JPS62103064A - ４，５，６または７−位を介して結合したインド−ルまたはその誘導体、およびその製造方法並びその使用方法 - Google Patents
４，５，６または７−位を介して結合したインド−ルまたはその誘導体、およびその製造方法並びその使用方法Info
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- JPS62103064A JPS62103064A JP19651586A JP19651586A JPS62103064A JP S62103064 A JPS62103064 A JP S62103064A JP 19651586 A JP19651586 A JP 19651586A JP 19651586 A JP19651586 A JP 19651586A JP S62103064 A JPS62103064 A JP S62103064A
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- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は４，５．６または７−位を介して結合したイン
ドールまたはインドール誘導体の新規な製造方法、新規
なインドールまたはインドール誘導体並びにその使用に
関する。
ドールまたはインドール誘導体の新規な製造方法、新規
なインドールまたはインドール誘導体並びにその使用に
関する。
従来の技術
多くのインドール化合物は生物学的活性を有しており、
これらには天然に産出する物質と純粋に合成される誘導
体がある。これらの化合物の濃度は極めて正確に定める
ことができ、および標準化分析法をこれらの化合物につ
いて開発できる生体内でおよび試験管内での生物学的シ
ステムにおける臨床的およびプラント生理学的関係に重
要である。
これらには天然に産出する物質と純粋に合成される誘導
体がある。これらの化合物の濃度は極めて正確に定める
ことができ、および標準化分析法をこれらの化合物につ
いて開発できる生体内でおよび試験管内での生物学的シ
ステムにおける臨床的およびプラント生理学的関係に重
要である。
最近、免疫化学反応による多くの分析法が報告されてい
る。そのもっとも重要なものとしては、多くの分析を１
日で実施できる高い能力を有すると共に、高感度および
特異性を有していることである。多クローン性抗体の代
わりに単クローン性抗体を利用する場合には、通常、抗
体を生ずるハイブリドーマ細胞を適当に選択することに
よって抗体の特異性を高め、これによって関連する化合
物との望ましくない交差反応を最小にすることができる
。更に、単クローン性抗体を使用することはこれらの分
析方法を標準化できるようにするために極めて有利なこ
とである。この事は異なる研究室からの分析結果を比較
しやすくする。
る。そのもっとも重要なものとしては、多くの分析を１
日で実施できる高い能力を有すると共に、高感度および
特異性を有していることである。多クローン性抗体の代
わりに単クローン性抗体を利用する場合には、通常、抗
体を生ずるハイブリドーマ細胞を適当に選択することに
よって抗体の特異性を高め、これによって関連する化合
物との望ましくない交差反応を最小にすることができる
。更に、単クローン性抗体を使用することはこれらの分
析方法を標準化できるようにするために極めて有利なこ
とである。この事は異なる研究室からの分析結果を比較
しやすくする。
インドール化合物は低分子量物質である。免疫関係にお
いて、これらの化合物はハプテンとして作用し、このた
めに直接に免疫原性にならない。
いて、これらの化合物はハプテンとして作用し、このた
めに直接に免疫原性にならない。
免疫応答を得るために、ハプテンを高分子量担体分子、
特にタンパク質に対して共有的に結合する必要がある。
特にタンパク質に対して共有的に結合する必要がある。
それ故、ハプテンの原構造を変化させ、遊離ハプテンに
対する類似性を減少させる。
対する類似性を減少させる。
この事は遊離ハプテンに対する生成抗体の特異性に、お
よび抗体と関連化合物との交差反応に反映する。
よび抗体と関連化合物との交差反応に反映する。
一般に、抗体特異性は、共有結合を誘導するハプテン分
子上の部位（ｓｉｔｅｓ） に対して著しく軽視されて
いる。
子上の部位（ｓｉｔｅｓ） に対して著しく軽視されて
いる。
この問題は重要な植物ホルモン、すなわちオーキシン二
式： を有するインドール−３＝酢酸に対する２つのタイプの
抗体を比較することによって説明することができる。
式： を有するインドール−３＝酢酸に対する２つのタイプの
抗体を比較することによって説明することができる。
免疫原性ＩＡＡ−タンパク質抱合体を生成する２つの方
法については文献に報告されている。１つの方法はイン
ドール窒素原子とタンパク質アミノ基との間のマンニッ
ヒ反応に基づくものである。この方法はＮ、 Ｓ、 Ｒ
ａｎａｄｉｖｅおよびＡ、 Ｈ，５ｅｈｏｎ氏により免
疫原性５−ヒドロキシトリプタミンータンプク質抱合体
の製造（ｒｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ Ｊ Ｖｏｌ、 ４５．
Ｆｌ、 １７０１〜１７１０（１９６７）に、およびＷ
。
法については文献に報告されている。１つの方法はイン
ドール窒素原子とタンパク質アミノ基との間のマンニッ
ヒ反応に基づくものである。この方法はＮ、 Ｓ、 Ｒ
ａｎａｄｉｖｅおよびＡ、 Ｈ，５ｅｈｏｎ氏により免
疫原性５−ヒドロキシトリプタミンータンプク質抱合体
の製造（ｒｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉ−ｓｔｒｙ Ｊ Ｖｏｌ、 ４５．
Ｆｌ、 １７０１〜１７１０（１９６７）に、およびＷ
。
ＰｅｎｇｅｌｌｙおよびＦ、 Ｊｒ０Ｍｅｉｎｚ氏によ
り免疫原性ＩＡＡ−Ｎ−タンパク質泡合体の製造（ｒＰ
Ｉａｎｔａ Ｊ Ｖｏｌ、 １３６゜ｐ、１７３〜１８
０（１９７７） ）に用いられている。この抱合体（
ｃｏｎ、ｉ ｕｇａｔｅ）の推定構造は次式：ＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質 で示されている。
り免疫原性ＩＡＡ−Ｎ−タンパク質泡合体の製造（ｒＰ
Ｉａｎｔａ Ｊ Ｖｏｌ、 １３６゜ｐ、１７３〜１８
０（１９７７） ）に用いられている。この抱合体（
ｃｏｎ、ｉ ｕｇａｔｅ）の推定構造は次式：ＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質 で示されている。
他の方法はカルボン酸基とタンパク質アミノ基との間に
アミド結合を導入することに基づくものである。Ｎ、
Ｓ、 ＲａｎａｄｉｖｅおよびＡ、Ｈ，５ｅｈｏｎ氏（
ｒｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＪ Ｖｏｌ、４５゜ｐ、 １６８１〜
１６８８（１９６７） ）は５−ヒドロキシインドール
−３−酢酸とタンパク質との間の対称無水物反応により
遊離ハプテン５−ヒドロキシインドール−３−酢酸に対
する抗体を生成するのに用いている。Ｅ、Ｗ。
アミド結合を導入することに基づくものである。Ｎ、
Ｓ、 ＲａｎａｄｉｖｅおよびＡ、Ｈ，５ｅｈｏｎ氏（
ｒｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙＪ Ｖｏｌ、４５゜ｐ、 １６８１〜
１６８８（１９６７） ）は５−ヒドロキシインドール
−３−酢酸とタンパク質との間の対称無水物反応により
遊離ハプテン５−ヒドロキシインドール−３−酢酸に対
する抗体を生成するのに用いている。Ｅ、Ｗ。
Ｗｅｉｌｅｒ氏（ｒＰＩａｎｔａ Ｊ Ｖｏｌ、 １５
３． ｐ、 ３１９〜３２５（１９８１）はインドール
−３＝酢酸とタンパク質との混合無水物反応をリガンド
とタンパク質アミノ基との間に類似アミド結合を誘導す
るのに用いている。この抱合体の構造は次式： ＩＡＡ−Ｃ！−１−タンパク質 で示されている。
３． ｐ、 ３１９〜３２５（１９８１）はインドール
−３＝酢酸とタンパク質との混合無水物反応をリガンド
とタンパク質アミノ基との間に類似アミド結合を誘導す
るのに用いている。この抱合体の構造は次式： ＩＡＡ−Ｃ！−１−タンパク質 で示されている。
２つのタイプのＩＡＡ−タンパク質抱合体に対して生成
する抗体を比較することによって、抗体と関連化合物と
の交差反応に関して有意な差異が観察される。ＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質抱合体に対して生成する抗体はイン
ドール−Ｃ−３−ｉ換に対して極めて特異的で、この結
果、関連するインドール−〇−３−化合物による僅かな
交差反応のみが観察される。
する抗体を比較することによって、抗体と関連化合物と
の交差反応に関して有意な差異が観察される。ＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質抱合体に対して生成する抗体はイン
ドール−Ｃ−３−ｉ換に対して極めて特異的で、この結
果、関連するインドール−〇−３−化合物による僅かな
交差反応のみが観察される。
他方において、インドール特異性は小さく、他の環状酢
酸誘導体、例えばナフタレン−１−酢酸による著しい程
度の交差反応が観察される。ＩＡＡ−Ｃ−１’−タンパ
ク質抱合体に対して生成する抗体は特異性の反対パター
ンを示す。それ故、ＩＡＡ−Ｎ−１−タンパク質抱合体
に対して生成する抗体より著しく大きい程度の他のＣ−
３＝置換インドールによる交差反応が観察される。しか
しながら、これらの抗体のインドール特異性はＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質抱合体に対して生成する抗体と比較
して著しく高く、この結果として例えばナフタレン−１
−酢酸による交差反応の程度は著しく低い。
酸誘導体、例えばナフタレン−１−酢酸による著しい程
度の交差反応が観察される。ＩＡＡ−Ｃ−１’−タンパ
ク質抱合体に対して生成する抗体は特異性の反対パター
ンを示す。それ故、ＩＡＡ−Ｎ−１−タンパク質抱合体
に対して生成する抗体より著しく大きい程度の他のＣ−
３＝置換インドールによる交差反応が観察される。しか
しながら、これらの抗体のインドール特異性はＩＡＡ−
Ｎ−１−タンパク質抱合体に対して生成する抗体と比較
して著しく高く、この結果として例えばナフタレン−１
−酢酸による交差反応の程度は著しく低い。
これらの結果は、窒素原子およびカルボン酸基がハプテ
ンの免疫原性決定基の１部であることを示している。明
らかに、これらの結果は、抗体特異性がハプテンと担体
分子との間の共有結合によリマスクされる官能基に対し
て減少することを示している。
ンの免疫原性決定基の１部であることを示している。明
らかに、これらの結果は、抗体特異性がハプテンと担体
分子との間の共有結合によリマスクされる官能基に対し
て減少することを示している。
免疫原性ハプテン抱合体の製造に関して、選定担体分子
の高い程度の置換を得ることが重要である。それ故、す
べての反応をゆるやかな条件下で生じさせることが大切
である。また、ハプテンと担体分子との間の結合を担体
分子の安定度と矛盾しない溶剤系中で生じさせることが
大切である。
の高い程度の置換を得ることが重要である。それ故、す
べての反応をゆるやかな条件下で生じさせることが大切
である。また、ハプテンと担体分子との間の結合を担体
分子の安定度と矛盾しない溶剤系中で生じさせることが
大切である。
この事は、特に不安定なまたは機能性のタンパク質、例
えば酵素を担体分子として用いる場合に重要である。純
粋な水性系、または水と混和できる有機溶剤を含有する
系における活性化エステルによるカップリングはこの段
階中で適当に行われる。
えば酵素を担体分子として用いる場合に重要である。純
粋な水性系、または水と混和できる有機溶剤を含有する
系における活性化エステルによるカップリングはこの段
階中で適当に行われる。
発明の概要
本発明の目的はインドール担体抱合体、例えば関連する
遊離インドール化合物に最適な類似形態と思われ、この
ために後述する置換体を不変活性形態に維持するインド
ール−Ｎ−１，インドール−Ｃ−２またはインドール−
Ｃ−３置換体を製造する方法を提供することである。
遊離インドール化合物に最適な類似形態と思われ、この
ために後述する置換体を不変活性形態に維持するインド
ール−Ｎ−１，インドール−Ｃ−２またはインドール−
Ｃ−３置換体を製造する方法を提供することである。
本発明は、４−、５−、６−または７−位を介して結合
したインドールまたはインドール誘導体を製造する方法
において、式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨｌまたはそ
の後の段階で妨げることのない任意の基、必要に応じて
それ自体既知の保護基により保護できる基、または上記
置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの２つの基またはす
べての基がこれに結合する原子と共に環状または複素環
系の部分を形成する基を示す）で表される４、５．６ま
たは７−位で置換するヒドロキシル基を有するインドー
ル化合物を活性化試薬と反応させ、次いでまたは同時に
求核基を導入し、必要に応じて生成化合物を求核置換反
応の１部である活性化エステル、またはトシル−、トレ
シル−（ｔｒｅｓｙｌ−）または他の誘導体の如き活性
化誘導体に転化し、またはこれを脱離基の１部として一
時的に導入してインドールヒドロキシル基をカップリン
グ残基を介して結合すべき官能基と共有的に結合するこ
とを特徴とする。
したインドールまたはインドール誘導体を製造する方法
において、式■： （式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨｌまたはそ
の後の段階で妨げることのない任意の基、必要に応じて
それ自体既知の保護基により保護できる基、または上記
置換基Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの２つの基またはす
べての基がこれに結合する原子と共に環状または複素環
系の部分を形成する基を示す）で表される４、５．６ま
たは７−位で置換するヒドロキシル基を有するインドー
ル化合物を活性化試薬と反応させ、次いでまたは同時に
求核基を導入し、必要に応じて生成化合物を求核置換反
応の１部である活性化エステル、またはトシル−、トレ
シル−（ｔｒｅｓｙｌ−）または他の誘導体の如き活性
化誘導体に転化し、またはこれを脱離基の１部として一
時的に導入してインドールヒドロキシル基をカップリン
グ残基を介して結合すべき官能基と共有的に結合するこ
とを特徴とする。
本発明は、特に一般式■：
（式中、Ｄは求核基を含む式Ｙ−Ｘ−Ｄ ’の基を示し
、ここにＸは直接結合で、または−置換または多置換の
直鎮または分岐鎖、飽和または不飽和の１〜９個の炭素
原子を有する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、Ｓ−、
−０−または−〇−Ｐｈ−（Ｐｈ はフェニルを意味す
る）を示し、およびＹはカルボン酸またはその活性化エ
ステル基を示し、またはＹはアルコール基またはそのト
シルまたはトレシル誘導体を示し、または脱離基の１部
として一時的に導入する基を示し、およびＡは （ここにｍは１〜９の整数を示す）の如きカップリグ残
基を示し、およびＲ１，Ｒ２またはＲ３は上記と同様の
意味を有する）で表される化合物を製造する方法に関し
、この方法は上述するように式■のインドール構造体を
カップリング残基Ａを有する試薬と反応させ、次いでま
たは同時に上述するように求核基りを導入する。
、ここにＸは直接結合で、または−置換または多置換の
直鎮または分岐鎖、飽和または不飽和の１〜９個の炭素
原子を有する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、Ｓ−、
−０−または−〇−Ｐｈ−（Ｐｈ はフェニルを意味す
る）を示し、およびＹはカルボン酸またはその活性化エ
ステル基を示し、またはＹはアルコール基またはそのト
シルまたはトレシル誘導体を示し、または脱離基の１部
として一時的に導入する基を示し、およびＡは （ここにｍは１〜９の整数を示す）の如きカップリグ残
基を示し、およびＲ１，Ｒ２またはＲ３は上記と同様の
意味を有する）で表される化合物を製造する方法に関し
、この方法は上述するように式■のインドール構造体を
カップリング残基Ａを有する試薬と反応させ、次いでま
たは同時に上述するように求核基りを導入する。
本発明の方法は一般的な手段からなる。それ故、担体分
子を４．５．６または７−位におけるインドール誘導体
のヒドロキシ基に共有的に結合して相当する随意に置換
したヒドロキシ インドール化合物を形成することがで
きる。ヒドロキシ インドールは比較的に安定であると
ころから、特に有利な出発材料であり、その大部分の材
料は一般的に入手することができる。
子を４．５．６または７−位におけるインドール誘導体
のヒドロキシ基に共有的に結合して相当する随意に置換
したヒドロキシ インドール化合物を形成することがで
きる。ヒドロキシ インドールは比較的に安定であると
ころから、特に有利な出発材料であり、その大部分の材
料は一般的に入手することができる。
上述する目的は本発明によって完全に達成する。
インドール構造のＣ−４，Ｃ−５，Ｃ−６またはＣ−７
と担体分子との間に共有結合を導入することによって、
Ｎ−１，Ｃ−２またはＣ−３置換基に関して、および複
素環インドール核それ自体に関してインドール担体抱合
体と遊離インドール化合物との間の望ましい最適な類似
体（ａｎａｌｏｇｙ）が得られる。本発明により製造し
、かつ４，５．６または７−位において活性化されたイ
ンドール化合物は担体分子の置換の程度を制御すること
ができる。
と担体分子との間に共有結合を導入することによって、
Ｎ−１，Ｃ−２またはＣ−３置換基に関して、および複
素環インドール核それ自体に関してインドール担体抱合
体と遊離インドール化合物との間の望ましい最適な類似
体（ａｎａｌｏｇｙ）が得られる。本発明により製造し
、かつ４，５．６または７−位において活性化されたイ
ンドール化合物は担体分子の置換の程度を制御すること
ができる。
本発明の方法において、活性化インドール化合物の添加
量を変えることによって、担体構造の定量置換を得るこ
とができる。この関係において、カップリング反応をゆ
るやかな条件下で実施できる方法を開発することが重要
であると考えられていた。
量を変えることによって、担体構造の定量置換を得るこ
とができる。この関係において、カップリング反応をゆ
るやかな条件下で実施できる方法を開発することが重要
であると考えられていた。
発明の好適具体例の記載
本発明の方法の好適例においては、ヒドロキシル置換イ
ンドール構造の活性化をカルボニル ジイミダゾール、
カルボニル チオジイミダゾールまたはエピハロヒドリ
ンから選択したカップリング試薬を用いて行って化合物
を得る。この場合、Ａは次に示す基を意味する： これらのカップリング試薬の１種を用いることによって
、連続反応を生物学的に有意なインドールおよびインド
ール類似体を安定にする条件下で行うことができる。
ンドール構造の活性化をカルボニル ジイミダゾール、
カルボニル チオジイミダゾールまたはエピハロヒドリ
ンから選択したカップリング試薬を用いて行って化合物
を得る。この場合、Ａは次に示す基を意味する： これらのカップリング試薬の１種を用いることによって
、連続反応を生物学的に有意なインドールおよびインド
ール類似体を安定にする条件下で行うことができる。
本発明の方法の特に好適な例においては、チオール−、
アミ／−、フェノール−またはアルコール基を含む化合
物を帯電（ｃｈａｒｇｅｄ）または非帯電（ｕｎｃｈａ
ｒｇｅｄ） （プロトン性（ｐｒｏｔｏｎｉｓａｂｌ
ｅ）または非プロトン性（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｏｎｉｓａ
ｂｌｅ） ）基をインドール構造に導入しろる求核試薬
として用いることができる。
アミ／−、フェノール−またはアルコール基を含む化合
物を帯電（ｃｈａｒｇｅｄ）または非帯電（ｕｎｃｈａ
ｒｇｅｄ） （プロトン性（ｐｒｏｔｏｎｉｓａｂｌ
ｅ）または非プロトン性（ｎｏｎ−ｐｒｏｔｏｎｉｓａ
ｂｌｅ） ）基をインドール構造に導入しろる求核試薬
として用いることができる。
本発明の他の好適な方法にふいては、インドールまたは
インドール誘導体を置換Ｃ＋ ９アルキルハロゲン化物
と反応させ、これによってカップリング残基Ａおよび求
核基Ｄ（ここに、ＡよびＤは上述すると同様の意味を有
する）を同時に導入することができる。
インドール誘導体を置換Ｃ＋ ９アルキルハロゲン化物
と反応させ、これによってカップリング残基Ａおよび求
核基Ｄ（ここに、ＡよびＤは上述すると同様の意味を有
する）を同時に導入することができる。
本発明の方法においてカルボニル ジイミダゾールまた
はカルボニル チオジイミダゾールをカップリング試薬
として用いる場合、本発明の方法の特に好適な例では、
活性化インドール構造を緩衝液でカップリング後、中性
ｐＨ以下またはその付近のｐＨ値で洗浄する。これによ
って、過剰のカブプリング試薬を破壊し、望ましくない
副反応の可能性を減少することができる。また、活性化
インドール構造の精製はこの処理によって達成すること
ができる。
はカルボニル チオジイミダゾールをカップリング試薬
として用いる場合、本発明の方法の特に好適な例では、
活性化インドール構造を緩衝液でカップリング後、中性
ｐＨ以下またはその付近のｐＨ値で洗浄する。これによ
って、過剰のカブプリング試薬を破壊し、望ましくない
副反応の可能性を減少することができる。また、活性化
インドール構造の精製はこの処理によって達成すること
ができる。
本発明の方法の特に好適な例においては、カルボン酸基
を有する化合物を求核試薬として用い、これによって他
の誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）とする、特
にカップリングする基を得ることができる。
を有する化合物を求核試薬として用い、これによって他
の誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ）とする、特
にカップリングする基を得ることができる。
カルボン酸基を含有する求核基は求核試薬としてアミノ
酸によって有利に導入でき、これによって生物学的活性
基をアミノ基を介してインドール構造に導入すことがで
きる。
酸によって有利に導入でき、これによって生物学的活性
基をアミノ基を介してインドール構造に導入すことがで
きる。
本発明の方法の特に有利な例においては、上記カルボン
酸基を活性化エステル基に添加し、これによって他のカ
ップリングを不安定なまたは機能性のタンパク質にカブ
プリングするのに重要なゆるやかな条件下で起すことが
できる。
酸基を活性化エステル基に添加し、これによって他のカ
ップリングを不安定なまたは機能性のタンパク質にカブ
プリングするのに重要なゆるやかな条件下で起すことが
できる。
本発明の方法の他の有利な例においては、インドールま
たはインドール誘導体を３−ブロモフロパン−１−テト
ラヒドロフラニルエーテルと反応することテできる。
たはインドール誘導体を３−ブロモフロパン−１−テト
ラヒドロフラニルエーテルと反応することテできる。
本発明の他の目的は新規なインドール−担体−抱合体を
提供することであり、この場合インドール−Ｎ−１、イ
ンドール−Ｃ−２またはインドール−Ｃ−３置換基を関
連する遊離インドールと最適な類似形態で存在させ、後
述する置換基を不変化の活性形態に維持する。
提供することであり、この場合インドール−Ｎ−１、イ
ンドール−Ｃ−２またはインドール−Ｃ−３置換基を関
連する遊離インドールと最適な類似形態で存在させ、後
述する置換基を不変化の活性形態に維持する。
更に、本発明は一般式Ｉ：
（式中、Ｄ−Ａ−０は４，５．６または７−位に存在し
、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨまたはその後の段
階で妨げることのない任意の他の基、必要に応じてそれ
自体既知の保護基により保護できる基または上記置換基
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの２つの基またはすべての
基がこれに結合する原子と共に環状または複素環系の部
分を形成する基を示し、Ａはカップリング残基を示し、
および Ｄは求核基を含む式Ｙ−Ｘ−Ｄ ’の基を示し、ここに
Ｘは直接結合で、または−置換または多置換の直鎖また
は分子鎖、飽和または不飽和の１〜９個の炭素原子を有
する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、−５−、−０−
または−〇−Ｐｈ （Ｐｈはフェニルを意味する）を
示し、およびＹはカルボン酸基またはその活性化エステ
ル基を示し、またはＹはアルコール基またはそのトシル
またはトレシル誘導体、または脱離基の１部として一時
的に導入する基を示す）で表される４、５．６または７
−位を介して結合した新規なインドールおよびインドー
ル誘導体に関する。
、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨまたはその後の段
階で妨げることのない任意の他の基、必要に応じてそれ
自体既知の保護基により保護できる基または上記置換基
Ｒ１，Ｒ２およびＲ３のうちの２つの基またはすべての
基がこれに結合する原子と共に環状または複素環系の部
分を形成する基を示し、Ａはカップリング残基を示し、
および Ｄは求核基を含む式Ｙ−Ｘ−Ｄ ’の基を示し、ここに
Ｘは直接結合で、または−置換または多置換の直鎖また
は分子鎖、飽和または不飽和の１〜９個の炭素原子を有
する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、−５−、−０−
または−〇−Ｐｈ （Ｐｈはフェニルを意味する）を
示し、およびＹはカルボン酸基またはその活性化エステ
ル基を示し、またはＹはアルコール基またはそのトシル
またはトレシル誘導体、または脱離基の１部として一時
的に導入する基を示す）で表される４、５．６または７
−位を介して結合した新規なインドールおよびインドー
ル誘導体に関する。
本発明の好ましいインドールまたはインドール誘導体は
、Ａが式： を有する基である化合物である。
、Ａが式： を有する基である化合物である。
また、本発明の好ましいインドールまたはインドール誘
導体は、Ａが式： ％式％ を有する化合物である。
導体は、Ａが式： ％式％ を有する化合物である。
更に、本発明の好ましいインドールまたはインドール誘
導体、Ａが式： ％式％） （式中、ｍは１〜９の整数を示す）を有する基である化
合物である。
導体、Ａが式： ％式％） （式中、ｍは１〜９の整数を示す）を有する基である化
合物である。
特に、好ましいインドールまたはインドール誘導体は式
■： （式中、ｎは０〜９を示し、およびＰＧは、例えばＴｈ
ｅｏｄｏｒａ Ｗ、 Ｇｒｅｅｎｅ氏によるｒＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ Ｊｏｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５
ｏｎｓ Ｉｎｃ１ニ二−ヨーク（１９８１）に報告され
ている保護基を示す）で表される化合物である。上記Ｐ
Ｇとしては、例えば−ＣＬ、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ
１１２ＣＯＯＣＨ，を挙げることができる。
■： （式中、ｎは０〜９を示し、およびＰＧは、例えばＴｈ
ｅｏｄｏｒａ Ｗ、 Ｇｒｅｅｎｅ氏によるｒＰｒｏｔ
ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ ５
ｙｎｔｈｅｓｉｓＪ Ｊｏｈｏｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ５
ｏｎｓ Ｉｎｃ１ニ二−ヨーク（１９８１）に報告され
ている保護基を示す）で表される化合物である。上記Ｐ
Ｇとしては、例えば−ＣＬ、−ＣＨ２ＣＨ３または−Ｃ
１１２ＣＯＯＣＨ，を挙げることができる。
池の好ましいインドールまたはインドール誘導体は式■
； で表される化合物である。
； で表される化合物である。
他の好ましいインドールまたはインドール誘導体は式Ｖ
： （式中、ｎおよびＰＧは上記と同様の意味を有し、およ
び−ＣＯＯＥは活性化エステル基を示す）で表される化
合物である。
： （式中、ｎおよびＰＧは上記と同様の意味を有し、およ
び−ＣＯＯＥは活性化エステル基を示す）で表される化
合物である。
本発明の特に好ましいインドール誘導体は式で表される
化合物である。
化合物である。
本発明の他の特に好ましいインドール誘導体は式（■）
： （式中、■はＨまたは一３ｏ３Ｈまたはその塩、特に好
ましくはい、 Ｎａまたはに塩の如きアルカリ金属塩を
示す）で表される化合物である。
： （式中、■はＨまたは一３ｏ３Ｈまたはその塩、特に好
ましくはい、 Ｎａまたはに塩の如きアルカリ金属塩を
示す）で表される化合物である。
本発明の他の特に好ましいインドール誘導体は式■：
で表される化合物である。
式■、■および の上記誘導体は重要な植物ホルモン、
すなわち、オーキシン：可能ならばインドール−３−酢
酸に高い構造類似を有するリガンドを製造することがで
きる。
すなわち、オーキシン：可能ならばインドール−３−酢
酸に高い構造類似を有するリガンドを製造することがで
きる。
更に、本発明はインドール−担体−抱合体、特に好まし
くは担体がタンパク質である抱合体を製造するのに本発
明のインドールまたはインドール誘導体を使用すること
に関する。この結果、遊離植物ホルモン、すなわち、オ
ーキシン：インドール−３−酢酸に対し最高な類似また
は類似性を有する抗原または酵素トレーサーを作ること
ができる。
くは担体がタンパク質である抱合体を製造するのに本発
明のインドールまたはインドール誘導体を使用すること
に関する。この結果、遊離植物ホルモン、すなわち、オ
ーキシン：インドール−３−酢酸に対し最高な類似また
は類似性を有する抗原または酵素トレーサーを作ること
ができる。
更に、本発明は上述するように式■のインドールおよび
インドール誘導体、特に好ましくは式■。
インドール誘導体、特に好ましくは式■。
■または■のインドール誘導体を親和マ） ＩＪラック
ス製造に使用することに関する。この結果、親和マトリ
ックスは上記抗原に相当する上記抗体の精製のために、
または生物学的に重要なホルモン受容体の精製のために
得ることができる。
ス製造に使用することに関する。この結果、親和マトリ
ックスは上記抗原に相当する上記抗体の精製のために、
または生物学的に重要なホルモン受容体の精製のために
得ることができる。
インドール誘導体の製造について記載する上述する方法
は環結合抱合体を製造する一般的な方法として用いるこ
とができる。それ故、本発明は抗体の製造についての免
疫原性インドール−担体−抱合体の製造に、および分析
関係に有用な酵素トレーサーの製造に使用することがで
きる。更に、これらのインドール誘導体はインドール特
異抗体および生物学的に重要なインドール受容体の精製
についての親和ゲルの製造に使用することができる。
は環結合抱合体を製造する一般的な方法として用いるこ
とができる。それ故、本発明は抗体の製造についての免
疫原性インドール−担体−抱合体の製造に、および分析
関係に有用な酵素トレーサーの製造に使用することがで
きる。更に、これらのインドール誘導体はインドール特
異抗体および生物学的に重要なインドール受容体の精製
についての親和ゲルの製造に使用することができる。
次に、本発明を例を挙げて具体的に説明する。
例１
式（１）の５−ヒドロキシ−インドリル−３−酢酸エチ
ルエステルの製造： ５ミルモルの５−ヒドロキシ−インドリル−３−酢酸を
１００ｍ （ｌの無水エタノールに溶解し、これに０、
５ｍ ｊ２の濃３７％ＨＣＩを添加した。この反応混合
物をＡｒ下に閉じ込め、常温で２４時間にわたって攪拌
状態に放置した。しかる後、この反応混合物の容量を４
０℃で回転蒸発器により約５０ｍ１に減少させ、反応混
合物が乳状になるまでＩ’１２０を添加した。
ルエステルの製造： ５ミルモルの５−ヒドロキシ−インドリル−３−酢酸を
１００ｍ （ｌの無水エタノールに溶解し、これに０、
５ｍ ｊ２の濃３７％ＨＣＩを添加した。この反応混合
物をＡｒ下に閉じ込め、常温で２４時間にわたって攪拌
状態に放置した。しかる後、この反応混合物の容量を４
０℃で回転蒸発器により約５０ｍ１に減少させ、反応混
合物が乳状になるまでＩ’１２０を添加した。
−２０℃に凍結し、および常温に解凍した後、式（１）
の化合物を結晶状態に分離した。
の化合物を結晶状態に分離した。
１１−−−−、 （９０ＭＨ２δ７．２（ｄｄ、ＩＨ）
、 ７．０４（ｄ、ｌＨ）。
、 ７．０４（ｄ、ｌＨ）。
６．９（ｄｄ、ＩＨ）、 ６．６８（ｄｄ、１ｆｆ）、
４．０７（Ｑ、Ｊ＝７．３１１ｚ、２Ｈ）。
４．０７（Ｑ、Ｊ＝７．３１１ｚ、２Ｈ）。
３．６３ （ｄ （アリル）、２１１）、 ２．８９
（ＯＨ）、 ２．８５（ＮＨ）、 １．２０（ｔ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ、 ３ｔｌ）。
（ＯＨ）、 ２．８５（ＮＨ）、 １．２０（ｔ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ、 ３ｔｌ）。
質量スペクトルｍ／ｅ １４６ （基準’） 、 ２
１９゜式３ （７）５−（Ｎ−（カルボキシエチル）カ
ルバモイル）−オキシ−インドリル−３−酢酸エチルエ
ステルの製造： ５ミルモルの上記式（１）の化合物を１０ｍ ｌの乾燥
ジオキサンに溶解し、これに１０ミルモルのカルボニル
ジイミダゾールを添加した。反応混合物をＡｒ下に閉
じ込め、１時間にわたり攪拌した。しかる後、溶剤を４
０℃で回転蒸発器により除去した。上記式（２）の化合
物を含有する蒸発残留物を冷０．１Ｍ硫酸す） ＩＪウ
ム緩衝液（ｐＨ７，０）で洗浄し、７．５ミＩＪモルの
３−アミノプロパン酸とただちに反応させ、ｌＱｍｊ！
の５０％Ｈ２Ｏ−ジオキサン（ｐ）１８．０）に溶解し
た。
１９゜式３ （７）５−（Ｎ−（カルボキシエチル）カ
ルバモイル）−オキシ−インドリル−３−酢酸エチルエ
ステルの製造： ５ミルモルの上記式（１）の化合物を１０ｍ ｌの乾燥
ジオキサンに溶解し、これに１０ミルモルのカルボニル
ジイミダゾールを添加した。反応混合物をＡｒ下に閉
じ込め、１時間にわたり攪拌した。しかる後、溶剤を４
０℃で回転蒸発器により除去した。上記式（２）の化合
物を含有する蒸発残留物を冷０．１Ｍ硫酸す） ＩＪウ
ム緩衝液（ｐＨ７，０）で洗浄し、７．５ミＩＪモルの
３−アミノプロパン酸とただちに反応させ、ｌＱｍｊ！
の５０％Ｈ２Ｏ−ジオキサン（ｐ）１８．０）に溶解し
た。
反応混合物をＡｒ下に閉じ込め、２４時間にわたり攪拌
した。しかる後、この反応混合物の容量を４０℃で回転
蒸発器により約２ｍＡに減少させ、１０ｍ ｊｌ！のエ
タノールを添加した。冷却後、生成した沈殿物を濾別し
た。濾液を５０％Ｈ２Ｏ−エタノール（ｐＨ７，０）に
おいてＱＡＥ−セファデックス” （ＱＡＥ−３ｅｐｈ
ａｄｅｘＲ）Ｇ−２５（ファーマシア フィン ケミカ
ルズ社製）上でイオン交換クロマトグラフィーにより精
製しく３） だ。溶離をＮａＣ１−飽和５０％ＬＯ−
エタノールで行い、Ｎ塩化水素酸を添加してｐＨ値を４
．０にした。次いで、４０℃で回転蒸発器において処理
してエタノールを溶出液から除去し、上記式（３）の化
合物をエチルアセテートに吸収させた。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、フラクションを油状に蒸発させた。
した。しかる後、この反応混合物の容量を４０℃で回転
蒸発器により約２ｍＡに減少させ、１０ｍ ｊｌ！のエ
タノールを添加した。冷却後、生成した沈殿物を濾別し
た。濾液を５０％Ｈ２Ｏ−エタノール（ｐＨ７，０）に
おいてＱＡＥ−セファデックス” （ＱＡＥ−３ｅｐｈ
ａｄｅｘＲ）Ｇ−２５（ファーマシア フィン ケミカ
ルズ社製）上でイオン交換クロマトグラフィーにより精
製しく３） だ。溶離をＮａＣ１−飽和５０％ＬＯ−
エタノールで行い、Ｎ塩化水素酸を添加してｐＨ値を４
．０にした。次いで、４０℃で回転蒸発器において処理
してエタノールを溶出液から除去し、上記式（３）の化
合物をエチルアセテートに吸収させた。硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した後、フラクションを油状に蒸発させた。
１＋＋−、、−、、（９０Ｍ）ｌｚ） δ７．６１（
ＮＨ，ＩＨ）、 ７．３４（ｄ、 ＩＨ）。
ＮＨ，ＩＨ）、 ７．３４（ｄ、 ＩＨ）。
７．２６（ｓ、 ＩＨ）、 ７．１４（ｄ、 １）１
）６．７８（ｄｄ、 ＩＨ）４．０７（ｑ。
）６．７８（ｄｄ、 ＩＨ）４．０７（ｑ。
Ｊ＝７．１Ｈｚ、 ２）１）、 ３．６７（ｓ、 ２Ｈ
）３．３０（ｍ、 ２Ｎ）、 ２．４５（ｍ。
）３．３０（ｍ、 ２Ｎ）、 ２．４５（ｍ。
２１１）、 １．１８（ｔ、 Ｊ＝７．１Ｈｚ、 ３Ｈ
）質量スペクトルｍ／ｅ １４６ （基準） 、 ２
１９．２６１．３３４゜式（４）の５− （Ｎ−（３−
スルホサクシンイミドキシカルボニル）カルバモイル）
−オキシ−インドリル−３酢酸エチルエステル、 Ｎａ
−塩の製造ニーＣＨ。
）質量スペクトルｍ／ｅ １４６ （基準） 、 ２
１９．２６１．３３４゜式（４）の５− （Ｎ−（３−
スルホサクシンイミドキシカルボニル）カルバモイル）
−オキシ−インドリル−３酢酸エチルエステル、 Ｎａ
−塩の製造ニーＣＨ。
上記式（４）の化合物を、上記式（３）とＮ−ヒドロキ
シスルホサクシンイミドのナトリウム塩（ＪａｍｅｓＶ
。
シスルホサクシンイミドのナトリウム塩（ＪａｍｅｓＶ
。
５ｔａｒｏｓ氏ｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｊ Ｖｏ
ｌ、 ２１． ｐ、 ３９５０〜３９５５（１９８２）
） とのかルポジイミド縮合によって生成させた。
ｌ、 ２１． ｐ、 ３９５０〜３９５５（１９８２）
） とのかルポジイミド縮合によって生成させた。
例２
牛漿液アルブミン（コホン フラクション（Ｃｏｈｎｆ
ｒａｃｔ １ｏｎ） Ｖ）を０．２Ｍ硫酸カリウム緩
衝液ｐ）１７．４および濃度１００ｍｇ／ｍ （１）
に溶解した。この溶液１００μＩ に、各８ｍｇの５−
（Ｎ−（３−スルホサクシンイミドキシーカルボニル
エチル）カルバモイル）−オキシ−インドリル−３−酢
酸エチルエステルＮａ−塩の２部分を２時間の間隔をお
いて添加した。反応混合物を常温で１６時間にわたり攪
拌した。しかる後、反応混合物を外部流体の毎日の変化
により５×２ｉ！１０ｍＭ硫酸カリウム、０．１５Ｍ
ＮａＣ１，ｐＨ７，０に対して攪拌中４℃で５日間にわ
たり透析した。
ｒａｃｔ １ｏｎ） Ｖ）を０．２Ｍ硫酸カリウム緩
衝液ｐ）１７．４および濃度１００ｍｇ／ｍ （１）
に溶解した。この溶液１００μＩ に、各８ｍｇの５−
（Ｎ−（３−スルホサクシンイミドキシーカルボニル
エチル）カルバモイル）−オキシ−インドリル−３−酢
酸エチルエステルＮａ−塩の２部分を２時間の間隔をお
いて添加した。反応混合物を常温で１６時間にわたり攪
拌した。しかる後、反応混合物を外部流体の毎日の変化
により５×２ｉ！１０ｍＭ硫酸カリウム、０．１５Ｍ
ＮａＣ１，ｐＨ７，０に対して攪拌中４℃で５日間にわ
たり透析した。
生成したインドール−３＝酢酸工チルエステル抱合体を
Ｕｖ−分光器で分析した。
Ｕｖ−分光器で分析した。
スペクトルを第２図に示すグラフにプロットし、２９４
〜２９５ｎｍに屈曲を有するインドール肩が観察された
。
〜２９５ｎｍに屈曲を有するインドール肩が観察された
。
第２図において、牛漿液アルブミンのＵシースベクトル
（・・・）およびインドール−３−酢酸抱合体の［ＩＶ
−スペクトル（−）を示している。第１図には抱合体お
よび担体タンパク質の差スペクトルを示している。
（・・・）およびインドール−３−酢酸抱合体の［ＩＶ
−スペクトル（−）を示している。第１図には抱合体お
よび担体タンパク質の差スペクトルを示している。
濃度はλ□８で調整し、このためにＡ （２７８） ＝
０．４５である。
０．４５である。
例３
トキシアセテート メチルエステル（式４）式（１）の
５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセトキシ アセタ
テメチルエステル： ５ミルモルの５〜ヒドロキシ−インドリル−３−酢酸を
１２ｍ ｌの乾燥ジメチル スルホキシド（残留水分＜
０．０３％）に溶解し、１ｍｆのトリエチルアミンを添
加し、次いで反応容器をＡｒ下に閉じ込めた。
５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセトキシ アセタ
テメチルエステル： ５ミルモルの５〜ヒドロキシ−インドリル−３−酢酸を
１２ｍ ｌの乾燥ジメチル スルホキシド（残留水分＜
０．０３％）に溶解し、１ｍｆのトリエチルアミンを添
加し、次いで反応容器をＡｒ下に閉じ込めた。
常温で激しく攪拌しながら、６ミリモルのブロム酢酸メ
チルエステルを１０分間にわたり添加した。
チルエステルを１０分間にわたり添加した。
添加後、反応混合物を常温で更に３０分間にわたり攪拌
した。次いで、反応混合物を２５ｍ Ｒの酢酸エチルで
稀釈し、４Ｘ５０ｍｊ２の０．１Ｍ ＮａＨＣＯ＋で、
次いで５０ｍ １２の飽和ＮａＣ１水溶液で、最後に５
０ｍ １２の水で洗浄した。有機相を水を含有しないＭ
ｇ５ｏ４上で乾燥し、しかる後にセカティブ（ｓｅｃｃ
ａｔ １ｖｅ）を濾別した。酢酸エチルを４０℃で回転
蒸発器において除去して生成物を結晶させた。結晶生成
物を冷水で洗浄した。
した。次いで、反応混合物を２５ｍ Ｒの酢酸エチルで
稀釈し、４Ｘ５０ｍｊ２の０．１Ｍ ＮａＨＣＯ＋で、
次いで５０ｍ １２の飽和ＮａＣ１水溶液で、最後に５
０ｍ １２の水で洗浄した。有機相を水を含有しないＭ
ｇ５ｏ４上で乾燥し、しかる後にセカティブ（ｓｅｃｃ
ａｔ １ｖｅ）を濾別した。酢酸エチルを４０℃で回転
蒸発器において除去して生成物を結晶させた。結晶生成
物を冷水で洗浄した。
ＬＨ−ｎｍｒ （９０ＭＨｚ）ニ
ア、３０−６．６２（ｍ、 ４Ｈ）、 ４．６５（ｓ、
２Ｈ）、 ３．７７（ｄ、 Ｊ＝０．６Ｈｚ、 ２Ｈ
）、 ３．７０（ｓ、 ３１（）。
２Ｈ）、 ３．７７（ｄ、 Ｊ＝０．６Ｈｚ、 ２Ｈ
）、 ３．７０（ｓ、 ３１（）。
貿遺スペクトルｍ／ｅ
２６３＋、！＋（１５，７）、 １７３（９，８）、
１４６（１００）、 １１７（５，３）。
１４６（１００）、 １１７（５，３）。
式〔３）の５−（Ｎ−（カルボキシ−エチル）カルバモ
イル）−オキシ−インドリル−３−アセトキシアセテー
ト メチルエステル： 上記式（３）の化合物は例１に示すと同様のモル関係お
よび反応条件で生成した。
イル）−オキシ−インドリル−３−アセトキシアセテー
ト メチルエステル： 上記式（３）の化合物は例１に示すと同様のモル関係お
よび反応条件で生成した。
１１１−−−ｒ（９０ＭＨｚ）ニ
ア、４５−６．７２（ｍ、 ４．６６（ｓ）、 ３．８
５（ｄ、 Ｊ＝０．６１）、 ３．６９（ｓ）、 ２．
６６（ｑ）。
５（ｄ、 Ｊ＝０．６１）、 ３．６９（ｓ）、 ２．
６６（ｑ）。
約３．４においてフォーチット（ｑｕａｒｔｅｔ）
はウォーター ）−／プ（ｗａｔｅｒ ｔｏｐ）のため
に観察できなかった。
はウォーター ）−／プ（ｗａｔｅｒ ｔｏｐ）のため
に観察できなかった。
質量スペクトルｍ／ｅ：
３７８Ｍ＋ （０，０８）、 ２７？（１，８）、 ２
６３（２２，３）、 １７３（１３，７）。
６３（２２，３）、 １７３（１３，７）。
１４６（１００）、 １１７（６，６）。
式（４）の５−（Ｎ−（サクシンイミドキシー力ルボニ
ルエチル）カルバモイル）−オキシ−インドリル−３−
アセトキシアセテート メチルエステル：１ ミＩＪモ
ルの上記式（３）の化合物を１ミリモルのＮ−ヒドロキ
シサクシンイミドと共に２．５ｍ Ｉ！の過酸化物を含
まない乾燥ジオキサンに溶解し、次いで１．２ ミリモ
ルのＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル カルボジイミドを添
加した。反応混合物をＡｒ下に閉じ込め、常温で１２時
間にわたり攪拌した。生成したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素カルバミドを濾別し、ジオキサンを４０℃で回
転蒸発器において除去した。かようにして生成した油状
物を１．５ｍ Ｉｔのアセトンに吸収させ、Ｎ、Ｎ’−
ジシクロヘキシル尿素の残留物を濾過により除去した。
ルエチル）カルバモイル）−オキシ−インドリル−３−
アセトキシアセテート メチルエステル：１ ミＩＪモ
ルの上記式（３）の化合物を１ミリモルのＮ−ヒドロキ
シサクシンイミドと共に２．５ｍ Ｉ！の過酸化物を含
まない乾燥ジオキサンに溶解し、次いで１．２ ミリモ
ルのＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル カルボジイミドを添
加した。反応混合物をＡｒ下に閉じ込め、常温で１２時
間にわたり攪拌した。生成したＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シル尿素カルバミドを濾別し、ジオキサンを４０℃で回
転蒸発器において除去した。かようにして生成した油状
物を１．５ｍ Ｉｔのアセトンに吸収させ、Ｎ、Ｎ’−
ジシクロヘキシル尿素の残留物を濾過により除去した。
アセトンを４０℃で回転蒸発器において除去した。上記
式（４）の化合物を含有する蒸発残留物を更に精製しな
いで使用した。
式（４）の化合物を含有する蒸発残留物を更に精製しな
いで使用した。
例４
製造
段階１ 、ＢＳＡゲルの生成
０．５ｇの牛の漿液アルブミン（コホン フラクション
Ｖ ） （ＢＳＡ）を０．１Ｍ ＮａＨＣＯｓ、 １ｍ
Ｍ Ｎａ、 ＥＤＴＡに溶解した。タンパク質溶液を５
ｇのチオプロビルセファローセＲ６Ｂ （ファーマシア
フィン ケミカルズ社製）と−夜にわたり反応させ、
０．１ＭＮａＨＣＯ３，１ｍＭ Ｎａ２Ｃｏ３で洗浄し
た。反応は常温で機械的に攪拌しながら注意して行った
。しかる後、ゲルを０．１Ｍ ＮａＨＣＯ，、、１ｍＭ
Ｎａ２ＢＤＴＡで、洗浄水が２８０ｎｍでもはや吸収
を示さなくなるまで洗浄した。更に５容積のＨ２Ｏで洗
浄した。未反応グルタチオン−２−ピリジルジスルフィ
ド基を、洗浄ゲルを２０ｍ ｎの５０ｍＭメルカプト
エタノールで０．１Ｍ酢酸（ｐＨＨ値４５）中で処理す
ることによって還元した。しかる後、ゲルを０．１Ｍ酢
酸（ｐＨＨ値４５）で洗浄し、次いで０．１Ｍ炭酸塩緩
衝液、１ｍＭ ＮａＪＤＴＡ（ｐＨＨ値８０）で洗浄し
た。これらの場合、１０倍過剰の割合で用いた。
Ｖ ） （ＢＳＡ）を０．１Ｍ ＮａＨＣＯｓ、 １ｍ
Ｍ Ｎａ、 ＥＤＴＡに溶解した。タンパク質溶液を５
ｇのチオプロビルセファローセＲ６Ｂ （ファーマシア
フィン ケミカルズ社製）と−夜にわたり反応させ、
０．１ＭＮａＨＣＯ３，１ｍＭ Ｎａ２Ｃｏ３で洗浄し
た。反応は常温で機械的に攪拌しながら注意して行った
。しかる後、ゲルを０．１Ｍ ＮａＨＣＯ，、、１ｍＭ
Ｎａ２ＢＤＴＡで、洗浄水が２８０ｎｍでもはや吸収
を示さなくなるまで洗浄した。更に５容積のＨ２Ｏで洗
浄した。未反応グルタチオン−２−ピリジルジスルフィ
ド基を、洗浄ゲルを２０ｍ ｎの５０ｍＭメルカプト
エタノールで０．１Ｍ酢酸（ｐＨＨ値４５）中で処理す
ることによって還元した。しかる後、ゲルを０．１Ｍ酢
酸（ｐＨＨ値４５）で洗浄し、次いで０．１Ｍ炭酸塩緩
衝液、１ｍＭ ＮａＪＤＴＡ（ｐＨＨ値８０）で洗浄し
た。これらの場合、１０倍過剰の割合で用いた。
段階２．リガンドとＢＳＡゲルとのカップリング５ｇの
ＢＳＡゲルを５０ｍ Ｉｔの０．．１Ｍ炭酸塩緩衝液、
１ｍＭ ＢＤＴＡ（ｐ）Ｉ値８．０）に懸濁させ、０．
１ ミリモルの５−（Ｎ−（サクシンイミジドキシー力
ルボニルエチル）カバモイル）−オキシ−インドリル−
３−アセトキシアセテート メチルエステルを１ｍｊ２
のジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液０．２ｍ
Ｉｔを半時間ごとにゲル懸濁物を常温で機械的に攪拌
しながら添加した。リガンドの最終添加後、１時間半し
て、ゲルを最初に平衡化緩衝液で洗浄し、次いで５０
ｍ Ｍ硼酸塩緩衝液および１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ（１
）Ｈ値８．６）で洗浄した。洗浄する場合に、各緩衝液
を１００ｍ １２用いた。
ＢＳＡゲルを５０ｍ Ｉｔの０．．１Ｍ炭酸塩緩衝液、
１ｍＭ ＢＤＴＡ（ｐ）Ｉ値８．０）に懸濁させ、０．
１ ミリモルの５−（Ｎ−（サクシンイミジドキシー力
ルボニルエチル）カバモイル）−オキシ−インドリル−
３−アセトキシアセテート メチルエステルを１ｍｊ２
のジメチルホルムアミドに溶解した。この溶液０．２ｍ
Ｉｔを半時間ごとにゲル懸濁物を常温で機械的に攪拌
しながら添加した。リガンドの最終添加後、１時間半し
て、ゲルを最初に平衡化緩衝液で洗浄し、次いで５０
ｍ Ｍ硼酸塩緩衝液および１ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡ（１
）Ｈ値８．６）で洗浄した。洗浄する場合に、各緩衝液
を１００ｍ １２用いた。
段階３．エステラーゼ処理によるリガンドのエステル基
除去 ゲル（２）を５０ｍ１の５ｍＭ １Ｍ酸塩緩衝液、１ｍ
Ｍ Ｎａ６ＤＴＡに懸濁させ、上記緩衝液２ｍｌに溶解
した１３００１エステラーゼ（カルボン酸エステルヒド
ロラーゼＥＣ３，１，１，１，）を添加した。反応混合
物を４８時間にわたり震盪した。
除去 ゲル（２）を５０ｍ１の５ｍＭ １Ｍ酸塩緩衝液、１ｍ
Ｍ Ｎａ６ＤＴＡに懸濁させ、上記緩衝液２ｍｌに溶解
した１３００１エステラーゼ（カルボン酸エステルヒド
ロラーゼＥＣ３，１，１，１，）を添加した。反応混合
物を４８時間にわたり震盪した。
エステラーゼ処理したゲルをカラムに移し、０、１Ｍ硫
酸す）ＩＪウム緩衡液および１ｍＭ Ｎａ、ＢＤＴ屓ｐ
Ｈ値８．２）で洗浄水が２８０ｎｌＴ＋においてもはや
吸収を示さなくなるまで洗浄した。更に、同じ緩衝液の
５カラム容量で洗浄した。カラムを、５０ｍＭメルカプ
トエタノールｙル（ｍｅｒｃａｐｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ
ａｌ）、 Ｏ，１Ｍ硫酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ値
８．２）で、溶出液が２８０ｎｆｆｌにおいてもはや吸
収を示さなくなるまで溶離した。
酸す）ＩＪウム緩衡液および１ｍＭ Ｎａ、ＢＤＴ屓ｐ
Ｈ値８．２）で洗浄水が２８０ｎｌＴ＋においてもはや
吸収を示さなくなるまで洗浄した。更に、同じ緩衝液の
５カラム容量で洗浄した。カラムを、５０ｍＭメルカプ
トエタノールｙル（ｍｅｒｃａｐｔｏ ｅｔｈａｎｏｌ
ａｌ）、 Ｏ，１Ｍ硫酸す） ＩＪウム緩衝液（ｐＨ値
８．２）で、溶出液が２８０ｎｆｆｌにおいてもはや吸
収を示さなくなるまで溶離した。
インドール−３−酢酸−ＢＳＡ抱合体を流出する生水に
２時間にわたり透析し、次いで２１の５０ｍＭ硫酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ値７．Ｏ）で２回透析した。
２時間にわたり透析し、次いで２１の５０ｍＭ硫酸ナト
リウム緩衝液（ｐＨ値７．Ｏ）で２回透析した。
上記インドール−３−酢酸−ＢＳＡ抱合体（曲線Ａ）お
よびＢＳＡ （曲線Ｂ）のＵｖ−スペクトルを第３図
に示している。いずれの場合においても、タンパク質濃
度は０．１Ｍ硫酸カリウム緩衝液ＣｐＨ値７．０）のｍ
１当りＢＳＡを０．２３ｍｇにした（ローリ−法（Ｌｏ
ｕｒｙ’ ｓｗｅｔｈｏｄ） ）によるタンパク質測定
）。
よびＢＳＡ （曲線Ｂ）のＵｖ−スペクトルを第３図
に示している。いずれの場合においても、タンパク質濃
度は０．１Ｍ硫酸カリウム緩衝液ＣｐＨ値７．０）のｍ
１当りＢＳＡを０．２３ｍｇにした（ローリ−法（Ｌｏ
ｕｒｙ’ ｓｗｅｔｈｏｄ） ）によるタンパク質測定
）。
ＢＳＡに対する吸光係数としてε２１１０□＝１０およ
びリガンドに対するモル吸光係数としてεａｓ、＝５２
００Ｍ−１を用いることによって、担体−ＢＳＡモル当
りのリガンド３４，４モルの置換度を計算することがで
きる。特に、特別のｕｖ−吸収がインドール構造から生
ずるしるしとしての屈曲を示す２９０〜２９５ｎｍ範囲
に注意することができる。
びリガンドに対するモル吸光係数としてεａｓ、＝５２
００Ｍ−１を用いることによって、担体−ＢＳＡモル当
りのリガンド３４，４モルの置換度を計算することがで
きる。特に、特別のｕｖ−吸収がインドール構造から生
ずるしるしとしての屈曲を示す２９０〜２９５ｎｍ範囲
に注意することができる。
例５
５−（）ＩＪフルオロエタン−スルホニルオキシ−Ｉプ
ロパン−３）−オキシ−インドリル−３−アセトキシア
セテート メチル・エステル（式４）％式％ テート メチルエステル（式（１）１ この式（１）の化合物を例３に記載すると同様にして作
った。
ロパン−３）−オキシ−インドリル−３−アセトキシア
セテート メチル・エステル（式４）％式％ テート メチルエステル（式（１）１ この式（１）の化合物を例３に記載すると同様にして作
った。
５− （３−テトラヒドロフラニルオキシ−プロパン）
−オキシーインドリルー３−アセトキシアセテートメチ
ルエステル（式（２））： ２ミリモルの５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセト
キシアセテート メチルエステルを１ｍｊ２の乾燥ジメ
チルスルホキシド（残留水分＜０．０３％）に溶解した
。この５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセトキシア
セテート メチルエステル溶液に、乾燥ジメチルスルホ
キシド（残留水分＜０．０３％）に溶解した０、 ５７
Ｍ弗化テトラエチルアンモニウム７ｍｌを３ミリモルの
３−ブロモプロパン−１−テトラヒドロフラニルエーテ
ルと一緒に耐雪囲気中、常温で攪拌しながら３０分間に
わたり添加した。添加完了後、反応混合物を更に３０分
間にわたり攪拌した。
−オキシーインドリルー３−アセトキシアセテートメチ
ルエステル（式（２））： ２ミリモルの５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセト
キシアセテート メチルエステルを１ｍｊ２の乾燥ジメ
チルスルホキシド（残留水分＜０．０３％）に溶解した
。この５−ヒドロキシ−インドリル−３−アセトキシア
セテート メチルエステル溶液に、乾燥ジメチルスルホ
キシド（残留水分＜０．０３％）に溶解した０、 ５７
Ｍ弗化テトラエチルアンモニウム７ｍｌを３ミリモルの
３−ブロモプロパン−１−テトラヒドロフラニルエーテ
ルと一緒に耐雪囲気中、常温で攪拌しながら３０分間に
わたり添加した。添加完了後、反応混合物を更に３０分
間にわたり攪拌した。
反応混合物を３容量のｎ−へキサンで抽出し、次いで５
容量のジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を
プールし、この抽出物を３容量の０゜５Ｍ炭酸す） Ｉ
Ｊウム緩衝液（ｐＨ１２，０）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ
で洗浄して中性ｐＨ値にした。エーテルを回転蒸発器で
３０℃で蒸発した後、式（２）の化合物を少量の残留水
と共に分離した。
容量のジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を
プールし、この抽出物を３容量の０゜５Ｍ炭酸す） Ｉ
Ｊウム緩衝液（ｐＨ１２，０）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ
で洗浄して中性ｐＨ値にした。エーテルを回転蒸発器で
３０℃で蒸発した後、式（２）の化合物を少量の残留水
と共に分離した。
質量スペクトルｍ／ｅ：
３９１Ｍ＋（２，６）、 ３２０２２．８）、 ３０３
（５，７）、 ２８９（７，６）。
（５，７）、 ２８９（７，６）。
２６３（１０，９）、 ２６２（１１，６）、 ２０４
（３５，０）、 １４６（１００）。
（３５，０）、 １４６（１００）。
１１７（１８，３）、 ７０（６２，３）。
５−（１−７’ロバノール）−オキシ−インドリル−３
−アセトキシアセテート メチルエステル（式（３））
：１．５ ミ！Ｊモルの式（２）の化合物を存在する水
残留物と共にｌｏｍ ｌのメタノールに溶解した。この
溶液をＡｒ下に閉じ込め、０．５ｍｌの２Ｍ ＨＣＩを
添加した。
−アセトキシアセテート メチルエステル（式（３））
：１．５ ミ！Ｊモルの式（２）の化合物を存在する水
残留物と共にｌｏｍ ｌのメタノールに溶解した。この
溶液をＡｒ下に閉じ込め、０．５ｍｌの２Ｍ ＨＣＩを
添加した。
１時間攪拌後、ｌＯｍ ｌのエチルアセテートを添加し
、この反応混合物を１０ｍ１’の０．５Ｍ Ｎａ１ｌＣ
Ｄ、の添加で中性にした。有機相を分離し、１容量の８
２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓ上で乾燥した。溶剤を回転蒸
発器において４０℃で除去し、上記式（３）の化合物を
油状物として分離した。
、この反応混合物を１０ｍ１’の０．５Ｍ Ｎａ１ｌＣ
Ｄ、の添加で中性にした。有機相を分離し、１容量の８
２０で洗浄し、Ｍｇ５Ｏｓ上で乾燥した。溶剤を回転蒸
発器において４０℃で除去し、上記式（３）の化合物を
油状物として分離した。
質量スペクトルｍ／ｅ ：
３２１Ｍ＋（１，０）、 ２６３（４７，６）、 ２０
４（５６，７）、 １４６（１００）。
４（５６，７）、 １４６（１００）。
１１７ （１２，０） 。
５−（）リフルオロエタン−スルホニルオキシ−プロパ
ン−３）−オキシ−インドリル−３−アセトキシアセテ
ート メチルエステル（式（４））：Ｏ，３ミＩＪモル
の式（３）の化合物を１ｍｊ７の乾燥アセトン（残留水
分＜０．０１％）に溶解し、これに０．４ｍ！！の乾燥
ピリジン（残留水分＜０．０１％）を添加した。
ン−３）−オキシ−インドリル−３−アセトキシアセテ
ート メチルエステル（式（４））：Ｏ，３ミＩＪモル
の式（３）の化合物を１ｍｊ７の乾燥アセトン（残留水
分＜０．０１％）に溶解し、これに０．４ｍ！！の乾燥
ピリジン（残留水分＜０．０１％）を添加した。
この溶液をＡｒ下に閉じ込め、０℃に冷却し、この冷却
溶液に５ｍｌの乾燥アセトンに溶解した１、５ミリモル
のトリフルオロエタンスルホニル クロライドを激しく
攪拌しなから０℃で１０分間にわたり添加した。更に１
０分間にわたり攪拌した後、式（３）の化合物を上記式
（４）の化合物に完全に転化したことを確かめた。
溶液に５ｍｌの乾燥アセトンに溶解した１、５ミリモル
のトリフルオロエタンスルホニル クロライドを激しく
攪拌しなから０℃で１０分間にわたり添加した。更に１
０分間にわたり攪拌した後、式（３）の化合物を上記式
（４）の化合物に完全に転化したことを確かめた。
質量スペクトルｍ／ｅ ：
４６７（Ｍ＋）（２，８＞、 ３５０（３，４）、 ３
３９（７，７）、 ３０３（６０，８）。
３９（７，７）、 ３０３（６０，８）。
２６２（１２，２）、 １８６（１００）。
第１図は例２における生成インドール−３−酢酸エチル
エステル抱合体と担体タンパク質の差スペクトルを示す
グラフ、 第２図は例２における生成インドール−３−酢酸エチル
エステル抱合体のｕｖ−スペクトルを示すグラフ、およ
び 第３図は例４の段階４におけるインドール−３一酢酸Ｂ
ＳＡ抱合体（Ａ） とＢＳＡ（Ｂ） （７）ＩＪＶ−ス
ヘク） ルを示すグラフである。
エステル抱合体と担体タンパク質の差スペクトルを示す
グラフ、 第２図は例２における生成インドール−３−酢酸エチル
エステル抱合体のｕｖ−スペクトルを示すグラフ、およ
び 第３図は例４の段階４におけるインドール−３一酢酸Ｂ
ＳＡ抱合体（Ａ） とＢＳＡ（Ｂ） （７）ＩＪＶ−ス
ヘク） ルを示すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式II： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれＨまた
はその後の段階で妨げることのない任意の基、必要に応
じてそれ自体既知の保護基により保護できる基、または
上記置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの２つの
基またはすべての基がこれに結合する原子と共に環状ま
たは複素環系を形成する基を示すで表わされる４、５、
６または７−位で置換するヒドロキシル基を有するイン
ドール化合物を活性化試薬と反応させ、次いでまたは同
時に求核基を導入し、必要に応じて生成化合物を求核置
換反応の１部である活性化エステルまたはトシル−、ト
レシル−または他の誘導体の如き活性誘導体に転化し、
またはこれを脱離基の１部として一時的に導入してイン
ドールヒドロキシル基をカップ リング残基を介して結合すべき官能基に共有的に結合す
ることを特徴とする４−、５−、６−または７−位を介
して結合したインドールまたはその誘導体の製造方法。 ２、前記式IIのインドール構造をカップリング残基Ａを
有する試薬と反応させ、次いでまたは同時に後述する求
核基Ｄを導入して一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄは求核基を含む式Ｙ−Ｘ−Ｄ′の基を示し、
ここにＸは直接結合で、または一置換または多置換の直
鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の１〜９個の炭素原
子を有する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、−Ｓ−、
−Ｏ−または−Ｏ−Ｐｈ−（Ｐｈはフェニルを意味する
）を示し、およびＹはカルボン酸基またはその活化性エ
ステル基を示し、またはＹはアルコール基またはそのト
シルまたはトレシル誘導体を示し、または脱離基の１部
として一時的に導入する基を示し、およびＡは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または−（ＣＨ＿２）＿ｍ （ここにｍは１〜９の整数を示す）の如きカップリング
残基を示し、およびＲ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上記
と同様の意味を有する）で表わされる化合物を製造する
特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３、活性化をカルボニルジイミダゾール、カルボニルチ
オジイミダゾールおよびエピハ ロヒドリンからなる群から選択するカップリング試薬で
行う特許請求の範囲第１または２項記載の方法。 ４、インドールまたはインドール誘導体を活性化試薬と
反応させ、次いで求核基をチオールアミノ−、アルコー
ル−またはフェノー ル基を含有する求核試薬と反応させて導入する特許請求
の範囲第１または２項記載の方法。 ５、インドールまたはインドール半導体を置換Ｃ＿１＿
〜＿９アルキルハロゲン化合物と反応させ、これにより
カップリング残基Ａおよび求核基Ｄ（ここにＡおよびＤ
は特許請求の範囲第２項に記載すると同様の意味を有す
る）を同時に導入する特許請求の範囲第１または２項記
載の方法。 ６、カップリング試薬としてカルボニルジイミダゾール
またはカルボニルチオジイミダ ゾールを用い、活性化インドール構造を中性ｐＨ以下ま
たはその付近のｐＨ値において緩衝液で洗浄する特許請
求の範囲第１〜４項のいずれか一つの項記載の方法。 ７、求核試薬としてカルボン酸基を含む化合物を用いる
特許請求の範囲第１〜４項のいずれか一つの項記載き方
法。 ８、求核試薬としてアミノ酸を用いる特許請求の範囲第
７項記載の方法。 ９、カルボン酸基を活性化エステルに転化する特許請求
の範囲第７項記載の方法。 １０、インドールまたはインドール誘導体を３−ブロモ
プロパン−１−テトラヒドロフラニルエーテルと反応さ
せる特許請求の範囲第５項記載の方法。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄ−Ａ−Ｏは４，５，６または７−位に存在し
、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれＨまたはその
後の段階で妨げることのない任意の他の基、必要に応じ
てその自体既知の保護基により保護できる基、または上
記置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの２つの基
またはすべての基がこれに結合する原子と共に環状また
は複素環系を形成する基を示し、 Ａはカップリング残基を示し、および Ｄは求核基を含むＹ−Ｘ−Ｄ′の基 を示し、ここにＸは直接結合で、または一置換または多
置換の直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の１〜９個
の炭素原子を有する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｏ−Ｐｈ（Ｐｈはフェニルを意
味する）を示し、およびＹはカルボン酸基またはその活
性化エステル基を示し、またはＹはアルコール基または
そのトシルまたはトレシル誘導体、または脱離基の１部
として一時的に導入する基を示す）で表わされり４，５
，６または７−位を介して結合した新規インドールまた
はその誘導体。 １２、Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ を有する基である特許請求の範囲第１１項記載のインド
ールまたはその誘導体。 １３、Ａは式： ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基である特許請求の範囲第１１項記載のインド
ールまたはその誘導体。 １４、Ａは式：（ＣＨ＿２）＿ｍ（ここにｍは１〜９の
整数を示す）を有する基である特許請求の範囲第１１項
記載のインドールまたはその誘導体。 １５、インドールまたはその誘導体は式III：▲数式、
化学式、表等があります▼（III） （式中、ｎは１〜９およびＰＧは保護基を示す）で表わ
される化合物である特許請求の範囲第１２項記載のイン
ドールまたはその誘導体。 １６、インドールまたはその誘導体は式IV：▲数式、化
学式、表等があります▼（IV） （式中、ｍは１〜９の整数およびＰＧは保護基を示す）
で表わされる化合物である特許請求の範囲第１４項記載
のインドールまたはその誘導体。 １７、インドールまたはその誘導体は式Ｖ：▲数式、化
学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、ｎは１〜９の整数、ＰＧは保護基および−ＣＯ
ＯＥは活性化エステル基を示す）で表われれる化合物で
ある特許請求の範囲第１２項記載のインドールまたはそ
の誘導体。 １８、インドール誘導体は式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１５項記載
のインドールまたはその誘導体。 １９、インドール誘導体は式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ＶはＨまたは−ＳＯ＿３Ｈまたはその塩を示す
）で表わされる化合物である特許請求の範囲第１７項記
載のインドールまたはその誘導体。 ２０、インドール誘導体は式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表わされる化合物である特許請求の範囲第１４項記載
のインドールまたはその誘導体。 ２１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｄ−Ａ−Ｏは４，５，６または７−位に存在し
、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれＨまたはその
後の段階で妨げることのない任意の他の基、必要に応じ
てそれ自体既知の保護基により保護できる基、または上
記置換基Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３のうちの２つの基
またはすべての基がこれに結合する原子と共に環状また
は複素環系を形成する基を示し、 Ａはカップリング残基を示し、および Ｄは求核基を含むＹ−Ｘ−Ｄ′の基 を示し、ここにＸは直接結合で、または一置換または多
置換の直鎖または分枝鎖、飽和または不飽和の１〜９個
の炭素原子を有する炭化水素基を示し、Ｄ′はＮＨ−、
−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｏ−Ｐｈ（Ｐｈはフェニルを意
味する）を示し、およびＹはカルボン酸基またはその活
性化エステル基を示し、またはＹはアルコール基または
そのトシルまたはトレシル誘導体、または脱離基の１部
として一時的に導入する基を示す）で表わされり４，５
，６または７−位を介して結合した新規化合物を生物学
的活性インドール−担体−抱合体の製造に用いることを
特徴とする新規インドールまたはその誘導体の使用方法
。 ２２、担体をタンパク質とする特許請求の範囲第２１項
記載の使用方法。 ２３、式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物または 式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、ＶはＨまたは−ＳＯ＿３Ｈまたはその塩を示す
）で表わされる化合物を生物学的活性親和マトリックス
の製造に用いることを特徴とする新規インドールまたは
その誘導体の使用方法。 ２４、式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を生物学的活性親和マトリックスの製造に用い
ることを特徴とする新規インドールまたはその誘導体の
使用方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK384085A DK158224C (da) | 1985-08-23 | 1985-08-23 | Fremgangsmaade til fremstilling af indolderivater |
| DK3840/85 | 1985-08-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103064A true JPS62103064A (ja) | 1987-05-13 |
Family
ID=8127345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19651586A Pending JPS62103064A (ja) | 1985-08-23 | 1986-08-23 | ４，５，６または７−位を介して結合したインド−ルまたはその誘導体、およびその製造方法並びその使用方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0216162A3 (ja) |
| JP (1) | JPS62103064A (ja) |
| AU (1) | AU590603B2 (ja) |
| DE (1) | DE216162T1 (ja) |
| DK (1) | DK158224C (ja) |
| ES (2) | ES2002723A6 (ja) |
| FI (1) | FI87560C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518405A (ja) * | 1998-06-12 | 2002-06-25 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0921855B1 (en) | 1996-08-30 | 2003-11-19 | Upfront Chromatography A/S | Isolation of immunoglobulins |
| SE9604487D0 (sv) | 1996-12-05 | 1996-12-05 | Pharmacia & Upjohn Ab | An antibody, a derivatized diagnostic marker, an immunoassay utilizing the antibody, and diagnostic method |
| AU6946998A (en) * | 1997-04-24 | 1998-11-13 | American Home Products Corporation | Process for the synthesis of 4-{6-(hexylcarbamoyloxy) hexylcarbamoyloxy}-piperidine-1- carboxylic acid 4-phenoxyphenyl ester |
| KR101275770B1 (ko) * | 2009-09-11 | 2013-06-14 | 숙명여자대학교산학협력단 | ＰＰＡＲα/γ/δ 효능제로 작용하는 알콕시 인돌-3-아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH526542A (de) * | 1970-03-12 | 1972-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate |
| US4141987A (en) * | 1974-06-05 | 1979-02-27 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives |
-
1985
- 1985-08-23 DK DK384085A patent/DK158224C/da not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-08-22 AU AU61747/86A patent/AU590603B2/en not_active Ceased
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- 1986-08-22 EP EP86111670A patent/EP0216162A3/en not_active Ceased
- 1986-08-22 DE DE1986111670 patent/DE216162T1/de active Pending
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- 1986-08-23 JP JP19651586A patent/JPS62103064A/ja active Pending
-
1988
- 1988-07-15 ES ES8802228A patent/ES2007265A6/es not_active Expired
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002518405A (ja) * | 1998-06-12 | 2002-06-25 | バイオテック・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
| JP4794735B2 (ja) * | 1998-06-12 | 2011-10-19 | バイオエー・ピーティーワイ・リミテッド | ビタミンｂ１２誘導体及びそれらの製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE216162T1 (de) | 1987-11-26 |
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| DK158224C (da) | 1990-09-24 |
| EP0216162A3 (en) | 1989-03-15 |
| ES2002723A6 (es) | 1988-10-01 |
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| FI863417A (fi) | 1987-02-24 |
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