CH648546A5 - Procedimento per la preparazione del cloruro acido di carnitina. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda un procedimento per la preparazione del cloruro acido di D,L-carnitina,
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COCl
I
OH
Il cloruro acido di D,L-carnitina è un versatile intermedio per la preparazione di diversi derivati della carnitina, ad esempio di esteri ed ammidi, di cui sono note le applicazioni terapeutiche.
La carnitina,
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOH
i
OH
contiene oltre alla funzione carbossilica anche la funzione ossidrilica che è notoriamente sensibile agli ambienti di reazione acidi.
Infatti è noto, ad esempio da Bull. Soc. Chim. Fr. (1960) 1196, che i ß-idrossi acidi ed i loro esteri eliminano molto facilmente in ambiente acido una molecola d'acqua formando dei composti insaturi. In Biochim. Biophys. Acta 137, 98-106 (1967) e 152, 559 (1968) si descrive la disidratazione della carnitina a caldo in ambiente acido. In J. Biol. Chem. 237/12, 3628 (1962) si descrive la formazione di crotonoilbetaina quale prodotto secondario per trattamento della carnitina a caldo in ambiente acido.
Poiché la conversione di un acido carbossilico in cloruro acido avviene in condizioni acide, sarebbe logico attendersi che la clorurazione della carnitina non possa avvenire senza previa protezione del grappo ossidrilico, allo scopo di evitare la degradazione del prodotto di partenza e la formazione di sottoprodotti non desiderati. Ciò è pienamente confermato da quanto desumibile dalla tecnica nota. In J. Org. Chem. 43/20, 3972 (1978) si descrive la preparazione di cloruri acidi di acidi idrossisostituiti dopo previa protezione del gruppo ossidrilico. Più particolarmente, in J. Am. Chem. Soc. 95, 4016 (1973) si descrive la clorurazione del-Facido ß-idrossibutirrico (un ß-idrossiacido qual'è appunto la carnitina) dopo aver protetto il gruppo ossidrilico con un acetile.
È stato ora sorprendentemente provato che è possibile convertire D,L-carnitina in cloruro acido di D,L-carnitina con rese eccellenti, senza che si formino quantità industrialmente inaccettabili di sottoprodotti, in particolare di crotonoilbetaina, clorurando la D,L-carnitina senza previamente proteggere il gruppo ossidrilico (trasformandolo ad esempio in acetile come insegnato nella tecnica nota), purché vengano osservate certe condizioni operative critiche.
Si è infatti trovato che il rapporto molare carnitina/agente clorurante, la temperatura di reazione ed il tempo di reazione sono i parametri critici influenti la conversione di D,L carnitina nel corrispondente cloruro acido e che i valori assunti da tali parametri devono rientrare in intervalli ben definiti.
In accordo all'invenzione, il procedimento per convertire carnitina nel cloruro acido di carnitina comprende lo stadio di: clorurare carnitina con un agente clorurante, preferibilmente scelto fra cloruro di tionile, diclorometiletere e 5 ossalilcloruro, a temperatura ambiente per tempi di reazione compresi fra circa 1,5 e 12 ore.
Quale agente clorurante si potrebbe usare anche il penta-cloruro di fosforo, che tuttavia non si fa preferire a causa dei tempi di reazione (1-3 giorni) nettamente superiori a io quelli sopraindicati.
Preferibilmente, il rapporto molare carnitina/agente clorurante è compreso fra 1:1 e 1:3. Allo scopo di ottenere con alte rese la conversione della carnitina nel cloruro acido è essenziale che vengano rispettati la temperatura ed i ternis pi di reazione sopraindicati, scostamenti anche lievi provocando la formazione di sottoprodotti. Ad esempio, usando ossalilcloruro quale agente clorurante, con un tempo di reazione di 15 ore si ottiene la quasi totale degradazione della carnitina in cotonoilbetaina.
20 Gli esempi non limitativi 1 e 2 che seguono illustrano il procedimento della presente invenzione.
Esempio 1 (agente clorurante: cloniro di tionile) 2,25 cc (0,03 moli) di SOCl2 vennero aggiunti a 1,98 g 25 (0,01 moli) di D,L-carnitina cloruro. Dopo 1 ora la solubi-lizzazione era completa e dopo 1,5 ore la reazione poteva considerarsi finita. Si distillò il SOCl2 in eccesso e si lavò il residuo costituito dal cloruro acido di carnitina con etere etilico anidro. A scopo di controllo, si trasformò il cloruro 30 acido in estere metilico: si raffreddò a 0°C e si aggiunsero goccia a goccia 10 cc di metanolo anidro; quindi, si concentrò sotto vuoto a 35-40°C e si ottenne un grezzo gelatinoso che essiccato sotto vuoto solidificò rimanendo tuttavia molto igroscopico.
35
T.L.C, cloroformio 55/Metanolo 35/H20 5/NH4OH 5 Spettro NMR Solvente D20
4,82 (lH,m,-CH-); 3,83 (3H,s,-OCHs); 3,55 (2H,d, -» « | N+CH2-);
OH
3,30 (9H,s,-N+=
CH3
-CH3); 2,73 (2H,d,-CH2CO-). ~CH3
Analisi elementare: Calcolato
50
C H N CI
45,39 8,57 6,62 16,75
Trovato
43,99 8,54 6,09 16,92
K. F. ~ 4%
Esempio 2 (agente clorurante: diclorometiletere) 55 Si operò come nell'esempio precedente, tranne che in luogo del cloruro di tionile si impiegò diclorometiletere (1,78 cc; 0,02 moli). La miscela di reazione venne lasciata per una notte a temperatura ambiente. Si distillò il diclorometiletere in eccesso e si lavò il residuo con etere etilico 60 anidro. Il residuo risultò costituito da cloruro acido di carnitina.
CH3
NMR CDSCN 8 3,33 (9H,s,CH3^N+-); 3,36-3,60 (4H,m,-*
CH3
65
N+-CH2-, -CH2COCl); 4,40-4,90 (lH,m,-CH-)
OH
3
648546
Dopo scambio con D20 i chemical shifts ritornavano ad avere gli stessi valori dello spettro NMR della carnitina. Il cloruro acido grzzo venne trasformato successivamente in estere metilico come precedentemente descritto. L'estere metilico della carnitina mostrava le caratteristiche chimico fisiche corrispondenti al prodotto precedentemente isolato.
Gli esempi A e B che seguono servono ad illustrare l'assoluta criticità delle condizioni operative indicate allo scopo di ottenere il cloruro acido di carnitina.
Esempio A
(mancata osservanza dell'appropriata temperatura di reazione)
Una miscela di carnitina e cloruro di tionile nel rapporto molare 1:1 venne mantenuta sotto agitazione a 50°C. Vennero fatti dei prelievi ai tempi successivi di 0,5 ore, 1 ora, 1,5 ore. I campioni prelevati vennero esaminati mediante TLC (cloroformio 55/CH3OH 35/ H20 5/ NH4OH 5') dopo diluizione con metanolo per trasformare l'eventuale cloruro acido in estere metilico.
Dopo 0,5 ore si notò la presenza di carnitina e estere metilico di carnitina. Rf 0,4-0,8 rispettivamente.
Dopo 1 ora si cominciò a formare crotonoilbetaina più carnitina e estere metilico di carnitina Rf 0,2-0,4-0,8 rispettivamente.
Dopo 1,5 ore si notò la presenza di crotonoilbetaina più altri prodotti di degradazione non identificabili.
Esempio B
(mancata osservanza dell'appropriato tempo di reazione)
Cloruro di tionile (2,3 cc; 0,03 moli) venne aggiunto a s carnitina cloruro (1,98 g; 0,01 moli) e la risultante miscela di reazione venne mantenuta a temperatura ambiente sotto agitazione per 24 ore. Il cloruro di tionile in eccesso venne distillato e il residuo grezzo venne lavato con etere etilico anidro con ottenimento di un solido avente punto di fusione io 217-218°C.
T.L.C, cloroformio 55/ Metanolo 35/ H20 5/ NH4OH 5/ Rf 0,2.
15 NMR D20 S 7,2-6,2 (2H,m,-CH=CH-); 4,2 (2H,d, -»
CH3
N+-CH2-); 3,2 (9H,s,CH3^N+-).
ch3
20
Come risulta da TLC e dallo spettro NMR in queste condizioni di reazione non si è formato il cloruro acido di carnitina ma è avvenuta una disidratazione con formazione di crotonoilbetaina
25
ch3
CH35=N+-CH2-CH=CH-COOH
ch3 ci-
Claims (2)
1. Procedimento per produrre cloruro acido di carnitina comprendente lo stadio di clorurare carnitina con un agente clorurante scelto fra cloruro di tionile, diclorometiletere e ossalilcloruro, a temperatura ambiente, per tempi di reazione compresi fra circa 1,5 ore e 12 ore.
2. Procedimento secondo la rivendicazione precedente, in cui il rapporto molare carnitina/agente clorurante è compreso fra 1:1 e 1:3.
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