JPH0244300B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0244300B2 JPH0244300B2 JP57116084A JP11608482A JPH0244300B2 JP H0244300 B2 JPH0244300 B2 JP H0244300B2 JP 57116084 A JP57116084 A JP 57116084A JP 11608482 A JP11608482 A JP 11608482A JP H0244300 B2 JPH0244300 B2 JP H0244300B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- carnitine
- reaction
- formula
- chloride
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 16
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O (R)-carnitinium Chemical class C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC(O)=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-O 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N (E)-4-(trimethylammonio)but-2-enoate Chemical compound C[N+](C)(C)C\C=C\C([O-])=O GUYHPGUANSLONG-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- -1 D,L-carnitine methyl ester Chemical class 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N (3-carboxy-2-hydroxypropyl)-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)CC(O)=O JXXCENBLGFBQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- AJKPHHFHSGXPJV-UHFFFAOYSA-N 3,7-dihydroxy-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]heptanoate Chemical compound OCCCCC(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O AJKPHHFHSGXPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N bis(chloromethyl) ether Chemical compound ClCOCCl HRQGCQVOJVTVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C229/22—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated the carbon skeleton being further substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/115—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
本発明はＤ，Ｌ−カルニチン酸クロライドの新
規な製造法に関する。 Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドは式（）： で示される化合物であり、治療学的な効果が実証
されているカルニチン誘導体、たとえばエステル
誘導体、アミド誘導体の製造のための重要な中間
体である。 カルニチンは式（）： で示される化合物であり、カルボキシル基に加え
て酸性反応条件下できわめて敏感な水酸基を有し
ている。 たとえばBull.Soc.Chim.Fr.（1960）、1196頁に
記載されているように、β位がヒドロキシル化さ
れている酸またはそのエステルは酸性条件下で容
易に脱水され、不飽和化合物を生成することが知
られている。またカルニチンの脱水素反応が酸性
条件下で加熱することによつて生起することが、
Biochim.Biohys.Acta137、98〜106（1967）およ
びBiochim.Biophys.Acta152、559（1968）に記載
されている。さらにカルニチンを酸性条件下で加
熱することによつて副生成物としクロトノイルベ
タインが生成することが、J.Biol.Chem.237／12、
3268（1962）に記載されている。 カルボン酸は酸クロライドに酸性条件下で変換
されるので、あらかじめ出発原料の水酸基を保護
しておかなければ、出発原料の劣化や望まない副
生成物の生成を回避してカルニチンを塩素化する
ことができないと考えられていた。 従来のカルニチンの塩素化法はすべてこうした
考えに基づくものであり、J.Org.Chem.43／20、
3972（1978）には水酸基があらかじめ保護された
酸の酸クロライドの製法が記載されている。また
J.Am.Chem.Soc.95、4106（1973）には、カルニ
チンの水酸基があらかじめアシル基で保護したβ
−ヒドロキシブチルカルニチンの塩素化法が記載
されている。 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、Ｄ，Ｌ−
カルニチンの水酸基をアセチル基などであらかじ
め保護することなく、高収率でかつ工業的にみて
許容しえない程度の副生成物（たとえばクロトノ
イルベタイン）を生成せずにＤ，Ｌ−カルニチン
酸クロライドをうるには、特定の塩素化剤を特定
の条件下でＤ，Ｌ−カルニチンに反応せしめれば
よいことを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明の製造法は、チオニルクロライ
ド、１，１ジクロロジメチルエーテルおよびオキ
サリルクロライドよりなる群から選ばれた塩素化
剤により、室温で約1.5〜12時間Ｄ，Ｌ−カルニ
チンを塩素化することを特徴とする。 本発明における反応温度と反応時間は、副生成
物の生成をごく少量に抑えて高収率でＤ，Ｌ−カ
ルニチン酸クロライドをうるためには厳密なもの
である。たとえば塩素化剤としてオキサリルクロ
ライドを用いて15時間反応を行なうと、カルニチ
ンは殆んど劣化してクロトノイルベタインに変化
してしまう。 本発明において、Ｄ，Ｌ−カルニチンと塩素化
剤とのモル比は約１：１〜１：３であるのが好ま
しい。 塩素化剤として前記の３つの化合物のほかにホ
スホラスペンタクロライドを用いることもできな
くはないが、反応に要する時間が１〜３日間とき
わめて長いという欠点がある。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法を説明す
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例 １ チオニルクロライド2.25ml（0.03モル）をＤ，
Ｌ−カルニチン塩酸塩1.98ｇ（0.01モル）に室温
で加えた。添加１時間後に溶解が完了し、1.5時
間後に反応を完了した。過剰のチオニルクロライ
ドを留去し、Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドを
含む残渣を無水のエチルエーテルで洗浄した。 えられた化合物を同定するために、０℃に冷却
し、無水メタノール10mlを滴下してメチルエステ
ルとした。えられた反応生成物を35〜40℃にて真
空下に濃縮し、えられたゼラチン状の粗生成物を
真空下で蒸発乾固して吸湿性のＤ，Ｌ−カルニチ
ンのメチルエステルをえた。このエステルについ
てつぎの分析を行なつた。 TLC分析：（クロロホルム55／メタノール35／水
５／NH4OH5） Rf：0.8 NMRスペクトル分析：（溶媒D2O） 4.82（1H、ｍ、
規な製造法に関する。 Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドは式（）： で示される化合物であり、治療学的な効果が実証
されているカルニチン誘導体、たとえばエステル
誘導体、アミド誘導体の製造のための重要な中間
体である。 カルニチンは式（）： で示される化合物であり、カルボキシル基に加え
て酸性反応条件下できわめて敏感な水酸基を有し
ている。 たとえばBull.Soc.Chim.Fr.（1960）、1196頁に
記載されているように、β位がヒドロキシル化さ
れている酸またはそのエステルは酸性条件下で容
易に脱水され、不飽和化合物を生成することが知
られている。またカルニチンの脱水素反応が酸性
条件下で加熱することによつて生起することが、
Biochim.Biohys.Acta137、98〜106（1967）およ
びBiochim.Biophys.Acta152、559（1968）に記載
されている。さらにカルニチンを酸性条件下で加
熱することによつて副生成物としクロトノイルベ
タインが生成することが、J.Biol.Chem.237／12、
3268（1962）に記載されている。 カルボン酸は酸クロライドに酸性条件下で変換
されるので、あらかじめ出発原料の水酸基を保護
しておかなければ、出発原料の劣化や望まない副
生成物の生成を回避してカルニチンを塩素化する
ことができないと考えられていた。 従来のカルニチンの塩素化法はすべてこうした
考えに基づくものであり、J.Org.Chem.43／20、
3972（1978）には水酸基があらかじめ保護された
酸の酸クロライドの製法が記載されている。また
J.Am.Chem.Soc.95、4106（1973）には、カルニ
チンの水酸基があらかじめアシル基で保護したβ
−ヒドロキシブチルカルニチンの塩素化法が記載
されている。 本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、Ｄ，Ｌ−
カルニチンの水酸基をアセチル基などであらかじ
め保護することなく、高収率でかつ工業的にみて
許容しえない程度の副生成物（たとえばクロトノ
イルベタイン）を生成せずにＤ，Ｌ−カルニチン
酸クロライドをうるには、特定の塩素化剤を特定
の条件下でＤ，Ｌ−カルニチンに反応せしめれば
よいことを見出し、本発明を完成した。 すなわち本発明の製造法は、チオニルクロライ
ド、１，１ジクロロジメチルエーテルおよびオキ
サリルクロライドよりなる群から選ばれた塩素化
剤により、室温で約1.5〜12時間Ｄ，Ｌ−カルニ
チンを塩素化することを特徴とする。 本発明における反応温度と反応時間は、副生成
物の生成をごく少量に抑えて高収率でＤ，Ｌ−カ
ルニチン酸クロライドをうるためには厳密なもの
である。たとえば塩素化剤としてオキサリルクロ
ライドを用いて15時間反応を行なうと、カルニチ
ンは殆んど劣化してクロトノイルベタインに変化
してしまう。 本発明において、Ｄ，Ｌ−カルニチンと塩素化
剤とのモル比は約１：１〜１：３であるのが好ま
しい。 塩素化剤として前記の３つの化合物のほかにホ
スホラスペンタクロライドを用いることもできな
くはないが、反応に要する時間が１〜３日間とき
わめて長いという欠点がある。 つぎに実施例をあげて本発明の製造法を説明す
るが、本発明はかかる実施例のみに限定されるも
のではない。 実施例 １ チオニルクロライド2.25ml（0.03モル）をＤ，
Ｌ−カルニチン塩酸塩1.98ｇ（0.01モル）に室温
で加えた。添加１時間後に溶解が完了し、1.5時
間後に反応を完了した。過剰のチオニルクロライ
ドを留去し、Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドを
含む残渣を無水のエチルエーテルで洗浄した。 えられた化合物を同定するために、０℃に冷却
し、無水メタノール10mlを滴下してメチルエステ
ルとした。えられた反応生成物を35〜40℃にて真
空下に濃縮し、えられたゼラチン状の粗生成物を
真空下で蒸発乾固して吸湿性のＤ，Ｌ−カルニチ
ンのメチルエステルをえた。このエステルについ
てつぎの分析を行なつた。 TLC分析：（クロロホルム55／メタノール35／水
５／NH4OH5） Rf：0.8 NMRスペクトル分析：（溶媒D2O） 4.82（1H、ｍ、
【式】）、3.83（3H、ｓ、
−OCH3）、
3.55（2H、ｄ、
【式】）、3.30（9H、
ｓ、
【式】）、2.73（2H、ｄ、−CH2CO
−）
元素分析値：
計算値（％）：C45.39 H8.57 N6.62
Cl16.75
実測値（％）：C43.99 H8.54 N6.09
Cl16.92
実施例 ２
チオニルクロライドに代えて１，１ジクロロジ
メチルエーテル1.78ml（0.02モル）を用いたほか
は実施例１と同様に反応を行なつた。えられた反
応生成物を室温で１液間放置したのち過剰のジク
ロロジメチルエーテルを留去し、残渣を無水のエ
チルエーテルで洗浄した。この残渣はＤ，Ｌ−カ
ルニチン酸クロライドよりなるものであつた。 NMRスペクトル分析：（溶媒CD3NC） 3.33（9H、ｓ、
メチルエーテル1.78ml（0.02モル）を用いたほか
は実施例１と同様に反応を行なつた。えられた反
応生成物を室温で１液間放置したのち過剰のジク
ロロジメチルエーテルを留去し、残渣を無水のエ
チルエーテルで洗浄した。この残渣はＤ，Ｌ−カ
ルニチン酸クロライドよりなるものであつた。 NMRスペクトル分析：（溶媒CD3NC） 3.33（9H、ｓ、
【式】）、3.36〜3.60
（4H、ｍ、
【式】、−CH2COCl）、4.40
〜4.90（1H、ｍ、
【式】）
なおD2Oを溶媒として用いて測定したNMRス
ペルトルの化学シフトは、カルニチンのそれと同
じであつた。 この粗カルニチン酸クロライドを実施例１と同
様に処理してカルニチンのメチルエステルに変換
した。このカルニチンのメチルエステルは実施例
１と同じ物理化学的性質を有していた。 比較例 １ Ｄ，Ｌ−カルニチンとチオニルクロライドをモ
ル比１：１で混合した混合物を撹拌下に50℃に維
持した。反応開始0.5時間後、１時間後および1.5
時間後に反応液からサンプルを採取し、カルニチ
ンをメチルエステルにするためにメタノールで希
釈し、クロロホルム：CH3OH：水：NH4OH
（55：35：５：５）の混合液を用いてTLO分析を
行なつた。 その結果、0.5時間後のサンプルではRf0.4およ
びRf0.8にそれぞれカルニチンおよびそのメチル
エステルのスポツトが出現した。１時間後のサン
プルではRf0.2、Rf0.4およびRf0.8にそれぞれクロ
トノイルベタイン、カルニチンおよびカルニチン
のメチルエステルのスポツトが形成された。1.5
時間後のサンプルではクロトノイルベタインの劣
化によつて生じた構造不明の化合物のスポツトが
出現した。 比較例 ２ チオニルクロライド2.3ml（0.03モル）をＤ，
Ｌ−カルニチン塩酸塩（0.01モル）に加え、反応
混合物を室温で撹拌下に24時間維持した。ついで
過剰のチオニルクロライドを留去し、粗生成物を
無水のエチルエーテルで洗浄して融点217〜218℃
の固形物をえた。この固形物を分析した結果をつ
ぎに示す。 TLC分析：（クロロホルム55／メタノール35／水
５／NH4OH5） Rf：0.2 NMRスペクトル分析：（溶媒D2O） 7.2〜6.2（2H、ｍ、−CH＝CH−）、4.2（2H、
ペルトルの化学シフトは、カルニチンのそれと同
じであつた。 この粗カルニチン酸クロライドを実施例１と同
様に処理してカルニチンのメチルエステルに変換
した。このカルニチンのメチルエステルは実施例
１と同じ物理化学的性質を有していた。 比較例 １ Ｄ，Ｌ−カルニチンとチオニルクロライドをモ
ル比１：１で混合した混合物を撹拌下に50℃に維
持した。反応開始0.5時間後、１時間後および1.5
時間後に反応液からサンプルを採取し、カルニチ
ンをメチルエステルにするためにメタノールで希
釈し、クロロホルム：CH3OH：水：NH4OH
（55：35：５：５）の混合液を用いてTLO分析を
行なつた。 その結果、0.5時間後のサンプルではRf0.4およ
びRf0.8にそれぞれカルニチンおよびそのメチル
エステルのスポツトが出現した。１時間後のサン
プルではRf0.2、Rf0.4およびRf0.8にそれぞれクロ
トノイルベタイン、カルニチンおよびカルニチン
のメチルエステルのスポツトが形成された。1.5
時間後のサンプルではクロトノイルベタインの劣
化によつて生じた構造不明の化合物のスポツトが
出現した。 比較例 ２ チオニルクロライド2.3ml（0.03モル）をＤ，
Ｌ−カルニチン塩酸塩（0.01モル）に加え、反応
混合物を室温で撹拌下に24時間維持した。ついで
過剰のチオニルクロライドを留去し、粗生成物を
無水のエチルエーテルで洗浄して融点217〜218℃
の固形物をえた。この固形物を分析した結果をつ
ぎに示す。 TLC分析：（クロロホルム55／メタノール35／水
５／NH4OH5） Rf：0.2 NMRスペクトル分析：（溶媒D2O） 7.2〜6.2（2H、ｍ、−CH＝CH−）、4.2（2H、
【式】）、3.2（9H、ｓ、
【式】）
以上の分析結果からみると、この反応条件では
Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドは生成されず、
脱水素反応が生起して式：
Ｄ，Ｌ−カルニチン酸クロライドは生成されず、
脱水素反応が生起して式：
【式】
で示されるクロトノイルベタインが生成されるこ
とが判明した。 実施例 ３ １，１−ジクロロジメチルエーテルに代えてオ
キサリルクロライド2.6ml（0.01モル）を用いた
ほかは実施例２と同様に反応を行なつた。反応混
合物を25℃で４時間撹拌下で保持した。過剰の塩
素化剤を留去し、残渣を無水エチルエーテルで洗
浄した。えられた化合物を同定するために、酸ク
ロライドを前記と同様にしてメチルエステルとし
た。 このカルニチンのメチルエステルは対応する実
施例１と同じ物理化学的性質を有していた。 収率：82％。
とが判明した。 実施例 ３ １，１−ジクロロジメチルエーテルに代えてオ
キサリルクロライド2.6ml（0.01モル）を用いた
ほかは実施例２と同様に反応を行なつた。反応混
合物を25℃で４時間撹拌下で保持した。過剰の塩
素化剤を留去し、残渣を無水エチルエーテルで洗
浄した。えられた化合物を同定するために、酸ク
ロライドを前記と同様にしてメチルエステルとし
た。 このカルニチンのメチルエステルは対応する実
施例１と同じ物理化学的性質を有していた。 収率：82％。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ チオニルクロライド、１，１−ジクロロジメ
チルエーテルおよびオキサリルクロライドよりな
る群から選ばれた塩素化剤により、室温で1.5〜
12時間Ｄ，Ｌ−カルニチンを塩素化することを特
徴とするＤ，Ｌ−カルニチン酸クロライドの製造
法。 ２ Ｄ，Ｌ−カルニチンと塩素化剤のモル比が
１：１〜１：３である特許請求の範囲第１項記載
の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT48817/81A IT1171360B (it) | 1981-07-03 | 1981-07-03 | Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina |
| IT48817A/81 | 1981-07-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5815943A JPS5815943A (ja) | 1983-01-29 |
| JPH0244300B2 true JPH0244300B2 (ja) | 1990-10-03 |
Family
ID=11268676
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57116084A Granted JPS5815943A (ja) | 1981-07-03 | 1982-07-02 | Ｄ，ｌ−カルニチン酸クロライドの製造法 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5815943A (ja) |
| KR (1) | KR860001886B1 (ja) |
| AT (1) | AT390057B (ja) |
| BE (1) | BE893713A (ja) |
| CA (1) | CA1186332A (ja) |
| CH (1) | CH648546A5 (ja) |
| DE (1) | DE3224666A1 (ja) |
| DK (1) | DK154425C (ja) |
| ES (1) | ES8304064A1 (ja) |
| FR (1) | FR2510559B1 (ja) |
| GB (1) | GB2101133B (ja) |
| GR (1) | GR76546B (ja) |
| IE (1) | IE53279B1 (ja) |
| IL (1) | IL66251A0 (ja) |
| IT (1) | IT1171360B (ja) |
| LU (1) | LU84244A1 (ja) |
| NL (1) | NL189666C (ja) |
| SE (1) | SE448724B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1190358B (it) * | 1985-05-24 | 1988-02-16 | Sclavo Spa | Procedimento per la preparazione di l-carnitina |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55167262A (en) * | 1979-04-23 | 1980-12-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esters of carnitine* its manufacture and its use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3940439A (en) * | 1973-11-14 | 1976-02-24 | G. D. Searle & Co. | Acid chloride synthesis |
| DE2943433A1 (de) * | 1979-10-26 | 1981-05-07 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von carbonsaeurehalogeniden |
-
1981
- 1981-07-03 IT IT48817/81A patent/IT1171360B/it active
-
1982
- 1982-06-24 CH CH3884/82A patent/CH648546A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-06-25 IE IE1524/82A patent/IE53279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-06-29 GB GB08218824A patent/GB2101133B/en not_active Expired
- 1982-06-30 BE BE0/208502A patent/BE893713A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 DK DK295482A patent/DK154425C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-06-30 CA CA000406463A patent/CA1186332A/en not_active Expired
- 1982-06-30 LU LU84244A patent/LU84244A1/fr unknown
- 1982-07-01 KR KR8202945A patent/KR860001886B1/ko active
- 1982-07-01 DE DE19823224666 patent/DE3224666A1/de active Granted
- 1982-07-01 GR GR68615A patent/GR76546B/el unknown
- 1982-07-02 JP JP57116084A patent/JPS5815943A/ja active Granted
- 1982-07-02 ES ES513658A patent/ES8304064A1/es not_active Expired
- 1982-07-02 NL NLAANVRAGE8202677,A patent/NL189666C/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-02 SE SE8204117A patent/SE448724B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-07-02 FR FR8211685A patent/FR2510559B1/fr not_active Expired
- 1982-07-02 AT AT0257382A patent/AT390057B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-07-07 IL IL66251A patent/IL66251A0/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55167262A (en) * | 1979-04-23 | 1980-12-26 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Esters of carnitine* its manufacture and its use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SE448724B (sv) | 1987-03-16 |
| KR860001886B1 (ko) | 1986-10-24 |
| DK154425B (da) | 1988-11-14 |
| IE821524L (en) | 1983-01-03 |
| DK295482A (da) | 1983-01-04 |
| LU84244A1 (fr) | 1983-01-20 |
| DK154425C (da) | 1989-04-10 |
| FR2510559A1 (fr) | 1983-02-04 |
| IE53279B1 (en) | 1988-09-28 |
| JPS5815943A (ja) | 1983-01-29 |
| FR2510559B1 (fr) | 1986-05-09 |
| IT8148817A0 (it) | 1981-07-03 |
| ATA257382A (de) | 1989-08-15 |
| CA1186332A (en) | 1985-04-30 |
| IT1171360B (it) | 1987-06-10 |
| SE8204117L (sv) | 1983-01-04 |
| IL66251A0 (en) | 1982-11-30 |
| SE8204117D0 (sv) | 1982-07-02 |
| BE893713A (fr) | 1982-10-18 |
| NL189666B (nl) | 1993-01-18 |
| AT390057B (de) | 1990-03-12 |
| DE3224666A1 (de) | 1983-01-20 |
| NL8202677A (nl) | 1983-02-01 |
| GR76546B (ja) | 1984-08-10 |
| GB2101133A (en) | 1983-01-12 |
| NL189666C (nl) | 1993-06-16 |
| CH648546A5 (it) | 1985-03-29 |
| ES513658A0 (es) | 1983-03-01 |
| ES8304064A1 (es) | 1983-03-01 |
| DE3224666C2 (ja) | 1991-01-24 |
| KR840000475A (ko) | 1984-02-22 |
| GB2101133B (en) | 1985-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2315035C2 (ru) | Способ получения нитрооксипроизводных напроксена | |
| JP2609480B2 (ja) | α―フルオロアクリロイル誘導体の製造方法 | |
| JP2005526049A (ja) | ベンゾイソキサゾールメタンスルホニルクロリドの調製及びゾニスアミドを形成するためのそのアミド化の方法 | |
| JPH0244300B2 (ja) | ||
| JP4115543B2 (ja) | 含フッ素フタロニトリル誘導体の製造方法 | |
| JPS6087251A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体の製造法 | |
| US4766243A (en) | Electrophilic fluorination of aromatic compounds | |
| JP3223112B2 (ja) | 酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| SU422138A3 (ja) | ||
| JP2779249B2 (ja) | アクリル酸及びその誘導体のフツ素化方法及び２，３―ジフルオロプロピオン酸の新規なフツ素化エステル | |
| JPS62198637A (ja) | １，１，３−トリクロルアセトンの製造方法 | |
| US5886218A (en) | Process for preparing 4, 5-dichloro-2-methylbenzoic acid | |
| KR102588221B1 (ko) | 2-브로모글루타르산 디에스테르를 합성하는 방법 | |
| JP2517304B2 (ja) | ブロモアセトニトリルの製造方法 | |
| JPH04217650A (ja) | δ−アミノレブリン酸の酸付加塩の製造方法 | |
| KR950001632B1 (ko) | N-(3',4'-디메톡시신나모일)안트라닐산의 제조방법 | |
| JP3257779B2 (ja) | タートラニル酸類の製造法 | |
| JPS6120540B2 (ja) | ||
| JPH04230693A (ja) | （シアノフルオルメチル）ホスホン酸のエステルの製造方法 | |
| SU608799A1 (ru) | Способ получени гидрохлорида диметилового эфира иминодипропионовой кислоты | |
| JP2743198B2 (ja) | シクロペンタン類 | |
| JP4172072B2 (ja) | シアノ安息香酸の製造方法 | |
| JP2881022B2 (ja) | 低着色性スルホン化α，β―不飽和カルボン酸無水物の製造方法 | |
| JP3234766B2 (ja) | スルホン酸ハロゲン化物の製造方法 | |
| EP0376103B1 (en) | A 2-acylamino-5-halogenated-cinnamic acid derivative and method for its production |