KR850000964B1

KR850000964B1 - 에리트로마이신a의 옥심 유도체류의 제조방법

Info

Publication number: KR850000964B1
Application number: KR1019810000051A
Authority: KR
Inventors: 드 암브리레스 소랑제 고우인; 앙드레 루트즈
Original assignee: 로우셀 우크라프; 허버트 후리텔
Priority date: 1980-01-11
Filing date: 1981-01-10
Publication date: 1985-07-02
Also published as: BG61369B2; FI69473C; GT198500080A; EP0033255B1; DK157878C; IE810046L; PT72331A; IL61808A; FI69473B; ES498395A0; HK586A; AU537247B2; CA1162535A; NL930097I1; IL61808A0; IE50680B1; JPS6237639B2; HU187760B; PT72331B; DK7881A

Abstract

내용 없음.

Description

에리트로마이신A의 옥심 유도체류의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 에리트로마이신으로부터 유도되는 생성물들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 A는 탄소수가 1-6인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기를 나타내고,

R은

- 탄소 원자수가 많아야 6이고 치환 가능한 알킬옥시, 알케닐옥시, 혹은 알키닐옥시기이거나,

- 탄소 원자수가 많아야 6이고 치환 가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 되는 것이 가능한 알킬티오, 알케닐티오, 혹은 알키닐티오기이거나,

- 치환 가능한 아릴옥시, 혹은 아랄킬옥시기이거나,

- 치환가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 될 수 있는 아릴티오나 아랄킬티오기, 또는

- R₁및 R₂는 같거나 다른 것으로서 수소원자나 치환가능하며 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기이거나 R₁및 R₂는 그와 결합된 질소원자와 함께 치환 가능하며 다른 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 이형 고리를 형성하는

기 이거나,

- 또는 R은 치환 가능한 4차 암모늄 그룹을 나타내거나,

- R은 할로겐원자, 또는

- R은 치환 가능한 1, 2-에폭시에틸 그룹이나 친핵성 작용체에 의해 이그룹이 열림으로써 이루어지는 기, 혹은

- R은

그룹으로서 여기에서, B는 탄소원자수가 많아야 6인 치환가능한 알킬이나 킬알옥시기, 혹은 치환가능한 아릴, 아랄킬, 아릴옥시나 아랄킬옥시기를 나타내며, 또는

- R은 유리 또는 보호된 포르밀기, 유리, 에스테르화 되거나 염화된 카복실기, 티오시아네이트기, 니트릴기, 아실기, 혹은 카바모일기를 나타내고, Ra는 수소원자나 아실기를 나타내며,

파선은 이들 생성물들의 무기산이나 유기산과의 부가염 뿐만 아니라 이 생성물이 syn 또는 anti형, 혹은 syn 및 anti 혼합물 형태로 존재할 수 있음을 나타낸다.

A가운데 언급할 만한 것들은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌과 헥사메틸렌등의 직쇄 알킬렌기들과 다음과 같은 측쇄 알킬렌기들이다.

R가운데서는 다음의 a)에서 n)에 열거한 것들을 들 수 있다.

a) R=탄소 원자수가 1-6인 알콕시 : 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 4차-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2차-펜틸옥시, 4차-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 2차-헥실옥시 및 4차 헥실옥시.

b) R=알킬티오 : 산소원자를 황원자로 대체시킴으로써 등가물이 예상된다. 즉 메틸티오, 에틸티오 등… 더구나 황원자는 산화될 수 있는데 이를테면 메틸술피닐, 메틸술포닐들이 있다.

c) R=탄소수가 많아야 6인 알케닐옥시 : 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 알릴옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-메틸, 1-부테닐옥시, 펜태닐옥시, 헥세닐옥시 및 3-메틸, 2-부테닐옥시.

d) R=알케닐티오 : 산소우너자를 산화 가능한 산으로 대체시킴으로써 이와 등가물이 예상된다.

e) R=탄소수가 많아 야 6인 알키닐옥시 : 에테닐옥시, 프로파길옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시 및 헥시닐옥시.

f) R=알키닐디오 : 산소원자를 산화 가능한 황원자와 대체시킴으로써 이와 등가물이 예상된다.

g) R=아릴옥시 : 페닐옥시, 티에닐옥시, 폭릴옥시, 티아존릴옥시, 티아디아존릴옥시, 옥사졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이소옥사졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 티아트리아졸릴옥시 및 피리딜옥시, 이외에도 다음과 같은 축합그룹, 즉 벤조디에닐옥시, 벤조프릴옥시, 인톨릴옥시 및 벤조이미다졸릴옥시등이 있다.

h) 산화가능한 아릴티오그룹들도 물론 사용될 수 있다 : 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 등.

i) R=아랄킬옥시 : 벤질옥시, 페닐에틸옥시, 페닐프로필옥시, 티에닐메틸옥시, 티에닐에틸옥시, 티에닐프로필옥시, 푸르푸릴옥시, 푸릴에틸옥시, 푸릴프로필옥시, 티아졸릴메틸옥시, 티아졸릴에틸옥시, 테트라졸릴메틸옥시, 티아디아졸릴메틸옥시 및 티아디아졸릴 에틸옥시.

j) 산화 가능한 아랄킬티오그룹들도 물론 사용될 수 있다.

R이 나타낼 수 있는, 상기 a) 내지 j)에서 언급된 그룹들은 특히 다음의 기나 원자들중의 어느 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다 : 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 2차-부틸옥시, 3차-부틸옥시, 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시, 프로파길옥시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 2차-부틸티오, 3차-부틸티오, 비닐티오, 알릴티오, 에티닐티오, 프로파길티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 이오도, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피리디늄, N-모폴리노, 1-피롤릴, 피롤리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피리다지늄 및 1-피리미디늄.

g) 내지 j)까지의 머리에 표시한 치환체들은 다음의 기들로 치환될 수 있다. 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 카바모일, 아미노메틸, 디메틸아미노메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 카복실, 메틸옥시카보닐 및 에틸옥시카보닐.

k) R이 나타낼 수 있는

기는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 디하이드록시에틸아미노, 1-피피리디닐, 1-피리디늄, N-모플리노, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피리다지늄 또는 1-피리미디늄기이다.

l) R은 또한 k)항에서 언급된 1-피리디늄과 같은 이형고리기들로부터 유도된 4급 암모늄 뿐만아니라 트리메틸암모늄을 나타낼 수 있다.

m) R은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도기를 나타낼 수 있다.

n) R은

나 친핵성기에 의해 에폭사이드가 열림으로써 생기는 기와같은 치환 가능한 1, 2-에폭시에틸기

를 나타낸다.

그러한 기들의 보기로는 아민류, 술파이드류, 페네이트류, 알콜레이트류 또는 불화수소산과 같은 수화할로산의 기타 염류의 작용으로 얻어지는 기들을 들수 있다.

이들테면 다음과 같은 구조들이 얻어진다.

B는 R이 알킬옥시, 아릴옥시, 또는 아랄킬옥시기로서 치환가능한 것들을 나타내는 경우에 앞서의 보기로 든 것들중에서 선택될 수 있다.

치환가능한 알킬, 아아릴 및 아랄킬들로는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질등이 있다.

보호된 포르밀기들 가운데는 특히 아세탈 형태의 기들을 들 수 있다. 일반적으로는 1, 3-디옥솔란-2-닐, 디메톡시메틸 및 디에톡시 메틸기들이다.

R이 나타낼 수 있는 에스테르화된 카복실기들로서는 탄소수가 많아야 7인 알콕시카보닐기들로서 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐 및 옥시카보닐기들을 들 수 있다.

또한 메톡시메톡시카보닐과 이소프로필옥시카보닐과 같은 알콕시알콕시카보닐기, 메틸티오메톡시카보닐과 이소프로필티오메톡시카보닐과 같은 알킬티오메톡시카보닐기되, 발로일옥시메톡시카보닐과 아세톡시에톡시카보닐과 같은 아실옥시알콕시카보닐기들을 들 수 있다.

카복실그룹과 함께 형성된 염들 가운데는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘과 암모늄의 염이나 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아린과 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄과 같은 유기아미노 염기들과 함께 형성된 염들을 들수 있다.

아실기들 가운데는 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 3차-발레릴 및 피발릴기들을 들수 있다. Ra 가운데는 특히 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 피발릴 및 아크릴로일과 같은 알카노일가들을 들 수 있다.

무기나 유기산과의 본 발명 유도체류의 부가염류의 보기로서는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 그리고 특히 스테아린산, 에틸숙신산 또는 라우릴황산과 함께 형성된 염류를 들수 있다.

본 발명은 특히 상기에서와 같이 정의된 생성물을 제조하는 방법에 관한 것인데 여기에서, R은 알킬옥시, 아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아랄킬옥시, 아랄티오 또는 아랄킬티오 그룹으로서 다음 그룹들중의 하나 또는 그 이상으로 치환가능하다 :

- 탄소수가 1-6인 알킬옥시나 알킬티오.

- 할로겐.

또는 R은 R₁및 R₂는 상기한 바와 같은

그룹을 나타낸다.

또한 본 발명은 특히 상기에서와 같이 정의되며 R이 다음과 같은 것들을 나타내는 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

알킬옥시기나 디알킬아미노기에 의해 치환가능한 알킬옥시기나 : 할로겐원자로 치환가능한 아릴옥시나 아랄킬옥시기 : 또는 할로겐원자로 치환 가능한 알킬티오나 아릴티오기 : 또는 디알킬 아미노기 : 또는 할로겐원자.

본 발본은 특히 다음 일반식(I')의 생성물 뿐만 아니라 무기 또는 유기산으로 된 그것들의 부가염들의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서

n은 1-6의 정수를 나타내며,

R'은

- 탄소수가 많아야 6인 알킬옥시나 알킬옥시알킬옥시기, 또는

- 염소원자로 치환 가능한 페닐옥시나 벤질옥시기, 또는

- 디알킬아미노기를 나타낸다. 또한

Ra'는 탄소수가 2-6인 알카노일기나 수소원자를 나타내며, 이 일반식(I')의 생성물은 또한

A가 포화알킬렌기 -(CH₂)_n-를 나타내고

R이 R'와 등가물이며 Ra가 Ra'와 등가물인 일반식(I)의 생성물에 상응하며, 이들 가운데 R'가 -CH₃-(CH₂)_n1-O-기(여기에서 n1은 0-3까지의 수를 나타냄) 또는 -CH₃-(CH₂)_n1-O-(CH₂)_n-O-기 (여기에서 n1은 위와 같으며, n₂는 1-3까지의 정수를 나타냄)를 나타내고, 또한 R'는 R'₁, R'₂가 탄소수 1-3인 알킬기를 나타내는

기를 가리키는 생성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 얻어진 실시예들에서 언급된 생성물 가운데는 특히 다음 것들이 중에하다.

에리트로마이신 9[0[(2-메톡시에톡시)메틸]옥심] 및 이 생성물의 무기나 유기산과의 부가염들, 에리트로마이신 9-[0-[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이의 무가나유기산과의 부가염들, 그리고 에리트로마이신 9-[0[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이의 무기나 유기산과의 부가염들.

본 발명에서 다루고 있는 일반식(I)의 생성물의 제조방법은 다음과같은 특징이 있다.

다음 일반식(II)의 에리트로마이신을 염기 존재하에서 다음 일반식(III)의 화합물 또는 이 생성물의 강산염으로 처리하여 일반식(I)에서 Ra가 수소원자를 나타내는 경우의 생성물(I₁)을 얻는다 :

상기 식에서 A와 R은 앞에서와 같고, 이 화합물(I₁)을 임의로,

-R이 할로겐원자나 할로겐원자로 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오기를 나타내는 경우에는,

와 같은 구조를 가진 작용제로 처리하여 Ra가 수소원자를 나타내며 R이

기나

기로 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오 또는 알키닐티오기를 나타내며,

기는 상기한 바와 같고 일반식(I)의 생성물에 상응한 일반식(I₂)의 생성물로 되며(상기 작용제의 구조에서 R'₁와 R'₂는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자나, 탄소수가 1 내지 6인 측쇄 또는 직쇄알킬기를 나타내며 또는 질소 원자와 함게 이형 원자를 포함하는 치환가능한 이형고리를 나타낸다).

- R이 1, 2-에폭시에틸기로서 치환가능한 것을 나타내는 경우에는 앞서와 같이 정의된 친핵성 작용제로 처리하여 Ra가 수소원자를 나타내고 R이 에폭시를 열음으로써 얻어지는 기를 나타내는 일반식(I)의 생성물에 상응하는 일반식(I₃)의 생성물이 되며, Ra가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 그러한 생성물들을 임의로 에스테르화시켜 Ra가 아실기를 나타내는 일반식(I)의 생성물을 형성하며 원한다면 염화시킨다.

상기의 방법을 수행하는 일반적인 방법에 있어서 일반식(III)의 화합물은 특히하이드로할리드, 대개는 염화수소나 브롬화수소의 염의 형태로 사용된다.

그 반응은 일반적으로 완충매질내에서, 예를들면 트리에틸아민과 같은 유기아미노염기나 또는 유기산과 이산의 알칼리염, 즉 아세트산과 나트륨아세테이트와 같은 혼합물의 과량 존재하에서 이루어진다. 또한 나트륨 또는 칼륨카보네이트, 혹은 산카보네이트나칼슘 또는 바륨카보네이트등의 존재하에서 조작이 수행될 수도 있다. 일반적으로는 메탄올이나 에탄올과 같은 알콜용매내에서, 우선적으로는 무수매체내에서 조작이 수행된다.

반응은 실온과 용매 환류온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 완전하게 끝날때 가지는 몇 시간, 대개는 몇일이 걸린다. 가능한 염화와 에스테르화는 보통의 방법에 따라 수행된다.

본 발명의 목적은 특히 일반식(I)의 생성물의 제조방법에 있으며, 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물의 염화수소나 브롬화수소로 처리하고, 조작이 유기아미노염기나 알칼리토금속 카보네이트의 존재내에서 수행한다는 특징이 있다.

일반식(I)의 생성물은 스타필로코치, 스트렙토코치 및 뉴모코치와 같은 그램양성 박테리아에 대해 아주 훌륭한 항생작용을 보유하고 있다. 이들 성질들 때문에 상기의 의학적으로 사용가능한 화합물들은 미세병원균에 의한 병의치료, 특히 표도구균 패혈증, 악성의 피부나 안면 포도구균감염, 화농성피부염, 부패성이나 화농성의 상처, 종기, 탄저병, 붕와직염, 단독, 인플루엔잘포도구균감염, 기관지염, 폐의화농, 그리고 안기나, 이염, 정맥두염, 성홍열등의 연쇄상구균감염, 폐염과 기관지염 브루셀라병과 같은 폐감염디프테리아, 그리고 임질과 같은 병의 치료에 적합하다, 본 발명의 생성물은 또한 헤모필루스인플루엔자, 헤모필루스, 페르투시스, 리케치아와 미코플라즈마 뉴모니아와 같은 미생물 감염에 대해서도 활성이 있다.

본 발명에 따르는 의약품 가운데 앞서 정의된 일반식(I)의 화합물과 그들의 염류(모두 의학적으로 허용됨)들이 특히 언급될 수 있다.

실시예에서 언급된 생성물 가운데 다음에 열거하는 것들이 일반적인 약품들이다.

에리트로마이신 9-[0[(2-메톡시에톡시)메틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용 가능한 무기나 유기산과의 부가염류 : 에리트로마이신 9-[0[2-(디메틸아미노)에틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용 가능한 무기나 유기산과의 부가염류 : 에리트로마이신 9-[0[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용가능한 무기나 유기산과의 부가염류.

일반식(I)의 생성물들은 그들의 의학적으로 사용 가능한 산과의 부가염들과 마찬가지로 이들 화합물중 적어도 한가지를 활성요소로 함유하는 의학 조성물을 만드는데 사용될 수 있다. 이들 조성물들은 구강이나 직장 또는 피부나 점막에 대한 부분적인 루트를 통해 사용될 수 있다. 우선적인 루트는 구강을 통한 루트이다.

이들 조성물들은 고체나 액체로서 인체용 의약품에 보통 사용되는 형태, 즉 압착된 당의정, 젤라틴 캡슐, 입자, 좌약, 주사용제, 연고, 크림, 겔등의 형태로 이용되며 보통의 방법으로 만들어진다. 활성요소들은 이들 의약 조성물에 보통 사용되는 탈크, 아라비아검, 락토오제, 전분, 마그네슘스테아린산염, 코코아버터, 수성 혹은 비수성제, 동물이나 식물성 지방물질, 파라핀유도체류, 글리콜, 다양한가습, 분산, 또는 유화제 및 지속제등의 첨가물과 혼합시킬 수 있다. 이들 조성물들은 적절한 용매에 즉시 용해될 수 있도록 분말형태로 할 수도 있다.

사용 투여량은 처리될 병의 증세, 병명, 투여루트 및 활성요소에 따라 변할 수 있다. 예를들면 성인에 있어 구강 루트로 1일당 실시예 1에 언급된 화합물과 함께 0.250g-4g 사이의 양일 수 있다.

본 발명에 따라 얻어진 생성물들은 에리트로마이신의 성질들과 비슷한 성질을 나타낸다. 그러나 본 발명의 공정에 따라 얻어진 생성물들은 두가지 매우 흥미있는 잇점들을 가진다 : 즉

-한편으로 에트리로마이신이나 에리트로마이신프로피온산염의 사용량보다 적은 양으로도 실험적으로 감염된 동물의 보호가 이루어진다.

-다른 한편으로는 약리역학적인 결과는 에리트로마이신과 비교할 때 뚜렷한 우수성을 나타내 준다.

일반식(III)의 생성물은 예를들면 Angew. Chem. 68, 1956 제8P.303에 언급된 일반적인 공정에 따라 제조될 수 있다.

다음의 실시예들 외에도 우선적인 생성물들로서 R과 A가 다음과 같은 치환체들인 것들을 들수 있다.

본 발명의 공정에 따라 얻어진 에리트로마이신 A에서 유도되는 생성물외에도 에리트로마이신 B와 C의 유도체류들도 조제될 수 있음은 명백하다. 에리트로마이신 B로부터 유도된 생성물에는 제12위치의 수산그룹이 수소로 대체되며, 에리트로마이신 C로부터 유도되는 생성물에는 제3 위치의 메톡시 그룹이 수산기로 대체된다.

[실시예 1]

에리트로마이신 9-0-[2-(4-염화페녹시)에틸]옥심] 11.4g의 (파라-염화페녹시) 2-에톡시아민을 무수메탄올 230cm³에 용해시키고 3.25N 염화수소메탄올 18.5cm³를 첨가한 뒤 이를 실온에서 30분간 교반시킨다. 에리트로마이신 21g, 바륨탄산염 11g, 메탄올 35cm³를 여기에 첨가하고 이를 상온에서 18시간동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과해 내고 여액을 농축된 암모니아 75cm³이 함유된 물 750cm³에 부어넣는다. 이를 클로로표름으로 추출하고 10%로 묽힌 암모니아 용액으로 씻은뒤 건조 농축시키면 35g의 수지가 얻어진다. 클로로표름/트리에틸아민 혼합물(9:1)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라피 분석하면 1.925g의 원하는 생성물이 얻어지며 2.03g의 불순 생성물은 벤젠/트리에틸아민 혼합물(15:1)을 사용하여 실리카위에서 크로마토그라피에 의해 정화된다. 그러면 1.42g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=79.5±2.5°(C=1% 에탄올)

[실시예 2]

에리트로마이신 9-[0-(2-에톡시에틸)옥심] 3.7g의 에리트로마이신을 건조메탄올 25cm³에 용해시키고 1.4cm³의 트리에틸아민을 첨가한 다음 2.8g의 0-(2-에톡시에틸)하이드록실아민 염화수소를 첨가한다. 이 혼합물을 상온에서 96시간동안 교반시킨 다음 묽은 암모니아 (50cm³의 물 중에 28% 농축암모니아 12cm³가 든)중에 부어 넣은 뒤 얼음물에서 냉각시킨다. 얻어진 침전물을 물로 씻고 염화메틸렌으로 잡아낸다. 유기상을 염화나트륨의 표화수용액으로 씻고 건조 농축시키면 3.83g의 초기생성물이 얻어지는데 이는 실리카겔위에서 크로마토그라피로 정화되며 벤젠/트리에틸아민 혼합물(15:1)과 유출되어 원하는 생성물 1.9g의 적출된다.

[α)_D=73°±3°(C=1% CHCl₃)

[실시예 3]

에리트로마이신 [9-[0-[2-디메틸아미노에톡시)에틸]옥심] 8.86g의 디메틸아민을 3g의 에리트로마이신 9-0-(2-염화에톡시) 메틸 옥심과 혼합하여 얼음 중탕속에서 냉각시킨다. 용기를 밀폐시켜 30-32℃의 중탕속에 넣는다. 완전히 용해된 뒤 용액을 이 온도에서 74시간동안 방치한다. 얼음 중탕속에서 냉각시킨 뒤 용기를 개방하면 디메틸아민이 제거된다. 잔류물을 진공 건조시키면 3.286g의 백색고체가 얻어진다. 이 생성물 3.256g을 100cm³의 에틸아세테이트로 잡아서 에테르를 조금 가한뒤 물로 6번 씻고 염화나트륨 표화용액으로 세번 씻는다. 유기상을 건조 증발시키고 잔류물을 진공 건조 시키면 3.1g의 생성물을 얻는다. 이의 3g을 10cm³의 펜탄과 함께 2시간동안 교반시킨다. 분리, 세척, 건조시키면 2.79g의 생성물을 얻게 된다.

융점=162℃[α]_D=-78°±2°(클로로포름중의 1%에서)분석

계산치 : C 59.34%, H 9.37%, N 4.94%

측정치 : 59.3 9.5 4.6

[실시예 4]

에리트로마이신 [9-[0-[(2-디에틸아미노 에톡시) 에틸]옥심].

2.5g의 에리트로마이신 9-0-(2-염화에톡시)메틸 옥심과 10cm³의 디에틸아민을 봉합된 플라스크에 넣는다. 이를 48시간 동안 72℃로 해서 다시 상온으로 유지시킨다.

내용물을 감압하에서 증발건조시키면 3.1g의 수치를 얻는데 이를 실리카위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 톨루엔/클로로포름/트리에틸아민, 6:4:1). 균질상을 합하여 감압하에서 증발건조시키면 1.5g의 백색수지를 얻는데 이를 5cm³의 이소프로필에테르로부터 결정화시키면 처음에 0.924g의 백색분말을 얻는다. 융점 135℃모액을 농축방치하면 두번째로 0.22g을 얻는다. 융점=122℃

[α]_D ²⁰(C=클로로포름중의 1%) 분석

계산치 : C 60.18%, H 9.53%, N 4.78%

측정치 : 60.4 9.6 4.7

[실시예 5]

에리트로마이신 9-[0-[(2-아미노에톡시)에틸]옥심].

실시예 21에서 얻어진 2.5g의 에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)메틸] 옥심]을 아세톤 건조얼음혼합물로 냉각시키고 아르곤존재하에서 용기의 2/3까지 암모니아로 농축시킨다.

이를 밀폐시키고 20시간 동안 50℃로 놓아둔 뒤 개방되어 암모니아가 달아나기 전에 아세톤/건조 얼음속에서 냉각시킨다. 그 잔류물을 클로로포름으로 잡아서 용매를 감압하에 증발시키면 2.3g의 백색수지가 얻어지는데 이를 클로로포름/트리에틸아민 혼합물(9:1)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라프시킨다. 균질상을 합하고 증발건조시키면 1.3g의 수지가 얻어지는데 이를 3cm³의 펜탄중에서 20분간 교반시킨다. 불용성물질을 분리하고 0.3cm³의 펜탄으로 씻은 뒤 일정무게까지 건조시키면 0.92g의 백색분말을 얻는다. 융점=195℃

[α]_D ²⁰(C=클로로포름중에서 1%) 분석

계산치 : C 58.44%, H 9.19%, N 5.11%

측정치 : 58.1 9.3 4.9

[실시예 6]

에리트로마이신 9-[0-[[(2-메틸아미노)에톡시]메틸]옥심].

2.5g의 에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)에틸]옥심]을 -70℃로 냉각시키고 13.5g의 메틸아민을 공기용기속에서 농축시킨뒤 온도를 상온으로 오르도록 놓아둔다. 41시간 동안 반응이 지속되도록 한 다음 다시 -70℃로 냉각시키고 용기를 개방하여 교반시키면서 내용물이 상온으로 되돌아오도록 한다. 메틸아민이 증발되고 잔류물을 감압하에서 건조시키면 2.7g의 백색수지가 얻어지는데 이를 실리카위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 클로로포름/트리에틸아민 : 92.5:7.5). 균질부분을 합해서 감압증발시켜 얻은 2.2g의 백색수지를 3cm³의 에탄올로부터 결정화시킨다. 침전을 분리하고 0.3cm³의 에탄올로 씻은뒤 건조시키면 1.7g의 백색분말이 얻어진다. 융점=132℃

[α]_D ²⁰(C=클로로포름중에서 1%) 분석

계산치 : C 58.9%, H 9.28%, N 5.03

측정치 : 59.1 9.4 5.0

[실시예 7]

에리트로마이신 9-[0-[[2-(모플린-4-릴)에톡시]메틸]옥심].

2.5g의 에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)메틸]옥심]과 10cm³의 모폴린을 혼합하고 교반시키면서 상온에서 6일동안 유지한다. 증발건조 시키면서 얻은 3g의 백색수지를 실리카위에서 크로마토그라프시킨다(유출물 : 톨루엔/클로로포름/트리에틸아민, 6:4:1). 균질부분을 결합하고 감압하에서 증발건조시킨다. 얻어진 2.4g의 백색수지를 3cm³의 펜탄/이소프로필에테르혼합물중에서 20분간 분말화시킨다. 얻은 생성물을 분리하여 0.3cm³의 같은 펜탄/이소프로필에테르혼합물로 씻고 일정무게까지 건조시키면 1.72g의 백색분말을 얻는다. 융점 : 130℃

[α]_D ²⁰(C=클로로포름중에 1%) 분석

계산치 : C 59.24%, H 9.15%, N 4.71%

측정치 : 58.9 9.1 4.5

[실시예 8]

에리트로마이신 9-[0-[2-[(1-메틸에틸)아미노]에틸]옥심].

2.58g의 에리트로마이신 9-0-(2-브로모에틸)옥심을 내압하의 상온에서 12cm³의 이소프로필아민중에서 15시간 동안 교반시킨다. 이를 600cm³의 뭉에 넣고 침전물을 분리하여 물로 씻고 건조하면 2.29g의 초기생성물이 얻어진다. 이를 실리카위에서 크로마토그라피로 정제하고 염화메틸렌/트리에틸아민혼합물(25:0.5)과 유출시키면 1.60g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-78.5°(C=0.5% EtOH)

분석 : C₄₂H₇₉N₃O₁₃=834

계산치 : C 60.5%, H 9.55%, N 5.04%

측정치 : 60.6 9.5 4.9

[실시예 9]

에리트로마이신 9-[0-[2-(4-메틸피페라진-1-닐)에틸]옥심].

2.31g의 브롬화유도체를 10cm³의 N-메틸피페라진에 용해시키고 20℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 이를 0.5g의 칼륨카보네이트를 함유하는 50cm³의 물에 부어넣고 침전을 여과하여 물로 씻은뒤 건조시키면 1.99g의 소기생성물이 얻어진다.

이를 염화메틸렌에 용해시키고 나트륨 카보네이트의 수용액으로 씻은뒤 건조 농축시켜서 이소프로필에테르로 잡아 여과시킨뒤 용매를 제거하고 잔류물을 펜탄으로 씻으며 0.94g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-81°±2℃ (C=1%에탄올)

분석 : C₄₄H₈₂N₄O₁₃=875.2

계산치 : C 60.4%, H 9.45%, N 6.40%

측정치 : 60.5 9.4 6.2

[실시예 10]

에리트로마이신 9-[0-[2-에틸아미노)에틸]옥심].

2.31g의 브롬화유도체를 50㎤용기에 넣고 아세톤/건조얼음혼합물을 사용하여 냉각시킨뒤 그 부피의 2/3까지 모노에틸아민을 혼합한다. 용기를 봉합하고 교반시키면서 상온으로 되돌아가도록 한다. 이때 교반은 20시간 동안 계속한다. 이를 냉각시키고 용기를 개방한 뒤 모노에틸아민을 제거한 후 잔류물을 물로 잡아 여과시키고 물로 세척, 건조하면 2.3g의 초기생성물이 얻어지는데 이를 염화메틸렌/트리에틸아민혼합물(25 : 0.5)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라프시키면 1.76g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-82°±2°(C=1% 에탄올)

분 석 : C₄₁H₇₇N₃0₁₃=820

계산치 : C 60.05, H 9.47%, N 5.12

측정치 : 60.5 9.5 4.7

[실시예 11]

에리트로마이신 9-[0-(2-아미노에틸)옥심].

브롬화유도체 4.5g을 50㎤의 용기속에 넣는다. 아세톤/건조얼음혼합물로 냉각시키고 20㎤의 암모니아를 넣는다. 용기를 밀폐하고 온도를 20℃로 오르게 한 뒤 68시간 동안 교반시키면서 놓아둔 다음 냉각시키고 암모니아를 제거한 후 잔류물을 염화메틸렌으로 잡아 물로 씻고 건조증발시켜 얻은 3.97g의 초기생성물을 염화메틸렌/트리에틸아민혼합물(19 : 1)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라프시킨다. 그것의 생성물을 염화메틸렌으로 잡고 용액을 나트륨카보네이트의 수용액으로 씻어 건조농축시킨 잔류물을 클로로포름/트리에틸아민 혼합물(15 : 1)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라프시키면 1.67의 원하는 생성물을 얻는다.

[α]_D=-76°±2°(C=0.8% 에탄올)

분 석 : C₃₉H₇₃N₃0₁₃=792

계산치 : C 59.1%, H 9.3%, N 5.3%

측정치 : 59.4 9.4 5.2

[실시예 12]

에리트로마이신 9-[0-[3-(디메틸아미노) 2-하이드록시프로필]옥심].

2.5g의 생성물을 봉함된 용기에 넣고 얼음중탕속에서 냉각시킨다. 2.8g의 디메틸아민을 신속히 넣고 용기를 다시 봉함시켜 20℃에서 4시간 10분동안 교반시킨 다음 다시 냉각시키고 용기를 개방하여 디메틸아민을 제거시킨다. 잔류물을 클로로포름/트리에틸아민 혼합물(9 : 1)과 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그라피한 다음 펜탄으로부터 결정화시키고 건조시키면 1.21g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=144℃

[α]_D ²⁰=-84.5°±2.5°(C=0.6% 클로로포름)

분 석 : C₄₂H₇₉N₃0₁₄=850.10

계산치 : C 59.34%, H 9.37%, N 4.94%

측정치 : 59.1 9.4 4.8

의약 조성물의 보기

다음과 같은 것들을 함유하는 압착정제가 제조되었다 :

-실시예 3의 생성물 0.5g

-첨가물 1g

(첨가물의 실제 : 전분, 탈크, 마그네슘 스테아린산염)

다음과 같은 것들을 함유하는 압착정제가 제조되었다 :

-실시예 1의 생성물 0.2g

-첨가물 1g

(첨가물의 실제 : 전분, 탈크. 마그네슘 스테아린산염)

Claims

일반식(Ⅱ)의 에리트로마이신을 염기존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 물질의 강산염으로 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 에리트로마이신의 유도체류 및 이들의 무기나 유기산과의 부가염류의 제조방법 :

H₂N-O-A-R (Ⅲ)

상기의 구조식에서 : A는 탄소수가 1내지 6인 직쇄, 또는 측쇄 알킬렌기이고,

R은 -치환가능하며 탄소수가 많아야 6인 알킬옥시, 알케닐옥시, 혹은 알키닐옥시기, 또는 -치환가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 될 수 있는 아릴티오나 아랄킬티오기, 또는 -R₁과 R₂가 같거나 다른 것으로서, 수소원자나 치환가능한 탄소수 1내지 6인 알킬기, 혹은 R₁과 R₂가 질소원자와 함께 다른 이종원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 치환가능한 이형고리를 형성하는
, 또는 -치환가능한 4차 암모늄그룹, 또는 -할로겐원자, 또는 -치환가능한 1, 2-에폭시에틸그룹이나 이 그룹이 친핵성 작용제에 의해 얼려서 형성되는 기, 또는, -B가 탄소수가 많아야 6인 알킬이나 알콕시기, 혹은 치환가능한 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 혹은 아랄킬옥시기를 나타내는
그룹, 또는 -유리, 또는 보호된 포르밀기, 유리, 에스테르화된, 또는 염화된 카르복실기, 티오시아네이트기, 니트릴이나아실기, 혹은 카바모일기를 나타내며, Ra는 수소원자나 아실기를 나타내고,
선은 그 생성물이 syn이나 anti, 또는 syn이나 anti 혼합물로 존재할 수 있음을 나타내며, Hal은 할로겐원자를 가리킨다.