JPS5815943A - D,l−カルニチン酸クロライドの製造法 - Google Patents
D,l−カルニチン酸クロライドの製造法Info
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- JPS5815943A JPS5815943A JP57116084A JP11608482A JPS5815943A JP S5815943 A JPS5815943 A JP S5815943A JP 57116084 A JP57116084 A JP 57116084A JP 11608482 A JP11608482 A JP 11608482A JP S5815943 A JPS5815943 A JP S5815943A
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- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
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- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
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- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
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- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はり、L−カルニチン酸クロライドの新規な製造
法に関する。
法に関する。
D、L−力ルニチン酸クロライドは式(1):%式%(
1) で示される化合物であり、治療学的な効果が実証されて
いるカルニチン誘導体、たとえはエステルめ導体、アミ
ド誘導体の製造のための重要な中間体である。
1) で示される化合物であり、治療学的な効果が実証されて
いるカルニチン誘導体、たとえはエステルめ導体、アミ
ド誘導体の製造のための重要な中間体である。
カルニチンは式(■):
(OH3) 3N −0[(2−OH−OH2−C0O
H(n)OH で示される化合物であり、カルボキシル基に加えて酸性
反応条件下できわめて敏感な水酸基を有している。
H(n)OH で示される化合物であり、カルボキシル基に加えて酸性
反応条件下できわめて敏感な水酸基を有している。
たとえばBull、 Soc 、 Chin、 F’r
、 (1960)、1196頁に記載されているように
、β位かヒドロキシル化されている酸またはそのエステ
ルは酸性条件下で容易に脱水され、不飽和化合物を生成
することが知られている。またカルニチンの脱水素反応
が酸性条件下で加熱することによって生起することがN
Biochim、 Biophys、Acta 15
7.98〜106(1967)およびBiochhn、
Biophys、Acta 152.559 (19
68)に記載されている。さらにカルニチンを酸性条件
下で加熱することによって副生成物としてクロトノイル
ベタインが生成することが、J、 Biol、Oh(至
)。
、 (1960)、1196頁に記載されているように
、β位かヒドロキシル化されている酸またはそのエステ
ルは酸性条件下で容易に脱水され、不飽和化合物を生成
することが知られている。またカルニチンの脱水素反応
が酸性条件下で加熱することによって生起することがN
Biochim、 Biophys、Acta 15
7.98〜106(1967)およびBiochhn、
Biophys、Acta 152.559 (19
68)に記載されている。さらにカルニチンを酸性条件
下で加熱することによって副生成物としてクロトノイル
ベタインが生成することが、J、 Biol、Oh(至
)。
237/12.3268(1962)に記載されている
。
。
カルボン酸は酸クロライドに酸性条件下で変換されるの
で、あらかじめ出発原料の水酸基を保護しておかなけれ
は、出発原料の劣化や望まない副生成物の生成を回避し
てカルニチンを塩素化することができないと考えられて
いた。
で、あらかじめ出発原料の水酸基を保護しておかなけれ
は、出発原料の劣化や望まない副生成物の生成を回避し
てカルニチンを塩素化することができないと考えられて
いた。
従来のカルニチンの塩素化法はすべてこうした考えに基
づくものであり、J、 Org、 Oham、 45/
20.3972(1978)には水酸基があらかじめ保
護された酸の酸クロライドの製法が記載されている。ま
たJ、Am、Ohem、Soo、 95.4106(1
97M)には、カルニチンの水酸基をあらかじめアシル
基で保護したβ−ヒドロキシブチルカルニチンの塩素化
法が記載されている。
づくものであり、J、 Org、 Oham、 45/
20.3972(1978)には水酸基があらかじめ保
護された酸の酸クロライドの製法が記載されている。ま
たJ、Am、Ohem、Soo、 95.4106(1
97M)には、カルニチンの水酸基をあらかじめアシル
基で保護したβ−ヒドロキシブチルカルニチンの塩素化
法が記載されている。
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、D、L −カルニ
チンの水酸基をアセチル基などであらかじめ保護するこ
となく、高収率でかつ工業的にみて許容しえない程度の
副生成物(たとえばクロトノイルベタイン)を生成せず
にり、L−力ルニチン酸クロライドをうるには、特定の
塩素化剤を特定の条件下でり、L−カルニチンに反応せ
しめればよいことを見出し、本発明を完成した。
チンの水酸基をアセチル基などであらかじめ保護するこ
となく、高収率でかつ工業的にみて許容しえない程度の
副生成物(たとえばクロトノイルベタイン)を生成せず
にり、L−力ルニチン酸クロライドをうるには、特定の
塩素化剤を特定の条件下でり、L−カルニチンに反応せ
しめればよいことを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明の製造法は、チオニルクロライド、ジク
ロロメチルエーテルおよびオキサリルクロライドよりな
る群から選ばれた塩素化剤により・室温で約1.5〜1
2時間り、L ニカルニチンを塩素化することを特徴と
する。
ロロメチルエーテルおよびオキサリルクロライドよりな
る群から選ばれた塩素化剤により・室温で約1.5〜1
2時間り、L ニカルニチンを塩素化することを特徴と
する。
本発明における反応温度と反応時間は・副生成物の生成
をごく少量に抑えて高収率でり、L −カルニチン酸ク
ロライドをうるためには厳密なものである。たとえば塩
素化剤としてオキサリルクロライドを用いて15時間反
応を行なうと、カルニチンは殆んど劣化してクロトノイ
ルベタインに変化してしまう。
をごく少量に抑えて高収率でり、L −カルニチン酸ク
ロライドをうるためには厳密なものである。たとえば塩
素化剤としてオキサリルクロライドを用いて15時間反
応を行なうと、カルニチンは殆んど劣化してクロトノイ
ルベタインに変化してしまう。
本発明において、D、L−力ルニチンと塩素化剤とのモ
ル比は約1:1〜1:6であるのが好ましい。
ル比は約1:1〜1:6であるのが好ましい。
塩素化剤として前記の6つの化合物のはかにホスホラス
ペンタクロライドを用いることもできなくはないが、反
応に要する時間が1〜6日間ときわめて長いという欠点
がある。
ペンタクロライドを用いることもできなくはないが、反
応に要する時間が1〜6日間ときわめて長いという欠点
がある。
つぎに実施例をあげて本発明の詳細な説明するが、本発
明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
実施例1
チオニルクロライド2.25鳳t (o、o3モル)を
り、L−カルニチン塩酸塩1.98g(0,(Nモル)
に室温で加えた。添加1時間後に溶解が完了し・1.5
時間後に反応を完了した。過剰のチオニルクロライドを
留去し、D、L−カルニチン酸クロライドを含む残渣を
無水のエチルエーテルで洗浄した。
り、L−カルニチン塩酸塩1.98g(0,(Nモル)
に室温で加えた。添加1時間後に溶解が完了し・1.5
時間後に反応を完了した。過剰のチオニルクロライドを
留去し、D、L−カルニチン酸クロライドを含む残渣を
無水のエチルエーテルで洗浄した。
えられた化合物を同定するために、□Qoに冷却し、無
水メタノール10m1ft勅下してメチルエステルとし
た。えられた反応生成物を35〜40°Cにて真空下に
濃縮し、えられたゼラチン状の粗生成物を真空下で蒸発
乾固して吸湿性のり、L −カルニチンのメチルエステ
ルをえた。このエステルについてつぎの分析を行なった
。
水メタノール10m1ft勅下してメチルエステルとし
た。えられた反応生成物を35〜40°Cにて真空下に
濃縮し、えられたゼラチン状の粗生成物を真空下で蒸発
乾固して吸湿性のり、L −カルニチンのメチルエステ
ルをえた。このエステルについてつぎの分析を行なった
。
TL、O分析−(クロロホルム55/メタノール35/
*5/NH40H5) ’ Rf : 0.8 NMRスペクトル分析−(溶媒112.0 )4.82
(IH,胆、−0H−)、3.85(i%B、−00H
3)、H 6−55(2H1d% 〕N OH2−)、3−5
0(9H,a。
*5/NH40H5) ’ Rf : 0.8 NMRスペクトル分析−(溶媒112.0 )4.82
(IH,胆、−0H−)、3.85(i%B、−00H
3)、H 6−55(2H1d% 〕N OH2−)、3−5
0(9H,a。
元素分析値:
計算値慎): 045.59 H8,57H6,62
0116,75実測値(%): 045.99 H8
,54H6,090116,92実施例2 チオニルクロライドに代えてジクロロメチルエーテル1
.78mA(0,02モル)を用いたほかは実施例1と
同様に反応を行なった。えられた反応生成物を室温で1
夜間放置したのち過剰のジクロロメチルエーテルを留去
し、残渣全無水のエチルエーテルで洗浄した。この残液
はり、L−カルニチン酸クロライドよりなるものであっ
た。
0116,75実測値(%): 045.99 H8
,54H6,090116,92実施例2 チオニルクロライドに代えてジクロロメチルエーテル1
.78mA(0,02モル)を用いたほかは実施例1と
同様に反応を行なった。えられた反応生成物を室温で1
夜間放置したのち過剰のジクロロメチルエーテルを留去
し、残渣全無水のエチルエーテルで洗浄した。この残液
はり、L−カルニチン酸クロライドよりなるものであっ
た。
NMRスペクトル分析:(溶媒0D3NO)(4R%
ml”jN−OH2−1−0H20001)、4.40
〜4−90 (I HSm s −0R−)H なおり20を溶媒として用いて測定したNMRスペルト
ルの化学シフトは、カルニチンのそれと同じであった。
ml”jN−OH2−1−0H20001)、4.40
〜4−90 (I HSm s −0R−)H なおり20を溶媒として用いて測定したNMRスペルト
ルの化学シフトは、カルニチンのそれと同じであった。
この粗カルニチン酸クロライドを実施例1と同様に処理
してカルニチンのメチルエステルに変換した。このカル
ニチンのメチルエステルは実施例1と同じ物理化学的性
質を有していた。
してカルニチンのメチルエステルに変換した。このカル
ニチンのメチルエステルは実施例1と同じ物理化学的性
質を有していた。
実施例6
D、L−カルニチンとチオニルクロライドをモル比1:
1で混合した混合物を攪拌下に50°0に維持した。反
応開始0.5時間後、1時間後および1.5時間後に反
応液からサンプルを採取し、カルニチンをメチルエステ
ルにするためにメタノールで希釈し、クロロホルム:
0HsOH:水:NH4OH(55:55:5:5)の
混合液を用いてTI+O分析を行なった。
1で混合した混合物を攪拌下に50°0に維持した。反
応開始0.5時間後、1時間後および1.5時間後に反
応液からサンプルを採取し、カルニチンをメチルエステ
ルにするためにメタノールで希釈し、クロロホルム:
0HsOH:水:NH4OH(55:55:5:5)の
混合液を用いてTI+O分析を行なった。
その結果、0.5時間後のサンプルではRfO,4およ
びRfo、8にそれぞれカルニチンおよびそのメチルエ
ステルのスポットが出現した。1時間後のサンプルでは
Rr0−2、RfO,4およびRfO08にそれぞれク
ロトノイ ルベタイン、カルニチンおよびカルニチンの
メチルエステルのスポットか形成された。1.5時間後
のサンプルではクロトノイルベタインの劣化によって生
じた構造不明の化合物のスポットが出現した。
びRfo、8にそれぞれカルニチンおよびそのメチルエ
ステルのスポットが出現した。1時間後のサンプルでは
Rr0−2、RfO,4およびRfO08にそれぞれク
ロトノイ ルベタイン、カルニチンおよびカルニチンの
メチルエステルのスポットか形成された。1.5時間後
のサンプルではクロトノイルベタインの劣化によって生
じた構造不明の化合物のスポットが出現した。
実施例4
チオニルクロライド2.3ml (0,06モルンをり
、L−カルニチン塩酸塩1−98p (0,01モル)
に加え、反応混合物を室温で攪拌下に24時間維持した
。ついで過剰のチオニルクロライドを置去し、粗生成物
を無水のエチルエーテルで洗浄して融点217〜218
°Oの固形物をえた。この内形物を分析した結果をつぎ
に示す。
、L−カルニチン塩酸塩1−98p (0,01モル)
に加え、反応混合物を室温で攪拌下に24時間維持した
。ついで過剰のチオニルクロライドを置去し、粗生成物
を無水のエチルエーテルで洗浄して融点217〜218
°Oの固形物をえた。この内形物を分析した結果をつぎ
に示す。
TLO分析: (クロロホルム55/メタノール35/
、*5/xn、aH5)Rr:0.2 NMRスペクトル分析:(溶媒D20)7.2〜6.2
(2H,m、−GH=OH−)、4.2 (2H。
、*5/xn、aH5)Rr:0.2 NMRスペクトル分析:(溶媒D20)7.2〜6.2
(2H,m、−GH=OH−)、4.2 (2H。
以上の分析結果からみると、この反応条件ではD +
L−力ルニチン際り四ライドは生成されず、脱水素反応
が生起して式: で示されるクロトノイルベタインが生成されることが判
明した。
L−力ルニチン際り四ライドは生成されず、脱水素反応
が生起して式: で示されるクロトノイルベタインが生成されることが判
明した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 チオニルクロライド、ジクロロメチルエーテルおよ
びオキサリルクロライドよりなる群から選ばれた塩素化
剤により、室温で1.5〜12時間’D、L−カルニチ
ンを塩素化することを特徴とするり、L−力ルニチン酸
クロライドの製造法。 2 D、L−カルニチンと塩素化剤のモル比が1:1
〜1:3である特許請求の範囲第1項記載の製造法。
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