意味のうちでも、特に、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン及びヘキサメチレンのような直鎖状アルキレ
ン基並びに
オキシ基又はアリール、アラールキル、アリール
オキシ若しくはアラールキルオキシ基を表わす)
の基を表わし;或るいは Rは、遊離の若しくは保護されたホルミル基、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシル基、チオシアネート基、ニトリル
基、アシル基又はカルバモイル基を表わし; Raは、水素原子又はアシル基を表わし; 波線は、この化合物がsyn又はanti形か或るい
はsynとantiとの混合物の形であり得ることを示
す〕 のエリトロマイシンから誘導される化合物並びに
この化合物と無機又は有機酸との付加塩にある。 Aの意味のうちでも、特に、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン及びヘキサメチレンのような直鎖状アルキレ
ン基並びに
【式】
【式】
【式】
【式】のよ
うな分岐鎖状アルキレン基をあげることができ
る。 Rの意味の中でも、下記のa)〜n)に示すも
のがあげられる。 a R=1〜6個の炭素原子を有するアルコキ
シ;メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イ
ソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブ
チルオキシ、t−ブチルオキシ、n−ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、sec−ペンチル
オキシ、t−ペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、n−ヘキシルオキシ、sec−ヘキシルオ
キシ及びt−ヘキシルオキシ。 b R=アルキルチオ;上記のアルコキシの酸素
原子を硫黄原子で置換することによつて導かれ
るもの、例えばメチルチオ、エチルチオなどが
あげられる。さらに、硫黄原子は酸化されてい
てもよい。例えば、メチルスルフイニル、メチ
ルスルホニルなど。 c R=多くとも6個の炭素原子を有するアルケ
ニルオキシ;ビニルオキシ、1−プロペニルオ
キシ、アリルオキシ、1−ブテニルオキシ、2
−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−
メチル−1−ブテニルオキシ、ペンテニルオキ
シ、ヘキセニルオキシ及び3−メチル−2−ブ
テニルオキシ。 d R=アルケニルチオ;上記のアルケニルオキ
シの酸素を酸化されていてもよい硫黄で置換す
ることに導かれるものがあげられる。 e R=多くとも6個の炭素原子を有するアルキ
ニルオキシ;エチニルオキシ、プロパルギルオ
キシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペ
ンチニルオキシ及びヘキシニルオキシ。 f R=アルキニルチオ;上記のアルキニルオキ
シの酸素を酸化されていてもよい硫黄で置換す
ることによつて導かれるものがあげられる。 g R=アリールオキシ;フエニルオキシ、チエ
ニルオキシ、フリルオキシ、チアゾリルオキ
シ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキ
シ、テトラゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イ
ミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチ
アゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、ト
リアゾリルオキシ、チアトリアゾリルオキシ及
びピリジルオキシ並びに次の縮合環;ベンゾチ
エニルオキシ、ベンゾフリルオキシ、インドリ
ルオキシ及びベンゾイミダゾリルオキシ。 h もちろん、上記のアリールオキシに対応す
る、酸化されていてもよいアリールチオ基、例
えばフエニルチオ、フエニルスルホニル、フエ
ニルスイニルなども用いることができる。 i R=アラルキルオキシ;ベンジルオキシ、フ
エニルエチルオキシ、フエニルプロピルオキ
シ、チエニルメチルオキシ、チエニルエチルオ
キシ、チエニルプロピルオキシ、フルフリルオ
キシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオ
キシ、チアゾリルメチルオキシ、チアゾリルエ
チルオキシ、テトラゾリルメチルオキシ、チア
ジアゾリルメチルオキシ及びチアジアゾリルエ
チルオキシ。 j もちろん、上記のアラルキルオキシに対応す
る、酸化されていてもよいアラールキルチオ基
を用いることができる。 Rが表わすことができ且つ上記のa)〜j)
に示した基は、特に、下記の基又は原子の1個
又はそれ以上によつて置換されていてもよい。
ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオ
キシ、sec−ブチルオキシ、t−ブチルオキ
シ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオ
キシ、プロパルギルオキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチ
オ、ビニルチオ、アリルチオ、ニチニルチオ、
プロパルギルチオ、フルオル、クロル、ブロ
ム、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、1−ピペラジニル、
4−メチル−1−ピペラジニル、1−ピペリジ
ニル、1−ピリジニウム、N−モルホリノ、1
−ピロリル、ピロリジニル、1−イミダゾリ
ル、1−ピリダジニウム及び1−ピリミジニウ
ム。 さらに、上記のg)〜j)に示した置換基
は、次の基で置換されていてもよい。メチル、
エチル、プロピル、カルバモイル、アミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジ
メチルアミノエチル、カルボキシル、メチルオ
キシカルボニル及びエチルオキシカルボニル。 k Rが表わすことができる式
る。 Rの意味の中でも、下記のa)〜n)に示すも
のがあげられる。 a R=1〜6個の炭素原子を有するアルコキ
シ;メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イ
ソプロピルオキシ、n−ブチルオキシ、イソブ
チルオキシ、t−ブチルオキシ、n−ペンチル
オキシ、イソペンチルオキシ、sec−ペンチル
オキシ、t−ペンチルオキシ、ネオペンチルオ
キシ、n−ヘキシルオキシ、sec−ヘキシルオ
キシ及びt−ヘキシルオキシ。 b R=アルキルチオ;上記のアルコキシの酸素
原子を硫黄原子で置換することによつて導かれ
るもの、例えばメチルチオ、エチルチオなどが
あげられる。さらに、硫黄原子は酸化されてい
てもよい。例えば、メチルスルフイニル、メチ
ルスルホニルなど。 c R=多くとも6個の炭素原子を有するアルケ
ニルオキシ;ビニルオキシ、1−プロペニルオ
キシ、アリルオキシ、1−ブテニルオキシ、2
−ブテニルオキシ、3−ブテニルオキシ、2−
メチル−1−ブテニルオキシ、ペンテニルオキ
シ、ヘキセニルオキシ及び3−メチル−2−ブ
テニルオキシ。 d R=アルケニルチオ;上記のアルケニルオキ
シの酸素を酸化されていてもよい硫黄で置換す
ることに導かれるものがあげられる。 e R=多くとも6個の炭素原子を有するアルキ
ニルオキシ;エチニルオキシ、プロパルギルオ
キシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペ
ンチニルオキシ及びヘキシニルオキシ。 f R=アルキニルチオ;上記のアルキニルオキ
シの酸素を酸化されていてもよい硫黄で置換す
ることによつて導かれるものがあげられる。 g R=アリールオキシ;フエニルオキシ、チエ
ニルオキシ、フリルオキシ、チアゾリルオキ
シ、チアジアゾリルオキシ、オキサゾリルオキ
シ、テトラゾリルオキシ、ピロリルオキシ、イ
ミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチ
アゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、ト
リアゾリルオキシ、チアトリアゾリルオキシ及
びピリジルオキシ並びに次の縮合環;ベンゾチ
エニルオキシ、ベンゾフリルオキシ、インドリ
ルオキシ及びベンゾイミダゾリルオキシ。 h もちろん、上記のアリールオキシに対応す
る、酸化されていてもよいアリールチオ基、例
えばフエニルチオ、フエニルスルホニル、フエ
ニルスイニルなども用いることができる。 i R=アラルキルオキシ;ベンジルオキシ、フ
エニルエチルオキシ、フエニルプロピルオキ
シ、チエニルメチルオキシ、チエニルエチルオ
キシ、チエニルプロピルオキシ、フルフリルオ
キシ、フリルエチルオキシ、フリルプロピルオ
キシ、チアゾリルメチルオキシ、チアゾリルエ
チルオキシ、テトラゾリルメチルオキシ、チア
ジアゾリルメチルオキシ及びチアジアゾリルエ
チルオキシ。 j もちろん、上記のアラルキルオキシに対応す
る、酸化されていてもよいアラールキルチオ基
を用いることができる。 Rが表わすことができ且つ上記のa)〜j)
に示した基は、特に、下記の基又は原子の1個
又はそれ以上によつて置換されていてもよい。
ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、プ
ロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオ
キシ、sec−ブチルオキシ、t−ブチルオキ
シ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオ
キシ、プロパルギルオキシ、メチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、sec−ブチルチオ、t−ブチルチ
オ、ビニルチオ、アリルチオ、ニチニルチオ、
プロパルギルチオ、フルオル、クロル、ブロ
ム、ヨード、アミノ、メチルアミノ、ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、1−ピペラジニル、
4−メチル−1−ピペラジニル、1−ピペリジ
ニル、1−ピリジニウム、N−モルホリノ、1
−ピロリル、ピロリジニル、1−イミダゾリ
ル、1−ピリダジニウム及び1−ピリミジニウ
ム。 さらに、上記のg)〜j)に示した置換基
は、次の基で置換されていてもよい。メチル、
エチル、プロピル、カルバモイル、アミノメチ
ル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、ジ
メチルアミノエチル、カルボキシル、メチルオ
キシカルボニル及びエチルオキシカルボニル。 k Rが表わすことができる式
【式】
の基は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジヒドロキシ
エチルアミノ、1−ピペリジニル、1−ピリジ
ニウム、N−モルホリニル、1−ピロリル、1
−イミダゾリル、1−ピリダジニウム又は1−
ピリミジニウム基であつてもよい。 l Rはトリメチルアンモニウム基並びに上記の
k)に示した1−ピリジニウムのような複素環
式基から誘導される第四アンモニウムを表わす
こともできる。 m また、Rはフルオル、クロル、ブロム又はヨ
ード基を表わすことができる。 n Rは、次式 の1,2−エポキシエチル基、これは置換さ
れていてもよく、例えば次式 又はこれらのエポキシ官能基を求核的試薬で
開環することにより生ずる基を表わすことがで
きる。このような基の例としては、アミン、ス
ルフイド、フエナート、アルコラート或いはふ
つ化水素酸のようなハロゲン化水素酸の作用に
よつて得られる基があげられる。例えば、次の
構造のものが導かれる。 置換基Bの意味は、Rが置換されていてもよ
いアルキルオキシ、アリールオキシ又はアラー
ルキルオキシ基を表わすときは、Rについて上
記した意味の中から選ぶことができる。 置換されていてもよいアルキル、アリール及
びアラールキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、フエニル、ベンジルなどのような対応する
基であつてよい。 保護されたホルミル基の中では、特に、アセ
タール型の基があげられる。この基としては、
1,3−ジオキソラン−2−イル、ジメトキシ
メチル及びジエトキシメチルが好ましい。 Rが表わすことのできるエステル化されたカ
ルボキシル基としては、多くとも7個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル及びブチルオキシカルボニルがあげら
れる。 また、メトキシメトキシカルボニル及びイソ
プロピルオキシメトキシカルボニルのようなア
ルコキシアルコキシカルボニル基、メチルチオ
メトキシカルボニル及びイソプロピルチオメト
キシカルボニルのようなアルキルチオメトキシ
カルボニル基、ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル及びアセトキシエトキシカルボニルのよ
うなアシルオキシアルコキシカルボニル基など
もあげられる。 カルボキシル基により形成される塩として
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム及びアンモニウムの塩、或
いはトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)
アミノメタンのような有機アミノ塩基で形成さ
れた塩があげられる。 アシル基としては、特にアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、n−バレリ
ル、イソバレリル、t−バレリル及びピバリル
基があげられる。 Raとしては、特にアセチル、プロピオニ
ル、n−ブチリル、イソブチリル、n−バレリ
ル、イソバレリル、ピバリル及びアクリロリル
のようなアルカノイル基があげられる。 本発明の誘導体の無機又は有機酸との付加塩の
例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル
酢酸、マレイン酸、洒石酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、りん
酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸又はラウ
リル硫酸により形成される塩があげられる。 詳しくは、本発明は、Rがアルキルオキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチ
オ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール
オキシ、アラールキルオキシ、アリールチオ又は
アラールキルチオ基を表わし、これらの基は1〜
6個の炭素原子を有するアルキルオキシ若しくは
アルキルチオ基又はハロゲンのうちの1個又はそ
れ以上により置換されていてもよく、或いはRは
式
ミノ、ヒドロキシエチルアミノ、ジヒドロキシ
エチルアミノ、1−ピペリジニル、1−ピリジ
ニウム、N−モルホリニル、1−ピロリル、1
−イミダゾリル、1−ピリダジニウム又は1−
ピリミジニウム基であつてもよい。 l Rはトリメチルアンモニウム基並びに上記の
k)に示した1−ピリジニウムのような複素環
式基から誘導される第四アンモニウムを表わす
こともできる。 m また、Rはフルオル、クロル、ブロム又はヨ
ード基を表わすことができる。 n Rは、次式 の1,2−エポキシエチル基、これは置換さ
れていてもよく、例えば次式 又はこれらのエポキシ官能基を求核的試薬で
開環することにより生ずる基を表わすことがで
きる。このような基の例としては、アミン、ス
ルフイド、フエナート、アルコラート或いはふ
つ化水素酸のようなハロゲン化水素酸の作用に
よつて得られる基があげられる。例えば、次の
構造のものが導かれる。 置換基Bの意味は、Rが置換されていてもよ
いアルキルオキシ、アリールオキシ又はアラー
ルキルオキシ基を表わすときは、Rについて上
記した意味の中から選ぶことができる。 置換されていてもよいアルキル、アリール及
びアラールキル基は、メチル、エチル、プロピ
ル、フエニル、ベンジルなどのような対応する
基であつてよい。 保護されたホルミル基の中では、特に、アセ
タール型の基があげられる。この基としては、
1,3−ジオキソラン−2−イル、ジメトキシ
メチル及びジエトキシメチルが好ましい。 Rが表わすことのできるエステル化されたカ
ルボキシル基としては、多くとも7個の炭素原
子を有するアルコキシカルボニル基、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカ
ルボニル及びブチルオキシカルボニルがあげら
れる。 また、メトキシメトキシカルボニル及びイソ
プロピルオキシメトキシカルボニルのようなア
ルコキシアルコキシカルボニル基、メチルチオ
メトキシカルボニル及びイソプロピルチオメト
キシカルボニルのようなアルキルチオメトキシ
カルボニル基、ピバロイルオキシメトキシカル
ボニル及びアセトキシエトキシカルボニルのよ
うなアシルオキシアルコキシカルボニル基など
もあげられる。 カルボキシル基により形成される塩として
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシ
ウム、マグネシウム及びアンモニウムの塩、或
いはトリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン及びトリス(ヒドロキシメチル)
アミノメタンのような有機アミノ塩基で形成さ
れた塩があげられる。 アシル基としては、特にアセチル、プロピオ
ニル、ブチリル、イソブチリル、n−バレリ
ル、イソバレリル、t−バレリル及びピバリル
基があげられる。 Raとしては、特にアセチル、プロピオニ
ル、n−ブチリル、イソブチリル、n−バレリ
ル、イソバレリル、ピバリル及びアクリロリル
のようなアルカノイル基があげられる。 本発明の誘導体の無機又は有機酸との付加塩の
例としては、酢酸、プロピオン酸、トリフルオル
酢酸、マレイン酸、洒石酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、りん
酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸又はラウ
リル硫酸により形成される塩があげられる。 詳しくは、本発明は、Rがアルキルオキシ、ア
ルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルチ
オ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール
オキシ、アラールキルオキシ、アリールチオ又は
アラールキルチオ基を表わし、これらの基は1〜
6個の炭素原子を有するアルキルオキシ若しくは
アルキルチオ基又はハロゲンのうちの1個又はそ
れ以上により置換されていてもよく、或いはRは
式
【式】基(ここでR1及びR2は上記の意味
を有する)を表わす前記の化合物に関する。
さらに詳しくは、本発明の主題は、Rが、
アルキルオキシ基若しくはジアルキルアミノ基
によつて置換されていてもよいアルキルオキシ
基、又は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
リールオキシ若しくはアラールキルオキシ基、又
は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
ルキルチオ若しくはアリールチオ基、又は ジアルキルアミノ基、又は ハロゲン原子 を表わす前記の化合物に関する。 特に、本発明の主題は、次式(′) (ここで、nは1〜6の整数を表わし、 R′は、多くとも6個の炭素原子を有するアル
キルオキシ若しくはアルキルオキシアルキルオキ
シ基、又は塩素原子で置換されていてもよいフエ
ニルオキシ若しくはベンジルオキシ基、又はジア
ルキルアミノ基を表わし、 R′aが水素原子又は2〜6個の炭素原子を有す
るアシル基を表わす) の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩(この式(′)の化合物は、Aが飽和アルキ
レン基−(CH2)n−を表わし、RがR′の意味を
有し、RaがR′aの意味を有する式()の化合物
に相当する) に係る。 これらの化合物の中でも、特に、 R′が 式CH3−(CH2)n1−O−(ここでn1は0〜3の
整数を表わす)の基、又は 式CH3−(CH2)n1−O−(CH2)n2−O−(ここ
でn1は上記の意味を有し、n2は1〜3の整数を表
わす)の基 を表わすもの; R′が式
によつて置換されていてもよいアルキルオキシ
基、又は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
リールオキシ若しくはアラールキルオキシ基、又
は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
ルキルチオ若しくはアリールチオ基、又は ジアルキルアミノ基、又は ハロゲン原子 を表わす前記の化合物に関する。 特に、本発明の主題は、次式(′) (ここで、nは1〜6の整数を表わし、 R′は、多くとも6個の炭素原子を有するアル
キルオキシ若しくはアルキルオキシアルキルオキ
シ基、又は塩素原子で置換されていてもよいフエ
ニルオキシ若しくはベンジルオキシ基、又はジア
ルキルアミノ基を表わし、 R′aが水素原子又は2〜6個の炭素原子を有す
るアシル基を表わす) の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩(この式(′)の化合物は、Aが飽和アルキ
レン基−(CH2)n−を表わし、RがR′の意味を
有し、RaがR′aの意味を有する式()の化合物
に相当する) に係る。 これらの化合物の中でも、特に、 R′が 式CH3−(CH2)n1−O−(ここでn1は0〜3の
整数を表わす)の基、又は 式CH3−(CH2)n1−O−(CH2)n2−O−(ここ
でn1は上記の意味を有し、n2は1〜3の整数を表
わす)の基 を表わすもの; R′が式
【式】(ここでR′1及びR′2は1〜3
個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)の基
を表わすもの があげられる。 さらに、実施例に記載の化合物の中でも、特に
下記の化合物、 エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メトキシエ
トキシ)メチル〕オキシム〕並びにこの化合物の
無機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩 があげられる。 また、本発明の主題は、前記のような式()
の化合物の製造法にあり、この方法は次式() のエリトロマイシンを場合により塩基の存在下に
次式() H2N−O−A−R …() (ここでA及びRは前記の通りである) の化合物又はこの化合物の強酸の塩で処理して、
Raが水素原子を表わす式()の化合物に相当
する式(1)の化合物を得るか、或いは 次式() のエリトロマイシン9−オキシムの、異性体形態
の一方又は他方又はその混合物形態にあるものに
場合により塩基の存在下に次式() Hal−A−R …() (ここでA及びRは前記の通りであり、Halは
ハロゲン原子を表わす) の化合物で処理して、Raが水素原子を表わす式
()の化合物に相当する式(1)の化合物を
得、場合によつてはこの式(1)の化合物を、 (i) Rがハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換
されたアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若
しくはアルキニルチオ基を表わす場合には、式
を表わすもの があげられる。 さらに、実施例に記載の化合物の中でも、特に
下記の化合物、 エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メトキシエ
トキシ)メチル〕オキシム〕並びにこの化合物の
無機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩 があげられる。 また、本発明の主題は、前記のような式()
の化合物の製造法にあり、この方法は次式() のエリトロマイシンを場合により塩基の存在下に
次式() H2N−O−A−R …() (ここでA及びRは前記の通りである) の化合物又はこの化合物の強酸の塩で処理して、
Raが水素原子を表わす式()の化合物に相当
する式(1)の化合物を得るか、或いは 次式() のエリトロマイシン9−オキシムの、異性体形態
の一方又は他方又はその混合物形態にあるものに
場合により塩基の存在下に次式() Hal−A−R …() (ここでA及びRは前記の通りであり、Halは
ハロゲン原子を表わす) の化合物で処理して、Raが水素原子を表わす式
()の化合物に相当する式(1)の化合物を
得、場合によつてはこの式(1)の化合物を、 (i) Rがハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換
されたアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキ
ニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若
しくはアルキニルチオ基を表わす場合には、式
【式】
(ここでR′1及びR′2は同一又は異なつていて
よく、水素原子又は1〜6個の炭素原子を含有
する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を表わすか、
或いは窒素原子と共に、他のヘテロ原子を含有
していてもよく且つ置換されていてもよい複素
環を形成する)の試剤で処理して、Raが水素
原子を表わし、Rが式
よく、水素原子又は1〜6個の炭素原子を含有
する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を表わすか、
或いは窒素原子と共に、他のヘテロ原子を含有
していてもよく且つ置換されていてもよい複素
環を形成する)の試剤で処理して、Raが水素
原子を表わし、Rが式
【式】
(この基は上で定義した通りである)の基、
又は式
又は式
【式】
(この基は上で定義した通りである)の基で
置換されたアルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチ
オ若しくはアルキニルチオ基を表わす式()
の化合物に相当する式(2)の対応化合物を
得るか、或いは (ii) Rが置換されていてもよい1,2−エポキシ
エチル基を表わす場合には、前記のような求核
的試剤で処理して、Raが水素原子を表わし、
Rがエポキシ開環により生ずる基を表わす式
()の化合物に相当する式(3)の対応化
合物を得、場合によつては、Raが水素原子を
表わす式()の化合物をエステル化してRa
がアシル基を表わす式()の化合物を得、所
望ならば式()の化合物を塩形成することを
特徴とするものである。 上記の製造法の好ましい実施方法において
は、式()の化合物は塩、特にハロゲン化水
素酸塩、好ましくは塩酸塩又は臭化水素酸塩の
形で用いられる。 そして、この反応は、好ましくは緩衝された
媒体中で、例えば過剰の有機アミノ塩基(例え
ばトリエチルアミン)又は有機酸とこの酸のア
ルカリ塩との混合物(例えば酢酸と酢酸ナトリ
ウムとの混合物)の存在下に行なわれる。 また、この反応は、例えば、炭酸ナトリウム
又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、炭酸カルシウム又はバリウムの存在下で行
なうことができる。 好ましくは、この反応は、アルコール溶媒、
例えばメタノール又はエタノール中で、そして
好ましくは無水媒体中で行なわれる。 式()の化合物と式()の化合物との反
応は、好ましくはトリエチルアミンのような塩
基の存在下に或いは炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸カ
ルシウム又はバリウムの存在下に行なわれる。 水素化ナトリウムのような水素化物も用いる
ことができる。 好ましくは、この反応は、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘ
キサメチルホスホロトリアミドのような極性溶
媒中で行なわれる。しかしながら、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うなエーテルも用いることができる。 上記の二つの場合において、反応は周囲温度か
ら溶媒の還流温度までの間の温度で行なうことが
できる。また、反応は、完全な転化を得るように
数時間、そして数日間も持続できる。 場合により行なう塩形成又はエステル化は、通
常の方法によつて行なわれる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、式()の
化合物が式()の化合物の塩酸塩又は臭化水素
酸塩で処理され、そしてこの処理が有機アミノ塩
基又はアルカリ土金属炭酸塩の存在下で行なわれ
ることを特徴とする式()の化合物の製造法並
びに式()の化合物が式()の化合物により
炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウ
ム又はカリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム
及び水素化ナトリウムよりなる群から選ばれる塩
基の存在下に処理されることを特徴とする製造法
にある。 一般式()の化合物は、ぶどう球菌属、連鎖
球菌属及び肺炎球菌のようなグラム陽性菌に対す
る非常に良好な抗生物質活性を持つている。 これらの性質は、この製薬上許容できる化合物
を、感受性微生物によつて引起される病気の治療
に、特にぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚
ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、敗血性又は
化膿性潰瘍、〓、炭疽、結合織炎、丹毒、急性イ
ンフルエンザ初期又は後期ぶどう球菌性感染症、
気管支肺炎、肺化膿のようなぶどう球菌性感染
症;急性アンギナ、耳炎、内耳洞炎、猩紅熱のよ
うな連鎖球菌性感染症;肺炎、気管支炎ブルセラ
症のような肺炎球菌感染症;ジフテリア及び淋菌
感染症の治療に薬剤として使用するのを好適なら
しめるものである。また、本発明の化合物は、イ
ンフルエンザ菌、百日咳菌、リケツチヤ菌及びミ
コプラズマ・ニユーモニアエのような微生物によ
る感染症に対して活性である。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質としての、前記の式()の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加
塩にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に
抗生物質としての、前記の好ましい式()の化
合物及びそれらの塩(共に製薬上許容できる)に
ある。 前記の化合物の中でも、下記の化合物が好まし
い薬剤をなす。 エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メトキシエ
トキシ)メチル〕オキシム〕並びにこの化合物の
無機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩。 したがつて、本発明は、活性成分として前記の
薬剤の少なくとも1種を含有する製薬組成物まで
及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は
非経口的投与で或いは皮膚や粘膜への局部適用に
より局所的に投与することができる。 好ましい投与は経口的投与である。 これらは固体又は液体であつてよく、人の薬剤
に通常使用される製薬形態、例えば、無味の又は
糖衣圧縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、
注射用調合剤、軟膏、クリーム及びゲルのような
形態で提供できる。これらは通常の方法で製造さ
れる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常用
いられる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、
ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクラ、動
物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、
グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び(又は)保存剤と混合することができる。 また、これらの組成物は、適当なビヒクル、例
えば無菌で発熱性でない水に即座に溶解するよう
に意図した粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療するべき病気、患者、投与経路
及び被検化合物によつて変るであろう。例えば、
薬用量は、例1又は5に記載の化合物については
男性の場合に経口投与で0.250g〜4gの間であ
つてよい。 本発明の主題をなす化合物は、インビトロン
で、エリトロマイシンに似た特性を示す。 しかし、インビボでは、本発明の化合物は、次
のような二つの非常に有益な利点、即ち、一方で
は実験的に感染させた動物の保護がエリトロマイ
シン又はエリトロマイシンプロピオネートよりも
少ない薬用量でも達成されること、そして他方で
は薬理動力学的研究の結果がエリトロマイシンと
比較して明らかな優秀性を示すことという利点を
与える。 式()の化合物は、例えば、Angew.
Chem.68,1956,No.8,p.303に記載の一般的方
法に従つて製造することができる。 式()のエリトロマイシンオキシムは、英国
特許第1000504号に記載されている。 式()の化合物は、知られているか又は知ら
れた方法によつて製造することができる。 本発明を例示する下記の実施例以外に、好まし
い化合物として、置換基R及びAが下記の意味を
有するものをあげることができる。
置換されたアルコキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチ
オ若しくはアルキニルチオ基を表わす式()
の化合物に相当する式(2)の対応化合物を
得るか、或いは (ii) Rが置換されていてもよい1,2−エポキシ
エチル基を表わす場合には、前記のような求核
的試剤で処理して、Raが水素原子を表わし、
Rがエポキシ開環により生ずる基を表わす式
()の化合物に相当する式(3)の対応化
合物を得、場合によつては、Raが水素原子を
表わす式()の化合物をエステル化してRa
がアシル基を表わす式()の化合物を得、所
望ならば式()の化合物を塩形成することを
特徴とするものである。 上記の製造法の好ましい実施方法において
は、式()の化合物は塩、特にハロゲン化水
素酸塩、好ましくは塩酸塩又は臭化水素酸塩の
形で用いられる。 そして、この反応は、好ましくは緩衝された
媒体中で、例えば過剰の有機アミノ塩基(例え
ばトリエチルアミン)又は有機酸とこの酸のア
ルカリ塩との混合物(例えば酢酸と酢酸ナトリ
ウムとの混合物)の存在下に行なわれる。 また、この反応は、例えば、炭酸ナトリウム
又はカリウム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、炭酸カルシウム又はバリウムの存在下で行
なうことができる。 好ましくは、この反応は、アルコール溶媒、
例えばメタノール又はエタノール中で、そして
好ましくは無水媒体中で行なわれる。 式()の化合物と式()の化合物との反
応は、好ましくはトリエチルアミンのような塩
基の存在下に或いは炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸カ
ルシウム又はバリウムの存在下に行なわれる。 水素化ナトリウムのような水素化物も用いる
ことができる。 好ましくは、この反応は、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はヘ
キサメチルホスホロトリアミドのような極性溶
媒中で行なわれる。しかしながら、エチルエー
テル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うなエーテルも用いることができる。 上記の二つの場合において、反応は周囲温度か
ら溶媒の還流温度までの間の温度で行なうことが
できる。また、反応は、完全な転化を得るように
数時間、そして数日間も持続できる。 場合により行なう塩形成又はエステル化は、通
常の方法によつて行なわれる。 さらに詳しくは、本発明の主題は、式()の
化合物が式()の化合物の塩酸塩又は臭化水素
酸塩で処理され、そしてこの処理が有機アミノ塩
基又はアルカリ土金属炭酸塩の存在下で行なわれ
ることを特徴とする式()の化合物の製造法並
びに式()の化合物が式()の化合物により
炭酸ナトリウム又はカリウム、酸性炭酸ナトリウ
ム又はカリウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウム
及び水素化ナトリウムよりなる群から選ばれる塩
基の存在下に処理されることを特徴とする製造法
にある。 一般式()の化合物は、ぶどう球菌属、連鎖
球菌属及び肺炎球菌のようなグラム陽性菌に対す
る非常に良好な抗生物質活性を持つている。 これらの性質は、この製薬上許容できる化合物
を、感受性微生物によつて引起される病気の治療
に、特にぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚
ぶどう球菌性感染症、化膿性皮膚炎、敗血性又は
化膿性潰瘍、〓、炭疽、結合織炎、丹毒、急性イ
ンフルエンザ初期又は後期ぶどう球菌性感染症、
気管支肺炎、肺化膿のようなぶどう球菌性感染
症;急性アンギナ、耳炎、内耳洞炎、猩紅熱のよ
うな連鎖球菌性感染症;肺炎、気管支炎ブルセラ
症のような肺炎球菌感染症;ジフテリア及び淋菌
感染症の治療に薬剤として使用するのを好適なら
しめるものである。また、本発明の化合物は、イ
ンフルエンザ菌、百日咳菌、リケツチヤ菌及びミ
コプラズマ・ニユーモニアエのような微生物によ
る感染症に対して活性である。 したがつて、本発明の主題は、薬剤、特に抗生
物質としての、前記の式()の化合物並びにそ
れらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加
塩にある。 さらに詳しくは、本発明の主題は、薬剤、特に
抗生物質としての、前記の好ましい式()の化
合物及びそれらの塩(共に製薬上許容できる)に
ある。 前記の化合物の中でも、下記の化合物が好まし
い薬剤をなす。 エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メトキシエ
トキシ)メチル〕オキシム〕並びにこの化合物の
無機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕並びにこの化合物の無
機又は有機酸との付加塩。 したがつて、本発明は、活性成分として前記の
薬剤の少なくとも1種を含有する製薬組成物まで
及ぶ。 これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は
非経口的投与で或いは皮膚や粘膜への局部適用に
より局所的に投与することができる。 好ましい投与は経口的投与である。 これらは固体又は液体であつてよく、人の薬剤
に通常使用される製薬形態、例えば、無味の又は
糖衣圧縮錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、
注射用調合剤、軟膏、クリーム及びゲルのような
形態で提供できる。これらは通常の方法で製造さ
れる。活性成分は、これらの製薬組成物に通常用
いられる補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、
ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクラ、動
物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、
グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化剤及
び(又は)保存剤と混合することができる。 また、これらの組成物は、適当なビヒクル、例
えば無菌で発熱性でない水に即座に溶解するよう
に意図した粉末の形態で提供できる。 投与量は、治療するべき病気、患者、投与経路
及び被検化合物によつて変るであろう。例えば、
薬用量は、例1又は5に記載の化合物については
男性の場合に経口投与で0.250g〜4gの間であ
つてよい。 本発明の主題をなす化合物は、インビトロン
で、エリトロマイシンに似た特性を示す。 しかし、インビボでは、本発明の化合物は、次
のような二つの非常に有益な利点、即ち、一方で
は実験的に感染させた動物の保護がエリトロマイ
シン又はエリトロマイシンプロピオネートよりも
少ない薬用量でも達成されること、そして他方で
は薬理動力学的研究の結果がエリトロマイシンと
比較して明らかな優秀性を示すことという利点を
与える。 式()の化合物は、例えば、Angew.
Chem.68,1956,No.8,p.303に記載の一般的方
法に従つて製造することができる。 式()のエリトロマイシンオキシムは、英国
特許第1000504号に記載されている。 式()の化合物は、知られているか又は知ら
れた方法によつて製造することができる。 本発明を例示する下記の実施例以外に、好まし
い化合物として、置換基R及びAが下記の意味を
有するものをあげることができる。
【表】
エリトロマイシンAから誘導され、そして本発
明の主題をなす化合物以外に、エリトロマイシン
B及びCの対応誘導体も製造できることは明らか
である。エリトロマイシンBから誘導される化合
物の場合には、12位置のヒドロキシル基は水素で
置き換えられ、そしてエリトロマイシンCから誘
導される化合物においては3″位置のメトキシ基は
ヒドロキシル基で置き換えられている。 例 1: エリトロマイシン9−〔O−(2−メトキシエト
キシ)メチルオキシム〕 1.87gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のア
セトンに溶解し、0.94gの重炭酸ナトリウムと0.3
c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキシ〕メチルを加
え、次いで全体を不活性雰囲気下に16時間還流さ
せ、もう一度0.3c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキ
シ〕メチルを加える。不溶物を分離し、液をそ
の容積の1/3まで濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液
を加え、全体をエチルエーテルで抽出し、抽出物
を乾燥し、濃縮する。その残留物をシリカでクロ
マトグラフイーする。ベンゼン/トリエチルアミ
ン混合物(15:1)で溶離を行ない、1.29gの所
期化合物を得る。 〔α〕D=−77.5゜±2゜(濃度:0.45%クロロ
ホルム)。Rf=0.2(ベンゼン/トリエチルアミ
ン、9:1、担体=シリカ)。 分析:C41H76N2O15=837 計算:C%58.8 H%9.16 N%3.35 実測: 59 9.20 3.30 例 2: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(4−クロル
フエノキシ)エチル〕オキシム〕 11.4gの(p−クロルフエノキシ)−2−エトキ
シアミンを230c.c.の無水メタノールに溶解し、
18.5c.c.の3.25N塩酸メタノールを加え、全体を周
囲温度で30分間かきまぜる。21gのエリトロマイ
シン、11gの炭酸バリウム及び35c.c.のメタノール
を加え、全体を周囲温度で18時間かきまぜる。不
溶物を過し、液を75c.c.の濃アンモニアを含有
する750c.c.の水に注加し、全体をクロロホルムで
抽出し、10%まで希釈したアンモニア溶液で洗
い、乾燥し、濃縮し、35gの樹脂状物を得る。 シリカでクロマトグラフイーし、クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離す
ることによつて1.925gの所期化合物と2.03gの純
粋でない化合物を得、後者をシリカでクロマトグ
ラフイーし、ベンゼン/トリエチルアミン混合物
(15:1)を用いて精製する。1.42gの所期化合物
を得る。 〔α〕D=79.5゜±2.5゜(c=1%、エタノー
ル)。 例 3: エリトロマイシン9−〔O−(2−エトキシエチ
ル)オキシム〕 3.7gのエリトロマイシンを25c.c.の乾燥メタノー
ルに溶解し、1.4c.c.のトリエチルアミンを加え、
次いで2.8gのO−(2−エトキシエチル)ヒドロ
キシルアミン塩酸塩を加える。この混合物を周囲
温度で不活性雰囲気下に96時間かきまぜ、次いで
希アンモニア水(12c.c.の28%濃アンモニア水を50
c.c.の水に溶解)中に注ぎ、氷冷水で冷却する。得
られた沈殿を水洗し、塩化メチレンで溶解する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固し、3.83gの粗生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフイーして精製し、ベンゼ
ン/トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離し
て1.9gの所期生成物を単離する。 〔α〕D=−73゜±3゜(c=0.6%CHCl3)。 例 4: エリトロマイシン9−〔O−(2−エトキシエト
キシメチル)オキシム〕 1.89gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のア
セトンに溶解し、1gの重炭酸ナトリウムを加
え、0.36c.c.の1−(クロルメトキシ)−2−エトキ
シエタンを加え、次いでこれを周囲温度で24時
間、還流下に75時間かきまぜ、0.2c.c.、次いで
0.15c.c.の1−(クロルメトキシ)−2−エトキシエ
タンを加える。不溶物を別し、液を100c.c.の
水に注加し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、2.5gの粗生成物を得る。こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、ベンゼン/
トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離し、
1.72gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−79゜±2゜(c=0.7%エタノー
ル)。 例 5: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 5.6gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.のアセ
トンに溶解し、6.3gの重炭酸ナトリウムと1.65g
のジメチルアミノクロルエタン塩酸塩を加え、全
体を4時間還流させ、半日間で3.3gのジメチルア
ミノクロルエタン塩酸塩を4回に分けて加える。
不溶物を別し、液を濃縮する。これは結晶化
して4.5gの生成物を与える。母液を100c.c.の水に
注加し、全体をエチルエーテルで抽出する。エー
テル相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固する。残留物と上で得た結晶生成物
をシリカでクロマトグラフイーする。クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(100:15)で溶離
し、4.38gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−99.5゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 例 6: エリトロマイシン9−〔O−(2−メトキシエト
キシ)メチルオキシム〕 99.6gのエリトロマイシンオキシムを1000c.c.の
乾燥アセトンに溶解する。56gの乾燥重炭酸ナト
リウムと15.2c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキシ〕
メチルを加えた後、全体を窒素雰囲気下にかきま
ぜながら15時間還流させる。次いで7.6c.c.の塩化
〔(メトキシ)エトキシ〕メチルを加え、全体を再
び還流させる。最後に5c.c.の同一物質を加えてか
ら15時間還流させる。 次いで混合物を冷却し、不溶物を別し、アセ
トンで洗う。 アセトン液を蒸発させ、油状物を得、これを
500c.c.の重炭酸ナトリウム濃溶液中ですり砕く。 得られた無定形生成物を過し、水洗し、乾燥
器で乾燥する。この製造を3回繰り返す。合計で
335.6gの粗生成物を得、即ち定量的収率である。 335.6gの物質を1.5の純アセトンに溶解す
る。15gの活性炭と15gのけいそう土を加える。 全体を数分間かきまぜ、次いで過し、約300
c.c.のアセトンですすぎ洗いする。同じ処理を3g
の活性炭と15gのけいそう土を用いて繰り返す。 過した後、透明溶液を得る。これを300c.c.の
アセトンですすぎ洗いする。液を真空下に約
1.5まで濃縮する。 加熱しながら800c.c.の蒸留水を加え、次いで結
晶化を開始させる。結晶の塊りが生ずるまで結晶
化を20〜25℃で起させ、それから全体を0〜+5
℃に冷却する。 結晶を過し、次いで40%の冷水を含有するア
セトンで洗う。 第一収量134.5g、第二収量75.9g、そして最後
に第三収量15.3g、即ち全体で225.7gの収量を得
る。 上記生成物の215gを645c.c.のアセトンに溶解し
て再結晶する。 5g以上のけいそう土を加える。 全体を数分間かきまぜ、次いで過する。透明
でわずかに着色した溶液を得る。525c.c.の蒸留水
を徐々に加える。種結晶を加え、そしてかきまぜ
ながら結晶化を開始させる。結晶化を20〜25℃に
行なわしめる。2時間後に結晶塊が生じる。これ
を0〜5℃に冷却し、そのまま一夜放置する。 結晶を過し、40%の水を含有する100c.c.のア
セトンですすぎ洗う。これを40℃で真空乾燥す
る。 170gの生成物を得る。 第二収量の16g、次いで第三収量の9.5gが母液
で結晶化する。 全体で195.5gの純生成物を得る。 例 7: エリトロマイシン9−〔O−(フエニルメトキ
シ)メチルオキシム〕 1.9gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のアセ
トンの溶解し、1.2gの重炭酸ナトリウムと0.53c.c.
のクロルメチルベンジルエーテルを加える。まず
全体を窒素雰囲気下に周囲温度で1時間かきまぜ
る。この懸濁液をアセトン中で60℃に25時間還流
させる。0.25のろクロルメチルベンジルエーテル
を加え、41時間30分後に同一量を再び加え、反応
を45時間後に止める。 不溶物を別し、アセトンで洗う。これを100
c.c.の水に注加し、乳状溶液を得る。これを200c.c.
のエチルエーテルで3回抽出する。エーテル相を
塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、次いで乾燥し減
圧下に蒸発乾固し、3.4gの樹脂状物を得、これを
次のように精製する。 これをベンゼンとトリエチルアミンを含む溶離
液(9:1)を用いてシリカでクロマトグラフイ
ーする。1.2gの精製された生成物を単離する。こ
の生成物を20c.c.のアセトンに溶解し、次いで全体
を2c.c.の容積まで濃縮する。これを冷却しながら
60c.c.の石油エーテル(BP=64〜75℃)で溶解す
る。生成物が結晶化するので、これを過し、石
油エーテルで洗う。0.715gの生成物を得る。 この生成物を約100c.c.のアセトンに再溶解し、
活性炭と共に約50℃で10分間かきまぜる。全体を
加熱しながら過する。 アセトン溶液を2c.c.に濃縮し、次いで100c.c.の
石油エーテル(BP=64〜75℃)で溶解する。生
成物を再び結晶化させる。結晶を過し、石油エ
ーテルで洗い、60℃で真空乾燥する。 0.585gの純生成物を得る。 〔α〕D=−74.5゜±3゜(c=0.25%エタノー
ル)。 分析:C45H76N2O14=869.1 計算:C%62.19 H%8.81 N%3.22 実測: 62.1 8.8 3.1 例 8: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 11.2gのエリトロマイシンオキシムを160c.c.のア
セトンに溶解し、次いで3.6gの炭酸ナトリウムを
導入し、次いで3.24gのジメチルアミノクロルエ
タン塩酸塩を加える。全体を93時間還流下にかき
まぜる。冷却後、不溶物を別し、アセトンで洗
う。アセトンの一部を減圧下に150c.c.の容積まで
蒸発させる。生成物が結晶化する。これを+5℃
に放置し、次いで結晶を過し、洗う。2.45gの
結晶(画分A)を得る。不溶物を200c.c.のアセト
ンで溶解し、半時間かきまぜる。これを過し、
アセトンの2/3を蒸発させる。同一生成物が結晶
化する。0.864gの生成物(画分B)を得る。この
操作を数回繰り返し、そして画分C=3.37gを得
る。不溶物を約200c.c.のアセトンで再び溶解し、
次いで50℃にかきまぜながら半時間加熱する。こ
れを熱過し、アセトンの2/3を蒸発させ、残部
を冷却する。結晶を過し、冷アセトンで洗い、
次いで乾燥する。画分D=2.64gを得る。画分A
の母液から出発してさらに0.661gの生成物、即ち
全部で9.989gの結晶を回収する。 この生成物は次のように再結晶する。 この9.989gを1gの活性炭の存在下に約800c.c.の
アセトンに溶解する。全体を50℃に15分間かきま
ぜ、過する。透明で無色の溶液を得る。これを
約250c.c.まで濃縮する。生成物が結晶化する。こ
れを冷却し、結晶を過し、洗い、乾燥し、第一
収量の8.27g、次いで第二収量の0.714gの所期生
成物を得る。 〔α〕D=−86゜±2゜(1%クロロホルム)。 この生成物は例5の生成物と同一である。 例 9: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 アルゴン雰囲気下に40c.c.のヘキサメチルホスホ
ロトリアミド/エチルエーテル混合物(3:1)
と2.247gのエリトロマイシンオキシムを導入し、
次いで0.159gの水素化ナトリウムの50%油中懸濁
液を数回に分けて導入する。全体を15分間かきま
ぜ、次いで21c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミ
ド、0.518gの塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩及
び0.173gの水素化ナトリウムの溶液を一滴づつ導
入し、全体を20分間かきまぜる。反応を4時間後
に停止する。全体を60gの酢酸アンモニウムを飽
和させた30c.c.の水に注加し、エーテルで抽出し、
水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を水で
希釈し、トルエンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸
発させ、最少量のペンタンで溶解し、上で得た若
干の生成物で開始し、周囲温度で3時間かきま
ぜ、分離し、60℃で乾燥する。0.21gの所期生成
物を得る。MP=233℃。母液は処理しなかつた。
この生成物は、例5及び8で得た生成物と同一で
ある。 例 10: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 例9に記載の実施方法において、ヘキサメチル
ホスホロトリアミド/エーテル混合物をジメチル
ホルムアミドで代える。0.75gのエリトロマイシ
ンオキシムを3.5c.c.のジメチルホルムアミドに入
れる。53mgの水素化ナトリウムの50%懸濁液を加
える。全体を15分間かきまぜ、0.158gの塩化ジメ
チルアミノエチル塩酸塩と53mgの50%水素化ナト
リウムを加える。4時間後に周囲温度で29mgの塩
化ジメチルアミノエチル塩酸塩と11mgの50%水素
化ナトリウムを加える。全体を一夜かきまぜ、炭
酸ガスを飽和させ、35c.c.の水に注加し、分離し、
洗い、クロロホルムで溶解し、乾燥し、蒸発させ
る。残留物を2c.c.のペンタンから結晶化する。
0.428gの所期生成物を得る。母液を処理した後、
二次収量として210mgの生成物を得る。これは例
5,8及び9で得た生成物と同一である。 例 11: エリトロマイシン9−〔O−〔(4−クロルフエ
ノキシ)メチル〕オキシム〕 2.247gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のエ
チルエーテルに導入し、0.159gの水素化ナトリウ
ムの50%油中懸濁液を数回に分けて加える。全体
を15分間以上かきまぜ、次いで6c.c.のヘキサメチ
ルホスホロトリアミドを加える。次いで0.45c.c.の
p−クロルアニソール塩化物を含む6c.c.のエーテ
ル溶液を15分間にわたり一滴づつ導入する。反応
を40分間で終らせる。全体を60gの酢酸アンモニ
ウムを飽和させた30c.c.の水に注加し、15c.c.のエー
テルで3回抽出し、水洗する。沈殿が現われる。
これを酢酸エチルにより完全に溶解するまで処理
し、デカンテーシヨンし、水洗し、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、そ
の残留物をペンタンで溶解し、周囲温度で16時間
かきまぜる。分離し、ペンタンで洗い、乾燥し、
1.99gの所期生成物を得る。この生成物を次のよ
うに精製する。 1.89gの生成物を40c.c.のベンゼン中で3.8gの活
性けい酸マグネシウムと共に1時間かきまぜ、分
離し、5c.c.のベンゼンで洗い、蒸発乾固させる。
この操作を繰り返す。生成物を5c.c.のペンタンで
溶解し、周囲温度で一夜かきまぜる。これを分離
し、0.5c.c.のペンタンで洗い、乾燥し、0.903gの
所期生成物を得る。MP=90℃。 〔α〕D=−64.5゜±2.5゜(c=0.5%エタノー
ル)。 NMR:CDCl3,ppm 2.27
明の主題をなす化合物以外に、エリトロマイシン
B及びCの対応誘導体も製造できることは明らか
である。エリトロマイシンBから誘導される化合
物の場合には、12位置のヒドロキシル基は水素で
置き換えられ、そしてエリトロマイシンCから誘
導される化合物においては3″位置のメトキシ基は
ヒドロキシル基で置き換えられている。 例 1: エリトロマイシン9−〔O−(2−メトキシエト
キシ)メチルオキシム〕 1.87gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のア
セトンに溶解し、0.94gの重炭酸ナトリウムと0.3
c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキシ〕メチルを加
え、次いで全体を不活性雰囲気下に16時間還流さ
せ、もう一度0.3c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキ
シ〕メチルを加える。不溶物を分離し、液をそ
の容積の1/3まで濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液
を加え、全体をエチルエーテルで抽出し、抽出物
を乾燥し、濃縮する。その残留物をシリカでクロ
マトグラフイーする。ベンゼン/トリエチルアミ
ン混合物(15:1)で溶離を行ない、1.29gの所
期化合物を得る。 〔α〕D=−77.5゜±2゜(濃度:0.45%クロロ
ホルム)。Rf=0.2(ベンゼン/トリエチルアミ
ン、9:1、担体=シリカ)。 分析:C41H76N2O15=837 計算:C%58.8 H%9.16 N%3.35 実測: 59 9.20 3.30 例 2: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(4−クロル
フエノキシ)エチル〕オキシム〕 11.4gの(p−クロルフエノキシ)−2−エトキ
シアミンを230c.c.の無水メタノールに溶解し、
18.5c.c.の3.25N塩酸メタノールを加え、全体を周
囲温度で30分間かきまぜる。21gのエリトロマイ
シン、11gの炭酸バリウム及び35c.c.のメタノール
を加え、全体を周囲温度で18時間かきまぜる。不
溶物を過し、液を75c.c.の濃アンモニアを含有
する750c.c.の水に注加し、全体をクロロホルムで
抽出し、10%まで希釈したアンモニア溶液で洗
い、乾燥し、濃縮し、35gの樹脂状物を得る。 シリカでクロマトグラフイーし、クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離す
ることによつて1.925gの所期化合物と2.03gの純
粋でない化合物を得、後者をシリカでクロマトグ
ラフイーし、ベンゼン/トリエチルアミン混合物
(15:1)を用いて精製する。1.42gの所期化合物
を得る。 〔α〕D=79.5゜±2.5゜(c=1%、エタノー
ル)。 例 3: エリトロマイシン9−〔O−(2−エトキシエチ
ル)オキシム〕 3.7gのエリトロマイシンを25c.c.の乾燥メタノー
ルに溶解し、1.4c.c.のトリエチルアミンを加え、
次いで2.8gのO−(2−エトキシエチル)ヒドロ
キシルアミン塩酸塩を加える。この混合物を周囲
温度で不活性雰囲気下に96時間かきまぜ、次いで
希アンモニア水(12c.c.の28%濃アンモニア水を50
c.c.の水に溶解)中に注ぎ、氷冷水で冷却する。得
られた沈殿を水洗し、塩化メチレンで溶解する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固し、3.83gの粗生成物を得、これを
シリカでクロマトグラフイーして精製し、ベンゼ
ン/トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離し
て1.9gの所期生成物を単離する。 〔α〕D=−73゜±3゜(c=0.6%CHCl3)。 例 4: エリトロマイシン9−〔O−(2−エトキシエト
キシメチル)オキシム〕 1.89gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のア
セトンに溶解し、1gの重炭酸ナトリウムを加
え、0.36c.c.の1−(クロルメトキシ)−2−エトキ
シエタンを加え、次いでこれを周囲温度で24時
間、還流下に75時間かきまぜ、0.2c.c.、次いで
0.15c.c.の1−(クロルメトキシ)−2−エトキシエ
タンを加える。不溶物を別し、液を100c.c.の
水に注加し、エチルエーテルで抽出し、乾燥し、
減圧下に濃縮乾固し、2.5gの粗生成物を得る。こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、ベンゼン/
トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離し、
1.72gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−79゜±2゜(c=0.7%エタノー
ル)。 例 5: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 5.6gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.のアセ
トンに溶解し、6.3gの重炭酸ナトリウムと1.65g
のジメチルアミノクロルエタン塩酸塩を加え、全
体を4時間還流させ、半日間で3.3gのジメチルア
ミノクロルエタン塩酸塩を4回に分けて加える。
不溶物を別し、液を濃縮する。これは結晶化
して4.5gの生成物を与える。母液を100c.c.の水に
注加し、全体をエチルエーテルで抽出する。エー
テル相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固する。残留物と上で得た結晶生成物
をシリカでクロマトグラフイーする。クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(100:15)で溶離
し、4.38gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−99.5゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 例 6: エリトロマイシン9−〔O−(2−メトキシエト
キシ)メチルオキシム〕 99.6gのエリトロマイシンオキシムを1000c.c.の
乾燥アセトンに溶解する。56gの乾燥重炭酸ナト
リウムと15.2c.c.の塩化〔(メトキシ)エトキシ〕
メチルを加えた後、全体を窒素雰囲気下にかきま
ぜながら15時間還流させる。次いで7.6c.c.の塩化
〔(メトキシ)エトキシ〕メチルを加え、全体を再
び還流させる。最後に5c.c.の同一物質を加えてか
ら15時間還流させる。 次いで混合物を冷却し、不溶物を別し、アセ
トンで洗う。 アセトン液を蒸発させ、油状物を得、これを
500c.c.の重炭酸ナトリウム濃溶液中ですり砕く。 得られた無定形生成物を過し、水洗し、乾燥
器で乾燥する。この製造を3回繰り返す。合計で
335.6gの粗生成物を得、即ち定量的収率である。 335.6gの物質を1.5の純アセトンに溶解す
る。15gの活性炭と15gのけいそう土を加える。 全体を数分間かきまぜ、次いで過し、約300
c.c.のアセトンですすぎ洗いする。同じ処理を3g
の活性炭と15gのけいそう土を用いて繰り返す。 過した後、透明溶液を得る。これを300c.c.の
アセトンですすぎ洗いする。液を真空下に約
1.5まで濃縮する。 加熱しながら800c.c.の蒸留水を加え、次いで結
晶化を開始させる。結晶の塊りが生ずるまで結晶
化を20〜25℃で起させ、それから全体を0〜+5
℃に冷却する。 結晶を過し、次いで40%の冷水を含有するア
セトンで洗う。 第一収量134.5g、第二収量75.9g、そして最後
に第三収量15.3g、即ち全体で225.7gの収量を得
る。 上記生成物の215gを645c.c.のアセトンに溶解し
て再結晶する。 5g以上のけいそう土を加える。 全体を数分間かきまぜ、次いで過する。透明
でわずかに着色した溶液を得る。525c.c.の蒸留水
を徐々に加える。種結晶を加え、そしてかきまぜ
ながら結晶化を開始させる。結晶化を20〜25℃に
行なわしめる。2時間後に結晶塊が生じる。これ
を0〜5℃に冷却し、そのまま一夜放置する。 結晶を過し、40%の水を含有する100c.c.のア
セトンですすぎ洗う。これを40℃で真空乾燥す
る。 170gの生成物を得る。 第二収量の16g、次いで第三収量の9.5gが母液
で結晶化する。 全体で195.5gの純生成物を得る。 例 7: エリトロマイシン9−〔O−(フエニルメトキ
シ)メチルオキシム〕 1.9gのエリトロマイシンオキシムを25c.c.のアセ
トンの溶解し、1.2gの重炭酸ナトリウムと0.53c.c.
のクロルメチルベンジルエーテルを加える。まず
全体を窒素雰囲気下に周囲温度で1時間かきまぜ
る。この懸濁液をアセトン中で60℃に25時間還流
させる。0.25のろクロルメチルベンジルエーテル
を加え、41時間30分後に同一量を再び加え、反応
を45時間後に止める。 不溶物を別し、アセトンで洗う。これを100
c.c.の水に注加し、乳状溶液を得る。これを200c.c.
のエチルエーテルで3回抽出する。エーテル相を
塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、次いで乾燥し減
圧下に蒸発乾固し、3.4gの樹脂状物を得、これを
次のように精製する。 これをベンゼンとトリエチルアミンを含む溶離
液(9:1)を用いてシリカでクロマトグラフイ
ーする。1.2gの精製された生成物を単離する。こ
の生成物を20c.c.のアセトンに溶解し、次いで全体
を2c.c.の容積まで濃縮する。これを冷却しながら
60c.c.の石油エーテル(BP=64〜75℃)で溶解す
る。生成物が結晶化するので、これを過し、石
油エーテルで洗う。0.715gの生成物を得る。 この生成物を約100c.c.のアセトンに再溶解し、
活性炭と共に約50℃で10分間かきまぜる。全体を
加熱しながら過する。 アセトン溶液を2c.c.に濃縮し、次いで100c.c.の
石油エーテル(BP=64〜75℃)で溶解する。生
成物を再び結晶化させる。結晶を過し、石油エ
ーテルで洗い、60℃で真空乾燥する。 0.585gの純生成物を得る。 〔α〕D=−74.5゜±3゜(c=0.25%エタノー
ル)。 分析:C45H76N2O14=869.1 計算:C%62.19 H%8.81 N%3.22 実測: 62.1 8.8 3.1 例 8: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 11.2gのエリトロマイシンオキシムを160c.c.のア
セトンに溶解し、次いで3.6gの炭酸ナトリウムを
導入し、次いで3.24gのジメチルアミノクロルエ
タン塩酸塩を加える。全体を93時間還流下にかき
まぜる。冷却後、不溶物を別し、アセトンで洗
う。アセトンの一部を減圧下に150c.c.の容積まで
蒸発させる。生成物が結晶化する。これを+5℃
に放置し、次いで結晶を過し、洗う。2.45gの
結晶(画分A)を得る。不溶物を200c.c.のアセト
ンで溶解し、半時間かきまぜる。これを過し、
アセトンの2/3を蒸発させる。同一生成物が結晶
化する。0.864gの生成物(画分B)を得る。この
操作を数回繰り返し、そして画分C=3.37gを得
る。不溶物を約200c.c.のアセトンで再び溶解し、
次いで50℃にかきまぜながら半時間加熱する。こ
れを熱過し、アセトンの2/3を蒸発させ、残部
を冷却する。結晶を過し、冷アセトンで洗い、
次いで乾燥する。画分D=2.64gを得る。画分A
の母液から出発してさらに0.661gの生成物、即ち
全部で9.989gの結晶を回収する。 この生成物は次のように再結晶する。 この9.989gを1gの活性炭の存在下に約800c.c.の
アセトンに溶解する。全体を50℃に15分間かきま
ぜ、過する。透明で無色の溶液を得る。これを
約250c.c.まで濃縮する。生成物が結晶化する。こ
れを冷却し、結晶を過し、洗い、乾燥し、第一
収量の8.27g、次いで第二収量の0.714gの所期生
成物を得る。 〔α〕D=−86゜±2゜(1%クロロホルム)。 この生成物は例5の生成物と同一である。 例 9: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 アルゴン雰囲気下に40c.c.のヘキサメチルホスホ
ロトリアミド/エチルエーテル混合物(3:1)
と2.247gのエリトロマイシンオキシムを導入し、
次いで0.159gの水素化ナトリウムの50%油中懸濁
液を数回に分けて導入する。全体を15分間かきま
ぜ、次いで21c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミ
ド、0.518gの塩化ジメチルアミノエチル塩酸塩及
び0.173gの水素化ナトリウムの溶液を一滴づつ導
入し、全体を20分間かきまぜる。反応を4時間後
に停止する。全体を60gの酢酸アンモニウムを飽
和させた30c.c.の水に注加し、エーテルで抽出し、
水洗し、乾燥し、蒸発乾固させる。生成物を水で
希釈し、トルエンで抽出し、乾燥し、減圧下に蒸
発させ、最少量のペンタンで溶解し、上で得た若
干の生成物で開始し、周囲温度で3時間かきま
ぜ、分離し、60℃で乾燥する。0.21gの所期生成
物を得る。MP=233℃。母液は処理しなかつた。
この生成物は、例5及び8で得た生成物と同一で
ある。 例 10: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 例9に記載の実施方法において、ヘキサメチル
ホスホロトリアミド/エーテル混合物をジメチル
ホルムアミドで代える。0.75gのエリトロマイシ
ンオキシムを3.5c.c.のジメチルホルムアミドに入
れる。53mgの水素化ナトリウムの50%懸濁液を加
える。全体を15分間かきまぜ、0.158gの塩化ジメ
チルアミノエチル塩酸塩と53mgの50%水素化ナト
リウムを加える。4時間後に周囲温度で29mgの塩
化ジメチルアミノエチル塩酸塩と11mgの50%水素
化ナトリウムを加える。全体を一夜かきまぜ、炭
酸ガスを飽和させ、35c.c.の水に注加し、分離し、
洗い、クロロホルムで溶解し、乾燥し、蒸発させ
る。残留物を2c.c.のペンタンから結晶化する。
0.428gの所期生成物を得る。母液を処理した後、
二次収量として210mgの生成物を得る。これは例
5,8及び9で得た生成物と同一である。 例 11: エリトロマイシン9−〔O−〔(4−クロルフエ
ノキシ)メチル〕オキシム〕 2.247gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のエ
チルエーテルに導入し、0.159gの水素化ナトリウ
ムの50%油中懸濁液を数回に分けて加える。全体
を15分間以上かきまぜ、次いで6c.c.のヘキサメチ
ルホスホロトリアミドを加える。次いで0.45c.c.の
p−クロルアニソール塩化物を含む6c.c.のエーテ
ル溶液を15分間にわたり一滴づつ導入する。反応
を40分間で終らせる。全体を60gの酢酸アンモニ
ウムを飽和させた30c.c.の水に注加し、15c.c.のエー
テルで3回抽出し、水洗する。沈殿が現われる。
これを酢酸エチルにより完全に溶解するまで処理
し、デカンテーシヨンし、水洗し、塩化ナトリウ
ム飽和溶液で洗い、乾燥し、溶媒を蒸発させ、そ
の残留物をペンタンで溶解し、周囲温度で16時間
かきまぜる。分離し、ペンタンで洗い、乾燥し、
1.99gの所期生成物を得る。この生成物を次のよ
うに精製する。 1.89gの生成物を40c.c.のベンゼン中で3.8gの活
性けい酸マグネシウムと共に1時間かきまぜ、分
離し、5c.c.のベンゼンで洗い、蒸発乾固させる。
この操作を繰り返す。生成物を5c.c.のペンタンで
溶解し、周囲温度で一夜かきまぜる。これを分離
し、0.5c.c.のペンタンで洗い、乾燥し、0.903gの
所期生成物を得る。MP=90℃。 〔α〕D=−64.5゜±2.5゜(c=0.5%エタノー
ル)。 NMR:CDCl3,ppm 2.27
【式】
5.65(dd,7hz,−N〓OCH2O)
分 析
計算:C%59.41 H%8.27 N%3.15 Cl%3.98
実測: 59.5 8.4 3.0 4.0
例 12:
エリトロマイシン9−O−(シアノメチル)オ
キシム 80c.c.のアセトンと3gのエリトロマイシンオキ
シムをアルゴン雰囲気下に導入し、0.21gの水素
化ナトリウムの油中懸濁液を数回に分けて加え、
全体を15分間かきまぜ、次いで0.384gのアセトニ
トリルクロリドを1c.c.のアセトンに溶解してなる
溶液を加える。20分後にさらに0.141gの水素化ナ
トリウムを加え、次いで10分間後に0.256gのアセ
トニトリルクロリドを加える。さらに10分間後に
70mgの水素化ナトリウムと0.125gのアセトニトリ
ルクロリドを加える。全体を炭酸ガスで1時間飽
和させ、減圧下に蒸発乾固させ、乾燥する。この
生成物をシリカでクロマトグラフイーし、エーテ
ル/トリエチルアミン混合物(85:15)で溶離す
る。画分を一緒にし、蒸発乾固し、石油エーテル
(BP=65〜75℃)から結晶化する。分離し、洗浄
し、乾燥した後、1.8gの所期生成物を得る。MP
=140℃。 〔α〕D=−74.5゜±2.5゜(c=0.6%CHCl3)。 分 析 計算:C%59.45 H%8.83 N%5.33 実測: 59.2 9.0 5.0 例 13: エリトロマイシン9−〔O−(2−エチルチオエ
チル)オキシム〕 1 90c.c.のメチルエチルケトン、10c.c.の2−クロ
ルエチルエチルスルフイド及び12.9gのよう化
ナトリウムをアルゴン雰囲気下に導入する。こ
の混合物を1時間還流させ、冷却し、生じた塩
化ナトリウムが除去されるまで分離する。液
をシールしたフラスコに保持する。 2 3.75gのエリトロマイシンオキシムを24c.c.の
ヘキサメチルホスホロトリアミド/エーテル溶
液(1:1)にアルゴン雰囲気下に導入する。
エーテルを減圧下に追出し、次いで0.26gの水
素化ナトリウムの油中懸濁液を導入する。15分
間かきまぜ続け、1)で得た50c.c.の溶液を20分
間で加える。 さらに0.6gの水素化ナトリウムを数回に分け
て加える。50分間後にさらに0.5gの水素化ナト
リウムを加える。60分間後に反応混合物を10g
の酸性炭酸ナトリウムを含む3/4まで飽和させ
た240c.c.の塩化ナトリウム水溶液中に注加す
る。全体を周囲温度で10分間かきまぜ、生じた
沈殿を分離し、クロロホルムに可溶ならしめ、
乾燥し、蒸発乾固させ、5gの液状物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーする(溶離剤
はトルエン/トリエチルアミン9:1)。均質
画分を一緒にし、蒸発乾固させる。1.1gの樹脂
状物を得、これを石油エーテル(BP=65〜75
℃)中ですり砕く。これを乾燥し、1.036gの所
期生成物を得る。MP=110℃。 〔α〕D=72.5゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析: 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 S%3.83 実測: 58.8 9.3 3.3 3.7 例 14: エリトロマイシン9−〔O−(2−シアノエチ
ル)オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドと3g
のエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰囲気下
に導入する。溶解した後、0.2gの水素化ナトリウ
ムの油中懸濁液を加え、次いで0.4c.c.の精製した
ブロムプロピオニトリルを加える。45分後にさら
に0.1gの水素化ナトリウムを加え、4滴のブロム
プロピオニトリルを加える。さらに0.7gの水素化
ナトリウムと0.42c.c.のブロムプロピオニトリルを
導入して上記の操作を繰り返す。この混合物を
2.4gの酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.の水
に3/4まで飽和させた塩化ナトリウム溶液上に注
加する。1時間かきまぜた後、沈殿をフイルター
で分離し、塩化ナトリウム飽和水で洗う。これを
200c.c.のクロロホルムで溶解し、1時間かきま
ぜ、次いで不溶物を分離し、クロロホルムで洗
う。液と洗浄液を一緒にし、次いでデカンテー
シヨンする。クロロホルム画分を乾燥し、過
し、減圧下に蒸発乾固する。無定形粉末、即ち
3.26gの粗生成物を得る。この生成物の2gをシリ
カでクロマトグラフイーし、クロロホルム/トリ
エチルアミン混合物(95:5)で溶離する。均質
画分から1.348gの樹脂状物が得られるが、これを
ペンタンで溶解し、16時間かきまぜる。全体を減
圧下に蒸発乾固させ、10c.c.のペンタンで溶解し、
半時間かきまぜ、次いで分離し、洗い、乾燥す
る。0.766gの白色結晶を得る。MP=210℃。 〔α〕D=−77.5゜±1.5゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%59.9 H%8.92 N%5.24 実測: 59.6 9.0 5.5 例 15: エリトロマイシン9−〔O−(3,3−ジメチル
−2−オキソブチル)オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルスルホトリアミドをアルゴ
ン雰囲気下に導入し、3gのエリトロマイシンオ
キシムを数回に分けて加える。得られた溶液に
0.22gの水素化ナトリウムの油中懸濁液を加え
る。全体を10℃に冷却し、0.6c.c.の臭化3,3−
ジメチル−2−オキソブチルを滴下する。反応を
10〜12℃で25分間続ける。全体を3/4まで飽和さ
せ且つ1.6gの酸性炭酸ナトリウムを含有する200
c.c.の塩化ナトリウム水溶液中にゆつくりと注加す
る。全体を3/4まで飽和させた塩化ナトリウム水
溶液で洗う。全体を20分間かきまぜ、生じた沈殿
を分離し、クロロホルムで可溶性とし、有機相を
デカンテーシヨンし、洗い、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固し、3.28gの不純な生成物を得る。この
3.28gの生成物を同じ方法で得た5.1gの生成物を
一緒にし、8.38gの生成物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、トルエン/クロロホルム/トリエチ
ルアミン混合物(6:4:1)で溶離する。物質
画分を一緒にし、減圧下に蒸発乾固させ、その残
留物をペンタンで溶解し、かきまぜ、蒸発乾固さ
せ、3c.c.のペンタン中でかきまぜ、生じた沈殿を
分離し、0.3c.c.のペンタンで洗う。これを一定の
重量となるまで乾燥し、0.67gの白色粉末を得
る。MP=146℃。 〔α〕20 D=−63.5゜±1.5゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%60.97 H%9.28 N%3.31 実測: 60.8 9.3 3.2 例 16: エリトロマイシン9−〔O−(3−エチルチオ−
2−ヒドロキシプロピル)オキシム〕 34c.c.のエーテル/ヘキサメチルホスホロトリア
ミド混合物(1:1)と5gのエリトロマイシン
オキシムを混合する。エーテルを減圧下に追出
し、次いで0.352gの50%油中水素化ナトリウムを
アルゴン雰囲気下に数回に分けて導入し、全体を
15分間かきまぜ、次いで1.25gの塩化3−エチル
チオ−3−ヒドロキシプロピルを加える。15分間
後にさらに0.352gの水素化ナトリウムを加える。
反応が終つたならば(反応の進行は薄層クロマト
グラフイーにより追跡)、反応混合物を3/4まで飽
和し且つ1.7gの酸性炭酸ナトリウムを含有する
400c.c.の塩化ナトリウム水溶液に注加する。沈殿
を分離し、クロロホルムに溶解し、乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。3.6gの樹脂状物を得る、これ
を同一操作で得た3.7gと一緒にし、シリカでクロ
マトグラフイーし、クロロホルム/トリエチルア
ミン混合物(9:1)で溶離する。均質画分を一
緒にし、蒸発乾固させ、2.7gの白色樹脂状物を得
る。これをシリカで再びクロマトグラフイーし、
クロロホルム/メタノール混合物(1:1)で溶
離する。所期生成物を含有する画分を一緒にし、
蒸発乾固し、1.116gの白色樹脂状物を得、これを
20c.c.のペンタンよりかきまぜながら結晶化する。
沈殿を分離し、ペンタンで洗い、一定重量となる
まで乾燥する。0.93gの所期生成物を得る。MP=
142℃。 〔α〕20 D=−76.5゜±2.5゜(c=0.8%
CHCl3)。 分 析 計算:C%58.17 H%9.07N%3.23 S%3.7 実測: 58.0 9.1 3.2 3.6 例 17: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(2−ヒドロ
キシエトキシ)エチル〕オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドと3g
のエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰囲気下
に導入する。全体を25分間かきまぜ、0.212gの50
%油中水素化ナトリウムを数回に分けて加え、15
分間かきまぜた後、0.6gの2−(2−クロルエト
キシ)エタノールを加える。15分間後にさらに
0.212gの水素化ナトリウム、次いで0.6gの2−
(2−クロルエトキシ)エタノールを加える。15
分後にさらに0.212gの水素化ナトリウム、次いで
0.6gの2−(2−クロルエトキシ)エタノールを
加える。この混合物を1時間後に3/4まで飽和さ
せ且つ3gの酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.
の塩化ナトリウム溶液中にゆつくりと注加するこ
とによつて反応を止める。全体を10分間かきま
ぜ、生じた生成物を分離し、クロロホルムに溶解
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固し、3.5gの樹脂状物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする(溶離液はト
ルエン/トリエチルアミン9:1)。所期生成物
を含有する画分、即ち2.9gの樹脂状物をシリカで
再びクロマトグラフイーし(溶離液はクロロホル
ム/トリエチルアミン12.5:7.5)、蒸発させる。
1.8gの所期生成物を得、これを下記の方法で精製
する。1.063gの樹脂状物を5c.c.の塩化ナトリウム
飽和水溶液で連続して3回すり砕き、次いでデカ
ンテーシヨンする。不溶物を分離し、塩化ナトリ
ウムの半飽和溶液で洗い、次いで水洗する。これ
を乾燥し、0.178gの白色粉末を得る。MP=132
℃。 〔α〕20 D=−83.5゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 実測: 59.0 8.9 3.2 例 18: エリトロマイシン9−〔O−〔(4−クロルフエ
ニルチオ)メチル/オキシム〕 80c.c.のエチルエーテルと2.99gのエリトロマイ
シンオキシムをアルゴン雰囲気下に導入する。溶
解した後、かきまぜながら0.212gの50%油中水素
化ナトリウム、次いで8c.c.のヘキサメチルホスホ
ロトリアミド及び0.6c.c.の塩化4−クロルフエニ
ルチオメチルを導入する。65時間後に0.15c.c.の塩
化物を導入し、4時間後にこの混合物を100gの
酢酸アミルを60c.c.の水に溶解してなる溶液中に注
ぐ。エーテルで抽出を行ない、乾燥し、減圧下に
蒸発乾固する。3gの樹脂状物を得る。この3gを
シリカでクロマトグラフイーする(溶離液はトル
エン/トリエチルアミン9:1)。画分を一緒に
し、周囲温度で乾燥する。0.89gの無定形固体を
得、この生成物の0.852gを13c.c.のペンタンと2時
間かきまぜる。分離し、3回ペンタンで洗う。乾
燥した後、0.753gの白色粉末を得る。MP=126
℃。 〔α〕20 D=−32.5゜±1.5゜(c=0.8%
CHCl3)。 分 析 計算:C%58.36 H%8.13 N%3.093
S%3.54 Cl%3.91 実測: 58.6 8.1 3.0
3.7 4.2 例 19: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(1,1−ジ
メチルエトキシ〕−2−オキソエチル〕オキシ
ム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.の乾燥
エーテルに溶解する。その溶液を10℃の浴に入
れ、かきまぜながら0.216gの50%油中水素化ナト
リウムを少量づつ加える。8分後に0.6c.c.のモノ
クロル酢酸t−ブチルを一滴づつ導入し、全体を
周囲温度に戻す。8c.c.の無水ジメチルホルムアミ
ドを加える。2時間後に0.044gの水素化ナトリウ
ムと0.12c.c.のモノクロル酢酸t−ブチルを加え
る。1時間後に炭酸ガスを中性となるまで吹き込
む。この混合物を分離し、濃縮し、その残留物を
160c.c.の塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ入れ
る。全体を1時間かきまぜ、沈殿を分離し、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗い、次いで真空乾燥す
る。3.85gの白色固形物を得る。この生成物の
3.7gをシリカでクロマトグラフイーし、トルエ
ン/トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離す
る。均質な部分を蒸発乾固させ、得られた無定形
残留物をペンタンですり砕き、溶媒を減圧下に追
出す。この1.73gを5.1c.c.のペンタンでペースト状
となし、ペンタンで2回洗う。真空乾燥した後、
1.599gの白色粉末を得る。MP=214℃。 〔α〕20 D=−71.5゜±2゜(c=1%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%59.84 H%9.11 N%3.23 実測: 60.1 9.4 3.1 例 20: エリトロマイシン9−〔O−(エトキシメチル)
オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のヘキ
サメチルホスホロトリアミドに導入する。全体を
2c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドで洗う。
溶解した後、0.22gの50%油中水素化ナトリウム
を3回に分けて加える。次いで激しくかきまぜな
がら0.41c.c.のクロルメチルエチルエーテルを加え
る。全体を2時間反応させる。これを3/4まで飽
和させ且つ2gの重炭酸ナトリウムを含有する250
c.c.の塩化ナトリウム溶液中に注加する。全体を3/
4まで飽和させた20c.c.の塩化ナトリウム溶液で洗
う。これを30分間かきまぜ、放置する。得られた
沈殿を分離し、同一溶液で洗い、クロロホルム溶
液に注加し、デカンテーシヨンし、次いで不溶物
を別する。液を洗い、乾燥し、0.8gの活性炭
で処理し、溶媒を減圧下に除去し、3.01gの黄色
油状物を得る。この生成物をシリカでクロマトグ
ラフイーする(溶離液はトルエン/クロロホル
ム/トリエチルアミン6:4:1)。均質相を一
緒にし、減圧下に蒸発させる。2gの白色樹脂状
物を得、これを3c.c.のイソプロピルエーテル中で
20分間すり砕いて固化させる。生成物を分離し、
洗い、乾燥し、1.54gの白色生成物を得る。MP=
123℃。 〔α〕20 D=−78゜±2.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%59.53 H%9.01 N%3.48 実測: 59.8 9.3 3.3 例 21: エリトロマイシン9−〔O−〔2−クロルエトキ
シ)メチル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰
囲気下に80c.c.の乾燥エーテルに溶解する。フラス
コを10℃の浴に入れ、0.216gの50%油中水素化ナ
トリウムを数回に分けて5分間で導入し、次いで
0.44c.c.の1−クロルエチルクロルメチルエーテル
を加える。全体を周囲温度で5時間30分放置し、
次いで炭酸ガスを吹込む。全体を減圧下に蒸発乾
固させ、石油エーテル(BP=65〜75℃)で溶解
し、半時間かきまぜ、次いで分離し、石油エーテ
ルで洗う。乾燥後、3.54gの粗生成物を得る。こ
の生成物の3.47gを17.5c.c.のアセトンで洗う。懸
濁液を分離し、液を150mgの活性炭と共に半時
間かきまぜ、次いで分離する。液を再び活性炭
で処理し、濃縮乾固する。3.21gの生成物を得、
この生成物の2.93gを10%のエタノールを含有す
る15c.c.の水と共に半時間かきまぜる。この混合物
を分離し、同じ溶媒(1.5:1,1c.c.)で洗う。
乾燥後、2.67gの生成物を得る。MP=約129℃。 〔α〕20 D=−78.5゜±3゜(c=0.5%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%57.04 H%8.74 Cl%4.21 N%3.33 実測: 56.8 8.7 4.3 3.2 例 22: エリトロマイシン9−〔O−〔2−ジメチルアミ
ノエトキシ)メチル〕オキシム〕 8.86gのジメチルアミンを例21で得た3gのエリ
トロマイシン9−〔O−〔(2−クロルエトキシ)
メチル〕オキシム〕と混合し、氷浴で冷却する。
容器を密封し、30〜32℃の浴に入れる。完全に溶
解させた後、その溶液をこの温度で74時間放置す
る。氷浴で冷却した後、容器を開く。ジメチルア
ミンを除去する。その残留物を真空乾燥し、
3.286gの白色固体を得る。この生成物の3.256gを
少量のエーテルを添加した100c.c.の酢酸エチルで
溶解し、6回水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
溶液で3回洗う。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、
次いでその残留物を真空乾燥する。3.1gの生成物
を得る。この生成物の3gを10c.c.のペンタンと共
に2時間かきまぜる。分離し、洗浄し、次いで乾
燥した後、2.79gの生成物を得る。MP=162℃。 〔α〕20 D=−78゜±2゜(1%クロロホルム)。 分 析 計算:C%59.34 H%9.37 N%4.94 実測: 59.3 9.5 4.6 例 23: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−ジエチルア
ミノエトキシ)メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル)オキシムと10c.c.
のジエチルアミンをフラスコに入れ、これを密封
する。これを70℃に48時間もたらし、次いで周囲
温度に戻す。内容物を減圧下に蒸発乾固させる。
3.1gの樹脂状物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフイーする(溶離剤はトルエン/クロロホル
ム/トリエチルアミン6:4:1)。均質画分を
一緒にし、減圧下に蒸発乾固し、1.5gの白色樹脂
状物を得、これを5c.c.のイソプロピルエーテルか
ら結晶化する。一次収量として0.924gの白色粉末
を得る。MP=135℃。母液を濃縮し、放置すると
二次収量として0.22gを与える。MP=122℃。 〔α〕20 D=−74゜±1.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%60.18 H%9.53 N%4.78 実測: 60.4 9.6 4.7 例 24: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−アミノエト
キシ)メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕をア
モトン/ドライアイス混合物で冷却し、アルゴン
雰囲気下に容器の2/3まで入れたアンモニアと縮
合させる。容器を密封し、50℃に20寺間もたら
し、次いでアセトン/ドライアイス浴で冷却して
から開き、アンモニアを逃す。その残留物をクロ
ロホルムで溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させ、
2.3gの白色樹脂状物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし、クロロホルム/トリエチルアミ
ン混合物(9:1)で溶離する。均質画分を一緒
にし、蒸発乾固させ、1.3gの樹脂状物を得、これ
を3c.c.のペンタン中で20分間かきまぜる。全体を
濃縮し、不溶物を分離し、0.3c.c.のペンタンで洗
い、一定重量となるまで乾燥し、0.92gの白色粉
末を得る。MP=195℃。 〔α〕20 D=−73゜±2゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.44 H%9.19 N%5.11 実測: 58.1 9.3 4.9 例 25: エリトロマイシン9−〔O−〔〔2−(メチルアミ
ノ)エトキシ〕メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕を−
70℃に冷却し、気密容器内で13.5gのメチルアミ
ンを縮合させ、温度を周囲温度に上昇させる。反
応を41時間続ける。全体を−70℃に再び冷却し、
容器を開き、内容物をかきまぜながら周囲温度に
戻し、メチルアミンを蒸発させる。残部を減圧乾
燥し、2.7gの白色樹脂状物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーする(溶離剤はクロロホル
ム/トリエチルアミン92.5:7.5)。均質画分を一
緒にし、減圧下に蒸発させる。2.2gの白色樹脂状
物を得、これを3c.c.のエタノールから結晶化す
る。沈殿を分離し、0.3c.c.のエタノールで洗い、
乾燥し、1.7gの白色粉末を得る。MP=132℃。 〔α〕20 D=−79゜±2゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.9 H%9.28 N%5.03 実測: 59.1 9.4 5.0 例 26: エリトロマイシン9−〔O−〔〔2−(モルホリン
−4−イル)エトキシ〕メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕と10
c.c.のモルホリンを気密容器内でかきまぜながら混
合し、その溶液を周囲温度でで6日間かきまぜ
る。これを蒸発乾固させ、3gの白色樹脂状物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーする(溶
離剤はトルエン/クロロホルム/トリエチルアミ
ン6:4:1)。均質画分を一緒にし、減圧下に
蒸発乾固する。2.4gの白色樹脂状物を得、3c.c.の
ペンタン/イソプロピルエーテル混合物(1:
1)中で20分間すり砕いて結晶化させる。得られ
た生成物を分離し、0.3c.c.の同じペンタン/イソ
プロピルエーテル混合物で洗い、一定重量となる
まで乾燥する。1.72gの白色粉末を得る。MP=
130℃。 〔α〕20 D=−72゜±1.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%59.24 H%9.15 N%4.71 実測: 58.9 9.1 4.5 例 27: エリトロマイシン9−〔O−〔(メチルチオ)メ
チル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.のエチ
ルエーテルにアルゴン雰囲気下に導入する。溶解
した後、0.212gの50%油中水素化ナトリウムを導
入、全体を15分間かきまぜる。次いで0.386gのク
ロルメチルメチルスルフイドを1c.c.のエーテルに
溶解したものを一度に加える。30分間後に8c.c.の
ジメチルホルムアミドを加える。1時間半後にさ
らに8c.c.のジメチルホルムアミドを再び加える。
一夜の後、さらに70mgの水素化ナトリウムと
0.129gのクロルメチルメチルスルフイドを加え
る。1時間半後に全体を1時間半にわたり炭酸ガ
スを強く吹き込んで飽和させ、300c.c.の塩化ナト
リウム飽和溶液で沈殿させる。不溶物を分離し、
クロロホルムで溶解し、塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥し、蒸発乾固する。4.045gの粗生成物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーする(溶
離剤はトルエン/トリエチルアミン9:1)。均
質画分を一緒にし、真空下に濃縮乾固し、1.3gの
白色樹脂状物を得、これを7c.c.の石油エーテル
(BP=65〜75℃)中ですり砕いて結晶化させる。
生じた生成物を分離し、0.7c.c.の石油エーテルで
洗い、乾燥する。0.93gの白色粉末を得る。MP=
132℃。 〔α〕20 D=−75.5゜±2.5゜(c=0.45%クロロ
ホルム)。 分 析 計算:C%57.9 H%8.97N%3.46 S%3.96 実測: 57.6 8.9 3.4 4.0 例 28: エリトロマイシン9−〔O〔(フエニルチオ)メ
チル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のエー
テルと10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドに
溶解する。エーテルを減圧下に蒸発させる。残留
物をアルゴン雰囲気下に置き、0.212gの50%油中
水素化ナトリウムを数回に分けて周囲温度で加え
る。全体を15分間かきまぜ、0.6c.c.のクロルメチ
ルフエニルスルフイドを滴下する。その導入の1
時間10分後に混合物を3/4まで飽和させ且つ1gの
酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.の塩化ナト
リウム溶液に注加することによつて反応を止め
る。全体を周囲温度で15分間かきまぜ、生じた沈
殿を分離し、一度水洗する。これをクロロホルム
に溶解し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。4.48gの淡黄色樹
脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
する(溶離剤はクロロホルム/トリエチルアミン
9:1)。均質画分を一緒にし、蒸発乾固させ
る。3.2gの白色樹脂状物を得、これを10c.c.のペン
タンより結晶化する。結晶を周囲温度で30分間か
きまぜ、生じた生成物を分離し、0.5c.c.のペンタ
ンで洗う。これを乾燥し、2.39gの白色粉末を得
る。MP=198℃。 〔α〕20 D=−2.5゜±1゜(c=0.5%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%60.66 H%8.56 N%3.21 S%3.68 実測: 60.6 8.6 3.3 3.7 例 29: エリトロマイシン9−〔O−(2,2−ジメトキ
シエチル)オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のエー
テルと9.6c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミド
との混合物に溶解する。エーテルを真空下に追出
し、残留物を周囲温度に戻す。次いで0.212gの50
%油中水素化ナトリウムを数回に分けて加え、全
体を15分間かきまぜ、0.6c.c.のブロムアセトアル
デヒドジメチルアセタールを滴下する。次いで2
時間後に、3/4まで飽和させ且つ1gの炭酸水素ナ
トリウムを含む240c.c.の塩化ナトリウム溶液中に
注加することによつて反応を止める。全体を10分
間かきまぜ、沈殿を分離し、3/4まで飽和させた
塩化ナトリウム溶液で洗い、有機部分を可溶性な
らしめるのに十分な量のクロロホルムで洗う。
液を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、5gの白色樹
脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
する(溶離剤はトルエン/トリエチルアミン9:
1)。3gの樹脂状物を得、これを5c.c.のペンタン
より結晶化する。生じた生成物を分離し、0.5c.c.
のペンタンで洗い、減圧下に乾燥し、1.912gの所
期生成物を得る。MP1=146℃、MP2=186℃。 〔α〕20 D=−80゜±2.5゜(c=0.6%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 実測: 59.0 9.3 3.3 例 30: エリトロマイシン9−〔O−〔(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)メチル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のエー
テルに導入する。次いで0.212gの50%油中水素化
ナトリウムを数回に分けて加え、次いで6c.c.のジ
メチルホルムアミドを加える。15分間かきまぜ続
け、次いで0.6c.c.の2−ブロムメチル−1,3−
ジオキソランを滴下する。3時間後にエーテルを
アルゴン雰囲気下に蒸発させ、残留物を1c.c.のジ
メチルホルムアミドで洗う。これをかきまぜなが
ら周囲温度に一夜放置する。19時間反応させた
後、さらに0.106gの水素化ナトリウムと0.15c.c.の
2−ブロムメチル−1,3−ジオキソランを加え
る。5時間後に、炭酸ガスを1時間吹き込んで反
応を止め、次いで全体を140c.c.の塩化ナトリウム
飽和溶液中に注ぐ。全体を10分間かきまぜ、生じ
た沈殿を分離し、クロロホルムに溶解させる。溶
液を乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、3.7gの樹脂
状物を得、これをシリカでクロマトグラフイーす
る(溶離剤はトルエン/トリエチルアミン9:
1)。均質画分を一緒にし、蒸発乾固させる。
1.55gの白色樹脂状物を得、これを5c.c.のペンタ
ン中で結晶化させる。生じた沈殿を分離し、0.5
c.c.のペンタンで洗う。乾燥後、1.227gの生成物を
得る。MP1=140℃、MP2=208℃。 〔α〕20 D=−67.5゜±1.5゜(c=1%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%58.91 H%8.93 N%3.35 実測: 59.0 8.9 3.3 例 31: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解し、1c.c.の0.04M炭酸ナ
トリウム溶液、次いで2.58gの2−クロル−1−
ジエチルアミノエタン塩酸塩を加える。反応混合
物を16時間還流させ、不溶物を除去し、液を活
性炭で処理し、次いで濃縮乾固して6.21gの粗生
成物を除去する。イソプロピルエーテル/水混合
物から再結晶した後、5.82gの無色結晶を得る。
MP220℃。 〔α〕D=−83゜±2.5゜(c=0.7%EtOH)。 分 析:C43H81N3O13 計算:C%60.9 H%9.6 N%4.95 実測: 61.0 9.8 4.8 例 32: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ピロリジン
−1−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.の無
水アセトンに溶解し、0.720gの炭酸ナトリウムと
0.76gのN−(β−クロルエチル)ピロリジン塩酸
塩を加える。全体を6日間還流させる。40c.c.のア
セトンを加え、不溶物を熱過する。この液に
100c.c.の蒸留水を注加し、分離して2gの粗生成物
を得、これをシリカに通し、エーテル/トリエチ
ルアミン混合物(9:1)で溶離して精製する。
1.72gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−83゜±2゜(c=1%EtOH)。 例 33: エリトロマイシン9−〔O−〔メトキシメチル〕
オキシム〕 3.75gのエリトロマイシンオキシムを75c.c.のア
セトンに溶解し、2.1gの重炭酸ナトリウムと1.3g
のクロルメチルメチルエーテルを加える。この混
合物を4日間還流させ、その間17時間30分と48時
間のときに0.45c.c.の薬剤2回加える。反応混合物
を100c.c.の水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、ベンゼン/クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(5:4:1)で溶
離し、2.06gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−80.5゜±2.5゜(c=0.6%エタノー
ル)。 クロルメチルメチルエーテルは次のように製造
した。 45c.c.のジメトキシメタンを1.2c.c.の無水メタノ
ールと共にかきまぜ、温度を約20℃に保つて、
35.3c.c.の塩化アセチルを滴下する。全体を3日間
かきまぜ、次いで得られたものをそのまま用い
る。 例 34: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ピペリジン
−1−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.の無
水アセトンに溶解し、0.72gの炭酸ナトリウムと
0.830gの2−クロルエチル−N−ピペリジン塩酸
塩を加える。この混合物を4日間還流し、次いで
40c.c.のアセトンを加え、全体を再び還流させ、不
溶物を熱過し、次いで液を蒸発乾固させる。
その残留物をシリカでクロマトグラフイーし、ベ
ンゼン/クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(5:4:1)で溶離し、1.7gの所期生成物を得
る。 〔α〕D=−78゜±2.5゜(c=0.6%エタノー
ル)。 例 35: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(モルホリン
−4−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のア
セトンに溶解し、0.93gの炭酸ナトリウムと
1.120gのN−β−クロルエチルモルホリン塩酸塩
を加える。反応混合物を6日間還流させる。30c.c.
のアセトンを加え、全体を再び還流させ、不溶物
を熱過し、液を減圧下に濃縮乾固させる。そ
の残留物を冷いうちにアセトンで溶解し、粗生成
物を過する。アセトンに溶解し、小容積に濃縮
し、次いでエーテルを加えた後、分離と乾燥を行
ない、1.45gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−73.5゜±3゜(c=0.5%エタノー
ル)。 分 析:C43H79N3O14=862.112 計算:C%59.9 H%9.2 N%4.87 実測: 59.9 9.3 4.7 例 36: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)−1−メチルエチル〕オキシム〕 20gのエリトロマイシンオキシムを300c.c.のア
セトンに溶解し、6.4gの炭酸ナトリウムと6.35g
の2−クロル−1−ジメチルアミノプロパンを加
える。反応混合物を3日間還流させ、100c.c.のア
セトンを加え、不溶物を別する。液を活性炭
で処理し、500Ωの水を加える。結晶生成物を分
離し、19.8gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−96゜(c=0.75%エタノール)。 分 析:C42H79N3O13=834.10 計算:C%60.48 H%9.54 N%5.03 実測: 60.3 9.6 5.0 例 37: エリトロマイシン9−〔O−〔(3−ジメチルア
ミノ)プロピル〕オキシム〕 3.75gのエリトロマイシンオキシムを40c.c.の無
水アセトンに溶解し、1.2gの炭酸ナトリウムと
1.22gの3−クロルジメチルアミノプロパン塩酸
塩を加える。反応混合物を7日間還流させ、50c.c.
のアセトンを加え、全体を再び加熱し、不溶物を
熱過する。液を約5c.c.に濃縮し、100c.c.の石
油エーテル(BP=60〜80℃)を加え、粗生成物
を分離する。これを約60c.c.のアセトンに溶解し、
40℃で活性炭により処理し、過する。液を小
容積まで濃縮し、石油エーテル(BP=60〜80
℃)を少量づつ加え、次いで全体を室温まで冷却
させる。1.30gの所期生成物を分離する。 〔α〕D=−70゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析:C42H79N3O13=834.109 計算:C%60.5 H%9.5 N%5.0 実測: 60.6 9.7 4.9 例 38: エリトロマイシン9−〔O−(2−ブロムエチ
ル)オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムと100c.c.のエ
ーテルを混合し、0.75gの水素化ナトリウムを加
え、ガスの放出後に15c.c.の1,2−ジブロムエタ
ンを加える。反応混合物を16時間還流させ、20℃
に冷却して0.75gの水素化ナトリウムを加え、次
いで6時間再び加熱還流する。反応混合物を約0
℃に冷却し、100c.c.の塩化メチレンを加え、3c.c.
の酢酸をかきまぜながら滴下する。次いで全体を
周囲温度に戻し、反応混合物を4%の28%アンモ
ニアを含む50c.c.の水に注加する。有機相を分離
し、水性相を塩化メチレンで抽出する。有機相を
一緒にし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。得ら
れた残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩
化メチレン/トリエチルアミン混合物(25:
0.5)で溶離し、4.78gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−87゜±2.5゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C39H71BrN2O13=855.9 計算:C%54.7 H%8.3 N%3.27 Br%9.3 実測: 54.6 8.3 3.2 9.2 例 39: エリトロマイシン9−〔O−〔2−〔(1−メチル
エチル)アミノ〕エチル〕オキシム〕 2.58gのエリトロマイシン9−〔O−(2−ブロ
ムエチル)オキシム〕を12c.c.のイソプロピルアミ
ン中で周囲温度で不活性雰囲気下に15時間かきま
ぜる。反応混合物を600c.c.の水に注加し、得られ
た沈殿を分離し、水洗し、乾燥し、2.29gの粗生
成物を得る。これをシリカでクロマトグラフイー
し、そして塩化メチレン/トリエチルアミン混合
物(25:0.5)で溶離することにより精製する。
1.60gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−78.5゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C42H79N3O13=834 計算:C%60.5 H%9.55 N%5.04 実測: 60.6 9.5 4.9 例 40: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メチルプロ
ポキシ)メチル〕オキシム〕 4.49gのエリトロマイシンオキシムを40c.c.のア
セトンに溶解し、2.52gの重炭酸ナトリウムと
0.76gのクロルメチルイソブチルエーテルを加え
る。反応混合物を41時間還流させ、そして0.42c.c.
のクロルメチルイソブチルエーテルを2回18時間
と26時間のときに加える。不溶物を別し、液
を濃縮乾固する。その残留物を20c.c.の重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で溶解し、不溶物を分離し、シ
リカでクロマトグラフイーし、そしてベンゼン/
トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離するこ
とによつて精製する。3.07gの所規生成物を得
る。 〔α〕D=−79.5゜±3゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C42H78N2O14=835 計算:C%60.4 H%9.4 N%3.35 実測: 60.7 9.7 3.5 例 41: エリトロマイシン9−〔O−〔2−〔ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解し、5.04gの重炭酸ナト
リウムと1.25gの2−クロル−1−〔ビス(1−メ
チルエチル)アミノ〕エタン塩酸塩を加える。反
応混合物を4日間還流させ、その際64時間後に
0.82gの2−クロル−1−〔ビス(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エタン塩酸塩を加える。不溶物を
別し、液を濃縮乾固させる。得られた残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン/
トリエチルアミン混合物(25:0.5)で溶離し、
4.37gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−73゜±3゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C45H85N3O13=876 計算:C%61.7 H%9.8 N%4.8 実測: 61.7 9.9 4.7 例 42: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエトキ
シ)エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを18c.c.のヘ
キサメチルホスホロトリアミドと5c.c.のエチルエ
ーテルとの混合物に溶解し、0.4gの50%油中水素
化ナトリウムを加え、全体を15分間かきまぜ、次
いで1.55c.c.のブロムアセトアルデヒドジエチルア
セタールを滴下する。全体を20℃で3時間30分か
きまぜ、次いで2gの重炭酸ナトリウムを含む500
c.c.の塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。全体を
エーテルで抽出し、エーテル相を塩水で洗い、乾
燥し、濃縮乾固する。6.35gの粗生成物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、ベンゼン/
トリエチルアミン混合物(9:1)、次いでベン
ゼン/クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(7:2:1)で溶離し、1.7gの所期生成物を得
る。 〔α〕D=−75.5゜±2.5゜(c=0.65エタノー
ル))。 分 析C43H80N2O15=865.120 計算:C%59.70 H%9.32 N%3.23 実測: 60.1 9.4 3.3 例 43: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(4−メチル
ピペラジン−1−イル)エチル〕オキシム〕 例38で得た2.31gの臭素化誘導体を10c.c.のN−
メチルピペラジンに溶解し、全体を20℃で20時間
かきまぜる。これを0.5gの炭酸カリウムを含む50
c.c.の水に注ぎ、沈殿を過し、水洗し、乾燥し、
1.99gの粗生成物を得る。この生成物を塩化メチ
レンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾
燥し、濃縮乾固し、イソプロピルエーテルで溶解
し、過し、溶媒を除去し、その残留物をペンタ
ンで洗う。0.94gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−81゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 分 析:C44H82N4O13=875.2 計算:C%60.4 H%9.45 N%6.40 実測: 60.5 9.4 6.2 例 44: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(エチルアミ
ノ)エチル〕オキシム〕 例38で得た2.31gの臭素化誘導体を50c.c.の容器
に入れ、アセトン/ドライアイス混合物を用いて
冷却し、次いでモノエチルアミンを2/3の容積ま
で入れる。容器を密封し、全体をかきまぜながら
周囲温度に戻し、かきまぜを20時間続けて全体を
冷却し、容器を開き、モノエチルアミンを除去
し、その残留物を水で溶解し、過し、水洗し、
乾燥し、2.3gの粗生成物を得、これをシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレン/トリエチル
アミン混合物(25:0.5)で溶離し、1.76gの所期
生成物を得る。 〔α〕D=−82゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 分 析:C41H77N3O13=820 計算:C%60.05 H%9.47 N%5.12 実測: 60.5 9.5 4.7 例 45: エリトロマイシン9−〔O−(2−アミノエチ
ル)オキシム〕 例38で得た4.5gの臭素化誘導体を50c.c.の容器に
入れる。全体をアセトン/ドライアイス混合物を
用いて冷却し、20c.c.のアンモニアを入れる。容器
を密封し、温度を20℃に戻し、全体を68時間かき
まぜ続ける。これを冷却し、アンモニアを除去
し、残留物を塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾
燥し、蒸発乾固させる。3.97gの粗生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レン/トリエチルアミン混合物(19:1)で溶離
する。得られた生成物を塩化メチレンで溶解し、
その溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、クロロホルム/トリエチルアミ
ン混合物(15:1)で溶離し、1.67gの所期生成
物を得る。 〔α〕D=−76゜±2゜(c=0.8%エタノー
ル)。 分析:C39H73N3O13=792 計算:C%59.1 H%9.3 N%5.3 実測: 59.4 9.4 5.2 例 46: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)−1−メチルエチル〕オキシム〕 2gのエリトロマイシンオキシムを30c.c.のアセ
トンに溶解し、0.64gの炭酸ナトリウムを加え、
次いで0.8gの1−ジエチルアミノ−2−クロルプ
ロパン塩酸塩を加え、全体を23時間還流させる。
無機塩を別し、液に水を加え、結晶を分離
し、アセトン/水溶液を用いて洗い、乾燥し、
1.9gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−84゜±2.5゜(c=0.75%エタノー
ル)。 分 析:C44H83N3O13=862.164 計算:C%61.3 H%9.7 N%4.87 実測: 61.4 9.7 4.8 例 47: エリトロマイシン9−〔O−(オキシラニルメチ
ル)オキシム〕 5gのエリトロマイシンオキシムを23c.c.のジメ
チルホルムアミドに溶解し、次いで354mgの50%
油中水素化ナトリウムをゆつくりと加え、全体を
15分間かきまぜ、次いで1c.c.のジメチルホルムア
ミドで希釈した1gのエピブロムヒドリンを滴下
する。次いで全体を炭酸ガスを吹き込むことによ
り中和し、その混合物を250c.c.の塩化ナトリウム
飽和水溶液中に注ぎ、10分間かきまぜ、次いで生
じた沈殿を分離する。これを水洗し、次いでクロ
ロホルムに溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、濃
縮乾固し、ペンタンより結晶化する。4.1gの粗生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(9:1)で溶離する。ペンタンから結晶化した
後0.87gの所期生成物を得る。MP=154℃。 〔α〕D=79゜±2.5゜(c=0.5%クロロホル
ム)。 分 析:C40H72N2O14=805 計算:C%59.68 H%9.01 N%3.48 実測: 59.6 9.1 3.5 例 48: エリトロマイシン9−〔O−〔3−(ジメチルア
ミノ)−2−ヒドロキシプロピル〕オキシム〕 例47で得た2.5gの化合物を容器に入れ、これを
密封し、氷浴中で冷却する。2.8gのジメチルアミ
ンを素早く入れ、容器を再び閉じ、20℃で4時間
10分かきまぜる。これを再び冷却し、容器を開
き、ジメチルアミンを除去する。その残留物をシ
リカでクロマトグラフイーし、クロロホルム/ト
リエチルアミン混合物(9:1)で溶離し、ペン
タンより結晶化し、乾燥した後、1.21gの所期生
成物を得る。MP=144℃。 〔α〕20 D=−84.5゜±2.5゜(c=0.6%クロロホ
ルム)。 分 析:C42H79N3O14=850.10 計算:C%59.34 H%9.37 N%4.94 実測: 59.1 9.4 4.8 例 49: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕(例31の化合物であ
るオキシムに対応する別の異性体) まず、4.5gのエリトロマイシンオキシム(例31
で用いたものと異なる異性体を用い、45c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解する。2.6gの炭酸ナトリウ
ム、次いで2.1gの塩化ジエチルアミノエチル塩酸
塩を加える。全体を5時間30分還流させ、過
し、液を濃縮乾固し、その残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、ベンゼン/クロロホルム/
トリエチルアミン混合物、次いで塩化メチレン/
トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離し、
0.5gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−52゜±2.5゜(c=0.5%エタノー
ル)。 分 析:C43H81N3O13 計算:C%60.89 H%9.62 N%4.95 実測: 61.2 9.7 4.9 本発明の化合物の薬理学的研究 A インビトロでの活性 液体媒体中での希釈法 一連の試験管を用意し、これを同一量の無菌
栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物の
量を増大するようにして分配し、次いで各試験
管に菌株を接種する。 インキユベーターで37℃に24時間インキユベ
ーシヨンした後、増殖抑止率を光透過法により
求める。これにより最小抑止濃度(MIC,μ
g/cm3で表わされる)を決定することができ
る。 下記の結果が得られた。
キシム 80c.c.のアセトンと3gのエリトロマイシンオキ
シムをアルゴン雰囲気下に導入し、0.21gの水素
化ナトリウムの油中懸濁液を数回に分けて加え、
全体を15分間かきまぜ、次いで0.384gのアセトニ
トリルクロリドを1c.c.のアセトンに溶解してなる
溶液を加える。20分後にさらに0.141gの水素化ナ
トリウムを加え、次いで10分間後に0.256gのアセ
トニトリルクロリドを加える。さらに10分間後に
70mgの水素化ナトリウムと0.125gのアセトニトリ
ルクロリドを加える。全体を炭酸ガスで1時間飽
和させ、減圧下に蒸発乾固させ、乾燥する。この
生成物をシリカでクロマトグラフイーし、エーテ
ル/トリエチルアミン混合物(85:15)で溶離す
る。画分を一緒にし、蒸発乾固し、石油エーテル
(BP=65〜75℃)から結晶化する。分離し、洗浄
し、乾燥した後、1.8gの所期生成物を得る。MP
=140℃。 〔α〕D=−74.5゜±2.5゜(c=0.6%CHCl3)。 分 析 計算:C%59.45 H%8.83 N%5.33 実測: 59.2 9.0 5.0 例 13: エリトロマイシン9−〔O−(2−エチルチオエ
チル)オキシム〕 1 90c.c.のメチルエチルケトン、10c.c.の2−クロ
ルエチルエチルスルフイド及び12.9gのよう化
ナトリウムをアルゴン雰囲気下に導入する。こ
の混合物を1時間還流させ、冷却し、生じた塩
化ナトリウムが除去されるまで分離する。液
をシールしたフラスコに保持する。 2 3.75gのエリトロマイシンオキシムを24c.c.の
ヘキサメチルホスホロトリアミド/エーテル溶
液(1:1)にアルゴン雰囲気下に導入する。
エーテルを減圧下に追出し、次いで0.26gの水
素化ナトリウムの油中懸濁液を導入する。15分
間かきまぜ続け、1)で得た50c.c.の溶液を20分
間で加える。 さらに0.6gの水素化ナトリウムを数回に分け
て加える。50分間後にさらに0.5gの水素化ナト
リウムを加える。60分間後に反応混合物を10g
の酸性炭酸ナトリウムを含む3/4まで飽和させ
た240c.c.の塩化ナトリウム水溶液中に注加す
る。全体を周囲温度で10分間かきまぜ、生じた
沈殿を分離し、クロロホルムに可溶ならしめ、
乾燥し、蒸発乾固させ、5gの液状物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーする(溶離剤
はトルエン/トリエチルアミン9:1)。均質
画分を一緒にし、蒸発乾固させる。1.1gの樹脂
状物を得、これを石油エーテル(BP=65〜75
℃)中ですり砕く。これを乾燥し、1.036gの所
期生成物を得る。MP=110℃。 〔α〕D=72.5゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析: 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 S%3.83 実測: 58.8 9.3 3.3 3.7 例 14: エリトロマイシン9−〔O−(2−シアノエチ
ル)オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドと3g
のエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰囲気下
に導入する。溶解した後、0.2gの水素化ナトリウ
ムの油中懸濁液を加え、次いで0.4c.c.の精製した
ブロムプロピオニトリルを加える。45分後にさら
に0.1gの水素化ナトリウムを加え、4滴のブロム
プロピオニトリルを加える。さらに0.7gの水素化
ナトリウムと0.42c.c.のブロムプロピオニトリルを
導入して上記の操作を繰り返す。この混合物を
2.4gの酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.の水
に3/4まで飽和させた塩化ナトリウム溶液上に注
加する。1時間かきまぜた後、沈殿をフイルター
で分離し、塩化ナトリウム飽和水で洗う。これを
200c.c.のクロロホルムで溶解し、1時間かきま
ぜ、次いで不溶物を分離し、クロロホルムで洗
う。液と洗浄液を一緒にし、次いでデカンテー
シヨンする。クロロホルム画分を乾燥し、過
し、減圧下に蒸発乾固する。無定形粉末、即ち
3.26gの粗生成物を得る。この生成物の2gをシリ
カでクロマトグラフイーし、クロロホルム/トリ
エチルアミン混合物(95:5)で溶離する。均質
画分から1.348gの樹脂状物が得られるが、これを
ペンタンで溶解し、16時間かきまぜる。全体を減
圧下に蒸発乾固させ、10c.c.のペンタンで溶解し、
半時間かきまぜ、次いで分離し、洗い、乾燥す
る。0.766gの白色結晶を得る。MP=210℃。 〔α〕D=−77.5゜±1.5゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%59.9 H%8.92 N%5.24 実測: 59.6 9.0 5.5 例 15: エリトロマイシン9−〔O−(3,3−ジメチル
−2−オキソブチル)オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルスルホトリアミドをアルゴ
ン雰囲気下に導入し、3gのエリトロマイシンオ
キシムを数回に分けて加える。得られた溶液に
0.22gの水素化ナトリウムの油中懸濁液を加え
る。全体を10℃に冷却し、0.6c.c.の臭化3,3−
ジメチル−2−オキソブチルを滴下する。反応を
10〜12℃で25分間続ける。全体を3/4まで飽和さ
せ且つ1.6gの酸性炭酸ナトリウムを含有する200
c.c.の塩化ナトリウム水溶液中にゆつくりと注加す
る。全体を3/4まで飽和させた塩化ナトリウム水
溶液で洗う。全体を20分間かきまぜ、生じた沈殿
を分離し、クロロホルムで可溶性とし、有機相を
デカンテーシヨンし、洗い、乾燥し、減圧下に蒸
発乾固し、3.28gの不純な生成物を得る。この
3.28gの生成物を同じ方法で得た5.1gの生成物を
一緒にし、8.38gの生成物をシリカでクロマトグ
ラフイーし、トルエン/クロロホルム/トリエチ
ルアミン混合物(6:4:1)で溶離する。物質
画分を一緒にし、減圧下に蒸発乾固させ、その残
留物をペンタンで溶解し、かきまぜ、蒸発乾固さ
せ、3c.c.のペンタン中でかきまぜ、生じた沈殿を
分離し、0.3c.c.のペンタンで洗う。これを一定の
重量となるまで乾燥し、0.67gの白色粉末を得
る。MP=146℃。 〔α〕20 D=−63.5゜±1.5゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%60.97 H%9.28 N%3.31 実測: 60.8 9.3 3.2 例 16: エリトロマイシン9−〔O−(3−エチルチオ−
2−ヒドロキシプロピル)オキシム〕 34c.c.のエーテル/ヘキサメチルホスホロトリア
ミド混合物(1:1)と5gのエリトロマイシン
オキシムを混合する。エーテルを減圧下に追出
し、次いで0.352gの50%油中水素化ナトリウムを
アルゴン雰囲気下に数回に分けて導入し、全体を
15分間かきまぜ、次いで1.25gの塩化3−エチル
チオ−3−ヒドロキシプロピルを加える。15分間
後にさらに0.352gの水素化ナトリウムを加える。
反応が終つたならば(反応の進行は薄層クロマト
グラフイーにより追跡)、反応混合物を3/4まで飽
和し且つ1.7gの酸性炭酸ナトリウムを含有する
400c.c.の塩化ナトリウム水溶液に注加する。沈殿
を分離し、クロロホルムに溶解し、乾燥し、減圧
下に蒸発乾固する。3.6gの樹脂状物を得る、これ
を同一操作で得た3.7gと一緒にし、シリカでクロ
マトグラフイーし、クロロホルム/トリエチルア
ミン混合物(9:1)で溶離する。均質画分を一
緒にし、蒸発乾固させ、2.7gの白色樹脂状物を得
る。これをシリカで再びクロマトグラフイーし、
クロロホルム/メタノール混合物(1:1)で溶
離する。所期生成物を含有する画分を一緒にし、
蒸発乾固し、1.116gの白色樹脂状物を得、これを
20c.c.のペンタンよりかきまぜながら結晶化する。
沈殿を分離し、ペンタンで洗い、一定重量となる
まで乾燥する。0.93gの所期生成物を得る。MP=
142℃。 〔α〕20 D=−76.5゜±2.5゜(c=0.8%
CHCl3)。 分 析 計算:C%58.17 H%9.07N%3.23 S%3.7 実測: 58.0 9.1 3.2 3.6 例 17: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(2−ヒドロ
キシエトキシ)エチル〕オキシム〕 10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドと3g
のエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰囲気下
に導入する。全体を25分間かきまぜ、0.212gの50
%油中水素化ナトリウムを数回に分けて加え、15
分間かきまぜた後、0.6gの2−(2−クロルエト
キシ)エタノールを加える。15分間後にさらに
0.212gの水素化ナトリウム、次いで0.6gの2−
(2−クロルエトキシ)エタノールを加える。15
分後にさらに0.212gの水素化ナトリウム、次いで
0.6gの2−(2−クロルエトキシ)エタノールを
加える。この混合物を1時間後に3/4まで飽和さ
せ且つ3gの酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.
の塩化ナトリウム溶液中にゆつくりと注加するこ
とによつて反応を止める。全体を10分間かきま
ぜ、生じた生成物を分離し、クロロホルムに溶解
し、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固し、3.5gの樹脂状物を得、これ
をシリカでクロマトグラフイーする(溶離液はト
ルエン/トリエチルアミン9:1)。所期生成物
を含有する画分、即ち2.9gの樹脂状物をシリカで
再びクロマトグラフイーし(溶離液はクロロホル
ム/トリエチルアミン12.5:7.5)、蒸発させる。
1.8gの所期生成物を得、これを下記の方法で精製
する。1.063gの樹脂状物を5c.c.の塩化ナトリウム
飽和水溶液で連続して3回すり砕き、次いでデカ
ンテーシヨンする。不溶物を分離し、塩化ナトリ
ウムの半飽和溶液で洗い、次いで水洗する。これ
を乾燥し、0.178gの白色粉末を得る。MP=132
℃。 〔α〕20 D=−83.5゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 実測: 59.0 8.9 3.2 例 18: エリトロマイシン9−〔O−〔(4−クロルフエ
ニルチオ)メチル/オキシム〕 80c.c.のエチルエーテルと2.99gのエリトロマイ
シンオキシムをアルゴン雰囲気下に導入する。溶
解した後、かきまぜながら0.212gの50%油中水素
化ナトリウム、次いで8c.c.のヘキサメチルホスホ
ロトリアミド及び0.6c.c.の塩化4−クロルフエニ
ルチオメチルを導入する。65時間後に0.15c.c.の塩
化物を導入し、4時間後にこの混合物を100gの
酢酸アミルを60c.c.の水に溶解してなる溶液中に注
ぐ。エーテルで抽出を行ない、乾燥し、減圧下に
蒸発乾固する。3gの樹脂状物を得る。この3gを
シリカでクロマトグラフイーする(溶離液はトル
エン/トリエチルアミン9:1)。画分を一緒に
し、周囲温度で乾燥する。0.89gの無定形固体を
得、この生成物の0.852gを13c.c.のペンタンと2時
間かきまぜる。分離し、3回ペンタンで洗う。乾
燥した後、0.753gの白色粉末を得る。MP=126
℃。 〔α〕20 D=−32.5゜±1.5゜(c=0.8%
CHCl3)。 分 析 計算:C%58.36 H%8.13 N%3.093
S%3.54 Cl%3.91 実測: 58.6 8.1 3.0
3.7 4.2 例 19: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(1,1−ジ
メチルエトキシ〕−2−オキソエチル〕オキシ
ム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.の乾燥
エーテルに溶解する。その溶液を10℃の浴に入
れ、かきまぜながら0.216gの50%油中水素化ナト
リウムを少量づつ加える。8分後に0.6c.c.のモノ
クロル酢酸t−ブチルを一滴づつ導入し、全体を
周囲温度に戻す。8c.c.の無水ジメチルホルムアミ
ドを加える。2時間後に0.044gの水素化ナトリウ
ムと0.12c.c.のモノクロル酢酸t−ブチルを加え
る。1時間後に炭酸ガスを中性となるまで吹き込
む。この混合物を分離し、濃縮し、その残留物を
160c.c.の塩化ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ入れ
る。全体を1時間かきまぜ、沈殿を分離し、塩化
ナトリウム飽和溶液で洗い、次いで真空乾燥す
る。3.85gの白色固形物を得る。この生成物の
3.7gをシリカでクロマトグラフイーし、トルエ
ン/トリエチルアミン混合物(9:1)で溶離す
る。均質な部分を蒸発乾固させ、得られた無定形
残留物をペンタンですり砕き、溶媒を減圧下に追
出す。この1.73gを5.1c.c.のペンタンでペースト状
となし、ペンタンで2回洗う。真空乾燥した後、
1.599gの白色粉末を得る。MP=214℃。 〔α〕20 D=−71.5゜±2゜(c=1%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%59.84 H%9.11 N%3.23 実測: 60.1 9.4 3.1 例 20: エリトロマイシン9−〔O−(エトキシメチル)
オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のヘキ
サメチルホスホロトリアミドに導入する。全体を
2c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドで洗う。
溶解した後、0.22gの50%油中水素化ナトリウム
を3回に分けて加える。次いで激しくかきまぜな
がら0.41c.c.のクロルメチルエチルエーテルを加え
る。全体を2時間反応させる。これを3/4まで飽
和させ且つ2gの重炭酸ナトリウムを含有する250
c.c.の塩化ナトリウム溶液中に注加する。全体を3/
4まで飽和させた20c.c.の塩化ナトリウム溶液で洗
う。これを30分間かきまぜ、放置する。得られた
沈殿を分離し、同一溶液で洗い、クロロホルム溶
液に注加し、デカンテーシヨンし、次いで不溶物
を別する。液を洗い、乾燥し、0.8gの活性炭
で処理し、溶媒を減圧下に除去し、3.01gの黄色
油状物を得る。この生成物をシリカでクロマトグ
ラフイーする(溶離液はトルエン/クロロホル
ム/トリエチルアミン6:4:1)。均質相を一
緒にし、減圧下に蒸発させる。2gの白色樹脂状
物を得、これを3c.c.のイソプロピルエーテル中で
20分間すり砕いて固化させる。生成物を分離し、
洗い、乾燥し、1.54gの白色生成物を得る。MP=
123℃。 〔α〕20 D=−78゜±2.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%59.53 H%9.01 N%3.48 実測: 59.8 9.3 3.3 例 21: エリトロマイシン9−〔O−〔2−クロルエトキ
シ)メチル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムをアルゴン雰
囲気下に80c.c.の乾燥エーテルに溶解する。フラス
コを10℃の浴に入れ、0.216gの50%油中水素化ナ
トリウムを数回に分けて5分間で導入し、次いで
0.44c.c.の1−クロルエチルクロルメチルエーテル
を加える。全体を周囲温度で5時間30分放置し、
次いで炭酸ガスを吹込む。全体を減圧下に蒸発乾
固させ、石油エーテル(BP=65〜75℃)で溶解
し、半時間かきまぜ、次いで分離し、石油エーテ
ルで洗う。乾燥後、3.54gの粗生成物を得る。こ
の生成物の3.47gを17.5c.c.のアセトンで洗う。懸
濁液を分離し、液を150mgの活性炭と共に半時
間かきまぜ、次いで分離する。液を再び活性炭
で処理し、濃縮乾固する。3.21gの生成物を得、
この生成物の2.93gを10%のエタノールを含有す
る15c.c.の水と共に半時間かきまぜる。この混合物
を分離し、同じ溶媒(1.5:1,1c.c.)で洗う。
乾燥後、2.67gの生成物を得る。MP=約129℃。 〔α〕20 D=−78.5゜±3゜(c=0.5%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%57.04 H%8.74 Cl%4.21 N%3.33 実測: 56.8 8.7 4.3 3.2 例 22: エリトロマイシン9−〔O−〔2−ジメチルアミ
ノエトキシ)メチル〕オキシム〕 8.86gのジメチルアミンを例21で得た3gのエリ
トロマイシン9−〔O−〔(2−クロルエトキシ)
メチル〕オキシム〕と混合し、氷浴で冷却する。
容器を密封し、30〜32℃の浴に入れる。完全に溶
解させた後、その溶液をこの温度で74時間放置す
る。氷浴で冷却した後、容器を開く。ジメチルア
ミンを除去する。その残留物を真空乾燥し、
3.286gの白色固体を得る。この生成物の3.256gを
少量のエーテルを添加した100c.c.の酢酸エチルで
溶解し、6回水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和
溶液で3回洗う。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、
次いでその残留物を真空乾燥する。3.1gの生成物
を得る。この生成物の3gを10c.c.のペンタンと共
に2時間かきまぜる。分離し、洗浄し、次いで乾
燥した後、2.79gの生成物を得る。MP=162℃。 〔α〕20 D=−78゜±2゜(1%クロロホルム)。 分 析 計算:C%59.34 H%9.37 N%4.94 実測: 59.3 9.5 4.6 例 23: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−ジエチルア
ミノエトキシ)メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル)オキシムと10c.c.
のジエチルアミンをフラスコに入れ、これを密封
する。これを70℃に48時間もたらし、次いで周囲
温度に戻す。内容物を減圧下に蒸発乾固させる。
3.1gの樹脂状物を得、これをシリカでクロマトグ
ラフイーする(溶離剤はトルエン/クロロホル
ム/トリエチルアミン6:4:1)。均質画分を
一緒にし、減圧下に蒸発乾固し、1.5gの白色樹脂
状物を得、これを5c.c.のイソプロピルエーテルか
ら結晶化する。一次収量として0.924gの白色粉末
を得る。MP=135℃。母液を濃縮し、放置すると
二次収量として0.22gを与える。MP=122℃。 〔α〕20 D=−74゜±1.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%60.18 H%9.53 N%4.78 実測: 60.4 9.6 4.7 例 24: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−アミノエト
キシ)メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕をア
モトン/ドライアイス混合物で冷却し、アルゴン
雰囲気下に容器の2/3まで入れたアンモニアと縮
合させる。容器を密封し、50℃に20寺間もたら
し、次いでアセトン/ドライアイス浴で冷却して
から開き、アンモニアを逃す。その残留物をクロ
ロホルムで溶解し、溶媒を減圧下に蒸発させ、
2.3gの白色樹脂状物を得、これをシリカでクロマ
トグラフイーし、クロロホルム/トリエチルアミ
ン混合物(9:1)で溶離する。均質画分を一緒
にし、蒸発乾固させ、1.3gの樹脂状物を得、これ
を3c.c.のペンタン中で20分間かきまぜる。全体を
濃縮し、不溶物を分離し、0.3c.c.のペンタンで洗
い、一定重量となるまで乾燥し、0.92gの白色粉
末を得る。MP=195℃。 〔α〕20 D=−73゜±2゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.44 H%9.19 N%5.11 実測: 58.1 9.3 4.9 例 25: エリトロマイシン9−〔O−〔〔2−(メチルアミ
ノ)エトキシ〕メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕を−
70℃に冷却し、気密容器内で13.5gのメチルアミ
ンを縮合させ、温度を周囲温度に上昇させる。反
応を41時間続ける。全体を−70℃に再び冷却し、
容器を開き、内容物をかきまぜながら周囲温度に
戻し、メチルアミンを蒸発させる。残部を減圧乾
燥し、2.7gの白色樹脂状物を得、これをシリカで
クロマトグラフイーする(溶離剤はクロロホル
ム/トリエチルアミン92.5:7.5)。均質画分を一
緒にし、減圧下に蒸発させる。2.2gの白色樹脂状
物を得、これを3c.c.のエタノールから結晶化す
る。沈殿を分離し、0.3c.c.のエタノールで洗い、
乾燥し、1.7gの白色粉末を得る。MP=132℃。 〔α〕20 D=−79゜±2゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.9 H%9.28 N%5.03 実測: 59.1 9.4 5.0 例 26: エリトロマイシン9−〔O−〔〔2−(モルホリン
−4−イル)エトキシ〕メチル〕オキシム〕 例21で得た2.5gのエリトロマイシン9−〔O−
〔(2−クロルエトキシ)メチル〕オキシム〕と10
c.c.のモルホリンを気密容器内でかきまぜながら混
合し、その溶液を周囲温度でで6日間かきまぜ
る。これを蒸発乾固させ、3gの白色樹脂状物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーする(溶
離剤はトルエン/クロロホルム/トリエチルアミ
ン6:4:1)。均質画分を一緒にし、減圧下に
蒸発乾固する。2.4gの白色樹脂状物を得、3c.c.の
ペンタン/イソプロピルエーテル混合物(1:
1)中で20分間すり砕いて結晶化させる。得られ
た生成物を分離し、0.3c.c.の同じペンタン/イソ
プロピルエーテル混合物で洗い、一定重量となる
まで乾燥する。1.72gの白色粉末を得る。MP=
130℃。 〔α〕20 D=−72゜±1.5゜(c=1%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%59.24 H%9.15 N%4.71 実測: 58.9 9.1 4.5 例 27: エリトロマイシン9−〔O−〔(メチルチオ)メ
チル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを80c.c.のエチ
ルエーテルにアルゴン雰囲気下に導入する。溶解
した後、0.212gの50%油中水素化ナトリウムを導
入、全体を15分間かきまぜる。次いで0.386gのク
ロルメチルメチルスルフイドを1c.c.のエーテルに
溶解したものを一度に加える。30分間後に8c.c.の
ジメチルホルムアミドを加える。1時間半後にさ
らに8c.c.のジメチルホルムアミドを再び加える。
一夜の後、さらに70mgの水素化ナトリウムと
0.129gのクロルメチルメチルスルフイドを加え
る。1時間半後に全体を1時間半にわたり炭酸ガ
スを強く吹き込んで飽和させ、300c.c.の塩化ナト
リウム飽和溶液で沈殿させる。不溶物を分離し、
クロロホルムで溶解し、塩化ナトリウム溶液で洗
い、乾燥し、蒸発乾固する。4.045gの粗生成物を
得、これをシリカでクロマトグラフイーする(溶
離剤はトルエン/トリエチルアミン9:1)。均
質画分を一緒にし、真空下に濃縮乾固し、1.3gの
白色樹脂状物を得、これを7c.c.の石油エーテル
(BP=65〜75℃)中ですり砕いて結晶化させる。
生じた生成物を分離し、0.7c.c.の石油エーテルで
洗い、乾燥する。0.93gの白色粉末を得る。MP=
132℃。 〔α〕20 D=−75.5゜±2.5゜(c=0.45%クロロ
ホルム)。 分 析 計算:C%57.9 H%8.97N%3.46 S%3.96 実測: 57.6 8.9 3.4 4.0 例 28: エリトロマイシン9−〔O〔(フエニルチオ)メ
チル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のエー
テルと10c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミドに
溶解する。エーテルを減圧下に蒸発させる。残留
物をアルゴン雰囲気下に置き、0.212gの50%油中
水素化ナトリウムを数回に分けて周囲温度で加え
る。全体を15分間かきまぜ、0.6c.c.のクロルメチ
ルフエニルスルフイドを滴下する。その導入の1
時間10分後に混合物を3/4まで飽和させ且つ1gの
酸性炭酸ナトリウムを含有する240c.c.の塩化ナト
リウム溶液に注加することによつて反応を止め
る。全体を周囲温度で15分間かきまぜ、生じた沈
殿を分離し、一度水洗する。これをクロロホルム
に溶解し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に蒸発乾固させる。4.48gの淡黄色樹
脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
する(溶離剤はクロロホルム/トリエチルアミン
9:1)。均質画分を一緒にし、蒸発乾固させ
る。3.2gの白色樹脂状物を得、これを10c.c.のペン
タンより結晶化する。結晶を周囲温度で30分間か
きまぜ、生じた生成物を分離し、0.5c.c.のペンタ
ンで洗う。これを乾燥し、2.39gの白色粉末を得
る。MP=198℃。 〔α〕20 D=−2.5゜±1゜(c=0.5%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%60.66 H%8.56 N%3.21 S%3.68 実測: 60.6 8.6 3.3 3.7 例 29: エリトロマイシン9−〔O−(2,2−ジメトキ
シエチル)オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを10c.c.のエー
テルと9.6c.c.のヘキサメチルホスホロトリアミド
との混合物に溶解する。エーテルを真空下に追出
し、残留物を周囲温度に戻す。次いで0.212gの50
%油中水素化ナトリウムを数回に分けて加え、全
体を15分間かきまぜ、0.6c.c.のブロムアセトアル
デヒドジメチルアセタールを滴下する。次いで2
時間後に、3/4まで飽和させ且つ1gの炭酸水素ナ
トリウムを含む240c.c.の塩化ナトリウム溶液中に
注加することによつて反応を止める。全体を10分
間かきまぜ、沈殿を分離し、3/4まで飽和させた
塩化ナトリウム溶液で洗い、有機部分を可溶性な
らしめるのに十分な量のクロロホルムで洗う。
液を乾燥し、減圧下に蒸発乾固し、5gの白色樹
脂状物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
する(溶離剤はトルエン/トリエチルアミン9:
1)。3gの樹脂状物を得、これを5c.c.のペンタン
より結晶化する。生じた生成物を分離し、0.5c.c.
のペンタンで洗い、減圧下に乾燥し、1.912gの所
期生成物を得る。MP1=146℃、MP2=186℃。 〔α〕20 D=−80゜±2.5゜(c=0.6%クロロホル
ム)。 分 析 計算:C%58.83 H%9.15 N%3.35 実測: 59.0 9.3 3.3 例 30: エリトロマイシン9−〔O−〔(1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)メチル〕オキシム〕 3gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のエー
テルに導入する。次いで0.212gの50%油中水素化
ナトリウムを数回に分けて加え、次いで6c.c.のジ
メチルホルムアミドを加える。15分間かきまぜ続
け、次いで0.6c.c.の2−ブロムメチル−1,3−
ジオキソランを滴下する。3時間後にエーテルを
アルゴン雰囲気下に蒸発させ、残留物を1c.c.のジ
メチルホルムアミドで洗う。これをかきまぜなが
ら周囲温度に一夜放置する。19時間反応させた
後、さらに0.106gの水素化ナトリウムと0.15c.c.の
2−ブロムメチル−1,3−ジオキソランを加え
る。5時間後に、炭酸ガスを1時間吹き込んで反
応を止め、次いで全体を140c.c.の塩化ナトリウム
飽和溶液中に注ぐ。全体を10分間かきまぜ、生じ
た沈殿を分離し、クロロホルムに溶解させる。溶
液を乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、3.7gの樹脂
状物を得、これをシリカでクロマトグラフイーす
る(溶離剤はトルエン/トリエチルアミン9:
1)。均質画分を一緒にし、蒸発乾固させる。
1.55gの白色樹脂状物を得、これを5c.c.のペンタ
ン中で結晶化させる。生じた沈殿を分離し、0.5
c.c.のペンタンで洗う。乾燥後、1.227gの生成物を
得る。MP1=140℃、MP2=208℃。 〔α〕20 D=−67.5゜±1.5゜(c=1%クロロホ
ルム)。 分 析 計算:C%58.91 H%8.93 N%3.35 実測: 59.0 8.9 3.3 例 31: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解し、1c.c.の0.04M炭酸ナ
トリウム溶液、次いで2.58gの2−クロル−1−
ジエチルアミノエタン塩酸塩を加える。反応混合
物を16時間還流させ、不溶物を除去し、液を活
性炭で処理し、次いで濃縮乾固して6.21gの粗生
成物を除去する。イソプロピルエーテル/水混合
物から再結晶した後、5.82gの無色結晶を得る。
MP220℃。 〔α〕D=−83゜±2.5゜(c=0.7%EtOH)。 分 析:C43H81N3O13 計算:C%60.9 H%9.6 N%4.95 実測: 61.0 9.8 4.8 例 32: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ピロリジン
−1−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.の無
水アセトンに溶解し、0.720gの炭酸ナトリウムと
0.76gのN−(β−クロルエチル)ピロリジン塩酸
塩を加える。全体を6日間還流させる。40c.c.のア
セトンを加え、不溶物を熱過する。この液に
100c.c.の蒸留水を注加し、分離して2gの粗生成物
を得、これをシリカに通し、エーテル/トリエチ
ルアミン混合物(9:1)で溶離して精製する。
1.72gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−83゜±2゜(c=1%EtOH)。 例 33: エリトロマイシン9−〔O−〔メトキシメチル〕
オキシム〕 3.75gのエリトロマイシンオキシムを75c.c.のア
セトンに溶解し、2.1gの重炭酸ナトリウムと1.3g
のクロルメチルメチルエーテルを加える。この混
合物を4日間還流させ、その間17時間30分と48時
間のときに0.45c.c.の薬剤2回加える。反応混合物
を100c.c.の水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗い、乾燥
し、減圧下に濃縮乾固する。その残留物をシリカ
でクロマトグラフイーし、ベンゼン/クロロホル
ム/トリエチルアミン混合物(5:4:1)で溶
離し、2.06gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−80.5゜±2.5゜(c=0.6%エタノー
ル)。 クロルメチルメチルエーテルは次のように製造
した。 45c.c.のジメトキシメタンを1.2c.c.の無水メタノ
ールと共にかきまぜ、温度を約20℃に保つて、
35.3c.c.の塩化アセチルを滴下する。全体を3日間
かきまぜ、次いで得られたものをそのまま用い
る。 例 34: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ピペリジン
−1−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.の無
水アセトンに溶解し、0.72gの炭酸ナトリウムと
0.830gの2−クロルエチル−N−ピペリジン塩酸
塩を加える。この混合物を4日間還流し、次いで
40c.c.のアセトンを加え、全体を再び還流させ、不
溶物を熱過し、次いで液を蒸発乾固させる。
その残留物をシリカでクロマトグラフイーし、ベ
ンゼン/クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(5:4:1)で溶離し、1.7gの所期生成物を得
る。 〔α〕D=−78゜±2.5゜(c=0.6%エタノー
ル)。 例 35: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(モルホリン
−4−イル)エチル〕オキシム〕 2.25gのエリトロマイシンオキシムを60c.c.のア
セトンに溶解し、0.93gの炭酸ナトリウムと
1.120gのN−β−クロルエチルモルホリン塩酸塩
を加える。反応混合物を6日間還流させる。30c.c.
のアセトンを加え、全体を再び還流させ、不溶物
を熱過し、液を減圧下に濃縮乾固させる。そ
の残留物を冷いうちにアセトンで溶解し、粗生成
物を過する。アセトンに溶解し、小容積に濃縮
し、次いでエーテルを加えた後、分離と乾燥を行
ない、1.45gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−73.5゜±3゜(c=0.5%エタノー
ル)。 分 析:C43H79N3O14=862.112 計算:C%59.9 H%9.2 N%4.87 実測: 59.9 9.3 4.7 例 36: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)−1−メチルエチル〕オキシム〕 20gのエリトロマイシンオキシムを300c.c.のア
セトンに溶解し、6.4gの炭酸ナトリウムと6.35g
の2−クロル−1−ジメチルアミノプロパンを加
える。反応混合物を3日間還流させ、100c.c.のア
セトンを加え、不溶物を別する。液を活性炭
で処理し、500Ωの水を加える。結晶生成物を分
離し、19.8gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−96゜(c=0.75%エタノール)。 分 析:C42H79N3O13=834.10 計算:C%60.48 H%9.54 N%5.03 実測: 60.3 9.6 5.0 例 37: エリトロマイシン9−〔O−〔(3−ジメチルア
ミノ)プロピル〕オキシム〕 3.75gのエリトロマイシンオキシムを40c.c.の無
水アセトンに溶解し、1.2gの炭酸ナトリウムと
1.22gの3−クロルジメチルアミノプロパン塩酸
塩を加える。反応混合物を7日間還流させ、50c.c.
のアセトンを加え、全体を再び加熱し、不溶物を
熱過する。液を約5c.c.に濃縮し、100c.c.の石
油エーテル(BP=60〜80℃)を加え、粗生成物
を分離する。これを約60c.c.のアセトンに溶解し、
40℃で活性炭により処理し、過する。液を小
容積まで濃縮し、石油エーテル(BP=60〜80
℃)を少量づつ加え、次いで全体を室温まで冷却
させる。1.30gの所期生成物を分離する。 〔α〕D=−70゜±2゜(c=1%CHCl3)。 分 析:C42H79N3O13=834.109 計算:C%60.5 H%9.5 N%5.0 実測: 60.6 9.7 4.9 例 38: エリトロマイシン9−〔O−(2−ブロムエチ
ル)オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムと100c.c.のエ
ーテルを混合し、0.75gの水素化ナトリウムを加
え、ガスの放出後に15c.c.の1,2−ジブロムエタ
ンを加える。反応混合物を16時間還流させ、20℃
に冷却して0.75gの水素化ナトリウムを加え、次
いで6時間再び加熱還流する。反応混合物を約0
℃に冷却し、100c.c.の塩化メチレンを加え、3c.c.
の酢酸をかきまぜながら滴下する。次いで全体を
周囲温度に戻し、反応混合物を4%の28%アンモ
ニアを含む50c.c.の水に注加する。有機相を分離
し、水性相を塩化メチレンで抽出する。有機相を
一緒にし、水洗し、乾燥し、濃縮乾固する。得ら
れた残留物をシリカでクロマトグラフイーし、塩
化メチレン/トリエチルアミン混合物(25:
0.5)で溶離し、4.78gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−87゜±2.5゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C39H71BrN2O13=855.9 計算:C%54.7 H%8.3 N%3.27 Br%9.3 実測: 54.6 8.3 3.2 9.2 例 39: エリトロマイシン9−〔O−〔2−〔(1−メチル
エチル)アミノ〕エチル〕オキシム〕 2.58gのエリトロマイシン9−〔O−(2−ブロ
ムエチル)オキシム〕を12c.c.のイソプロピルアミ
ン中で周囲温度で不活性雰囲気下に15時間かきま
ぜる。反応混合物を600c.c.の水に注加し、得られ
た沈殿を分離し、水洗し、乾燥し、2.29gの粗生
成物を得る。これをシリカでクロマトグラフイー
し、そして塩化メチレン/トリエチルアミン混合
物(25:0.5)で溶離することにより精製する。
1.60gの所期生成物を回収する。 〔α〕D=−78.5゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C42H79N3O13=834 計算:C%60.5 H%9.55 N%5.04 実測: 60.6 9.5 4.9 例 40: エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メチルプロ
ポキシ)メチル〕オキシム〕 4.49gのエリトロマイシンオキシムを40c.c.のア
セトンに溶解し、2.52gの重炭酸ナトリウムと
0.76gのクロルメチルイソブチルエーテルを加え
る。反応混合物を41時間還流させ、そして0.42c.c.
のクロルメチルイソブチルエーテルを2回18時間
と26時間のときに加える。不溶物を別し、液
を濃縮乾固する。その残留物を20c.c.の重炭酸ナト
リウム飽和水溶液で溶解し、不溶物を分離し、シ
リカでクロマトグラフイーし、そしてベンゼン/
トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離するこ
とによつて精製する。3.07gの所規生成物を得
る。 〔α〕D=−79.5゜±3゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C42H78N2O14=835 計算:C%60.4 H%9.4 N%3.35 実測: 60.7 9.7 3.5 例 41: エリトロマイシン9−〔O−〔2−〔ビス(1−
メチルエチル)アミノ〕エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを50c.c.のテ
トラヒドロフランに溶解し、5.04gの重炭酸ナト
リウムと1.25gの2−クロル−1−〔ビス(1−メ
チルエチル)アミノ〕エタン塩酸塩を加える。反
応混合物を4日間還流させ、その際64時間後に
0.82gの2−クロル−1−〔ビス(1−メチルエチ
ル)アミノ〕エタン塩酸塩を加える。不溶物を
別し、液を濃縮乾固させる。得られた残留物を
シリカでクロマトグラフイーし、塩化メチレン/
トリエチルアミン混合物(25:0.5)で溶離し、
4.37gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−73゜±3゜(c=0.5%EtOH)。 分 析:C45H85N3O13=876 計算:C%61.7 H%9.8 N%4.8 実測: 61.7 9.9 4.7 例 42: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエトキ
シ)エチル〕オキシム〕 5.62gのエリトロマイシンオキシムを18c.c.のヘ
キサメチルホスホロトリアミドと5c.c.のエチルエ
ーテルとの混合物に溶解し、0.4gの50%油中水素
化ナトリウムを加え、全体を15分間かきまぜ、次
いで1.55c.c.のブロムアセトアルデヒドジエチルア
セタールを滴下する。全体を20℃で3時間30分か
きまぜ、次いで2gの重炭酸ナトリウムを含む500
c.c.の塩化ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。全体を
エーテルで抽出し、エーテル相を塩水で洗い、乾
燥し、濃縮乾固する。6.35gの粗生成物を得、こ
れをシリカでクロマトグラフイーし、ベンゼン/
トリエチルアミン混合物(9:1)、次いでベン
ゼン/クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(7:2:1)で溶離し、1.7gの所期生成物を得
る。 〔α〕D=−75.5゜±2.5゜(c=0.65エタノー
ル))。 分 析C43H80N2O15=865.120 計算:C%59.70 H%9.32 N%3.23 実測: 60.1 9.4 3.3 例 43: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(4−メチル
ピペラジン−1−イル)エチル〕オキシム〕 例38で得た2.31gの臭素化誘導体を10c.c.のN−
メチルピペラジンに溶解し、全体を20℃で20時間
かきまぜる。これを0.5gの炭酸カリウムを含む50
c.c.の水に注ぎ、沈殿を過し、水洗し、乾燥し、
1.99gの粗生成物を得る。この生成物を塩化メチ
レンに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾
燥し、濃縮乾固し、イソプロピルエーテルで溶解
し、過し、溶媒を除去し、その残留物をペンタ
ンで洗う。0.94gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−81゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 分 析:C44H82N4O13=875.2 計算:C%60.4 H%9.45 N%6.40 実測: 60.5 9.4 6.2 例 44: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(エチルアミ
ノ)エチル〕オキシム〕 例38で得た2.31gの臭素化誘導体を50c.c.の容器
に入れ、アセトン/ドライアイス混合物を用いて
冷却し、次いでモノエチルアミンを2/3の容積ま
で入れる。容器を密封し、全体をかきまぜながら
周囲温度に戻し、かきまぜを20時間続けて全体を
冷却し、容器を開き、モノエチルアミンを除去
し、その残留物を水で溶解し、過し、水洗し、
乾燥し、2.3gの粗生成物を得、これをシリカでク
ロマトグラフイーし、塩化メチレン/トリエチル
アミン混合物(25:0.5)で溶離し、1.76gの所期
生成物を得る。 〔α〕D=−82゜±2゜(c=1%エタノー
ル)。 分 析:C41H77N3O13=820 計算:C%60.05 H%9.47 N%5.12 実測: 60.5 9.5 4.7 例 45: エリトロマイシン9−〔O−(2−アミノエチ
ル)オキシム〕 例38で得た4.5gの臭素化誘導体を50c.c.の容器に
入れる。全体をアセトン/ドライアイス混合物を
用いて冷却し、20c.c.のアンモニアを入れる。容器
を密封し、温度を20℃に戻し、全体を68時間かき
まぜ続ける。これを冷却し、アンモニアを除去
し、残留物を塩化メチレンで溶解し、水洗し、乾
燥し、蒸発乾固させる。3.97gの粗生成物を得、
これをシリカでクロマトグラフイーし、塩化メチ
レン/トリエチルアミン混合物(19:1)で溶離
する。得られた生成物を塩化メチレンで溶解し、
その溶液を炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥
し、濃縮乾固する。その残留物をシリカでクロマ
トグラフイーし、クロロホルム/トリエチルアミ
ン混合物(15:1)で溶離し、1.67gの所期生成
物を得る。 〔α〕D=−76゜±2゜(c=0.8%エタノー
ル)。 分析:C39H73N3O13=792 計算:C%59.1 H%9.3 N%5.3 実測: 59.4 9.4 5.2 例 46: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)−1−メチルエチル〕オキシム〕 2gのエリトロマイシンオキシムを30c.c.のアセ
トンに溶解し、0.64gの炭酸ナトリウムを加え、
次いで0.8gの1−ジエチルアミノ−2−クロルプ
ロパン塩酸塩を加え、全体を23時間還流させる。
無機塩を別し、液に水を加え、結晶を分離
し、アセトン/水溶液を用いて洗い、乾燥し、
1.9gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−84゜±2.5゜(c=0.75%エタノー
ル)。 分 析:C44H83N3O13=862.164 計算:C%61.3 H%9.7 N%4.87 実測: 61.4 9.7 4.8 例 47: エリトロマイシン9−〔O−(オキシラニルメチ
ル)オキシム〕 5gのエリトロマイシンオキシムを23c.c.のジメ
チルホルムアミドに溶解し、次いで354mgの50%
油中水素化ナトリウムをゆつくりと加え、全体を
15分間かきまぜ、次いで1c.c.のジメチルホルムア
ミドで希釈した1gのエピブロムヒドリンを滴下
する。次いで全体を炭酸ガスを吹き込むことによ
り中和し、その混合物を250c.c.の塩化ナトリウム
飽和水溶液中に注ぎ、10分間かきまぜ、次いで生
じた沈殿を分離する。これを水洗し、次いでクロ
ロホルムに溶解し、乾燥し、活性炭で処理し、濃
縮乾固し、ペンタンより結晶化する。4.1gの粗生
成物を得、これをシリカでクロマトグラフイー
し、クロロホルム/トリエチルアミン混合物
(9:1)で溶離する。ペンタンから結晶化した
後0.87gの所期生成物を得る。MP=154℃。 〔α〕D=79゜±2.5゜(c=0.5%クロロホル
ム)。 分 析:C40H72N2O14=805 計算:C%59.68 H%9.01 N%3.48 実測: 59.6 9.1 3.5 例 48: エリトロマイシン9−〔O−〔3−(ジメチルア
ミノ)−2−ヒドロキシプロピル〕オキシム〕 例47で得た2.5gの化合物を容器に入れ、これを
密封し、氷浴中で冷却する。2.8gのジメチルアミ
ンを素早く入れ、容器を再び閉じ、20℃で4時間
10分かきまぜる。これを再び冷却し、容器を開
き、ジメチルアミンを除去する。その残留物をシ
リカでクロマトグラフイーし、クロロホルム/ト
リエチルアミン混合物(9:1)で溶離し、ペン
タンより結晶化し、乾燥した後、1.21gの所期生
成物を得る。MP=144℃。 〔α〕20 D=−84.5゜±2.5゜(c=0.6%クロロホ
ルム)。 分 析:C42H79N3O14=850.10 計算:C%59.34 H%9.37 N%4.94 実測: 59.1 9.4 4.8 例 49: エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕(例31の化合物であ
るオキシムに対応する別の異性体) まず、4.5gのエリトロマイシンオキシム(例31
で用いたものと異なる異性体を用い、45c.c.のテト
ラヒドロフランに溶解する。2.6gの炭酸ナトリウ
ム、次いで2.1gの塩化ジエチルアミノエチル塩酸
塩を加える。全体を5時間30分還流させ、過
し、液を濃縮乾固し、その残留物をシリカでク
ロマトグラフイーし、ベンゼン/クロロホルム/
トリエチルアミン混合物、次いで塩化メチレン/
トリエチルアミン混合物(15:1)で溶離し、
0.5gの所期生成物を得る。 〔α〕D=−52゜±2.5゜(c=0.5%エタノー
ル)。 分 析:C43H81N3O13 計算:C%60.89 H%9.62 N%4.95 実測: 61.2 9.7 4.9 本発明の化合物の薬理学的研究 A インビトロでの活性 液体媒体中での希釈法 一連の試験管を用意し、これを同一量の無菌
栄養培地を分配する。各試験管に被検化合物の
量を増大するようにして分配し、次いで各試験
管に菌株を接種する。 インキユベーターで37℃に24時間インキユベ
ーシヨンした後、増殖抑止率を光透過法により
求める。これにより最小抑止濃度(MIC,μ
g/cm3で表わされる)を決定することができ
る。 下記の結果が得られた。
【表】
【表】
【表】
【表】
B ピポでの活性
a スタフイロコツカス・ホウレウス
(Staphylococcus aureus)exp.No.54 146に
よる実験的感染 マウスにおける標記スタフイロコツカス菌
による実験的感染に対する実施例のいくつか
の化合物並びにエリトロマイシンの活性を研
究した。 平均体重21gの雄のマウス10匹を一群とす
るバツチに、スタフイロコツカス・オウレウ
スNo.54146の菌株をPH7の肉汁中で22時間培
養し、そして生理学的塩水で1/6に希釈した
もの0.5c.c.を腹腔内注射することよつて感染
させた。 注射してから1時間、5時間及び24時間後
に一定量の被検化合物を経口投与した。 死亡率を8日目に記録した。 結果は次の通りであつた。
(Staphylococcus aureus)exp.No.54 146に
よる実験的感染 マウスにおける標記スタフイロコツカス菌
による実験的感染に対する実施例のいくつか
の化合物並びにエリトロマイシンの活性を研
究した。 平均体重21gの雄のマウス10匹を一群とす
るバツチに、スタフイロコツカス・オウレウ
スNo.54146の菌株をPH7の肉汁中で22時間培
養し、そして生理学的塩水で1/6に希釈した
もの0.5c.c.を腹腔内注射することよつて感染
させた。 注射してから1時間、5時間及び24時間後
に一定量の被検化合物を経口投与した。 死亡率を8日目に記録した。 結果は次の通りであつた。
【表】
b ストレプトコツカス・ピオゲネス
(Stretococcus pyogenes)A561による実験
的感染 マウスにおける標記ストレプトコツカス菌
による実験的感染に対する例1及び5の化合
物の活性を研究した。 平均体重21gの雄のマウス10匹を一群とす
るバツチに、ストレプトコツカス・ピオゲネ
スA561の菌株をトツド・エイツト(Todd
Hewitt)肉汁(PH=7.8)中で22時間培養
し、そして生理学的塩水で1/1000に希釈した
もの0.5c.c.を腹腔内注射により感染させた。 注射して1時間、5時間及び24時間後に一
定量の被検化合物を経口投与した。 死亡率を5日目に記録した。 結果は次の通りであつた。
(Stretococcus pyogenes)A561による実験
的感染 マウスにおける標記ストレプトコツカス菌
による実験的感染に対する例1及び5の化合
物の活性を研究した。 平均体重21gの雄のマウス10匹を一群とす
るバツチに、ストレプトコツカス・ピオゲネ
スA561の菌株をトツド・エイツト(Todd
Hewitt)肉汁(PH=7.8)中で22時間培養
し、そして生理学的塩水で1/1000に希釈した
もの0.5c.c.を腹腔内注射により感染させた。 注射して1時間、5時間及び24時間後に一
定量の被検化合物を経口投与した。 死亡率を5日目に記録した。 結果は次の通りであつた。
【表】
製薬組成物の例
a 下記の成分を含有する圧縮錠剤を調製した。
例31の化合物 0.5g
補助剤 1錠1gとするに要する量
(補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム) b 下記の成分を含有する圧縮錠剤を調製した。 例1の化合物 0.2g 補助剤 1錠1gとするに要する量 (補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム)
ン酸マグネシウム) b 下記の成分を含有する圧縮錠剤を調製した。 例1の化合物 0.2g 補助剤 1錠1gとするに要する量 (補助剤の詳細:でんぷん、タルク、ステアリ
ン酸マグネシウム)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 次式() 〔ここで、 Aは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖状アルキレン基を表わし、 Rは、下記の群のいずれか、即ち、 Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基; Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチ
オ、アルケニルチオ、又はアルキニルチオ基、そ
の硫黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホ
ンを形成していてもよい; Γアリ−ルオキシ又はアラールキルオキシ基; Γアリールチオ又はアラールキルチオ基、その硫
黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホンを
形成していてもよい; Γ前記の基のそれぞれはヒドロキシ、1〜6個の
炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチ
オ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロパルギルオキシ、ビニルチオ、アリルチ
オ、エチニルチオ、プロパルギルチオ、ハロゲ
ン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、1−ピペラジニル、4−メチル−
ピペラジン−1−イル、1−ピペリジニル、1−
ピリジニウム、N−モルホリノ、1−ピロリル、
ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−ピリダジ
ニウム及び1−ピリミジニウム基のうちの1個又
はそれ以上により置換されていてよく、またアリ
ールオキシ、アリールチオ、アラールキルオキシ
及びアラールキルチオ基はメチル、エチル、プロ
ピル、カルバモイル、アミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシル、メチルオキシカルボニル又は
エチルオキシカルボニル基により置換されていて
よく;或るいはRは式【式】(ここでR1及 びR2は同一又は異なつていてよく、水素原子又
は1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、或るいはR1とR2はそれらが結合している窒
素原子と共に、1−ピペリジニル、1−ピペラジ
ニル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−ピ
リジニウム、N−モルホリニル、1−ピロリル、
1−イミダゾリル、1−ピリダジニウム、及び1
−ピリミジニウムなる群から選ばれる複素環を形
成し;或るいは Rは、第四アンモニウム基を表わし;或るいは Rは、ハロゲン原子を表わし;或るいは Rは、1,2−エポキシエチル若しくは2,2
−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの
基を求核的試薬で開環することによつて生ずる基
を表わし;或るいは Rは、式【式】(ここでBは多くとも6 個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基又はアリール、アラールキル、アリール
オキシ若しくはアラールキルオキシ基を表わす)
の基を表わし;或るいは Rは、遊離の若しくは保護されたホルミル基、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシル基、チオシアネート基、ニトリル
基、アシル基又はカルバモイル基を表わし、 Raは、水素原子又はアシル基を表わし、 波線は、この化合物がsyn又はanti形か或るい
はsynとantiとの混合物の形であり得ることを示
す〕 のエリトロマイシン誘導体並びにこの化合物と無
機又は有機酸との付加塩。 2 Rがアルキルオキシ、アルケニルオキシ、ア
ルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチ
オ、アルキニルチオ、アリールオキシ、アラール
キルオキシ、アリールチオ又はアラールキルチオ
基を表わし、これらの基は1〜6個の炭素原子を
有するアルキルオキシ若しくはアルキルチオ基又
はハロゲンのうちの1個又はそれ以上により置換
されていてもよく、或るいはRが式【式】基 (ここでR1およびR2は特許請求の範囲第1項記載
の意味を有する)を表わすことを特徴とする特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 3 Rが、 アルキルオキシ基若しくはジアルキルアミノ基
によつて置換されていてもよいアルキルオキシ
基、又は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
リールオキシ若しくはアラールキルオキシ基、又
は ハロゲン原子によつて置換されていてもよいア
ルキルチオ若しくはアリールチオ基、又は ジアルキルアミノ基、又は ハロゲン原子 を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 4 次式(′) (ここで、nは1〜6の整数を表わし、 R′は、多くとも6個の炭素原子を有するアル
キルオキシ若しくはアルキルオキシアルキルオキ
シ基、又は塩素原子で置換されていてもよいフエ
ニルオキシ若しくはベンジルオキシ基、又はジア
ルキルアミノ基を表わし、 R′aが水素原子又は2〜6個の炭素原子を有す
るアシル基を表わす) の化合物である特許請求の範囲第1項記載の化合
物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩(こ
の式(′)の化合物は、Aが飽和アルキレン基
−(CH2)o−を表わし、RがR′の意味を有し、Ra
がR′aの意味を有する式()の化合物に相当す
る)。 5 R′が 式CH3−(CH2)o1−O−(ここでn1は0〜3の
整数を表わす)の基、又は 式CH3−(CH2)o1−O−(CH2)o2−O−(ここで
n1は上記の意味を有し、n2は1〜3の整数を表
わす)の基 を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第4項
記載の化合物。 6 R′が式【式】(ここでR′1及びR′2は1〜 3個の炭素原子を有するアルキル基を表わす)の
基を表わすことを特徴とする特許請求の範囲第4
項記載の化合物。 7 化合物名が エリトロマイシン9−〔O−〔(2−メトキシエ
トキシ)メチル〕オキシム〕、 エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジメチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕及び エリトロマイシン9−〔O−〔2−(ジエチルア
ミノ)エチル〕オキシム〕 である特許請求の範囲第1項記載の化合物並びに
これらの化合物の無機又は有機酸との付加塩。 8 次式() 〔ここで、 Aは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖状アルキレン基を表わし、 Rは、下記の群のいずれか、即ち、 Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基; Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチ
オ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基、その
硫黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホン
を形成していてもよい; Γアリ−ルオキシ又はアラールキルオキシ基; Γアリールチオ又はアラールキルチオ基、その硫
黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホンを
形成していてもよい; Γ前記の基のそれぞれはヒドロキシ、1〜6個の
炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチ
オ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロパルギルオキシ、ビニルチオ、アリルチ
オ、エチニルチオ、プロパルギルチオ、ハロゲ
ン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、1−ピペラジニル、4−メチル−
ピペラジン−1−イル、1−ピペリジニル、1−
ピリジニウム、N−モルホリノ、1−ピロリル、
ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−ピリダジ
ニウム及び1−ピリミジニウム基のうちの1個又
はそれ以上により置換されていてよく、またアリ
ールオキシ、アリールチオ、アラールキルオキシ
及びアラールキルチオ基はメチル、エチル、プロ
ピル、カルバモイル、アミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシル、メチルオキシカルボニル又は
エチルオキシカルボニル基により置換されていて
よく、或るいは Rは式【式】(ここでR1及びR2は同一又 は異なつていてよく、水素原子又は1〜6個の炭
素原子を有するアルキル基を表わし、或るいは
R1とR2はそれらが結合している窒素原子と共
に、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−
メチルピペラジン−1−イル、1−ピリジニウ
ム、N−モルホリニル、1−ピロリル、1−イミ
ダゾリル、1−ピリダジニウム、及び1−ピリミ
ジニウムよりなる群から選ばれる複素環を形成
し;或るいは Rは、第四アンモニウム基を表わし;或るいは Rは、ハロゲン原子を表わし;或るいは Rは、1,2−エポキシエチル若しくは2,2
−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの
基を求核的試薬で開環することによつて生ずる基
を表わし;或るいは Rは、式【式】(ここでBは多くとも6 個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基又はアリール、アラールキル、アリール
オキシ若しくはアラールキルオキシ基を表わす)
の基を表わし;或るいは Rは、遊離の若しくは保護されたホルミル基、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシル基、チオシアネート基、ニトリル
基、アシル基又はカルバモイル基を表わし; Raは、水素原子又はアシル基を表わし、 波線は、この化合物がsyn又はanti形か或るい
はsynとantiとの混合物の形であり得ることを示
す〕 のエリトロマイシン誘導体並びにこの化合物と無
機又は有機酸との付加塩を製造する方法であつ
て、次式() のエリトロマイシンを場合により塩基の存在下に
次式() H2N−O−A−R …() (ここでA及びRは上に記載の通りである) の化合物又はこの化合物の強酸の塩で処理して、
Raが水素原子を表わす式()の化合物に相当
する式(1)の化合物を得るか、或るいは次式
() のエリトロマイシン9−オキシムの、異性体形態
の一方又は他方又はその混合物形態にあるものに
場合により塩基の存在下に次式() Hal−A−R …() (ここでA及びRは上に記載の通りであり、
Halはハロゲン原子を表わす) の化合物で処理して、Raが水素原子を表わす式
()の化合物に相当する式(1)の化合物を
得、場合によつてはこの式(1)の化合物を、 (i) Rがハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換
されたアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニ
ルオキシ、アルキルチオ、アルケニルチオ若しく
はアルキニルチオ基を表わす場合には、式
【式】(ここでR′1及びR′2は同一又は異なつ ていてよく、水素原子又は1〜6個の炭素原子を
含有する直鎖又は分岐鎖状アルキル基を表わす
か、或るいは窒素原子と共に、他のヘテロ原子を
含有していてもよく且つ置換されていてもよい複
素環を形成する)の試剤で処理して、Raが水素
原子を表わし、Rが式【式】(この基は上で 定義した通りである)の基、又は式
【式】(この基は上で定義した通りである) の基で置換されたアルコキシ、アルケニルオキ
シ、アルキニルオキシ、アルキルチオ、アルケニ
ルチオ若しくはアルキニルチオ基を表わす式
()の化合物に相当する式(2)の対応化合
物を得るか、或るいは (ii) Rが置換されていてもよい1,2−エポキシ
エチル基を表わす場合には、前記のような求核的
試剤で処理して、Raが水素原子を表わし、Rが
エポキシの開環により生ずる基を表わす式()
の化合物に相当する式(3)の対応化合物を
得、場合によつては、Raが水素原子を表わす式
()の化合物をエステル化してRaがアシル基を
表わす式()の化合物を得、所望ならば式
()の化合物を塩形成することを特徴とする式
()の化合物及びその塩の製造法。 9 式()の化合物が式()の化合物の塩酸
塩又は臭化水素酸塩で処理され、そしてこの処理
が有機アミノ塩基又はアルカリ土金属炭酸塩の存
在下で行なわれ、或るいは式()の化合物が式
()の化合物で、炭酸ナトリウム又はカリウ
ム、酸性炭酸ナトリウム又はカリウム、炭酸カル
シウム、炭酸バリウム及び水素化ナトリウムより
なる群から選ばれる塩基の存在下に処理されるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第8項記載の方
法。 10 次式() 〔ここで、 Aは1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐
鎖状アルキレン基を表わし、 Rは、下記の群のいずれか、即ち、 Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルオキ
シ、アルケニルオキシ又はアルキニルオキシ基; Γ多くとも6個の炭素原子を有するアルキルチ
オ、アルケニルチオ又はアルキニルチオ基、その
硫黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホン
を形成していてもよい; Γアリ−ルオキシ又はアラールキルオキシ基; Γアリールチオ又はアラールキルチオ基、その硫
黄原子は酸化されてスルホキシド又はスルホンを
形成していてもよい; Γ前記の基のそれぞれはヒドロキシ、1〜6個の
炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルチ
オ、ビニルオキシ、アリルオキシ、エチニルオキ
シ、プロパルギルオキシ、ビニルチオ、アリルチ
オ、エチニルチオ、プロパルギルチオ、ハロゲ
ン、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、1−ピペラジニル、4−メチル−
ピペラジン−1−イル、1−ピペリジニル、1−
ピリジニウム、N−モルホリノ、1−ピロリル、
ピロリジニル、1−イミダゾリル、1−ピリダジ
ニウム及び1−ピリミジニウム基のうちの1個又
はそれ以上により置換されていてよく、またアリ
ールオキシ、アリールチオ、アラールキルオキシ
及びアラールキルチオ基はメチル、エチル、プロ
ピル、カルバモイル、アミノメチル、ジメチルア
ミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシル、メチルオキシカルボニル又は
エチルオキシカルボニル基により置換されていて
よく、或るいは Rは式【式】(ここでR1及びR2は同一又 は異なつていてよく、水素原子又は1〜6個の炭
素原子を有するアルキル基を表わし、或るいは
R1とR2はそれらが結合している窒素原子と共
に、1−ピペリジニル、1−ピペラジニル、4−
メチルピペラジン−1−イル、1−ピリジニウ
ム、N−モルホリニル、1−ピロリル、1−イミ
ダゾリル、1−ピリダジニウム、及び1−ピリミ
ジニウムよりなる群から選ばれる複素環を形成
し;或るいは Rは、第四アンモニウム基を表わし;或るいは Rは、ハロゲン原子を表わし;或るいは Rは、1,2−エポキシエチル若しくは2,2
−ジメチル−1,2−エポキシエチル基又はこの
基を求核的試薬で開環することによつて生ずる基
を表わし;或るいは Rは、式【式】(ここでBは多くとも6 個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基又はアリール、アラールキル、アリール
オキシ若しくはアラールキルオキシ基を表わす)
の基を表わし;或るいは Rは、遊離の若しくは保護されたホルミル基、
遊離の、エステル化された若しくは塩形成された
カルボキシル基、チオシアネート基、ニトリル
基、アシル基又はカルバモイル基を表わし; Raは、水素原子又はアシル基を表わし; 波線は、この化合物がsyn又はanti形か或るい
はsynとantiとの混合物の形であり得ることを示
す〕 のエリトロマイシン誘導体並びにこの化合物と製
薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩の少な
くとも1種の活性成分として含有する細菌感染症
予防治療剤組成物。
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