JPH10501204A - γ−放射線および酸素吸収剤の使用による殺菌法、該方法によって殺菌した容器および医療用製品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 放射線殺菌による、ポリマー材料から作った製品を殺菌する新規方法。該製品は、ガス不透過パッケージに酸素吸収剤とともに、該パッケージ内の酸素およびポリマー材料に溶解した酸素の実質的に全てを消費するのに十分な時間封入する。該製品は、好ましくは、医療用途用であり、放射線殺菌可能で非経口投与可能な製剤を含むことができる。

Description

【発明の詳細な説明】 γ−放射線および酸素吸収剤の使用による殺菌法、 該方法によって殺菌した容器および医療用製品 発明の分野 本発明は、ポリマー物質から作った製品を放射線殺菌により殺菌するための新 規方法に関する。該製品は、酸素吸収剤とともにガス不透過パッケージに、パッ ケージ内の酸素およびポリマー材料に溶解した酸素の実質的に全てを消費するの に十分な時間封入される。該製品は、好ましくは医療用途用であり、放射線殺菌 可能で非経口投与できる製剤を含むことができる。発明の背景 ポリマー材料の医療用製品の殺菌は、蒸気殺菌（加圧殺菌）、放射線殺菌（電 子ビーム（ＥＢ）、β−およびγ−放射線）、酸化エチレン（ＥｔＯ）および水 性ホルムアルデヒドなどの多くの方法によって行うことができる。各方法には、 特定の利点および欠点があり、ポリマー材料の化学構造に関して選択される。そ の材料を包装材として使用する場合、その選択は、封入物の特徴にも依存する。 特に注意を必要とする技術的問題は、保存中、大気の酸素に 対して敏感であり，かつ多くのポリマー材料およびそれらの添加物と混和しない 非経口投与可能な流体の殺菌包装および保存である。 公知の製造技術において、最も厳密な方法は、不活性ガスの存在下でバッグに 医療用流体を充填し、バッグを密封し、蒸気殺菌にかけた後、なおも酸素のない 雰囲気で、バッグを酸素吸収剤とともに外部酸素不透過パッケージに入れること を含む。しかし、該方法は、例えば米国特許 4,998,400に記載されているように 、労力を必要とし、かつ資金を消費する。 酸素吸収剤は、以前、アミノ酸溶液および脂肪エマルジョンなどの酸素に敏感 な医療用流体の包装にうまく使用されていた。吸収剤は、ガス透過ポリマー材料 で作られ、医療用溶液を充填した内部医療用容器と、ガス不透過物質でてきた外 部封入シートとの間に置かれた。そのような包装は、例えば、欧州特許明細書 E P-A-0093796 および EP-A-0510687 に開示されている。 放射線による殺菌は、より簡単で費用もあまりかからない製造法を提供するた め、加熱殺菌に代わる好ましい方法である。しかし、それは、大気酸素の存在下 でのポリマー材料において誘発され得る化学および物理的改変のために、注意を 払わなけ ればならない技術である。 EP-B-0218003は、γ‐放射線を照射した後、脱酸素剤とともにガス不透過包装 材に入れられる、ガス透過バッグに封入された放射線殺菌した医療器具を開示し ている。残留酸素およびγ放射線により生じるオゾンはともに、それによって吸 収され、外部環境からの酸素の侵入はほとんど完全に防止されるので、包装内に 酸素のない状態が得られる。EP-0218003に開示された技術の目的は、主に、オゾ ンに関連した「γ」臭を防ぐことである。 英国特許明細書 1,230,950は、酸素捕捉剤とともに包装された材料をγ−放射 線によって殺菌する同様の方法を記載している。 これらの特許明細書による殺菌方法は、しかし、γ−照射の際に、ポリマー材 料の遊離ラジカルおよびポリマー材料に残っている少量の溶解酸素に由来する、 望ましくない、潜在的に有害な分解物質を生成する可能性がある。かなり反応性 の高い遊離ラジカルを含む分子の活性は、結合の分解およびマクロラジカルの生 成により、ある程度、該材料のもとのポリマー構造に広がり、それによって、該 材料は変色し、またはその機械的性 質が変わる可能性がある。 理論的には、JP 61104974 および JP 63152570に開示されている、酸素捕捉剤 が付着した、または組み込まれた層状ポリマー材料は、少なくとも一部には、該 材料に溶解した残留酸素に由来する副作用の問題を生じると考えられる。実際、 γ−放射線は、該材料を局部的に過加熱して熱酸化を引き起し、酸素捕捉剤を破 壊する。 産業界は、特にポリプロペンでできた医療器具に対する、変色のない放射線シ ステムの研究に多くの努力を払っている。化学的に活性なラジカルまたはその物 質は、照射されたポリマーでできた容器に保存された感受性の医療用流体にも害 を与える可能性がある。これは、流体が、かなり長い時間にわたって保存する予 定のある、敏感なアミノ酸溶液および／またはポリ不飽和脂肪酸を含む脂肪エマ ルジョンから成るときに特に不利である傾向にある。 高エネルギー放射線にさらした材料に発生するそのような一次および二次作用 に対してポリマーを安定にするための種々の方法としては、電子およびイオン捕 捉、エネルギー転移法、ラジカル捕捉およびラジカル崩壊の促進が挙げられる。 そのよう な方法は通常、高価であり、反応し得る医療用物質に合った方法および化合物が いつも提示されるとは限らない。そのような化合物が、保存の際、反応し得る流 体にどのように害を与えるかに関しての知見は非常に限られている。さらに、薬 剤分野においては、いずれの形態の添加物も、市販製品から排除しようとするの が医薬当局の一般的な要求である。その他には、実際に、２、３の添加物のみが 、所定のγ−放射線用量によりポリマーに発生するラジカル数を減少させること が分かっている。これらの添加物のほとんどは、特に医療用製品に対する使用に 関しては、その強い黄変のために認められていない。それらのいくつかは、γ− 照射後の分解を促進する可能性がある。別の方法は、添加物を使用するものであ るが、これはラジカル生成を防ぐためではなく、これらのラジカルの崩壊（好ま しくは害のない崩壊）を促進するためである。このラジカル「流動化」の概念は 、ラジカル崩壊を促進し、ポリプロペンの場合は長期安定性を改善することがは っきり示された。真空下でのポリプロペンの照射から生じたマクロラジカルの崩 壊は、効果の増加する順にＰＥ−ワックス、アタクティックポリプロペンおよび 炭化水素によって加速されることが分かっている。しかし、こ れらの添加物はどれも、照射の際に生じるイオン−電子反応の防止または励起状 態の不活性化を行うものではない。 γ−殺菌される医療器具に必要な重要なことは、汚染が実質的に完全にないこ とである。このことにより、フェノール（黄褐色物質）または芳香族アミン（赤 褐色物質）などの着色酸化防止剤は事実上、プラスチック製医療製品から全て排 除される。D.J Carlsson ら、Radiation Effects on Polymers，R．L．Cloughら 編、ACS Symposium Series 475，1991参照。 ２，２，６，６−テトラメチルピペリジンをベースとするような立体障害のあ るアミンは、光安定パッケージにおいて、室温で酸化防止剤として作用する。さ らに、それらおよびそれらの物質は無色または非常に弱い吸収があるだけである 。これらの脂肪族アミンは、以前、ポリオレフィンのγ−照射後の酸化に対する 安定剤として機能することが示された。この現象は、上記で引用したD.J．Carls sonらの文献の第 433ページ、第26章「γ−照射に対するポリオレフィンの安定 化」で説明されている。 照射されたポリオレフィンは、他の化合物間での遊離ラジカルの生成により、 ヒドロ過酸化物を生成し、それは、さらに多 くの遊離ラジカルの生成下で分解され得る。効果の高い安定剤の組み合わせは、 恐らく、非定型なヒドロ過酸化物の生成が優勢になるまで酸化を抑制すると考え られる。照射後の酸化は、大部分が、ヒドロ過酸化物の遅い熱分解による開始に 依存する。立体障害のあるアミンなどの添加物によるヒドロ過酸化物の分解も、 この酸化分解を防止する。しかし、医療用途においては、そのような添加物は全 て、製品を変色し、材料から移動して、その結果、毒性の危険を招く可能性があ るので、一般的に回避している。 以下の記載は、放射線殺菌中およびその後に生じる一次および二次作用を明確 にするためのものであり、D.J．Carlsson ら、Radiation Effects on Polymers ，R，L．Clough ら編、ACS Symposium Series 475，1991（参考文献として本明 細書に添付する。）の開示に基づくものである。 ポリマーの照射から生じる一次放射反応により、架橋、骨格の分解および水素 の発生などの種々の反応が生じると考えられる。種々の化学生成物は、γ−照射 の典型である下記（１）〜（６）の反応などの複合カスケード作用の発生から生 じ得る。 室温では、イオン−電子の再結合が非常に素早く起こって、かなり励起された 状態（Ｐ^*）および陽イオンを生じる。低温（＜−100℃）では、放出された電子 がポリマーマトリックスに捕獲される可能性がある。励起状態は、結合の分解に よってそれらの過剰エネルギーの一部を消散し、遊離ラジカルを生じる。Ｃ−Ｈ 結合の分解は、Ｃ−Ｃ骨格の分解に対して有利である。 照射されたポリマーにおける二次反応は、上記の反応（５）および（６）で生 じた遊離ラジカルが化学物質を生成するときに現れ、通常は放射線効果と関連す る。マクロ−アルキルラジカルの結合またはそれらの不飽和部位への付加により 、鎖の分岐および／または架橋が生じる。水素原子は主にポリマー鎖か ら分離して、分子状水素および新しいマクロアルキルラジカルを生じる（反応（ ７））。 いくつかのポリマーでは、主鎖の分解の後にモノマーの放出(elimination)があ る。マクロラジカル結合の結果、架橋が生成する（反応（８））。 不飽和物が照射ポリオレフィンからの主な生成物であり、それは、分子間および 分子内の水素原子が２つの部位が会合するまで移動することによるラジカル部位 の移動の結果である。放射による共役二重結合を有する不飽和物質は、望ましく ない変色現象を起こし得る。 酸素がない場合、照射による最終的な結果は、反応（５）〜（９）の複合結果 であり、その結果、架橋ゲルまたは分子量の減少が生じる。酸素の不存在下で照 射した種々のポリマーの挙動は、照射中に架橋するもの（ポリエチレン、ポリ（ メチルアクリレート）、ポリ（アクリル酸）、ポリスチレン）と分解するもの（ ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸）、ポリ（α−メチルスチ レン）、ポリ（ブテン−２））とに一般化することができる。ポリプロペンは、 分解および架橋の両方を受ける。架橋は、プラスチックの硬度を増加し、伸びを 小さくすることができる。ポリ（オレフィンスルホン）は、例外的に、γ−また は電子ビーム放射に対して敏感であることが示され、短波長光硬化性樹脂として 使用できる。また、鎖の分解は脆さを招くが、商品としてのポリマーにおける放 射によ る分解の直接の影響は、酸化的鎖分解と比較して、通常は小さい。 Ｏ₂は、そのビラジカル性のために、ほぼ出会うたびに、反応（１０）により 、炭素を中心とするラジカルと反応してペルオキシラジカルを生じる。ペルオキ シラジカルによるポリマーマトリックスからの比較的遅い水素の分離（反応（１ １））により、ポリマーの段階的酸化を引き起こす反応サイクルは完了する。 最初の分子生成物であるヒドロペルオキシド基は熱に不安定であり、Ｏ−Ｏ結合 が容易に分解して一対のラジカルを生じ、その結果、照射後の保存中に分岐した 熱酸化を招く。この影響は、医療器具、移植片などをγ−放射線により殺菌する ときには大きな問題である。 脂肪族骨格の置換基を含む多くのポリマーにおける物理的性質の低下は、アル コキシラジカルのβ−分解から生じる（反応（１２））。アルコキシラジカルは 、ヒドロ過酸化物の分解によって生成する。 それらはまた、ラジカルを終結させる可能性のあるペルオキシラジカルの複合自 己反応においても生成する。破断時の伸びは、引張強度よりも分解に対して明ら かにより敏感であることが分かっている。 ポリマー材料の放射線感度は、一般に、不純物、添加物、照射量、サンプルの 厚さ、形態によって影響を受ける。例えば、かなり配向し、鎖方向に伸びた形態 のかなり引き延ばされたＰＥ繊維は、通常の溶融−冷却された半結晶形態よりも γ−照射に対する耐性がかなり大きい。これは、限られたＯ₂拡散およびラジカ ル崩壊速度に対する影響の結果である。従って、照射量の顕著な効果の予測は複 雑である。 本発明の第一の目的は、酸素の存在による殺菌用量のγ−照射中および照射後 のポリマー材料に見られる二次反応を減少させることである。それは、特に、通 常の殺菌法の使用後にしばしば見られる変色ならびにポリマー材料の物理的変化 および分解を排除することができる点で有利である。 また、空気の排除、不活性ガスの導入および蒸気殺菌などの高価な方法に依存 することなく、敏感な医療製品の安全で再現性のある殺菌を得ることも本発明の 目的である。発明の記載 本発明は、ポリマー材料を含む製品を放射線により殺菌する方法に関し、該ポ リマー材料は、ガス不透過パッケージに、パッケージ内の酸素およびポリマー材 料のマトリックスに溶解した酸素の実質的に全てを消費するのに十分な時間、水 の供給を含む酸素捕捉剤とともに封入される。パッケージおよびその中身は、そ の後、殺菌用量のγ−放射線を受ける。その方法において、製品は、好ましくは 医療用であるが、γ−放射線と合うならば、他の敏感な装置および／または電子 製品の殺菌も考えられる。 特定の方法では、殺菌する製品は、ポリマー材料でできた容 器で、放射線殺菌可能な物質で満たしてあり、容器およびその中身の両方とも該 方法にかける。物質は、好ましくは、非経口投与可能な医薬製剤であるが、栄養 剤などの他の物質もこの方法で殺菌可能である。 本発明の重要な部分は、γ−放射線による殺菌にかけるポリマー物体のマトリ ックスに溶解した酸素を実質的に全て除去するための、水を含む酸素捕捉剤の使 用である。適する酸素捕捉剤は、下記により詳細に記載するが、酸化鉄をベース とし、結晶水を含む。しかし、他の脱酸剤も考えられる。 また、本発明の一部は、ポリマー材料で作られた、γ−放射線で殺菌された医 療製品、および放射線殺菌可能な非経口投与用の医療用物質を含む、ポリマー材 料で作られた、γ−放射線殺菌した容器であり、共に言及した方法によって作ら れる。 本発明の殺菌をうまく行うために重要なことは、ポリマー材料またはそれで作 られる充填容器が、酸素捕捉剤とともに、ガス透過パッケージ内で、予め定めた 適する時間保存されて、実質的に全ての酸素、製品のポリマーマトリックスに溶 解した酸素分子すらも消費することである。ポリマー材料でできた製品を酸素捕 捉剤とともに保存する適する期間は、少なくとも約48 時間〜数週間である。多くの因子が保存期間に影響を及ぼすが、その中で最も重 要なことは、ポリマーの化学的性質およびその酸素分子に対する親和性、酸素吸 収剤の能力、吸収剤の数（または量）ならびにガス不透過パッケージによって封 入される体積である。しかし、本発明の概念の範囲内でこの時間の最適化を行う ことを考慮しなければならない。当業者であれば、適する保存条件を見いだすこ とは困難ではないだろう。本発明に有用な典型的な酸素吸収剤は、約10〜15 ml の酸素／時間を吸収する能力を有する。封入された大気の初期の酸素含量、吸収 剤の運動論およびポリマー材料の比酸素親和性に関する知見により、実質的に酸 素のない条件を得るための保存期間を各系に対して推定することができる。保存 時間、ポリマー材料の特徴および量、ならびにガス不透過パッケージに存在する 酸素捕捉剤の量および分布の間の適する関係も本発明の概念の範囲内で見いだす ことを考慮しなければならない。ポリマー材料のマトリックス内でも実質的に酸 素を含まない条件を得るために適する保存時間は、約 48 時間〜数週間まで変化 する。 該ポリマー材料は、均質な組成物であり、あるいは、多層ポリマーシート材料 などの種々の混合物であってもよい。少なく とも一つのポリマーは、上記で定義した、二次的に酸化され、架橋することがで きるカテゴリーに属するべきである。 本発明は、特に、材料がポリプロペンおよび／またはポリエチレンを含む場合 に有益であるが、当業者であれば、多数の代替物を見いだすことができるたろう 。 ガス不透過パッケージは、好ましくは、アルミニウム層を含み、またはアルミ ニウムホイルから成る。適する材料の他の例は、ＰＶＤＣ；ＥＶＯＨ；ＰＶＯＨ ；ＳｉＯ_x、Ａｌ₂Ｏ₃などを含むプラズマで被覆された多層構造；ＭＸＤ−６な どのある種の芳香族ナイロン；および国際特許出願 PCT/SE94/00138の多層構造 である。 ポリマー医療製品または非経口投与用物質を充填したポリマー容器は、所望に より、窒素または他の適する不活性ガスの存在下、酸素のない雰囲気中で密封す ることができる。本発明の重要な利点は、不活性ガスを使用することなく空気中 でガス不透過パッケージを密封することができることであり、さらに、副反応な しに有利なγ‐放射線殺菌を得ることができることである。 非経口投与用物質を満たす容器は、好ましくは、ＥＶＯＨ、 たは部分的にガスを透過する他のポリマー材料で作られる。容器の充填法および 密封法は、通常の無菌法で行われ、本明細書ではこれ以上の説明はしない。 本発明は、広範囲のポリマー材料および非経口投与可能な物質に対して適用で きる。特に好ましい物質は、製造後に保存しなければならない非経口投与用のも のであり、それは、酸素および／または熱に敏感な多量のアミノ酸、タンパク質 または敏感な不飽和脂肪酸を含む脂肪エマルジョンを含む。そのような物質は、 液体で、または乾燥粉末として、同様に殺菌した溶媒とともに、容器の異なる区 画に入れて保存することができ、投与の直前に非経口投与可能な液体組成物に再 構成する。 適する酸素吸収剤は、小さい袋に封入し、乾燥剤として使用する。そのような 酸素吸収剤は、食品産業で周知であり、それらは食品のパッケージに入れて酸素 を除去し、また、食品を存在する酸素による変質から防ぐ。食品は、カビの増殖 も酸化の進行もないので、そのもとの風味を維持する。基本的には二つの種類の 酸素吸収剤がある。すなわち、水の存在を必要とするものと、初めから結合（結 晶）水を含むものである。後者は、 ガス不透過包装材およびγ−照射にさらされるポリマー材料と組み合わせて本発 明で好ましく使用される。前者は、水が酸素吸収剤とともに供給される場合に使 用することができる。 本発明によると、鉄粉末で構成される酸素吸収剤が特に好ましい。それらは、 鉄のさびが酸素を必要とするという事実に基づく。酸化機構は複雑すぎて一つの 式で表すことができないが、一般には以下のように表すことができる。 本発明で使用するγ−放射線の用量は、照射速度が約 0.1 Mrad ／時間で、照 射量が約 15 〜 35 kGy の通常の大きさである。 下記の実施例では、照射される材料を、ＵＶ−、ＩＲ−スペクトル、引張強度 （破断時の伸び）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、化学 発光、視覚検査および揮発 性副生物のガスクロマトグラフィー／質量分析により解析した。 実施例１．１〜１．７および実施例２から明らかなように、本発明方法によっ て高度に殺菌されたポリマー製品は、そのもとの物理的および機械的性質を維持 し、潜在的に毒性のある副生物を形成する傾向を減少させるものである。 下記実施例は、添付する請求の範囲によって記載される本発明の範囲を限定す るものではなく、ただ、選択されたいくつかの容易に再現できるテストを説明し たものである。実施例 実施例１ 調べた化合物は、天然ゴム（ラテックス）の注入口で調節される1 mm厚さのサ ドル−ポート(saddle-port)系の形状のポリプロペン／Kraton混合物である。ポ リプロペンの商標は Fina Dypro Z-7650（Fina製）であり、Kratonの商標は Kra ton G-1652（Shell 製）である。二つの材料は、Ferro によってコンパウンド化 される。鉄をベースとする捕捉剤ZR-200（Mitsubishi製）は、酸素を含まない材 料が得られる場合に使用し、窒素は、酸素を含まない雰囲気が得られる場合に使 用する。 ５種類のポリプロピレンン／Kraton saddleを、内側をポリ エチレン層で被覆し、外側をポリ（エチレンテレフタレート）層で被覆した不透 過のアルミニウムポーチ（15 * 20 mm）で包装した。サンプルをアルミニウム包 装材に入れて22℃の室温、異なる雰囲気下、すなわち、空気、空気＋1 ZR-200、 窒素および窒素＋1 ZR-200で、照射前の５日間保存した。アルミニウム包装材の 残留酸素含量は、照射前に Servomex 酸素分析機で調節した。 γ照射は、コバルト−60同位体を使用して、0.1 Mrad／時間の照射速度で行っ た。照射量は 35 kGy だった。実施例１．１：視覚検査 照射したsaddleを、照射後すぐに、視覚により検査した。ポリプロピレン／Kr aton材料の目に見える変色の度合いおよびゴムの注入口の目に見える損傷を評価 した。参照サンプルとして、照射していないポリプロピレン／Kraton saddleを 調べた。ポリマー材料の性質は、照射により、ポリマー分子内の化学変化の結果 として影響を受ける。照射直後の空気中での視覚検査において、ＰＰ／Kraton材 料は黄変し、ゴムの注入口は損傷を受けた。吸収材 ZR-200 を使用すると、材料 のこの変色は起こらないし、ゴムの注入口の目に見える損傷は認められなかった 。実施例１．２：ＵＶ−吸収 ポリプロピレン／Kraton混合物の紫外線吸収を、照射した場合としない場合と で、Shimadzu 分光光度計 UV-265 により分析した。厚さ 1 mm の長方形(8 * 40 mm)のポリプロピレン／Kraton試験片を使用した。ＵＶ光の吸収を種々の雰囲気 で測定した後、非照射材料の吸収を減じた。表１に見られるように、酸素吸収剤 の存在下でのγ−照射後のＰＰ／Kraton材料のＵＶ吸収に対して著しい効果があ る。これは、その材料で生じる一次および二次作用が、酸素の排除／消費により 抑制されることを示す。表１は、種々の雰囲気中、35 kGyのγ放射線で照射した ポリプロピレン／KratonサンプルのＵＶ光吸収を、非照射サンプルの吸収を減じ て示す。 実施例１．３：ＩＲ−吸収 ポリプロピレン／Kraton材料の上記サンプルを、照射の前と後で、ＩＲ−スペ クトルにより調べた。Perkin-Elmer 1600 ＦＴＩＲ分光光度計を使用して、表面 構造（2 μm の深さ）における変化を赤外線領域（4000〜625 cm^-1）で確認した 。 高エネルギー照射にさらす前およびその間の外部酸素捕捉剤の使用は、高エネ ルギー照射の直後に続く遊離ラジカルの酸化的鎖反応中にヒドロ過酸化物の生成 を抑制することにより作用する。ＦＴＩＲスペクトルによって明らかなγ−照射 後の酸化、すなわち、ポリプロピレン（１）の続く保存中の約 3400 cm^-1、1720 cm^-1および 1200 cm^-1での吸光度の徐々の増加は、この実験では確認されなか った。表２には、照射直後のサンプルに対するデータを示す。表から分かるよう に、カルボニル（1750 cm^-1）、二重結合（1650 cm^-1）および炭素−酸素結合（ 1150 cm^-1）に対応するピークは、酸素吸収剤とともに照射したサンプルではか なりの減少がある。 表２は、35 kGyのγ−放射線量で、種々の雰囲気で照射した、または非照射の ポリプロピレン／KratonサンプルのＦＴＩＲピークの高さ指数を示す。1750、16 50および1150 cm^-1でのピー クの高さを全て、1460 cm^-1でのピークの高さと比較する。 実施例１．４ 引張強度および破断時の伸び ゴム弾性の運動論から、Ｅ＝δｓ／δｅ＝３ρＲＴ／Ｍｃが得られ、これは、 ゴムの弾性率が温度の増加に比例して増加するはずであることを示す。この効果 は、通常はゴムとみなされない高密度ポリエチレンなどの材料を照射した後、照 射していない材料の融点以上の領域での弾性率の挙動を確認することにより示す ことができる。照射の効果は、架橋を生じるとともに、結晶性を減じることであ り、架橋密度が十分高くなると、鎖は 軟質三次元の網目構造に結合し、その材料は、その融点以上では、ゴム様の挙動 を示す。また、照射は、融点以下ではポリエチレンの機械的性質に影響を及ぼし 、これらの変化は、大部分は、照射による結晶性の低下の結果である。これは、 例えば、室温以下での弾性率の低下によって示される。非常に高い照射量では明 らかに、反対より大きい鎖間の架橋の度合いの増加により追加される硬化効果が 結晶性の低下による柔軟性の増加と釣り合う。非照射および照射したＰＰ／Krat on材料の照射直後の機械的データを表３に示す。 表３は、前記サンプルの引張強度および破断時の伸びを示す。照射の前と後で の引張−ひずみ試験を、厚さ 1 mm の長方形の試験片（10 * 55 mm）を使用して 25 ℃で行った。Universal Testing Machine，Model Alwetron TCT5を、500 mm ／分のクロスヘッド速度で使用した。 そのデータは、酸素吸収剤の存在下で照射したとき、ＰＰとKratonとの間の貫通 する網目構造の引張強度および破断時の伸びの変化が最小であったことを示す。 しかし、空気の存在下で照射した材料は、分解および／または架橋をあまり示し ていない。これは、二つの効果の反対方向の釣り合いによると考えられる。脂肪 族ポリマーの場合、ゴムのようなポリマーは非常に放射線耐性が強い。これは、 恐らく、多くの分解が生じて製品の完全性がかなり低下するにちがいないからで ある。結晶性の高いポリマーでは、材料の靭性にかなり影響を及ぼすには、結晶 間結合分子における比較的少数の分解のみが必要とされる。 ポリマーの引張特性の変化は、放射線によって誘発される鎖の分解または架橋の 生成から生じるので、これら二つの効果が相殺されるコポリマーまたはポリマー ブレンドを工夫することが可能であると考えられる。この方法を立証する試みは 、スチレン−ブタジエンゴム（ＳＢＲ、照射による架橋）と共重合させたメチル メタクリレート（ＰＭＭＡは照射により鎖の分解を受ける）により、部分的にの み成功している。保存後は、表３のサンプル間にかなりの相違が予想される。実施例１．５ 化学発光 化学発光は、ヒドロ過酸化物の崩壊の際に放出される光子を測定するための方 法である。高速化学発光分析を、市販の Thermo Luminescence Dosimeter（ＴＬ Ｄ）（Alnor Instruments AB製）により行った。ＴＬＤによって、照射および非 照射のポリプロピレン／Kratonサンプルから放出される光子の数を測定した。化 学発光分析は、100℃または 130℃で70秒間、窒素雰囲気下で行った。表４は、 100℃での化学発光を示し、表５は 130 ℃での化学発光を示す。 表４で分かるように、酸素吸収剤の存在下で照射した材料では光子の減少が見 られ、表５に示すように非照射サンプルでもそうである。実施例１．６ 熱重量分析（ＴＧ） 微量天秤 Mettler MT5および TC 10A プロセッサーにより制 御される炉から成る熱重量分析系 Mettler TA 3000により、ポリプロピレン／Kr aton材料の質量の減少を、時間の関数として測定した。約 35 mgのサンプルを、 ５℃／分の加熱速度で室温〜600 ℃に加熱した。照射および非照射サンプルを分 析した。 オンセット温度および分解温度の傾斜として示すＴＧ分析の結果から、サンプ ル間に大きな相違がないことが分かる。実施例１．７ 示差走査熱量測定（ＤＳＣ） Muttler TA 3000 系を、セルＤＳＣ 30 を測定する示差走査熱量計およびプロ セッサー TC 10A とともに使用した。約20mgのサンプルを窒素雰囲気下、10℃／ 分の加熱速度で−100 ℃〜 300 ℃に加熱した。照射および非照射のサンプルを分析した。 ＤＳＣ分析の結果である、saddle材料のＰＰ部分の融点ピークおよびΔＨを表 ７に示す。表７に示すように、非照射のsaddleおよび種々の雰囲気で照射した s addle を分析する。表７に示すように、空気中で照射した saddle 材料は、非照 射の材料および酸素吸収剤を添加して照射した材料と比較して、ＰＰ材料の融点 の増加およびΔＨの減少を示す。非照射サンプルと比較して、ＰＰの融点の増加 は架橋により、非照射サンプルと比較して、ΔＨの減少は、空気中で照射したと きの架橋の生成による材料の結晶性の低下を示す。実施例２ ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル（ＧＣ−ＭＳ） 種々の雰囲気での Excel saddle のγ照射により生成する主な揮発性物質を確 認するために、サンプルをヘッドスペースＧＣ−ＭＳによって分析した。分析装 置は、質量検出器5972を備えたＧＣモデル Hewlett Packard 5890 およびヘッド スペースサンプラー7694から成るものであった。サンプルを、ＧＣ装置に移す前 の60分間、 130℃で加熱した。ＧＣ分離のカラムとして、HP Ultra 2、50 m * 0 .32 mmを使用した。使用した温度プログラムは、60℃で10分間、230 ℃まで10℃ ／分、注入温度220 ℃であった。 ヘッドスペースＧＣ−ＭＳ分析の結果を上記表８に示す。揮発性分解化合物の数 は、ＰＰ／Kraton材料を酸素吸収剤の存在下で照射すると、空気の存在下で材料 を照射した場合と比較して、減少する。分解化合物として存在する未知の化合物 は、恐らく、ＰＰ材料の芳香族酸化防止剤に由来する。酸素吸収剤の存在下で照 射した材料は、非照射サンプルと同じ分解化合物を有し、このことは非常に重要 である。テストは、シクロヘキセン、シクロヘキサノールおよびシクロヘキサノ ンなどの潜在的に毒性 のある分解物質が、酸素吸収剤の存在下で照射したサンプルにどうして存在しな いかを立証するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ルンドマーク，ステフアン スウエーデン国、エス−178 93・ドロツ トニングホルム クンスハツト・163・セ ー (72)発明者 ワード，ジミー アイルランド国、カウンテイ・ドニゴー ル、レターケニイ、シルバン・パーク・74

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ポリマー材料から作った製品を放射線により殺菌する方法において、該ポリ マー材料を、水の供給を利用する酸素吸収剤とともにガス不透過パッケージに、 該パッケージ内の酸素およびポリマー材料のマトリックスに溶解した酸素の実質 的に全てを消費するのに十分な時間封入した後、そのパッケージおよびその中身 を殺菌用量のγ−放射線にかけることを特徴とする方法。 ２．ポリマー材料を少なくとも 48 時間、好ましくは48時間〜数週間、酸素捕捉 剤とともに保存することを特徴とする請求項１に記載の方法。 ３．ポリマー材料が、二次的に酸化され、架橋され得るカテゴリーに属する少な くとも１種のポリマーを含むことを特徴とする請求項１または２に記載の方法。 ４．ポリマー材料がポリプロペンおよび／またはポリエチレンを含むことを特徴 とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。 ５．ガス不透過パッケージがアルミニウムホイルを含むことを 特徴とする請求項１〜４いずれか一項に記載の方法。 ６．ガス不透過パッケージが空気中で密封されることを特徴とする請求項１〜５ のいずれか一項に記載の方法。 ７．酸素吸収剤が鉄をベースとし、結晶水を含むことを特徴とする請求項１〜６ のいずれか一項に記載の方法。 ８．医療用途用の製品を殺菌することを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項 に記載の方法。 ９．ポリマー材料から作った製品がγ−放射線殺菌可能な物質を含む容器である ことを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。 １０．物質が非経口投与可能な製剤であることを特徴とする請求項９に記載の方 法。 １１．γ−放射線殺菌にかけるポリマー製品のマトリックスに溶解した実質的に 全ての酸素を除去するための、水の供給を利用する酸素吸収剤の使用。 １２．酸素吸収剤が鉄をベースとし、結晶水を含むことを特徴とする請求項１２ に記載の使用。 １３．ａ）水の供給を含む酸素吸収剤とともに、所望により酸素のない雰囲気で 、医療用物体をガス不透過パッケージに封入 し； ｂ）該パッケージを密封して、ポリマー材料のマトリックスに溶解した実質的に 全ての酸素を消費するのに十分な時間保存し； ｃ）該パッケージおよびその中身を殺菌用量のγ−放射線にかける ことにより製造される、ポリマー材料でできたγ−放射線殺菌した医療製品。 １４．ａ）容器に、無菌的に、所望により酸素のない雰囲気で、医療用物質を充 填して密封し； ｂ）水の供給を含む酸素吸収剤とともに、所望により酸素のない雰囲気で、医療 用容器をガス不透過パッケージに封入し； ｃ）該パッケージを密封して、ポリマー材料のマトリックスに溶解した実質的に 全ての酸素を消費するのに十分な時間保存し； ｄ）該パッケージおよびその中身を殺菌用量のγ−放射線にかける ことにより製造される、非経口投与用の放射線殺菌可能な医療用物質を含む、ポ リマー材料でできたγ−放射線殺菌した容器。 １５．アミノ酸および／または脂肪エマルジョンを含むことを特徴とする請求項 １４の記載に従って製造した容器。