JPS60248628A - トリの抗体を用いた哺乳動物の受動免疫化 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、免疫化さり、た家禽及び（又は）ウノ科動物
類から得られた異種の抗体で哺乳動物を受動的に免疫化
する方法に関する。

背景技術の説明 ＩｇＡ、　ＩｇＭ及びＩｇＧなどの各種抗体タイプより
なる血清グロブリン画分を使用して対応する抗原に対抗
し、それによって抗原の有害な影響を中和することが出
来ることは免疫学の分野の当業者にはよ（知らねている
。各種抗原には発癌性、細菌及びウィルス種、及び植物
及び動物起源の生体制御因子、並びに毒素（トキシン）
及び毒物などが含まれる。

通常、外来抗原に曝されると動物の免疫系は抗原の生体
制御的及び（又は）有害な影響を中和する。ある哺乳動
物の免疫系の外来抗原への曝露は自然に生ずることがあ
り、また宿主をワクチンの形轢で抗原の意図的な投与に
より抗原に曝すことも出来る。動物が抗原性物質でワク
チン投与されると、対象動物が抗体を産生ずる免疫応答
が生ずる。この道程は、一般的に、抗原に曝された宿主
様の能動免疫化と称される。能動免疫化により任意の動
物種により産生される抗体は、該動物種に対スる同種（
ホモロガス）の抗体である。

一つの種に産生された抗体を使用して他の種における対
応抗原の影響を中和することが出来ることは良く知られ
ている。一つの種からの個体が他の個体において産生さ
れた抗体から免疫保護を受け取るときには受動免疫化が
生ずる。この過程は供与体から受領体への抗体の移動を
必要とする。

供与体と受領体とが同一種（スペシーズ）である場合に
は、抗体は同種（ホモロガス）である。他方、供与体と
受領体が異種である場合には抗体は異種（ヘテロロガス
）であると云われる。

受動免疫化は病気の予防及び治療のための有効な方法を
提供するものであることが知られているが、ヒトの医学
における受動免疫化の使用には制約がある。同種のヒト
抗体配合物は一般的に利用可能ではないからである。他
方、供与体動物種において産生された異種抗体によるヒ
トの受動免疫化は、緊急の状況においてのみ使用される
。異種抗体の使用は危険なことがあるからである。ヒト
の治戎イにおいて異種抗体が使用される状況の具体例と
しては、ウマに訃いて産生されるヘビ毒及びハチ狗抗血
清の使用などが挙げられるうこわらの抗体はヘビ及びハ
チの毒素を中和し、それによりその有害な影響を除去及
び減少させる。

異種抗体によるヒトの受動免疫化は、非ヒト起源の抗体
がヒトの免疫系に対して外来のものであるので安全では
ない。受領者の免疫系の外米供与者抗体蛋白質−１の曝
露は、受領者中に外来抗原に対する免疫反応を生じさせ
るつこの免疫応答は、アナフィラキ／−ショック及び死
に到ることのある血清の病気を引きおこす。従って、異
種抗体は知られていて有益な用途があるにも拘らず、こ
の治療方法は安全の考慮から一般的には使用されていな
い。

ニワトリ、ンチメンチョウ及びアヒルなどの家禽類がト
リの病気を引きおこす因子並びにその他の抗原に対する
抗体を血液及び卵中に産生ずることは公知である。例え
ば、ルパツクーフエルハイデン等［ＬｅＢａｃｑ−Ｖｅ
ｒｈｅｙｄｅｎ　ｅｔ　ａｌ、　：　Ｉｍｍｕｎｏ−１
０ｇ）’Ｉ互、６８３　（１９７４）及びネッスル、　
Ｇ−Ａ、等Ｎｅ５ｔｌｅ、　Ｇ、Ａ−ｅｔ　ａｌ、　：
　Ｊ、Ｍｅｄ、、　１３０．１３３７（１９６７）　）
は、ニワトリの免疫グロブリンな定片゛的に分析した。

１ルソン等［Ｐｏ１ｓｏｎ、　Ａ、　ｅｔ　ａｌ。

：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｍｒｎｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ、ｊｊ、４９５−５１４　（１９８０）　：
）は、幾つかの蛋白質及び蛋白質の自然混合物に対して
雌トリを免疫化させ、卵の黄味中にＩｇＹ抗体を検出し
た。７アーテル等［、Ｆｅｒｔｅｌ、Ｒ，ｅｔ　ａｌ、
：Ｈｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ。

１０２、１０２８−１０３３　（１９８１）　〕は雌ヒ
トをプロスタグランジン類に対して免疫化させ、卵黄中
に抗体を検出した。ジエンセニウス等［Ｊｅｎｃｅｎｉ
ｏｓ　ｅｔａｌ＋：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ。

並、　３６３−ｆ、８（１９８１）：］は免疫診断用に
卵黄ＩｇＧを単離する方法を提供している。ボルンン等
［Ｐｏ１ｓｏｎ、　Ａ、　ｅｔ　ａｌ、：Ｉｍｍｕｎｏ
ｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｍｍ−ｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、　
９．４７５−４９３　（１９８０））は、各種植物ウィ
ルスで免疫化された雌トリの卵黄から単離された抗体を
記載している。

しかしながら、これら文献の全ては、各種抗原に対して
産生されたトリの免疫グロブリンの研究にのみ関するも
のであるが、これらの抗原はその全てが必ずしも哺乳動
物の病気或いは病態に特異的に影響を及ぼす或いは原因
となるものではないのである。前記のポルンン（両輪文
１９８０）６いは上記ジエンセニウスの論文は１診断操
作におげろ哺乳動物の抗体の代りにトリの抗体の使用を
示唆しているｒｌボルソン［Ｐｏ１ｓｏｎ　：　Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｉｃａｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔ　１ｏｎｓ
、　４７５−４９３　（１９８０）　］は４９１頁にお
いて、新たに等化したニワトリをそわらの母トリが曝さ
れなかった病気に対１−て受動的保酔を与える可能性が
あることを示唆している。すなわち、この病気に対して
超免疫化された雌トリから得られた卵黄ＩｇＹをヒヨコ
に注射することによる方法であろうこの示唆は、推論的
であることに加えて、仮え異った個体であっても同一種
から得られた抗体による一つの種の同種の受動免疫化の
みを取扱うにすぎない。

上記ジエンセニウス等［Ｊｅｎｃｅｎｉｕｓ　ｅｔ　ａ
ｌ　：Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ
ａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　４５　］は６７頁において［
多量のきちんと包括さハた抗体を与えることにより、抗
体の腸内蛋白質分解酵素による劣化を最少にする手段が
暇らねるならば。

適当な免疫化されたニワトリからの卵は何等かの腸内感
染症の有用且つ無害の治療となると推論することも可能
である」と述べている。これらの著者はキャンペル等［
Ｃａｍｐｂｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ、：Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ
　Ｉｒｎｒ＋１ｕｎｅ　Ｍｉ　Ｉｋ、　１　：　３　（
１９６４）　］の研究を引用して、免疫化された動物か
らの乳により感染症を治療する考えとの類似性を示して
いる。このジエンセニウス等における示唆は、自らも認
めるように、推論である。更に、そわば抗体が腸内蛋白
質分解＃素により劣化されるであろうという警告も伴っ
ている。

鳥類と哺乳類とは系統発生上は離ねているので、ニワト
リその他の家禽を哺乳動物の病気或いは病態に対する抗
体を産生するものとして選択することは非論理的であっ
た。哺乳動物類の治療に意図された免疫治療生成物に対
する抗体の明らかな選択は、密接な生初発生的関連性を
有する他の哺乳動物であった。例えば、ニワトリの蛋白
質はヒトの免疫系に対して外来性であるので、ヒトの患
者を非経口役□□□配合剤により投与されるニワトリの
抗体で治療することは論理的ではなく、また繰返し使用
によりアレルギー反応を引き起こすであろう。事実、ト
リの卵に由来する抗体を哺乳動物における病態を予防或
いは治療するのに使用したという何等の証拠も科学文献
にはない。

−多ｍ斐 本発明は、血清病或いはアナフィラキンーノヨツクを避
ける条件下に異種の低抗原性蛋白質配合物を投与する方
法を提供するものである。本発明は、また、血清病或い
はアナフィラキンーノヨックを避ける条件下において免
疫化された家禽の血清及び（又は）食品牛ｇＡＩｕから
得られた異種の抵抗原性ＩｇＧ配合物を投与する方法を
提供するものである。

本発明は、従って、抗原により引き起こさねた状暢に対
して哺乳動物を異種受動免疫化する方法からなるもので
ある。ここで、この方法は、該哺乳動物に該抗原に対し
て免疫化された家禽から得らねた免疫学的に有効輌の抗
体を投与することからなるものである。ここで、該哺乳
動物は、該家禽の卵に由来する物質を食物源として消費
する履歴を有するところから該抗体に対して耐性を有す
るものである。

本発明は、１９８４年２月７日米国特許庁に［受動免疫
化用異種蛋白質抗体配合物」に対してペック及びストー
ルにより出願された米国特願第５７７．８０４号に開示
及び特許請求されている発明の更なる発展に関するもの
である。この米国特願の全開示内容をここに準用するも
のとする。

米国特願第５７７．８０４号においては、哺乳動物の受
動免疫化方法が特許請求されているが、この方法は、あ
る抗原性物質に対して免疫化されたウノ化動物の乳から
得られた精製された異種抗体を非経口的に注射すること
よりなるものである。ここで、該哺乳動物はその様な家
畜化されたウシ科動物の乳の消費の履歴を有すものであ
る。この米国特願には、哺乳動物の受動免疫化方法も開
示されている。この方法は、ある抗原性物質に対して免
疫化された家禽の卵から得られた精製された異種抗体を
非経口的に注射することよりなるものである。ここで、
該哺乳動物はその様な家禽動物の卵を消費する履歴を有
するものである。

本発明は、非抗体の投与が非経口的のみならず如（ｉＪ
なろ適当な経路であっても良い点において、米国特願第
５７７．８０４号に開示さね−る概念を包含し、且つ拡
張するものである。

更に一つの態様において、本発明はある抗体により引き
起こされた状態に対して哺乳動物を異種受動免疫化する
方法に関する。ここで、この方法は下記からなるもので
ある。

ａ）該哺乳動物に、該抗原に対して免疫化された家禽の
卵から得られた該抗原に対する高められた抗体力価を有
する物質を、該哺乳動物が該抗体に対して実質的な耐性
を生ずるまで与える。

ｂ）該哺乳動物に、該抗体に対して免疫化された家禽か
ら得られた免疫学的に有効量の抗体を投与する。

この様に、この実施態様においては、家禽から得られた
抗体を哺乳動物に投与１−る前に哺乳動物にはその抗原
に対して免疫化された家禽の卵に由°来する物質が与え
られる。

もう一つの実施態様においては、本発明はある抗原に対
して引き起こされた状轢に対する哺乳動物の異種受動免
疫化方法に関する。ここで、この方法は、下記からなる
ものである。

ａ）該哺乳動物に、該抗原に対して免疫化されたウシ科
動物の乳から得られた該抗原に対して高めらねた抗体力
価を有する物質を、該哺乳動物が該抗体に対して実質的
耐性を生ずるまで与える。

ｂ）該哺乳動物に、非経口注射により該抗原に対して免
疫化された家畜化され−たつ７科動物から得られた免疫
学的に有効針の抗体を投与する。

（本発明は、各種投与方法、各種条件並びにそれらにお
いて有用な各種組成物にも関するものである。

例えば、好ましい実施態様において、本発明は下記の（
ａ）および（ｂ）を共にバんでなる組成物に関する。

ａ）所与の哺乳動物の抗原に対して免疫化された家禽の
卵から得られた該抗原に対して高められた抗体力価を有
する物質。

ｂ）該抗原に対して免疫化された家畜化されたつ／科動
物の乳から得られた該抗原に対する高めもわだ抗体力価
を有する物質。

本発明のもう一つの面においては、下記の（ａ）および
（ｂｌを共に含む組成物が提供される。

ａ）所与の哺乳動物の抗原に対して免疫化された家禽の
卵から精製された抗体。

ｂ）該抗原に対して免疫化さｈたウシ科動物の乳から精
製された抗体。

本発明は、下記の（ａ）および（ｂ）を含んでなる組成
物をも提供するものである。

ａ）非経口用担体。

ｂ）ある抗原に対して免疫化された家禽の卵から精製さ
れた抗体であって、抗体を投与した対象中に血清病或い
はアナフイラギンーノヨツクを生じさせないもの。

更に本発明は、下記の（ａ）およびｆｂｌを含んでなる
組成物を提供するものである。

ａ）非経口用担体。

ｂ）ある抗体物質に対して免疫化されたウシ科動物の血
清或いは食品牛壬豐から得られる抗体であって、抗体を
投与した対象中に血清病或いはアナフィラキノーショッ
クを生じさせないもの。

ｌに　、−１ 好ましい実施態様の説明 ある動物の免疫系の外来蛋白質に応答できないというこ
とは、免疫学的耐性として知ら灼た状態のことである。

更に、ある種の哺乳動物は他の哺乳動物種を含む各種動
物種からの抗体に対して耐性を欠くことも免疫学の分野
の当業者にはよく知られている。従って、外来種から得
られた異種抗体が哺乳動物を治療するために安全に使用
することが出来ないことは明らかである。本発明の発見
は、この一般的に了解された異種免疫学の見解に対する
例外である。ある哺乳動物の免疫系は家禽の血清或いは
非生成物中に見出される異種抗体に対して耐性となり得
ることが見出された。この耐性は、異種の鳥類からの抗
体を含有する物質を予め給与された個々の哺乳動物に生
ずるものである。

異種の家禽からの抗体を含有する物質を給与されなかっ
た個体は、引き続き投与されるトリの抗体に対して耐性
を欠（。

この様に、本発明の本質的特徴は、各種抗原に対して特
異的に免役化された家禽の血清或いは非生成物から得ら
れる異種抗体を経口、腹腔内或いは非経口（ｊｉ’ｕち
、静脈内或いは筋肉内）投与などにより血清病或いはア
ナフィラギシー反応を引き起こすことな（哺乳動物類に
受動的に投与することが出来るということである。

本発明のもう一つの本質的特徴は、各釉抗原に対して％
異的に免疫化さハた家畜化さねたウシ科動物の血清或い
は食品から得られた異種抗体は非経口投与により血清病
或いはアナフィラキノー反応を引きおこすことなく哺乳
動物に受動的に投与することが出来るということである
。

上記のように、異種抗体投与に必要な条件である免疫系
耐性は自然に起こるものではなく、トリの抗体を含有す
る物質を給与することにより咄乳動物内において時間を
かげて作り上げなければならない。

如何なる哺乳動物も本発明の方法により治療することが
出来る。これらには、ウサギ、畜生、ウマ、ヤギ、ヒツ
ジ及びその他の酪農において使用される種などの家畜化
された哺乳類が挙げられる。

非家畜化咄乳動物例えばサルもまた治療することが出来
る。最後に、本発明はヒトの受動異種免疫化にも：ｉｉ
蓮用可能である。

任意の抗原或いは抗原の組み合わせを使用することが出
来る。抗原は細菌性のものでも、ウィルス性のものでも
、細胞性のものでも、或いは家禽或いは家畜化ウシ科動
物の免疫系統が応答し、トリ或いはウソ中に免疫感度の
状態を誘発する任意のその他の物質、であり得る。これ
らの抗原は。

咄乳動物類内に各種の状態例えば微生物或いはウィルス
誘発感染症、毒性状態などを引き起こすものが好ましい
。細菌抗原の適当な具体例としては、ツユ−トモナス・
アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ）、ンユードモナス・マルトフイイア（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ　ｍａｌ　ｔｏｐｈｉ　ｉａ）　、スト
レプトコツ力スーエギ７ミリ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓ
　ｅｑｕｉｓｉｍ−ｉｌｉ）、ストレプトコッカス・デ
ィスガラクチイエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓ　ｄｙｓｇ
ａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコツカス−ウペリス（
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓ　ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプト
コッカス・ボビス（５ｔｒｅｐｔｏｃｃｕｓｂｏｖ　ｉ
　ｓ　）、バスツウレラ・ムルトノダ（Ｐａｓｔｅｕｒ
−ｅｌａ　ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ノξスツウレラ・ヘ
モリチ力（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌａ　ｈａｅｍｏｌｙｔｉ
ｃａ）、モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ　ｂ
ｏｖｉｓ）、アクチノパチ／Ｌ／スーリグニエレン（Ａ
ｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ｌ１ｇｎ１−ｅｒｅｓｉ
）、コリネ、Ｓクテリウムーレナーレ（Ｃｏｒ−ｙｎｅ
ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｒｅｎａｌｅ）、フソパクテリウ
ム−ネクロホルム（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｊｕｍ　ｎｅ
ｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）。

、６チルスｅセルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ　ｃｅｒｕｓ）
、サルモネラ・ダブリン（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｄｕ
ｂｌｉｎ）ｓす／Ｌ’モネラＩＩ　ハイデルベルグ（Ｓ
ａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）、サルモ
ネラ争ノξラテイフイ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｐａｒ
ａ−ｔｉｐｈｉ）、エルシニア・エンテロコリティ力（
Ｙｅｒｓｉｎｉａ　ｅｎｔｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ス
タフイロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコックス・エピ
デルεディス（Ｓｔａｐ−ｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、ストレプトコックス・ピオゲネ
ス（ＳｔｒｅｐｔｏｃＯｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）
、アエロバクタ−・アエロバクタ（Ａｅ　ｒｏ’ｂａｃ
　ｔｅ　ｒａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エシェリキア、コー
リ（Ｅｓｃｈｅｒ−１ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、サルモネ
ラ・エンテリテイディス（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｅｎ
ｔｅｒｉｔｉｄｉｓ）、クレブシエラ・＝　、：Ｌ　−
モ＝　工（Ｋｌｅｂｓ　ｉｅｌ　ｌａ　ｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）　、サルモネラ−ティフィムリウム（Ｓａｌｍ
ｏｎｅｌ　ｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）　、ヘモフィ
ルス・インフルエンザｘ　（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　
１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ストレプトコックス・ビリダ
ｙス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｖｉｒｉｄａ−ｎ
ｓ）、プロテウス−ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕ
ｌｇ−ａｒｉｓ）、　シゲラψディセンチリアーｒ−（
Ｓｈｉｇｅｌｌａｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、ストレプ
トコッカス　Ｂ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　Ｇｒ
ｏｕｐＢ）、ディプロコックス−＝　ニー　モ＝アエ（
Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉ−ａｅ）％
ストレプトコックス・ばユタンス（Ｓｔｒｅｐ−ｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ）、コリネ、Ｓクテリウム（
Ｃｏｒ−ｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、エクイ、タイプ１
及び３　（Ａｃｎｅ。

Ｔｙｐｅｓ　ｌ　ａｎｄ　３）など、ネイセリア・サノ
リ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、ミコ
バクテリウム・チュパキュロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ　ｔｕｂｅｒｃｅｅ−１ｏｓｉｓ）、ヘモフィ
ルス・パギナリス（Ｈａｅｍｏｐｈ−ｉｌｕｓ　ｖａｇ
ｉｎａｌｉｓ）、　ｂ群ストレプトコックス・エコリ（
Ｇｒｏｕｐ　ｂ　５ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｃｏ
ｌｉ）、ミクロプラズマーホミ＝　ス（Ｍｉｃｒｏｐｌ
ａｓｍａ　ｈｏｍｉ−ｎｉｓ）、ヘモフィルス・ディク
レイイ（）（ｅｍｏρｈｉ−１ｕｓ　ｄｙｃｒｅｙｉ）
、グラヌローマ・イングイナーレ（Ｇｒａｎｕｌｏｍａ
　ｉｎｇｕｉｎａｌｅ）、リンフォノξティア・ぺ坏し
ウム（Ｌｙｍｐｈｏｐａｔｈｉａ　ｖｅｎｅｒｅｕｍ）
、　）’Ｌ／２ネーマ・ノソリダム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍ
ａ　ｐａｌｌｉｄｕｍ）、プルセラースイスツス（Ｂｒ
ｕｃｅｌｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ）。

プルセラ・メリテン’／ｘ　（Ｂｒｕｃｅｌｌａ　ｍｅ
ｌ　１ｔｅｎ−ｓｉｓ）、プルセラースイス（Ｂｒｕｃ
ｅｌｌａ　５ｕｉｓ）、プルセラ・力ニス（Ｂｒｕｃｅ
ｌｌａ　ｃａｎｉｓ）、カンピＯノＳクター・フエクス
（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｔｕｓ）、カンピ
ロノ々クター・フエタス・インテスティナリス（Ｃａｍ
ｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｆｅｔｕｓ　１ｎｔｅｓｔｉｎ
ａｌｉｓ）、レプトスピラ・ボモナ（Ｌｅｐｔｏｓｐｉ
ｒａ　ｐｏｍｏｎａ）、リステリア・モノノトゲネス（
Ｌｉｓｔｅｒｉａ　ｍｏｎｏｃ−ｙｔｏｇｅｎｅｓ）、
プルセラ・オビス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ□ｖｉｓ）、クラ
ミジア・プ７タッチ（Ｃｈ　ｌ　ａｍｙｄ　ｉ　ａｐｓ
　ｉ　ｔｔａｃ　ｉ　）、アクチノバチルス・エクーリ
（ＡｃｔｉｎｏＬ）ａｃｉｌｌｕｓ　ｅｑｕｕｌ　ｉ）
、す／ｌ／モネラーアボルタス・オビス（Ｓａｌｎ］ｏ
ｎｅｌ　ｌａ　ａｂｏｒｔ、ｕｓ　ｏｖｉｓ）、サルモ
不う−アボルタス・エクイ（Ｓａ　１ｍｏｎｅ　ｌ　１
ａａｂｏｒｔｕｓ　ｅｑｕｉ）、コリネバクテリウム−
エクイ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ　ｅｑｕｉ）
、コリネ、６クテリム・ピオゲネス（Ｃｏｒｙｎｅｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、アクチノノ々チ
／ｌｚス−セミニス（Ａｃ　ｔ　１ｎｏｂａｃｃ　ｉ　
Ｉｕｓｓｅｍｉｎｉｓ）、ミコプラズマφボビゲニタリ
ウム（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　ｂｏｖｉｇｅｎｉｔａｌ
ｉｕｍ）、クロストリジウム−テタ−１−（Ｃｌｏｓｔ
ｒｉｄｉｕｍ　ｔｅｔａｎｉ）などが挙げられる。

嫡当なウィルス抗原としては、エキネ・ヘルペス−ウイ
／Ｌ／ス（Ｅｑｕｉｎｅ　ｈｅｒｐｅｓ　ｙｉｒｕｓ）
、−エキネｅアルテリテイス・ウィルス（Ｅｑｕｉｎｅ
　ａｒｔｅｒｉｔｉｓｖｉｒｕｓ）、　ＩＢＲ−ＩＢＰ
ウィルス、ＢＶＤ　−ＭＤウィルス、ヘルペス−ウィル
ス（Ｈｅｒｐｃｓ　ｖｉｒｕｓ）　（ホモニスタイプ（
ｈｏｍｏｎｉｓ　ｔｙｐｅ）　ｌ及び２）が挙げられる
。

典型的なポリペプチド類は、受動免疫化が有用である哺
乳動物に影響を及ぼす蛋白質である。そｔｌらには生体
制御因子、ホルモン、酵素、ヘビ毒。

ハチ毒、毒素及びその他の昆虫及び爬虫類の毒などが挙
げられる。哺乳動物内にトリ或いはウシの抗体に対する
耐性を発生させるためには、抗体に対して免疫化された
家禽或いは畜牛の食品から得られた抗原に対する相当な
耐性誘発量の抗体力価を有する物質を哺乳動物が抗体に
対する実質的な耐性を有するようになるまで与えられ−
る。通常、これは少な（とも、約２週間〜数ケ月の期間
に基づいて消費されなければならない卵物質或いは乳を
含有する餌を与えることにより逮成さ刺るつ比較的若い
動物或いはヒトに対して耐性の時間は約１０〜１４日程
度の短期間であり得る。比較的年老いた動物及びヒトに
おいては、耐性を獲得するための最低時間は数ケ月まで
になることがある。好ましい実施態様においては、物質
内の抗体力価はトリの予備免疫化によりその通常の水遵
を越えて高められる。

哺乳動物の免疫系の外来抗体に対する耐性は、精製され
たトリ或いはウシの抗体を繰返して静脈内或いは筋肉内
に注射した際忙、その様な卵或いほ乳を消費する対象内
においてアナフィラキンーショックの銹発面清病がない
ことにより示される。

耐性が生じたことの安全な表示は、トリ或いはウシの抗
体の膜力量を徐々に増大させることである。

耐性が欠けるならば、注射の箇所に宿主内における免疫
反応が伴う。これが起こる場合には、治療は中止される
べきである。投与が経口的に行われる場合には、耐性の
ないことは胃腸の苦痛を引きおこす。

哺乳動物に４身ら灼るトリの物質は１通常の卵或いは４
身られた抗原に対して高められた力価を有するものであ
ってもよい。その物質は、全卵。

或いはその部分たとえば殆んどのトリの抗体が集中の傾
向を有する卵黄、であってもよい。更に、その物質はそ
の物質に存在するトリの抗体がその免疫学的効果を失わ
ないような条件下、より具体的にはその中のトリの抗体
が変性さねないような条件下、で与えられるべきである
。即ち、卵が咄乳動物の対象に与えられる場合には、そ
れは蛋白質が変性された条件下にあるべきではない。

殆んどのトリの卵には、家禽に影響を及ぼす天然の抗原
の宿主に対する抗体が含まれていることが知られている
。本発明においては、その様な卵を哨乳動物に与えて耐
性を誘発することが出来る。

他方、哺乳動物に与えられる卵中の抗体力価は。

家禽の卵に通常存在する抗体の力価よりも高いものであ
ってもよい。その様プよ場合には、抗体は殆んどの場合
において哺乳動物にあっては特異的であるが、鳥類には
特異的ではない状態を引き起こす抗原と免疫学的に反応
する性質を持つ。非免疫化家禽の卵黄に自然に存在する
抗体は咄乳類に病態を引きおこす抗原に対して特異性を
有しないが。

しかしそれ等は免疫耐性を誘発するのには役立つもので
ある。

咄乳動物に与えられるウシ科動物の物質は１通常の乳或
いは所与の抗原に対して高められた力価を有するもので
あってもよい。乳は、物質内に存在するつ７の抗体がそ
の免疫学的効果を失っていない条件より具体的にはその
中のウシの抗体が、変性されていない条件下で与えられ
るべきである。

従−って、乳が哺乳動物の対象に与えられる場合には、
乳は蛋白質が変性さねた条件下にあるべきでし；１−な
い。

本発明の明細書及び特許請求の範囲に用いられる「冒め
られた力価」とは、抗原に対するトリ抗体力価が同一抗
原に対して通常のトリ抗体のノ々ツクグラウンド水進よ
りも少な（とも１０ｏ％高いときのそのトリ抗体力価を
包含することを意味するものである。

卵の源として役立ち得る家禽としては、ニワトリ（ｃｈ
ｉｃｋｅｎｓ）、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウな
どが含まｈ１最も好ましくは、ニワトリである。

抗体の望ましい源であるウシ科動物としては、つ７属が
挙げられ、好ましくは畜牛、ヒツジ及びヤギが挙げられ
るが、最も好ましくは畜生（ｃ　ｏｗｓ　）である。

耐性が一度哨乳動物内に竣成されると、その哺乳動物は
、所与の抗原に対する免疫反応性を有するトリまたはウ
シの抗体の投与の庫備が整う。トリの抗体の投与は、各
種経路の（・ずわであってもよいｈ瓢しかし、好ましく
は経口投与或いは非経口注射例えば静脈内、腹腔内或い
は筋肉内注射が良い。抗体の経口投与は、口及び胃腸管
路の病気を治療するために有効に使用することもできる
。

ウシ抗体による好ましい免疫化方法は、ある病態に対し
て有効な治療を与えるに十分な時間の筋肉内或いは静脈
内注射によるものである。抗体は、直接与えられるか或
いは通常の薬学的に許容可能な液体或いは個体担体と組
み合わされて投与される。最も普通には、異種抗体は液
体配合物としての非経口注射により投与される。

卵消費の結果として対象内に予め発生した免凝耐性は、
トリ或いはウシ抗体を使用する受動免疫化を安全且つ有
効にする。こハらの抗体は、沈澱、抽出、クロマトグラ
フィー、分別などの公知の手段により精製したものであ
るのが好ましい。「精製した」とは、実質的にトリ或い
はウシ起源のその他の（おそらくは免疫原性の）蛋白質
或いは非蛋白質成分がない任意のトリ或いはつ７抗体を
包きするものである。その様な成分としては１例えば抗
体、細胞、細胞断片、膜断片、脂質類、核酸、オルガネ
ル等が挙げられるが、それ等の蛋白質に限定されるもの
ではない。

耐性発生後に哺乳動物に投与されるトリの抗体は、家禽
の血清から得ることが出来、或いはまたそれは好ましく
ばその卵から得ることが出来る。

抗体は直接にそのま〜投与されるか或いは薬学的に許容
可能な液体或いは固体担体と組み合わされる。最：も普
通には、非経口注射により投与される場合には、それは
液体配合物として投与される。

抗体はまた有形（赴マトリックス材料中でミクロ粒状形
態で調製され、次いで直ちに対象に注射することも出来
る。

抗体の投与は、哺乳動物の所与の病態に対して免疫学的
に有効である量で行われる。例えば、所与の状態例えば
ヘビ或いはハチに咬まわ、た状帖その他の昆虫或いは爬
虫類に咬まれた状帖に冒された１１１０乳動物に対する
受動的に投与されるトリ抗体の計を、当業者は容易に確
認することが出来る。

このタイプの典型的な受動免疫化は、援′与当り０．２
５〜／ゆ〜１．００ｍ２／Ｋｐである。治療の継続時間
及び強度は、治療対象の特別の条件に応じて異る。これ
らの条件としては、所与の感染症、病気或いは毒性状帖
の実際の治療のみならず、カリエス抑制のような予防的
治療も含まわる。感染の予防処置に対する典型的な投与
量は、約帆２５　ｍｇ　／　Ｋ９〜１．００ｍ９／Ｋｙ
、好ましくはＱ−５ｍ９／Ｋｙ　〜０．７５ｒｎ９／ゆ
、の範囲である。

対象に給与される卵物質を得るべき家畜は、（現在は耐
性である）Ｉ哺乳動物対象に投与される抗体（好ましく
は、精製抗体）が得らねる同一の家畜であってもなくて
も良い。

下肥の操作は家畜或いはつ７を免疫状朝にもたらすため
に使用される一例で友、る。

１）抗原選択。

２）家畜或いはウシの第一次免疫化による感作。

３）感作誘発を確認゛するためのトリの血清或いは卵或
いはウシの血清の試験。

４）抗体産生状態を銹発し、維持するだめの適当な投与
量のブースターの投与、 ５）卵黄或いは孔内の抗体水準の試験。

６）免疫化状聾の際のトリからの卵或いはウシからの乳
の採集。

これらの各種工程についての具体的な説明は、下記の通
りである。

工程Ｉにおいては、任意の抗原或いは抗原の組み合わせ
を使用することが出来る。これらの抗原は細菌性、ウィ
ルス性、細胞性或いはトリ或いはウシの免疫系が応答す
る任意のその他の物質であり得る。工程１における重要
な点は、抗原が動物内に免疫感受性の状態を誘発する能
力を有しなけわばならないということである。抗原は、
感受性を引きおこす任意の方法により投与することが出
来る。好ましくは、多価抗原が使用される。

工程２において、免疫化の好ましい方法は筋肉内注射で
ある。しかしながら、静脈内注射、腹腔内注射、経口投
与、直腸座薬などのその他の方法もその使用が感受性を
一発するに十分である限り使用することが出来る。事実
、免疫化の好ましい方法は抗原性物質が生体劣化性及び
生体相溶性マトリックス物質のミクロ粒子内に導入され
、トリ或いはウシ内に筋肉注射により投与される方法で
ある。投与量は１通常はｌＸ１０６〜１×１０２０細胞
数、好ましくは１０〜１０　細胞数、最も好ましくは２
Ｘ１０細胞数、である。

工程３は、トリ或いはウシが抗原に対して感受性になっ
たかどうかを決定するためのものである。

免疫学の分野の当業者には、感受性の試験のための多く
の方法が知られている〔［免疫学及び免疫化学における
方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙａ
ｎｄ　Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉ　５ｔｒｙ）Ｊ　、　Ｗ
ｉ　Ｉ　ｌｉａｍ、　Ｃ，Ａ、　。

ＷＭ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏｎ
　Ｖｏｌ−１〜５（１９７７）参照〕。これらの具体例
としては、皮膚感受性試験、刺戟性抗原に対する抗体の
存在に対する血清試験及び宿主から抗原に対して応答す
る免疫細胞の能力と評価するだめの試験などが挙げられ
る。使用される試験の種類は、使用される抗原の性質に
応じて興ることが多（・。好ましい方法は、多数の物質
種よりなる多価ワクチンを抗原として使用し、ワクチン
による対抗前後のトリ或いはウソの血清内の凝集抗体の
存在を試験する方法である。ワクチンによる免疫化後の
卵或いは乳抗体の出現は感受性を示すものであり、この
時点において工程４に進むことが可能である。感受性を
誘発するのに必要な最終投与量の抗原は、使用される抗
原に応じて異る。

工程４は、抗体産生状態の誘発及び維持を含むものであ
る。トリ或いはウソが一度感作されたことが示されると
、この状態は一定の時間間隔における適鼠の投与（、支
の繰返されるブースター投与により誘発される。投与の
間隔は、抗原の性質に応じてｐる。多価抗原に対しては
、２週間のブースター間隔が最適である。ブースター投
与は、免疫耐性の状態を誘発してはならブよい。こねは
トリ或いはウソを抗体産生状態から動物が抗体を産生す
ることを終えてしまう抗体に対する免疫耐性の状態に移
らせてしまうからである。

また、例えば異った免疫化操作方法の組合せ、即ち一次
免疫化に筋肉注射を、ブースター注射等に静脈内注射を
使用することも可能である。当業者により多くの異った
１）感作及び２）抗体産生状態を誘発する免疫化方法の
組み合わせを使用１−ることが可能である。

工程５には、食品牛畿÷中の抗体水進を決定する目的で
動物が抗体産生状態にある間に免疫化動物からの食品生
妄魯試料の試験が含まれる。抗体水準は、公知のイムノ
アッセイ及び酵素関連技術により決定づ−ることが出来
る。

工程６は、免疫化動物からの卵或いは乳の採集である。

卵は本発明の給与段階で或いは本発明の投与段階におけ
る精製抗体の源として、使用することが出来る。

投与段階において投与される抗体がトリ或いはウソの血
清から得られる場合には、公知の単離及び精製方法を利
用することが出来る。

抗体の濾過による殺菌に引き続いて、対象哺乳動物は所
与の病態に対して有効な治療を４資るに十分な時間にわ
たって前記方法により抗体が投与される。注射部位は５
注射部体に対して脹れたりその他の免疫反応の証拠を与
えるべきではない。

本発明のｆｆましい実施態様においては、給与及び（又
は）投与工程は組み合わされた物質を用いて行われる。

例えば、給与は、所与の抗原（この抗原に対して免疫化
さハ、た家禽の卵から得られたもの）に対して高めらね
た抗体力価を有する物質或いは物質の組成物を該抗原に
対して免疫化されたウソの乳から得られた抗原に対して
高められた抗体力価を有する物質と共に用いることによ
り行うことが出来る（高められた抗体力価を有する免疫
孔の調製については、例えば米国特許３．１２８．２３
０号及び米国特許３，３７６．１９８号各明細書参照）
。この様に、前記のような物質を含む組成物もまた本発
明に含まれる。

もう一つの好ましい実施態様においては、哺乳動物には
精製抗体の組み合わせを投与することが出来る。ここで
いう組合せとは、一つの成分が所与の抗原に対して免疫
化された家禽から得られた抗体であり、他の成分が所与
の抗原に対して免疫化されたウソから得られた抗体であ
るものである。

最も好ましいのは、免疫学的に有効量の抗体の組み合わ
せを含んでなるものであって、その第一の抗体が所与の
抗原に対して免疫化された〆禽の卵から得られてできれ
ば実質的に精製されたものであり、第二の抗体が該抗原
に対して免役化されたウソの乳から得られてできれば実
質的に精製されたものであるもの、である。

以上説明した組成物は、治療的に利用することも出来、
或いは予備混合された食品十銖皆の形態で利用すること
が出来る。一つの実施態様においいる場合にば投与段階
終や手共においてｔ使用することが出来る。

以上、一般的な本発明の説明のあとで、以下具体例は本
発明を更に詳細に説明するものである。

これらは例示を目的としてのみ示されるものであり、特
に断りのない限り、本発明を何等制限するものではない
。

例　１ ニワトリを免疫化させて卵中に抗体を産生するのに使用
される方法は、ｌｌ］乳動物を免疫化させるために用い
られる方法と同様であり、当業者には良く知られている
。一般的操作方法は、ワクチンを注射により胸部筋肉に
投与することである。好ましい方法は、ｌｃｃの塩水中
の１〜５■の抗原を投与する方法である。この注射を毎
週１１宛４週間繰り返す。最大抗体力価は第４回目の注
射後に起こる。抗体力価は、１〜２週間の間隔で抗原の
ブースター注射を与えることにより維持することが出来
るつ 具体例によりワクチンを表Ｉに掲げた細菌種から調製し
た。

表　ｌ ＡＴＣＣ＃号 １、５ｔｒｅｐ、ｍｕｔａｎｓ　２７３５１２、　ｒｔ
　ｓ　２７３５２ ３、　ｔｔ　ｕ　２７６０７ ４、　ＩＩ　ＩＩ　２７９４７ ５、　ｔｔ　ｙｔ　３１３４１ ６、　／’　ｌ／　３１３７７ １、ＡＴＣＣの細菌培養物を１５厩の培地で戻し、３７
℃で一晩インキユベートした。

２、一旦良好な生育が得られると、はぼ半量の細菌懸濁
液を用いて１リツトルのブロスを接種し、こり、を３７
℃でインキュベートした。残りの懸濁液は無菌グリセロ
ールチューブに移し、−２０℃において６ケ月まで貯蔵
した。

３、　リットル培養液中に良好な生育が見られた後に、
細菌細胞を１４．０００　Ｘにおいて懸濁液を加分間遠
心分離させて、培地を除去して収穫した。

このペレットを無菌の塩水中に再懸濁させ、３回遠心分
離にかけて培地を細胞から洗浄した。

３回目の塩水のスピン後にペレットを少量の２回蒸留水
中に再懸濁させた。

４、培地不含細菌懸濁液を８０°　の温水浴中のガラス
フラスコ中に一装置いて加熱殺菌した。少量の加熱殺菌
した細菌をブロス培警液中に接種して生育能力を決定し
た。細菌はワクチンに使用するためＫは殺さなげわ、ば
ならない。

５、加熱殺菌した細菌を凍結乾燥し、無菌のバイアル中
において一加℃で貯蔵した。

６、混合した細菌菌株を使用して、１０匹の成熟した雌
トリを免疫させた。この免疫方法は、次の通りであった
：３５０■の乾燥細菌を１リツトルの無菌塩水と混合し
て２−２　Ｘ　１０８細菌細胞／ｒｎＩ塩水の濃度にし
た（６６０ｎｍにおける１、０元学密度の読み）。この
混合液の１峨をニワトリの胸部２週毎に注射した。

免疫化されたニワトリから集められた卵を次の工程釦よ
り加工して、卵黄から抗体を得た。

１、卵黄を白身から分離し、黄体膜を切り開き。

除去した。２００ｍｊの黄身を測り、　８００ｗＬｔの
Ｔｒｉｓ緩衝塩水（ＴＢＳ）で稀釈した。　ＴＢＳ：Ｔ
ｒｉｓヒドロキシメチルアミノメタン緩衝塩水二帆１４
ＭＮａＣ１，０−０１Ｍ　Ｔｒｉｓ　ＨＣＩ　、　ｐＨ
７−４，０，１％ＮａＮ３゜２、この溶液を室？ｌおい
てゆっくり加分間攪拌した（全ての操作は室温において
行った）。

３、　この黄身の懸濁液を１４，０ＯＯＸにおいて２０
’Ｃで１）分間遠心分離した。沈澱は廃棄した。

４、ＴＢＳ中の１０％デキストランサルフェート（Ｗ／
Ｖ）　（Ｓｉｇｍａ）の１００ｍｊを上澄液に添加し、
５分間ゆっくり攪拌した。

５、　１　Ｍ　ＣａＣ１□２５０ｍＡを添加し、溶液を
（９）分間インキュベートして過剰のデキストランサル
フェートの沈澱を起させた。

６、懸濁液を遠心分離にかけ、上澄液をとっておいた。

沈澱を２０００　ｍｔのＴＢＳで洗浄して、それに運ば
れた蛋白質を抽出した。これらの二つの上澄液を次いで
一緒に集めた。

７、　これらの上澄液をイオン又換水に対して十分に透
析させて塩を除去し、凍結乾燥させた。

免疫前及び後からの卵から得られた非抗体を酵素結合イ
ムノアッセイ法を用いて細菌ワクチンに対して反応させ
、Ｓ、ミュータンス（Ｓ、　ｍｕｔａｎｓ）細菌と特異
的に反して−るニワトリ卵中の抗体の存在をめた。

結果を表Ｈに示す。

表　■ １−〜−−−−−　十＋＋＋−＋−＋＋２−−〜−−−
−　＋＋＋＋＋十−１−３　−−−−−−　−　モ　＋
　−４−＋　＋　＋　＋４　−−−−−一−＋＋十→−
＋＋＋ ５　−　−　−　〜　−−−　＋＋＋　十　斗　＋　＋
６　−−−−−−一＋＋＋＋＋＋十 ７　−−−−−−−＋＋＋＋＋＋十 Ｂ　−−−−−−−十＋→−＋十＋４ ９−−−−−−−　＋＋→＋＋＋＋ １．０　−−−−−−−　＋＋＋＋十４−＋この実験か
らの結果は、補充動物に病気をおこす因子団Ｊち３．ｍ
ｕｔａｎｓＫ対して免１更化されたニワトリはこセらの
因子に特異的に反応する抗体を含有し、また非免疫化ニ
ワトリから得もセだ卵は同一の抗体に欠けることを示す
ものでキ）る。

Ｓ−ｍｕｔａｎｓに対する抗体の力価は、非免疫卵から
の背景力価よりも少なくとも１００％大きい。

例　２ 表ＩＫ掲げた細菌菌株に対して免疫された雌トリの卵の
黄身から得もね、たトリ抗体を、筋肉注射によりウサギ
に投与した。生理食塩水１ｃｃＫ溶解した雌トリ黄身Ｉ
ｇＧ５〜を５匹のウサギの後足に注射した。第２回目の
注射は、１４日後に繰り返された。処理前及び処理後の
ウサギから血液試料を集めた。ウサギ試料からの血清を
０ｕｔｃｈｅｒｌｏｎｙゲル拡散法を用いて雌トリの卵
黄ＩｇＧと反応させ、雌トリ黄身ＩｇＧに対するウサギ
の抗体の存在の試験を行った。雌トリ黄身ＩｇＧに対す
るウサギ抗体の存在は、この処理がニワトリＩｇＧに対
するウサギ免疫系の免役学的感作を起きおこしたことの
免疫学的証拠を与えるものであった。

この実験からの結果を表■に示す。治療前（０週）及び
治療後（１，２，３週）のニワ）　＋）　ＩｇＧに対す
るウサギ血清中の抗体の存在（＋）或いは不存在（０）
。

表　■ １　０　０　＋　＋ ２　０　（）４−　＋ ３　ｉ）　１−　＋　＋ ４　０　０　＋　＋ ５　０　＋　＋　十 処ｆ′ｌｊｊ前には５匹のウサギのいすねもそねらの血
液中にニワ）　ＩＪ　ＩｇＧに対する抗体を有しなかっ
た。

処狸後２週間目までには５匹のウサギはそれらの血液中
にニワトリＩｇＧに対して宣い抗体力価を有した。この
実験は、免疫化さね、たニワトリから得られたニワトリ
ＩｇＧによるウサギの処理がウサギの免疫感作を引き起
こすことを示している。陽性の力価を有する５匹のウサ
ギを引き続き５ｉｙの抗体の動脈注射により処理したと
ころ、アナフイラキ／−反応を引き起こし、５匹のウサ
ギの全部が死んでしまった。

この実験は、従って、鳥類から得らねた抗体が繰り返し
注射により（涌乳類に投与さ灼た際にアレルギー反応を
引きＬこすという当今の知識を確認したものである。

この実験の次の段階は、本発明の基礎を提示するもので
ある。上記同一のウサギ実験を繰返した。

しかしながら、この実験においては、免疫化されたニワ
トリの卵から得られた同一投与量の抗体の注射前、５匹
のウサギには免役化されたニワトリから得られた１つの
卵を５０ＣＣの水ＶＣｍ解して３０日間連続してりえた
。この実験結果２表ｉｖに示す。

処理前（０過目）及び処理後（１，２，３週目）の卵Ｉ
ｇＧに対するウサギ血清中における抗体の存在（＋）或
いは不存在（０）。

表　■ ウサギ番−号　０過目　１過目　２製ω目　３過目１　
００００ ２　０　０　０　０ ３　０　０　０　０ ４　００００ ５　００００ ５１ルのウサギのいすねも、処理前或いは処理後のいず
牙１においてもニワトリの黄身抗体に対してそわらの血
液中に抗体を有しなかった。更に、こわらのウサギ中に
おいては免疫化されたニワトリから得らセたニワ）　Ｉ
Ｊ抗体が静脈内注射により投与さハた場合にも、何等の
悪い影響も見られなかった。こわらの実験により、ウサ
ギによる免疫ヒトリ卵の経口的消費は免疫雌トリＩｇＧ
に対してウサギを耐性にするとの結論が導かねた。

例　３ 本実験の目的は、呻乳動物のトリ抗体による治療は実際
に有用な目的に役立ち得るということをボずものである
。これを示すために、ラットを１市乳類の例として選び
、ニワトリを鳥類抗体産生者として選んだ。Ｂｅｃｋ等
の米国特許４，３２４，７８２号明細書にはラットのモ
デルを用いて補乳動物起源（畜牛性）の抗体のラットの
ストレプトコックス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
ｏｃｃｕｓ　ｍｕｔａｎｓ）感染症を抑制御る有用性が
示されている。本実験の目的は、ニワトリ卵抗体が同一
の病気を治療するウシ抗体と同一の有用性を有すること
を示すものである。

本実験にはスト１／ブトコツクス・ミュータンス一つの
セロタイプ株及び三つの群からなる無菌のラツ）（１０
匹／群）を使用した。算１群には標準的５食原性食飼３
０５号を与え、第２群には食餌３０５量子免疫ニワトリ
ＩｇＧを与え、第３群には３０５号食飼食餌免疫二ワｌ
）ＩｇＧを与えた。この実験において、乳１ｉＩｌｌし
たラット（生後加日）を実４験分離器に移し、毒性のＳ
、ミュータンスを感染させ、食餌を無制限に与えた。動
物は実験から４５日の年令（全時間５日）において取り
出した。実験の終了時にラットを分離器から取り出し、
体重を測定した。大顎の大臼歯を除去し、無菌的に悦肉
した。そわ、らを直ちにリン酸緩衝塩水（ＰＢＳ）を含
有するチューブに入れ超音波処理をし、稀釈し、血液中
及びミチス・サリパリウス（ＭｉｔｉｓＳａ目ｖａｒｉ
ｕｓ）上において二重にプレート化した（三つの異った
稀釈率）。この実験からの結果を表Ｖに示す。

Ｓ、ミュータンスに対してニワトリＩｇＧを含有する食
餌は歯科う食点数及び歯科プラーク点数（ＣＦＵ）のい
ずれにおいても減少を引き起こした。

正常のニワトリ卵から得られたトリ抗体にヮトＩＪＩｇ
Ｇ）はう食及び（又は）プラーク点数に及ぼす効果はよ
り小さかった。この実験はストレゾトコックス・ミュー
タンスに対して免疫化されたニワトリから得られる卵の
ウサギモデルにおける歯科的５食及びプラークの減少に
対する用途を示すものである。

例　４ 畜生の乳及び血清から；小雪の生化学的方法により得ら
ねた精製ＩｇＧをミリポア濾過により殺菌した。牛乳を
飲む履歴を有する３人の人に・３〜４ケ月間に亘って筋
肉内に５〜１００りのＩｇＧの範囲の投与量で殺菌Ｉｇ
Ｇ抗体を注射した。注射後注射部位のいずわも腫脹その
他の免疫反応の証拠の徴候を示さなかった。更に、治療
された個人から採取された血清試料は血清病気の証拠を
与えなかった。

例　５ 哺乳類に抗体耐性の状態を発生させるために、４匹のウ
サギに牛乳十食物及び水を９０日間与えた。

残りの４匹のウサギには食物及び水のみを与えた。

牛乳を与えた各ウサギには毎日３００　ｒｎｔの水を与
えた。全てのウサギに、実験の開始後９０日間筋筋肉性
射により５　ＩＱ投与量の精製牛乳ＩｇＧを与えた。

血液試料を各ウサギの耳静脈からウシＩｇＧの注射後１
．２及び３週間後に採取した。ウシＩｇＧ抗体に対する
ウサギの免疫反応を０ｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙゲル注入技
術を用いて試験したところ、ウサギを免疫化するために
使用したつ／１ｇＧ抗原に対するウサギの血清中の抗体
の反応を示した。牛乳を受け取らなかった全ての４匹の
ウサギから得られた血清には、ランＩｇＧに対する抗体
を示す陽性の反応が見られた。他方、４匹の牛乳を与え
たウサギから得られた血清は、陰性であった。

ランＩｇＧに対する抗体に対する免疫学的試験（Ｏｕｃ
ｈｔｅｒｌｏｎｙゲル注入）第１群のウサギには、ラン
ＩｇＧで免疫化する前に即日間牛乳を与えた。

第２群のウサギには、ウシＩｇＧで免疫化前に牛乳を与
えなかった。

表　■ Ｉ　Ａ　な　し Ｂ　な　し Ｃな　し Ｄ　試験に５乗不確足（ボーダーライン）ＩＩ　Ａ　あ
り Ｂ　あ　リ Ｃあ　リ Ｄ　あ　り 例　６ 本発明のもう一つの実施態様は、本例において明らかに
される。哺乳動物における鳥類の抗体の効果は、哺乳動
物起源の抗体の同時投与により改良することができる。

即ち、例えば、畜生の乳抗体と組み合わせて鳥類の抗体
を使用すると、鳥類の抗体単独の使用よりも哺乳動物に
おける感染症の治療により有効である。

１リツトルの免疫乳中の抗体考Ｋｆの運営の範囲は０．
０５〜１９のＩｇＧである。卵を１リツトルの乳へ添加
すると、全抗体考慮値が１〜２９に増大する。

例３で説明した実験を、畜牛の乳抗体をニワトリ卵抗体
と組合せ、畜牛のみの抗体或いは非抗体のみの場合と等
価の投与量の下で繰返した。結果は表■の第３群に示さ
れている。

ニワトリと畜牛抗体との組み合わせは、畜牛或いは非抗
体単独のいすねよりもより大きな影響をもたらした。

以上５本発明を十分に説明したが、ここに開示される本
発明の精神或いは範囲から馴れることブよく多（の変更
及び修正がなされ得ることは当業者に明らかであろう。

出願人代叩人　堵　股　清 手　続　ネｒｌｉ　ｊ］：：’、’　山　（方式）１　
事件の表示 昭和６０年　特許願　第２２７４２号 ２５Ｒ，明の名称 トリないしウシ抗体を用いた哺乳動物の受動免疫化方法
及びそのための組成物 ３　補正をＪる者 事件どの関係　特許出願人 ストール、リサーチ、エンド、ディベロブメント、コー
ポレーション ４代理人 昭和６０年５月８日 （発送日　昭和６０年５月２８日） ７　補正の内容 （１）　出願人の代表者名を記載した［Ｉ四を別紙の通
り補正覆る。

（２）　委任状どその訳文を補正する。

（３）　明細書第６頁第１２〜１５イ゛ｊ［（ＬＱＢａ
Ｃ（１〜（１９６７）　）　Ｊを「（ルバックーフエル
ハイデン等（ＬｃＢａｃｑ　−Ｖｃｒｈｃｙｄｅｎ　ｅ
ｔ　ａｌ）　：イミコノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
）　、　２７．６８３　（１９７４）及びネッスル、ジ
ー、■−等（Ｎｅｓｔｌｅ、　Ｇ、Ａ、ｅｔ　ａｌ）　
：ジャーナル・オブ・メデイシンズ（Ｊ、Ｈｅｄ、）　
。

ｙリー、１３３７　（１９６７）　）　ｊど補正りる。

（４）　明細書箱６與第１６−１８行 ｌ’　（Ｐｏｌｓｏｎ　〜（１９８０）　）　Ｊを１−
（ポルフン・ニー等（Ｐｏｌｓｏｎ、Ａ、ａｔ　ａｌ）
　：イミュノロジカルーＪミュニゲーションズ（Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ
）、　９　、４９５−５１４　（１９８０）　）　Ｊど
補正づる。

（５）　明細書第７頁第１〜３行 ｒ　（Ｆｃｒｔｅｌ　〜（１９Ｈ）　）　Ｊを１（フン
７−ブル−フ’−ル等（Ｆｅｒｔｃｌ、　Ｒ，ｃｔ　ａ
ｌ、）　：バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル
・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｃｍｉ
ｃａｌ　ａｎｄ　８ｉｏｐｈｙｓｉｃａｌＲｅｓｅａｒ
ｃｈ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）　、　１０２　
、Ｈ）２８−１０３３（１９８１）　）　Ｊと補正づる
。

（６）　明細書第７頁第５〜７行 １’　（Ｊｃｎｃｃｎｉｕｓ〜（１９８１）　）　Ｊを
［（ジェンセニウス等（ＪｅｎＣ（！ｎ１ｌｓ　ａｔ　
ａｌ、）　：ジャーナ／１．−オブ・イミュノロジカル
・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌｏ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉ
ｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）、４ｆ３．３６３−６８（１
９８Ｊ、））　Ｊと補正する。

（７）　明細書第７頁第９〜１０行 ｒ　（Ｐｏｌｓｏｎ　〜（１９８０））　Ｊを［〔ボル
ソン・ニー等（Ｐｏｌｓｏｎ、八、ｃｔ　ａｌ、）　：
イミュノロジカル−］ミコ。

ニケーションズ（ＩＩＩｌｌｌｌｕｎｏｌｏ（ｌｉｃａ
ｌ　ＣＯＩＩｌｍＵｎｉＣａｔｉＯｎＳ）、」、４７５
−４９３　（１９８０））　Ｊと補正づる。

（８）　明細書！！８頁第１〜２行 ｌ”　（Ｐｏｌｓｏｎ　〜（１９８０））　Ｊを「〔ボ
ルソン（Ｐｏｉｓｏｎ）　：イミュノロジカル・コミュ
ニケーションズ（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　ｃｏｗ
＋ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、４７５−４９３ｆ１９８
０））　Ｊと補正する。

（９）　明ｌｕｌ＠第８頁第１２〜１３行１−　（Ｊｅ
ｎｃｅｎｉｕｓ　−４６）　Ｊを「〔ジェンセニウス等
（Ｊｅｎｃｅｎｉｕｓ　ｅｔ　ａｌ、）　：ジャーナル
・第１・イミュノロジカル・メソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ
　ｏｆＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ）
、４６）　Ｊと補正ｔ　ル。

（１０）明細書第８頁最上行〜第９頁第１行ｒ　（Ｃａ
ｍｂｅｌｌ−（１９６４）　）　Ｊを１゛（キレンベル
客（Ｃａｍｂｃｌｌ　ｅｔ　ａｌ、）　：ジャープル・
オブ”　ゴミ−１−ン・ミルク（Ｊｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｉｍｍｕｎｅ　Ｍｉｌｋ　）　、　１　：３　（１９６
４）　）　Ｊと補正１゛る。

（月）明細書第３０頁第１２行へ・１４行「（Ｗｉｌｌ
ｉａｌｌｌ〜（１９７７ン参照〕」を１ウイリアム。

シー・ニー、（Ｗｉｌｌａｍ、　Ｃ，Ａ、）　、ダブｌ
）　、：１−　Ｉ　ム・アカテ゛ミック・プレス・ロン
ドン（ＷＨ八ｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、　Ｌｏｎｄｏ
ｎ）　、　Ｖｏｌ、　ｉ　〜５　（１９７７）参照）」
と補正する。

備考 ［明細回加６〜９．７〜２１．３０頁について微生物、
外国名の物質、外国語による学術文献等はその日本名の
次にかっこをしてその原語を記載した明細書を提出せよ
。」との御指令でＪが明細占第１０へ・２１頁にはこれ
に該当づる箇所が見あたりまけん。なお、第１７〜２１
頁において各種細菌１ｉｔ原名の記載があるので、「７
〜２１頁」とはこれらを御指摘と推察されますが、これ
らの名前は１１願時に日本名の次にかっこをしてその言
語を記載してありますので不適正なものとは思われまけ
ん。

よるしくａ）取り甜らい下さいまりようｄ３願い致しま
η。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　下記のａ）およびｂ）を含んでなることを特徴とす
   る、抗原によりひき起こされた状態に対する哺乳動物の
   受動異種免疫化に有用な組成物。 ａ）該抗原に対して免疫化された家禽の卵から得られた
   該抗原に対する高められた抗体力価を有する物質、及び ｂ）該抗原に対して免疫化されたウシ科動物の牛乳から
   得られた、該抗原に対して高められた抗体力価を有する
   物質。 ２、該家禽がニワ）　ＩＪであり、該ウシ科動物が畜牛
   である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、卵及び乳に由来する該物質が脱水された形態で含ま
   ｈ−る、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４　組み合わされた有効量の下記のａ）およびｂ）を含
   んでなることを特徴とする、抗体により引きおこされた
   状態に対する哺乳動物の異種受動免疫化に有用な組成物
   。 ａ）該抗原に対して免疫化さねた家禽から精製された抗
   体、及び ｂ）該抗原に対して免疫化されたウシ科動物からの精製
   された抗体。 ５、該家禽がニワトリであり、該ウシ科動物が畜生であ
   る、特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ６、該家禽抗体が該家禽の卵から精製さねたものであり
   、該ウシ科動物の抗体が該ウシ科動物の乳から精製さね
   たものである、特許請求の範囲第４項記載の組成物。 ７　非経口的に注射可能な媒体中に、抗原物質に対して
   免疫化されたウシ科動物の血清或いは食品から得られた
   異種の大分子量蛋臼質抗体を含んでなり、該抗体が抗体
   を投与した対象において血清病或いはアナフイラキ／−
   ノヨツクを引き起こさないものであることを特徴とする
   、非経口投与用蛋白質抗体組成物。 ８、該抗体が免疫化されたウヅ科動物の血清或いは乳か
   ら得られる、特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ９、該抗体がＩｇＧ抗体である。特許請求の範囲第６項
   記載の組成物。