KR850001179B1 - 에리트로마이신 a의 옥심 유도체류의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

에리트로마이신 A의 옥심 유도체류의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(I)의 에리트로 마이신으로부터 유도되는 생성물들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서 A는 탄소수가 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬렌기를 나타내고 R은

-탄소원자수가 많아야 6이고 치환가능한 알킬옥시, 알케닐옥시, 혹은 알키닐옥시기이거나,

-탄소원자수가 많아야 6이고 치환가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 되는 것이 가능한 알킬티오, 알케닐티오, 혹은 알키닐티오기이거나,

-치환가능한 아릴옥시, 또는 아랄킬옥시기이거나

-치환가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 될 수 있는 아릴티오나 아릴킬티오기, 또는

-R₁및 R₂는 같거나 다른 것으로서 수소원자나 치환가능하며 탄소원자수가 1 내지 6인 알킬기이거나 R₂및 R₂는 그와 결합된 질소원자와 함께 치환가능하며 다른 원자를 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 이형고리를 형성하는

기 이거나 혹은

-또는 R은 치환가능한 4차 암모늄그룹을 나타내거나

-R은 할로겐원자, 또는

-R은 치환가능한 1,2-에폭시에틸그룹이나 친핵성 작용제에 의해 이 그룹이 열림으로써 이루어지는 기, 혹은

-R은 -O-C-B 그룹으로서 여기에서 B는 탄소원자수가 많아야 6인 치환가능한 알킬이나 알킬옥시기, 혹은 치환가능한 아릴, 아랄킬, 알릭옥시나 아릴킬옥시기를 나타내며, 또는

-R은 유리, 또는 보호된 포르밀기, 유리, 에스테르화되거나 염회된 카복실기, 티오시아네이트기, 니트릴기, 아실기, 혹은 카바모일기를 나타내고 Ra는 수소원자나 아실기를 나타내며,

파선은 이들 생성물들의 무기산이나 유기산과의 부가염부분만 아니라 이 생성물이 syn 또는 anti, 혹은 syn 및 anti 혼합물형태로 존재할 수 있음을 나타낸다.

본 발명은 1981년 특허원 51호의 분할출원이다. A 가운데 언급할만한 것들은 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌과 헥사메틸렌 등의 직쇄 알킬렌기들과 다음과 같은 측쇄 알킬렌기들이다.

R 가운데서는 다음의 a)에서 n)에 열거한 것들을 들 수 있다 :

a) R=탄소수가 1-6인 알콕시 : 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부틸옥시, 이소부틸옥시, 4차-부틸옥시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 2차-펜틸옥시, 4차-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, n-헥실옥시, 2차- 헥실옥시 및 4차- 헥실옥시.

b)R=알킬티오 : 산소원자를 황원자로 대체시킴으로써 등가물이 예상된다. 즉 메틸티오, 에틸티오 등……더구나 황원자는 산화될 수 있는데 이를테면 메틸 술피닐, 메틸 술피닐, 메틸 술포닐들이 있다.

c)R=탄소수가 많아야 6인 알케닐옥시 : 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 아릴옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-메틸, 1-부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시 및 3-메틸, 2-부테닐옥시.

d)R=알케닐티오 : 산소원자를 산화가능한 산으로 대체시킴으로써 이와등가물이 예상된다.

e)R=탄소수가 많아야 6인 알키닐옥시 : 에티닐옥시, 프로파길옥시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시 및 헥시닐옥시.

f)R=알키닐티오 : 산소원자를 산화가능한 황원자와 대체시킴으로써 이와등가물이 예상된다.

g)R=아릴옥시 : 페닐옥시, 티에닐옥시, 주릴옥시, 티아졸릴옥시, 티아디아졸릴옥시, 옥사졸릴옥시, 테트라졸릴옥시, 피롤릴옥시, 이미다졸릴옥시, 피라졸릴옥시, 이소티아졸릴옥시, 이소옥사졸릴옥시, 트리아졸릴옥시, 티아트리아졸릴옥시 및 피리딜옥시. 이외에도 다음과 같은 축합그룹, 즉 벤조티에닐옥시, 벤조푸릴옥시, 인돌릴옥시 및 벤즈이미다졸릴옥시 등이 있다.

h)=산화가능한 아릴티오그룹들도 물론 사용될 수 있다. 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술피닐 등.

i)R=아랄킬옥시 : 벤질옥시, 페닐에틸옥시, 페닐프로필옥시, 티에닐메틸옥시, 티에닐에틸옥시, 티에닐프로필옥시, 푸르루릴옥시, 푸릴에틸옥시, 푸릴프로필옥시, 티아졸릴메틸옥시, 티아졸릴에틸옥시, 테트라졸릴메틸옥시, 티아디아졸릴메틸옥시 및 타디아졸릴에틸옥시.

j)=산화가능한 아랄킬티오그룹들도 물론 사용될 수 있다.

R이 나타낼 수 있는 상기 a)내지 j)에서 언급된 그룹들은 특히 다음의 기나원자들중의 어느 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다 :

하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 2차-부틸옥시, 3차- 부틸옥시, 비닐옥시, 알릴옥시, 에티닐옥시, 프로파길옥시,메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 2차-부틸티오, 3차-부틸티오, 비닐티오, 알릴티오, 에티닐티오, 프로파길티오, 플루오로, 클로로, 브로모 , 요오도, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 1-피리디늄, N-모폴리노, 1-피롤릴, 피롤리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피리다지늄 및 1- 피리미디늄.

g) 내지 j)까지의 머리에 표시한 치환체들은 다음의 기들로 치환될 수 있다. 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 카바모일, 아미노메틸, 디메틸 아미노에틸, 아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 카복실, 메틸옥시카보닐 및 에틸 옥사카보닐.

k) R이 나타낼 수 있는

기는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 디하이드록시에틸아미노, 1-피페리디닐, 1-피리디늄, N-모폴리닐, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-피리다지늄 또는 1-피리미디늄기이다.

1) R은 또한 k)항에서 언급된 1-피리디늄과 같은 이형고리기들로부터 유도된 4급 암모늄뿐만 아니라 트리메틸암모늄을 나타낼 수 있다.

m) R은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드기를 나타낼 수 있다.

n)은

나 친핵성기에 의해 에폭사이드가 열림으로써 생기는 기와같은 치환가능한 1,2-에폭시에틸기

를 나타낸다.

그러한 기들의 보기로는 아민류, 술파이드류, 페네이트류, 알콜레이트류 또는 불화수소산과 같은 수화할로산의 기타 염류의 작용으로 얻어지는 기들을 들 수 있다. 이를테면 다음과 같은 구조들이 얻어진다 :

B는 R이 알킬옥시, 아릴옥시, 또는 아랄킬옥시기로서 치환가능한 것들을 나타내는 경우에 앞서 R의 보기로 든 것들중에서 선택될 수 있다.

치환가능한 알킬, 아릴 및 아랄킬들로는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 벤질 등이 있다.

보호된 포르밀기들 가운데는 특히 아세탈 형태의 기들을 들 수 있다. 일반적으로 1,3-디옥솔란-2-닐, 디메톡시메틸 및 디에톡시메틸기들이다.

R이 나타낼 수 있는 에스테르화된 카복실기들로서는 탄소수가 많아야 7인 알콕시카보닐기들로서 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, 이소프로필옥시카보닐 및 부틸옥시카보닐기들을 들 수 있다.

또한 메톡시메톡시카보닐과 이소프로필옥시메톡시카보닐과 같은 알콕시알콕시카보닐기, 메틸티오메톡시카보닐과 이소프로필티오메톡시카보닐과 같은 알킬티오메톡시카보닐기, 피발로임옥시메톡시카보닐과 아세톡시에톡시카보닐과 같은 아실옥시알콕시카보닐기들을 들 수 있다.

카복실그룹과 함께 형성된 염들 가운데는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘과 암모늄의 염이나 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민과 트리스(하이드록시메틸) 아미노메탄과 같은 유기아미노염기들과 함께 형성된 염들을 들 수 있다.

아실기들 가운데는 특히 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 3차- 발레릴 및 피발릴기들을 들 수 있다.

Ra 가운데는 특히 아세틸, 프로피오닐, n-부티릴, 이소부티릴, n-발레릴, 이소발레릴, 피발닐 및 아크릴로일과 같은 알카노일기들을 들 수 있다.

무기나 유기산과의 본 발명 유도체류의 부가염류의 보기로서는 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타타르산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로엔술폰산, 염산 , 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산, 그리고 특히 스테아린산, 에틸숙신산, 또는 라우릴황산과 함께 형성된 염류를 들 수 있다.

본 발명은 특히 상기에서와 같이 정의된 생성물을 제조하는 방법에 관한 것인데 여기에서 R은 알킬옥시, 아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아랄킬옥시, 아릴티오 또는 아랄킬티오 그룹으로서 다음 그룹들중의 하나 또는 그 이상으로 치환가능하다 :

-탄소수가 1-6인 알킬옥시나 알킬티오

-할로겐, 또는 R은 R₁과 R₂는 상기한 바와 같은

그룹을 나타낸다.

또한 본 발명은 특히 상기에서와 같이 정의되며 R이 다음과 같은 것들을 나타내는 생성물을 제조하는 방법에 관한 것이다 : 알킬옥시기나 디알킬아미노기에 의해 치환가능한 알킬옥시기나 : 할로겐원자로 치환가능한 아릴옥시나 아랄킬옥시기 : 또는 할로겐원자로 치환가능한 알킬티오나 아릴티오기 : 또는 디알킬 아미노기 ; 또는 할로겐원자

본 발명은 특히 다음 일반식(I')의 생성물 뿐만 아니라 무기 또는 유기산으로된 그것들의 부가염들의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

n은 1-6의 정수를 나타내며,

R'은

-탄소수가 많아야 6인 알킬옥시나 알킬옥시알킬옥시기, 또는

-염소원자로 치환가능한 페닐옥시나벤질옥시기, 또는

-디알킬아미노기를 나타낸다. 또한

Ra'는 탄소수가 2-6인 알카노일기나 수소원자를 나타내며 이 일반식(I')의 생성물은 또한 A가 포화알킬렌기-(CH₂)_n-를 나타내고 R이 R'와 등가물이며 Ra가 Ra'와 등가물인 일반식(I)의 생성물에 상응하며 이들가운데 R'가

-CH₃-(CH₂)_nl-O-기. (여기에서 nl은 0-3까지의 수를 나타냄)또는

-CH₃-(CH₂)_nl-O-(CH₂)_n-O-기.(여기에서 nl은 위와 같으며 n₂는 1-3까지의 정수를 나타냄)를 나타내고, 또한

R'는 R'₁,R'₂가 탄소수 1-3인 알킬기를 나타내는

기를 가리키는 생성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 방법에 따라 얻어진 실시예들에서 언급된 생성물 가운데는 특히 다음 것들이 중요하다 :

에리트로마이신 9-[0[(2-메톡시에톡시)메틸]옥심] 및 이 생성물의 무기나 유기산과의 부가염들.

에리트로마이신 9-[0-[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이외 무기나 유기산과의 부가염들, 그리고

에리트로마이신 9-[0[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이외의 무기나 유기산과의 부가염들.

본 발명에서 다루고 있는 일반식(I)의 생성물의 제조방법은 다음과 같은 특징이 있다.

-다음 일반식(IV)의 에리트로마이신 9-옥심을 각각의 이성체 또는 혼합물의 형태로 염기존재하에서 다음 일반식(V)의 화합물로 처리하여 일반식(I)에서 Ra 가 수소원자를 나타내는 경우의 생성물(I₁)을 얻는다.

위에서 A와 R은 앞에서와 같고

이렇게 얻어진 화합물(I₁)을 임으로

-R이 할로겐원자나 할로겐원자로 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 또는 알킬닐티오기를 나탸내는 경우에는,

와 같은 구조를 가진 작용제로 처리하여, Ra가 수소원자를 나타내며 R이

기나

기로 치한된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 또는 알킬티오기를 나타내며

기는 상기한 바와같은 일반식(I)의 생성물에 상응하는 일반식(I₂)의 생성물로 되며(상기작용제의 구조에서 R'₁와 R'₂는 서로 같거나 다른 것으로서 수소원자나, 탄소수가 1-6인 측쇄 또는 직쇄알킬기를 나타내며 또는 질소 원자와 함께 이형원자를 포함하는 치환가능한 이형고리를 나타낸다.)

-R이 1,2-에폭시에틸기로서 치환가능한 것을 나타내는 경우에는 앞서와 같이 정의된 친핵성 작용제로 처리하여 Ra가 수소원자를 나타내고 R이 에폭시를 열음으로써 얻어지는 기를 나타내는 일반식(I)의 생성물에 따르는 일반식(I₃)생성물이 되며 Ra가 수소원자를 나타내는 일반식(I)의 그러한 생성물들을 임의로 에스테르화시켜 Ra가 아실기를 나타내는 일반식(I)의 생성물을 형성시키며 원한다면 염화시킨다.

일반식(V)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물과의 반응은 일반적으로 트리에틸아민과 같은 염기나 나트륨 혹은 칼륨카보네이트, 또는 산카보네이트, 혹은 칼슘이나 바륨 카보네이트의 존재하에서 수행된다.

나트륨하이드라이드와 같은 수소화합물도 사용될 수 있다. 일반적으로 반응조작은 아세톤, 디메틸포름아미드디, 메틸술폭사이드, 또는 헥사메틸포스포트리아미드와 같은 극성용매 내에서 이루어진다. 그러나 에틸에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르도 사용될 수 있다.

반응은 실온과 용매환류온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다. 이 반응은 완전하게 끝날때까지는 몇시간, 대개는 몇칠이 걸린다. 가능한 염화전 에스테르화는 보통의 방법에 따라 수행된다.

본 발명의 목적은 특히 일반식(I)의 생성물의 제조방법에 있으며, 이 방법은 일반식(IV)의 화합물을 나트륨이나 칼륨탄산염, 그리고 산탄산염, 칼슘탄산염, 바륨탄산염 및 나트륨하이드라이드들로 이로어진 그룹에서 선택된 염기의 존재하에서 일반식(V)의 화합물로 처리된다는 특징이 있다.

일반식(I)의 생성물은 스타필로코치, 스트렙토코치 및 뉴모코치와 같은 그램양성 박테리아에 대해 아주 훌륭한 항생작용을 보유하고 있다, 이들 성질들 때문에 상기의 의학적으로 사용 가능한 화합믈은 미세병원균에 의한 병의치료, 특히 포도구균 패혈증, 악성의 피부나 안면 포도구균감염, 화농성피부염, 부패성이나 화농성의 상처, 종기, 탄저병, 붕화직염, 단독, 인플루엔잘포도구균감염, 기관자폐염, 폐의화농, 그리고 안기나, 이염, 정맥두염,성홍열 등의 연쇄상구균감염, 폐염과 기관지염브루셀라병과 같은 폐감염, 디프테리아, 그리고 임질과 같은 병의치료에 적합하다. 본 발명의 생성물은 또한 헤모필루스인플루엔자, 헤모필루스페르투시스, 리케치아와 미코플라즈마 뉴모니아와 같은 미생물감염에 대해서도 활성이 있다.

본 발명에 따르는 의약품 가운데 앞서 정의된 일반식(I)의 화합물과 그들의 염류(모두 의학적으로 허용됨)들이 특히 언급될 수 있다.

실시예에서 언급된 생성물가운데 다음에 열거하는 것들이 일반적인 약품들이다 :

에리트로마이신 9-[0[2(메톡시에톡시)메틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용가능한 무기나 유기산과의 부가염류 :

에리트로마이신 9-[0[2-(디메틸아미노)에틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용가능한 무기나 유기산과의 부가염류 :

에리트로마이신 9-[0[2-(디에틸아미노)에틸]옥심] 및 이들의 의학적으로 사용가능한 무기나 유기산과의 부가염류.

일반식(I)의 생성물들은 그들의 의학적으로 사용가능한 산과의 부가염들과 마찬가지로 이들 화합물중 적어도 한가지를 활성요소로 함유하는 의약조성물을 만드는데 사용될 수 있다.

이들 조성물들은 구강이나 직장, 또는 피부나 점막에 대한 부분적인 루트를 통해 사용될 수 있다. 우선적인 루트는 구강을 통한 루트이다.

이들 조성물들은 고체나 액체로서 인체용 의약품 보통 사용되는 형태. 즉 압착된 당의정, 젤라일캡슐, 입자, 좌약, 주사용제,연고, 크릴, 겔등의 형태로 이용되며 보통의 방법으로 만들어진다. 활성요소들은 이들 의약조성물에 보통 사용되는 탈크, 아라비아검, 락토오제, 전분, 마그네슘아린산염, 코코아버터, 수성 혹은 비수성제, 동물이나 식물성 지방물질, 파라핀유도체류, 글리콜, 다양한 기습, 분산, 또는 유화제 및 지속제 등의 첨가물과 혼합시킬 수 있다. 이들 조성물들은 적절한 용매에 즉시 수용될 해 있도록 분말형태로 할 수도 있다.

사용 투여량은 처리된 병의증세, 병명, 투여경로 및 활성요소에 따라 변할 수 있다. 예를들면 성인에 있어 구강루트로 1일당 실시예 1에 언급된 화합물과 함께 0.250g-4g 사이의 양일 수 있다.

본 발명에 따라 얻어진 생성물들은 에리트로마이신의 성질들과 비슷한 성질을 나타낸다. 그러나 본 발명의 공정에 따라 얻어진 생성물은 두 가지 매우 흥미있는 잇점들을 가진다. 즉,

-한편으로 에리트로마이신이나 에리트로마이신 프로피온산염의 사용량보다 적은 양으로도 실험적으로 감염된 동물의 보호가 이루어진다.

-다른 한편으로는 약리학적인 결과는 에리트로마이신과 비교할 때 뚜렷한 우수성을 나타내준다.

일반식(IV)의 에리트로마이신옥심은 영국특허 제 1,100,504호에 나타나 있다. 일반식(V)의 화합물은 이미 잘 알려져 있으며 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다.

다음의 실시예들 외에도 우선적인 생성물들로서 R과 A가 다음과 같은 치환체들인 것들을 들 수 있다.

본 발명의 공정에 따라 얻어진 에리트로마이신 A에서 유도되는 생성물외에도 에리트로마이신 B와 C의 유도체류들도 조제될 수 있음은 명백하다. 에리트로마이신 B로부터 유도된 생성물에는 제12위치의 수산그룹이 수소로 대체되며, 에리트로마이신 C로부터 유도되는 생성물에는 제3위치의 메톡시그룹이 수산기로 대체된다.

[실시예 1]

에리트로마이신 9-[0-(2-메톡시에톡시)-메틸옥심]

에리트로마이신 옥심 1.87g을 아세톤 25㎤, 중탄산나트륨 0.94g에 용해시키고 0.3㎤의 [(메톡시)에톡시]메틸클로라이드를 첨가한 다음 이를 16시간동안 내압하에서 환류시키고 0.3㎤의 [(메톡시)에톡시]염화메틸을 한번 첨가한다. 불용성 물질을 분리해내고 여액을 부피가 1/3이 되도록 농축시킨 다음 중탄산나트륨용액을 첨가한 뒤 이를 에틸에테르로 추출시킨 후 추출액을 건고농축시킨다. 잔유물을 실리카위에서 크로마토그라프 분석한다. 유출액은 벤젠/트리에틸아민 혼합물(15 : 1)과 이동되고 1.29g의 바라는 생성물이 얻어진다.

α_D=-77.5°±2°(농도 : 0.45% 클로로포름)

R_f=0.2(벤젠/ 트리에틸아민 9 : 1, 지지체=실리카)

분 석 : C₄₁H₇₆N₂O₅=837

계산치 : C% 58.8 H% 9.16 N% 3.35

측정치 : 59 9.20 3.30

[실시예 2]

에리트로마이신 9-[0-[2-에톡시에톡시메틸]옥심]

1.89g의 에리트로마이신 옥심을 25㎤의 아세톤에 용해시키고 여기에 1g의 중탄산나트륨을 첨가하면 0.36㎤의 1-(클로로메톡시)2-에톡시 에탄이 얻어지는데 이를 상온에서 24시간동안 환류에서 75시간동안 교반시키고 이때 한번은 0.2㎤, 두번째는 0.15㎤의 1-(클로로메톡시)2-에톡시에탄에 첨가한다. 불용성물질을 여과해내고 여액을 100㎤의 물에 부어넣고 에틸에테르로 추출하고 감압하에서 건조농축시키면 2.5g의 초기 생성물이 얻어진다. 이를 벤젠/ 트리에틸아민 혼합물(9 : 1)로 유출시키면서 실리카위에서 크로마토그래프시키면 172g의 원하는 생성물이 회수 [α]_D=-79.°±2°(C=0.7%에탄올)

[실시예 3]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심]

5.6g의 에리트로마이신을 80㎤의 아세톤에 용해시키고 중탄산나트륨 6.3g과 디메틸아미노 클로로에탄염화수소 1.65g을 첨가한 다음 16시간동안 환류시킨 뒤 3.3g의 디메틸아미노 클로로에탄 염화수소를 4부분으로 나누어 첨가시킨다. 불용성물질을 여과해내고 여액을 농축시키는데 이는 결정화되어 4.5g의 생성물로 된다. 모액을 물 100㎤의 부어넣고 에틸에테르로 추출한다. 에테르상을 포화염화수소 수용액으로 씻은뒤 건조농축시킨다. 잔류물과 위에서 얻은 결정 생성물을 실리카위에서 크로마토그라프시킨다. 유출액은 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(100 : 15)과 함께 이동되고 4.38g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=99.5°±2°(C=1%에탄올)

[실시예 4]

에리트로마이신 9-[0-(2-메톡시에톡시)메틸옥심]

99.6g의 에리트로마이신 옥심을 건조아세톤 1000㎤에 용해시킨다. 건조중탄산나트륨 56g과 [(메톡시)에톡시] 염화메틸 15.2㎤로 첨가시킨 다음 환류로 15시간동안 교반시키면서 잡아내고 질소가압하에 방치한다. 다음에 7.6㎤의 [(메톡시)에톡시] 염화메틸을 첨가하고 이를 8시간동안 다시 환류시킨다. 최종적으로 동일물질 5㎤을 세번째로 첨가시키고 15시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 다음에 냉각시키고 불용성물질은 걸러낸 다음 아세톤으로 씻어낸다. 아세톤 여액을 증발시키면 수지가 얻어지는데 이를 500㎤의 농축중탄산나트륨 용액중에서 분말로 한다. 얻어진 무정형 생성물을여 과시키고 물로 씻은 뒤 오븐에서 건조시킨다. 이를 세번 반복한다. 합해서 335.6 g의 초기 생성물이 얻어지는데 이는 양적인 수율이다. 이 335.6g의 생성물을 1.5리터의 순수한 아세톤에 용해시킨다. 여기에 15g의 활성탄과 15g의 키젤거를 첨가한다. 이를 몇분 동안 교반시키고 여과시킨 뒤 씻어 내고 300㎤의 아세톤으로 세척시킨다. 이와같은 처리조작을 3g의 활성탄과 15g의 키젤거로 되풀이한다. 여과후에 맑은 용액이 얻어지는데 이를 300㎤의 아세톤으로 세척하고 부수어낸다. 그 여액을 진공하에서 약 1.5리터로 농축시킨다. 가열시키면서 800㎤의 증류수를 가하면 결정화가 시작된다. 결정덩이가 적출될 때까지 약 20-25℃에서 결정화가 일어나도록 놓아두는데 다음에 이를 0-5℃로 냉각시킨다. 결정을 여과시키고 다음에 얼음물을 40% 함유하는 아세톤으로 세척한다. 첫번째 수율은 134.5g이고 두번째 수율은 75.9g이면 마지막 세번째는 15.3g이 얻어지므로 총225.7g이 얻어진다. 이 생성물 215g을 아세톤 654㎤에 용해시켜 재결정시킨다. 여기에 5g의 키젤거를 더 첨가한다. 이를 몇분간 교반시킨뒤 여과시킨다. 그러면 맑고 옅은색을 띤 용액이 얻어진다. 525㎤의 증류수를 점차첨가한다. 그러면 결정화가 시작되는데 2시간 후에는 결정화가 일어나는 온도를 20-25℃로 할 경우 상당량의 결정이 적출된다. 이를 0-5℃로 냉각시키고 밤새 방치한다. 결정을 여과시키고 부시어낸뒤 40%의 물을 함유하는 아세톤 100㎤로 세척한다. 이를 진공에서 40℃에서 건조시킨다. 그러면 170g의 생성물이 얻어진다. 두번째 수율은 16g, 세번째는 9.5g이 모액중에서 결정화된다. 총 195.5g의 순수한 생성물이 얻어진다.

[실시예 5]

에트로마이신 9-[0-(페닐메톡시)메틸옥심]

1.9g의 에리트로마이신 옥심을 25㎤의 아세톤에 용해시키고 1.2g의 중탄산나트륨과 0.53㎤의 염과 메틸벤질에테르를 첨가한다. 우선 이를 질소하에 상온에서 1시간동안 교반시킨다. 이 현탄액을 60℃에서 25시간동안 환류시키고 0.25㎤의 염화메틸벤질에테르를 첨가한 뒤 41시간 30분이 지난뒤 같은량을 다시 첨가하면 45시간 후에 반응이 정지된다. 불용성물질을 여과해내고 아세톤으로 부수어낸다. 이를 물100㎤에 부어넣으면 유상용액이 얻어진다. 이를 200㎤의 에틸에테르로 세번 추출해낸다. 에테르상을 포화염화나트륨수용액으로 세척한다. 이를 감압하에서 건조 증발시키면 3.4g의 수지가 얻어지는데 이를 다음과 같이 정화시킨다.

실리카 위에서 벤젠과 트리에틸아민(9 : 1)로 구성된 유출액과 함께 크로마토그라피시키면 1.2g의 순수한 생성물이 적출된다. 이 생성물을 20㎤의 아세톤에 용해시키고 부피가 2㎤되도록 농축시킨다. 이를 60㎤의 유화에테르로 잡아낸다. 그 생성물은 결정화되며 여과시켜서 유화에테르로 부수어낸다. 그러면 0.715g의 생성물이 얻어진다. 이 생성물을 약 100㎤의 아세톤에 재용해시키고 활성탄과 함께 10분동안 약 50℃에서 교반시킨다. 이를 여과시키고 가열시킨다. 아세톤용액을 2㎤로 농축시키고 100㎤의 유화에테르(비점=64-75℃)로 잡아낸다. 다시 결정화가 이루어지는데 이 결정을 여과시키고 유화에테르로 부수어 낸뒤 60℃에서 진공 건조시키면 0.585g의 순수한 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-74.5°±3°(C=0.25% 에탄올)

분 석 : C₄₅H₇₆N₂O₁₄=869.1

계산치 : C% 62.19 H% 8.81 N% 3.22

측정치 : 62.1 8.8 3.1

[실시예 6]

에리트마이신 9-[0-[2-(디에틸아미노)에틸]옥심]

11.2g의 에리트로마이신옥심을 160㎤에 아세톤에 용해시키고 3.6g의 중탄산나트륨을 넣은 다음 3.24g의 디메틸아미노 클로로에탄 염화수소를 첨가한다. 이를 환류에서 93시간동안 교반시킨다. 냉각시킨 다음 불용성물질을 여과해내고, 아세톤으로 부수어낸다. 아세톤의 일부를 감압하에서 150㎤의 부피로 증발시키면 생성물이 결정화된다. 이를 +5℃에 놓아둔 다음 결정을 여과 세척시킨다. 그러면 2.45g의 결정=A부분이 얻어진다. 불용성물질을 200㎤의 아세톤으로 잡아내어 30분간 교반시킨다. 이를 여과하고 아세톤의 2/3을 증발시킨다. 약간의 생성물이 결정화되며 0.864g의 생성물=B부분이 얻어진다. 이 조작을 몇번 되풀이하면 C부분 3.37g이 얻어진다. 불용성물질을 다시 약 200㎤의 아세톤으로 잡아내고 50℃로 가열한다. 이때 반시간동안 교반시켜준다. 이를 가열시키면서 여과하고 아세톤의 2/3이 증발된 뒤에 잔류물은 냉각시킨다. 결정을 여과시키로 찬 아세톤으로 씻은 뒤 건조시키면 D부분=2.64g이 얻어진다. A부분의 모액에서 출발해서 0.661g의 생성물이 더 회수된다. 즉 합해서 모두 9.989g의 결정이 된다. 이 생성물은 다음과 같이 재결정된다.

9.989g을 1g의 활성탄 존재하에 약 800㎤의 아세톤에 용해시킨 다음 50℃에서 15분간 교반시키고 여과시킨다. 그러면 맑은 무색용액이 얻어지는데 이를 250㎤ 정도로 농축시키면 생성물이 결정화된다. 이를 냉각시키고 결정을 여과시킨 뒤 세척건조시키면 처음에 8.27g, 두번째 0.714g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-86°±2°(클로로포름중에서 %)

이 생성물은 실시예 3의 생성물과 동일하다.

[실시예 7]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심]

아르곤 존재하에서 40㎤의 헥사메틸포스포트리아이드 / 에틸에테르 혼합물(3 :1)과 2.247g의 에리트로마이신옥심을 도입한 다음 여러 부분에 나누어서 50% 유상현탄액의 나트륨 하이드라이드 0.159g을 도입한다. 이를 15분간 교반시킨 다음 21㎤의 헥사메틸포스 포트리이드 0.518g의 디메틸아미노에틸 클로라이드 하이드로클로라이드, 그리고 0.173g의 나트륨하이들라이드로된 용액을 방울로 넣은뒤 20분간 교반시킨다. 4시간 뒤 반응이 종결되는데 이를 60g의 암모늄 아세테이트로 포화된 물 30㎤에 부어넣고 에테르로 추출시킨 후 물로 씻고 건조증발시킨다. 그 생성물을 물로 희석시킨뒤 톨루엔으로 추출하고 감압하에서 건조증발시킨 다음 최소량의 페탄으로 잡아내어 위에서 얻은 생성물 약간과 함께 상온에서 3시간동안 교반시키고 60℃에서 분리건조시킨다. 그러면 0.21g의 원하는 생성물이 얻어지는데 이의 융점은 233℃이다. 다른 모액도 처리되었다. 생성물은 실시예 3 및 6에서 얻은 것과 동일하다.

[실시예 8]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디메틸아미노)에틸]옥심]

실시예 7에 언급된 바와같은 조작으로 하되 헥사메틸포스트리아미드/ 에테르 혼합물을 디메틸포름아미드로 데체시킨다. 0.75g의 에리트로마이신옥심을 3.5㎤의 디메틸포름아미드내에 둔다. 53mg의 50% 나트륨하이드라이드를 첨가한다. 이를 15분간 교반시키고 0.158g의 디메틸아미노에틸 클로라이드하이드로클로라이드 하이드로클로라이드와 53mg의 50%나트륨 하이드라이드를 첨가한다. 4시간 후 상온에서 29mg의 디메틸아미노에틸클로라이드 하이드로클로라이드와 11mg의 50% 나트륨하이드라이드를 첨가한다. 이를 밤새 교반시킨 다음 탄소산가스로 포화시키고 35㎤의 물에 부어넣은 뒤 분리시키고 세척시킨 후 클로로포름으로 잡아서 건조 증발시킨다. 잔류물은 2㎤의 펜탄으로부터 결정화된다. 0.428g의 원하는 생성물이 얻어진다. 모액을 잡아낸 뒤 두번째의 생성물 210mg이 얻어지는 데 이는 실시예 3,6 및 7에서 얻은 생성물과 동일하다.

[실시예 9]

에리트로마이신 9-[0-[(4-클로로페녹시)메틸]옥심]

2.247g의 에리트로마이신 옥심을 60㎤의 에틸에테르에 넣고 50%유상현탄액중의 나트륨 하이드라이드 0.159g을 몇번에 나누어 첨가한다. 이를 15분간 교반한 뒤 6㎤의 헥사메틸포스 포트리아미드를 첨가한다. 0.45㎤의 P-클로로아니솔클로라이드를 함유하는 6㎤의 에테르용액을 15분에 걸쳐 방울로 첨가한다. 반응은 40분동안에 완결된다. 이를 60g의 암모늄아세테이트로 포화된 30㎤의 물에 부어넣고 15㎤의 에테르로 세번 추출한뒤 물로 씻는다. 침전이 나타나는데 이를 에틸아세테이트로 추출하고 가만히 따른 뒤 물로 씻은 다음 염화나트륨으로 포화된 용액으로 씻은 후 건조시키고 용매는 증발시킨 뒤 잔류물을 펜탄으로 잡아서 상온에서 16시간동안 교반시킨다. 그 생성물을 다음과 같은 과정으로 정제한다.

1.89g의 생성물을 40㎤ 벤젠중의 활성 마그네슘 실리케이트 3.8g과 1시간동안 교반한 다음 분리시키고 5㎤의 벤젠으로 씻은 뒤 증발건조시킨다. 이 조작을 되풀이하고 생성물을 펜탄 5㎤로 잡아서 밤새 교반시킨 다음 분리하여 펜탄 0.5㎤로 부수어 내고 건조시키면 0.903g의 원하는 생성물이 얻어진다. 융점=90℃

[α]_D=-64.5°±2.5°(C=0.5% 에탄올)

NMR : CDCl₃p.p.m

분 석 :

계산치 : C % 59.41 H % 8.27 N % 3.15 Cl % 3.98

측정치 : 59.5 8.4 3.0 4.0

[실시예 10]

에리트로마이신 9-(시아노메틸)옥심

아르곤 존재하에서 80㎤의 아세톤과 3g의 에리트로마이신옥심을 도입하고 유상현탄액중의 0.21g의 나트륨 하이드라이드를 몇 부분에 나누어 첨가한 다음 이를 15분간 교반시킨 뒤 1㎤ 아세톤중의 0.384g의 아세토니트릴 클로라이드의 용액을 첨가한다. 20분 뒤에 0.141g의 나트륨 하이드라이드를 첨가한 다음 10분뒤에 0.256g의 아세토니트릴클로라이드를 첨가한다. 다시 10분 뒤에 70mg의 나트륨하이드라이드와 0.125g의 아세토니트릴클로라이드를 첨가한다. 이를 카본산가스로 한 시간 반동안 포화시킨 뒤 감압하에서 증발건조시킨다. 그 생성물을 실리카 위에서 크로마토그라프시키고 에테르/ 트리에틸아민 혼합물 (85 : 15)과 유출시킨다. 부분들이 결합되고 증발건조되어 유화에테르로부터 결정화된다. 이를 분리시킨 다음 씻고 건조시키면 1.8g의 원하는 생성물이 얻어진다. 융점=140℃

[α]_D=-74.5°±2.5°(C=0.6% in CHCl₃)

분 석 :

계산치 : C % 59.45 H % 8.83 N % 5.33

측정치 : 59.2 9.0 5.0

[실시예 11]

에리트로마이신 9-[0-(2-에틸티오에틸)옥심]

1. 90㎤의 메틸에틸케톤, 10㎤의 2-염와에틸에틸설파이드, 12.9g의 나트륨 이오다이드를 아르곤 존재하에 도입한다. 이 혼합물을 1시간동안 환류로 잡아 냉각시키고 분리시켜서 염화나트륨이 다 제거되도록 한다. 여액을 봉함된 플라스크에 담아둔다.

2. 헥사메틸포스포트리아미드/ 에테르용액 (1:1) 24㎤중의 에티트로마이신옥심 3.75g을 아르곤 존재하에 도입한다. 에테르를 감압하에서 날려버리고 유상현탄액중의 나트륨 하이드라이드 0.26g을 도입한다. 15분동안 계속 교반시키고 1단계에서 얻은 용액 50㎤를 20분에 걸쳐 첨가한다.

0.6g의 나트륨 하이드라이드를 몇번에 나누어서 첨가한 다음 50분 후에 0.59g을 더 첨가한다. 60분 후에 이 반응혼합물을 10g의 나트륨산카보네이트를 함유하는 3/4리터로 포화된 나트륨하이드라이드 수용액 240㎤중에 부어넣는다. 이를 상온에서 10분간 교반시킨 다음 침전물을 분리해내고 클로로포름중에 용해시키고 건조증발해서 5g의 액체가 얻어지는데 이를 실리카(유출액 : 톨루엔/ 트리에틸아민 9 : 1 )위에서 크로마토그라피시킨다. 균일부분이 결합되어 건조증발시키면 1.1g의 수지가 얻어지는데 이를 유화에테르(비점 : 65-75℃)중에서 분말로 한다. 이를 건조시켜 1.036g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=110℃

[α]_D=72.5°±2°(C=1% CHCl₃중)

분 석:

계산치: C % 58.83 H % 9.15 N % 3.35 S % 3.83

측정치 : 58.8 9.3 3.3 3.7

[실시예 12]

에리트로마이신 9-[0-(2-시아노에틸)옥심]

10㎤의 헥시메틸포스포트리아미드와 3g의 에리트로마이신옥심을 아르곤 존재하에 도입시킨다. 유상현탁액중의 0.2g의 나트륨 하아드라이드 용액을 첨가한 다음 0.4㎤의 정화된 브로모프로피오니트릴을 방울로 첨가한다. 45분 후에 약 0.1g의 나트륨 하이드라이드를 더 첨가하고 4방울의 브로모프로피오니트릴을 더 첨가한다. 조작을 되풀이하면서 0.7g의 나트륨 하이드라이드와 0.42㎤의 브로포프로피오니트릴을 추가로 도입한다. 이 혼합물을 2.4g의 나트륨 산카보네이트를 함유하는 물 240㎤중의 3/4리터로 포화된 염화나트륨용액중에 부어넣는다. 한 시간의 교반뒤에 침전을 필터로 분리하고 염화나트륨으로 포화된 물로 씻어낸다. 200㎤의 클로로포름으로 잡아 1시간동안 교반후 불용성 물질을 분리하고 클로로포름으로 세척한다. 여액과 세척액을 합해서 조금씩 따라낸다. 클로로포름 부분은 감압하에서 건조 여과 증발된다. 무정형분말의 초기생성물 3.26g이 얻어지는데 이의 2g을 실리카 위에서 크로마토그라프시키고 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(95 : 5)와 유출시킨다. 동질부분에서 1.348g의 수지가 얻어지는데 이를 펜탄으로 잡아 16시간동안 교반한다. 이를 감압하에서 증발건조 시킨다음 10㎤의 펜탄으로 잡아 반시간동안 교반시키고 분리세척 건조시킨다. 그러면 0.766g의 백색 결정이 얻어진다. 융점=210℃

[α]_D ²⁰=-77.5°±1.5°(C=1% in CHCl₃).

분 석 :

계산치 : C % 59.9 H % 8.92 N % 5.24

측정치 : 59.6 9.0 5.5

[실시예 13]

에리트로마이신 9-[0-(3,3-디메틸 2-옥소부틸)옥심]

10㎤의 헥사메틸포스포트리아미드를 아르곤 존재하에 도입하고 3g의 에리트로마이신옥심을 몇 부분에 나눠 첨가한다. 얻어진 용액에 유상 현탄액중의 0.22g의 나트륨하이드라이드를 첨가한다. 이를 10℃로 냉각시키고 0.6㎤의 3,3-디메틸2-옥소부틸브로마이드를 방울로 첨가한다. 반응을 10-12℃에서 25분간 지속시킨다. 이를 1.6g의 중탄산나트륨염을 함유하는 3/4리터로 포화된 염화나트륨 수용액 200㎤중에 천천히 붓는다. 이를 포화된 염화나트륨 수용액으로 부수어낸 다음 20분간 교반하여, 형성된 침전을 분리하고 클로로포름에 가용시킨 뒤 유기상을 따라내고 감압하에서 세척, 건조, 증발 건조시키면 3.28g의 불순한 생성물이 얻어진다. 이를 동일방법으로 얻은 5.1g의 생성물과 결합한다. 이 8.38g의 생성물을 실리카위에서 크로마토그라프시키고 톨루엔/ 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(6 : 4 : 1)과 유출시킨다. 균질상을 합해서 감압항에 증발건조시키고 잔류물은 펜탄으로 잡아서 교반, 증발건조시킨 후 3㎤의 펜탄내에서 교반시켜서, 생성된 침전을 분리하고 0.3㎤의 펜탄으로 부수어낸다. 일정무게가 될때까지 건조시키면 0.67g의 백색분말이 얻어진다. 융점= 146℃

[α]_D ²⁰=-63.5°±1.5°(C=1% CHCl₃중)

분 석 :

계산치 : C % 60.97 H % 9.28 N % 3.31

측정치 : 60.8 9.3 3.2

[실시예 14]

에리트로마이신 9-[0-(3-에틸티오 2-하이드록시프로필)옥심]

34㎤의 에테르/ 헥사메틸포스포트리아미드 혼합물 (1 : 1)과 5g의 에리트로마이신 옥심을 혼합한다. 에테르를 감압하에서 제거하고 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.352g을 몇부분에 나누어 도입하고(아르곤존재하에서), 이를 15분간 교반시킨 다음 1.25g의 3-에틸티오 3-하아드록시프로필클로라이드를 첨가한다. 15분뒤에 0.352g의 나트륨하이드라이드를 더 첨가한다. 반응이 끝날 때 반응혼합물을 1.7g의 나트륨산비카보네이트를 함유하고 3/4리터로 포화된 염화나트륨수용액 400㎤중에 부어넣는다. 침전을 분리하여 클로로포름에 용해시키고 감압하에서 건조시키고 증발건조시킨다. 그러면 3.6g의 수지가 얻어지는데 이를 동일시험중에 얻어진 3.7g과 합하여 클로로포름＼트리에틸아민 혼합물(9 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다. 동질부분을 모아 증발 건조시키면 2.7g의 백색수지가 얻어진다. 이를 다시 클로로포름/ 메탄올 혼합물 (1 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다. 원하는 생성물을 함유하는 부분을 모아 증발 건조시키면 1.116g의 백색수지가 얻어지는데 이를 20㎤의 펜탄으로부터 교반에 의하여 결정화시킨다. 침전을 분리하여 펜탄으로 씻고 일정무게로 건조시키면 0.93g의 원하는 생성물이 얻어진다.

융점= 142℃

[α]_D ²⁰=-76.5°±2.5°(C=1% in CHCl₃)

분 석 :

계산치 : C % 58.17 H % 9.07 N % 3.23 S % 3.7

측정치 : 58.0 9.1 3.2 3.6

[실시예 15]

에리트로마이신 9-[0-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]옥심]

10㎝의 헥사메틸포스포트리아미드와 3g의 에리트로마이신옥심을 아르곤하에서 도입시킨다. 이를 25분간 교반한뒤 유상중의 50% 나트륨 하이드라이드 0.212g을 몇 부분에 나누어 첨가하고 15분 후 교반시키면서 0.6g의 2-(2-클로로에톡시)에탄올을 첨가한다. 15분 후 0.212g의 나트륨하이드라이드를 첨가한 뒤 0.6g의 2-(2-클로로에톡시)에탄올을 첨가한다. 15분뒤 이 조작을 반복하고 1시간 후 그 혼합물을 3g의 나트륨산카보네이트를 함유하는 3/4리터로 포화된 염화나트륨용액 240㎤중에 부어넣음으로써 반응을 정지시킨다. 이를 10분간 교반시키고 형성된 생성물을 분리하여 클로로 포름중에 용해시키고 포화 염화나트륨 수용액으로 씻은 뒤 감압하에서 증발건조시키면 3.5g의 수지가 얻어지는데 이를 실리카 위에서 다시 크로마토그라피시킨다(유출액 : 톨루엔/ 트리에틸아민 9 : 1). 원하는 생성물을 함유하는 부분, 즉 실리카 위에서 다시 크로마토그라프된 수지(유출액 : 클로로포름/ 트리에틸아민 12.5 : 7.5) 2.9g을 증발시킨다. 1.8g의 원하는 생성물이 얻어지는데 이를 다음과 같이 정의시킨다. 1.063g의 수지를 분말로 하고 염화나트륨 포화용액 5㎤로 연속 세번 따라낸다. 불용성물질을 분리해내고 반포화염화나트륨 용액으로 씻은 뒤 물로 씻는다. 이를 건조하면 0.718g의 분말이 얻어진다. 융점=132℃

[α]_D ²⁰=-83.5°±2°(C=1% in CHCl₃)

분 석 :

계산치 : C % 58.83 H % 9.15 N % 3.35

측정치 : 59.0 8.9 3.2

[실시예 16]

에리트로마이신 9-[0-[(4-염화페닐티오)메틸]옥심]

80㎤의 에틸에테르와 2.99g의 에리트로마이신옥심을 아르곤하에서 도입시킨다. 용해된 뒤 교반시키면서 유상의 50% 나트륨하이드라이드 0.212g을 도입하고 다음에 8㎤의 헥사메틸포스포트리아미드와 0.6㎤의 4-염화페닐티오메틸클로라이드를 도입한다. 65시간 뒤에 0.15㎤의 염소를 더 넣고 4시간 후 이 혼합물을 60㎤의 물중의 아밀 아세테이트 100g의 용액중에 부어넣는다. 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물로 씻고 감압하에서 증발건조시킨다. 그러면 3g의 수지가 얻어지는데 이를 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 클루엔/ 트리에틸아민 9 : 1). 부분들을 합하고 상온에서 건조한다. 0.89g의 무정형고체가 얻어지는데 이 생성물 0.852g을 13㎤의 펜탄과 함께 2시간동안 교반시킨 다음 분리하고 펜탄으로 세번 씻는다. 건조후에 0.753g의 백색분말이 얻어진다. 융점=126℃

[α]_D ²⁰=-32.5°±1.5°(C=0.8% in CHCl₃)

분 석 :

계산치 : C % 58.36 H % 8.13 N % 3.093 S % 3.54 Cl % 3.91

측정치 : 58.6 8.1 3.0 3.7 4.2

[실시예 17]

에리트로마이신 9-[0-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2옥소에틸]옥심]

3g의 에리트로마이신 옥심을 80㎤의 건조에테르에 용해시킨다. 이 용액을 10℃의 중탕속에 넣고 유상중의 50%의 나트륨 하이드라이드 0.216g을 조금씩 교반시키면서 첨가한다. 0.6㎤의 3차-부틸모노클로라아세테이트를 방울로 도입하고 8분 뒤에 상온으로 유지시킨다. 8㎤의 무수 디메틸포름아미드를 첨가한 뒤 2시간후 0.044g의 나트륨 하이드라이드와 0.12㎤의 3차 부틸모노클로로 아세테이트를 첨가한다. 1시간 뒤 탄소산가스를 중성이 될 때까지 불어넣는다. 이 혼합물을 분리농축하고 잔류물을 교반하에서 염화나트륨으로 포화된 수용액 160㎤중에 부어넣는다. 이를 1시간동안 교반하고 침전을 분리한 뒤 염화나트륨 포화용액으로 씻고 진공건조시킨다. 그러면 3.85g의 백색고체가 얻어지는데 이 생성물 3.7g을 톨루엔/ 트리에틸아민 혼합물(9 : 1) 유출액과 함께 실리카 위에서 크로마토그라프시키고 균질상을 증발건조시키면 무정형 잔류물이 얻어지는데 이를 펜탄과 함께 분말로 만들고 용매를 감압하에서 제거하면 1.73g의 백색분말이 얻어진다. 융점 -214°이를 5.1㎤의 펜탄과 함께 반죽으로 해서 분리시키고 펜탄으로 두번 씻는다. 진공건조시킨다음 1.599g의 백색분말이 얻어진다. 융점=214℃

[α]_D ²⁰=-71.5°±2°(클로로포름중의 1% 에서)

분 석 :

계산치 : C % 59.84 H % 9.11 N % 3.23

측정치 : 60.1 9.4 3.1

[실시예 18]

에리트로마이신 9-[0-(에톡시메틸)옥심]

3g의 에리트로마이신옥심을 10㎤의 헥사메틸포스포트리아미드에 도입하고 2㎤의 헥사메틸포스포트리아미드로 부수어낸다. 용해된 뒤 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.22g을 세 부분에 나누어 첨가한다음 세게 교반시키면서 0.41㎤의 클로로메틸 에틸에테르를 첨가한다. 이를 2시간동안 반응되도록 방치한다음 2g의 나트륨 비카보네이트를 함유하는 3/4리터로 포화된 염화나트륨용액을 250㎤중에 부어넣는다. 이를 3/4리터로 포화된 염화나트륨용액 20㎤로 씻고 30분간 교반시킨뒤 방치해둔다. 얻어진 침전을 분리하고 같은 용액으로 세번 씻은 뒤 클로로포름 용액중에 넣고 따른 후 불용성물질을 분리제거한다. 여액을 씻고 건조시킨 뒤 0.8g의 활성탄으로 처리한 후 용매를 감압하에서 제거시키면 3.01g의 노란색 수지가 얻어진다. 이 생성물을 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출물 : 톨루엔/ 클로로포름/ 트리에틸아민 : 6 : 4 : 1). 균질상을 합해서 감압하에서 증발시키면 2g의 백색수지를 얻는데 이를 8㎤의 이조프로필 에테르중에서 20분간 분말시켜 고체로 한다. 생성물을 분리하여 세척건조시키면 1.54g의 백색생성물을 얻는다. 융점=123℃

[α]_D ²⁰=-78°±2.5°( C=1% 클로로포름중)

분 석 :

계산치 : C % 59.53 H % 9.01 N % 3.48

측정치 : 59.8 9.3 3.3

[실시예 19]

에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)메틸]옥심]

아르곤 존재하에서 3g의 에리트로마이신옥심을 80㎤의 건조에테르에 용해시킨다. 이 플라스크를 10℃의 중탕속에 넣고 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.126g을 5분에 걸쳐서 조금씩 넣은 뒤 0.44㎤의 1-염화에틸 염화메틸에테르를 넣는다. 이를 5시간 30분동안 상온에 방치한 뒤 카본산가스를 유입시킨다. 이를 감압하에서 증발건조시키고 유화에테르(비점 65-75℃)로 잡아 반시간동안 교반시킨 뒤 분리하여 유화에테르로 세척시킨다. 건조후에 3.54g의 초기생성물이 얻어진다. 이 생성물 3.47g을 17.5㎤의 아세톤으로 잡아서 그 현탄액을 분리시키고 여액을 반시간동안 150mg의 할성탄과 함께 교반시킨 다음 분리시킨다. 다시 여액을 활성탄으로 처리한뒤 건조농축시키면 3.21g의 생성물을 얻는다. 이 생성물 2.93g을 10%의 에탄올을 함유하는 물 15㎤와 함께 반시간동안 교반시키고 분리시킨 다음 동일용매(1.5 : 1 및 1㎤)로 세척한다. 건조후에 2.67g의 생성물을 얻는다. 융점=약 129℃

[α]_D ²⁰=-78.5°±30°(C=클로로포름중 0.5%)

분 석 :

계산치 : C % 57.04 H % 8.74 C % 4.21 N % 3.33

측정치 : 56.8 8.7 4.3 3.2

[실시예 20]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디메틸아미노에톡시)메틸]옥심]

8.86g의 디메틸아민을 실시예 19에서 얻은 3g의 에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)메틸]옥심]과 혼합하여 얼음중탕속에서 냉각시킨다. 용기를 밀폐시켜 30-32℃의 중탕속에 넣는다. 완전히 용매된 뒤 용액을 이 온도에서 74시간동안 방치한다. 얼음중탕속에서 냉각시킨뒤 용기를 개방하면 디에틸아민이 제거된다. 잔류물을 진공건조시키면 3.286g의 백색고체가 얻어진다. 이 생성물 3.256g을 100㎤의 에틸아세테이트로잡아서 에테르를 조금 가한 뒤 물로 6번 씻고 염화나트륨 포화용액으로 세번 씻는다. 유기상을 건조 증발시키고 잔류물을 진공건조시키면 3.1g의 생성물을 얻는다. 이의 3g을 10㎤의 핀탄과 함께 2시간동안 교반시킨다. 분리, 세척 건조시키면 2.79g의 생성물을 얻게 된다. 융점=162℃

[α]_D ²⁰=-78°±2°( 클로로포름중의 1%에서)

분 석 :

계산치 : C % 59.34 H % 9.37 N % 4.94

측정치 : 59.3 9.5 4.6

[실시예 21]

에리트마이신 9-[0-[(2-디에틸아미노에톡시)메틸]옥심]

실시예 19에서 얻은 2.5g의 에리트로마이신 9-[0-[(2-염화에톡시)메틸]옥심]과 10㎤의 디에틸아민을 봉함된 플라스크에 넣는다. 이를 48시간동안 72℃로 해서 다시 상온으로 유지시킨다. 내용물을 감압하에서 증발건조시키면 3.1g의 수지를 얻는데 이를 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 톨루엔/ 클로로포름/ 트리에틸아민, 6 : 4 : 1). 균질상을 합하여 감압하에서 증발건조시키면 1.5g의 백색수지를 얻는데 이를 5㎤의 이소프로필에테르로부터 결정화시키면 처음에 0.924g의 백색분말을 얻는다. 융점=135℃ 모액을 농축 방지하면 두번째로 0.22g을 얻는다. 융점=122℃

[α]_D ²⁰=-74°±1.5°( C=클로로포름중 1%)

분 석 :

계산치 : C % 60.18 H % 9.53 N % 4.78

측정치 : 60.4 9.6 4.7

[실시예 22]

에리트로마이신 9-[0-[(2-아미노에톡시)메틸]옥심].

실시예 19에서 얻어진 2.5g의 에리트마이신 9-[0-(2-염화에톡시)메틸[옥심]을 아세톤] 건조얼음 혼합물로 냉각시키고 아르곤 존재하에서 용기의 2/3까지 암모니아로 농축시킨다. 이를 밀폐시키고 20시간동안 50℃로 놔둔 뒤 개방되어 암모니아가 달아나기 전에 아세톤/ 건조얼음 속에서 냉각시킨다. 그 잔류물을 클로로포름으로 잡아서 용매를 감압하에 증발시키면 2.3g의 백색수지가 얻어지는데 이를 클로로포/ 름트리에틸아민 혼합물 (9 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다. 균일상을 합하고 증발건조시키면 1.3g의 수지가 얻어지는데 이를 3㎤의 펜탄중에서 20분간 교반시킨다. 불용성 물질을 분리하고 0.3㎤의 펜탄으로 씻은 뒤 일정 무게까지 건조시키면 0.92g의 백색분말이 얻어진다. 융점=195℃

[α]_D ²⁰=-73°±2°( C=클로로포름중에서 1%)

분 석 :

계산치 : C % 58.44 H % 9.19 N % 5.11

측정치 : 58.1 9.3 4.9

[실시예 23]

에리트로마이신 9-[0--(2-메틸아미노)에톡시]메틸]옥심].

실시예 19에서 얻은 2.5g의 에리트로마이신 9-[0-(2-염화에톡시)메틸]옥심]을 -70℃로 냉각시키고 13.5g의 메틸아민을 공기용기속에서 농축시킨뒤 온도를 상온으로 오르도록 놓아둔다. 41시간동안 반응이 지속되도록 한다음 다시 -70℃로 냉각시키고 용기를 개방하여 교반시키면서 내용물이 상온으로 되돌아오도록 한다. 메틸아민이 증발되고 잔류물을 감합하에서 건조시키면 2.7g의 백색수지가 얻어지는데 이를 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 클로로포름/ 트리에틸아민 ; 92.5 : 7.5).균질부분을 합해서 감압증발시켜 얻은 2.2g의 백색수지를 3㎤의 에탄올로부터 결정화시킨다. 침전을 분리하고 0.3㎤의 에탄올로 씻은 뒤 건조시키면 1.7g의백색분말이 얻어진다. 융점=132℃

[α]_D ²⁰=-79°±2°( C=클로로포름중 1%)

분 석 :

계산치 : C % 58.9 H % 9.28 N % 5.03

측정치 : 59.1 9.4 5.0

[실시예24]

에리트로마이신 9-[0-[[2-(모폴린-4-릴)에톡시]메틸]옥심].

2.5g의 실시예 19에서 얻은 에리트로마이신 9-[0[(2-염화에톡시)메틸]옥심]과 10㎤의 모폴린을 혼합하고 교반시키면서 상온에서 6일동안 유지한다. 증발건조시키면서 얻은 3g의 백색수지를 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출물 : 톨루엔/ 클로로포름/ 트리에틸아민, 6 : 4 : 1). 균질부분을 결합하고 감압하에서 증발건조시킨다. 얻어진 2.4g의 백색수지를 3㎤의 펜탄/ 이소프로필에테르 혼합물중에서 20분간 분말화시킨다. 얻은 생성물을 분리하여0.3㎤의 같은 펜탄/ 이소프로필에테르 혼합물로 씻고 일정무게까지 건조시키면 1.72g의 백색분말을 얻는다. 융점=130℃

[α]_D ²⁰=-72°±1.5°( C=클로로포름중에 1%)

분 석 :

계산치 : C % 59.24 H % 9.15 N % 4.71

측정치 : 58.9 9.1 4.5

[실시예 25]

에리트로마이신 9-[0-(메틸티오)메틸]옥심].

아르곤하에서 80㎤의 에틸에테르중의 에리트로마이신옥심 3g을 도입한다. 용해후에 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.212g을 도입하고 이를 15분간 더 교반시킨 다음 에테르 1㎤중의 0.386g의 염화메틸메틸설파이드를 한번에 첨가한다. 30분뒤 8㎤의 디메틸포름아미드를 더 첨가하고 1시간 반뒤에 8㎤의 디메틸포름아미드를 다시 첨가한다. 밤새 놔둔후 70mg의 나트륨하이드라이드와 0.129g의 염화메틸메틸설파이드를 첨가한다. 1시간 반 후에 이를 1시간 반동안 탄소산가스를 강하게 유입하면서 포하시키고 300㎤의 포화염화나트륨 용액과 함께 침전시킨다. 불용성물질을 분리하고 클로로포름으로 잡아 염화나트륨용액으로 씻고 증발건조시킨다. 얻은 4.045g의 초기 생성물을 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출액 : 톨루엔/ 트리에틸아민, 9 : 1). 균질상을 합하고 진공하에서 증발건조시키면 1.3g의 백색수지를 얻는데 이를 7㎤의 유화에테르(비점 65-75℃) 중에서 분말화에 의해 결정화시킨다. 얻은 생성물을 분리하고 0.70㎤의 유화에테르로 씻은 뒤 건조시키면 0.93g의 백색분말을 얻는다. 융점=132℃

[α]_D ²⁰=-75°±2.5°( C=클로로포름중에 0.45%)

분 석 :

계산치 : C % 57.9 H % 8.97 N % 3.46 S % 3.96

측정치 : 57.9 8.9 3.4 4.0

[실시예 26]

에리트로마이신 9-[0-[(페닐티오)에틸]옥심].

3g의 에리트로마이신옥심을 10㎤의 헥사메틸포스포트리아미드에 용해시킨다. 에테르를 감압하에서 증발시키고 잔류물을 아르곤 존재하에 둔 뒤 50% 나트륨하이드라이드 0.212g을 상온에서 몇부분에 나누어 첨가한다. 이를 15분가 교반시킨 뒤 0.6㎤의 염화메틸페닐설파이드를 방울로 첨가한다. 이 혼합물을 1g의 나트륨산카보네이트를 함유하는 3/4리터로 포화된 염화나트륨용액 240㎤에 부어넣음으로써 유입 뒤 1시간 10분만에 반응을 정지시킨다. 이를 상온에서 15분간 교반시키고 형성된 침전을 분리하여 물로 한번 씻는다. 클로로포름 용액에 용해시키고 포화염화나트륨용액으로 씻은 뒤 감압하에서 증발건조시킨다. 얻은 4.48g의 연황색수지를 실리카 위에서 크로마토그란피시킨다(유출물 : 클로로포/ 름트리에틀아민, 9 : 1). 균질부분을 합하여 증발 건조시킨다. 얻은 3.2g의 백색수지를 10㎤의 펜탄으로부터 결정화시킨다. 그 결정을 상온에서 30분간 교반시키고 형성된 생성물을 분리하여 0.5㎤의 펜탄으로 씻는다. 이를 건조시키면 2.39g의 백색분말이 얻어진다. 융점=198℃

[α]_D ²⁰=-2.5°±1°( C=클로로포름중 0.5%)

분 석 :

계산치 : C % 60.6 H % 8.6 N % 3.3 S % 73.7

측정치 : 60.66 8.56 3.21 3.68

[실시예 27]

에리트로마이신 9-[0-(2,2-디메틸에톡시에틸)옥심].

3g의 에리트로마이신옥심을 10㎤의 에테르와 9.6㎤의 헥사메틸포스포트리아미드의 혼합물에 용해시킨다. 진공중에서 에테르를 제거하고 나머지를 상온으로 한다. 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.212g을 몇 부분에 나누어 첨가하고 15분각 교반시킨 뒤 0.6㎤의 브로모아세트알데히드디메틸아세탈을 방울로 첨가한다. 이 혼합물에 1g의 나트륨산비카모네이트를 함유하는 3/4리터로 농축된 염화나트륨용액 240㎤ 중에 부어 넣음으로써 2시간후 반응을 중지시킨다. 10분간 이를 교반시킨 뒤 침전을 분리하고 3/4리터로 포화된 염화나트륨으로 씻은 뒤 충분한 양이 클로로포름으로 씻어 유기상이 용해되도록 한다. 여액을 건조시키고 감압하에서 증발건조시켜 얻은 5g의 백색수지를 실리카 위에서 크로마토그라피시킨다(유출액 : 톨루엔/ 트리에틸아민, 9 : 1). 얻은 3g의 수지를 5㎤의 펜탄으로부터 결정화시키면 1.912g의 원하는 생성물이 얻어진다.

융점 1=146℃, 융점 2=186℃

[α]_D ²⁰=-80°±2.5°( C=클로로포름중에 0.6%)

분 석 :

계산치 : C % 58.83 H % 9.15 N % 3.35

측정치 : 59.0 9.3 3.3

[실시예 28]

에리트로마이신 9-[0-[(1,3-디옥솔란-2-닐]메틸]옥심].

3g의 에리트로마이신옥심을 60㎤의 에테르에 도입하고 유상중의 50% 나트륨하이드라이드 0.212g을 첨가한 뒤 6㎤의 디메틸포름아미드를 첨가한다. 15분간 교반시킨 다음 0.6㎤의 2-브로모메틸 1,3-디옥솔란을 방울로 첨가한다. 3시간 후 아르곤하에서 에테르를 증발시키고 나머지를 1㎤의 디메틸포름아미드로 씻는다. 교반시키면서 상온에서 밤새 유지한다. 19시간의 반응후에 0.106g의 나트륨하이드라이드와 0.15㎤의 2-브로모메틸 1,3-디옥솔란을 더 첨가한다. 5시간 후 탄소산가스를 1시간동안 주입시켜 반응을 정지시키고 이를 염화나트륨 포화용액 140㎤중에 부어넣는다.

10분간 교반시킨 다음 형성된 침전을 분리하고 클로로포름에 용해되도록 둔다. 이 용액을 건조시키고 감압하에서 증발건조시켜 얻은 3.7g의 수지를 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다(유출물 : 톨루엔/ 트리에틸아민, 0 : 1). 균질부분을 합해서 증발건조시켜 얻은 1.55g의 백색수지를 5㎤의 펜탄중에서 굳힌다. 형성된 침전을 분리하고 0.5㎤의 펜탄으로 씻은 뒤 건조시키면 1.227g의 생성물이 얻어진다.

융점 1=140℃, 융점 2=208℃

[α]_D ²⁰=-67.5°±1.5°( C=클로로포름중에 1%)

분 석 :

계산치 : C % 58.91 H % 8.93 N % 3.35

측정치 : 59 8.9 3.3

[실시예 29]

에리트로마이신 9-[e-[2-(디에틸아미노)에틸]옥심].

5.62g의 에리트로마이신옥심을 50㎤의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 0.04M의 나트륨 카보네이트용액 1㎤를 첨가한 다음 2.58g의 2-염화 1-디에틸아미노- 에탄 염화수소를 첨가한다. 이 반응혼합물을 16시간동안 환류시킨다. 불용성물질을 제거하고 여액을 활성탄으로 처리한 뒤 농축건조시키면 6.21g의 초기 생성물이 얻어진다. 이소플필/ 물 혼합물로부터 재결정시키면 5.82g의 무색 결정이 얻어진다. 융점

220℃

[α]_D=0.83°±2.5°( C=0.7% EtOH)

분 석 :

계산치 : C % 60.9 H % 9.6 N % 4.95

측정치 : 61.0 9.8 4.8

[실시예 30]

에르트로마이신 9-[0-[2-(피로로리딘-1-닐)에틸]옥심].

2.25g의 에리트로마이신옥심을 50㎤의 무수아세톤에 용해시키고 0.720g의 탄산나트륨과 0.76g의 N-(β-염화에틸) 피롤리딘 염화수소를 첨가한 다음 6일동안 환류시킨다. 40㎤의 아세톤을 첨가하고 가열시키면서 불용성 물질을 여과해낸다. 100㎤의 증류수를 여액에 부어넣고 분리시켜 2g의 초기생성물을 얻고 이를 에테르/ 트리에틸아민 혼합물(9 : 1)과 함께 실리카 위를 통과시켜 정화시키면 1.72g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-83°±2°( C=1% EtOH)

[실시예 31]

에리트로마이신 9-[0-[메톡시메틸]옥심].

3.75g의 에리트로마이신옥심을 75㎤의 아세톤에 용해시키고 2.1g의 중탄산나트륨과 1.3g의 염화메틸에틸에테르를 첨가한다. 이 혼합물을 4일동안 환류시키고 0.45㎤의 반응제를 17시간 30분과 48시간이 지난후에 두번에 걸쳐 첨가한다. 이 반응혼합물을 100㎤의 물에 부어넣고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화수용액으로 씻고 건조농축하여 감압하에서 건조시킨다. 잔류물을 실리카 위에서 크로마토그라프시키고 벤젠/ 클로로포름/ 트리에틸아민혼합물(5 : 4 : 1)과 유출시키면 2.06g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-80.5°±2.5°( C=0.6% 에탄올)

염화메틸메틸에테르는 다음과 같이 제조되었다.

45㎤의 디메톡시메탄올 1.2㎤의 무수메탄올과 교반시키고 35.3㎤의 염화아세틸을 방울로 첨가한다. 이때 온도는 약 20℃로 유지시킨다. 이 전체를 3일동안 교반시킨 다음 얻은 반응제를 앞에서와 같이 사용한다.

[실시예 32]

에리트로마이신 9-[0-[2-(피페리딘-1-닐)에틸]옥심].

2.25g의 에리크로마이신옥심을 50㎤의 무수아세톤에 용해시키고 0.72g의 탄산나트륨과 0.830g의 2-염화에틸 N-피페리딘 염화수소를 첨가한다. 이 혼합물을 4일간 환류시킨 다음 40㎤의 아세톤을 첨가하고 다시 환류시켜 불용성물질은 가열하면서 여과해내고 여액은 증발 건조시킨다. 잔류물을 실리카 위에서 크로마토그라프시키고 벤젠/ 트리에틸아민 혼합물(5 :4 :1)과 유출시키면 1.7g의 원하는 생성물을 얻게 된다.

[α]_D=-78°±2.5°( C=0.6% 에탄올)

[실시예 33]

에리트로마이신 9-[0-[2-(모폴린-4-닐)에틸]옥심].

2.25g의 에리트로마이신옥심 60㎤의 아세톤에 용해시키고 0.93g의 탄산나트륨과 1.120g의 NM-β-염화에틸 모플린 염화수소를 첨가한다. 이 반응혼합물을 6일동안 환류시킨다. 30㎤의 아세륨을 첨가하고 다시 환류시킨 뒤 가열시키면서 불용성물질을 걸러내고 여액을 감압하에서 농축 건조시킨다. 잔류물을 찬 아세톤으로 잡고 초기 생성물을 여과시킨다. 아세톤에 용해된 뒤 적은 부피로 농축된 후 에테르를 첨가하고 분리, 건조시키면 1.45g의 원하는 생성물을 얻는다.

[α]_D=-73.5°±3°( C0.5% 에탄올)

분 석 : C₄₃H₇₉N₃O₁₄=862,112

계산치 : C % 59.9 H % 9.2 N % 4.87

측정치 : 59.9 9.3 4.7

[실시예 34]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디메틸아미노) 1-메틸 에틸]옥심].

20g의 에리트로마이신옥심을 300㎤의 아세톤에 용해시키고 6.4g의 나트륨 카보네이트와 6.35g의 2-클로로 1-디메틸아미노 프로판을 첨가한다. 이를 3일동안 환류시키고 아세톤 100㎤를 첨가한 뒤 불용성 물질을 여과해낸다. 여액을 활성탄으로 농축시키고 500㎤의 물을 가한다. 결정생성물을 분리하면 19.8g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-96°( C=0.75% 에탄올).

분 석 : C₄₃H₇₉N₃O₁₃=834.10

계산치 : C % 60.48 H % 9.54 N % 5.03

측정치 : 60.3 6.6 5.0

[실시예 35]

에리트로마이신 9-[0-[(3-디메틸아미노)프로필]옥심].

-3.75g의 에리트로마이신옥심을 40㎤의 무수아세톤에 녹이고 1.2g의 나트륨 카보네이트와 1.22g의 3-염화 디메틸아미노프로필염화수소를 첨가한다. 이 반응혼합물을 7일동안 환류시키고 50㎤의 아세톤을 가하여 다시 가열하면서 불용성물질을 여과해 낸다. 여액을 약 5㎤로 농축시킨 다음 100㎤의 유화에테르(비점 : 60-80℃)를 첨가하고 초기 생성물을 분리시킨다. 이를 약 60㎤의 아세톤에 녹이고 약 40℃에서 활성탄으로 처리 여과한다. 여액을 작은 부피로 농축시키고 유화에테르를 조금씩 가한 다음 실온으로 냉각시키면 1.30g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-70±2 (C=1% CHCl₃)

분 석 : C₄₂H₇₉N₃O₁₃=834.109

계산치 : C % 60.5 H % 9.5 N % 5.0

측정치 : 60.5 9.7 4.9

[실시예 36]

에리트로마이신 9-[0-(2-브로모에틸)옥심].

5.62g의 에리트로마이신옥심과 100㎤의 혼합한다. 0.75g의 나트륨 하이드라이드를 첨가하고 가스배출된 후에 15㎤의 1,2-디브로모에탄올 첨가한다. 이를 16시간동안 환류시키고 0.75g의 나트륨 하이드라이드를 가하기 위해 20℃로 냉각시킨 다시 가열하여 6시간동안 환류시킨다. 이를 약 0℃로 냉각하고 100㎤의 염화에틸렌을 가한뒤 3㎤의 아세트산을 교반시키면서 방울로 첨가한다. 이를 다시 실온으로 되게 한 후 28% 암모니아 4㎤를 함유하는 50㎤의 물속에 부어넣는다. 유기상을 분리하고 물로 씻어 건조농축시킨다. 얻어진 잔류물을 실리카 위에서 크로마토그라피시키고 염화메틸렌/ 트리에틸아민 혼합물 (25 :5)과 유출시키면 4.7g의 원하는 생성물이 얻어진다.

분 석 : C₃₉H₇₁BrN₂O₁₃=855.9

계산치 : C % 54.7 H % 8.3 N % 3.27 Br % 9.3

측정치 : 54.6 8.3 3.2 6.2

[실시예 38]

에리트로마이신 9-[0-[(2-메틸프로폭시)메틸]옥심]

4.49g의 에리트로마이신옥심을 40㎤의 아세톤에 녹이고 2.52g에 나트륨 비카보네이트와 0.76g의 염화메틸 이소부틸에테르를 첨가한다. 이를 41시간동안 환류시키고, 0.42㎤의 염화메틸이소부틸에테르를 18시간과 26시간후의 두번에 나누어 첨가한다. 불용성 물질을 걸러내고 여액을 건조 농축시킨다. 잔유물을 나트륨비카보네이트의 포화수용액 20㎤로 잡고 불용용 물질을 분리하여 벤젠/ 트리에틸아미혼합물(15 : 1)과 함께 유출시키면서 실리카 위에서 정제하면 3.07g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-79.5°±3°( C=0.5% EtOH)

분 석 : C₄₂H₇₈N₂O₁₄=835

계산치 : % 60.7 % 9.4 % 3.35

측정치 : 60.7 9.7 3.5

[실시예 39]

에리트로마이신 9-[0-[2-[비스(1-메틸에틸)아미노]에틸]옥심]

5.62g의 에리트로마이신옥심을 50㎤의 테트라하이드로 푸란에 넣고 5.04g의 나트륨 비카보네이트와 1.25g의 2염화 1-[비스(1-메틸에틸)아미노]에탄 염화수소를 첨가한다. 이를 4일동안 환류시키고 0.82g의 2-염화1-[비스(1-에틸메틸)아미노] 에탄염화수소를 64시간 후 첨가한다. 불용성물질을 분리해내고 여액을 건조 농축시킨다. 얻은 잔류믈을 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다. 염화메틸렌/ 트리에틸아민 혼합물(25 : 0.5)로 유출시키면 4.37g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-73°±3°(C=0.5% EtOH)

분 석 : C₄₅H₈₅N₃O₁₃=876

계산치 : C % 61.7 H % 9.8 N % 4.8

측정치 : 61.7 9.9 4.7

[실시예 40]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디에톡시)에틸]옥심]

5.62g의 에리트로마이신옥심을 18㎤의 헥사메틸 포스포트리아미드와 5㎤의 에틸에테르의 혼합물에 용해시키고 유상중의 50%나트륨 하이드라이드 0.4g을 첨가하여 15분간 교반시킨 뒤 1.55㎤의 브로모아세트알데히드를 방울로 첨가한다. 이를 20℃에서 3시간 30분동안 교반시키고, 2g의 나트륨 비카보네이트를 함유하는 염화나트륨 수용액 500㎤중에 부어넣는다. 이를 에테르로 추출하여 에테르상을 염수로 씻고 건조농축시킨다. 얻은 6.35g의 초기 생성물을 벤젠/ 트리에틸아민혼합물(9 : 1)과 유출시키면서 크로마토그라피시키고 벤젠/ 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(7 : 2 : 1)과 유출시키면 1.7g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-75.5°±2.5°(C=0.65% 에탄올)

분 석 : C₄₃H₈₀N₂O₁₅=875M120

계산치 : C % 59.70 H % 9.32 N % 3.23

측정치 : 60.1 9.4 3.3

[실시예 41]

에리트로마이신 9-[0-[2-(4-메틸피페라진-1-닐)에틸]옥심]

심시예 36에서 얻은 2.31g의 브롬화 유도체를 10㎤의 N-메틸피페라진에 용해시키고 20℃에서 20시간 동안 교반시킨다. 이를 0.5g의 칼륨 카보네이트를 함유하는 50㎤의 물에 부어넣고 침전을 여과하여 물로 씻은 뒤 건조시키면 1.99g의 초기생성물이 얻어진다. 이를 염화메틸렌에 용해시키고 나트륨 카보네이트의 수용액으로 씻은뒤 건조 농축시켜서 이소트로필에테르로 잡아 여과시킨 뒤 용매를 제거하고 잔류물을 펜탄으로 씻으면 0.94g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-81°±2°(C=1% 에탄올)

분 석 : C₄₄H₈₂N₄O₁₃=875M2

계산치 : C % 60.4 H % 9.45 N % 6.40

측정치 : 60.5 9.4 6.2

[실시예 42]

에리트로마이신 9-[0-[2-(에틸아미노)에틸]옥심]

2.32g의 실시예 36에서 얻은 브롬화 유도체를 50㎤용기에 넣고 아세톤/ 건조얼음 혼합물을 사용하여 냉각시킨 뒤 그 부피의 2/3까지 모노에틸아민을 혼합한다. 용기를 봉합하고 교반시키면서 상온으로 되돌아가도록 한다. 이때 교반은 20시간동안 계속된다. 이를 냉각시키고 용기를 개방한 뒤 모노에틸아민을 제거한후 잔류물을 물로 잡아 여과시키고 물로 세척, 건조하면 2.3g의 초기생성물이 얻어지는데 이를 염화메틸렌/ 트리에틸아민 혼합물(25 : 0.5)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토 그라프시키면 1.76g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-82°±2°( C=1% 에탄올)

분 석 : C₄₁H₇₇N₃O₁₃=820

계산치 : C % 60.5 H % 9.47 N % 5.12

측정치 : 60.5 9.5 4.7

[실시예 43]

에리트로마이신 9-[0-(2-아미노 메틸)옥심]

실시예 36에서 얻은 브롬화 유도체 4.5g를 50㎤의 용기속에 넣는다. 아세톤/ 건조얼음 혼합물로 냉각시키고 20㎤의 암모니아를 넣는다. 용기를 밀폐하고 온도를 20℃로 오르게 한 뒤 68시간동안 교반시키면서 놓아둔 다음 냉각시키고 암모니아를 제거한 후 잔류물을 염화메틸렌으로 잡아 물로 씻고 건조 증발시켜 얻은 3.97g의 초기 생성물을 염화 메틸렌/ 트리에틸아민 혼합물(19 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시킨다. 그의 생성물을 염화메틸렌으로 잡고 용액을 나트륨 카로네이트의 수용액으로 씻어 건조 농축시킨 잔류물을 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(15 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시키면 1.67g의 원하는 생성물을 얻는다.

[α]_D=-76°±2°( C=0.8% 에탄올)

분 석 : C₃₉H₇₃N₃O₁₃=792

계산치 : C % 59.1 H % 9.3 N % 5.3

측정치 : 59.4 9.4 5.2

[실시예 44]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디에틸아미노) 1-메틸 에틸]옥심]

2g의 에리트로마이신옥심을 30㎤의 아세톤에 용해시키고 0.64g의 나트륨 카보네이트와 다음의 0.8g의 1-디에틸아미노 2-염화프로판 하이드로클로라이드를 첨가한 다음 23시간동안 환류시킨다. 무기염을 걸러내고 물을 여액에 첨가한 뒤 결정을 분리해 내고 아세톤/ 물 용액을 써서 세척하여 건조시키면 1.9g의 원하는 생성물이 얻어진다.

[α]_D=-84°±2.5°(C=0.75% 에탄올)

분 석 : C₄₄H₈₃N₃O₁₃=862.164

계산치 : C % 61.3 H % 9.7 N % 4.87

측정치 : 61.4 9.7 4.8

[실시예 45]

에리트로마이신 9-[0-(옥시라밀 메틸)옥심]

5g의 에리트로마이신옥심을 23㎤의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 유상중의 50% 나트륨 하이드라이드 354mg를 천천히 가한뒤 15분간 교반시킨 후 1㎤의 디메틸포름아미드에 희석된 1g의 에피브로모 하이드린을 방울로 첨가한다.

탄소산가스를 유입시켜 중화시킨 뒤 혼합물을 염화나트륨의 포화수용액 250㎤에 부어넣고 10분간 교반시켜서 형성된 침전을 분리한다. 물로 부수어내고 클로로포름에 용해시켜 건조한 뒤 활성탄으로 처리하여 건조 농축시킨 후 펜탄으로부터 결정화시킨다.

얻은 4.1g의 초기 생성물을 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(9 : 1)과 유출시키면서 심리카 위에서 크로마토그라프 시킨 후 펜탄으로부터 결정화시키면 0.87g의 원하는 생성물을 얻게 된다. 융점=154℃

[α]_D=-79±2.5( C=0.5% 클로로포름)

분 석 : C₄₀H₇₂N₂O₁₄=805

계산치 : C % 59.68 H % 9.01 N % 3.48

측정치 : 59.6 9.1 3.5

[실시예 46]

에리트로마이신 9-[0-[3-(디메틸아미노) 2-하이드록시프로필]옥심]

실시예 45에서 얻은 2.5g의 생성물을 봉함된 용기에 넣고 얼음 중탕속에서 냉각시킨다. 2.8g의 디메틸 아민을 신속히 넣고 용기를 다시 봉함시켜 20℃에서 4시간 10분동안 교반시킨 다음 다시 냉각시키고 용기를 개방하여 디메틸 아민을 제거시킨다. 잔류물을 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(9 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라피한 다음 펜탄으로부터 결정화시키고 건조시키면 1.21g의 원하는 생성물을 얻는다. 융점=144℃

[α]_D ²⁰=-84.5°±2.5°( C=0.6% 클로로포름)

분 석 : C₄₂H₇₉N₃O₁₁₄=850.10

계산치 : C % 59.34 H % 9.37 N % 4.94

측정치 : 59.1 9.4 4.8

[실시예 47]

에리트로마이신 9-[0-[2-(디에틸아미노)에틸]옥심]. (실시예 29의 생성물인 옥심에 따르는 다른 이성체)

4.5g의 에리트로마이신옥심(실시예 29에 사용된 것의 다른 이성체)를 45㎤의 테트라하이드로후란에 용해시키고 2.6g의 나트륨 카보네이트를 가한 다음 2.1g의 디메틸아미노 에틸클로라이드염화수소를 가한다. 이를 5시간 30분간 환류시켜 여과시키고 여액을 건조 농축시킨뒤 잔류물을 벤젠/ 클로로포름/ 트리에틸아민 혼합물(5 :4 :1)과 다음에는 염화메틸렌/ 트리에틸아민 혼합물(15 : 1)과 유출시키면서 실리카 위에서 크로마토그라프시키면 0.5g의 원하는 생성물을 얻는다.

[α]_D=-52°±2.5°( C=0.5% 에탄올)

분 석 : C₄₃H₈₁N₃O₁₃

계산치 : C % 60.89 H % 9.62 N % 4.95

측정치 : 61.2 9.7 4.9

의약 조성물의 보기

다음과 같은 것들을 함유하는 압착정제가 제조되었다.

-실시예 29의 생성물…………0.5g

-첨가물………………1g

(첨가물의 실제 : 전분, 탈크, 마그네슘스테아틴산염)

다음과 같은 것들을 함유하는 압착정제가 제조되었다.

-실시예 1의 생성물…………0.2g

-첨가물…………1g

(첨가물의 실제 : 전분, 탈크, 마그네슘스테스테아린산염)

Claims (1)

1. 일반식(IV)의 에리트로마이신 9-옥심을 그것의 하나 또는 이성체형태나 또는 혼합물 형태로 염기존재하에서 일반식(V)의 화합물로 반응시켜 일반식(I)에서 Ra가 수소원자를 나타내는 경우의 일반식(I₁)생성물을 얻고,

   일반식(I₁)의 생성물을 임의로

   -R 이 할로겐원자나 할로겐원자로 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 또는 알키닐티오기를 나타내는 경우에는

   

   와 처리하여(여기에서 R'₂와 R'₁는 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 또는 탄소수가 1-6인 직쇄 혹은 측쇄알킬기를 가리키며, 또는 질소 원자와 함께 치환가능하며, 가능한 다른 이종원자를 함유하는 이형고리를 형성한다) 일반식(I)에서 Ra가 수소원자, R이

   

   기나 또는

   

   기로 치환된 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알킬티오, 혹은 알키닐티오를 나타내는 일반식(I₂)의 생성물로 되며 : (여기서

   

   는 상기한 바와 같다)

   -R이 치환가능한 1,2-에폭시에틸기를 나타내는 경우에는 상기에 정의된 친핵성 작용제로 처리하여 일반식(I)에서 Ra가 수소원자이고, R이 에폭시가 얼려서 생기는 기를 나타내는 경우의 일반식(I₃)의 생성물로 되며, 일반식(I)의 생성물은 Ra가 수소원자일 경우 임의로 에스테르화되어 Ra가 아실기를 나타내는 경우의 일반식(I)의 생성물을 얻게함을 특징으로 하는 일반식(I)의 에리트로마이신의 유도체를 및 이들의 무기나 유기산과의 부가염류의 제조방법.

   

   상기의 구조식에서 : A는 탄소수가 1-6인 직쇄, 또는 측쇄 알킬렌기이고,R은-치환가능하며 탄소수가 많아야 6인 알킬옥시, 알케닐옥시, 혹은 알키닐옥시기, 또는-치환가능한 아릴옥시나 아랄킬옥시기, 또는-치환 가능하며 황원자가 산화되어 술폭사이드나 술폰으로 될 수 있는 아릴티오나 아랄킬티오기, 또는 -R₁과 R₂가 같거나 다른 것으로서, 수소원자나 치환가능한 탄소수 1-6인 알킬기, 혹은 R₁과 R₂가 질소원자와 함께 다른 이종원자를 함유하는 포화 또는 불포화의 치환가능한 이형고리를 형성하는

   

   기, 또는 -치환가능한 4차 암모늄그룹, 또는-할로겐원자, 또는-치환가능한 1,2-에폭시에틸 그룹이나 이 그룹이 친핵성 작용제에 의해 얼려서 형성되는 기, 또는,-B가 탄소수가 많아야 6인 알킬이나 알콕시기, 혹은 치환가능한 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 혹은 아랄킬 옥시기를 나타내는

   

   그룹, 또는-자유, 또는 보호된 포르밀기, 자유에스테르화된 또는 염화된 카르복실기, 티오시아네이트기, 니트릴이 나아실기, 혹은 카바모일기를 나타내며,Ra는 수소원자나 아실기를 나타내고,

   

   파선은 그 생성물이 syn형이나 anti형, 또는 syn형이나 anti형 혼합물로 존재할 수 있음을 나타내며, Hal은 할로겐원자를 가리킨다.