JPH11332588A - 新規なポリエステルバイオポリマー - Google Patents
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- JPH11332588A JPH11332588A JP10363334A JP36333498A JPH11332588A JP H11332588 A JPH11332588 A JP H11332588A JP 10363334 A JP10363334 A JP 10363334A JP 36333498 A JP36333498 A JP 36333498A JP H11332588 A JPH11332588 A JP H11332588A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/52—Genes encoding for enzymes or proenzymes
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規生分解性プラスチックの経済的な供給源
を提供する。 【解決手段】 生物中でポリエステルバイオポリマーを
構築する方法であって、ポリヒドロキシブチレートの合
成に必要な酵素をコードする遺伝子の発現のために生物
を選択する工程、この生物に、ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼをコードする単離された構造遺伝子を、
生物中の上記遺伝子の発現の調節配列と組み合わせて導
入する工程、および発現した酵素がポリヒドロキシブチ
レートを合成するために適切な基質を提供する工程を包
含する。
を提供する。 【解決手段】 生物中でポリエステルバイオポリマーを
構築する方法であって、ポリヒドロキシブチレートの合
成に必要な酵素をコードする遺伝子の発現のために生物
を選択する工程、この生物に、ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼをコードする単離された構造遺伝子を、
生物中の上記遺伝子の発現の調節配列と組み合わせて導
入する工程、および発現した酵素がポリヒドロキシブチ
レートを合成するために適切な基質を提供する工程を包
含する。
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、トランスジェニック生
物、特にトランスジェニック植物における生分解性プラ
スチックの製造方法、および新規なポリエステルバイオ
ポリマーに関する。Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ、海軍研究機関、および国立
科学基金からの助成金の規定により、米国政府は本発明
に権利を有する。
物、特にトランスジェニック植物における生分解性プラ
スチックの製造方法、および新規なポリエステルバイオ
ポリマーに関する。Ｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｓｔｉｔｕ
ｔｅ ｏｆ ｈｅａｌｔｈ、海軍研究機関、および国立
科学基金からの助成金の規定により、米国政府は本発明
に権利を有する。
【０００２】
【従来の技術】細菌による合成は、これまで長い間、多
くのより複雑なバイオポリマーを産生する手段でしかな
かった。最近になってようやく、これらのバイオポリマ
ーの合成経路が確かめられた。これら経路に関係する様
々な酵素および補助因子の単離に多くの努力が払われ
た。これらの発現の調節は主として経験上のものであっ
た。即ち、栄養分濃度や酸素のようなその他の因子のレ
ベルを変化させて、ポリマーの産生および組成が測定さ
れた。
くのより複雑なバイオポリマーを産生する手段でしかな
かった。最近になってようやく、これらのバイオポリマ
ーの合成経路が確かめられた。これら経路に関係する様
々な酵素および補助因子の単離に多くの努力が払われ
た。これらの発現の調節は主として経験上のものであっ
た。即ち、栄養分濃度や酸素のようなその他の因子のレ
ベルを変化させて、ポリマーの産生および組成が測定さ
れた。
【０００３】これらの複雑なバイオポリマーの産生を制
御し、それを特定の様式に改変するため、これらの合成
に必要な化学反応工程を調べる以下の系を設計すること
が必要である；これらの化学反応工程に寄与するタンパ
ク質を単離し、特徴付けること；これらのタンパク質を
コードする遺伝子を単離し、配列決定し、クローニング
すること；およびこれらの遺伝子の発現割合および発現
レベルを調節するメカニズムを同定し、特徴付け、利用
すること。
御し、それを特定の様式に改変するため、これらの合成
に必要な化学反応工程を調べる以下の系を設計すること
が必要である；これらの化学反応工程に寄与するタンパ
ク質を単離し、特徴付けること；これらのタンパク質を
コードする遺伝子を単離し、配列決定し、クローニング
すること；およびこれらの遺伝子の発現割合および発現
レベルを調節するメカニズムを同定し、特徴付け、利用
すること。
【０００４】商業上有用な複雑なバイオポリマーである
ポリヒドロキシブチレートは、多数の細菌が産生する細
胞間保持物質である。ポリ−β−ヒドロキシブチレート
（ＰＨＢ）はＤ（−）−３−ヒドロキシブチレートの重
合したエステルであり、１９２５年にＢａｃｉｌｌｕｓ
ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍで最初に発見された。この独特
のポリエステルは、その化学的性質および物理的性質の
両者のために、さらに進んだ研究の対象として注目され
るバイオポリマーになった。ＰＨＢは生分解性／熱可塑
性材料として、ある種の抗生物質の有機合成のためのキ
ラル中心として、およびドラッグデリバリーと骨の置換
のためのマトリックスとしての用途を含む、様々な応用
が可能である。このポリマーはインビボの体内で、ヒト
血液の正常な構成成分であるヒドロキシブチレートに分
解される。
ポリヒドロキシブチレートは、多数の細菌が産生する細
胞間保持物質である。ポリ−β−ヒドロキシブチレート
（ＰＨＢ）はＤ（−）−３−ヒドロキシブチレートの重
合したエステルであり、１９２５年にＢａｃｉｌｌｕｓ
ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍで最初に発見された。この独特
のポリエステルは、その化学的性質および物理的性質の
両者のために、さらに進んだ研究の対象として注目され
るバイオポリマーになった。ＰＨＢは生分解性／熱可塑
性材料として、ある種の抗生物質の有機合成のためのキ
ラル中心として、およびドラッグデリバリーと骨の置換
のためのマトリックスとしての用途を含む、様々な応用
が可能である。このポリマーはインビボの体内で、ヒト
血液の正常な構成成分であるヒドロキシブチレートに分
解される。
【０００５】Ｃ2生合成中間体のアセチルＣｏＡからの
疎水性結晶性ＰＨＢ粒子の酵素的合成は、多数の細菌で
研究されてきた。アセチルＣｏＡからＰＨＢへの変換に
は、βケトチオラーゼ、アセトアセチルＣｏＡレダクタ
ーゼおよびＰＨＢポリメラーゼの３つの酵素が関与す
る。
疎水性結晶性ＰＨＢ粒子の酵素的合成は、多数の細菌で
研究されてきた。アセチルＣｏＡからＰＨＢへの変換に
は、βケトチオラーゼ、アセトアセチルＣｏＡレダクタ
ーゼおよびＰＨＢポリメラーゼの３つの酵素が関与す
る。
【０００６】チオラーゼは炭素−炭素結合の合成および
開裂を触媒する遍在性酵素であり、従って細胞内代謝に
おいて中心的役割を占める。テルペノイド、ステロイ
ド、マクロライドおよび他の生合成経路と、脂肪酸の分
解とには、異なるチオラーゼ酵素が関与する。Ｚ．ｒａ
ｍｉｇｅｒａでは、２つのアセチルＣｏＡ基が縮合して
アセトアセチルＣｏＡを形成するのをβケトチオラーゼ
が触媒する。次にアセトアセチルＣｏＡはＮＡＤＰ特異
的レダクターゼで還元されて、ＰＨＢポリメラーゼの基
質であるＤ（−）−β−ヒドロキシブチリル−ＣｏＡが
形成される。
開裂を触媒する遍在性酵素であり、従って細胞内代謝に
おいて中心的役割を占める。テルペノイド、ステロイ
ド、マクロライドおよび他の生合成経路と、脂肪酸の分
解とには、異なるチオラーゼ酵素が関与する。Ｚ．ｒａ
ｍｉｇｅｒａでは、２つのアセチルＣｏＡ基が縮合して
アセトアセチルＣｏＡを形成するのをβケトチオラーゼ
が触媒する。次にアセトアセチルＣｏＡはＮＡＤＰ特異
的レダクターゼで還元されて、ＰＨＢポリメラーゼの基
質であるＤ（−）−β−ヒドロキシブチリル−ＣｏＡが
形成される。
【０００７】βケトチオラーゼ（アセチル−ＣｏＡ−Ｃ
ｏＡ−Ｃ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｅ．Ｃ．２．
３．１．９）は、Ａ．ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉ（Ｓｅ
ｎｉｏｒおよびＤａｗｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１
３４、２２５−２３８（１９７３））、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ（ＯｅｄｉｎｇおよびＳｃｈｌｅｇｅｌ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｊ．、１３４、２３９−２４８（１９７
３））、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐａｓｔｅｕｒｉａ
ｎｕｍ（ＢｅｒｎｔおよびＳｃｈｌｅｇｅｌ、Ａｒｃ
ｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１０３、２１−３０（１９
７５））およびＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ（Ｎｉｓｈｉｍｕ
ｒａら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１６、２
１−２７（１９７８））で研究された。Ｚ．ｒａｍｉｇ
ｅｒａのアセトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の
クローニングおよび発現は米国特許出願第０６７，６９
５号に記載されている。次にこの遺伝子は、Ａｌｃａｌ
ｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＮｏｃａｒｄ
ｉａを含む他の細菌種からレダクターゼ遺伝子を単離す
るためのハイブリダイズ用プローブとして用いられた。
ｏＡ−Ｃ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｅ．Ｃ．２．
３．１．９）は、Ａ．ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉ（Ｓｅ
ｎｉｏｒおよびＤａｗｅｓ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１
３４、２２５−２３８（１９７３））、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ（ＯｅｄｉｎｇおよびＳｃｈｌｅｇｅｌ、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍ Ｊ．、１３４、２３９−２４８（１９７
３））、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐａｓｔｅｕｒｉａ
ｎｕｍ（ＢｅｒｎｔおよびＳｃｈｌｅｇｅｌ、Ａｒｃ
ｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１０３、２１−３０（１９
７５））およびＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ（Ｎｉｓｈｉｍｕ
ｒａら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１６、２
１−２７（１９７８））で研究された。Ｚ．ｒａｍｉｇ
ｅｒａのアセトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子の
クローニングおよび発現は米国特許出願第０６７，６９
５号に記載されている。次にこの遺伝子は、Ａｌｃａｌ
ｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＮｏｃａｒｄ
ｉａを含む他の細菌種からレダクターゼ遺伝子を単離す
るためのハイブリダイズ用プローブとして用いられた。
【０００８】Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａでＰＨＢ生合成に関
与するレダクターゼはヒドロキシブチリル−ＣｏＡのＤ
（−）異性体に立体特異的であり、補助因子としてもっ
ぱらＮＡＤＰ（Ｈ）を利用する。最もよく特徴付けられ
たアセトアセチルＣｏＡレダクターゼは、Ｓａｉｔｏ
ら、Ａｒｃｈ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１４、２１
１−２１７（１９７７）およびＴｏｍｉｔａら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏ１ｉｃ Ｐｒ
ｏｃｅｓｓｅｓ、３５３、Ｄ．Ｌｅｎｎｏｎら編（Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９８３）により記載
されたＺｏｏｇｌｏｅａ由来のものである。このＮＡＤ
Ｐ特異的な分子量９２，０００の酵素はＦｕｋｕｉら、
Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ９１７、
３６５−３７１（１９８７）により、少量ではあるが均
一にまで精製された。米国特許出願第０６７，６９５号
に記載されたように、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ由来のβケ
トチオラーゼ酵素は今日ではクローニングされ、発現さ
れ、その精製物は均一にまで精製されている。クローニ
ングされた遺伝子は、Ａｌｃａ１ｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓおよびＮｏｃａｒｄｉａを含む他の細菌種
から相当するβケトチオラーゼを同定および単離するの
に用いられた。
与するレダクターゼはヒドロキシブチリル−ＣｏＡのＤ
（−）異性体に立体特異的であり、補助因子としてもっ
ぱらＮＡＤＰ（Ｈ）を利用する。最もよく特徴付けられ
たアセトアセチルＣｏＡレダクターゼは、Ｓａｉｔｏ
ら、Ａｒｃｈ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１４、２１
１−２１７（１９７７）およびＴｏｍｉｔａら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｍｅｔａｂｏ１ｉｃ Ｐｒ
ｏｃｅｓｓｅｓ、３５３、Ｄ．Ｌｅｎｎｏｎら編（Ｅｌ
ｓｅｖｉｅｒ、Ｈｏｌｌａｎｄ、１９８３）により記載
されたＺｏｏｇｌｏｅａ由来のものである。このＮＡＤ
Ｐ特異的な分子量９２，０００の酵素はＦｕｋｕｉら、
Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ９１７、
３６５−３７１（１９８７）により、少量ではあるが均
一にまで精製された。米国特許出願第０６７，６９５号
に記載されたように、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ由来のβケ
トチオラーゼ酵素は今日ではクローニングされ、発現さ
れ、その精製物は均一にまで精製されている。クローニ
ングされた遺伝子は、Ａｌｃａ１ｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓおよびＮｏｃａｒｄｉａを含む他の細菌種
から相当するβケトチオラーゼを同定および単離するの
に用いられた。
【０００９】Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのＰＨＢポリメラー
ゼはＤ−β−ヒドロキシブチリルＣｏＡに対して立体特
異的である。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓは他の基質、例え
ばＤ−β−ヒドロキシバレリルＣｏＡを使用し得る。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの培地にプロピオネートを添加
すると、Ｃ5とＣ4ユニットのＰＨＢ／ＨＶコポリマーへ
の取り込みが起こるからである。Ｇｒｉｅｂｅｌおよび
Ｍｅｒｒｉｃｋ、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１０８、
７８２−７８９（１９７１）はＢ． ｍｅｇａｔｅｒｉ
ｕｍの天然のＰＨＢ粒子からＰＨＢポリメラーゼを分離
したが、その過程で酵素活性はすべて消失した。彼らは
２つのタンパク質分画の１つへＰＨＢ粒子を添加するこ
とによってのみ、活性を再構築し得た。より最近、Ｆｕ
ｋｕｉら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１０、
１４９−１５６（１９７６）およびＴｏｍｉｔａら（１
９８３）はＺ．ｒａｍｉｇｅｒａにこの酵素を発見し、
粒子に結合しないＰＨＢポリメラーゼに部分精製した。
クローニングし、発現させ、新規なポリマーの合成にそ
の産生物を用いる方法は米国特許出願第０６７，６９５
号に記載されている。
ゼはＤ−β−ヒドロキシブチリルＣｏＡに対して立体特
異的である。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓは他の基質、例え
ばＤ−β−ヒドロキシバレリルＣｏＡを使用し得る。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの培地にプロピオネートを添加
すると、Ｃ5とＣ4ユニットのＰＨＢ／ＨＶコポリマーへ
の取り込みが起こるからである。Ｇｒｉｅｂｅｌおよび
Ｍｅｒｒｉｃｋ、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１０８、
７８２−７８９（１９７１）はＢ． ｍｅｇａｔｅｒｉ
ｕｍの天然のＰＨＢ粒子からＰＨＢポリメラーゼを分離
したが、その過程で酵素活性はすべて消失した。彼らは
２つのタンパク質分画の１つへＰＨＢ粒子を添加するこ
とによってのみ、活性を再構築し得た。より最近、Ｆｕ
ｋｕｉら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１１０、
１４９−１５６（１９７６）およびＴｏｍｉｔａら（１
９８３）はＺ．ｒａｍｉｇｅｒａにこの酵素を発見し、
粒子に結合しないＰＨＢポリメラーゼに部分精製した。
クローニングし、発現させ、新規なポリマーの合成にそ
の産生物を用いる方法は米国特許出願第０６７，６９５
号に記載されている。
【００１０】Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＰ．ｏｌｅ
ｏｖａｒａｎｓを含む細菌により産生されるポリヒドロ
キシアルカノエート（ＰＨＡ）貯蔵ポリマーの全範囲が
見いだされている。ＰＨＡポリマーは、側鎖の長さに変
異を有する（ＣＨ3〜ＣＨ8Ｈ 17）βヒドロキシアルカノ
エートのＤ−異性体のヘテロポマーである。例えば、
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓは５−クロロペンタン酸の存在
下で生育させると、３−ヒドロキシブチレート、３−ヒ
ドロキシバレレートおよび５−ヒドロキシバレレートを
ポリマーに取り込む。
ｏｖａｒａｎｓを含む細菌により産生されるポリヒドロ
キシアルカノエート（ＰＨＡ）貯蔵ポリマーの全範囲が
見いだされている。ＰＨＡポリマーは、側鎖の長さに変
異を有する（ＣＨ3〜ＣＨ8Ｈ 17）βヒドロキシアルカノ
エートのＤ−異性体のヘテロポマーである。例えば、
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓは５−クロロペンタン酸の存在
下で生育させると、３−ヒドロキシブチレート、３−ヒ
ドロキシバレレートおよび５−ヒドロキシバレレートを
ポリマーに取り込む。
【００１１】このポリマーは古典的な発酵法で非常に高
収量が得られること、および１０，０００よりも大きい
分子量のＰＨＡおよびＰＨＢは多くの応用に有用である
という事実から、新規なＰＨＢ様バイオポリマーを開発
して応用分野を改善、または新たに作り出すこと望まれ
ている。
収量が得られること、および１０，０００よりも大きい
分子量のＰＨＡおよびＰＨＢは多くの応用に有用である
という事実から、新規なＰＨＢ様バイオポリマーを開発
して応用分野を改善、または新たに作り出すこと望まれ
ている。
【００１２】ＰＨＢ以外のポリ−β−ヒドロキシアルカ
ノエートの、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＰｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓの単一培養による
産生は、ｄｅＳｍｅｔら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、
１５４、８７０−８７８（１９８３）により報告されて
いる。両方の細菌で、ポリマーは制御された発酵により
産生した。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓはグルコースとプロ
ピオネート下で生育させるとＰＨＢ−ＰＨＶのヘテロポ
リマーを産生し、ＰＨＶ含有量は約３０％に達する。
Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓはオクタン下で生育させると
ポリ−β−ヒドロキシオクタノエートを産生する。Ｎｏ
ｃａｒｄｉａはｎ−ブタン下で生育させるとＰＨＢ−Ｐ
Ｈ−２−ブテノエートのコポリマーを産生することが報
告されている。選択された基質を用いる制御発酵により
得られる３−ヒドロキシブチレートポリマーの最終組成
の決定もまた、Ｈｏｌｍｅｓらの米国特許第４，４７
７，６５４号に記載されている。
ノエートの、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＰｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓの単一培養による
産生は、ｄｅＳｍｅｔら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、
１５４、８７０−８７８（１９８３）により報告されて
いる。両方の細菌で、ポリマーは制御された発酵により
産生した。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓはグルコースとプロ
ピオネート下で生育させるとＰＨＢ−ＰＨＶのヘテロポ
リマーを産生し、ＰＨＶ含有量は約３０％に達する。
Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓはオクタン下で生育させると
ポリ−β−ヒドロキシオクタノエートを産生する。Ｎｏ
ｃａｒｄｉａはｎ−ブタン下で生育させるとＰＨＢ−Ｐ
Ｈ−２−ブテノエートのコポリマーを産生することが報
告されている。選択された基質を用いる制御発酵により
得られる３−ヒドロキシブチレートポリマーの最終組成
の決定もまた、Ｈｏｌｍｅｓらの米国特許第４，４７
７，６５４号に記載されている。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】基質特異性に関して異
なる様々な酵素の利用を可能にし、これらの酵素をコー
ドする遺伝子を他の宿主、特に植物で発現させる方法に
より、現在利用可能な石油由来のプラスチックス、特に
ポリプロピレンの経済的な生体分解性代替物を提供する
ことが可能となる。
なる様々な酵素の利用を可能にし、これらの酵素をコー
ドする遺伝子を他の宿主、特に植物で発現させる方法に
より、現在利用可能な石油由来のプラスチックス、特に
ポリプロピレンの経済的な生体分解性代替物を提供する
ことが可能となる。
【００１４】従って、本発明の目的は、複合バイオポリ
マー、特にＰＨＢ、ＰＨＡおよび類似ポリマーの合成方
法に用いられる酵素をさらに提供することである。
マー、特にＰＨＢ、ＰＨＡおよび類似ポリマーの合成方
法に用いられる酵素をさらに提供することである。
【００１５】本発明の目的はさらに、これらのポリマー
合成タンパク質をコードする他の遺伝子を単離し、配列
決定し、クローニングすること、およびこれらの遺伝子
の発現速度と発現レベルを調節する手段である。
合成タンパク質をコードする他の遺伝子を単離し、配列
決定し、クローニングすること、およびこれらの遺伝子
の発現速度と発現レベルを調節する手段である。
【００１６】本発明の他の目的は、ポリヒドロキシブチ
レートおよびポリヒドロキシアルカノエートを合成する
タンパク質をコードする遺伝子から発現する、精製され
たタンパク質を提供することである。
レートおよびポリヒドロキシアルカノエートを合成する
タンパク質をコードする遺伝子から発現する、精製され
たタンパク質を提供することである。
【００１７】本発明の目的はさらに、これらのタンパク
質および調節配列を用いて、ポリエステル骨格を有する
新規なバイオポリマーを創製する方法を提供することで
ある。
質および調節配列を用いて、ポリエステル骨格を有する
新規なバイオポリマーを創製する方法を提供することで
ある。
【００１８】さらに本発明の目的は、細菌および植物細
胞を製造に用い、生体分解性ポリヒドロキシアルカノエ
ートおよび新規な関連ポリマーの経済的な供給源を提供
することである。
胞を製造に用い、生体分解性ポリヒドロキシアルカノエ
ートおよび新規な関連ポリマーの経済的な供給源を提供
することである。
【００１９】
【課題を解決するための手段】本発明は、生物中でポリ
エステルバイオポリマーを構築する方法に関し、この方
法は、ポリヒドロキシブチレートの合成に必要な酵素を
コードする遺伝子の発現のために、生物を選択する工
程、この生物に、ポリヒドロキシブチレートポリメラー
ゼをコードする単離された構造遺伝子を上記生物中の上
記遺伝子の発現の調節配列と組み合わせて導入する工
程、および発現した上記酵素がポリヒドロキシブチレー
トを合成するために適切な基質を提供する工程を包含
し：ここで、上記単離された構造遺伝子は、
エステルバイオポリマーを構築する方法に関し、この方
法は、ポリヒドロキシブチレートの合成に必要な酵素を
コードする遺伝子の発現のために、生物を選択する工
程、この生物に、ポリヒドロキシブチレートポリメラー
ゼをコードする単離された構造遺伝子を上記生物中の上
記遺伝子の発現の調節配列と組み合わせて導入する工
程、および発現した上記酵素がポリヒドロキシブチレー
トを合成するために適切な基質を提供する工程を包含
し：ここで、上記単離された構造遺伝子は、
【００２０】
【化２】
【００２１】のヌクレオチド配列を有する遺伝子、およ
び、このヌクレオチド配列とハイブリダイズし、かつポ
リヒドロキシブチレートポリメラーゼ活性を有するポリ
ペプチドをコードする遺伝子からなる群から選択され、
このハイブリダイゼーションは、５×ＳＳＣＰ（１×Ｓ
ＳＣＰは、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１５Ｍクエン酸
ナトリウム、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、および１０ｎＭ
Ｎａ2ＨＰＯ4を含む)、５×デンハート液、０．１％
（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μ
ｇ／ｍｌ超音波処理変性サケＤＮＡを含む溶液中で約１
６から１８時間の期間、６５℃の温度で実施される。
び、このヌクレオチド配列とハイブリダイズし、かつポ
リヒドロキシブチレートポリメラーゼ活性を有するポリ
ペプチドをコードする遺伝子からなる群から選択され、
このハイブリダイゼーションは、５×ＳＳＣＰ（１×Ｓ
ＳＣＰは、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１５Ｍクエン酸
ナトリウム、１０ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、および１０ｎＭ
Ｎａ2ＨＰＯ4を含む)、５×デンハート液、０．１％
（ｗ／ｖ）ＳＤＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μ
ｇ／ｍｌ超音波処理変性サケＤＮＡを含む溶液中で約１
６から１８時間の期間、６５℃の温度で実施される。
【００２２】本発明の方法は、上記酵素をそれらの基質
特異性に基づいて選択する工程をさらに包含し得る。
特異性に基づいて選択する工程をさらに包含し得る。
【００２３】本発明の方法は、上記酵素をコードする遺
伝子を改変することによりこの酵素の基質特異性を変化
させる工程をさらに包含し得る。
伝子を改変することによりこの酵素の基質特異性を変化
させる工程をさらに包含し得る。
【００２４】本発明の方法は、特定のインデューサーに
反応して、ポリマーの合成に必要な酵素をコードする遺
伝子の発現を制御する調節配列を発現ベクターに提供す
る工程をさらに包含し得る。上記ポリマー合成の特定の
インデューサーは、温度変化および特定の基質からなる
群から選択され得る。
反応して、ポリマーの合成に必要な酵素をコードする遺
伝子の発現を制御する調節配列を発現ベクターに提供す
る工程をさらに包含し得る。上記ポリマー合成の特定の
インデューサーは、温度変化および特定の基質からなる
群から選択され得る。
【００２５】上記遺伝子は、Ｚｏｏｇｌｏｅａ、Ａｚｏ
ｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕ
ｍ、Ｈａｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ、ＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓおよびＰｈｏｄｏｓｐｉ
ｒｉｌｌｉｕｍからなる群から選択される細菌に由来し
得る。
ｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕ
ｍ、Ｈａｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ、ＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓおよびＰｈｏｄｏｓｐｉ
ｒｉｌｌｉｕｍからなる群から選択される細菌に由来し
得る。
【００２６】本発明の方法は、ポリマー合成に必要な酵
素の少なくとも１つが欠損した細菌生物中で前記遺伝子
を発現させる工程をさらに包含し得る。
素の少なくとも１つが欠損した細菌生物中で前記遺伝子
を発現させる工程をさらに包含し得る。
【００２７】本発明の方法は、上記遺伝子を植物中で発
現させる工程をさらに包含し得る。
現させる工程をさらに包含し得る。
【００２８】上記遺伝子は、ヒドロキシアシルＣｏＡ基
質のＤ異性体に立体特異的な酵素をコードし得る。
質のＤ異性体に立体特異的な酵素をコードし得る。
【００２９】本発明は、１つの局面で、ポリヒドロキシ
ブチレートまたはそのコポリマーを合成するための生物
に関し、この生物は、ポリヒドロキシブチレートの合成
に必要な酵素をコードする遺伝子、および適切な基質と
反応してポリヒドロキシブチレートまたはそのコポリマ
ーを合成し得るこの生物中の、ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼをコードする単離された構造遺伝子の発
現のための調節配列と組み合わせて上記遺伝子を発現す
る。
ブチレートまたはそのコポリマーを合成するための生物
に関し、この生物は、ポリヒドロキシブチレートの合成
に必要な酵素をコードする遺伝子、および適切な基質と
反応してポリヒドロキシブチレートまたはそのコポリマ
ーを合成し得るこの生物中の、ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼをコードする単離された構造遺伝子の発
現のための調節配列と組み合わせて上記遺伝子を発現す
る。
【００３０】好ましくは、上記生物は、細菌または植物
である。
である。
【００３１】好ましくは、上記基質は、アセトアセチル
誘導体、オレフィン、エステル、アルコール、ジオー
ル、エポキシド、Ｄ−ヒドロキシブチリルＣｏＡ、Ｄ−
βヒドロキシバレリルＣｏＡ、分岐βヒドロキシアシル
ＣｏＡ、Ｄ−３−ヒドロキシブチリルＣｏＡのアシルＣ
ｏＡモノマー類似体、４−ヒドロキシブチルＣｏＡ、ア
シルチオエステルＣｏＡ、３ヒドロキシ−４−ペンテノ
イル−ＣｏＡおよびこれらの組み合わせからなる群から
選択され得る。
誘導体、オレフィン、エステル、アルコール、ジオー
ル、エポキシド、Ｄ−ヒドロキシブチリルＣｏＡ、Ｄ−
βヒドロキシバレリルＣｏＡ、分岐βヒドロキシアシル
ＣｏＡ、Ｄ−３−ヒドロキシブチリルＣｏＡのアシルＣ
ｏＡモノマー類似体、４−ヒドロキシブチルＣｏＡ、ア
シルチオエステルＣｏＡ、３ヒドロキシ−４−ペンテノ
イル−ＣｏＡおよびこれらの組み合わせからなる群から
選択され得る。
【００３２】上記生物は、ポリヒドロキシブチレートポ
リメラーゼタンパク質を発現し得る。
リメラーゼタンパク質を発現し得る。
【００３３】上記生物は、上記ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼ遺伝子が、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓプラスミドおよび植物ＤＮＡ
ウイルスからなる群から選択されるベクターを用いて導
入された、植物であり得る。
トポリメラーゼ遺伝子が、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓプラスミドおよび植物ＤＮＡ
ウイルスからなる群から選択されるベクターを用いて導
入された、植物であり得る。
【００３４】上記生物は、上記ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼ遺伝子が、細胞質、ミトコンドリア、ま
たはクロロプラスト中に導入された、植物であり得る。
トポリメラーゼ遺伝子が、細胞質、ミトコンドリア、ま
たはクロロプラスト中に導入された、植物であり得る。
【００３５】本発明は、ポリヒドロキシブチレート（Ｐ
ＨＢ）およびポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）
ポリエステル合成の遺伝子および酵素を、原核細胞およ
び真核細胞、特に植物で分子レベルで操作することによ
り、バイオポリマー合成を制御し改変する方法に関す
る。
ＨＢ）およびポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）
ポリエステル合成の遺伝子および酵素を、原核細胞およ
び真核細胞、特に植物で分子レベルで操作することによ
り、バイオポリマー合成を制御し改変する方法に関す
る。
【００３６】ＰＨＢおよびＰＨＡポリマーの産生に関与
する遺伝子の単離、特徴付け、および発現が例示されて
いる。Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉｇｅｒａ株Ｉ−１６
−Ｍ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ、
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、および
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ由来の
ＰＨＢおよびＰＨＡ合成経路の酵素（β−ケトチオラー
ゼ、アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼおよびＰＨＢ
ポリメラーゼあるいはＰＨＡポリメラーゼ）をコードす
る遺伝子が、ＰＨＢを産生しない生物であるＥ．ｃｏ１
ｉで確認または単離され、発現された。
する遺伝子の単離、特徴付け、および発現が例示されて
いる。Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉｇｅｒａ株Ｉ−１６
−Ｍ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ、
Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、および
Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ由来の
ＰＨＢおよびＰＨＡ合成経路の酵素（β−ケトチオラー
ゼ、アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼおよびＰＨＢ
ポリメラーゼあるいはＰＨＡポリメラーゼ）をコードす
る遺伝子が、ＰＨＢを産生しない生物であるＥ．ｃｏ１
ｉで確認または単離され、発現された。
【００３７】細菌細胞を用いた好ましい実施態様では、
窒素またはリン酸制限条件下でＰＨＢを乾燥細胞重量の
７０％から８０％まで蓄積する能力のあるＡ．ｅｕｔｒ
ｏｐｈｕｓにより産生される。他の実施例では、ＰＨ
Ｂ、ＰＨＡおよび新規ポリマーの発現および合成のため
に、遺伝子が植物細胞に導入される。ポリマーの特定の
改変には、ポリマー鎮の長さの変化、およびポリマーに
異なるモノマーを組み入れて物理的性質の異なるコポリ
マーを製造することが含まれる。
窒素またはリン酸制限条件下でＰＨＢを乾燥細胞重量の
７０％から８０％まで蓄積する能力のあるＡ．ｅｕｔｒ
ｏｐｈｕｓにより産生される。他の実施例では、ＰＨ
Ｂ、ＰＨＡおよび新規ポリマーの発現および合成のため
に、遺伝子が植物細胞に導入される。ポリマーの特定の
改変には、ポリマー鎮の長さの変化、およびポリマーに
異なるモノマーを組み入れて物理的性質の異なるコポリ
マーを製造することが含まれる。
【００３８】
【発明の実施の形態】以下の方法は、βケトチオラー
ゼ、アセトアセチルＣｏＡレダクターゼ、ＰＨＢポリメ
ラーゼ、およびＰＨＡポリメラーゼをコードする遺伝子
とそれらの発現産物とを単離し、その発現を調節する配
列を同定し特徴付け、そしてポリマー産生に対する培養
条件および使用基質の影響を調べるために用いられた。
ＰＨＢおよびＰＨＡ様バイオポリマーを製造する系を構
築する技法もまた開示されている。これらの酵素を細菌
または植物細胞で組み合わせ、適当な酸素および温度の
制御培養条件下に適当な基質を用いることにより、様々
なポリマーを作成できる。これらの発現を調節する酵素
またはヌクレオチド配列もまた、発現量を変え、または
基質特異性を変えて得られるポリマーをさらに変化させ
るために改変することが可能である。その効果は、完全
細胞を用いては通常利用できなかった基質が、単離され
た酵素を用いることにより製造可能であることである。
ゼ、アセトアセチルＣｏＡレダクターゼ、ＰＨＢポリメ
ラーゼ、およびＰＨＡポリメラーゼをコードする遺伝子
とそれらの発現産物とを単離し、その発現を調節する配
列を同定し特徴付け、そしてポリマー産生に対する培養
条件および使用基質の影響を調べるために用いられた。
ＰＨＢおよびＰＨＡ様バイオポリマーを製造する系を構
築する技法もまた開示されている。これらの酵素を細菌
または植物細胞で組み合わせ、適当な酸素および温度の
制御培養条件下に適当な基質を用いることにより、様々
なポリマーを作成できる。これらの発現を調節する酵素
またはヌクレオチド配列もまた、発現量を変え、または
基質特異性を変えて得られるポリマーをさらに変化させ
るために改変することが可能である。その効果は、完全
細胞を用いては通常利用できなかった基質が、単離され
た酵素を用いることにより製造可能であることである。
【００３９】方法、遺伝子、およびこれらの発現産物お
よびポリマー合成は以下の実施例に詳細が記載されてい
るが、それに限定されない。
よびポリマー合成は以下の実施例に詳細が記載されてい
るが、それに限定されない。
【００４０】
【実施例】培地および培養条件 ＰＨＢ生合成経路の遺伝学的研究のために、まず初めに
Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉｇｅｒａ株Ｉ−１６Ｍ（Ａ
ＴＣＣ１９６２３）を用いた。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａＤ
ＮＡは２００ｍｌの対数増殖期中期の培養物から、以下
のように精製した。細胞を遠心して集め、２０ｍＭのＴ
ｒｉｓ−ＨＣ１、ＰＨ８．２で洗浄し、１０ｍｌのＴｒ
ｉｓ−ＨＣ１に再懸濁した。次に１０ｍｌの２４％ ｗ
／ｖポリエチレングリコール８０００および２ｍｌの２
５ｍｇ／ｍｌリゾチームを加え、次に３７℃で３０分イ
ンキュベートして、細胞をスフェロプラストにした。ス
フェロプラストを遠心して集め、５ｍｌのＴＥ緩衝液
（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ８．０．１ｍＭの
ＥＤＴＡ）に再懸濁し、３００μ１の１０％ ｗ／ｖＳ
ＤＳを添加し、５５℃で１０分間インキュベートして細
胞を溶解した。１０ｍｌのＴＥをさらに添加し、細胞溶
解物をＲＮＡｓｅ（５０μｇ／ｍｌ）およびプロテイナ
ーゼＫ（３０μｇ／ｍｌ）と共に３７℃で１時間インキ
ュベートした。次にＤＮＡをＣｓＣ１密度勾配遠心によ
り精製した。
Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉｇｅｒａ株Ｉ−１６Ｍ（Ａ
ＴＣＣ１９６２３）を用いた。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａＤ
ＮＡは２００ｍｌの対数増殖期中期の培養物から、以下
のように精製した。細胞を遠心して集め、２０ｍＭのＴ
ｒｉｓ−ＨＣ１、ＰＨ８．２で洗浄し、１０ｍｌのＴｒ
ｉｓ−ＨＣ１に再懸濁した。次に１０ｍｌの２４％ ｗ
／ｖポリエチレングリコール８０００および２ｍｌの２
５ｍｇ／ｍｌリゾチームを加え、次に３７℃で３０分イ
ンキュベートして、細胞をスフェロプラストにした。ス
フェロプラストを遠心して集め、５ｍｌのＴＥ緩衝液
（１０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣ１、ｐＨ８．０．１ｍＭの
ＥＤＴＡ）に再懸濁し、３００μ１の１０％ ｗ／ｖＳ
ＤＳを添加し、５５℃で１０分間インキュベートして細
胞を溶解した。１０ｍｌのＴＥをさらに添加し、細胞溶
解物をＲＮＡｓｅ（５０μｇ／ｍｌ）およびプロテイナ
ーゼＫ（３０μｇ／ｍｌ）と共に３７℃で１時間インキ
ュベートした。次にＤＮＡをＣｓＣ１密度勾配遠心によ
り精製した。
【００４１】Ｅ．ｃｏ１ｉ株はＬＢ（Ｌｕｒｉａ Ｂｅ
ｒｔａｎｉ）培地（ＮａＣ１、１０ｇ／ｌ；トリプト
ン、１０ｇ／１；イースト抽出物、１０ｇ／１）または
２ＸＴＹ培地（ＮａＣｌ、５ｇ／１；トリプトン、１６
ｇ／１：イースト抽出物、１０ｇ／１）に生育させた。
組換えプラスミドを含有するＥ．ｃｏ１ｉによる、ＰＨ
ＢまたはＰＨＡの産生には（ＮＨ4）2ＳＯ4濃度を０．
０４％に減少させ変更した最小培地を用いた。
ｒｔａｎｉ）培地（ＮａＣ１、１０ｇ／ｌ；トリプト
ン、１０ｇ／１；イースト抽出物、１０ｇ／１）または
２ＸＴＹ培地（ＮａＣｌ、５ｇ／１；トリプトン、１６
ｇ／１：イースト抽出物、１０ｇ／１）に生育させた。
組換えプラスミドを含有するＥ．ｃｏ１ｉによる、ＰＨ
ＢまたはＰＨＡの産生には（ＮＨ4）2ＳＯ4濃度を０．
０４％に減少させ変更した最小培地を用いた。
【００４２】Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株はトリプチカー
ゼソイブロス（ＴＳＢ、ＢＢＬ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ ｓｙｓｔｅｍｓ、 Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉ１１ｅ、
Ｍｄ）または０．３９ｇ／１ ＭｇＳＯ4：０．４５
ｇ／１ Ｋ2ＳＯ4；１２ｍｌ１．１ｍ Ｈ3ＰＯ4；１５
ｍｇ／１ ＦｅＳＯ4 ７Ｈ2Ｏ；２４ｍｌ痕跡元素（２
０ｍｇ／１ ＣｕＳＯ4５Ｈ2Ｏ； １００ｍｇ／１ Ｚ
ｎＳＯ4６Ｈ2Ｏ；１００ｍｇ／１ ＭｎＳＯ4４Ｈ2Ｏ；
２．６ｇ／１ ＣａＣｌ2２Ｈ2Ｏ）を含有する限定最
小培地に生育させた。ｐＨはＮａＯＨで６．８に調整
し、培地はオートクレーブで滅菌した。窒素源としてＮ
Ｈ4Ｃｌを最終濃度０．１％または０．０１％になるよ
うに添加し、フルクトースを最終濃度０．５〜１％（Ｗ
／Ｖ）になるように添加した。
ゼソイブロス（ＴＳＢ、ＢＢＬ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏ
ｇｙ ｓｙｓｔｅｍｓ、 Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉ１１ｅ、
Ｍｄ）または０．３９ｇ／１ ＭｇＳＯ4：０．４５
ｇ／１ Ｋ2ＳＯ4；１２ｍｌ１．１ｍ Ｈ3ＰＯ4；１５
ｍｇ／１ ＦｅＳＯ4 ７Ｈ2Ｏ；２４ｍｌ痕跡元素（２
０ｍｇ／１ ＣｕＳＯ4５Ｈ2Ｏ； １００ｍｇ／１ Ｚ
ｎＳＯ4６Ｈ2Ｏ；１００ｍｇ／１ ＭｎＳＯ4４Ｈ2Ｏ；
２．６ｇ／１ ＣａＣｌ2２Ｈ2Ｏ）を含有する限定最
小培地に生育させた。ｐＨはＮａＯＨで６．８に調整
し、培地はオートクレーブで滅菌した。窒素源としてＮ
Ｈ4Ｃｌを最終濃度０．１％または０．０１％になるよ
うに添加し、フルクトースを最終濃度０．５〜１％（Ｗ
／Ｖ）になるように添加した。
【００４３】プラスミドＤＮＡの調製は、Ｉｓｈ−Ｈｏ
ｒｏｗｉｃｚおよびＢｕｒｋｅ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
ｉｄｓ Ｒｅｓ．、９．２９８９−２９９８（１９８
１）の記載に従いＢｉｒｎｂｏｉｍおよびＤｏｌｙのＮ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、７．１５１３−
１５２３（１９７９）の方法で行った。λ ＤＮＡはＭ
ａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎ
ｇ ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．
（Ｃｏ１ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、
ＮＹ １９８２）に記載の標準的方法で調製した。ＤＮ
Ａ配列はＭ１３ｍｐ１８およびＭ１３ｍｐ１９クローニ
ングベクターを（Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎら、Ｇ
ｅｎｅ３３、１０３−１０９（１９８５））用いてＳａ
ｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ７４、５４６３−５４６７（１９７７）のジデ
オキシ鎖終結法により分析した。α−［35Ｓ］−ｄＡＴ
ＰおよびＤＮＡポリメラーゼ１のクレノウ断片はＡｍｅ
ｒｓｈａｍから購入した。配列データはＶＡＸシステム
でコンパイルし分析した。
ｒｏｗｉｃｚおよびＢｕｒｋｅ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃ
ｉｄｓ Ｒｅｓ．、９．２９８９−２９９８（１９８
１）の記載に従いＢｉｒｎｂｏｉｍおよびＤｏｌｙのＮ
ｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．、７．１５１３−
１５２３（１９７９）の方法で行った。λ ＤＮＡはＭ
ａｎｉａｔｉｓら、Ｍｏ１ｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎ
ｇ ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ．
（Ｃｏ１ｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｙ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ、
ＮＹ １９８２）に記載の標準的方法で調製した。ＤＮ
Ａ配列はＭ１３ｍｐ１８およびＭ１３ｍｐ１９クローニ
ングベクターを（Ｙａｎｉｓｃｈ−Ｐｅｒｒｏｎら、Ｇ
ｅｎｅ３３、１０３−１０９（１９８５））用いてＳａ
ｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ ７４、５４６３−５４６７（１９７７）のジデ
オキシ鎖終結法により分析した。α−［35Ｓ］−ｄＡＴ
ＰおよびＤＮＡポリメラーゼ１のクレノウ断片はＡｍｅ
ｒｓｈａｍから購入した。配列データはＶＡＸシステム
でコンパイルし分析した。
【００４４】ランダムなＺ．ｒａｍｉｇｅｒａクロモソ
ームＤＮＡ断片の組換えライブラリーを、Ｙｏｕｎｇお
よびＤａｖｉｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２２、７７８−７
８２（１９８３）の記載に従いλｇｔ１１発現ベクター
に構築した。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡはＡｎｄｅ
ｒｓｏｎ、 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、９、３０１
５−３０２６（１９８１）の教示に従いまずＥｃｏＲＩ
メチラーゼを用いてメチル化し、次にＭｇ2+の存在下に
ＤＮＡｓｅ １で部分消化した。部分消化したＤＮＡ断
片の末端をクレノウポリメラーゼで修復し、ＥｃｏＲＩ
リンカーを添加し、過剰量のＥｃｏＲＩでＤＮＡを完全
に消化した。２−８ ｋｂの断片を１．５％アガロース
ゲルでサイズ選別し、電気溶出により精製し、ＥｃｏＲ
Ｉ消化されたホスファターゼ処理λｇｔ１１のＤＮＡに
ライゲートした。ライゲーションは２μｇのλｇｔ１１
ＤＮＡおよび１μｇの断片化クロモソームＤＮＡを用
い全量１０μｌで、４℃で１８時間行った。完全なライ
ゲーション反応物はインビトロでＭａｎｉａｔｉｓら
（１９８２）の記載に従い、Ｅ．ｃｏ１ｉ株ＢＨＢ２６
８８およびＢＨＢ２６９０、ＨｏｈｎおよびＭｕｒｒａ
ｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、 ＵＳ
Ａ、７４、３２５９−３２６３（１９７７）から調製し
たλ抽出物を用いてパッケージした。パッケージしたフ
ァージはＥ．ｃｏ１ｉ Ｙ１０８８を用いてプレートに
まき増幅させた。
ームＤＮＡ断片の組換えライブラリーを、Ｙｏｕｎｇお
よびＤａｖｉｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２２、７７８−７
８２（１９８３）の記載に従いλｇｔ１１発現ベクター
に構築した。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡはＡｎｄｅ
ｒｓｏｎ、 Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ、９、３０１
５−３０２６（１９８１）の教示に従いまずＥｃｏＲＩ
メチラーゼを用いてメチル化し、次にＭｇ2+の存在下に
ＤＮＡｓｅ １で部分消化した。部分消化したＤＮＡ断
片の末端をクレノウポリメラーゼで修復し、ＥｃｏＲＩ
リンカーを添加し、過剰量のＥｃｏＲＩでＤＮＡを完全
に消化した。２−８ ｋｂの断片を１．５％アガロース
ゲルでサイズ選別し、電気溶出により精製し、ＥｃｏＲ
Ｉ消化されたホスファターゼ処理λｇｔ１１のＤＮＡに
ライゲートした。ライゲーションは２μｇのλｇｔ１１
ＤＮＡおよび１μｇの断片化クロモソームＤＮＡを用
い全量１０μｌで、４℃で１８時間行った。完全なライ
ゲーション反応物はインビトロでＭａｎｉａｔｉｓら
（１９８２）の記載に従い、Ｅ．ｃｏ１ｉ株ＢＨＢ２６
８８およびＢＨＢ２６９０、ＨｏｈｎおよびＭｕｒｒａ
ｙ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．、 ＵＳ
Ａ、７４、３２５９−３２６３（１９７７）から調製し
たλ抽出物を用いてパッケージした。パッケージしたフ
ァージはＥ．ｃｏ１ｉ Ｙ１０８８を用いてプレートに
まき増幅させた。
【００４５】λｇｔ１１発現ライブラリーのスクリーニ
ングは、ウサギ抗チオラーゼ抗体を用いてＹｏｕｎｇお
よびＤａｖｉｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２２、７７８−７
８２（１９８３）に記載の変法により行った。
ングは、ウサギ抗チオラーゼ抗体を用いてＹｏｕｎｇお
よびＤａｖｉｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２２、７７８−７
８２（１９８３）に記載の変法により行った。
【００４６】制限エンドヌクレアーゼ、Ｔ４ ＤＮＡリ
ガーゼおよびＤＮＡポリメラーゼ１はＮｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓから入手し、製造業者の指示し
た条件下で用いた。子牛腸アルカリホスファターゼはＢ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎから購入した。プラスミドの精製、Ｅ．ｃｏ
１ｉの形質転換等を含む全ての慣例的ＤＮＡ操作は、Ｍ
ａｎｉａｔｉｓら（１９８２）の記載した方法で行っ
た。クロモソームＤＮＡはＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株か
ら精製し、ＴＳＢ中で後期対数相まで生育させた。制限
酵素消化ＤＮＡ試料のアガロースゲルからニトロセルロ
ースフィルターへの転写、32Ｐ標識ＤＮＡプローブを用
いたプレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼ
ーションはＰｅｏｐｌｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．、 ２６２、９７−１０２（１９８７）に記載され
ている。制限酵素分析のためのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ
の組換え株からの迅速なプラスミドの単離は、Ｂｉｒｎ
ｂｏｉｍおよびＤｏｌｙ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．７．１５１３−１５２３（１９７９）のアル
カリ抽出法で行った。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓへの接合伝達 広宿主プラスミドｐＬＡＦＲ３またはｐＬＡＦＲ３の組
換え誘導体のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓへの接合移入は、
Ｅａｓｓｏｎら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１６９、
４５１８−４５２４（１９８７）に記載の方法により行
った。但しこの場合、受容細胞Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ
はソニケートせず、また接合移入体は窒素源として０．
０１％ ＮＨ4Ｃｌ、炭素源として１％（ｗ／ｖ）フル
クトース、および１０μｇ／ｍｌテトラサイクリンを含
有するＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ無機塩寒天プレートで選
択した。
ガーゼおよびＤＮＡポリメラーゼ１はＮｅｗ Ｅｎｇｌ
ａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓから入手し、製造業者の指示し
た条件下で用いた。子牛腸アルカリホスファターゼはＢ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎから購入した。プラスミドの精製、Ｅ．ｃｏ
１ｉの形質転換等を含む全ての慣例的ＤＮＡ操作は、Ｍ
ａｎｉａｔｉｓら（１９８２）の記載した方法で行っ
た。クロモソームＤＮＡはＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株か
ら精製し、ＴＳＢ中で後期対数相まで生育させた。制限
酵素消化ＤＮＡ試料のアガロースゲルからニトロセルロ
ースフィルターへの転写、32Ｐ標識ＤＮＡプローブを用
いたプレハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼ
ーションはＰｅｏｐｌｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．、 ２６２、９７−１０２（１９８７）に記載され
ている。制限酵素分析のためのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ
の組換え株からの迅速なプラスミドの単離は、Ｂｉｒｎ
ｂｏｉｍおよびＤｏｌｙ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．７．１５１３−１５２３（１９７９）のアル
カリ抽出法で行った。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓへの接合伝達 広宿主プラスミドｐＬＡＦＲ３またはｐＬＡＦＲ３の組
換え誘導体のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓへの接合移入は、
Ｅａｓｓｏｎら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１６９、
４５１８−４５２４（１９８７）に記載の方法により行
った。但しこの場合、受容細胞Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ
はソニケートせず、また接合移入体は窒素源として０．
０１％ ＮＨ4Ｃｌ、炭素源として１％（ｗ／ｖ）フル
クトース、および１０μｇ／ｍｌテトラサイクリンを含
有するＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ無機塩寒天プレートで選
択した。
【００４７】Ｔｎ５変異誘発のために、自然ストレプト
マイシン耐性株のＡ． ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ １１５９
９（１５９９ Ｓ１）を用いた。唯一のドナーとして
Ｅ．ｃｏ１ｉ ＭＭ２９４Ａ（ｐＲＫ６０２）を用い
て、上記の様にｐＲＫ６０２（Ｔｎ５）の移入を行っ
た。Ｔｎ５を含有するＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株はスト
レプトマイシン（５００μｇ／ｍｌ）およびカナマイシ
ン（１００μｇ／ｍｌ）上での生育によって選択した。Ｚ．ｒａｍｉｅｒａチオラーゼ遺伝子の同定 チオラーゼ抗血清は精製されたチオラーゼタンパク質を
用いて標準方法により、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白色ウ
サギの雌を用いて調製した。抗体力価はＡｃｔａ Ｐａ
ｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１．Ｓｃａｎｄ．２６、５
０７−５１５（１９４９）のオクタロニー二重拡散アッ
セイで評価した。精製抗体は血清から、Ｂｉｇｈｅｅ
ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０、１３５３−１３５
７（１９８３）に従いプロテインＡアガロースのクロマ
トグラフィーで調製した。約４×１０4個の組換えファ
ージをＥ．ｃｏ１ｉ Ｙ１０９０に吸着させて１５cmの
ＬＢアガープレートにまき、４２℃で３時間インキュベ
ートした。次にプレートを、予め１０ｍＭ ＩＰＴＧで
飽和させたニトロセルロースフィルター（Ｓｃｈｌｅｉ
ｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｌｌ、ＢＡ８５）の上に載せ、
３７℃でさらに４時間インキュベートした。フィルター
を取り除き、ＴＢＳＴ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
ＰＨ７．９、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗ
ｅｅｎ−２０）で１０分間洗浄し、２０％ ｖ／ｖ牛胎
児血清を添加したＴＢＳＴ中で３０分間インキュベート
して、ＴＢＳＴですすいだ。第一抗体は精製した抗チオ
ラーゼ抗体（１０μｌ）を添加したＴＢＳＴの１０ｍｌ
中でこのフィルターを、室温で１時間インキュベートす
ることにより結合させた。次にフィルターを、ＴＢＳＴ
を各５分間ずつ３回替えて洗浄した。結合した第一抗体
はビオチン−アビシン ホースラディッシュペルオキシ
ダーゼ検出系（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）およびホースラディッシュペルオキシダーゼ発
色剤（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、
Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を用いて検出した。
マイシン耐性株のＡ． ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ １１５９
９（１５９９ Ｓ１）を用いた。唯一のドナーとして
Ｅ．ｃｏ１ｉ ＭＭ２９４Ａ（ｐＲＫ６０２）を用い
て、上記の様にｐＲＫ６０２（Ｔｎ５）の移入を行っ
た。Ｔｎ５を含有するＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株はスト
レプトマイシン（５００μｇ／ｍｌ）およびカナマイシ
ン（１００μｇ／ｍｌ）上での生育によって選択した。Ｚ．ｒａｍｉｅｒａチオラーゼ遺伝子の同定 チオラーゼ抗血清は精製されたチオラーゼタンパク質を
用いて標準方法により、Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ白色ウ
サギの雌を用いて調製した。抗体力価はＡｃｔａ Ｐａ
ｔｈｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１．Ｓｃａｎｄ．２６、５
０７−５１５（１９４９）のオクタロニー二重拡散アッ
セイで評価した。精製抗体は血清から、Ｂｉｇｈｅｅ
ら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０、１３５３−１３５
７（１９８３）に従いプロテインＡアガロースのクロマ
トグラフィーで調製した。約４×１０4個の組換えファ
ージをＥ．ｃｏ１ｉ Ｙ１０９０に吸着させて１５cmの
ＬＢアガープレートにまき、４２℃で３時間インキュベ
ートした。次にプレートを、予め１０ｍＭ ＩＰＴＧで
飽和させたニトロセルロースフィルター（Ｓｃｈｌｅｉ
ｃｈｅｒ ＆ Ｓｃｈｕｌｌ、ＢＡ８５）の上に載せ、
３７℃でさらに４時間インキュベートした。フィルター
を取り除き、ＴＢＳＴ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、
ＰＨ７．９、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗ
ｅｅｎ−２０）で１０分間洗浄し、２０％ ｖ／ｖ牛胎
児血清を添加したＴＢＳＴ中で３０分間インキュベート
して、ＴＢＳＴですすいだ。第一抗体は精製した抗チオ
ラーゼ抗体（１０μｌ）を添加したＴＢＳＴの１０ｍｌ
中でこのフィルターを、室温で１時間インキュベートす
ることにより結合させた。次にフィルターを、ＴＢＳＴ
を各５分間ずつ３回替えて洗浄した。結合した第一抗体
はビオチン−アビシン ホースラディッシュペルオキシ
ダーゼ検出系（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｉｅｓ）およびホースラディッシュペルオキシダーゼ発
色剤（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、
Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を用いて検出した。
【００４８】タンパク質はドデシル硫酸ナトリウムゲル
電気泳動により、Ｌａｅｍｍｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ ２２
２、６８０−６８５（１９７０）の方法で分離し、Ｂｕ
ｒｎｅｔｔｉ、Ａｎａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１２、１
９５−２０３（１９８１）の記載に準じてニトセルロー
スフィルター（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅ
ｌｌ ＢＡ８５）に電気泳動により移した。３０Ｖで一
晩移した後、フィルターをＴＢＳ（ツイン２０を含有し
ないＴＢＳＴ）ですすぎ、５％ウシ血清アルブミンを添
加したＴＢＳ中でインキュベートした。次に、抗チオラ
ーゼ血清と反応するタンパク質を、フィルターを１００
ｍｌの１％ゼラチン入りＴＢＳに２ｍｌの抗チオラーゼ
血清を添加したものと共に１−２時間インキュベートす
ることにより検出した。結合した第一抗体は、ヤギ抗ウ
サギＩｇＧのホースラディッシュペルオキシダーゼ複合
体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ発色試薬
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｒｉ
ｃｈｍｏｎｄ． ＣＡ）を用いて検出した。
電気泳動により、Ｌａｅｍｍｌｉ、Ｎａｔｕｒｅ ２２
２、６８０−６８５（１９７０）の方法で分離し、Ｂｕ
ｒｎｅｔｔｉ、Ａｎａ１．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１２、１
９５−２０３（１９８１）の記載に準じてニトセルロー
スフィルター（ＳｃｈｌｅｉｃｈｅｒおよびＳｃｈｕｅ
ｌｌ ＢＡ８５）に電気泳動により移した。３０Ｖで一
晩移した後、フィルターをＴＢＳ（ツイン２０を含有し
ないＴＢＳＴ）ですすぎ、５％ウシ血清アルブミンを添
加したＴＢＳ中でインキュベートした。次に、抗チオラ
ーゼ血清と反応するタンパク質を、フィルターを１００
ｍｌの１％ゼラチン入りＴＢＳに２ｍｌの抗チオラーゼ
血清を添加したものと共に１−２時間インキュベートす
ることにより検出した。結合した第一抗体は、ヤギ抗ウ
サギＩｇＧのホースラディッシュペルオキシダーゼ複合
体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ発色試薬
（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、 Ｒｉ
ｃｈｍｏｎｄ． ＣＡ）を用いて検出した。
【００４９】アガロースゲルから分離したＤＮＡ断片を
用い、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ，Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、
９８、５０３−５１７（１９７５）の開発した方法に
基づくＳｍｉｔｈおよびＳｕｍｍｅｒｓ、 Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０９、１２３−１２９（１９８０）
のサンドイッチブロット法によりＤＮＡプロットを調製
した。フィルターは、Ｒｉｇｂｙら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．、 １１３、２３７−２５１（１９７７）のニッ
クトランスレーション法により［α−32Ｐ］ｄＡＴＰで
高比活性（０．１〜１×１０8ｃｐｍ／μｇＤＮＡ）に
ラベルしたＤＮＡプローブとハイブリダイズさせた。プ
レハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーショ
ンは、シールされたポリテン（ｐｏｌｙｔｈｅｎｅ）バ
ッグ中で６５℃にて行った。プレハイブリダイゼーショ
ン／ハイブリダイゼーション液は５×ＳＳＣＰ（１×Ｓ
ＳＣＰは０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１５Ｍクエン酸ナ
トリウム、１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１０ｍＭ ＮａＨ
2ＰＯ4を含有）、５×デンハー液、０．１％（ｗ／ｖ）
ＳＤＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μｇ／ｍｌ超
音波処理変性サケＤＮＡを含有した。フィルターを８〜
１８時間プレハイダリダイズさせ、フィルター当り１０
7ｃｐｍのラベル化ＤＮＡプローブを用いて１６〜１８
時間バイブリダイズさせた。
用い、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ，Ｊ． Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、
９８、５０３−５１７（１９７５）の開発した方法に
基づくＳｍｉｔｈおよびＳｕｍｍｅｒｓ、 Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０９、１２３−１２９（１９８０）
のサンドイッチブロット法によりＤＮＡプロットを調製
した。フィルターは、Ｒｉｇｂｙら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．、 １１３、２３７−２５１（１９７７）のニッ
クトランスレーション法により［α−32Ｐ］ｄＡＴＰで
高比活性（０．１〜１×１０8ｃｐｍ／μｇＤＮＡ）に
ラベルしたＤＮＡプローブとハイブリダイズさせた。プ
レハイブリダイゼーションおよびハイブリダイゼーショ
ンは、シールされたポリテン（ｐｏｌｙｔｈｅｎｅ）バ
ッグ中で６５℃にて行った。プレハイブリダイゼーショ
ン／ハイブリダイゼーション液は５×ＳＳＣＰ（１×Ｓ
ＳＣＰは０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１５Ｍクエン酸ナ
トリウム、１０ｍＭ Ｎａ2ＨＰＯ4、１０ｍＭ ＮａＨ
2ＰＯ4を含有）、５×デンハー液、０．１％（ｗ／ｖ）
ＳＤＳ、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μｇ／ｍｌ超
音波処理変性サケＤＮＡを含有した。フィルターを８〜
１８時間プレハイダリダイズさせ、フィルター当り１０
7ｃｐｍのラベル化ＤＮＡプローブを用いて１６〜１８
時間バイブリダイズさせた。
【００５０】溶原性λｇｔ１１組換えクローンはＹｏｕ
ｎｇおよびＤａｖｉｓ、 Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２２２、
７７８−７８２（１９８３）に記載のようにＥ．ｃｏ１
ｉＹ１０８９で調製した。λファージにコードされるタ
ンパク質の調製および分析のために、溶原菌をＬＢ（１
００ｍｌ）で３０℃にて、０．５ ＯＤ600に達するま
で生育させた。プロファージは４５℃で２０分間インキ
ュベートして誘導し、ＩＰＴＧを５ｍＭになるように添
加して、誘導された溶原菌を３７℃で１時間インキュベ
ートした。細胞を集め、アッセイ緩衝液（０．１Ｍ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ βメルカプトエ
タノール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール）に再懸濁し、
超音波処理により溶菌させ、遠心により細胞残渣をペレ
ット化して、細胞抽出物を−２０℃で貯蔵した。細菌溶
解物のタンパク質濃度は、Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２、２４８−２５４（１
９７６）の方法により標準としてウシ血清アルブミンを
用いてアッセイした。チオラーゼ酵素のアッセイはＮｉ
ｓｈｉｍｕｒａら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１．１
１６、２１−２７（１９７８）の記載に従い行った。
ｎｇおよびＤａｖｉｓ、 Ｓｃｉｅｎｃｅ、 ２２２、
７７８−７８２（１９８３）に記載のようにＥ．ｃｏ１
ｉＹ１０８９で調製した。λファージにコードされるタ
ンパク質の調製および分析のために、溶原菌をＬＢ（１
００ｍｌ）で３０℃にて、０．５ ＯＤ600に達するま
で生育させた。プロファージは４５℃で２０分間インキ
ュベートして誘導し、ＩＰＴＧを５ｍＭになるように添
加して、誘導された溶原菌を３７℃で１時間インキュベ
ートした。細胞を集め、アッセイ緩衝液（０．１Ｍ Ｔ
ｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ βメルカプトエ
タノール、５％（ｖ／ｖ）グリセロール）に再懸濁し、
超音波処理により溶菌させ、遠心により細胞残渣をペレ
ット化して、細胞抽出物を−２０℃で貯蔵した。細菌溶
解物のタンパク質濃度は、Ｍ．Ｍ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２、２４８−２５４（１
９７６）の方法により標準としてウシ血清アルブミンを
用いてアッセイした。チオラーゼ酵素のアッセイはＮｉ
ｓｈｉｍｕｒａら、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ１．１
１６、２１−２７（１９７８）の記載に従い行った。
【００５１】ＤＮＡ断片はＭベクターｍｐ１０およびｍ
ｐ１１にクローン化し、Ｓａｎｇｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０、１４１−１５８（１９
８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ ７４、５４６３−５４６７（１９７７）のジデオキ
シ鎖終結法により配列決定した。Ｍ１３配列決定用プラ
イマーおよび他の試薬はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．
から購入した。Ｇ／Ｃに富む領域はＭｉｌｌｓおよび
Ｋｒａｍｅｒ、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ７６．２２３２−２２３５（１９７９）に
記載のように、ｄＧＴＰの代わりにｄＩＴＰを用いて再
度配列決定した。コンピューターを用いた配列解析はＮ
ｕＣ１ｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０、１４１−１
５８（１９８４）のＳｔａｄｅｎプログラムを用いて行
った。
ｐ１１にクローン化し、Ｓａｎｇｅｒら、Ｎｕｃｌｅｉ
ｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０、１４１−１５８（１９
８０）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ ７４、５４６３−５４６７（１９７７）のジデオキ
シ鎖終結法により配列決定した。Ｍ１３配列決定用プラ
イマーおよび他の試薬はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｃｏｒｐ．
から購入した。Ｇ／Ｃに富む領域はＭｉｌｌｓおよび
Ｋｒａｍｅｒ、 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ ７６．２２３２−２２３５（１９７９）に
記載のように、ｄＧＴＰの代わりにｄＩＴＰを用いて再
度配列決定した。コンピューターを用いた配列解析はＮ
ｕＣ１ｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１０、１４１−１
５８（１９８４）のＳｔａｄｅｎプログラムを用いて行
った。
【００５２】精製された目的のＤＮＡ１μｇから、約２
×１０5個の組換え体が得られ、これをＥ．ｃｏ１ｉ
Ｙ１０８８で増幅させた。合計１０5個の増幅ファージ
を、精製したウサギ抗チオラーゼ抗体を用いてスクリー
ニングした。最初のスクリーニングで１０個の潜在的陽
性クローンが確認された（ＬＤＢＫ１−ＬＤＢＫ１
０）。制限酵素分解による分析により、ＬＤＢＫ２−１
０のクローンは同一であることが示された。クローンＬ
ＤＢＫ１およびＬＤＢＫ２を以下の研究のために選択し
た。ＬＤＢＫ１は３．６ｋｂおよび０．７５ｋｂの２個
のＥｃｏＲＩ断片を含む挿入物を有する。ＬＤＢＫ２は
１．６５ｋｂおよび１．０８ｋｂの３個のＥｃｏＲＩ断
片を含む挿入物を有する。
×１０5個の組換え体が得られ、これをＥ．ｃｏ１ｉ
Ｙ１０８８で増幅させた。合計１０5個の増幅ファージ
を、精製したウサギ抗チオラーゼ抗体を用いてスクリー
ニングした。最初のスクリーニングで１０個の潜在的陽
性クローンが確認された（ＬＤＢＫ１−ＬＤＢＫ１
０）。制限酵素分解による分析により、ＬＤＢＫ２−１
０のクローンは同一であることが示された。クローンＬ
ＤＢＫ１およびＬＤＢＫ２を以下の研究のために選択し
た。ＬＤＢＫ１は３．６ｋｂおよび０．７５ｋｂの２個
のＥｃｏＲＩ断片を含む挿入物を有する。ＬＤＢＫ２は
１．６５ｋｂおよび１．０８ｋｂの３個のＥｃｏＲＩ断
片を含む挿入物を有する。
【００５３】ＬＤＢＫ１およびＬＤＢＫ２の挿入配列に
コードされるタンパク質は、チオラーゼ酵素活性および
ウサギ抗チオラーゼ血清との交叉反応について分析し
た。ＬＤＢＫ１およびＬＤＢＫ２ファージＤＮＡを含む
溶原性株Ｅ．ｃｏｌｉ Ｙ１０８９を調製した。各クロ
ーンからいくつかの溶原菌が得られ、その内の２つ、Ｙ
１０８９／ＬＤＢＫ１およびＹ１０８９／ＬＤＢＫ２を
以下の研究に用いた。λｇｔ１１ベクターであるＢＮＮ
９７／λｇｔ１１の溶原菌をコントロールとして用い
た。チオラーゼ酵素アッセイの結果は、Ｙ１０８９／Ｌ
ＤＢＫ１由来のタンパク質はチオラーゼ活性をかなり含
有していることを明確に示した。さらに、チオラーゼ活
性はＩＰＴＧ添加により、５倍より多くまでも誘導可能
である。このことはチオラーゼをコードする配列の発現
はλｇｔ１１ベクターに含まれるｌａｃプロモーターの
転写制御下に置かれていることを示す。Ｙ１０８９／Ｌ
ＤＢＫ２もＢＮＮ９７／λｇｔ１１も、そのタンパク質
溶菌物は、ＩＰＴＧで誘導した場合でさえも、有意なチ
オラーゼ活性を示さない。
コードされるタンパク質は、チオラーゼ酵素活性および
ウサギ抗チオラーゼ血清との交叉反応について分析し
た。ＬＤＢＫ１およびＬＤＢＫ２ファージＤＮＡを含む
溶原性株Ｅ．ｃｏｌｉ Ｙ１０８９を調製した。各クロ
ーンからいくつかの溶原菌が得られ、その内の２つ、Ｙ
１０８９／ＬＤＢＫ１およびＹ１０８９／ＬＤＢＫ２を
以下の研究に用いた。λｇｔ１１ベクターであるＢＮＮ
９７／λｇｔ１１の溶原菌をコントロールとして用い
た。チオラーゼ酵素アッセイの結果は、Ｙ１０８９／Ｌ
ＤＢＫ１由来のタンパク質はチオラーゼ活性をかなり含
有していることを明確に示した。さらに、チオラーゼ活
性はＩＰＴＧ添加により、５倍より多くまでも誘導可能
である。このことはチオラーゼをコードする配列の発現
はλｇｔ１１ベクターに含まれるｌａｃプロモーターの
転写制御下に置かれていることを示す。Ｙ１０８９／Ｌ
ＤＢＫ２もＢＮＮ９７／λｇｔ１１も、そのタンパク質
溶菌物は、ＩＰＴＧで誘導した場合でさえも、有意なチ
オラーゼ活性を示さない。
【００５４】ウサギ抗チオラーゼ抗体に対し最初に陽性
反応を生じたタンパク質のサイズは、ウエスタンブロッ
ト実験により調べた。タンパク質溶菌物はＳＤＳポリア
クリルアミトゲル電気泳動で分離し、ニトロセルロース
フィルターに写し、ウサギ抗チオラーゼ血清でスクリー
ニングした。結果は、Ｙ１０８９／ＬＤＢＫ１のＩＰＴ
Ｇ誘導およびＩＰＴＧ非誘導溶菌物の両者に、免疫反応
陽性の４０，０００ダルトンタンパク質が示された。
反応を生じたタンパク質のサイズは、ウエスタンブロッ
ト実験により調べた。タンパク質溶菌物はＳＤＳポリア
クリルアミトゲル電気泳動で分離し、ニトロセルロース
フィルターに写し、ウサギ抗チオラーゼ血清でスクリー
ニングした。結果は、Ｙ１０８９／ＬＤＢＫ１のＩＰＴ
Ｇ誘導およびＩＰＴＧ非誘導溶菌物の両者に、免疫反応
陽性の４０，０００ダルトンタンパク質が示された。
【００５５】ＬＤＢＫ１挿入物の制限酵素地図を作成し
た。完全なチオラーゼ遺伝子領域を含有する大きな３．
６ｋｂ ＥｃｏＲＩ断片は、操作を容易とするためプラ
スミドベクターｐＵＣ８にサブクローンした。得られた
サブクローンの一つであるｐＵＣＤＫＢ１の制限酵素分
析から、ＬＤＢＫ１のこの断片の制限地図を確立した。
ｐＵＣＤＢＫ１のＤＮＡは32Ｐで高比活性にラベル化
し、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａクロモソームＤＮＡをｐＵＣ
ＤＢＫ１の制限酵素地画に用いたのと同じ酵素で消化し
たものを含むニトロセルロースフィルターにハイブリダ
イズさせた。サザンハイブリダイゼーション実験によ
り、５．４ｋｂゲノム断片はｐＵＣＤＢＫ１からの１．
４５ｋｂ ＳａｌＩ／ＥｃｏＲＩ断片および１．０５ｋ
ｂＳａｌＩ断片の両方にハイブリダイズすることが確認
された。サザンハイブリダイゼーション実験に基づき、
クローン化されたｐＵＣＤＢＫ１挿入物はＺ．ｒａｍｉ
ｇｅｒａゲノムに唯１つだけ示される。
た。完全なチオラーゼ遺伝子領域を含有する大きな３．
６ｋｂ ＥｃｏＲＩ断片は、操作を容易とするためプラ
スミドベクターｐＵＣ８にサブクローンした。得られた
サブクローンの一つであるｐＵＣＤＫＢ１の制限酵素分
析から、ＬＤＢＫ１のこの断片の制限地図を確立した。
ｐＵＣＤＢＫ１のＤＮＡは32Ｐで高比活性にラベル化
し、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａクロモソームＤＮＡをｐＵＣ
ＤＢＫ１の制限酵素地画に用いたのと同じ酵素で消化し
たものを含むニトロセルロースフィルターにハイブリダ
イズさせた。サザンハイブリダイゼーション実験によ
り、５．４ｋｂゲノム断片はｐＵＣＤＢＫ１からの１．
４５ｋｂ ＳａｌＩ／ＥｃｏＲＩ断片および１．０５ｋ
ｂＳａｌＩ断片の両方にハイブリダイズすることが確認
された。サザンハイブリダイゼーション実験に基づき、
クローン化されたｐＵＣＤＢＫ１挿入物はＺ．ｒａｍｉ
ｇｅｒａゲノムに唯１つだけ示される。
【００５６】ｐＵＣＤＢＫ１挿入物のＤＮＡ配列分析
は、Ｍ１３／サンガ−ジデオキシ鎖終結法を用いて行っ
た。遺伝子をコードする領域を位置付けるため、６個の
リーディングフレームの全てについて、各々のＤＮＡ配
列をアミノ酸配列のＮＨ2末端との相同性についてスキ
ャンした。これらの手法を用いることにより、１．４５
ｋｂ ＥｃｏＲＩ／ＳａｌＩ断片内の遺伝子コーディン
グ領域を同定した。遺伝子のプラス鎖の完全ヌクレオチ
ド配列を図１および配列表の配列番号１に示す。Ｅｃｏ
ＲＩ部位から２９０ｂｐ下流には、ＤＮＡ配列をＮＨ2
末端アミノ酸配列と比較して帰属されたチオラーゼ構造
遺伝子の開始点がある。このＮＨ2末端配列は、−８９
位からヌクレオチド１１７４位の終止コドン（ＴＡＧ）
まで伸びる単一の長いオープンリーディングフレーム内
にある。セリンに始まり２５残基伸びる部分は実験的に
決定したＮＨ2末端配列であり、これはＤＮＡ配列の解
読による２位から２６位の残基と同一である。次に、Ｄ
ＮＡ配列を解読して残余の残基２７位から３９１位（ヌ
クレオチド７９位から１１７３位）までのアミノ酸配列
を推定した。このようにして、ヌクレオチド１位から１
１７４位（上記リーディングフレーム内）のＤＮＡ配列
はアミノ酸３９１個の算出分子量４０，５９８のポリペ
プチドをコードする(配列番号２)。この値はＳＤＳポリ
アクリルアミドゲル電気泳動で決定した分子量４２，０
００と非常によく一致する。
は、Ｍ１３／サンガ−ジデオキシ鎖終結法を用いて行っ
た。遺伝子をコードする領域を位置付けるため、６個の
リーディングフレームの全てについて、各々のＤＮＡ配
列をアミノ酸配列のＮＨ2末端との相同性についてスキ
ャンした。これらの手法を用いることにより、１．４５
ｋｂ ＥｃｏＲＩ／ＳａｌＩ断片内の遺伝子コーディン
グ領域を同定した。遺伝子のプラス鎖の完全ヌクレオチ
ド配列を図１および配列表の配列番号１に示す。Ｅｃｏ
ＲＩ部位から２９０ｂｐ下流には、ＤＮＡ配列をＮＨ2
末端アミノ酸配列と比較して帰属されたチオラーゼ構造
遺伝子の開始点がある。このＮＨ2末端配列は、−８９
位からヌクレオチド１１７４位の終止コドン（ＴＡＧ）
まで伸びる単一の長いオープンリーディングフレーム内
にある。セリンに始まり２５残基伸びる部分は実験的に
決定したＮＨ2末端配列であり、これはＤＮＡ配列の解
読による２位から２６位の残基と同一である。次に、Ｄ
ＮＡ配列を解読して残余の残基２７位から３９１位（ヌ
クレオチド７９位から１１７３位）までのアミノ酸配列
を推定した。このようにして、ヌクレオチド１位から１
１７４位（上記リーディングフレーム内）のＤＮＡ配列
はアミノ酸３９１個の算出分子量４０，５９８のポリペ
プチドをコードする(配列番号２)。この値はＳＤＳポリ
アクリルアミドゲル電気泳動で決定した分子量４２，０
００と非常によく一致する。
【００５７】他の２つの証拠から、この翻訳産物はチオ
ラーゼの正しいアミノ酸配列であることが確認される。
まず、活性部位ペプチドと推定されるアミノ酸配列（Ｎ
Ｈ2−Ｇ１ｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｃｙ
ｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ）を検索すると
８４位−９２位残基に存在した。さらに、翻訳産物から
推定されるアミノ酸組成は実験的に得られたものと非常
によく一致している。１．４６ｋｂ ＥｃｏＲＩ−Ｓａ
ｌＩ断片のＧ／Ｃ含有量は６６．２％と高い。分けて考
えると、５’−フランキング２９０ｂｐのＧ／Ｃ含有量
は５７．４％であり、構造遺伝子領域では６８．４％で
ある。アミノ酸配列から、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａチオラ
ーゼが５個のシステイン残基を有することが確認され
る。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ活性部位のシステインは残基
Ｃｙｓ−８９である、他の分子内または分子間ジスルフ
ィド結合に関与するシステインはＣｙｓ−１２５、Ｃｙ
ｓ−３２３、Ｃｙｓ−３７７およびＣｙｓ−３８７であ
る。ＮＨ2末端配列の分析は、１位がセリンであること
を示した。
ラーゼの正しいアミノ酸配列であることが確認される。
まず、活性部位ペプチドと推定されるアミノ酸配列（Ｎ
Ｈ2−Ｇ１ｙ−Ｍｅｔ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｃｙ
ｓ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＣＯＯＨ）を検索すると
８４位−９２位残基に存在した。さらに、翻訳産物から
推定されるアミノ酸組成は実験的に得られたものと非常
によく一致している。１．４６ｋｂ ＥｃｏＲＩ−Ｓａ
ｌＩ断片のＧ／Ｃ含有量は６６．２％と高い。分けて考
えると、５’−フランキング２９０ｂｐのＧ／Ｃ含有量
は５７．４％であり、構造遺伝子領域では６８．４％で
ある。アミノ酸配列から、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａチオラ
ーゼが５個のシステイン残基を有することが確認され
る。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ活性部位のシステインは残基
Ｃｙｓ−８９である、他の分子内または分子間ジスルフ
ィド結合に関与するシステインはＣｙｓ−１２５、Ｃｙ
ｓ−３２３、Ｃｙｓ−３７７およびＣｙｓ−３８７であ
る。ＮＨ2末端配列の分析は、１位がセリンであること
を示した。
【００５８】ＡＴＧ開始コドンから７ヌクレオチド上流
にはＥ．ｃｏｌｉ配列との相同性から確認される、可能
なリボソーム結合部位５’−ＣＴＧＡＧＧＡ−３’があ
る。ある種の細菌の遺伝子で翻訳開始可能な、２つのＧ
ＴＧを含む他の開始コドンが、さらに上流に存在する。
５’−フランキング領域を、Ｅ．ｃｏｌｉプロモーター
エレメントの”−１０”および”−３５”との相同性に
ついて調べることにより残基−１２２位から−１１６位
に可能な”−３５”領域が、また−１００位から−９５
位に対応する”−１０”領域である５’−ＴＡＴＡＡＴ
−３’が確認された。ポリ（Ｔ）トラクトもまた−２５
５位から−２６６位に存在する。Ｎ−ホルミルメチオニ
ン残基の除去のみがチオラーゼの翻訳後プロセシングで
あることが明かである。なぜなら、他の開始コドンであ
るＡＴＣまたはＧＴＧはフレームからはずれているか、
または構造遺伝子の開始前にインフレームの終止コドン
があるからである。
にはＥ．ｃｏｌｉ配列との相同性から確認される、可能
なリボソーム結合部位５’−ＣＴＧＡＧＧＡ−３’があ
る。ある種の細菌の遺伝子で翻訳開始可能な、２つのＧ
ＴＧを含む他の開始コドンが、さらに上流に存在する。
５’−フランキング領域を、Ｅ．ｃｏｌｉプロモーター
エレメントの”−１０”および”−３５”との相同性に
ついて調べることにより残基−１２２位から−１１６位
に可能な”−３５”領域が、また−１００位から−９５
位に対応する”−１０”領域である５’−ＴＡＴＡＡＴ
−３’が確認された。ポリ（Ｔ）トラクトもまた−２５
５位から−２６６位に存在する。Ｎ−ホルミルメチオニ
ン残基の除去のみがチオラーゼの翻訳後プロセシングで
あることが明かである。なぜなら、他の開始コドンであ
るＡＴＣまたはＧＴＧはフレームからはずれているか、
または構造遺伝子の開始前にインフレームの終止コドン
があるからである。
【００５９】ｐＵＣＤＢＫ１の１．５Ｋｂ ＳａｌＩ−
ＥｃｏＲＩ断片は完全なＺ．ｒａｍｉｇｅｒａのチオラ
ーゼ構造遺伝子に加えて２８３ｂｐの５’−フランキン
グＤＮＡを含んでいる。このＤＮＡ断片がｔａｃプロモ
ーターのベクターｐＫＫ２２３−３（またはその誘導
体）内に挿入された一連のプラスミド構築物を作成し
た。ｐＺＴ３の作成のために、ｐＵＣＫＢＫ１をＳａｌ
Ｉで開裂させ、クレノウポリメラーゼで平滑末端にし、
ＥｃｏＲＩリンカーを付加する。ＥｃｏＲＩで消化した
後、１．５Ｋｂ断片をアガロースゲルから精製して、ｐ
ＫＫ２２３−３のＥｃｏＲＩ部位に挿入した。ｔａｃプ
ロモーターに対して正しい方向に挿入された遺伝子を有
する組換えクローンは、制限酵素分析の後Ｅ．ｃｏ１ｉ
ＪＭ１０５を形質転換することにより確認した。
ＥｃｏＲＩ断片は完全なＺ．ｒａｍｉｇｅｒａのチオラ
ーゼ構造遺伝子に加えて２８３ｂｐの５’−フランキン
グＤＮＡを含んでいる。このＤＮＡ断片がｔａｃプロモ
ーターのベクターｐＫＫ２２３−３（またはその誘導
体）内に挿入された一連のプラスミド構築物を作成し
た。ｐＺＴ３の作成のために、ｐＵＣＫＢＫ１をＳａｌ
Ｉで開裂させ、クレノウポリメラーゼで平滑末端にし、
ＥｃｏＲＩリンカーを付加する。ＥｃｏＲＩで消化した
後、１．５Ｋｂ断片をアガロースゲルから精製して、ｐ
ＫＫ２２３−３のＥｃｏＲＩ部位に挿入した。ｔａｃプ
ロモーターに対して正しい方向に挿入された遺伝子を有
する組換えクローンは、制限酵素分析の後Ｅ．ｃｏ１ｉ
ＪＭ１０５を形質転換することにより確認した。
【００６０】次に、チオラーゼ遺伝子の５’末端に隣接
する２８３ｂｐの配列が欠失した一連のクローンを構築
した。ｐＵＣＤＢＫ１ ＤＮＡをＥｃｏＲＩで消化し、
Ｂａｌ３１ヌクレアーゼで処理した。ＳａｌＩ消化の
後、断片の末端をクレノウで修復し、ＥｃｏＲＩリンカ
ーを付加した。プラスミドＤＮＡをＥｃｏＲＩで開裂さ
せ、１．２−１．４ｋｂの正しいサイズ範囲内の断片を
アガロースゲルから精製して、ｐＫＫ２２３−３のＥｃ
ｏＲＩ部位にライゲートした。目的のクローンを制限酵
素地図により同定し、５’−欠失の程度をＤＮＡ配列決
定により測定した。これらの一連のクローン、ｐＺＴ
３．１−ｐＺＴ３．５の内、最も欠失の長いクローンは
残った５’−フランキングＤＮＡが８４ｂｐであった。
従って続くＢａｌ３１欠失を以下のように行った：ｐＺ
Ｔ３．５ ＤＮＡをＥｃｏＲＩで完全に消化し、Ｂａｌ
３１ヌクレアーゼで処理した；クレノウポリメラーゼで
末端を修復して、ＥｃｏＲＩリンカーを付加し、Ｅｃｏ
ＲＩおよびＢａｍＨＩで完全に消化した後、チオラーゼ
のＮＨ2末端領域に相当する断片をアガロースゲルから
溶出して、ＢａｍＨＩ−ＥｃｏＲＩ消化したＭ１３ｍｐ
１１ ＤＮＡにライゲートし、Ｅ．ｃｏ１ｉ ＪＭ１
０１上にプレートした；５０個の形質転換体から一本鎖
ＤＮＡを調製し、５’−欠失の程度をＴ−トラッキング
で分析した；目的のクローンからインビトロで二本鎖Ｄ
ＮＡを調製し、ＥｃｏＲＩ−ＢａｍＨＩ挿入物を制限酵
素消化およびアガロースゲルからの溶出により回収し
た。
する２８３ｂｐの配列が欠失した一連のクローンを構築
した。ｐＵＣＤＢＫ１ ＤＮＡをＥｃｏＲＩで消化し、
Ｂａｌ３１ヌクレアーゼで処理した。ＳａｌＩ消化の
後、断片の末端をクレノウで修復し、ＥｃｏＲＩリンカ
ーを付加した。プラスミドＤＮＡをＥｃｏＲＩで開裂さ
せ、１．２−１．４ｋｂの正しいサイズ範囲内の断片を
アガロースゲルから精製して、ｐＫＫ２２３−３のＥｃ
ｏＲＩ部位にライゲートした。目的のクローンを制限酵
素地図により同定し、５’−欠失の程度をＤＮＡ配列決
定により測定した。これらの一連のクローン、ｐＺＴ
３．１−ｐＺＴ３．５の内、最も欠失の長いクローンは
残った５’−フランキングＤＮＡが８４ｂｐであった。
従って続くＢａｌ３１欠失を以下のように行った：ｐＺ
Ｔ３．５ ＤＮＡをＥｃｏＲＩで完全に消化し、Ｂａｌ
３１ヌクレアーゼで処理した；クレノウポリメラーゼで
末端を修復して、ＥｃｏＲＩリンカーを付加し、Ｅｃｏ
ＲＩおよびＢａｍＨＩで完全に消化した後、チオラーゼ
のＮＨ2末端領域に相当する断片をアガロースゲルから
溶出して、ＢａｍＨＩ−ＥｃｏＲＩ消化したＭ１３ｍｐ
１１ ＤＮＡにライゲートし、Ｅ．ｃｏ１ｉ ＪＭ１
０１上にプレートした；５０個の形質転換体から一本鎖
ＤＮＡを調製し、５’−欠失の程度をＴ−トラッキング
で分析した；目的のクローンからインビトロで二本鎖Ｄ
ＮＡを調製し、ＥｃｏＲＩ−ＢａｍＨＩ挿入物を制限酵
素消化およびアガロースゲルからの溶出により回収し
た。
【００６１】完全なチオラーゼ遺伝子を再構築するため
に、ｐＫＫ２２３−３からｔａｃプロモーター上流のＢ
ａｍＨＩ部位を欠失させた誘導体ベクター（ｐＫＫ２２
６）に、ｐＺＴ３．５からの２９０ｂｐのＢａｍＨＩ−
ＨｉｎｄＩＩＩ断片をライゲートした；このＣ末端ベク
ターを次に、目的のＢａｌ３１が欠失したＮＨ2末端を
再構築するために用いた；クローンｐＺＴ３．５．１お
よびｐＺＴ３．５．２を以下の研究に用いた。
に、ｐＫＫ２２３−３からｔａｃプロモーター上流のＢ
ａｍＨＩ部位を欠失させた誘導体ベクター（ｐＫＫ２２
６）に、ｐＺＴ３．５からの２９０ｂｐのＢａｍＨＩ−
ＨｉｎｄＩＩＩ断片をライゲートした；このＣ末端ベク
ターを次に、目的のＢａｌ３１が欠失したＮＨ2末端を
再構築するために用いた；クローンｐＺＴ３．５．１お
よびｐＺＴ３．５．２を以下の研究に用いた。
【００６２】チオラーゼのＡＴＧ翻訳開始コドンに隣接
した２８３ｂｐのＤＮＡの配列欠失の効果は、プラスミ
ドｐＺＴ３．１−ｐＺＴ３．５．２の産生するチオラー
ゼ活性レベルを分析することにより測定した。各プラス
ミドを含むＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５培養物の１００ｍ
ｌをＩＰＴＧと共に１５時間、インキュベートし、チオ
ラーゼレベルをアッセイした。これらの結果のうち最も
注目すべきことは、クローンｐＺＴ３．３−ｐＺＴ３．
５．２を用いて得られるチオラーゼの発現レベルは非常
に高く、ｐＺＴ３．５で最大の１７８Ｕ／ｍｇが得られ
たことである。これは完全な２８３ｂｐの５’フランキ
ングＤＮＡを含むプラスミドｐＺＴ３に比較して、５．
９倍の増加を示している。このデータは、−８４（ｐＺ
Ｔ３．５）と−１６８（ｐＺＴ３．２）との間に位置す
るチオラーゼ５’フランキング配列が、チオラーゼ遺伝
子のｔａｃプロモーターからの発現を強く阻害すること
を示す。これらの配列の位置は−８４（ｐＺＴ３．５）
および−１２４（ｐＺＴ３．４）の間に限定し得る。な
ぜならば、この領域を欠失させると、ｔａｃ−誘起のチ
オラーゼ発現が最大レベルとなるためである。さらに−
３７（ｐＺＴ３．５．１）まで、および−２６（ｐＺＴ
３．５．２）までの欠失は、チオラーゼの発現レベルを
増加せず、実際僅かに減少が観察された。この一連のク
ローンの誘導のタイムコースはｐＺＴ３と同じキネティ
ックスに従い、欠失によってそれとわかるほど影響され
ないことは注目に値する。
した２８３ｂｐのＤＮＡの配列欠失の効果は、プラスミ
ドｐＺＴ３．１−ｐＺＴ３．５．２の産生するチオラー
ゼ活性レベルを分析することにより測定した。各プラス
ミドを含むＥ．ｃｏｌｉ ＪＭ１０５培養物の１００ｍ
ｌをＩＰＴＧと共に１５時間、インキュベートし、チオ
ラーゼレベルをアッセイした。これらの結果のうち最も
注目すべきことは、クローンｐＺＴ３．３−ｐＺＴ３．
５．２を用いて得られるチオラーゼの発現レベルは非常
に高く、ｐＺＴ３．５で最大の１７８Ｕ／ｍｇが得られ
たことである。これは完全な２８３ｂｐの５’フランキ
ングＤＮＡを含むプラスミドｐＺＴ３に比較して、５．
９倍の増加を示している。このデータは、−８４（ｐＺ
Ｔ３．５）と−１６８（ｐＺＴ３．２）との間に位置す
るチオラーゼ５’フランキング配列が、チオラーゼ遺伝
子のｔａｃプロモーターからの発現を強く阻害すること
を示す。これらの配列の位置は−８４（ｐＺＴ３．５）
および−１２４（ｐＺＴ３．４）の間に限定し得る。な
ぜならば、この領域を欠失させると、ｔａｃ−誘起のチ
オラーゼ発現が最大レベルとなるためである。さらに−
３７（ｐＺＴ３．５．１）まで、および−２６（ｐＺＴ
３．５．２）までの欠失は、チオラーゼの発現レベルを
増加せず、実際僅かに減少が観察された。この一連のク
ローンの誘導のタイムコースはｐＺＴ３と同じキネティ
ックスに従い、欠失によってそれとわかるほど影響され
ないことは注目に値する。
【００６３】チオラーゼプロモーターが領域−８４（ｐ
ＺＴ３．５）から−１２４（ｐＺＴ３．４）に存在する
か否かを決定するために、ＢｅｒｋおよびＳｈａｒｐ、
Ｃｅｌｌ １２、７２１−７３２（１９７７）の方法に
従いＺ．ｒａｍｉｇｅｒａＲＮＡについてＳ１ヌクレオ
チド保護実験を行った。全ＲＮＡを１００ｍｌの対数増
殖期中期の培養物から、Ｈｉｎｎｅｎｂｕｓｃｈら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８、５２３８−５２４７
（１９８３）の熱フェノール／ガラスビーズ抽出法によ
り単離した。５’−32Ｐラベル化ＤＮＡプローブは以下
のように調製した：１０μｇのプラスミドｐＺＴ３．１
ＤＮＡをＡｖａＩで完全に消化し、続いてＣＩＰで処理
した；ＡｖａＩ制限酵素断片の５’末端を、[γ−
32Ｐ］−ＡＴＰおよびポリヌクレオチドキナーゼでラベ
ル化した；ＥｃｏＲＩ消化の後、ＤＮＡを８％アクリル
アミドゲルで分離して、32Ｐラベル化した２８０ｂｐの
プローブ断片を溶出し、工クノール沈澱により回収し
た。プローブ（１０，０００ｃｐｍ）および１１μｇＲ
ＮＡをプールし、凍結乾燥し、１０μｇハイブリダイゼ
ーション緩衝液（４０ｍＭ ＰＩＰＥＳ、ｐＨ６．４；
１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０； ０．４Ｍ ＮａＣ
ｌ； ８０％（ｖ／ｖ）ホルムアミド）に再懸濁して、
９０℃で１０分間変性させ、５５℃で一晩アニールさせ
た。２０００単位のＳ１ヌクレアーゼを含有する２３５
μｌの氷冷Ｓ１ヌクレアーゼ緩衝液（０．２５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ： ３０ｍＭ ＮａＯＡｃ； １ｍＭ ＺｎＳ
Ｏ4； ２００μｇ一本鎖子牛胸腺ＤＮＡ）を添加した
後、３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物
をフェノール−クロロホルムで１回抽出し、０．２Ｍ
ＮａＯＡｃおよび１０μｇイーストｔＲＮＡキャリアー
の存在下でエタノール沈澱を行った。得られた断片を６
％（ｗ／ｖ）アクリルアミド、７Ｍ尿素のＤＮＡ配列決
定ゲルで分析した。サイズ標準としてマキサムギルバー
トのＧおよびＣ配列決定反応を、５０，０００ｃｐｍの
５’−32Ｐ−ラベル化プローブＤＮＡで行った。結果
は、保護された断片を明確に示し、そしてＲＮＡ開始部
位が、−８６位または−８７位のＣまたはＴ残基に位置
することを明かに示した。コントロールは、Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａ ＲＮＡの非存在下でプローブは完全に分解
されることを示し、このことはチオラーゼのプロモータ
ー領域が約１０ｂｐ（−９６）および３５ｂｐ（−１２
１）上流に存在することを実証する。チオラーゼの５’
非翻訳領域の長さは８６ｂｐである。
ＺＴ３．５）から−１２４（ｐＺＴ３．４）に存在する
か否かを決定するために、ＢｅｒｋおよびＳｈａｒｐ、
Ｃｅｌｌ １２、７２１−７３２（１９７７）の方法に
従いＺ．ｒａｍｉｇｅｒａＲＮＡについてＳ１ヌクレオ
チド保護実験を行った。全ＲＮＡを１００ｍｌの対数増
殖期中期の培養物から、Ｈｉｎｎｅｎｂｕｓｃｈら、
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５８、５２３８−５２４７
（１９８３）の熱フェノール／ガラスビーズ抽出法によ
り単離した。５’−32Ｐラベル化ＤＮＡプローブは以下
のように調製した：１０μｇのプラスミドｐＺＴ３．１
ＤＮＡをＡｖａＩで完全に消化し、続いてＣＩＰで処理
した；ＡｖａＩ制限酵素断片の５’末端を、[γ−
32Ｐ］−ＡＴＰおよびポリヌクレオチドキナーゼでラベ
ル化した；ＥｃｏＲＩ消化の後、ＤＮＡを８％アクリル
アミドゲルで分離して、32Ｐラベル化した２８０ｂｐの
プローブ断片を溶出し、工クノール沈澱により回収し
た。プローブ（１０，０００ｃｐｍ）および１１μｇＲ
ＮＡをプールし、凍結乾燥し、１０μｇハイブリダイゼ
ーション緩衝液（４０ｍＭ ＰＩＰＥＳ、ｐＨ６．４；
１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０； ０．４Ｍ ＮａＣ
ｌ； ８０％（ｖ／ｖ）ホルムアミド）に再懸濁して、
９０℃で１０分間変性させ、５５℃で一晩アニールさせ
た。２０００単位のＳ１ヌクレアーゼを含有する２３５
μｌの氷冷Ｓ１ヌクレアーゼ緩衝液（０．２５Ｍ Ｎａ
Ｃｌ： ３０ｍＭ ＮａＯＡｃ； １ｍＭ ＺｎＳ
Ｏ4； ２００μｇ一本鎖子牛胸腺ＤＮＡ）を添加した
後、３７℃で３０分間インキュベートした。反応混合物
をフェノール−クロロホルムで１回抽出し、０．２Ｍ
ＮａＯＡｃおよび１０μｇイーストｔＲＮＡキャリアー
の存在下でエタノール沈澱を行った。得られた断片を６
％（ｗ／ｖ）アクリルアミド、７Ｍ尿素のＤＮＡ配列決
定ゲルで分析した。サイズ標準としてマキサムギルバー
トのＧおよびＣ配列決定反応を、５０，０００ｃｐｍの
５’−32Ｐ−ラベル化プローブＤＮＡで行った。結果
は、保護された断片を明確に示し、そしてＲＮＡ開始部
位が、−８６位または−８７位のＣまたはＴ残基に位置
することを明かに示した。コントロールは、Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａ ＲＮＡの非存在下でプローブは完全に分解
されることを示し、このことはチオラーゼのプロモータ
ー領域が約１０ｂｐ（−９６）および３５ｂｐ（−１２
１）上流に存在することを実証する。チオラーゼの５’
非翻訳領域の長さは８６ｂｐである。
【００６４】誘導実験の結果から、チオラーゼ遺伝子が
Ｅ．ｃｏｌｉにおいて可溶性で触媒活性な形態で高レベ
ルで発現し得ることを明確に示した。Ｓ１ヌクレアーゼ
の実験で、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのチオラーゼ遺伝子の
転写開始部位をヌクレオチド−８６／−８７位に位置付
けてきた。
Ｅ．ｃｏｌｉにおいて可溶性で触媒活性な形態で高レベ
ルで発現し得ることを明確に示した。Ｓ１ヌクレアーゼ
の実験で、Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのチオラーゼ遺伝子の
転写開始部位をヌクレオチド−８６／−８７位に位置付
けてきた。
【００６５】チオラーゼプロモーターの”−３５”領域
が認識され、ＲＮＡポリメラーゼを結合することが示さ
れているけれども、転写開始速度を決定するのは”−１
０”領域である。例えばｐＺＴ３の場合、ベクターおよ
び挿入プロモーターの両方にＲＮＡポリメラーゼ分子が
同時に結合することにより、ｔａｃプロモーターから速
やかに転写が開始される結果となり、次にこのｔａｃプ
ロモーターがＺｏｏｇｌｏｅａプロモーターに結合した
ポリメラーゼ分子の存在により阻害されるのであろう。
２つのプロモーターが接近している程、ポリメラーゼの
両者への同時の結合チャンスは少なくなり、同時に阻害
が低くなる。従って、これにより、酵素の発現速度を制
御する１つの手段が提示される。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａレダクターゼ遺伝子の確認 チオラーゼ遺伝子のプロモーター領域を確認し、チオラ
ーゼＴＡＧ終止コドンの下流に、可能なターミネーター
配列が存在しないことを確認した後、クローンｐＵＣＤ
ＢＫ１に存在する残余の２ｋｂのＺｏｏｇｌｏｅａＤＮ
Ａを配列決定して、レダクターゼ遺伝子について調べ
た。完全なｐＵＣＤＢＫ１挿入またはその断片を含有す
る一連の発現プラスミド（ｐＺＴ１〜ｐＺＴ３）を、
Ｅ．ｃｏｌｉｔａｃプロモーターベクターｐＫＫ２２
３．３中に構築した。各プラスミドはｔａｃプロモータ
ーに対して発現のために正しい方向に位置するチオラー
ゼ遺伝子を有する。ｔａｃプロモーターはチオラーゼの
発現を指令するのではなく、オペロン様タイプの機構の
２．３ｋｂ下流に位置する任意の遺伝子の発現を指令す
ると予想するのが理にかなっている。クローンｐＺＴ１
は、ｐＵＣＤＢＫ１の完全な３．８ｋｂＥｃｏＲＩ
Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡ挿入を、ベクターｐＫＫ
２２３−３のＥｃｏＲＩ部位に挿入することにより構築
した。続いて、ｐＺＴ２をｐＺＴ１から、８５０ｂｐ
ＳｍａＩ断片を欠失させる直接的な方法で派生させた。
ｐＺＴ３はチオラーゼプロモーターの確認についての記
載のようにして構築する。一連のｔａｃプロモーター誘
導実験は、各々の組換えクローンｐＺＴ１、ｐＺＴ２お
よびｐＺＴ３で行った。ベクターｐＫＫ２２３−３をコ
ントロールとして用いた。
が認識され、ＲＮＡポリメラーゼを結合することが示さ
れているけれども、転写開始速度を決定するのは”−１
０”領域である。例えばｐＺＴ３の場合、ベクターおよ
び挿入プロモーターの両方にＲＮＡポリメラーゼ分子が
同時に結合することにより、ｔａｃプロモーターから速
やかに転写が開始される結果となり、次にこのｔａｃプ
ロモーターがＺｏｏｇｌｏｅａプロモーターに結合した
ポリメラーゼ分子の存在により阻害されるのであろう。
２つのプロモーターが接近している程、ポリメラーゼの
両者への同時の結合チャンスは少なくなり、同時に阻害
が低くなる。従って、これにより、酵素の発現速度を制
御する１つの手段が提示される。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａレダクターゼ遺伝子の確認 チオラーゼ遺伝子のプロモーター領域を確認し、チオラ
ーゼＴＡＧ終止コドンの下流に、可能なターミネーター
配列が存在しないことを確認した後、クローンｐＵＣＤ
ＢＫ１に存在する残余の２ｋｂのＺｏｏｇｌｏｅａＤＮ
Ａを配列決定して、レダクターゼ遺伝子について調べ
た。完全なｐＵＣＤＢＫ１挿入またはその断片を含有す
る一連の発現プラスミド（ｐＺＴ１〜ｐＺＴ３）を、
Ｅ．ｃｏｌｉｔａｃプロモーターベクターｐＫＫ２２
３．３中に構築した。各プラスミドはｔａｃプロモータ
ーに対して発現のために正しい方向に位置するチオラー
ゼ遺伝子を有する。ｔａｃプロモーターはチオラーゼの
発現を指令するのではなく、オペロン様タイプの機構の
２．３ｋｂ下流に位置する任意の遺伝子の発現を指令す
ると予想するのが理にかなっている。クローンｐＺＴ１
は、ｐＵＣＤＢＫ１の完全な３．８ｋｂＥｃｏＲＩ
Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡ挿入を、ベクターｐＫＫ
２２３−３のＥｃｏＲＩ部位に挿入することにより構築
した。続いて、ｐＺＴ２をｐＺＴ１から、８５０ｂｐ
ＳｍａＩ断片を欠失させる直接的な方法で派生させた。
ｐＺＴ３はチオラーゼプロモーターの確認についての記
載のようにして構築する。一連のｔａｃプロモーター誘
導実験は、各々の組換えクローンｐＺＴ１、ｐＺＴ２お
よびｐＺＴ３で行った。ベクターｐＫＫ２２３−３をコ
ントロールとして用いた。
【００６６】各々のプラスミドを含有するＥ．ｃｏｌｉ
細胞を生育させ、イソプロピル−β−Ｄ−カラクトピラ
ノシド（ＩＰＴＧ）を最終濃度２ｍＭとなるように添加
することにより誘導させた。１５時間誘導を行った後、
１０ｍｌの培地を収穫し、超音波で溶菌させた。次に各
クローンから細胞溶解物を、酵素アッセイおよびＳＤＳ
−ＰＡＧＥの両者で分析した。どちらの細胞溶解物から
もＰＨＢポリメラーゼ活性は検出されなかった。３つの
組換えプラスミドｐＺＴ１、ｐＺＴ２およびｐＺＴ３の
各々は、チオラーゼ活性を相当なレベルで示した。さら
に、ｐＺＴ１およびｐＺＴ２からの細胞溶解物は、ＮＡ
ＤＰＨを補助因子とするＡｃＡｃ−ＣｏＡレダクターゼ
活性を比較的高レベルで有する。ＮＡＤＰＨを補助因子
として用いる場合は、どの細胞溶解物にもレダクターゼ
活性が検出されない。コントロールのｐＫＫ２２３−３
はチオラーゼ活性もレダクターゼ活性も有さない。ｐＺ
Ｔ１およびｐＺＴ２の細胞溶解物は実際に、正しいレダ
クターゼを含有するということを確認するために、この
細胞溶解物もまたＤ（−）β−ヒドロキシブチリル−Ｃ
ｏＡの酸化についてアッセイした。どちらの場合にも、
ＮＡＤＰを電子受容体として用いて酵素活性が観察され
た。
細胞を生育させ、イソプロピル−β−Ｄ−カラクトピラ
ノシド（ＩＰＴＧ）を最終濃度２ｍＭとなるように添加
することにより誘導させた。１５時間誘導を行った後、
１０ｍｌの培地を収穫し、超音波で溶菌させた。次に各
クローンから細胞溶解物を、酵素アッセイおよびＳＤＳ
−ＰＡＧＥの両者で分析した。どちらの細胞溶解物から
もＰＨＢポリメラーゼ活性は検出されなかった。３つの
組換えプラスミドｐＺＴ１、ｐＺＴ２およびｐＺＴ３の
各々は、チオラーゼ活性を相当なレベルで示した。さら
に、ｐＺＴ１およびｐＺＴ２からの細胞溶解物は、ＮＡ
ＤＰＨを補助因子とするＡｃＡｃ−ＣｏＡレダクターゼ
活性を比較的高レベルで有する。ＮＡＤＰＨを補助因子
として用いる場合は、どの細胞溶解物にもレダクターゼ
活性が検出されない。コントロールのｐＫＫ２２３−３
はチオラーゼ活性もレダクターゼ活性も有さない。ｐＺ
Ｔ１およびｐＺＴ２の細胞溶解物は実際に、正しいレダ
クターゼを含有するということを確認するために、この
細胞溶解物もまたＤ（−）β−ヒドロキシブチリル−Ｃ
ｏＡの酸化についてアッセイした。どちらの場合にも、
ＮＡＤＰを電子受容体として用いて酵素活性が観察され
た。
【００６７】上記細胞溶解物の各々はＳＤＳ−ＰＡＧＥ
でも分析した。結果は、ｐＺＴ１、ｐＺＴ２およびｐＺ
Ｔ３の細胞溶解物タンパク質中に４２，０００ダルトン
付近のチオラーゼタンパク質が存在することを示す。こ
のタンパク質はコントロールであるｐＫＫ２２３−３の
細胞溶解物には存在しない。ｐＺＴ１およびｐＺＴ２の
細胞溶解物は、ｐＺＴ３またはコントロールには存在し
ない小さな２５，０００ダルトンタンパク質も有し、こ
のタンパク質はＡｃＡｃＣｏＡレダクターゼに相当す
る。結果は、ＡｃＡｃ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子はチ
オラーゼ遺伝子の下流に位置することを示す。この酵素
の完全な構造遺伝子はｐＵＣＤＢＫ１のチオラーゼの
３’末端と下流の最初のＳｍａＩ部位との間に位置する
にちがいない。レダクターゼ遺伝子の転写開始部位の確
認と過剰発現 ｐＵＣＤＢＫ１の最初のＳａｌＩ部位の２．３ｋｂ下流
に位置する、２３３９ｂｐの完全ヌクレオチド配列を図
２および配列表の配列番号３に示す。チオラーゼ遺伝子
のコドン使用情報を標準として用いて配列データのコン
ピューター分析を行い、３つのオープンリーディングフ
レームを同定した。ｐＺＴ１およびｐＺＴ２の誘導され
た細胞溶解物中に存在する２５，０００ダルトンのバン
ドを、次に調製用ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけて電気溶出
し、Ｎ末端タンパク質配列のデータを得た。このデータ
を用いて対応する遺伝子の転写開始部位を確立した。実
験で決定したＮ末端の５個のアミノ酸は、最初のオープ
ンリーディングフレームのＤＮＡ配列から推定される２
位〜６位の残基と一致する。このリーディングフレーム
の翻訳により、分子量２５，０００のポリペプチドが推
定される(配列番号４)。ヌクレオチド３７位のＡＴＧに
始まりＴＧＡ終止コドンヌクレオチドに終わる最初のオ
ープンリーディングフレームの翻訳産物を図２および配
列表の配列番号４に示す。これはアセトアセチルＣｏＡ
レダクターゼタンパク質の推定される一次アミノ酸配列
である。
でも分析した。結果は、ｐＺＴ１、ｐＺＴ２およびｐＺ
Ｔ３の細胞溶解物タンパク質中に４２，０００ダルトン
付近のチオラーゼタンパク質が存在することを示す。こ
のタンパク質はコントロールであるｐＫＫ２２３−３の
細胞溶解物には存在しない。ｐＺＴ１およびｐＺＴ２の
細胞溶解物は、ｐＺＴ３またはコントロールには存在し
ない小さな２５，０００ダルトンタンパク質も有し、こ
のタンパク質はＡｃＡｃＣｏＡレダクターゼに相当す
る。結果は、ＡｃＡｃ−ＣｏＡレダクターゼ遺伝子はチ
オラーゼ遺伝子の下流に位置することを示す。この酵素
の完全な構造遺伝子はｐＵＣＤＢＫ１のチオラーゼの
３’末端と下流の最初のＳｍａＩ部位との間に位置する
にちがいない。レダクターゼ遺伝子の転写開始部位の確
認と過剰発現 ｐＵＣＤＢＫ１の最初のＳａｌＩ部位の２．３ｋｂ下流
に位置する、２３３９ｂｐの完全ヌクレオチド配列を図
２および配列表の配列番号３に示す。チオラーゼ遺伝子
のコドン使用情報を標準として用いて配列データのコン
ピューター分析を行い、３つのオープンリーディングフ
レームを同定した。ｐＺＴ１およびｐＺＴ２の誘導され
た細胞溶解物中に存在する２５，０００ダルトンのバン
ドを、次に調製用ＳＤＳ−ＰＡＧＥにかけて電気溶出
し、Ｎ末端タンパク質配列のデータを得た。このデータ
を用いて対応する遺伝子の転写開始部位を確立した。実
験で決定したＮ末端の５個のアミノ酸は、最初のオープ
ンリーディングフレームのＤＮＡ配列から推定される２
位〜６位の残基と一致する。このリーディングフレーム
の翻訳により、分子量２５，０００のポリペプチドが推
定される(配列番号４)。ヌクレオチド３７位のＡＴＧに
始まりＴＧＡ終止コドンヌクレオチドに終わる最初のオ
ープンリーディングフレームの翻訳産物を図２および配
列表の配列番号４に示す。これはアセトアセチルＣｏＡ
レダクターゼタンパク質の推定される一次アミノ酸配列
である。
【００６８】クローンｐＺＴ１およびｐＺＴ２のアセト
アセチルＣｏＡレダクターゼ遺伝子はＥ．ｃｏｌｉで、
納得できるほど高レベルで発現可能である。しかし、両
方の場合共、ｔａｃプロモーターからのレダクターゼ遺
伝子の発現は、チオラーゼ構造遺伝子および５’フラン
キング配列の存在のために至適ではない。より単純なア
セトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ過剰産生ベクターと
してｐＺＲ１４を構築した。ｐＵＣＤＢＫ１ ＤＮＡを
ＳａｌＩとＳｍａＩとで完全に消化し、ＳａｌＩ末端を
ＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片で修復した。Ｅｃｏ
ＲＩリンカーを付加しＥｃｏＲＩで消化した後、断片を
アガロースゲル電気泳動で分離した。アセトアセチルＣ
ｏＡレダクターゼ構造遺伝子に、５’末端の３６ｂｐフ
ランキングおよび３’末端の２６６ｂｐフランキングを
加えたものに相当する１．０５ｋｂ断片を精製し、ｐＫ
Ｋ２２３−３のＥｃｏＲＩ部位にライゲートした。次
に、このｐＺＲ１４が、レダクターゼ遺伝子が正しい方
向に入った正しい制限酵素地図を有することを確認し
た。ｐＺＲ１４の誘導実験をｐＺＴ１、ｐＺＴ２および
ｐＺＴ３についての記載と同様にして行った。アセトア
セチルＣｏＡレダクターゼが発現した。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓでのチオラーゼおよびレダクタ
ーゼ遺伝子の確認 Ｚｏｏｇｌｏｅａから最初の２つのＰＨＢ遺伝子を単離
した方法を適用し、Ｚｏｏｇｌｏｅａチオラーゼ遺伝子
領域を相同な配列の位置を決めるハイブリダイゼーショ
ン用プローブとして用いて、他のＰＨＢ産生種であるＡ
ｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓから遺伝子
を同定し、単離し、特徴付けた。
アセチルＣｏＡレダクターゼ遺伝子はＥ．ｃｏｌｉで、
納得できるほど高レベルで発現可能である。しかし、両
方の場合共、ｔａｃプロモーターからのレダクターゼ遺
伝子の発現は、チオラーゼ構造遺伝子および５’フラン
キング配列の存在のために至適ではない。より単純なア
セトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ過剰産生ベクターと
してｐＺＲ１４を構築した。ｐＵＣＤＢＫ１ ＤＮＡを
ＳａｌＩとＳｍａＩとで完全に消化し、ＳａｌＩ末端を
ＤＮＡポリメラーゼのクレノウ断片で修復した。Ｅｃｏ
ＲＩリンカーを付加しＥｃｏＲＩで消化した後、断片を
アガロースゲル電気泳動で分離した。アセトアセチルＣ
ｏＡレダクターゼ構造遺伝子に、５’末端の３６ｂｐフ
ランキングおよび３’末端の２６６ｂｐフランキングを
加えたものに相当する１．０５ｋｂ断片を精製し、ｐＫ
Ｋ２２３−３のＥｃｏＲＩ部位にライゲートした。次
に、このｐＺＲ１４が、レダクターゼ遺伝子が正しい方
向に入った正しい制限酵素地図を有することを確認し
た。ｐＺＲ１４の誘導実験をｐＺＴ１、ｐＺＴ２および
ｐＺＴ３についての記載と同様にして行った。アセトア
セチルＣｏＡレダクターゼが発現した。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓでのチオラーゼおよびレダクタ
ーゼ遺伝子の確認 Ｚｏｏｇｌｏｅａから最初の２つのＰＨＢ遺伝子を単離
した方法を適用し、Ｚｏｏｇｌｏｅａチオラーゼ遺伝子
領域を相同な配列の位置を決めるハイブリダイゼーショ
ン用プローブとして用いて、他のＰＨＢ産生種であるＡ
ｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓから遺伝子
を同定し、単離し、特徴付けた。
【００６９】次に、ｐＵＣ８にクローン化された（クロ
ーンｐＡｅＴ３）Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ ＤＮＡの２
ｋｂ ＰｓｔＩ断片の配列を分析して、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ Ｈ１６ゲノム中の対応するチオラーゼ遺伝子
領域を同定した。ｐＡｅＴ３の下流の配列もまた、Ｚｏ
ｏｇｌｏｅａクローンｐＵＣＤＢＫ１のＮＡＤＰ−関与
レダクターゼ遺伝子領域と相同である。Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓチオラーゼおよびレダクターゼ遺伝子の配列を
図３および図４(図４は図３に示す配列の続きの配列を
示している)、ならびに配列表の配列番号５に、そして
それらの推定されるアミノ酸配列を配列表の配列番号６
および７にそれぞれ示す。
ーンｐＡｅＴ３）Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ ＤＮＡの２
ｋｂ ＰｓｔＩ断片の配列を分析して、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ Ｈ１６ゲノム中の対応するチオラーゼ遺伝子
領域を同定した。ｐＡｅＴ３の下流の配列もまた、Ｚｏ
ｏｇｌｏｅａクローンｐＵＣＤＢＫ１のＮＡＤＰ−関与
レダクターゼ遺伝子領域と相同である。Ａｌｃａｌｉｇ
ｅｎｅｓチオラーゼおよびレダクターゼ遺伝子の配列を
図３および図４(図４は図３に示す配列の続きの配列を
示している)、ならびに配列表の配列番号５に、そして
それらの推定されるアミノ酸配列を配列表の配列番号６
および７にそれぞれ示す。
【００７０】チオラーゼおよびレダクターゼ遺伝子をｐ
ＡｅＴ３からｐＫＫ２２３．３にクローニングすること
により、各々の酵素の発現が得られる。Ｚｏｏｇｌｏｅ
ａとＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓとでチオラーゼタンパク質
配列を比較することにより、２つのタンパク質が活性部
位Ｃｙｓ−８９を含め６３％について相同であることが
確立された。
ＡｅＴ３からｐＫＫ２２３．３にクローニングすること
により、各々の酵素の発現が得られる。Ｚｏｏｇｌｏｅ
ａとＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓとでチオラーゼタンパク質
配列を比較することにより、２つのタンパク質が活性部
位Ｃｙｓ−８９を含め６３％について相同であることが
確立された。
【００７１】Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓおよびＺｏｏｇｌ
ｏｅａチオラーゼ遺伝子領域は両方とも、Ｎｏｃａｒｄ
ｉａおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａ
ｎｓＤＮＡを相同な遺伝子についてスクリーニングする
ための、ハイブリダイゼーション用プローブとして用い
た。チオラーゼ、レダクターゼおよび他の合成酵素の遺
伝子を、相同な配列を有する上記以外の他の種から、同
定する手法は当業者に周知である。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子の確
認 Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ由来のＰＨＢポリメラーゼは、Ｄ
（−）−ヒドロキシルブチル−ＣｏＡを利用し、これら
を鋳型に依存しないヘッドトゥーテイル縮合反応による
オキソエステル結合で重合し、直鎖状のポリマーを得
る。これらのポリマーは、最大で１０，０００個のモノ
マーユニットを含み得、１×１０6以上の分子量となり
得る。このポリマーは迅速に不溶性となり、細胞中で独
立した顆粒として蓄積される。
ｏｅａチオラーゼ遺伝子領域は両方とも、Ｎｏｃａｒｄ
ｉａおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａ
ｎｓＤＮＡを相同な遺伝子についてスクリーニングする
ための、ハイブリダイゼーション用プローブとして用い
た。チオラーゼ、レダクターゼおよび他の合成酵素の遺
伝子を、相同な配列を有する上記以外の他の種から、同
定する手法は当業者に周知である。Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子の確
認 Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ由来のＰＨＢポリメラーゼは、Ｄ
（−）−ヒドロキシルブチル−ＣｏＡを利用し、これら
を鋳型に依存しないヘッドトゥーテイル縮合反応による
オキソエステル結合で重合し、直鎖状のポリマーを得
る。これらのポリマーは、最大で１０，０００個のモノ
マーユニットを含み得、１×１０6以上の分子量となり
得る。このポリマーは迅速に不溶性となり、細胞中で独
立した顆粒として蓄積される。
【００７２】広域宿主プラスミドｐＲＫ２９０の誘導体
を基にした接合移入システムは、Ｄｉｔｔａらの、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７、７３
４７−７３５１（１９８０）に記載され、Ｚ．ｒａｍｉ
ｇｅｒａおよびＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓについてＰＨＢ
ポリメラーゼ遺伝子を単離するために、ＰＨＢ陰性変異
体の単離、特徴付けおよび補完性に関連して、トランス
ポゾン変異誘発および相補性分析が使用し得る。Ｓｃｈ
ｌｅｇｅｌらの、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７
１、２８３−２９４（１９７０）に記載されている様
に、スダンブラック染色がＰＨＢ陰性変異体の検出に用
いられる。生育させ、収穫し、そしてＰＨＢを放出させ
るために細胞を溶解することにより、変異体の補完性を
スクリーニングし、次いでこれを精製し、その存在およ
び分子量分布を測定し得る。溶解液中のチオラーゼ、リ
ダクターゼおよびＰＨＢポリメラーゼの活性もまた試験
される。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子の
確認 これらの技術はまた、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ Ｈ１６
のポリ（β）−ヒドロキシブチレート−陰性変異体の補
完性を用いて、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐ
ｈｕｓ Ｈ１６中にＰＨＢポリメラーゼ遺伝子（ｐｈｂ
Ｃ）クローニング、配列決定、および発現させることに
も応用される。ＰＨＢの生合成経路の３つの酵素をコー
ドしている遺伝子は、ｐｈｂＣ−ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢと
統合されていることが結果から示された。Ｅ．ｃｏｌｉ
中で３つ全ての遺伝子を発現させたところ、この細菌で
は顕著なレベル（乾燥細胞の５０％）のＰＨＢ産生があ
った。ｐｈｂＣは、典型的な膜タンパク質とは異なる親
水性の特性の、Ｍｒ＝６３，９００のポリペプチドをコ
ードしており、このことは、ＰＨＢの生合成には恐らく
膜複合体が含まれないことを示している。
を基にした接合移入システムは、Ｄｉｔｔａらの、Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７７、７３
４７−７３５１（１９８０）に記載され、Ｚ．ｒａｍｉ
ｇｅｒａおよびＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓについてＰＨＢ
ポリメラーゼ遺伝子を単離するために、ＰＨＢ陰性変異
体の単離、特徴付けおよび補完性に関連して、トランス
ポゾン変異誘発および相補性分析が使用し得る。Ｓｃｈ
ｌｅｇｅｌらの、Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．７
１、２８３−２９４（１９７０）に記載されている様
に、スダンブラック染色がＰＨＢ陰性変異体の検出に用
いられる。生育させ、収穫し、そしてＰＨＢを放出させ
るために細胞を溶解することにより、変異体の補完性を
スクリーニングし、次いでこれを精製し、その存在およ
び分子量分布を測定し得る。溶解液中のチオラーゼ、リ
ダクターゼおよびＰＨＢポリメラーゼの活性もまた試験
される。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子の
確認 これらの技術はまた、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ Ｈ１６
のポリ（β）−ヒドロキシブチレート−陰性変異体の補
完性を用いて、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐ
ｈｕｓ Ｈ１６中にＰＨＢポリメラーゼ遺伝子（ｐｈｂ
Ｃ）クローニング、配列決定、および発現させることに
も応用される。ＰＨＢの生合成経路の３つの酵素をコー
ドしている遺伝子は、ｐｈｂＣ−ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢと
統合されていることが結果から示された。Ｅ．ｃｏｌｉ
中で３つ全ての遺伝子を発現させたところ、この細菌で
は顕著なレベル（乾燥細胞の５０％）のＰＨＢ産生があ
った。ｐｈｂＣは、典型的な膜タンパク質とは異なる親
水性の特性の、Ｍｒ＝６３，９００のポリペプチドをコ
ードしており、このことは、ＰＨＢの生合成には恐らく
膜複合体が含まれないことを示している。
【００７３】Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ Ｈ１６の誘導体
（１１５９９ Ｓ１、表１）のＰＨＢ−陰性変異体の構
築、特徴付けおよび相補性のための方針をＰＨＢポリメ
ラーゼをコードする遺伝子（複数の遺伝子の場合も）の
確認および単離に用いた。トランスポゾン変異誘発を用
いたことにより、全ての興味ある株へのＴｎ５挿入のク
ロモソーム中での位置決めにＤＮＡハイブリダイゼーシ
ョン分析の使用が可能となった。窒素を制限した最少寒
天プレートで生育させた時の、不透明なコロニー（ｏｐ
ａｑｕｅ ｃｏｌｏｎｙ）表現型により、３２個の潜在
的なＰＨＢ陰性変異体が確認された。３つのクラスに属
するだけなのに、Ｔｎ５のＤＮＡプローブを用いたＤＮ
Ａハイブリダイゼーションで３２もの変異体が見つかっ
たのは、これがＰＨＢ−欠損株を濃縮するために用いら
れる方法であるため、驚くことではない。次に、各クラ
スからの代表、即ち、ＰＨＢ ＃２、ＰＨＢ ＃３およ
びＰＨＢ ＃１９を分析するためにさらに詳細なＤＮＡ
ハイブリダイゼーション実験を行った。これらの実験に
より、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株の場合不透明
な表現型を引き起こすＴｎ５挿入はクロモソーム中、図
３および図４に示した様に、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子
からそれぞれ約１．２ｋｂおよび１．６ｋｂ上流に位置
していると結論される。ＰＨＢ ＃１９株の場合、Ｔｎ
５挿入はＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソームの他の場
所に位置している。
（１１５９９ Ｓ１、表１）のＰＨＢ−陰性変異体の構
築、特徴付けおよび相補性のための方針をＰＨＢポリメ
ラーゼをコードする遺伝子（複数の遺伝子の場合も）の
確認および単離に用いた。トランスポゾン変異誘発を用
いたことにより、全ての興味ある株へのＴｎ５挿入のク
ロモソーム中での位置決めにＤＮＡハイブリダイゼーシ
ョン分析の使用が可能となった。窒素を制限した最少寒
天プレートで生育させた時の、不透明なコロニー（ｏｐ
ａｑｕｅ ｃｏｌｏｎｙ）表現型により、３２個の潜在
的なＰＨＢ陰性変異体が確認された。３つのクラスに属
するだけなのに、Ｔｎ５のＤＮＡプローブを用いたＤＮ
Ａハイブリダイゼーションで３２もの変異体が見つかっ
たのは、これがＰＨＢ−欠損株を濃縮するために用いら
れる方法であるため、驚くことではない。次に、各クラ
スからの代表、即ち、ＰＨＢ ＃２、ＰＨＢ ＃３およ
びＰＨＢ ＃１９を分析するためにさらに詳細なＤＮＡ
ハイブリダイゼーション実験を行った。これらの実験に
より、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株の場合不透明
な表現型を引き起こすＴｎ５挿入はクロモソーム中、図
３および図４に示した様に、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子
からそれぞれ約１．２ｋｂおよび１．６ｋｂ上流に位置
していると結論される。ＰＨＢ ＃１９株の場合、Ｔｎ
５挿入はＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソームの他の場
所に位置している。
【００７４】ｐｈｂＣの、単離および特徴付けに用いた
実験方法および実験材料は以下の通りである。この実験
方法および実験材料は、ｐｈｂＡおよびｐｈｂＢ遺伝子
の単離に関して記述したものと類似である。
実験方法および実験材料は以下の通りである。この実験
方法および実験材料は、ｐｈｂＡおよびｐｈｂＢ遺伝子
の単離に関して記述したものと類似である。
【００７５】細菌株およびプラスミドは表１に示してあ
る。培地および培養条件は上述の通りである。
る。培地および培養条件は上述の通りである。
【００７６】
【表１】
【００７７】ＤＮＡの操作方法は上述したのと類似であ
る。制限エンドヌクレアーゼのＴ４ＤＮＡリガーゼおよ
びＤＮＡポリメラーゼ１は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｂｉｏｌａｂｓから入手し製造者の指示に従い使用し
た。ウシの腸のアルカリフォスファターゼは、Ｂｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎから購入した。常法のＤＮＡ操作方法は、プラスミ
ドの精製、Ｅ．ｃｏｌｉの形質転換、その他を含め全
て、Ｍａｎｉａｔｉｓらの記載した方法を用いて行っ
た。クロモソームＤＮＡは前述した様に、ＴＢＳ中で対
数増殖期後期まで生育させたＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株
から精製した。アガロースゲルからニトロセルロースフ
ィルターへの制限酵素消化されたＤＮＡ試料の転写、プ
リハイブリダイゼーションおよび32Ｐ−標識ＤＮＡプロ
ーブとのハイブリダイゼーションは前述した通りであ
る。制限酵素分析用の、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのリコ
ンビナント株からのプラスミドの迅速な単離は、アルカ
リ抽出法で行った。Ａ．ｅｕｔｒｏｈｕｓ中への接合 Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ中への、広域宿主プラスミドｐ
ＬＡＦＲ３あるいはｐＬＡＦＲ３のリコンビナント誘導
体の接合移入は、前述したのと同じ方法を用いて行っ
た。しかしこの場合、受容細胞であるＡ．ｅｕｔｒｏｈ
ｕｓ細胞は超音波処理せず、そして接合移入体（Ｔｒａ
ｎｓｃｏｎｊｕｇａｎｔｓ）は、０．０１％のＮＨ4Ｃ
ｌを窒素源、１％（ｗ／ｖ）のフルクトースを炭素源と
して１０μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含んだＡ．ｅ
ｕｔｒｏｈｕｓ無機質寒天プレート上で選択した。
る。制限エンドヌクレアーゼのＴ４ＤＮＡリガーゼおよ
びＤＮＡポリメラーゼ１は、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ
Ｂｉｏｌａｂｓから入手し製造者の指示に従い使用し
た。ウシの腸のアルカリフォスファターゼは、Ｂｏｅｈ
ｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎから購入した。常法のＤＮＡ操作方法は、プラスミ
ドの精製、Ｅ．ｃｏｌｉの形質転換、その他を含め全
て、Ｍａｎｉａｔｉｓらの記載した方法を用いて行っ
た。クロモソームＤＮＡは前述した様に、ＴＢＳ中で対
数増殖期後期まで生育させたＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株
から精製した。アガロースゲルからニトロセルロースフ
ィルターへの制限酵素消化されたＤＮＡ試料の転写、プ
リハイブリダイゼーションおよび32Ｐ−標識ＤＮＡプロ
ーブとのハイブリダイゼーションは前述した通りであ
る。制限酵素分析用の、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのリコ
ンビナント株からのプラスミドの迅速な単離は、アルカ
リ抽出法で行った。Ａ．ｅｕｔｒｏｈｕｓ中への接合 Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ中への、広域宿主プラスミドｐ
ＬＡＦＲ３あるいはｐＬＡＦＲ３のリコンビナント誘導
体の接合移入は、前述したのと同じ方法を用いて行っ
た。しかしこの場合、受容細胞であるＡ．ｅｕｔｒｏｈ
ｕｓ細胞は超音波処理せず、そして接合移入体（Ｔｒａ
ｎｓｃｏｎｊｕｇａｎｔｓ）は、０．０１％のＮＨ4Ｃ
ｌを窒素源、１％（ｗ／ｖ）のフルクトースを炭素源と
して１０μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを含んだＡ．ｅ
ｕｔｒｏｈｕｓ無機質寒天プレート上で選択した。
【００７８】Ｔｎ５変異誘発用には、１１５９９（１５
９９ Ｓ１）のＡ．ｅｕｔｒｏｈｕｓストレプトマイシ
ン自然耐性株を用いた。ｐＲＫ６０２（Ｔｎ５）の移入
は、上述の様にＥ．ｃｏｌｉのＭＭ２９４Ａ（ｐＲＫ６
０２）を唯一のドナーとして用いて行った。Ｔｎ５を含
んだＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株は、ストレプトマイシン
（５００μｇ／ｍｌ）およびカナマイシン（１００μｇ
／ｍｌ）上で生育させることにより選択した。ＰＨＢ−欠損変異体の増幅および確認 Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢ−欠損株を確認するた
めの増幅およびスクリーニングの方法は、Ｓｃｈｌｅｇ
ｅｌおよびＯｅｄｉｎｇの、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｉａｌ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ． Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡｔｏｍｉｃＥｎｅｒｇｙ Ａ
ｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎｎａ、２２３−２３１（１９７
１）に記載されているものを使用した。約１０5個のＫ
ａｎr接合移入体（Ｔｎ５挿入変異体）のプールを、
０．０１％のＮＨ4Ｃｌ、１％のフルクトースおよび１
００μｇ／ｍｌのカナマイシンを含んだ１０ｍｌの無機
質培地に接種し、そして３０℃で１８時間培養した。こ
の培養物を次に１００ｍｌの同じ培地に接種し、３０℃
で３０時間培養した。ＰＨＢ−欠損変異株を増幅するた
めに、この培養物から１０9の細胞を含んだ一部を、密
度平衡遠心分離によりショ糖の段階グラジエントで分画
し、そして０．０１％のＮＨ4Ｃｌ、１％のフルクトー
スおよび１００μｇ／ｍｌのカナマイシンを含んだ無機
塩寒天プレート上に蒔いた。３０℃で４から５日間生育
させた後、不透明な（ＰＨＢ−欠損）および白（ＰＨＢ
−含有）のコロニーが容易に区別できた。不透明なおよ
び白の両方のコロニーにより産生されたＰＨＢのレベル
を定量することにより、不透明なコロニーはＰＨＢ−欠
損で、白コロニーはＰＨＢを含有することが確認され
た。タンパク質の分析 β−ケトチオラーゼ、ＮＡＤＰＨ−関与のアセトアセチ
ル−ＣｏＡリダクターゼおよびＰＨＢ−ポリメラーゼの
アッセイを行うために、１００ｍｌのＡ．ｅｕｔｒｏｐ
ｈｕｓ株の培養物を３０℃で４０時間ＴＢＳ中で生育さ
せた。Ｔｎ５変異体株用には１００μｇ／ｍｌの濃度の
カナマイシンを加え、そしてｐＬＡＦＲ３あるいはその
誘導体を含んだ株用には１０μｇ／ｍｌのテトラサイク
リンを加えた。遠心分離で細胞を回収し、２ｍｌの細胞
溶解バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ
８．０；５ｍＭのβ−メルカプトエタノール；５ｍＭの
ＥＤＴＡ、０．０２ｍＭのフェニル−メチル−スルフォ
ニル−フルオライド；１０％ｖ／ｖのグリセリン）に再
懸濁し、そして超音波処理で細胞溶解した。細胞溶解液
の一部を遠心分離して細胞残渣デブリスを除去し、β−
ケトチオラーゼおよびアセトアセチル−ＣｏＡレダクタ
ーゼのアッセイ用とした。β−ケトチオラーゼ活性は、
ＤａｖｉｓらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２、８２
−８９（１９８７）に記載された様に、ＮＡＤＰＨを補
助因子として、アセトアセチル−ＣｏＡのアセトアセチ
ル−ＣｏＡのチオリシスの速度の測定により決定され
た。ＰＨＢポリメラーゼアッセイは粗細胞溶解液を用い
て行い、そして、ＦｕｋｕｉらのＡｒｃｈ． Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、１１０、１４９−１５６（１９７６）に記
載された様に、Ｄ−3Ｈ−ヒドロキシブチル−ＣｏＡ
（約２μＣｉ／μｍｏｌの放射比活性）の取り込みレベ
ルを測定した。タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄの
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２、２４８−２５４（１
９７６）の方法により、Ｂｉｏｒａｄのアッセイ溶液お
よび標準物としてウシ血清アルブミンを用いて決定され
た。Ｅ．ｃｏｌｉのｍａｘｉ−ｃｅｌｌ標識実験は、Ｓ
ａｎｃａｒらのＪ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１３７、６９
２−６９３（１９７９）に記載された様に行った。ＰＢＨの精製および定量 異なった株のＰＨＢレベルを調べるために、粗細胞溶解
液の１００μｌを５％の次亜塩素酸ナトリウム１．２ｍ
ｌにて３７℃にて１時間処理した。不溶のＰＨＢを次
に、１０分間微量遠心管で遠心分離し回収し、１ｍｌの
Ｈ2Ｏ、１ｍｌのアセトン、１ｍｌのエタノールで連続
して洗浄し、減圧下で乾燥した。次にＰＨＢ濃度は、Ｌ
ａｗおよびＳｌｅｐｅｃｋｙのＪ．Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌ．８２、３３−３６（１９６１）に記載されている様
に分光光度計で標準曲線を用いて定量し、ｍｇ ＰＨＢ
／ｍｇタンパク質で表した。プラスミドの構築および相補正分析 プラスミドｐＬＡ２９、ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１および
ｐＬＡ４２は、ｐＡｅＴ２９の制限酵素断片を広域宿主
ベクターｐＬＡＦＲ３に挿入するクローニングで構築
し、ＰＨＢ−陰性のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株を相補性
分析した。ｐＬＡＦＲ３はｐＬＡＦＲ１の誘導体で、Ｆ
ｒｉｅｄｍａｎのＧｅｎｅ １８、２８９−２９６（１
９８２）に記載され、ＥｃｏＲＩ部位へ挿入されたｐＵ
Ｃ８ポリリンカークローニング部位を有する。ｐＡｅＴ
９の異なった断片をｐＬＡＦＲ３ヘクローニングした。
ｐＬＡ２９は、ｐＡｅＴ２９からの１５ｋｂのＥｃｏＲ
Ｉ部位挿入体全体をｐＬＡＦＲ３のＥｃｏＲＩ部位へつ
なげることで構築した。ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１および
ｐＬＡ４２を構築するため、先ずｐＵＣ１８へ対応する
断片をクローニングし、プラスミドｐＡｅＴ４０、ｐＡ
ｅＴ４１およびｐＡｅＴ４２を生成した。次にこの断片
をＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩによる消化でｐＵＣ１８
から切り出し、アガロースゲル電気泳動で精製し、そし
てＢａｍＨＩ／ＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐＬＡＦＲ３
につなげた。ｐＡｅＴ４０を構築するため、ｐＡｅＴ２
９のＤＮＡをＮｄｅＩで完全に消化しＤＮＡポリメラー
ゼのクレノウ断片を用いて結合性末端を埋めた。アガロ
ースゲル上で断片を分画した後、目的の７ｋｂ断片を電
気溶出で精製し、ｐＵＣ１８のＳｍａＩ部位につなげ、
そして次にＥ．ｃｏｌｉのＤＨ５α細胞を形質転換した
後に制限酵素分析によりリコンビナントプラスミドｐＡ
ｅＴ４０を確認した。ＮｄｅＩ部位の一つがこの酵素の
構造遺伝子の中にあるために、この構築によりアセトア
セチル−ＣｏＡリダクターゼ活性は除去される。ｐＡｅ
Ｔ４１の構築は、ＳｍａＩ／ＥｃｏＲＩ消化されたｐＡ
ｅＴ２９のＤＮＡをアガロースゲルで分画し、そして５
ｋｂのＳｍａＩ／ＥｃｏＲＩ断片を精製し、ＳｍａＩ／
ＥｃｏＲＩ消化したｐＵＣ１８につなぎ、正しいプラス
ミドを得た。β−ケトチオラーゼおよびアセトアセチル
−ＣｏＡレダクターゼの構造遺伝子を有する２．３ｋｂ
のＰｓｔＩ断片の欠損は、ｐＡｅＴ４１のＤＮＡをＰｓ
ｔＩにより部分消化し、そして再びつなぐことにより行
い、ｐＡｅＴ４２を構築した。Ｔｎ５挿入物のハイブリダイゼー−ションによるマッピ
ング １０5個のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ １１５９９ Ｓ１
のＴｎ５挿入変異体のライブラリーを構築し、そして３
２個の潜在的にＰＨＢ−陰性のコロニーを、前述の様に
窒素制限最少プレート上での不透明なコロニー表現型で
確認した。これらはさらにＳｏｕｔｈｅｒｎ ＤＮＡハ
イブリダイゼーション分析により特徴付けられた。ＤＮ
Ａハイブリダイゼーション実験は、制限酵素消化された
各株からのクロモソームＤＮＡを、それぞれＴｎ５ Ｄ
ＮＡプローブ〈プラスミドｐＲＫ６０２）と、でＡ．ｅ
ｕｔｒｏｈｕｓのｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子座（図３）
を含んだ２つのプラスミドｐＡｅＴ１０およびｐＡｅＴ
２９とを用いて分析して行った。
９９ Ｓ１）のＡ．ｅｕｔｒｏｈｕｓストレプトマイシ
ン自然耐性株を用いた。ｐＲＫ６０２（Ｔｎ５）の移入
は、上述の様にＥ．ｃｏｌｉのＭＭ２９４Ａ（ｐＲＫ６
０２）を唯一のドナーとして用いて行った。Ｔｎ５を含
んだＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株は、ストレプトマイシン
（５００μｇ／ｍｌ）およびカナマイシン（１００μｇ
／ｍｌ）上で生育させることにより選択した。ＰＨＢ−欠損変異体の増幅および確認 Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢ−欠損株を確認するた
めの増幅およびスクリーニングの方法は、Ｓｃｈｌｅｇ
ｅｌおよびＯｅｄｉｎｇの、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ Ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｉａｌ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ． Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＡｔｏｍｉｃＥｎｅｒｇｙ Ａ
ｇｅｎｃｙ、Ｖｉｅｎｎａ、２２３−２３１（１９７
１）に記載されているものを使用した。約１０5個のＫ
ａｎr接合移入体（Ｔｎ５挿入変異体）のプールを、
０．０１％のＮＨ4Ｃｌ、１％のフルクトースおよび１
００μｇ／ｍｌのカナマイシンを含んだ１０ｍｌの無機
質培地に接種し、そして３０℃で１８時間培養した。こ
の培養物を次に１００ｍｌの同じ培地に接種し、３０℃
で３０時間培養した。ＰＨＢ−欠損変異株を増幅するた
めに、この培養物から１０9の細胞を含んだ一部を、密
度平衡遠心分離によりショ糖の段階グラジエントで分画
し、そして０．０１％のＮＨ4Ｃｌ、１％のフルクトー
スおよび１００μｇ／ｍｌのカナマイシンを含んだ無機
塩寒天プレート上に蒔いた。３０℃で４から５日間生育
させた後、不透明な（ＰＨＢ−欠損）および白（ＰＨＢ
−含有）のコロニーが容易に区別できた。不透明なおよ
び白の両方のコロニーにより産生されたＰＨＢのレベル
を定量することにより、不透明なコロニーはＰＨＢ−欠
損で、白コロニーはＰＨＢを含有することが確認され
た。タンパク質の分析 β−ケトチオラーゼ、ＮＡＤＰＨ−関与のアセトアセチ
ル−ＣｏＡリダクターゼおよびＰＨＢ−ポリメラーゼの
アッセイを行うために、１００ｍｌのＡ．ｅｕｔｒｏｐ
ｈｕｓ株の培養物を３０℃で４０時間ＴＢＳ中で生育さ
せた。Ｔｎ５変異体株用には１００μｇ／ｍｌの濃度の
カナマイシンを加え、そしてｐＬＡＦＲ３あるいはその
誘導体を含んだ株用には１０μｇ／ｍｌのテトラサイク
リンを加えた。遠心分離で細胞を回収し、２ｍｌの細胞
溶解バッファー（１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ
８．０；５ｍＭのβ−メルカプトエタノール；５ｍＭの
ＥＤＴＡ、０．０２ｍＭのフェニル−メチル−スルフォ
ニル−フルオライド；１０％ｖ／ｖのグリセリン）に再
懸濁し、そして超音波処理で細胞溶解した。細胞溶解液
の一部を遠心分離して細胞残渣デブリスを除去し、β−
ケトチオラーゼおよびアセトアセチル−ＣｏＡレダクタ
ーゼのアッセイ用とした。β−ケトチオラーゼ活性は、
ＤａｖｉｓらのＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２、８２
−８９（１９８７）に記載された様に、ＮＡＤＰＨを補
助因子として、アセトアセチル−ＣｏＡのアセトアセチ
ル−ＣｏＡのチオリシスの速度の測定により決定され
た。ＰＨＢポリメラーゼアッセイは粗細胞溶解液を用い
て行い、そして、ＦｕｋｕｉらのＡｒｃｈ． Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、１１０、１４９−１５６（１９７６）に記
載された様に、Ｄ−3Ｈ−ヒドロキシブチル−ＣｏＡ
（約２μＣｉ／μｍｏｌの放射比活性）の取り込みレベ
ルを測定した。タンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄの
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７２、２４８−２５４（１
９７６）の方法により、Ｂｉｏｒａｄのアッセイ溶液お
よび標準物としてウシ血清アルブミンを用いて決定され
た。Ｅ．ｃｏｌｉのｍａｘｉ−ｃｅｌｌ標識実験は、Ｓ
ａｎｃａｒらのＪ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．１３７、６９
２−６９３（１９７９）に記載された様に行った。ＰＢＨの精製および定量 異なった株のＰＨＢレベルを調べるために、粗細胞溶解
液の１００μｌを５％の次亜塩素酸ナトリウム１．２ｍ
ｌにて３７℃にて１時間処理した。不溶のＰＨＢを次
に、１０分間微量遠心管で遠心分離し回収し、１ｍｌの
Ｈ2Ｏ、１ｍｌのアセトン、１ｍｌのエタノールで連続
して洗浄し、減圧下で乾燥した。次にＰＨＢ濃度は、Ｌ
ａｗおよびＳｌｅｐｅｃｋｙのＪ．Ｂａｃｔｅｒｉｏ
ｌ．８２、３３−３６（１９６１）に記載されている様
に分光光度計で標準曲線を用いて定量し、ｍｇ ＰＨＢ
／ｍｇタンパク質で表した。プラスミドの構築および相補正分析 プラスミドｐＬＡ２９、ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１および
ｐＬＡ４２は、ｐＡｅＴ２９の制限酵素断片を広域宿主
ベクターｐＬＡＦＲ３に挿入するクローニングで構築
し、ＰＨＢ−陰性のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株を相補性
分析した。ｐＬＡＦＲ３はｐＬＡＦＲ１の誘導体で、Ｆ
ｒｉｅｄｍａｎのＧｅｎｅ １８、２８９−２９６（１
９８２）に記載され、ＥｃｏＲＩ部位へ挿入されたｐＵ
Ｃ８ポリリンカークローニング部位を有する。ｐＡｅＴ
９の異なった断片をｐＬＡＦＲ３ヘクローニングした。
ｐＬＡ２９は、ｐＡｅＴ２９からの１５ｋｂのＥｃｏＲ
Ｉ部位挿入体全体をｐＬＡＦＲ３のＥｃｏＲＩ部位へつ
なげることで構築した。ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１および
ｐＬＡ４２を構築するため、先ずｐＵＣ１８へ対応する
断片をクローニングし、プラスミドｐＡｅＴ４０、ｐＡ
ｅＴ４１およびｐＡｅＴ４２を生成した。次にこの断片
をＢａｍＨＩおよびＥｃｏＲＩによる消化でｐＵＣ１８
から切り出し、アガロースゲル電気泳動で精製し、そし
てＢａｍＨＩ／ＨｉｎｄＩＩＩで消化したｐＬＡＦＲ３
につなげた。ｐＡｅＴ４０を構築するため、ｐＡｅＴ２
９のＤＮＡをＮｄｅＩで完全に消化しＤＮＡポリメラー
ゼのクレノウ断片を用いて結合性末端を埋めた。アガロ
ースゲル上で断片を分画した後、目的の７ｋｂ断片を電
気溶出で精製し、ｐＵＣ１８のＳｍａＩ部位につなげ、
そして次にＥ．ｃｏｌｉのＤＨ５α細胞を形質転換した
後に制限酵素分析によりリコンビナントプラスミドｐＡ
ｅＴ４０を確認した。ＮｄｅＩ部位の一つがこの酵素の
構造遺伝子の中にあるために、この構築によりアセトア
セチル−ＣｏＡリダクターゼ活性は除去される。ｐＡｅ
Ｔ４１の構築は、ＳｍａＩ／ＥｃｏＲＩ消化されたｐＡ
ｅＴ２９のＤＮＡをアガロースゲルで分画し、そして５
ｋｂのＳｍａＩ／ＥｃｏＲＩ断片を精製し、ＳｍａＩ／
ＥｃｏＲＩ消化したｐＵＣ１８につなぎ、正しいプラス
ミドを得た。β−ケトチオラーゼおよびアセトアセチル
−ＣｏＡレダクターゼの構造遺伝子を有する２．３ｋｂ
のＰｓｔＩ断片の欠損は、ｐＡｅＴ４１のＤＮＡをＰｓ
ｔＩにより部分消化し、そして再びつなぐことにより行
い、ｐＡｅＴ４２を構築した。Ｔｎ５挿入物のハイブリダイゼー−ションによるマッピ
ング １０5個のＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ １１５９９ Ｓ１
のＴｎ５挿入変異体のライブラリーを構築し、そして３
２個の潜在的にＰＨＢ−陰性のコロニーを、前述の様に
窒素制限最少プレート上での不透明なコロニー表現型で
確認した。これらはさらにＳｏｕｔｈｅｒｎ ＤＮＡハ
イブリダイゼーション分析により特徴付けられた。ＤＮ
Ａハイブリダイゼーション実験は、制限酵素消化された
各株からのクロモソームＤＮＡを、それぞれＴｎ５ Ｄ
ＮＡプローブ〈プラスミドｐＲＫ６０２）と、でＡ．ｅ
ｕｔｒｏｈｕｓのｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子座（図３）
を含んだ２つのプラスミドｐＡｅＴ１０およびｐＡｅＴ
２９とを用いて分析して行った。
【００７９】３２個の「不透明な」株は、たった三つの
明確な変異体タイプの雑多なコピーを表している。これ
らの三つの明確な変異体タイプは、株ＰＨＢ ＃２、Ｐ
ＨＢ＃３およびＰＨＢ ＃１９で表される。株ＰＨＢ
＃２およびＰＨＢ ＃３では、トランスポゾンＴｎ５は
それぞれ２．３ｋｂおよび０．６ｋｂのクロモソームの
ＰｓｔＩ断片に挿入された。これらのクロモソームのＰ
ｓｔＩ断片の両方は、ｐＡｅＴ２９にクローニングされ
た１５ｋｂのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＤＮＡ上に位置
付されたが、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ構造遺伝子上にはなか
った。株ＰＨＢ ＃１９は、ＰｓｔＩ断片にＴｎ５を挿
入したが、ｐＡｅＴ２９プラスミド上にはなかった。
明確な変異体タイプの雑多なコピーを表している。これ
らの三つの明確な変異体タイプは、株ＰＨＢ ＃２、Ｐ
ＨＢ＃３およびＰＨＢ ＃１９で表される。株ＰＨＢ
＃２およびＰＨＢ ＃３では、トランスポゾンＴｎ５は
それぞれ２．３ｋｂおよび０．６ｋｂのクロモソームの
ＰｓｔＩ断片に挿入された。これらのクロモソームのＰ
ｓｔＩ断片の両方は、ｐＡｅＴ２９にクローニングされ
た１５ｋｂのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＤＮＡ上に位置
付されたが、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ構造遺伝子上にはなか
った。株ＰＨＢ ＃１９は、ＰｓｔＩ断片にＴｎ５を挿
入したが、ｐＡｅＴ２９プラスミド上にはなかった。
【００８０】さらに詳細なＤＮＡハイブリダイゼーショ
ン実験を、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３からのクロ
モソームＤＮＡに対して行い、これらの変異体のそれぞ
れでのＴｎ５挿入部位の位置決めをした。これらの株の
それぞれ、および野生株Ｈ１６およびＰＨＢ ＃１９か
らのクロモソームＤＮＡをＳａｌＩ、ＳｍａＩおよびＢ
ｇｌＩＩで消化し、ニトロセルロースフィルターの両面
へ転写し、そしてＴｎ５ ＤＮＡ（ｐＲＫ６０２）プロ
ーブおよびｐＡｅＴ２９ ＤＮＡプローブとハイブリダ
イゼーションさせて、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３
株中でのＴｎ５挿入の位置をマッピングした。
ン実験を、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３からのクロ
モソームＤＮＡに対して行い、これらの変異体のそれぞ
れでのＴｎ５挿入部位の位置決めをした。これらの株の
それぞれ、および野生株Ｈ１６およびＰＨＢ ＃１９か
らのクロモソームＤＮＡをＳａｌＩ、ＳｍａＩおよびＢ
ｇｌＩＩで消化し、ニトロセルロースフィルターの両面
へ転写し、そしてＴｎ５ ＤＮＡ（ｐＲＫ６０２）プロ
ーブおよびｐＡｅＴ２９ ＤＮＡプローブとハイブリダ
イゼーションさせて、ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３
株中でのＴｎ５挿入の位置をマッピングした。
【００８１】野生株Ｈ１６および、各変異株ＰＨＢ ＃
２、ＰＨＢ ＃３およびＰＨＢ ＃１９の生化学分析の
結果を表２に示した。各株の定常相の培養物を１００ｍ
ｌを回収し、細胞溶解し、そしてＰＨＢ含量およびβ−
ケトチオラーゼ、ＮＡＤＰ特異的アセトアセチル−Ｃｏ
ＡリダクターゼおよびＰＨＢポリメラーゼ活性に関して
アッセイした。これらの生育条件下では、野生株Ｈ１６
は有意なレベルのＰＨＢ（１．３ｍｇＰＨＢ／ｍｇタン
パク質、表２）を産生し、三つの酵素活性全てが高いレ
ベルであった。変異株ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３
は、ＰＨＢを実質的に産生せず、そしてＰＨＢ ＃１９
株は野生株のレベルのたった５％しか産生しなかった
（表２）。ＰＨＢポリメラーゼ活性はこれら三つの変異
株全てで検出されなかったが、しかしＰＨＢ ＃１９株
の細胞溶解液中にＰＨＢが存在していることは、酵素活
性がアッセイの検出レベルよりも恐らく低いが、酵素が
存在していることを示している。三つの変異体全てのβ
−ケトチオラーゼ活性は、野生株Ｈ１６の４５％（ＰＨ
Ｂ ＃２）から３８％（ＰＨＢ ＃１９）のオーダーに
減少していた。同様に、ＮＡＤＰ−特異的アセトアセチ
ル−ＣｏＡリダクターゼ活性は、野生株の５０％付近で
あった。ＰＨＢ−ポリメラーゼ遺伝子はｐｈｂＡ−ｐｈ
ｂＢから上流に位置し、後者の遺伝子の発現はＰＨＢ
＃２およびＰＨＢ ＃３株の場合上流に挿入されたＴｎ
５に影響されることがこれらのデータから結論される。
２、ＰＨＢ ＃３およびＰＨＢ ＃１９の生化学分析の
結果を表２に示した。各株の定常相の培養物を１００ｍ
ｌを回収し、細胞溶解し、そしてＰＨＢ含量およびβ−
ケトチオラーゼ、ＮＡＤＰ特異的アセトアセチル−Ｃｏ
ＡリダクターゼおよびＰＨＢポリメラーゼ活性に関して
アッセイした。これらの生育条件下では、野生株Ｈ１６
は有意なレベルのＰＨＢ（１．３ｍｇＰＨＢ／ｍｇタン
パク質、表２）を産生し、三つの酵素活性全てが高いレ
ベルであった。変異株ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３
は、ＰＨＢを実質的に産生せず、そしてＰＨＢ ＃１９
株は野生株のレベルのたった５％しか産生しなかった
（表２）。ＰＨＢポリメラーゼ活性はこれら三つの変異
株全てで検出されなかったが、しかしＰＨＢ ＃１９株
の細胞溶解液中にＰＨＢが存在していることは、酵素活
性がアッセイの検出レベルよりも恐らく低いが、酵素が
存在していることを示している。三つの変異体全てのβ
−ケトチオラーゼ活性は、野生株Ｈ１６の４５％（ＰＨ
Ｂ ＃２）から３８％（ＰＨＢ ＃１９）のオーダーに
減少していた。同様に、ＮＡＤＰ−特異的アセトアセチ
ル−ＣｏＡリダクターゼ活性は、野生株の５０％付近で
あった。ＰＨＢ−ポリメラーゼ遺伝子はｐｈｂＡ−ｐｈ
ｂＢから上流に位置し、後者の遺伝子の発現はＰＨＢ
＃２およびＰＨＢ ＃３株の場合上流に挿入されたＴｎ
５に影響されることがこれらのデータから結論される。
【００８２】Ａ．ｅｕｔｒｏｈｕｓを挿入したｐＡｅＴ
２９の断片を含んだ一連のプラスミドを、広域宿主ベク
ターｐＬＡＦＲ３中で構築して、ＰＨＢ−陰性変異体の
相補性分析を行った。
２９の断片を含んだ一連のプラスミドを、広域宿主ベク
ターｐＬＡＦＲ３中で構築して、ＰＨＢ−陰性変異体の
相補性分析を行った。
【００８３】各リコンビナントプラスミドｐＬＡ２９、
ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１およびｐＬＡ４２は、連結によ
り各Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株に導入され、そして得ら
れた連結体は、白（ＰＨＢプラス）の表現型の復活に関
して窒素制限プレート上で分析された。プラスミドｐＬ
Ａ２９、ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１およびｐＬＡ４２は、
それぞれＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株のクロモソ
ーム中にＴｎ５が挿入されたｐｈｂＡ−ｐｈｂＢから上
流の領域を含み、これらの二つの株のそれぞれの変異を
相補し、白いコロニーの表現型を復活している。４つの
リコンビナントプラスミド全てはまた、変異株ＰＨＢ
＃１９に対して野生株コロニーの表現型を復活した。こ
の株の場合、Ｔｎ５挿入体は各プラスミドに含まれてい
るＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのクロモソーム領域の外側に
位置した。ベクターｐＬＡＦＲ３を用いた対照実験で
は、三つの変異株のそれぞれに導入すると不透明なコロ
ニー表現型が得られた。
ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１およびｐＬＡ４２は、連結によ
り各Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株に導入され、そして得ら
れた連結体は、白（ＰＨＢプラス）の表現型の復活に関
して窒素制限プレート上で分析された。プラスミドｐＬ
Ａ２９、ｐＬＡ４０、ｐＬＡ４１およびｐＬＡ４２は、
それぞれＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株のクロモソ
ーム中にＴｎ５が挿入されたｐｈｂＡ−ｐｈｂＢから上
流の領域を含み、これらの二つの株のそれぞれの変異を
相補し、白いコロニーの表現型を復活している。４つの
リコンビナントプラスミド全てはまた、変異株ＰＨＢ
＃１９に対して野生株コロニーの表現型を復活した。こ
の株の場合、Ｔｎ５挿入体は各プラスミドに含まれてい
るＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのクロモソーム領域の外側に
位置した。ベクターｐＬＡＦＲ３を用いた対照実験で
は、三つの変異株のそれぞれに導入すると不透明なコロ
ニー表現型が得られた。
【００８４】各相補株の生化学分析は、変異株の特徴付
けに関して記述したように行い、そしてこれらの結果も
また表２に示してある。各変異株にｐＬＡ２９を導入す
ると、ＰＨＢポリメラーゼ活性およびＰＨＢ生合成が復
活した（表２）。さらに、約３から５倍のレベルのβ−
ケトチオラーゼおよびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル
−ＣｏＡリダクターゼ活性が観察された。プラスミドｐ
ＬＡ４０およびｐＬＡ４１はまた、ＰＨＢ−ポリメラー
ゼおよびＰＨＢ産生をＰＨＢ ＃２（表２）、ＰＨＢ
＃３およびＰＨＢ ＃１９に復活させたが、ｐＬＡ４０
の場合には、ｐｈｂＢ遺伝子はこのプラスミドの構築中
に破壊された。最後に、プラスミドｐＬＡ４２は、三つ
の変異株全てにＰＨＢポリメラーゼ活性およびＰＨＢ産
生を復活したが、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子は欠損して
いた。このプラスミドを含んだ株の場合、β−ケトチオ
ラーゼおよびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡ
リダクターゼ活性は、野生株と同じレベルで残っていた
（表２）。
けに関して記述したように行い、そしてこれらの結果も
また表２に示してある。各変異株にｐＬＡ２９を導入す
ると、ＰＨＢポリメラーゼ活性およびＰＨＢ生合成が復
活した（表２）。さらに、約３から５倍のレベルのβ−
ケトチオラーゼおよびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル
−ＣｏＡリダクターゼ活性が観察された。プラスミドｐ
ＬＡ４０およびｐＬＡ４１はまた、ＰＨＢ−ポリメラー
ゼおよびＰＨＢ産生をＰＨＢ ＃２（表２）、ＰＨＢ
＃３およびＰＨＢ ＃１９に復活させたが、ｐＬＡ４０
の場合には、ｐｈｂＢ遺伝子はこのプラスミドの構築中
に破壊された。最後に、プラスミドｐＬＡ４２は、三つ
の変異株全てにＰＨＢポリメラーゼ活性およびＰＨＢ産
生を復活したが、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子は欠損して
いた。このプラスミドを含んだ株の場合、β−ケトチオ
ラーゼおよびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡ
リダクターゼ活性は、野生株と同じレベルで残っていた
（表２）。
【００８５】
【表２】
【００８６】上述の様に、プラスミドｐＡｅＴ２９上に
位置するｐｈｂＡ−ｐｈｂＢは、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓプロモーターの制御下でＥ．ｃｏｌｉ中で発現した。
ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株での、ｐｈｂＣ遺伝
子がｐｈｂＡ−ｐｈｂＢから上流に確認されたことと、
チオラーゼおよびリダクターゼ活性の減少の観察とか
ら、これら三つの遺伝子全てはｐｈｂＣから上流に位置
する単一のプロモーターから発現されていることが示さ
れた。このことから、プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐ
ＡｅＴ４２を含んだＥ．ｃｏｌｉ株の培養物を、細胞が
静止期相に達するまで窒素制限条件下で生育させ、その
時点で細胞を回収し、分析した。ｐＵＣ１８を含んだ
Ｅ．ｃｏｌｉを対照として用いた。β−ケトチオラー
ゼ、アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼ、ＰＨＢポリ
メラーゼおよび濃度のアッセイの結果は表３に示されて
おり、ｐＡｅＴ４１を含んだＥ．ｃｏｌｉの細胞溶解液
は、各酵素活性およびＰＨＢ産生が顕著なレベルである
ことを示している。
位置するｐｈｂＡ−ｐｈｂＢは、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓプロモーターの制御下でＥ．ｃｏｌｉ中で発現した。
ＰＨＢ ＃２およびＰＨＢ ＃３株での、ｐｈｂＣ遺伝
子がｐｈｂＡ−ｐｈｂＢから上流に確認されたことと、
チオラーゼおよびリダクターゼ活性の減少の観察とか
ら、これら三つの遺伝子全てはｐｈｂＣから上流に位置
する単一のプロモーターから発現されていることが示さ
れた。このことから、プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐ
ＡｅＴ４２を含んだＥ．ｃｏｌｉ株の培養物を、細胞が
静止期相に達するまで窒素制限条件下で生育させ、その
時点で細胞を回収し、分析した。ｐＵＣ１８を含んだ
Ｅ．ｃｏｌｉを対照として用いた。β−ケトチオラー
ゼ、アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼ、ＰＨＢポリ
メラーゼおよび濃度のアッセイの結果は表３に示されて
おり、ｐＡｅＴ４１を含んだＥ．ｃｏｌｉの細胞溶解液
は、各酵素活性およびＰＨＢ産生が顕著なレベルである
ことを示している。
【００８７】上述のＥ．ｃｏｌｉ株のＭａｘｉ−ｃｅｌ
ｌ分析を、プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐＡｅＴ４２
にコードされたポリペプチドの分子量の決定に用いた。
このプラスミドは、ｐＵＣ８ベクターのｌａｃＺプロモ
ーターからのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂＡ−ｐｈ
ｂＢ遺伝子を発現していたので、プラスミドｐＡｅＴ１
０もこの分析に含められた。プラスミドｐＡｅＴ１０お
よびｐＡｅＴ４１を含んだ試料中で、付加的なタンパク
質バンドがそれぞれＭｒ ４０，０００およびＭｒ ２
６，０００に存在した。これらのプラスミドの両方は、
β−ケトチオラーゼ（Ｍｒ ４１，０００）およびＮＡ
ＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ（Ｍ
ｒ ２６，０００）をコードするｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺
伝子を発現している。これら２つのタンパク質のいづれ
も、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子を含まないプラスミドｐ
ＡｅＴ４２を含んだ細胞の抽出液中には存在しなかっ
た。ベクターｐＵＣ８を用いた対照実験では、Ｍｒ ４
１，０００あるいはＭｒ ２６，０００にはシグナルを
与えなかった。プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐＡｅＴ
４２の両者は、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＰＨＢポリメラーゼ遺
伝子（ｐｈｂＣ）を発現し、そしてこれらのプラスミド
を含んだ細胞の抽出物を含んだ試料中には、Ｍr５８，
０００のシグナルが明瞭に現れた。さらに、このタンパ
ク質は、ｐｈｂＣ遺伝子を含まないプラスミドｐＡｅＴ
１０を含んだ細胞からの抽出液を含んだ試料中には存在
せず、そしてｐＵＣ８を含んだ細胞の対照試料にも存在
しない。Ｍｒ ３０，０００付近の付加的なバンドは、
全ての試料中に存在し、そしてｐＵＣ８を含んだ細胞抽
出液の対照実験でもまた見いだされ、それ故これはベク
ターのタンパク質であろうと思われる。これらのデータ
からＥ．ｃｏｌｉで発現されているｐｈｂＣ遺伝子は約
Ｍr５８，０００のポリペプチドをコードしていると考
えられる。
ｌ分析を、プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐＡｅＴ４２
にコードされたポリペプチドの分子量の決定に用いた。
このプラスミドは、ｐＵＣ８ベクターのｌａｃＺプロモ
ーターからのＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂＡ−ｐｈ
ｂＢ遺伝子を発現していたので、プラスミドｐＡｅＴ１
０もこの分析に含められた。プラスミドｐＡｅＴ１０お
よびｐＡｅＴ４１を含んだ試料中で、付加的なタンパク
質バンドがそれぞれＭｒ ４０，０００およびＭｒ ２
６，０００に存在した。これらのプラスミドの両方は、
β−ケトチオラーゼ（Ｍｒ ４１，０００）およびＮＡ
ＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡレダクターゼ（Ｍ
ｒ ２６，０００）をコードするｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺
伝子を発現している。これら２つのタンパク質のいづれ
も、ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢ遺伝子を含まないプラスミドｐ
ＡｅＴ４２を含んだ細胞の抽出液中には存在しなかっ
た。ベクターｐＵＣ８を用いた対照実験では、Ｍｒ ４
１，０００あるいはＭｒ ２６，０００にはシグナルを
与えなかった。プラスミドｐＡｅＴ４１およびｐＡｅＴ
４２の両者は、Ｅ．ｃｏｌｉ中でＰＨＢポリメラーゼ遺
伝子（ｐｈｂＣ）を発現し、そしてこれらのプラスミド
を含んだ細胞の抽出物を含んだ試料中には、Ｍr５８，
０００のシグナルが明瞭に現れた。さらに、このタンパ
ク質は、ｐｈｂＣ遺伝子を含まないプラスミドｐＡｅＴ
１０を含んだ細胞からの抽出液を含んだ試料中には存在
せず、そしてｐＵＣ８を含んだ細胞の対照試料にも存在
しない。Ｍｒ ３０，０００付近の付加的なバンドは、
全ての試料中に存在し、そしてｐＵＣ８を含んだ細胞抽
出液の対照実験でもまた見いだされ、それ故これはベク
ターのタンパク質であろうと思われる。これらのデータ
からＥ．ｃｏｌｉで発現されているｐｈｂＣ遺伝子は約
Ｍr５８，０００のポリペプチドをコードしていると考
えられる。
【００８８】
【表３】
【００８９】ｐｈｂＣのヌクレオチド配列分析 プラスミドｐＡｅＴ４２中にクローニングされたＡ．ｅ
ｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソームＤＮＡの２ｋｂのＳｍａ
Ｉ−ＰｓｔＩ断片は、ｐｈｂＣおよび恐らく調節配列の
完全な構造遺伝子を含んでいる。この断片は、上述のジ
デオキシ配列決定方法を用いて、ＤＮＡ鎖の両方から何
回も配列決定された。単一の長いオープンリーディング
フレームは、ヌクレオチド８２０からヌクレオチド２６
０８のＴＧＡ停止コドンまで延びている。潜在的な翻訳
開始コドンは、位置８４２（ＡＴＧ）、１０６７（ＡＴ
Ｇ）および１０９７（ＡＴＧ）に存在する。これらの潜
在的な開始部位から翻訳すると、それぞれＭｒ ６３，
９４０、Ｍｒ ５５，５１３およびＭｒ ５４，４８３
のタンパク質が生成される。位置８４２のＡＴＧからの
翻訳生成物と、位置１０６７のＡＴＧからの翻訳生成物
および以下に記述するＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨ
Ａポリメラーゼ遺伝子の生成物との間のアミノ酸配列に
顕著に相同性があることは、恐らく最初のＡＴＧ（位置
８４２）が正しいことを示している。図５および配列表
の配列番号８は、ＳｍａＩ部位から下流に位置するｐｈ
ｂＡ遺伝子の最初の３０のヌクレオチドまでの、この領
域の全部のヌクレオチド配列を表している。位置８４２
のＡＴＧから位置２６０９のＴＧＡまでの、このオープ
ンリーディングフレームの翻訳生成物もまた示してあ
る。プラスミドｐＡｅＴ４２のｐｈｂＣ遺伝子にコード
されたＰＨＢポリメラーゼは、Ｍｒ＝６３，９４０の５
８９アミノ酸のポリペプチドである(配列番号９)。ｐｈ
ｂＡ遺伝子産生物のＮ−末端の１０個のアミノ酸もまた
図５に示されている。図５に示されたヌクレオチド配列
の付加的な特徴には、ＳｍａＩ部位から上流で始まり、
位置７６のＴＧＡ停止コドンで終わる、オープンリーデ
ィングフレームのＣ−末端が含まれる。ｐｈｂＣのＴＧ
Ａ停止コドン（位置２６０９）から８５ｂｐ下流の位置
にｐｈｂＡ構造遺伝子のＡＴＧ開始コドン（位置２９６
９）がある。これらのデータから、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈ
ｕｓのＰＨＢ生合成経路の三つの酵素は、図５に示した
様にｐｈｂＣ−ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢとして統合された三
つの遺伝子にコードされていることは明白である。
ｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソームＤＮＡの２ｋｂのＳｍａ
Ｉ−ＰｓｔＩ断片は、ｐｈｂＣおよび恐らく調節配列の
完全な構造遺伝子を含んでいる。この断片は、上述のジ
デオキシ配列決定方法を用いて、ＤＮＡ鎖の両方から何
回も配列決定された。単一の長いオープンリーディング
フレームは、ヌクレオチド８２０からヌクレオチド２６
０８のＴＧＡ停止コドンまで延びている。潜在的な翻訳
開始コドンは、位置８４２（ＡＴＧ）、１０６７（ＡＴ
Ｇ）および１０９７（ＡＴＧ）に存在する。これらの潜
在的な開始部位から翻訳すると、それぞれＭｒ ６３，
９４０、Ｍｒ ５５，５１３およびＭｒ ５４，４８３
のタンパク質が生成される。位置８４２のＡＴＧからの
翻訳生成物と、位置１０６７のＡＴＧからの翻訳生成物
および以下に記述するＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨ
Ａポリメラーゼ遺伝子の生成物との間のアミノ酸配列に
顕著に相同性があることは、恐らく最初のＡＴＧ（位置
８４２）が正しいことを示している。図５および配列表
の配列番号８は、ＳｍａＩ部位から下流に位置するｐｈ
ｂＡ遺伝子の最初の３０のヌクレオチドまでの、この領
域の全部のヌクレオチド配列を表している。位置８４２
のＡＴＧから位置２６０９のＴＧＡまでの、このオープ
ンリーディングフレームの翻訳生成物もまた示してあ
る。プラスミドｐＡｅＴ４２のｐｈｂＣ遺伝子にコード
されたＰＨＢポリメラーゼは、Ｍｒ＝６３，９４０の５
８９アミノ酸のポリペプチドである(配列番号９)。ｐｈ
ｂＡ遺伝子産生物のＮ−末端の１０個のアミノ酸もまた
図５に示されている。図５に示されたヌクレオチド配列
の付加的な特徴には、ＳｍａＩ部位から上流で始まり、
位置７６のＴＧＡ停止コドンで終わる、オープンリーデ
ィングフレームのＣ−末端が含まれる。ｐｈｂＣのＴＧ
Ａ停止コドン（位置２６０９）から８５ｂｐ下流の位置
にｐｈｂＡ構造遺伝子のＡＴＧ開始コドン（位置２９６
９）がある。これらのデータから、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈ
ｕｓのＰＨＢ生合成経路の三つの酵素は、図５に示した
様にｐｈｂＣ−ｐｈｂＡ−ｐｈｂＢとして統合された三
つの遺伝子にコードされていることは明白である。
【００９０】Ｅ．ｃｏｌｉ中でｐｈｂＣのみを発現させ
ると、ＰＨＢあるいは顕著なレベルのＰＨＢポリメラー
ゼ活性のいづれも産生されない（プラスミドｐＡｅＴ４
２）。Ｅ．ｃｏｌｉはＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂ
Ａ−ｐｈｂＢ遺伝子が存在しないと、ＰＨＢポリメラー
ゼを基質としてＤ−（−）−ヒドロキシルブチリル−Ｃ
ｏＡを合成できない様である。ｐＡｅＴ４２の挿入体は
ｐｈｂＣ用のプロモーターおよび構造遺伝子を含んでい
るので（プラスミドｐＬＡ４２はＰＨＢ−陰性変異株の
全て相補する、表２）、Ｅ．ｃｏｌｉ中では使用できる
基質がない場合に、ＰＨＢポリメラーゼは活性がないか
分解されると考えられる。
ると、ＰＨＢあるいは顕著なレベルのＰＨＢポリメラー
ゼ活性のいづれも産生されない（プラスミドｐＡｅＴ４
２）。Ｅ．ｃｏｌｉはＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂ
Ａ−ｐｈｂＢ遺伝子が存在しないと、ＰＨＢポリメラー
ゼを基質としてＤ−（−）−ヒドロキシルブチリル−Ｃ
ｏＡを合成できない様である。ｐＡｅＴ４２の挿入体は
ｐｈｂＣ用のプロモーターおよび構造遺伝子を含んでい
るので（プラスミドｐＬＡ４２はＰＨＢ−陰性変異株の
全て相補する、表２）、Ｅ．ｃｏｌｉ中では使用できる
基質がない場合に、ＰＨＢポリメラーゼは活性がないか
分解されると考えられる。
【００９１】ＰＨＢポリメラーゼをコードする、プラス
ミドｐＬＡ４２中にＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソー
ムＤＮＡを挿入した核酸配列は、Ｍｒ ６３，９４０の
単一のポリペプチド（図４）を予測させる。ＰＨＢポリ
メラーゼは以前には精製および特徴付されていないが、
Ｅ．ｃｏｌｉのｍａｘｉ−ｃｅｌｌ実験の結果はこのペ
プチドがＭｒ＝５８，０００であることを示し、遺伝子
配列から予想されるのと良く一致している。
ミドｐＬＡ４２中にＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓクロモソー
ムＤＮＡを挿入した核酸配列は、Ｍｒ ６３，９４０の
単一のポリペプチド（図４）を予測させる。ＰＨＢポリ
メラーゼは以前には精製および特徴付されていないが、
Ｅ．ｃｏｌｉのｍａｘｉ−ｃｅｌｌ実験の結果はこのペ
プチドがＭｒ＝５８，０００であることを示し、遺伝子
配列から予想されるのと良く一致している。
【００９２】何年もの間、（Ｄ）−β−ヒドロキシブチ
リル−ＣｏＡの重合は、膜に結合したポリメラーゼが関
与し、サイトプラズムの水性の環境と疎水性の結晶性Ｐ
ＨＢ顆粒との間に一種のバリアーを形成する、と提唱さ
れていた。ＰＨＢポリメラーゼポリペプチドの親水性の
性質は、典型的な膜貫通構造を示唆しない。さらに、Ｍ
ｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｓの天然のＰＨＢ顆粒の
ＮＭＲによる研究では、高度に結晶性で固体の状態とは
逆で、これらの顆粒は流動性の状態であることが示され
た。これらのデータを合わせると、ＰＨＢの生合成には
複雑な膜に結合した重合系を全く必要としないという考
えに保証を与える。文献で提案されたＰＨＢポリメラー
ゼ用の機構には二つの部分的反応が含まれる。最初のア
シル−Ｓ−酵素中間体の形成の次に、第二の反応でプラ
イマー受容体への転移が起こる。ＰＨＢポリメラーゼの
予測される一次構造には５つのシステイン残基Ｃｙｓ
246、Ｃｙｓ319、Ｃｙｓ382、Ｃｙｓ438およびＣｙｓ
459がある。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ＰＨＡポリメラーゼ遺伝子
の確認 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ中での
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）ポリエステル
の生合成に関与する遺伝子もまた以下の様に単離され
た。
リル−ＣｏＡの重合は、膜に結合したポリメラーゼが関
与し、サイトプラズムの水性の環境と疎水性の結晶性Ｐ
ＨＢ顆粒との間に一種のバリアーを形成する、と提唱さ
れていた。ＰＨＢポリメラーゼポリペプチドの親水性の
性質は、典型的な膜貫通構造を示唆しない。さらに、Ｍ
ｅｔｈｙｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｓの天然のＰＨＢ顆粒の
ＮＭＲによる研究では、高度に結晶性で固体の状態とは
逆で、これらの顆粒は流動性の状態であることが示され
た。これらのデータを合わせると、ＰＨＢの生合成には
複雑な膜に結合した重合系を全く必要としないという考
えに保証を与える。文献で提案されたＰＨＢポリメラー
ゼ用の機構には二つの部分的反応が含まれる。最初のア
シル−Ｓ−酵素中間体の形成の次に、第二の反応でプラ
イマー受容体への転移が起こる。ＰＨＢポリメラーゼの
予測される一次構造には５つのシステイン残基Ｃｙｓ
246、Ｃｙｓ319、Ｃｙｓ382、Ｃｙｓ438およびＣｙｓ
459がある。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ＰＨＡポリメラーゼ遺伝子
の確認 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ中での
ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）ポリエステル
の生合成に関与する遺伝子もまた以下の様に単離され
た。
【００９３】１９８３年にｄｅ ＳｍｅｔらはＪ．Ｂａ
ｃｔｅｒｉｏｌ． １５４、８７０−８７８で、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ＴＦ４−１
Ｌ（ＡＴＣＣ ２９３４７）により産生されるポリマー
であるポリ−β−ヒドロキシオクタノエートを確認し
た。引き続きの研究で、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓは、
使用する炭素源に依存して一連のＰＨＡバイオポリマー
を産生し得ることが示された。炭素源は、例えば、ｎ−
アルカンおよび１−アルケン（Ｌａｇｅｖｅｅｎら、Ａ
ｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ５
４、２９２４−２９３２（１９８８））、あるいは脂肪
酸（Ｂｒａｎｄｌら、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． ５４、１９７７−１９８２（１９８
８）である。この経路は、アルカン／アルケンの脂肪酸
への変換を含む様であり、次にこの脂肪酸がβ−酸化経
路に入り、β−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡのＤ異性体
の形成が起こり、ＰＨＡポリメラーゼによりポリマー中
に取り込まれる。１）チオラーゼ／リダクターゼ酵素を
有さない、あるいは２）ＰＨＡポリメラーゼはβ−ヒド
ロキシルブチレートを基質として使用できないことか
ら、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓは、β−ヒドロキシルブ
チレートの取り込みを示していない。Ｐ．ｏｌｅｏｖａ
ｒａｎｓのＰＨＡポリメラーゼに使用される広い範囲の
基質により、この酵素をコードする遺伝子は、ポリエス
テルのバイオポリマー工学において特別の興味をもたれ
ている。
ｃｔｅｒｉｏｌ． １５４、８７０−８７８で、Ｐｓｅ
ｕｄｏｍｏｎａｓ ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ＴＦ４−１
Ｌ（ＡＴＣＣ ２９３４７）により産生されるポリマー
であるポリ−β−ヒドロキシオクタノエートを確認し
た。引き続きの研究で、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓは、
使用する炭素源に依存して一連のＰＨＡバイオポリマー
を産生し得ることが示された。炭素源は、例えば、ｎ−
アルカンおよび１−アルケン（Ｌａｇｅｖｅｅｎら、Ａ
ｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ． ５
４、２９２４−２９３２（１９８８））、あるいは脂肪
酸（Ｂｒａｎｄｌら、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉ
ｃｒｏｂｉｏｌ． ５４、１９７７−１９８２（１９８
８）である。この経路は、アルカン／アルケンの脂肪酸
への変換を含む様であり、次にこの脂肪酸がβ−酸化経
路に入り、β−ヒドロキシアセチル−ＣｏＡのＤ異性体
の形成が起こり、ＰＨＡポリメラーゼによりポリマー中
に取り込まれる。１）チオラーゼ／リダクターゼ酵素を
有さない、あるいは２）ＰＨＡポリメラーゼはβ−ヒド
ロキシルブチレートを基質として使用できないことか
ら、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓは、β−ヒドロキシルブ
チレートの取り込みを示していない。Ｐ．ｏｌｅｏｖａ
ｒａｎｓのＰＨＡポリメラーゼに使用される広い範囲の
基質により、この酵素をコードする遺伝子は、ポリエス
テルのバイオポリマー工学において特別の興味をもたれ
ている。
【００９４】Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａのβ−ケトチオラー
ゼ遺伝子をＤＮＡハイブリダイゼーションプローブとし
て用い、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのβ−ケトチオラーゼ
およびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡリダク
ターゼを単離するために用いたアプローチを、上述の通
り行い、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨＡポリメラー
ゼ遺伝子を単離した。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓクロモ
ソームＤＮＡのサザンＤＮＡハイブリダイゼーションに
より、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺
伝子（ｐｈｂＣ）に高い相同性を示す６ｋｂのＥｃｏＲ
１制限酵素断片が確認された。この６ｋｂのＥｃｏＲ１
制限酵素断片は、Ｅ．ｃｏｌｉプラスミドベクターであ
るｐＵＣ１８中に標準的な方法でクローニングされ、プ
ラスミドｐＰＯ２３を得た。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの
ｐｈｂＣ遺伝子にハイブリダイゼーションする領域は、
図６に示した様に位置づけされた。完全な６ｋｂの断片
のヌクレオチド配列分析により、三つの潜在的なタンパ
ク質コード領域（図６に示されたオープンリーディング
フレームＯＲＦ１、ＯＲＦ２およびＯＲＦ３）が確認さ
れた(配列番号１０)。ＯＲＦ１は、ヌクレオチド５５４
のＡＴＧ開始コドンから始まりヌクレオチド２２３１の
ＴＧＡ停止コドンで終わる（図７、図８および図９。図
８に示される配列は図７に示される配列の、そして図９
に示される配列は、図８に示される配列の続きの配列を
それぞれ示す）。このオープンリーディングフレーム
は、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂＣ遺伝子とハイブ
リダイゼーションするｐＰＯ２３挿入領域に含まれてい
る。
ゼ遺伝子をＤＮＡハイブリダイゼーションプローブとし
て用い、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのβ−ケトチオラーゼ
およびＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡリダク
ターゼを単離するために用いたアプローチを、上述の通
り行い、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨＡポリメラー
ゼ遺伝子を単離した。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓクロモ
ソームＤＮＡのサザンＤＮＡハイブリダイゼーションに
より、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺
伝子（ｐｈｂＣ）に高い相同性を示す６ｋｂのＥｃｏＲ
１制限酵素断片が確認された。この６ｋｂのＥｃｏＲ１
制限酵素断片は、Ｅ．ｃｏｌｉプラスミドベクターであ
るｐＵＣ１８中に標準的な方法でクローニングされ、プ
ラスミドｐＰＯ２３を得た。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの
ｐｈｂＣ遺伝子にハイブリダイゼーションする領域は、
図６に示した様に位置づけされた。完全な６ｋｂの断片
のヌクレオチド配列分析により、三つの潜在的なタンパ
ク質コード領域（図６に示されたオープンリーディング
フレームＯＲＦ１、ＯＲＦ２およびＯＲＦ３）が確認さ
れた(配列番号１０)。ＯＲＦ１は、ヌクレオチド５５４
のＡＴＧ開始コドンから始まりヌクレオチド２２３１の
ＴＧＡ停止コドンで終わる（図７、図８および図９。図
８に示される配列は図７に示される配列の、そして図９
に示される配列は、図８に示される配列の続きの配列を
それぞれ示す）。このオープンリーディングフレーム
は、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのｐｈｂＣ遺伝子とハイブ
リダイゼーションするｐＰＯ２３挿入領域に含まれてい
る。
【００９５】ＯＲＦ１は、Ｍr＝６２，３００ダルトン
の５５９アミノ酸のポリペプチドをコードしている(配
列番号１１)。ＯＲＦ１を翻訳して推定したタンパク質
の配列と、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラー
ゼとを、プログラムＡＬＩＧＮを用いて比較し、二つの
タンパク質の間に５２％の同一性のあることが判明し
た。ＯＲＦ３は、位置２２９７のＡＴＧから始まり、位
置３１４６のＴＡＡで終わり、そしてＭr＝６４，４０
０ダルトンの５７７アミノ酸のタンパク質をコードして
いる(配列番号１３)。ＯＲＦ１およびＯＲＦ３の推定さ
れたポリペプチド産生物は、ｐｈｂＣ遺伝子産物と４０
％および４２％の絶対同一性があった。単離され試験し
得た全てのＰＨＡ陰性株はＯＲＦ１で相補され、この遺
伝子が通常に発現されるＰＨＡポリメラーゼをコードし
ていることが確認された。ＯＲＦ３はまた、ＰＨＡポリ
メラーゼをコードしていると信じられている。しかし、
遺伝子発現試験はＯＲＦ３が通常は発現されないことを
示している。
の５５９アミノ酸のポリペプチドをコードしている(配
列番号１１)。ＯＲＦ１を翻訳して推定したタンパク質
の配列と、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラー
ゼとを、プログラムＡＬＩＧＮを用いて比較し、二つの
タンパク質の間に５２％の同一性のあることが判明し
た。ＯＲＦ３は、位置２２９７のＡＴＧから始まり、位
置３１４６のＴＡＡで終わり、そしてＭr＝６４，４０
０ダルトンの５７７アミノ酸のタンパク質をコードして
いる(配列番号１３)。ＯＲＦ１およびＯＲＦ３の推定さ
れたポリペプチド産生物は、ｐｈｂＣ遺伝子産物と４０
％および４２％の絶対同一性があった。単離され試験し
得た全てのＰＨＡ陰性株はＯＲＦ１で相補され、この遺
伝子が通常に発現されるＰＨＡポリメラーゼをコードし
ていることが確認された。ＯＲＦ３はまた、ＰＨＡポリ
メラーゼをコードしていると信じられている。しかし、
遺伝子発現試験はＯＲＦ３が通常は発現されないことを
示している。
【００９６】ＯＲＦ２は、位置２２９７のＡＴＧから始
まり位置３１４６のＴＡＡで終わり、そしてＭr＝３
１，４００ダルトンの２８３アミノ酸のタンパク質をコ
ードしている(配列番号１２)。この遺伝子は、ＰＨＡデ
ポリメラーゼをコードしていると考えられる。ＰＨＢ、ＰＨＡおよび類似ポリマーの合成 以上により、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢ生合成遺
伝子をＥ．ｃｏｌｉへ導入することにより、新しいＰＨ
Ｂ産生株を構築することか可能で、乾燥細胞重量の５０
％までのＰＨＢの蓄積が得られることが確立された。新
しいあるいは改良されたポリエステル産生株の構築が、
多くのシステムで、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓからのＰＨ
Ｂ生合成遺伝子、あるいはＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓか
らのＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２およびＯ
ＲＦ３のいづれかにより現在可能となった。Ａ．ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓのβ−ケトチオラーゼおよびＰ．ｏｌｅｏ
ｖａｒａｎｓ中のＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−Ｃ
ｏＡリダクターゼ遺伝子を、広域宿主発現ベクターｐＮ
Ｍ１８５（Ｍｅｒｍｏｄら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．
１６７、４４７−４５４（１９８６）、あるいはｐＥ
ＲＤ２０／ｐＥＲＤ２１（Ｒａｍｏｓら、ＦＥＢＳ Ｌ
ＥＴＴＥＲＳ ２２６、２４１−２４６（１９８６）の
中で、ｘｙｌＳプロモーターの制御下で発現するプラス
ミドが構築し得る。あるいは、広域宿主ｔａｃプロモー
ター発現ベクターｐＭＭＢ２４／ｐＭＭＢ２２（Ｂａｇ
ｄａｓａｒｉａｎら、Ｇｅｎｅ ２６、２７３−２８２
（１９８３））による。これらと同じベクターが、Ａ．
ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子あるい
はプラスミドｐＰＯ２３にクローニングされた三つの
Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ遺伝子の発現に使用し得る
（図６）。
まり位置３１４６のＴＡＡで終わり、そしてＭr＝３
１，４００ダルトンの２８３アミノ酸のタンパク質をコ
ードしている(配列番号１２)。この遺伝子は、ＰＨＡデ
ポリメラーゼをコードしていると考えられる。ＰＨＢ、ＰＨＡおよび類似ポリマーの合成 以上により、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢ生合成遺
伝子をＥ．ｃｏｌｉへ導入することにより、新しいＰＨ
Ｂ産生株を構築することか可能で、乾燥細胞重量の５０
％までのＰＨＢの蓄積が得られることが確立された。新
しいあるいは改良されたポリエステル産生株の構築が、
多くのシステムで、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓからのＰＨ
Ｂ生合成遺伝子、あるいはＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓか
らのＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２およびＯ
ＲＦ３のいづれかにより現在可能となった。Ａ．ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓのβ−ケトチオラーゼおよびＰ．ｏｌｅｏ
ｖａｒａｎｓ中のＮＡＤＰ−特異的アセトアセチル−Ｃ
ｏＡリダクターゼ遺伝子を、広域宿主発現ベクターｐＮ
Ｍ１８５（Ｍｅｒｍｏｄら、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．
１６７、４４７−４５４（１９８６）、あるいはｐＥ
ＲＤ２０／ｐＥＲＤ２１（Ｒａｍｏｓら、ＦＥＢＳ Ｌ
ＥＴＴＥＲＳ ２２６、２４１−２４６（１９８６）の
中で、ｘｙｌＳプロモーターの制御下で発現するプラス
ミドが構築し得る。あるいは、広域宿主ｔａｃプロモー
ター発現ベクターｐＭＭＢ２４／ｐＭＭＢ２２（Ｂａｇ
ｄａｓａｒｉａｎら、Ｇｅｎｅ ２６、２７３−２８２
（１９８３））による。これらと同じベクターが、Ａ．
ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのＰＨＢポリメラーゼ遺伝子あるい
はプラスミドｐＰＯ２３にクローニングされた三つの
Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ遺伝子の発現に使用し得る
（図６）。
【００９７】二つのプラスミドｐＬＡＰ１およびｐＬＡ
Ｐ２が構築され、これらはＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓの
ＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２（ｐＬＡＰ
１）あるいはＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２
プラスＯＲＦ３（ｐＬＡＰ２）をＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓのｐｈｂＣプロモーターの制御下で発現するはずであ
る（図５）。
Ｐ２が構築され、これらはＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓの
ＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２（ｐＬＡＰ
１）あるいはＰＨＡポリメラーゼ遺伝子およびＯＲＦ２
プラスＯＲＦ３（ｐＬＡＰ２）をＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕ
ｓのｐｈｂＣプロモーターの制御下で発現するはずであ
る（図５）。
【００９８】これらのプラスミドを構築するため、ｐｈ
ｂＣプロモーターを含んだプラスミドｐＡｅＴ４２中の
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ挿入体の最初の８１０ヌクレオ
チドを含んだ、８１０ｂｐのＳｍａＩ−ＢｓｔＢ １制
限酵素断片をＥ．ｃｏｌｉベクターｐＵＣ１９中の唯一
のＳｍａＩ部位につなげ、プラスミドｐＡｅＴＢ１を得
た。Ｆｓｐ１消化したｐＰＯ２３のＤＮＡの端から１７
０ｂｐ上流までエクソヌクレアーゼＢａｌ３１を用いて
除去し、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨＡポリメラー
ゼ遺伝子プロモーターを除去し、そして引続きＣｌａ１
で消化することによりＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子プ
ラスＯＲＦ２を回収し、そしてこの断片をＳｍａＩ／Ｃ
ｌａ１消化したｐＢＬＳＫ＋ベクター（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ ９２０３７）にクロ
ーニングした。ｐＰＯＢ１０の挿入は、ＰＨＡポリメラ
ーゼ構造遺伝子のＡＴＧ開始コドン（ヌクレオチド５３
５、図７）からすぐ上流の１９ｂｐを含むことで、完全
なＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子およびＯＲＦ２である
ことを確認した。構造遺伝子とＯＲＦ２は次に、２．６
ｋｂのＢａｍＨＩ−Ｘｈｏ１断片上に回収され得、そし
てＢａｍＨＩ／ＳａｌＩ消化したｐＡｅＴＢ１につな
げ、プラスミドｐＡｅＰ１を得た。ｐｈｂＣプロモータ
ー−ＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子−ＯＲＦ２構築物を
含んだｐＡｅＰ１の完全な挿入体を、次に３．４のＥｃ
ｏＲ１−ＨｉｎｄＩＩＩ断片に切り取り、そして広域宿
主ベクターｐＬＡＦＲ３のポリリンカー領域にクローニ
ングし、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株中にとりこんだ。ｐ
ＡｅＰ２を構築するために、ｐＰＯＢ１０からの２．６
ｋｂのＢａｍＨＩ−Ｃｌａ１断片と、ＯＲＦ３を含んだ
ｐＰＯ２３からの２．５ｋｂのＣｌａ１−Ｘｈｏ１断片
とを、ＢａｍＨＩ／ＳａｌＩ消化したｐＡｅＴＢ１とつ
なげ、ｐＡｅＰ２を得た。もう一度、ｐｈｂＣ−ＰＨＡ
ポリメラーゼ−ＯＲＦ２−ＯＲＦ３構築物を、５．９ｋ
ｂのＥｃｏＲ１−ＨｉｎｄＩＩＩ断片として切り取り、
そしてｐＬＡＲＦ３のポリリンカー領域ヘクローニング
し、ｐＬＡＰ２を得た。ｐＬＡＰ１は、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ中のＰＨＡポリメラーゼおよびＯＲＦ２の両方
を発現するはずであり、そしてｐＬＡＰ２はそれに加え
てＯＲＦ３を発現するはずである。もしこれらの遺伝子
が発現されないなら、β−ケトチオラーゼおよびＮＡＤ
Ｐ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子
用に上述した、広い宿主領域を有する発現ベクターに挿
入し得る。
ｂＣプロモーターを含んだプラスミドｐＡｅＴ４２中の
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ挿入体の最初の８１０ヌクレオ
チドを含んだ、８１０ｂｐのＳｍａＩ−ＢｓｔＢ １制
限酵素断片をＥ．ｃｏｌｉベクターｐＵＣ１９中の唯一
のＳｍａＩ部位につなげ、プラスミドｐＡｅＴＢ１を得
た。Ｆｓｐ１消化したｐＰＯ２３のＤＮＡの端から１７
０ｂｐ上流までエクソヌクレアーゼＢａｌ３１を用いて
除去し、Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのＰＨＡポリメラー
ゼ遺伝子プロモーターを除去し、そして引続きＣｌａ１
で消化することによりＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子プ
ラスＯＲＦ２を回収し、そしてこの断片をＳｍａＩ／Ｃ
ｌａ１消化したｐＢＬＳＫ＋ベクター（Ｓｔｒａｔａｇ
ｅｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ ９２０３７）にクロ
ーニングした。ｐＰＯＢ１０の挿入は、ＰＨＡポリメラ
ーゼ構造遺伝子のＡＴＧ開始コドン（ヌクレオチド５３
５、図７）からすぐ上流の１９ｂｐを含むことで、完全
なＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子およびＯＲＦ２である
ことを確認した。構造遺伝子とＯＲＦ２は次に、２．６
ｋｂのＢａｍＨＩ−Ｘｈｏ１断片上に回収され得、そし
てＢａｍＨＩ／ＳａｌＩ消化したｐＡｅＴＢ１につな
げ、プラスミドｐＡｅＰ１を得た。ｐｈｂＣプロモータ
ー−ＰＨＡポリメラーゼ構造遺伝子−ＯＲＦ２構築物を
含んだｐＡｅＰ１の完全な挿入体を、次に３．４のＥｃ
ｏＲ１−ＨｉｎｄＩＩＩ断片に切り取り、そして広域宿
主ベクターｐＬＡＦＲ３のポリリンカー領域にクローニ
ングし、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ株中にとりこんだ。ｐ
ＡｅＰ２を構築するために、ｐＰＯＢ１０からの２．６
ｋｂのＢａｍＨＩ−Ｃｌａ１断片と、ＯＲＦ３を含んだ
ｐＰＯ２３からの２．５ｋｂのＣｌａ１−Ｘｈｏ１断片
とを、ＢａｍＨＩ／ＳａｌＩ消化したｐＡｅＴＢ１とつ
なげ、ｐＡｅＰ２を得た。もう一度、ｐｈｂＣ−ＰＨＡ
ポリメラーゼ−ＯＲＦ２−ＯＲＦ３構築物を、５．９ｋ
ｂのＥｃｏＲ１−ＨｉｎｄＩＩＩ断片として切り取り、
そしてｐＬＡＲＦ３のポリリンカー領域ヘクローニング
し、ｐＬＡＰ２を得た。ｐＬＡＰ１は、Ａ．ｅｕｔｒｏ
ｐｈｕｓ中のＰＨＡポリメラーゼおよびＯＲＦ２の両方
を発現するはずであり、そしてｐＬＡＰ２はそれに加え
てＯＲＦ３を発現するはずである。もしこれらの遺伝子
が発現されないなら、β−ケトチオラーゼおよびＮＡＤ
Ｐ−特異的アセトアセチル−ＣｏＡリダクターゼ遺伝子
用に上述した、広い宿主領域を有する発現ベクターに挿
入し得る。
【００９９】ＰＨＢポリメラーゼおよびＰＨＡポリメラ
ーゼ遺伝子は、細菌および植物システム中では、ＰＨＡ
ポリマーの産生の役に立たないことを証明しなければな
らない。しかし、クローニングされ特徴付けられた遺伝
子は、さらに二つのポリメラーゼの融合による構築ある
いは化学的変異誘発により改変し得る。機能的なポリメ
ラーゼ酵素は次に、表現型による外観あるいは増大した
密度によりポリマーの蓄積が検出できる適切な生物体中
で選択できる。これは、酵素の特異性を変える、新規の
ポリメラーゼを創製するための直線的なアプローチであ
る。酵素の発現レベルの変化によるポリマー合成の改変 Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ、Ｎ．
ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、およびＰ．ｏｌｅｏｖａｒ
ａｎｓで示した様に、一連の生物体からのポリマー遺伝
子および遺伝子産生物の単離および特徴付けの後、遺伝
子産生物の発現を制御する手段が確立し得る。Ｚｏｏｇ
ｌｏｅａのチオラーゼ遺伝子の過剰生産は、Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａの転写開始部位およびプロモーターを定義す
るために使用する実験で示された。過剰産生は酵素を均
一まで精製することを可能にし、そして分析および基質
特異性の比較のための試薬に用い得る量を与える。加え
て、精製された酵素は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのポリマー合
成用の立体特異的基質の合成に使用し得る。さらに、ポ
リマーの過剰生産に対応する転写調節機構が一連の環境
条件下で解明されたなら、既知のポリマーおよび新規の
ポリマーの酵素的合成用のｉｎ ｖｉｔｒｏシステムが
開発され、新しい物質が提供される。この新しい物質
は、次にこのポリマーの最適の利用がなされる様に、化
学組成、分子量およびレオロジー特性に関して分析され
る。
ーゼ遺伝子は、細菌および植物システム中では、ＰＨＡ
ポリマーの産生の役に立たないことを証明しなければな
らない。しかし、クローニングされ特徴付けられた遺伝
子は、さらに二つのポリメラーゼの融合による構築ある
いは化学的変異誘発により改変し得る。機能的なポリメ
ラーゼ酵素は次に、表現型による外観あるいは増大した
密度によりポリマーの蓄積が検出できる適切な生物体中
で選択できる。これは、酵素の特異性を変える、新規の
ポリメラーゼを創製するための直線的なアプローチであ
る。酵素の発現レベルの変化によるポリマー合成の改変 Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａ、Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ、Ｎ．
ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ、およびＰ．ｏｌｅｏｖａｒ
ａｎｓで示した様に、一連の生物体からのポリマー遺伝
子および遺伝子産生物の単離および特徴付けの後、遺伝
子産生物の発現を制御する手段が確立し得る。Ｚｏｏｇ
ｌｏｅａのチオラーゼ遺伝子の過剰生産は、Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａの転写開始部位およびプロモーターを定義す
るために使用する実験で示された。過剰産生は酵素を均
一まで精製することを可能にし、そして分析および基質
特異性の比較のための試薬に用い得る量を与える。加え
て、精製された酵素は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのポリマー合
成用の立体特異的基質の合成に使用し得る。さらに、ポ
リマーの過剰生産に対応する転写調節機構が一連の環境
条件下で解明されたなら、既知のポリマーおよび新規の
ポリマーの酵素的合成用のｉｎ ｖｉｔｒｏシステムが
開発され、新しい物質が提供される。この新しい物質
は、次にこのポリマーの最適の利用がなされる様に、化
学組成、分子量およびレオロジー特性に関して分析され
る。
【０１００】Ｅ．ｃｏｌｉ中でのＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ
チオラーゼの過剰生産システムは、合成されたｔａｃプ
ロモーターを用いて構築され、一連のチオラーゼ発現プ
ラスミドを生成し、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞中に導入された最
適の構築体が総可溶性細胞タンパク質の約２０−３０％
のチオラーゼを与える。この方法は試薬に用い得る量の
チオラーゼを与え、平均１５０ｍｇの純粋なチオラーゼ
が１Ｌの培養物から得られる。
チオラーゼの過剰生産システムは、合成されたｔａｃプ
ロモーターを用いて構築され、一連のチオラーゼ発現プ
ラスミドを生成し、Ｅ．ｃｏｌｉ細胞中に導入された最
適の構築体が総可溶性細胞タンパク質の約２０−３０％
のチオラーゼを与える。この方法は試薬に用い得る量の
チオラーゼを与え、平均１５０ｍｇの純粋なチオラーゼ
が１Ｌの培養物から得られる。
【０１０１】Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａおよびＡ．ｅｕｔｒ
ｏｐｈｕｓの遺伝子調節が起こると予想される本質的に
二つの条件がある；栄養制限条件下で炭素が不足した細
胞に引続いて炭素源を与え、次いで栄養制限条件下で生
育した細胞が大量のＰＨＢを蓄積させ、そして栄養制限
条件を取り去ると、ＰＨＢの分解が起こる。
ｏｐｈｕｓの遺伝子調節が起こると予想される本質的に
二つの条件がある；栄養制限条件下で炭素が不足した細
胞に引続いて炭素源を与え、次いで栄養制限条件下で生
育した細胞が大量のＰＨＢを蓄積させ、そして栄養制限
条件を取り去ると、ＰＨＢの分解が起こる。
【０１０２】ポリマーの生合成遺伝子の転写調節は、以
下の様に決定される。種々の条件下で生育した培養物
を、酵素アッセイ（チオラーゼ、リダクターゼおよびシ
ンセターゼ）およびＲＮＡ精製の両方ために回収する。
ＲＮＡ試料をクローニングされた遺伝子をプローブとし
て、一連のノーザンハイブリダイゼーション実験で分析
する。有用なＲＮＡハイブリダイゼーションの方法論に
は、ＲＮＡのグリオキシル化（ＭｃＭａｓｔｅｒおよび
ＣａｒｍｉｃｈａｅｌのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４、４８３５（１９７７））；
ホルムアルデヒド／アガロースゲル電気泳動（Ｌｅｈｒ
ａｃｈらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ １６、４７４３（１９７７））；ニトロセルロー
スあるいはナイロンフィルターへの移動（Ｔｈｏｍａｓ
のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７
７、５２０１（１９８０））；およびニックトランスレ
ーションにより32Ｐで標識したＤＮＡプローブとのハイ
ブリダイゼーション（ＲｉｇｂｙらのＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ． １１３、２３７（１９７７））が含まれる。Ｄ
ＮＡプローブは、クローンｐＵＣＤＢＫ１（Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａ）；およびｐＡｅＴ３（Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈ
ｕｓ）から調製した。これらの実験の結果の一つとし
て、遺伝子のオペロンの統合およびｍＲＮＡの長さの確
定ができた。
下の様に決定される。種々の条件下で生育した培養物
を、酵素アッセイ（チオラーゼ、リダクターゼおよびシ
ンセターゼ）およびＲＮＡ精製の両方ために回収する。
ＲＮＡ試料をクローニングされた遺伝子をプローブとし
て、一連のノーザンハイブリダイゼーション実験で分析
する。有用なＲＮＡハイブリダイゼーションの方法論に
は、ＲＮＡのグリオキシル化（ＭｃＭａｓｔｅｒおよび
ＣａｒｍｉｃｈａｅｌのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４、４８３５（１９７７））；
ホルムアルデヒド／アガロースゲル電気泳動（Ｌｅｈｒ
ａｃｈらのＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ
ＳＡ １６、４７４３（１９７７））；ニトロセルロー
スあるいはナイロンフィルターへの移動（Ｔｈｏｍａｓ
のＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７
７、５２０１（１９８０））；およびニックトランスレ
ーションにより32Ｐで標識したＤＮＡプローブとのハイ
ブリダイゼーション（ＲｉｇｂｙらのＪ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ． １１３、２３７（１９７７））が含まれる。Ｄ
ＮＡプローブは、クローンｐＵＣＤＢＫ１（Ｚ．ｒａｍ
ｉｇｅｒａ）；およびｐＡｅＴ３（Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈ
ｕｓ）から調製した。これらの実験の結果の一つとし
て、遺伝子のオペロンの統合およびｍＲＮＡの長さの確
定ができた。
【０１０３】それぞれの生合成酵素のレベルを操作し、
そしてポリマー合成におけるその効果をモニターした。
速度制限酵素（あるいは複数の場合も有り得る）を過剰
産生することで経路の流量を増大させるためには、生合
成経路中の速度制限酵素（あるいは複数の場合も有り得
る）を確認することが必要である；各酵素の過剰生産の
効果は、異なるモノマーユニットの取り込み、即ちブチ
レートで生育させたＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓにより産生
されたコポリマー中のＰＨＢ：ＰＨＶの比率に影響す
る；そして一つの種からの遺伝子を他の種の中で発現さ
せ、例えば、Ｚｏｏｇｌｏｅａの遺伝子をＡ．ｅｕｔｒ
ｏｐｈｕｓで、およびその逆に、および他の生物体から
の他の単離および特徴付けられた不均一な遺伝子を、例
えばＮｏｃａｒｄｉａおよびＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ
をＺｏｏｇｌｏｅａおよびＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ中で
発現させる。
そしてポリマー合成におけるその効果をモニターした。
速度制限酵素（あるいは複数の場合も有り得る）を過剰
産生することで経路の流量を増大させるためには、生合
成経路中の速度制限酵素（あるいは複数の場合も有り得
る）を確認することが必要である；各酵素の過剰生産の
効果は、異なるモノマーユニットの取り込み、即ちブチ
レートで生育させたＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓにより産生
されたコポリマー中のＰＨＢ：ＰＨＶの比率に影響す
る；そして一つの種からの遺伝子を他の種の中で発現さ
せ、例えば、Ｚｏｏｇｌｏｅａの遺伝子をＡ．ｅｕｔｒ
ｏｐｈｕｓで、およびその逆に、および他の生物体から
の他の単離および特徴付けられた不均一な遺伝子を、例
えばＮｏｃａｒｄｉａおよびＰ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ
をＺｏｏｇｌｏｅａおよびＡ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ中で
発現させる。
【０１０４】複数の宿主生物体中でポリマー生合成遺伝
子を過剰生産させるためには、これらの細菌中で機能す
る広域宿主発現ベクターを使用しなければならない。一
つの例として、遺伝子投与量による酵素の過剰生産を行
った。例えば、プロモーター領域を含んだ完全なｐＵＣ
ＤＢＫ１挿入体は、ベクターｐＳＵＰ１０４（Ａ．Ｐｏ
ｂｌｅｒ編集のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｃｔｅｒｉａ−Ｐｌａｎｔ Ｉｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎ、（Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇ、
ＮＹ １９８３）中にＳｉｍｏｎらが記載）ヘクローニ
ングし得、そしてＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ Ｉ−１６−Ｍ
を形質転換するのに使用し得る。各酵素の過剰生産の度
合は酵素アッセイでモニターされ得る。同様のアプロー
チが、いかなる数の他の遺伝子にも行い得る；例えば、
チオラーゼ；チオラーゼおよびリダクターゼ；リダクタ
ーゼ；リダクターゼおよびシンセターゼ、その他。第二
に、遺伝子は、高効率のプロモーター、即ちｔａｃ（Ｇ
ｉｌｌらのＪ．Ｂａｃｔ．１６７、６１１−６１５（１
９８６）およびｔｏｌ（ＭｅｒｍｏｄらのＪ．Ｂａｃ
ｔ． １６７、４４７−４５４（１９８６）の転写調節
下に置き得る。この場合構築物は、対応した遺伝子を欠
損した変異体へ連節される。ポリマーの生合成遺伝子あ
るいは目的の遺伝子の発現は、次に過剰生産のレベルを
酵素アッセイを用いてモニターし定量することで、厳密
に調節し得る。各構築物を試験するので、ポリマー合成
の効果、即ち合成の速度およびレベルをルーチン的にモ
ニターすることができる。得られる基質あるいは酵素の特異性を変えることによる
ポリマー合成の改変 異なった細菌によって産生されたＰＨＢあるいはＰＨＡ
の分子量を決定する因子は、種々の細菌により産生され
たポリマーの分子量分布を分析することで解明できる。
多くのＰＨＢ−生産微生物が、Ｄ（−）−ヒドロキシル
ブチレート以外のモノマーをポリマー鎖に組み込む能力
にはほとんど疑問はない。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓによ
り産生されたＰＨＢ−ＰＨＶコポリマーの場合、プロピ
オネートが先ずプロピオニル−ＣｏＡに変換され、次に
これがβ−ケトチオラーゼの基質として働くと提案され
ている。過剰生産システムから得られる高い収量の純粋
な酵素が、三つのＰＨＢ−生合成酵素のそれぞれが利用
し得る代わりの基質の範囲を決定するために必要であ
り、そして得られる基質が厳格に制御し得るｉｎ ｖｉ
ｔｒｏシステム中で、種々のタイプのＰＨＢ−様の新ポ
リマーが合成され得る。
子を過剰生産させるためには、これらの細菌中で機能す
る広域宿主発現ベクターを使用しなければならない。一
つの例として、遺伝子投与量による酵素の過剰生産を行
った。例えば、プロモーター領域を含んだ完全なｐＵＣ
ＤＢＫ１挿入体は、ベクターｐＳＵＰ１０４（Ａ．Ｐｏ
ｂｌｅｒ編集のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ
ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｃｔｅｒｉａ−Ｐｌａｎｔ Ｉｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎ、（Ｓｐｒｉｎｇ−Ｖｅｒｌａｇ、
ＮＹ １９８３）中にＳｉｍｏｎらが記載）ヘクローニ
ングし得、そしてＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ Ｉ−１６−Ｍ
を形質転換するのに使用し得る。各酵素の過剰生産の度
合は酵素アッセイでモニターされ得る。同様のアプロー
チが、いかなる数の他の遺伝子にも行い得る；例えば、
チオラーゼ；チオラーゼおよびリダクターゼ；リダクタ
ーゼ；リダクターゼおよびシンセターゼ、その他。第二
に、遺伝子は、高効率のプロモーター、即ちｔａｃ（Ｇ
ｉｌｌらのＪ．Ｂａｃｔ．１６７、６１１−６１５（１
９８６）およびｔｏｌ（ＭｅｒｍｏｄらのＪ．Ｂａｃ
ｔ． １６７、４４７−４５４（１９８６）の転写調節
下に置き得る。この場合構築物は、対応した遺伝子を欠
損した変異体へ連節される。ポリマーの生合成遺伝子あ
るいは目的の遺伝子の発現は、次に過剰生産のレベルを
酵素アッセイを用いてモニターし定量することで、厳密
に調節し得る。各構築物を試験するので、ポリマー合成
の効果、即ち合成の速度およびレベルをルーチン的にモ
ニターすることができる。得られる基質あるいは酵素の特異性を変えることによる
ポリマー合成の改変 異なった細菌によって産生されたＰＨＢあるいはＰＨＡ
の分子量を決定する因子は、種々の細菌により産生され
たポリマーの分子量分布を分析することで解明できる。
多くのＰＨＢ−生産微生物が、Ｄ（−）−ヒドロキシル
ブチレート以外のモノマーをポリマー鎖に組み込む能力
にはほとんど疑問はない。Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓによ
り産生されたＰＨＢ−ＰＨＶコポリマーの場合、プロピ
オネートが先ずプロピオニル−ＣｏＡに変換され、次に
これがβ−ケトチオラーゼの基質として働くと提案され
ている。過剰生産システムから得られる高い収量の純粋
な酵素が、三つのＰＨＢ−生合成酵素のそれぞれが利用
し得る代わりの基質の範囲を決定するために必要であ
り、そして得られる基質が厳格に制御し得るｉｎ ｖｉ
ｔｒｏシステム中で、種々のタイプのＰＨＢ−様の新ポ
リマーが合成され得る。
【０１０５】チオラーゼおよびリダクターゼ酵素は、Ｐ
ＨＢおよびＰＨＢ−様のポリマーの生合成の本質的な部
分であるが、生成される新しいタイプのポリマーを最終
的に決定するのはＰＨＢポリメラーゼである。このこと
は、その多くは細胞中に入らず、そのため発酵工程によ
るＰＨＢへの取り込みを試験できない基質についても、
全部の範囲の基質を試験することが、酵素を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏシステムの開発により、容易となった。
ＨＢおよびＰＨＢ−様のポリマーの生合成の本質的な部
分であるが、生成される新しいタイプのポリマーを最終
的に決定するのはＰＨＢポリメラーゼである。このこと
は、その多くは細胞中に入らず、そのため発酵工程によ
るＰＨＢへの取り込みを試験できない基質についても、
全部の範囲の基質を試験することが、酵素を用いたｉｎ
ｖｉｔｒｏシステムの開発により、容易となった。
【０１０６】一つ以上のリダクターゼ酵素の過剰産生お
よび精製により、酵素の反応速度および特異性を比較す
る手段が提供された。Ｚｏｏｇｌｏｅａのリダクターゼ
は、ＮＡＤＰ−特異的であると報告されているが、Ａ．
ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの酵素は明かにＮＡＤあるいはＮＡ
ＤＰのいづれかを使用する。この酵素の立体特異性は、
この酵素をＰＨＢポリメラーゼの研究用のＤ−基質の合
成用の有用な試薬として得る。アセトアセチル誘導体の
内試験されるものは、ＣｏＡのオキソエステルおよびオ
キソパンテテインピヴァロエート（ＯＰＰ）およびその
メチレン誘導体である。このメチレンアナログのオキソ
エステルではなくケトンがＺｏｏｇｌｏｅａのチオラー
ゼにより分解される。
よび精製により、酵素の反応速度および特異性を比較す
る手段が提供された。Ｚｏｏｇｌｏｅａのリダクターゼ
は、ＮＡＤＰ−特異的であると報告されているが、Ａ．
ｅｕｔｒｏｐｈｕｓの酵素は明かにＮＡＤあるいはＮＡ
ＤＰのいづれかを使用する。この酵素の立体特異性は、
この酵素をＰＨＢポリメラーゼの研究用のＤ−基質の合
成用の有用な試薬として得る。アセトアセチル誘導体の
内試験されるものは、ＣｏＡのオキソエステルおよびオ
キソパンテテインピヴァロエート（ＯＰＰ）およびその
メチレン誘導体である。このメチレンアナログのオキソ
エステルではなくケトンがＺｏｏｇｌｏｅａのチオラー
ゼにより分解される。
【０１０７】種々のより長い鎖のアルキル誘導体が、特
にＣ5からＣ8の直鎖の３−オキソチオールエステル、オ
キソエステルおよびメチレンケトン、もまたＰＨＢポリ
メラーゼの基質として有用であり得、Ｂ．ｍｅｇａｔｅ
ｒｉｕｍ中のＣ5−Ｃ8−β−ヒドロキシアルカノエート
が存在すれば、オレフィン、アルコールおよびエポキシ
ドも基質として有用であり得る。
にＣ5からＣ8の直鎖の３−オキソチオールエステル、オ
キソエステルおよびメチレンケトン、もまたＰＨＢポリ
メラーゼの基質として有用であり得、Ｂ．ｍｅｇａｔｅ
ｒｉｕｍ中のＣ5−Ｃ8−β−ヒドロキシアルカノエート
が存在すれば、オレフィン、アルコールおよびエポキシ
ドも基質として有用であり得る。
【０１０８】Ｚ．ｒａｍｉｇｅｒａの粗抽出物中の、Ｌ
−ヒドロキシルブチリルＣｏＡではなくＤ−β−ヒドロ
キシルブチリルＣｏＡはＰＨＢポリメラーゼの基質であ
る。他のＤ−ヒドロキシルアシルＣｏＡ種も代わりの基
質あるいはＤ−β−ヒドロキシバレリルＣｏＡ（ＨＶ−
ＣｏＡ）の様な共基質として利用できると予測されてい
る。［２−3Ｈ］ＨＢ−ＣｏＡおよびβ−［３−14Ｃ］
−ＨＶ−ＣｏＡは、それぞれ酵素的あるいは化学的合成
により簡単に調製でき、そして基質として使用し得、そ
して沈澱したあるいはゲル濾過で分離したポリマー中の
3Ｈおよび14Ｃ含量あるいは比率をモニターし得る。ブ
ロックコポリマー領域、例えば（ＨＢ） 500（ＨＶ）
1000（ＨＢ）500'は、例えば、ＨＢ−ｏｘｏ−ＣｏＡお
よびＨＶ−Ｓ−ＣｏＡモノマーの様な基質の比率および
延長期での脱離基を慎重に制御することで構築し得ると
予測できる。
−ヒドロキシルブチリルＣｏＡではなくＤ−β−ヒドロ
キシルブチリルＣｏＡはＰＨＢポリメラーゼの基質であ
る。他のＤ−ヒドロキシルアシルＣｏＡ種も代わりの基
質あるいはＤ−β−ヒドロキシバレリルＣｏＡ（ＨＶ−
ＣｏＡ）の様な共基質として利用できると予測されてい
る。［２−3Ｈ］ＨＢ−ＣｏＡおよびβ−［３−14Ｃ］
−ＨＶ−ＣｏＡは、それぞれ酵素的あるいは化学的合成
により簡単に調製でき、そして基質として使用し得、そ
して沈澱したあるいはゲル濾過で分離したポリマー中の
3Ｈおよび14Ｃ含量あるいは比率をモニターし得る。ブ
ロックコポリマー領域、例えば（ＨＢ） 500（ＨＶ）
1000（ＨＢ）500'は、例えば、ＨＢ−ｏｘｏ−ＣｏＡお
よびＨＶ−Ｓ−ＣｏＡモノマーの様な基質の比率および
延長期での脱離基を慎重に制御することで構築し得ると
予測できる。
【０１０９】分岐したβ−ヒドロキシアシルＣｏＡ類を
含んだ付加的な他の基質も試験し得る。この様な化合物
は通常細胞中へ輸送されないので、全細胞中では試験は
行えない。他の基質は、正常な［14Ｃ］−ＰＨＢ形成の
阻害に関して、先ず可溶性の［14Ｃ］−ＨＢＣｏＡを不
溶性のポリマーに取り込ませることで、次いで共重合の
共基質として、そして最後にホモポリマー化で、試験さ
れ得る。代わりの基質は、ＨＢ−ＣｏＡ’に対する
Ｋm、Ｖmax、および、キャリブレートされたゲル濾過実
験で決定されるポリマーサイズで試験される。連続してＰＨＢを産生する方法 ＰＨＢは、栄養制限条件下、通常は窒素制限条件（例え
ば、０．１％窒素、種に依存する）で生育させると、細
菌中で産生され貯蔵され、酸素、リン酸あるいは他の非
−炭素栄養源を制限してもまたＰＨＢ合成および貯蔵は
誘起される。例えば、窒素固定細菌Ａｚｏｔｏｂａｃｔ
ｅｒ ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉは、酸素制限下、グル
コース／アンモニウム塩で生育すると、乾燥細胞重量の
７０％までをＰＨＢとして蓄積する。利用可能な酸素を
増大させるとＰＨＢ合成が減少し、そして二つの生合成
酵素のレベルの減少を伴う。酵素レベルの減少は遺伝子
レベルで働いている調節機構（あるいは複数の場合も有
り得る）を反映する。Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓの生育の窒素制限は、乾燥細胞重量の８０
％までのＰＨＢ収量を与える。同様に、Ｈａｌｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．も
窒素制限下でＰＨＢ産生を増大させる。
含んだ付加的な他の基質も試験し得る。この様な化合物
は通常細胞中へ輸送されないので、全細胞中では試験は
行えない。他の基質は、正常な［14Ｃ］−ＰＨＢ形成の
阻害に関して、先ず可溶性の［14Ｃ］−ＨＢＣｏＡを不
溶性のポリマーに取り込ませることで、次いで共重合の
共基質として、そして最後にホモポリマー化で、試験さ
れ得る。代わりの基質は、ＨＢ−ＣｏＡ’に対する
Ｋm、Ｖmax、および、キャリブレートされたゲル濾過実
験で決定されるポリマーサイズで試験される。連続してＰＨＢを産生する方法 ＰＨＢは、栄養制限条件下、通常は窒素制限条件（例え
ば、０．１％窒素、種に依存する）で生育させると、細
菌中で産生され貯蔵され、酸素、リン酸あるいは他の非
−炭素栄養源を制限してもまたＰＨＢ合成および貯蔵は
誘起される。例えば、窒素固定細菌Ａｚｏｔｏｂａｃｔ
ｅｒ ｂｅｉｊｅｒｉｎｃｋｉｉは、酸素制限下、グル
コース／アンモニウム塩で生育すると、乾燥細胞重量の
７０％までをＰＨＢとして蓄積する。利用可能な酸素を
増大させるとＰＨＢ合成が減少し、そして二つの生合成
酵素のレベルの減少を伴う。酵素レベルの減少は遺伝子
レベルで働いている調節機構（あるいは複数の場合も有
り得る）を反映する。Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓの生育の窒素制限は、乾燥細胞重量の８０
％までのＰＨＢ収量を与える。同様に、Ｈａｌｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｓｐ．も
窒素制限下でＰＨＢ産生を増大させる。
【０１１０】非制限条件下では、通常はＰＨＢを産生す
る生物体中のＰＨＢは、分解酵素により迅速に分解す
る。制限条件下の生育で蓄積されたＰＨＢは非制限条件
下では分解されないので、この分解酵素が不活性な様に
あるいは欠失している様に、これらの生物体を変異する
ことができる。これらの細菌を生育させるために、ＰＨ
Ｂは培地中に排出されても良い。あるいは、ＰＨＢを代
謝（生合成および分解）しない必須酵素を生物体へ導入
し、その生物体に制限条件下で大量のＰＨＢを蓄積さ
せ、そして条件が非制限に変化したときに、生物体が培
地中へＰＨＢ放出するようにし得る。
る生物体中のＰＨＢは、分解酵素により迅速に分解す
る。制限条件下の生育で蓄積されたＰＨＢは非制限条件
下では分解されないので、この分解酵素が不活性な様に
あるいは欠失している様に、これらの生物体を変異する
ことができる。これらの細菌を生育させるために、ＰＨ
Ｂは培地中に排出されても良い。あるいは、ＰＨＢを代
謝（生合成および分解）しない必須酵素を生物体へ導入
し、その生物体に制限条件下で大量のＰＨＢを蓄積さ
せ、そして条件が非制限に変化したときに、生物体が培
地中へＰＨＢ放出するようにし得る。
【０１１１】制限および非制限条件をくりかえすこと
で、最大量のＰＨＢを蓄積することができ（ポリマー含
量の関数として増殖する細菌の吸光度に基づき）、細菌
の複製を促進する非制限条件へ変化させることで、蓄積
されたポリマーを培地中へ放出させる。細菌を破壊する
ことなくポリマーを含んだ培地を連続除去することで、
生物体は通常の発酵システムで培養できる。 植物中での発現、および、ＰＨＢおよびＰＨＡポリマー
の産生 上述の様に細菌発現システムを用いて、チオラーゼ、リ
ダクターゼ、および／あるいはＰＨＢ用のポリメラー
ゼ、あるいはＰＨＡをコードしている遺伝子は、種々の
種の植物中で発現され得、所望するポリマー性の産生物
を産生する。この様なシステムの利点は、石油に基づく
プラスティックヘの依存の減少、および種々の土壌の上
で生育可能な植物用の経済的に有用な作物の創製、等で
即座に明白となる。
で、最大量のＰＨＢを蓄積することができ（ポリマー含
量の関数として増殖する細菌の吸光度に基づき）、細菌
の複製を促進する非制限条件へ変化させることで、蓄積
されたポリマーを培地中へ放出させる。細菌を破壊する
ことなくポリマーを含んだ培地を連続除去することで、
生物体は通常の発酵システムで培養できる。 植物中での発現、および、ＰＨＢおよびＰＨＡポリマー
の産生 上述の様に細菌発現システムを用いて、チオラーゼ、リ
ダクターゼ、および／あるいはＰＨＢ用のポリメラー
ゼ、あるいはＰＨＡをコードしている遺伝子は、種々の
種の植物中で発現され得、所望するポリマー性の産生物
を産生する。この様なシステムの利点は、石油に基づく
プラスティックヘの依存の減少、および種々の土壌の上
で生育可能な植物用の経済的に有用な作物の創製、等で
即座に明白となる。
【０１１２】植物の遺伝子工学用の第一に要求されるこ
とは、外来ＤＮＡを植物組織へ運搬するシステムであ
る。現時点で最も一般的なベクターは、Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓの腫瘍誘起（Ｔ
ｉ）プラスミドであり、感染によりＤＮＡを運搬する。
カリフラワーモザイクウイルスあるいはＧｅｍｉｎｉウ
イルスベクターを基にしたベクターの様な、植物ＤＮＡ
ウイルスもまたベクターとして使用し得る。植物細胞へ
直接遺伝子を転移する多くの方法があり、プロトプラス
トによる化学的に刺激されたＤＮＡの取り込み、エレク
トロポーレーション、無処理の植物細胞のエレクトロイ
ンジェクション、リポソームを介したプロトプラストの
形質転換、および植物への直接注入によるＤＮＡ形質転
換、が含まれる。化学的に刺激した取り込みは、プロト
プラストをドナーおよびキャリアーＤＮＡを１３％（ｗ
／ｖ）のポリエチレングリコールの存在下で４０ｍＭの
ＣａＣｌ2中でインキュベートすることが必要である。
ポスト−インキュベーションを行い、ＣａＣｌ2濃度を
徐々に上昇させると共にＰＥＧ濃度を徐々に低くする。
エレクトロポーレーションは、高い電圧の電気パルスを
用い、細胞膜を可逆的に透過性とし、ＤＮＡを含む大き
な分子の取り込みを容易にする。電気注入および直接注
入は、最初にプロトプラストの形成を行う必要がないと
いう利点を有する。これらの方法は、当業者には既知で
ある。例えば、Ｃ．Ｐ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎおよ
びＳ．Ｌ．Ｆｕｌｌｅｒによる総説、”Ｖｅｃｔｏｒｓ
ｆｏｒｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ ｏｆ ｐｌａｎｔｓ”、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ、 Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｒｉｇｂｙ編集ｖｏ
ｌ．６、１０４−１７１（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｌｔｄ． １９８７）を参照。
とは、外来ＤＮＡを植物組織へ運搬するシステムであ
る。現時点で最も一般的なベクターは、Ａｇｒｏｂａｃ
ｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓの腫瘍誘起（Ｔ
ｉ）プラスミドであり、感染によりＤＮＡを運搬する。
カリフラワーモザイクウイルスあるいはＧｅｍｉｎｉウ
イルスベクターを基にしたベクターの様な、植物ＤＮＡ
ウイルスもまたベクターとして使用し得る。植物細胞へ
直接遺伝子を転移する多くの方法があり、プロトプラス
トによる化学的に刺激されたＤＮＡの取り込み、エレク
トロポーレーション、無処理の植物細胞のエレクトロイ
ンジェクション、リポソームを介したプロトプラストの
形質転換、および植物への直接注入によるＤＮＡ形質転
換、が含まれる。化学的に刺激した取り込みは、プロト
プラストをドナーおよびキャリアーＤＮＡを１３％（ｗ
／ｖ）のポリエチレングリコールの存在下で４０ｍＭの
ＣａＣｌ2中でインキュベートすることが必要である。
ポスト−インキュベーションを行い、ＣａＣｌ2濃度を
徐々に上昇させると共にＰＥＧ濃度を徐々に低くする。
エレクトロポーレーションは、高い電圧の電気パルスを
用い、細胞膜を可逆的に透過性とし、ＤＮＡを含む大き
な分子の取り込みを容易にする。電気注入および直接注
入は、最初にプロトプラストの形成を行う必要がないと
いう利点を有する。これらの方法は、当業者には既知で
ある。例えば、Ｃ．Ｐ．Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎおよ
びＳ．Ｌ．Ｆｕｌｌｅｒによる総説、”Ｖｅｃｔｏｒｓ
ｆｏｒｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉ
ｎｇ ｏｆ ｐｌａｎｔｓ”、Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｅｎｇ
ｉｎｅｅｒｉｎｇ、 Ｐ．Ｗ．Ｊ．Ｒｉｇｂｙ編集ｖｏ
ｌ．６、１０４−１７１（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓ
ｓ Ｌｔｄ． １９８７）を参照。
【０１１３】遺伝子は、サイトプラズム、ミトコンドリ
ア、あるいはクロロプラストヘ、直接あるいはターゲッ
ティング用配列のいづれかを用いて、導入し得る。ベク
ターおよびターゲッティング用配列および植物用のプロ
モーターは、当業者に既知であり、そしてＰｈａｒｍａ
ｃｉａ−ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８００
Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅ．、Ｐｉｓｃａｔａｗ
ａｙ、ＮＪ ０８８５４−９９３２およびＳｔｒａｇｅ
ｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡから市販されている。
ア、あるいはクロロプラストヘ、直接あるいはターゲッ
ティング用配列のいづれかを用いて、導入し得る。ベク
ターおよびターゲッティング用配列および植物用のプロ
モーターは、当業者に既知であり、そしてＰｈａｒｍａ
ｃｉａ−ＬＫＢ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８００
Ｃｅｎｔｅｎｎｉａｌ Ａｖｅ．、Ｐｉｓｃａｔａｗ
ａｙ、ＮＪ ０８８５４−９９３２およびＳｔｒａｇｅ
ｎｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡから市販されている。
【０１１４】有用な炭素基質を産生する全てのタイプの
植物は、ポリマー産生のために改良し得る。植物中での
ポリマーの産生に関して用いる場合、用語「ポリマー」
は、ＰＨＢ、ＰＨＡ、および開示したポリメラーゼを使
用して脂肪酸から合成される炭素を基にした新規のポリ
マーを含む。もしも植物が適切な脂肪酸を形成しない場
合、チオラーゼおよびリダクターゼ遺伝子を一つあるい
はそれ以上のポリメラーゼと共に植物に導入し得る。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのポリメラーゼは、Ｃ４および
Ｃ５基質を重合する。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのポリ
メラーゼは、Ｃ６からＣ１８の脂肪酸の様に、より長い
基質に働き、短い鎖の脂肪酸には働かない。好ましくは
変異誘発により、グリセリンエステルおよび脂肪酸分解
経路をブロックして植物が適切な基質を形成する様に改
変し得る。
植物は、ポリマー産生のために改良し得る。植物中での
ポリマーの産生に関して用いる場合、用語「ポリマー」
は、ＰＨＢ、ＰＨＡ、および開示したポリメラーゼを使
用して脂肪酸から合成される炭素を基にした新規のポリ
マーを含む。もしも植物が適切な脂肪酸を形成しない場
合、チオラーゼおよびリダクターゼ遺伝子を一つあるい
はそれ以上のポリメラーゼと共に植物に導入し得る。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓのポリメラーゼは、Ｃ４および
Ｃ５基質を重合する。Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓのポリ
メラーゼは、Ｃ６からＣ１８の脂肪酸の様に、より長い
基質に働き、短い鎖の脂肪酸には働かない。好ましくは
変異誘発により、グリセリンエステルおよび脂肪酸分解
経路をブロックして植物が適切な基質を形成する様に改
変し得る。
【０１１５】遺伝子は、全てのタイプの植物へ導入し得
る。広く生育され、これらの遺伝的システムは良く特徴
付けられているために、トウモロコシ、小麦および米の
様な、穀物植物が好ましい。他の有用な農耕用の植物に
は、タバコおよび高脂肪種子植物、特に荒れ他あるいは
無機塩を含んだ土壌で生育するこれらの変種が含まれ
る。
る。広く生育され、これらの遺伝的システムは良く特徴
付けられているために、トウモロコシ、小麦および米の
様な、穀物植物が好ましい。他の有用な農耕用の植物に
は、タバコおよび高脂肪種子植物、特に荒れ他あるいは
無機塩を含んだ土壌で生育するこれらの変種が含まれ
る。
【０１１６】これらの遺伝子は、また、植物細胞培養シ
ステムヘも導入でき、これらの多くは当業者に既知であ
る。種々の穀物および他の農耕用の作物の培養は、Ｄ．
Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｗ．Ｒ．ＳｈａｒｐおよびＰ．Ｖ．Ａ
ｍｍｉｒａｔｏ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｌａ
ｎｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｖｏｌ．４（Ｍａｃ
ｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ＮＹ １
９８６）に詳細に記載されている。多くの遺伝子研究が
行われた植物システムの特別な例は、Ａｒａｂｉｄｏｐ
ｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａである。細菌中での産生に関
して記述したように、細胞培養中でのポリマー産生は、
クローニングされた遺伝子の導入のみならず、基質およ
び条件の変化により操作できる。
ステムヘも導入でき、これらの多くは当業者に既知であ
る。種々の穀物および他の農耕用の作物の培養は、Ｄ．
Ａ．Ｅｖａｎｓ、Ｗ．Ｒ．ＳｈａｒｐおよびＰ．Ｖ．Ａ
ｍｍｉｒａｔｏ編集のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｌａ
ｎｔ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ ｖｏｌ．４（Ｍａｃ
ｍｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．ＮＹ １
９８６）に詳細に記載されている。多くの遺伝子研究が
行われた植物システムの特別な例は、Ａｒａｂｉｄｏｐ
ｓｉｓ ｔｈａｌｉａｎａである。細菌中での産生に関
して記述したように、細胞培養中でのポリマー産生は、
クローニングされた遺伝子の導入のみならず、基質およ
び条件の変化により操作できる。
【０１１７】本発明の、炭素−炭素骨格を有するポリヒ
ドロキシブチレートおよびポリヒドロキシブチレート−
様のポリマーを、上述の詳細な記述に従ったリコンビナ
ント技術を用いて作る方法、および得られるポリマー、
の改変および変更は当業者には明白である。この様な変
更および改変は添付した請求項の範囲内にあるものと見
なされる。
ドロキシブチレートおよびポリヒドロキシブチレート−
様のポリマーを、上述の詳細な記述に従ったリコンビナ
ント技術を用いて作る方法、および得られるポリマー、
の改変および変更は当業者には明白である。この様な変
更および改変は添付した請求項の範囲内にあるものと見
なされる。
【図１】Ｚｏｏｇｌｏｅａ ｒａｍｉｇｅｒａ由来のチ
オラーゼの遺伝子配列を示す図である。転写開始部位
（太い矢印）の上流（−１００から−９５、および−１
２２から−１１６）で、Ｅ．ｃｏ１ｉ”−１０”およ
び”−３５”コンセンサス領域と相同な位置にある配列
を下線で示す。リポソーム結合部位と考えられる部位を
下線で示す（−１１から−８）。
オラーゼの遺伝子配列を示す図である。転写開始部位
（太い矢印）の上流（−１００から−９５、および−１
２２から−１１６）で、Ｅ．ｃｏ１ｉ”−１０”およ
び”−３５”コンセンサス領域と相同な位置にある配列
を下線で示す。リポソーム結合部位と考えられる部位を
下線で示す（−１１から−８）。
【図２】クローンｐＵＣＤＢＫ１のチオラーゼ遺伝子の
下流にある、アセトアセチルＣｏＡレダクターゼをコー
ドするＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡの２．３ｋｂの完
全なヌクレオチド配列を示す図である。初めのＳａｌＩ
部位から次のＳｍａＩ部位まで伸びる２０９４ｂｐの配
列が示されている。ヌクレオチド３７のＡＴＧからヌク
レオチド７６０のＴＧＡ終止コドンまで伸びるアセトア
セチルＣｏＡレダクターゼ構造遺伝子の翻訳産物も示
す。四角で囲んだアミノ酸残基２位から６位は、精製タ
ンパク質のエドマン分解で得られる配列と同一である。
可能なリボソーム結合部位を下線で示し、可能なターミ
ネーターは矢印で示す。ＳａｌＩおよびＳｍａＩの制限
酵素部位が示されている。
下流にある、アセトアセチルＣｏＡレダクターゼをコー
ドするＺ．ｒａｍｉｇｅｒａ ＤＮＡの２．３ｋｂの完
全なヌクレオチド配列を示す図である。初めのＳａｌＩ
部位から次のＳｍａＩ部位まで伸びる２０９４ｂｐの配
列が示されている。ヌクレオチド３７のＡＴＧからヌク
レオチド７６０のＴＧＡ終止コドンまで伸びるアセトア
セチルＣｏＡレダクターゼ構造遺伝子の翻訳産物も示
す。四角で囲んだアミノ酸残基２位から６位は、精製タ
ンパク質のエドマン分解で得られる配列と同一である。
可能なリボソーム結合部位を下線で示し、可能なターミ
ネーターは矢印で示す。ＳａｌＩおよびＳｍａＩの制限
酵素部位が示されている。
【図３】プラスミドｐＡｅＴ３にクローニングされた
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓＤＮＡの、相当する２ｋｂ断片
のヌクレオチド配列の一部を示す図である。図４と合わ
せてこの２ｋｂ断片の全体を示し、ヌクレオチド４０〜
１２１９および１２９６〜２０３４に伸びるＡ．ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓチオラーゼとアセトアセチルＣｏＡリダク
ターゼ遺伝子との転写産物を示す。図４と合わせて過剰
産生ベクターｐＡＴおよびｐＡＲの構築に用いた制限エ
ンドヌクレアーゼ開裂部位もまた示される。Ｐｓｔ１＝
Ｐｓｔ１；Ａｖａ＝２およびＤｄｅ＝Ｄｄｅ１。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓＤＮＡの、相当する２ｋｂ断片
のヌクレオチド配列の一部を示す図である。図４と合わ
せてこの２ｋｂ断片の全体を示し、ヌクレオチド４０〜
１２１９および１２９６〜２０３４に伸びるＡ．ｅｕｔ
ｒｏｐｈｕｓチオラーゼとアセトアセチルＣｏＡリダク
ターゼ遺伝子との転写産物を示す。図４と合わせて過剰
産生ベクターｐＡＴおよびｐＡＲの構築に用いた制限エ
ンドヌクレアーゼ開裂部位もまた示される。Ｐｓｔ１＝
Ｐｓｔ１；Ａｖａ＝２およびＤｄｅ＝Ｄｄｅ１。
【図４】プラスミドｐＡｅＴ３にクローニングされた
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓＤＮＡの、相当する２ｋｂ断片
のヌクレオチド配列の一部を示す図である。図３に示す
配列の続きの配列を示す図である。
Ａ．ｅｕｔｒｏｐｈｕｓＤＮＡの、相当する２ｋｂ断片
のヌクレオチド配列の一部を示す図である。図３に示す
配列の続きの配列を示す図である。
【図５】Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ ｅｕｔｒｏｐｈｕｓ
Ｈ１６のＰＨＢポリメラーゼ（ｐｈｂＣ）遺伝子座の
ヌクレオチド配列を示す図である。オープンリーディン
グフレーム８４２位から２６０８位の転写産物で、推定
するＰＨＢポリメラーゼのアミノ酸配列を示す。ｐｈｂ
Ａ遺伝子の最初の７２個のヌクレオチドの転写産物も示
す。ヘアピン構造を形成可能な配列（２６６０位）を矢
印で示す。
Ｈ１６のＰＨＢポリメラーゼ（ｐｈｂＣ）遺伝子座の
ヌクレオチド配列を示す図である。オープンリーディン
グフレーム８４２位から２６０８位の転写産物で、推定
するＰＨＢポリメラーゼのアミノ酸配列を示す。ｐｈｂ
Ａ遺伝子の最初の７２個のヌクレオチドの転写産物も示
す。ヘアピン構造を形成可能な配列（２６６０位）を矢
印で示す。
【図６】Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ＰＨＡポリメラー
ゼ遺伝子の可能なコーディング領域、オープンリーディ
ングフレームＯＲＦ１、ＯＲＦ２、およびＯＲＦ３を示
す図である。ＯＲＦ１は開始コドンＡＴＧのヌクレオチ
ド５５４に始まって終止コドンＴＧＡのヌクレオチド２
２３１に終わり、アミノ酸５５９個からなるＭｒ＝６
２，３００ダルトンのポリペプチドをコードする。ＯＲ
Ｆ２は開始コドンＡＴＧのヌクレオチド２２９７に始ま
ってＴＡＡのヌクレオチド３１４６に終わり、アミノ酸
２８３個からなるＭｒ＝３１，４００ダルトンのタンパ
ク質をコードする。ＯＲＦ３はＡＴＧのヌクレオチド３
２１７に始まってＴＧＡのヌクレオチド４９４８に終わ
り、アミノ酸５５７個からなるＭｒ＝６４，４００ダル
トンのタンパク質をコードする。
ゼ遺伝子の可能なコーディング領域、オープンリーディ
ングフレームＯＲＦ１、ＯＲＦ２、およびＯＲＦ３を示
す図である。ＯＲＦ１は開始コドンＡＴＧのヌクレオチ
ド５５４に始まって終止コドンＴＧＡのヌクレオチド２
２３１に終わり、アミノ酸５５９個からなるＭｒ＝６
２，３００ダルトンのポリペプチドをコードする。ＯＲ
Ｆ２は開始コドンＡＴＧのヌクレオチド２２９７に始ま
ってＴＡＡのヌクレオチド３１４６に終わり、アミノ酸
２８３個からなるＭｒ＝３１，４００ダルトンのタンパ
ク質をコードする。ＯＲＦ３はＡＴＧのヌクレオチド３
２１７に始まってＴＧＡのヌクレオチド４９４８に終わ
り、アミノ酸５５７個からなるＭｒ＝６４，４００ダル
トンのタンパク質をコードする。
【図７】Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ｐｈｂＣ遺伝子を
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図８および図９と合わせてこの６ｋ
ｂ断片の全部の配列を示す。
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図８および図９と合わせてこの６ｋ
ｂ断片の全部の配列を示す。
【図８】Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ｐｈｂＣ遺伝子を
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図７に示す配列の続きの配列を示す
図である。
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図７に示す配列の続きの配列を示す
図である。
【図９】Ｐ．ｏｌｅｏｖａｒａｎｓ ｐｈｂＣ遺伝子を
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図８に示す配列の続きの配列を示す
図である。
含有する６ｋｂ断片の完全なヌクレオチド配列分析の一
部を示す図である。図８に示す配列の続きの配列を示す
図である。
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Massachusetts Institute of Technology <120> Method for Producing Novel Polyester Biopolymers <130> F1-98938I73 <140> <141> <160> 11 <170> PatentIn Ver. 2.0 <210> 1 <211> 1524 <212> DNA <213> Zoogloea ramigera <220> <221> CDS <222> (291)..(1463) <400> 1 gaattcctca tccccgtgtt cctcttttct tttttgagcc ttgcgagtat ccgcaaaaag 60 acgcttcctg acaatcgaat tgtgcgatgc ggcgagggat gctgcgcaac atggattttc 120 atgctgcgcg gccccccgca tgaaatttta gcgccgcggg atatcccgtt tgactctcct 180 tctccgcttt gccagttttg atttcgggag aaccgccggg ctcgcgccgt tcgtgcgccg 240 gacccggttc caaggccggc cgcaaggctg ccagaactga ggaagcacat atg agc 296 Met Ser 1 acc ccg tcc atc gtc atc gcc agc gcc cgc acc gcg gtc ggt tcc ttc 344 Thr Pro Ser Ile Val Ile Ala Ser Ala Arg Thr Ala Val Gly Ser Phe 5 10 15 aac ggc gct ttc gcc aac acg ccc gcc cat gaa ctc ggg gcg acc gtg 392 Asn Gly Ala Phe Ala Asn Thr Pro Ala His Glu Leu Gly Ala Thr Val 20 25 30 att tcg gcg gtt ctc gag cgc gcg ggc gtt gcg gcg ggc gag gtg aac 440 Ile Ser Ala Val Leu Glu Arg Ala Gly Val Ala Ala Gly Glu Val Asn 35 40 45 50 gag gtg att ctc ggc cag gtg ctg ccg gcc ggc gaa ggc cag aac ccg 488 Glu Val Ile Leu Gly Gln Val Leu Pro Ala Gly Glu Gly Gln Asn Pro 55 60 65 gcc cgc cag gcc gcc atg aag gcc ggc gtg ccg cag gag gcg acc gcc 536 Ala Arg Gln Ala Ala Met Lys Ala Gly Val Pro Gln Glu Ala Thr Ala 70 75 80 tgg ggc atg aac cag ctt tgc ggc tcg ggc ctg cgc gcc gtc gcg ctc 584 Trp Gly Met Asn Gln Leu Cys Gly Ser Gly Leu Arg Ala Val Ala Leu 85 90 95 ggc atg cag cag atc gcc acg ggc gat gcg agc atc atc gtc gcc ggc 632 Gly Met Gln Gln Ile Ala Thr Gly Asp Ala Ser Ile Ile Val Ala Gly 100 105 110 ggc atg gaa tcc atg tcc atg gcc ccg cat tgc gcg cat ctg gcc ggc 680 Gly Met Glu Ser Met Ser Met Ala Pro His Cys Ala His Leu Ala Gly 115 120 125 130 gtg aag atg ggc gat ttc aag atg atc gac acg atg atc aag gac ggc 728 Val Lys Met Gly Asp Phe Lys Met Ile Asp Thr Met Ile Lys Asp Gly 135 140 145 ctg acc gac gcc ttc tac ggc tac cac atg ggc acg acc gcc gag aat 776 Leu Thr Asp Ala Phe Tyr Gly Tyr His Met Gly Thr Thr Ala Glu Asn 150 155 160 gtc gcc aag cag tgg cag ctt tcc cgc gac gag cag gac gcc ttc gcc 824 Val Ala Lys Gln Trp Gln Leu Ser Arg Asp Glu Gln Asp Ala Phe Ala 165 170 175 gtc gcc tcg cag aac aag gcc gag gcc gcc cag aag gac ggc cgc ttc 872 Val Ala Ser Gln Asn Lys Ala Glu Ala Ala Gln Lys Asp Gly Arg Phe 180 185 190 aag gac gag atc gtt ccc ttc atc gtc aag ggc cgc aag ggc gac atc 920 Lys Asp Glu Ile Val Pro Phe Ile Val Lys Gly Arg Lys Gly Asp Ile 195 200 205 210 acg gtc gat gcc gac gaa tat atc cgc cac ggc gcg acg ctc gat tcc 968 Thr Val Asp Ala Asp Glu Tyr Ile Arg His Gly Ala Thr Leu Asp Ser 215 220 225 atg gcg aag ctc cgc ccg gcc ttc gac aag gaa ggc acg gtg acg gcc 1016 Met Ala Lys Leu Arg Pro Ala Phe Asp Lys Glu Gly Thr Val Thr Ala 230 235 240 ggc aac gcc tcc ggc ctc aat gac ggc gcg gcc gcg gcc ctc ctg atg 1064 Gly Asn Ala Ser Gly Leu Asn Asp Gly Ala Ala Ala Ala Leu Leu Met 245 250 255 agc gaa gcg gaa gcc tcg cgc cgc ggc atc cag ccg ctc ggc cgc atc 1112 Ser Glu Ala Glu Ala Ser Arg Arg Gly Ile Gln Pro Leu Gly Arg Ile 260 265 270 gtt tcc tgg gcg acg gtc ggc gtc gat ccc aag gtc atg ggc acc ggc 1160 Val Ser Trp Ala Thr Val Gly Val Asp Pro Lys Val Met Gly Thr Gly 275 280 285 290 ccg atc ccg gcc tcc cgc aag gcg ctc gag cgc gcc ggc tgg aag atc 1208 Pro Ile Pro Ala Ser Arg Lys Ala Leu Glu Arg Ala Gly Trp Lys Ile 295 300 305 ggc gat ctc gac ctc gtg gaa gcc aac gaa gcc ttc gcg gcg cag gcc 1256 Gly Asp Leu Asp Leu Val Glu Ala Asn Glu Ala Phe Ala Ala Gln Ala 310 315 320 tgc gcg gtc aac aag gac ctc ggc tgg gat ccg tcc atc gtc aac gtc 1304 Cys Ala Val Asn Lys Asp Leu Gly Trp Asp Pro Ser Ile Val Asn Val 325 330 335 aac ggc ggt gcc atc gcc atc ggc cac ccg atc ggc gcg tcc ggc gcc 1352 Asn Gly Gly Ala Ile Ala Ile Gly His Pro Ile Gly Ala Ser Gly Ala 340 345 350 cgc atc ctc aac acg ctc ctc ttc gag atg aag cgt cgc ggc gcc cgc 1400 Arg Ile Leu Asn Thr Leu Leu Phe Glu Met Lys Arg Arg Gly Ala Arg 355 360 365 370 aag ggt ctc gcc acg ctc tgc atc ggc ggc ggc atg ggc gtg gcg atg 1448 Lys Gly Leu Ala Thr Leu Cys Ile Gly Gly Gly Met Gly Val Ala Met 375 380 385 tgc atc gag agc ctt taggcgtcag cttatccaaa actttgccat gacctgccgc 1503 Cys Ile Glu Ser Leu 390 cggcgagggc gacaggtcga c 1524 <210> 2 <211> 391 <212> PRT <213> Zoogloea ramigera <400> 2 Met Ser Thr Pro Ser Ile Val Ile Ala Ser Ala Arg Thr Ala Val Gly 1 5 10 15 Ser Phe Asn Gly Ala Phe Ala Asn Thr Pro Ala His Glu Leu Gly Ala 20 25 30 Thr Val Ile Ser Ala Val Leu Glu Arg Ala Gly Val Ala Ala Gly Glu 35 40 45 Val Asn Glu Val Ile Leu Gly Gln Val Leu Pro Ala Gly Glu Gly Gln 50 55 60 Asn Pro Ala Arg Gln Ala Ala Met Lys Ala Gly Val Pro Gln Glu Ala 65 70 75 80 Thr Ala Trp Gly Met Asn Gln Leu Cys Gly Ser Gly Leu Arg Ala Val 85 90 95 Ala Leu Gly Met Gln Gln Ile Ala Thr Gly Asp Ala Ser Ile Ile Val 100 105 110 Ala Gly Gly Met Glu Ser Met Ser Met Ala Pro His Cys Ala His Leu 115 120 125 Ala Gly Val Lys Met Gly Asp Phe Lys Met Ile Asp Thr Met Ile Lys 130 135 140 Asp Gly Leu Thr Asp Ala Phe Tyr Gly Tyr His Met Gly Thr Thr Ala 145 150 155 160 Glu Asn Val Ala Lys Gln Trp Gln Leu Ser Arg Asp Glu Gln Asp Ala 165 170 175 Phe Ala Val Ala Ser Gln Asn Lys Ala Glu Ala Ala Gln Lys Asp Gly 180 185 190 Arg Phe Lys Asp Glu Ile Val Pro Phe Ile Val Lys Gly Arg Lys Gly 195 200 205 Asp Ile Thr Val Asp Ala Asp Glu Tyr Ile Arg His Gly Ala Thr Leu 210 215 220 Asp Ser Met Ala Lys Leu Arg Pro Ala Phe Asp Lys Glu Gly Thr Val 225 230 235 240 Thr Ala Gly Asn Ala Ser Gly Leu Asn Asp Gly Ala Ala Ala Ala Leu 245 250 255 Leu Met Ser Glu Ala Glu Ala Ser Arg Arg Gly Ile Gln Pro Leu Gly 260 265 270 Arg Ile Val Ser Trp Ala Thr Val Gly Val Asp Pro Lys Val Met Gly 275 280 285 Thr Gly Pro Ile Pro Ala Ser Arg Lys Ala Leu Glu Arg Ala Gly Trp 290 295 300 Lys Ile Gly Asp Leu Asp Leu Val Glu Ala Asn Glu Ala Phe Ala Ala 305 310 315 320 Gln Ala Cys Ala Val Asn Lys Asp Leu Gly Trp Asp Pro Ser Ile Val 325 330 335 Asn Val Asn Gly Gly Ala Ile Ala Ile Gly His Pro Ile Gly Ala Ser 340 345 350 Gly Ala Arg Ile Leu Asn Thr Leu Leu Phe Glu Met Lys Arg Arg Gly 355 360 365 Ala Arg Lys Gly Leu Ala Thr Leu Cys Ile Gly Gly Gly Met Gly Val 370 375 380 Ala Met Cys Ile Glu Ser Leu 385 390 <210> 3 <211> 2094 <212> DNA <213> Zoogloea ramigera <220> <221> CDS <222> (37)..(759) <400> 3 gtcgactcaa aaaatcagtc taggggagtg agcgac atg agc agg gta gca ttg 54 Met Ser Arg Val Ala Leu 1 5 gta acg ggg gga tcg cgg ggc atc ggc gca gcc att tcg att gcg ctg 102 Val Thr Gly Gly Ser Arg Gly Ile Gly Ala Ala Ile Ser Ile Ala Leu 10 15 20 aag gcg gcg gga tac aag gtg gct gcc agc tat gcc ggc aat gac gat 150 Lys Ala Ala Gly Tyr Lys Val Ala Ala Ser Tyr Ala Gly Asn Asp Asp 25 30 35 gcg gcc aag ccc ttc aag gcg gaa acg ggc atc gcc gtc tac aag tgg 198 Ala Ala Lys Pro Phe Lys Ala Glu Thr Gly Ile Ala Val Tyr Lys Trp 40 45 50 gac gtg tcg agc tac gag gcc tgc gtc gag ggg atc gcc aag gtg gag 246 Asp Val Ser Ser Tyr Glu Ala Cys Val Glu Gly Ile Ala Lys Val Glu 55 60 65 70 gcc gat ctc ggc ccg att gac gtt ctc gtc aac aat gcg ggc atc acc 294 Ala Asp Leu Gly Pro Ile Asp Val Leu Val Asn Asn Ala Gly Ile Thr 75 80 85 aag gac gcg atg ttc cac aag atg acg ccc gac cag tgg aat gcg gtc 342 Lys Asp Ala Met Phe His Lys Met Thr Pro Asp Gln Trp Asn Ala Val 90 95 100 atc aac acc aac ctc acg ggt ctc ttc aac atg acc cat ccg gtc tgg 390 Ile Asn Thr Asn Leu Thr Gly Leu Phe Asn Met Thr His Pro Val Trp 105 110 115 tcc ggc atg cgc gac cgc agc ttc ggc cgc atc gtc aac atc tcc tcg 438 Ser Gly Met Arg Asp Arg Ser Phe Gly Arg Ile Val Asn Ile Ser Ser 120 125 130 atc aac ggc cag aag ggc cag atg ggt cag gcg aac tat tcc gcc gcc 486 Ile Asn Gly Gln Lys Gly Gln Met Gly Gln Ala Asn Tyr Ser Ala Ala 135 140 145 150 aag gcc ggc gac ctc ggc ttc acc aag gcg ctg gcg cag gaa ggc gcg 534 Lys Ala Gly Asp Leu Gly Phe Thr Lys Ala Leu Ala Gln Glu Gly Ala 155 160 165 gcc aag ggc atc acg gtc aac gcc atc tgc ccc ggc tat atc ggt acg 582 Ala Lys Gly Ile Thr Val Asn Ala Ile Cys Pro Gly Tyr Ile Gly Thr 170 175 180 gaa atg gtg cgc gcc att ccg gaa aag gtg ctg aac gag cgg atc atc 630 Glu Met Val Arg Ala Ile Pro Glu Lys Val Leu Asn Glu Arg Ile Ile 185 190 195 ccg cag atc ccg gtc ggc cgc ctc ggc gag ccg gac gag atc gcc cgc 678 Pro Gln Ile Pro Val Gly Arg Leu Gly Glu Pro Asp Glu Ile Ala Arg 200 205 210 atc gtc gtc ttc ctc gcc tcg gac gag gcc ggc ttc atc acc ggc tcg 726 Ile Val Val Phe Leu Ala Ser Asp Glu Ala Gly Phe Ile Thr Gly Ser 215 220 225 230 acc atc tcg gcg aac ggc ggc cag ttc ttc gtc tgataccggc cacacgaaac 779 Thr Ile Ser Ala Asn Gly Gly Gln Phe Phe Val 235 240 ggaacgcggc gccttcgggc gccgttttca tgtggtatgc tggtcgaaag gagagccccg 839 atgaaacagg aaaagctgga tgaggcggcg attgccgagg cgctggcatc cctcgaagga 899 tggattcgct cggctgacgg catcgccatc gagaagcgct acacgttcaa gagcttccgc 959 gaggcgttcg gcttcatgac cgagggcgcg ctggcggcgg agaaattcaa ccaccatccc 1019 gaatggttca acgtctacaa tcgcgtcgac gtgcggctga ccaaccacga tgcgggcggg 1079 ctgaccgagc tggacttcaa gctggcggcg gcgatggaga aggcggcggc ctttcgcacg 1139 aagagttgaa gcggcgtgaa cgcattccca tatgatcagc gccggactgt tccggcgctg 1199 ccacccgagg gaggccttga atggacgatg tgaagatcgg cgagattctg ctgcccggcg 1259 acaaggacga gcaggagcgt caggaaagcc gcgtgaggcg gcggttctgg ccggctctca 1319 agcgcgcgat gcggcaggtt cccttcgccc gcgatctcgt cgcgtcctac tattgcgcgc 1379 tcgatcccca cacgccggcc cgggcgcgcg gcatcctgct ggcggcgctc gcctattttg 1439 tgctgccgct cgacggcata ccggatttct tcgcgctcgt cggctttttc gacgacgttg 1499 ccgtgctgac ggccgccttc gcggcgatcc gcggccatgt tcgcgacgac cattacgcgg 1559 ccgccgaccg ggcgcttgcg gacgagccgg acatgcaacc cttcggttga gccggccggc 1619 ccgcaatcgg gtcaaattct tgccctattc cttgtgccat taggcatctc gacgggttca 1679 tctcaccaaa tggggactgg gcacgcccgc ttttcacgaa aaggctgcgg cggacttcga 1739 cacggtttcg tcccggtgcg gcgcggaaga cctcggcaaa atgcgtgcgt gttgacggtt 1799 tggtaacctg aattaagtca aaataaatca aatcgtcatc aagcatggcc gacaccggcg 1859 tgaaaggcat ccgccttcgg ccggcaatca ctggcaagac aaccggcagg aaaacatgtt 1919 cgtaagaaag ctcgcaaccg cactcgccct cgtccttgcg accgcaggcg ttgcctcggc 1979 gcaaacgccg acgcgcattc agcagttcaa tgcctggggc gcctattcct atcaggcgaa 2039 tggcggcaag gtctgctacg tgctgtccgt gccgaaggaa aagacgccgc ccggg 2094 <210> 4 <211> 241 <212> PRT <213> Zoogloea ramigera <400> 4 Met Ser Arg Val Ala Leu Val Thr Gly Gly Ser Arg Gly Ile Gly Ala 1 5 10 15 Ala Ile Ser Ile Ala Leu Lys Ala Ala Gly Tyr Lys Val Ala Ala Ser 20 25 30 Tyr Ala Gly Asn Asp Asp Ala Ala Lys Pro Phe Lys Ala Glu Thr Gly 35 40 45 Ile Ala Val Tyr Lys Trp Asp Val Ser Ser Tyr Glu Ala Cys Val Glu 50 55 60 Gly Ile Ala Lys Val Glu Ala Asp Leu Gly Pro Ile Asp Val Leu Val 65 70 75 80 Asn Asn Ala Gly Ile Thr Lys Asp Ala Met Phe His Lys Met Thr Pro 85 90 95 Asp Gln Trp Asn Ala Val Ile Asn Thr Asn Leu Thr Gly Leu Phe Asn 100 105 110 Met Thr His Pro Val Trp Ser Gly Met Arg Asp Arg Ser Phe Gly Arg 115 120 125 Ile Val Asn Ile Ser Ser Ile Asn Gly Gln Lys Gly Gln Met Gly Gln 130 135 140 Ala Asn Tyr Ser Ala Ala Lys Ala Gly Asp Leu Gly Phe Thr Lys Ala 145 150 155 160 Leu Ala Gln Glu Gly Ala Ala Lys Gly Ile Thr Val Asn Ala Ile Cys 165 170 175 Pro Gly Tyr Ile Gly Thr Glu Met Val Arg Ala Ile Pro Glu Lys Val 180 185 190 Leu Asn Glu Arg Ile Ile Pro Gln Ile Pro Val Gly Arg Leu Gly Glu 195 200 205 Pro Asp Glu Ile Ala Arg Ile Val Val Phe Leu Ala Ser Asp Glu Ala 210 215 220 Gly Phe Ile Thr Gly Ser Thr Ile Ser Ala Asn Gly Gly Gln Phe Phe 225 230 235 240 Val <210> 5 <211> 2328 <212> DNA <213> Unknown <220> <221> CDS <222> (40)..(1218) <220> <221> CDS <222> (1296)..(2033) <220> <223> Description of Unknown Organism:aAlcaligenes eutrophus <400> 5 ctgcaggttc cctcccgttt ccattgaaag gactacaca atg act gac gtt gtc 54 Met Thr Asp Val Val 1 5 atc gta tcc gcc gcc cgc acc gcg gtc ggc aag ttt ggc ggc tcg ctg 102 Ile Val Ser Ala Ala Arg Thr Ala Val Gly Lys Phe Gly Gly Ser Leu 10 15 20 gcc aag atc ccg gca ccg gaa ctg ggt gcc gtg gtc atc aag gcc gcg 150 Ala Lys Ile Pro Ala Pro Glu Leu Gly Ala Val Val Ile Lys Ala Ala 25 30 35 ctg gag cgc gcc ggc gtc aag ccg gag cag gtg agc gaa gtc atc atg 198 Leu Glu Arg Ala Gly Val Lys Pro Glu Gln Val Ser Glu Val Ile Met 40 45 50 ggc cag gtg ctg acc gcc ggt tcg ggc cag aac ccc gca cgc cag gcc 246 Gly Gln Val Leu Thr Ala Gly Ser Gly Gln Asn Pro Ala Arg Gln Ala 55 60 65 gcg atc aag gcc ggc ctg ccg gcg atg gtg ccg gcc atg acc atc aac 294 Ala Ile Lys Ala Gly Leu Pro Ala Met Val Pro Ala Met Thr Ile Asn 70 75 80 85 aag gtg tgc ggc tcg ggc ctg aag gcc gtg atg ctg gcc gcc aac gcg 342 Lys Val Cys Gly Ser Gly Leu Lys Ala Val Met Leu Ala Ala Asn Ala 90 95 100 atc atg gcg ggc gac gcc gag atc gtg gtg gcc ggc ggc cag gaa aac 390 Ile Met Ala Gly Asp Ala Glu Ile Val Val Ala Gly Gly Gln Glu Asn 105 110 115 atg agc gcc gcc ccg cac gtg ctg ccg ggc tcg cgc gat ggt ttc cgc 438 Met Ser Ala Ala Pro His Val Leu Pro Gly Ser Arg Asp Gly Phe Arg 120 125 130 atg ggc gat gcc aag ctg gtc gac acc atg atc gtc gac ggc ctg tgg 486 Met Gly Asp Ala Lys Leu Val Asp Thr Met Ile Val Asp Gly Leu Trp 135 140 145 gac gtg tac aac cag tac cac atg ggc atc acc gcc gag aac gtg gcc 534 Asp Val Tyr Asn Gln Tyr His Met Gly Ile Thr Ala Glu Asn Val Ala 150 155 160 165 aag gaa tac ggc atc aca cgc gag gcg cag gat gag ttc gcc gtc ggc 582 Lys Glu Tyr Gly Ile Thr Arg Glu Ala Gln Asp Glu Phe Ala Val Gly 170 175 180 tcg cag aac aag gcc gaa gcc gcg cag aag gcc ggc aag ttt gac gaa 630 Ser Gln Asn Lys Ala Glu Ala Ala Gln Lys Ala Gly Lys Phe Asp Glu 185 190 195 gag atc gtc ccg gtg ctg atc ccg cag cgc aag ggc gac ccg gtg gcc 678 Glu Ile Val Pro Val Leu Ile Pro Gln Arg Lys Gly Asp Pro Val Ala 200 205 210 ttc aag acc gac gag ttc gtg cgc cag ggc gcc acg ctg gac agc atg 726 Phe Lys Thr Asp Glu Phe Val Arg Gln Gly Ala Thr Leu Asp Ser Met 215 220 225 tcc ggc ctc aag ccc gcc ttc gac aag gcc ggc acg gtg acc gcg gcc 774 Ser Gly Leu Lys Pro Ala Phe Asp Lys Ala Gly Thr Val Thr Ala Ala 230 235 240 245 aac gcc tcg ggc ctg aac gac ggc gcc gcc gcg gtg gtg gtg atg tcg 822 Asn Ala Ser Gly Leu Asn Asp Gly Ala Ala Ala Val Val Val Met Ser 250 255 260 gcg gcc aag gcc aag gaa ctg ggc ctg acc ccg ctg gcc acg atc aag 870 Ala Ala Lys Ala Lys Glu Leu Gly Leu Thr Pro Leu Ala Thr Ile Lys 265 270 275 agc tat gcc aac gcc ggt gtc gat ccc aag gtg atg ggc atg ggc ccg 918 Ser Tyr Ala Asn Ala Gly Val Asp Pro Lys Val Met Gly Met Gly Pro 280 285 290 gtg ccg gcc tcc aag cgc gcc ctg tcg cgc gcc gag tgg acc ccg caa 966 Val Pro Ala Ser Lys Arg Ala Leu Ser Arg Ala Glu Trp Thr Pro Gln 295 300 305 gac ctg gac ctg atg gag atc aac gag gcc ttt gcc gcg cag gcg ctg 1014 Asp Leu Asp Leu Met Glu Ile Asn Glu Ala Phe Ala Ala Gln Ala Leu 310 315 320 325 gcg gtg cac cag cag atg ggc tgg gac acc tcc aag gtc aat gtg aac 1062 Ala Val His Gln Gln Met Gly Trp Asp Thr Ser Lys Val Asn Val Asn 330 335 340 ggc ggc gcc atc gcc atc ggc cac ccg atc ggc gcg tcg ggc tgc cgt 1110 Gly Gly Ala Ile Ala Ile Gly His Pro Ile Gly Ala Ser Gly Cys Arg 345 350 355 atc ctg gtg acg ctg ctg cac gag atg aag cgc cgt gac gcg aag aag 1158 Ile Leu Val Thr Leu Leu His Glu Met Lys Arg Arg Asp Ala Lys Lys 360 365 370 ggc ctg gcc tcg ctg tgc atc ggc ggc ggc atg ggc gtg gcg ctg gca 1206 Gly Leu Ala Ser Leu Cys Ile Gly Gly Gly Met Gly Val Ala Leu Ala 375 380 385 gtc gag cgc aaa taaggaaggg gttttccggg gccgcgcgcg gttggcgcgg 1258 Val Glu Arg Lys 390 acccggcgac gataacgaag ccaatcaagg agtggac atg act cag cgc att gcg 1313 Met Thr Gln Arg Ile Ala 395 tat gtg acc ggc ggc atg ggt ggt atc gga acc gcc att tgc cag cgg 1361 Tyr Val Thr Gly Gly Met Gly Gly Ile Gly Thr Ala Ile Cys Gln Arg 400 405 410 415 ctg gcc aag gat ggc ttt cgt gtg gtg gcc ggt tgc ggc ccc aac tcg 1409 Leu Ala Lys Asp Gly Phe Arg Val Val Ala Gly Cys Gly Pro Asn Ser 420 425 430 ccg cgc cgc gaa aag tgg ctg gag cag cag aag gcc ctg ggc ttc gat 1457 Pro Arg Arg Glu Lys Trp Leu Glu Gln Gln Lys Ala Leu Gly Phe Asp 435 440 445 ttc att gcc tcg gaa ggc aat gtg gct gac tgg gac tcg acc aag acc 1505 Phe Ile Ala Ser Glu Gly Asn Val Ala Asp Trp Asp Ser Thr Lys Thr 450 455 460 gca ttc gac aag gtc aag tcc gag gtc ggc gag gtt gat gtg ctg atc 1553 Ala Phe Asp Lys Val Lys Ser Glu Val Gly Glu Val Asp Val Leu Ile 465 470 475 aac aac gcc ggt atc acc cgc gac gtg gtg ttc cgc aag atg acc cgc 1601 Asn Asn Ala Gly Ile Thr Arg Asp Val Val Phe Arg Lys Met Thr Arg 480 485 490 495 gcc gac tgg gat gcg gtg atc gac acc aac ctg acc tcg ctg ttc aac 1649 Ala Asp Trp Asp Ala Val Ile Asp Thr Asn Leu Thr Ser Leu Phe Asn 500 505 510 gtc acc aag cag gtg atc gac ggc atg gcc gac cgt ggc tgg ggc cgc 1697 Val Thr Lys Gln Val Ile Asp Gly Met Ala Asp Arg Gly Trp Gly Arg 515 520 525 atc gtc aac atc tcg tcg gtg aac ggg cag aag ggc cag ttc ggc cag 1745 Ile Val Asn Ile Ser Ser Val Asn Gly Gln Lys Gly Gln Phe Gly Gln 530 535 540 acc aac tac tcc acc gcc aag gcc ggc ctg cat ggc ttc acc atg gca 1793 Thr Asn Tyr Ser Thr Ala Lys Ala Gly Leu His Gly Phe Thr Met Ala 545 550 555 ctg gcg cag gaa gtg gcg acc aag ggc gtg acc gtc aac acg gtc tct 1841 Leu Ala Gln Glu Val Ala Thr Lys Gly Val Thr Val Asn Thr Val Ser 560 565 570 575 ccg ggc tat atc gcc acc gac atg gtc aag gcg atc cgc cag gac gtg 1889 Pro Gly Tyr Ile Ala Thr Asp Met Val Lys Ala Ile Arg Gln Asp Val 580 585 590 ctc gac aag atc gtc gcg acg atc ccg gtc aag cgc ctg ggc ctg ccg 1937 Leu Asp Lys Ile Val 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1265 cat ggc gac ctg ctg gac ttc ttc aag ctc aac ccg ctg acc cac cca 4542 His Gly Asp Leu Leu Asp Phe Phe Lys Leu Asn Pro Leu Thr His Pro 1270 1275 1280 gcc ggc ctg gag gta tgc ggc aca ccc atc gac ctg cag aag gtc gag 4590 Ala Gly Leu Glu Val Cys Gly Thr Pro Ile Asp Leu Gln Lys Val Glu 1285 1290 1295 1300 ctg gac agt ttc acc gtg gcc ggc agc aac gac cac atc acc ccg tgg 4638 Leu Asp Ser Phe Thr Val Ala Gly Ser Asn Asp His Ile Thr Pro Trp 1305 1310 1315 gat gcg gtg tac cgc tcg gcc ttg ctg ctg ggt ggc gac cgg cgc ttc 4686 Asp Ala Val Tyr Arg Ser Ala Leu Leu Leu Gly Gly Asp Arg Arg Phe 1320 1325 1330 gtg ctg gcc aac agc ggg cac atc cag agc atc atc aac ccg ccc ggc 4734 Val Leu Ala Asn Ser Gly His Ile Gln Ser Ile Ile Asn Pro Pro Gly 1335 1340 1345 aac ccc aag gcc tac tac ctg gcc aac ccc aag ctg tcc agc gac ccg 4782 Asn Pro Lys Ala Tyr Tyr Leu Ala Asn Pro Lys Leu Ser Ser Asp Pro 1350 1355 1360 cgt gcc tgg ctc cac gat gcc aag cgc agc gaa ggc agc tgg tgg ccg 4830 Arg Ala Trp Leu His Asp Ala Lys 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agcgggtact 5457 ggggcgcgag ggggatgtgg ggattgtggt gtaccaggtg atgatgctgg tggcgccgca 5517 tctgcaggcc caggcgcggg gggcggcgga gcaattggcg gtgcggtatc tggaggggta 5577 agcctgttga ttcggtgtcg cggctttcgc gggcatgccc gctcccacag gtgaaatgca 5637 gtgctcgagt gcacacagga cctgtgggag cgggcaagcc cgcgaagatg gcgacgcggt 5697 atcagatcag ggtaccggtg cctgtctgtg ccgaaggcgg gttgctggcc ggagccgcag 5757 tgggcgccga agctgcgcta gcggccggag cggcgctggc cgctggagct gccggcttgg 5817 cggctgccgg cttggccggt gctttcttca ctgcaggctt cttcgccaca gccggtttgg 5877 ccgctgccgg tttcgccgca ggcttggccg ccgcagtctt ggcagcaggt ttagccgctg 5937 cggccttggc tgccggcttg gctgccgcgg tttttgccgc aggcttggcc gctgccgtct 5997 tggccagtgg cttggccgcc gccttgctcg cagccggttt ggctgcagtg cgcgacgaaa 6057 tcggggtaac cgaagcgccg gtgagtttct cgatctgctt ggtcaggctg tccacctgct 6117 ggtgcagggc cttgatctcg ttgcggctcg gcacgccaag gcgcgagatg gcactgttca 6177 ggcgcttgtc gaaggcctct tcgagttcgc tccacttgcc tagcgcacgg tccttcacgc 6237 ccgacacacg cgaagtggtc gacgacttgg cagtttcagc aaacatcttc 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───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:05） (Ｃ１２Ｎ 15/09 ＺＮＡ Ｃ１２Ｒ 1:01） (71)出願人 596096696 77 Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ａｖｅ ｎｕｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ 02139 ＵＳＡ (72)発明者 アンソニー ジェイ． シンスキー アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02115，ボストン， コモンウェルス ア ベニュー 285
Claims (16)
- 【請求項１】 生物中でポリエステルバイオポリマーを
構築する方法であって、 ポリヒドロキシブチレートの合成に必要な酵素をコード
する遺伝子の発現のために、生物を選択する工程、 該生物に、ポリヒドロキシブチレートポリメラーゼをコ
ードする単離された構造遺伝子を該生物中の該遺伝子の
発現の調節配列と組み合わせて導入する工程、および発
現した該酵素がポリヒドロキシブチレートを合成するた
めに適切な基質を提供する工程、を包含する、方法：こ
こで、該単離された構造遺伝子が、 【化１】 のヌクレオチド配列を有する遺伝子、および、該ヌクレ
オチド配列とハイブリダイズし、かつポリヒドロキシブ
チレートポリメラーゼ活性を有するポリペプチドをコー
ドする遺伝子からなる群から選択され、該ハイブリダイ
ゼーションが、５×ＳＳＣＰ（１×ＳＳＣＰは、０．１
５Ｍ ＮａＣｌ、０．１５Ｍクエン酸ナトリウム、１０
ｍＭ ＮａＨ2ＰＯ4、および１０ｎＭ Ｎａ2ＨＰＯ4を
含む)、５×デンハート液、０．１％（ｗ／ｖ） ＳＤ
Ｓ、１０ｍＭ ＥＤＴＡおよび１００μｇ／ｍｌ超音波
処理変性サケＤＮＡを含む溶液中で約１６から１８時間
の期間、６５℃の温度で実施される。 - 【請求項２】 前記酵素をそれらの基質特異性に基づい
て選択する工程をさらに包含する、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項３】 前記酵素をコードする遺伝子を改変する
ことにより該酵素の基質特異性を変化させる工程をさら
に包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 特定のインデューサーに反応して、ポリ
マーの合成に必要な酵素をコードする遺伝子の発現を制
御する調節配列を発現ベクターに提供する工程をさらに
包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 ポリマー合成の特定のインデューサーが
温度変化および特定の基質からなる群から選択される、
請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 前記遺伝子がＺｏｏｇｌｏｅａ、Ａｚｏ
ｔｏｂａｃｔｅｒ、Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ、Ｎｏｃａｒｄｉａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕ
ｍ、Ｈａｌｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈ
ｉａ、ＰｓｕｅｄｏｍｏｎａｓおよびＰｈｏｄｏｓｐｉ
ｒｉｌｌｉｕｍからなる群から選択される細菌に由来す
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】 ポリマー合成に必要な酵素の少なくとも
１つが欠損した細菌生物中で前記遺伝子を発現させる工
程をさらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記遺伝子を植物中で発現させる工程を
さらに包含する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項９】 前記遺伝子が、ヒドロキシアシルＣｏＡ
基質のＤ異性体に立体特異的な酵素をコードする、請求
項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 ポリヒドロキシブチレートまたはその
コポリマーを合成するための生物であって、 ポリヒドロキシブチレートの合成に必要な酵素をコード
する遺伝子、およびポリヒドロキシブチレートポリメラ
ーゼをコードする単離された構造遺伝子を、適切な基質
と反応してポリヒドロキシブチレートまたはそのコポリ
マーを合成し得る該生物中で該遺伝子の発現のための調
節配列と組み合わせて発現する、生物。 - 【請求項１１】 前記生物が細菌である、請求項１０に
記載の生物。 - 【請求項１２】 前記生物が植物である、請求項１０に
記載の生物。 - 【請求項１３】 前記基質が、アセトアセチル誘導体、
オレフィン、エステル、アルコール、ジオール、エポキ
シド、Ｄ−ヒドロキシブチリルＣｏＡ、Ｄ−βヒドロキ
シバレリルＣｏＡ、分岐βヒドロキシアシルＣｏＡ、Ｄ
−３−ヒドロキシブチリルＣｏＡのアシルＣｏＡモノマ
ー類似体、４−ヒドロキシブチルＣｏＡ、アシルチオエ
ステルＣｏＡ、３ヒドロキシ−４−ペンテノイル−Ｃｏ
Ａおよびこれらの組み合わせからなる群から選択され
る、請求項１に記載の方法。 - 【請求項１４】 前記生物が、ポリヒドロキシブチレー
トポリメラーゼタンパク質を発現する、請求項１０に記
載の生物。 - 【請求項１５】 請求項１２に記載の生物であって、前
記ポリヒドロキシブチレートポリメラーゼ遺伝子が、Ａ
ｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｍｅｆａｃｉｅｎｓプ
ラスミドおよび植物DNAウイルスからなる群から選択さ
れるベクターを用いて該生物に導入された、生物。 - 【請求項１６】 前記ポリヒドロキシブチレートポリメ
ラーゼ遺伝子が、細胞質、ミトコンドリア、またはクロ
ロプラスト中に導入された、請求項１２に記載の生物。
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