JP2690476B2 - ウシ科動物の抗体を用いた哺乳動物の受動免疫化 - Google Patents
ウシ科動物の抗体を用いた哺乳動物の受動免疫化Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】〔発明の背景〕
＜発明の分野＞本発明は、免疫化された家畜化ウシ科動
物の種から得られた異種の抗体による哺乳動物の受動免
疫化に関する。 【０００２】＜背景技術の説明＞ＩｇＡ、ＩｇＭおよび
ＩｇＧなどの各種抗体タイプよりなる血清グロブリン画
分を使用して対応する抗原に対抗し、それによって抗原
の有害な影響を中和することができることが、免疫学の
分野の当業者によく知られている。各種抗原には、発癌
性、細菌、ウイルス種、植物および動物起源の生体制御
因子、並びに毒素（トキシン）および毒物などが含まれ
る。通常、外来抗原に曝されると、動物の免疫系は、抗
原の生体制御的および（または）有害な影響を中和す
る。ある哺乳動物の免疫系の外来抗原への暴露は、自然
に生ずることがあり、また、ワクチンの形態で抗原の意
図的な投与により宿主を抗原に曝すこともできる。動物
に抗原性物質でワクチン投与すると、対象動物が抗体を
産生する免疫応答を生ずる。この過程は、一般的に、抗
原に曝された宿主種の能動免疫化と称される。能動免疫
化により任意の動物種により産生される抗体は、該動物
種に対する同種（ホモロガス）の抗体である。 【０００３】一つの種の産生された抗体を使用して他の
種における対応抗原の影響を中和することができること
は、良く知られている。一つの種からの個体が他の種の
個体において産生された抗体から免疫保護を受け取ると
受動免疫化が生ずる。この過程は、供与体から受領体へ
の抗体の移動を必要とする。供与体と受領体とが同一種
（スペシーズ）である場合には、抗体は同種（ホモロガ
ス）である。他方、供与体と受領体が異種である場合に
は、抗体は異種（ヘテロロガス）であるといわれる。受
動免疫化は、病気の予防および治療のための有効な方法
を提供するものであることが知られているが、ヒトの医
学における受動免疫化の使用には制約がある。同種のヒ
ト抗体配合物は、一般的に利用可能ではないからであ
る。他方、供与体動物種において産生された異種抗体に
よるヒトの受動免疫化は、緊急の状況においてのみ使用
される。異種抗体の使用は危険なことがあるからであ
る。ヒトの治療において異種抗体が使用される状況の具
体例としては、ウマにおいて産生されるヘビ毒およびハ
チ毒抗血清の使用などが挙げられる。これらの抗体は、
ヘビおよびハチの毒素を中和し、それによりその有害な
影響を除去および減少させる。異種抗体によるヒトの受
動免疫化は、非ヒト起源の抗体がヒトの免疫系に対して
外来のものであるので安全ではない。受領者の免疫系を
外来供与者の抗体蛋白質へ暴露することは、受領者中に
外来抗原に対する免疫反応を生じさせる。この免疫反応
は、アナフイラキシーショックおよび死に到ることのあ
る血清の病気を引き起こす。従って、異種抗体が、知ら
れていて有益な用途があるにも拘らず、この治療方法
は、安全の考慮から一般的には使用されていない。 【０００４】ニワトリ、シチメンチョウおよびアヒルな
どの家畜化トリの種が、トリの病気を引き起こす因子並
びにその他の抗原に対する抗体を血液および卵中に産生
すること、は公知である。例えば、ルバック−フエルハ
イデンら（Immunology, 27、683(1974) ）およびネッス
ル，Ｇ．Ａ．ら（J.Med., 130、1337(1967)）は、ニワ
トリの免疫グロブリンを定量的に分析している。ポルソ
ンら（Immunolgical Cmmunications, 9 、495-514 (198
0)）は、幾つかの蛋白質および蛋白質の自然混合物に対
して雌ニワトリを免疫化させ、卵の卵黄中にＩｇＹ抗体
を検出している。ファーテルら（Biochemical and Biop
hysical Research Communications, 102、1028-1033 (1
981)）は、雌ドリをプロスタグランジン類に対して免疫
化させ、卵黄中に抗体を検出している。ジエンセニウス
ら（Journal of ImmunologicalMethods, 46 、363-68(1
981)）は、免疫診断用に卵黄ＩｇＧを単離する方法が示
されている。ポルソンらの Immunological Cmmunicati
ons, 9、475-493(1980) には、各種植物ウイルスで免疫
化された雌ドリの卵黄から単離された抗体が記載されて
いる。しかしながら、これら文献の全ては、各種抗原に
対して産生されたトリの免疫グロブリンの研究にのみ関
するものであるが、これらの抗原は、その全てが必ずし
も哺乳動物の病気あるいはある種の状態に特異的に影響
を及ぼしたりあるいはそれらを引き起こすものではな
い。前記のポルソン（両論文１９８０）あるいは上記ジ
エンセニウスの論文は、診断操作における哺乳動物の抗
体の代りにトリの抗体の使用を示唆している。ポルソン
は Immunological Cmmunications 、475-493 (1980) 4
91 において、新たに孵化したニワトリをそれらの母ド
リが曝されなかった病気に対して受動的保護を与える可
能性があることを示唆している。すなわち、この病気に
対して超免疫化された雌ドリから得られた卵黄ＩｇＹを
ヒヨコに注射することによる方法である。この示唆は、
推論的であることに加えて、仮に異なった個体であって
も同一種から得られた抗体による一つの種の同種の受動
免疫化のみを取扱うにすぎない。 【０００５】上記ジエンセニウスらは、Journal of Imm
unological Methods, 46 67 に「多量のきちんと包括さ
れた抗体を与えることにより、抗体の腸内蛋白質分解酵
素による劣化を最小にする手段が採られるならば、適当
な免疫化されたニワトリからの卵は何などかの腸内感染
症の有用且つ無害の治療となると推論することも可能で
ある」と述べている。これらの著者は、キャンベルらの
研究（Journal of Immune Milk, 1 、3(1964) ）を引用
して、免疫化された動物からの乳により感染症を治療す
る考えとの類似性を示している。このジエンセニウスな
どにおける示唆は、自らも認めるように、推論である。
さらに、それは抗体が腸内蛋白質分解酵素により劣化さ
れるであろうという警告も伴っている。また、ヨーロッ
パ特許７４２４０号公報には、とりわけ、細菌の菌体内
毒素によって哺乳動物を免疫化して、毒素（トキシン）
に対する抗体を含む乳および／または血清を得ることが
開示されている。得られる試料を菌血症および内毒素症
の治療に使用することも提案されている。さらに、人間
に使用することも提案されているが、異種の抗体を使用
することに関連して通常起きる問題が起きないであろう
と推測する根拠がない。 【０００６】細菌の抗原類の適当な具体的例示として下
記のものを挙げることができる。シュードモナス・アエ
ルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス
・マルトフィイア（Pseudomonas maltophiia）、ストレ
プトコッカス・エキシミリ（Streptococcus equisimil
i）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Strep
tococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ウベ
リス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス・
ボビス（Streptococcus bovis ）、パスツウレラ・ムル
トシダ（Pasteurella multocida ）、パスツウレラ・ヘ
モリチカ（Pasteurella haemolytica ）、モラクセラ・
ボビス（Moraxella bovis ）、アクチノバチルス・リグ
ニエレシ（Actinobacillus lignieresi ）、コリネバク
テリウム・レナーレ（Corynebacterium renale）、フソ
バクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium necropho
rum ）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus ）、サ
ルモネラ・ダブリン（Salmonella daublin）、サルモネ
ラ・ハイデルベルク（Salmonella heidelberg ）、サル
モネラ・パラティフィ（Salmonella paratyphi）、エル
シニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitic
a ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococc
us aureus ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis）、ストレプトコッカス
・ピロゲネス（Streptococcus pyrogenes ）、アエロバ
クター・アエロゲネス（Aerobacteraerogenes）、エシ
エリキア・コーリ（Escherichia coli）、サルモネラ・
エンテリティデイス（Salmonella enteritidis）、クレ
ブシェラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae ）、
サルモネラ・ティフィムリウム（Salmonella typhimuri
um）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus
influenzae）、ストレプトコッカス・ビリダンス（Stre
ptococcus viridans）、プロテウス・ブルガリス（Prot
eus vulgaris）、シゲラ・ディセンテリアエ（Shigella
dysenteriae）、ストレプトコッカス Ｂ群（Streptoc
occus Group B ）、ディプロコッカス・ニューモニアエ
（Diplococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ミ
ュタンス（Streptococcus mutans）、コリネバクテリウ
ム（Corynebacterium ）、アクネタイプ１および３（Ac
ne, Types 1 and 3 ）、ネイセリア・ゴノリ（Neisseri
agonorrhae ）、ミコバクテリウム・チュバキュロシス
（Mycobacterium tuberculosis）、ヘモフィルス・バギ
ナリス（Haemophilus vagninalis）、ｂ群ストレプトコ
ッカス・エコリ（Group b Streptococcus ecoli ）、ミ
クロプラズマ・ホミニス（Microplasma hominis ）、ヘ
モフィルス・デュクレイイ（Haemophilus ducreyi ）、
グラヌローマ・イングイナーレ（Granuloma inguinale
）、リンフォパティア・ベネルム（Lymphopathia vene
rum）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidu
m）、ブルセラ・アボルツス（Brucella abortus）、ブ
ルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis ）、ブル
セラ・スイス（Brucella suis ）、ブラセラ・カニス
（Brucella canis）、カンピロラクター・フェタス(Cam
pylolacter fetus) 、カンピロバクター・フェタス（Ca
mpylobacter fetus ）、カンピロバクター・フェタス・
インテスティナリス（Campylobacter fetus intestinal
is）、レプトスピラ・ポモナ（Leptospira pomona ）、
リステリア・モノシトゲネス（Listeria monocytogene
s）、ブルセラ・オビス（Brucella ovis ）、クラミジ
ア・プシッタチ（Chlamydia psittaci）、アクチノバチ
ルス・エクーリ（Actinobacillus equuli ）、サルモネ
ラ・アボルタス・オビス（Salmonella abortus ovis
）、サルモネラ・アボルタス・エクイ（Salmonella ab
ortus equi ）、コリネバクテリウム・エクイ（Coryneb
acterium equi）、コリネバクテリウム・ピオゲネス（C
orynebactrium pyogenes ）、アクチノバチルス・セミ
ニス（Actinobaccilus seminis）、ミコプラズマ・ボビ
ゲニタリウム（Mycoplasma bovigenitalium ）、クロス
トリジウム・テタニ（Clostridium tetani）など。適当
なウイルスの抗原の具体例としては、下記のものが挙げ
られる。エキネ・ヘルペス・ウイルス（Equine herpes
virus ）、エキネ・アルテリティス・ウイルス（Equine
atreritis virus）、ＩＢＲ−ＩＢＰウイルス、ＢＶＤ
−ＭＤウイルス、ヘルペス・ウイルス（Herpes virus）
（フモニス（humonis)タイプ１および２）が挙げられ
る。 【０００７】〔発明の概要〕 本発明は、血清病あるいはアナフィラキシーショックを
避ける条件下に異種の低抗原性蛋白質配合物を投与する
方法を提供するものである。本発明は、ある抗原性物質
に対して免疫化されたウシ科動物の乳から得られて精製
された異種抗体を非経口的に注射することからなる、哺
乳動物の受動免疫化方法を提供するものである。ここ
で、哺乳動物は、そのような家畜化ウシ科動物の乳の消
費の履歴を有するものである。他の実施態様において、
本発明は、ある抗原により生じた医学的に異常な状態に
対する哺乳動物の異種受動免疫化方法に関する。この方
法は、下記ａ）およびｂ）からなるものである。 ａ）その哺乳動物に、その抗原に対して免疫化されたウ
シ科動物の乳から得られたれたその抗原に対して高めら
れた抗体力価を有する物質を、その哺乳動物が、抗体に
対して充分な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（免疫寛容））
を発生するまで与える。 ｂ）その哺乳動物に、非経口注射によりその抗原に対し
て免疫化された家畜化ウシ科動物から得られた免疫学的
に有効量の抗体を投与する。 【０００８】また、本発明は、各種投与方法、各種条件
並びにそれらにおいて有用な各種組成物に関するもので
ある。更に、本発明は、下記のａ）およびｂ）を含んで
なる哺乳動物の受動免疫に有用な組成物を提供するもの
である。 ａ）非経口用担体。 ｂ）ある抗原物質に対して免疫化されたウシ科動物の血
清あるいは食品から得られる抗体であって、抗体を投与
した対象中に血清病あるいはアナフィラキシーショック
を生じさせないもの。 【０００９】＜好ましい実施態様の説明＞ある動物の免
疫系が外来蛋白質に応答できないということは、免疫学
的耐性として知られたある種の状態のことである。更
に、ある種の哺乳動物が、他の哺乳動物種を含む各種動
物種からの抗体に対して耐性を欠くことも免疫学の分野
の当業者によく知られている。従って、外来種から得ら
れた異種抗体は、哺乳動物を治療するために安全に使用
することができないことが明らかである。本発明の発見
は、この一般的に了解された異種免疫学の見解に対する
例外である。本発明の本質的特徴は、各種抗原に対して
特異的に免疫化された家畜化ウシ科動物の血清あるいは
食品生成物から得られた異種抗体を非経口投与により血
清病あるいはアナフィラキシー反応を引き起こすことな
く哺乳動物に受動的に投与することができるということ
である。 【００１０】本発明の方法により如何なる哺乳動物も治
療することができる。これらには、ウサギ、畜牛、ウ
マ、ヤギ、ヒツジおよびその他の酪農において使用され
る種などの家畜化哺乳動物の種が挙げられる。また、非
家畜化哺乳動物、例えばサルも治療することができる。
最後に、本発明は、ヒトの受動異種免疫化にも適用可能
である。任意の抗原あるいは抗原の組み合わせを使用す
ることができる。抗原は、細菌性、ウイルス性あるいは
細胞性のもの、または家畜化ウシ科動物の免疫系統が応
答してそのウシ科動物中に免疫感受性の状態を誘発する
任意のその他の物質、であり得る。これらの抗原は、哺
乳動物類内に各種の状態、例えば微生物ないしウイルス
誘発感染症、毒性状態など、を引き起こすものが好まし
い。 【００１１】細菌性抗原類の適当な具体的例示として
は、下記のものを挙げることができる。シュードモナス
・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュード
モナス・マルトフィイア（Pseudomonas maltophiia）、
ストレプトコッカス・エキシミリ（Streptococcus equi
simili）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ
（Streptococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス
・ウベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッ
カス・ボビス（Streptococcus bovis ）、パスツウレラ
・ムルトシダ（Pasteurella multocida ）、パスツウレ
ラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica ）、モラク
セラ・ボビス（Moraxella bovis ）、アクチノバチルス
・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresi ）、コリ
ネバクテリウム・レナーレ（Corynebacterium renal
e）、フソバクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium
necrophorum ）、バチルス・セレウス（Bacillus cere
us ）、サルモネラ・ダブリン（Salmonella daubli
n）、サルモネラ・ハイデルベルク（Salmonella heidel
berg ）、サルモネラ・パラティフィ（Salmonella para
typhi）、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia
enterocolitica ）、スタフィロコッカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus ）、スタフィロコッカス・エ
ピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スト
レプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyrogene
s ）、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacteraero
genes）、エシエリキア・コーリ（Escherichia col
i）、サルモネラ・エンテリティデイス（Salmonella en
teritidis）、クレブシェラ・ニューモニエ（Klebsiell
a pneumoniae ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Sal
monella typhimurium）、ヘモフィルス・インフルエン
ザエ（Haemophilus influenzae）、ストレプトコッカス
・ビリダンス（Streptococcus viridans）、プロテウス
・ブルガリス（Proteus vulgaris）、シゲラ・ディセン
テリアエ（Shigella dysenteriae）、ストレプトコッカ
ス Ｂ群（Streptococcus Group B ）、ディプロコッカ
ス・ニューモニアエ（Diplococcus pneumoniae）、スト
レプトコッカス・ミュタンス（Streptococcus mutan
s）、コリネバクテリウム（Corynebacterium ）、アク
ネタイプ１および３（Acne, Types 1 and 3 ）、ネイセ
リア・ゴノリ（Neisseriagonorrhae ）、ミコバクテリ
ウム・チュバキュロシス（Mycobacterium tuberculosi
s）、ヘモフィルス・バギナリス（Haemophilus vagnina
lis）、ｂ群ストレプトコッカス・エコリ（Group b Str
eptococcus ecoli ）、ミクロプラズマ・ホミニス（Mic
roplasma hominis ）、ヘモフィルス・デュクレイイ（H
aemophilus ducreyi ）、グラヌローマ・イングイナー
レ（Granuloma inguinale ）、リンフォパティア・ベネ
ルム（Lymphopathia venerum）、トレポネーマ・パリダ
ム（Treponema pallidum）、ブルセラ・アボルツス（Br
ucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella
melitensis ）、ブルセラ・スイス（Brucella suis
）、ブラセラ・カニス（Brucella canis）、カンピロ
ラクター・フェタス(Campylolacter fetus) 、カンピロ
バクター・フェタス（Campylobacter fetus ）、カンピ
ロバクター・フェタス・インテスティナリス（Campylob
acter fetus intestinalis）、レプトスピラ・ポモナ
（Leptospira pomona ）、リステリア・モノシトゲネス
（Listeria monocytogenes）、ブルセラ・オビス（Bruc
ella ovis ）、クラミジア・プシッタチ（Chlamydia ps
ittaci）、アクチノバチルス・エクーリ（Actinobacill
us equuli ）、サルモネラ・アボルタス・オビス（Salm
onella abortus ovis ）、サルモネラ・アボルタス・エ
クイ（Salmonella abortus equi ）、コリネバクテリウ
ム・エクイ（Corynebacterium equi）、コリネバクテリ
ウム・ピオゲネス（Corynebactrium pyogenes ）、アク
チノバチルス・セミニス（Actinobaccilus seminis）、
ミコプラズマ・ボビゲニタリウム（Mycoplasma bovigen
italium ）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium
tetani）など。適当なウイルスの抗原の具体例として
は、下記のものが挙げられる。エキネ・ヘルペス・ウイ
ルス（Equine herpes virus ）、エキネ・アルテリティ
ス・ウイルス（Equine atreritis virus）、ＩＢＲ−Ｉ
ＢＰウイルス、ＢＶＤ−ＭＤウイルス、ヘルペス・ウイ
ルス（Herpes virus）、フモニス（humonis)タイプ１お
よび２など。 【００１２】典型的なポリペプチド類は、受動免疫化が
有用である哺乳動物に影響を及ぼす蛋白質である。それ
らには生体制御因子、ホルモン、酵素、ヘビ毒、ハチ
毒、毒素（トキシン）およびその他の昆虫および爬虫類
の毒などが挙げられる。 【００１３】哺乳動物内にウシ科動物の抗体蛋白に対す
る耐性を発生させるために、哺乳動物が、抗体に対する
充分な耐性を発生するまで、抗原に対して免疫化された
畜牛の食品から得られた抗原に対する充分な耐性誘発量
の抗体力価を有する物質を哺乳動物に与える。通常、こ
れは、少なくとも約２週間〜数ケ月の期間に基いて消費
されなければならない含乳食餌を与えること、により達
成される。比較的若い動物あるいはヒトに対しては、そ
の最少の時間が、約１０〜１４日程度であり得る。比較
的年老いた動物およびヒトでは、耐性を獲得するための
最小時間が数ケ月になることがある。哺乳動物の対象の
免疫系の外来抗体に対する耐性は、精製されたウシ科動
物の抗体を繰返して静脈内あるいは筋肉内に注射した際
に、そのような乳を消費する対象内において誘発したア
ナフィラキシーショックの血清病がないことにより証明
される。耐性が発生したことの安全な指示は、ウシ科動
物の抗体の投与量を徐々に増大させることである。耐性
が欠けるならば、注射の箇所に宿主内における免疫反応
を伴う。これが起こる場合には、治療は中止されるべき
である。投与が経口的に行われる場合には、耐性の不足
が胃腸の苦痛を引き起こす。哺乳動物に与えられるウシ
科動物の物質は、通常の乳であるか、あるいは所与の抗
原に対して高められた力価を有するものであってもよ
い。乳は、その物質内に存在するウシ科動物の抗体がそ
の免疫学的効果を失っていない条件、より具体的にはそ
の中のウシ科動物の抗体が変性されていない条件、で与
えられるべきである。従って、乳が哺乳動物の対象に与
えられる場合には、乳は蛋白質が変性された条件下にあ
るべきではない。 【００１４】抗体の望ましい源であるウシ科動物として
は、ウシ属が挙げられるが、好ましくは畜牛（cows）、
ヒツジおよびヤギであり、最も好ましくは畜牛である。
耐性が一度哺乳動物内に獲得されると、その哺乳動物
は、所与の抗原に対する免疫反応性を有するウシ科動物
の抗体の投与の準備が整う。ウシ科動物の抗体による好
ましい免疫化方法は、ある病態に対して有効な治療を与
えるに十分な時間の筋肉内あるいは静脈内への注射によ
るものである。抗体は、直接与えられるか、或いは通常
の薬学的に許可可能な液体あるいは個体担体と組み合わ
されて投与される。最も普通には、異種抗体は、液体配
合物としての非経口注射により投与される。 【００１５】対象内に予め発生した免疫耐性により、ウ
シ科動物の抗体を使用する受動免疫化は安全かつ有効に
なる。これらの抗体は、沈殿、抽出、クロマトグラフィ
ー、分別などの公知の手段により精製したものであるの
が好ましい。「精製した」とは、実質的にウシ科起源の
その他の（おそらくは免疫原性の）蛋白質あるいは非蛋
白質成分がない任意のウシ科動物の抗体を包含すること
を意味している。そのような成分としては、例えば、抗
体、細胞、細胞断片、膜断片、脂質類、核酸および細胞
器官などが挙げられるが、それなどの蛋白質に限定され
るものではない。抗体の投与は、哺乳動物の所与の病態
に対して免疫学的に有効である量で行われる。このタイ
プの典型的な受動免疫化は、投与当り０．２５mg／kg〜
１．００mg／kgである。治療の継続時間および強さは、
治療対象の特別の条件に応じて異なる。これらの条件と
しては、所与の感染症、病気あるいは毒性状態の実際の
治療のみならず、歯科のう蝕抑制のような予防的治療も
含まれる。感染の予防処置に対する典型的な投与量は、
約０．２５mg／kg〜１．００mg／kg、好ましくは０．５
mg／kg〜０．７５mg／kg、の範囲である。 【００１６】下記操作は、家畜化ウシ科動物に免疫状態
をもたらすのに使用される操作の一例である。 １）抗原選択。 ２）家畜化ウシ科動物の第一次免疫化による感作。 ３）感作誘発を確認するためのそのウシ科動物の血清の
試験。 ４）抗体産生状態を誘発し、維持するための適当な投与
量のブースターの投与。 ５）乳内の抗体水準の試験。 ６）免疫化状態の際のそのウシ科動物からの乳の採集。 【００１７】これら各種工程ついての具体的な説明は、
下記の通りである。工程１においては、任意の抗原ある
いは抗原の組み合わせを使用することができる。これら
の抗原は、細菌性、ウイルス性あるいは細胞性のもの、
またはウシ科動物の免疫系が応答する任意のその他の物
質であり得る。工程１における重要な点は、抗原が、動
物内に免疫感受性の状態を誘発する能力を有しなければ
ならないということである。抗原は、感受性を引き起こ
す任意の方法により投与することができる。好ましく
は、多価抗原が使用される。 【００１８】工程２において、免疫化の好ましい方法
は、筋肉内注射である。しかしながら、静脈内注射、腹
腔内注射、経口投与、直腸座薬などのその他の方法もそ
の使用が感受性を誘発するに十分である限り使用するこ
とができる。事実、免疫化の好ましい方法は、抗原性物
質が、生体劣化性および生体相溶性マトリックス物質の
ミクロ粒子内に導入され、ウシ科動物内に筋肉注射によ
り投与される方法である。投与量は、通常１×１０6 〜
１×１０20細胞数、好ましくは１０8 〜１０10細胞数、
最も好ましくは２×１０8 細胞数、である。 【００１９】工程３は、ウシ科動物が、抗原に対して感
受性になったかどうかを決定するためのものである。免
疫学の分野の当業者には、感受性の試験のための多くの
方法が知られている〔「免疫学および免疫化学における
方法（Methods in Immuno-logy and Immunochemistr
y）」、William, C.A., WM Academic Press, London Vo
l. １〜５（１９７７）参照〕。これらの具体例として
は、皮膚感受性試験、刺激性抗原に対する抗体の存在に
対する血清試験および宿主から抗原に対して応答する免
疫細胞の能力と評価するための試験などが挙げられる。
使用される試験の種類は、使用される抗原の性質に応じ
て異なることが多い。好ましい方法は、多数の物質種よ
りなる多価ワクチンを抗原として使用し、ワクチンによ
る対抗前後のウシ科動物の血清内の凝集抗体の存在を試
験する方法である。ワクチンによる免疫化後の乳抗体の
出現は感受性を示すものであり、この時点において工程
４に進むことが可能である。感受性を誘発するのに必要
な最終投与量の抗原は、使用される抗原に応じて異な
る。 【００２０】工程４は、抗体産生状態の誘発および維持
を含むものである。ウシ科動物が一度感作されたことを
示すと、この状態は一定の時間間隔における適量の投与
量の繰返されるブースター投与により誘発される。投与
の間隔は、抗原の性質に応じて異なる。多価抗原に対し
ては、２週間のブースター間隔が最適である。ブースタ
ー投与は、免疫耐性の状態を誘発してはならない。これ
は、ウシ科動物を抗体産生状態から動物が抗体を産生す
ることを終えてしまう状態である耐性の状態に移らせて
しまうからである。例えば、異なった免疫化操作方法の
組合せ、すなわち、一次免疫化に筋肉注射を使用し、ブ
ースター注射などに静脈内注射を使用することも可能で
ある。当業者により多くの異なった１）感作および２）
抗体産生状態を誘発する免疫化方法の組み合わせを使用
することが可能である。 【００２１】工程５には、食品中の抗体水準を決定する
目的で動物が抗体産生状態にある間に免疫化動物からの
食品試料の試験が含まれる。抗体水準は、公知のイムノ
アッセイおよび酵素関連技術により決定することができ
る。工程６は、免疫化動物からの乳の採集である。投与
段階において投与される抗体が、ウシ科動物の血清から
得られる場合には、公知の単離および精製方法を利用す
ることができる。抗体の濾過による殺菌に引き続いて、
哺乳動物の対象は、所与の状態に対して有効な治療を与
えるに十分な時間にわたって前記方法により抗体が投与
される。注射部位は、注射抗体に対して脹れたりその他
の免疫反応の証拠を与えるべきではない。 【００２２】本発明の好ましい実施態様においては、給
与および（または）投与工程は組み合わされた物質を用
いて行われる。例えば、給与は、所与の抗原に対して高
められた抗体力価を有する物質或いは物質の組成物を該
抗原に対して免疫化されたウシ化動物の乳から得られた
抗原に対して高められた抗体力価を有する物質を用いる
ことにより行なうことができる（高められた抗体力価を
有する免疫乳の調製については、例えば米国特許３，１
２８，２３０号および米国特許３，３７６，１９８号各
明細書参照）。このように、前記のような物質を含む組
成物もまた本発明に含まれる。以上説明した組成物類
は、治療的に利用することもでき、あるいは予備混合さ
れた食品の形態で利用することができる。 【００２３】以上、一般的な本発明の説明のあとで、以
下具体例は本発明を更に詳細に説明するものである。こ
れらは例示を目的としてのみ示されるものであり、特に
断りのない限り、本発明を何等制限するものではない。 【００２４】例 １ 畜牛の乳および血清から通常の生化学的方法により得ら
れた精製ＩｇＧをミリポア濾過により殺菌した。牛乳を
飲む履歴を有する３人の人に３〜４ケ月間に亘って筋肉
内に５〜１００ｍｇのＩｇＧの範囲の投与量で殺菌Ｉｇ
Ｇ抗体を注射した。注射後注射部位のいずれも膨脹その
他の免疫反応の証拠の徴候を示さなかった。更に、治療
された個人から採取された血清試料は血清病気の証拠を
与えなかった。 【００２５】例 ２ 哺乳類に抗体耐性の状態を発生させるために、４羽のウ
サギに牛乳＋食物および水を９０日間与えた。残りの４
羽のウサギには食物および水のみを与えた。牛乳を与え
た各ウサギには毎日３００ｍｌの水を与えた。全てのウ
サギに、実験の開始後９０日間筋肉内注射により５ｍｇ
投与量の精製牛乳ＩｇＧを与えた。血液試料を各ウサギ
の耳静脈からウシ科動物のＩｇＧの注射後１、２および
３週間後に採取した。ウシ科動物のＩｇＧ抗体に対する
ウサギの免疫反応をＯｕｃｈｔｅｒｌｏｕｙゲル注入技
術を用いて試験したところ、ウサギを免疫化するために
使用したウシ科動物のＩｇＧ抗原に対するウサギの血清
中の抗体の反応を示した。牛乳を受け取らなかった全て
の４羽のウサギから得られた血清には、ウシ科動物のＩ
ｇＧに対する抗体を示す陽性の反応が見られた。他方、
牛乳を与えた４羽のウサギから得られた血清は、陰性で
あった。 ウシ科動物ＩｇＧに対する抗体に対する免疫学的試験（Ｏｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙゲル注入） 第１群のウサギには、ウシ科動物のＩｇＧで免疫化する
前に９０日間牛乳を与えた。第２群のウサギには、ウシ
科動物のＩｇＧで免疫化する前に牛乳を与えなかった。 以上、本発明を十分に説明したが、ここに開示される本
発明の精神或いは範囲から離れることなく多くの変更お
よび修正がなされ得ることは当業者に明らかであろう。 【００２６】そのような変更および修正は、典型的に
は、本発明を下記の通りに定義することができて、その
一つまたは複数を反映させたものである。 （１）抗原性物質に対して免疫化されているウシ科動物
の血清あるいは食品から得られて精製された異種の天然
の高分子量の抗体蛋白質を、該家畜化ウシ科動物からの
食品の消費の履歴を有する感受性のあるヒトあるいは動
物種に非経口的に注射することからなる、ヒトあるいは
哺乳動物種の受動的免疫化方法（Ａ）。 （２）抗体蛋白質が、ＩｇＧ、ＩｇＡあるいはＩｇＭ抗
体である、方法（Ａ）。 （３）注射される抗体が、ウシ科動物の血清あるいは食
品から得られて精製されたＩｇＧ抗体である、方法
（Ａ）。 （４）受領体のヒトあるいは哺乳動物種が、１０〜１４
日から数か月までの範囲に至る家畜化ウシ科動物からの
食品生成物を消費する履歴を有する、方法（Ａ）。 （５）抗原性物質に対して免疫化されているウシ科動物
の血清あるいは食品生成物から得られた異種の天然の高
分子量のウシ科動物のγーグロブリンＩｇＧ抗体を、食
品源としてウシ科動物の乳を消費することの履歴を有し
ている受領体のヒトあるいは哺乳動物種に非経口的に注
射することからなる、異種抗体類によるヒトあるいは哺
乳動物種の受動的免疫化方法（Ｂ）。 （６）ウシ科動物のγーグロブリンＩｇＧが、畜牛から
得られている、方法（Ｂ）。 【００２７】（７）抗原性物質が、下記の群から選ばれ
たものである、方法（Ｂ）。 シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aerugino
sa）、シュードモナス・マルトフィイア（Pseudomonas
maltophiia）、ストレプトコッカス・エキシミリ（Stre
ptococcus equisimili）、ストレプトコッカス・ディス
ガラクティエ（Streptococcus dysgalactiae）、ストレ
プトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）、ス
トレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis ）、
パスツウレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida
）、パスツウレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemoly
tica ）、モラクセラ・ボビス（Moraxella bovis ）、
アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lig
nieresi ）、コリネバクテリウム・レナーレ（Coryneba
cterium renale）、フソバクテリウム・ネクロホルム
（Fusobacterium necrophorum ）、バチルス・セレウス
（Bacillus cereus ）、サルモネラ・ダブリン（Salmon
ella daublin）、サルモネラ・ハイデルベルク（Salmon
ella heidelberg ）、サルモネラ・パラティフィ（Salm
onella paratyphi）、エルシニア・エンテロコリティカ
（Yersinia enterocolitica ）、スタフィロコッカス・
アウレウス（Staphylococcus aureus ）、スタフィロコ
ッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermid
is）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcu
s pyrogenes ）、アエロバクター・アエロゲネス（Aero
bacteraerogenes）、エシエリキア・コーリ（Escherich
ia coli）、サルモネラ・エンテリティデイス（Salmone
lla enteritidis）、クレブシェラ・ニューモニエ（Kle
bsiella pneumoniae ）、サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、ヘモフィルス・インフ
ルエンザエ（Haemophilus influenzae）、ストレプトコ
ッカス・ビリダンス（Streptococcus viridans）、プロ
テウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、シゲラ・デ
ィセンテリアエ（Shigella dysenteriae）、ストレプト
コッカス Ｂ群（Streptococcus Group B ）、ディプロ
コッカス・ニューモニアエ（Diplococcus pneumonia
e）、ストレプトコッカス・ミュタンス（Streptococcus
mutans）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、アクネタイプ１および３（Acne, Types 1 and 3
）、ネイセリア・ゴノリ（Neisseriagonorrhae ）、ミ
コバクテリウム・チュバキュロシス（Mycobacterium tu
berculosis）、ヘモフィルス・バギナリス（Haemophilu
s vagninalis）、ｂ群ストレプトコッカス・エコリ（Gr
oup b Streptococcus ecoli ）、ミクロプラズマ・ホミ
ニス（Microplasma hominis ）、ヘモフィルス・デュク
レイイ（Haemophilus ducreyi ）、グラヌローマ・イン
グイナーレ（Granuloma inguinale ）、リンフォパティ
ア・ベネルム（Lymphopathia venerum）、トレポネーマ
・パリダム（Treponema pallidum）、ブルセラ・アボル
ツス（Brucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス
（Brucella melitensis ）、ブルセラ・スイス（Brucel
la suis ）、ブラセラ・カニス（Brucella canis）、カ
ンピロラクター・フェタス(Campylolacter fetus) 、カ
ンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus ）、
カンピロバクター・フェタス・インテスティナリス（Ca
mpylobacter fetus intestinalis）、レプトスピラ・ポ
モナ（Leptospira pomona ）、リステリア・モノシトゲ
ネス（Listeria monocytogenes）、ブルセラ・オビス
（Brucella ovis ）、クラミジア・プシッタチ（Chlamy
dia psittaci）、アクチノバチルス・エクーリ（Actino
bacillus equuli ）、サルモネラ・アボルタス・オビス
（Salmonella abortus ovis ）、サルモネラ・アボルタ
ス・エクイ（Salmonella abortus equi ）、コリネバク
テリウム・エクイ（Corynebacterium equi）、コリネバ
クテリウム・ピオゲネス（Corynebactrium pyogenes
）、アクチノバチルス・セミニス（Actinobaccilus se
minis）、ミコプラズマ・ボビゲニタリウム（Mycoplasm
a bovigenitalium ）、クロストリジウム・テタニ（Clo
stridium tetani）、特に抗原性物質が、これらの細菌
の抗原類の少なくとも二つを含む、多価ワクチン。 【００２８】（８）受領体が、ヒトである、方法
（Ｂ）。 （９）ウシ科動物のＩｇＧ抗体が、筋肉内注射あるいは
静脈注射により投与される、方法（Ｂ）。 （１０）非経口的に注射可能な賦形剤（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）中の、抗原物質に対して免疫化されているウシ科動
物の血清あるいは食品生成物から得られた、異種で高分
子量の蛋白質抗体からなる組成物である、非経口投与の
ための蛋白質抗体組成物（Ｃ）（ただし、抗体は、その
抗体を投与した対象での血清病あるいはアナフィラキシ
ーショックを生じないものである）。 （１１）抗体が、免疫化されているウシ科動物の血清あ
るいは乳から得られており、特にその抗体がＩｇＧ抗体
である、組成物（Ｃ）。 （１２）抗原により引き起こされたある種の状態に対す
る哺乳動物の受動的免疫化に対する医薬の製造のため
の、ウシ科動物から得られた抗体の使用（Ｄ）。 （１３）抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡあるいはＩｇＭ抗体で
ある、使用（Ｄ）。 （１４）抗体が、ウシ科動物から得られた精製されたＩ
ｇＧ抗体である、使用（Ｄ）。 （１５）非経口的に注射可能な賦形剤（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）中の、抗原物質に対して免疫化されているウシ科動
物の血清あるいは食品生成物から得られた、異種で高分
子量の蛋白質抗体からなる組成物である非経口投与用質
蛋白質抗体組成物（Ｅ）（ただし、この抗体は、その抗
体を投与した対象での血清病あるいはアナフィラキシー
ショックを生じないものである）。 （１６）抗体が、免疫化されたウシ科動物の血清あるい
は乳から得られている、組成物（Ｅ）。 （１７）抗体が、ＩｇＧ抗体である、組成物（Ｅ）。
物の種から得られた異種の抗体による哺乳動物の受動免
疫化に関する。 【０００２】＜背景技術の説明＞ＩｇＡ、ＩｇＭおよび
ＩｇＧなどの各種抗体タイプよりなる血清グロブリン画
分を使用して対応する抗原に対抗し、それによって抗原
の有害な影響を中和することができることが、免疫学の
分野の当業者によく知られている。各種抗原には、発癌
性、細菌、ウイルス種、植物および動物起源の生体制御
因子、並びに毒素（トキシン）および毒物などが含まれ
る。通常、外来抗原に曝されると、動物の免疫系は、抗
原の生体制御的および（または）有害な影響を中和す
る。ある哺乳動物の免疫系の外来抗原への暴露は、自然
に生ずることがあり、また、ワクチンの形態で抗原の意
図的な投与により宿主を抗原に曝すこともできる。動物
に抗原性物質でワクチン投与すると、対象動物が抗体を
産生する免疫応答を生ずる。この過程は、一般的に、抗
原に曝された宿主種の能動免疫化と称される。能動免疫
化により任意の動物種により産生される抗体は、該動物
種に対する同種（ホモロガス）の抗体である。 【０００３】一つの種の産生された抗体を使用して他の
種における対応抗原の影響を中和することができること
は、良く知られている。一つの種からの個体が他の種の
個体において産生された抗体から免疫保護を受け取ると
受動免疫化が生ずる。この過程は、供与体から受領体へ
の抗体の移動を必要とする。供与体と受領体とが同一種
（スペシーズ）である場合には、抗体は同種（ホモロガ
ス）である。他方、供与体と受領体が異種である場合に
は、抗体は異種（ヘテロロガス）であるといわれる。受
動免疫化は、病気の予防および治療のための有効な方法
を提供するものであることが知られているが、ヒトの医
学における受動免疫化の使用には制約がある。同種のヒ
ト抗体配合物は、一般的に利用可能ではないからであ
る。他方、供与体動物種において産生された異種抗体に
よるヒトの受動免疫化は、緊急の状況においてのみ使用
される。異種抗体の使用は危険なことがあるからであ
る。ヒトの治療において異種抗体が使用される状況の具
体例としては、ウマにおいて産生されるヘビ毒およびハ
チ毒抗血清の使用などが挙げられる。これらの抗体は、
ヘビおよびハチの毒素を中和し、それによりその有害な
影響を除去および減少させる。異種抗体によるヒトの受
動免疫化は、非ヒト起源の抗体がヒトの免疫系に対して
外来のものであるので安全ではない。受領者の免疫系を
外来供与者の抗体蛋白質へ暴露することは、受領者中に
外来抗原に対する免疫反応を生じさせる。この免疫反応
は、アナフイラキシーショックおよび死に到ることのあ
る血清の病気を引き起こす。従って、異種抗体が、知ら
れていて有益な用途があるにも拘らず、この治療方法
は、安全の考慮から一般的には使用されていない。 【０００４】ニワトリ、シチメンチョウおよびアヒルな
どの家畜化トリの種が、トリの病気を引き起こす因子並
びにその他の抗原に対する抗体を血液および卵中に産生
すること、は公知である。例えば、ルバック−フエルハ
イデンら（Immunology, 27、683(1974) ）およびネッス
ル，Ｇ．Ａ．ら（J.Med., 130、1337(1967)）は、ニワ
トリの免疫グロブリンを定量的に分析している。ポルソ
ンら（Immunolgical Cmmunications, 9 、495-514 (198
0)）は、幾つかの蛋白質および蛋白質の自然混合物に対
して雌ニワトリを免疫化させ、卵の卵黄中にＩｇＹ抗体
を検出している。ファーテルら（Biochemical and Biop
hysical Research Communications, 102、1028-1033 (1
981)）は、雌ドリをプロスタグランジン類に対して免疫
化させ、卵黄中に抗体を検出している。ジエンセニウス
ら（Journal of ImmunologicalMethods, 46 、363-68(1
981)）は、免疫診断用に卵黄ＩｇＧを単離する方法が示
されている。ポルソンらの Immunological Cmmunicati
ons, 9、475-493(1980) には、各種植物ウイルスで免疫
化された雌ドリの卵黄から単離された抗体が記載されて
いる。しかしながら、これら文献の全ては、各種抗原に
対して産生されたトリの免疫グロブリンの研究にのみ関
するものであるが、これらの抗原は、その全てが必ずし
も哺乳動物の病気あるいはある種の状態に特異的に影響
を及ぼしたりあるいはそれらを引き起こすものではな
い。前記のポルソン（両論文１９８０）あるいは上記ジ
エンセニウスの論文は、診断操作における哺乳動物の抗
体の代りにトリの抗体の使用を示唆している。ポルソン
は Immunological Cmmunications 、475-493 (1980) 4
91 において、新たに孵化したニワトリをそれらの母ド
リが曝されなかった病気に対して受動的保護を与える可
能性があることを示唆している。すなわち、この病気に
対して超免疫化された雌ドリから得られた卵黄ＩｇＹを
ヒヨコに注射することによる方法である。この示唆は、
推論的であることに加えて、仮に異なった個体であって
も同一種から得られた抗体による一つの種の同種の受動
免疫化のみを取扱うにすぎない。 【０００５】上記ジエンセニウスらは、Journal of Imm
unological Methods, 46 67 に「多量のきちんと包括さ
れた抗体を与えることにより、抗体の腸内蛋白質分解酵
素による劣化を最小にする手段が採られるならば、適当
な免疫化されたニワトリからの卵は何などかの腸内感染
症の有用且つ無害の治療となると推論することも可能で
ある」と述べている。これらの著者は、キャンベルらの
研究（Journal of Immune Milk, 1 、3(1964) ）を引用
して、免疫化された動物からの乳により感染症を治療す
る考えとの類似性を示している。このジエンセニウスな
どにおける示唆は、自らも認めるように、推論である。
さらに、それは抗体が腸内蛋白質分解酵素により劣化さ
れるであろうという警告も伴っている。また、ヨーロッ
パ特許７４２４０号公報には、とりわけ、細菌の菌体内
毒素によって哺乳動物を免疫化して、毒素（トキシン）
に対する抗体を含む乳および／または血清を得ることが
開示されている。得られる試料を菌血症および内毒素症
の治療に使用することも提案されている。さらに、人間
に使用することも提案されているが、異種の抗体を使用
することに関連して通常起きる問題が起きないであろう
と推測する根拠がない。 【０００６】細菌の抗原類の適当な具体的例示として下
記のものを挙げることができる。シュードモナス・アエ
ルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモナス
・マルトフィイア（Pseudomonas maltophiia）、ストレ
プトコッカス・エキシミリ（Streptococcus equisimil
i）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Strep
tococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ウベ
リス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス・
ボビス（Streptococcus bovis ）、パスツウレラ・ムル
トシダ（Pasteurella multocida ）、パスツウレラ・ヘ
モリチカ（Pasteurella haemolytica ）、モラクセラ・
ボビス（Moraxella bovis ）、アクチノバチルス・リグ
ニエレシ（Actinobacillus lignieresi ）、コリネバク
テリウム・レナーレ（Corynebacterium renale）、フソ
バクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium necropho
rum ）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus ）、サ
ルモネラ・ダブリン（Salmonella daublin）、サルモネ
ラ・ハイデルベルク（Salmonella heidelberg ）、サル
モネラ・パラティフィ（Salmonella paratyphi）、エル
シニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitic
a ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococc
us aureus ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス
（Staphylococcus epidermidis）、ストレプトコッカス
・ピロゲネス（Streptococcus pyrogenes ）、アエロバ
クター・アエロゲネス（Aerobacteraerogenes）、エシ
エリキア・コーリ（Escherichia coli）、サルモネラ・
エンテリティデイス（Salmonella enteritidis）、クレ
ブシェラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae ）、
サルモネラ・ティフィムリウム（Salmonella typhimuri
um）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus
influenzae）、ストレプトコッカス・ビリダンス（Stre
ptococcus viridans）、プロテウス・ブルガリス（Prot
eus vulgaris）、シゲラ・ディセンテリアエ（Shigella
dysenteriae）、ストレプトコッカス Ｂ群（Streptoc
occus Group B ）、ディプロコッカス・ニューモニアエ
（Diplococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・ミ
ュタンス（Streptococcus mutans）、コリネバクテリウ
ム（Corynebacterium ）、アクネタイプ１および３（Ac
ne, Types 1 and 3 ）、ネイセリア・ゴノリ（Neisseri
agonorrhae ）、ミコバクテリウム・チュバキュロシス
（Mycobacterium tuberculosis）、ヘモフィルス・バギ
ナリス（Haemophilus vagninalis）、ｂ群ストレプトコ
ッカス・エコリ（Group b Streptococcus ecoli ）、ミ
クロプラズマ・ホミニス（Microplasma hominis ）、ヘ
モフィルス・デュクレイイ（Haemophilus ducreyi ）、
グラヌローマ・イングイナーレ（Granuloma inguinale
）、リンフォパティア・ベネルム（Lymphopathia vene
rum）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pallidu
m）、ブルセラ・アボルツス（Brucella abortus）、ブ
ルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis ）、ブル
セラ・スイス（Brucella suis ）、ブラセラ・カニス
（Brucella canis）、カンピロラクター・フェタス(Cam
pylolacter fetus) 、カンピロバクター・フェタス（Ca
mpylobacter fetus ）、カンピロバクター・フェタス・
インテスティナリス（Campylobacter fetus intestinal
is）、レプトスピラ・ポモナ（Leptospira pomona ）、
リステリア・モノシトゲネス（Listeria monocytogene
s）、ブルセラ・オビス（Brucella ovis ）、クラミジ
ア・プシッタチ（Chlamydia psittaci）、アクチノバチ
ルス・エクーリ（Actinobacillus equuli ）、サルモネ
ラ・アボルタス・オビス（Salmonella abortus ovis
）、サルモネラ・アボルタス・エクイ（Salmonella ab
ortus equi ）、コリネバクテリウム・エクイ（Coryneb
acterium equi）、コリネバクテリウム・ピオゲネス（C
orynebactrium pyogenes ）、アクチノバチルス・セミ
ニス（Actinobaccilus seminis）、ミコプラズマ・ボビ
ゲニタリウム（Mycoplasma bovigenitalium ）、クロス
トリジウム・テタニ（Clostridium tetani）など。適当
なウイルスの抗原の具体例としては、下記のものが挙げ
られる。エキネ・ヘルペス・ウイルス（Equine herpes
virus ）、エキネ・アルテリティス・ウイルス（Equine
atreritis virus）、ＩＢＲ−ＩＢＰウイルス、ＢＶＤ
−ＭＤウイルス、ヘルペス・ウイルス（Herpes virus）
（フモニス（humonis)タイプ１および２）が挙げられ
る。 【０００７】〔発明の概要〕 本発明は、血清病あるいはアナフィラキシーショックを
避ける条件下に異種の低抗原性蛋白質配合物を投与する
方法を提供するものである。本発明は、ある抗原性物質
に対して免疫化されたウシ科動物の乳から得られて精製
された異種抗体を非経口的に注射することからなる、哺
乳動物の受動免疫化方法を提供するものである。ここ
で、哺乳動物は、そのような家畜化ウシ科動物の乳の消
費の履歴を有するものである。他の実施態様において、
本発明は、ある抗原により生じた医学的に異常な状態に
対する哺乳動物の異種受動免疫化方法に関する。この方
法は、下記ａ）およびｂ）からなるものである。 ａ）その哺乳動物に、その抗原に対して免疫化されたウ
シ科動物の乳から得られたれたその抗原に対して高めら
れた抗体力価を有する物質を、その哺乳動物が、抗体に
対して充分な耐性（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（免疫寛容））
を発生するまで与える。 ｂ）その哺乳動物に、非経口注射によりその抗原に対し
て免疫化された家畜化ウシ科動物から得られた免疫学的
に有効量の抗体を投与する。 【０００８】また、本発明は、各種投与方法、各種条件
並びにそれらにおいて有用な各種組成物に関するもので
ある。更に、本発明は、下記のａ）およびｂ）を含んで
なる哺乳動物の受動免疫に有用な組成物を提供するもの
である。 ａ）非経口用担体。 ｂ）ある抗原物質に対して免疫化されたウシ科動物の血
清あるいは食品から得られる抗体であって、抗体を投与
した対象中に血清病あるいはアナフィラキシーショック
を生じさせないもの。 【０００９】＜好ましい実施態様の説明＞ある動物の免
疫系が外来蛋白質に応答できないということは、免疫学
的耐性として知られたある種の状態のことである。更
に、ある種の哺乳動物が、他の哺乳動物種を含む各種動
物種からの抗体に対して耐性を欠くことも免疫学の分野
の当業者によく知られている。従って、外来種から得ら
れた異種抗体は、哺乳動物を治療するために安全に使用
することができないことが明らかである。本発明の発見
は、この一般的に了解された異種免疫学の見解に対する
例外である。本発明の本質的特徴は、各種抗原に対して
特異的に免疫化された家畜化ウシ科動物の血清あるいは
食品生成物から得られた異種抗体を非経口投与により血
清病あるいはアナフィラキシー反応を引き起こすことな
く哺乳動物に受動的に投与することができるということ
である。 【００１０】本発明の方法により如何なる哺乳動物も治
療することができる。これらには、ウサギ、畜牛、ウ
マ、ヤギ、ヒツジおよびその他の酪農において使用され
る種などの家畜化哺乳動物の種が挙げられる。また、非
家畜化哺乳動物、例えばサルも治療することができる。
最後に、本発明は、ヒトの受動異種免疫化にも適用可能
である。任意の抗原あるいは抗原の組み合わせを使用す
ることができる。抗原は、細菌性、ウイルス性あるいは
細胞性のもの、または家畜化ウシ科動物の免疫系統が応
答してそのウシ科動物中に免疫感受性の状態を誘発する
任意のその他の物質、であり得る。これらの抗原は、哺
乳動物類内に各種の状態、例えば微生物ないしウイルス
誘発感染症、毒性状態など、を引き起こすものが好まし
い。 【００１１】細菌性抗原類の適当な具体的例示として
は、下記のものを挙げることができる。シュードモナス
・アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュード
モナス・マルトフィイア（Pseudomonas maltophiia）、
ストレプトコッカス・エキシミリ（Streptococcus equi
simili）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ
（Streptococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス
・ウベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッ
カス・ボビス（Streptococcus bovis ）、パスツウレラ
・ムルトシダ（Pasteurella multocida ）、パスツウレ
ラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica ）、モラク
セラ・ボビス（Moraxella bovis ）、アクチノバチルス
・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresi ）、コリ
ネバクテリウム・レナーレ（Corynebacterium renal
e）、フソバクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium
necrophorum ）、バチルス・セレウス（Bacillus cere
us ）、サルモネラ・ダブリン（Salmonella daubli
n）、サルモネラ・ハイデルベルク（Salmonella heidel
berg ）、サルモネラ・パラティフィ（Salmonella para
typhi）、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia
enterocolitica ）、スタフィロコッカス・アウレウス
（Staphylococcus aureus ）、スタフィロコッカス・エ
ピデルミディス（Staphylococcus epidermidis）、スト
レプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcus pyrogene
s ）、アエロバクター・アエロゲネス（Aerobacteraero
genes）、エシエリキア・コーリ（Escherichia col
i）、サルモネラ・エンテリティデイス（Salmonella en
teritidis）、クレブシェラ・ニューモニエ（Klebsiell
a pneumoniae ）、サルモネラ・ティフィムリウム（Sal
monella typhimurium）、ヘモフィルス・インフルエン
ザエ（Haemophilus influenzae）、ストレプトコッカス
・ビリダンス（Streptococcus viridans）、プロテウス
・ブルガリス（Proteus vulgaris）、シゲラ・ディセン
テリアエ（Shigella dysenteriae）、ストレプトコッカ
ス Ｂ群（Streptococcus Group B ）、ディプロコッカ
ス・ニューモニアエ（Diplococcus pneumoniae）、スト
レプトコッカス・ミュタンス（Streptococcus mutan
s）、コリネバクテリウム（Corynebacterium ）、アク
ネタイプ１および３（Acne, Types 1 and 3 ）、ネイセ
リア・ゴノリ（Neisseriagonorrhae ）、ミコバクテリ
ウム・チュバキュロシス（Mycobacterium tuberculosi
s）、ヘモフィルス・バギナリス（Haemophilus vagnina
lis）、ｂ群ストレプトコッカス・エコリ（Group b Str
eptococcus ecoli ）、ミクロプラズマ・ホミニス（Mic
roplasma hominis ）、ヘモフィルス・デュクレイイ（H
aemophilus ducreyi ）、グラヌローマ・イングイナー
レ（Granuloma inguinale ）、リンフォパティア・ベネ
ルム（Lymphopathia venerum）、トレポネーマ・パリダ
ム（Treponema pallidum）、ブルセラ・アボルツス（Br
ucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella
melitensis ）、ブルセラ・スイス（Brucella suis
）、ブラセラ・カニス（Brucella canis）、カンピロ
ラクター・フェタス(Campylolacter fetus) 、カンピロ
バクター・フェタス（Campylobacter fetus ）、カンピ
ロバクター・フェタス・インテスティナリス（Campylob
acter fetus intestinalis）、レプトスピラ・ポモナ
（Leptospira pomona ）、リステリア・モノシトゲネス
（Listeria monocytogenes）、ブルセラ・オビス（Bruc
ella ovis ）、クラミジア・プシッタチ（Chlamydia ps
ittaci）、アクチノバチルス・エクーリ（Actinobacill
us equuli ）、サルモネラ・アボルタス・オビス（Salm
onella abortus ovis ）、サルモネラ・アボルタス・エ
クイ（Salmonella abortus equi ）、コリネバクテリウ
ム・エクイ（Corynebacterium equi）、コリネバクテリ
ウム・ピオゲネス（Corynebactrium pyogenes ）、アク
チノバチルス・セミニス（Actinobaccilus seminis）、
ミコプラズマ・ボビゲニタリウム（Mycoplasma bovigen
italium ）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium
tetani）など。適当なウイルスの抗原の具体例として
は、下記のものが挙げられる。エキネ・ヘルペス・ウイ
ルス（Equine herpes virus ）、エキネ・アルテリティ
ス・ウイルス（Equine atreritis virus）、ＩＢＲ−Ｉ
ＢＰウイルス、ＢＶＤ−ＭＤウイルス、ヘルペス・ウイ
ルス（Herpes virus）、フモニス（humonis)タイプ１お
よび２など。 【００１２】典型的なポリペプチド類は、受動免疫化が
有用である哺乳動物に影響を及ぼす蛋白質である。それ
らには生体制御因子、ホルモン、酵素、ヘビ毒、ハチ
毒、毒素（トキシン）およびその他の昆虫および爬虫類
の毒などが挙げられる。 【００１３】哺乳動物内にウシ科動物の抗体蛋白に対す
る耐性を発生させるために、哺乳動物が、抗体に対する
充分な耐性を発生するまで、抗原に対して免疫化された
畜牛の食品から得られた抗原に対する充分な耐性誘発量
の抗体力価を有する物質を哺乳動物に与える。通常、こ
れは、少なくとも約２週間〜数ケ月の期間に基いて消費
されなければならない含乳食餌を与えること、により達
成される。比較的若い動物あるいはヒトに対しては、そ
の最少の時間が、約１０〜１４日程度であり得る。比較
的年老いた動物およびヒトでは、耐性を獲得するための
最小時間が数ケ月になることがある。哺乳動物の対象の
免疫系の外来抗体に対する耐性は、精製されたウシ科動
物の抗体を繰返して静脈内あるいは筋肉内に注射した際
に、そのような乳を消費する対象内において誘発したア
ナフィラキシーショックの血清病がないことにより証明
される。耐性が発生したことの安全な指示は、ウシ科動
物の抗体の投与量を徐々に増大させることである。耐性
が欠けるならば、注射の箇所に宿主内における免疫反応
を伴う。これが起こる場合には、治療は中止されるべき
である。投与が経口的に行われる場合には、耐性の不足
が胃腸の苦痛を引き起こす。哺乳動物に与えられるウシ
科動物の物質は、通常の乳であるか、あるいは所与の抗
原に対して高められた力価を有するものであってもよ
い。乳は、その物質内に存在するウシ科動物の抗体がそ
の免疫学的効果を失っていない条件、より具体的にはそ
の中のウシ科動物の抗体が変性されていない条件、で与
えられるべきである。従って、乳が哺乳動物の対象に与
えられる場合には、乳は蛋白質が変性された条件下にあ
るべきではない。 【００１４】抗体の望ましい源であるウシ科動物として
は、ウシ属が挙げられるが、好ましくは畜牛（cows）、
ヒツジおよびヤギであり、最も好ましくは畜牛である。
耐性が一度哺乳動物内に獲得されると、その哺乳動物
は、所与の抗原に対する免疫反応性を有するウシ科動物
の抗体の投与の準備が整う。ウシ科動物の抗体による好
ましい免疫化方法は、ある病態に対して有効な治療を与
えるに十分な時間の筋肉内あるいは静脈内への注射によ
るものである。抗体は、直接与えられるか、或いは通常
の薬学的に許可可能な液体あるいは個体担体と組み合わ
されて投与される。最も普通には、異種抗体は、液体配
合物としての非経口注射により投与される。 【００１５】対象内に予め発生した免疫耐性により、ウ
シ科動物の抗体を使用する受動免疫化は安全かつ有効に
なる。これらの抗体は、沈殿、抽出、クロマトグラフィ
ー、分別などの公知の手段により精製したものであるの
が好ましい。「精製した」とは、実質的にウシ科起源の
その他の（おそらくは免疫原性の）蛋白質あるいは非蛋
白質成分がない任意のウシ科動物の抗体を包含すること
を意味している。そのような成分としては、例えば、抗
体、細胞、細胞断片、膜断片、脂質類、核酸および細胞
器官などが挙げられるが、それなどの蛋白質に限定され
るものではない。抗体の投与は、哺乳動物の所与の病態
に対して免疫学的に有効である量で行われる。このタイ
プの典型的な受動免疫化は、投与当り０．２５mg／kg〜
１．００mg／kgである。治療の継続時間および強さは、
治療対象の特別の条件に応じて異なる。これらの条件と
しては、所与の感染症、病気あるいは毒性状態の実際の
治療のみならず、歯科のう蝕抑制のような予防的治療も
含まれる。感染の予防処置に対する典型的な投与量は、
約０．２５mg／kg〜１．００mg／kg、好ましくは０．５
mg／kg〜０．７５mg／kg、の範囲である。 【００１６】下記操作は、家畜化ウシ科動物に免疫状態
をもたらすのに使用される操作の一例である。 １）抗原選択。 ２）家畜化ウシ科動物の第一次免疫化による感作。 ３）感作誘発を確認するためのそのウシ科動物の血清の
試験。 ４）抗体産生状態を誘発し、維持するための適当な投与
量のブースターの投与。 ５）乳内の抗体水準の試験。 ６）免疫化状態の際のそのウシ科動物からの乳の採集。 【００１７】これら各種工程ついての具体的な説明は、
下記の通りである。工程１においては、任意の抗原ある
いは抗原の組み合わせを使用することができる。これら
の抗原は、細菌性、ウイルス性あるいは細胞性のもの、
またはウシ科動物の免疫系が応答する任意のその他の物
質であり得る。工程１における重要な点は、抗原が、動
物内に免疫感受性の状態を誘発する能力を有しなければ
ならないということである。抗原は、感受性を引き起こ
す任意の方法により投与することができる。好ましく
は、多価抗原が使用される。 【００１８】工程２において、免疫化の好ましい方法
は、筋肉内注射である。しかしながら、静脈内注射、腹
腔内注射、経口投与、直腸座薬などのその他の方法もそ
の使用が感受性を誘発するに十分である限り使用するこ
とができる。事実、免疫化の好ましい方法は、抗原性物
質が、生体劣化性および生体相溶性マトリックス物質の
ミクロ粒子内に導入され、ウシ科動物内に筋肉注射によ
り投与される方法である。投与量は、通常１×１０6 〜
１×１０20細胞数、好ましくは１０8 〜１０10細胞数、
最も好ましくは２×１０8 細胞数、である。 【００１９】工程３は、ウシ科動物が、抗原に対して感
受性になったかどうかを決定するためのものである。免
疫学の分野の当業者には、感受性の試験のための多くの
方法が知られている〔「免疫学および免疫化学における
方法（Methods in Immuno-logy and Immunochemistr
y）」、William, C.A., WM Academic Press, London Vo
l. １〜５（１９７７）参照〕。これらの具体例として
は、皮膚感受性試験、刺激性抗原に対する抗体の存在に
対する血清試験および宿主から抗原に対して応答する免
疫細胞の能力と評価するための試験などが挙げられる。
使用される試験の種類は、使用される抗原の性質に応じ
て異なることが多い。好ましい方法は、多数の物質種よ
りなる多価ワクチンを抗原として使用し、ワクチンによ
る対抗前後のウシ科動物の血清内の凝集抗体の存在を試
験する方法である。ワクチンによる免疫化後の乳抗体の
出現は感受性を示すものであり、この時点において工程
４に進むことが可能である。感受性を誘発するのに必要
な最終投与量の抗原は、使用される抗原に応じて異な
る。 【００２０】工程４は、抗体産生状態の誘発および維持
を含むものである。ウシ科動物が一度感作されたことを
示すと、この状態は一定の時間間隔における適量の投与
量の繰返されるブースター投与により誘発される。投与
の間隔は、抗原の性質に応じて異なる。多価抗原に対し
ては、２週間のブースター間隔が最適である。ブースタ
ー投与は、免疫耐性の状態を誘発してはならない。これ
は、ウシ科動物を抗体産生状態から動物が抗体を産生す
ることを終えてしまう状態である耐性の状態に移らせて
しまうからである。例えば、異なった免疫化操作方法の
組合せ、すなわち、一次免疫化に筋肉注射を使用し、ブ
ースター注射などに静脈内注射を使用することも可能で
ある。当業者により多くの異なった１）感作および２）
抗体産生状態を誘発する免疫化方法の組み合わせを使用
することが可能である。 【００２１】工程５には、食品中の抗体水準を決定する
目的で動物が抗体産生状態にある間に免疫化動物からの
食品試料の試験が含まれる。抗体水準は、公知のイムノ
アッセイおよび酵素関連技術により決定することができ
る。工程６は、免疫化動物からの乳の採集である。投与
段階において投与される抗体が、ウシ科動物の血清から
得られる場合には、公知の単離および精製方法を利用す
ることができる。抗体の濾過による殺菌に引き続いて、
哺乳動物の対象は、所与の状態に対して有効な治療を与
えるに十分な時間にわたって前記方法により抗体が投与
される。注射部位は、注射抗体に対して脹れたりその他
の免疫反応の証拠を与えるべきではない。 【００２２】本発明の好ましい実施態様においては、給
与および（または）投与工程は組み合わされた物質を用
いて行われる。例えば、給与は、所与の抗原に対して高
められた抗体力価を有する物質或いは物質の組成物を該
抗原に対して免疫化されたウシ化動物の乳から得られた
抗原に対して高められた抗体力価を有する物質を用いる
ことにより行なうことができる（高められた抗体力価を
有する免疫乳の調製については、例えば米国特許３，１
２８，２３０号および米国特許３，３７６，１９８号各
明細書参照）。このように、前記のような物質を含む組
成物もまた本発明に含まれる。以上説明した組成物類
は、治療的に利用することもでき、あるいは予備混合さ
れた食品の形態で利用することができる。 【００２３】以上、一般的な本発明の説明のあとで、以
下具体例は本発明を更に詳細に説明するものである。こ
れらは例示を目的としてのみ示されるものであり、特に
断りのない限り、本発明を何等制限するものではない。 【００２４】例 １ 畜牛の乳および血清から通常の生化学的方法により得ら
れた精製ＩｇＧをミリポア濾過により殺菌した。牛乳を
飲む履歴を有する３人の人に３〜４ケ月間に亘って筋肉
内に５〜１００ｍｇのＩｇＧの範囲の投与量で殺菌Ｉｇ
Ｇ抗体を注射した。注射後注射部位のいずれも膨脹その
他の免疫反応の証拠の徴候を示さなかった。更に、治療
された個人から採取された血清試料は血清病気の証拠を
与えなかった。 【００２５】例 ２ 哺乳類に抗体耐性の状態を発生させるために、４羽のウ
サギに牛乳＋食物および水を９０日間与えた。残りの４
羽のウサギには食物および水のみを与えた。牛乳を与え
た各ウサギには毎日３００ｍｌの水を与えた。全てのウ
サギに、実験の開始後９０日間筋肉内注射により５ｍｇ
投与量の精製牛乳ＩｇＧを与えた。血液試料を各ウサギ
の耳静脈からウシ科動物のＩｇＧの注射後１、２および
３週間後に採取した。ウシ科動物のＩｇＧ抗体に対する
ウサギの免疫反応をＯｕｃｈｔｅｒｌｏｕｙゲル注入技
術を用いて試験したところ、ウサギを免疫化するために
使用したウシ科動物のＩｇＧ抗原に対するウサギの血清
中の抗体の反応を示した。牛乳を受け取らなかった全て
の４羽のウサギから得られた血清には、ウシ科動物のＩ
ｇＧに対する抗体を示す陽性の反応が見られた。他方、
牛乳を与えた４羽のウサギから得られた血清は、陰性で
あった。 ウシ科動物ＩｇＧに対する抗体に対する免疫学的試験（Ｏｕｃｈｔｅｒｌｏｎｙゲル注入） 第１群のウサギには、ウシ科動物のＩｇＧで免疫化する
前に９０日間牛乳を与えた。第２群のウサギには、ウシ
科動物のＩｇＧで免疫化する前に牛乳を与えなかった。 以上、本発明を十分に説明したが、ここに開示される本
発明の精神或いは範囲から離れることなく多くの変更お
よび修正がなされ得ることは当業者に明らかであろう。 【００２６】そのような変更および修正は、典型的に
は、本発明を下記の通りに定義することができて、その
一つまたは複数を反映させたものである。 （１）抗原性物質に対して免疫化されているウシ科動物
の血清あるいは食品から得られて精製された異種の天然
の高分子量の抗体蛋白質を、該家畜化ウシ科動物からの
食品の消費の履歴を有する感受性のあるヒトあるいは動
物種に非経口的に注射することからなる、ヒトあるいは
哺乳動物種の受動的免疫化方法（Ａ）。 （２）抗体蛋白質が、ＩｇＧ、ＩｇＡあるいはＩｇＭ抗
体である、方法（Ａ）。 （３）注射される抗体が、ウシ科動物の血清あるいは食
品から得られて精製されたＩｇＧ抗体である、方法
（Ａ）。 （４）受領体のヒトあるいは哺乳動物種が、１０〜１４
日から数か月までの範囲に至る家畜化ウシ科動物からの
食品生成物を消費する履歴を有する、方法（Ａ）。 （５）抗原性物質に対して免疫化されているウシ科動物
の血清あるいは食品生成物から得られた異種の天然の高
分子量のウシ科動物のγーグロブリンＩｇＧ抗体を、食
品源としてウシ科動物の乳を消費することの履歴を有し
ている受領体のヒトあるいは哺乳動物種に非経口的に注
射することからなる、異種抗体類によるヒトあるいは哺
乳動物種の受動的免疫化方法（Ｂ）。 （６）ウシ科動物のγーグロブリンＩｇＧが、畜牛から
得られている、方法（Ｂ）。 【００２７】（７）抗原性物質が、下記の群から選ばれ
たものである、方法（Ｂ）。 シュードモナス・アエルギノサ（Pseudomonas aerugino
sa）、シュードモナス・マルトフィイア（Pseudomonas
maltophiia）、ストレプトコッカス・エキシミリ（Stre
ptococcus equisimili）、ストレプトコッカス・ディス
ガラクティエ（Streptococcus dysgalactiae）、ストレ
プトコッカス・ウベリス（Streptococcus uberis）、ス
トレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis ）、
パスツウレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida
）、パスツウレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemoly
tica ）、モラクセラ・ボビス（Moraxella bovis ）、
アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lig
nieresi ）、コリネバクテリウム・レナーレ（Coryneba
cterium renale）、フソバクテリウム・ネクロホルム
（Fusobacterium necrophorum ）、バチルス・セレウス
（Bacillus cereus ）、サルモネラ・ダブリン（Salmon
ella daublin）、サルモネラ・ハイデルベルク（Salmon
ella heidelberg ）、サルモネラ・パラティフィ（Salm
onella paratyphi）、エルシニア・エンテロコリティカ
（Yersinia enterocolitica ）、スタフィロコッカス・
アウレウス（Staphylococcus aureus ）、スタフィロコ
ッカス・エピデルミディス（Staphylococcus epidermid
is）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Streptococcu
s pyrogenes ）、アエロバクター・アエロゲネス（Aero
bacteraerogenes）、エシエリキア・コーリ（Escherich
ia coli）、サルモネラ・エンテリティデイス（Salmone
lla enteritidis）、クレブシェラ・ニューモニエ（Kle
bsiella pneumoniae ）、サルモネラ・ティフィムリウ
ム（Salmonella typhimurium）、ヘモフィルス・インフ
ルエンザエ（Haemophilus influenzae）、ストレプトコ
ッカス・ビリダンス（Streptococcus viridans）、プロ
テウス・ブルガリス（Proteus vulgaris）、シゲラ・デ
ィセンテリアエ（Shigella dysenteriae）、ストレプト
コッカス Ｂ群（Streptococcus Group B ）、ディプロ
コッカス・ニューモニアエ（Diplococcus pneumonia
e）、ストレプトコッカス・ミュタンス（Streptococcus
mutans）、コリネバクテリウム（Corynebacterium
）、アクネタイプ１および３（Acne, Types 1 and 3
）、ネイセリア・ゴノリ（Neisseriagonorrhae ）、ミ
コバクテリウム・チュバキュロシス（Mycobacterium tu
berculosis）、ヘモフィルス・バギナリス（Haemophilu
s vagninalis）、ｂ群ストレプトコッカス・エコリ（Gr
oup b Streptococcus ecoli ）、ミクロプラズマ・ホミ
ニス（Microplasma hominis ）、ヘモフィルス・デュク
レイイ（Haemophilus ducreyi ）、グラヌローマ・イン
グイナーレ（Granuloma inguinale ）、リンフォパティ
ア・ベネルム（Lymphopathia venerum）、トレポネーマ
・パリダム（Treponema pallidum）、ブルセラ・アボル
ツス（Brucella abortus）、ブルセラ・メリテンシス
（Brucella melitensis ）、ブルセラ・スイス（Brucel
la suis ）、ブラセラ・カニス（Brucella canis）、カ
ンピロラクター・フェタス(Campylolacter fetus) 、カ
ンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus ）、
カンピロバクター・フェタス・インテスティナリス（Ca
mpylobacter fetus intestinalis）、レプトスピラ・ポ
モナ（Leptospira pomona ）、リステリア・モノシトゲ
ネス（Listeria monocytogenes）、ブルセラ・オビス
（Brucella ovis ）、クラミジア・プシッタチ（Chlamy
dia psittaci）、アクチノバチルス・エクーリ（Actino
bacillus equuli ）、サルモネラ・アボルタス・オビス
（Salmonella abortus ovis ）、サルモネラ・アボルタ
ス・エクイ（Salmonella abortus equi ）、コリネバク
テリウム・エクイ（Corynebacterium equi）、コリネバ
クテリウム・ピオゲネス（Corynebactrium pyogenes
）、アクチノバチルス・セミニス（Actinobaccilus se
minis）、ミコプラズマ・ボビゲニタリウム（Mycoplasm
a bovigenitalium ）、クロストリジウム・テタニ（Clo
stridium tetani）、特に抗原性物質が、これらの細菌
の抗原類の少なくとも二つを含む、多価ワクチン。 【００２８】（８）受領体が、ヒトである、方法
（Ｂ）。 （９）ウシ科動物のＩｇＧ抗体が、筋肉内注射あるいは
静脈注射により投与される、方法（Ｂ）。 （１０）非経口的に注射可能な賦形剤（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）中の、抗原物質に対して免疫化されているウシ科動
物の血清あるいは食品生成物から得られた、異種で高分
子量の蛋白質抗体からなる組成物である、非経口投与の
ための蛋白質抗体組成物（Ｃ）（ただし、抗体は、その
抗体を投与した対象での血清病あるいはアナフィラキシ
ーショックを生じないものである）。 （１１）抗体が、免疫化されているウシ科動物の血清あ
るいは乳から得られており、特にその抗体がＩｇＧ抗体
である、組成物（Ｃ）。 （１２）抗原により引き起こされたある種の状態に対す
る哺乳動物の受動的免疫化に対する医薬の製造のため
の、ウシ科動物から得られた抗体の使用（Ｄ）。 （１３）抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡあるいはＩｇＭ抗体で
ある、使用（Ｄ）。 （１４）抗体が、ウシ科動物から得られた精製されたＩ
ｇＧ抗体である、使用（Ｄ）。 （１５）非経口的に注射可能な賦形剤（ｖｅｈｉｃｌ
ｅ）中の、抗原物質に対して免疫化されているウシ科動
物の血清あるいは食品生成物から得られた、異種で高分
子量の蛋白質抗体からなる組成物である非経口投与用質
蛋白質抗体組成物（Ｅ）（ただし、この抗体は、その抗
体を投与した対象での血清病あるいはアナフィラキシー
ショックを生じないものである）。 （１６）抗体が、免疫化されたウシ科動物の血清あるい
は乳から得られている、組成物（Ｅ）。 （１７）抗体が、ＩｇＧ抗体である、組成物（Ｅ）。
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．順次投与する二つの成分からなる組み合わせ物であ
って、該成分が下記ａ）およびｂ）からなる、抗原によ
り引き起こされた医学的に異常な状態に対する哺乳動物
の受動異種免疫化に用いる組み合わせ物。 ａ）哺乳動物中の抗体に対する相当な水準の耐性（ｔｏ
ｌｅｒａｎｃｅ）を誘発するように繰返し摂取されるた
めの、ウシ科動物の乳に由来する高められた抗体力価を
含んでなる食物であって、該高められた力価が、哺乳動
物による該食物の繰返し摂取で抗体に対する耐性を引き
起こすのに充分なものである、免疫治療に有用な食物。 ｂ）上記ａ）の成分の後で投与されるためのワクチンで
あって、非経口的投与に適合し、かつ、ウシ科動物から
の抗体（ただし、該抗体は、哺乳動物に医学的に異常な
状態を生じさせる少なくとも一つの抗原に対応するもの
であり、該抗原に対してウシ科動物が免疫化されてい
る）、およびそれらのための適切な担体を含んでなり、
しかも、ワクチンが、ウシ科動物の乳に由来する高めら
れた抗体力価を含んでなる食物であって、該高められた
力価が、哺乳動物による該食物の繰返し摂取で抗体に対
する耐性を引き起こすのに充分なものである、免疫治療
に有用な食物の繰返し摂取後に充分な水準の耐性を発生
した哺乳動物に有用なものである、哺乳動物内に医学的
に異常な状態を生じさせることができる少なくとも一つ
の抗原用の受動ワクチン。 ２．抗体が、下記の抗原の少なくとも一つに対するもの
である、請求項１に記載の組合せ物。シュードモナス・
アエルギノサ（Pseudomonas aeruginosa）、シュードモ
ナス・マルトフィイア（Pseudomonas maltophiia）、ス
トレプトコッカス・エキシミリ（Streptococcus equisi
mili）、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（St
reptococcus dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ウ
ベリス（Streptococcus uberis）、ストレプトコッカス
・ボビス（Streptococcus bovis ）、パスツウレラ・ム
ルトシダ（Pasteurella multocida ）、パスツウレラ・
ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica ）、モラクセラ
・ボビス（Moraxella bovis ）、アクチノバチルス・リ
グニエレシ（Actinobacillus lignieresi ）、コリネバ
クテリウム・レナーレ（Corynebacterium renale）、フ
ソバクテリウム・ネクロホルム（Fusobacterium necrop
horum ）、バチルス・セレウス（Bacillus cereus ）、
サルモネラ・ダブリン（Salmonella daublin）、サルモ
ネラ・ハイデルベルク（Salmonella heidelberg ）、サ
ルモネラ・パラティフィ（Salmonella paratyphi）、エ
ルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolit
ica ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphyloco
ccus aureus ）、スタフィロコッカス・エピデルミディ
ス（Staphylococcus epidermidis）、ストレプトコッカ
ス・ピロゲネス（Streptococcus pyrogenes ）、アエロ
バクター・アエロゲネス（Aerobacteraerogenes）、エ
シエリキア・コーリ（Escherichia coli）、サルモネラ
・エンテリティデイス（Salmonella enteritidis）、ク
レブシェラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae
）、サルモネラ・ティフィムリウム（Salmonella typh
imurium）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemoph
ilus influenzae）、ストレプトコッカス・ビリダンス
（Streptococcus viridans）、プロテウス・ブルガリス
（Proteus vulgaris）、シゲラ・ディセンテリアエ（Sh
igella dysenteriae）、ストレプトコッカス Ｂ群（St
reptococcus Group B ）、ディプロコッカス・ニューモ
ニエ（Diplococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス
・ミュタンス（Streptococcus mutans）、コリネバクテ
リウム（Corynebacterium ）、アクネタイプ１および３
（Acne, Types 1 and 3 ）、ネイセリア・ゴノリ（Neis
seria gonorrhae ）、ミコバクテリウム・チュバキュロ
シス（Mycobacterium tuberculosis）、ヘモフィルス・
バギナリス（Haemophilus vagninalis）、ｂ群ストレプ
トコッカス・エコリ（Group b Streptococcus ecoli
）、ミクロプラズマ・ホミニス（Microplasma hominis
）、ヘモフィルス・デュクレイイ（Haemophilus ducre
yi ）、グラヌローマ・イングイナーレ（Granuloma ing
uinale ）、リンフォパティア・ベネルム（Lymphopathi
a venerum）、トレポネーマ・パリダム（Treponema pal
lidum）、ブルセラ・アボルツス（Brucella abortu
s）、ブルセラ・メリテンシス（Brucella melitensis
）、ブルセラ・スイス（Brucella suis ）、ブラセラ
・カニス（Brucella canis）、カンピロラクター・フェ
タス(Campylolacter fetus) 、カンピロバクター・フェ
タス（Campylobacter fetus ）、カンピロバクター・フ
ェタス・インテスティナリス（Campylobacter fetus in
testinalis）、レプトスピラ・ポモナ（Leptospira pom
ona ）、リステリア・モノシトゲネス（Listeria monoc
ytogenes）、ブルセラ・オビス（Brucella ovis ）、ク
ラミジア・プシッタチ（Chlamydia psittaci）、アクチ
ノバチルス・エクーリ（Actinobacillus equuli ）、サ
ルモネラ・アボルタス・オビス（Salmonella abortusov
is ）、サルモネラ・アボルタス・エクイ（Salmonella
abortus equi ）、コリネバクテリウム・エクイ（Coryn
ebacterium equi）、コリネバクテリウム・ピオゲネス
（Corynebactrium pyogenes ）、アクチノバチルス・セ
ミニス（Actinobaccilus seminis）、ミコプラズマ・ボ
ビゲニタリウム（Mycoplasma bovigenitalium ）、クロ
ストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）。 ３．抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＭあるいはＩｇＡである、請
求項１または請求項２のいずれか１項に記載の組合せ
物。
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