JPH06206857A - アミンジオールプロテアーゼ抑制剤 - Google Patents

アミンジオールプロテアーゼ抑制剤

Info

Publication number
JPH06206857A
JPH06206857A JP5201016A JP20101693A JPH06206857A JP H06206857 A JPH06206857 A JP H06206857A JP 5201016 A JP5201016 A JP 5201016A JP 20101693 A JP20101693 A JP 20101693A JP H06206857 A JPH06206857 A JP H06206857A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hydroxy
amino
compound
phenylmethyl
propyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5201016A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric M Gordon
エリック・エム・ゴードン
Joel C Barrish
ジョエル・シー・バリッシュ
Gregory S Bisacchi
グレゴリー・エス・ビサッチ
Chong-Qing Sun
チョン−キン・サン
Joseph A Tino
ジョゼフ・エイ・ティノ
Gregory D Vite
グレゴリー・ディ・バイト
Robert Zahler
ロバート・ザーラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co, ER Squibb and Sons LLC filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPH06206857A publication Critical patent/JPH06206857A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/40—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/10—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/32—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C271/34—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/12—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to other hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/22—Oxygen atoms attached in position 2 with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/64—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、特にＨＩＶ感染(ＡＩＤＳ)の治療
および／または予防に有用な新規アミンジオール化合
物、および該新規化合物を含有する、ＨＩＶプロテアー
ゼ抑制用医薬組成物を提供する。 【構成】 本発明に係る新規化合物は、式: 【化１】 (式中、Ａa,Ａb,Ａc,Ｄa,Ｄb,Ｒ1およびＲ2は明細書の
記載と同意義である)で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアミンジオールプロテア
ーゼ抑制剤、更に詳しくは、後天性免疫不全症候群(Ａ
ＩＤＳ)の治療および／または予防に有用で、レトロウ
イルスの再現を抑制するのに使用しうる新規なアミンジ
オール化合物、および該化合物を含有する医薬組成物に
関する。
【０００２】
【発明の構成】本発明は、下記式(Ｉ)で示される化合
物、およびその塩、好ましくは医薬的に許容しうる塩を
提供する。
【化２１】 (式中、Ａa, ＡbおよびＡcはそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル;
【化２２】 ＤaおよびＤbはそれぞれ独立して、式:
【化２３】 の基から選ばれ、ここで、ＤaおよびＤbはそれぞれ、−
Ｅ−Ｎ(Ｒ8)−を介してＡaおよびＡbに結合し、Ｅは単
結合または１〜４個のアミノ酸を含有するペプチド鎖
で、そのＮ−末端はＥがＤaの一部のときＡaに、ＥがＤ
bの一部のときＡbに結合する;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ
独立して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル; (３)アルケニル、特に低級アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ; または (６)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル);Ｒ3および
Ｒ4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (f)Ｒ3およびＲ4が共通窒素原子に結合するとき、Ｒ3と
Ｒ4は該窒素原子と共に結合して、複素環式環基(たとえ
ば５〜７員複素環式環基)を形成; または (g)Ｅが単結およびＲ3がＡaまたはＡbの一部のとき、Ｒ
3はＲ8と共に合して、たとえば１〜５個の炭素を有する
アルキレン基を形成し、たとえばＲ3とＲ8はそれらが結
合する原子と共に合して、式:
【化２４】 の環式部分を形成;Ｒ5, Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立し
て、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)Ｒ5, Ｒ6およびＲ7はそれらが結合する炭素原子と共
に合して、モノ, ジもしくはトリ環式カルボシクロ環基
(特に各環は３〜７個の炭素原子を含有する)、またはモ
ノ, ジもしくはトリ複素環式環基を形成; (h)アルキニル; (i)アルケニル; または (j)Ｅが単結合およびＲ5, Ｒ6およびＲ7がＡaまたはＡb
の一部のとき、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7の１つはＲ8と共に合
して、たとえば１〜３個の炭素を有するアルキレン基を
形成し、たとえばＲ5およびＲ6がメチルで、Ｒ7とＲ8が
それらが結合する原子と共に合して、式:
【化２５】 の環式部分を形成;Ｒ8は (a)水素; (b)アルキル、特に非置換低級アルキルまたはアリール
−低級アルキル; (c)Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する原子と共に合し
て、複素環式環基(たとえば５〜７員モノ環式複素環基)
を形成; (d)Ｒ8は上述の如く、Ｒ5, Ｒ6またはＲ7の１つと共に
合して、アルキレン基を形成; (e)Ｒ8は上述の如く、Ｒ3と共に合して、アルキレン基
を形成; または (f)Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合し
て、複素環式環基を形成し、たとえばＲ8およびＲ11は
合してアルキレン基を形成;Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ独
立して、 (a)水素; (b)アルキル、特に低級アルキル; (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (h)Ｒ9は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
を形成; または (i)Ｒ9およびＲ9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
して、カルボ環式基(たとえば５または６員カルボ環式
基)を形成;Ｒ10は (a)水素; (b)アルキル(たとえば非置換低級アルキルまたはヒドロ
キシ−低級アルキル、シクロアルキル−低級アルキル、
アリール−低級アルキルもしくはヘテロシクロ−低級ア
ルキル); (c)アルケニル、特に低級アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (f)アリール; または (g)Ｒ10およびＲ11は共に合して結合を形成し、ケト基
(Ｃ＝Ｏ)を付与;Ｒ11は (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基(たとえばアルキル); (c)Ｒ11は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
を形成; または (d)Ｒ11は上述の如く、Ｒ10と共に合して結合を形成
し、ケト基を付与; Ｚは酸素または硫黄; およびpおよびqはそれぞれ独立し
て、０〜４の整数である)
【０００３】本発明化合物は、レトロウイルスの再現を
抑制、すなわち、トレロウイルスプロテアーゼを抑制す
る。従って、本発明は、かかる病原菌によって起こる病
気の治療および／または予防のための方法や医薬組成物
にも関係する。
【０００４】本明細書において、単独でまたは他の基の
一部として用いる各種語句の定義は、以下の通りであ
る。「alk」または「アルキル」とは、ノルマル鎖にたとえ
ば１〜１２個、最も好ましくは１〜８個の炭素を含有す
る、直鎖および分枝鎖の必要に応じて置換された飽和基
の両方を意味する。従って、本明細書を通じて、「alk」
および「アルキル」とは、非置換の基、たとえばメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、１−
メチルブチル、２,２−ジメチルブチル、２−メチルペ
ンチル、n−ヘキシル等、並びに置換された基、たとえ
ばフェニルメチルの両方を意味することが理解される。
具体的な置換基としては、下記(１)〜(２６)の群から選
ばれる少なくとも１個、たとえば１、２または３個が包
含される。 (１)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (２)オキソ(＝Ｏ)、但し、オキソ基を持つ炭素はヘテロ
原子と隣接せず; (３)カルボキシ; (４)ハロ(特にトリハロアルキル、殊にトリフルオロメ
チルを形成する); (５)アルコキシ、たとえばフェニル−低級アルコキシま
たは
【化２６】 、ここでmは２〜５の整数、nは１〜５の整数、およびＲ
16は(a)水素、(b)アルキル、特に非置換低級アルキルま
たはアルコキシ−低級アルキル、(c)アリール、または
(d)ヘテロシクロ; (６)アリールオキシ; (７)アルコキシカルボニル; (８)
【化２７】 、ここでＲ12およびＲ13はそれぞれ独立して、(a)水
素、(b)アルキル、特に低級アルキル、(c)アリール、
(d)ヘテロシクロ、(e)カルボシクロ(たとえばシクロア
ルキル)、または(f)Ｒ12およびＲ13は、それらが結合す
る窒素原子と共に合して、５〜７員複素環式環基を形
成; (９)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−、たとえばアミノ(Ｈ2Ｎ−); (１０)
【化２８】 、ここでＲ14は(a)水素、(b)アルキル、特に低級アルキ
ル、(c)アリール、(d)ヘテロシクロ、(e)カルボシクロ
(たとえばシクロアルキル)、または(f)Ｒ14およびＲ15
は共に合して、炭素数３〜５のアルキレン基を形成、お
よびＲ15は(a)水素、(b)アルキル、特に低級アルキル、
(c)アルケニル、特に低級アルケニル、(d)アリール、
(e)ヘテロシクロ、(f)カルボシクロ(たとえばシクロア
ルキル)、(g)
【化２９】 、ここでＲ5, Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、前記
Ｒ5, Ｒ6およびＲ7の場合に列挙した(a)〜(i)の基、ま
たは(h)Ｒ15は上述の如く、Ｒ14と共に合して、アルキ
レン基を形成; (１１)
【化３０】 (１２)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (１３)ヘテロシクロ; (１４)ヘテロシクロオキシ; (１５)アリール; (１６)アルキルカルボニルオキシ(たとえば低級アルキ
ルカルボニルオキシ); (１７)アリールカルボニルオキシ; (１８)シアノ; (１９)メルカプト; (２０)アルケニル; (２１)アルキニル(たとえばエチニル)(たとえばプロパ
ルギル基を形成); (２２)アルキルチオ; (２３)アリールチオ; (２４)トリアルキルシリル(たとえばトリメチルシリ
ル); (２５)アゾ[すなわち、Ｒ16Ｏ−Ｎ＝、ここでＲ16は前
記と同意義で、好ましくは水素(オキシム基(ＨＯ−Ｎ
＝)を形成)、または非置換アルキル(非置換アルコキシ
イミノ基(アルキル−Ｏ−Ｎ＝)を形成]; または (２６)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、ここでＲ12およ
びＲ13は前記と同意義。
【０００５】「アルコキシ」とは、酸素架橋員(−Ｏ−)に
結合したアルキル基を意味し; 「アルキルチオ」とは、硫
黄架橋員(−Ｓ−)に結合したアルキル基を意味し; 「ア
ルコキシカルボニル」(“カルボアルコキシ"とも称す)と
は、カルボニル基に結合したアルコキシ基を意味して、
エステルを形成; 「アルキルカルボニルオキシ」とは、酸
素架橋員に結合したカルボニル基に結合したアルキル基
を意味し; 「アミノカルボニルオキシ」とは、酸素架橋員
に結合したカルボニル基に結合したアミノ基を意味し;
「アルキルアミノカルボニルオキシ」とは、上述のアミノ
カルボニルオキシ基に結合したアルキル基を意味し;
「アルキルアミノカルボニル」とは、カルボニル基に結合
したアミノ基に結合したアルキル基を意味し; および
「アルキレン」とは、２価のアルキル基を意味する。置換
されたアルキル基の具体例に関して、「アルコキシ−ア
ルキル」とは明確に、アルキル基に結合したアルコキシ
基を意味し; 「アリール−アルキル」とは明確に、アルキ
ル基に結合したアリール基を意味し; 「ヘテロシクロ−
アルキル」とは明確に、アルキル基に結合したヘテロシ
クロ基を意味し; 「シクロアルキル−アルキル」とは明確
に、アルキル基に結合したシクロアルキル基を意味し;
および「ヒドロキシ−アルキル」とは明確に、アルキル基
に結合した少なくとも１個のヒドロキシル基を意味す
る。上述の語句のそれぞれにおいて、「アルキル」はさら
に置換、または前記と同意義の非置換体であってもよ
い。さらに、「フルオレニルアルキル」とは明確に、アル
キル基に結合したフルオレニル基を意味する。同様に、
「アリールアルコキシ」、「アルコキシアルコキシ」、「ヒ
ドロキシアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「ア
ミノアルコキシ」、「アミノカルボニルオキシアルコキ
シ」、「ヘテロシクロカルボニルアルコキシ」、「ヘテロシ
クロオキシアルコキシ」、「アルコキシカルボニルアルコ
キシ」および「カルボキシアルコキシ」とはそれぞれ明確
に、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、ヘテロシク
ロ、アミノ、アミノカルボニルオキシ、ヘテロシクロカ
ルボニル、ヘテロシクロオキシ、アルコキシカルボニル
およびカルボキシで置換されたアルコキシを意味する。
「低級アルキル」とは、ノルマル鎖に１〜６個の炭素原子
を含有するアルキルの場合に上述した、必要に応じて置
換された基を意味する。低級アルキル基は、好ましくは
アルキル基である。
【０００６】「アルケニル」とは、ノルマル鎖にたとえば
２〜１２個、最も好ましくは２〜８個の炭素を含有す
る、直鎖および分枝鎖の必要に応じて置換された基の両
方を意味し、該基は少なくとも１個の炭素−炭素二重結
合を有し、かつ二重結合を構成する炭素の１つを介して
直接結合する。従って、本明細書を通じて、「アルケニ
ル」とは、非置換の基、たとえばエテニル、プロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等、並びに置換
された基の両方を意味する。具体的な置換基としては、
下記(１)〜(１１)の群から選ばれる少なくとも１個、た
とえば１、２または３個が包含される。 (１)アルキル、特に低級アルキル; (２)アリール; (３)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (４)ヘテロシクロ; (５)カルボキシ; (６)ハロ; (７)
【化３１】 (８)シアノ; (９)アルコキシカルボニル; (１０)トリアルキルシリル; または (１１)アルキニル。
【０００７】「低級アルケニル」とは、ノルマル鎖に２〜
６個の炭素原子を含有するアルケニルの場合に上述し
た、必要に応じて置換された基を意味する。低級アルケ
ニル基は好ましいアルケニル基である。「アルキニル」と
は、ノルマル鎖にたとえば２〜１２個、最も好ましくは
２〜８個の炭素を含有する、直鎖および分枝鎖の必要に
応じて置換された基の両方を意味し、該基は少なくとも
１個の炭素−炭素三重結合を有し、かつ三重結合を構成
する炭素の１つを介して直接結合する。従って、本明細
書を通じて、「アルキニル」とは、非置換の基、たとえば
エチニル、メチル−エチニル等、並びに置換された基の
両方を意味する。具体的な置換基としては、下記(１)〜
(１０)の群から選ばれる少なくとも１個、たとえば１、
２または３個が包含される。 (１)アルキル、特に低級アルキル; (２)アリール; (３)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (４)ヘテロシクロ; (５)カルボキシ; (６)
【化３２】 (７)シアノ; (８)アルコキシカルボニル; (９)アルケニル; または (１０)トリアルキルシリル。
【０００８】「カルボシクロ」、「カルボ環式」または「カ
ルボ環式環基」とは、必要に応じて置換された、飽和ま
たは部分不飽和のホモ環式炭素環基を意味し、たとえば
部分不飽和のシクロアルケニル環基、または最も好まし
くは、完全飽和のシクロアルキル環基が挙げられ、ここ
で、上記シクロアルケニルおよびシクロアルキル環基
は、上述の定義に従って、必要に応じて置換されてい
る。かかる環基は好ましくは、１〜３個の環およびホモ
環式環１個当たり３〜１２個、最も好ましくは３〜７個
の炭素を含有する。従って、本明細書を通じて、「カル
ボシクロ」、「カルボ環式」および「カルボ環式環基」と
は、モノ環式基、たとえばシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル; ジ環式基、たとえばオクタヒドロペンタレニル、
デカリン、ノルボルニル、スピロシクロヘプチル(たと
えばスピロ[２．４]ヘプチル)、スピロシクロオクチル
(たとえばスピロ[３．４]オクチル)、スピロシクロノニ
ル(たとえばスピロ[４．４]ノニル)等; およびトリ環式
基、たとえばアダマンチルで例示される非置換の環基、
並びに置換された環基の両方を意味する。具体的な置換
基としては、下記(１)〜(２３)の群から選ばれる少なく
とも１個、たとえば１、２または３個が包含される。 (１)アルキル、特に低級アルキル; (２)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (３)ハロ; (４)メルカプト; (５)シアノ; (６)カルボキシ; (７)アルコキシカルボニル; (８)
【化３３】 (９)アルキルカルボニルオキシ(たとえば低級アルキル
カルボニルオキシ); (１０)アリールカルボニルオキシ; (１１)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−、たとえばアミノ(Ｈ2Ｎ−); (１２)アルコキシ; (１３)アリール、たとえばこの場合、該アリール基は上
記カルボシクロ基に対し単結合を介して結合または縮合
し(たとえばテトラヒドロナフチル、インダニルまたは
インデニル基を形成)、各場合に、形成したアリール−
カルボシクロ部分はカルボシクロ基を介して結合; (１４)ヘテロシクロ; (１５)ヘテロシクロオキシ; (１６)オキソ(＝Ｏ); (１７)アリールオキシ; (１８)アルキルチオ; (１９)アリールチオ; (２０)
【化３４】 (２１)アルケニル; (２２)アルキニル; または (２３)トリアルキルシリル。
【０００９】「ar」または「アリール」とは、ホモ環式の必
要に応じて置換された芳香族基、好ましくは環部に６〜
１２個の炭素を含有するモノもしくはジ環式基を意味
し、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチ
ル、インダニル、ビフェニル等が挙げられる。従って、
本明細書を通じて、「ar」および「アリール」とは、非置換
の並びに置換された基を意味する。具体的な置換基とし
ては、下記(１)〜(２４)の群から選ばれる少なくとも１
個、たとえば１、２または３個が包含される。 (１)アルキル、特に低級アルキル; (２)アルコキシ; (３)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (４)ハロ; (５)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−、たとえばアミノ(Ｈ2Ｎ−); (６)アルキルチオ; (７)メルカプト; (８)ニトロ; (９)シアノ; (１０)カルボキシ; (１１)カルボアルコキシ; (１２)カルボシクロ、たとえばこの場合、該カルボシク
ロ基は上記アリール基に対し単結合を介して結合または
縮合し(たとえばテトラヒドロナフチル、インダニルま
たはインデニル基を形成)、各場合に、形成したカルボ
シクロ−アリール部分はアリール基を介して結合; (１３)
【化３５】 (１４)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−ＳＯ2−; (１５)
【化３６】 、ここでＲ17は(a)水素、(b)アルキル、特に低級アルキ
ル、(c)アリール、(d)ヘテロシクロ、(e)カルボシクロ
(たとえばシクロアルキル)、または(f)Ｒ17はＲ3と合し
て、炭素数３〜５のアルキレン基を形成; (１６)
【化３７】 (１７)フェニル; (１８)アルキルカルボニルオキシ(たとえば低級アルキ
ルカルボニルオキシ); (１９)アリールカルボニルオキシ; (２０)アリールチオ; (２１)ヘテロシクロオキシ; (２２)アリールオキシ; (２３)アルキルチオ; または (２４)アルケニル。
【００１０】「アリールカルボニルオキシ」または「アロ
イルオキシ」とは、酸素架橋員に結合したカルボニル基
に結合したアリール基を意味し; 「アリールオキシ」と
は、酸素架橋員に結合したアリール基を意味し; 「アリ
ールカルボニル」とは、カルボニル基に結合したアリー
ル基を意味し; 「アリールアミノカルボニル」とは、カル
ボニル基に結合したアミノ基に結合したアリール基を意
味し; 「アルキルチオ」とは、硫黄架橋員に結合したアリ
ール基を意味する。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩
素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。「ヘテロシ
クロ」、「複素環式」または「複素環式環基」とは、必要に
応じて置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族ま
たは非芳香族環基を意味し、たとえば４〜７員モノ環
式、７〜１１員ジ環式、または１０〜１５員トリ環式環
基が挙げられ、該環基は少なくとも１個の炭素原子含有
環に少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。ヘテロ原
子を含有するヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素
原子または硫黄原子から選ばれる１、２または３個のヘ
テロ原子を有し、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子
は、必要に応じて酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子
は必要に応じて第４級化されてよい。
【００１１】モノ環式ヘテロシクロ基の具体例として
は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニ
ル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イ
ソキサゾリニル、イソキサゾイル、チアゾリル、チアジ
アゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、
オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−
オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オ
キソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニ
ル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホ
リニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキ
シド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソラ
ン、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル等が包含
される。ジ環式ヘテロシクロ基の具体例としては、イン
ドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ
チエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロ
イソキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、
クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニ
ル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、
ジヒドロインダゾリル、たとえば式:
【化３８】 の基、フロピリジニル(たとえばフロ[２,３−c]ピリジ
ニル、フロ[３,２−b]ピリジニルまたはフロ[２,３−b]
ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナ
ゾリニル(たとえば３,４−ジヒドロ−４−オキソ−キナ
ゾリニル)等が包含される。トリ環式ヘテロシクロ基の
具体例としては、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フ
ェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニ
ル、キサンテニル等が包含される。
【００１２】本明細書を通じて、「ヘテロシクロ」、「ヘ
テロ環式」および「複素環式環基」とは、非置換並びに置
換された環基の両方を意味することが理解される。具体
的なヘテロシクロ置換基としては、下記(１)〜(２５)の
群から選ばれる少なくとも１個、たとえば１、２または
３個が包含される。 (１)アルキル、特に低級アルキル; (２)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ); (３)ハロ; (４)オキソ(すなわち、＝Ｏ); (５)(Ｒ12)(Ｒ13)Ｎ−、たとえばアミノ(Ｈ2Ｎ−); (６)アルコキシ; (７)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (８)カルボキシ; (９)ヘテロシクロオキシ; (１０)アルコキシカルボニル(たとえば非置換低級アル
コキシカルボニル); (１１)
【化３９】 (１２)メルカプト; (１３)ニトロ; (１４)シアノ; (１５)カルボアルコキシ;
【化４０】 (１９)アリール; (２０)アルキルカルボニルオキシ; (２１)アリールカルボニルオキシ; (２２)アリールチオ; (２３)アリールオキシ; (２４)アルキルチオ; または (２５)ホルミル。「 ヘテロシクロオキシ」とは、酸素架橋員に結合したヘテ
ロシクロ基を意味し;および「ヘテロシクロカルボニル」
とは、カルボニル基に結合したヘテロシクロ基を意味す
る。「ヒドロキシル保護基」とは、ヒドロキシル保護基と
して、公知のまたは機能しうるいずれの基、たとえば
Ｔ．Ｗ．グリーン, ジョーン・ウイリィ・アンド・サン
ズ(Ｊohn Ｗiley and Ｓons)(１９９１年)、“有機
合成における保護基"または「Ｆieser ＆ Ｆieser」に
記載の基を意味する。ヒドロキシル保護基の具体例とし
ては、ベンジル、トリアルキルシリル、アセテートおよ
びベンゾエートが包含される。「カルボキシ」とは、カル
ボン酸基(−ＣＯＯＨ)を意味する。「アミノ酸」とは、好
ましくは式:
【化４１】 の基を意味し、ここで、Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立
して、 (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル; (３)アルケニル、特に低級アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ; (６)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); (７)Ｒ18およびＲ19は、それらが結合する炭素原子と共
に合して、カルボシクロ基、たとえば４〜７員シクロア
ルキル環を形成; または (８)Ｒ18およびＲ20は、下記Ｒ20の定義で記載の如く、
共に合して複素環式基を形成、およびＲ20は (１)水素; (２)アルキル、特に低級アルキル; (３)アリール; (４)ヘテロシクロ; (５)カルボシクロ(たとえばシクロアルキル); または (６)Ｒ18およびＲ20は、それらが結合する原子と共に合
して、複素環式基、たとえば４〜７員の飽和モノ環式複
素環式環基を形成し、該環基は非置換または下記(i)〜
(xiii)の群から選ばれる基で置換されていてもよい。 (i)水素、(ii)アルキル、特に低級アルキル、(iii)アル
ケニル、特に低級アルケニル、(iv)アリール、たとえば
この場合、該アリール基は上記モノ環式複素環式環基に
対し単結合を介して結合または縮合して、不飽和ジ環式
複素環式基を形成、(v)ヘテロシクロ、(vi)メルカプ
ト、(vii)アルコキシ、(viii)カルボシクロ、たとえば
シクロアルキル、この場合、該シクロアルキル基は上記
モノ環式複素環式環基に対して単結合を介して結合また
は縮合して、飽和ジ環式複素環式環基を形成、(ix)ヒド
ロキシル(または保護されたヒドロキシル)、(x)アリー
ルオキシ、(xi)アルキルチオ、(xii)アリールチオ、ま
たは(xiii)オキソ。
【００１３】上記アミノ酸基としては、たとえばＤ−お
よびＬ−アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、ア
ルギニン、システイン、グリシン、グルタミン、グルタ
ミン酸、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシ
ン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、ホモセリ
ン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、
ヒドロキシバリン、ノルロイシン、ノルバリン、フェニ
ルグリシン、シクロヘキシルアラニン、t−ブチルグリ
シン(t−ロイシン)、ヒドロキシ−t−ブチルグリシン、
アミノ酪酸、オルニシン(ornithine)およびシクロロイ
シンに見られる基が包含され、そしてＲ18およびＲ20が
それらが結合する原子と共に合するときが好ましく、こ
の場合のアミノ酸基としては、プロリン、４−ヒスチジ
ンプロリン、ピログルタミン酸、アゼチジンカルボン
酸、ピペコリン酸、インドリン−２−カルボン酸、テト
ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸、
【化４２】 の基が挙げられる。
【００１４】「ペプチド鎖」とは、上記２個以上のアミノ
酸基がペプチド結合, すなわち、
【化４３】 を介して結合したものを意味する。上記アミノ酸基の
「Ｎ−末端」とは、−Ｎ(Ｒ20)−基を意味する。「塩」と
は、無機および／または有機酸および塩基と共に形成し
た酸性および／または塩基性塩を意味する。またかかる
「塩」には、ツィッターイオン(分子内または内部塩)も含
まれ、この場合、アルキルアンモニウム塩なとの第４級
アンモニウム塩が挙げられる。非毒性の医薬的に許容し
うる塩が好ましいが、たとえば製造中に採用されうる単
離工程または精製工程で他の塩も使用することができ
る。酸付加塩の具体例としては、アセテート、アジペー
ト、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベ
ンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シ
トレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロ
ペンタンピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフ
ェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプ
タノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェー
ト、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリ
ド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ
エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタン
スルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、ペクチネート、パースルフェー
ト、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレ
ート、プロピオネート、スクシネート、タートレート、
チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートの
塩が包含される。塩基性塩の具体例としては、アンモニ
ウム塩、アルカリ金属塩(たとえばナトリウム、リチウ
ムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえばカ
ルシウムおよびマグネシウム塩)、ジシクロヘキシルア
ミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との
塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩等
が包含される。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハラ
イド(たとえばメチル、エチル、プロピルおよびブチル
のクロリド、ブロミドおよびヨージド)、ジアルキルス
ルフェート(たとえばジメチル、ジエチル、ジブチルお
よびジアミルスルフェート)、長鎖ハライド(たとえばデ
シル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルクロリ
ド、ブロミドおよびヨージド)、アラルキルハライド(た
とえばベンジルおよびフェネチルブロミド)などの物質
で第４級化することができる。
【００１５】本発明は、式:
【化４４】 の部分を含有する全ての化合物、特にレトロウイルス
(好ましくはＨＩＶ)プロテアーゼを抑制しうる化合物を
意図する。本発明において、本発明化合物のプロドラッ
グおよび溶媒和物も意図される。本明細書で用いる「プ
ロドラッグ」とは、被検体に投与したとき、代謝または
化学プロセスによる化学変換を受けて、式(Ｉ)の化合
物、またはその塩および／または溶媒和物を生成しうる
化合物を意味する。Ｈ．バンドガードの「Ｄrugs of the
Ｆuture」(１６(５)、４４３〜４５８頁、１９９１年)お
よびＨ．バンドガードの「Ｄesign of Ｐrodrugs」(１
９８５年、エルセビアー(アムステルダム))参照。化合
物(Ｉ)の溶媒和物は、水和物が好ましい。また本発明化
合物の互変異性体、たとえばヒドロキシケトンのヘミケ
タール、ケトンのエノール型なども意図される。本発明
における基または用語に備えたイニシャル定義は、他に
特別な指示がなければ、本明細書を通じての全ての基ま
たは用語に適用される。なお、理解すべき点は、本明細
書で列挙した“具体的な"基は、あくまで例示であっ
て、これに限定されることがないことである。特に、
“特に"または“好ましくは"の用語が先行する基を使用
することが有利である。本明細書を通じて、安定した部
分(基)や化合物を付与する基および置換基を選定しう
る。本発明化合物の全ての立体異性体は、本発明の技術
的範囲に属する。本発明化合物の個々の立体異性体は、
たとえば実質的に他の異性体から分離しているか、ある
いはたとえばラセミ体として、または他の全ての立体異
性体と、もしくは他の選定された立体異性体といっしょ
に混和されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡ
Ｃ１９７４規格で定義されるＳまたはＲ配置を有するこ
とができる。
【００１６】本発明化合物を得る具体的な方法につい
て、以下に詳しく説明する。これらの方法で採用する反
応条件、たとえば温度、使用原料の量、圧力、反応時
間、雰囲気および溶媒は、当業者が容易に認識しうるも
のである。以下に示す反応工程において、Ｑ1およびＱ2
はそれぞれ独立して、
【化４５】
【化４６】 である。上記Ｑ1およびＱ2基は、それらが結合する窒素
原子を非塩基性とするような場合に、使用することが好
ましい。Ａaおよび／またはＡbが上記(１)〜(７)の基の
１つである本発明化合物が望まれる場合、以下の反応工
程においてＱ1またはＱ2基を脱離する必要がない。Ａa
および／またはＡbが上記(１)〜(７)の基以外の基であ
る本発明化合物が望まれる場合、Ｑ1またはＱ2はたとえ
ば、それぞれアミド基およびカルバメート基を形成す
る、式:
【化４７】 の基、特にt−ブトキシカルボニル(Ｂoc)またはカルボ
ベンジルオキシ(Ｃbz)であってもよい。これらの中で、
後者の基は公知の方法で、脱離し、所望のＡaおよび／
またはＡb基で置換することができる。Ｑ1およびＱ2基
の任意の脱離に使用する条件は例外として、以下の反応
工程で採用される条件に対して安定なＱ1およびＱ2基が
選択される。Ｑ3は(１)水素; または(２)アルキルであ
る。上記Ｑ3基は、それらが結合する窒素原子を塩基性
とするような場合に、使用することが好ましい。Ｑ3基
の具体例は、水素、非置換低級アルキル、アルケニル−
低級アルキル、およびアリール−低級アルキルである。
Ａcが上記(１)または(２)の基の１つである本発明化合
物が望まれる場合、以下の反応工程で用いるＱ3基を脱
離する必要がない。Ａcが上記(１)または(２)の基以外
の基である本発明化合物が望まれる場合、Ｑ3はたとえ
ば、ベンジル基であってよい。ベンジル基は、公知の方
法で脱離し、所望のＡc基で置換することができる。Ｑ3
基の脱離に使用する条件は例外として、以下の反応工程
で採用される条件に対して安定なＱ3基が選択される。
以下の反応工程において、Ｑ1, Ｑ2および／またはＱ3
基を脱離し、形成したアミン基を別のＡa、ＡbおよびＡ
c基とカップリング反応させる場合、当業者にとって公
知の方法、たとえば下記反応工程１１の方法(Ｄ)、(Ｅ)
および(Ｆ)が採用されてよい。アミン保護基およびその
脱離の具体例については、グリーン, ジョーン・ウィリ
ー(Ｊohn Ｗiley)(１９９１年), “有機合成の保護基"
を参照。
【００１７】(反応工程１) 中間体物質の製造: 方法(Ａ):
【化４８】 方法(Ｂ):
【化４９】 化合物(Ｉ)の製造用中間体物質は、上記反応工程１に示
される方法(Ａ)または(Ｂ)によって製造しうる。出発物
質の化合物ＩＩは、たとえばグリーンの文献に記載の公
知方法で、当業者が容易に製造することができる。方法
(Ａ)において、Ｎ−保護アミノ酸ＩＩを反応性中間体
に、たとえば塩化チオニルもしくは塩化オキサリルとの
反応で酸クロリドに、あるいは式: Ｃl−Ｃ(Ｏ)−ＯＲ
21(式中、Ｒ21は非置換低級アルキル基である)のクロロ
ホルメートとの反応で混合無水物に変換し、次いでジア
ゾメタンで処理して、ジアゾケトンＩＩＩを得る。ジア
ゾケトンＩＩＩをＨＣlで処理して、α−クロロケトン
ＩＶを得、これを還元してクロロヒドリンＶに変換せし
め、次いで公知の方法に従い塩基と反応させて、エポキ
シドＶＩに変換する[ハンダらのヨーロッパ特許出願Ｎ
o．３４６８４７; リッチらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３
４、１２２２頁、１９９１年)参照]。たとえば、α−ク
ロロケトンＩＶを水素化物還元剤(水素化リチウムアル
ミニウム、ホウ水素化ナトリウム、リチウムおよび／ま
たはカリウム−セレクトライド(selectride)、ホウ水素
化カリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなど)で
還元して、クロロヒドリンＶを得、これを水酸化ナトリ
ウムもしくはカリウム、水素化ナトリウムもしくはカリ
ウムなどの塩基、またはトリエチルアミンなどのアルキ
ルアミン塩基による処理で、エポキシドＶＩに変換する
ことができる。別法として、化合物ＩＩＩをＨＢrで処
理することにより、α−クロロケトンＩＶに対応するα
−ブロモケトンを得ることができる。本反応工程におい
て、α−クロロケトンＩＶを製造したり、あるいは使用
する場合は必ず、たとえばクロロヒドリンＶに対応する
ブロモヒドリンを製造するために、対応するα−ブロモ
ケトンを製造したり、あるいは使用することができる。
他方の方法(Ｂ)は公知の方法(デソルムズらのヨーロッ
パ特許Ｎo．３５６２２３参照)に基づくか、これも採用
しうる。この方法は、水素化リチウムアルミニウムまた
はボランなどの試薬を用いるか[ブラウンらの「Ｊ．Ａme
r．Ｃhem．Ｓoc．」(８２、３８６６頁、１９６０年)]ま
たは混合無水物中間体(上記と同様に形成)のホウ水素化
ナトリウムなどの水素化物還元剤による還元を介して
[コレイらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(９８、６４１
７頁、１９７６年)]、保護アミノ酸ＩＩをアルコールＶ
ＩＩに還元する工程を要する。アルコールＶＩＩは、ク
ロム(ＶＩ)試薬を用いるか[エバンスらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem．」(４７、３０１６頁、１９８２年)]、またはモフ
ァット(Ｍoffatt)反応[アルブライトらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem．」(３０、１１０７頁、１９６５年)]またはスワー
ン(Ｓwern)反応[スワーンらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(４
３、２４８０頁、１９７８年)]を介して、アルデヒドＶ
ＩＩＩに酸化することができる。アルデヒドＶＩＩＩ
は、スルホニウムまたはアルソニウムイリドによる反応
[コレイらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(８７、１３５
３頁、１９６５年); ステイルらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．
Ｓoc．」(１０３、１２８３頁、１９８１年)]を介して直
接的に、またはヴィッティッヒ反応またはピーターソン
反応[ピーターソンの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(３３、７８
０頁、１９６８年)]でオレフィンＩＸを得た後、メタ−
クロロ過安息香酸(mＣＰＢＡ)、過酢酸などの試薬によ
るエポキシ化を行って間接的に、エポキシドＶＩに変換
しうる。方法(Ｂ)において、酸化合物ＩＩのカルボン酸
エステル(表記せず)から、水素化ジイソブチルアルミニ
ウムで還元するか[イトウらの「Ｃhem．Ｐharm．Ｂul
l．」(２３、３０８１頁、１９７５年)]、またはメチル
ヒドロキサメートと水素化リチウムアルミニウムの還元
を介して[カストロらの「Ｓynthesis」(６７６頁、１９８
３年)]、アルデヒドＶＩＩＩを生成することもでき、そ
してアルデヒドＶＩＩＩを上述の方法でエポキシドＶＩ
に変換する。
【００１８】(反応工程２) Ａa＝ＡbおよびＤa＝Ｄbの化合物(Ｉ)の製造: 方法(Ａ):
【化５０】 方法(Ｂ):
【化５１】 方法(Ｃ):
【化５２】 方法(Ｄ):
【化５３】 方法(Ｅ):
【化５４】 方法(Ｆ):
【化５５】 上記反応工程２には、方法(Ａ)〜(Ｆ)が記載され、これ
らはＡaがＡbと同じ、ＤaがＤbと同じである化合物(Ｉ)
(“対称"化合物)の製造に使用しうる。方法(Ａ)は、２
当量のエポキシドＶＩを１当量のＱ3−ＮＨ2(式中、Ｑ
は好ましくは水素、非置換低級アルキル、アルケニル−
低級アルキル(たとえばアリル)またはアリール−低級ア
ルキル(たとえばベンジル)、特にベンジルである)で処
理し、次いでメタノールまたはジメチルホルムアミドな
どの溶媒中[パーカーらの「Ｃhem．Ｒev．」(５９、７３
７頁、１９５９年)]、選択すべき条件で加熱して[ポス
ナーらの「Ｊ．Ａmer．Ｃhem．Ｓoc．」(９９、８２０８
頁、１９７７年);オーバーマンの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」
(５０、４１５４頁、１９８５年); 「Ｔetrahedron Ｌe
tt．」(２７、２４５１頁、１９８６年)参照]、アミンジ
オールＸを得ることから始まる。アミンジオールＸの末
端基Ｑ1は必要に応じて、公知の方法(グリーン)で脱離
してもよく、次いで得られるビス−アミンＸＩを、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、３−エチル−
３'−(ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド(ＥＤＣ
Ｉ)、ビス−(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)−ホ
スフィン酸クロリド(ＢＯＰ−Ｃl)、ベンゾトリアゾー
ル−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ試薬)、ジフェ
ニルホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)などのカップリング試
薬を用いて、Ｎ−保護アミノ酸またはペプチド鎖[「Ｂod
anszky and Ｂodanszky」(８９〜１５０頁、スプリン
ガー−ベルラグ、１９８４年)、“ペプチド化学の実際"
に記載の標準固相または液相技法を用いて製造、ここ
で、Ｑ2は前記と同意義で、カップリング反応で用いた
条件に適合する]にカップリング反応させて、アミンジ
オールＸＩＩを得る。(他の方法の場合、ボダンスジキ
ィの「Ｐrinciples of Ｐeptide Ｓynthesis」(９〜５
８頁、スプリンガー−ベルラグ、１９８４年)参照)。Ｎ
−保護アミノ酸またはペプチド鎖において、vは１〜４
の整数である。ビス−アミンＸＩにおいて、Ｑ3が水素
の場合、Ｑ3が結合する中心窒素原子(“中心アミン")
は、必要に応じて保護してもよい。ここで、および次反
応工程において適当な場合として、中心アミンは公知の
窒素保護基で、たとえばベンジルまたはトリチルなどの
アリール−アルキル基、アリルなどのアルケニル−アル
キル基、並びに中心窒素原子と共に合して形成されるカ
ルバメートまたはアミド基で保護されてよい。以下に記
載の方法(Ｂ)〜(Ｆ)には、それぞれ化合物Ｘを得る別法
が示され、ここで化合物Ｘは必要に応じて、さらに方法
(Ａ)で記載したと同様に処理することができる。方法
(Ｂ)において、この方法は段階式で実施でき、１当量の
エポキシドＶＩを１当量または過剰の第１アミンまたは
アンモニア(Ｑ3−ＮＨ2)で処理して、アミノアルコール
ＸＩＩＩを得、次いで再度、エポキシドＶＩにカップリ
ング反応させて、化合物Ｘを得る。方法(Ｃ)において、
この方法は以下の手順に従って実施することができる。
すなわち、２当量のクロロケトンＩＶ(または対応ブロ
モケトン)を１当量の上記第１アミンまたはアンモニア
(Ｑ3−ＮＨ2、ここでＱ3は好ましくはベンジル)と反応
させて、ジケトアミンＸＩＶを形成し、次いで水素化リ
チウムアルミニウム、ホウ水素化ナトリウムまたはカリ
ウム、リチウムまたはカリウム−セレクトライド(すな
わち、ホウ水素化ナトリウムまたはカリウムトリ−sec
−ブチル)、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの水
素化物還元剤で還元して、アミンジオールＸとする。方
法(Ｄ)において、以下の手順に従って段階操作を行うこ
とができる。すなわち、上記アミノアルコールＸＩＩＩ
をクロロケトンＩＶ(または対応するブロモケトン)とカ
ップリング反応させて[ゴードンらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhe
m．」(５１、３０７３頁、１９８６年)]、ケトヒドロキ
シアミンＸＶを得、次いで上述の方法による還元に付
す。方法(Ｅ)において、エポキシドＶＩをたとえば、ナ
トリウムアジドなどのアジドアニオンで処理して開環を
行い、アジドアルコールＸＶＩを得ることができる[イ
ンガムらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(２１、３７３頁、１９
５６年); ローゼンベルグらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３
２、１３７１頁、１９８９年); サイトウらの「Ｔetrahe
dron Ｌett．」(３０、４１５３頁、１９８９年)]。ア
ジド部分はたとえば、Ｐd／Ｃ上の水素添加またはトリ
フェニルホスフィンによる処理で、アミンに還元するこ
とができる[バウルティアらの「Ｔetrahedron Ｌett．」
(２４、７６３頁、１９８３年)]。得られるアミノアル
コールＸＶＩＩをエポキシドＶＩにカップリング反応さ
せるか、またはクロロケトンＩＶ(または対応するブロ
モケトン)にカップリング反応、次いで上述の還元に付
すことにより、アミノジオールＸＶＩＩＩを得ることが
できる。中心アミンは必要に応じて、上述の如く保護し
てもよく、そしてＱ1基を必要に応じて脱離し、得られ
るアミンも上述の如く、アミノ酸またはペプチド鎖にカ
ップリング反応させる。方法(Ｆ)において、アミノアル
デヒドＶＩＩＩを、式: ＣＨ2＝ＣＨ(Ｍ)(式中、Ｍは金
属含有成分である)のビニル有機金属試薬(たとえばビニ
ルリチウム、ビニルマグネシウムブロミド等)と反応さ
せて、アリルアルコール化合物ＸＩＸを得ることができ
る。オレフィン成分を加オゾン分解で酸化開裂してアル
デヒドＸＸとするか、または化合物ＸＩＸを四酸化オス
ミウムまたは過マンガン酸カリウムで対応するジオール
(表記せず)に変換した後、該ジオールを過ヨウ素酸ナト
リウムで開裂して[レミュークらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」
(２１、４７８頁、１９５６年)]、アルデヒドＸＸを形
成する。次いで、アルデヒドＸＸを、還元アミノ化条件
下[たとえば、Ｐd／Ｃ上の水素添加、またはシアノホウ
水素化ナトリウムによる反応、ここでＱ3は水素または
ベンジル; ハドリッキィの“有機化学における還元"(１
３４〜１３６頁、ジョーン・ウイリイ、１９８４年)参
照]、アミノアルコールＸＩＩＩと反応させて、化合物
Ｘを得る。
【００１９】(反応工程３) Ａa≠Ａbおよび／またはＤa≠Ｄbの化合物(Ｉ)の製造: 方法(Ａ):
【化５６】
【化５７】 方法(Ｂ):
【化５８】 方法(Ｃ):
【化５９】 上記反応工程３には、方法(Ａ)〜(Ｃ)が記載され、これ
らは反応工程２と同様な操作に従って、ＡaがＡbと異な
りおよび／またはＤaがＤbと異なる化合物(Ｉ)(“非対
称"化合物)の製造に使用しうる。反応工程３および以下
において、１つの基(たとえばＲ9a)に付した「a」または
「b」はそれぞれ、化合物(Ｉ)におけるＡa−ＤaまたはＡb
−Ｄbの一部を最終的に形成する基を意味し、あるいは
Ｑ1aまたはＱ2aおよびＱ1bまたはＱ2bの場合に、分子中
の対応側の基を意味する。２つの基はそれぞれ独立して
定義されるが(たとえばＲ9aはＲ9bと独立して定義され
る)、さもなければ、「a」または「b」が付される基は上記
と同様に定義される(たとえばＲ9aはＲ9と同意義)。反
応工程３の方法(Ａ)は、アミノアルコールＸＩＩＩを、
エポキシドＸＸＩにカップリング反応させるか(エポキ
シドＸＸＩの製造のため、反応工程１の方法(Ａ)参
照)、またはクロロケトンＸＸＩＩにカップリング反応
[クロロケトンＸＸＩＩの製造のため反応工程１の方法
(Ａ)参照; 対応ブロモケトンも製造して同様に使用しう
る]、次いで還元に付すことにより、非対称アミンジオ
ールＸＸＩＩＩを得ることから始まる。必要に応じて、
基Ｑ1aおよびＱ1bを連続して脱離してもよく、得られる
アミンをＮ−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリ
ング反応させて、化合物ＸＸＶを得る。Ｑ3が水素の場
合、Ｑ3が結合する中心アミンを必要に応じて、上記と
同様に保護してもよい。上記のようにして製造した化合
物は、反応工程２と同様な操作に従って、反応工程３の
方法(Ｂ)または(Ｃ)によっても製造しうる。特に、反応
工程３の方法(Ｂ)は、反応工程２の方法(Ｅ)と同様にし
て実施でき、反応工程３の方法(Ｃ)は、反応工程２の方
法(Ｆ)と同様にして実施できる。非対称のジオールＸＸ
ＶＩおよびＸＸＩＩＩは必要に応じて、上述の如く脱保
護およびカップリング反応を行うことができる。Ｑ3が
水素の場合、Ｑ3が結合する中心アミン基はそれぞれに
おいて、上述の如く任意に保護しうる。
【００２０】(反応工程４) Ｒ1および／またはＲ2≠水素の化合物(Ｉ)の製造: 方法(Ａ):
【化６０】
【化６１】 方法(Ｂ):
【化６２】
【化６３】 方法(Ｃ):
【化６４】 試薬ＸＸＸＩＸの製造:
【化６５】 方法(Ｄ):
【化６６】 上記反応工程４に方法(Ａ)〜(Ｄ)が記載され、これらは
Ｒ1および／またはＲ2が水素でない化合物(Ｉ)の製造に
使用しうる。上記方法(Ａ)で示されるように、化合物Ｘ
ＸＶＩＩＩ(いずれの化合物も、上記化合物ＸＩＩＩの
製造で用いた方法と同様にして製造しうる)の保護基(Ｐ
ro)の選択的脱離を行い、この場合、ＰroはＱ1の場合で
定義した基から独立して選ばれ、次いで得られるアミン
ＸＸＩＸをエポキシドＶＩとカップリング反応させる
か、またはクロロケトンＩＶ(または対応ブロモケトン)
とカップリング反応、次いで還元に付して、アミンジオ
ールＸＸＸを得る。必要に応じて、Ａcが水素の場合、
Ａcが結合する中心アミン基を上述の如く保護してもよ
く、次いでＮ−末端基のＱ1aおよび／またはＱ1bを連続
してまたは同時に脱離してよく、得られるアミンを上記
の方法で、Ｎ−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップ
リング反応させる。別法として、方法(Ｂ)で示されるよ
うに、アルデヒドＸＸＸＩＩＩ(製造に際し反応工程１
の方法(Ｂ)参照)を、ヴィッティッヒまたはピーターソ
ン法でオレフィンＸＸＸＩＶに変換でき、次いでオレフ
ィンＸＸＸＩＶを上記と同様な方法(反応工程１の方法
(Ｂ)参照)でエポキシ化して、化合物ＸＸＸＶを得る。
このエポキシドＸＸＸＶをアミンＸＸＩＸとカップリン
グ反応させて、アミンジオールＸＸＸＶＩを得、次いで
必要に応じて、Ａcが水素のとき、上述の如く中心アミ
ンを保護し、そしてＮ−末端基のＱ1aおよび／またはＱ
1bを連続してまたは同時に脱保護し、次いでＮ−保護ア
ミノ酸またはペプチド鎖にカップリング反応させて、ア
ミンジオールＸＸＸＶＩＩＩを得る。アミンジオールＸ
ＸＸＶＩＩＩは、方法(Ｃ)で示されるように製造しう
る。すなわち、アルデヒドＸＸＸＩＩＩをビニル有機金
属試薬ＸＸＸＩＸと反応させて(この場合、Ｍは金属含
有成分、たとえばマグネシウムブロミド、リチウム、Ｃ
eＣl2等)、アリルアルコール化合物ＸＬを得る。次いで
二重結合を上記方法で酸化開裂して、ケトンＸＬＩを
得、次いで上記の方法により、アミンＸＸＩＸの存在
下、還元アミノ化に付して、化合物ＸＸＸＶＩを得るこ
とができる。化合物ＸＸＸＶＩを方法(Ｂ)で記載した方
法でアミンジオールＸＸＸＶＩＩＩに変換しうる。方法
(Ｃ)で用いた試薬ＸＸＸＩＸは、対応するアセチレン化
合物ＸＬＩＩから、ビニルブロミドＸＬＩＩＩを経由し
て製造しうる[ポレットらの「Ｓyn．Ｃommun．」(１０、
８０５頁、１９８０年); スズキらの「Ｔetrahedron Ｌ
ett．」(２４、７３１頁、１９８３年)]。さらに別法と
して、方法(Ｄ)で示されるように、ケトンＸＬＩをアン
モニアの存在下、上記の方法による還元アミノ化に付し
て、アミノアルコールＸＬＩＶを得、次いでケトンＸＬ
Ｖ(その製造には方法(Ｃ)参照)の存在下、還元アミノ化
に付して、アミンジオールＸＬＶＩを得ることができ
る。次いで、アミンジオールＸＬＶＩを必要に応じて保
護、および連続して脱離、次いで方法(Ｂ)で記載の如
く、Ｎ−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリング
反応させて、化合物ＸＬＶＩＩを得る。
【００２１】(反応工程５) Ｒ10≠水素の化合物(Ｉ)の製造: 方法(Ａ):
【化６７】 方法(Ｂ):
【化６８】 方法(Ｃ):
【化６９】 上記反応工程５には方法(Ａ)〜(Ｄ)が記載され、これら
はＲ10が水素でない化合物(Ｉ)の製造に使用しうる。方
法(Ａ)において、保護アミノ酸ＩＩを公知の方法でケト
ンＸＬＶＩＩＩに変換することができる[たとえばゴー
ドンらの「Ｔetrahedron Ｌett．」(２８、１６０３頁、
１９８７年)参照]。たとえば、保護アミノ酸ＩＩを中間
体ピリジルエステルまたはメチルヒドロキサメートに変
換した後[ウエインレブらの「Ｔetrahedron Ｌett．」
(２２、３８１５頁、１９８１年)](表記せず)、有機リ
チウムまたは有機マグネシウム試薬と反応させて、ケト
ンＸＬＶＩＩＩを得る。次いで得られるケトンＸＬＶＩ
ＩＩをヴィッティッヒまたはピーターソン反応を介して
オレフィンＸＬＩＸに変換せしめた後、上述の方法を用
いるエポキシ化に付す。このようにして形成されるエポ
キシドＬをアミノアルコールＸＸＶＩＩとカップリング
反応させて、アミンジオールＬＩを得る。必要に応じ
て、Ｑ1基を連続してまたは同時に脱保護し、次いで上
述の方法でＮ−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップ
リング反応させて、化合物ＬＩＩを得る。
【００２２】別法として、方法(Ｂ)で示されるように、
オレフィンＸＬＩＸを、四酸化オスミウムまたは過マン
ガン酸カリウムを用いて、直接シスジオールＬＩＩＩに
変換し[コーチらの“有機化合物の金属触媒酸化"(１６
２〜１７１頁、２９４〜２９６頁、アカデミック・プレ
ス、１９８１年)]、次いでジオールＬＩＩＩを上記方法
で酸化してアルデヒドＬＩＶとする。次にアルデヒドＬ
ＩＶをアミノアルコールＸＸＶＩＩの存在下、還元アミ
ノ化に付して、アミンジオールＬＩを得た後、このアミ
ンジオールＬＩを上記方法でアミンジオールＬＩＩに変
換しうる。さらに他の方法が方法(Ｃ)に示されている。
方法(Ｃ)において、エポキシドＬを上記方法で第１アミ
ンまたはアンモニア(Ｑ3−ＮＨ2)にカップリング反応さ
せて、アミノアルコールＬＶを得、これをエポキシドＬ
ＶＩ(その製造には方法(Ａ)参照)にカップリング反応さ
せて、アミンジオールＬＶＩＩを得ることができる。上
述の如く、Ｑ1保護基を必要に応じて、連続してまたは
同時に脱離してもよく、そして得られるアミノ基をＮ−
保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリング反応させ
て、化合物ＬＶＩＩＩを得る。別法として、方法(Ｄ)で
示されるように、アミノアルコールＬＶを上記方法によ
り、アルデヒドＬＩＸ(製造には方法(Ｂ)参照)の存在下
で還元アミノ化に付して、化合物ＬＶＩＩを得、この化
合物ＬＶＩＩを上記たとえば方法(Ｃ)の方法で化合物Ｌ
ＶＩＩＩに変換しうる。
【００２３】(反応工程６) Ｒ8≠水素の化合物(Ｉ)の製造: 方法(Ａ):
【化７０】 方法(Ｂ)(Ｒ8aは−ＣＨ2Ｒ22a; Ｒ8bは−ＣＨ2Ｒ22b):
【化７１】 方法(ＣＨ2Ｒ22a; (Ｒ8＝ＣＨ3):
【化７２】 上記反応工程６には、方法(Ａ)、(Ｂ)および(Ｃ)が記載
され、これらはＲ8が水素でない化合物(Ｉ)の製造に使
用しうる。方法(Ａ)において、アミノアルコールＸＶＩ
Ｉを上記の如く保護して、化合物ＬＸを得[バーグマン
の「Ｃhem．Ｒev．」(５３、３０９頁、１９５３年)]、次
いで非塩基性窒素を、水素化ナトリウムまたはカリウ
ム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド
などの塩基、次いでアルキルヨージド、ブロミド、クロ
リド、トシレート、トリフレートなどのアルキル化剤に
よる処理でアルキル化することができる[ベノイトンら
の「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」(４９、、１９６８頁、１９７１
年)]。Ｑ1aは、Ｑ1aが結合する窒素原子上の水素を酸性
にする活性化基でかつ上述の塩基によって容易に脱離
し、たとえば−Ｎ(Ｒ8a)と共に合してカルバメートまた
はアミド基を形成する基である。次いで、形成したアミ
ノアルコールＬＸＩを脱保護して、化合物ＬＸＩＩを形
成し、次いで該化合物ＬＸＩＩを、エポキシドＸＸＩに
カップリング反応させるか、またはクロロケトンＸＸＩ
Ｉ(上述の如く対応するブロモケトンも使用しうる)にカ
ップリング反応、次いで上記方法による還元に付して、
アミンジオールＬＸＩＩＩを得、必要に応じて、中心ア
ミンを保護してもよく、そしてＱ1基を連続してまたは
同時に脱保護し、次いでＮ−保護アミノ酸またはペプチ
ド鎖にカップリング反応させて、化合物ＬＸＩＶを得
る。別法として、方法(Ｂ)で示されるように、たとえば
アミンジオールＸＸＩＩＩa(アミンジオールＸＸＩＩＩ
から公知の方法で製造しうる)のＱ1aまたはＱ1bをモノ
脱保護し、得られるアミンを上記の方法により、還元ア
ミノ化条件下、式:Ｒ22a−ＣＨＯ(式中、Ｒ22aは水素ま
たはアルキルである)の化合物の存在下で反応させて、
化合物ＬＸＶを得る。Ｑ4はアルキルおよびＱ1の定義で
含まれる基を包含する。得られるアミンを必要に応じ
て、上記方法によるカップリング反応に付して、化合物
ＬＸＶＩを得る。必要に応じて、分子中の他端に同様な
方法を行って、たとえばアミンジオールＬＸＶＩＩを生
成する。方法(Ｃ)において、アミンジオールＸＸＩＩＩ
a(ここで、Ｑ4はホルミルでない)を脱保護し、脱保護し
たアミンをホルミル化し、次いでボラン−ジメチルスル
フィド錯体を用い[クリシユナムルスイの「Ｔetrahedron
Ｌett．」(２３、３３１５頁、１９８２年)]、得られ
るホルムアミド化合物をメチル化アミンに還元すること
によって、Ｒ8がメチル基である化合物を製造しうる。
メチル化アミンＬＸＶ(Ｒ22a＝Ｈ)を必要に応じて、Ｎ
−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリング反応さ
せて、化合物ＬＸＶＩ(Ｒ22a＝Ｈ)を得、次いで化合物
ＬＸＶＩを上述と同様にして化合物ＬＸＶＩＩ(Ｒ22＝
Ｈ)に変換する。
【００２４】(反応工程７) ｐおよび／またはｑ≠０の化合物(Ｉ)の製造： 方法(Ａ)：
【化７３】 方法(Ｂ)：
【化７４】 方法(Ｃ)：
【化７５】 方法(Ｄ)：
【化７６】
【００２５】上記反応工程７には、方法(Ａ)〜(Ｅ)が記
載され、これらはｐおよび／またはｑが０でない化合物
(Ｉ)の製造に使用しうる。方法(Ａ)において、保護され
たアミノエステルＬＸＶＩＩＩ(Ｒ23は非置換低級アル
キル、アリールまたはアリール−低級アルキルであって
よい)(ここで、Ｐａ＝１〜４およびｑ＝０)を、そのエ
ノレートアニオン(エステルをリチウムジイソプロピル
アミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなどの
塩基で処理して形成)を経由して、Ｒ9a−Ｘ(Ｘはハロゲ
ン、トシレート、メシレート等)でアルキル化して、エ
ステルＬＸＩＸを得る。このエステルを水素化ジイソブ
チルアルミニウムで直接的に還元するか、または２段法
で、すなわち、水素化物還元剤で第１アルコールに変換
し、次いで酸化することにより、アルデヒドＬＸＸを得
る。このアルデヒドをスルホニウムまたはアルソニウム
イリドとの反応を介して直接エポキシドＬＸＸＩに変換
するか、またはヴィッティッヒまたはピーターソン反応
で対応するオレフィン(表記せず)を得た後、上述のエポ
キシ化を行ってエポキシドＬＸＸＩを得る。エポキシド
をアミノアルコールＸＸＶＩＩにカップリング反応させ
て、アミンジオールＬＸＸＩＩを得、次いで必要に応じ
て、連続してまたは同時に脱保護し、上述の如くＮ−保
護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリング反応させ
て、化合物ＬＸＸＩＩＩを得る。方法(Ａ)の出発エステ
ルＬＸＶＩＩＩは、公知のたとえばＪ．マーチの「Ａdva
nced Ｏrganic Ｃhemistry」(ジョーン・ウイリイ、１９
８５年、１１５７〜１１５８頁)に記載の方法によって
得ることができる。方法(Ｂ)には、ＰａおよびＰｂ共に
＞０である化合物を得る方法が記載されている。この方
法において、エポキシドＬＸＸＩをアンモニアまたは第
１アミン(Ｑ3−ＮＨ2)と反応させて、化合物ＬＸＸＩＶ
を得た後、エポキシドＬＸＸＶ(上記エポキシドＬＸＸ
Ｉを製造する方法と同様にして製造しうる)とカップリ
ング反応させて、化合物ＬＸＸＶＩを得る。次いで化合
物ＬＸＸＶＩを必要に応じて、連続してまたは同時に脱
保護し、上述の如くＮ−保護アミノ酸またはペプチド鎖
にカップリング反応を行う。
【００２６】方法(Ｃ)には、ｑａ＝２〜４およびｐ＝０
である化合物を製造する方法が記載されている。方法
(Ｃ)において、ヒドロキシ−ホスホランＬＸＸＶＩＩと
保護されたアミノアルデヒドＸＸＸＩＩＩのヴィッティ
ッヒ反応によって、オレフィンＬＸＸＶＩＩＩを得、次
いで接触水素添加条件下で還元して飽和アルコールＬＸ
ＸＩＸを得ることができる。アルコールＬＸＸＩＸのア
ルデヒドＬＸＸＸへの酸化を行った後、エポキシドＬＸ
ＸＸＩに変換するが、この変換はヴィッティッヒ反応、
次いでｍ−クロロパーオキシ安息香酸(ｍＣＰＢＡ)によ
る処理で行う。次いでエポキシドＬＸＸＸＩをアミノア
ルコールＸＸＶＩＩとカップリング反応させて、上記ア
ミンジオールＬＸＸＸＩＩを得る。次いでアミンジオー
ルを必要に応じて、連続して脱保護し、Ｎ−保護アミノ
酸またはペプチド鎖にカップリング反応させて、化合物
ＬＸＸＸＩＩＩを得る。出発物質のヒドロキシホスホラ
ンＬＸＸＶＩＩは、適当なハロアルコールを標準条件
下、トリフェニルホスフィンと反応させることによって
製造しうる。方法(Ｄ)には、ｑａおよびｑｂが共に＞１
およびｐ＝０である化合物を、製造しうる方法が記載さ
れ、まず、エポキシドＬＸＸＸＩをアンモニアまたは第
１アミン(Ｑ3−ＮＨ2)と反応させて、化合物ＬＸＸＸＩ
Ｖを得る。次いでこの化合物ＬＸＸＸＩＶをエポキシド
ＬＸＸＸＶ(たとえば、上記エポキシドＬＸＸＸＩの製
造に用いた方法によって製造)とカップリング反応させ
て、アミンジオールＬＸＸＸＶＩを得る。次いでアミン
ジオールＬＸＸＸＶＩを必要に応じて、連続してまたは
同時に脱保護し、上述の如く、Ｎ−保護アミノ酸または
ペプチド鎖にカップリング反応させる。方法(Ｅ)には、
ｑ＝１およびｐ＝０のアミンジオールを製造するのに使
用しうる中間体化合物の製造方法が記載されている。方
法(Ｅ)において、中間体アルデヒドＬＸＸＸＶＩＩＩは
以下の手順で製造しうる。すなわち、ジアゾケトンＩＩ
Ｉに対しアーント−アイスタート(Ａrndt−Ｅistert)反
応[マイヤーおよびゼラーの「Ａngew．Ｃhem．Ｉnt．Ｅ
d．Ｅngl．」(１４、３２頁、１９７５年)]を行って、カ
ルボン酸ＬＸＸＸＶＩＩを得る。このカルボン酸をアル
デヒドに変換するが、この変換は上述の還元および酸化
によって行うことができる。次いで、アルデヒドを方法
(Ｃ)および(Ｄ)で記載したように、所望のアミンジオー
ルに変換することができる。
【００２７】(反応工程８) Ｒ9'≠水素の化合物(Ｉ)の製造：
【化７７】
【００２８】反応工程８には、Ｒ9'が水素でない化合物
(Ｉ)の製造法が記載されている。Ｎ−保護アミノ酸ＩＩ
を、Ｒ24およびＲ25が独立して水素または非置換低級ア
ルキルであるアセタールＬＸＸＸＩＸに変換することが
できる。アセタールＬＸＸＸＩＸをリチウムジイソプロ
ピルアミドなどの塩基で処理した後、式：Ｒ9'−Ｙ(Ｙ
はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートであってよい)の
化合物と反応させ、次いでアセタールの加水分解を行っ
て、α−置換アミノ酸ＸＣを得る。このアミノ酸ＸＣ
は、上記反応工程１〜７で記載した方法によって、式
(Ｉ)のアミンジオールに変換することができる。非天然
の光活性α−アミノ酸は、たとえばエバンスらの「Ｊ．
Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」(１１２、４０１１頁、１９９０
年)；オポールザーらの「Ｔetrahedron Ｌett．」(３０、
５６０３，６００９頁、１９８９年)に記載の方法によ
って製造することができる。他の方法についても、ウイ
リアムズ・Ｒ．Ｍ．の“光活性α−アミノ酸の合成”、
パーガモン・プレス、オックスフォード、１９８９年に
記載がある。
【００２９】(反応工程９) 中間体物質の他の製造法： 方法(Ａ)：
【化７８】 方法(Ｃ)：
【化７９】 方法(Ｅ)：
【化８０】
【００３０】化合物(Ｉ)の製造用中間体物質は、上記反
応工程９に示される方法(Ａ)〜(Ｆ)によって選択的に製
造しうる。この点に関して、本発明は下記式のハロヒド
リンの新しい製造法を提供するものである。式：
【化８１】 (式中、Ｑ1，Ｅ，Ｒ2，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ9'およびＲ10は前
記と同意義、ここで特に、Ｒ9はＲ9'と同一でなく(最も
好ましくは、Ｒ9またはＲ9'の１つは水素)、およびＸha
lはクロロまたはブロモである)かかる製造法は、式：
【化８２】 のオレフィンを式：ＨＯＸhalの化合物と接触させる工
程から成る。上記化合物ＨＯＸhalは、本発明製造法で
の使用のためその場で形成しうるもので、たとえばＮ−
クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｂ
ｒ2またはＣｌ2を水と接触させることにより得られる。
化合物ＨＯＸhalと出発物質オレフィンのモル比は、約
１：１〜３：１が好ましい。好ましい具体例において、
本発明の新しい製造法は、必要に応じて、上記ハロヒド
リンを塩基と接触させることにより、式：
【化８３】 のエポキシドを製造する工程をさらに包含することから
成る。使用する塩基としては、ハロヒドリンのエポキシ
ドへの変換を付与しうるいずれの塩基性化合物であって
もよく、たとえば水酸化アルカリ金属(ナトリウムまた
はカリウムなど)、水素化アルカリ金属(ナトリウムまた
はカリウムなど)、アルカリ金属(ナトリウムまたはカリ
ウムなど)カーボネート、またはアミン塩基(トリアルキ
ルアミンなど)が挙げられる。塩基とハロヒドリンの好
ましいモル比は、約１：１〜５：１である。
【００３１】上記ハロヒドリンおよび必要に応じてエポ
キシド形成工程中に採用する温度は、約−７８°〜＋５
０℃が好ましい。これらの工程は、ジオキサンまたはテ
トラヒドロフランなどの有機溶媒中で行うのが好まし
い。単一ポットを使用するとき、特に塩基がアミン塩基
以外の場合、エポキシド形成中にアルコールを、たとえ
ば上記有機溶媒に加えて、用いることが好ましい。使用
する時間は、ハロヒドリンおよび必要に応じてエポキシ
ド形成に十分な時間である。この新しい本発明製造法は
選択的に(すなわち、モル比１：１より大で)、式：
【化８４】 の相対的立体配置のハロヒドリンを、その対応する式：
【化８５】 の立体異性体に対して付与しうる。従って、好ましいエ
ポキシド形成の工程をさらに包含する本発明製造法は特
に、式：
【化８６】 の相対的立体配置を有するエポキシドが求められる場合
に有利であり、かかる化合物は、式：
【化８７】 の対応する立体異性体に対して選択的に(すなわち、モ
ル比が１：１より大で)形成される。出発オレフィン
は、たとえばルライらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５２、１
４７７〜１４８２頁、１９８７年)に記載の方法によっ
て製造しうる。
【００３２】方法(Ａ)は本発明の新しい製造法を示す。
方法(Ａ)において、オレフィンＩＸを水性の臭素、Ｎ−
ブロモスクシンイミドまたはＮ−クロロスクシンイミド
で処理して、ハロヒドリン(表記せず)に変換し、次いで
塩基(たとえば炭酸カリウム、水酸化カリウムまたはナ
トリウム等)で処理して、エポキシドＶＩを得る。方法
(Ｂ)で示されるように、オレフィンＩＸを四酸化オスミ
ウムまたは過マンガン酸カリウムで処理して、または他
の公知の方法[コーチらの“有機化合物の金属触媒酸
化”(１６２〜１７１頁、２９４〜２９６頁、アカデミ
ック・プレス、１９８１年)；ジャコブセンらの「Ｊ．Ａ
m．Ｃhem．Ｓoc．」(１１０、１９６８頁、１９８８
年)；シャープレスらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５７、２
７６８頁、１９９２年)]で、ジオールＸＣＩに変換しう
る。ジオールＸＣＩをスルホニルクロリド(たとえばメ
タンスルホニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニル
クロリド；Ａｒはアリールを意味する)で処理して、ス
ルホネートＸＣＩＩを得るか、または別法として、ジオ
ールＸＣＩの１級ヒドロキシル基を選択的に保護し[グ
リーンの“有機合成における保護基”参照]、次いで２
級ヒドロキシル基をスルホニル化した後、１級ヒドロキ
シル基を脱保護して、スルホネートエステルＸＣＩＩＩ
を得ることができる。スルホネートエステルＸＣＩＩま
たはＸＣＩＩＩを個々に、水酸化ナトリウムまたはカリ
ウムなどの塩基またはトリエチルアミンなどのアルキル
アミン塩基で処理して、エポキシドＶＩに変換でき、後
者のスルホネートエステルＸＣＩＩＩからの反応は、２
級ヒドロキシル基の配置の転化を起す。
【００３３】方法(Ｃ)[トムソンらの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．
Ｓoc．」(１１５、８０１頁、１９９３年)およびベネッ
トらの「ＪＣＳ Ｃhem．Ｃommun．」(７３７頁、１９９
３年)参照]において、オレフィンＸＣＩＶを非対称エポ
キシ化(ガオらの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」(１０９、５
７６５頁、１９８７年)]によりエポキシドＸＣＶに変換
しうる。出発オレフィンＸＣＩＶは、当業者により公知
の方法[たとえば、「Ａdvanced Ｏrganic Ｒeactions」
(８３９〜８４１頁および８４５〜８５４頁、３版、３
月)のヴィッティッヒ反応]で容易に製造することができ
る。エポキシドＸＣＶをアジドアニオによる処理、たと
えばナトリウムアジドおよびチタンビスイソプロポキシ
ドによる処理[カロンらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」(５３、
５１８５頁、１９８８年)；オマカらの「Ｃhem．Ｌet
t．」(１３２７頁、１９８６年)]で、アジドジオールＸ
ＣＶＩに変換することができる。このアジドジオール
を、上記反応工程２の方法(Ｅ)によって還元し、アミノ
ジオールＸＣＶＩＩを得ることができる。このアミンを
たとえばグリーンの“有機合成における保護基”に記載
の公知法により保護して、化合物ＸＣＩを得る。別法と
して、方法(Ｄ)に記載の如く、アジドジオールＸＣＶＩ
を、２−アセトキシイソブチリルハライドで処理する
か、またはトリメチルオルトアセテートおよびＰＰＴｓ
で処理後、アセチルハライド(たとえばアセチルブロミ
ド)またはトリメチルシリルハライド(たとえばトリメチ
ルシリルクロリド)で処理することにより[ルッセルらの
「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」(９５、４０２５頁、１９７
３年)；トムソンらの「ibid」(１１５、８０１頁、１９９
３年)；ロルブらの「Ｔetrahedron」(４８、１０５１５
頁、１９９２年)]、ハロアセテートＸＣＶＩＩＩおよび
ＸＣＩＸの混合物に変換しうる。ハロアセテートＸＣＶ
ＩＩＩおよびＸＣＩＸを、ナトリウムメトキシドまたは
炭酸ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基で処理する
ことにより、アジドエポキシドＣを得る。アジドエポキ
シドＣをアミノエポキシドＣＩに還元した後、公知の方
法でアミンを保護して、エポキシドＶＩを得る。さらに
別法として、方法(Ｅ)で示されるように、アジドジオー
ルＸＣＶＩを上記反応工程９の方法(Ｂ)と同様にして、
エポキシドＣに変換しうる。方法(Ｆ)において、ジオー
ルＸＣＩを、先ず塩化チオニルで処理して環式スルファ
イト(表記せず)を得、次いで過マンガン酸カリウムまた
は三塩化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウム等で酸化し
て[ロウレイの「Ｓynthesis」(１０３５頁、１９９２
年)；ガオらの「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．」(１１０、７５
３８頁、１９８８年)]、環式スルフェートＣＸＸＩＶに
変換しうる。化合物ＣＸＸＩＶ、または中間体スルファ
イトを、上記エポキシドＶＩおよび／またはＸＸＩの変
換で記載した方法に従って、アミンジオールに変換する
ことができる。
【００３４】(反応工程１０) Ａa＝ＡbおよびＤa＝Ｄbの化合物(Ｉ)の他の製造法： 方法(Ａ)：
【化８８】 方法(Ｃ)：
【化８９】 上記反応工程１０には、方法(Ａ)〜(Ｃ)が記載され、こ
れらはＡaがＡbと同一およびＤaがＤbと同一である化合
物(Ｉ)(“対称”化合物)の製造に使用しうる。方法(Ａ)
において、１当量のビスアミンＣＸＸＩＶ(Ｑ3がＡcに
代用する化合物ＸＩの場合と同様に製造)を、前述のＤ
ＣＣ、ＥＤＣＩ、ＢＯＰ試薬、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＰＰＡ
などのカップリング試薬を用い、カルボン酸[標準技法
で製造、ここでＲ3は上記と同意義で、カップリング反
応で用いる条件に適合]にカップリン反応させて[他のカ
ップリング条件については、ボダンスズキィの“ペプチ
ド合成の原理”(９〜５８頁、スプリンガーベルラグ、
１９８４年)参照]、アミンジオールＣＩＩを得る。ビス
−アミンＣＸＸＩＶにおいて、Ａcが水素の場合、Ａcが
結合する中心アミンは必要に応じて、上述の如く保護し
てもよい。
【００３５】方法(Ｂ)において、この方法は段階式で実
施できる。化合物ＣＸＸＶ(Ｑ3がＡcに代用する化合物
ＸＸＩＩＩの場合と同様に製造)の基Ｑ1aおよびＱ1bを
連続して脱離し、得られるアミンをカルボン酸にカップ
リング反応させて、化合物ＣＩＩを得る。Ａcが水素の
場合、Ａcが結合する中心アミンを必要に応じて、上述
の如く保護してもよい。方法(Ｃ)は、基Ｑ1aを脱離し、
得られるアミンをカルボン酸とカップリング反応させ
て、アジドアルコールＣＩＩＩを得ることから始まる。
アジド成分を還元し、得られるアミノアルコール(ＩＶ
をエポキシドＸＸＩまたはハロケトンＸＸＩＩにカップ
リング反応させた後、還元することにより、アミンジオ
ールＣＶを得ることができる(反応工程３参照)。中心ア
ミンを必要に応じてＡcで保護してもよい。基Ｑ1bを脱
離し、上述の如くカルボン酸とカップリング反応させ
て、化合物ＣＩＩを得る。
【００３６】(反応工程１１) Ａa≠Ａbおよび／またはＤa≠Ｄbの化合物(Ｉ)の他の製
造法： 方法(Ａ)：
【化９０】 方法(Ｂ)：
【化９１】 方法(Ｃ)：
【化９２】 方法(Ｄ)：
【化９３】 方法(Ｅ)
【化９４】
【００３７】上記反応工程１１には、方法(Ａ)〜(Ｆ)が
記載され、これらはＡaがＡbと異なりおよび／またはＤ
aがＤbと異なる化合物(Ｉ)(“非対称"化合物)の製造に
使用しうる。方法(Ａ)および(Ｂ)に従い、非対称化合物
は反応工程１０の方法と同様にして製造することができ
る。方法(Ａ)において、基Ｑ1aおよびＱ1bを連続して脱
離し、得られるアミンをカルボン酸にカップリング反応
させて、化合物ＣＶＩを得る。Ａcが水素の場合、Ａcが
結合する中心アミンを必要に応じて上述の如く保護して
もよい。またかかる化合物は、方法(Ｂ)を用い、アジド
アルコールＸＶＩを出発物質とし、および反応工程１０
の方法(Ｃ)の方法と同様にすることによっても製造しう
る。方法(Ｃ)に従い、反応工程２、３および１０の方法
と同様にして、非対称化合物を製造することができる。
この方法は、基Ｑ1aを脱離し、次いで得られるアミンを
Ｎ−保護アミノ酸またはペプチド鎖にカップリング反応
させて、化合物ＣＩＸを得ることから始まる。アジド成
分を還元し、得られるアミノアルコールＣＸを反応工程
の方法(Ｃ)〜(Ｅ)の記載と同様に、エポキシドＸＸＩに
カップリング反応させるか、またはハロケトンＸＸＩＩ
にカップリング反応、次いで還元することにより、アミ
ノジオールＣＸＩを得ることができる。必要に応じて、
中心アミンを保護し、次いでＱ1b基を脱離し、得られる
アミンを反応工程１０の方法(Ａ)と同様にして、適当な
カルボン酸にカップリング反応させて、アミノジオール
ＣＸＩＩを得る。
【００３８】方法(Ｄ)は、wが０〜４である化合物ＣＸ
ＩＩＩ(Ｑ3がＡcに代用する化合物ＸＸＩＶの場合と同
様に製造)を出発物質とする。ヒドロキシル基を必要に
応じて、たとえばグリーンの“有機合成における保護
基"に記載のエトキシエチル基で保護しうる(Ｐhydはヒ
ドロキシル保護基を意味する)。次いで、Ｑ2b基を脱離
し、得られるアミンＣＸＩＶをクロロホルメートとカッ
プリング反応させ、ヒドロキシル保護基を脱離して、カ
ルバメートＣＸＶを得る。Ａcが水素の場合、Ａcが結合
する中心アミンは上述の如く保護しうる。方法(Ｅ)にお
いて、アミンＣＸＩＶをイソシアネート化合物またはカ
ルバモイルクロリドとカップリング反応させ、ヒドロキ
シル保護基を脱離して、尿素化合物ＣＸＶＩを得ること
ができる。Ａcが水素の場合、Ａcが結合する中心アミン
を上述の如く保護してもよい。方法(Ｆ)において、アミ
ンＣＸＩＶを、反応工程１０に記載の方法でカルボン酸
とカップリング反応させ、ヒドロキシル保護基を脱離し
て、アミドＣＸＶＩＩを得る。Ａcが水素の場合、Ａcが
結合する中心アミンを必要に応じて、上述の如く保護し
てもよい。
【００３９】(反応工程１２) Ｒ9＝置換(ヒドロキシフェニル)メチルの化合物(Ｉ)の
製造: 方法(Ａ):
【化９５】
【００４０】上記反応工程１２には、方法(Ａ)および
(Ｂ)が記載され、これらはＲ9が置換(ヒドロキシフェニ
ル)メチル基である化合物(Ｉ)の製造に使用しうる。方
法(Ａ)において、窒素がＰ1aまたはＰ1b(Ｐ1は窒素保護
基を意味する)を有し、ヒドロキシル基が保護(Ｐ2はヒ
ドロキシル保護基を意味する)されている化合物ＣＸＶ
ＩＩＩは、グリーンの“有機合成における保護基"に記
載の方法で製造しうる。特に、上記窒素およびヒドロキ
シル酸素は１つの炭素結合体によって接続して、オキサ
ゾリジン環を形成する。次いで、フェノール化合物をホ
スフィン(たとえばトリフェニルホスフィン)およびジエ
チル−またはジイソプロピルアゾジカルボキシレートな
どの試薬の存在下、適当なアルコールＣＸＩＸ(ここ
で、Ｒ26は低級アルキル基)と反応させ、次いで脱保護
を行って、置換フェノール化合物ＣＸＸＩを得る[ミツ
ノブの「Ｓynthesis」(１、１９８１年);バラシらの「Ｊ．
Ｏrg．Ｃhem．」(５２、４２３５頁、１９８７年)]。別
法として、フェノール化合物ＣＸＶＩＩＩを塩基、たと
えば炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウム、
ナトリウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド等、および適当な活性化アルキル化合物ＣＸＸ[ここ
で、Ｘはブロモ、クロロまたはヨードなどのハロゲン、
またはトリフルオロメチルスルホネート(すなわち、−
Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3)などのスルホネートエステル]で処理
して、化合物ＣＸＸＩを得ることができる。なお、化合
物ＣＸＸは、公知の方法で製造しうる。またアミンジオ
ールＣＸＸＩは、方法(Ｂ)に示される方法によっても製
造しうる。上記方法(Ａ)と同様にして、フェノール化合
物ＣＸＸＩＩ(その製造には、反応工程１、並びに反応
工程９の方法(Ａ)および(Ｂ)を参照)をエポキシドＣＸ
ＸＩＩＩに変換しうる。この化合物ＣＸＸＩＩＩは、反
応工程２の方法(Ａ),(Ｂ)および(Ｅ)並びに反応工程３
の方法(Ａ)および(Ｂ)と同様にして、アミンジオールＣ
ＸＸＩに変換しうる。Ｒ11が水素でない化合物(Ｉ)は、
たとえば上記のグリーン文献に記載の、ヒドロキシル保
護基を付加する公知の方法に従って得ることができる。
なお、当業者であれば、上記反応工程１〜１２の方法に
適当な改変を加えることにより、本発明のいずれの化合
物も得ることができよう。たとえば、かかる製造法にお
いて、各種基の保護および脱保護を適当に採用しうる。
【００４１】本発明の好ましい化合物(Ｉ)は、以下に記
載の好ましい基を含有する化合物である。ＡaおよびＡb
は好ましくは、それぞれ独立して、 (Ａ)水素; (Ｂ)アルキル、たとえば非置換低級アルキルまたはヒド
ロキシルアルキル; (Ｃ)式:
【化９６】 の基、ここで、Ｚは硫黄または最も好ましくは酸素、Ｒ
3は好ましくはアルキル、たとえば非置換低級アルキル
(メチルまたはt−ブチルなど)、アリールアルキル(ベン
ジルなど)、またはヘテロシクロアルキル(ピリジルメチ
ルまたはベンズイミダゾリルメチルなど)、およびＲ4は
好ましくはアルキル、たとえば非置換低級アルキル(メ
チルなど)またはＲ4は最も好ましくは水素; (Ｄ)式:
【化９７】 の基、ここで、Ｒ5は好ましくは水素;カルボシクロ(イ
ンデニルなど);アルキル、たとえば非置換低級アルキル
(メチル、エチルまたはt−ブチルなど)またはアミノ、
置換アミノ(ホルミル、フェニル、ベンジルまたはベン
ジルオキシカルボニルで置換されたアミノなど)、ハロ
(フルオロなど)、アリール(フェニルなど)、ヒドロキシ
(モノまたはジヒドロキシなど)または保護ヒドロキシ、
ヘテロシクロ(必要に応じてオキソおよび／またはベン
ジルで置換されたジヒドロインダゾリルなど)、アルコ
キシ(メトキシなどの非置換低級アルコキシまたはベン
ジルオキシなどのアリールアルコキシ等)、アリールオ
キシ(フェノキシなど)またはアリールアミノカルボニル
(フェニルアミノカルボニルなど)の少なくとも１個で置
換されたアルキル;アリール(フェニルまたはビフェニル
など);ヘテロシクロ(必要に応じてトリチルおよび／ま
たはフェニルで置換されたイミダゾリル、必要に応じて
フェニルで置換されたオキサゾリル、２−フロ[２,３−
c]ピリジニル、２−フロ[３,２−b]ピリジニル、２−フ
ロ[２,３−b]ピリジニル、キノキサリニル、ベンゾチア
ゾリル、キノリニル、必要に応じてベンジルオキシメチ
ルに置換されたベンズイミダゾリル、ピリジル、インド
リル、必要に応じてオキソで置換されたオキサゾリジニ
ル、必要に応じてオキソで置換されたジヒドロイソイン
ドリル、必要に応じてメチルで置換された１,３−ジオ
キソラン、必要に応じてオキソで置換されたジヒドロキ
ナゾリニル、またはベンゾキサゾリルなど);またはアル
キニル(フェニルアルキニルなど)、またはＲ5は最も好
ましくは水素、アルキル(非置換または置換、後者の場
合好ましくはヒドロキシアルキル)、アリールまたはヘ
テロシクロ、Ｒ6およびＲ7は好ましくは水素、またはア
ルキル、たとえば非置換低級アルキル(メチルなど)また
はヒドロキシアルキル、またはＲ5,Ｒ6およびＲ7の２つ
はそれらが結合する炭素原子と共に合して、カルボシク
ロ基(たとえば必要に応じてヒドロキシで置換されたシ
クロブチルまたはシクロペンチル)、または必要に応じ
てヒドロキシまたは保護ヒドロキシで置換されたインダ
ニル)、またはヘテロシクロ基(たとえばオキセタニル、
必要に応じてヒドロキシで置換されたテトラヒドロフリ
ル、テトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニル、テトラ
ヒドロピラニル、または必要に応じてメチルで置換され
たベンズイミダゾリル)を形成; (Ｅ)式:
【化９８】 の基、ここで、Ｚは硫黄または最も好ましくは酸素、Ｒ
3は好ましくは水素;アリール(たとえばフェニルまたは
ナフチル);非置換アルキル(たとえばエチルまたはt−ブ
チル)またはオキソ、ヒドロキシ(たとえばモノ−または
ジヒドロキシ)または保護ヒドロキシ、アリールオキシ
(たとえばフェノキシまたはナフチルオキシ)、アルコキ
シ(たとえばメトキシ、ベンジルオキシまたはベンズイ
ミダゾリルプロポキシ)、アリール(たとえばフェニ
ル)、ヘテロシクロ(たとえばベンズイミダゾリル、必要
に応じてメチルで置換された１,３−ジオキソラン、イ
ンドリル、ピリジル、または必要に応じてオキソで置換
されたジヒドロインダゾリル)、アミノまたは置換アミ
ノ(たとえばベンジルオキシカルボニルアミノ)、アルキ
ルアミノカルボニル(たとえばＮ−メチルアミノカルボ
ニル)、アリールアミノカルボニル(たとえばフェニルア
ミノカルボニル)、アルキルアミノカルボニルオキシ(た
とえばＮ−メチルアミノカルボニルオキシ)、またはフ
ルオロ(たとえばトリフルオロメチルを形成)の少なくと
も１個で置換されたアルキル;カルボシクロ(たとえば必
要に応じてメチルおよび／またはヒドロキシで置換され
たシクロペンチルまたはシクロヘキシル、または必要に
応じてヒドロキシで置換されたインダニル);またはヘテ
ロシクロ(たとえばキノリニル、必要に応じてメチルお
よび／またはオキソで置換されたピロリジニル、必要に
応じてメチルおよび／またはオキソで置換されたオキサ
ゾリジニル、必要に応じてホルミルで置換されたジヒド
ロイソインドリル、必要に応じてヒドロキシおよび／ま
たはメチルで置換されたテトラヒドロフリル、またはベ
ンズイミダゾリル)、またはＲ3は最も好ましくは、カル
ボシクロまたはアルキルで、該カルボシクロまたはアル
キルは特にヒドロキシ、アリール、ヘテロシクロ、アル
キルアミノカルボニルまたはフルオロ(特にトリフルオ
ロメチルを形成)の少なくとも１個で置換されている;ま
たは (Ｆ)式: Ｒ3−ＳＯ2− または Ｒ3−ＳＯ− の基、ここで、Ｒ3はアルキル、特に非置換低級アルキ
ル;である。
【００４２】上記基(Ｃ)、(Ｄ)および(Ｅ)が、Ａaまた
はＡb置換基として最も好ましい。Ａcは水素が最も好ま
しい。Ａcが水素以外の場合、好ましＡc基はアルキル−
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、たとえばトリアルキルシリルアルキル−
Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(トリメチルシリルエトキシカルボニルな
ど)、フルオレニルアルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(フルオレニ
ルメトキシカルボニルなど)、またはアリールアルキル
−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−(ベンジルオキシカルボニルなど);アリ
ールアルキル(たとえばベンジル);または非置換低級ア
ルキル(たとえばメチル)である。Ｅは好ましくは、単結
合または１または２個のアミノ酸を含有するペプチド鎖
である。好ましいアミノ酸は、式:
【化９９】 の基であって、ここで、Ｒ18は水素または非置換低級ア
ルキル(たとえばメチル);Ｒ19は水素、アリール(たとえ
ばフェニル)、または最も好ましくは、Ｒ19は非置換低
級アルキル(たとえばメチル、イソプロピルまたはt−ブ
チル)、または特にヒドロキシ(または保護ヒドロキ
シ)、アミノ、アミノカルボニル、フルオロ(たとえばト
リフルオロメチルを形成)、フェニルまたはヒドロキシ
フェニルの少なくとも１個で置換された低級アルキル;
またはＲ18とＲ19はそれらが結合する炭素原子と共に合
して、シクロアルキル基(たとえばシクロペンチル)を形
成;およびＲ20は水素または非置換低級アルキル(たとえ
ばメチル)である。Ｒ1およびＲ2は水素が最も好まし
い。Ｒ1およびＲ2が水素以外の場合、好ましいＲ1およ
びＲ2基はアリールアルキル(たとえばベンジル)であ
る。Ｒ8は好ましくは、水素;アルキル、特に非置換低級
アルキル(たとえばメチル);Ｒ8およびＲ9はそれらが結
合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基(たとえばピ
ロリジニルまたはテトラヒドロイソキノリニル)を形成;
Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合して、
ヘテロシクロ基(たとえば２,２−ジメチルオキサゾリジ
ニル)を形成;Ｒ8およびＡaまたはＡb(上述の)はそれら
が結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基(たとえ
ば５,５−ジメチル−２−オキソ−オキサゾリジニル)を
形成する。Ｒ8は水素が最も好ましい。Ｒ9は最も好まし
くは、アルキル、特に非置換低級アルキル(たとえばsec
−ブチルまたはイソブチル);または置換低級アルキル、
特に (Ａ)シクロアルキルアルキル(たとえばシクロヘキシル
メチル) (Ｂ)ヘテロシクロアルキル、特にヘテロシクロメチル
(たとえばインドリルメチル、ピリジルメチル、または
キノリニルメチル)、 (Ｃ)アリールアルケニルアルキル、特にアリールが下記
で定義するＡr(sub)基で置換されたもの、または (Ｄ)アリールアルキル、たとえばフェニルエチル、また
は特に式:
【化１００】 の基、ここで、Ａr(sub)は、(i) 水素、(ii) ヒドロ
キシ、(iii) アルケニル(たとえばエテニル)、(iv) 非
置換低級アルキル(たとえばエチル)、または(v) アル
コキシ、特に非置換低級アルコキシ(たとえばメトキ
シ)、アルコキシアルコキシ(たとえばメトキシエトキ
シ、メトキシブトキシ、ベンジルオキシエトキシまたは
ベンジルオキシプロポキシ) ヒドロキシアルコキシ(たとえばヒドロキシエトキシ、
ヒドロキシプロポキシまたはヒドロキシブトキシ) アリールアルコキシ(たとえばベンジルオキシ)、ヘテロ
シクロアルコキシ(たとえばモルホリニルプロポキシ、
モルホリニルエトキシ、３−オキソ−モルホリニルエト
キシ、ピリジルエトキシ、ベンズオキサゾリルメトキ
シ、ベンズオキサゾリルプロポキシ、イミダゾリルエト
キシ、２−オキソ−オキサゾリジニルエトキシ、３−メ
チル−２−オキソ−イミダゾリジニルエトキシ、２−ヒ
ドロキシ−２−ピリジルエトキシ)、アミノアルコキシ
(たとえばアミノエトキシ)またはアミノカルボニルオキ
シアルコキシ(たとえばアミノカルボニルオキシエトキ
シ)、特にアミノ基が非置換またはアルキル(たとえばメ
チル)またはアリール(たとえばトリル)でモノもしくは
置換されているもの、ヘテロシクロカルボニルアルコキ
シ(たとえばモルホリニルカルボニルエトキシ、モルホ
リニルカルボニルメトキシまたはピペリジニルカルボニ
ルメトキシ)、ヘテロシクロオキシアルコキシ(たとえば
ピリジルオキシエトキシ)、アルコキシカルボニルアル
コキシ(たとえばエトキシカルボニルメトキシ)、または
カルボキシアルコキシ(たとえばカルボキシメトキシ) である。Ｒ9がアルキル以外の場合、好ましいＲ9基は水
素、アリール、アルケニル、カルボシクロ、またはＲ9
およびＲ8はそれらが結合する原子と共に合して、ヘテ
ロシクロ基(たとえばピロリジニルまたはテトラヒドロ
イソキノリニル)を形成する。Ｒ9'は水素が好ましい。
Ｒ10は水素が最も好ましい。Ｒ10が水素以外の場合、好
ましいＲ10基はアリールアルキル(たとえばベンジル)、
非置換低級アルキル(たとえばメチル)、またはＲ10およ
びＲ11は共に合して、ケト基を形成する。Ｒ11は水素が
最も好ましい。Ｒ11が水素以外の場合、好ましいＲ11基
はアルコキシアルキル(たとえばエトキシエチル)、非置
換低級アルキル(たとえばメチル)、Ｒ11およびＲ8はそ
れらが結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基(た
とえば２,２−ジメチルオキサゾリジニル)を形成、また
はＲ11およびＲ10は共に合して、ケト基を形成する。p
およびqは０が好ましい。本発明の特に好ましい化合物
は、後記実施例２、２１、７６、９３、１０４、１６
２、１７５、１７８、２０９、２２４、２２６、２３
４、２４６、２５７、２６２、２７１、２８２、２９
３、２９７、２９８、３０４、３０８、３１１、３２
２、３２７、３３１、３３３、３３４、３３６、３３
９、３４４、３５２、３５５、３５６、３５９、３６
６、３６８、３７７および３８３の標記化合物として製
造される化合物、並びにそれらの塩および／または立体
異性体である。
【００４３】(好ましい実用性)プロテアーゼは、プロテ
ィンを特異的ペプチド結合で開裂する酵素であって、生
体系において、生物学的機能の広域スペクトルを仲介ま
たは制御し、たとえば前駆体を開裂して、ポリペプチド
のトランスレーション加工後に活性プロティンを形成す
る。たとえば、レトロウィルスプロテアーゼは、感染細
胞に生じる大きな前駆体ポリペプチドを小さなプロティ
ン成分、またはサブユニットに開裂した後、これらを組
立てて、機能的ウイルス構造を形成する。ウイルス性ゲ
ノムによってコード化されたプロテアーゼは、ウイルス
の再現において、臨界的役割を演じるので、これらの酵
素は、治療剤の標的となる。レトロウィルスは、ＲＮＡ
ゲノムの２つのコピーを含有するウイルスであって、各
コピーは、レトロウィルス酵素逆トランスクリプターゼ
(ＲＴ)を用いて、ＤＮＡの二重鎖(double strand)に複
製される。第２レトロウィルス酵素のリボヌクレアーゼ
ＨはＲＴプロティンの一部であって、ＤＮＡ:ＤＮＡ二
重体の合成を容易にする。インテグラーゼと呼ばれる第
三レトロウィルス酵素は、ウイルスの二重鎖のＤＮＡコ
ピーを、宿主細胞の染色体にスプライシングする。プロ
テアーゼと呼ばれる第四レトロウィルス酵素は、ポリペ
プチド前駆体を必要な酵素および構造プロティンに開裂
することにより、ウイルス再現のプロセスに対して重大
である。本発明化合物は、レトロウィルスプロテアーゼ
を抑制することにより、ウイルス再現を抑制し、このた
め、特にかかる病原菌によって起るレトロウィルス感染
の治療および／または予防に有用である。その再現が本
発明化合物によって抑制されうるプロテアーゼ−コード
化レトロウィルスの具体例としては、ヒトＴ−細胞リン
パ栄養ウイルス、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−ＩＩ、
ヒト免疫不全ウイルス、たとえばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−
２またはそれらの変異体(ＡＩＤＳ病原体)、ネコ白血病
ウイルスおよびサル免疫不全ウイルスが挙げられる。プ
ロテアーゼ抑制は、後記実施例の区分で記載の方法によ
って検定することができる。勿論、本発明化合物は、２
種以上のレトロウィルスの再現を同時に抑制したり、並
びに単一レトロウィルスの再現を抑制するのに使用しう
る。本発明化合物は特に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩ
Ｖ)プロテアーゼの抑制に有用で、従って、結果として
起るＡＩＤＳなどの病的症状の治療を含む、ＨＩＶウイ
ルス(ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、およびそれらの変異体)
による感染の予防および／または治療に使用することが
できる。
【００４４】ＨＩＶプロテアーゼは、gagポリプロティ
ン前駆体をコアプロティンに加工し、かつpolポリプロ
ティン前駆体を逆トランスクリプターゼ、インテグラー
ゼ、およびプロテアーゼそのものに加工するレトロウィ
ルスプロテアーゼである。ＨＩＶプロテアーゼは、これ
らのポリプロティンの正しい進行および感染ウイルス粒
子の生成に必要不可欠であり、このことは、プロテアー
ゼ遺伝子の変異が不完全形態を持つ非感染ウイルス粒子
を生成するという事実から明白である。このように、Ｈ
ＩＶプロテアーゼの抑制は、抗−ＨＩＶ療法の非常に興
味のある標的である。
【００４５】本発明化合物のＨＩＶプロテアーゼ抑制に
おける用途としては、これらに限定されるものではない
が、たとえば、ＡＩＤＳまたはＡＲＣ(ＡＩＤＳ関連複
合)の治療または予防などのＨＩＶ感染状態の広域治
療、症候性および無症候性のＨＩＶ−感染患者の両治
療、および現実的または潜在的なＡＩＤＳ感染の治療が
挙げられる。たとえば、本発明化合物は、過去におい
て、輸血、偶然の針穿刺、または手術中の患者血液への
接触などによってＨＩＶにかかった疑いのある、ＨＩＶ
感染の治療に使用しうる。上述の如く、本発明化合物
は、他のレトロウィルスによって起る感染の治療および
／または予防にも使用しうる。ヒト免疫不全ウイルス以
外のヒトの病原体であるレトロウィルスの具体例は、Ｈ
ＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２である。他の種の病原体
であるウイルスの具体例は、ネコ白血病ウイルスおよび
サル免疫不全ウイルスである。
【００４６】また本発明は、レトロウィルスプロテアー
ゼを抑制しうる本発明化合物の少なくとも１種(有効量
で)、および医薬的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤
から成る医薬組成物をも提供するものである。本発明組
成物は、たとえば、通常の固体もしくは液体ビヒクルま
たは希釈剤、並びに所望投与方法に適するタイプの医薬
用添加剤を用いることによって、配合することができ
る。本発明化合物はたとえば、非毒性の医薬的に許容し
うるビヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位剤形にお
いて、錠剤、カプセル剤、粒剤または粉剤などの剤形で
経口投与したり、皮下注射、静脈注射、筋肉注射もしく
は胸骨注射または注入法(たとえば殺菌注射用水性また
は非水性溶液または懸濁液で)などによって非経口投与
したり、吸入噴霧などによって鼻腔投与したり、あるい
は坐剤などの剤形で直腸投与することができる。本発明
化合物はまた、たとえばリポソーム投与もしうる。本発
明組成物が経口投与の場合、該本発明組成物を医薬製剤
の分野で周知の方法に従って、製造することができる。
本発明組成物は懸濁液として、たとえば当該分野で知ら
れている、増量剤の微結晶セルロース、懸濁剤のアルギ
ン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤のメチルセル
ロース、および甘味剤またはフレーバーを含有してもよ
い。本発明組成物は徐放剤として、当該分野で知られて
いる、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、スター
チ、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトー
スおよび／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊
剤、希釈剤および潤滑剤を含有してもよい。本発明組成
物を鼻腔エアゾールまたは吸入で投与する場合、該本発
明組成物を医薬製剤の分野で周知の方法に従って製造す
ることができ、また当該分野で知られている、ベンジル
アルコールまたは他の適当な保存剤、生物学的利用能を
増大する吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もし
くは分散剤を用いて、食塩水の溶液で製造しうる。本発
明組成物を注射用溶液または懸濁液で投与する場合、該
本発明組成物は医薬分野で周知の方法に従って、適当な
非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶剤、たと
えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リン
ゲル液、等張性塩化ナトリウム溶液、または他の適当な
分散剤もしくは湿潤剤や懸濁剤(合成モノ−またはジグ
リセライドやオレイン酸などの脂肪酸を含む)を用いて
調合することができる。本発明組成物を坐剤の剤形で直
腸投与する場合、該本発明組成物は、医薬分野で周知の
方法に従って、常温で固体であるが、直腸腔内で液化お
よび／または溶解して、薬物を放出する適当な非刺激性
賦形剤、たとえばココアバター、合成グリセライドエス
テルまたはポリエチレングリコールといっしょに薬物を
混合することにより、製造することができる。
【００４７】本発明の医薬組成物は、レトロウィルス再
現の抑制に有効量の、好ましくはＨＩＶ感染の治療およ
び／または予防に有効量の本発明化合物(１種または２
種以上の混合物)を含有しうる。本発明化合物の有効量
は当業者によって決定されてよく、通常、たとえば１日
当り約１〜１５０mg／体重(kg)の量で選定される。個々
の被検体に対する特異的な投与量および投与頻度は、各
種の要因、たとえば使用する特定化合物の活性、該化合
物の代謝安定性および作用期間、被検種、被検者の年
令、体重、全般的な健康状態、性別および治療食、投与
の方法および時間、排泄の割合、薬物組合せ、および個
々の症状の激しさに応じて変化させてよいことが理解さ
れよう。レトロウィルス感染の治療および／または予防
にとって好ましい被検体であるウイルス宿主としては、
各種の動物、最も好ましくは、ヒトなどの哺乳動物や、
イヌ、ネコなどの家畜が含まれる。成人の場合の投与量
は、約１０〜５０mg／体重(kg)／日が好ましく、１日当
り１回投与または２〜４回などの分割投与の形態で投与
することができる。本発明化合物は単独、またはレトロ
ウィルス感染(たとえばＡＩＤＳ)の治療に有用な他の適
当な治療剤、たとえば他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、
抗生物質またはワクチンと組合せて使用することができ
る。
【００４８】他の治療剤としては、これらに限定される
ものではないが、たとえばＡＬ−７２１、インターフェ
ロンベータ、ポリマンノアセテート、ガンシクロビア(g
anciclovir)、ＤＤＣ(ジデオキシシチジン)、d４Ｔ、Ｄ
ＤＩ(ジデオキシイノシン)、ホスカーネット(Ｆoscarne
t)(トリナトリウムホスホノホルメート)、ＨＰＡ−２
３、エフロアニチン(eflornithine)、ペプチドＴ(オク
タペプチド連鎖)、レチキュロース(Ｒeticulose)(ヌク
レオホスホプロティン)、ＡＺＴ、アンサマイシンＬＭ
４２７、トリメトレキセート、ＵＡ−００１、リバビリ
ン、α−インターフェロン、アシクロビア(acyclovi
r)、３ＴＣ、ＰＭＥＡ、ネビラピン、ピリジノン類(た
とえばＬ−６９７６６１)、ＢＨＡＰ類(たとえばＵ−９
０１５２)、アルファーＡＰＡ誘導体(たとえばＲ８２９
１３)、およびＲo３１−８９５９で例示される抗ウイル
ス剤;ブロピリミン、アンプリゲン(不当組合せのＲＮ
Ａ)、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、コロニイ
・スチムレーティング・ファクター(Ｃolony Ｓtimula
ting Ｆactor)(ＧＭ−ＣＳＦ)、ＣＬ２４６７３８、Ｉ
ＭＲＥＧ−１、ＩＭＲＥＧ−２、ジエチルジチオカルバ
メート、インターロイキン−２、イノシン・プラノベッ
クス、メチオニンエンケファリン、ＭＴＰ−ＰＥ(ムラ
ミル−トリペプチド)、サイマイペンチン(Ｔhymypenti
n)(ＴＰ−５)(チミン化合物)、組換えエリトロポイエチ
ン、ナルトレキソン、ＴＮＦ(腫瘍壊死ファクター)で例
示される免疫調節剤;およびペンタム３００(ペンタミジ
ンイセチオネート)で例示される抗生物質が挙げられ
る。本発明のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤は特に、ＡＩＤ
Ｓ治療用の他の抗レトロウィルス剤と組合せて使用しう
る。かかる組合せた治療剤は、これらに限定されるもの
ではないが、本発明化合物と、本発明抑制剤以外の他の
ＨＩＶプロテアーゼ抑制剤(たとえばＲo３１−８９５
９);ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆トランスクリ
プターゼ抑制剤、好ましくは、ＡＺＴ、ＤＤＩ、d４
Ｔ、ＤＤＣ、３ＴＣまたはＰＭＥＡなどのヌクレオシド
逆トランスクリプターゼ抑制剤、およびネビラピン、ピ
リジノン類(たとえばＬ−６９７６６１)、ＢＨＡＰ類
(たとえばＵ−９０１５２)、アルファーＡＰＡ誘導体
(たとえばＲ１８８９３)およびＴＩＢＯ誘導体(たとえ
ばＲ８２９１３)などの非ヌクレオシド逆トランスクリ
プターゼ抑制剤;tatの抑制剤(たとえばＲＯ２４−７４
２９);ウイルスのＣＤ4レセプタへの結合を抑制する薬
物;ＲＮase、インテグラーゼまたはrevの抑制剤;および
ＩＦＮ−α(α−インターフェロン)などの免疫調節剤と
の組合せから成る。
【００４９】本発明化合物と組合せて使用する上述の化
合物は、たとえば「the Ｐhysician's Ｄesk Ｒeferen
ce(ＰＤＲ)」に記載の量で使用するか、あるいは当業者
が適宜に選定しうる。このような組合せ治療法は、たと
えば同時にまたは連続的に行うことができる。また、本
発明によれば、特にレトロウィルス感染の治療および／
または予防のため、レトロウィルスプロテアーゼの抑制
可能な本発明化合物に、該プロテアーゼを接触させるこ
とによって、レトロウィルスプロテアーゼの抑制法を行
うことができる。ヒト免疫不全ウイルスによる感染の治
療および／または予防が好ましい。かかる抑制法は好ま
しくは、これを必要とする被検体に対して、レトロウィ
ルス感染の治療および／または予防が可能な本発明化合
物の１種または２種以上を有効量で投与する工程から成
る。この治療法で、上述したような他の治療剤を本発明
化合物といっしょに使用しうる。また本発明化合物は、
他の化合物(Ｉ)の製造にも使用しうる。すなわち、たと
えば本発明化合物の１つを別の本発明化合物の製造に使
用でき、ここで後者の化合物は前者と比べて、同一もし
くは異なるレトロウィルスに対する薬効が大きい。
【００５０】
【実施例】以下に示す実施例は、本発明化合物の製造を
より具体的に説明するために役立ち、本発明の技術的範
囲または精神を限定するものではない。なお、実施例中
に用いる略語の意義を以下に列挙する。略語 Ｐh＝フェニル Ｂn＝ベンジル t−Ｂu＝ターシャリ−ブチル Ｍe＝メチル Ｅt＝エチル Ｔs＝トシル(p−トルエンスルホニル) Ｂz＝ベンゾイル Ｐhe＝フェニルアラニン Ｖal＝バリン ＴＭＳ＝トリメチルシリル ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ＝t−ブチルジメチルシリル ＦＭＯＣ＝フルオレニルメトキシカルボニル Ｔeoc＝トリメチルシリルエトキシカルボニル Ｂoc＝t−ブトキシカルボニル ＣbzまたはＺ＝カルボベンズオキシ(またはカルボベン
ジルオキシもしくはベンジルオキシカルボニル) ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｅt2Ｏ＝ジエチルエーテル ＥtＯＡc＝エチルアセテート ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＭeＯＨ＝メタノール ＥtＯＨ＝エタノール i−ＰrＯＨ＝イソプロパノール t−ＢuＯＨ＝t−ブタノール ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＤＭＥ＝１,２−ジメトキシエタン ＨＭＰＡ＝ヘキサメチルリン酸トリアミド ＨＯＡcまたはＡcＯＨ＝酢酸 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 i−Ｐr2ＮＥt＝ジイソプロピルエチルアミン Ｅt3Ｎ＝トリエチルアミン ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＭeＬi＝メチルリチウム n−ＢuＬi＝n−ブチルリチウム s−ＢuＬi＝sec−ブチルリチウム s−Ｂu4ＮＦ・nＨ2Ｏ＝テトラ−n−ブチルアンモニウム
フルオライド水和物 n−Ｂu4ＮＩ＝テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド ＥＤＣ(またはＥＤＣ・ＨＣl)あるいはＥＤＣＩ(または
ＥＤＣＩ・ＨＣl)＝３−エチル−３'−(ジメチルアミ
ノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(または１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩
酸塩) ＨＯＢＴまたはＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ＝１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物 ＫＮ(ＴＭＳ)2＝カリウムビス(トリメチルシリル)アミ
ド ＮaＮ(ＴＭＳ)2＝ナトリウムビス(トリメチルシリル)ア
ミド Ｂoc−ＯＮ＝[２−(t−ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ)−２−フェニルアセトニトリル] ＡcＣl＝塩化アセチル ＢＯＰ−Ｃl＝ビス[２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)ホスフィン酸クロリド ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ト
リス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＰＰh3＝トリフェニルホスフィン ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート Ｍe2Ｓ＝ジメチルスルフィド Ｔi(i−Ｐro)4＝チタン(ＩＶ)イソプロポキシド ＫＯＡc＝酢酸カリウム ＤibalまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアル
ミニウム Ｃbz−Ｃl＝カルボベンズオキシクロリド(ベンジルクロ
ロホルメート) ＰＭＡ＝ホスホモリブデン酸 min＝分 hまたはhr＝時間 Ｌ＝リットル mlまたはmＬ＝ミリリットル μlまたはμＬ＝ミクロリットル g＝グラム mg＝ミリグラム mol＝モル mmol＝ミリモル ＲＴ＝室温 sat、またはsat'd．＝飽和 aq．＝水性 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー ＵＶ＝紫外線 ＭＳまたはマススペクトル＝質量分析 ＮＭＲ＝核磁気共鳴 m.p.＝融点 hex＝ヘキサン Ｔf＝トリフレート ＮaＨＢ(ＯＡc)3＝トリアセトキシホウ水素化ナトリウ
ム p−ＴsＯＨ＝p−トルエンスルホン酸 m−ＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ＰＰＴs＝ピリジニウムp−トシレート ＰＣＣ＝ピリジニウムクロロクロメート ＢＦ3・Ｅt2Ｏ＝ボロントリフルオライドエテレート なお、下記実施例における化合物は、該化合物が製造さ
れる実施例の工程および番号を参照して表示する。たと
えば、“化合物１c"は実施例１の工程(c)で製造した化
合物を意味し、“化合物３９"は単一工程を含有する、
実施例３９で製造した化合物を意味する。
【００５１】実施例１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,ＳＳ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル](フェニルメチ
ル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物１c)の製造 (a)化合物１a(iv)
【化１０１】 (i)ジアゾメタン−Ｅt2Ｏ溶液 ４０％ＫＯＨ水溶液(７５ml)とＥt2Ｏ(２５５ml)の混合
物を０℃に冷やし、これに１−メチル−３−ニトロ−１
−ニトロソグアニジン(２３．８５g,１６２．２ミリモ
ル)を少量づつ添加する。各添加の間に混合物を数回渦
巻き撹拌する。１０分後、生成した黄色Ｅt2Ｏ層を０℃
のＫＯＨペレット上に傾斜し、０℃で２．０時間乾燥す
る。
【００５２】(ii)化合物１a(ii)
【化１０２】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニン(１４．３４g、５４．
０５ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(８０ml)溶液を−２０〜−
２５℃(ドライアイス浴)に冷やしてこの溶液に、クロロ
ギ酸イソブチル(７．０１ml,５４．０５ミリモル)を５
分間に渡って加え、次いで４−メチルモルホリン(５．
９４ml,５４．０５ミリモル)を加え、混合物を２０分間
撹拌する。白色沈澱をアルゴン雰囲気下に濾取し、乾燥
ＴＨＦ約７０mlで洗う。混合無水物のＴＨＦ溶液を合し
て−５℃に冷やし、Ｅt2Ｏ中前記のように製せられたジ
アゾメタン溶液(０℃)に注ぐ。得られた黄色溶液を０℃
で２．０時間、次いで室温で一夜保持する。この明黄色
溶液に３０分間窒素ガスを通して発泡させ、Ｅt2Ｏ(４
００ml)を加える。溶液を水(４００ml)、飽和ＮaＨＣＯ
3(３００ml)および食塩水(３００ml)で洗い、無水ＭgＳ
Ｏ4で乾燥する。減圧下に濃縮し、得られた黄色残留物
をヘキサンで処理し、Ｐ2Ｏ5上、高度減圧下に一夜乾燥
し、淡黄色固体として標記α−ジアゾケトン１４．７２
g(９４％)を得る。この物質を更に精製することなく直
接次工程の反応に使用する。
【００５３】(iii)化合物１a(iii)
【化１０３】 前記のように製せられた粗α−ジアゾケトン体(１４．
７２g,５０．８７ミリモル)の乾燥Ｅt2Ｏ(５００ml)溶
液を０℃に冷やしてこれに、ジオキサン中４Ｎ・ＨＣl
溶液(１２．７２ml,５０．８７ミリモル)を、５℃以下
に保持しながら滴加する。混合物を０℃で１．０時間撹
拌し、ＴＬＣ(ヘキサン−ＥtＯＡc(４:１))により、微
量のα−ジアゾケトン出発物質の残留が認められた。更
にジオキサン中４Ｎ・ＨＣl(６３６μl,０．０５当量,
２．５４ミリモル)を加え、混合物を０℃で更に１時間
撹拌する。
【００５４】減圧下に濃縮し、得られた残留物を熱Ｅt2
Ｏ(６０ml)に溶解する。ゆっくりヘキサン(２００ml)を
加え、混合物を５℃で２時間放置する。固体を濾取し、
高度減圧下にＰ2Ｏ5で乾燥し、標記α−クロロケトン
９．５８g(最初の生成物)を得る。濾液を濃縮乾固し、
残留物を再びＥt2Ｏ−ヘキサンから再結晶し、更に上記
α−クロロケトン４．４１g(二番目の生成物)を得る。
全収量:１３．９９g(９２％)。
【００５５】(iv)化合物１a(iv) ＴＨＦ８４mlと水９ml中前記のようなα−クロロケトン
体(５g,１６．８ミリモル)の溶液(０℃)に、ＮaＢＨ
4(１．５９g,４２ミリモル)を加える。０℃で４５分間
撹拌後、反応混合物を濃縮乾固する。残留物を、ＥtＯ
Ａc(１５０ml)および水(２５ml)と共に、pＨ１．５相当
となるまで飽和ＫＨＳＯ3溶液を注意して加えながら、
０℃で撹拌する。この混合物をＥtＯＡc３５０mlで希釈
し、各層を分離する。有機層を水(１００ml)および食塩
水(１００ml)で洗う。ＭgＳＯ4で乾燥後、有機層を濃縮
して白色固体を得る。この固体の一部(４．８９g)を熱
ＥtＯＡc７０mlから再結晶し、ジアステレオマーすなわ
ち式:
【化１０４】 で示される化合物１a(v)数％を含む白色固体として化合
物１a(iv)２．４７g(５０％)を得る。
【００５６】(b)化合物１b(i)
【化１０５】 ＥtＯＨ中０．７１Ｍ・ＫＯＨ(１４．７ml,１０．４ミ
リモル)を、ＥtＯＨ８７ml中化合物１a(iv)(２．６g,
８．６７ミリモル)の懸濁液(室温)に加える。混合物を
室温で１．５時間撹拌し、この間濃厚な懸濁液は細粉末
懸濁液となる。この時点で減圧下にＥtＯＨを除き、残
留物をＥtＯＡc(２００ml)とＨ2Ｏ(２００ml)の間に分
配する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃl溶液(１００ml×２回)、
水(１００ml×２回)および食塩水(１００ml)で洗う。Ｍ
gＳＯ4で乾燥後、ＥtＯＡcを減圧下に除き、白色固体残
留物を還流ＥtＯＡc１０mlに溶解してヘキサン１９０ml
を加えることにより再結晶する。生成した結晶性懸濁液
を−４０℃に冷却して一夜放置する。濾過してヘキサン
ですすぎ、高度減圧下に２時間乾燥し、無色結晶性固体
として化合物１b(i)１．９２g(８４％)を得る。この物
質はＨＰＬＣによりジアステレオマーとして９９．１％
純品であった。
【００５７】化合物１b(ii)
【化１０６】 カラムクロマトグラフィーにより前記１a(iv)から単離
した少量のジアステレオマー・クロロヒドリンを出発物
質とし、１b(i)の製造で用いた方法と類似の方法によ
り、ジアステレオマー・エポキシド体１b(ii)を得る。
【００５８】別法として、式:
【化１０７】 で示される化合物[製造法についてルリー(Ｌuly)ら,ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ．Ｏr
g．Ｃhem．)５２,１４８７〜１４９２(１９８７年)参
照]のジオキサン溶液(０℃)に、ＮＢＳの水懸濁液を加
える。５分後、混合物を室温に昇温して２時間撹拌す
る。次に反応混合物をＭeＯＨで希釈し、Ｋ2ＣＯ3を加
える。３時間後、減圧下に揮発分を除き、残留物をＣＨ
2Ｃl2と水間に分配する。有機層を減圧下に濃縮し、無
色固体として化合物１b(i)と１b(ii)の混合物[(１b(i):
１b(ii))の３:１混合物]を得る。
【００５９】(c)化合物１c
【化１０８】 化合物１b(i)(１．９７g、７．４８ミリモル)とベンジ
ルアミン(０．４１ml,３．７４ミリモル)のＤＭＦ(２．
５ml)溶液をアルゴン雰囲気下、１０５〜１０８℃で７
時間加熱し、室温で一夜撹拌する。更に１０５〜１０８
℃で１．５時間加熱後、揮発分を減圧下に蒸発させる。
残留物をＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2と共に２回蒸発させ、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル、５×１９cm)により
０．５、１、２、３、４、７次いで１０％ＭeＯＨ:ＣＨ
2Ｃl2で溶離して精製し、無色固体として化合物１c
(１．３９g、収率５６％)を得る。 元素分析、Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ5・１．６３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６８．６８;Ｈ,８．４５;Ｎ,６．４９, 実測値:Ｃ,６８．３５;Ｈ,８．１０;Ｎ,６．８２。
【００６０】実施例２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２)の製造
【化１０９】 化合物１c(９０mg,０．１４２ミリモル)とシクロヘキセ
ン(２．５ml)のＥtＯＨ(５ml)溶液に、Ｐd(ＯＨ)2(４１
mg,炭素上２０％)を室温で加える。混合物を９０℃で１
時間還流し、熱時セライト(Ｃelite)に通して濾過し、
減圧下に揮発分を除き、無色固体(７４mg)を得る。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,１×１
２．５cm)により、０．５、２、４、８次いで９％ＭeＯ
Ｈ:ＣＨ2Ｃl2で溶離して精製し、無色固体として標記化
合物２(５３mg,収率６９％)を得る。融点１７８〜１７
９．５℃、[α]D＝−７．０７°(c＝０．１,ＭeＯＨ)、
ＭＳ:５４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．８Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．５７;Ｈ,８．４２;Ｎ,７．５３, 実測値:Ｃ,６４．５３;Ｈ,８．３０;Ｎ,７．５７。
【００６１】実施例３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３)の製造
【化１１０】 化合物１cおよび２製造の場合と類似の操作法により化
合物１b(ii)を標記化合物３に変換する。融点１４０〜
１４１℃、[α]D 25＝−４２．３８°(c＝０．２９,Ｍe
ＯＨ)、ＭＳ:５４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・１．４５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．２４;Ｈ,８．４７;Ｎ,７．３７, 実測値:Ｃ,６３．２５;Ｈ,８．３６;Ｎ,７．３６。
【００６２】実施例４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル](フェニルメチ
ル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物４b)の製造 (a)化合物４a
【化１１１】 化合物１b(i)(７５mg,０．２８５ミリモル)とベンジル
アミン(０．０２５ml,０．２２９ミリモル)のＤＭＦ
(０．４ml)溶液を８５℃で１８時間加熱し、減圧下、３
０℃で揮発分を蒸発させる。固体残留物(１００mg)をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル,１．５
×１１cm)により０．５、４次いで８％ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃ
l2で溶離して精製し、無色固体として化合物４a(５０m
g,収率４１％)を得る。
【００６３】(b)化合物４b
【化１１２】 化合物４a(４８mg,０．１１ミリモル)と化合物１b(ii)
(５５mg,０．２１ミリモル)のＤＭＦ(０．３ml)溶液を
１０５〜１１０℃で７時間加熱し、次に−４０℃で一夜
保管する。室温に昇温後、減圧下に３０℃で揮発分を蒸
発させる。油状−固体残留物(１２０mg)をフラッシュカ
ラムクロマトグラフィー(シリカゲル,１×１６cm)によ
り０．５、１、１．５次いで２％ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2で
溶離して精製し、無色固体として化合物４b(７４mg,収
率１００％相当)を得る。Ｒf＝０．６９(７％ＭeＯＨ:
ＣＨ2Ｃl2)。
【００６４】実施例５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物５)の製造
【化１１３】 化合物２と類似の操作法を適用して化合物４bを脱保護
し、標記化合物５を得る。融点１５１〜１５３℃、[α]
D 25＝−２２．９３°(c＝０．２３,ＭeＯＨ)、ＭＳ:５
４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．６７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．８３;Ｈ,８．４０;Ｎ,７．５６, 実測値:Ｃ,６４．８４;Ｈ,８．３７;Ｎ,７．５５。
【００６５】実施例６ (２Ｓ)−２,２'−[(フェニルメチル)イミノ−ビス[１−
ヒドロキシ−２,１−エタンジイル]ビス−１−ピロリジ
ンカルボン酸]ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル
(単一異性体(Ａ))(化合物６b)の製造 (a)化合物６a(i)および６a(ii)
【化１１４】 化合物６a(i)より早く移動する異性体 化合物６a(ii)より緩慢に移動する異性体 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニルの代わりにＢoc−(Ｌ)
−プロリンを用い、化合物１b(i)および１b(ii)の合成
と類似の操作により、化合物６a(i)および６a(ii)(立体
化学未知)を得る。
【００６６】(b)化合物６b
【化１１５】 化合物４bの製造で用いた２段階操作法と類似の操作に
より化合物６a(ii)をベンジルアミンで開環し、次いで
６a(ii)の他の分子と反応させることにより化合物６a(i
i)を標記化合物６bに変換する。Ｒf＝０．３６(ＥtＯＡ
c／ヘキサン)(油状)。
【００６７】実施例７ (２Ｓ)−２,２'−[イミノビス(１−ヒドロキシ−２,１
−エタンジイル]ビス−(１−ピロリジンカルボン酸)ビ
ス(１,１−ジメチルエチル)エステル(単一異性体(Ａ))
(化合物７)の製造
【化１１６】 ＭeＯＨ１．５ml中化合物６b０．０６９g(０．１３ミリ
モル)とＰd(ＯＨ)2１０mgの懸濁液を、水素雰囲気(風船
型フラスコ)下、室温で一夜撹拌する。混合物を細孔フ
リットガラス漏斗(ＭeＯＨ洗浄)に通して濾過し、蒸発
させる。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２
０mm×６",１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋１％ＮＨ4ＯＨ)
により精製し、僅かに不純物を含む物質４１mg(＜７２
％)を得る。この物質を前に行なった反応で得られた物
質４１mgと合してＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶し、白
色固体として標記化合物７(３２mg)を得る。融点＝１８
１〜１８４℃、[α]D 25＝−８６°(c＝０．１,ＭeＯ
Ｈ)、ＭＳ:４４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ22Ｈ41Ｎ3Ｏ6・０．５２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,５８．３４;Ｈ,９．３５;Ｎ,９．２８, 実測値:Ｃ,５８．３９;Ｈ,９．４４;Ｎ,９．２３。
【００６８】実施例８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−２−[２−[[[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−
２−[１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]ピロ
リジニル]−２−ヒドロキシエチル]アミノ]ヒドロキシ
エチル]−１−ピロリジンカルボン酸(１,１−ジメチル
エチル)エステル(化合物８)の製造
【化１１７】 化合物７の合成の場合と類似の操作法により、化合物６
a(i)と６a(ii)を標記化合物８(白色固体)に変換する[た
だしエポキシド６a(ii)をベンジルアミン２当量で開環
し、得られた生成物を、化合物４bの場合と類似の操作
法によりエポキシド６a(i)と反応させる]。融点４４〜
４８℃、[α]D＝−６７．３°(c＝０．２６,ＣＨＣ
l3)、マススペクトル:４４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ22Ｈ41Ｎ3Ｏ6・０．５６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,５８．２４;Ｈ,９．３６;Ｎ,９．２６, 実測値:Ｃ,５８．５０;Ｈ,９．６３;Ｎ,９．００。
【００６９】実施例９ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３,３−[[(フェニルメチル)イミ
ノ]ビス(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)]ビス
[２(１Ｈ)−イソキノリンカルボン酸ビス(１,１−ジメ
チルエチル)エステル(化合物９b)の製造 (a)化合物９a(i)
【化１１８】 および化合物９ａ(ii)
【化１１９】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＢoc−(Ｌ)
−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸[ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエテイ(Ｊ．
Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)第７０巻１８０(１９４８年);同誌
第８４巻４４８７(１９６２年)参照]を用い、化合物１b
(i)および１b(ii)の合成と類似の操作により化合物９a
(i)(主要量)および９a(ii)(少量)を得る。
【００７０】(b)化合物９b
【化１２０】 化合物４bの製造の場合と類似の２段階操作法により、
化合物９a(i)を２当量のベンジルアミンで開環し、次い
で９a(i)の他の分子と反応させることにより化合物９a
(i)を標記化合物９b(明黄色油状物)に変換する。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１．４３〜１．４６(広いs,
１８Ｈ),２．４５(m,４Ｈ),２．６１(m,２Ｈ),２．８７
(m,２Ｈ),３．４３(m,１Ｈ),３．５５(m,３Ｈ),４．２
２(m,４Ｈ),４．７１(m,２Ｈ),７．００〜７．２５(m,
１３Ｈ)。
【００７１】実施例１０ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３,３'−[イミノビス(１−ヒドロ
キシ−２,１−エタンジイル)]−ビス[２(１Ｈ)−イソキ
ノリンカルボン酸]ビス(１,１−ジメチルエチル)エステ
ル(化合物１０)の製造
【化１２１】 化合物７製造の場合と類似の操作により化合物９bを脱
保護処理し、標記化合物１０(白色固体)を得る。融点７
０〜７６℃、[α]D＝＋３３．６°(c＝０．２５,ＭeＯ
Ｈ)、ＭＳ:５６８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．６９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６６．２５;Ｈ,８．０６;Ｎ,７．２４, 実測値:Ｃ,６６．４５;Ｈ,７．９６;Ｎ,７．０４。
【００７２】実施例１１ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３,３'−[イミノビス(１−ヒドロ
キシ−２,１−エタンジイル)]−ビス[２(１Ｈ)−イソキ
ノリンカルボン酸]ビス(１,１−ジメチルエチル)エステ
ル(化合物１１)の製造
【化１２２】 化合物１０の合成の場合と類似の操作法により、化合物
９a(ii)から化合物１１(白色固体)を得る。融点６８〜
７６℃、[α]D＝＋３４．０°(c＝０．０５,ＭeＯＨ)、
ＭＳ:５６８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．９１Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．８１;Ｈ,８．０８;Ｎ,７．１９, 実測値:Ｃ,６５．９６;Ｈ,８．１５;Ｎ,７．０４。
【００７３】実施例１２ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−３−[２−[[[Ｓ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−
２−[２−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−
１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル]−２
−ヒドロキシエチル]アミノ]−１−ヒドロキシエチル]
−３,４−ジヒドロ−２(１Ｈ)−イソキノリンカルボン
酸(１,１−ジメチルエチル)エステル(化合物１２)の製
造
【化１２３】 化合物１０の合成の場合と類似の操作法により、ただし
化合物４bの製造で行なった操作と類似の操作によりエ
ポキシド体９a(i)をベンジルアミンで開環し、得られた
生成物をエポキシド９a(ii)と反応させることにより、
化合物９a(i)および９a(ii)を標記化合物１２(白色固
体)に変換する。融点６５〜７２℃、[α]D＝＋２０．５
°(c＝０．１９,ＭeＯＨ)、ＭＳ:５６８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ32Ｈ45Ｎ3Ｏ6・１．１３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．３５;Ｈ,８．１０;Ｎ,７．１５, 実測値:Ｃ,６５．６８;Ｈ,７．９４;Ｎ,６．８２。
【００７４】実施例１３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(１−メチルプロピル)−３,１−プロパンジイル]]]ビ
スカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物
１３)の製造
【化１２４】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｂoc−
Ｌ−イソロイシンから出発し、化合物１b(i)、４bおよ
び７の製造の場合と類似の操作法により標記化合物１３
を得る。ＴＬＣ,Ｒf＝０．１０,ＣＨ2Ｃl2:ＭeＯＨ:Ｎ
Ｈ4ＯＨ(９５．５:４．９:０．１)(ＰＭＡ)。13 Ｃ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１２．１,１６．７,２４．
１,２８．８,３６．１,５２．８,５９．６,６９．６,８
０．１,１５８．９。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４７６。
【００７５】実施例１４ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[１−(シクロヘキシル
メチル)−２−ヒドロキシ−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル
(化合物１４)の製造
【化１２５】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｂoc−
Ｌ−シクロヘキシルアラニンから出発し、化合物１b
(i)、４bおよび７の製造の場合と類似の操作法により、
標記化合物１４(白色固体)を得る。[α]D＝−３３．７
°(c＝０．１８,ＭeＯＨ)。13 Ｃ・ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ２６．１,２６．４,２６．
５,２８．４,３２．３,３４．２,３４．３,３８．１,５
１．０,５１．６,７２．７,７９．５,１５６．４。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５５６。高分解能ＦＡＢ:正確な質
量、Ｃ30Ｈ58Ｏ6Ｎ3として(Ｍ＋Ｈ)+、計算値:５５６．
４３２５, 実測値:５５６．４３０４。
【００７６】実施例１５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[４
−シクロヘキシル]−３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシブチル]アミノ−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１５)
の製造
【化１２６】 化合物４bおよび７の製造の場合と類似の操作法によ
り、化合物４aおよび実施例１４(すなわち化合物１b(i)
製造と類似の工程)で製せられたエポキシド体を標記化
合物１５に変換する。融点１２０〜１２５℃、[α]D＝
−１５．０°(c＝０．１０,ＭeＯＨ)、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+
＝５５０。 元素分析、Ｃ30Ｈ51Ｎ3Ｏ6・０．３２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．９９;Ｈ,９．２０;Ｎ,７．５８, 実測値:Ｃ,６５．０８;Ｈ,９．４６;Ｎ,７．４９。
【００７７】実施例１６ [２Ｓ−[２Ｒ＊,１Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−ヒド
ロキシ−３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
ノ]エチル−２−メチルブチル]カルバミン酸フェニルメ
チルエステル(化合物１６c)の製造 (a)化合物１６a
【化１２７】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｃbz−
Ｌ−イソロイシンを用い、化合物１b(i)の合成と類似の
操作を行なって化合物１６aを得る。
【００７８】(b)化合物１６b
【化１２８】 化合物１b(i)(１５．０g、５６．９６ミリモル)を濃Ｎ
Ｈ4ＯＨ３５０mlに、撹拌しながら０℃で１時間に渡っ
て添加する。添加の間およびその後１時間混合物にＮＨ
3ガスを通して発泡させる。反応混合物を室温に昇温し
て一夜撹拌する。得られたスラリーをＥtＯＡc８００ml
で希釈し、有機層を食塩水で反復洗浄する。この有機抽
出物を乾燥(ＭgＳＯ4)、濃縮し、得られた白色固体を１
０％i−ＰrＯＨ／ＥtＯＡcで処理し、化合物１６b(４．
３７g)を得る。母液を蒸発させて再び上記のように処理
して更に化合物１６b(５．７３g)を得る(全量:１０．１
g、６３％)。
【００７９】(c)化合物１６c
【化１２９】 化合物４b製造の場合と類似の操作法により化合物１６a
と１６bを反応させて標記化合物１６cを得る。融点１５
５〜１５７℃、[α]D＝＋１．３６°(c＝０．２２,Ｍe
ＯＨ)、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５４４。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．３８Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．４６;Ｈ,８．３８;Ｎ,７．６３, 実測値:Ｃ,６５．４８;Ｈ,８．２９;Ｎ,７．６１。
【００８０】実施例１７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−[[４−(フェニルメトキシ)フェニル]メ
チル]プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル
(化合物１７b)の製造 (a)化合物１７a
【化１３０】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｃbz−
Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンを用い、化合物１b(i)の合
成の場合と類似の操作法により、化合物１７aを得る。
【００８１】(b)化合物１７b
【化１３１】 化合物４bの製造により、化合物１７aと１６bを反応さ
せて標記化合物１７bを得る。融点１５４〜１５５．５
℃、[α]D＝−１９．０９°(c＝０．２４,ＤＭＳＯ)、
ＭＳ(ＦＡＢ):６８４+(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析、Ｃ40Ｈ49Ｎ3Ｏ7・０．８７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６８．６８;Ｈ,７．３１;Ｎ,６．０１, 実測値:Ｃ,６８．８４;Ｈ,７．１８;Ｎ,５．８５。
【００８２】実施例１８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][[２−(トリメチ
ルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−[[４−(フェニルメトキシ)フェニル]メチルプ
ロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(化合物１
８)の製造
【化１３２】 乾燥ＤＭＦ(３．８ml)中化合物１７b(３４２mg,０．５
ミリモル)とi−Ｐr2Ｅt(１４０μl,０．８ミリモル)の
混合物を０℃に冷やしてこれに、クロロギ酸２−トリメ
チルシリルエチルエステル(１２５μl,０．５５ミリモ
ル)を加える。混合物を０℃で１．０時間撹拌し、ＥtＯ
Ａc(７０ml)で希釈する。水(５０ml)を加え、混合物を
更にＥtＯＡcで(２０ml×２回)抽出する。有機層を合し
て飽和ＮaＨＣＯ3(４０ml)および食塩水(４０ml)で洗
い、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。減圧下に濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー(１００％ＣＨＣl3からＣＨ
Ｃl3−ＥtＯＡc(２:１)まで)により、白色泡状物として
化合物１８(４０１mg,９７％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(４００ＭＨz,ＣＤＣl3):７．１７〜７．４
４(m,１５Ｈ),７．０８(d,Ｊ＝８．１２,２Ｈ),６．８
５(d,Ｊ＝８．１２,２Ｈ),４．９９(s,２Ｈ),４．５８
および４．７２(bs,２Ｈ),４．１４(t,Ｊ＝８．７７,２
Ｈ),３．７０〜４．００(m,４Ｈ),３．１５〜３．５５
(m,４Ｈ),２．７０〜３．００(m,４Ｈ),１．３２(s,９
Ｈ),０．９４(m,２Ｈ),０．００(s,９Ｈ)。
【００８３】実施例１９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェ
ニル)ブチル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]カル
ボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(化合物１９)の製造
【化１３３】 化合物１８(４０１mg,０．４８５ミリモル)の１００％
ＥtＯＨ１７ml溶液にＰd(ＯＨ)2２００mgを加える。混
合物を水素雰囲気下、一夜(＞１６時間)撹拌する。小形
のセライト(Ｃelite)詰め物に通して触媒を濾別し、Ｍe
ＯＨで数回洗う。減圧下に濃縮し、得られた油状残留物
をＣＨＣl3(２．０ml)およびヘキサン(２５ml)から再結
晶後、灰白色固体として化合物１９(２７２mg,９３％)
を得る。この物質を直ちに次の実施例で使用する。
【００８４】実施例２０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチ
ル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合
物２０)の製造
【化１３４】 化合物１９(１２１mg,０．２０ミリモル)の１,４−ジオ
キサン−水(１:１)０．６ml溶液にＥt3Ｎ(４２μl,０．
３０ミリモル)、次いでＢoc−ＯＮ(５９mg,０．２４ミ
リモル)を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反応
混合物をＥtＯＡc(２５ml)で希釈し、水で(１０ml×２
回)洗う。水層をＥtＯＡcで(２５ml×２回)抽出する。
有機層を合して飽和ＮaＨＣＯ3(２０ml)および食塩水
(２０ml)で洗い、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥する。減圧下に
濃縮し、シリカゲルカラム(１９０×２０mm)上、フラッ
シュクロマトグラフィー(１００％ＣＨＣl3からＣＨＣl
3−ＭeＯＨ(９５:５)まで)に付し、ガラス様固体として
得られた化合物２０(１３２mg)をヘキサンで処理し、白
色固体として化合物２０(１２６mg,９４％)を得る。Ｍ
Ｓ(ＦＡＢ):７０４+(Ｍ＋Ｈ)+。
【００８５】実施例２１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化
合物２１)の製造
【化１３５】 乾燥ＴＨＦ(０．７５ml)中化合物２０(１２４mg,０．１
７６ミリモル)と固体n−Ｂu4ＮＦ・nＨ2Ｏ(１３８mg,
０．５２９ミリモル)の混合物を５０℃で４．０時間加
温する。室温に冷やした後、セライト(Ｃelite)(１．０
g)を加え、減圧下に溶媒を除く。シリカゲルカラム(２
０×２００mm)上、フラッシュクロマトグラフィー(１０
０％ＣＨＣl3からＣＨＣl3−ＭeＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(９２:
８:０．８)まで)に付し、白色固体として化合物２１(７
９mg,８１％)を得る。融点:１５１．０〜１５２．５
℃、[α]D＝−１．５３°(c＝０．１９６,ＣＨＣl3)、
ＭＳ(ＦＡＢ):５６０+(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０．７０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６２．９６;Ｈ,８．１７;Ｎ,７．３４, 実測値:Ｃ,６３．０３;Ｈ,８．０８;Ｎ,７．２７。
【００８６】実施例２２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−[(１Ｈ−インドール−３−イル)メチル]
プロピル]カルバミン酸フェニルメチルエステル(化合物
２２b)の製造 (a)化合物２２a
【化１３６】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｃbz−
Ｌ−トリプトフアンを用い、化合物１b(i)の合成の場合
と類似の操作法により化合物２２aを得る。
【００８７】(b)化合物２２b
【化１３７】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により化合物２
２aと１６bを反応させて標記化合物２２b(白色固体)を
得る。 元素分析、Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ6・０．８９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．６２;Ｈ,７．２２;Ｎ,９．０１, 実測値:Ｃ,６７．５３;Ｈ,７．１４;Ｎ,９．１０。 融点１７０〜１７１℃、[α]D＝２１．１°(c＝０．４
８,ＭeＯＨ)。
【００８８】実施例２３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−(１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル)ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物２３)の製造
【化１３８】 化合物１８〜２１の合成の場合と類似の操作法を用い
(ただしＢoc基を結合するためのＢＯＣ−ＯＮの代わり
に二炭酸ジ−tert−ブチルエステルを用い)、化合物２
２bを標記化合物２３(白色固体)に変換する。 元素分析、Ｃ32Ｈ46Ｎ4Ｏ6・１．０９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．２４;Ｈ,７．９９;Ｎ,９．５１, 実測値:Ｃ,６５．３１;Ｈ,８．１８;Ｎ,９．４４。 融点１６８〜１６９℃、[α]D＝−１４．４°(c＝０．
２１,ＭeＯＨ)。
【００８９】実施例２４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]カルバミ
ン酸フェニルメチルエステル(化合物２４b) (a)化合物２４a
【化１３９】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｃbz−
Ｌ−ホモフェニルアラニンを用い、化合物１b(i)の合成
の場合と類似の操作法により化合物２４aを得る。
【００９０】(b)化合物２４b
【化１４０】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により化合物２
４aと１６bを反応させて標記化合物２４bを得る。融点
１５０〜１５１℃、[α]D rt＝−９．１°(c＝０．２,Ｍ
eＯＨ)、ＭＳ:[Ｍ＋Ｈ]+＝５９２。 元素分析、Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．４３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６８．１３;Ｈ,７．７１;Ｎ,７．０１, 実測値:Ｃ,６８．１５;Ｈ,７．５８;Ｎ,６．９９。
【００９１】実施例２５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(２−フェニルエチル)プロピル]カルバ
ミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２５)の
製造
【化１４１】 化合物１８〜２１の合成の場合と類似の操作法を用い、
化合物２４bを標記化合物２５に変換する。融点１４５
〜１４８℃、[α]D＝−６°(c＝０．３,ＭeＯＨ)、Ｍ
Ｓ:Ｆab(Ｍ＋Ｈ)+,５５８。 元素分析、Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０．４４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．８２;Ｈ,８．５３;Ｎ,７．４３, 実測値:Ｃ,６５．６９;Ｈ,８．４０;Ｎ,７．５６。
【００９２】実施例２６ [１Ｒ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]]−３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２６b(i))の製
造 および [１Ｒ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]]−３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２６b(ii))の製
造 (a)化合物２６a(i)
【化１４２】 および化合物２６a(ii)
【化１４３】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｂoc−
Ｄ−フェニルアラニンを用い、化合物１b(i)および１b
(ii)の合成の場合と類似の操作法により化合物２６a(i)
および２６a(ii)を得る。
【００９３】(b)化合物２６b(i)
【化１４４】 および化合物２６b(ii)
【化１４５】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により[ただしＤ
ＭＦの代わりにＭeＯＨ(５５℃)を使用]、化合物２６a
(i)および２６a(ii)の混合物を化合物１６bと反応さ
せ、標記化合物２６b(i)および２６b(ii)を得る。 化合物２６b(i) 融点１５８〜１６０℃、[α]D 25＝＋１４．９°(c＝
０．３５,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＣＩ／ＮＨ3):５４４(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．６７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．８４;Ｈ,８．４０;Ｎ,７．５６, 実測値:Ｃ,６４．６６;Ｈ,８．２５;Ｎ,７．７４。 化合物２６b(ii) 融点２００〜２０１℃、[α]D 25＝＋６．０°(c＝０．
１,ＤＭＳＯ)、ＭＳ(ＦＡＢ):５４４(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．３２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．５８;Ｈ,８．３７;Ｎ,７．６５, 実測値:Ｃ,６５．４４;Ｈ,８．３８;Ｎ,７．７９。
【００９４】実施例２７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(３Ｓ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−
ジメチルエチルエステル(化合物２７b)の製造 (a)化合物２７a
【化１４６】 化合物１６bの製造の場合と類似の操作法により化合物
１b(ii)を化合物２７aに変換する。
【００９５】(b)化合物２７b
【化１４７】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により[ただしＤ
ＭＦの代わりにＭeＯＨ(５５℃)を使用]、化合物２６a
(i)と２６a(ii)の混合物を化合物２７aと反応させ、ジ
アステレオマー混合物として標記化合物２７bを得る。
融点１５６〜１５９℃、ＭＳ(ＣＩ／ＮＨ3):５４４(Ｍ
＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．１６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．９１;Ｈ,８．３６;Ｎ,７．６９, 実測値:Ｃ,６５．８９;Ｈ,８．３４;Ｎ,７．７１。
【００９６】実施例２８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−[[３−(フェニルメトキシ)フェニル]メ
チル]プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物２８g)の製造 (a)化合物２８a
【化１４８】 ＳＯＣl2(１．２８ml)を、ＤＬ−メタチロシン(３．２
g、１７．７ミリモル)のＭeＯＨ(４．４ml)溶液(−１５
℃)に滴加し、この溶液を０℃で２時間、室温で一夜撹
拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＥt2Ｏ
で洗い、濾過して減圧下に乾燥し、メチルエステル化合
物２８aの塩酸塩３．２g(９４％)を得る。
【００９７】(b)化合物２８b
【化１４９】 ０．２Ｎ・ＮaＨＣＯ3(７０ml)中化合物２８a(１．５４
g,６．６５ミリモル)を、サブテリシン(Ｓubtilisin)
[バチルス・リケニフオルミス(Ｂaccilus licheniform
is)から得られたプロテアーゼ・タイプＶＩＩＩ(３．８
mg)]の水溶液１００mlに加え、混合物を室温で４０分間
ゆっくり撹拌する。この溶液に随時１Ｎ・ＮaＯＨを添
加してpＨ８．０に保持する。未反応Ｄ−m−チロシンメ
チルエステルをＥtＯＡcで(１００ml×５回)抽出する。
水溶液を１Ｎ・ＨＣlでpＨ６．０に調節し、５mlに濃縮
する。生成した固体を濾取して冷水１mlで洗い、乾燥し
て化合物２８b(０．４５g)を得る。濾液をＤowexＡＧ５
０(Ｈ+型)２０mlに通して濾過し、次いで水中２％ピリ
ジンで所望の物質を溶離し、更に化合物２８b(０．１４
g)を得る(全量０．５９g,９８％)。この粗生成物を次工
程に投入する。
【００９８】(c)化合物２８c
【化１５０】 化合物２８b(０．４７３g,２．６１ミリモル)とＢＯＣ
−無水物(０．６１３g,２．８１ミリモル)を、無水Ｅt
ＯＨ(２０ml)中、室温で一夜反応させる。反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物をＥtＯＡc(４００ml)に溶解
し、水、食塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)、濾過し、減
圧下に濃縮する。クロマトグラフィーによりＭeＯＨ:Ｈ
ＯＡc:ＣＨＣl3(２:１:９７)溶離剤系を用い、シリカゲ
ル８０gに通して粗生成物を溶離する。生成物をＣＨＣl
3(１５ml)から結晶化し、化合物２８c(０．４１g,５９
％)を得る。[α]D＝＋１０．８°(ＭeＯＨ,c＝１．
０)。
【００９９】(d)化合物２８d
【化１５１】 ＤＭＦ(２．５ml)中、化合物２８c(０．４１g,１．４６
ミリモル)、臭化ベンジル(０．５１g,２．９８ミリモ
ル)およびＣs2ＣＯ3(０．９７g,２．９６ミリモル)を一
夜撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc２００mlで希釈し、
有機溶液を水、食塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して減
圧下に濃縮する。この生成物をＥt2Ｏ:ヘキサン(１:１)
１０mlから結晶化し、化合物２８d(０．５４g,８１％)
を得る。
【０１００】(e)化合物２８e
【化１５２】 化合物２８d(１．１４７g,２．４９ミリモル)をＴＨＦ
２．５mlと１Ｎ・ＬiＯＨ２．５mlに溶解し、室温で２
０分間撹拌する。更にＴＨＦ２．０mlを加え、混合物を
更に４０分間撹拌する。反応混合物を１Ｎ・ＨＣl２．
５mlで中和(０℃)し、減圧下、４mlに濃縮する。生成物
をＥtＯＡcで抽出し、この溶液を食塩水で洗い、乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧下に濃縮する。残留物を飽和ＮaＨ
ＣＯ3５０mlに再溶解し、Ｅt2Ｏで３回洗う。この炭酸
水素塩溶液を１Ｎ・ＨＣlで中和し、生成物をＥtＯＡc
で抽出する。有機抽出物を食塩水で洗い、乾燥(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)し、減圧下に濃縮して化合物２８e(０．８４g,９１
％)を得る。
【０１０１】(f)化合物２８f
【化１５３】 化合物１b(i)の合成の場合と類似の操作法により化合物
２８eを化合物２８fに変換する。
【０１０２】(g)化合物２８g
【化１５４】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により化合物２
８fと１６bを反応させ、標記化合物２８gを得る。融点
１２５〜１４５℃、高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝６５０．
３８０２、理論値＝６５０．３８０５。
【０１０３】実施例２９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(３−ヒドロキシフェニル)ブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物２９)の製造
【化１５５】 化合物７の製造の場合と類似の操作法により、化合物２
８g(０．１７７ミリモル)のベンジル基を加水分解(Ｍe
ＯＨ、触媒Ｐd(ＯＨ)2、Ｈ2)により脱離し、シリカゲル
クロマトグラフィーで処理後、標記化合物２９(５３mg,
５１％)を得る。融点１９３〜１９６℃、[α]D＝−５．
６５°(ＭeＯＨ,c＝０．２３)、高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)
+５６０．３３４３、理論値＝５６０．３３３６。
【０１０４】実施例３０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(４−ピリジニルメチル)プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３０g)
の製造 (a)化合物３０a
【化１５６】 ＤＭＦ２０ml中、Ｂoc−Ｌ−セリン(４．０３g,１９．
６ミリモル)および臭化ベンジル(３．３５g,１９．６ミ
リモル)を、Ｃs2ＣＯ3(７．５g,２３．０ミリモル)と共
に５℃で４時間撹拌する。反応混合物をＥt2Ｏ(５００m
l)で希釈し、この混合物を水、食塩水で洗い、乾燥(Ｎa
2ＳＯ4)し、減圧下に濃縮する。残留物の固化が起こ
る。これをヘキサンで処理し、濾過して減圧下に乾燥
し、白色固体として化合物３０a(融点６２〜６４℃,
５．０２g,８６％)を得る。
【０１０５】(b)化合物３０b
【化１５７】 化合物３０a(５．０g,１６．９ミリモル)をピリジン１
０mlに溶解し、混合物を−１０℃に冷やす。塩化トシル
(３．２４g,１７．０ミリモル)を少量づつ加え、混合物
を−１０℃で４時間撹拌する。反応混合物に砕氷を加
え、生成物が固化するまで撹拌する。固体を濾取して完
全に水洗し、最後にＰ2Ｏ5で一夜乾燥し、化合物３０b
を得る(融点８８〜９０℃,６．８g,８０％)。
【０１０６】(c)化合物３０c
【化１５８】 化合物３０b(５．０g,１１．１２ミリモル)をアセトン
２６mlに部分溶解するＮaＩ(１．９g,１２．７５ミリモ
ル)を加え、混合物を４８時間撹拌する。反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。得られた残留物をシ
リカゲル２００g上、クロマトグラフィーにより、アセ
トン:ヘキサン(５:９５)で溶離し、白色固体として化合
物３０c(融点７８〜８０℃,３．６g,８２％)を得る。
【０１０７】(d)化合物３０d
【化１５９】 亜鉛末３gと酢酸第二銅一水和物３gを氷酢酸６mlに懸濁
し、この混合物を、固化するまで(１５分)撹拌する。混
合物をＥt2Ｏで処理し、アルゴン気流下、濾過漏斗に移
す。固体をＥt2Ｏ(２００ml)、次いでベンゼン(５０ml)
で洗う。得られたＺn／Ｃuカップル試薬を減圧下、Ｐ2
Ｏ5で２時間乾燥し、このうちの０．５４gをベンゼン３
mlとジメチルアセトアミド０．６ml中に懸濁し、化合物
３０c(１．８２g,４．０６ミリモル)のベンゼン７ml溶
液をゆっくり加えながら超音波処理する。混合物を４５
分間超音波処理し、次にベンゼン４mlで希釈する。４−
ブロモピリジン(０．６４g,４．０６ミリモル)とＰd
((Ｐh)3Ｐ)2Ｃl2(０．２３g)を加え、混合物を４０℃で
１時間撹拌する。反応混合物をＥtＯＡc(２００ml)で希
釈し、濾過する。濾液を０．１Ｎ・ＨＣl５０mlと共に
撹拌後、飽和ＮaＨＣＯ3で中和する。有機層を分離して
水、食塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮する。粗生
成物をシリカゲル８０g上、クロマトグラフィーにより
アセトン:ヘキサン(２:８)で溶離し、化合物３０d(０．
７１g,４９％)を得る。
【０１０８】(e)化合物３０e
【化１６０】 化合物２８e製造の場合と類似の操作法を用い、化合物
３０d(１．２ミリモル)をＴＨＦ１．２ml中、ＬiＯＨ水
溶液(１Ｎ溶液１．３ml)でけん化し、標記化合物３０e
(０．２８g)を得る。融点２１８℃。
【０１０９】(f)化合物３０f
【化１６１】 化合物１b(i)の合成の場合と類似の操作法により化合物
３０eを化合物３０fに変換する。
【０１１０】(g)化合物３０g
【化１６２】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により化合物３
０fと１６bを反応させ、標記化合物３０gを得る。 高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+５４５．３３４７+,理論値(Ｍ
＋Ｈ)+５４５．３３３９+。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ),３００ＭＨz,５０℃):δ８．
３９〜８．３７(m,２Ｈ),７．３１〜７．１４(m,７Ｈ),
３．７６〜３．５９(m,４Ｈ),３．０５〜３．２７(m,２
Ｈ),２．６０〜２．８５(m,６Ｈ),１．２９(br．s,９
Ｈ)。
【０１１１】実施例３１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ−２−ヒ
ドロキシ−１−(６−キノリニルメチル)プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３１i)
の製造 (a)化合物３１a
【化１６３】 ６−メチルキノリン(７．０g,４９ミリモル)と酸化セレ
ン(６．０g,５４ミリモル)を１５０℃で１時間、２２０
℃で３０分間加熱する。反応混合物を室温に冷やし、残
留物をＭeＯＨで処理し、濾過する。濾液を減圧下に濃
縮し、粗生成物をシリカゲル２５０g上、クロマトグラ
フィーによりＥtＯＡc:ヘキサン(３:７)で溶離する。適
切な分画を合して濃縮し、白色固体として化合物３１a
(３．８g,４９％)を得る。
【０１１２】(b)化合物３１b
【化１６４】 化合物３１a(１．６５g,１０．５ミリモル)をＭeＯＨ５
０mlに溶解し、５℃に冷やしてＮaＢＨ4(０．３９７g,
１０．５ミリモル)を加え、混合物を１５分間撹拌す
る。飽和ＮＨ4Ｃl(１０ml)を添加後、反応混合物を１０
mlに濃縮し、ＥtＯＡcで抽出する。有機層を水、食塩水
で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧下に濃縮し、生成し
た粘稠な油状物を放置して固化させる(７４〜７８℃)。
この物質をＥt2Ｏに溶解し、酸性となるまで４Ｎ・ＨＣ
lを加える。沈澱した塩酸塩を濾取、乾燥し、化合物３
１bをその塩酸塩(１．５６g,７６％)として得る。
【０１１３】(c)化合物３１c
【化１６５】 ＳＯＣl2(４．５ml)を化合物３１b(１．４６g,７．５ミ
リモル)に加える。混合物を１１０℃で１時間加熱し、
過剰量のＳＯＣl2を留去する。残留物を水に溶解し、塩
基性(pＨ１２)となるまで１Ｎ・ＫＯＨを加える。生成
物をＥtＯＡcで抽出し、この溶液を水、食塩水で洗い、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)、濃縮し、結晶性固体として化合物３
１c(１．２２g,９１％)を得る。融点６５〜６８℃。
【０１１４】(d)化合物３１d
【化１６６】 アミノマロン酸ジエチルエステル(４．２３g,２０ミリ
モル)、二炭酸ジ−tert−ブチル(４．４g,２０ミリモ
ル)およびＥt3Ｎ(２．８ml,２０ミリモル)を溶解し、無
水ＥtＯＨ１５０ml中、２４時間撹拌する。反応混合物
を減圧下に濃縮し、残留物をＥtＯＡc(３００ml)に溶解
する。これをＫＨＳＯ4(１０％)水溶液、食塩水で洗
い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)して濾過し、減圧下に濃縮し、油
状物として化合物３１d(４．３g,７８％)を得る。
【０１１５】(e)化合物３１e
【化１６７】 化合物３１d(３．５２g,１２．８ミリモル)のＥtＯＨ
(５ml)溶液に、ナトリウムエトキシド(ＥtＯＨ中４．２
７Ｍ,３．０ml,１２．８ミリモル)を加え、次いで化合
物３１c(１．１３g,６．４ミリモル)を加える。混合物
を３．５時間還流する。セライト(Ｃelite)２gを加え、
混合物を濃縮し、メルクシリカゲル８０g上クロマトグ
ラフィーで処理し、結晶固体として化合物３１e(２．０
３g,７６％)を得る。融点１１０〜１１３℃。
【０１１６】(f)化合物３１f
【化１６８】 化合物３１e(０．８g,１．９ミリモル)を、ＴＨＦ１ml
と１Ｎ・ＬiＯＨ２．２mlに溶解する。混合物を４０℃
で４時間撹拌し、２mlに濃縮し、pＨ４に達するまでＨ
ＯＡcを加える。沈澱したモノ酸を濾過する。この物質
を更に精製することなくジオキサンに懸濁し、混合物を
２時間加熱還流する。反応混合物を濃縮し、生成残留物
をメルクシリカゲル５０g上、クロマトグラフィーによ
りアセトン:ヘキサン(３:７)で溶離し、化合物３１f
(０．５２g,８０％)を得る。融点９２〜９５℃。
【０１１７】(g)化合物３１g
【化１６９】 水７００ml中サブトリシン(Ｓubtlisin)プロテアーゼＶ
ＩＩ１０mgと０．２Ｎ・ＮaＨＣＯ3５０ml含有物に、Ｄ
ＭＦ４５ml中化合物３１f(１．８g,５．２ミリモル)を
滴加する。滴加後、０．１Ｎ・ＮaＯＨを随時添加してp
Ｈ７．５〜８．０に保持する。２．５時間後、溶液をＥ
tＯＡcで抽出し、水層をＨＯＡcでpＨ４に調節する。こ
の水層を減圧下に濃縮し、粗生成物をメルクシリカゲル
８０g上、クロマトグラフィーによりＣＨ2Ｃl2:ＭeＯ
Ｈ:ＨＯＡc(１６:１．５:０．２５)で溶離し、化合物３
１g(０．８２g,９０％)を得る。融点１８４〜１８９℃
(分解)、[α]D＝＋２９．０°(c＝０．７７,ＭeＯＨ)。
【０１１８】(h)化合物３１h
【化１７０】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの化合物１b(i)への変
換の場合と類似の多段階操作法により、化合物３１gか
ら化合物３１hを得る。
【０１１９】(i)化合物３１i
【化１７１】 実施例４b製造の場合と類似の操作法により化合物３１h
(１００．９mg,０．３２１ミリモル)を化合物１６b(９
０mg,０．３２１ミリモル)と反応させ、白色固体として
化合物３１i(０．１１３g,５９％)を得る。融点１０５
〜１１２℃、[α]D＝＋４．５５°(c＝０．８８,ＭeＯ
Ｈ)。
【０１２０】実施例３２ [２Ｒ−(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]−１,１−(フェニルメチル)イ
ミノビス(３−アミノ−４−フェニル−２−ブタノール)
塩酸塩(化合物３２)の製造
【化１７２】 化合物１c(１１７mg,０．１８５ミリモル)に、ジオキサ
ン中ＨＣl(２．０ml,４Ｍ)を０℃で加える。混合物を０
℃で１５分間、次に室温で１．１５時間撹拌する。減圧
下に揮発分を除き、残留物を乾燥Ｅt2Ｏと共に蒸発させ
る。生成した固体を高度減圧下に４時間乾燥(Ｐ2Ｏ5)
し、無色固体として得られた標記化合物３２(９１mg)を
更に精製することなく、三塩酸塩として使用する。Ｒf
＝０．５３(ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨＣl3(２０:７:８
０))。
【０１２１】実施例３３ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[(フェニルメチル)イ
ミノビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,
１−プロパンジイル]]ビス[Ｎ2−[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド](化合物３３)
の製造
【化１７３】 化合物３２(＜０．１８５ミリモル)とＢoc−(Ｌ)−バリ
ン(８７mg,０．４０ミリモル)のＣＨ2Ｃl2(２．０ml)溶
液(０℃,アルゴン雰囲気)に、ＥＤＣＩ(８５mg,０．４
４ミリモル)、ＨＯＢＴ(９３mg,０．６９ミリモル)およ
び４−メチルモルホリン(０．０６５ml)を加える。０℃
で２０分後、混合物を室温で６８時間撹拌する。反応混
合物をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3の間に分配する。有機
層を食塩水で抽出し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、減圧下に揮
発分を蒸発させて油状固体残留物を得る。この残留物
(１４０mg)をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シ
リカゲル,２．５×１３cm)により、０．５、１、２、
３、４次いで１２％ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2で溶離して精製
し、無色固体として標記化合物３３(２段階合計として
２９．６mg,１９％)を得る。Ｒf＝０．５９(１５％Ｍe
ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2)。
【０１２２】実施例３４ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−バリンアミド](化合物３４)の製造
【化１７４】 化合物７の合成の場合と類似の操作法により、化合物３
３を標記化合物３４に変換する融点２１６〜２２２℃、
[α]D 25＝−２８．５５°(c＝０．１６,ＭeＯＨ)、Ｍ
Ｓ:７４２(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ40Ｈ63Ｎ5Ｏ8・０．２７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．３２;Ｈ,８．５８;Ｎ,９．３８, 実測値:Ｃ,６３．９０;Ｈ,８．４９;Ｎ,９．８０。
【０１２３】実施例３５ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[[(フェニルメチル)
イミノ]ビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−
３,１−プロパンジイル]]ビスベンズアミド(化合物３
５)の製造
【化１７５】 ＣＨ2Ｃl2(１．５ml)中化合物３２(＜０．１６８ミリモ
ル)の懸濁液に、i−Ｐr2ＮＥt(０．０９ml)を加え、均
質な溶液を得る。混合物(０℃)を撹拌しながらこれに塩
化ベンゾイル０．０４mlを加える。０℃で３０分後、２
回目のＣＨ2Ｃl2(１．５ml)とi−Ｐr2ＮＥt(０．０９m
l)を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌する。０℃で
反応混合物に飽和ＮaＨＣＯ3を加えて反応を停止させ、
水層をＮaＣlで飽和し、ＥtＯＡcとＣＨ2Ｃl2で抽出す
る。有機層を合して乾燥(Ｎa2ＳＯ 4)し、減圧下に揮発
分を蒸発させ、得られたわずかに黄色の固体残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィー(２×１０cm)によりＥtＯ
Ａc:ＣＨ2Ｃl2(８:２)、次いでＥtＯＡcで溶離して精製
し、無色固体として標記化合物３５(９６mg,収率９３
％)を得る。Ｒf＝０．６０(ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨＣl
3(２０:７:８０))。
【０１２４】実施例３６ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスベンズアミド(化合物３６)の製造
【化１７６】 ＨＯＡc(９０％)水溶液３ml中、化合物３５(９６mg,
０．１５７ミリモル)とＰd(ＯＨ)2(４５mg,炭素上２０
％)の混合物を、水素雰囲気下、室温で撹拌する。７時
間後、第２回目のＰd(ＯＨ)2(６mg)を加える。混合物を
更に４５分間撹拌し、セライト(Ｃelite)に通して濾過
し、濾過パッドを水性ＨＯＡcで完全に洗う。減圧下に
揮発分を除き、生成した無色固体を熱Ｅt2Ｏで２回、熱
ＥtＯＡcで１回処理する。残留物をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル,１×１１cm)によりＭeＯＨ:Ｎ
Ｈ4ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(１:０．１:９)で溶離して精製し、
無色固体として標記化合物３６(５０mg,収率５８％)を
得る。融点２２７〜２３１℃(分解)、[α]D 25＝−８
３．９５°(c＝０．２１,ＤＭＳＯ)、ＭＳ:５５２(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ34Ｈ37Ｎ3Ｏ4として、 計算値:Ｃ,７４．０２;Ｈ,６．７６;Ｎ,７．６２, 実測値:Ｃ,７３．８８;Ｈ,６．７０;Ｎ,７．６２。
【０１２５】実施例３７ [Ｓ−(Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[(フェニルメチル)−イミノ]ビ
ス[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プ
ロパンジイル]]ビスイミノビス[Ｎ2−[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−フェニルアラニンアミ
ド](化合物３７)の製造
【化１７７】 化合物３３の合成の場合と類似の操作法により(ただし
ＣＨ2Ｃl2:ＤＭＦ(１:１)を使用)、化合物３２とＢoc−
Ｌ−フェニルアラニンを結合し、標記化合物３７を得
る。Ｒf＝０．７８(１０％ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2)。
【０１２６】実施例３８ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]−
ビスイミノビス[Ｎ2−[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]−Ｌ−フェニルアラニンアミド](化合物３８)の
製造
【化１７８】 化合物３６の合成の場合と類似の操作により化合物３７
を標記化合物３８に変換する。融点２０６〜２１２℃、
[α]D 25＝−１４．２８°(c＝０．１３,ＤＭＳＯ)、Ｍ
Ｓ(ＣＩ／ＮＨ3):８３８(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ48Ｈ63Ｎ5Ｏ8・１．０７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．２４;Ｈ,７．６６;Ｎ,８．１７, 実測値:Ｃ,６７．２３;Ｈ,７．２６;Ｎ,８．１８。
【０１２７】実施例３９ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[[[(９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメトキシ)カルボニル]イミノ]−ビス[２−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパン
ジイル]ビスカルバミン酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
エステル(化合物３９)の製造
【化１７９】 i−Ｐr2ＮＥt(０．０８ml)とＤＭＦ(２ml)中、化合物２
(１９２mg,０．３５４ミリモル)の混合物に、クロロギ
酸９−フルオレニルメチルエステル(１００mg,０．３８
６ミリモル)を０℃で加える。０℃で１時間後、混合物
を室温で２時間撹拌し、０℃で飽和ＮaＨＣＯ3を加えて
反応を停止させ、ＥtＯＡcで抽出する。有機層を乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧下に揮発分を除き、生成した油状
−泡状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,
２．５×１２cm)により、３０％ＥtＯＡc:ＣＨ2Ｃl2で
溶離して精製し、油状泡状物として標記化合物３９(２
５１mg(1Ｈ・ＮＭＲ分析によりＥtＯＡc８重量％含有),
収率８５％)を得る。Ｒf＝０．３３(ＥtＯＡc:ＣＨ2Ｃl
2(３５:６５))。
【０１２８】実施例４０ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−ビス(３−アミノ−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル)カルバミン酸９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルメチルエステル塩酸塩(化合物４０)
の製造
【化１８０】 化合物３２の合成の場合と類似の操作法により化合物３
９を標記化合物４０に変換する。Ｒf＝０．５６(ＭeＯ
Ｈ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨＣl3(２０:６:８０))。
【０１２９】実施例４１ [Ｓ−(１Ｓ＊,２Ｒ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[[[(９Ｈ−フルオレ
ン−９−イルメトキシ)カルボニル]イミノ]−ビス[２−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパン
ジイル]−ビス[Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｌ−バリンアミド](化合物４１)の製造
【化１８１】 化合物３３の合成の場合と類似の操作法により(ただし
ＤＭＦを使用)、化合物４０とＣbz−Ｌ−バリンをカッ
プリング処理し、標記化合物４１を得る。Ｒf＝０．６
９(ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(１:９))。
【０１３０】実施例４２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−
ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパン
ジイル]ビス[Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−
Ｌ−バリンアミド](化合物４２)の製造
【化１８２】 ＤＭＦ(４ml)中、化合物４１(１１０mg,０．１０７ミリ
モル)の混合物(室温)に、ピペリジン(０．２０ml)を室
温で加える。５０分後、反応混合物を水で希釈し、生成
した固体を濾集し、水およびヘキサンで洗う。得られた
残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,２
×１３cm)によりＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(７:０．
７:９２．３)、(８:０．８:９１．２)、次いで(９:０．
９:９０．１)で溶離して精製し、無色固体として標記化
合物４２(６５mg,収率７５％)を得る。融点２１７〜２
２１℃(分解)、[α]D 25＝−１４．１４°(c＝０．２１,
ＤＭＳＯ)、ＭＳ:８１０(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ46Ｈ59Ｎ5Ｏ8・０．５６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．３７;Ｈ,７．３９;Ｎ,８．５４, 実測値:Ｃ,６７．４３;Ｈ,７．１７;Ｎ,８．４８。
【０１３１】実施例４３ [Ｓ−(１Ｓ＊,２Ｒ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]−ビス−Ｌ−バリンアミド(化合物４３)の製造
【化１８３】 水性ＨＯＡc(９０％)３ml中、化合物４２(６５mg,８１
ミクロモル)とＰd(ＯＨ)2(２３mg)の混合物を水素雰囲
気下、室温で２．５時間撹拌し、セライト(Ｃelite)に
通して濾過し、この濾過パッドをＨＯＡc水溶液で洗
い、減圧下に揮発分を除く。生成した油状残留物を乾燥
Ｅt2Ｏと共に蒸発させ、無色固体(６０mg)を得る。この
残留物を水に溶解し、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液でpＨ９〜１
０に調節し、ＣＨＰ−２０Ｐ樹脂クロマトグラフィーに
より、水、次いでＣＨ3ＣＮ:ＮＨ4ＯＨ:Ｈ2Ｏで溶離し
て精製し、ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:Ｈ2Ｏでカラムをすす
ぎ、わずかに着色した固体として標記化合物４３(２９m
g,収率６２％相当)を得る。融点１１５〜１１６℃、Ｍ
Ｓ:５４２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】実施例４４ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−イミノビス[２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカル
バミン酸ビス(フェニルメチル)エステル(化合物４４c)
の製造 (a)化合物４４a
【化１８４】 Ｎ−Ｂoc−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮ−Ｃbz−
Ｌ−フェニルアラニンを用い、化合物１b(i)の合成の場
合と類似の操作法により化合物４４aを得る。
【０１３３】(b)化合物４４b
【化１８５】 化合物１６bの合成の場合と類似の操作法により(ただし
密封ボトル内、ＮＨ3で飽和したＭeＯＨ中、５５℃で４
０時間反応させる)、化合物４４aを化合物４４bに変換
する。
【０１３４】(c)化合物４４c
【化１８６】 化合物４bの製造の場合と類似の操作法により、化合物
４４aと４４b(各１当量)を反応させ、標記化合物４４c
(白色固体)を得る。融点１６７〜１７１℃、[α]D＝−
２７．７°(c＝０．１３,ＡcＯＨ)、ＭＳ:６１２(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ6・１．４３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．８２;Ｈ,６．９３;Ｎ,６．５９, 実測値:Ｃ,６８．１２;Ｈ,６．５６;Ｎ,６．２９。
【０１３５】実施例４５ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビスカル
バミン酸１,１−ジメチルエチルフェニルメチルエステ
ル(化合物４５)の製造
【化１８７】 ＣＨ3ＣＮ５００ml中過塩素酸リチウム(１６．４g,０．
１５５モル)の溶液に、固体として化合物１６b(４３．
５g,０．１５５モル)、次いでＣＨ3ＣＮ１５０ml中化合
物４４a(４１．２g,０．１３９モル)を加える。この混
合物を３０℃で２時間、４０℃で３０時間撹拌し、この
時点で室温に冷やした後、水１．５lに加える。生成し
た沈澱を濾取し、i−ＰrＯＨ、次いでＥtＯＡc:i−Ｐr
ＯＨ(２回)で処理し、白色固体として化合物４５(４
２．１g,５２％)を得る。融点１６９〜１７３℃、[α]D
＝−１３．９°(c＝１．３,ＭeＯＨ)。
【０１３６】実施例４６ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ"−[[(９Ｈ−フルオレン−９
−イルメトキシ)カルボニル]イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[Ｎ'−(１,１−ジメチルエチル)尿素](化合物４６)
の製造
【化１８８】 ＣＨ2Ｃl2(１ml)中化合物４０(５９mg,９２ミクロモル)
の懸濁液に、Ｅt3Ｎ(４０μl)、次いでイソシアン酸ter
t−ブチルエステル(２０mg,０．２０１ミリモル)を加え
る。３時間後、第２回のイソシアン酸tert−ブチルエス
テル(４．３mg,０．０４４ミリモル)を加え、更に２時
間後、減圧下に揮発分を除き、無色固体を得る。残留物
をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,１×１４
cm)により、０．５、３、次いで４％ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2
で溶離して精製し、無色固体として標記化合物４６(５
５mg,収率７９％)を得る。Ｒf＝０．５６(ＭeＯＨ:ＣＨ
2Ｃl2(１０:９０))(ＰＭＡ)、ＭＳ(ＦＡＢ):７６４(Ｍ
＋Ｈ)。
【０１３７】実施例４７ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ"−[イミノビス[２−ヒドロ
キシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイ
ル]]ビス[Ｎ'−(１,１−ジメチルエチル)尿素](化合物
４７)の製造
【化１８９】 化合物４２の合成の場合と類似の操作法により、化合物
４６を標記化合物４７に変換する。融点１０８〜１１０
℃、[α]D 25＝＋１．９３°(c＝０．１９,ＭeＯＨ)、Ｍ
Ｓ(ＣＩ):５４２(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ47Ｎ5Ｏ4・０．８４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．７０;Ｈ,８．８１;Ｎ,１２．５８, 実測値:Ｃ,６４．８５;Ｈ,８．７１;Ｎ,１２．４３。
【０１３８】実施例４８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−３−[(３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)−[[２
−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物４８)
の製造
【化１９０】 化合物１７bの化合物１９への変換の場合と類似の２段
階操作法により(ただしカルボベンジルオキシ基の脱離
反応においてＭeＯＨを使用)、化合物４５を標記化合物
４８に変換する。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ０．０５(s,９Ｈ),１．０３
(m,２Ｈ),１．３０(s,９Ｈ),２．６０(m,２Ｈ),３．０
０(m,３Ｈ),３．２１(m,１Ｈ),３．４５〜３．８２(m'
s,６Ｈ),４．１２(m,２Ｈ),７．１１〜７．２８(m,１０
Ｈ)。
【０１３９】実施例４９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][２−(トリ
メチルシリル)−エトキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物４９)の製造
【化１９１】 化合物４６合成の場合と類似の操作法により、化合物４
８を標記化合物４９に変換する。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ０．０５(s,９Ｈ),０．９８
(m,２Ｈ),１．２０(s,９Ｈ),１．２７(s,９Ｈ),２．６
５(m,２Ｈ),３．０５(m,２Ｈ),３．２５(m,２Ｈ),３．
６０〜３．８５(m's,６Ｈ),４．１５(m,２Ｈ),７．１０
〜７．３０(m,１０Ｈ)。
【０１４０】実施例５０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物５０)
の製造
【化１９２】 化合物２１の合成の場合と類似の操作法により、化合物
４９を脱保護処理して標記化合物５０を得る。融点１１
０〜１１２℃、[α]D＝−３．５°(c＝０．２,ＭeＯ
Ｈ)。ＭＳ:５４３(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ46Ｎ4Ｏ5・１．３９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．４６;Ｈ,８．６６;Ｎ,９．８７, 実測値:Ｃ,６３．７８;Ｈ,８．２１;Ｎ,９．５５。
【０１４１】実施例５１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][[２−(ト
リメチルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合
物５１)の製造
【化１９３】 ＥＤＣ(４４mg,０．２３ミリモル)を、Ｃbz−バリン(５
４mg,０．２３ミリモル)とＨＯＢＴ (３５mg,０．２３ミリモル)のＤＭＦ１ml溶液(０℃)に
加える。０℃で１時間撹拌後、化合物４８(１２４mg,
０．２１ミリモル)、次いでＮ−メチルモルホリン(２８
ml,０．２５ミリモル)を加える。反応混合物を室温に昇
温し、２０時間撹拌した後、ＥtＯＡc(３０ml)と水３０
mlの間に分配する。有機層を飽和ＫＨＳＯ4水溶液(２
回)、水、１Ｎ・ＮaＯＨ(２回)、水、および食塩水で洗
う。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)、濃縮し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(２．５×１２cm)によ
り、ＥtＯＡc:ヘキサン(１:１)で溶離して精製し、白色
泡状物として化合物５１(１３７mg,８０％)を得る。
【０１４２】実施例５２ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物
５２)の製造
【化１９４】 化合物２１の合成の場合と類似の操作法により、化合物
５１を脱保護処理し、標記化合物(白色固体)を得る。融
点２０２〜２０４℃、[α]D＝−３１．４°(c＝０．０
７,ＡcＯＨ)、ＭＳ:６７７(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０．２２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．０４;Ｈ,７．７６;Ｎ,８．２３, 実測値:Ｃ,６７．０１;Ｈ,７．７９;Ｎ,８．２６。
【０１４３】実施例５３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アスパラギン
酸アミド(aspart−amide)(化合物５３)の製造
【化１９５】 化合物５２の合成の場合と類似の２段階の操作法により
(ただしＣbz−アスパラギンを用いる)、化合物４８から
標記化合物５３を得る。融点１８２〜１８５℃、[α]D
＝−２６．７°(c＝０．４,ＡcＯＨ)。 高分解能ＭＳ(Ｍ＋Ｈ):６９２．３６６５,Ｃ37Ｈ50Ｎ5
Ｏ8として計算値６９２．３６５９。
【０１４４】実施例５４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[(３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]
−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カ
ルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物５
４)の製造
【化１９６】 Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(０．１g)を入れたＥtＯＨ１２mlとシク
ロヘキセン６mlの混合物中、化合物４５(１．０g,１．
７３ミリモル)の懸濁液を、１時間撹拌、還流(油浴温８
５℃)する。反応混合物を室温に冷やし、ナイロン６６
フィルター上、セライト(Ｃelite)プラグに通して濾過
し、濾液を蒸発乾固し、標記化合物５４を含む白色固体
０．７０５g(９２％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１．３０(s,９Ｈ),[１．１
８−回転異性体],２．４５〜２．６４(m,２Ｈ),２．６
５〜２．８４(m,４Ｈ),２．９３〜３．１５(m,３Ｈ),
３．５６〜３．７３(m,３Ｈ),７．１０〜７．３６(m,１
０Ｈ)。
【０１４５】実施例５５ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[[３−[[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ
−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フエニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−フエニルアラニンアミド(化
合物５５)の製造
【化１９７】 アルゴン雰囲気下、ＥＤＣ(３８．４mg,０．２０ミリモ
ル)を、０℃でＣbz−フエニルアラニン(５７．０mg,
０．１９ミリモル)とＨＯＢＴ(３３．０mg,０．２４ミ
リモル)のＣＨ2Ｃl2(０．８ml)溶液に加える。０℃で１
時間撹拌後、乾燥ＤＭＦ(１．０ml)中化合物５４(７
７．０mg,０．１７ミリモル)を加える。混合物を室温に
加温して一夜撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃl2(４０m
l)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１５ml)、水１５mlお
よび食塩水１５mlで洗い、ＭgＳＯ4で乾燥、濾過し、濃
縮する。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル,１．５×１５cm)により、ＣＨ2Ｃl2:ＭeＯ
Ｈ:ＮＨ4ＯＨ(勾配溶離剤(９８．９:１:０．１)から(８
９:９:１)まで)で溶離して精製し、標記化合物５５(７
６mg,６２％)を得る。融点１８５〜１８８℃、[α]D＝
−２７．８°(c＝０．２,ＭeＯＨ)。 高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+７２５．３９０６,Ｃ42Ｈ53Ｎ4
Ｏ7として計算値７２５．３９１４。
【０１４６】実施例５６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｌ−フエニ
ルアラニンアミド(化合物５６)の製造
【化１９８】 化合物５５の合成の場合と類似の操作法により、化合物
５４とＢoc−フエニルアラニンから標記化合物５６を得
る。融点１７９〜１８２℃、[α]D＝−１４．４°(c＝
０．６,ＭeＯＨ),ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＝６９１。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０．４７Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６６．９０;Ｈ,７．９２;Ｎ,８．０１, 実測値:Ｃ,６７．００;Ｈ,７．６４;Ｎ,７．９９。
【０１４７】実施例５７ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[２−ヒドロキシ−
３−[[２−ヒドロキシ−４−フエニル−３−[[[(フエニ
ルメチル)アミノ]カルボニル]アミノ]ブチル]アミノ]−
１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル(化合物５７)の製造
【化１９９】 化合物５０の合成の場合と類似の２段階操作法により
(ただしイソシアン酸tert−ブチルエステルの代わりに
イソシアン酸ベンジルエステルを使用)、化合物４８か
ら標記化合物５７を得る。融点１６１〜１６５℃、[α]
D＝−１１．９°(c＝０．５,ＭeＯＨ)、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)
５７７。 元素分析、Ｃ23Ｈ44Ｎ4Ｏ5・０．４０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．８８;Ｈ,７．７３;Ｎ,９．６０, 実測値:Ｃ,６７．９０;Ｈ,７．５９;Ｎ,９．５８。
【０１４８】実施例５８ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−プロピル−Ｎ2−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリン
アミド(化合物５８)の製造
【化２００】 化合物５２の合成の場合と類似の２段階操作法により
(ただしＢoc−バリンを使用)、化合物４８から標記化合
物５８(白色固体)を得る。融点１８２〜１８７℃、[α]
D＝−１１．７°(c＝０．０６,ＡcＯＨ)、ＭＳ:６４２
(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ35Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０．２６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．９３;Ｈ,８．４９;Ｎ,８．６５, 実測値:Ｃ,６４．８０;Ｈ,８．３５;Ｎ,８．７８。
【０１４９】実施例５９ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル−Ｌ−バリン
アミド(化合物５９)の製造
【化２０１】 化合物４３の製造の場合と類似の操作法により、化合物
５２から標記化合物５９(白色固体)を得る。融点１３１
〜１３７℃、[α]D＝＋６．０°(c＝０．２,ＭeＯＨ)、
ＭＳ:５４３(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ30Ｈ46Ｎ4Ｏ5・１．１４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．９７;Ｈ,８．６４;Ｎ,９．９５, 実測値:Ｃ,６３．９６;Ｈ,８．３９;Ｎ,９．９６。
【０１５０】実施例６０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(３,３−ジメチル−１−オキシブチル)アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物６０)の製造
【化２０２】 化合物４８から[ただしＣbz−バリンの代わりにtert−
ブチル酢酸を用い(ＥＤＣカップリングにおいてＤＭＦ
を取替えてＣＨ2Ｃl2を用い、Ｎ−メチルモルホリンは
用いない)]、化合物５２の合成の場合と類似の２段階操
作法により、標記化合物６０を得る。 融点１５３〜１５６℃、[α]D rt＝−３．３°(c＝０．
１,ＭeＯＨ)、ＭＳ:５４２(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ5・０．５４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．５２;Ｈ,８．７９;Ｎ,７．６２, 実測値:Ｃ,６７．８８;Ｈ,８．８０;Ｎ,７．２６。
【０１５１】実施例６１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル][[２−(ト
リメチルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｌ−バリ
ンアミド(化合物６１)の製造
【化２０３】 ＭeＯＨ５ml中、化合物５１(３８５mg,０．４７ミリモ
ル)とＰd(ＯＨ)2／Ｃ１１０mgの懸濁液を水素雰囲気
下、室温で１．５時間撹拌する。反応混合物を(ナイロ
ン−６６)０．４５ミクロンフィルターに通して触媒を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物を２．５×２０cm
シリカゲルカラム上、クロマトグラフィーにより、５％
ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl(移動相として)で溶離し、白色泡状
物質として標記化合物６１(３０６mg,９５％)を得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6;６０℃):δ０．０２(s,９
Ｈ),０．５６(Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ),０．７４(d,Ｊ＝７Ｈz,
３Ｈ),０．９５(t,Ｊ＝７．５,９．５Ｈz,２Ｈ),１．２
５(s,９Ｈ),１．４８(brs,２Ｈ),１．８０(m,１Ｈ),
２．６２(m,２Ｈ),２．８７(d,Ｊ＝４．５Ｈz,１Ｈ),
２．９７(m,２Ｈ),３．５９(m,３Ｈ),３．６９(m,２
Ｈ),３．９４(m,１Ｈ),４．０６(dd,Ｊ＝７．５,１４．
５Ｈz,２Ｈ),４．８７(m,１Ｈ),４．９７(m,１Ｈ),６．
３７(brs,１Ｈ),７．１４(m,２Ｈ),７．２０(m,１０
Ｈ),７．５７(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)．
【０１５２】実施例６２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチルアミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−
[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−フエニルアラニ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物６２)の製造
【化２０４】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１とＣbz−フエニルアラニン
から標記化合物６２(白色固体)を得る。 融点２１５〜２１８℃、[α]D＝−２０．７°(c＝０．
１５,ＡcＯＨ)、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ＝８２４)。 元素分析、Ｃ47Ｈ61Ｎ5Ｏ8・０．９０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．１９;Ｈ,７．５３;Ｎ,８．３３, 実測値:Ｃ,６７．２５;Ｈ,７．２５;Ｎ,８．２７。
【０１５３】実施例６３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(１−ナフタレ
ニルオキシ)アセチル]アミノ]−４フエニルブチル]アミ
ノ]−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物６３)の製造
【化２０５】 化合物５２の合成の場合と類似の２段階操作法により化
合物４８から(ただし(１−ナフトキシ)酢酸を使用)標記
化合物６３を得る。融点１８２〜１８５℃、[α]D＝−
５８．５°(c＝０．１９,ＭeＯＨ)、高分解能ＭＳ:(Ｍ
＋Ｈ＝６２８．３３９７,Ｃ37Ｈ46Ｎ3Ｏ6として１．７p
pm誤差)。
【０１５４】実施例６４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[(２−ナフタレニ
ルカルボニル)アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−
１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジ
メチルエチルエステル(化合物６４)の製造
【化２０６】 化合物５２の合成の場合と類似の２段階操作法により化
合物４８から(ただし２−ナフトエ酸を使用)標記化合物
を得る。 融点１８８〜１９２℃、[α]D＝−６４．１°(c＝０．
１９,ＭeＯＨ)、高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ＝５９８．３２
９２,Ｃ36Ｈ44Ｎ3Ｏ5;１．８ppm誤差)。
【０１５５】実施例６５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−４−フエニル−３−
[(２−キノリニルカルボニル)−アミノ]ブチル]アミノ]
−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−
ジメチルエチルエステル(化合物６５)の製造
【化２０７】 化合物４８から、化合物５２の合成の場合と類似の２段
階操作法により(ただしキナルジン酸を使用)、標記化合
物６５を得る。 融点１９２〜１９６℃、[α]D＝−６７．２°(c＝３．
７５,ＭeＯＨ)、高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ＝５９９．３２
５７;Ｃ35Ｈ43Ｎ4Ｏ5として４ppm誤差)。
【０１５６】実施例６６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル)アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−メチル−Ｎ2−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ
−バリンアミド(化合物６６b)の製造 (a)化合物６６a
【化２０８】 Ｎ−Ｃbz−Ｌ−バリン(２．５１g,１０．０ミリモル)と
ＣＨ3Ｉ(５．０ml,８０．０ミリモル)の乾燥ＴＨＦ(３
０ml)溶液(０℃に冷やす)に、ＮaＨ(鉱油中８０％懸濁
液０．９０g,３０．０ミリモル)を少量づつ添加する。
添加後、懸濁液を室温で１２時間撹拌し、この時点で更
にＣＨ3Ｉ(１．５ml,２４．０ミリモル)、次いでＮaＨ
(８０％,０．２５g,８．３ミリモル)を加える。この懸
濁液を更に２４時間撹拌後、ＥtＯＡc(５０ml)を加え
る。混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃に冷やし、水
を滴加してＮaＨを分解する。溶媒を減圧下に除き、油
状残留物を水とＥt2Ｏの間に分配し、水層をＥt2Ｏで抽
出する。Ｅt2Ｏ溶液を合して４０％ＮaＨＣＯ3水溶液で
抽出し、水層を合して４Ｎ・ＨＣlでpＨ２に調節し、Ｅ
tＯＡcで抽出する。ＥtＯＡc抽出物を水、５％ＮaＳ2Ｏ
3水溶液、水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下に蒸発
乾固し、生成した淡黄色油状物をＥt2Ｏおよびペンタン
から結晶化し、白色結晶性化合物６６a(２．９７g,９７
％)を得る。融点６６〜６７℃。
【０１５７】(b)化合物６６b
【化２０９】 化合物５４および６６aから、化合物５５の合成の場合
と類似の操作法により(ただしＮ−メチルモルホリン１
当量を化合物５４と共に加える)、標記化合物６６bを得
る。 融点６７〜７０℃、[α]D rt＝−５９．３°(c＝０．８,
ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]+６９１。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・１．１５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．８４;Ｈ,７．９７;Ｎ,７．８７, 実測値:Ｃ,６５．９４;Ｈ,７．６２;Ｎ,７．７７。
【０１５８】実施例６７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ2−[[２,３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)オキシ]カルボ
ニル]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)
プロピル]−Ｌ−バリンアミド(化合物６７c)の製造 (a)化合物６７a
【化２１０】 (±)−１−インダノール５３７mg(４．００ミリモルの
乾燥ＣＨ2Ｃl2２０ml溶液(０℃)に、クロロギ酸p−ニト
ロフエニルエステル１．０１g(５．００ミリモル)とＥt
3Ｎ０．７０mlを加える。混合物を０℃で２時間、室温
で２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ2Ｃl2１００mlで
希釈し、５％ＫＨＳＯ4(５０ml)、０．１Ｎ・ＮaＯＨ
(５０ml×２回)および飽和ＮaＣl(５０ml)で洗う。有機
層をＮa2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下に濃縮する。残
留物をシリカゲル(ＣＣ−７,緩衝液処理,pＨ７)上、フ
ラッシュクロマトグラフィーにより、０〜１０％ＥtＯ
Ａc−ヘキサンで溶離し、白色固体として化合物６７a
(１．２４g,１００％相当)を得る。
【０１５９】(b)化合物６７b
【化２１１】 １．０Ｎ・ＮaＯＨ１ml中Ｌ−バリン１１７mg(１．００
ミリモル)の懸濁液を３０分間撹拌し、次いで化合物６
７a(２９９mg,１．００ミリモル)のt−ブタノール２ml
およびジオキサン１ml溶液で処理する。混合物を室温で
一夜撹拌する。混合物にＥt3Ｎ０．２mlを加えて反応速
度を増大させ、４８時間撹拌を続ける。反応混合物をＥ
tＯＡc５０mlで希釈し、５％ＫＨＳＯ4(２５ml×２回)
および飽和ＮaＣl(２５ml)で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4
で乾燥、濾過し、減圧下に濃縮し、粗酸３５５mgを得
る。シリカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーによ
り５０％ＥtＯＡc−ヘキサン、次いで５０％ＥtＯＡc−
ヘキサン(０．５％ＨＯＡc含有)で溶離し、白色固体と
して化合物６７b(２０９mg,７５％)を得る。
【０１６０】(c)化合物６７c
【化２１２】 化合物５４と化合物６７bから、化合物５５の合成の場
合と類似の操作法により、ジアステレオマー混合物とし
て標記化合物６７cを得る。融点２０２〜２０６℃、
[α]D 20＝−１５°(c＝０．０７１,ＣＨ3ＯＨ)、ＭＳ:
７０３(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析、Ｃ40Ｈ54Ｎ4Ｏ7として、 計算値:Ｃ,６８．３５;Ｈ,７．７４;Ｎ,７．９７, 実測値:Ｃ,６８．１３;Ｈ,７．８４;Ｎ,７．７０。
【０１６１】実施例６８ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ2−[[[１,
１'−ビフエニル]−４−イルメトキシ]カルボニル]−Ｎ
−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物６８)の製造
【化２１３】 化合物５４から、化合物６７cの合成の場合と類似の３
段階操作法により(ただし第１段階で４−ビフエニルメ
タノールを用い、第２段階でＥt3Ｎ(t−ＢuＯＨではな
い)１．１当量を用いる)、標記化合物６８を得る。融点
２０８〜２１１℃、[α]D 20＝−１９°(c＝０．０７７,
ＣＨ3ＯＨ)、ＭＳ:７５３(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析、Ｃ44Ｈ56Ｎ4Ｏ7として、 計算値:Ｃ,７０．１９;Ｈ,７．５０;Ｎ,７．４４, 実測値:Ｃ,６９．９１;Ｈ,７．４８;Ｎ,７．２３。
【０１６２】実施例６９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−２−ヒドロ
キシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[[メチル(フエニル
メチル)アミノ]カルボニル]アミノ]−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物６９)の製
造
【化２１４】 化合物４８およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイ
ルクロリドから(ブリテイン・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエテイ・オブ・ジャパン(Ｂull．Ｃhem．Ｓoc．Ｊpn)
第５０巻１８７２(１９７７年))、化合物５０の合成の
場合と類似の２段階操作法により標記化合物６９(白色
固体)を得る。 融点９７〜９９℃、[α]D＝−１８．８°(c＝０．５,Ｃ
Ｈ3ＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝５９１。 元素分析、Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ5・０．８９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．３１;Ｈ,７．９４;Ｎ,９．２３, 実測値:Ｃ,６７．４２;Ｈ,７．８３;Ｎ,９．１２。
【０１６３】実施例７０ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(２−ピリジニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリン
アミド(化合物７０d)の製造 (a)化合物７０a(i)および７０a(ii)
【化２１５】 Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩(２．５g,１４．９ミ
リモル)の乾燥ジオキサン１４．９ml溶液に、クロロギ
酸トリクロロメチルエステル(１．５g,７．６ミリモル)
を室温で加える。混合物を６０℃で３．５時間加温す
る。透明な溶液を室温に冷やし、減圧下に濃縮し、得ら
れた油状物を乾燥トルエンから共沸(１０ml×２回)して
化合物７０a(i)および７０a(ii)を得る。
【０１６４】(b)化合物７０b
【化２１６】 粗化合物７０a(i)および７０a(ii)(２．３g,１４．９ミ
リモル)の乾燥トルエン４８ml溶液に、２−ピリジルカ
ルビノール(１．６g,１４．９ミリモル)を加える。混合
物を１２時間加熱還流し、減圧下に濃縮する。残留物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル,２５％アセ
トン／ヘキサン)で精製し、化合物７０b(１．０８g,２
７％(２段階に渡る))を得る。
【０１６５】(c)化合物７０c
【化２１７】 化合物７０b(２２３mg,０．８３ミリモル)の乾燥ジオキ
サン３．３ml溶液に、０．５Ｍ・ＬiＯＨ３．０mlを加
える。室温で１２時間後、反応混合物を１Ｎ・ＨＣl
(１．５ml)で酸性にした後、蒸発乾固する。室温、減圧
下、Ｐ2Ｏ5で更に乾燥し、化合物７０cを含む褐色残留
物３００mg(１００％相当)を得る。
【０１６６】(d)化合物７０d
【化２１８】 化合物５４および粗化合物７０cから、化合物５５の合
成の場合と類似の操作法により(ただしＮ−メチルモル
ホリン１当量を使用)、標記化合物７０dを得る。 融点１７５〜１７８℃、[α]D rt＝−１６．０°(c＝
０．１３,ＭeＯＨ)、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)６７８。 元素分析、Ｃ37Ｈ51Ｎ5Ｏ7・２．９０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６０．８７;Ｈ,７．５４;Ｎ,９．５９, 実測値:Ｃ,６０．８４;Ｈ,７．３０;Ｎ,９．５７。
【０１６７】実施例７１ [Ｒ−[１Ｓ＊,２Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−バリンアミド
(化合物７１)の製造
【化２１９】 化合物５４およびＮ−Ｃbz−Ｄ−バリンから、化合物５
５の合成の場合と類似の操作法により標記化合物７１を
得る。 融点１８５〜１８７℃、[α]D rt＝＋１６．２５°(c＝
０．１６,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):[Ｍ＋Ｈ]+＝６７
７。 元素分析、Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・１．６３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．６３;Ｈ,７．８９;Ｎ,７．９３, 実測値:Ｃ,６４．６３;Ｈ,７．７０;Ｎ,８．１２。
【０１６８】実施例７２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[(フエノキシアセ
チル)アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル(化合物７２)の製造
【化２２０】 化合物５４およびフエノキシ酢酸から、化合物５５の合
成の場合と類似の操作法により(ただしＮ−メチルモル
ホリン１当量を使用)、標記化合物７２(白色固体)を得
る。 融点１６２〜１６５℃、[α]D＝−１７．６°(c＝０．
５,ＣＨ3ＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝５７８。 元素分析、Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6として、 計算値:Ｃ,６８．６１;Ｈ,７．５０;Ｎ,７．２７, 実測値:Ｃ,６８．５９;Ｈ,７．５８;Ｎ,７．３３。
【０１６９】実施例７３ [(Ｓ,Ｒ)−３−[[(Ｒ,Ｓ)−３−[[２−[[(フエニルメト
キシ)カルボニル)アミノ]−２,３−ジメチル−１−オキ
シブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物７３d)の製造 (a)化合物７３a
【化２２１】 トルエン２００ml中Ｎ−Ｃbz−Ｌ−バリン(２．５１g,
１０．０ミリモル)、パラホルムアルデヒド(２．０g)お
よびp−トルエンスルホン酸(０．２g)の懸濁液を２時間
加熱還流する。室温に冷やした後、反応混合物を飽和Ｎ
aＨＣＯ3、食塩水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥する。濾液を
減圧下に濃縮し、明黄色固体として化合物７３a(２．３
２g,８８％)を得る。
【０１７０】(b)化合物７３b
【化２２２】 粗化合物７３a(０．７６g,２．８８ミリモル)の乾燥Ｔ
ＨＦ１０ml溶液(−７８℃に冷却)に、ＫＮ(ＴＭＳ)
2６．６２ml(３．３１ミリモル)(トルエン中０．５Ｍ溶
液)を１５分間に渡って滴加する。混合物を同じ温度で
１５分間撹拌し、ＣＨ3Ｉ(０．２１６ml,３．４６ミリ
モル)を滴加する。混合物を−７８℃で２０分間、−２
０℃で２０分間、次いで０℃で１時間撹拌する。pＨ７
緩衝液１０mlを加えて反応を停止させ、ＣＨ2Ｃl2(５０
ml×２回)抽出する。有機層を合して水、食塩水で洗
い、ＭgＳＯ4で乾燥する。濾液を濃縮、乾燥し、油状残
留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)によ
り、移動相として２０％ＥtＯＡc／ヘキサンを用いて精
製し、無色油状物として化合物７３b(０．４８７g,６１
％)を得る。
【０１７１】(c)化合物７３c
【化２２３】 化合物７３b(０．４６g,１．６６ミリモル)のＭeＯＨ５
mlおよび１Ｎ・ＮaＯＨ５ml溶液を５５℃で３０分間加
温する。ＭeＯＨを除いた後、水層を１Ｎ・ＨＣlでpＨ
１〜２に調節し、ＣＨ2Ｃl2で(３０ml×２回)で抽出す
る。ＣＨ2Ｃl2層を合して水、食塩水で洗い、ＭgＳＯ4
で乾燥し、減圧下に濃縮し、無色油状物として化合物７
３c(０．４４g,１００％)を得る。
【０１７２】(d)化合物７３d
【化２２４】 化合物５４および７３cから、化合物５５の合成の場合
と類似の操作法により、ジアステレオマー(１:１)混合
物として標記化合物７３dを得る。融点６６〜６８℃、
[α]D rt＝−５．６°(c＝０．２５,ＭeＯＨ)、ＭＳ:[Ｍ
＋Ｈ]+６９１。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０．４６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．００;Ｈ,７．９２;Ｎ,８．０１, 実測値:Ｃ,６６．８８;Ｈ,７．８８;Ｎ,８．１３。 次にＨＰＬＣによりジアステレオマー混合物を個々のジ
アステレオマーに分離した。
【０１７３】実施例７４ [[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−１,１'−イミノビス(３−アミノ
−４−フエニル−２−ブタノール)三塩酸塩(化合物７
４)の製造
【化２２５】 化合物２から、化合物３２の合成の場合と類似の操作法
により標記化合物７４を得る。 Ｒf＝０．０５４(ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(２０:
２:７８))。
【０１７４】実施例７５ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]ビス[Ｎ2−[[メチル(２−ピリジニルメチル)アミ
ノ]カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物７５f)の製
造 (a)化合物７５a
【化２２６】 二炭酸ジ−tert−ブチルエステル(６３g,０．２９モル)
のＣＨ2Ｃl2６００ml溶液(０℃)に、２−(アミノメチ
ル)ピリジン(３１．３６g,０．２９モル)のＣＨ2Ｃl2１
５０ml溶液を滴加する。滴加終了後、混合物をゆっくり
室温に昇温し、一夜撹拌する。反応混合物を水(８００m
l×３回)、食塩水(８００ml)で洗い、乾燥(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)、濃縮し、淡黄色油状物として化合物７５a(５８．
６g,９７％)を得る。
【０１７５】(b)化合物７５b
【化２２７】 化合物６６aの合成の場合と類似の操作法により(ただし
ＴＨＦの代わりにＤＭＦを使用)、化合物７５aを化合物
７５bに変換する。
【０１７６】(c)化合物７５c
【化２２８】 化合物３２の合成の場合と類似の操作法により(ただし
４０℃で反応させる)、化合物の７５bを化合物７５cに
変換する。
【０１７７】(d)化合物７５d
【化２２９】 化合物７０bの合成の場合と類似の操作法により(ただし
トルエンを取替えてＣＨ2Ｃl2を用い、Ｎ−メチルモル
ホリン２．５当量を加える)、化合物７５cを化合物７５
dに変換する。
【０１７８】(e)化合物７５e
【化２３０】 化合物７０cの合成の場合と類似の操作法により(ただし
１Ｎ・ＨＣlの１当量で反応を停止させる)、化合物７５
dを化合物７５eに変換する。
【０１７９】(f)化合物７５f
【化２３１】 乾燥ＤＭＦ０．６ml中、化合物７４(１３６mg,０．２５
ミリモル)、ＨＯＢＴ(８４mg,０．５５ミリモル)および
化合物７５e(１４８mg,０．５５ミリモル)の混合物を０
℃に冷やす。ＥＤＣＩ(１０８mg,０．５５ミリモル)、
次いでＮ−メチルモルホリン６当量(１６７mg,３．３ミ
リモル)を加える。混合物を０℃で数時間撹拌し、ゆっ
くり室温に昇温して一夜撹拌する。減圧下にＤＭＦを除
き、残留物を飽和ＮaＨＣＯ3(１０ml)とＥtＯＡc(１５m
l)の間に分配する。ＥtＯＡc層を更に飽和ＮaＨＣＯ3、
食塩水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥、蒸発させ、生成した粗
黄色固体をシリカカラム(ＣＣ−７,pＨ６．８)３０ml
上、５〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋０．１％ＮＨ4Ｏ
Ｈで溶離して精製し、無色固体として標記化合物７５f
(８６mg,４１％)を得る。融点１７８〜１８２℃、[α]D
＝−２２．４°(c＝０．２５,ＭeＯＨ)。 元素分析、Ｃ46Ｈ63Ｎ9Ｏ6・２．０Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．２１;Ｈ,７．７３;Ｎ,１４．４２, 実測値:Ｃ,６３．５１;Ｈ,７．５２;Ｎ,１４．１２。
【０１８０】実施例７６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[[メチル(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]
−Ｌ−バリンアミド(化合物７６)の製造
【化２３２】 乾燥ＤＭＦ(０．５ml)中、化合物５４(１１１mg,０．２
５ミリモル)、ＨＯＢＴ(４２mg,０．２７５ミリモル)お
よび化合物７５e(７４mg,０．２７５ミリモル)の溶液
(０℃)に、ＥＤＣＩ(５３mg,０．２７５ミリモル)、続
いて直ちにＮ−メチルモルホリン(９１μl,８３mg,０．
８２５ミリモル)を加える。混合物を０℃で数時間撹拌
し、ゆっくり室温に昇温し、一夜撹拌する。減圧下にＤ
ＭＦを除き、残留物をＥtＯＡc(１０ml)と水１０mlの間
に分配する。有機層を飽和ＮaＨＣＯ3および食塩水で洗
い、ＭgＳＯ4で乾燥、濃縮し、得られた粗生成物を２０
mlＣＣ−７シリカカラム(Ｓilica pＨ６．８)上、３〜
＞１０％ ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋０．１％ＮＨ4ＯＨで
溶離して精製し、ガラス様残留物を得る。ジオキサン／
水から凍結乾燥し、無色固体として化合物７６(４８mg,
２８％)を得る。融点１８４〜１８８℃、[α]D＝−１
６．４°(c＝０．２,ＭeＯＨ)、高分解能ＭＳ(ＦＡＢ):
Ｃ38Ｈ55Ｎ6Ｏ6＝６９１．４１８３,△＝０．３５ppm。
【０１８１】実施例７７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊,Ｎ2−Ｒ＊]]−Ｎ
−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピ
ル]−Ｎ2−(２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フエニ
ルプロピル)−Ｌ−バリンアミド(化合物７７)の製造
【化２３３】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１およびＬ−フエニル乳酸か
ら標記化合物７７(白色固体)を得る。 融点１７６〜１７８℃、[α]D＝−４９．５°(c＝０．
１６,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):＋イオン(Ｍ＋Ｈ)＝６９
１。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０．６１Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６６．７５;Ｈ,７．９３;Ｎ,７．９８, 実測値:Ｃ,６６．８１;Ｈ,７．６９;Ｎ,７．９２。
【０１８２】実施例７８ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊,Ｎ2−Ｓ＊]−Ｎ−
[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]
−Ｎ2−(２−ヒドロキシ−１−オキソ−３−フエニルプ
ロピル]−Ｌ−バリンアミド(化合物７８)の製造
【化２３４】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１およびＤ−フエニル乳酸か
ら標記化合物７８(白色固体)を得る。 融点１８８〜１９４℃、[α]D＝＋７．６°(c＝０．１
７,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):＋イオン(Ｍ＋Ｈ)＝６９
１。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・１．４２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．３８;Ｈ,８．００;Ｎ,７．８２, 実測値:Ｃ,６５．２６;Ｈ,７．８４;Ｎ,７．９４。
【０１８３】実施例７９ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−(２−ナフタレニルカルボニル]−Ｌ−バリンアミド
(化合物７９)の製造
【化２３５】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１および２−ナフトエ酸から
標記化合物７９を得る。融点１９２〜１９６℃、[α]D
＝−１２．６°(c＝０．１８,ＭeＯＨ)。 元素分析、Ｃ41Ｈ52Ｎ4Ｏ6・０．６Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６９．５９;Ｈ,７．５８;Ｎ,７．９２, 実測値:Ｃ,６９．６４;Ｈ,７．５９;Ｎ,７．８７。
【０１８４】実施例８０ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−(２−キノリニルカルボニル)−Ｌ−バリンアミド(化
合物８０)の製造
【化２３６】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１およびキナルジン酸から標
記化合物８０を得る。 融点１９２〜１９４℃、[α]D＝−１４．５°(c＝０．
２４,ＭeＯＨ)。 元素分析、Ｃ40Ｈ51Ｎ5Ｏ6・０．６４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．７３;Ｈ,７．４３;Ｎ,９．８７, 実測値:Ｃ,６７．９８;Ｈ,７．５６;Ｎ,９．６２。
【０１８５】実施例８１ [２Ｒ−[２Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｓ＊),３Ｓ＊]]−１,１'−イ
ミノビス(３−アミノ−４−フエニル−２−ブタノール)
塩酸塩(化合物８１)の製造
【化２３７】 化合物３２の合成の場合と類似の操作法により、化合物
５から標記化合物８１をその三塩酸塩として得る。Ｒf
＝０．０７(ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(１５:１．
５:８４．５))。
【０１８６】実施例８２ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−４−フエニル−３−
[[[Ｎ−(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル]
アミノ]ブチル]アミノ]−１−(フエニルメチル)プロピ
ル]−Ｎ2−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリ
ンアミド(化合物８２)の製造
【化２３８】 化合物７５fの合成の場合と類似の操作法により、化合
物８１およびＣbz−Ｌ−バリンから標記化合物８２を得
る。 融点２１６〜２１９℃、[α]D 25＝−３４．８°(c＝
０．２８,ＤＭＳＯ)、ＭＳ(ＦＡＢ):８１０(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ46Ｈ59Ｎ5Ｏ8として、 計算値:Ｃ,６８．２１;Ｈ,７．３４;Ｎ,８．６５ 実測値:Ｃ,６７．８８;Ｈ,７．５０;Ｎ,８．６４。
【０１８７】実施例８３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒドロ
キシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]
ビスベンゼンアセトアミド(化合物８３)の製造
【化２３９】 化合物７５fの合成の場合と類似の操作法により、化合
物７４とフエニル酢酸から標記化合物８３を得る。融点
２１６〜２２１℃(分解)、[α]D 25＝＋１１．４°(c＝
０．２２,ＤＭＳＯ)、ＭＳ(ＣＩ／ＮＨ3):５８０(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ36Ｈ41Ｎ3Ｏ4・０．３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,７３．９０;Ｈ,７．１７;Ｎ,７．１８, 実測値:Ｃ,７３．８８;Ｈ,７．０３;Ｎ,７．２０。
【０１８８】実施例８４ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[Ｎ−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル)−Ｌ
−バリル]−Ｌ−フエニルアラニンアミド・フマル酸
(２:３)塩(化合物８４)の製造
【化２４０】 化合物６２(１５３mg,０．１８５ミリモル)のＨＯＡc
２ml溶液を、２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(５０mg)上、水素雰
囲気下、室温で１時間撹拌する(風船形フラスコ)。０．
４５ミクロンのナイロン−６６フィルターに通して触媒
を濾去し、濾液を濃縮乾固する。残留物をＭeＯＨ５ml
に溶解し、フマル酸(４３mg,０．３７０ミリモル)を熱
ＭeＯＨ溶液として加える。減圧下にＭeＯＨを除き、残
留ＨＯＡcをヘプタンと共沸する。高度減圧下に数時間
乾燥後、固体をＭeＯＨ２ml相当量に溶解し、急速撹拌
しながらＥt2Ｏ(１２ml相当量)を滴加する。得られた懸
濁液を濾過し、高度減圧下、６０℃で４８時間乾燥し、
白色粉末として化合物８４(１４９mg,９３％)を得る。 融点１２５〜１３６℃、[α]D＝−２０．７°(c＝０．
１５,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):＋イオン(Ｍ＋Ｈ)＝６９
０。 元素分析、Ｃ39Ｈ55Ｎ5Ｏ6・１．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．５
２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６１．８９;Ｈ,７．１６;Ｎ,８．０２, 実測値:Ｃ,６１．９１;Ｈ,７．２３;Ｎ,８．００。
【０１８９】実施例８５ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[３−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]−１−オキソ−３−フ
エニルプロピル)−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエ
ニルメチル)プロピル]−Ｌ−バリンアミド(化合物８５
b)の製造 (a)化合物８５a
【化２４１】 クロロギ酸ベンジルエステル(１．０ml,６．７０ミリモ
ル)と２Ｎ・ＮaＯＨ(３．１ml,６．２ミリモル)を別々
に、３−アミノ−３−フエニルプロピオン酸(１．０g,
６．０５ミリモル)の２Ｎ・ＮaＯＨ３．０５ml溶液(０
℃)に、強く撹拌しながら５分間に渡って加える。混合
物を０℃で３０分間、室温で３０分間撹拌する。１Ｎ・
ＮaＯＨ１０mlと水５０mlを加え、反応混合物をＥt2Ｏ
で(５０ml×３回)で洗う。水層を６Ｎ・ＨＣlでpＨ:＜
１に調節し、Ｅt2Ｏで抽出する。Ｅt2Ｏ層を水および食
塩水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して得られた白色
固体をＥtＯＡc:ヘキサン(１:１)から再結晶し、化合物
８５a(１．０２g,６１％)を得る。
【０１９０】(b)化合物８５b
【化２４２】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１および８５aから標記化合
物８５b(白色固体)をジアステレオマー(式中、星印を付
けた炭素位置)の混合物として得る。1 Ｈ・ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6;７０℃):δ０．５７(d,Ｊ＝
７Ｈz,１．５Ｈ),０．６３(d,Ｊ＝７Ｈz,１．５Ｈ),
０．６９(d,Ｊ＝７Ｈz,１．５Ｈ),０．７２(d,Ｊ＝７Ｈ
z,１．５Ｈ),１．２５(s,９Ｈ),２．５６(m,８Ｈ),２．
９５(m,２Ｈ),３．４３(m,２Ｈ),３．５７(m,１Ｈ),
３．９１(m,１Ｈ),４．０４(m,２Ｈ),４．５５(brs,１
Ｈ),４．９７(m,３Ｈ),６．３３(brs,１Ｈ),７．２５
(m,２０Ｈ),７．５０(m,２Ｈ),７．５６(d,８．５Ｈz,
１Ｈ)．
【０１９１】実施例８６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−(３−ア
ミノ−１−オキソ−３−フエニルプロピル)−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｌ
−バリンアミド・フマル酸(２:３)塩(化合物８６)の製
造
【化２４３】 化合物８４の合成の場合と類似の操作法により、化合物
８５bを標記化合物８６(白色固体)に変換する。融点１
３８〜１４６℃、[α]D＝−１３．０°(c＝０．２,Ｍe
ＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):＋イオン(Ｍ＋Ｈ)＝６９０。 元素分析、Ｃ39Ｈ55Ｎ5Ｏ6・１．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．９
２Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６１．９８;Ｈ,７．１５;Ｎ,８．０３, 実測値:Ｃ,６１．９５;Ｈ,７．２１;Ｎ,８．０６。
【０１９２】実施例８７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[[１−[[(フエニ
ルメトキシ)カルボニル]アミノ]シクロペンチル]カルボ
ニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル(化合物８７b)の製造 (a)化合物８７a
【化２４４】 化合物８５aの合成の場合と類似の操作法により、１−
アミノシクロペンタンカルボン酸(シクロロイシン)から
化合物８７aを得る。
【０１９３】(b)化合物８７b
【化２４５】 化合物５５の合成の場合と類似の操作法により、化合物
５４および８７aから標記化合物８７bを得る。融点７０
〜７３℃、[α]D＝＋９°(c＝０．２,ＭeＯＨ)、ＭＳ
(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+６８９。 元素分析、Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０．６５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６６．８７;Ｈ,７．６７;Ｎ,８．００, 実測値:Ｃ,６６．８２;Ｈ,７．５８;Ｎ,８．０５。
【０１９４】実施例８８ [１Ｓ−[１Ｒ＊−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]]−
２,２−ジメチル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニルアミノ]−２−ヒドロキシ−４−
フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエ
ニルメチル)プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カ
ルバミン酸フエニルメチルエステル(化合物８８b)の製
造 (a)化合物８８a
【化２４６】 化合物８５aの合成の場合と類似の操作法により、Ｌ−t
ert−ロイシンから化合物８８aを得る。
【０１９５】(b)化合物８８b
【化２４７】 化合物５５の合成の場合と類似の操作法により(ただし
ＤＭＦのみをＮ−メチルモルホリン１当量と共に使
用)、化合物５４および８８aから標記化合物８８bを得
る。 融点１４４〜１４７℃、[α]D 25＝−１４．８°(c＝
０．１５,ＭeＯＨ)、([α]365＝−６２．７°(c＝０．
１５,ＭeＯＨ))、ＭＳ(ＦＡＢ／ＳＩＭＳ):６９１(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ39Ｈ54Ｎ4・０．１３Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６７．５８;Ｈ,７．８９;Ｎ,８．０８, 実測値:Ｃ,６７．３２;Ｈ,７．７６;Ｎ,８．３４。
【０１９６】実施例８９ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)−プロピル]−
Ｎ2−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−リシンア
ミド(化合物８９b)の製造 (a)化合物８９a
【化２４８】 化合物８５aの合成の場合と類似の操作法により、α−
Ｎ−Ｃbz−Ｌ−リシンおよびクロロギ酸トリメチルシリ
ルエチルエステルから化合物８９aを得る。
【０１９７】(b)化合物８９b
【化２４９】 化合物４８および８９aから、化合物５２の合成の場合
と類似の２段階操作法により(n−Ｂu4ＮＦ６当量を使
用)、標記化合物８９b(白色固体)を得る。ＭＳ(ＦＡ
Ｂ):＋イオン(Ｍ＋Ｈ)＝７０６。 元素分析、Ｃ39Ｈ55Ｎ5Ｏ7・１．４９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．９３;Ｈ,７．９８;Ｎ,９．５６, 実測値:Ｃ,６４．０１;Ｈ,７．６８;Ｎ,９．４８。
【０１９８】実施例９０ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[Ｌ−バリンアミド]三塩酸塩(化合物９０)の
製造
【化２５０】 化合物３２の合成の場合と類似の操作法により、化合物
３４から標記化合物９０を得る。Ｒf＝０．２９(ＭeＯ
Ｈ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨ2Ｃl2(２０:２:７８))。
【０１９９】実施例９１ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[Ｎ2−[Ｎ−[(１,１−ジメトキシエチル)カ
ルボニル]−Ｌ−フエニルアラニル]−Ｌ−バリンアミ
ド](化合物９１)の製造
【化２５１】 化合物７５fの合成の場合と類似の操作法により、化合
物９０およびＢoc−Ｌ−フエニルアラニンから標記化合
物９１を得る。Ｒf＝０．３１(ＭeＯＨ:ＮＨ4ＯＨ:ＣＨ
2Ｃl2(１０:１:８９))、ＭＳ(ＦＡＢ):１０３６(Ｍ＋
Ｈ)。
【０２００】実施例９２ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]ビス[Ｎ2−(Ｌ−フエニルアラニル)−Ｌ−バリン
アミド]三塩酸塩(化合物９２)の製造
【化２５２】 化合物９１(８１mg,７８．２ミクロモル)をメタノール
性ＨＣl(２．０９Ｍ溶液１ml)と共に、０℃で３０分
間、室温で２時間撹拌する。揮発分を除き、残留物をＥ
t2Ｏから蒸発させ、高度減圧下に一夜乾燥する。得られ
た固体をＭeＯＨに溶解し、Ｅt2Ｏで沈澱させた後、Ｅt
2ＯおよびＥtＯＡcで処理し、明るいオレンジ色の固体
６２mg(８６％)を得る。 融点１８０〜１８７℃(分解)、[α]D 25＝−１６．５°
(c＝０．１２,ＭeＯＨ)、ＭＳ(ＦＡＢ):８３６(Ｍ＋
Ｈ)。 元素分析、Ｃ48Ｈ68Ｃl3Ｎ7Ｏ6・２．５８Ｈ2Ｏとし
て、 計算値:Ｃ,５８．１３;Ｈ,７．４３;Ｎ,９．８８, 実測値:Ｃ,５８．２０;Ｈ,７．３３;Ｎ,９．８１。
【０２０１】実施例９３ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメトキシ)カ
ルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物９３f)の製造 (a)化合物９３a
【化２５３】 ４Ｎ・ＨＣl３０ml中、o−フエニレンジアミン３．２４
g(３０．０ミリモル)とグリコール酸３．４２g(４５．
０ミリモル)の混合物を４５分間加熱還流する。この溶
液を室温に冷やし、ＮＨ4ＯＨで塩基性(pＨ＝８)にす
る。生成した懸濁液を氷浴上で冷やし、濾取した固体を
冷水ですすいで水から再結晶し、黄褐色固体として化合
物９３a(２．７０g,６１％)を得る。
【０２０２】(b)化合物９３b
【化２５４】 化合物９３a(５００mg,３．３７ミリモル)のＤＭＦ５ml
溶液に、Ｎa2ＣＯ3(３５７mg,３．３７ミリモル)とベン
ジルクロロメチルエーテル(０．５８ml,３．３７ミリモ
ル,８０％純品)を加える。この混合物を０℃で１時間、
室温で２４時間撹拌する。混合物をＥtＯＡcと水の間に
分配し、有機抽出物をＮa2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧
下に濃縮して粗物質９４５mgを得る。シリカゲル上、フ
ラッシュクロマトグラフィーにより(２５〜１００％Ｅt
ＯＡc−ヘキサン、次いで５％ＣＨ3ＯＨ−ＥtＯＡc)精
製し、化合物９３b(３３９mg,３９％)を得る。
【０２０３】(c)化合物９３c
【化２５５】 ＣＨ2Ｃl2３mlとピリジン１．５ml中、化合物９３b(２
６０mg,１．０１ミリモル)の溶液(０℃)に、ＣＨ2Ｃl
2(１．５ml)中クロロギ酸p−ニトロフエニルエステル２
１４mg(１．０６ミリモル)を加える。混合物を０℃で１
時間、室温で３時間撹拌し、ＥtＯＡc１００mlで希釈
し、１Ｍ・ＮaＯＨ(２５ml×３回)、水(２５ml×２回)
および食塩水(２５ml)で洗う。有機層をＭgＳＯ4で乾
燥、濾過し、減圧下に濃縮して化合物９３c(３９６mg)
を得る。
【０２０４】(d)化合物９３d
【化２５６】 Ｌ−バリン１０５mg(０．８９３ミリモル)の１．０Ｎ・
ＮaＯＨ(０．９ml)溶液に、化合物９３c(３８７mg,０．
８９３ミリモル)のジオキサン３mlおよびＥt3Ｎ０．２m
l溶液を加える。混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥtＯ
Ａcと水の間に分配する。水層を５％ＫＨＳＯ4で酸性(p
Ｈ＝４)にしてＥtＯＡcで(２５ml×２回)抽出する。有
機抽出物を合してＮa2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下に
蒸発し、粗酸０．７９gを得る。シリカゲル上、フラッ
シュクロマトグラフィーにより５０％ＥtＯＡc−ヘキサ
ン、次いで１０％ＭeＯＨ−ＣＨＣl3で溶離し、化合物
９３d(１５１mg,４１％)を得る。
【０２０５】(e)化合物９３e
【化２５７】 化合物９３d(２４２mg,０．５８８ミリモル))のＭeＯＨ
３ml溶液に、ＭeＯＨ５ml中ＨＣl(０．７４ミリモル)の
溶液およびＰd(ＯＨ)2２００mgを加える。混合物を水素
雰囲気下(風船形フラスコ)、４時間撹拌し、この時点で
更に１Ｎ・ＨＣl(０．１ml)とＰd(ＯＨ)2(５０mg)を加
える。混合物を水素雰囲気下、更に２．５時間撹拌し、
濾過して減圧下に蒸発させる。減圧下、ＣＨＣl3／Ｅt2
Ｏから再蒸発し、塩酸塩として粗化合物９３e(３２６m
g)を得る。
【０２０６】(f)化合物９３f
【化２５８】 化合物９３e(２７０mg,０．４８８ミリモル,約６０％純
度,溶媒で汚染)の乾燥ＤＭＦ３ml溶液に、化合物５４
(２２８mg,０．４８８ミリモル)、ＨＯＢＴ(９９mg,
０．７３ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン１１０μlお
よびＥＤＣ(１０４mg,０．５４ミリモル)を加える。混
合物を室温で１８時間撹拌し、ＥtＯＡc１００mlで希釈
し、飽和ＮaＨＣＯ3、水および食塩水で洗う。有機層を
Ｎa2ＳＯ4で乾燥、濾過し、減圧下に蒸発させて粗物質
０．４１gを得る。シリカゲル上、フラッシュクロマト
グラフィー(５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣl3、次いで５〜７．
５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣl3(０．５％ＮＨ4ＯＨ含有)で溶
離)で処理し、Ｅt2Ｏと共に熱ＭeＯＨから沈澱させ、標
記化合物９３f(１５０mg)を得る。融点１６１〜１６５
℃、ＭＳ:７１７(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２０７】実施例９４ [１Ｓ−[[１Ｒ＊[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]]−
[２−[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロ
ピル]アミノ]−２−オキソ−１−フエニルエチル]カル
バミン酸フエニルメチルエステル(化合物９４)の製造
【化２５９】 化合物５４とＣbz−Ｌ−フエニルグリシンから、化合物
５５の製造と類似の操作により(ただしＮ−メチルモル
ホリン２当量と共に、ＤＭＦのみを使用)、標記化合物
９４を得る。 融点２０３．５〜２０５℃、[α]D＝＋１６．２°(c＝
０．２２,ＡcＯＨ)。 元素分析、Ｃ41Ｈ50Ｎ4Ｏ7・０．２４Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６８．８６;Ｈ,７．１１;Ｎ,７．８３, 実測値:Ｃ,６８．９８;Ｈ,７．１３;Ｎ,７．７１。
【０２０８】実施例９５ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[Ｎ−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物９５)の製造
【化２６０】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１とＣbz−アラニンから標記
化合物９５を得る。
【０２０９】実施例９６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−(Ｌ−アラニン)−Ｌ−バリンアミド・フマル酸塩(化
合物９６)の製造
【化２６１】 化合物８４の合成の場合と類似の操作法により、化合物
９５を化合物９６に変換する。融点１６８〜１７４℃、
[α]D 22＝−１９°(c＝０．１５,ＣＨ3ＯＨ)、高分解能
ＭＳ(ＦＡＢ):Ｃ33Ｈ52Ｎ5Ｏ6＝６１４．３９０８＋,△
＝１．６ppm。
【０２１０】実施例９７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[Ｎ−[(フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ロイシ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物９７)の製造
【化２６２】 化合物４８から化合物５２への２段階変換と類似の操作
法により、化合物６１とＣbz−Ｌ−ロイシンから標記化
合物９７を得る。
【０２１１】実施例９８ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(Ｌ
−ロイシル)−Ｌ−バリンアミド・フマル酸塩(化合物９
８)の製造
【化２６３】 化合物８４の合成の場合と類似の操作法により、化合物
９７を化合物９８に変換する。融点１８４〜１９０℃、
[α]D 22＝−１２°(c＝０．１６,ＣＨ3ＯＨ)、高分解能
ＭＳ(ＦＡＢ):Ｃ36Ｈ57Ｎ5Ｏ6＝６５６．４３８２＋,△
＝０．８ppm。
【０２１２】実施例９９ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[Ｎ2−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]アセチル]−Ｌ−バリンアミド](化合物９
９)の製造
【化２６４】 化合物７５fの合成の場合と類似の操作法により、化合
物９０とＢoc−グリシンから標記化合物９９を得る。融
点２１２〜２１５℃、[α]D＝−２６．２°(c＝０．１,
ＡcＯＨ)。 元素分析、Ｃ44Ｈ69Ｎ7Ｏ10・０．７８Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６０．７４;Ｈ,８．１７;Ｎ,１１．２７, 実測値:Ｃ,６０．８１;Ｈ,８．０８;Ｎ,１１．２０。
【０２１３】実施例１００ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フ
エニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−トレオニンアミド
(化合物１００)の製造
【化２６５】 化合物５４とＣbz−Ｌ−トレオニンから、化合物５５の
合成の場合と類似の操作法により(ＤＭＦのみを使用)、
標記化合物１００(白色固体)を得る。融点１５０〜１５
５℃、[α]D＝−１７．８°(c＝０．１８,ＭeＯＨ)、Ｍ
Ｓ:６７９(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ37Ｈ50Ｎ4Ｏ8・０．７５Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６４．２０;Ｈ,７．５０;Ｎ,８．０９, 実測値:Ｃ,６４．２５;Ｈ,７．３４;Ｎ,８．０４。
【０２１４】実施例１０１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)カルボニル]−Ｌ−
バリンアミド](化合物１０１b)の製造 (a)化合物１０１a
【化２６６】 沸騰水１０ml中、化合物９３a(０．５００g、３．３７
ミリモル)の溶液に、３Ｍ・ＮaＯＨ(１０滴)を加える。
ＫＭnＯ4 ０．８g(５．０５ミリモル)の水５０ml溶液
を添加(１０分間)する間に溶液を１００℃に保持する。
３０分間１００℃の加熱を続ける。熱混合物をセライト
に通して濾過し、室温に冷やし、ＨＯＡcで酸性にす
る。吸引濾過により白色沈澱を濾集し、水から再結晶し
て化合物１０１a(１８５mg,３４％)を得る。融点１７０
〜１７２℃(−ＣＯ2)。
【０２１５】(b)化合物１０１b
【化２６７】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１および１０１aから標記化
合物１０１bを得る。 融点２１０〜２１５℃、[α]D 20＝−３０°(c＝０．３
２,ＣＨ3ＯＨ)、ＭＳ:６８７(Ｍ＋Ｈ)+。 元素分析、Ｃ38Ｈ50Ｎ6Ｏ6として、 計算値:Ｃ,６６．４５;Ｈ,７．３４;Ｎ,１２．２４, 実測値:Ｃ,６６．５３;Ｈ,７．３８;Ｎ,１２．２１。
【０２１６】実施例１０２ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[[[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[フエニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド(化合物１０２)の製造
【化２６８】 化合物５４とＣbz−Ｌ−プロリンから、化合物５５合成
の場合と類似の操作法により(ただしＤＭＦのみを使
用)、標記化合物１０２(白色固体)を得る。融点１４２
〜１４６℃、[α]D＝−３１．７°(c＝０．８１,ＭeＯ
Ｈ)、ＭＳ:６７５(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ7・０．６９Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６６．４２;Ｈ,７．５３;Ｎ,８．１５, 実測値:Ｃ,６６．２９;Ｈ,７．４１;Ｎ,８．２８。
【０２１７】実施例１０３ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[３−(１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)−１−オキソ−プ
ロピル]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]
−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−
Ｌ−バリンアミド(化合物１０３b)の製造 (a)化合物１０３a
【化２６９】 o−フエレンジアミン(２．７０g,２５ミリモル)とコハ
ク酸(５．０２g,４２．５ミリモル)の混合物を５Ｎ・Ｈ
Ｃl１５０ml中、３時間加熱還流する。混合物を室温で
一夜放置し、濾過後、５Ｎ・ＮaＯＨでpＨ５に調節す
る。この水性混合物をＮaＯＡcで飽和し、０℃で一夜保
管する。黄褐色固体として沈澱した粗生成物を水／Ｅt
ＯＨ(９:１)から結晶化し、化合物１０３a(９６８mg,２
０％)を得る[ケミカル・アブストラクツＣＡ:１９９５
３g(１９６１年);フランス特許第１,１７９,９３３号
(１９５９年５月２９日)参照]。
【０２１８】(b)化合物１０３b
【化２７０】 化合物４８から化合物５２への変換と類似の２段階操作
法により、化合物６１および１０３aから標記化合物１
０３bを得る。融点１８２〜１８５℃、[α]D 22＝−２０
°(c＝０．２５,ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析、Ｃ40Ｈ54Ｎ6Ｏ6・２．５モルＨ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６３．２２;Ｈ,７．８０;Ｎ,１１．０６, 実測値:Ｃ,６３．０６;Ｈ,７．４７;Ｎ,１０．９０。
【０２１９】実施例１０４ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(１Ｈ
−インドール−２−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バ
リンアミド(化合物１０４e)の製造 (a)化合物１０４a
【化２７１】 ＬiＢＨ4(ＴＨＦ中１．６Ｍ,２．４ml,３．８ミリモル)
を、２−ホルミル−１−フエニルスルホニルインドール
(１．０g,３．５ミリモル)[ソールニア(Ｓaulnier)ら,
Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．第４７巻７５７頁(１９８２年)]のＥ
t2Ｏ(３０ml)溶液に、−７８℃で撹拌しながら添加す
る。混合物が室温になるのを許容し、３０分間撹拌す
る。反応混合物に注意して飽和ＮaＨＣＯ3を加えて反応
を停止させ、ＥtＯＡcで希釈し、３０分間撹拌する。有
機層を分離してＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して化合物１０
４a(０．９７５g,９７％)を得る。
【０２２０】(b)化合物１０４b
【化２７２】 化合物１０４a(０．９７g,３．３８ミリモル)の２−メ
トキシエタノール１５ml溶液に、２０％ＫＯＨ水溶液３
mlを加える。混合物を３時間加熱還流後、室温になるの
を許容し、ＥtＯＡcと食塩水の間に分配する。有機層を
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して得ら
れた褐色粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シ
リカゲル／ヘキサン−ＥtＯＡc(５:１)〜(１:１))によ
り精製し、黄色固体として化合物１０４b(０．４５g,９
１％)を得る。
【０２２１】(c)化合物１０４c
【化２７３】 クロロギ酸トリクロロメチルエステル１．０８mlを、乾
燥ジオキサン１０ml中Ｌ−バリン・メチルエステル塩酸
塩(３．０g,１７．９ミリモル)の懸濁液に、撹拌しなが
ら加える。混合物を１．５時間還流し、濃縮して残留物
をフラッシュ蒸留(浴温１００〜１２５℃,０．５mm減
圧)し、Ｌ−バリンメチルエステルイソシアナート１．
０gを得る。Ｌ−バリンメチルエステルイソシアナート
(０．５５g,３．５ミリモル)の乾燥トルエン７．５ml溶
液を、ジオキサン中４Ｍ・ＨＣl(７９ml,０．３１５ミ
リモル)で処理し(室温)、５分間撹拌する。得られた混
合物を固体Ｋ2ＨＰＯ4 １．０gで５分間処理後、化合
物１０４b(０．４６４g,,３．１５ミリモル)を加える。
混合物を９時間還流し、ＥtＯＡcで希釈し、飽和ＮaＨ
ＣＯ3、次いで食塩水で洗う。有機層を乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー[シリカゲル／ヘキサン→ＥtＯＡc−ヘキサン(１:９)
→(１:４)段階的勾配溶離剤]により精製し、黄色ゴム状
固体として化合物１０４c(０．５１g,５３％)を得る。
【０２２２】(d)化合物１０４d
【化２７４】 化合物１０４c(０．５g,１．６４ミリモル)のジオキサ
ン７ml溶液に、０．５４Ｍ・ＬiＯＨ水溶液(３．０５m
l,１．６４ミリモル)を加え、室温で１２時間撹拌し、
濃縮して残留物をトルエンで３回洗う。得られた灰白色
の酸リチウム塩０．５gを次工程で使用する。
【０２２３】(e)化合物１０４e
【化２７５】 化合物１０４d(０．１５g,０．５１ミリモル)とＨＯＢ
Ｔ(０．１０１g,０．６６ミリモル)の乾燥ＤＭＦ１．５
ml溶液(０℃)に、ＥＤＣ(０．１０８g,０．５６ミリモ
ル)とＮ−メチルモルホリン(０．１１１ml,１．０２ミ
リモル)を加え、この混合物を０℃で１時間撹拌する。
混合物を化合物５４(０．２２６g,０．５１ミリモル)で
処理し、室温で１２時間撹拌し、濃縮して残留物をＥt
ＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3の間に分配する。有機層を食塩
水で洗い、ＭgＳＯ4で乾燥、濃縮し、粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー{シリカゲル／ＣＨＣl3−ＭeＯ
Ｈ−ＮＨ4ＯＨ(９９:１:０．５)→(９０:１０:１)]、次
いで分取ＨＰＬＣ:Ｗaters Ｐrep Ｎova−Ｐack Ｈ
Ｒ・Ｃ１８,６ミクロン,３０×３００mm,溶離剤:ＭeＯ
Ｈ−Ｈ2Ｏ−ＴＦＡ(７５:２５:０．０５)→(８０:２０:
０．０５),ＵＶ２５４nm]により精製する。所望の分画
を飽和ＮaＨＣＯ3で塩基性にし、濃縮し、残留物をＥt
ＯＡc／(１:１)食塩水−飽和ＮaＨＣＯ3の間に分配す
る。有機層をＭgＳＯ4で乾燥、濃縮し、得られた白色固
体をヘキサン−Ｅt2Ｏ(１０:１)から処理し、白色固体
として標記化合物１０４e(０．１８１g,５０％)を得
る。 [α]D＝＋３．０°(c＝０．５,ＣＨ2Ｃl2)、融点１１５
〜１２０℃、高分解能ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝７１６．４０１
０,△１．８ppm誤差(理論値:(Ｍ＋Ｈ)+７１６．５０２
３)。
【０２２４】実施例１０５ Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルアセチル)−Ｌ−バ
リンアミド(化合物１０５)の製造
【化２７６】 化合物４８から化合物５２への変換の場合と類似の２段
階操作法により、化合物６１および２−ベンズイミダゾ
ール酢酸[コープランド(Ｃopeland)ら,Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc．第６５巻１０７２(１９４３年)]から標記化合
物１０５を得る。融点１７７〜１８２℃、ＭＳ(ＦＡ
Ｂ):７０１(Ｍ＋Ｈ)。 元素分析、Ｃ39Ｈ52Ｎ6Ｏ6・０．７８Ｈ2Ｏとして、 計算値:Ｃ,６５．６２;Ｈ,７．５５;Ｎ,１１．７５, 実測値:Ｃ,６５．５２;Ｈ,７．４０;Ｎ,１１．６８。
【０２２５】実施例１０６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−３−[[３−
[[３,３−ジメチル−１−オキソ−２−(フエニルメトキ
シ)ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)
プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物１０６e)の製造 (a)化合物１０６a
【化２７７】 ３,３−ジメチル−２−ヒドロキシ−１−ブタノール
(１．１８g,１０ミリモル)とトリフエニルメチルクロリ
ド３．１gのピリジン２５ml溶液を、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＥtＯＡcで希釈
し、１Ｎ・ＨＣl、食塩水、飽和ＮaＨＣＯ3および食塩
水で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)後、溶媒を除いて得られた油
状残留物をシリカゲル４００ccカラム上、フラッシュク
ロマトグラフィーにより５％エーテル−ヘキサンで溶離
して精製し、透明な無色油状物(放置後結晶化)として化
合物１０６a(３．０g,８．５ミリモル,収率８５％)を得
る。
【０２２６】(b)化合物１０６b
【化２７８】 化合物１０６a(７５０mg,２．１ミリモル)の乾燥ＴＨＦ
９ml溶液(−１０℃)に、トルエン中０．５Ｍ・ＫＮ(Ｔ
ＭＳ)2(４．６ml,２．３ミリモル)を滴加する。冷却装
置を除き、透明な溶液を０．５時間撹拌する。混合物を
氷冷し、臭化ベンジル(３０９μl,２．６ミリモル)をそ
のままで滴加する。室温で１時間撹拌を続ける。反応混
合物を食塩水で希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。抽出物を
食塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を蒸発させて得
られた油状残留物をシリカゲル４５０ccカラム上、フラ
ッシュクロマトグラフィーにより２０％ＣＨ2Ｃl2−ヘ
キサンで溶離して精製し、無色油状物として化合物１０
６b(８８０mg,１．９５ミリモル,収率９４％)を得る。
【０２２７】(c)化合物１０６c
【化２７９】 化合物１０６b(０．８g,１．８ミリモル)とp−トルエン
スルホン酸４０mgのＭeＯＨ ２０ml溶液を室温で３時
間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をシリカ
ゲル４００ccカラム上、２０％Ｅt2Ｏ−ヘキサン、次い
で３０％Ｅt2Ｏ−ヘキサンで溶離し、透明な無色油状物
として化合物１０６c(２３３mg,１．１２ミリモル、６
３％)を得る。
【０２２８】(d)化合物１０６d
【化２８０】 二クロム酸ピリジニウム５．８g(１６．８ミリモル)の
ＤＭＦ８ml溶液(室温)に、化合物１０６c(１．０g,４．
８ミリモル)のＤＭＦ２ml溶液を滴加する。薄黒い溶液
を一夜撹拌し、氷／水８０mlに注ぎ、Ｅt2Ｏで抽出す
る。抽出物をＣelite−ＭgＳＯ4混合物に通して濾過
し、飽和ＮaＨＣＯ3および水で抽出する。水性分画を合
してＥt2Ｏで１回洗い、６Ｎ−ＨＣlで酸性にしてＥt2
Ｏで抽出する。この抽出物を合して食塩水で洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除いて透明な無色油状物４８０mg
を得る。蒸留(クーゲルロール(kugelrohr),１４０℃,
０．０５mm)し、透明な無色油状物として化合物１０６d
(４１０mg,１．８ミリモル,３８％)を得る。
【０２２９】(e)化合物１０６e
【化２８１】 化合物５４と１０６dから、化合物５５の合成の場合と
類似の操作法により(ただしＤＭＦのみ;Ｎ−メチルモル
ホリン２当量を使用)、白色固体として標記化合物１０
６eを得る。 融点１１４〜１１７℃、ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)６４８。 元素分析、Ｃ38Ｈ53Ｎ3Ｏ6として、 計算値:Ｃ,７０．４５;Ｈ,８．２５;Ｎ,６．４９, 実測値:Ｃ,７０．０９;Ｈ,８．２７;Ｎ,６．５７。
【０２３０】実施例１０７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９Ｈ−フルオ
レン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド
酸フェニルメチルエステル(化合物１０７)の製造:−
【化２８２】 化合物３９の合成に用いた方法と同様にして、化合物４
５を標記化合物１０７に変換する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１.２３(m,９Ｈ)、２.４２
(m,１Ｈ)、２.５９(m,１Ｈ)、２.９１(m,１Ｈ)、３.０
７(m,１Ｈ)、３.１８(m,１Ｈ)、３.２８(m,１Ｈ)、３.
４４−３.８８(m,６Ｈ)、４.２７(m,１Ｈ)、４.５２(m,
２Ｈ)、４.８７(m,２Ｈ)、７.０５−７.４７(m,１９
Ｈ)、７.６４(m,２Ｈ)、７.７８(m,２Ｈ)
【０２３１】実施例１０８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[(３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)−
[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合
物１０８)の製造:−
【化２８３】 化合物６１の合成に用いた方法と同様にして(ＭeＯＨの
代わりにＥtＯＨを使用)、化合物１０７を標記化合物１
０８に変換する。化合物１０８を精製せずに、次の化合
物１０９の製造に用いる。
【０２３２】実施例１０９ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド
(化合物１０９)の製造:−
【化２８４】 化合物５１の製造に用いた方法と同様に、化合物１０８
とＣbz−バリンとカップリング反応させて、標記化合物
１０９を得る。 質量分析(ＦＡＢ):８９９(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３３】実施例１１０ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[(３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)
−[(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バ
リンアミド・モノ塩酸塩(化合物１１０)の製造:−
【化２８５】 ＭeＯＨ(５６０μl)に０℃にて、塩化アセチル(３９.８
μl、５６.０ミリモル、１０当量)を加え、次いで化合
物１０９(５０mg、０.５６ミリモル)を加える。粘稠溶
液をＭeＯＨ１mlで希釈し、さらにＭeＯＨ(２ml)中の塩
化アセチル(３９.８μl)の溶液を加える。白濁混合物を
ＲＴまで加温せしめ、４時間攪拌し、次いで４０℃まで
穏やかに加温する。１時間後、揮発分を減圧除去して、
４６mg(９９％)の化合物１１０を得、これを精製せずに
用いる。
【０２３４】実施例１１１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
[[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル]
アミノ]ブチル][(９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アス
パラギン酸アミド(化合物１１１)の製造:−
【化２８６】 化合物５１の製造に用いた方法と同様に、化合物１１０
とＣbz−Ｌ−アスパラギン酸を反応させて、標記化合物
１１１を得る。 質量分析(ＦＡＢ):１０４７.５(Ｍ＋Ｈ)+
【０２３５】実施例１１２ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−
[[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル]
アミノ]ブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−アス
パラギン酸アミド・モノ塩酸塩(化合物１１２)の製造:
−
【化２８７】 化合物４２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
１１を標記化合物１１２に変換する。化合物１１２をＨ
Ｃl塩で単離し、次いでＭeＯＨ／Ｅt2Ｏより再結晶す
る。m.p.１９８〜２００℃、[α]D＝−３１°(c＝０.
２、ＡcＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):８２５(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ45Ｈ56Ｎ6Ｏ9・ＨＣl・２.３０Ｈ2Ｏとし
て) 計算値:Ｃ５９.９３、Ｈ６.７７、Ｎ９.３２ 実測値:Ｃ６０.２６、Ｈ６.５６、Ｎ８.９９
【０２３６】実施例１１３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸
フェニルメチルエステル(化合物１１３c)の製造:− (a)化合物１１３a
【化２８８】 化合物４４aを製造し、かつ単離する還元方法におい
て、化合物１１３aを製造する。 (b)化合物１１３b
【化２８９】 化合物１b(ii)の合成に用いた方法と同様にして、化合
物１１３aから化合物１１３bを製造する。 (c)化合物１１３c
【化２９０】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物１１３b
および１６b(それぞれ１当量)を反応させて、標記化合
物１１３c(白色固体)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１.２９(s,９Ｈ)、２.５６
(dd,Ｊ＝１０.５,１４Ｈz,１Ｈ)、２.６６(m,２Ｈ)、
２.８０(m,３Ｈ)、２.９１(dd,Ｊ＝５.５,１３.５Ｈz,
１Ｈ)、３.０９(dd,Ｊ＝３.５,１４Ｈz,１Ｈ)、３.６０
(m,２Ｈ)、３.８０(m,１Ｈ)、３.８６(m,１Ｈ)、４.９
９(m,２Ｈ)、７.２０(m,１５Ｈ)
【０２３７】実施例１１４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−[３−[(３−
アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]
−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１１
４)の製造:−
【化２９１】 化合物７の合成に用いたのと同様な条件を用いて、化合
物１１３cを標記化合物１１４(白色泡状物)に変換す
る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１.２９(s,９Ｈ)、２.５４
(dd,Ｊ＝１０.５,１４Ｈz,１Ｈ)、２.６３(dd,Ｊ＝７.
５、１２Ｈz,１Ｈ)、２.７１(m,２Ｈ)、２.８５(dd,Ｊ
＝９.５,１２.５Ｈz,１Ｈ)、２.９１(m,２Ｈ)、３.１０
(m,２Ｈ)、３.６２(m,３Ｈ)、７.２８(m,１０Ｈ)
【０２３８】実施例１１５ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−フェニルメチル]プロピル]−Ｎ2−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合
物１１５)の製造:−
【化２９２】 化合物５５の合成に用いた方法と同様に、化合物１１４
とＣbz−バリンを反応させて(溶媒としてＤＭＦのみ)、
標記化合物１１５を得る。m.p.１８３〜１８６℃、[α]
D＝−３８.７°(c＝０.２３、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):Ｍ＋Ｈ＝６７７ 元素分析(Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０.８１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６.０１、Ｈ７.８２、Ｎ８.１０ 実測値:Ｃ６５.９５、Ｈ７.７２、Ｎ８.１６
【０２３９】実施例１１６ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビスカル
バミド酸１,１−ジメチルエチル・フェニルメチルエス
テル(化合物１１６)の製造:−
【化２９３】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物２７aお
よび１１３b(それぞれ１当量)を反応させて、標記化合
物１１６(白色泡状物)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ１.３４(s,９Ｈ)、２.５２
(m,４Ｈ)、２.７５(m,２Ｈ)、２.８７(m,２Ｈ)、３.６
９(m,３Ｈ)、３.８２(m,１Ｈ)、４.９８(s,２Ｈ)、７.
２２(m,１５Ｈ)
【０２４０】実施例１１７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド
(化合物１１７)の製造:−
【化２９４】 化合物１１５の合成に用いた２段法と同様にして(化合
物７の場合と同様な条件)でＣbz基を脱離し、次いで得
られる生成物を化合物５５に類するＣbz−バリンとカッ
プリング反応させる[ＦＭＦのみ])、化合物１１６を標
記化合物１１７に変換する。m.p.１７０〜１７５℃、
[α]D＝−５１.５°(c＝０.２０、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝６７７ 元素分析(Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０.５９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６.３８、Ｈ７.８０、Ｎ８.１５ 実測値:Ｃ６６.２５、Ｈ７.６１、Ｎ８.２８
【０２４１】実施例１１８ [Ｓ−(Ｒ＊,Ｒ＊)]−１,１'−イミノビス(３−アミノ−
４−フェニル−２−ブタノール)(化合物１１８)の製造:
−
【化２９５】 化合物３２の合成に用いた方法と同様にして、化合物３
を標記化合物１１８に変換し、これを精製せずに、トリ
ＨＣl塩で、次の実施例に用いる。Ｒf＝０.０３５(Ｍe
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨＣl3＝２０:２:７８)。
【０２４２】実施例１１９ [Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｒ＊)]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[Ｎ2−(フェニルメチルオキシ)カルボニル]
−Ｌ−バリンアミド](化合物１１９)の製造:−
【化２９６】 化合物７５fの合成に用いた方法と同様に、化合物１１
８とＣbz−Ｌ−バリンを反応させて、標記化合物１１９
を得る。m.p.２０６〜２０８℃(分解)、[α]D 25＝−４
２.８°(c＝０.１４、ＤＭＳＯ)。 質量分析(ＭＳ)(ＦＡＢ):８１０(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ46Ｈ59Ｎ5Ｏ8・１.０８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６.６２、Ｈ７.４３、Ｎ８.４４ 実測値:Ｃ６６.７１、Ｈ７.３３、Ｎ８.３５
【０２４３】実施例１２０ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[(３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バ
リンアミド(化合物１２０)の製造:−
【化２９７】 化合物１１０の合成に用いた方法と同様にして、化合物
５２を標記化合物１２０に変換し、これを精製せずに次
の実施例に用いる。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ０.５２(d,Ｊ＝６.６Ｈz,３
Ｈ)、０.５６(d,Ｊ＝６.６Ｈz,３Ｈ)、１.７０(m,１
Ｈ)、２.７０(m,１Ｈ)、２.９５(m,１Ｈ)、３.０５(m,
４Ｈ)、３.１７(m,２Ｈ)、３.５７(d,Ｊ＝７.２Ｈz,１
Ｈ)、３.７２(m,１Ｈ)、３.８０(m,１Ｈ)、４.０７(m,
１Ｈ)、４.２８(m,１Ｈ)、５.１１(s,２Ｈ)、７.１２−
７.４２(m,１５Ｈ)
【０２４４】実施例１２１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ2−[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｎ−[２−ヒドロキ
シ−３−[[２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−[[Ｎ−
[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリル]アミノ]
ブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｌ
−アスパラギン酸アミド(化合物１２１)の製造:−
【化２９８】 化合物５５の合成に用いた方法と同様に、化合物１２０
をＢoc−Ｌ−アスパラギン酸と反応させて(ＤＭＦの
み、２当量のＮ−メチルモルホリンを添加)、標記化合
物１２１を得る。m.p.１９９〜２０２℃、[α]D＝−３
１°(c＝０.２、ＡcＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+７９１ 元素分析(Ｃ42Ｈ58Ｎ6Ｏ9・０.６１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.９０、Ｈ７.４４、Ｎ１０.４８ 実施例:Ｃ６３.０４、Ｈ７.３３、Ｎ１０.３４
【０２４５】実施例１２２ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[(フェニルメチル)イミノ]ビス
[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロ
パンジイル]ビスカルバミド酸ビス(１−メチルエチル)
エステル(化合物１２２)の製造:−
【化２９９】 ０.３５mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物３２(１６５mg、０.
３５ミリモル)および０.２７ml(１.５６ミリモル)のi−
Ｐr2ＮＥtの溶液に０℃にて、０.７８ml(０.７８ミリモ
ル)のイソプロピルクロロホルメートを加える。反応混
合物をＲＴ(室温)で７２時間攪拌し、その時点で、飽和
ＮaＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、Ｅt2Ｏで抽出する。有
機層を塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)する。塩を濾過
し、溶媒を減圧除去して、残渣を得、これをシリカゲル
にて精製し(ヘキサン／ＥtＯＡc＝７５:２５〜５０:５
０の溶離勾配)、１００mgの化合物１２２(白色固体)を
得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3):δ１.１１(d,６Ｈ)、１.７０
(１Ｈ)、１.１７(d,６Ｈ)、２.５０−２.５９(m,４
Ｈ)、２.７０−２.８３(m,４Ｈ)、３.４０−３.５１(m,
２Ｈ)、３.６０−３.８３(m,５Ｈ)、４.６９(m,２Ｈ)、
４.７６−４.８２(m,２Ｈ)、７.１３−７.３５(m,１５
Ｈ)
【０２４６】実施例１２３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビスカル
バミド酸ビス(１−メチルエチル)エステル(化合物１２
３)の製造:−
【化３００】 化合物２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１２
２を標記化合物１２３に変換する。m.p.１９５〜２００
℃、[α]D＝−１３.２°(c＝０.０９、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)５１６ 元素分析(Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ6・０.６３Ｈ2Ｏとして、％)
【０２４７】実施例１２４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド
酸フェニルメチルエステル(化合物１２４)の製造:−
【化３０１】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物２７aお
よび４４a(それぞれ１当量)を反応させて、標記化合物
１２４を得る(白色粉末)。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6):δ１.３０(s,９Ｈ)、２.５
７(m,６Ｈ)、２.８０(dd,Ｊ＝５.５,１３.５Ｈz,１
Ｈ)、３.０１(d,Ｊ＝１１Ｈz,１Ｈ)、３.４１(m,１
Ｈ)、３.５０(m,１Ｈ)、３.６０(m,１Ｈ)、３.７０(m,
１Ｈ)、４.７３(m,１Ｈ)、４.８５(m,１Ｈ)、４.８８
(d,Ｊ＝１３Ｈz,１Ｈ)、４.９３(d,Ｊ＝１３Ｈz,２
Ｈ)、６.４０(d,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ)、７.２７(m,１５Ｈ)
【０２４８】実施例１２５ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フ
ェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合
物１２５)の製造:−
【化３０２】 化合物１１５の合成に用いた２段法と同様にして[化合
物７の場合に用いたものと同様な条件で(ＭeＯＨの代わ
りにＡcＯＨを使用)、Ｃbz基を脱離し、次いで得られる
生成物を化合物５５に類するＣbz−バリンとカップリン
グ反応させて(ＤＭＦのみ)]、化合物１２４を標記化合
物１２５に変換する。m.p.１７５〜１８０℃、[α]D＝
−２６.０°(c＝０.１５、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝６７７ 元素分析(Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０.９５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５.７７、Ｈ７.８３、Ｎ８.０７ 実測値:Ｃ６５.５５、Ｈ７.５９、Ｎ８.２９
【０２４９】実施例１２６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル][[２−(トリメチルシリル)エト
キシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェ
ニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエ
チルエステル(化合物１２６)の製造:−
【化３０３】 １.５５mlのＭeＯＨ(ＡcＯＨでpＨ６に調整)中の化合物
４８(３００mg、０.５１ミリモル)の溶液に、３,３−ジ
メチルブチルアルデヒド(７０μl、０.５６ミリモル、
１.１当量)および少量の微粉砕した４Åモレキュラーシ
ーブスを加える。この混合物にＲＴにて、ＮaＣＮＢＨ3
(４８mg、０.７７ミリモル)を２回に分けて加える。２
時間後１０mlの飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で反応を抑え、Ｃ
Ｈ2Ｃl2で抽出する。コンバインした抽出物を塩水で洗
い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し
て３３０mgの粗油状物を得る。残渣を３×１６cmのシリ
カゲルカラムにて、ＣＨ2Ｃl2、次いでＣＨ2Ｃl2／Ｍe
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８.９:１:０.１〜９７.８:２:０.
２で溶離するクロマトグラフィーで精製して、２３８mg
(６９％)の化合物１２６を得る。 質量分析:６７２(Ｍ＋Ｈ)+
【０２５０】実施例１２７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(３,３−ジメチルブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(化合物１２７)の製造:−
【化３０４】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
２６を標記化合物１２７に変換する。m.p.８９〜９１
℃、[α]D＝＋９°(c＝０.２４、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+５２８ 元素分析(Ｃ31Ｈ49Ｎ3Ｏ4・０.７４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８.８２、Ｈ９.４０、Ｎ７.７７ 実測値:Ｃ６８.５７、Ｈ９.１６、Ｎ８.０２
【０２５１】実施例１２８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル・モノ酢
酸塩(化合物１２８)の製造:−
【化３０５】 ２２５mgの１０％Ｐd／Ｃ触媒を含有する６０mlのＥtＯ
Ｈ中の１.６９g(２.１ミリモル)の化合物１０７および
２.０mlの１,４−シクロヘキサジエンの溶液を、水素雰
囲気下で３.５時間攪拌する。触媒をセライト(Ｃelite)
で濾去し、０.５mlのＨＯＡcを加える。蒸発乾固して、
１.８g(収率１００％と仮定)の化合物１２８を白色固体
で得る。ＴＬＣ(１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2),Ｒf＝０.
３８ 質量分析:６６６(Ｍ＋Ｈ)
【０２５２】実施例１２９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[(９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル][３−
(ホルミルアミノ)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物１２９)の製造:−
【化３０６】 ７４５μlの無水酢酸に０℃にて、２６０μlのギ酸を加
え、次いで得られる溶液を５０℃で２時間加熱して、ギ
酸／無水酢酸を製造する。かかる無水物を５mlのＴＨＦ
に溶解し、これを、２０mlのＴＨＦ中の１.８g(２.１ミ
リモルと仮定)の化合物１２８のスラリーに加える。反
応液を０℃で３０分間、次いでＲＴで３０分間攪拌し、
蒸発乾固して粗生成物を白色泡状物で得る。この物質を
７５ccのシリカゲルカラムにて、５０％ＥtＯＡc／ヘキ
サン、次いで１００％ＥtＯＡcで溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーで精製して、１.１６g(１.６７ミリモ
ル、２段にわたる収率８０％)の化合物１２９を白色固
体泡状物で得る。ＴＬＣ(ＥtＯＡc),Ｒf＝０.２９ 質量分析:６９４(Ｍ＋Ｈ)
【０２５３】実施例１３０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[(９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル][２−
ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)−４−フェニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル・
モノ酢酸塩(化合物１３０)の製造:−
【化３０７】 １０mlのＴＨＦ中の７８５mg(１.１３ミリモル)の化合
物１２９の溶液に０℃にて、２.８５mlの２Ｍ−ボラン
−メチルスルフィド／ＴＨＦを滴下する。発泡がなくな
った後、反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで０
℃に冷却し、約１０mlのメタノールを滴下して、過剰の
ボランを加水分解する。反応停止後、０.５mlのＨＯＡc
を加え、溶液を５０℃で６時間加熱して、アミン−ボロ
ン錯体を分解する。溶液を蒸発乾固し、残渣を３５ccの
シリカゲルカラムにて、１００％ＥtＯＡc、１０％Ｍe
ＯＨ／ＥtＯＡc、次いで２０％ＭeＯＨ／ＥtＯＡcで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製する。適切
な画分をコンバインした後、０.５mlのＨＯＡcを加え、
溶媒を除去して、６２５mg(０.８４ミリモル、収率７５
％)の化合物１３０を白色固体泡状物で得る。この物質
は、1Ｈ−ＮＭＲにより約３当量のＨＯＡcを含有する。
ＴＬＣ(１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2),Ｒf＝０.４３ 質量分析:６９０(Ｍ＋Ｈ)
【０２５４】実施例１３１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９Ｈ−フルオ
レン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]メチルカル
バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１３
１)の製造:−
【化３０８】 １mlのＤＭＦ中の１６０mg(０.１６６ミリモル、３当量
のＨＯＡcをベース)の化合物１３０および１３７mg(０.
６３ミリモル)のジ−t−ブチルジカーボネートの溶液に
０℃にて、１４６μlのＥt3Ｎを滴下する。３０分後、
さらに６５mgのジ−t−ブチルジカーボネートおよび７
５μlのＥt3Ｎを加え、攪拌をさらに３０分間継続す
る。反応液をＥtＯＡcで希釈し、水および塩水で洗い、
乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除去して残渣を得、これを２
０ccのシリカゲルカラムにて、２５％ＥtＯＡc／ヘキサ
ン、次いで５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製して、１２９mg(０.１６
６ミリモル、収率８９％)の化合物１３１を白色固体泡
状物で得る。ＴＬＣ(５０％ＥtＯＡc／ヘキサン),Ｒf＝
０.３０ 質量分析:７８０(Ｍ＋Ｈ)
【０２５５】実施例１３２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]メチルカルバ
ミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１３２)
の製造:−
【化３０９】 化合物４２の合成に用いた方法と同様にして(ＤＭＦの
代わりにＣＨ2Ｃl2を使用)、化合物１３１を標記化合物
１３２に変換する。[α]D＝−１９.６°(c＝０.６、Ｍe
ＯＨ)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５５８、ＭＷ＝５５７ 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０.３３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６.０６、Ｈ８.５２、Ｎ７.４６ 実測値:Ｃ６６.００、Ｈ８.４７、Ｎ７.５２
【０２５６】実施例１３３ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９Ｈ−フ
ルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ−
メチル−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−
バリンアミド(化合物１３３)の製造:−
【化３１０】 ０.５mlのＭeＯＨ中の７５mg(０.０８７ミリモル)の化
合物１３０の溶液に、１mlのＭeＯＨ中の６.２μl(０.
０８７ミリモル)のＡcＣlの溶液を加える。溶液を蒸発
乾固し、残渣をトルエンより共蒸発させて、痕跡量のＨ
ＯＡcを除く、残渣を高減圧下で２時間乾燥して、６８m
gの塩酸塩を白色固体で得る。この物質を１mlのＣＨ2Ｃ
l2で希釈し、０℃に冷却し、４４mg(０.１７４モル)の
Ｃbz−Ｌ−バリンおよび４９mg(０.１９２ミリモル)の
ＢＯＰ−Ｃlを固体で加え、次いで４６μl(０.２６１ミ
リモル)のi−Ｐr2ＮＥtを加える。溶液を０℃で４.５時
間攪拌し、次いでそのまま１６ccのシリカゲルカラムに
設置し、５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離して、７０mg
(０.０７７ミリモル、収率８８％)の標記化合物１３３
を白色泡状物で得る。ＴＬＣ(５０％ＥtＯＡc／ヘキサ
ン),Ｒf＝０.２７ 質量分析:９１３(Ｍ＋Ｈ)
【０２５７】実施例１３４ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ
−メチル−Ｎ2−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ
−バリンアミド(化合物１３４)の製造:−
【化３１１】 化合物４２の合成に用いた方法と同様にして(ＤＭＦの
代わりにＣＨ2Ｃl2を使用)、化合物１３３を標記化合物
１３４(白色固体泡状物)に変換する。[α]D＝−３５.６
°(c＝０.８２、ＭeＯＨ)。 質量分析:６９１(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０.３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７.１８、Ｈ７.９１、Ｎ８.０３ 実測値:Ｃ６７.１２、Ｈ７.８３、Ｎ８.０９
【０２５８】実施例１３５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]メチ
ルアミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][(９
Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１
３５)の製造:−
【化３１２】 ２mlのＣＨ2Ｃl2中の１１０mgの化合物１３０(０.１３
ミリモル、ＮＭＲにより３当量のＨＯＡcを含有)および
１４.５μl(０.１６ミリモル)のt−ブチルイソシアネー
トの溶液を、ＲＴで３時間攪拌する。さらに７μlのt−
ブチルイソシアネートを加え、攪拌を２.５時間継続す
る。溶液を蒸発乾固して、１１２mgの白色泡状物を得、
これを同じ反応から得た物質とコンバインし(トータル
１３０mg)、２０ccのシリカゲルカラムにて、５０％Ｅt
ＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製して、１１０mg(０.１４ミリモル、収率８８
％)の標記化合物１３５を白色固体泡状物で得る。ＴＬ
Ｃ(１００％ＥtＯＡc),Ｒf＝０.６６。 質量分析:７９９(Ｍ＋Ｈ)
【０２５９】実施例１３６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]カルボニル]メチ
ルアミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１
３６)の製造:−
【化３１３】 化合物４２の合成に用いた方法と同様にして(ＤＭＦの
代わりにＣＨ2Ｃl2を使用)、化合物１３５を標記化合物
１３６(白色固体泡状物)に変換する。ＴＬＣ(ＣＨ2Ｃl2
／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:１),Ｒf＝０.３１。 質量分析:５５７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ4Ｏ5・０.２８Ｈ2Ｏ(５６１.７９)
として) 計算値:Ｃ６６.２８、Ｈ８.７１、Ｎ９.９７ 実測値:Ｃ６６.４０、Ｈ８.５９、Ｎ９.８５
【０２６０】実施例１３７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]チオキソメチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１
３７)の製造:−
【化３１４】 化合物５０の製造に用いた２段法と同様にして(t−ブチ
ルイソシアネートの代わりにt−ブチルイソチオシアネ
ートを使用)、化合物４８を標記化合物１３７(白色固
体)に変換する。m.p.８５〜８７℃(７５〜８５℃で軟
化)、[α]D＝−１２.８°(c＝０.４０、ＭeＯＨ)。
【０２６１】実施例１３８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカ
ルバミド酸ビス(１,１−ジメチルプロピル)エステル(化
合物１３８b)の製造:− (a)化合物１３８a
【化３１５】 化合物１３１の合成に用いたものと同様な条件で(Ｅt3
Ｎの代わりにi−Ｐr2ＮＥtを使用)、化合物３２をジ−t
−アミルジカーボネートと反応させて、化合物１３８a
を白色固体で得る。 質量分析:６６２(Ｍ＋Ｈ) (b)化合物１３８b
【化３１６】 化合物２の製造に用いた方法と同様にして、化合物１３
８aを化合物１３８b(白色固体)に変換する。m.p.１６１
〜１６３℃、[α]D＝＋１.４７°(c＝０.２、ＣＨ2Ｃ
l2)。 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ6・０.５２Ｈ2Ｏとして)
【０２６２】実施例１３９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸ビス(２,２−ジメチルプロピル)エス
テル(化合物１３９)の製造:−
【化３１７】 化合物３２をネオペンチルクロロホルメートと反応させ
[「Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.」(４９、１１７４頁、１９８４年)参
照]、次いで化合物１２３の合成に用いた２段法と同様
な脱保護を行って、化合物１３９を固体で得る。m.p.１
５２〜１５４℃、[α]D 25＝−１２.５°(c＝０.１、Ｃ
Ｈ3ＯＨ)、ＴＬＣ(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９
０:９:１、シリカゲル),Ｒf＝０.４３。
【０２６３】実施例１４０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−(５,５−ジメチル−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル)−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１４０
f)の製造:− (a)化合物１４０a
【化３１８】 乾燥ＣＨ2Ｃl2(１ml)中の、化合物４８の合成の第１工
程中に形成したＣbz−中間体(１００mg、０.１３８ミリ
モル)の溶液に０℃にて、エチルビニルエーテル(３００
μl、３.１４ミリモル)、次いでp−トルエンスルホン酸
ピリジニウム(１０.７mg、０.０４２ミリモル)を加え、
反応液をＲＴで１８時間攪拌する。反応混合物をＥtＯ
Ａcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3で洗う。コンバインした
有機抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し
て、ゴム状白色固体を得、これをＥtＯＡc(１０〜４０
％)／ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製して、１０５mgの化合物１４０aを白色残渣で
得る(収率８８％)。ＴＬＣ(シリカゲル、ヘキサン／Ｅt
ＯＡc＝１:１),Ｒf＝０.７。 (b)化合物１４０b
【化３１９】 化合物５４の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
４０aを化合物１４０b(無色油状物)に変換する。 質量分析:７３２(Ｍ＋Ｈ) (c)化合物１４０c
【化３２０】 圧力チューブ内のＥtＯＨ(２ml)中の化合物１４０b(１
７５mg、０.２４モル)の溶液に、イソブチレンオキシド
(０.６６ml、７.１７ミリモル)を加え、チューブをアル
ゴン下でシールし、１１０℃で４時間加熱し、次いで１
５０℃で２時間加熱する。溶媒を減圧除去し、油状残渣
をＣＨ3ＯＨ(１〜１０％)／ＣＨＣl3で溶離するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製して、１３８mgの化合物
１４０cを無色ゴム状残渣で得る(収率７１％)。 質量分析:８０５(Ｍ＋Ｈ) (d)化合物１４０d
【化３２１】 乾燥ＣＨ2Ｃl2(３７５μl)中の化合物１４０c(１０３m
g、０.１３ミリモル)の溶液に０℃にて、ピリジン(１２
５μl、１.５４ミリモル)、次いで２０％ＣＯＣl2／ト
ルエン(１６６μl、１.９３Ｍ)を加え、混合物を０℃２
５分間攪拌する。反応混合物に飽和ＮaＨＣＯ3を加えて
反応を抑え、ＥtＯＡcで抽出し、有機相を乾燥(ＭgＳＯ
4)し、濾過し、減圧濃縮して９８mgの化合物１４０dを
黄色泡状残渣で得る(粗収率約９１％)。ＴＬＣ(シリカ
ゲル、ＣＨＣl3／ＭeＯＨ＝９８:２),Ｒf＝０.２６。 (e)化合物１４０e
【化３２２】 １.５mlのアセトン中の化合物１４０d(９８mg、０.１２
ミリモル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸ピリジニウ
ム(９８mg、０.１２ミリモル)を加え、黄色溶液をＲＴ
で１８時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣をＥtＯＡc
(１０ml)に溶かし、飽和ＮaＨＣＯ3で洗う。有機抽出物
を乾燥(無水Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、濃縮乾固する。粗
生成物をＣＨ3ＯＨ(１〜１０％)／ＣＨＣl3で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、６８mgの化
合物１４０eを黄色残渣で得る(収率８１％)。 質量分析:６８６(Ｍ＋Ｈ) (f)化合物１４０f
【化３２３】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
４０eを標記化合物１４０f(黄色固体)に変換する。m.p.
５５〜５８℃、[α]D＝−３.９６°(c＝０.２。ＣＨ2Ｃ
l2)。 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ6・２.１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.００、Ｈ８.２２、Ｎ７.２３ 実測値:Ｃ６２.２５、Ｈ７.６３、Ｎ６.９８
【０２６４】実施例１４１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]メチルアミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミ
ド](化合物１４１e)の製造:− (a)化合物１４１a
【化３２４】 化合物３２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
２９を化合物１４１a(黄色固体)に変換する。 (b)化合物１４１b
【化３２５】 化合物５１の合成に用いた方法と同様にして(溶媒とし
てＣＨ2Ｃl2を使用)、化合物１４１aを化合物１４１b
(白色固体)に変換する。ＴＬＣ(１００％ＥtＯＡc),Ｒf
＝０.２１。 (c)化合物１４１c
【化３２６】 化合物１３０の合成に用いた方法と同様にして、化合物
１４１bを化合物１４１c(白色泡状物)に変換する。ＴＬ
Ｃ(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:１),Ｒ
f＝０.４２。 (d)化合物１４１d
【化３２７】 化合物１３１の合成に用いた方法と同様にして、化合物
１４１cを化合物１４１d(白色泡状物)に変換する。 (e)化合物１４１e
【化３２８】 化合物４２の合成に用いた方法と同様にして化合物１４
１dを化合物１４１e(白色泡状物)に変換する。ＴＬＣ
(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:０.１),
Ｒf＝０.３８(ＵＶ検出)、[α]D＝−２７.９°(c＝０.
７２、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ7として)
【０２６５】実施例１４２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−メ
トキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１４２d)の製
造:− (a)化合物１４２a
【化３２９】 ６mlのＭeＯＨ中の３００mg(１.１４ミリモル)の化合物
１b(i)、１８６mg(２.８５ミリモル)のＮaＮ3および１
１１mg(２.０５ミリモル)のＮＨ4Ｃlの溶液を、還流下
で一夜攪拌する。溶媒を除去して得られる白色固体残渣
をＥtＯＡcに溶解し、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。乾燥(Ｍ
gＳＯ4)および濃縮を行って、３００mg(０.９８ミリモ
ル、８６％)の化合物１４２aを白色固体で得る。ＴＬＣ
(２５％ＥtＯＡc／ヘキサン),Ｒf＝０.２１。 (b)化合物１４２b
【化３３０】 １mlの乾燥ＴＨＦ中の４８mg(１.２ミリモル)の６０％
ＮaＨ(ヘキサンで洗浄)の懸濁液にＲＴにて、４mlのＴ
ＨＦ中の２９５mg(０.９６ミリモル)の化合物１４２aの
溶液を加える。反応液を２時間攪拌し、このとき８９μ
l(１.４４モル)のヨウ化メチルを加える。攪拌を１時間
継続し、次いで反応液をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2Ｏ、１
０％Ｎa2Ｓ2Ｏ3および塩水で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)後、
溶媒を除去して白色固体残渣を得、これを１３０ccのシ
リカゲルカラムにて、２０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、２０６
mg(０.６４ミリモル、６７％)の化合物１４２bを白色固
体で得る。ＴＬＣ(２５％ＥtＯＡc／ヘキサン),Ｒf＝
０.５５。 (c)化合物１４２c
【化３３１】 ４５mgの１０％Ｐd／Ｃを含有する３mlのＭeＯＨ中の１
５０mg(０.４７ミリモル)の化合物１４２bの溶液を、Ｒ
Ｔで１.５時間水素添加する(バルーン)。反応液をさら
にＭeＯＨで希釈し、０.５mlのＮＨ4ＯＨを加え、攪拌
を１５分間継続する。触媒をセライトで濾去し(ＭeＯＨ
洗浄)、濾液を濃縮する。残渣をＣＨ2Ｃl2に溶かし、乾
燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を蒸発して、１２２mg(０.４１ミ
リモル、８８％)の化合物１４２cを白色固体で得る。Ｔ
ＬＣ(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:１),
Ｒf＝０.２８。 (d)化合物１４２d
【化３３２】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物１４２c
および１b(i)を反応させて、標記化合物１４２d(白色泡
状物)を得る。ＴＬＣ(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
＝９０:１０:０.１),Ｒf＝０.３７、[α]D＝−３.９°
(c＝０.６７、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｍ3Ｏ6・０.７８Ｈ2Ｏとして)
【０２６６】実施例１４３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[[[２−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]カルボニル]イミノ]ビス[２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビス
カルバミド酸１，１−ジメチルエチル２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−インデン−１−イルエステル(化合物１４３)の
製造:−
【化３３３】 ２００μlのＣＨ3ＣＮ中の５３mg(０．０９２４ミリモ
ル)の化合物４８の溶液にＲＴにて、２９mgの化合物６
７aおよび２６μlのＥt3Ｎを加える。２２時間後、反応
混合物に別途３mgの化合物６７aおよび５μlのＥt3Ｎを
加える。４８時間後、混合物を５０mlのＣＨ2Ｃl2で希
釈し、１０％クエン酸および飽和ＮaＨＣＯ3で洗う。有
機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。
シリカゲルにて、１０〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶
離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、５７mg
(８４％)の化合物１４３を得る。
【０２６７】実施例１４４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]
ビス[カルバミド酸]１,１−ジメチルエチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルエステル(化合物１
４４)の製造:−
【化３３４】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
４３を標記化合物１４４に変換する(上記式中、星印＊
でＲ:Ｓ＝１:１混合)・m.p.１５７〜１６６℃[α]20 D＝
−１°(c＝０．３５、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析:６０４(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．７１Ｈ2Ｏとして)
【０２６８】実施例１４５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル(Ｒ)−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルエステル(化合物１
４５)の製造:−
【化３３５】 化合物１４４の合成に用いた２段法と同様に、但し、
(Ｒ)−(−)−インダノールのp−ニトロフェニルカーボ
ネートを用いて、化合物４８を標記化合物１４５に変換
する。m.p.１８７〜１９０℃、[α]20 D＝−４．９°(c
＝０．３５、ＤＭＳＯ)。 質量分析: ６０４(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．５１Ｈ2Ｏとして)
【０２６９】実施例１４６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル(Ｓ)−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イルエステル(化合物
１４６)の製造:−
【化３３６】 化合物１４４の合成に用いた２段法と同様に、但し、Ｓ
−(＋)−インダノールのp−ニトロフェニルカーボネー
トを用いて、化合物４８を標記化合物１４６に変換す
る。m.p.１７５〜１７８℃、[α]20 D＝−２６°(c＝
０．１２、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析: ６０４(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．２５Ｈ2Ｏとして)
【０２７０】実施例１４７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル２,３−ジヒドロ
−２−[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキ
シ]−１Ｈ−インデン−１−イルエステル、インダン環
の１Ｒ,２Ｒ−および１Ｓ,２Ｓ−ジアステレオマー(１:
１)混合物(化合物１４７d)の製造:− (a)化合物１４７a
【化３３７】 １００mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の２００mgのＯsＯ4の溶液
に、１４．６g(１２５ミリモル)のＮ−メチルモルホリ
ンオキシドおよび１５．２g(１２５ミリモル)のフェニ
ルホウ素酸を加える。得られる溶液に、２００mlのＣＨ
2Ｃl2中の１１．６gのインデンの溶液を１０分にわたっ
て加える。得られるオレンジ色溶液をＲＴで４５分間撹
拌し、１０％チオ硫酸ナトリウムで反応を抑える(Ｒ
Ｔ、１時間)。混合物をＥtＯＡcで希釈し、塩水で洗
い、有機層でＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮して
２７gのフェニルボロネート中間体を得る。固体を２５
０mlのＴＨＦに溶解し、３００mlの２Ｎ−ＮaＯＨを加
える。混合物を０℃に冷却し、２００mlの３０％Ｈ2Ｏ2
で滴下処理する。混合物をＲＴで２時間、次いで５０℃
で１時間撹拌する。ＲＴに冷却後、水性層をＮaＣlで飽
和にし、５００mlのＥtＯＡcで希釈し、有機層を分離
し、減圧濃縮する。水性層をＥtＯＡcで抽出し、コンバ
インした有機物を塩水で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して１３．３gの残渣を得
る。残渣をシリカゲルにて、１０〜１００％ＥtＯＡc／
ヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、６．６４g(４４％)の化合物１４７aを得る。 (b)化合物１４７b(i)
【化３３８】 および化合物１４７b(ii)
【化３３９】 ７０mlのＤＭＦ中のジオール化合物１４７aの溶液に、
６．４g(４２ミリモル)のt−ブチルジメチルシリルクロ
リドおよび３．６g(５３ミリモル)のイミダゾールを加
える。かかる化合物１４７b(i)および１４７b(ii)を含
有する混合物を、ＲＴで２４時間撹拌し、溶媒を減圧除
去する。残渣をＥt2Ｏに溶かし、飽和ＮaＨＣＯ3で洗
う。有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
して９．２７gの無色油状物を得る。シリカゲルにて０
〜１０％Ｅt2Ｏ／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマ
トグラフィーに付して、１．３８g(２６％)の化合物１
４７b(i)を無色油状物で得る。 (c)化合物１４７c
【化３４０】 化合物６７aの合成に用いた方法と同様にして[塩基およ
び補助溶剤(ＣＨ2Ｃl2／ピリジン＝３:１)としてピリジ
ンを使用]、化合物１４７b(i)を化合物１４７cに変換す
る。 (d)化合物１４７d
【化３４１】 (星印＊のＲ,Ｓ:Ｓ,Ｒ＝１:１混合) ２mlのＤＭＦ中の２１１mg(０．４７６ミリモル)の化合
物５４の溶液にＲＴにて、０．２６mlのi−Ｐr2ＮＥtを
加え、次いで２mlのＣＨ2Ｃl2中の２２５mg(０．５２３
ミリモル)の化合物１４７cの溶液を加える。混合物をＲ
Ｔで７２時間撹拌し、次いでＥtＯＡcで希釈し、０．１
Ｎ−ＮaＯＨおよび塩水で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して３８１mgの粗物質を得
る。シリカゲルにてＣＨＣl3／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
(９５:５:０．２５)で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーに付して、１４４mg(４１％)の標記化合物１４７
dを得る。
【０２７１】実施例１４８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル２,３−ジヒド
ロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イルエステ
ル(化合物１４８)の製造:−
【化３４２】 (星印＊のＲ,Ｓ:Ｓ,Ｒ＝１:１混合ジアステレオマー) １．０mlの乾燥ＴＨＦ中の１４３mg(０．１９５ミリモ
ル)の化合物１４７dの溶液に０℃にて、５mlの冷(０℃)
ＨＦ−ピリジン溶液(７mlの乾燥ＴＨＦ中の２mlのピリ
ジンの氷冷溶液に、１mlのＨＦ−ピリジンを加えて調
製)を加える。得られる溶液を０℃で２時間、次いでＲ
Ｔで２時間撹拌する。混合物をＣＨＣl3で希釈し、飽和
ＮaＨＣＯ3および塩水で洗う。有機層をＮa2ＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、減圧濃縮して１２３mg(〜１００％)の
標記化合物１４８を得る。該化合物をＥt2Ｏと共にトリ
チュレートし、ジオキサンより凍結乾燥する。m.p.１３
５〜１４０℃(７５℃で軟化)、[α]20 D＝−３°(c＝
０．２０、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析: ６２０(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０．０５４Ｈ2Ｏとして)
【０２７２】実施例１４９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[[[２−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]カルボニル]イミノ]ビス[２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチ
ル−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブチ
ルエステル(化合物１４９e)の製造:− (a)化合物１４９a
【化３４３】 化合物８５aの合成に用いた方法と同様にして、４−ア
ミノ酪酸から化合物１４９aを製造する。 (b)化合物１４９b
【化３４４】 ６５mlのＭeＯＨ中の化合物１４９a(４．７４g、２０ミ
リモル)の溶液に−２０℃にて、塩化チオニル(２．９１
ml、４０ミリモル)を滴下する。ＲＴに加温後、反応混
合物を１８時間撹拌し、次いでＥt2Ｏで希釈し、得られ
る有機層を飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗う。ＭgＳＯ4
上で乾燥後、有機層を濃縮して、４．４７５g(８９％)
の粗化合物１４９bを無色油状物で得る。この物質の
３．５g部を５×１５cmのシリカゲルカラムにて、移動
相としてヘキサン／ＥtＯＡc＝８５:１５〜７５:２５を
用いるクロマトグラフィーに付して、３．２８g(収率８
４％)の化合物１４９bを無色液体で得る。 (c)化合物１４９c
【化３４５】 ６mlのＴＨＦ中のＭeli(１．４Ｍ−Ｅt2Ｏ溶液５．７m
l、８ミリモル)の溶液に−７８℃にて、４mlのＴＨＦ中
の化合物１４９b(５００mg、２ミリモル)の溶液を加え
る。−７８℃で５時間撹拌後、反応混合物に飽和ＮＨ4
Ｃlを加えて反応を抑え、得られる混合物をＥt2Ｏで抽
出する。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗う。ＭgＳＯ4上
で乾燥後、有機層を濃縮し、得られる液体を２．５×２
５cmのシリカゲルカラムにて、移動相としてヘキサン／
ＥtＯＡc＝６:４を用いる精製に付し、２９４mg(５９
％)の化合物１４９cを無色液体で得る。 (d)化合物１４９d
【化３４６】 ２．５mlのＣＨ2Ｃl2および０．５mlのピリジン中の化
合物１４９c(２８０mg、１．１１ミリモル)の溶液に、
１mgのＣＨ2Ｃl2中の４−ニトロフェニルクロロホルメ
ート(３５０mg、１．７０ミリモル)を滴下する。０℃で
２時間撹拌後、別途０．２５mlのピリジンおよび４−ニ
トロフェニルクロロホルメート(２２５mg、１．１０ミ
リモル)を加える。反応混合物をさらに０℃で２時間撹
拌した後、７５mlのＥt2Ｏを加える。有機層をＨ2Ｏ、
０．１Ｎ−ＮaＯＨ、Ｈ2Ｏ、５％硫酸銅溶液、Ｈ2Ｏお
よび塩水で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)および濃縮を行って、
固体残渣を得、これを２．５×２０cmのシリカゲルカラ
ムにて、ヘキサン／ＥtＯＡc＝７５:２５を用いる精製
に付し、３７０mg(８０％)の化合物１４９dを淡黄色油
状物で得る。 (e)化合物１４９e
【化３４７】 １．５mlのＣＨ3ＣＮ中の化合物４８(４４７mg、０．７
６ミリモル)、化合物１４９d(３５７mg、０．８４ミリ
モル)およびi−Ｐr2ＮＥt(０．２９ml、１．７０ミリモ
ル)の混合物を、ＲＴで７２時間撹拌する。追加量のi−
Ｐr2ＮＥt(０．１５ml、０．８６ミリモル)を加え、反
応混合物を４５℃に１８時間加熱する。揮発分を減圧除
去し、残渣をＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分解する。有機層を
Ｈ2Ｏ、０．１Ｎ−ＮaＯＨ、Ｈ2Ｏ、飽和ＫＨＳＯ4水溶
液、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。乾燥(ＭgＳＯ4)および濃
縮を行って、残渣を得、これを２．５×１５cmのシリカ
ゲルカラムにて、４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いる精製
に付し、５４０mg(８２％)の化合物１４９eを白色泡状
固体で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6、７０℃):δ０．０１(s, ９
Ｈ)、０．９３(t, Ｊ＝８, ８.５Ｈz, ２Ｈ)、１.１９
(s, ６Ｈ)、１.２３(s, ９Ｈ)、１.３２(m, ２Ｈ)、１.
５３(m, ２Ｈ)、２.５６(m, ２Ｈ)、３.１５(m, ２
Ｈ)、３.５７(m, ４Ｈ)、３.６８(m, ２Ｈ)、４.０７
(m, ２Ｈ)、４.７９(m, ２Ｈ)、５.００(s, ２Ｈ)、６.
２７(ブロード、２Ｈ)、６.９０(ブロード、１Ｈ)、７.
１１(m, ２Ｈ)、７.１８(m, ８Ｈ)、７.３１(m, ５Ｈ)
【０２７３】実施例１５０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメ
チル−４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブ
チルエステル(化合物１５０)の製造:−
【化３４８】 実施例２１の方法と同様にして、化合物１４９eを標記
化合物１５０(白色固体)に変換する。m.p.１５３〜１５
５℃、[α]365＝−１８．０°(c＝０．１０、ＭeＯ
Ｈ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):(Ｍ＋Ｈ)＝７２１ 元素分析(Ｃ40Ｈ56Ｎ4Ｏ8として) 計算値: Ｃ６６．６４、Ｈ７．８３、Ｎ７．７７ 実測値: Ｃ６６．３６、Ｈ７．８１、Ｎ７．７５
【０２７４】実施例１５１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[[[２−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]カルボニル]イミノ]−ビス[[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・４−アミノ
−１,１−ジメチルブチルエステル(化合物１５１)の製
造:−
【化３４９】 化合物７の合成に用いた条件と同様にして、化合物１４
９eを標記化合物１５１(無色油状物)に変換する。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6、７０℃): δ０．０１(s,
９Ｈ)、０.９３(t, Ｊ＝９, ８Ｈz、２Ｈ)、１.２０(s,
６Ｈ)、１.２２(m; 大きな１重線下に隠れる、２Ｈ)、
１.２３(s, ９Ｈ)、２.４３(m, ２Ｈ)、２.５５(m, ２
Ｈ)、２.９３(dd, Ｊ＝３.５, １４Ｈz, ２Ｈ)、３.０
５(m, ４Ｈ)、３.５３(m, ４Ｈ)、３.６５(m, ２Ｈ)、
４.０２(m, ２Ｈ)、６.２３(ブロード、２Ｈ)、７.１２
(m, １０Ｈ)
【０２７５】実施例１５２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[[[[２−(トリメチルシリ
ル)エトキシ]カルボニル]イミノ]−ビス[[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメ
チル−４−[(フェニルメチル)アミノ]ブチルエステル
(化合物１５２)の製造:−
【化３５０】 １,２−ジクロロエタン中の化合物１５１(１２５mg、
０．１７８ミリモル)およびベンズアルデヒド(１８μ
l、０．１７８ミリモル)の溶液にＲＴにて、ＮaＨＢ(Ｏ
Ａc)3(５７mg、０．２６ミリモル)を加える。３時間撹
拌後、溶媒を減圧除去し、残渣をＥtＯＡcと飽和ＮaＨ
ＣＯ3間に分配する。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥し、濃縮して粗残渣を得、これを２．
５×８cmのシリカゲルカラムにて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ(９４．５:５．０:０．５)を用いる精製に
付し、１２５mg(８６％)の標記化合物１５２を白色泡状
物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＤＭＳＯ−d6、７０℃): δ０.０１(s, ９
Ｈ)、０.９３(t, Ｊ＝９, ８Ｈz, ２Ｈ)、１.２１(s,
６Ｈ)、１.２３(s, ９Ｈ)、１.３３(m, ２Ｈ)、１.５８
(m, ２Ｈ)、２.４８(m, ２Ｈ)、２.５７(m, ２Ｈ)、２.
９４(dd, Ｊ＝３, １４Ｈz, ２Ｈ)、３.１５(m, ２
Ｈ)、３.５４(m, ４Ｈ)、３.６８(m, ２Ｈ)、３.７２
(s, ２Ｈ)、４.０５(m, ２Ｈ)、４.８０(m, ２Ｈ)、６.
２６(ブロード,２Ｈ)、７.１７(m, １０Ｈ)、７.３０
(m, ５Ｈ)
【０２７６】実施例１５３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチ
ル−４−[(フェニルメチル)アミノ]ブチルエステル(化
合物１５３)の製造:−
【化３５１】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
５２を標記化合物１５３(白色固体)に変換する。m.p.１
２８〜１３２℃、[α]D＝−４．８°(c＝０．４２、Ｍe
ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):(Ｍ＋Ｈ)＝６７７ 元素分析(Ｃ39Ｈ56Ｎ4Ｏ6・０．５２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６８．２７、Ｈ８．３８、Ｎ８．１６ 実測値: Ｃ６８．１４、Ｈ８．２５、Ｎ８．２９
【０２７７】実施例１５４ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−イミノビス[２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカル
バミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチル−２
−フェニルエチルエステル(化合物１５４)の製造:−
【化３５２】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＥt3ＮおよびＤＭＦ
を使用)、α,α−ジメチルフェネチルアルコールを標記
化合物１５４(白色固体)に変換する。m.p.１６１〜１６
４℃。
【０２７８】実施例１５５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチ
ル−５−フェニル−２−ペンチニルエステル(化合物１
５５b)の製造:− (a)化合物１５５a
【化３５３】 ＴＨＦ(４．４０ml)中の４−フェニル−１−ブチン
(１．００g、７．６８ミリモル)の−７８℃溶液に、n−
ＢuＬi／ヘキサン溶液(２．４９Ｍ溶液、３．２４ml)を
滴下し、得られる溶液を−７８℃で１時間撹拌する。Ｔ
ＨＦ(１．０ml)中のアセトン(０．５９ml、８．０７ミ
リモル)の溶液を−７８℃で滴下し、得られる溶液を−
７８℃で３時間撹拌し、このとき、ＮＨ4Ｃl水溶液(１
Ｍ、９ml)を加える。水性層をＥtＯＡcで抽出し、コン
バインした有機抽出物を乾燥(無水Ｎa2ＳＯ4)し、減圧
濃縮して黄色油状物を得る。この粗物質をシリカゲル
(１００ml)にて、ヘキサン／ＥtＯＡc(１０:１)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、化合物１５５a(１．
３６g、９４％)を透明無色油状物で得る。 (b)化合物１５５b
【化３５４】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、化
合物１５５aを標記化合物１５５b(白色固体)に変換す
る。m.p.１４０〜１４２℃、[α]D＝＋２．０°(c＝
０．２、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ39Ｈ51Ｎ3Ｏ6・０．８７Ｈ2Ｏとして)
【０２７９】実施例１５６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−２−ヒドロキシ−１−(フェ
ニルメチル)−３,１−プロパンジイル)ビスカルバミド
酸１,１−ジメチルエチル−１−メチル−１−フェニル
エチルエステル(化合物１５６)の製造:−
【化３５５】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＥt3ＮおよびＤＭＦ
を使用)、ジメチルフェニルカルビノールを標記化合物
１５６(白色固体)に変換する。m.p.８９〜９２℃。
【０２８０】実施例１５７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメ
チル−２−(フェニルメトキシ)エチルエステル(化合物
１５７b)の製造:− (a)化合物１５７a
【化３５６】 化合物１４９cの合成に用いた方法と同様にして、ヘン
ジルオキシアセチルクロリドから化合物１５７aを製造
する。 (b)化合物１５７b
【化３５７】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、化
合物１５７aを標記化合物１５７b(白色固体)に変換す
る。m.p.１２９〜１３５℃、[α]20 D＝−３．５°(c＝
０．５、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ7・１．３７Ｈ2Ｏとして)
【０２８１】実施例１５８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチ
ル−３−(フェニルメトキシ)プロピルエステル(化合物
１５８b)の製造:− (a)化合物１５８a
【化３５８】 ３Ｍ−ＭeＭgＣl／ＴＨＦ溶液(５ml、１５ミリモル)に
−２０℃にて、５mlのＴＨＦ、および５mlのＴＨＦ中の
４−ベンジルオキシ−２−ブタノン(１．７３５ml、１
０ミリモル)の溶液を加える。添加終了後、反応混合物
をＲＴに加温し、１０mlの水で反応を抑える。混合物を
ＣＨ2Ｃl2で抽出し、有機相を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮して化合物１５８a(１．８g、９２％)を無色油
状物で得る。 (b)化合物１５８b
【化３５９】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＥt3ＮおよびＤＭＦ
を使用)、化合物１５８aを標記化合物１５８b(白色固
体)に変換する。m.p.１２２〜１２５℃、[α]20 D＝−
４．８°(c＝０．５、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ38Ｈ53Ｎ3Ｏ7・１．３０Ｈ2Ｏとして)
【０２８２】実施例１５９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミド酸]１,１−ジメチルエチル・１−メチ
ルシクロペンチルエステル(化合物１５９)の製造:−
【化３６０】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、１
−メチル−１−シクロペンタノールを標記化合物１５９
に変換する。m.p.１６０〜１６２℃、[α]D＝−４．３
°(c＝０．２１)。 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ6・１．５４Ｈ2Ｏとして)
【０２８３】実施例１６０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミド酸]１,１−ジメチルエチル−１−メチ
ルシクロブチルエステル(化合物１６０)の製造:−
【化３６１】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＥt3ＮおよびＤＭＦ
を使用)、１−メチル−１−シクロブタノールを標記化
合物１６０(白色固体)に変換する。m.p.１７９〜１８２
℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．４７Ｈ2Ｏとして)
【０２８４】実施例１６１ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチル・２−[[(１,１−ジ
メチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−１,１−ジメチ
ルエチルエステル(化合物１６１)の製造:− (a)化合物１６１a
【化３６２】 ４０mlのＭeＯＨ中の化合物４４a(１．０g、３．３６ミ
リモル)、およびＰbで汚染した５％Ｐd／ＣaＣＯ3(０．
１g、アルドリッチ(Ａldrich))の混合物を、１気圧Ｈ2
下で２時間撹拌する。触媒をセライトパッドで濾去し、
濾液を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラム(２．５
×３５cm)にて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ
(９８．０:１．８:０．２〜９５．０:４．５:０．５)の
勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して精製し、１
７０mg(収率３１％)の化合物１６１aを透明油状物で得
る。 (b)化合物１６１b
【化３６３】 ２６．２５mlの０．１Ｍ−ＨＣlＯ4に、９．４５g(０．
１３１モル)のイソブチレンオキシドをゆっくり加え、
反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。最初に反応混合
物から水を留去した後、生成物を８０℃(１０mmＨg)で
蒸留する。純粋な留出物を集めて、化合物１６１bを無
色油状物で得る(６．４g、５４％)。 (c)化合物１６１c
【化３６４】 １０mlのＣＨ2Ｃl2中の化合物１６１b(２．０g、２２．
２２ミリモル)の冷却(０℃)溶液に、Ｅt3Ｎ(６．２ml、
４４．４４ミリモル)、次いでt−ブチルジメチルシリル
クロリド(３．６８４g、２４．４４ミリモル)を加え
る。反応混合物をＲＴに加温し、２時間の撹拌後、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアミノピリジン(０．０５６g、０．４４ミ
リモル)を加える。反応混合物を一夜撹拌後、ＥtＯＡc
で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3、次いで塩水で洗う。有機相
を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。得られる粗生成物をシ
リカゲルにて、ヘキサン〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンの
段階勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して、化合
物１６１c(４．２g、９２％)を無色油状物で得る。 (d)化合物１６１d
【化３６５】 ０℃に冷却した１０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の化合物１６
１c(１．０g、４．９ミリモル)の溶液に、５．０mlのピ
リジンを加えた後、６mlのＣＨ2Ｃl2中のp−ニトロフェ
ニルクロロホルメート(１．１８５g、５．８８ミリモ
ル)の溶液をゆっくり加える。得られる懸濁液を５℃で
一夜撹拌する。反応混合物をＥtＯＡcで希釈し、飽和Ｎ
aＨＣＯ3および塩水で洗う。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルにて、ヘ
キサン〜１０％ＥtＯＡc／ヘキサンの段階勾配で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して、化合物１６
１d(１．０５g、５８％)を粘稠油状物で得る。 (e)化合物１６１e
【化３６６】 ０．５mlのＤＭＦ中の化合物１６１a(７０mg、０．４２
９ミリモル)、化合物１６１d(１７４mg、０．４７２ミ
リモル)およびi−Ｐr2ＮＥt(９０μl、６６．５mg、
０．５１５ミリモル)の溶液を、ＲＴで７２時間撹拌す
る。粗混合物を、ちょうで２倍のスケールで同様に行っ
た第２反応工程での粗混合物とコンバインする。コンバ
インした粗混合物を濃縮し、シリカゲルカラム(２．５
×３０cm)にて、１０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離する
クロマトグラフィーに付して、４２３mg(収率８３％)の
化合物１６１eを透明油状物で得る。 (f)化合物１６１f
【化３６７】 ５mlのＥtＯＨおよび５mlの３０％ＮＨ4ＯＨ水溶液中の
化合物１６１e(４２０mg、１．０７ミリモル)の５℃溶
液に、ＮＨ3流を３０分間吹き込む。得られる溶液を５
℃で１５分間、次いでＲＴで１８時間撹拌する。混合物
にアルゴンを数分間吹き込み、溶媒を除去する。粗生成
物をシリカゲルカラム(２．５×１５cm)にて、ＣＨ2Ｃl
2／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ(９８．０:１．８:０．２〜
９２．０:７．２:０．８)の勾配で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、３７３mg(収率８５％)の化合物１６
１fを白色固体で得る。 (g)化合物１６１g
【化３６８】 １mgのＤＭＦ中の化合物１６１f(２２３mg、０．５４３
ミリモル)および化合物１b(i)(１２９mg、０．４８９ミ
リモル)の溶液を、１１５℃で３．５時間撹拌する。混
合物をＲＴに冷却し、濃縮してＤＭＦのほとんどを除去
し、粗生成物をシリカゲルカラム(２．５×２５cm)に
て、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ(９８．０:
１．８:０．２〜９２．０:７．２:０．８)の勾配で溶離
するクロマトグラフィーに付して、１７６mg(収率５３
％)の化合物１６１gを白色固体で得る。
【０２８５】実施例１６２ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビスカル
バミド酸１,１−ジメチルエチル−２−ヒドロキシ−１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物１６２)の製造:−
【化３６９】 １mlのＴＨＦ中の化合物１６１g(１７０mg、０．２５２
ミリモル)の溶液に、３mlのＨＯＡc、次いで１mlのＨ2
Ｏを加える。得られる混合物をＲＴで３２時間撹拌す
る。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム(２．
５×２５cm)にて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ
(９８．０:１．８:０．２〜９２．０:７．２:０．８)の
勾配で溶離するクロマトグラフィーに付して、１０７mg
(収率７６％)の標記化合物１６２を白色固体で得る。別
法として、化合物２の合成に用いた方法と同様にして、
化合物１５７bを化合物１６２に変換する。m.p.１５３
〜１５５℃、[α]D＝−６．５°(c＝０．５４)。 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ7として)
【０２８６】実施例１６３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[[(トリメチルシリル)エトキシ]
カルボニル]イミノビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニ
ルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカルバミド酸
１,１−ジメチルエチル・２−[[(１,１−ジメチルエチ
ル)ジメチルシリル]オキシ]−１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物１６３)の製造:−
【化３７０】 化合物１４３の合成に用いた方法と同様に(塩基としてi
−Ｐr2ＮＥtを使用)、化合物１６１dおよび４８を反応
させて、標記化合物１６３(白色固体)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ):δ７.２３〜７.０８(m, １０
Ｈ)、４.１３(m, ２Ｈ)、３.８１〜３.６０(m, ６Ｈ)、
３.５〜３.３６(m, ２Ｈ)、３.３０(m, ２Ｈ)、３.０３
(m, ２Ｈ)、２.５９(m, ２Ｈ)、１.３０〜１.０８(１５
Ｈ)、０.９８(m,２Ｈ) 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝７０４
【０２８７】実施例１６４ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[[[(トリメチルシリル)エトキシ]
カルボニル]イミノビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニ
ルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカルバミド酸
１,１−ジメチルエチル・２−ヒドロキシ−１,１−ジメ
チルエチルエステル(化合物１６４)の製造:−
【化３７１】 化合物１６２の場合に用いた方法と同様にして、化合物
１６３を標記化合物１６４に変換する。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)，Ｒｆ＝０．２２(５０％ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン−ＰＭＡ)。化合物２１の場合に用いた方法と
同様にして、化合物１６４を化合物１６２に収率２０％
で変換する。
【０２８８】実施例１６５ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビスカ
ルバミド酸ビス(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチ
ル)エステル(化合物１６５c)の製造:− (a)化合物１６５a
【化３７２】 化合物１６１eの合成に用いた方法と同様に、化合物３
２および１６１d(２当量)を反応させて、化合物１６５a
を得る。 (b)化合物１６５b
【化３７３】 化合物２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１６
５aを化合物１６５b(白色固体)に変換する。 (c)化合物１６５c
【化３７４】 化合物１６２の合成に用いた方法と同様にして、化合物
１６５bを化合物１６５cに変換する。m.p.１４０〜１４
２℃、[α]D＝−２．３°(c＝０．２、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝５７６ 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ8・１．４２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５９．９３、Ｈ８．０２、Ｎ６．９９ 実測値: Ｃ６０．１４、Ｈ７．６８、Ｎ６．７８
【０２８９】実施例１６６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミド酸]１,１−ジメチルエチル−４−メチ
ルテトラヒドロピラン−４−イル−エステル(化合物１
６６b)の製造:− (a)化合物１６６a
【化３７５】 化合物１４９cの合成に用いた方法と同様にして、テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを化合物１６６aに
変換する。 (b)化合物１６６b
【化３７６】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、化
合物１６６aを標記化合物１６６b(白色固体)に変換す
る。m.p.１４４〜１４６℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０．５４Ｈ2Ｏとして)
【０２９０】実施例１６７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・１,１−ジメチ
ル−５−フェニル−３−ペンチニルエステル(化合物１
６７b)の製造:− (a)化合物１６７a
【化３７７】 ＴＨＦ(１６ml)中の３−フェニル−１−プロピン(４．
００g、３４．４ミリモル)の−７８℃溶液に、n−ＢuＬ
i溶液(２．５２Ｍヘキサン溶液、１４．１０ml)、次い
で３０分後にＢＦ3・Ｅt2Ｏ(４．２４ml、３４．５ミリ
モル)を加える。得られる溶液を−７８℃で１時間撹拌
し、このとき、ＴＨＦ(５ml)中のイソブチレンオキシド
(２．５５g、３５．４ミリモル)の溶液を加える。２時
間後、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加え、混合物をＲＴに加
温する。混合物をＨ2ＯとＥt2Ｏ間に分配し、コンバイ
ンした有機抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、乾燥(無水
Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮してオレンジ−黄色油状物を得
る。この物質をシリカゲル(２００ml)にて、溶離剤とし
てヘキサン／ＥtＯＡc(１０:１)を用いるクロマトグラ
フィーに付して、化合物１６７a(４．３２g、６７％)を
淡黄色油状物で得る。 (b)化合物１６７b
【化３７８】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、化
合物１６７aを標記化合物１６７b(白色固体)に変換す
る。m.p.１２０〜１２４℃、[α]D＝−３．２°(c＝
０．２５、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＣＩ):６５８(Ｍ＋Ｈ)
【０２９１】実施例１６８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビスカル
バミド酸１,１−ジメチルエチル・２−メトキシ−１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物１６８b)の製造:− (a)化合物１６８a
【化３７９】 化合物１４９cの合成に用いた方法と同様にして、メチ
ルメトキシアセテートを化合物１６８aに変換する。 (b)化合物１６８b
【化３８０】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフェニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応においてＤＭＦを使用)、化
合物１６８aを標記化合物１６８b(白色固体)に変換す
る。m.p.１５１〜１５５℃、[α]D＝−５．８°(c＝
０．３２、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＣＩ):５７４(Ｍ＋Ｈ)
【０２９２】実施例１６９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル−３−ヒドロキ
シ−１,１−ジメチルプロピルエステル(化合物１６９)
の製造:−
【化３８１】 化合物２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１５
８bから化合物１６９を白色固体で得る。m.p.１３３
℃、[α]20 D＝−５．０°(c＝０．２、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０．９５Ｈ2Ｏとして)
【０２９３】実施例１７０ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[(１−メ
チル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル)メトキシ]
カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物１７０b)の製
造:− (a)化合物１７０a
【化３８２】 ５mlのＤＭＦ中の２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾ
ール(５００mg、３．３８ミリモル)、無水Ｋ2ＣＯ3(４
６７mg、３．３８ミリモル)およびＭeＩ(２１０μl、
３．３８ミリモル)の混合物を、５０℃で６時間加熱す
る。反応液をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽出する。抽
出物を塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮する。粗
生成物を３０mlのシリカカラムにて、ＭeＯＨ／ＥtＯＡ
c(１:９)で溶離する精製に付して、１４６mg(２７％)の
化合物１７０aを得る。 (b)化合物１７０b
【化３８３】 化合物６７cの合成に用いた３段法と同様にして(p−ニ
トロフェニルカーボネートの形成にピリジンを使用、p
−ニトロフェニルカーボネートとＬ−バリンのカップリ
ング反応にt−ＢuＯＨを使用せず、および得られる酸と
化合物５４の反応にＣＨ2Ｃl2を使用せず)、化合物１７
０aを標記化合物１７０bに変換する。m.p.１４８〜１５
２℃、[α]D＝−１８．６℃(c＝０．２２、ＭeＯＨ)。 ハイレス(Ｈigh Ｒes．)質量分析(ＦＡＢ): Ｃ40Ｈ55
Ｎ6Ｏ7＝７３１．４１４２+; Δ＝１．４ppm
【０２９４】実施例１７１ Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[[(２−ベ
ンゾキサゾリル)メトキシ]カルボニル]−Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｌ−バリ
ンアミド(化合物１７１b)の製造:− (a)化合物１７１a
【化３８４】 ５０mlのトルエン中の２．５０g(２２．９ミリモル)のo
−アミノフェノールおよび１．７４g(２２．９ミリモ
ル)のグリコール酸の混合物に、１５０mgのp−トルエン
スルホン酸を加える。混合物を還流温度で１８時間加熱
し、水を共沸除去する。得られる溶液をＲＴに冷却し、
ＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＮaＯＨで洗う。有機層を乾
燥(Ｎa2ＳＯ4)し、シリカゲルパッドで濾過し、減圧濃
縮して１．５７g(４７％)のオレンジ色固体を得、ＥtＯ
Ａc／ヘキサンより再結晶して、６４７mgの化合物１７
１a(黄色固体)を得る。 (b)化合物１７１b
【化３８５】 化合物６７cの合成に用いた３段法と同様にして(p−ニ
トロフェニルカーボネートの形成にピリジンを使用、p
−ニトロフェニルカーボネートとＬ−バリンのカップリ
ング反応にt−ＢuＯＨを使用せず、および得られる酸と
化合物５４の反応にＣＨ2Ｃl2を使用せず)、化合物１７
１aを標記化合物１７１bに変換する。m.p.１８６〜１８
８℃。 元素分析(Ｃ39Ｈ51Ｎ5Ｏ8・０．８２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６３．９３、Ｈ７．２４、Ｎ９．５６ 実測値: Ｃ６４．０２、Ｈ７．１３、Ｎ９．４７ 質量分析(ＦＡＢ): ７１８(Ｍ＋Ｈ)
【０２９５】実施例１７２ [４Ｓ−４α,５α(４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−５−[[[[３−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[(４−
ヒドロキシフェニル)メチル]−２,２−ジメチル−−５
−オキサゾリジニル]メチル][[２−(トリメチルシリル)
エトキシ]カルボニル]アミノ]メチル]−２,２−ジメチ
ル−４−(フェニルメチル)−３−オキサゾリジンカルボ
ン酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１７２)の
製造:−
【化３８６】 乾燥ベンゼン(１．６ml)中の化合物２０(２１１mg、
０．３０ミリモル)、２,２−ジメトキシプロパン(２５
０mg、２．４ミリモル)およびp−ＴsＯＨ(１．５mg)の
混合物を３．０時間還流して、Ｈ2Ｏを共沸除去し、次
いでＲＴで一夜撹拌する。混合物をＥtＯＡcで希釈し、
次いで飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、無水Ｎa2ＳＯ
4上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルカラム(１９０
×２０mm)にてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン
／ＥtＯＡc＝１０:１〜６:１)に付して、２３０mg(９８
％)の化合物１７２を白色泡状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):６．６５〜７．
４０(m,１１Ｈ)、４．０４〜４．３８(m,６Ｈ)、３．２
０〜３．６４(m,４Ｈ)、２．８１〜３．０６(m,４Ｈ)、
１．２５〜１．９４(m,３０Ｈ)、０．９５(m,２Ｈ)、
０．００(s,９Ｈ)
【０２９６】実施例１７３ [４Ｓ−４α,５α(４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−５−[[[[３−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−２,２−ジメ
チル−４−[[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フ
ェニル]メチル]−５−オキサゾリジニル]メチル][[２−
(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]メチ
ル]−２,２−ジメチル−４−(フェニルメチル)−３−オ
キサゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル(化合物１７３)の製造:−
【化３８７】 乾燥ＤＭＦ(１．０ml)中の化合物１７２(２００mg、
０．２５５ミリモル)、４−(２−クロロエチル)モルホ
リン(１９１mg、１．２８ミリモル)およびＫ2ＣＯ3(８
８mg、０．６３８ミリモル)の混合物を、１００℃で１
４時間加熱する。混合物をＥtＯＡcで希釈し、次いで
水、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、無水Ｎa2ＳＯ4
上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルカラム(２００
×２０mm)にてフラッシュクロマトグラフィー(１００％
ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:
０．１)に付して、１６３mg(７１％)の化合物１７３を
無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):７．１０〜７．
４０(m,７Ｈ)、６．８４(m,２Ｈ)、４．０２〜４．３９
(m,８Ｈ)、３．７６(t,Ｊ＝４．７０,４Ｈ)、３．２０
〜３．６０(m,４Ｈ)、２．７３〜３．０３(m,６Ｈ)、
２．６０(m,４Ｈ)、１．２４〜１．８３(m,３０Ｈ)、
０．９５(m,２Ｈ)、０．００(s,９Ｈ)
【０２９７】実施例１７４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(４−モルホリニル)エ
トキシ]フェニル]ブチル][[２−(トリメチルシリル)エ
トキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フ
ェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチル
エチルエステル(化合物１７４)の製造:−
【化３８８】 化合物１７３(１６０mg、０．１７８ミリモル)に、予め
冷却した(１０℃)９６％ギ酸(８．０ml)を加える。混合
物を５℃で１５分間撹拌し、次いで一夜冷凍し(ドライ
アイス−アセトン)、凍結乾燥する。残渣をＣＨＣl3に
溶かし、飽和ＮaＨＣＯ3で洗い、無水Ｎa2ＳＯ4上で乾
燥する。減圧濃縮後、シリカゲルカラムにてフラッシュ
クロマトグラフィー(１００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／Ｍe
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８:２:０．２)に付して、１１２mg
(７７％)の化合物１７４を無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ2Ｃl2):７．１０〜７．
３０(m,７Ｈ)、６．７８(m,２Ｈ)、４．４５〜４．８５
(m,３Ｈ)、４．１３(t,Ｊ＝８．７６,２Ｈ)、４．００
(t,Ｊ＝５．７７,２Ｈ)、３．５５〜３．９０(m,４
Ｈ)、３．６３(t,Ｊ＝４．７０,４Ｈ)、３．１０〜３．
５５(m,４Ｈ)、２．６０〜２．９５(m,４Ｈ)、２．７０
(t,Ｊ＝５．７７,２Ｈ)、２．４８(m,４Ｈ)、１．３１
および１．３０(共にs,１８Ｈ)、０．９６(m,２Ｈ)、
０．００(s,９Ｈ)
【０２９８】実施例１７５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(４−モルホリニル)エ
トキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメ
チルエチルエステル(化合物１７５e)の製造:− (a)化合物１７５a
【化３８９】 −２０〜−２５℃で冷却した乾燥ＴＨＦ(９０ml)中のＮ
−Ｂoc−o−ベンジル−Ｌ−チロシン(２５g、６７．３
ミリモル)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(８．
７ml、６７．３ミリモル)、次いで４−メチルモルホリ
ン(６．８ml、６７．３ミリモル)を加え、混合物を２０
分間撹拌する。沈澱物を濾別し、乾燥ＴＨＦで洗う。濾
液を−５℃に冷却し、０℃にてジアゾメタン／エーテル
溶液[実施例１a(i)の記載に従って、１−メチル−３−
ニトロ−１−ニトロソグアニジン(２９．７g、２０２ミ
リモル)から製造]に注ぐ。得られる黄色溶液を０℃で
２．０時間、次いでＲＴで一夜保持する。溶液に窒素を
３０分間吹き込み、溶液をＥt2Ｏ(５００ml)で希釈し、
次いでＨ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)する。減圧濃縮して、黄色残渣を得、これを
ヘキサン(５００ml)と共にトリチュレートして、２４．
５g(９２％)の対応するα−ジアゾケトンをオフホワイ
ト固体で得る。−５℃で冷却した５００mlの１,４−ジ
オキサン／ＤＭＥ(２:１)中の上記α−ジアゾケトン(２
０．３g、５１．４ミリモル)に、４８％ＨＢr水溶液
(５．８ml、５１．４ミリモル)を滴下する。３０分後、
pＨ＝７．０となるまで飽和ＮaＨＣＯ3を加え、溶媒を
減圧除去する。混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥtＯＡcで抽
出する。コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏおよび塩水
で洗い、ＥtＯＡc／ヘキサンより再結晶して、２０．９
g(９１％)の化合物１７５aをオフホワイト固体で得る。 (b)化合物１７５b
【化３９０】 −５℃で冷却した２５０mlのＭeＯＨ／ＴＨＦ(１:１)中
の化合物１７５a(２３．３g、５０．０ミリモル)の溶液
に、ＮaＢＨ4(２．０g、５０．０ミリモル)を少量づつ
加える。１時間後、０℃で１０％ＫＨＳＯ4(７５ml)を
加え、混合物をＲＴまで加温する。混合物を温ＥtＯＡc
で抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏおよび塩
水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)する。減圧濃縮後、ＥtＯＡ
c(３５０ml)より再結晶して、１４．５g(６２％)のシン
(syn)ブロモヒドリンを白色固体で得る。ＨＰＬＣ分析
により、ジアステレオマー比９５:５が認められる。
１．５lのＴＨＦおよび１．５lの１００％ＥtＯＨ中の
上記シンブロモヒドリン(１１５．２g、０．２５６モ
ル)の溶液に、ＲＴで３００mlの１００％ＥtＯＨ中のＫ
ＯＨ(１７．２gの８７．６％ペレット、０．２６９モ
ル)の溶液を加える。１５分後、１lの飽和ＮＨ4Ｃl水溶
液を加え、次いで混合物を６lのＨ2Ｏで希釈して、沈澱
物を得る。固体を濾別し、Ｈ2Ｏで洗い、１lのＥtＯＡc
に抽出する。有機相を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮し
て固体を得、これを１lのヘキサンと共にトリチュレー
トして、７９．３g(８４％)の化合物１７５bを白色固体
で得る。 (c)化合物１７５c
【化３９１】 １００mlのＥtＯＨおよび２５mlのＥtＯＡc中の化合物
１７５b(５．０g、１３．５ミリモル)およびＰd(ＯＨ)2
(５００mg)の混合物を、水素雰囲気下で４．５時間撹拌
する。触媒を濾去し、濾過ケーキをＥtＯＨ、ＭeＯＨお
よびＥtＯＡcで洗う。コンバインした洗液を減圧濃縮し
て、３．８g(９９％)の化合物１７５cを白色固体で得
る。 (d)化合物１７５d
【化３９２】 １．５mlの乾燥ＴＨＦ中の化合物１７５c(１５０mg、
０．５４ミリモル)、４−(２−ヒドロキシエチル)モル
ホリン(１４１mg、１．０７ミリモル)およびＰＰh3(２
８２mg、１．０７ミリモル)の混合物に、ＤＥＡＤ(１６
９μl、１．０７ミリモル)を加える。得られる混合物を
ＲＴで一夜撹拌する。減圧濃縮後、フラッシュクロマト
グラフィー(ＣＨＣl3／i−ＰrＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９:
１:０．１〜９８:２:０．２)に付して、１９０mg(９０
％)の化合物１７５dを白色泡状物で得る。 (e)化合物１７５e
【化３９３】 ０．６４mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物１７５d(１２６mg、
０．３２ミリモル)および化合物１６b(９０mg、０．３
２ミリモル)の混合物を、１００℃で４．０時間加熱す
る。減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ
Ｃl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１〜９６:４:
０．４)に付し、クロロホルム／ヘキサンと共にトリチ
ュレートして、９０mg(４４％)の化合物１７５eを得
る。m．p．１４０．０〜１４１．０℃、[α]D＝−３．
２５°(Ｃ＝０．２４６、ＭeＯＨ)。 ＭＳ(ＦＡＢ):６７３+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ36Ｈ56Ｎ4Ｏ8・０．４２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．５５、Ｈ８．４２、Ｎ８．２４ 実測値:Ｃ６３．７３、Ｈ８．４３、Ｎ８．０６ 別法として、化合物１７５eを以下の手順で製造する。
すなわち、化合物２１の合成に用いた方法と同様にし
て、化合物１７４を標記化合物１７５eに変換する。シ
リカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィー(１
００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝１０
０:４．５:０．５)に付して、化合物１７５eを白色固体
で得、これを１,４−シオキサンと共に凍結乾燥して白
色凍結乾燥物を得る。
【０２９９】実施例１７６ [４Ｓ−４α,５α(４Ｒ＊,５Ｓ＊)]−５−[[[[３−
[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−２,２−ジメ
チル−４−フェニルメチル−５−オキサゾリジニル]メ
チル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル]
アミノ]メチル]−２,２−ジメチル−４−[[４−[２−
(２−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]]−３−オ
キサゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル(化合物１７６)の製造:−
【化３９４】 乾燥ＴＨＦ(０．５ml)中の化合物１７２(１８４mg、
０．２３５ミリモル)、２−(２−ヒドロキシエチル)ピ
リジン(４０μl、０．３５２ミリモル)およびＰＰh3(９
３mg、０．３５２ミリモル)の混合物に、ＤＥＡＤ(５５
μl、０．３５２ミリモル)を加える。得られる黄色溶液
をＲＴで一夜撹拌する。減圧濃縮後、シリカゲルカラム
にてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡ
c＝４:１)に付して、１４３mg(６９％)の化合物１７６
を無色油状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):８．４９(d,Ｊ
＝５．１３,１Ｈ)、７．７９(m,１Ｈ)、７．４４(d,Ｊ
＝７．６９,１Ｈ)、７．１３〜７．３８(m,８Ｈ)、６．
８７(d,Ｊ＝７．６９,１Ｈ)、４．３４(t,Ｊ＝６．４
１,２Ｈ)、４．０３〜４．３５(m,６Ｈ)、３．３０〜
３．５５(m,４Ｈ)、３．２６(t,Ｊ＝６．４１,２Ｈ)、
２．７５〜３．００(m,４Ｈ)、１．３０〜１．７９(m,
３０Ｈ)、０．９３(m,２Ｈ)、０．００(s,９Ｈ)
【０３００】実施例１７７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル][[２−(トリメチ
ルシリル)エトキシ]カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−[[４−２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェニ
ル]メチル]プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチ
ルエステル(化合物１７７)の製造:−
【化３９５】 a)ビス−アセトニドの脱離 化合物１７６(１４３mg、０．１６１ミリモル)に、予め
冷却した(１０℃)９６％ギ酸(４．０ml)を加える。混合
物を５℃で１５分間撹拌し、次いで一夜冷凍(ドライア
イス−アセトン)し、凍結乾燥して、油状残渣を得る。 b)上記残渣をＭeＯＨ(２．３ml)に溶解する。この溶液
に、Ｅt3Ｎ(４０μl、０．２４２ミリモル)およびジ−t
−ブチルジカーボネート(２０μl、０．０８ミリモル)
を加える。混合物をＲＴで一夜撹拌する。減圧濃縮後、
シリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラフィー
(１００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝
９７:３:０．３)に付して、１０６mg(８１％)の化合物
１７７を白色泡状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):８．４２(m,１
Ｈ)、７．７２(m,１Ｈ)、７．３６(m,１Ｈ)、７．０３
〜７．２５(m,８Ｈ)、６．７５(d,Ｊ＝７．６９,２
Ｈ)、４．２４(t,Ｊ＝６．４１,２Ｈ)、４．１２(t,Ｊ
＝８．５５,２Ｈ)、３．５０〜３．８０(m,６Ｈ)、３．
１７(t,Ｊ＝６．４１、２Ｈ)、２．８８〜３．３０(m,
４Ｈ)、２．３５〜２．６４(m,２Ｈ)、１．２５(s,１８
Ｈ)、０．９９(t,Ｊ＝８．５５,２Ｈ)、０．００(s,９
Ｈ)
【０３０１】実施例１７８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−ピリジニル)エト
キシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(化合物１７８)の製造:−
【化３９６】 ０．５６mlのＴＨＦ中の化合物１７７(０．１０６g、
０．１３１ミリモル)およびn−Ｂu4ＮＦ・nＨ2Ｏ固体
(０．１０３g、０．３９３ミリモル)の混合物を、５０
℃で４時間撹拌する。ＲＴに冷却後、１gのセライトを
加え、溶媒を減圧除去する。シリカゲルカラムにてフラ
ッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ＝９８:２:０．２〜９５:５:０．５)に付した後、
Ｅt2Ｏ／ヘキサンと共にトリチュレートして、０．０４
gの化合物１７８を淡黄色固体で得る。m．p．１２５．
０〜１２６．５℃、[α]D＝−４．８４°(Ｃ＝０．２４
８、ＭeＯＨ)。 ＭＳ(ＦＡＢ):６６５+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ37Ｈ52Ｎ4Ｏ7・０．５３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．８９、Ｈ７．９３、Ｎ８．１３ 実測値:Ｃ６６．０７、Ｈ７．８５、Ｎ８．１３
【０３０２】実施例１７９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−[[４−(フェニルメトキシ)フェニル]メ
チル]プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物１７９c)の製造:− (a)化合物１７９a
【化３９７】 化合物１９の合成に用いた方法と同様にして、但し、反
応を部分完結までしか進めずに、化合物１８を化合物１
７９aに収率２７％で変換する。 (b)化合物１７９b
【化３９８】 化合物１３１の合成に用いた方法と同様にして、但し、
ＤＭＦの代わりにＭeＯＨを用い、かつ反応をＲＴで一
夜行い、化合物１７９aを化合物１７９bに変換する。 (c)化合物１７９c
【化３９９】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
７９bから化合物１７９cを白色固体で得る。m．p．１５
９〜１６１℃、[α]D＝−８．９７°(Ｃ＝０．２４５、
ＤＭＳＯ)。 ＭＳ(ＦＡＢ):６５０+(Ｍ＋Ｈ)+
【０３０３】実施例１８０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]ビ
スカルバミド酸４−アミノ−１,１−ジメチルブチル・
１,１−ジメチルエチルエステル・フマレート塩(２:３)
(化合物１８０)の製造:−
【化４００】 化合物８４の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
５０から化合物１８０を白色粉末で得る。m．p．１２３
〜１３０℃、[α]365＝−１２．７°(Ｃ＝０．１５、Ｍ
eＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):(Ｍ＋Ｈ)＝５８７ 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ4Ｏ6・１．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・２．９６
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５６．０６、Ｈ７．６６、Ｎ６．８８ 実測値:Ｃ５６．２１、Ｈ７．４２、Ｎ６．７３
【０３０４】実施例１８１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,２−ジメチルプロピル)スルホニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１８１b)の製
造:− (a)化合物１８１a
【化４０１】 ２mlの乾燥ＣＨ3ＣＮ中の化合物４８(３００mg、０．５
１ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下−２０℃にて、２,
２−ジメチルプロピル−１−スルホニルクロリド(Ｓynt
hesis,４８９頁、１９７４年)(９６mg、０．５６ミリモ
ル)、次いでi−Ｐr2ＮＥt(７９mg、０．６１ミリモル)
を加える。−５℃で約２時間後、−２０℃でさらにスル
ホニルクロリド(４８mg、０．２８ミリモル)およびi−
Ｐr2ＮＥt(４０mg、０．３１ミリモル)を加える。混合
物を再び約−５℃に加温し、同温度で４時間撹拌し、こ
のとき、溶液をセライトに吸着せしめ、シリカゲルカラ
ム(２．５×３０cm)にて、ヘキサンとＥtＯＡcの勾配で
溶離するクロマトグラフィーに付して、１０１mg(収率
２７％)の化合物１８１aを透明固体泡状物で得る。 (b)化合物１８１b
【化４０２】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
８１aから化合物１８１bを白色凍結乾燥物で得る。m．
p．１３４〜１３７℃(６５〜１３４℃で収縮)、[α]D＝
−１１．０°(Ｃ＝０．７７、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ47Ｎ3Ｏ6Ｓ・０．７Ｈ2Ｏとして)
【０３０５】実施例１８２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
[[(１,１−ジメチルエチル)スルフィニル]アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物１８２c)の製造:− (a)化合物１８２a
【化４０３】 ２５mlのＨＯＡc中のt−ブチルジスルフィド(４．８m
l、２５ミリモル)の溶液に０℃にて、３．１８ml(３
１．２５ミリモル)の３０％Ｈ2Ｏ水溶液を加える。反応
混合物を５℃で２４時間撹拌し、次いで１００mlの氷水
に注ぐ。生成物をＣＨ2Ｃl2で抽出し、コンバインした
抽出物を飽和ＮaＨＳＯ3、飽和ＮaＨＣＯ3およびＨ2Ｏ
で洗う。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して無色油状
物を得る。Ｃl 2ガス(１．９３g、２７．１８ミリモル)
を−７８℃で凝縮し、これを２５mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中
の上記油状物の冷却溶液(０〜１０℃)にカニューレで加
える。得られる黄色溶液をＲＴに加温せしめ、濃縮して
暗黄色油状物を得、これを４７〜４８℃(９mmＨg)で蒸
留して、純粋な化合物１８２a(０．７２g、２０％)を無
色油状物で得る。 (b)化合物１８２b
【化４０４】 化合物１８１aの合成に用いた方法と同様にして、但
し、Ｅt3Ｎ／ＣＨ2Ｃl2を用い、化合物１８２aを化合物
１８２bに変換する。 (c)化合物１８２c
【化４０５】 化合物２１の場合に用いた方法と同様にして、化合物１
８２bから化合物１８２cを白色固体で製造する。m．p．
１５２〜１５５℃(５５〜７０℃で収縮)。
【０３０６】実施例１８３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,２−ジメチルエチル)スルホニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１８３b)の製
造:− (a)化合物１８３a
【化４０６】 ０℃に冷却した２．５mlのＣＨ2Ｃl2中の化合物１８２b
(０．２２g、０．３１８ミリモル)の溶液に、１．５ml
の飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加える。懸濁液を激しく撹拌
し、２．５mlのＣＨ2Ｃl2中の７５％m−ＣＰＢＡ(８０m
g、０．３５ミリモル)溶液を滴下する。反応混合物を９
０分間撹拌した後、ＲＴまで加温し、ＣＨ2Ｃl2で希釈
し、飽和ＮaＨＳＯ3、次いで飽和ＮaＨＣＯ3で洗う。有
機相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。粗物質をシリカに
て、２５％ＥtＯＡc／ヘキサン〜８０％ＥtＯＡc／ヘキ
サンの段階勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して、０．１９３g(８５％)の化合物１８３aを白
色固体で得る。 (b)化合物１８３b
【化４０７】 化合物２１の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
８３bを白色固体で製造する。m．p．８６〜９０℃(７５
〜８６℃で軟化)、[α]D 20＝−１８．７°(Ｃ＝０．
２、ＣＨ3ＯＨ)。
【０３０７】実施例１８４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[[(１,１−ジメチルエチル)チオ]カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１８４
b)の製造:− (a)化合物１８４a
【化４０８】 化合物６７aの合成に用いた方法と同様にして(ピリジン
を使用)、t−ブチルメルカプタンから化合物１８４aを
製造する。 (b)化合物１８４b
【化４０９】 化合物１４７dの合成に用いた方法と同様に、化合物１
８４aおよび５４を反応させて、化合物１８４bを白色固
体で得る。m．p．１４０〜１４１℃(１３４〜１４０℃
で軟化)、[α]D 20＝−２０．０°(Ｃ＝０．０５、ＣＨ3
ＯＨ)。
【０３０８】実施例１８５ [２Ｓ−[２Ｒ＊,３Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]カルバミド酸フェニルメ
チルエステル(化合物１８５d)の製造:− (a)化合物１８５a
【化４１０】 化合物１６bの合成に用いた方法と同様にして(但し、反
応は密閉した容器にて、ＮＨ3飽和ＭeＯＨ中、５０〜６
０℃で行う)、化合物２６a(i)および２６a(ii)の３:２
混合物を化合物１８５aに変換する。 (b)化合物１８５b
【化４１１】 化合物１２２の合成に用いた方法と同様に、化合物１８
５aをＣbzクロリドと反応させて、化合物１８５bを得る
(ＤＭＦの代わりにＣＨ2Ｃl2を使用)。 (c)化合物１８５c
【化４１２】 化合物３２の合成に用いた方法と同様にして、化合物１
８５bを化合物１８５cに変換する。 (d)化合物１８５d
【化４１３】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物１８５c
および１b(i)を反応させ、次いでシリカゲルカラムに
て、該カラムをＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９８．
９:１．０:０．１)〜ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
(９４．５:５．０:０．５)の段階勾配(但し、ＭeＯＨの
増加分１％およびＮＨ4ＯＨの増加分０．１％を採用)で
溶離するクロマトグラフィーに付し、Ｅt2Ｏと共にトリ
チュレートして異性体を分離することにより、標記化合
物１８５dを白色固体で得る。m．p．１２０〜１２１
℃、[α]D＝−５．０°(Ｃ＝０．１０、ＭeＯＨ)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７８+ 元素分析(Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．０１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８．５９、Ｈ７．５０、Ｎ７．２７ 実測値:Ｃ６８．５２、Ｈ７．６５、Ｎ７．３４
【０３０９】実施例１８６ [３Ｓ−[３Ｒ＊,２(Ｒ＊,Ｓ＊)[２Ｓ＊,３Ｒ＊]]−３−
[[３−(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチル]カルバミド酸フェニ
ルメチルエステル(化合物１８６)の製造:−
【化４１４】 化合物１８５dの合成に用いた方法と同様にして、化合
物１b(i)および１b(ii)の１:１混合物から化合物１８６
を無色固体で製造する。m．p．９０〜９５℃、[α]D＝
−４．０°(Ｃ＝０．１０、ＭeＯＨ)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７８+ 元素分析(Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．９６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８．４０、Ｈ７．８１、Ｎ７．２５ 実測値:Ｃ６８．３９、Ｈ７．５７、Ｎ７．２６
【０３１０】実施例１８７ [２Ｓ−[２Ｒ＊,３Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル]カルバミド酸１,１−ジ
メチルエチルエステル(化合物１８７)の製造:−
【化４１５】 化合物１８５dの(Ｓ)−ヒドロキシルジアステレオマー
から、化合物７の合成に用いた反応条件と同様にＣbz基
を脱離し、次いで化合物２０の合成に用いた方法と同様
に(溶剤としてＣＨ2Ｃl2／ＤＭＦを使用)、Ｂoc基をつ
けることにより、化合物１８７を白色固体で得る。m．
p．１４３〜１４４℃、[α]D＝−４．０°(Ｃ＝０．０
９、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ33Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．４４Ｈ2Ｏとして)
【０３１１】実施例１８８ [３Ｓ−[３Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル]カルバミド酸１,１−ジメチルエ
チルエステル・２:１ジアステレオマー混合物(化合物１
８８)の製造:−
【化４１６】 化合物１８６から、化合物７の合成に用いた反応条件と
同様にＣbz基を脱離し、次いで化合物２０の合成に用い
た方法と同様に(溶剤としてＣＨ2Ｃl2／ＤＭＦを使
用)、Ｂoc基をつけることにより、化合物１８８を白色
固体で得る。m．p．９３〜９４℃、[α]D＝＋４．０°
(Ｃ＝０．１０、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．２Ｈ2Ｏとして)
【０３１２】実施例１８９ [２Ｒ−[２Ｒ＊,３Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル]カルバミド酸フェニル
メチルエステル(化合物１８９)の製造:−
【化４１７】 実施例１８５dと同様な方法で、化合物１８５aの(Ｒ)−
ヒドロキシルジアステレオマーから化合物１８９を白色
固体で得る。m．p．１１２〜１１３℃、[α]D＝＋３．
０°(Ｃ＝０．０９、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．２７Ｈ2Ｏとして)
【０３１３】実施例１９０ [２Ｒ−[２Ｒ＊,３Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル]カルバミド酸１,１−ジ
メチルエチルエステル(化合物１９０)の製造:−
【化４１８】 化合物１８７の合成に用いた２段法と同様にして、化合
物１８９から化合物１９０を白色固体で得る。m．p．１
３２〜１３４℃、[α]Hg＝＋１．０°(Ｃ＝０．０８、
ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・１．３４Ｈ2Ｏとして)
【０３１４】実施例１９１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[３−[[３−[[(１,１−ジメ
チルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
２−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物１９１e)の製造:− (a)化合物１９１a
【化４１９】 化合物１６bの合成に用いた方法と同様にして(但し、密
閉容器にて９０℃でＮＨ3飽和ＭeＯＨを使用)、エポキ
シプロピルベンゼンから化合物１９１aを製造する。 (b)化合物１９１b
【化４２０】 化合物１３１の合成に用いた方法と同様にして(ＴＨＦ
／Ｈ2Ｏを使用)、化合物１９１aから化合物１９１bを製
造する。 (c)化合物１９１c
【化４２１】 乾燥ＣＨ2Ｃl2(５．０ml)中の(ＣＯＣl)2(０．１０４m
l、１．２０ミリモル)の撹拌溶液に−７８℃にて、ＤＭ
ＳＯ(０．１７ml、２．４０ミリモル)を加える。１５分
後、ＣＨ2Ｃl2(５．０ml)中の化合物１９１b(０．１０
g、０．４０ミリモル)の溶液を加える。反応混合を−７
８℃で４０分間保持した後、Ｅt3Ｎ(０．３９ml、２．
８０ミリモル)を加え、次いで０℃に４分間加温する。
次いで黄色反応混合物に飽和ＮＨ4Ｃlを加えて反応を抑
え、水性層をＥtＯＡcで抽出する。有機層を飽和ＮaＨ
ＣＯ3で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して０．１
０９gの化合物１９１cを黄色油状物で得る。 (d)化合物１９１d
【化４２２】 ＴＨＦ(３０ml)中の化合物１９１c(０．１０g、０．４
０ミリモル)の溶液に、トリメチルスルフオキソニウム
クロリド(３．７５g、２９．１６ミリモル)とＮaＨ
(０．６９３g、２８．８８ミリモル、ヘキサンで洗った
６０％油状分散体)を乾燥ＴＨＦ(３０ml)中で３．５時
間還流して新たに製造したイリド(０．６０ml、０．９
６２Ｍ)を加える。０℃で７５秒間撹拌後、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3を加え、反応混合物をＥtＯＡcとＮaＨＣＯ3溶液間
に分配する。揮発分を蒸発して黄色油状物を得る。この
油状物は化合物１９１cおよび１９１dの１:１混合物で
ある。油状物をトルエンと共に３回共沸して乾燥し、高
減圧下に置き、次いで再度、反応条件に付す。単離した
粗物質をシリカゲルカラム(１０g)にて、該カラムをＣ
Ｈ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９８．９:１．０:０．
１、９７．８:２．０:０．２および９６．７:３．０:
０．３)で溶離する精製に付して、０．６９g(６６％)の
化合物１９１dを黄色油状物で得る。 (e)化合物１９１e
【化４２３】 実施例４bの方法と同様に(但し、ＭeＯＨ中、５０℃に
て)、化合物１９１dおよび１６bを反応させて、化合物
１９１eを無色泡状物で得る。m．p．６５〜６７℃、
[α]D＝−３．０°(Ｃ＝０．１０、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．３５Ｈ2Ｏとして)
【０３１５】実施例１９２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−２−メチル−４−フェニルブチル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]
カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１
９２c)の製造:− (a)化合物１９２a
【化４２４】 トルエン(８ml)のＭeＰＰh3 +Ｂr-(１．１９g、３．３４
ミリモル)の混合物に−７８℃にて、ＫＮ(ＴＭＳ)
2(６．０８ml、３．０４ミリモル)を滴下する。５分
後、混合物をＲＴまで加温し、１５分間撹拌する。反応
液を−７８℃に再冷却した後、トルエン(２ml)中の３Ｓ
−３−[(１,１−ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]
−４−フェニル−２−ブタノン[ゴッドフレイらの「Ｔet
rahedron Ｌetters」(２８、１６０３頁、１９８７年)
参照](０．４０g、１．５２ミリモル)の溶液を加える。
３５分後、pＨ７緩衝剤で反応を抑え、水性層をＥtＯＡ
cで抽出する。コンバインした抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)
し、減圧濃縮して０．１５９gの化合物１９２aを白色固
体で得る(収率４２％)。 (b)化合物１９２b
【化４２５】 ＣＨ2Ｃl2(２ml)中の化合物１９２a(０．１６g、０．６
１ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、m−ＣＰＢＡ(０．
１３g、０．６１ミリモル)を加える。３０分後、反応混
合物をＲＴまで加温し、さらに３０分間撹拌した後、p
Ｈ７緩衝剤で反応を抑え、水性ＮaＨＣＯ3とＥtＯＡc間
に分配する。有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃
縮して０．１７gの白色固体を得る。この粗物質をシリ
カゲルカラムにて、該カラムを１０％ＥtＯＡc／ヘキサ
ンで溶離するクロマトグラフィーに付して、０．１２９
gの化合物１９２bを白色固体で得る(収率８７％)。 (c)化合物１９２c
【化４２６】 実施例４bの方法と同様に(但し、反応をＭeＯＨ中５０
℃で行う)、化合物１９２bおよび１６bを反応させて、
標記化合物１９２cを無色泡状物で得る。m．p．６３〜
６６℃、[α]D＝−３．０°(Ｃ＝０．１０、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０．４２Ｈ2Ｏとして)
【０３１６】実施例１９３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメ
チルエチルエステル(化合物１９３b)の製造:− (a)化合物１９３a
【化４２７】 ＤＭＦ(１．８ml)中の化合物１a(iii)(１９７mg、０．
６８ミリモル)、化合物４a(２５０mg、０．６６ミリモ
ル)およびＮaＩ(９９mg、０．６６ミリモル)の溶液に、
ＮaＨＣＯ3(２００mg、２．３８ミリモル)を加える。懸
濁液をＲＴで１８．５時間撹拌し、次いでＥtＯＡcとＨ
2Ｏ間に分配する。有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減
圧濃縮して油状固体残渣を得、これをフラッシュクロマ
トグラフィー(３×１１cmのシリカゲルカラム、ＭeＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝０．５:０．０５:９９．４
５、次いで１:０．１:９８．９で溶離)による精製に付
して、化合物１９３a(１３０mg、収率３１％)を無色固
体で得る。Ｒf＝０．３６(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2
Ｃl2＝４:０．４:９５．６)。 質量分析(ＦＡＢ):６３２(Ｍ＋Ｈ) (b)化合物１９３b
【化４２８】 実施例７の方法と同様にして(ＴＨＦ／ＭeＯＨ＝１:１
を使用)、化合物１９３aから化合物１９３bを無色固体
で製造する。m．p．１１６〜１２０℃(分解)。 質量分析(ＣＩ／ＮＨ3):５４２(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．９４、Ｈ８．０３、Ｎ７．６９ 実測値:Ｃ６６．００、Ｈ８．０５、Ｎ７．６３
【０３１７】実施例１９４ [２Ｓ−(２Ｒ＊,２Ｒ＊)]−[[(フェニルメチル)イミノ]
ビス[２−ヒドロキシ−４−フェニル−３,１−ブタンジ
イル]]ビスカルバミド酸ビス(１,１−ジメチルエチル)
エステル(化合物１９４b)の製造:− (a)化合物１９４a
【化４２９】 実施例１９３aで用いた方法と同様にして、１当量のベ
ンジルアミンおよび２．２当量の化合物１a(iii)から化
合物１９４aを製造する。 (b)化合物１９４b
【化４３０】 化合物１a(iv)および１a(v)の合成に用いた方法と同様
にして、但し、９５％ＥtＯＨを用い、化合物１９４aか
ら化合物１９４bを白色泡状物で製造する。m．p．６
０．０〜６２．０℃。 元素分析(Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ6として)
【０３１８】実施例１９５ [１Ｓ−(１Ｒ＊(３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フェニルブチル](フェニルメチル)アミノ]−２−
オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１９５)の製造:
−
【化４３１】 実施例１９４bの反応混合物から、化合物１９５を白色
固体で単離する。m．p．１７６．０〜１７７．０℃(１
６１．０℃で軟化)。 元素分析(Ｃ37Ｈ49Ｎ3Ｏ6として)
【０３１９】実施例１９６ (３Ｓ,３Ｓ')−[[(フェニルメチル)ニトリロ]ビス(２−
ヒドロキシ−５−メチル−３,１−ヘキサンジイル)]ビ
スカルバミド酸ビス(１,１−ジメチルエチル)エステル
(化合物１９６b)の製造:− (a)化合物１９６a
【化４３２】 化合物１a(iii)の合成に用いた方法と同様にして、Ｂoc
−Ｌ−ロイシンから化合物１９６aを製造する。 (b)化合物１９６b
【化４３３】 (ジアステレオマー)実施例１９４bの２段法と同様にし
て、化合物１９６bを白色泡状物で製造する。m．p．５
４．０〜５５．０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ55Ｎ3Ｏ6・０．５３Ｈ2Ｏとして)
【０３２０】実施例１９７ [１Ｓ−[１Ｒ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]−２−オキ
ソ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物１９７b)の製造:− (a)化合物１９７a
【化４３４】 化合物４aの合成に用いた方法と同様にして、但し、反
応はＥtＯＨ中ＲＴで行い、化合物１b(i)およびＭeＮＨ
2から化合物１９７aを製造する。 (b)化合物１９７b
【化４３５】 実施例１９３aの方法と同様にして、化合物１９７aおよ
び１a(iii)から、化合物１９７bを白色泡状物で製造す
る。m．p．１２０．０〜１２２．０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．４０Ｈ2Ｏとして)
【０３２１】実施例１９８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物１９８)の製造:
−
【化４３６】 化合物１a(iv)および１a(v)の合成に用いた方法と同様
にして、但し、９５％ＥtＯＨを用い、化合物１９７bか
ら化合物１９８を白色泡状物で製造する。m．p．６２．
０〜７０．０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3・０．１８Ｈ2Ｏとして)
【０３２２】実施例１９９ [１Ｓ−[１Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｒ＊)]]−３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]−２−オキ
ソ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物１９９)の製造:−
【化４３７】 実施例１９７bの方法と同様にして、化合物１b(ii)から
化合物１９９を白色泡状物で製造する。m．p．７２．０
〜８０．０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ6として)
【０３２３】実施例２００ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｒ(１Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−４−フェニルブチル]メチルアミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物２００)の製造:−
【化４３８】 化合物１a(iv)および１a(v)の合成に用いた方法と同様
にして、但し、９５％ＥtＯＨを用い、化合物１９９か
ら化合物２００を白色泡状物で製造する。m．p．７０．
０〜７５．０℃。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０．８５Ｈ2Ｏとして)
【０３２４】実施例２０１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[３−(４−モルホリニル)プ
ロポキシ]フエニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジ
メチルエステル(化合物２０１d)の製造:− (a)化合物２０１a
【化４３９】 ４．５mlのＥtＯＨ中のモルホリン(２．２０ml、２５ミ
リモル)およびＮa2ＣＯ3(２．７８g、２６ミリモル)の
混合物にＲＴにて、エチル−３−ブロモプロプリオネー
ト(３．２０ml、２５ミリモル)を加える。混合物をＲＴ
で３０分間および還流温度で４時間撹拌する。ＲＴに冷
却および濾過後、濾液を濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解す
る。飽和ＫＨＳＯ4でpＨを〜１．５に調整し、酸性混合
物をＥt2Ｏで洗う。水性層に、pＨが〜９に到達するま
で、Ｋ2ＣＯ3固体を加える。塩基性混合物をＣＨ2Ｃl2
で抽出し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して４．７５g(１０
０％、痕跡量の溶媒を含む)のエチル−３−モルホリノ
プロピオネートを無色液体で得る。２０mlのＥt2Ｏ中の
上記エステル(９３５mg、５ミリモル)の溶液を、８０ml
のＥt2Ｏ中のＬiＡlＨ4(４００mg、１０ミリモル)の懸
濁液に０℃にて加える。０℃で３０分間撹拌後、０．４
２mlのＨ2Ｏ、０．４２mlの１５％ＮaＯＨおよび１．２
６mlのＨ2Ｏを順次注意深く添加して反応を抑える。Ｍg
ＳＯ4を加え、懸濁液を濾過し、濃縮して５３１mg(７３
％)の化合物２０１aを無色液体で得る。 (b)化合物２０１b
【化４４０】 実施例１７６に記載の方法と同様に、化合物１７２およ
び２０１aを反応させて、化合物２０１bを得る。 (c)化合物２０１c
【化４４１】 化合物１７７の場合に記載した方法で、化合物２０１b
を化合物２０１c(白色泡状物)に変換する。 (d)化合物２０１d
【化４４２】 実施例２１に記載の方法で、化合物２０１cを標記化合
物２０１d(白色固体)に変換する。m．p．１２２〜１２
４℃、[α]D＝−４．７°(c＝０．３０、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝６８７ 元素分析(Ｃ37Ｈ58Ｎ4Ｏ8・０．３９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．０５、Ｈ８．５４、Ｎ８．０７ 実測値:Ｃ６４．１０、Ｈ８．５０、Ｎ８．０２
【０３２５】実施例２０２ [[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)],Ｎ2−(Ｒ＊)]−Ｎ2
−[(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)カルボニル]−Ｎ
−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２０２e)の製造:− (a)化合物２０２a
【化４４３】 実施例１６１dの方法と同様にして、(Ｒ)−２,２−ジメ
チル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールを化合物
２０２a(淡黄色油状物)に変換する。 (b)化合物２０２b
【化４４４】 実施例１６１eに記載の方法と同様に、化合物２０２aお
よびバリンメチルエステル塩酸塩を反応させて、化合物
２０２b(黄色油状物)を得る。 (c)化合物２０２c
【化４４５】 氷酢酸(１０ml)およびＨ2Ｏ(２．５０ml)の溶液に、粗
化合物２０２bを溶解し、油浴で４０〜４５℃にて３時
間加熱する。揮発分を減圧除去してオレンジ色油状物を
得、これをシリカゲル(１００ml)にて、溶離剤としてヘ
キサン／ＥtＯＡc＝１:１〜１００％ＥtＯＡcの勾配を
用いるクロマトグラフィーに付して、化合物２０２c
(０．５５２g、２段にわたって７４％)を淡黄色油状物
で得る。 (d)化合物２０２d
【化４４６】 化合物７０cの製造に用いた方法と同様にして(溶剤とし
てＴＨＦを使用)、化合物２０２cを化合物２０２d(白色
固体)に変換する。 (e)化合物２０２e
【化４４７】 化合物５５の場合に記載した方法と同様に(２当量のＮ
−メチルモルホリンを添加、ＤＭＦのみ使用)、化合物
５４および２０２dを反応させて、標記化合物２０２eを
得る。この物質をウォーターズ・デルタ・プレップ(Ｗa
ters ＤeltaＰrep)にて、ウォーターズ・ノバパック(n
ovapak)Ｃ−１８(粒径６μm、３０×３００mm)を用い、
溶離剤としてＡ／Ｂ＝５０:５０〜１００％Ａ(但し、Ａ
はＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ＝９０:１０:０．０５、Ｂは
Ｈ2Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ＝９０:１０:０．０５)の勾配
を用いる分取ＨＰＬＣに付して精製し、４７mg(２１％)
の純粋化合物２０２eを白色粉末で得る。m．p．１６７
〜１７０℃、[α]D＝−１５．９°(c＝０．２３、ＭeＯ
Ｈ)。 高分解ＭＳ(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)+(Ｃ34Ｈ53Ｏ9Ｎ4)
＝６６１．３８１３、 実測値(Ｍ＋Ｈ)+＝６６１．３７８９、△＝２．３ppm
【０３２６】実施例２０３ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[２−
(フエニルアミノ)エトキシ]カルボニル]−Ｌ−バリンア
ミド(化合物２０３e)の製造:− (a)化合物２０３a
【化４４８】 実施例１２６の方法と同様に(ＭeＯＨ／１％ＨＯＡcを
使用)、２−アニリノエタノール、ベンズアルデヒドお
よびＮaＣＮＢＨ3を反応させて、化合物２０３a(透明油
状物)を得る。 (b)化合物２０３b
【化４４９】 実施例１６１dに記載の方法と同様にして、化合物２０
３aを化合物２０３bに変換する(静置により固化した黄
色油状物)。 (c)化合物２０３c
【化４５０】 実施例１６１eに記載の方法と同様に、化合物２０３bお
よび６１を反応させて、２３８mgの化合物２０３c(白色
固体)を得る。 (d)化合物２０３d
【化４５１】 実施例２１に記載の方法と同様にして、化合物２０３c
を化合物２０３d(白色固体)に変換する。 (e)化合物２０３e
【化４５２】 実施例２の方法と同様にして、化合物２０３dを標記化
合物２０３e(白色固体)に変換する。m．p．１６２〜１
６７℃(１５０〜１６２℃で軟化)、[α]D＝−１５．５
°(c＝０．６９、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):７０６(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ39Ｈ55Ｏ7Ｎ5・１．８５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．３７、Ｈ８．００、Ｎ９．４７ 実測値:Ｃ６３．３２、Ｈ７．９１、Ｎ９．５２
【０３２７】実施例２０４ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ]カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[１,
４−ジオキソ−４−(フエニルアミノ)ブチル]−Ｌ−バ
リンアミド(化合物２０４b)の製造:− (a)化合物２０４a
【化４５３】 文献「Ｌiebigs Ａnn．Ｃhem．」(３０６,３２６、１８
９９年)に記載の方法と同様にして、化合物２０４aを製
造する。 (b)化合物２０４b
【化４５４】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
にして、化合物６１および２０４aから化合物２０４b
(白色固体)を製造する。m．p．２１８〜２２０℃(２１
０〜２１８℃で軟化)、[α]D＝−３．７°(c＝０．４
７、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):７１８(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ40Ｈ55Ｏ7Ｎ5・０．９４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．３８、Ｈ７．８０、Ｎ９．５３ 実測値:Ｃ６５．４４、Ｈ７．６５、Ｎ９．４７
【０３２８】実施例２０５ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル)−Ｌ−アロトレオニンアミド
(化合物２０５b)の製造:− (a)Ｃbz−Ｌ−アロトレオニン(化合物２０５a) ２．５mlのＨ2Ｏ中のＬ−アロトレオニン(０．２５g、
２．１ミリモル)およびＮaＨＣＯ3(４３５mg、５．１８
ミリモル)の混合物にＲＴにて、ベンジルクロロホルメ
ート(０．３５ml、２．３ミリモル)を加える。３時間
後、反応混合物をＥt2ＯとＨ2Ｏ間に分配する。水性層
をＥt2Ｏで洗い、６Ｎ−ＨＣlでpＨ＜２に酸性化し、Ｃ
Ｈ2Ｃl2で抽出する。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮
して３２０mg(６３％)のＣbz−Ｌ−アロトレオニンを得
る。 (b)化合物２０５b
【化４５５】 実施例５５に記載の方法と同様に、化合物２０５aおよ
び５４を反応させて、標記化合物２０５b(白色固体)を
得る。m．p．１５５〜１５７℃、[α]D＝−２１．０°
(c＝０．４５、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ)＝６７９ 元素分析(Ｃ37Ｈ50Ｎ4Ｏ8・０．６１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．４３、Ｈ７．４８、Ｎ８．１２ 実測値:Ｃ６４．４６、Ｈ７．３５、Ｎ８．０９
【０３２９】実施例２０６ [４Ｓ−[４α,５α(４Ｒ＊,５Ｓ＊)]]−５−[[[[３−
[(１，１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−[[４−
[２−(フエニルメトキシ)エトキシ]フエニル]メチル]−
２,２−ジメチル−５−オキサゾリジニル]メチル][[２
−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル]アミノ]メ
チル]−２,２−ジメチル−４−(フエニルメチル)−３−
オキサゾリジンカルボン酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(化合物２０６)の製造:−
【化４５６】 乾燥ＴＨＦ(０．６４ml)中の化合物１７２(２５０mg、
０．３２ミリモル)、２−ベンジルオキシエタノール(９
１μl、０．６４ミリモル)およびＰh3Ｐ(１６７mg、
０．６４ミリモル)の混合物に、ＤＥＡＤ(１００μl、
０．６４ミリモル)を加える。混合物をＲＴで一夜撹拌
する。減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘ
キサン／ＥtＯＡc＝１０:１〜８:１)に付して、２５１m
g(８６％)の化合物２０６を白色泡状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤＣl3):７．１０〜７．
５５(m,１２Ｈ)、６．８５(m,２Ｈ)、４．６６(s,２
Ｈ)、４．０２〜４．３８(m,８Ｈ)、３．８５(m,２
Ｈ)、３．２０〜３．６０(m,４Ｈ)、２．７０〜３．０
５(m,４Ｈ)、１．２０〜１．８０(m,３０Ｈ)、０．９２
(m,２Ｈ)、０．００(s,９Ｈ)
【０３３０】実施例２０７ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−[４−[２−(フエニルメトキシ)エトキシ]
フエニル]ブチル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]
カルボニル]]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニル
メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル(化合物２０７)の製造:−
【化４５７】 化合物２０６(２５１mg、０．２７４ミリモル)に、予め
冷却した(１０℃)９６％ギ酸(６．０ml)を加える。混合
物を５℃で２０分間撹拌し、次いで冷凍(ドライアイス
−アセトン)し、凍結乾燥する(一夜)。残渣をＭeＯＨ
(５ml)に溶かす。この溶液に、Ｅt3Ｎ(１１５μl、０．
８２２ミリモル)、次いでジ−t−ブチルジカーボネート
(６０mg、０．２７４ミリモル)を加える。混合物をＲＴ
で一夜撹拌する。減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラ
フィー(１００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl 3／ＭeＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ＝９５:５:０．５)に付して、２１９mg(９７％)の
化合物２０７を白色泡状物で得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):７．０５〜７．
３５(m,１２Ｈ)、６．７９(d,Ｊ＝８．１２,２Ｈ)、
４．５５(s,２Ｈ)、４．１２(m,２Ｈ)、４．０６(t,Ｊ
＝４．７０,２Ｈ)、３．７５(t,Ｊ＝４．７０,２Ｈ)、
３．５４〜３．８５(m,６Ｈ)、３．１０〜３．３０(m,
２Ｈ,Ｎ−ＣＨ2)、２．５４および３．００(共にm,４
Ｈ)、１．２５および１．２６(共にs,１８Ｈ)、０．９
９(m,２Ｈ)、０．００(s,９Ｈ)
【０３３１】実施例２０８ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)フエニル)
ブチル][[２−(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニ
ル]]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物２０８)の製造:−
【化４５８】 ４．０mlのＭeＯＨ中の化合物２０７(２１９mg、０．２
６５ミリモル)の溶液に、７５mgのＰd(ＯＨ)2を加え
る。混合物をＨ2雰囲気下で一夜撹拌する。触媒を濾去
し、濾液を減圧濃縮し、１９５mgの化合物２０８を無色
油状物で得、これを次の実施例へ直ちに使用する。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):７．０５〜７．
２５(m,７Ｈ)、６．７９(d,Ｊ＝７．６９,２Ｈ)、４．
１２(m,２Ｈ)、３．９５(t,Ｊ＝４．９１,２Ｈ)、３．
７９(t,Ｊ＝４．９１,２Ｈ)、３．５０〜３．８０(m,６
Ｈ)、３．１０〜３．３２(m,２Ｈ)、２．５２および
３．００(共にm,４Ｈ)、１．２５および１．２７(共に
s,１８Ｈ)、０．９９(t,Ｊ＝８．５５,２Ｈ)、０．００
(s,９Ｈ)
【０３３２】実施例２０９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−(２−ヒドロキシエトキシ)
フエニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエ
ニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエ
チルエステル(化合物２０９)の製造:−
【化４５９】 乾燥ＴＨＦ(１．２ml)中の化合物２０８(１９５mg、
０．２６５ミリモル)およびn−Ｂu4ＮＦ・nＨ2Ｏ(２０
８mg、０．７９５ミリモル)の混合物を、５０℃で４．
０時間加熱する。ＲＴに冷却後、セライト(１．０g)を
加え、溶媒を減圧除去する。シリカゲルにてフラッシュ
クロマトグラフィー(１００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／Ｍe
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９４:６:０．６)を行って、１２２mg
(７６％)の化合物２０９を白色固体で得る。m．p．１５
２〜１５４℃、[α]D＝−２．９°(c＝０．４９、ＭeＯ
Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ):６０４+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ8・１．１６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１．５２、Ｈ８．２８、Ｎ６．７３ 実測値:Ｃ６１．４４、Ｈ７．９０、Ｎ６．８１
【０３３３】実施例２１０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル−４−(フエニ
ルメトキシ)−１,１−ジメチルエチルエステル(化合物
２１０b)の製造:− (a)化合物２１０a
【化４６０】 実施例１５８aに記載の方法と同様にして、５−ベンジ
ルオキシ−２−ペンタノン[ジアングらの「Ｊ．Ｏrg．Ｃ
hem．」(４８、２００１頁、１９８３年)参照]から、化
合物２１０a(粘稠油状物)を製造する。 (b)化合物２１０b
【化４６１】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフエニルカーボネートと化合物
４８のカップリング反応にＤＭＦを使用)、化合物２１
０aを化合物２１０b(白色固体)に変換する。m．p．１３
９〜１４２℃(１２０〜１３５℃で収縮)、[α]D＝−
３．４°(c＝０．２３、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析(ハイ・レス):(Ｍ＋Ｈ)+＝６７８．４０９２
(△ppm＝３．８)
【０３３４】実施例２１１ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−
ヒドロキシフエニルアラニル)−Ｌ−バリンアミド・フ
マレート塩(２:３)(化合物２１１c)の製造:− (a)化合物２１１a
【化４６２】 実施例８５aに記載の方法と同様にして、ＤＬ−o−チロ
シンを化合物２１１a(無色固体)に変換する。 (b)化合物２１１b
【化４６３】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
にして、化合物２１１aおよび６１を化合物２１１b(無
色固体)に変換する。 (c)化合物２１１c
【化４６４】 (異性体の１:１混合物)実施例８４に記載の方法と同様
にして、化合物２１１bを化合物２１１c(無色固体)に変
換する。ハイレス質量分析(ＦＡＢ):Ｃ39Ｈ56Ｎ5Ｏ7(Ｍ
＋Ｈ)+＝７０６．４１８０+△＝３．７ppm [α]D＝−１２°(c＝０．２、ＭeＯＨ)
【０３３５】実施例２１２ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[Ｎ−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｌ−バリ
ル]−Ｌ−セリンアミド・フマレート塩(２:３)(化合物
２１２b)の製造:− (a)化合物２１２a
【化４６５】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
にして、化合物６１およびＮ−Ｃbz−Ｌ−セリンを化合
物２１２a(無色固体)に変換する。 (b)化合物２１２b
【化４６６】 実施例８４に記載の方法と同様にして、化合物２１２a
を化合物２１２b(無色固体)に変換する。m．p．１７８
〜１８４℃。 ハイレス質量分析(ＦＡＢ):Ｃ33Ｈ52Ｎ5Ｏ7(Ｍ＋Ｈ)+＝
６３０．３８５０+,△＝２．７ppm
【０３３６】実施例２１３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[３−
[(３,３−ジメチル−１,２−ジオキソブチル)アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド
酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２１３c)の製
造:− (a)化合物２１３a
【化４６７】 ７mlのＭeＯＨ中の６００mg(３．８ミリモル)のt−ブチ
ルエチルオキシレート[Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．,３５、３７
２６頁、１９７０年参照]に、７mlの１Ｎ−水性ＫＯＨ
を加える。３時間後、反応液を蒸発してほぼ乾固せし
め、残渣を水に溶解し、Ｅt2Ｏで洗う。水性をpＨ１に
酸性化し、ＮaＣl固体で飽和にし、Ｅt2Ｏで抽出する。
コンバインした抽出物を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)
し、溶媒を蒸発して無色油状残渣を得る。蒸留(クーゲ
ルロール、１６５〜１７５℃、５０mmＨg)を行って、４
２７mg(収率８６％)の化合物２１３aを無色油状物で
得、静置して固化せしめる。 (b)化合物２１３b
【化４６８】 化合物１２８／ＭeＯＨに、１当量のＨＣl／ＭeＯＨを
加える。濾過および蒸発を行って、塩酸塩を得、これを
実施例５１に記載の方法と同様に、化合物２１３aと反
応させて、化合物２１３bを粘稠泡状物で得る。 (c)化合物２１３c
【化４６９】 実施例４２に記載の方法と同様にして、化合物２１３b
を化合物２１３c(白色固体)に変換する。m．p．１３３
〜１３４℃、[α]D＝−１４．３°(c＝０．９６、ＭeＯ
Ｈ)。 質量分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ6(５５５．７)として) 計算値:Ｃ６７．００、Ｈ８．１６、Ｎ７．５６ 実測値:Ｃ６６．８７、Ｈ８．０１、Ｎ７．３７
【０３３７】実施例２１４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(３,３−ジメチル−１,２−ジオキソブチル)アミノ]
−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル)アミノ]−２−
ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミ
ド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２１４b)の
製造:− (a)化合物２１４a
【化４７０】 実施例７に記載の方法と同様にして(ＥtＯＨを使用)、
化合物１０６dを化合物２１４a(白色固体)に変換する。 (b)化合物２１４b
【化４７１】 実施例５５に記載の方法と同様に(２当量のＮ−メチル
モルホリンを使用、ＤＭＦのみ使用)、化合物５４およ
び２１４aを反応させて、標記化合物２１４b(白色泡状
物)を得る。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・１．７５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．２０、Ｈ８．６４、Ｎ７．１３ 実測値:Ｃ６３．７１、Ｈ８．３６、Ｎ６．６２ ＨＲＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５５８．３５３３+
【０３３８】実施例２１５ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)(トランス)]−[イミノビス[２
−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパ
ンジイル]]ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・
２,３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−
１−イルエステル(化合物２１５d)の製造:− (a)化合物２１５a
【化４７２】 ＣＨ2Ｃl2(２８ml)中のインデン(１ml、８．５７ミリモ
ル)の溶液に、m−ＣＰＢＡ(２．１g、９．１３ミリモ
ル)を加える。２１．５時間撹拌後、混合物を濾過し、
揮発分を減圧蒸発する。得られる残渣をＣＨ2Ｃl2と飽
和ＮaＨＣＯ3間に分配し、水性層をＣＨ2Ｃl2で逆抽出
し、コンバインした有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ 4)する。減
圧蒸発を行って、化合物２１５a(i)および２１５a(ii)
を含有する油状物(トータル１．９g)を得、これを次反
応に使用する。 (b)化合物２１５b
【化４７３】 ＭeＯＨ(５０ml)中の粗化合物２１５a(i)および２１５a
(ii)(＜１．９g、＜６．８９ミリモル)の濁溶液に、Ｎa
ＯＭe(１．９ml、８．３１ミリモル、２５％ＭeＯＨ溶
液)を加える。溶液をＲＴで１時間撹拌し、揮発分を減
圧除去し、残渣をＥtＯＡcと塩水間に分配する。コンバ
インした有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮する。
残渣を、ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2(３:２、次いで２:１)で
溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、
５×１７cm)に付して精製し、化合物２１５b(１４０mg)
を無色固体で得る。少し不純物の入った化合物２１５b
の画分を温ＥtＯＡcより結晶化して、さらに７４mgを得
る(トータル２１４mg、２０．７％)。 (c)化合物２１５c
【化４７４】 化合物１６１dの合成に用いた方法と同様にして、化合
物２１５bを化合物２１５cに変換する。化合物２１５c
を、Ｅt2Ｏ／ペンタン(１:１、次いで３:２)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５×１０c
m)に付して、その位置異性体から分離する。 (d)化合物２１５d
【化４７５】 (・においてジアステレオマー(s,s:Ｒ,Ｒ)の１:１混合
物)実施例１４７dで使用した方法と同様に(ＤＭＦのみ
使用)、化合物２１５cおよび５４を反応させて、化合物
２１５d(無色固体)を得る。m．p．１３１〜１３３℃、
[α]D＝−１２．３°(c＝０．２０、ＭeＯＨ)。 ＭＳ(ＣＩ):６２０(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ7・１．４２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．１４、Ｈ７．４７、Ｎ６．５１ 実測値:Ｃ６５．２２、Ｈ７．１０、Ｎ６．４３
【０３３９】実施例２１６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸２−アミノ−１,１−ジメチルエチル
−１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２１６e)の製
造:− (a)化合物２１６a
【化４７６】 実施例４aで用いた方法と同様に、但し、ＭeＯＨを１０
５℃、密閉管で使用し、イソブチレンオキシドをベンジ
ルアミンと反応させて、化合物２１５aを得る。 (b)化合物２１６b
【化４７７】 実施例１２２の方法と同様に(但し、ＣＨ2Ｃl2を使用
し、反応をＲＴで行う)、化合物２１６aをカーボベンジ
ルオキシクロリドと反応させて、化合物２１６bを得
る。 (c)化合物２１６c
【化４７８】 化合物１４９cの化合物１４９eへの変換に用いた２段法
と同様にして(p−ニトロフエニルカーボネートの化合物
４８へのカップリング反応において、ＤＭＦを使用)、
化合物２１６bを化合物２１６cに変換する。 (d)化合物２１６d
【化４７９】 実施例５４の方法と同様にして、化合物２１６cを化合
物２１６dに変換する。 (e)化合物２１６e
【化４８０】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２１６dを標記
化合物２１６e(白色固体)に変換する。m．p．１１８〜
１２０℃。 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ4Ｏ6・１．１２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２．２４、Ｈ８．４０、Ｎ９．６８ 実測値:Ｃ６２．６５、Ｈ８．１９、Ｎ９．２７
【０３４０】実施例２１７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−[メチル(４−メチルフ
エニル)アミノ]エトキシ]フエニル]ブチル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバ
ミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２１７b)
の製造:− (a)化合物２１７a
【化４８１】 Ｎ−メチル−p−トルイジン(３．５g、２９ミリモル)お
よびエチレンカーボネート(４g)の混合物を、１００℃
に３時間、１５０℃に１０時間加熱する。０℃に冷却
後、１５mlの４Ｎ−ＨＣlを加え、得られる混合物をＣ
Ｈ2Ｃl2と４Ｎ−ＨＣl間に分配する。水性層のpＨをＫ2
ＣＯ3固体で〜９に調整した後、水性層をＣＨ2Ｃl2で抽
出し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮乾固する。残渣を５×２
０cmのシリカゲルカラムにて、移動相として２５％Ｅt
ＯＡc／ヘキサンを用いるクロマトグラフィーに付し
て、２．６３g(５５％)の化合物２１７aを淡黄色液体で
得る。 (b)化合物２１７b
【化４８２】 化合物１７２の化合物１７８への変換に用いた４段法と
同様に、化合物２１７aおよび１７２を反応させて、標
記化合物２１７b(白色固体)を得る。m．p．１２０〜１
２７℃、[α]D＝−５．６°(c＝０．２７、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝７０７ 元素分析(Ｃ40Ｈ58Ｎ4Ｏ7・１．２７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．８３、Ｈ８．３６、Ｎ７．６８ 実測値:Ｃ６６．０５、Ｈ８．０９、Ｎ７．４６
【０３４１】実施例２１８ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(２−
ヒドロキシエトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド
(化合物２１８c)の製造:− (a)化合物２１８a
【化４８３】 化合物１６１cの化合物１６１eへの変換に用いた２段法
と同様にして、ベンジルオキシエタノールおよびバリン
メチルエステル塩酸塩を化合物２１８aに変換する。 (b)化合物２１８b
【化４８４】 実施例２の方法と同様にして、化合物２１８aを化合物
２１８bに変換する。 (c)化合物２１８c
【化４８５】 化合物２０２cの化合物２０２eへの変換に用いた２段法
と同様にして、化合物２１８bおよび５４を標記化合物
２１８c(白色固体)に変換する。m．p．１７４〜１７９
℃、[α]D＝−１６．１°(c＝０．２３、ＭeＯＨ)。 高分解ＭＳ(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)+ (Ｃ33Ｈ51Ｎ4Ｏ
8として)＝６３１．３７０７ 実測値(Ｍ＋Ｈ)+＝６３１．３７０９,△＝０．３ppm
【０３４２】実施例２１９ [[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)],Ｎ2−(Ｓ＊)]−Ｎ2
−[(２,３−ジヒドロキシプロポキシ)カルボニル]−Ｎ
−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２１９)の製造:−
【化４８６】 出発物質として(Ｓ)−(＋)−２,２−ジメチル−１,３−
ジオキソラン−４−メタノールを用い、化合物２０２e
の製造に用いた方法と同様にして、標記化合物２１９
(白色固体)を製造する。m．p．２００〜２０５℃(分
解)、[α]Ｄ＝−３．３°(c＝０．３０、ＭeＯＨ)。 高分解ＭＳ(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)＋(Ｃ34Ｈ53Ｏ9Ｎ4
として)＝６６１．３８３１ 実測値(Ｍ＋Ｈ)＋＝６６１．３７９８,△＝２．３ppm
【０３４３】実施例２２０ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[[(２−ベンズ
イミダゾリル)メトキシ]カルボニル]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｌ−アラニ
ンアミド(化合物２２０d)の製造:− (a)化合物２２０a
【化４８７】 実施例９３bの方法と同様にして(反応を７０℃で行
う)、化合物９３aおよび２−(トリメチルシリル)エトキ
シメチルクロリドを化合物２２０aに変換する。 (b)化合物２２０b
【化４８８】 化合物９３bの化合物９３dへの変換に用いた２段法と同
様に、化合物２２０aおよびアラニンを反応させて、化
合物２２０bを得る。 (c)化合物２２０c
【化４８９】 ４Ｍ−ＨＣl／ジオキサン溶液(２３ml)中の化合物２２
０bを５０℃で２．５時間撹拌し、次いでＲＴに冷却
し、一夜撹拌する。反応液を濃縮し、得られる黄色泡状
物を、ＥtＯＡc、ＥtＯＡc／ＡcＯＨ(９８:２)、および
ＥtＯＡc／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ(７８:２０:２)の段階勾配
でカラムを溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付
して精製し、０．４９８g(７０％)の化合物２２０cを得
る。 (d)化合物２２０d
【化４９０】 化合物９３fの製造に用いた方法と同様に、化合物２２
０cおよび５４を反応させて、標記化合物２２０d(白色
固体)を得る。m．p．１０６〜１０８℃、[α]Ｄ＝−
１．０°(c＝０．１０、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋＝６８９+ 元素分析(Ｃ37Ｈ48Ｎ6Ｏ7・０．６５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．６３、Ｈ６．８３、Ｎ１２．０３ 実測値:Ｃ６３．６６、Ｈ７．１３、Ｎ１１．９９
【０３４４】実施例２２１ [１Ｓ−[[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)],Ｎ2−(Ｓ
＊)]]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)
プロピル]−Ｎ2−(２−ヒドロキシ−１−オキソプロピ
ル)−Ｌ−バリンアミド(化合物２２１)の製造:−
【化４９１】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に、化合物６１およびＤ−乳酸を反応させて、標記化合
物２２１(白色固体)を得る。m．p．２１３〜２１９℃、
[α]Ｄ＝−５６．８°(c＝０．１９、ＡcＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝６１５ 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ8・１．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２．０４、Ｈ８．３１、Ｎ８．７７ 実測値:Ｃ６２．０２、Ｈ７．８７、Ｎ８．７９
【０３４５】実施例２２２ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[[(３,４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−キナゾリニル)メトキシ]カル
ボニル]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメ
チル)プロピル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２２２d)の
製造:− (a)化合物２２２a
【化４９２】 ベルグマンらの「Ｔetrahedron」(４６、１２９６頁、１
９９０年)の方法に従って、化合物２２２aを製造する。 (b)化合物２２２b
【化４９３】 化合物１６１cの化合物１６１eへの変換に用いた２段法
と同様に、化合物２２２aおよびＬ−バリンメチルエス
テルを反応させて、化合物２２２bを得る。 (c)化合物２２２c
【化４９４】 実施例７０cの方法と同様にして、化合物２２２bを化合
物２２２cに変換する。 (d)化合物２２２d
【化４９５】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に(ＥＤＣＩカップリング反応工程でＮ−メチルモルホ
リンを使用せず)、化合物２２２cおよび４８を反応させ
て、標記化合物２２２d(白色固体)を得る。m．p．１０
５−１０７℃、[α]Ｄ＝＋１．８°(c＝０．５、ＭeＯ
Ｈ)。 ハイレス質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４５．３９２５,理論
値(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４５．３９２５(△０．０ppm誤差)
【０３４６】実施例２２３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインド
ール−１−イル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ
−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(化合物２２３b)の製造:− (a)化合物２２３a
【化４９６】 ２−カルボキシベンズアルデヒド(５．０g、０．０３３
モル)のＭeＯＨ(５０ml)溶液に冷水浴(〜１８℃)にて、
ＮＨ3ガスを１５分間加え、溶液をＲＴで１時間撹拌す
る。次いで水性ＮaＣＮ(１．６３g、０．０３３モル、
Ｈ2Ｏ５０ml中)を１５分にわたって滴下する。１時間
後、揮発分を減圧濃縮し、得られる黄色溶液を６Ｎ−Ｈ
Ｃl(４０ml)で処理する。数mlのＨＣlを加えた後に沈澱
物が形成し、反応液はゆっくりと均質化になる。反応混
合物を１００℃で１．４５時間加熱し、次いで冷水浴
(〜１８℃)に入れる。黄色溶液が素早く形成し、濾別
し、Ｈ2Ｏおよびアセトンで洗う。濾液をＲＴで数日間
静置せしめ、得られる固体を濾集し、Ｈ2Ｏおよびアセ
トンで洗い、少し不純な化合物２２３a(２．２g、収率
〜３８％)を得る。この物質の一部(６７０mg)を温Ｈ2Ｏ
より結晶化し、固体をさらにＨ2Ｏで洗い、減圧乾燥し
て、化合物２２３a(３５９mg)を無色固体で得る。 (b)化合物２２３b
【化４９７】 (・においてジアステレオマーの１:１混合物)実施例９
３fの方法と同様に、化合物２２３aおよび５４を反応さ
せて、標記化合物２２３b(無色固体)を得る。m．p．１
４１〜１５２℃(分解)、[α]Ｄ 25＝−１．２°(c＝０．
１６、ＡcＯＨ)。 ＭＳ(ＦＡＢ):６０３(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ34Ｈ42Ｎ4Ｏ6・０．８２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６．１４、Ｈ７．１２、Ｎ９．０７ 実測値:Ｃ６６．１０、Ｈ６．８８、Ｎ９．１１
【０３４７】実施例２２４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−(２−メトキシエトキシ)フ
エニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニ
ルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチ
ルエステル(化合物２２４c)の製造:− (a)化合物２２４a
【化４９８】 乾燥ＴＨＦ(０．６４ml)中の化合物１７２(２５０mg、
０．３２ミリモル)、２−メトキシエタノール(５０ml、
０．６４ミリモル)およびＰＰh3(１６７mg、０．６４ミ
リモル)の混合物に、ＤＥＡＤ(１００μl、０．０４ミ
リモル)を加える。混合物をＲＴで一夜撹拌する。減圧
濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／Ｅt
ＯＡc＝１０:１〜７:１)を行って、２２５mg(８４％)の
化合物２２４aを白色泡状物で得る。 (b)化合物２２４b
【化４９９】 化合物２２４a(２２５mg、０．２６７ミリモル)に、予
め冷却した(１０℃)９６％ギ酸(５．０ml)を加える。混
合物を５℃で２０分間撹拌し、次いで冷凍し(ドライア
イス−アセトン)、凍結乾燥する(一夜)。残渣をＭeＯＨ
(５ml)に溶かし、Ｅt3Ｎ(１１２μl、０．８０ミリモ
ル)、次いでジ−t−ブチルジカーボネート(８８mg、
０．４０ミリモル)を加える。混合物をＲＴで一夜撹拌
する。減圧濃縮後、フラッシュクロマトグラフィー(１
００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９
６:４:０．４)を行って、２０３mg(１００％)の化合物
２２４bを白色泡状物で得る。 (c)化合物
【化５００】 乾燥ＴＨＦ(１．３ml)中の化合物２２４b(２０３mg、
０．２７ミリモル)およびn−Ｂu4ＮＦ・nＨ2Ｏ(２２３m
g、０．８５ミリモル)の混合物を、５０℃で４．０時間
加熱する。ＲＴに冷却後、セライト(１．０g)を加え、
溶媒を減圧除去する。シリカゲルにてフラッシュクロマ
トグラフィー(１００％ＣＨＣl3〜ＣＨＣｌ3／ＭeＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ＝９４:６:０．６)を行い、１２８mg(７３
％)の標記化合物２２４cをゲルで得、これをＥt2Ｏ／ヘ
キサンと共にトリチュレートして、生成物を白色固体で
得る。m．p．１３６〜１３８℃、[α]Ｄ＝−２．３°,
[α]Hg(４３６)＝−６．１°[α]Hg(３６５)＝−１４．
２°,(c＝０．５３、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):６１８+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ8・０．８３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２．６５、Ｈ８．３９、Ｎ６．６４ 実測値:Ｃ６２．５２、Ｈ８．１２、Ｎ６．７７
【０３４８】実施例２２５ [１Ｓ−[[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]],Ｎ2−(Ｒ
＊)]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プ
ロピル]−Ｎ2−(２−ヒドロキシ−１−オキソ−プロピ
ル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２２５)の製造:−
【化５０１】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に、化合物６１およびＬ−乳酸を反応させて、標記化合
物２２５(白色固体)を得る。m．p．２１０〜２１４°、
[α]Ｄ＝−２４．８°(c＝０．３１、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝６１５ 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ8・１．００Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２．６３、Ｈ８．２８、Ｎ８．８５ 実測値:Ｃ６２．３７、Ｈ７．８４、Ｎ８．７４
【０３４９】実施例２２６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−[４−[２−(４−モルホリニル)−２
−オキソエトキシ]フエニル]ブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２２６b)の製
造:− (a)化合物２２６a
【化５０２】 ＮaＨ(４８mg、鉱油の６０％分散液、１．２ミリモル)
をヘキサンで２回洗い、１．０mlの乾燥ＤＭＦに懸濁す
る。懸濁液を０℃に冷却し、１．５mlの乾燥ＤＭＦ中の
化合物１７５c(２８０mg、１．０ミリモル)の溶液を加
える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで４−(２
−ブロモアセチル)モルホリン(Ｊ．Ｍed．Ｃhem．,３
５、１６８５頁、１９９２年)(２７０mg、１．３ミリモ
ル)を一度に加えた後、n−Ｂu4ＮＩ(１８５mg、０．５
ミリモル)を加える。得られる混合物をＲＴで一夜撹拌
する。１０℃に冷却後、Ｈ2Ｏを加え、混合物をＥtＯＡ
cで抽出する。コンバインした抽出物をＨ2Ｏおよび塩水
で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して粗生成物を
得、これをシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ
ー(ヘキサン／ＥtＯＡc＝１:１〜１:４)に付して精製
し、３９２mg(９６％)の化合物２２６aを白色固体で得
る。 (b)化合物２２６b
【化５０３】 １．０mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物２２６a(４０７mg、
１．０ミリモル)および１６b(２８０mg、１．０ミリモ
ル)の混合物を１００℃で４．０時間加熱する。減圧濃
縮後、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー
(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９８:２:０．２〜９
５:５:０．５)に付して、５０１mg(７３％)の化合物２
２６bを白色固体で得る。m．p．１１８〜１２０℃、
[α]Ｄ＝−４．７°、[α]365(Hg)＝−２３．６°(c＝
１．０、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):６８７+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ36Ｈ54Ｎ4Ｏ9・０．３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２．４６、Ｈ７．９５、Ｎ８．０９ 実測値:Ｃ６２．４６、Ｈ７．９１、Ｎ８．２８
【０３５０】実施例２２７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスカルバミド酸２,３−ジヒドロキシ−１,１−
ジメチルプロピル・１,１−ジメチルエチルエステル(化
合物２２７c)の製造:− (a)化合物２２７a
【化５０４】 実施例１５８aの方法と同様にして、メチル(Ｓ)−(−)
−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソシラン−４−カル
ボキシレートを化合物２２７aに変換する。 (b)化合物２２７b
【化５０５】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフエニルカーボネートと化合物
４８のカップリング反応において、ＤＭＦを使用)、化
合物２２７aを化合物２２７bに変換する。 (c)化合物２２７c
【化５０６】 実施例２０２cの方法と同様にして、化合物２２７bを化
合物２２７c(白色固体)に変換する。m．p．１０４〜１
０５℃。 ハイレス質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９０．３４６３、理
論値(Ｍ＋Ｈ)＋＝５９０．３４４１(△４ppm誤差)
【０３５１】実施例２２８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスカルバミド酸２,３−ジヒドロキシ−１,１−
ジメチルプロピル・１,１−ジメチルエチルエステル(化
合物２２８)の製造:−
【化５０７】 化合物２２７cの合成に用いた方法と同様にして、メチ
ル(Ｒ)−(＋)−２,２−ジメチル−１,３−ジオキソラン
−４−カルボキシレートを標記化合物２２８(白色固体)
に変換する。m．p．６９〜７２℃、[α]Ｄ＝−６．０°
(c＝０．２、ＣＤ3ＯＤ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ8・１．０３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１．２０、Ｈ８．１３、Ｎ６．９１ 実測値:Ｃ６１．２６、Ｈ７．９３、Ｎ６．８５
【０３５２】実施例２２９ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸４−ヒドロキシ−１,１−ジメチルブチル・
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２２９)の製造:
−
【化５０８】 実施例２の方法と同様にして、化合物２１０bを標記化
合物２２９(白色固体)に変換する。m．p．８０〜８４
℃、[α]Ｄ＝−２．６°(c＝０．２、ＣＨ3ＯＨ)。 ハイレス質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋＝５８８．３６４９(△pp
m＝１．２) 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ7・２．６９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０．４２、Ｈ８．６１、Ｎ６．６０ 実測値:Ｃ６０．４６、Ｈ８．２２、Ｎ６．５６
【０３５３】実施例２３０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスカルバミド酸２,３−ジヒドロキシプロピル
・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２３０)の製
造:−
【化５０９】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフエニルカーボネートと化合物
４８のカップリング反応にＤＭＦを使用)、(Ｒ)−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールを
標記化合物２３０(白色固体)に変換する。m．p．１５１
〜１５４℃(分解)、[α]Ｄ＝−５．３°(c＝０．３０、
ＭeＯＨ)。 高分解ＭＳ(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)＋ (Ｃ29Ｈ44Ｏ8
Ｎ3として)＝５６２．３１２８、実測値(Ｍ＋Ｈ)＋＝５
６２．３１４７、△３．４ppm 元素分析(Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ8・１．３１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９．５１、Ｈ７．８６、Ｎ７．４８ 実測値:Ｃ５９．１９、Ｈ７．４７、Ｎ７．１８
【０３５４】実施例２３１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスカルバミド酸２,３−ジヒドロキシプロピル
・１−ジメチルエチルエステル(化合物２３１)の製造:
−
【化５１０】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(p−ニトロフエニルカーボネートと化合物
４８のカップリング反応にＤＭＦを使用)、(Ｓ)−２,２
−ジメチル−１,３−ジオキソラン−４−メタノールを
標記化合物２３１(白色固体)に変換する。m．p．１５７
〜１６０℃、[α]Ｄ＝−８．７°(c＝０．３１、ＭeＯ
Ｈ)。 高分解ＭＳ(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)＋(Ｃ29Ｈ44Ｏ8Ｎ3
として)＝５６２．３１２８、実測値(Ｍ＋Ｈ)＋＝５６
２．３１２７、△＝０．２ppm 元素分析(Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ8・０．４５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１．１３、Ｈ７．７７、Ｎ７．３８ 実測値:Ｃ６０．９４、Ｈ７．６２、Ｎ７．５７
【０３５５】実施例２３２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・２−
ヒドロキシ−１,１−ジメチルプロピルエステル(化合物
２３２ｄ)の製造:− (a)化合物２３２a
【化５１１】 ８．５mlのＣＨ2Ｃl2中の０．５g(０．４８ml、４．２
３ミリモル)の(Ｓ)−エチルラクテートの溶液に０℃に
て、１．１３ml(１．２当量、５．０７ミリモル)の２,
６−ジ−t−ブチルピリジン、次いで１．１６ml(１．２
当量、５．０７ミリモル)のt−ブチルジメチルシリルト
リフレートを加える。０℃で１時間後、Ｅt2Ｏおよび１
Ｎ−ＨＣlを加え、有機層をＨ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3、お
よび塩水で洗う。抽出物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧蒸発
して、粗液体を得、これをフラッシュクロマトグラフィ
ー(２５mm×７インチ、２％ＥtＯＡc／ヘキサン、次い
で５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離)に付して精製し、
０．８９g(９０％)の化合物２３２aを無色液体で得る。 (b)化合物２３２b
【化５１２】 実施例１４９cで用いた方法と同様にして、化合物２３
２aを化合物２３２bに変換する。 (c)化合物２３２c
【化５１３】 化合物１４７b(i)の化合物１４７dへの変換に用いた２
段法と同様にして、化合物２３２bを化合物２３２cに変
換する。 (d)化合物２３２d
【化５１４】 実施例１６２の方法と同様にして、化合物２３２cを化
合物２３２d(白色固体)に変換する。m．p．１２９〜１
３１℃(９０℃で軟化)、[α]Ｄ＝−２０．９°(c＝０．
３２、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン):Ｍ＋Ｈ＝５７４ 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０．１５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．５９、Ｈ８．２７、Ｎ７．２９ 実測値:Ｃ６４．４７、Ｈ８．２５、Ｎ７．４１
【０３５６】実施例２３３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフエニル)ブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プ
ロピル]カルバミド酸２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル
エチルエステル(化合物２３３c)の製造:− (a)化合物２３３a
【化５１５】 実施例１４３の方法と同様に(i−Ｐr2ＮＥtおよびＤＭ
Ｆを使用)、化合物１９および１６１dを反応させて、化
合物２３３aを得る。 (b)化合物２３３b
【化５１６】 実施例１６２の方法と同様にして、化合物２３３aを化
合物２３３bに変換する。 (c)化合物２３３c
【化５１７】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２３３bを化合
物２３３c(白色固体)に収率２８％で変換する。m．p．
１３５〜１３７℃、[α]Ｄ＝−４．９°(c＝０．５５、
ＭeＯＨ)。 ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)＋＝５７６．３２９０+(ハイレス) 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ8として) 計算値:Ｃ６２．５９、Ｈ７．８８、Ｎ７．３０ 実測値:Ｃ６２．２０、Ｈ７．８６、Ｎ７．３８
【０３５７】実施例２３４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊),(Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[３,３−ジメチル−２−(ホルミルアミノ)−
１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエ
ニルブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−[(フエニル
メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル(化合物２３４c)の製造:− (a)化合物２３４a
【化５１８】 ２．５mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物８８b(２８６mg、０．
４１４ミリモル)およびi-Ｐr2ＮＥt(９４ml、０．５３
８ミリモル)の混合物に０℃にて、９−フルオレニルメ
チルクロロホルメート(１２４mg、０．４８ミリモル)を
加える。混合物を０℃で１．０時間撹拌し、Ｈ2Ｏを加
える。混合物をＥtＯＡcで抽出し、抽出物を飽和ＮaＨ
ＣＯ3および塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。減圧
濃縮後、シリカゲルカラムにてフラッシュクロマトグラ
フィー(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１〜１:１)に付して、
３４１mg(９０％)の化合物２３４aを白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０．５１(ＣＨＣl3−ＭeＯＨ９
５:５−ＰＭＡ) (b)化合物２３４b
【化５１９】 １１mlのＥtＯＨ中の化合物２３４a(３４１mg、０．３
７４ミリモル)、１,４−シクロヘキサジエン(３５６μ
l)および１０％Ｐd／c(４０mg)の混合物を、Ｈ2雰囲気
下で２時間撹拌する。２および４時間後に別途２５mgの
１０％Ｐd／cを加える。トータル６時間後、セライトの
ショートパッドで触媒を濾去する。濾液に９０μlのＨ
ＯＡcを加え、混合物を蒸発乾固して、３０８mgのアミ
ンアセテート塩を白色固体で得る。１３３μlの氷冷Ａc
2Ｏに４６．３μlのＨＣＯ2Ｈを加えて、ギ酸−酢酸無
水物を製造する。次いで溶液を５０℃で２時間撹拌す
る。この物質を１mlの乾燥ＴＨＦに溶解した溶液を、
２．５mlの乾燥ＴＨＦ中の３０８mgのアミンアセテート
塩の氷冷溶液に加える。混合物を０℃で１．０時間、次
いでＲＴで１５分間撹拌する。反応混合物をＨ2ＯとＥt
ＯＡc間に分配し、有機抽出物を塩水で洗い、乾燥(Ｎa2
ＳＯ4)する。減圧濃縮後、溶離剤として６０％ＥtＯＡc
／ヘキサンを用いる分取ＨＰＬＣ[ノバ−パック(nova−
Ｐak)ＨＲシリカ、６０Å]で精製して、１２３mg(２段
として４１％)の化合物２３４bを白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０．１７(ＣＨＣl3−ＭeＯＨ９
５:５−ＰＭＡ) (c)化合物２３４c
【化５２０】 ２．７mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の化合物２３４b(１２３m
g、０．１５２ミリモル)の溶液に、ピペリジン(１３２
μl、１．３４ミリモル)を加える。混合物をＲＴで１．
５時間撹拌する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシ
ュクロマトグラフィー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
＝９９:１:０．１〜９２:８:０．８)に付し、ＣＨＣl3
／ヘキサンと共にトリチュレートして、８４mg(９４％)
の標記化合物２３４cを白色固体で得る。m．p．１６６
〜１６８℃、[α]Ｄ＝−２３．８°,[α]436(Ｈg)＝−
５４．８°(c＝０．２１、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):５８５+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ4Ｏ6・０．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．９３、Ｈ８．４６、Ｎ９．４７ 実測値:Ｃ６４．９９、Ｈ８．２０、Ｎ９．４１
【０３５８】実施例２３５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｅ)]]]−[３−
[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−６−(４−ヒドロキシフエニル)
−５−ヘキセニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチル
エチルエステル(化合物２３５e)の製造:− (a)化合物２３５a
【化５２１】 オポルザーらの「Ｔetrahedron Ｌett．」(３０(４４)、
６００９頁、１９８９年)の方法に従って、化合物２３
５aを製造する。 (b)化合物２３５b
【化５２２】 −７８℃で冷却した２５mlの乾燥ＴＨＦ中のn−ＢuＬi
(４．４ml、１１．０ミリモル、２．５Ｍヘキサン溶液)
の溶液に、１５mlの乾燥ＴＨＦ中の化合物２３５a(３．
７７g、１０．０ミリモル)の溶液を加える。混合物を−
７８℃で１時間撹拌した後、１０mlのＴＨＦ／ＨＭＰＡ
(１:１)中の４−t−ブチルジフエニルシリルオキシシン
ナミルプロミド[ヤングらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem．」(３
５、１７０２頁、１９９２年)、６．８g、１５．０ミリ
モル]の溶液を１０分にわたって滴下する。次いでn−Ｂ
u4ＮＩ(２００mg)を加え、反応液を２時間にわたって、
−７８℃からＲＴまで加温する。反応混合物を−２０℃
に冷却し、Ｈ2Ｏを加える。混合物をＥtＯＡcで抽出
し、コンバインした抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、
ＭgＳＯ4上で乾燥する。減圧濃縮して油状残渣を得、こ
れをシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー
(ヘキサン／クロロホルム＝１０:１〜１００％クロロホ
ルム)に付して精製し、５．２g(６９％)の化合物２３５
bを無色油状物で得、静置して固化せしめる。 (c)化合物２３５c
【化５２３】 ２８０mlのＴＨＦおよび１２５mlのＤＭＦ中の化合物２
３５b(１４．７g、１９．７ミリモル)の溶液に、１．０
Ｎ−ＨＣl溶液(１２５ml)を加える。次いで均質混合物
を４０℃で一夜加熱する。Ｈ2Ｏ(２００ml)を加え、６
Ｎ−ＫＯＨでpＨ１２に調整する。混合物をＥtＯＡcで
抽出し、コンバインした有機抽出物をＨ2Ｏ、飽和ＮaＨ
ＣＯ3、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。溶媒を減
圧除去して、１３．９gの粗アミンをオフホワイト泡状
物で得、精製せずに用いる。０℃に冷却した８５mlの乾
燥ＣＨ3ＣＮ中の上記粗アミン(１３．９g)の懸濁液に、
ジ−t−ブチルジカーボネート(７．７g、３２．５ミリ
モル)を加える。反応混合物をＲＴで一夜撹拌する。溶
媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルにて、フラッシュク
ロマトグラフィー(ヘキサン／ＥtＯＡc＝４:１)で精製
し、１３．７gのＮ−Ｂocカルバメートをオフホワイト
泡状物で得る。０℃で冷却したＨ2Ｏ(３６ml)中のＬiＯ
Ｈ・Ｈ2Ｏ(１．５g、３６．８ミリモル)の溶液に、３０
％Ｈ2Ｏ2溶液(１１．３ml、１１０ミリモル)を加える。
混合物で０℃で１時間撹拌し、０℃にて、３８０mlのＴ
ＨＦ／Ｈ2Ｏ(３:１)中の上記製造したＮ−Ｂocカルバメ
ート(１３．７g、１８．４ミリモル)の溶液に加える。
反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、１．５Ｎ−Ｎa2Ｓ
Ｏ4溶液(８５ml)を加える。さらに３０分間撹拌後、混
合物を３Ｎ−ＨＣlでpＨ２に酸性化し、ＥtＯＡcで抽出
する。コンバインした抽出物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4
上で乾燥する。減圧濃縮後、シリカゲルにてフラッシュ
クロマトグラフィー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＡcＯＨ＝９
５:５:１)に付して、７．７４g(７７％)の化合物２３５
cを白色固体で得る。 (d)化合物２３５d
【化５２４】 化合物１７５bの製造に用いた方法と同様にして、化合
物２３５cを化合物２３５dに変換する。 (e)化合物２３５e
【化５２５】 化合物４bの合成に用いた方法と同様に、化合物２３５d
および１６bを反応させて、標記化合物２３５e(オフホ
ワイト固体)を得る。m．p．１１０〜１１２℃、[α]Ｄ
＝＋１．６°(c＝０．２５、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):５８６+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０．８２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．００、Ｈ８．１６、Ｎ７．００ 実測値:Ｃ６４．１５、Ｈ８．０５、Ｎ６．８５
【０３５９】実施例２３６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸２−(ホルミルアミノ)−１,１−ジメ
チルエチル・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２
３６b)の製造:− (a)化合物２３６a
【化５２６】 実施例１２９の方法と同様にはて、化合物２１６dをホ
ルミル酢酸無水物／ＴＨＦと反応させて、化合物２３６
aを得る。 (b)化合物２３６b
【化５２７】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２３６aを標記
化合物２３６b(白色固体)に変換する。最終生成物を、
Ａ／Ｂ＝３０:７０〜８０:２０(Ａ＝９０％ＣＨ3ＯＨ／
Ｈ2Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ,Ｂ＝１０％ＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏ
＋０．０５％ＴＦＡ)の連続的勾配で溶離する逆相ＨＰ
ＬＣ(１９×３００mm、Ｃ１８カラム)に付して精製す
る。得られる泡状白色固体をＣＨ3ＯＨ／Ｈ2Ｏより凍結
乾燥する。m．p．７８〜８１℃、[α]Ｄ＝−７．８℃
(Ｃ＝０．２、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ7・１．８９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９．９８、Ｈ８．０８、Ｎ９．０２ 実測値:Ｃ６０．４５、Ｈ７．７３、Ｎ８．５５
【０３６０】実施例２３７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊(トランス)]]]−
[３−[[３−[[(２,３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１
Ｈ−インデン−１−イル)カルボニル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル)アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物２３７c)の製造:− (a)化合物２３７a(i)および２３７a(ii)
【化５２８】 水性ＥtＯＨ(３０ml、９５％)中のＮaＢＨ4(２３０mg、
６．０８ミリモル)の混合物に０℃にて、１−カルボエ
トキシ−２−インダノン(０．６２g、３．０３ミリモ
ル、Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．,１２１、１５６２〜１５７１
頁、１９２２年の記載に従って製造)を加える。１時間
撹拌後、ＮＨ4Ｃl固体(１４０mg、２．６１ミリモル)を
加え、混合物をＲＴに調整する。２時間後にさらにＮＨ
4Ｃl固体(４４０mg、８．２２ミリモル)を加えた後、Ｎ
aＢＨ4(５９mg、１．５６ミリモル)を加える。さらに１
１．５時間にわたり周期的に、ＮＨ4Ｃl(１１．５時間
で９９５mg)、次いでＮaＢＨ4(１１．５時間で５７３m
g)を加える。混合物を減圧蒸発し、得られる残渣を飽和
ＮＨ4Ｃlに懸濁し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインし
た有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧蒸発して油状物と
し、これをＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2(１,２,３次いで５％Ｅ
tＯＡc)で溶離するフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カゲル、３×２０cm)に付して精製し、化合物２７３a
(i)および２７３a(ii)(３５０mg、1Ｈ−ＮＭＲによる比
率３:２、収率５６％)を無色油状物で得る。 (b)化合物２３７b
【化５２９】 上記正味の化合物２３７a(i)および２３７a(ii)(３５０
mg、１．７０ミリモル)に、１Ｎ−ＮaＯＨ(３ml、３ミ
リモル)を加える。１．５時間後、溶液を１Ｎ−ＨＣlで
pＨ１に調整する。得られる溶液をＥt2Ｏで抽出し、コ
ンバインした有機層をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮
して油状固体を得る。この残渣を温ＥtＯＡcに溶解し、
温ペンタンで希釈し、ゆっくりと冷却せしめる。−２０
℃で一夜貯蔵した後、固体を冷ペンタン／ＥtＯＡc(４:
１)と共にトリチュレートし、減圧乾燥して、化合物２
３７b(２１９mg、収率７２％)をややオレンジ色固体で
得る。 (c)化合物２３７c
【化５３０】 (・においてジアステレオマーの１:１混合物)実施例５
５の方法と同様に(ＤＭＦのみ使用)、化合物２３７bお
よび５４を反応させて、標記化合物２３７c(無色固体)
を得る。m．p．１６１〜１６５℃(分解)(１４１℃で収
縮)、[α]Ｄ＝＋１０．７°(c＝０．４１、ＨＯＡc)。 ＭＳ(ＣＩ):６０４(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０．５１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６８．５８、Ｈ７．５７、Ｎ６．８６ 実測値:Ｃ６８．５３、Ｈ７．４１、Ｎ６．９１
【０３６１】実施例２３８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−[３−(２−ベンズイミダゾリル)プロポキシ]−
３,３−ジメチル−１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物２３８e)の製造:− (a)化合物２３８a
【化５３１】 １５０mlのＣＨ2Ｃl2中の３．１g(３０ミリモル)の４−
ペンテン−１−オールおよび３．６ml(４５ミリモル)の
ピリジンの溶液に−１０℃にて、５０mlのＣＨ2Ｃl2中
の５．５ml(３３ミリモル)のトリフル酸無水物(triflic
anhydride)を１時間にわたって添加し、４−ペンテン
−１−オールのトリフレートを製造する。添加終了後、
冷反応液を１Ｎ−ＨＣlで２回、塩水で２回、飽和ＮaＨ
ＣＯ3でおよび塩水で２回洗う。溶液を乾燥(ＭgＳＯ4)
し、溶媒を除去して、６．６g(ほぼ３０ミリモル、１０
０％)のトリフレートを淡黄色油状物で得る。この物質
を直ちに次反応に使用する。５０mlのＴＨＦ中の１．７
g(１５ミリモル)の３５％ＫＯＨ懸濁液(ヘキサン洗浄)
の懸濁液にＲＴにて、２５mlのＴＨＦ中の４．８g(１
３．３ミリモル)の化合物１０６aの溶液を滴下する。２
時間後、溶液を氷冷し、７５mlのＤＭＦで希釈する。こ
の溶液に、１０mlのＴＨＦ中の、新たに製造し予め冷却
した(−７８℃)４−ペンテン−１−オールトリフレート
の溶液を加える。０℃で０．５時間およびＲＴで１時間
撹拌後、反応液を塩水で希釈し、Ｅt2Ｏで２回抽出す
る。抽出物を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除
去し、得られる油状物を４００ccのシリカゲルカラムに
て、２５％ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンで溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製し、２．９g(５１％)
の化合物２３８aを無水油状物で得る。 (b)化合物２３８b
【化５３２】 ２０mlのトルエン、２０mlのＨ2Ｏおよび４mlのＨＯＡc
中の１．７g(４ミリモル)の化合物２３８a、１．９g(１
２ミリモル)のＫＭnＯ4、および７５mgのn−Ｂu4ＮＢr
の溶液を、２時間撹拌する。得られるスラリーに撹拌
下、反応液が無色となるまで、飽和ＮaＨＳＯ3を加え
る。懸濁液をＥtＯＡcで抽出し、コンバインした抽出物
を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除去して粗生
成物を得、これを１２５ccのシリカゲルカラムにて、２
５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、１．１g(６２％)の化合物
２３８bを無色油状物を得る。 (c)化合物２３８c
【化５３３】 １０mlのＴＨＦ中の１．０g(２．２ミリモル)の化合物
２３８bおよび４．２ml(３ミリモル)のＥt3Ｎの溶液に
−１０℃にて、０．３２ml(２．５ミリモル)のi−ブチ
ルクロロホルメートを滴下する。０．５時間後、５mlの
ＴＨＦ中の２７０mg(２．５ミリモル)のo−フエニレン
ジアミンの溶液を加える。−１０℃で１．５時間後、反
応液をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮaＨＣＯ3およ
び塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除去して１．
３gの白色泡状物を得る。この物質を２５mlのＨＯＡcに
溶解し、６５℃で３．５時間加熱する。冷却後、溶液を
蒸発乾固する。残渣をＥtＯＡcに溶かし、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3および塩水で洗う。乾燥(ＭgＳＯ４)後、溶媒除去に
より残渣を得、これを１２５ccのシリカゲルカラムに
て、１００％ＥtＯＡcで溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、２６６mg(４４％)の化合物２
３８cを固体泡状物で得る。 (d)化合物２３８d
【化５３４】 実施例１９１cの方法と同様にして、７５mg(０．２７ミ
リモル)の化合物２３８cを対応するアルデヒドに変換す
る。０．５mlのＴＨＦおよび２−メチル−２−ブテンの
２ＭＴＨＦ溶液０．９ml(１．８ミリモル)中の上記中間
体アルデヒド５０mgに、０．５mlのpＨ３．９５アセテ
ート緩衝液中の２３mg(０．２ミリモル)の塩化ナトリウ
ム(８０％)の溶液を滴下する。１時間後、反応液を蒸発
乾固し、残渣を１mlのＨ2Ｏに溶かし、ＮaＣl固体で飽
和にし、ＨＯＡcの添加でpＨ５．０に調整する。ＥtＯ
Ａcで抽出後、コンバインした有機層を最小量の塩水で
１回洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を除去して粗生成物
を得、これを１５ccのシリカゲルカラムにて、５％,１
０％および２０％ＭeＯＨ／ＣＨＣl3で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーに付して精製し、３５mg(４５
％)の化合物２３８dを白色固体で得る。 (e)化合物２３８e
【化５３５】 (＊においてジアステレオマーの１:１混合物)実施例９
３fの方法と同様に、化合物２３８dおよび５４を反応さ
せて、標記化合物２３８e(固体泡状物むをジアステレオ
マーの１:１混合物で得る。 ハイレス質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋＝７１６．４３７５、計
算値７１６．４３８７ 元素分析(Ｃ41Ｈ57Ｎ5Ｏ6・Ｈ2Ｏ(７３３．９)として) 計算値:Ｃ６７．０９、Ｈ８．１０、Ｎ９．５４ 実測値:Ｃ６７．０１、Ｈ８．００、Ｎ９．２１
【０３６２】実施例２３９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(５,５−ジメチル−２−オキソ−４−オキサゾリジ
ニル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル(異性体Ａ)(化合物２３９d)の製造:− (a)化合物２３９a
【化５３６】 ジメチルアクリル酸およびナトリウムタングステートを
Ｈ2Ｏ(０．６７ml／酸(g))に懸濁し、そのpＨをＮaＯＨ
水溶液で６．５に調整する。ＮaＯＨ水溶液を加え同pＨ
を維持しながら、ＲＴにて３５％Ｈ2Ｏ水溶液(４．１モ
ル当量)を滴下する。滴下終了後、反応液を４０℃で１
時間撹拌し、このとき、Ｎa2ＳＯ3を加えて過剰のパー
オキシドを分解する。ベンジルアミンを加え(１．２当
量)、得られる混合物を還流温度で２時間撹拌する。反
応液を部分的に濃縮し、次いで濃ＨＣlでpＨ６に調整す
る。反応液をＲＴに冷却し、固体生成物の化合物２３９
aを濾別し、冷Ｈ2ＯおよびＥtＯＨ(２８％)で洗う。 (b)化合物２３９ｂ
【化５３７】 化合物２３９aをＭeＯＨ(１０ml／g)中、Ｈ2雰囲気中１
０％Ｐd／Ｃと共に１時間撹拌する(３５℃)、触媒を濾
去後、反応液を部分的に濃縮し、次いで０℃に冷却す
る。アセトン(７ml／化合物２３９a(g))を加え、得られ
る固体の化合物２３９bを濾別し、アセトン(１００％)
で洗う。 (Ｃ)化合物２３９c
【化５３８】 ０℃で冷却した１２．５％ＫＯＨ水溶液(３７ml)中の化
合物２３９b(１．３３g、１０．０ミリモル)の溶液に、
トルエン(１１．７ml)中のホスゲン溶液(１．９３Ｍ)を
加える。混合物を０℃で１．０時間撹拌し、トルエン層
を分離する。水性層をＥt2Ｏで洗い、３Ｎ−ＨＣlでpＨ
３に酸性化し、減圧濃縮して固体残渣を得る。この残渣
を温メタノール(２００ml)に抽出し、固体を濾去する。
濾液を減圧濃縮し、次いで５％ＫＨＳＯ4とＥtＯＡc間
に分配する。水性層を温ＥtＯＡcで抽出し、コンバイン
した有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して１．３８g
(８７％)の化合物２３９cをオフホワイト固体で得る。 (d)化合物２３９d
【化５３９】 実施例９３fの方法と同様に、化合物５４および２３９c
を反応させて、化合物２３９dをそのジアステレオマー
化合物２４０と共に１:１混合物で得る。ＨＰＬＣ精製
(Ｓ−１０ Ｃ−１８; １２０ÅＯＤＳ; ＭeＯＨ／Ｈ2
Ｏ／ＴＦＡ＝６０:４０:０．１)を行い、標記化合物２
３９d(白色固体)を遅移動異性体で得る。m.p.１０８〜
１１０℃、[α]Ｄ＝−５．０(c＝０．２、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ): ５８５+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ31Ｈ44Ｎ4Ｏ7として) 計算値: Ｃ６３．６８、Ｈ７．５８、Ｎ９．５１ 実測値: Ｃ６３．７５、Ｈ７．７９、Ｎ９．５１
【０３６３】実施例２４０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[[３−
[[(５,５−ジメチル−２−オキソ−４−オキサゾリジニ
ル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(異性体Ｂ)(化合物２４０)の製造:−
【化５４０】 実施例２３９で記載の如く、分取ＨＰＬＣより化合物２
４０(白色固体)を単離する(速移動異性体として)。m.p.
１２０〜１２２℃、[α]Ｄ＝−１８．３°(c＝０．２
５、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ): ５８５+(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ31Ｈ44Ｎ4Ｏ7・１．０８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６１．６３、Ｈ７．７０、Ｎ９．２７ 実測値: Ｃ６１．７０、Ｈ７．６２、Ｎ９．２０
【０３６４】実施例２４１ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチル−２−ヒドロキシエ
チルエステル(化合物２４１c)の製造:− (a)化合物２４１a
【化５４１】 実施例１６１cの方法と同様にして、ベンジルオキシエ
タノールを化合物２４１aに変換する。 (b)化合物２４１b
【化５４２】 実施例７の方法と同様にして、化合物２４１aを化合物
２４１bに変換する。 (c)化合物２４１c
【化５４３】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(化合物４８と化合物２４１bのp−ニトロ
フェニルカーボネートとのカップリング反応における溶
媒としてＤＭＦを使用)、化合物２４１bおよび４８を標
記化合物２４１c(白色固体)に変換する。m.p.１６８〜
１７２℃、[α]Ｄ＝−８．３°(c＝０．３２、ＭeＯ
Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ): (Ｍ＋Ｈ)＋＝５３２ 元素分析(Ｃ28Ｈ41Ｎ3Ｏ7・０．２７Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６２．６８、Ｈ７．８０、Ｎ７．８３ 実測値: Ｃ６２．６９、Ｈ７．６８、Ｎ７．８２
【０３６５】実施例２４２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[４
−[４−[(２−ベンゾキサゾリル)メトキシ]フェニル]−
３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]
−２−ヒドロキシブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメ
チルエチルエステル(化合物２４２)の製造:−
【化５４４】 化合物１７２の化合物１７８への変換に用いた４段法と
同様に、化合物１７１aおよび１７２を反応させて、標
記化合物２４２(白色固体)を得る。m.p.１４５〜１５０
℃、[α]365＝−２１．７°(c＝０．２７、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン): Ｍ＋Ｈ＝６９１ 元素分析(Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ8・１．０９Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６４．２４、Ｈ７．４０、Ｎ７．８９ 実測値: Ｃ６４．１６、Ｈ７．１４、Ｎ７．９７
【０３６６】実施例２４３ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]−２−ヒドロキシ
−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニンアミド(化合物２４
３)の製造:−
【化５４５】 実施例５５の方法と同様に(ＤＭＦのみ使用)、化合物５
４およびＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンを反
応させて、標記化合物２４３(白色固体)を得る。m.p.１
５６〜１５７℃、[α]Ｄ＝−１０°(c＝０．１０、Ｍe
ＯＨ)。 質量分析(ＩＯＮＳＰＲＡＹ＋イオン): (Ｍ＋Ｈ)＋＝６
４９+ 元素分析(Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ7・０．２５Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６６．１８、Ｈ７．４８、Ｎ８．５８ 実測値: Ｃ６６．２１、Ｈ７．４７、Ｎ８．５５
【０３６７】実施例２４４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[３−[(２−ベンゾキサゾリ
ル)プロポキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物２４４b)の製造:− (a)化合物２４４a
【化５４６】 ５０mlのトルエン中のo−アミノフェノール(２．５g、
２３ミリモル)、４−ペンテン酸(２．３３ml、２３ミリ
モル)およびp−トルエンスルホン酸(１５０mg)の混合物
を、Ｈ2Ｏの共沸除去下で３０時間還流する。ＲＴに冷
却後、反応混合物をＥtＯＡcと１Ｎ−ＮaＯＨ間に分配
し、有機層を１Ｎ−ＮaＯＨ、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。
ＭgＳＯ4上で乾燥および活性炭(ダルコ(Ｄarco))上で脱
色後、有機層を濾過し、濃縮して７９３mg(２０％)のベ
ンゾキサゾール−２−プロプ−３−エン中間体を黄色液
体で得る。この中間体(４９２mg、２．８ミリモル)／１
３mlのＭeＯＨ溶液にオゾンを−７８℃で〜３分間吹き
込む、ＴＬＣ(ＥtＯＡc／ヘキサン＝１:１)により出発
物質が消費されたとき、反応を止める。酸素でパージし
た後、反応混合物を−３５℃まで加温し、１．５mlのＨ
2Ｏ、次いでＮaＢＨ4(１６３mg、４．２ミリモル)を加
える。反応混合物を１時間にわたり０℃に加温し、この
とき、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液(３ml)を加える。ＭeＯＨの
ほとんどを減圧除去し、残渣をＥtＯＡcと飽和ＮＨ4Ｃl
水溶液間に分配する。有機層を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液およ
び塩水で洗う。ＭgＳＯ4上で乾燥および濃縮後、残渣を
２．５×５cmのシリカゲルカラムにおいて、移動相とし
てＥtＯＡcを用いるクロマトグラフィーに付して、４０
０mg(８１％)の化合物２４４aをオレンジ色固体で得
る。 (b)化合物２４４b
【化５４７】 化合物１７２の化合物１７８への変換に用いた４段法と
同様に、化合物２４４aおよび１７２を反応させて、標
記化合物２４４b(白色固体)を得る。m.p.１２１〜１２
６℃、[α]365＝−３．６°(c＝０．４８、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ＋イオン): Ｍ＋Ｈ＝７１９ 元素分析(Ｃ40Ｈ54Ｎ4Ｏ8・１．２８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６４．７５、Ｈ７．６８、Ｎ７．５５ 実測値: Ｃ６４．５９、Ｈ７．４３、Ｎ７．７１
【０３６８】実施例２４５ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[(１
Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル)メチルアミ
ノ]カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２４５d)の
製造:− (a)化合物２４５a
【化５４８】 ０℃に冷却した４０％メチルアミン水溶液(１００ml)
に、２−クロロメチルベンズイミダゾール(６．０g、３
６ミリモル)をゆっくりと加える。０℃で１時間後、反
応液をＨ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃl2で抽出する。コンバイ
ンした抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、溶媒で減圧蒸発し
て、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにて、５〜
１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋０．１％ＮＨ4ＯＨの勾配
で溶離しながら精製し、６８０mg(１２％)の化合物２４
５aを無色固体で得る。 (b)化合物２４５b
【化５４９】 Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩(１g、６ミリモル)／
ＣＨ2Ｃl2の懸濁液に０℃にて、ピリジン(１．１９g、
１５ミリモル)を加える。p−ニトロフェニルクロロホル
メート(１．３３g、６．６ミリモル)を加える。混合物
を０℃で２時間およびＲＴで１時間撹拌する。反応液を
ＥtＯＡcで希釈し、１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮaＨＣ
Ｏ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。有機層を乾燥(Ｎa2Ｓ
Ｏ4)し、濃縮して１．４g(８０％)の化合物２４５bを淡
黄色固体で得る。 (c)化合物２４５c
【化５５０】 ９mlの乾燥ＣＨ3ＣＮ中の化合物２４５a(２８２mg、
１．７５ミリモル)、化合物２４５b(５１８mg、１．７
５ミリモル)およびＥt3Ｎ(３５４mg、３．５ミリモル)
の混合物を、ＲＴで一夜撹拌する。揮発分を蒸発して粗
生成物を得、シリカゲルにて２〜５％ ＭeＯＨ／ＣＨ2
Ｃl2＋０．１％ＮＨ4ＯＨの勾配で溶離しながら精製
し、１３６mg(２４％)の化合物２４５cを無色固体で得
る。 (d)化合物２４５d
【化５５１】 化合物７０bの化合物７０dへの変換に用いた２段法と同
様に(ＤＭＦのみ使用、Ｎ−メチルモルホリンを添加せ
ず)、化合物２４５cおよび５４を反応させて、標記化合
物２４５d(無色固体)を得る。m.p.１８４〜１８８℃(分
解)、[α]Ｄ＝−１８．５°(c＝０．２５、ＭeＯＨ)。 ハイレス質量分析(ＦＡＢ): (Ｍ＋Ｈ)＋＝７３０．４２
９２＋; Ｃ40Ｈ56Ｎ7Ｏ6 Δ＝１．５ppm
【０３６９】実施例２４６ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−
メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド
(化合物２４６b)の製造:− (a)化合物２４６a
【化５５２】 水性がＮaＯＨ(２．０Ｎ水溶液２．８０ml)中の(Ｌ)−t
−ロイシン(０．６００g、４．５７ミリモル)の０℃溶
液に、メチルクロロホルメート(０．３８８ml、５．０
３ミリモル)と、２．０Ｎ−ＮaＯＨ水溶液(２．２０ml)
を５分にわたって交互に加える。溶液を０℃で３０分間
およびＲＴで１時間撹拌する。水溶液をＥt2Ｏで洗い、
３Ｍ−ＨＣl水溶液でpＨ１に酸性化し、ＥtＯＡcで抽出
する。コンバインした有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)
し、減圧濃縮して化合物２４６a(０．８６７g、＜１０
０％)を無色ガラス状物で得、これを精製せずに次工程
に使用する。 (b)化合物２４６b
【化５５３】 ＤＭＦ(１．０ml)中の化合物２４６a(０．０９４g、
０．４９６ミリモル)およびＨＯＢＴ・Ｈ2Ｏ(０．１１
４g、０．７４４ミリモル)の０℃溶液に、ＥＤＣ(０．
０９５g、０．４９６ミリモル)を加える。溶液を０℃で
１時間撹拌する。化合物５４(２００mg、０．４５１ミ
リモル)／ＤＭＦ１mlを加えた後、Ｎ−メチルモルホリ
ン(０．１６５ml、１．５０ミリモル)を加える。溶液を
ＲＴに加温せしめ、３６時間撹拌し、このとき、揮発分
を減圧除去する。残渣を水性５０％ＮaＨＣＯ3とＥtＯ
Ａc間に分配する。コンバインした有機抽出物を塩水で
洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して固体を得、こ
れをシリカゲル(１００ml)にて、溶離剤としてＣＨ2Ｃl
2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１〜９０:１０:
１の勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、化合物
２４６bを白色固体で得る(１３５mg、４９％)。m.p.１
５３〜１５６℃、[α]Ｄ＝−１６．１°(c＝０．３３、
ＭeＯＨ)。 ＭＳ(ＦＡＢ): (Ｍ＋Ｈ)＋＝６１５ 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ7・１．０９Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６２．４８、Ｈ８．２９、Ｎ８．８３ 実測値: Ｃ６２．４８、Ｈ８．０６、Ｎ８．８３
【０３７０】実施例２４７ [１Ｒ＊,２Ｓ＊,３Ｒ＊]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(メトキシカルボ
ニル)−Ｌ−バリンアミド(化合物２４７)の製造:−
【化５５４】 実施例２４６の２段法と同様にして、化合物５４および
Ｌ−バリンを標記化合物２４７(白色固体)に変換する。
m.p.２０２〜２０５℃、[α]Ｄ＝−３３．３°(c＝０．
０６、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ32Ｈ48Ｏ7Ｎ4・０．２８Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６３．４４、Ｈ８．０８、Ｎ９．２５ 実測値: Ｃ６３．５１、Ｈ８．０３、Ｎ９．１８
【０３７１】実施例２４８ [１Ｒ＊,２Ｓ＊,(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(１−
オキソプロピル)−Ｌ−バリンアミド(化合物２４８)の
製造:−
【化５５５】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
にして、化合物６１およびプロピオン酸を標記化合物２
４８(白色固体)に変換する。m.p.２２２〜２２５℃、
[α]Ｄ＝−２８．５°(c＝０．０７、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｏ6Ｎ4・０．６４Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６４．９５、Ｈ８．４７、Ｎ９．１８ 実測値: Ｃ６４．９０、Ｈ８．３１、Ｎ９．２３
【０３７２】[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−
[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
−Ｎ2−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ)カル
ボニル]−Ｌ−バリンアミド・アセテート塩(２:３)(化
合物２４９c)の製造:− (a)化合物２４９a
【化５５６】 ０℃に冷却した１２mlのＴＨＦおよび１２mlのＥtＯＨ
の混合物に１−トリチル−２−ホルミルイミダゾール
[１．５４g、４．５５ミリモル、「Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．」
(４３、４３８１頁、１９７８年)]を含有する溶液に、
ＮaＢＨ4(３００mg、７．９３ミリモル)を少量づつ加え
る。０℃で４５分後、冷反応混合物にpＨ４ホスフェー
ト緩衝液を加えて反応を抑え、ＣＨ2Ｃl2で抽出する。
コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ
4)し、減圧濃縮して１．４７gの化合物２４９aをワック
ス状固体(粗収率９５％)で得る。 (b)化合物２４９b
【化５５７】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(化合物６１と化合物２４９aのp−ニトロ
フェニルカーボネートとのカップリング反応においてＥ
t3Ｎを使用)、化合物２４９aおよび６１を化合物２４９
bに変換する。 (c)化合物２４９c
【化５５８】 ３mlの無水ＥtＯＨおよび１２mlのＨ2Ｏ混合物に、化合
物２４９ｂ(２５０mg、０．２７５ミリモル)を溶解す
る。反応混合物を栓付フラスコで、４０℃にて３．５時
間加熱し、次いで減圧濃縮し、ＣＨ2Ｃl2／ヘキサンと
共にトリチュレートし、標記２４９c(１８０mg、８３
％)を白色固体で得る。m.p.１３５〜１５２℃(１２９℃
で軟化)、[α]Ｄ＝＋１．２°(c＝０．２１、ＭeＯ
Ｈ)。 ＭＳ(ＦＡＢ): (Ｍ＋Ｈ)＋＝６６７+ 元素分析(Ｃ35Ｈ50Ｎ6Ｏ7・１．５Ｃ2Ｈ4Ｏ・１．８Ｈ2
Ｏとして) 計算値: Ｃ５７．８２、Ｈ７．６１、Ｎ１０．６５ 実測値: Ｃ５７．７７、Ｈ７．２７、Ｎ１１．０４
【０３７３】実施例２５０ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ2−[３−(１,３−
ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インダゾール−２−イ
ル)−１−オキソプロピル]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｌ−バリンアミド(化
合物２５０e)の製造:− (a)化合物２５０a
【化５５９】 ２５mlの無水ＥtＯＨ中の０．３８０mg(１６．５ミリモ
ル)のＮa金属の溶液に、２．０１g(１５．０ミリモル)
のインダゾリノンを加える。得られる懸濁液を還流温度
で１５分間加熱し、この時点で、１．９ml(１６．５ミ
リモル)の塩化ベンゾイルを１５分にわたって加える。
得られる混合物を還流温度で７時間加熱し、ＲＴに冷却
し、減圧濃縮し、次いで残渣を１５０mlの１Ｎ−ＮaＯ
Ｈで希釈する。混合物をＥt2Ｏで抽出する。水性層をＨ
ＯＡcでpＨ５に酸性化し、次いでＥt2Ｏで抽出する。Ｅ
t2Ｏ抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮
し、固体をＨ2Ｏ／ＭeＯＨより再結晶して、９９０mg
(２９％)の化合物２５０aを得る。 (b)化合物２５０b(i)および(ii)
【化５６０】 ２０mlの無水ＥtＯＨ中の０．２５３mg(１１．０ミリモ
ル)のＮa金属の溶液に、２．２９g(１０．２ミリモル)
の化合物２５０aを加える。混合物を還流温度で１５分
間加熱し、この時点で、１．１３ml(１２．０ミリモル)
の３−ブロモプロパノール／５mlのトルエンを１０分に
わたり加える。４時間後、さらに０．３８mlのナトリウ
ムエトキシド(１．１ミリモル、２１重量％エタノール
液)および０．１mlの３−ブロモプロパノールを加え
る。混合物を還流温度で２時間加熱し、次いでＲＴで１
２時間撹拌する。冷却した混合物を減圧濃縮し、残渣を
１５０mlの１Ｎ−ＮaＯＨで希釈する。混合物をＥt2Ｏ
で抽出し、抽出物を塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、
濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルにてフラッシュクロ
マトグラフィー(１０〜５０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2、次
いで５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2)を行い、６３４mg(２２
％)の化合物２５０b(i)[ＴＬＣ, Ｒf＝０．１０(１０％
ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2)]および２gの化合物２５０b(ii)
[ＴＬＣ, Ｒf＝０．３７(１０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2)]
を得る。 (c)化合物２５０c
【化５６１】 ３．５mlの乾燥ＤＭＦ中の２００mg(０．７０８ミリモ
ル)の化合物２５０b(i)の溶液に、１．０３g(２．７３
ミリモル)のピリジニウムジクロメートを加える。混合
物をＲＴで１８時間撹拌し、次いでＨ2Ｏ／塩水(１:
１、１００ml)に注ぎ、Ｅt2Ｏで抽出する。有機層を乾
燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、減圧蒸発して１３０mg(６２
％)の化合物２５０cを得る。 (d)化合物２５０d
【化５６２】 ２．５mlの乾燥ＤＭＦ中の２３８mg(０．４３９ミリモ
ル)の化合物５９、１３０mg(０．４３９ミリモル)の化
合物２５０c、および１１９mg(０．８８ミリモル)のＨ
ＯＢＴの溶液に０℃にて、９３mg(０．４８３ミリモル)
のＥＤＣＩを加える。混合物を０℃で３時間およびＲＴ
で１８時間撹拌し、次いで減圧濃縮する。残渣をＥtＯ
Ａcで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗
う。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルにてフラッシュク
ロマトグラフィー(２〜１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋
１．０％ＮＨ4ＯＨ)に付して精製し、２６５mg[収率７
４％(ＨＰＬＣによる純度８８％)]の化合物２５０dを得
る。 (e)化合物２５０e
【化５６３】 １２mlの温ＭeＯＨ中の１８５mg(０．２２５ミリモル)
の化合物２５０dの溶液を、ＲＴに冷却し、１００mgの
１０％Ｐd／Ｃで処理する。混合物をＨ2雰囲気下で２４
時間撹拌し、さらに１００mgの１０％Ｐd／Ｃを加え、
混合物をＨ2雰囲気下でさらに１２時間撹拌する。混合
物を濾過し、温ＭeＯＨでリンスし、減圧蒸発する。残
渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー
[２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2、次いで３〜１０％ＣＨ3Ｏ
Ｈ／ＣＨ2Ｃl2(＋０．３〜１．０％ＮＨ4ＯＨ)]に付し
て、８１mg(４９％)の標記化合物２５０e(無色固体)を
得る。m.p.１８７〜１９２℃(分解)、[α]Ｄ＝−２２°
(c＝０．３２、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析: ７３１(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ40Ｈ54Ｎ6Ｏ7・０．３２Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ６５．２１、Ｈ７．４８、Ｎ１１．４１ 実測値: Ｃ６５．３１、Ｈ７．５３、Ｎ１１．３１
【０３７４】実施例２５１ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸１,１−ビス(ヒドロキシメチル)エチル・１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物２５１d)の製造:− (a)化合物２５１a
【化５６４】 キュランらの「Ｓynthetic Ｃomm．」(２０、３５７５
頁、１９９０年)に記載の方法で、化合物２５１aを製造
する。 (b)化合物２５１b
【化５６５】 １０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の１,１,１−トリアセトキシ
−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンズヨードキソール−３
(１Ｈ)−オン(３．８g、８．９６ミリモル)のスラリー
に、t−ＢuＯＨ(０．９２９ml、９．８５６ミリモル)を
加える。混合物を０℃に冷却し、５mlのＣＨ2Ｃl2中の
化合物２５１a(１．４３４g、４．４８ミリモル)の溶液
を加える。反応混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌後、
混合物を７５mlのＥtＯＡcで希釈し、９０mlの飽和Ｎa
ＨＣＯ3／１０％Ｎa2ＳＯ3／塩水(１:１:１)を加える。
混合物を１時間激しく撹拌し、２相を分離し、有機相を
塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。粗残渣をシ
リカにて、ヘキサン〜５０％ＥtＯＡc／ヘキサンの段階
勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して
精製し、化合物２５１b(０．７７５g、５４％)を無色油
状物で得る。 (c)化合物２５１c
【化５６６】 １．４Ｍ−ＭeＬi／Ｅt2Ｏ溶液１．９５ml(２．６８１
ミリモル)に、５mlのＴＨＦを加える。溶液を−７８℃
に冷却し、５mlのＴＨＦ中の化合物２５１b(０．７７５
g、２．４３７ミリモル)の溶液をゆっくり加える。さら
に１mlのＭeＬi溶液を１時間間隔で２回加え、混合物を
−４０℃までゆっくりと加温する。１時間後、０．４ml
のＨＯＡc／５mlのＴＨＦを加えて反応を抑え、ＲＴに
加温し、Ｈ2Ｏで希釈する。混合物をＥtＯＡcで抽出
し、抽出物を飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルにて、ヘ
キサン〜７５％ＥtＯＡc／ヘキサンの段階勾配で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、化合
物２５１c(０．４７５g、５８％)を無色油状物で得る。 (d)化合物２５１d
【化５６７】 化合物１６１cの化合物１６２への変換に用いた５段法
と同様に(化合物２５１cのp−ニトロフェニルカーボネ
ートと化合物１６１aのカップリング反応においてＥt3
Ｎを使用)、化合物１６１aおよび２５１cを反応させ
て、標記化合物２５１d(オフホワイト固体)を得る。 ハイレス質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋＝５７６．３２８５(Δpp
m＝２．２)
【０３７５】実施例２５２ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビスカルバミド酸２−フルオロ−１,１−ジメチルエチ
ル・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２５２d)の
製造:− (a)化合物２５２a
【化５６８】 化合物１４９cの化合物１４９ｅへの変換に用いた２段
法と同様にして、化合物４８および２−メチル−１−フ
ルオロ−２−プロパノール[ベルグマンらの「Ｊ．Ｃhe
m．Ｓoc．」(２２５９頁、１９５８年)参照]を化合物２
５２aに変換する。 (b)化合物２５２b
【化５６９】 実施例１４０aの方法と同様にして、化合物２５２aを化
合物２５２bに変換する。 (c)化合物２５２c
【化５７０】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２５２bを化合
物２５２cに変換する。 (b)化合物２５２d
【化５７１】 実施例１４０eの方法と同様にして、但し、反応はＲＴ
で１８時間および還流温度で２時間行って、化合物２５
２cを標記化合物２５２d(白色固体)に変換する。m.p.１
７４〜１７６℃、[α]Ｄ＝−６．０°(c＝０．２、ＣＨ
3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ3Ｏ6Ｆとして) 計算値: Ｃ６４．１５、Ｈ７．９０、Ｎ７．４８、Ｆ
３．３８ 実測値: Ｃ６３．９９、Ｈ７．９６、Ｎ７．８１、Ｆ
３．３５
【０３７６】実施例２５３ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチル(４−フエニル−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル)メチルエステル(化合物２５
３e)の製造:− (a)化合物２５３a
【化５７２】 ４−フエニルイミダゾール(２．５g、１７．３ミリモ
ル)をアセトン(３７ml)およびＥt3Ｎ(２．９ml、２０．
８ミリモル)中、塩化トリチル(４．８g、１７．２ミリ
モル)と共に３時間撹拌する。混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃ
l2に溶解し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、
濃縮する。生成物を晶出し、減圧乾燥して、化合物２５
３a(６．４９g、９７％、m．p．１８５〜１８８℃)を得
る。 (b)化合物２５３b
【化５７３】 ５０mlの乾燥ＴＨＦ中の化合物２５３a(２．０g、５．
１７ミリモル)を−４５℃に冷却し、t−ブチルリチウム
(１．７Ｍヘキサン液、６．１ml、１０．３４ミリモル)
を滴下し、反応液を３０分間撹拌する。ＤＭＦ(１．９m
l、２５．８５ミリモル)を加え、反応液を１．５時間撹
拌し、この時点で、飽和ＮＨ4Ｃl水溶液を加え、生成物
をＥtＯＡcで抽出する。ＥtＯＡc溶液をＨ2Ｏ、塩水で
洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して結晶化合物２
５３b(２．０９g、９４％、m．p．１８５〜１８８℃)を
得る。 (c)化合物２５３c
【化５７４】 化合物２５３b(２．０９g、５．０ミリモル)をＴＨＦ／
ＥtＯＨ／ＣＨＣl3(１５ml:１５ml:２０ml)に溶解し、
０℃に冷却し、ＮaＢＨ4(０．３３g、８．５７ミリモ
ル)を滴下する。１時間後、反応混合物をＣＨ2Ｃl2で希
釈し、Ｈ2Ｏ、塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮す
る。生成物をＥt2Ｏより晶出させて、化合物２５３c
(１．８g、８６％、m．p．１８３〜１９０℃)を得る。 (d)化合物２５３d
【化５７５】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様に(化合物２５３cのp−ニトロフエニルカーボネ
ートと化合物４８との反応においてＥt3ＮおよびＤＭＦ
を使用)、化合物２５３cおよび４８を反応させて、化合
物２５３dを得る。 (e)化合物２５３e
【化５７６】 化合物２５３dをＥtＯＨ(４．７ml)およびＨＯＡc(１９
ml)に溶解し、反応混合物を４０℃で２時間撹拌し、減
圧濃縮し、残渣をＥt2Ｏと共にトリチュレートする。得
られる固体を８０gのシリカゲルにて、ＣＨＣl3／ＭeＯ
Ｈ／ＮＨ4ＯＨ(８９:１０:１)で溶離するクロマトグラ
フィーに付して、標記化合物２５３e(０．１２g、５４
％)を白色固体で得る。m．p．１０９〜１１５℃、[α]
Ｄ＝−５．６°(c＝０．８５、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ6・１．１３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．１１、Ｈ７．１７、Ｎ１０．５５ 実測値:Ｃ６５．１２、Ｈ６．９９、Ｎ１０．５４
【０３７７】実施例２５４ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(３,４
−ジヒドロキシ−１−オキソブチル)−Ｌ−バリンアミ
ド(化合物２５４f)の製造:− (a)化合物２５４a
【化５７７】 ジアゾメタン／Ｅt2Ｏの０℃溶液(製造には化合物１a
(i)参照)に、３−ブテン酸(４．９４ml、５８．０ミリ
モル)を５分にわたって滴下する。溶液を無色になるま
で渦巻き撹拌し、次いで水性ＮaＨＣＯ3で洗い、乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)する。Ｅt2Ｏを留去して、化合物２５４a
(４．３２g、７４％)を得る。 (b)化合物２５４b
【化５７８】 アセトン(３０ml)およびＨ2Ｏ(２０ml)中の化合物２５
４a(４．２５g、４２．４ミリモル)およびＮ−メチルモ
ルホリンＮ−オキシド(６０重量％水溶液、８．０７ml)
の溶液に、ＯsＯ4(７０．０mg、０．２７５ミリモル)を
加え、得られる溶液をＲＴで１８時間撹拌する。次い
で、５mlのＨ2Ｏ中のＮaＨＳＯ3(０．５０g)の溶液を加
え、得られる黒色溶液をＲＴで３０分間撹拌し、次いで
セライト(アセトン洗浄)で濾過する。揮発分を除去し、
残留水溶液をＮaＣlで飽和にし、ＥtＯＡcで抽出する。
コンバインした有機抽出物を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮
し、シリカゲル(１５０ml)にて、ヘキサン／ＥtＯＡc＝
１:１〜１００％ＥtＯＡcの勾配を用いて精製し、化合
物２５４b(３．１５g、５５％)をやや黄色油状物で得
る。 (c)化合物２５４c
【化５７９】 アセトン(１０ml)および２,２−ジメトキシプロパン(１
０ml)中の化合物２５４b(１．００g、７．４６ミリモ
ル)の溶液に、p−トルエンスルホン酸水和物(７mg、
０．０３７ミリモル)を加え、溶液をＲＴで１８時間撹
拌する。飽和ＮaＨＣＯ3水溶液を加え、混合物を減圧濃
縮する。残渣をＨ2ＯとＥtＯＡc間に分配し、コンバイ
ンした有機抽出物をＨ2Ｏで洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、
減圧濃縮する。油状物をシリカゲル(１５０ml)にて、ヘ
キサン／ＥtＯＡc＝１０:１を用いて精製し、化合物２
５４c(１．２６０g、９７％)を無色油状物で得る。 (d)化合物２５４d
【化５８０】 実施例７０cの方法と同様にして(溶媒としてＴＨＦを使
用)、化合物２５４cを化合物２５４dに変換する。 (e)化合物２５４e
【化５８１】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に、化合物２５４dおよび６１を反応させて、化合物２
５４e(白色泡状物)を得る。 (f)化合物２５４f
【化５８２】 (＊において１:１混合物)実施例２０２cの方法と同様に
して、化合物２５４eを標記化合物２５４f(白色固体、
＊でジアステレオマー混合物)に変換する。m．p．１５
６〜１６０℃、[α]Ｄ＝−１１．１°(c＝０．２８、Ｍ
eＯＨ)。 高分解質量分析(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)+ (Ｃ34Ｈ53
Ｎ4Ｏ8として)＝６４５．３８６１、実測値(Ｍ＋Ｈ)+＝
６４５．３８６２,△＝０．２ppm
【０３７８】実施例２５５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(３,４−ジヒドロキシ−１−オキソ−ブチル)アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カル
バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２５５
b)の製造:− (a)化合物２５５a
【化５８３】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段と同様
に、化合物２５４dおよび４８を反応させて、化合物２
５５a(白色固体)を得る。 (b)化合物２５５b
【化５８４】 (＊でジアステレオマーの１:１混合物)実施例２０２cの
方法と同様にして、化合物２５５aを標記化合物２５５b
(白色固体、ジアステレオマー混合物)に変換する。m．
p．１４５〜１５０℃、[α]Ｄ＝＋５．０°(c＝０．２
０、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝５４６ 元素分析(Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ7・１．１９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１．４２、Ｈ８．０７、Ｎ７．４１ 実測値:Ｃ６１．２０、Ｈ７．８３、Ｎ７．６３
【０３７９】実施例２５６ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチル−３−ピリジニルメ
チルエステル(化合物２５６)の製造:−
【化５８５】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様にして(３−ピリジンカルビノールのp−ニトロフ
エニルカーボネートと化合物４８のカップリング反応に
おいてＤＭＦを使用)、３−ピリジンカルビノールおよ
び化合物４８を標記化合物２５６(無色固体)に変換す
る。m．p．１６７〜１７０℃、[α]Ｄ＝−１６°(c＝
０．２４、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析:５７９(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ6・０．３７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．６６、Ｈ７．３６、Ｎ９．５７ 実測値:Ｃ６５．６５、Ｈ７．３８、Ｎ９．５８
【０３８０】実施例２５７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[[２,２−ジ
メチル−１−[[[３−[３−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメ
チル)プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミ
ド酸(２−ベンゾキサゾリル)メチルエステル(化合物２
５７c)の製造 (a)化合物２５７a
【化５８６】 ５mlのＣＨ2Ｃl2および２．５mlのピリジン中の３５０m
g(２．３５ミリモル)の化合物１７１aの溶液に０℃に
て、４７５mg(２．３５ミリモル)のp−ニトロフエニル
クロロホルメート／２．５mlのＣＨ2Ｃl2を加える。混
合物を０℃で２時間撹拌する。混合物をＥtＯＡcで希釈
し、１Ｍ−ＮaＯＨ、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。有機層を
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。残渣のフ
ラッシュクロマトグラフィー(２０〜４０％ＥtＯＡc／
ヘキサン)により、５６７mg(７７％)の化合物２５７aを
得る。 (b)化合物２５７b
【化５８７】 正味のt−Ｌ−ロイシン(１４６mg、１．１１ミリモル)
に、水性１Ｎ−ＮaＯＨ(１．１ml)を加える。数分間撹
拌後、化合物２５７a(１４０mg、２．６１ミリモル)の
ジオキサン(３ml)溶液を加えた後、Ｅt3Ｎ(０．２３m
l、１．６５ミリモル)を加える。反応混合物を２６時間
撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、５％ＫＨＳＯ4でpＨ４に調整
する。水溶液をＥtＯＡcで抽出し、水性層をさらに５％
ＫＨＳＯ4でpＨ３に調整し、ＥtＯＡcで抽出する。コン
バインした有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧蒸発して
油状物とする。残渣をシリカゲル(３×１５cm)にて、Ｅ
tＯＡc／ＣＨ2Ｃl2(１:１)、次いで１０％ＭeＯＨ／Ｃ
Ｈ2Ｃl2で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して精製し、化合物２５７b(２２７．７mg、収率６７
％)を無色油状固体で得る。 (c)化合物２５７c
【化５８８】 ＤＭＦ(２．５ml)中の化合物２５７b(１５２mg、０．５
０ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、ＨＯＢＴ(１
０５mg、０．７８ミリモル)、次いでＥＤＣＩ(９５mg、
０．５０ミリモル)を加える。４５分後、化合物５４固
体(２２６mg、０．５１ミリモル)を加え、混合物をＲＴ
にする。２４時間撹拌後、反応混合物をＥtＯＡcと飽和
ＮaＨＣＯ3間に分配する。コンバインした有機物を乾燥
(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧蒸発して油状固体を得、これをシ
リカゲル(３×１５cm)にて、ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ
2Ｃl2(５:０．５:９４．５、６:０．６:９３．４、次い
で７:０．７:９２．３)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して精製し、標記２５７c(１５１mg、収
率４１％)を無色固体で得る。m．p．１４９〜１５９
℃、[α]Ｄ 25＝−１８．２°(c＝０．２８、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):７３２(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ8として) 計算値:Ｃ６５．６４、Ｈ７．３０、Ｎ９．５７ 実測値:Ｃ６５．７９、Ｈ７．５４、Ｎ９．６６
【０３８１】実施例２５８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸１,１−ジメチルエチル−１−(３−ピリジニ
ル)エチルエステル(化合物２５８b)の製造:− (a)化合物２５８a
【化５８９】 １６．５mlの乾燥ＴＨＦ中の５３６mg(５．００ミリモ
ル)の３−ピリジンカルボキシアルデヒドの溶液に−７
８℃にて、３．４ml(５．５ミリモル)のメチルリチウム
(１．６Ｍ、Ｅt2Ｏ中)を加える(内部温度＜−５５℃)。
得られる黄色溶液を０℃に加温し、３０mlの飽和ＮＨ4
Ｃlを加えて、反応を抑える。反応混合物をＥt2Ｏで抽
出し、有機層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮
して４５８mgの化合物２５８aを得る。水性層をＮaＣl
で飽和にし、Ｅt2Ｏで抽出する。減圧濃縮して、さらに
７４mg(トータル５３２mg)の生成物を得る。 (b)化合物２５８b
【化５９０】 (＊で立体異性体の１:１混合物)化合物１４９cの化合物
１５０への変換に用いた３段法と同様にして(化合物２
５８aのp−ニトロフエニルカーボネートと化合物４８の
カップリング反応においてＤＭＦを使用)、化合物２５
８aおよび４８を標記化合物２５８b(無色固体)に変換す
る。m．p．１６１〜１７０℃、[α]Ｄ＝−１４°(c＝
０．２１、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析:５９３(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ8として) 計算値:Ｃ６６．８７、Ｈ７．４８、Ｎ９．４５ 実測値:Ｃ６６．５４、Ｈ７．６４、Ｎ９．２８
【０３８２】実施例２５９ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(ヒド
ロキシアセチル)−Ｌ−バリンアミド(化合物２５９)の
製造:−
【化５９１】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に、化合物６１およびグリコール酸を反応させて、標記
化合物２５９(白色固体)を得る。m．p．２０８〜２１０
℃。 質量分析(高分解):６０１．３５９５, 誤差１．０pp
m、理論値６０１．３６０１ 元素分析(Ｃ32Ｈ48Ｏ7Ｎ4・１．３４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１．５０、Ｈ８．１７、Ｎ８．９７ 実測値:Ｃ６１．７７、Ｈ８．１５、Ｎ８．７０
【０３８３】実施例２６０ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[３−
(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−オキソプロピル]
−Ｌ−バリンアミド(化合物２６０)の製造:−
【化５９２】 化合物４８の化合物５２への変換に用いた２段法と同様
に、化合物６１および３−インドールプロピオン酸を反
応させて、標記化合物２６０(白色固体)を得る。m．p．
２１２〜２１４℃、[α]Ｄ＝−３８．１°(c＝０．２、
ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ41Ｈ55Ｎ5Ｏ8・０．６５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７．８６、Ｈ７．８２、Ｎ９．６５ 実測値:Ｃ６７．９５、Ｈ７．７７、Ｎ９．５６
【０３８４】実施例２６１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｒ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物２６１c)の製造:− (a)化合物２６１a
【化５９３】 ＴＨＦ(７５ml)中のピルビン酸エチル(５g、４３．１ミ
リモル)の撹拌溶液に−７８℃にて、t−ブチルマグネシ
ウムクロリドの２Ｍ−Ｅt2Ｏ溶液(２１．５５ml、４
３．１ミリモル)を加える。反応混合物を−７８℃で１
５分間、ＲＴで１時間撹拌し、ＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ
−ＨＣl、次いで飽和ＮaＨＣＯ3で洗う。有機層を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濃縮し、得られる油状物を減圧下で分留
して、３．５g(４７％)の化合物２６１aを無色油状物で
得る(１．２mmＨgのb．p．４５〜５０℃)。 (b)化合物２６１b
【化５９４】 化合物２６１a(１．０g、５．７５ミリモル)の溶液に、
０．５Ｍ−ＬiＯＨ水溶液(１０．６４ml)を加え、７５
℃で８時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をトルエンより濃
縮する。残渣をＥt2Ｏよりトリチュレートして、０．９
g(約１００％)の化合物２６１bを得る。 (c)化合物２６１c
【化５９５】 ２mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物２６１b(０．１１４g、
０．７５ミリモル)、ＨＯＢＴモノ水和物(０．１３５
g、０．８８ミリモル)の溶液に０℃にて、Ｎ−メチルモ
ルホリン(０．１６３４ml、１．４９ミリモル)、ＥＤＣ
Ｉ塩酸塩(０．１４３４g、０．７５ミリモル)を加え、
得られる混合物を０℃で１５分間撹拌する。混合物を化
合物５４(０．３g、０．６８ミリモル)で処理し、ＲＴ
で２０時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥtＯＡcと飽和Ｎa
ＨＣＯ3間に分配する。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃
縮し、粗生成物をシリカゲルにてフラッシュクロマトグ
ラフィー(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９５:５:
０．５)に付して、０．１９３mg(５０％)の２種ジアス
テレオマー生成混合物を得る。この混合物を、分取ＨＰ
ＬＣ(Ｗaters prep Ｎova−Ｐack ＨＲ Ｃ１８、６
ミクロン、３０×３００mm、溶離剤としてＭeＯＨ／水
／ＴＦＡ＝３０:７０:０．０５〜９０:１０:０．５、Ｕ
Ｖ２５４nm)に付す。遅移動異性体からの画分を、飽和
ＮaＨＣＯ3で塩基性とし、濃縮し、残渣をＥtＯＡcと塩
水／飽和ＮaＨＣＯ3(１:１)間に分配する。有機相を乾
燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮し、得られる白色固体をヘキサン
／Ｅt2Ｏ(１０:１)よりトリチュレートして、１９mg(５
％)の標記化合物２６１cを白色固体で得る。m．p．９７
〜１００℃、[α]Ｄ＝−５．２°(c＝０．９１、ＭeＯ
Ｈ)。 高分解質量分析:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７２．３６８８、理論値
(Ｍ＋Ｈ)+＝５７２．３６９９(△１．９ppm誤差) なお、速移動ピークからの画分を同様に処理して、２３
mg(６％)の化合物２６２fを得る。
【０３８５】実施例２６２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物２６２f)の製造:− (a)化合物２６２a
【化５９６】 t−ブチルヒドロパーオキシドの７０％水溶液(３４０．
５ml、２．３８モル)を３００mlのＣＨ2Ｃl2で抽出す
る。有機層を、５０mlのＣＨ2Ｃl2中のＳeＯ2(３．６７
g、３３．１ミリモル)および安息香酸(８．１g、６６．
２ミリモル)の撹拌混合物に加える。混合物を０℃に冷
却し、２,３,３−トリメチルブテン(６５g、０．６６２
モル)を加え、混合物をＲＴで１４時間撹拌する。混合
物を５％ＫＯＨ水溶液、塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)す
る。揮発分を留去し、残渣を約０℃に冷却する。１００
mlのＨＯＡcを加えた後、１００mlのＭe2Ｓを１５分に
わたって滴下する。反応液をＲＴで３時間撹拌し、０℃
に冷却し、２０％Ｋ2ＣＯ3水溶液で塩基性とする。混合
物をＥt2Ｏで抽出し、有機抽出物を飽和ＮaＨＣＯ3で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を大気圧で留去した後、生
成物を蒸留して(２５mmＨg、９０〜１００℃)、２０g
(２６．５％)の化合物２６２aを得る。 (b)化合物２６２b
【化５９７】 １７５mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中の４Å活性化モノキュラシ
ーブ粉の撹拌懸濁液に０℃にて、ジエチルＤ−タルトレ
ート(６１８mg、３ミリモル)およびＴi(i−ＰrＯ)
4(０．７４４ml、２．５ミリモル)を加える。混合物を
−２０℃に冷却し、t−ブチルヒドロパーオキシド／２,
２,４−トリメチルペンタンの５．５Ｍ溶液(１８．２m
l、１００ミリモル)を加える。２０分後、２５mlのＣＨ
2Ｃl2中の化合物２６２a(５．７g、５０ミリモル)の溶
液を加え、混合物を−２０℃で１４時間撹拌する。０℃
に加温後、１５mlのＨ2Ｏを加え、混合物をＲＴで３０
分間撹拌する。ＮaＣlで飽和にした３０％ＮaＯＨ水溶
液(３ml)を加え、反応液をＲＴで２５分間撹拌する。水
性層をＣＨ2Ｃl2で抽出し、コンバインした抽出物を乾
燥(ＭgＳＯ4)し、大気圧で蒸留濃縮した後、化合物２６
２bの蒸留を行う(２５mmＨg、１０５〜１０７℃、４．
７５g、７３％)。 (c)化合物２６２c
【化５９８】 １００mlのＥt2Ｏ中のＬiＡlＨ4(１．４７７g、３８．
９ミリモル)の懸濁液に−５℃にて、１０mlのＥt2Ｏ中
の化合物２６２b(２．３g、１７．７ミリモル)の溶液を
加え、ＲＴで３０分間撹拌する。混合物を０℃に冷却
し、Ｎa2ＳＯ4で飽和にした１０％Ｈ2ＳＯ4水溶液を加
え、反応を抑える。水性層をＥtＯＡcで抽出し、コンバ
インした抽出物を飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、乾
燥(ＭgＳＯ4)する。減圧濃縮後、ヘキサンより再結晶し
て、１．５g(６４％)の化合物２６２cを白色固体で得
る。 (d)化合物２６２d
【化５９９】 塩化オキサリルの撹拌溶液(１．５８５ml、１８．２ミ
リモル)に、３mlのＣＨ2Ｃl2中のＤＭＳＯ(２．５７８m
l、３６．３ミリモル)の溶液を−７８℃にて５分にわた
り滴下し、−７８℃で１０分間撹拌する。２５mlのＣＨ
2Ｃl2中の化合物２６２c(２．１８g、１６．５ミリモ
ル)の溶液を滴下し、−７８℃で１５分間撹拌する。Ｅt
3Ｎ(１１．５１ml、８２．６ミリモル)を加え、反応液
をＲＴまで昇温する。混合物をさらにＣＨ2Ｃl2で希釈
し、１０％Ｈ2ＳＯ4で３回洗い、コンバインした水性相
をＣＨ2Ｃl2で抽出し、コンバインした有機相を飽和Ｎa
ＨＣＯ3で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、大気圧で蒸留濃縮
して、２．１５g(１００％)の化合物２６２dを淡色ゴム
状固体で得る。 (e)化合物２６２e
【化６００】 ３０mlのＴＨＦ／水(１:１)中の化合物２６２d(２．０
g、１５．４ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、ＮaＣlＯ
2(１．８１g、２０ミリモル)とスルファミド酸(１．９
４g、２０ミリモル)を連続して加える。混合物をＲＴま
で上げ、３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃl2で希釈し、約１ml
のＭe2Ｓを加えた後、少量のＨ2Ｏを加える。有機層を
分離し、水性層をＣＨ2Ｃl2で２回抽出し、コンバイン
した有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して黄色ゴム状固
体を得、ヘキサンより再結晶して、１．４５g(６４．５
％)の化合物２６２eを淡色固体で得る。 (f)化合物２６２f
【化６０１】 ０．５mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物２６２e(４５mg、０．
３１ミリモル)および化合物５４(１３７mg、０．３１ミ
リモル)の撹拌混合物に、ＲＴでＮ−メチルモルホリン
(０．０３７ml、０．３４ミリモル)およびベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホ
ニウムヘキサフルオロホスフェート(１５０mg、０．３
４ミリモル)を連続して加える。混合物をＲＴで６０時
間撹拌し、減圧濃縮し、残渣をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣ
Ｏ3間に分配し、有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲル(１"×１２")にて、フラッシュ
クロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2から２段に、ＣＨ2Ｃl2
／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１〜９２．
５:７．５:０．７５)に付して精製し、１２０mg(６８
％)の標記化合物２６２fを白色固体で得る。m．p．２０
４〜２０５℃。 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ6・１．２２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４．７３、Ｈ８．７３、Ｎ７．０８ 実測値:Ｃ６４．７３、Ｈ８．４２、Ｎ７．１０
【０３８６】実施例２６３ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(メチ
ルアミノ)カルボニル]−３−メチル−Ｌ−バリンアミド
(化合物２６３d)の製造:− (a)化合物２６３a
【化６０２】 実施例５１の方法と同様に、化合物８８aおよび４８を
反応させて、化合物２６３a(白色泡状物)を得る。 (b)化合物２６３b
【化６０３】 実施例６１の方法と同様にして、化合物２６３aを化合
物２６３bに変換する。 (c)化合物２６３c
【化６０４】 実施例４６の方法と同様に、化合物２６３bおよびメチ
ルイソシアネートを反応させて、化合物２６３c(無色油
状物)を得る。 (ｄ)化合物２６３d
【化６０５】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２６３cを標記
化合物２６３d(白色固体)に変換する。m．p．１７４〜
１７８℃、[α]Ｄ＝−１５．０°(c＝０．２８、ＭeＯ
Ｈ)。 高分解質量分析(ＦＡＢ):計算値(Ｍ＋Ｈ)+ (Ｃ33Ｈ52
Ｏ6Ｎ5として)＝６１４．３９１７、実測値(Ｍ＋Ｈ)+＝
６１４．３９３６、△＝３．１ppm
【０３８７】実施例２６４ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(フエ
ニルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−ホモセリンアミド(化
合物２６４d)の製造:− (a)化合物２６４a
【化６０６】 １４mlのＨ2Ｏ／アセトン(１:１)中のＬ−ホモセリン
(５９６mg、５．０ミリモル)およびＮaＨＣＯ3(４２０m
g、５．０ミリモル)の溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシスクシンイミド(１．２５g、５．０ミリモ
ル)を加える。混合物をＲＴで一夜撹拌する。アセトン
を減圧除去する。水溶液をＣＨ2Ｃl2で洗い、次いで６
Ｎ−ＨＣl溶液でpＨ２．５に酸性化し、ＥtＯＡcで抽出
する。コンバインした抽出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗
い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)する。減圧濃縮を行って、９８０m
g(７７％)の化合物２６４aを得る。 (b)化合物２６４b
【化６０７】 １０mlの乾燥ＤＭＦ中の化合物２６４a(５０６mg、２．
０ミリモル)の撹拌溶液に、t−ブチルジメチルシリルク
ロリド(１．８１g、１２．０ミリモル)、次いでイミダ
ゾール(１．６３g、２４．０ミリモル)を加える。混合
物をＲＴで２４時間撹拌する。ＣＨ3ＯＨ(３５ml)を加
え、混合物をさらに１４時間撹拌する。溶媒を減圧除去
し、残渣をＥtＯＡcに溶解する。有機層を１０％クエン
酸および塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。減圧濃
縮後、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl3／ＥtＯ
Ａc／ＨＯＡc＝６０:４０:１)を行って、６３８mg(８７
％)の化合物２６４bを無色油状物で得る。 (c)化合物２６４c
【化６０８】 実施例９３fの方法と同様に、化合物５４および２６４b
を反応させて、化合物２６４cを得る。 (d)化合物２６４d
【化６０９】 実施例１６２の方法と同様にして、化合物２６４cを標
記化合物２６４d(白色固体)に変換する。m．p．１６８
〜１７０℃、[α]Ｄ＝−２５．６°(c＝０．３６、Ｍe
ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):６７９+(Ｍ＋Ｈ)+ 元素分析(Ｃ37Ｈ50Ｎ4Ｏ8・０．２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．１２、Ｈ７．４４、Ｎ８．２１ 実測値:Ｃ６５．０４、Ｈ７．４８、Ｎ８．２９
【０３８８】実施例２６５ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[(４
−フエニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)メトキシ]
カルボニル]−Ｌ−バリンアミド(化合物２６５b)の製
造:− (a)化合物２６５a
【化６１０】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様に(化合物２５３cのp−ニトロフエニルカーボネ
ートと化合物６１の反応に、Ｅt3ＮおよびＤＭＦを使
用)、化合物２５３cおよび６１を反応させて、化合物２
６５aを得る。 (b)化合物２６５b
【化６１１】 実施例２５３eの方法と同様にして、化合物２６５aを化
合物２６５b(白色固体)に変換する。m．p．１４０〜１
４５℃、[α]Ｄ＝−１．８°(ＭeＯＨ、c＝０．５)。 元素分析(Ｃ41Ｈ54Ｎ6Ｏ7・１．６１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．８０、Ｈ７．４７、Ｎ１０．８９ 実測値:Ｃ６３．７５、Ｈ７．３９、Ｎ１０．９４
【０３８９】実施例２６６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニ
ル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニ
ルブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(化合物２６６c)の製造:− (a)化合物２６６a
【化６１２】 ヤマザキらの「ＣＨem．Ｐharm．Ｂull．」(２４、３０１
１頁、１９７６年)の方法に従って、化合物２６６aを製
造する。 (b)化合物２６６b
【化６１３】 実施例７０cの方法と同様にして(但し、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ
／ＤＭＥ＝２:１:０．５を使用)、化合物２６６aを化合
物２６６bに変換する。 (c)化合物２６６c
【化６１４】 (＊で単一異性体)実施例９３fの方法と同様に、化合物
２６６bおよび５４を反応させて、標記化合物２６６bお
よび５４を反応させて、標記化合物２６６cとそのジア
ステレオマー化合物２６７を１:１で得る。シリカゲル
にてフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ
／ＮＨ4ＯＨ＝９５:５:０．５〜９０:１０:１)に付した
後、分取ＨＰＬＣ精製(ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ＝６
２:３８:０．１、ＹＭＣ ＳＨ ＯＤＳ−３６５−１
０,Ｓ−１０カラム)を行って、化合物２６６c(白色凍結
乾燥物)を単離する。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):δ７．１０〜
７．３０(m,１０Ｈ)、４．２７(m,１Ｈ)、３．７０(s,
１Ｈ)、３．５８〜３．７５(m,３Ｈ)、３．１４(m,２
Ｈ)、２．５０〜２．８４(m,６Ｈ)、２．２６(d,Ｊ＝１
６．７、１Ｈ)、１．９３(d,Ｊ＝１６．７、１Ｈ)、
１．２９(s,９Ｈ)、０．７９(s,３Ｈ)、０．７６(s．３
Ｈ) 高分解質量分析:Ｃ32Ｈ47Ｎ4Ｏ6の計算値＝５８３．３
４９６、実測値＝５８３．３５０６,△＝１．７ppm
【０３９０】実施例２６７ [１Ｓ−[１Ｓ＊,２Ｓ＊(２Ｓ,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−
[[(３,３−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジニル)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物２６７)の製造:−
【化６１５】 (＊で単一異性体)実施例２６６cに記載の如く、分取Ｈ
ＰＬＣによって、化合物２６６cのジアステレオマーで
ある化合物２６７を単離する。1 Ｈ−ＮＭＲ(４００ＭＨz、ＣＤ3ＯＤ):δ７．１０〜
７．３０(m,１０Ｈ)、４．１６(m,１Ｈ)、３．６３(s,
１Ｈ)、３．５６〜３．７３(m,３Ｈ)、３．１０(m,２
Ｈ)、２．６３〜２．８０(m,５Ｈ)、２．５８(m,１
Ｈ)、２．４７(d,Ｊ＝１６．７、１Ｈ)、２．３８(d,Ｊ
＝１６．７、１Ｈ)、１．２９(s,９Ｈ)、０．９７(s,３
Ｈ)、０．９３(s,３Ｈ) 高分解質量分析:Ｃ32Ｈ47Ｎ4Ｏ6の計算値＝５８３．３
４９６、実測値＝５８３．３５０５,△＝１．７ppm
【０３９１】実施例２６８ [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル)]ビスカ
ルバミド酸(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−メチル・
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２６８b)の製
造:− (a)化合物２６８a
【化６１６】 化合物１４９cの化合物１５０への変換に用いた３段法
と同様に(化合物２４９aのp−ニトロフエニルカーボネ
ートと化合物４８の反応に、Ｅt3ＮおよびＤＭＦを使
用)、化合物２４９aおよび４８を反応させて、化合物２
６８aを得る。 (b)化合物２６８b
【化６１７】 実施例２５３eの方法と同様にして、化合物２６８aを化
合物２６８b(白色固体)に変換する。m．p．１４３〜１
４７℃(分解)、[α]Ｄ＝−５．９°(c＝０．１６、Ｍe
ＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ41Ｎ5Ｏ6・０．４５Ｈ2Ｏ(５７５．７
９)として) 計算値:Ｃ６２．５８、Ｈ７．３４、Ｎ１２．１６ 実測値:Ｃ６２．５７、Ｈ７．３５、Ｎ１２．０８ 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝５６８+
【０３９２】実施例２６９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,２−ジメチル−１−オキソ−プロピル)アミノ]
−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミ
ド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２６９)の
製造:−
【化６１８】 実施例２６２fの方法と同様にして、但し、ＤＭＦおよ
びＣＨ2Ｃl2の混合物を使用し、かつＮ−メチルモルホ
リンを加えないで、化合物５４およびトリメチル酢酸を
標記化合物２６９(白色固体)に変換する。m．p．１００
〜１０４℃(８４〜９９℃で軟化)、[α]Ｄ＝＋１０．１
°(c＝０．８５、ＭeＯＨ) 高分解質量分析:Ｃ30Ｈ46Ｏ5Ｎ3として５２８．３４２
８+ (計算値５２８．３４３７+),△＝１．７ppm
【０３９３】実施例２７０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２−ホルミル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−１−イル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメ
チルエチルエステル(化合物２７０g)の製造:− (a)化合物２７０a
【化６１９】 ＣＣl4(６００ml)中の過酸化ベンゾイル(９７％、０．
０４３g)、Ｎ−ブロモスクシンイミド(１１．７４g、
０．０６６モル)およびo−トリル酢酸(１０．０g、０．
０６６モル)の溶液を、９０℃で３．５時間加熱する。
冷却し、反応液を濾過して黄色沈澱物を除去し、濾液を
減圧濃縮して黄色固体とする。この固体をＣＣl4より再
結晶して、９．２０g(６４％)の化合物２７０aを白色結
晶固体で得る。 (b)化合物２７０b
【化６２０】 ＳＯＣl2(９．０ml)中の化合物２７０a(９．０g、０．
０４モル)の溶液を５０℃で３時間加熱した後、過剰の
試薬を減圧除去し、得られる黄色油状物を２５０ワット
ランプ下で８０℃に加熱する。Ｂr2(２．５ml)を加え、
反応を８０℃で４時間続けた後、冷却し、過剰の試薬を
減圧除去する。得られる褐色残渣をＭeＯＨ中、ＲＴに
て３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮してオレンジ色油状
物とし、これをシリカゲルカラムにて、該カラムをトル
エンで溶離するクロマトグラフィーに付して、８．０g
(６５％)の化合物２７０bを黄色油状物で得る。 (c)化合物２７０c
【化６２１】 トルエン(１３ml)中の化合物２７０b(２．０g、６．２
３ミリモル)の撹拌溶液に０℃にて、ベンジルアミン
(２．０４ml、１８．６９ミリモル)を加える。反応液を
ＲＴに加温し、そのまま７２時間保持した後、Ａｒ下で
黄色沈澱物を濾別する。固体をトルエンで十分に洗い、
濾液をＨＣlガスで飽和にした無水Ｅt2Ｏの溶液で希釈
する。母液をデカントし、残った黄色ゴム状物を高減圧
下で乾燥して、１．３５g(５０％)の化合物２７０cをグ
リーン色泡状物で得る。 (d)化合物２７０d
【化６２２】 実施例２の方法と同様にして、化合物２７０cを化合物
２７０dに変換する。 (e)化合物２７０e
【化６２３】 実施例１２９の方法と同様にして(但し、反応混合物に
１．１当量のＮ−メチルモルホリンも加える)、化合物
２７０dを化合物２７０eに変換する。 (f)化合物２７０f
【化６２４】 ＴＨＦ(１ml)中の化合物２７０eの急撹拌溶液に、ＲＴ
で１Ｎ−ＮaＯＨ水溶液(０．７３６ml)を加える。２０
分後、溶液を減圧濃縮し、次いで高減圧で乾燥して、
０．１３６g(５１％)の化合物２７０fを褐色／グリーン
色固体で得る。 (g)化合物２７０g
【化６２５】 (＊でジアステレオマー混合物)実施例５５の方法と同様
に(ＤＭＦのみ使用)、化合物２７０fおよび５４を反応
させて、標記化合物２７０g(白色固体)をジアステレオ
マー混合物で得る。m．p．１７４−１７６℃、[α]Ｄ＝
−３０°(c＝０．１、ＭeＯＨ)。 質量分析:ＨＲＭＳ Ｃ35Ｈ45Ｏ6Ｎ4＝６１７．３３２
８+、計算値６１７．３３３９+,△＝１．８ppm
【０３９４】実施例２７１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)−３−[[２−ヒドロキシ
−４−フエニル−３−[(３,３,３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−オキソプロピル)アミノ]ブチル]アミ
ノ]プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(異性体Ａ)(化合物２７１)の製造:−
【化６２６】 (＊で単一異性体)２．１mlの乾燥ＤＭＦ中のトリフルオ
ロ酢酸(０．１０７g、０．７５ミリモル、バーステイン
の「Ｃan．Ｊ．Ｃhem．」(３９、１８４８頁、１９６１
年)の記載に準じ製造)、ＨＯＢＴモノ水和物(０．１３
５g、０．８８ミリモル)の溶液にＲＴにて、Ｎ−メチル
モルホリン(０．１６３４ml、１．４９ミリモル)、化合
物５４(０．３g、０．６８ミリモル)およびＥＤＣＩ塩
酸塩(０．１４３４g、０．７５ミリモル)を連続して加
える。得られる混合物をＲＴで１６時間撹拌し、濃縮
し、残渣をＥtＯＡcと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配する。有
機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮し、粗生成物をシリカゲ
ルにて、フラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2〜Ｃ
Ｈ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:１の段階勾
配)に付して精製し、０．２１g(５４％)の２種ジアステ
レオマー生成混合物を得る。この混合物を分取ＨＰＬＣ
(Ｗaters Ｐrep Ｎova−Ｐack ＨＲ Ｃ１８、６ミ
クロン、３０×３０cm、溶離剤としてＭeＯＨ／水／Ｔ
ＦＡ＝２０:８０:０．０５〜９０:１０:０．０５、ＵＶ
２５４nm)に付す。Ｃ１８での速溶出成分を含有する所
望画分を飽和ＮaＨＣＯ3で塩基性とし、濃縮し、残渣を
ＥtＯＡc／塩水間に分配する。有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)
し、濃縮し、得られる固体をペンタン／Ｅt2Ｏ(５:１)
よりトリチュレートして、５１mg(１３％)の標記化合物
２７１を白色固体で得る。m．p．１６０〜１６３℃、
[α]Ｄ＝＋２．２５°(c＝０．２、ＭeＯＨ)。 高分解質量分析:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０．２８０９、理論値
(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０．２７９１(△３．１ppm誤差)
【０３９５】実施例２７２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−１−(フエニルメチル)−３−[[２−ヒドロキシ
−４−フエニル−３−[(３,３,３−トリフルオロ−２−
ヒドロキシ−１−オキソプロピル)アミノ]ブチル]アミ
ノ]プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(異性体Ｂ)(化合物２７２)の製造:−
【化６２７】 (＊で単一異性体)実施例２７１に記載の通り、分取ＨＰ
ＬＣ(遅移動ピークからの画分を処理)によって、化合物
２７１のジアステレオマーである化合物２７２(白色固
体)を単離する。m．p．１２７〜１３０℃、[α]Ｄ＝＋
５．０°(c＝０．３、ＭeＯＨ)。 高分解質量分析:(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０．２７８６、理論値
(Ｍ＋Ｈ)+＝５７０．２７９１(△０．９ppm誤差)
【０３９６】実施例２７３ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ2−
［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｎ−［３−［［３−［［（１,１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］−２−ヒドロキ
シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｌ−バリンア
ミド（化合物２７３ｂ）の製造：− （ａ）化合物２７３ａ
【化６２８】 実施例２４５ｃの方法と同様に、２−アミノメチルベン
ズイミダゾールおよび化合物２４５ｂを反応させて、化
合物２７３ａを得る。 （ｂ）化合物２７３ｂ
【化６２９】 化合物７０ｂの化合物７０ｄへの変換に用いた２段法と
同様に（ＤＭＦのみ使用、Ｎ−メチルモルホリン添加せ
ず）、標記化合物２７３ｂ（白色固体）をそのバリンジ
アステレオマー化合物２７４と共に得る。これらのジア
ステレオマーを３０ｍｌのシリカカラムにて、２〜８％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（０.１％ＮＨ4ＯＨを用い０.５
％単位で増大）で溶離して分離する。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2），Ｒｆ＝０.４０（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１） ｍ.ｐ．１８２〜１８６℃（分解）、［α］D＝−２２°
（ｃ＝０.２５、ＭｅＯＨ） 元素分析（Ｃ39Ｈ53Ｎ7Ｏ6・２.５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.５７、Ｈ ７.６８、Ｎ １２.８９ 実測値：Ｃ ６１.２３、Ｈ ７.３３、Ｎ １２.７８
【０３９７】実施例２７４ ［１Ｓ＊，２Ｒ＊（２Ｒ＊，３Ｓ＊）］−Ｎ2−
［［（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ア
ミノ］カルボニル］−Ｎ−［３−［［３−［［（１,１
−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒド
ロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］−２−ヒドロキ
シ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｄ−バリンア
ミド（化合物２７４）の製造：−
【化６３０】 実施例２７３ｂに記載の方法に従って、遅移動異性体と
して化合物２７４（白色固体）を単離する。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2），Ｒｆ＝０.３５（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１） ｍ.ｐ．１８６〜１８９℃（分解）、［α］D＝−１０.
５°（ｃ＝０.２５、ＭｅＯＨ） 元素分析（Ｃ39Ｈ53Ｎ7Ｏ6・２.４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.７７、Ｈ ７.６７、Ｎ １２.９３ 実測値：Ｃ ６１.５４、Ｈ ７.２８、Ｎ １３.０３
【０３９８】実施例２７５ ［１Ｓ−（１Ｒ＊，２Ｓ＊），（Ｓ＊）］−［イミノビ
ス［２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）−３,１
−プロパンジイル］］ビスカルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチル・２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルプロピル
エステル（化合物２７５ｈ）の製造：− （ａ）化合物２７５ａ
【化６３１】 実施例２３２ａの方法と同様にして、（Ｒ）−メチルラ
クテートから化合物２７５ａを製造する。 （ｂ）化合物２７５ｂ
【化６３２】 化合物１４９ｂの化合物１４９ｄへの変換に用いた２段
法と同様にして、化合物２７５ａを化合物２７５ｂに変
換する。 （ｃ）化合物２７５ｃ
【化６３３】 実施例１２２で用いた方法と同様に（反応を０℃で２時
間行う）、化合物１６ｂをベンジルクロロホルメートと
反応させて、化合物２７５ｃを得る。 （ｄ）化合物２７５ｄ
【化６３４】 ４５ｍｌのＥｔＯＡｃ中のＨＣｌガスの飽和溶液に０℃
にて、化合物２７５ｃ固体（１.２１ｇ、２.９１ミリモ
ル）を加える。反応を止め、０℃で３時間撹拌する。溶
液をＮ2で１５分間パージし、揮発分を減圧除去し、１.
０３ｇ（〜１００％、痕跡量の溶媒含有）の化合物２７
５ｄを白色固体で得る。 （ｅ）化合物２７５ｅ
【化６３５】 実施例１６１ｅの方法と同様に、化合物２７５ｂおよび
２７５ｄを反応させて、化合物２７５ｅを得る。 （ｆ）化合物２７５ｆ
【化６３６】 実施例６１の方法と同様にして、化合物２７５ｅを化合
物２７５ｆに変換する。 （ｇ）化合物２７５ｇ
【化６３７】 実施例４ｂの方法と同様に、化合物１ｂ（ｉ）および２
７５ｆを反応させて、化合物２７５ｇを得る。 （ｈ）化合物２７５ｈ
【化６３８】 実施例１６２の方法と同様にして、化合物２７５ｇを標
記化合物２７５ｈ（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．７
７〜８７℃（分解）、［α］D＝−８.５°（ｃ＝０.２
７、ＭｅＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：Ｍ＋Ｈ＝５７４（Ｍ＋Ｈ） 元素分析（Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０.６４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.６２、Ｈ ８.３１、Ｎ ７.１８ 実測値：Ｃ ６３.５７、Ｈ ８.３３、Ｎ ７.２３
【０３９９】実施例２７６ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［３−［［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−６−［４−［２−
（４−モルホリニル）−２−オキソエトキシ］フェニ
ル］−５−ヘキセニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１
−（フェニルメチル）プロピル］カルバミド酸１,１−
ジメチルエチルエステル（化合物２７６ｄ）の製造：− （ａ）化合物２７６ａ
【化６３９】 実施例１８の方法と同様にして、化合物２３５ｅを化合
物２７６ａに変換する。 （ｂ）化合物２７６ｂ
【化６４０】 化合物２０の化合物１７３への変換に用いた２段法と同
様にして、化合物２７６ａおよび４−（２−ブロモアセ
チル）モルホリン（Ｊ．Ｍed．Ｃhem.，３５、１６８５
頁、１９９２年）を化合物２７６ｂに変換する。 （ｃ）化合物２７６ｃ
【化６４１】 実施例１７７の２段法と同様にして、化合物２７６ｂを
化合物２７６ｃに変換する。 （ｄ）化合物２７６ｄ
【化６４２】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２７６ｃを標記
化合物２７６ｄ（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．１１
５〜１１６℃、［α］Hg（３６５）＝−２７.１°（ｃ
＝０.１４、ＭｅＯＨ） 質量分析（ＦＡＢ）：７１３+（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ38Ｈ56Ｎ4Ｏ9として） 計算値：Ｃ ６４.００、Ｈ ７.９２、Ｎ ７.８６ 実測値：Ｃ ６３.７８、Ｈ ７.９３、Ｎ ８.０８
【０４００】実施例２７７ ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［イミノビス［２−ヒドロキ
シ−１−（フェニルメチル）−３,１−プロパンジイ
ル）］ビスカルバミド酸１,１−ジメチルエチル−２−
ヒドロキシ−１−（３−ピリジニル）エチルエステル
（化合物２７７ｅ）の製造：− （ａ）化合物２７７ａ
【化６４３】 ビニルマグネシウムブロミド（１.０ＭのＴＨＦ溶液、
４１.０ｍｌ）の０℃溶液に、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の
ピリジン３−カルボキシアルデヒド（４.００ｇ、３７.
３ミリモル）の溶液を１時間にわたって滴下する。得ら
れるオレンジ／黄色溶液をＲＴに加温せしめ、アルゴン
下で２４時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、次
いで１Ｍ−ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５５ｍｌ）をゆっくり加
えて、反応を抑える。ＥｔＯＡｃを加え、得られるエマ
ルジョンを減圧下、焼結ガラス漏斗のセライトで濾過す
る。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、コンバインした有機
抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃縮して赤色油状
物を得、これをシリカゲル（５００ｍｌ）にて、溶離剤
としてヘキサン／酢酸エチル（１：１〜１：５の段階勾
配）を用いて精製し、化合物２７７ａ（３.８９ｇ、７
７％）を淡黄色油状物で得る。 （ｂ）化合物２７７ｂ
【化６４４】 ２５ｍｌのＣＨ3ＯＨ中の１.００ｇ（７.４０ミリモ
ル）の化合物２７７ａの溶液に−７８℃にて、オゾンを
２０分間吹き込む。Ｎ2でパージおよび０℃に加温後、
反応混合物を３ｍｌのＨ2Ｏで希釈し、ＮａＢＨ4（４２
０ｍｇ、１１.１ミリモル）を加える。混合物を０℃で
３０分間およびＲＴで１時間撹拌し、次いで１０ｍｌの
飽和ＮＨ4Ｃｌを加えて、反応を抑える。２０ｍｌの１
Ｍ−ＨＣｌでｐＨ４に調整し、反応混合物を減圧濃縮す
る。シリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー
［２％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次いで３〜１０％ＣＨ3
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（＋１.０％ＮＨ4ＯＨ）］を行い、７
１７ｍｇ（７０％）の化合物２７７ｂを得る。 （ｃ）化合物２７７ｃ
【化６４５】 ２０ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中の６７７ｍｇ（４.８６ミ
リモル）の化合物２７７ｂの溶液に０℃にて、０.７５
ｍｌ（５.４ミリモル）のＥｔ3Ｎ、３０ｍｇのＤＭＡ
Ｐ、および７６９ｍｇ（５.１０ミリモル）のｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロリドを加える。反応混合物を４時
間にわたってＲＴに加温し、次いで４日間撹拌する。反
応混合物を７５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ3および塩水で洗う。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）
し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにてフラッシュク
ロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）に付して、１.１２ｇ（９１％）の化合物２７７ｃ
を得る。 （ｄ）化合物２７７ｄ
【化６４６】 化合物１４７ｂの化合物１４７ｄへの変換に用いた２段
法と同様に、化合物２７７ｃおよび５４を反応させて、
化合物２７７ｄを得る。 （ｅ）化合物２７７ｅ
【化６４７】 （＊で１：１の異性体混合物）実施例１６２の方法と同
様にして、化合物２７７ｄを標記化合物２７７ｅ（白色
固体）に変換する。ｍ.ｐ．７５〜８５℃、［α］D＝−
１３°（ｃ＝０.２８、ＣＨ3ＯＨ）。 質量分析：６０９（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ7・１.０３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.１８、Ｈ ７.４０、Ｎ ８.９３ 実測値：Ｃ ６３.２８、Ｈ ７.２８、Ｎ ８.８３
【０４０１】実施例２７８ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２−ヒドロキシ−３−［［２−ヒドロキシ−３−
［（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）アミノ］−４−フェニルブチル］アミノ］−１−
（フェニルメチル）プロピル］カルバミド酸１,１−ジ
メチルエチルエステル（化合物２７８）の製造：−
【化６４８】 実施例２６９の方法と同様に、化合物５４および２−ヒ
ドロキシイソ酪酸を反応させて、標記化合物２７８（白
色固体）を得る。ｍ.ｐ．１６２〜１６６℃（１５６〜
１６１℃で軟化）、［α］Hg３６５＝−２.９°（ｃ＝
０.９９、ＣＨ3ＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ29Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０.４８Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６４.７０、Ｈ ８.２３、Ｎ ７.８１ 実測値：Ｃ ６４.７２、Ｈ ８.３２、Ｎ ７.７９
【０４０２】実施例２７９ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２−ヒドロキシ−３−［［２−ヒドロキシ−３−
［［２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−１−オキ
ソプロピル］アミノ］−４−フェニルブチル］アミノ］
−１−（フェニルメチル）プロピル］カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル（化合物２７９）の製造：
−
【化６４９】 実施例２６９の方法と同様に（ＣＨ2Ｃｌ2のみ使用）、
化合物５４および２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプ
ロピオン酸を反応させて、標記化合物２７９（白色固
体）を得る。ｍ.ｐ．７３〜７６℃（６６〜７２℃で軟
化）、［α］D＝＋３.６°（ｃ＝０.７６、ＣＨ3Ｏ
Ｈ）。 質量分析（ＦＡＢ）：５４４（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０.２９Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６５.６４、Ｈ ８.３７、Ｎ ７.６５ 実測値：Ｃ ６５.６４、Ｈ ８.３３、Ｎ ７.８１
【０４０３】実施例２８０ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ−［３−
［［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プ
ロピル］−Ｎ2−［［（１Ｈ−インデン−２−イル）メ
トキシ］カルボニル］−Ｌ−バリンアミド（化合物２８
０ｂ）の製造：− （ａ）化合物２８０ａ
【化６５０】 １５ｍｌの乾燥トルエン中の２−カルボエトキシインデ
ン（１.０ｇ、６.２４ミリモル、トレイブスの「Ｃhe
m．Ｂer．」（９３、５４５頁、１９６０年）参照）の
溶液を、１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエ
ン溶液（２４.９６ｍｌ）４当量でＲＴにて処理する。
ＲＴで４時間後、反応液を氷浴で冷却し、ＭｅＯＨを加
える。混合物を濾過し、溶媒を蒸発して、粗生成物を無
色油状物で得、これをシリカカラムにて、６０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して
精製し、５９３ｍｇ（７７％）の化合物２８０ａを無色
固体で得る。 （ｂ）化合物２８０ｂ
【化６５１】 化合物１７１ａの化合物２５７ｃへの変換に用いた３段
法と同様に、Ｌ−バリンおよび化合物２８０ａおよび５
４を反応させて、標記化合物２８０ｂ（無色固体）を得
る。ｍ.ｐ．１４８〜１５４℃（分解）、［α］D＝−１
８.５°（ｃ＝０.２２、ＭｅＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：７１５+（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ41Ｈ54Ｎ4Ｏ7・０.７５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６７.６１、Ｈ ７.６８、Ｎ ７.６９ 実測値：Ｃ ６７.６２、Ｈ ７.５２、Ｎ ７.６８
【０４０４】実施例２８１ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−Ｎ−［３−
［［１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］−２
−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−Ｎ
2−［（２−キノリニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−
バリンアミド（化合物２８１ｃ）の製造：− （ａ）化合物２８１ａ
【化６５２】 １.０Ｍ−ＬｉＡｌＨ4／Ｅｔ2Ｏ溶液（７.２５ｍｌ、
７.２５ミリモル）を４ｍｌの乾燥Ｅｔ2Ｏで希釈し、−
６０℃に冷却する。これに、７ｍｌの乾燥Ｅｔ2Ｏ中の
１.１５ｇのメチルキナールデートの溶液を３０分にわ
たって加える。混合物を−２５℃に加温し、１５分間撹
拌し、次いでＨ2Ｏで飽和にした１０ｍｌのＥｔ2Ｏで処
理する。混合物を０℃に加温し、２ｍｌのＨ2Ｏ中の３
６０ｍｇのＮａＯＨの溶液を加えて反応を抑える。混合
物を１００ｍｌのＥｔ2Ｏで希釈し、Ｈ2Ｏおよび塩水で
洗う。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、減圧濃
縮して粗物質を得、これをシリカゲルにて、フラッシュ
クロマトグラフィー（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）に付して精製し、４４５ｍｇ（４６％）の化合物
２８１ａを得る。 （ｂ）化合物２８１ｂ
【化６５３】 化合物７０ａ（ｉ）および７０ａ（ｉｉ）の化合物７０
ｃへの変換に用いた２段法と同様に、化合物２８１ａお
よびＬ−バリンを反応させて、化合物２８１ｂを得る。 （ｃ）化合物２８１ｃ
【化６５４】 実施例５５の方法と同様に（ＤＭＦのみ使用）、化合物
２８１ｂおよび５４を反応させて、標記化合物２８１ｂ
（白色固体）を得る。ｍ.ｐ．１７７〜１９０℃（分
解）、［α］D＝−１２°（ｃ＝０.３３、ＣＨ3Ｏ
Ｈ）。 質量分析：７２８（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ41Ｈ53Ｎ5Ｏ7・０.８５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６６.２５、Ｈ ７.４２、Ｎ ９.４２ 実測値：Ｃ ６６.１０、Ｈ ７.２８、Ｎ ９.５７
【０４０５】実施例２８２ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［３−［［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［［４−［２−
（２−ピリジニル）エトキシ］フェニル］メチル］プロ
ピル］カルバミド酸２−ヒドロキシ−１,１−ジメチル
エチルエステル（化合物２８２ｇ）の製造：− （ａ）化合物２８２ａ
【化６５５】 ＴＨＦ（１.５ｍｌ）中の化合物１７５ｃ（４００ｍ
ｇ、１.４３ミリモル）の懸濁液に、ＰＰｈ3（０.５６
４ｇ、２.１５ミリモル）を加えた後、２−（２−ヒド
ロキシエチル）ピリジン（２５６.５ｍｇ、２.１５ミリ
モル）およびＤＥＡＤ（０.３７４ｇ、２.１５ミリモ
ル）を加える。得られる溶液をＲＴで１８時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて、１０〜
１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラ
フィーに付して精製し、化合物２８２ａ（０.２５４
ｇ、収率４５％）を得る。 （ｂ）化合物２８２ｂ
【化６５６】 ＭｅＯＨ（約８ｍｌ）中の化合物２８２ａ（２００ｍ
ｇ、０.５２ミリモル）の溶液に、ＮａＮ3（１０１.４
５ｍｇ、１.５６ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（５０ｍ
ｇ、０.９３ミリモル）を加え、混合物を還流温度で１
８時間加熱する。溶液をＲＴに冷却し、溶媒を減圧除去
する。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ2Ｏおよび塩水で
洗う。コンバインした有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
減圧濃縮して、化合物２８２ｂ（１８７ｍｇ、７１％）
を白色ゴム状残渣で得る。 （ｃ）化合物２８２ｃ
【化６５７】 化合物２８２ｂ（１８０ｍｇ、０.４２１ミリモル）を
４Ｍ−ＨＣｌ／ジオキサン（３.３６ｍｌ）中でＲＴに
て１時間撹拌し、減圧濃縮して黄色残渣を得、これをＣ
ＨＣｌ3、次いでトルエンより共沸して、化合物２８２
ｃを黄色泡状固体（１９７ｍｇ、収率約１００％、粗）
で得る。 （ｄ）化合物２８２ｄ
【化６５８】 化合物２８２ｃ（１９５ｍｇ、０.５９５ミリモル）／
ＤＭＦ（０.５ｍｌ）に、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０.７２ｍ
ｌ、４.１６ミリモル）を加えた後、化合物１６１ｄ
（２４２ｍｇ、０.６５５ミリモル）／ＤＭＦ（約０.５
ｍｌ）の溶液を加え、混合物をＲＴで１８時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶か
し、飽和ＮａＨＣＯ3／塩水（１：１）で洗う。コンバ
インした有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、減圧
濃縮して黄色ゴム状残渣を得、これをＣＨ3ＯＨ（１〜
３０％）／ＣＨ2Ｃｌ2で溶離するフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製し、化合物２８２ｄ（２５０ｍ
ｇ、収率７５％）を黄色固体で得る。 （ｅ）化合物２８２ｅ
【化６５９】 ＴＨＦ（２.５ｍｌ）中の化合物２８２ｄ（２３５ｍ
ｇ、０.４２１ミリモル）の溶液に、Ｈ2Ｏ（１２μ
ｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１２２ｍｇ、
０.４６３ミリモル）を加え、混合物をＲＴで１８時間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて、
ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ（９９：１：
０.０２〜８５：１５：０.１）で溶離して精製し、化合
物２８２ｅ（１４５ｍｇ、収率６５％）を白色ゴム状固
体で得る。 （ｆ）化合物２８２ｆ
【化６６０】 ＤＭＦ（０.５ｍｌ）中の化合物２８２ｅ（１３４ｍ
ｇ、０.２５２ミリモル）の溶液に、化合物１ｂ（ｉ）
（６６.３６ｍｇ、０.２５２ミリモル）を加え、混合物
を１１０℃で６時間加熱し、減圧濃縮する。粗生成物を
シリカゲルにて、ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4Ｏ
Ｈ（９９：１：０.０２〜９０：１０：１）で溶離する
クロマトグラフィーに付して精製し、化合物２８２ｆ
（１１４ｍｇ、収率５７％）を白色残渣で得る。 ＴＬＣ（ＳｉＯ2），Ｒｆ＝０.２２（ＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９：１：０.１、リドン（Ｒydo
n）） （ｇ）化合物２８２ｇ
【化６６１】 化合物２８２ｆ（１１４ｍｇ、０.１４３ミリモル）を
ＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（３：１：１、１.５ｍｌ）混
合物中で、ＲＴにて４０時間撹拌し、次いで５０℃で４
時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ2
Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ（９７.５：２.５：
０.０２５〜９０：１０：１）で溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製して、標記化合物２８２ｇ（５
０ｍｇ、収率５１％）を白色泡状固体で得る。ｍ.ｐ．
１０６〜１０８℃、［α］D＝−４.０°（ｃ＝０.２、
ＣＨ3ＯＨ）。 元素分析（Ｃ37Ｈ52Ｎ4Ｏ8・０.８４Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.８５、Ｈ ７.７７、Ｎ ８.０５ 実測値：Ｃ ６３.８６、Ｈ ７.５８、Ｎ ８.０４
【０４０６】実施例２８３ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［３−［［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［［４−（２−メ
トキシエトキシ）フェニル］メチル］プロピル］カルバ
ミド酸２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチルエステ
ル（化合物２８３）の製造：−
【化６６２】 実施例２８２で用いた７段法と同様にして、化合物１７
５ｃおよび２−メトキシエタノールを標記化合物２８３
（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．１１８〜１２０℃、
［α］D＝−３.９０°（ｃ＝０.２、ＣＨ3ＯＨ）。 元素分析（Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ9・０.３８Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.８７、Ｈ ８.１４、Ｎ ６.５６ 実測値：Ｃ ６１.８８、Ｈ ８.０８、Ｎ ６.５５
【０４０７】実施例２８４ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ−［３−
［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］
−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｎ2−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−アラニル）−３−メチル
−Ｌ−バリンアミド（化合物２８４ｄ）の製造：− （ａ）化合物２８４ａ
【化６６３】 実施例５１の方法と同様にして、化合物２６３ｂおよび
Ｎ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−アラニンを反応させ
て、化合物２８４ａを得る。 （ｂ）化合物２８４ｂ
【化６６４】 実施例６１の方法と同様にして（ＭｅＯＨの代わりにＥ
ｔＯＨを使用）、化合物２８４ａを化合物２８４ｂに変
換する。 （ｃ）化合物２８４ｃ
【化６６５】 実施例１２９の方法と同様に、化合物２８４ｂをギ酸酢
酸無水物と反応させて、化合物２８４ｃを得る。 （ｄ）化合物２８４ｄ
【化６６６】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２８４ｃを標記
化合物２８４ｄ（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．１６
７〜１７０℃、［α］D＝−２５.７°（ｃ＝０.６、Ｍ
ｅＯＨ）。 質量分析：６５６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０８】実施例２８５ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ−［３−
［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］
−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｎ2−（Ｎ−ホルミル−Ｌ−フェニルアラニル）−３
−メチル−Ｌ−バリンアミド（化合物２８５）の製造：
−
【化６６７】 実施例２８４に記載の４段法と同様にして、化合物２６
３ｂおよびＮ−カルボベンジルオキシ−Ｌ−フェニルア
ラニンを標記化合物２８５（白色固体）に変換する。
ｍ.ｐ．１１７〜１１９℃、［α］D＝−９.６°（ｃ＝
１.１２、ＭｅＯＨ）。 質量分析：７３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０９】実施例２８６ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ−［３−
［［（１,１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］
−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］
−Ｎ2−（Ｎ−ホルミルグリシル）−３−メチル−Ｌ−
バリンアミド（化合物２８６ｂ）の製造：− （ａ）化合物２８６ａ
【化６６８】 実施例５１の方法と同様に、化合物２６３ｂおよびＮ−
ホルミルグリシンを反応させて、化合物２８６ａを得
る。 （ｂ）化合物２８６ｂ
【化６６９】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２８６ａを標記
化合物２８６ｂ（白色固体）に変換する。
【０４１０】実施例２８７ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［３−［［３−［［３,３−ジメチル−２−［［（メチ
ルアミノ）カルボニル］オキシ］−１−オキソブチル］
アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル］アミ
ノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピ
ル］カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル（化
合物２８７ｄ）の製造：− （ａ）化合物２８７ａ
【化６７０】 実施例２７７ａの方法と同様に、ピバルデヒドにビニル
マグネシウムブロミドを加えて、化合物２８７ａを黄色
／オレンジ色油状物で得る。 （ｂ）化合物２８７ｂ
【化６７１】 無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＴＨＦ洗浄ＮａＨ（８０％油
状分散体、０.１１６ｇ）の０℃懸濁液に、ＴＨＦ（１
０ｍｌ）中の化合物２８７ａ（０.４００ｇ、３.５０ミ
リモル）の溶液を滴下する。反応混合物をＲＴに加温せ
しめ、１時間撹拌する。０℃に再冷却後、ＴＨＦ（１.
５ｍｌ）中のメチルイソシアネート（０.２５ｍｌ、４.
２０ミリモル）の溶液を滴下する。反応液をＲＴに加温
せしめ、４時間撹拌する。１Ｍ−ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１
０ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加える。水性
層をＮａＣｌで飽和にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。コン
バインした有機抽出物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、減圧濃
縮して、化合物２８７ｂ（０.３０２ｇ、５０％）を黄
色油状物で得る。 （ｃ）化合物２８７ｃ
【化６７２】 実施例２３８ｂの方法と同様にして、化合物２８７ｂを
化合物２８７ｃに変換する。 （ｄ）化合物２８７ｄ
【化６７３】 （＊で１：１異性体混合物）実施例９３ｆの方法と同様
にして、化合物２８７ｃを標記化合物２８７ｄ（白色固
体）に変換する。ｍ.ｐ．８５〜８９℃（６５〜７０℃
で軟化）、［α］D＝−５.８°（ｃ＝０.１２、ＭｅＯ
Ｈ）。 質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１５ 元素分析（Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ7・０.８０Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.００、Ｈ ８.２７、Ｎ ８.９１ 実測値：Ｃ ６３.００、Ｈ ８.２０、Ｎ ８.６３
【０４１１】実施例２８８ ［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］−Ｎ2−
［［（２−ベンズオキサゾリル）メトキシ］カルボニ
ル］−Ｎ−［３−［［３−［［（１,１−ジメチルエト
キシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−４−フ
ェニルブチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−［（４
−ヒドロキシフェニル）メチル］プロピル］−Ｌ−バリ
ンアミド（化合物２８８ｆ）の製造：− （ａ）化合物２８８ａ
【化６７４】 化合物２８２ａの化合物２８２ｃへの変換に用いた２段
法と同様にして、化合物１７５ｂを化合物２８８ａに変
換する。 （ｂ）化合物２８８ｂ
【化６７５】 実施例１２２の方法と同様にして、但し、ベンジルクロ
ロホルメートを用い、化合物２８８ａを化合物２８８ｂ
に変換する。 （ｃ）化合物２８８ｃ
【化６７６】 化合物２８２ｄの化合物２８２ｆへの変換に用いた２段
法と同様にして（但し、第２工程はｉ−ＰｒＯＨ中８０
℃で行う）、化合物２８８ｂおよび１ｂ（ｉ）を化合物
２８８ｃに変換する。 （ｄ）化合物２８８ｄ
【化６７７】 １２０ｍｇ（０.１７５ミリモル）の化合物２８８ｃを
１０ｍｌのＭｅＯＨ中、３０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒
上で水素添加を行い（バルーン）、８０ｍｇ（０.１７
４ミリモル、１００％）の化合物２８８ｄを固体泡状物
で得る。 （ｅ）化合物２８８ｅ
【化６７８】 実施例１７１の記載に従って、化合物２８８ｅを製造す
る。 （ｆ）化合物２８８ｆ
【化６７９】 実施例９３ｆの方法と同様に、化合物２８８ｄおよび２
８８ｅを反応させて、標記化合物２８８ｆ（白色固体）
を得る。ｍ.ｐ．１７５〜１７７℃、［α］D＝−２０.
１°（ｃ＝０.９２、ＭｅＯＨ）。 質量分析：（Ｍ＋Ｈ）+７３４+ 元素分析（Ｃ39Ｈ51Ｎ5Ｏ9・０.３３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.３２、Ｈ ７.０４、Ｎ ９.４７ 実測値：Ｃ ６３.３２、Ｈ ７.０３、Ｎ ９.２７
【０４１２】実施例２８９ ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｓ＊）］−［イミノビス［２−ヒドロキ
シ−１−（フェニルメチル）−３,１−プロパンジイ
ル）］ビスカルバミド酸（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）メチル・１,１−ジメチルエチルエステル
（化合物２８９ｅ）の製造：− （ａ）化合物２８９ａ
【化６８０】 実施例１４９ｅの方法と同様に（ＤＭＦ使用）、化合物
９３ｃおよび４８を反応させて、化合物２８９ａを得
る。 （ｂ）化合物２８９ｂ
【化６８１】 実施例１４０ａの方法と同様にして、化合物２８９ａを
化合物２８９ｂに変換する。 （ｃ）化合物２８９ｃ
【化６８２】 実施例２１の方法と同様にして、化合物２８９ｂを化合
物２８９ｃに変換する。 （ｄ）化合物２８９ｄ
【化６８３】 実施例１４０ｅの方法と同様にして、化合物２８９ｃを
化合物２８９ｄに変換する。 （ｅ）化合物２８９ｅ
【化６８４】 実施例７の方法と同様にして（１当量のヒドラジン・モ
ノ水和物を使用）、化合物２８９ｄを標記化合物２８９
ｅ（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．９５〜１０５℃、
［α］D＝−９.３°（ｃ＝０.２、ＣＨ3ＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝６１８ 元素分析（Ｃ34Ｈ43Ｎ5Ｏ6・１.０２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６４.１９、Ｈ ７.１４、Ｎ １１.０１ 実測値：Ｃ ６４.３９、Ｈ ６.８９、Ｎ １０.８１
【０４１３】実施例２９０ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［３−［［３−［［（１,１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］アミノ］−２−ヒドロキシ−４−［４−［２−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニ
ル］ブチル］アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニ
ルメチル）プロピル］カルバミド酸１,１−ジメチルエ
チルエステル（化合物２９０ｄ）の製造：− （ａ）化合物２９０ａ
【化６８５】 ３０ｍｌのＤＭＦ中のイミダゾール（２ｇ、２９ミリモ
ル）、ブロモ酢酸エチル（３.２ｍｌ、２９ミリモル）
およびＫ2ＣＯ3（８.１ｇ、５８ミリモル）の混合物
を、６５℃に１８時間加熱する。ＲＴに冷却後、反応混
合物をガラス濾過器で濾過し、濾液を減圧濃縮する。残
渣を５×１５ｃｍのシリカゲルカラムにて、移動相とし
て５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2を用いる精製に付し、２.
１０ｇ（４９％）の化合物２９０ａを明オレンジ色油状
物で得る。 （ｂ）化合物２９０ｂ
【化６８６】 実施例２８１ａの方法と同様にして、化合物２９０ａを
化合物２９０ｂに変換する。 （ｃ）化合物２９０ｃ
【化６８７】 実施例２８２ａの方法と同様に、化合物２９０ｂおよび
１７５ｃを反応させて、化合物２９０ｃを得る。 （ｄ）化合物２９０ｄ
【化６８８】 実施例２２６ｂの方法と同様に、化合物２９０ｃおよび
１６ｂを反応させて、標記化合物２９０ｄ（白色固体）
を得る。ｍ.ｐ．１３０〜１３５℃（分解）、［α］365
＝−１４.１°（ｃ＝０.３３、ＭｅＯＨ）。 質量分析（ＣＩ）：（Ｍ＋Ｈ）６５４ 元素分析（Ｃ35Ｈ51Ｎ5Ｏ7・０.５２Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６３.３８、Ｈ ７.９１、Ｎ １０.５６ 実測値：Ｃ ６３.３１、Ｈ ７.９７、Ｎ １０.６３
【０４１４】実施例２９１ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２−ヒドロキシ−３−［［２−ヒドロキシ−３−
［（４−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−１−オキソブ
チル）アミノ］−４−フェニルブチル］アミノ］−１−
（フェニルメチル）プロピル］カルバミド酸１,１−ジ
メチルエチルエステル（化合物２９１ｄ）の製造：− （ａ）化合物２９１ａ
【化６８９】 Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ．４７３２９０２の記載に従って、化合
物２９１ａを製造する。 （ｂ）化合物２９１ｂ
【化６９０】 ＤＭＦ中の化合物２９１ａ（２.０ｇ、１１.７６ミリモ
ル）の溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１
０.６３５ｇ、７０.５６ミリモル）およびイミダゾール
（８.００６ｇ、１１７.６ミリモル）を加える。得られ
る混合物をＲＴで２４時間撹拌する。ＭｅＯＨ（１００
ｍｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。
混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性相がｐＨ２となるま
で１０％クエン酸で洗った後、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗
う。有機相を分離、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濃縮する。
粗残渣をシリカゲルにて、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯ
Ａｃ（９０：９：１、次いで８０：１９：１）で溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、化合
物２９１ｂ（１.８ｇ、６２％）を無色油状物で得る。 （ｃ）化合物２９１ｃ
【化６９１】 実施例５５の方法と同様に、化合物２９１ｂおよび５４
を反応させて、化合物２９１ｃを得る。 （ｄ）化合物２９１ｄ
【化６９２】 実施例１６２の方法と同様にして、化合物２９１ｃを化
合物２９１ｄ（白色固体）に変換する。ｍ.ｐ．７０〜
７４℃（６０〜６５℃で軟化）、［α］D＝−１.２°
（ｃ＝１.０、ＣＨ3ＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝５５８ 元素分析（Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０.３５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６６.０１、Ｈ ８.５２、Ｎ ７.４５ 実測値：Ｃ ６５.９１、Ｈ ８.５５、Ｎ ７.５５
【０４１５】実施例２９２ ［Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２,２−ジメチル−１−［［［３−［［３−［［（１,
１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブチル］アミノ］−２−ヒドロ
キシ−１−（フェニルメチル）プロピル］アミノ］カル
ボニル］プロピル］カルバミド酸（２−ベンゾチアゾリ
ル）メチルエステル（化合物２９２ｂ）の製造：− （ａ）化合物２９２ａ
【化６９３】 実施例１７１ａの方法と同様に、２−アミノチオフェノ
ールおよびグリコール酸を反応させて、化合物２９２ａ
を得る。 （ｂ）化合物２９２ｂ
【化６９４】 化合物１７１ａの化合物２５７ｃへの変換に用いた３段
法と同様に、化合物２９２ａおよびＬ−ｔ−ロイシンを
反応させて、標記化合物２９２ｂ（無色固体）を得る。
ｍ.ｐ．１４８〜１５４℃（分解）、［α］D＝−１４.
５°（ｃ＝０.２５、ＭｅＯＨ）。 質量分析（ＦＡＢ）：（Ｍ＋Ｈ）+＝７４８+ 元素分析（Ｃ40Ｈ53Ｎ5ＳＯ7・１.７８Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ６１.６０、Ｈ ７.３１、Ｎ ８.９８、
Ｓ ４.１１ 実測値：Ｃ ６１.６２、Ｈ ６.９６、Ｎ ８.９６、
Ｓ ４.０１
【０４１６】実施例２９３ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−１−オキソ
−２−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ］−４
−フェニルブチル］アミノ］−１−（フェニルメチル）
プロピル］カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル（異性体Ａ）（化合物２９３ｂ）の製造：− （ａ）化合物２９３ａ
【化６９５】 ５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4にＲＴで撹拌しながら、１,１,１−
トリフルオロアセトンシアノヒドリン（５ｇ、３９.４
ミリモル）を加える。混合物を１２０℃で１５分間加熱
し、２０ｍｌの氷冷水を加える。１５時間還流後、反応
液をＲＴに冷却し、Ｎａ2ＳＯ4で飽和にし、Ｅｔ2Ｏで
抽出する。コンバインしたＥｔ2Ｏ抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、大気圧でビグルウク（vigruex）カラムを用
いてＥｔ2Ｏを留去し、残渣を昇華させて（０.５ｍｍＨ
ｇ、１５０〜２００℃）、４.３ｇ（６９％）の化合物
２９３ａを白色固体で得る。 （ｂ）化合物２９３ｂ
【化６９６】 ２ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の化合物２９３ａ（１１７.５ｍ
ｇ、０.７５ミリモル）およびＨＯＢＴモノ水和物（０.
１３５ｇ、０.８８ミリモル）の溶液にＲＴにて、化合
物５４（０.３ｇ、０.６８ミリモル）、Ｎ−メチルモル
ホリン（０.１６３４ｍｌ、１.４９ミリモル）、および
ＥＤＣＩ塩酸塩（０.１４３４ｇ、０.７５ｍｌ）を連続
して加える。得られる混合物をＲＴで１４時間撹拌し、
濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3間に分配
する。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥し、濃縮し、粗生成
物をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー
（ＣＨ 2Ｃｌ2〜ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９
０：１０：１の連続勾配）で精製して、０.３ｇ（７６
％）の２種ジアステレオマー生成混合物（＊において）
を得る。この混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗaters Ｐrep Ｎ
ova−Ｐack ＨＲＣ１８、６ミクロン、４０×３００ｍ
ｍ、溶離剤としてＭｅＯＨ／水／ＴＦＡ＝５０：５０：
０.０５〜１００：０：０.０５、ＵＶ２５４ｎｍ）に付
す。速溶出成分を含有する所望画分を飽和ＮａＨＣＯ3
で塩基性とし、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと塩水／飽和
ＮａＨＣＯ3（１：１）間に分配する。有機相を乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、濃縮して、１００ｍｇ（２５％）の
標記化合物２９３ｂ（単一ジアステレオマー）を白色固
体で得る。ｍ.ｐ．２０３〜２０４℃、［α］D＝＋１.
５°（ｃ＝１.２、ＭｅＯＨ）。 質量分析：５８４（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ29Ｈ40Ｎ3Ｏ6Ｆ3・０.５５Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５８.６９、Ｈ ６.９８、Ｎ ７.０８、
Ｆ ９.６０ 実測値：Ｃ ５８.５５、Ｈ ６.８１、Ｎ ７.２２、
Ｆ １０.０４
【０４１７】実施例２９４ ［１Ｓ−［１Ｒ＊，２Ｓ＊（２Ｓ＊，３Ｒ＊）］］−
［２−ヒドロキシ−３−［２−ヒドロキシ−１−オキソ
−２−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ］−４
−フェニルブチル］アミノ］−１−（フェニルメチル）
プロピル］カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステ
ル（異性体Ｂ）（化合物２９４）の製造：−
【化６９７】 実施例２９３ｂに記載の分取ＨＰＬＣ分離および遅移動
ピークからの画分のワークアップ（work up）を行っ
て、９５ｍｇ（２４％）の標記化合物２９４（単一ジア
ステレオマー）を白色固体で得る。ｍ.ｐ．９２〜９５
℃、［α］D＝−２.５°（ｃ＝０.７５、ＭｅＯＨ）。 質量分析：５８４（Ｍ＋Ｈ）+ 元素分析（Ｃ29Ｈ40Ｎ3Ｏ6Ｆ3・１.２３Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ ５７.５０、Ｈ ７.０６、Ｎ ６.９４、
Ｆ ９.４１ 実測値：Ｃ ５７.７０、Ｈ ６.７０、Ｎ ６.７４、
Ｆ ９.６７
【０４１８】実施例２９５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−(ヒドロキ
シイミノ)−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]アミ
ノ]−４−フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(化合物２９５)の製造:−
【化６９８】 １.０mlの無水ＥtＯＨ中の化合物２１３c(６０mg、９１
％純度、０.１０ミリモル)、ヒドロキシルアミン塩酸塩
(２２.５mg、０.３２４ミリモル)および３滴のピリジン
の溶液を、ＲＴで２時間攪拌する。反応混合物を減圧濃
縮して油状残渣を得、これをシリカゲルカラム(１１mm
×２０cm)にて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝
９８:１.８:０.２〜９２:７.２:０.８の勾配で溶離する
クロマトグラフィーに付して精製し、３６mg(収率６３
％)の化合物２９５(白色固体)を単一異性体(オキシム配
置を測定せず)で得る。m.p.１００〜１０４℃(８７〜１
００℃で軟化)、[α]Ｄ＝−１２.４°((c＝１.１、ＣＨ
3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):５７１(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ6・０.８７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.４９、Ｈ８.２１、Ｎ９.５５ 実測値:Ｃ６３.４７、Ｈ８.０２、Ｎ９.５７
【０４１９】実施例２９６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−(メトキシ
イミノ)−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]アミノ]
−４−フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物２９６)の製造:−
【化６９９】 実施例２９５の方法と同様に、化合物２１３cをメトキ
シアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物２９６(白色
固体)を得る。m.p.１９９〜２０１℃(１７５〜１９８℃
で軟化)、[α]Ｄ＝−１３.５°(c＝０.３８、ＣＨ3Ｏ
Ｈ)。 質量分析(ＦＡＢ):５８５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０４２０】実施例２９７ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−[[４−[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フ
ェニル]メチル]プロピル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボ
ニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド(化合物２９７g)
の製造:− (a)化合物２９７a
【化７００】 ＣＨ2Ｃl2(４０ml)およびＣＨ3ＯＨ(５ml)中の化合物２
８２c(４１０mg、１.２５ミリモル)の溶液を、Ｋ2ＣＯ3
(３g)と共にＲＴで１時間攪拌し、濾過し、濾液を減圧
濃縮して、遊離アミン(３９０mg、収率約９５％)を黄色
ゴム状残渣で得る。この物質を実施例９３fに記載の方
法と同様に、２５１mg(１.３１ミリモル)のＥＤＣＩ、
１７７mg(１.３１ミリモル)のＨＯＢＴおよび１７０μl
(１.５５ミリモル)のＮ−メチルモルホリンと共に、化
合物８８a(３５０mg、１.３１ミリモル)／２mlのＤＭＦ
にカップリング反応させて、化合物２９７a(４２１mg、
６１％)を得る。 (b)化合物２９７b
【化７０１】 化合物２９７a(４２０mg、０.７２９ミリモル)を実施例
２８２eの方法と同様に、ＴＨＦ(４.５ml)および水(２
０μl)中のトリフェニルホスフィン(２１０.５mg、０.
８０２ミリモル)で処理して、化合物２９７b(３１８m
g、７９％)をゴム状残渣で得る。 (c)化合物２９７c
【化７０２】 化合物２９７b(３１４mg、０.５７１ミリモル)をＤＭＦ
(１.０ml)に溶かし、実施例２８２fの方法と同様に、化
合物１b(i)(１５０.２mg、０.５７１ミリモル)と共に加
熱して、化合物２９７c(２９６mg、収率６３％)を黄色
残渣で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０.２８(ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／
水性ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０.１−Ｒydon) (d)化合物２９７d
【化７０３】 ＤＭＦ(１ml)中の化合物２９７c(２９１mg、０.３５８
ミリモル)の溶液に、i−Ｐr2ＮＥt(１３０μl、０.７５
２ミリモル)および２−トリメチルシリルエチルクロロ
ホルメート(７２mg、０.３９４ミリモル)を０℃で加
え、混合物を２.５時間攪拌する。反応混合物をＥtＯＡ
cで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ(１:１)の混合物に
注ぐ。有機層を塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧濃
縮してゴム状残渣を得、これをＣＨ3ＯＨ(３〜８％)／
ＣＨ2Ｃl2で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して、化合物２９７d(３０５mg、収率８９％)を白
色泡状残渣で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０.５３(８％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
l2−Ｒydon) (e)化合物２９７e
【化７０４】 化合物２９７d(３０３mg、０.３１６ミリモル)／ＥtＯ
Ｈ(４ml)を、Ｈ2雰囲気下２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(１０４
mg)で１８時間処理する。触媒を濾去し、濾液を濃縮す
る。粗生成物をＣＨ3ＯＨ(２.５〜７.５％)／ＣＨ2Ｃl2
で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、
化合物２９７e(１８５mg、収率７１％)を黄色固体で得
る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０.２７(８％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
l2−Ｒydon) (f)化合物２９７f
【化７０５】 p−ジオキサン(０.８ml)中の化合物２９７e(８５mg、
０.１０３ミリモル)の溶液に、飽和ＮaＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ
(１:１)混合物(４００μl)、次いでメチルクロロホルメ
ート(０.１１４ミリモル、８.７μl)を加え、混合物を
ＲＴで３０分間攪拌する。さらにメチルクロロホルメー
ト(３.３当量、トータル２７μl)を少量づつ加え、ＲＴ
でトータル３.５時間攪拌する。反応混合物をＥtＯＡc
で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3および塩水で洗い、有機層を
乾燥し、減圧濃縮して、粗化合物２９７f(８６mg、収率
９４％)をグレー固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０.２５(５％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
l2−ＰＭＡ) (g)化合物２９７g
【化７０６】 乾燥ＴＨＦ(１ml)中の化合物２９７f(８６mg、０.０９
７ミリモル)の溶液に、n−Ｂu4ＮＦ(７６.６mg、０.２
９３ミリモル)を加え、反応混合物を４５℃で４時間加
熱する。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルにて、ＣＨ3
ＯＨ(２.５〜６％)／ＣＨ2Ｃl2＋水性ＮＨ4ＯＨ(０.２
５〜０.６％)で溶離するクロマトグラフィーに付して、
標記化合物２９７g(４４mg、６２％)を白色固体で得
る。m.p.１２７〜１３０℃、[α]Ｄ＝−１６°(c＝０.
２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ40Ｈ57Ｎ5Ｏ8・０.５２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４.４６、Ｈ７.８５、Ｎ９.４０ 実測値:Ｃ６４.３１、Ｈ７.４９、Ｎ９.５５
【０４２１】実施例２９８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(２−ヒドロキ
シ−１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−４
−フェニルブチル]アミノ]−１−[[４−[２−(２−ピリ
ジニル)エトキシ]フェニル]メチル]プロピル]カルバミ
ド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物２９８e)の
製造:− (a)化合物２９８a
【化７０７】 １０mlのジオキサン中の１.４g(４.６ミリモル)の化合
物１４２aの溶液に、１０mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン
を加え、ＲＴで４時間攪拌する。溶媒を除去して、１.
２４g(＜１００％)の化合物２９８aを白色泡状物で得
る。 (b)化合物２９８b
【化７０８】 １０mlの乾燥ＤＭＦ中の３８１mg(１.５７ミリモル)の
化合物２９８a、５７９mg(１.５７ミリモル)の化合物１
６１d、および１.４８ml(８.６５ミリモル)のi−Ｐr2Ｎ
Ｅtの溶液を、ＲＴで５日間攪拌する。溶媒の除去後、
残渣をＥtＯＡcに溶かし、１Ｎ−ＨＣlおよび塩水で洗
う。乾燥(ＭgＳＯ4)および溶媒除去後に得られる油状残
渣をシリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー
(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)に付して精製し、５８９mg
(８６％)の化合物２９８bを白色固体で得る。 (c)化合物２９８c
【化７０９】 １０mlのＭeＯＨ中の５５０mg(１.２６ミリモル)の化合
物２９８bの溶液を、ＲＴにて５５mgの１０％Ｐd／Ｃ触
媒上で２時間水素添加する(バルーン)。セライトで触媒
を濾去後、溶媒を除去して４２３mg(８２％)の化合物２
９８cを白色泡状物で得る。 (d)化合物２９８d
【化７１０】 １mlの乾燥ＤＭＦ中の１８４mg(０.４５ミリモル)の化
合物２９８cおよび１６５mg(０.４３ミリモル)の化合物
２８２aの溶液を、１００℃で７時間加熱する。溶媒の
除去後、残渣を３５ccのシリカゲルカラムにて、ＣＨＣ
l3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５:５:０.５)で溶離するフ
ラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、１１３mg
(３３％)の化合物２９８dを固体泡状物で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０.３２(ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／Ｎ
Ｈ4ＯＨ＝９０:１０:１) (e)化合物２９８e
【化７１１】 １mlのＨＯＡc／Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ(３:１:１)中の１１０mg
(０.１４ミリモル)の化合物２９８dの溶液を、ＲＴで４
８時間攪拌する。溶媒の除去後、残渣を３５ccのシリカ
ゲルカラムにて、ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９５:
５:０.５)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
付して精製し、６７mgの物質を得、さらにこれをＥt2Ｏ
とのトリチュレートで精製して、６０mg(６３％)の標記
化合物２９８eを白色粉末で得る。m.p.１２５〜１２６
℃、[α]Ｄ＝−３.４°(c＝０.８２、ＭeＯＨ)。 質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋６８１+ 元素分析(Ｃ37Ｈ52Ｎ4Ｏ8・０.８７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.８１、Ｈ７.７８、Ｎ８.０４ 実測値:Ｃ６３.８８、Ｈ７.５３、Ｎ８.０４
【０４２２】実施例２９９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]ブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１−(ヒドロキシメチル)−１−
メチルエチルエステル(化合物２９９b)の製造:− (a)化合物２９９a
【化７１２】 ３mlの乾燥ＴＨＦ中の２００mg(０.７２ミリモル)の化
合物１７５c、１１３μl(１.４４ミリモル)の２−メト
キシエタノールおよび３７７mg(１.４４ミリモル)のＰp
h3の溶液に、２２６μl(１.４４ミリモル)のＤＥＡＤを
加える。攪拌を一夜続ける。溶媒の除去後、油状残渣を
シリカゲルにて、フラッシュクロマトグラフィー(２５
％ＥtＯＡc／ヘキサン)に付して、１９８mg(８１％)の
化合物２９９aを白色固体で得る。 (b)化合物２９９b
【化７１３】 化合物２９８cの化合物２９８eへの変換に用いた２段法
と同様に、化合物２９８cおよび２９９aを反応させて、
標記化合物２９９b(白色固体)を得る。m.p.１２８〜１
３０℃、[α]Ｄ＝−４.０°(c＝０.８９、ＭeＯＨ)。 質量分析:(Ｍ＋Ｈ)＋６３４+ 元素分析:(Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ9・０.４２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.８１、Ｈ８.１５、Ｎ６.５５ 実測値:Ｃ６１.８８、Ｈ８.２１、Ｎ６.４８
【０４２３】実施例３００ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−(４−メトキシブトキシ)フ
ェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニ
ルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチ
ルエステル(化合物３００d)の製造:− (a)化合物３００a
【化７１４】 ３５mlのＤＭＦ中のペンタン洗浄ＮaＨ(６０％油状物、
７７０mg、１９.２ミリモル)の懸濁液に０℃にて、４−
ペンテン−１−オール(１.８０ml、１７.５ミリモル)を
１時間にわたって滴下する。０℃で３０分間攪拌後、ヨ
ウ化メチル(１.４０ml、２１.８ミリモル)を１５分にわ
たって滴下し、反応混合物をＲＴに加温せしめる。ＲＴ
で１８時間攪拌後、過剰のヨウ化メチルを吸引除去する
(ドライアイストラップ)。次いでＨ2Ｏを加え、混合物
をＥt2Ｏで抽出する。有機層をＨ2Ｏおよび塩水で洗
い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、大気圧でＥt2Ｏのほとんどを除
去して、化合物３００a／Ｅt2Ｏの濃厚溶液を得、これ
を精製せずに用いる。 (b)化合物３００b
【化７１５】 実施例２７７bの方法と同様にして、化合物３００aを化
合物３００bに変換する。 (c)化合物３００c
【化７１６】 実施例２８２aの方法と同様に、化合物１７５cおよび３
００bを反応させて、化合物３００cを得る。 (d)化合物３００d
【化７１７】 実施例２２６bの方法と同様に、化合物３００cおよび１
６bを反応させて、標記化合物３００d(白色固体)を得
る。m.p.１１８〜１２５℃、[α]Ｄ＝＋１.４°(c＝０.
５９、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):Ｍ＋Ｈ＝６４６ 元素分析(Ｃ35Ｈ55Ｎ3Ｏ8・１.３９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.６７、Ｈ８.６８、Ｎ６.２６ 実測値:Ｃ６２.５０、Ｈ８.４３、Ｎ６.４３
【０４２４】実施例３０１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]カルバ
ミド酸フェニルメチルエステル(異性体Ａ)(化合物３０
１b)の製造:− (a)化合物３０１a
【化７１８】 実施例２０５aの方法と同様にして、化合物２３９bを化
合物３０１aに変換する。 (b)化合物３０１b
【化７１９】 実施例５５の方法と同様に(ＤＭＦのみ使用)、化合物３
０１aおよび５４を反応させて、化合物３０１bをそのジ
アステレオマー(＊にて)化合物３０２と共に得る。Ｍe
ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2(５:０.５:９４.５〜８:
０.８:９１.２)の段階勾配で溶離するフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカゲル、５×１０.５cm)に付した
後、速移動異性体を温Ｅt2Ｏと共にトリチュレートし
て、標記化合物３０１b(５３mg、収率１７％)を無色固
体で得る。Ｒf＝０.３９(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃ
l2＝１０:１:８９)、m.p.１６４〜１６６℃、[α]Ｄ＝
＋７.８９°(c＝０.３４、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ8・０.５８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６４.９０、Ｈ７.６２、Ｎ７.９７ 実測値:Ｃ６４.９７、Ｈ７.５５、Ｎ７.９０
【０４２５】実施例３０２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル]カルバ
ミド酸フェニルメチルエステル(異性体Ｂ)(化合物３０
２)の製造:−
【化７２０】 実施例３０１に記載のジアステレオマー混合物をフラッ
シュクロマトグラフィーを行った後、遅移動異性体を温
Ｅt2ＯおよびＥtＯＡcと共にトリチュレートして、化合
物３０２(４８mg、収率１５％)を無色固体で得る。Ｒf
＝０.３３(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１０:１:
８９)、m.p.１８５〜１８９℃、[α]Ｄ＝−１７.３°(c
＝０.１５、ＭeＯＨ)。 元素分析(Ｃ38Ｈ52Ｎ4Ｏ8・０.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５.４４、Ｈ７.５９、Ｎ８.０３ 実測値:Ｃ６５.５４、Ｈ７.５３、Ｎ７.９３
【０４２６】実施例３０３ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[[カルバミド酸]１−(ヒドロキシメチル)シクロブ
チル・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３０３e)
の製造:− (a)化合物３０３a
【化７２１】 Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．,７１,３９２５頁、１９４９年
の記載に従って、化合物３０３aを製造する。 (b)化合物３０３b
【化７２２】 実施例２７７cの方法と同様にして、化合物３０３aを化
合物３０３bに変換する。 (c)化合物３０３c
【化７２３】 化合物１４９cの化合物１４９eへの変換に用いた２段法
と同様にして(化合物３０３bのp−ニトロフェニルカー
ボネートと化合物４８のカップリング反応でＤＭＦを使
用)、化合物３０３bおよび４８を化合物３０３cに変換
する。 (d)化合物３０３d
【化７２４】 実施例６２の方法と同様にして、化合物３０３cを化合
物３０３dに変換する。 (e)化合物３０３e
【化７２５】 化合物２８９aの化合物２８９dへの変換に用いた３段法
と同様にして、化合物３０３dを標記化合物３０３e(明
褐色固体)に変換する。m.p.１３９〜１４５℃、[α]Ｄ
＝−５.１℃(c＝０.２、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ7・２.０５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.１７、Ｈ８.１３、Ｎ６.９０ 実測値:Ｃ６０.９５、Ｈ７.７０、Ｎ７.１２
【０４２７】実施例３０４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(３−ピリジニルオキ
シ)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物３０４c)の製造:− (a)化合物３０４a
【化７２６】 無水ＴＨＦ(３０ml)中の３−ヒドロキシピリジン(１.０
０g、１０.５ミリモル)、Ｐh3Ｐ(７.０８g、２７.０ミ
リモル)およびブロモエタノール(１.９１ml、２７.０ミ
リモル)の０℃懸濁液に、ＤＥＡＤ(４.２５ml、２７.０
ミリモル)を１５分にわたって滴下する。得られる黄色
溶液をＲＴに加温し、３６時間攪拌する。揮発分を減圧
除去して、黄褐色残渣を得、これをＥtＯＡc／Ｅt2Ｏ
(１:１)に溶解する。この溶液を水性１Ｎ−ＨＣlで抽出
し、水性抽出物を０℃にて過剰の１Ｍ−ＮaＯＨ水溶液
で塩基性化する。ＥtＯＡcで抽出後、乾燥(ＭgＳＯ4)お
よび減圧蒸発を行って油状物を得、これをシリカゲル
(１５０ml)にて、ヘキサン／ＥtＯＡc(３:１〜１:２)の
段階勾配で精製して、化合物３０４a(１.２７g、６０
％)を黄色油状物で得る。 (b)化合物３０４b
【化７２７】 無水ＤＭＦ(１.０ml)中のＮaＨ(６０％油中の懸濁液、
０.０３２g)の０℃懸濁液に、ＤＭＦ(１.０ml)中の化合
物１７５c(０.２００g、０.７１６ミリモル)の溶液を滴
下する。溶液をＲＴで１時間攪拌し、次いで０℃に再冷
却する。ＤＭＦ(１０ml)中の化合物３０４a(０.１６７
g、０.８２７ミリモル)、n−Ｂu4ＮＩ(０.０１５g、０.
０３９ミリモル)および１５−クラウン−５(０.１５９m
l、０.８０ミリモル)の溶液を滴下する。反応液をＲＴ
で２４時間攪拌する。揮発分を減圧除去し、残渣をＨ2
ＯとＥtＯＡc間に分配する。有機抽出物をＨ2Ｏで洗
い、乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧濃縮して油状物を得、こ
れをシリカゲル(１００ml)にて、溶離剤としてヘキサン
／ＥtＯＡc(３:１〜１:３)の勾配を用い精製し、化合物
３０４b(０.１６８g、５９％)を白色固体で得る。 (c)化合物３０４c
【化７２８】 化合物３０４b(０.１６０g、０.４００ミリモル)を化合
物１６b(０.１１２g、０.４００ミリモル)／ＤＭＦと１
００℃で５時間反応させる。揮発分を減圧除去し、残渣
をシリカゲル(１００ml)にて、溶離剤としてＣＨ2Ｃl2
／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ(９９:１:０.１〜９０:１０:１)
の段階勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、白色
固体(０.１２５g、４６％)を得る。この物質をさらにＣ
−１８カラム(６μm、３０×３００cm)における分取Ｈ
ＰＬＣ[Ａ:Ｂ＝５０:５０〜７５:２５の段階勾配を使
用、Ａ＝ＭeＯＨ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ(９０:１０:０.０
５)、Ｂ＝Ｈ2Ｏ／ＭeＯＨ／ＴＦＡ(９０:１０:０.０５]
で精製した後、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で塩基性化、Ｅt
ＯＡcで抽出、濃縮およびジオキサン／Ｈ2Ｏよりの凍結
乾燥を行って、標記化合物３０４c(０.０９１g、３４
％)を白色固体で得る。m.p.１２７〜１３０℃、[α]Ｄ
＝−３.５°(c＝０.３４、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)＋＝６８１ 元素分析(Ｃ37Ｈ52Ｎ4Ｏ8・０.８０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.９２、Ｈ７.７７、Ｎ８.０６ 実測値:Ｃ６４.２４、Ｈ７.７２、Ｎ７.７４
【０４２８】実施例３０５ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(ジ
メチルアミノ)カルボニル]−３−メチル−Ｌ−バリンア
ミド(化合物３０５b)の製造:− (a)化合物３０５a
【化７２９】 無水ＣＨ2Ｃl2(４.０ml)中の化合物２６３b(０.２７１
g、０.３８７ミリモル)の０℃溶液にジメチルカルバミ
ルクロリド(０.０５０g、０.４６４ミリモル)を滴下し
た後、乾燥Ｅt3Ｎ(０.１２９ml、０.９３０ミリモル)を
加える。反応液をＲＴに加温せしめ、２４時間攪拌す
る。さらにジメチルカルバミルクロリド(０.０４０g、
０.３７２ミリモル)およびＥt3Ｎ(０.１００ml、０.７
１８ミリモル)を加え、反応液をさらに２４時間攪拌す
る。５０％飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(１０ml)を加え、ＣＨ
2Ｃl2で抽出する。コンバインした有機抽出物を乾燥(Ｎ
a2ＳＯ4)し、減圧濃縮して油状物を得、これをシリカゲ
ル(１５０ml)にて、ヘキサン／ＥtＯＡc(２:１〜１:４)
の段階勾配を用いるクロマトグラフィーに付して、化合
物３０５a(０.１９３g、６５％)を白色泡状物で得る。 (b)化合物３０５b
【化７３０】 実施例２１の方法と同様にして、化合物３０５aを標記
化合物３０５b(白色固体)に変換する。m.p.１４６〜１
５０℃(分解)、[α]Ｄ＝−１２.５°(c＝０.２０、Ｍe
ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)+＝６２８
【０４２９】実施例３０６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[３−[[(１,
１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−４−[４−(２−ヒドロキシプロポキシ)フエニ
ル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
テル(化合物３０６e)の製造:− (a)化合物３０６a
【化７３１】 ＴＨＦ洗浄ＮaＨ(６０％油中懸濁液、１.０g)の０℃懸
濁液に、１０mlの乾燥ＴＨＦ中のメチルラクテート(２.
１０ml、２２.０ミリモル)の溶液を１５分にわたって滴
下する。反応混合物を２０℃に加温せしめ、３０分間攪
拌する。溶液を０℃に冷却し、臭化ベンジル(２.９７m
l、２５ミリモル)／乾燥ＴＨＦ(５ml)を加えた後、Ｂu4
ＮＩ(０.０９２g、０.２５ミリモル)を加える。反応液
をＲＴに加温せしめ、２４時間攪拌する。反応混合物を
Ｈ2ＯとＥtＯＡc間に分配し、コンバインした有機抽出
物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥する。
揮発分を減圧除去して油状物を得、これをシリカゲルに
て、ヘキサン〜１０％ＥtＯＡc／ヘキサンの勾配で精製
して、化合物３０６a(２.４６g、５７％)を透明無色油
状物で得る。 (b]化合物３０６b
【化７３２】 実施例２８１aの方法と同様にして(反応を０℃〜ＲＴで
行う)、化合物３０６aを化合物３０６bに変換する。 (c)化合物３０６c
【化７３３】 実施例２８２aの方法と同様にし、化合物３０６bおよび
１７５cを反応させて、化合物３０６cを得る。 (d)化合物３０６d
【化７３４】 実施例２２６bの方法と同様に、化合物３０６cおよび１
６bと反応させて、化合物３０６dを得る。 (e)化合物３０６e
【化７３５】 (＊で１:１異性体混合物)ＭeＯＨ(２.５ml)中の１０％
Ｐd／Ｃ(６０mg)の懸濁液に、化合物３０６d(６４mg、
０.０９ミリモル)、次いで０.１Ｎ−ＨＣl水溶液(９０
０μl)を加え、反応液をＨ2雰囲気下に置く。１時間
後、反応混合物を９００μlの０.１Ｎ−ＮaＯＨで中和
化し、セライトプラグで濾過し、減圧濃縮する。粗生成
物をシリカゲルにて、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
(９８:２:０.２〜９２:８:０.８)の段階勾配で精製し
て、化合物３０６e(３５mg、６５％)を白色固体で得
る。m.p.１４５〜１４７℃。 質量分析(ＣＩ):(Ｍ＋Ｈ)＝６１８ 元素分析(Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ8・０.９４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６２.４４、Ｈ８.４０、Ｎ６.６２ 実測値:Ｃ６２.８９、Ｈ８.１７、Ｎ６.１７
【０４３０】実施例３０７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミ
ノ]カルボニル]−３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメ
チルシリル]オキシ]−２,２−ジメチルプロピル]カルバ
ミド酸フェニルメチルエステル(異性体Ａ)(化合物３０
７e)の製造:− (a)化合物３０７a
【化７３６】 ＨＯＡc(２０ml)中のジヒドロ−４,４−ジメチル−２,
３−フランジオン(０.５g、３.７６ミリモル)の溶液
に、ＫＯＡc(１.０g、０.０１モル)、次いでＨ2ＮＯＨ
・ＨＣl(０.７０g、０.０１モル)を加える。１.２時間
後、反応混合物をＥtＯＡcとＨ2Ｏ間に分配し、水性層
をＥtＯＡcで抽出する。コンバインした有機抽出物を乾
燥(Ｎa2ＳＯ4)し、減圧蒸発して、化合物３０７a(１.２
８g、収率８９％)を無色固体で得る。 (b)化合物３０７b
【化７３７】 ＥtＯＨ(１０ml)および２Ｎ−ＨＣl(５ml)中の１８０mg
の５％Ｐd／Ｃの懸濁液に、ＥtＯＨ(３ml)中の化合物３
０７a(７１０mg、４.９６ミリモル)の溶液を加え、混合
物をＨ2雰囲気下で攪拌する。４時間後、反応混合物を
ナイロンプラグで濾過し、濾液を減圧蒸発し、ＭeＯＨ
より共蒸発して、化合物３０７b(８２６mg、収率＜１０
０％、粗)を油状固体で得る。 (c)化合物３０７c
【化７３８】 ０.８３Ｍ−ＮaＨＣＯ3水溶液(１０ml)中の化合物３０
７b(＜０.８２g、＜３.４７ミリモル)の０℃溶液に、Ｃ
bz−Ｃl(０.５０ml、３.２６ミリモル)を加える。１５
分後、反応混合物を３時間ＲＴとし、２回目のＣbz−Ｃ
l(０.１０ml、０.６５ミリモル)を加える。トータル５
時間後、反応混合物を濾過し、固体をＨ2Ｏおよびヘキ
サンで洗う。固体残渣を２％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2で溶
離するフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、５
×１０cm)で精製し、化合物３０７c(５６７mg、２工程
の収率６１％)を無色固体で得る。 (d)化合物３０７d
【化７３９】 ＴＨＦ(１５ml)中の化合物３０７c(５００mg、１.９０
ミリモル)の溶液に、ＬiＯＨ(８０mg、１.９１ミリモ
ル)の水溶液を加える。１.４５時間後、揮発分を減圧蒸
発し、乾燥ＴＨＦおよび乾燥ＤＭＦと共蒸発して、リチ
ウム塩(８２６mg、粗収率＜１００％)を油状固体で得
る。この粗残渣(＜１.９０ミリモル)をＤＭＦ(７ml)に
溶解し、イミダゾール(３２０mg、４.７ミリモル)、次
いでt−ブチルジメチルシリルクロリド(６３０mg、４.
１８ミリモル)を加える。２３時間攪拌後、ＭeＯＨ(８m
l)を加え、混合物を２１時間攪拌し、次いで−８０℃で
貯蔵する。加温後、揮発分を減圧除去し、油状残渣をＥ
tＯＡcと飽和ＮＨ4Ｃl間に分配する。コンバインした有
機油状物をＮa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮して油状物
を得、これをＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2(６,７および２０％
ＥtＯＡc＋１％ＡcＯＨ)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、５×９cm)で精製し、ヘプタン
と共蒸発して、化合物３０７d(４５０mg、２工程の収率
６０％)を油状固体で得る。 (e)化合物３０７e
【化７４０】 (・で単一異性体)ＤＭＦ(６ml)中の化合物３０７d(３４
５mg、０.８７３ミリモル)および化合物５４(４１０m
g、０.９２５ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、
ＨＯＢＴ(１９０mg、１.４１ミリモル)、ＥＤＣＩ(１７
０mg、０.８８７ミリモル)、次いでＮ−メチルモルホリ
ン(０.１ml、０.９１ミリモル)を加える。混合物をＲＴ
に加温せしめ、２０時間攪拌する。反応混合物をＥtＯ
Ａcと飽和ＮaＨＣＯ3間に分配し、コンバインした有機
抽出物を塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧蒸発
して油状物とする。この油状残渣をＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
／ＣＨ2Ｃl2(２:０.２:９７.８、３:０.３:９６.７、
３.５:０.３５:９６.１５、４:０.４:９５.６、４.５:
０.４５:９５.０５、５:０.５:９４.５、次いで６:０.
６:９３.４)の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラ
フィーで精製して、標記化合物３０７e(１７０mg、４７
％)を無色ガラス(単一異性体)で得る。Ｒf(ＳiＯ2)＝
０.４５(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１０:１:８
９)。化合物３０９aも単離。
【０４３１】実施例３０８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピ
ル]カルバミド酸フェニルメチルエステル(異性体Ａ)(化
合物３０８)の製造:−
【化７４１】 (・で単一異性体)ＡcＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ(５ml、３:
１:１)中の化合物３０７e(１６２mg、０.１９７ミリモ
ル)の溶液を、ＲＴで５９.５時間攪拌し、揮発分を減圧
除去する。油状残渣をヘプタンと１回、ヘプタン／ＣＨ
2Ｃl2と２回共蒸発して、油状固体残渣とする。残渣を
ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2(６:０.６:９３.４、次
いで７:０.７:９２.３)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル、２.５×１８cm)で精製して、
標記化合物３０８(９８mg、７０％)を無色固体で得る。
Ｒf(ＳiＯ2)＝０.２９(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2
＝１０:１:８９)、m.p.６８〜７０℃、[α]Ｄ＝−１９.
８°(c＝０.１９、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):７０７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ8・０.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５.５１、Ｈ７.７４、Ｎ７.８３ 実測値:Ｃ６５.４５、Ｈ７.６２、Ｎ７.８９
【０４３２】実施例３０９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミノ]カル
ボニル]−２−(ヒドロキシメチル)−２−メチルプロピ
ル]カルバミド酸フェニルメチルエステル(異性体Ｂ)(化
合物３０９b)の製造:− (a)化合物３０９a
【化７４２】 実施例３０７eの反応混合物をフラッシュクロマトグラ
フィーに付して、化合物３０７eの・におけるジアステ
レオマーである化合物３０９aを得る。Ｒf(ＳiＯ2)＝
０.４３(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１０:１:８
９)。 (b)化合物３０９b
【化７４３】 実施例３０８の方法と同様にして、化合物３０９aを標
記化合物３０９b(無色固体)に変換する。Ｒf(ＳiＯ2)＝
０.３５(ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＝１０:１:８
９)、m.p.７２〜７６℃、[α]Ｄ＝−９.７２°(c＝０.
２６、ＡcＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):７０７(Ｍ＋Ｈ) 元素分析(Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ8・０.４７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５.４９、Ｈ７.７４、Ｎ７.８３ 実施例:Ｃ６５.５０、Ｈ７.６４、Ｎ７.８２
【０４３３】実施例３１０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミド酸]３−テトラヒドロフラニル・１,１
−ジメチルエチルエステル(化合物３１０)の製造:−
【化７４４】 (＊で１:１異性体混合物)化合物１４９cの化合物１５０
への変換に用いた３段法と同様に(p−ニトロフェニルカ
ーボネートと化合物４８のカップリング反応にＤＭＦを
使用)、３−ヒドロキシテトラヒドロフランおよび化合
物４８を反応させて、標記化合物３１０(白色固体)を得
る。m.p.２００〜２０３℃、[α]Ｄ＝−１１°(c＝０.
２、ＣＨ3ＯＨ)。 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ7・０.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３.８４、Ｈ８.１３、Ｎ７.４４ 実測値:Ｃ６３.８９、Ｈ７.７０、Ｎ７.３９
【０４３４】実施例３１１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]アミノカルボニル]プロピル]カルバミド酸(２−キ
ノキサリニル)メチルエステル(化合物３１１c)の製造:
− (a)化合物３１１a
【化７４５】 ４mlのＣＨ2Ｃl2中の２−ヒドロキシメチルキノキサリ
ン[リンドキストの「Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．」(２０５２−
８、１９５６頁)](１６０.２mg、１.０ミリモル)の溶液
を０℃に冷却し、ピリジン(８７mg、１.１ミリモル)、
次いでp−ニトロフェニルクロロホルメート(２２２mg、
１.１ミリモル)／２mlのＣＨ2Ｃl2を加える。混合物を
０℃で３時間攪拌し、ゆっくりとＲＴに加温し、一夜攪
拌する。反応液をＥtＯＡcで希釈し、Ｈ2Ｏおよび塩水
で洗う。Ｎa2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸発して、粗生
成物を黄色固体で得る。生成物をcc−７(緩衝シリカ、p
Ｈ６.８)にて、ＥtＯＡc／ヘキサン(１:１)で溶離する
クロマトグラフィーで精製し、３０４mg(９３％)の化合
物３１１aを無色固体で得る。 (b)化合物３１１b
【化７４６】 Ｌ−t−ロイシン(１１２mg、０.８５ミリモル)を０.８
５mlの１Ｎ−ＮaＯＨに溶解し、これに１.５mlのジオキ
サン中の化合物３１１a(２７５mg、０.８５ミリモル)の
溶液をＲＴで加えた後、Ｅt3Ｎ(９１mg、１.５５ミリモ
ル)を加える。反応液を一夜攪拌し、５％ＫＨＳＯ4で希
釈し、ＥtＯＡcで抽出する。コンバインしたＥtＯＡc抽
出物をＨ2Ｏおよび塩水で洗い、溶媒を蒸発して、粗生
成物を淡黄色固体で得る。この粗物質をシリカカラムに
て、５〜１０％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2で溶離して精製し、
１９８mg(７３％)の化合物３１１bを無色固体で得る。 (c)化合物３１１c
【化７４７】 化合物５４(２７３mg、０.６ミリモル)、化合物３１１b
(１９５mg、０.６ミリモル)およびＨＯＢＴ(９４mg、
０.６ミリモル)の混合物を、２mlの乾燥ＤＭＦに溶解
し、混合物を０℃に冷却する。ＥＤＣＩ(１１８mg、０.
６ミリモル)を加え、混合物を０℃で３時間攪拌し、次
いでＲＴまでゆっくりと加温せしめ、一夜攪拌する。反
応液をＥtＯＡcで希釈し、５％ＫＨＳＯ4、ＮaＨＣ
Ｏ3、Ｈ2Ｏおよび塩水で洗う。溶媒を蒸発し、粗残渣を
シリカカラムにて、３〜５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋０.
１％ＮＨ4ＯＨで溶離して精製し、１９８mg(４４％)の
標記化合物３１１cを無色固体で得る。m.p.１７８〜１
８４℃(分解)、[α]Ｄ＝−１４.５°(c＝０.２５、Ｍe
ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋＝７４３+ 元素分析(Ｃ41Ｈ54Ｎ6Ｏ7・０.４５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５.５８、Ｈ７.３７、Ｎ１１.１ 実測値:Ｃ６５.６２、Ｈ７.４１、Ｎ１１.１５
【０４３５】実施例３１２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−
１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
メチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチ
ルエステルの異性体Ａ(化合物３１２ｄ)の製造 (ａ)化合物３１２ａ
【化７４８】 化合物３１２ａ「Chem. Ber.」,１２３,２１６７〜２１
７２(１９９０年)の記載に従って製造する。 (ｂ)化合物３１２ｂ
【化７４９】 実施例２９１ｂと同様な方法によって、化合物３１２ａ
を化合物３１２ｂに変換する。 (ｃ)化合物３１２ｃ
【化７５０】 ＣＨ2Ｃｌ2(１ml)とＤＭＦ(０.５ml)中の化合物３１２
ｂ(２５０mg、０.９１ミリモル)とＨＯＢＴ水和物(１４
９mg、１.１ミリモル)の５℃の混合物に、ＥＤＣＩ塩酸
塩(１９２mg、１.０ミリモル)を加える。混合物を室温
まで暖め、一夜撹拌する。混合物を濃縮して大部分のＤ
ＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水
溶液に分配する。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび食
塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮して、粗残渣
を得、これをＥｔＯＡｃ−ヘキサン(８０−２０)で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製
し、化合物３１２ｃ(３２４mg、収率９１％)を白色固体
で得る。 (ｄ)化合物３１２ｄ
【化７５１】 無水ＤＭＦ(１.２ml)中の化合物５４(３６５mg、０.８
２ミリモル)と化合物３１２ｃ(２６９mg、０.６９ミリ
モル)の混合物を７５〜８０℃で４時間加熱する。混合
物を室温まで冷却し、濃縮して大部分のＤＭＦを除去す
る。この残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2
ＳＯ4)する。溶液を濃縮して半固体(６００mg)を得、こ
れをＴＨＦ(３ml)とＨ2Ｏ(３ml)に溶解し、次いで、Ｈ
ＯＡｃ(９ml)で酸性化する。透明溶液を室温で一夜撹拌
する。反応混合物を濃縮し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2−Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ水溶液(９８：１.８：０.２〜９２：
７.２：０.８)の勾配で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して精製して、やや不純なジアステ
レオマー(＊において)化合物３１２ｄと３１３を得る。
速移動ジアステレオマーをシリカゲルを用い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ水溶液(９０：９：１)で溶離
するプレパラティブＴＬＣに付して再精製して、標記化
合物３１２ｄ(白色固体)(５７mg、収率１４％)を得る。 ＴＬＣ：Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.１９(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯ
Ｈ−水性ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１)；m.p.１５８〜１６
２℃(１５０〜１５７℃で軟化)；[α]D＝−０.５７゜；
(ｃ＝１.２３,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５８６(Ｍ＋Ｈ+)； 元素分析(Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ6・０.０５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６７.５６；Ｈ８.７８；Ｎ７.１６、 実測値:Ｃ６７.４５；Ｈ８.６９；Ｎ７.２７。
【０４３６】実施例３１３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−(１,１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−
１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
メチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチ
ルエステルの異性体Ｂ(化合物３１３)の製造
【化７５２】 実施例３１２の遅移動異性体として、化合物３１３(白
色固体)を製造する。 ＴＬＣ：Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.１３(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯ
Ｈ−水性ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１)；m.p.１４０〜１４
３℃；[α]D＝−５.６２゜；(ｃ＝１.３０,ＣＨ3Ｏ
Ｈ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５８６(Ｍ＋Ｈ+)； 元素分析(Ｃ33Ｈ51Ｎ3Ｏ6・０.５２Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.６１；Ｈ８.８１；Ｎ７.０６、 実測値:Ｃ６６.５３；Ｈ８.８７；Ｎ７.１４。
【０４３７】実施例３１４ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミン酸]・１,１−ジメチルエチル−３−メ
チル−３−テトラヒドロフラニルエステル(化合物３１
４ｃ)の製造 (ａ)化合物３１４ａ
【化７５３】 １０℃に冷却した無水ＣＨ2Ｃｌ2(２００ml)中のピリジ
ニウムクロロクロメート(３２g、０.１５ミリモル)と４
オングストロームモレキュラーシーブス(４０g、粉末)
の懸濁液に、無水ＣＨ2Ｃｌ2(５０ml)中の３−ヒドロキ
シテトラヒドロフラン(８.９g、０.１モル)の溶液を加
える。混合物を室温で２.５時間撹拌し、次いで、フロ
リジルショートカラムで濾過する。濾液を注意深く蒸留
して溶媒を蒸発させる。残渣をショートパス蒸留し(b.
p.:１３６〜１３７℃)、化合物３１４ａ(４.９g、収率
５６％)を無色液体で得る。 (ｂ)化合物３１４ｂ
【化７５４】 実施例２５８ａと同様な方法によって、化合物３１４ａ
を化合物３１４ｂに変換する。 (ｃ)化合物３１４ｃ
【化７５５】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)化合物１４９ｃ
から１５０への変換に用いた方法と同様な３段階方法に
よって、化合物３１４ｂと化合物４８を反応させ、標記
化合物３１４ｃを白色固体で得る(ＤＭＦを用いて、化
合物３１４ｂのｐ−ニトロフェニルカーボネートと化合
物４８をカップリングする)。 m.p.：１６６〜１６７℃； マススペクトル(ＦＡＢ)：５７２+(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０.１８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.７５；Ｈ７.９５；Ｎ７.３１、 実測値:Ｃ６４.７７；Ｈ８.００；Ｎ７.２９。
【０４３８】実施例３１５ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(２−オキソ−４−オキサゾリジニル)メチルエステル
(化合物３１５ｂ)の製造 (ａ)化合物３１５ａ
【化７５６】 １.７３ＭＫＯＨ水溶液(２０ml)中の２−アミノ−１,３
−プロパンジオールの溶液を撹拌しながら、０℃にてホ
スゲンのトルエン溶液(１１ml、０.０２１ミリモル)を
加える。一夜かけて室温までゆっくりと暖めた後、反応
混合物をヘキサンで抽出し、水層を〜３０℃で蒸発し
て、油状固体残渣を得る。残渣を加熱ＥｔＯＡｃで繰り
返し洗浄し、洗液を合わせ、減圧蒸発する。得られる固
体残渣をヘプタンと共蒸発させて、化合物３１５ａを無
色固体(１.２８g、６３％)を得る。 (ｂ)化合物３１５ｂ
【化７５７】 実施例２５７ａから実施例２５７ｃで用いた方法と同様
な３段階方法によって、tert−ロイシンと化合物３１５
ａと化合物５４を反応させ、標記化合物３１５ｂを無色
固体で得る。 m.p.：１０４〜１１４℃；[α]D＝−１６.６゜(ｃ＝０.
２２,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：７００(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ9として)： 計算値:Ｃ６１.７８；Ｈ７.６３；Ｎ１０.０１、 実測値:Ｃ６１.６２；Ｈ７.９１；Ｎ９.６５。
【０４３９】実施例３１６ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(３Ｓ−トランス)]−[イミノ
ビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−
プロパンジイル]]ビス[カルバミン酸]・４−ヒドロキシ
−３−テトラヒドロフラニル １,１−ジメチルエチル
エステル(化合物３１６)の製造
【化７５８】 化合物１４９ｃから１５０への変換に用いた方法と同様
な方法によって、１,４−アニドロ−Ｌ−スレイトール
をそのモノ−ｐ−ニトロフェニルカーボネートに変換
し、これを化合物４８と反応させ、標記化合物３１６を
白色固体で得る(ＤＭＦを用いて、ｐ−ニトロフェニル
カーボネートと化合物４８をカップリングする)。 m.p.：１８３〜１８４℃；[α]365＝２７.２゜(ｃ＝０.
２,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５７４+(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ8として)： 計算値:Ｃ６２.８１；Ｈ７.５５；Ｎ７.３２、 実測値:Ｃ６２.７７；Ｈ７.７２；Ｎ７.２５。
【０４４０】実施例３１７ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(３Ｒ−トランス)]−[イミノ
ビス[２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−
プロパンジイル]]ビス[カルバミン酸]・４−ヒドロキシ
−３−テトラヒドロフラニル １,１−ジメチルエチル
エステル(化合物３１７)の製造
【化７５９】 化合物１４９ｃから１５０への変換に用いた方法と同様
な方法によって、１,４−アニドロ−Ｄ−スレイトール
(オーテイ(Otey)らの「J. Org. Chem.」,２６,１６７３
(１９６１年)に従って、Ｄ−スレイトール[Terfort「Sy
nthesis」,９５１(１９９２年)]から製造)をそのモノ−
ｐ−ニトロフェニルカーボネートに変換し、これを化合
物４８と反応させ、標記化合物３１７を白色固体で得る
(ＤＭＦを用いて、ｐ−ニトロフェニルカーボネートと
化合物４８をカップリングする)。 m.p.：１８１〜１８２℃；[α]D＝−３１.３゜(ｃ＝０.
６３,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５７４+(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ8・０.４５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６１.９３；Ｈ７.６１；Ｎ７.２２、 実測値:Ｃ６２.０１；Ｈ７.５５；Ｎ７.１４。
【０４４１】実施例３１８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミン酸]・１,１−ジメチルエチル−３−テ
トラヒドロフラニルエステル(化合物３１８)の製造
【化７６０】 (・の炭素原子の異性体の１：１混合物)化合物１４９ｃ
から１５０への変換に用いた方法と同様な方法によっ
て、３−ヒドロキシテトラヒドロピラン(ツワイフェル
(Zweifel)らの「J. Org. Chem.」,３５,８９８〜９０２
(１９７０年))と化合物４８と反応させ、標記化合物３
１８を無色固体で得る(ＤＭＦを用いて、ｐ−ニトロフ
ェニルカーボネートと化合物４８をカップリングす
る)。 m.p.：１８５〜１８７℃；[α]D＝−１.８０゜(ｃ＝０.
３６,ＣＨＣｌ3)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５７２(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ31Ｈ45Ｎ3Ｏ7・０.０９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.９５；Ｈ７.９４；Ｎ７.３５、 実測値:Ｃ６４.６８；Ｈ８.００；Ｎ７.３３。
【０４４２】実施例３１９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミン酸]・１,１−ジメチルエチル４−オキ
セタニルエステル(化合物３１９ｃ)の製造 (ａ)化合物３１９ａ
【化７６１】 バウム(Baum)らの「J. Org. Chem.」,４８,２９５３〜
２９５６(１９８３年)の記載に従って製造する。 (ｂ)化合物３１９ｂ
【化７６２】 ＭｅＯＨ(７ml)中の化合物３１９ａ(６７０mg、４.５８
ミリモル)の溶液に、ピリジニウムｐ−トシレート(２７
７mg、５ミリモル)を加える。４時間後、ＮａＨＣＯ
3(１５０mg)を加え、揮発物を減圧蒸発して、油状残渣
を得、これを、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2(３％、次いで３.
５％ＭｅＯＨ)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカゲル、３×１５cm)に付して精製し、化合物３
１９ｂ(１４８mg、収率４％)を油状物で得る。 (ｃ)化合物３１９ｃ
【化７６３】 化合物１４９ｃから１５０への変換に用いた方法と同様
な方法によって、化合物３１９ｂと化合物４８を反応さ
せ、標記化合物３１９ｃを無色固体で得る(ＤＭＦを用
いて、ｐ−ニトロフェニルカーボネートと化合物４８を
カップリングする)。 m.p.：１９６〜１９９℃；[α]D＝−９.０６゜(ｃ＝０.
２３,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５４４(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ7として)： 計算値:Ｃ６４.０７；Ｈ７.６０；Ｎ７.７３、 実測値:Ｃ６３.９９；Ｈ７.７４；Ｎ７.６３。
【０４４３】実施例３２０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジ
メチル−１−[[[３−[[３−(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]メチルカルバミ
ン酸メチルエステル(化合物３２０ｃ)の製造 (ａ)化合物３２０ａ
【化７６４】 実施例６６ａと同様な方法によって、化合物２４６ａを
化合物３２０ａに変換する。 (ｂ)化合物３２０ｂ
【化７６５】 実施例７０ｃと同様な方法によって、化合物３２０ａを
化合物３２０ｂに変換する(酸処理なし)。 (ｃ)化合物３２０ｃ
【化７６６】 実施例９３ｆと同様な方法によって、化合物３２０ｂと
５４ａを反応させ、標記化合物３２０ｃを白色固体で得
る。 m.p.：７８〜８１℃； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)＝６２９； 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ7・１.３５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.５２；Ｈ８.４４；Ｎ８.５８、 実測値:Ｃ６２.７４；Ｈ８.２７；Ｎ８.３６。
【０４４４】実施例３２１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−
[[２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペンチル)カ
ルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
の異性体Ａ(化合物３２１ｄ)の製造 (ａ)化合物３２１ａ
【化７６７】 新たに蒸留したＴＨＦ中の無水塩化セリウム(ＩＩＩ)
(４.２５g、１７ミリモル)の懸濁液を室温で２時間撹拌
する。この懸濁液を−７８℃まで冷却後、臭化ビニルマ
グネシウム(１７ml、１.０ＭＴＨＦ、１７ミリモル)を
１５分間にわたって滴下する。得られる明橙色懸濁液を
−７８℃で１.５時間撹拌する。この後、２,２−ジメチ
ルシクロペンタノン(１.２７g、１１ミリモル)を加え、
反応混合物を−７８℃で１.５時間撹拌する。飽和ＮＨ4
Ｃｌ溶液(５０ml)を加え、混合物を撹拌しながら室温に
する。混合物をＥｔ2ＯとＨ2Ｏに分配する。有機層をＨ
2Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、大部分の溶
媒を減圧除去して、明黄色液体(３.３８g)を得る。この
液体は化合物３２１ａの〜５０重量％ＴＨＦ溶液であ
り、これ以上精製せずに、次のステップに用いる。 (ｂ)化合物３２１ｂ
【化７６８】 ＭｅＯＨ(５０ml)中の化合物３２１ａ(１.６g、５０重
量％ＴＨＦ溶液、５.６ミリモル)およびＮａＨＣＯ3(４
２mg)の溶液に−７８℃にて、オゾン／酸素を通気す
る。１５分間パージした後、Ｍｅ2Ｓ(４.５ml)を加え
る。室温まで暖めた後、混合物を１時間撹拌し、揮発物
を減圧除去する。残渣をＥｔ2ＯとＨ2Ｏに分配し、有機
層を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。濃縮し
て、化合物３２１ｂ(７６０mg、収率９６％)を無色液体
で得る。 (ｃ)化合物３２１ｃ
【化７６９】 Ｈ2Ｏ(５ml)とＴＨＦ(５ml)中の化合物３２１ｂ(７２０
mg、５.０６ミリモル)およびスルファミン酸(６４１m
g、６.６ミリモル)の混合物をは０℃で急速に撹拌しな
がら、次亜塩素酸ナトリウム(７４６mg、６.６ミリモ
ル、純度８０％)を加える。０℃で３０分間撹拌後、Ｍ
ｅ2Ｓ(０.５ml)、次いで、１ＮＮａＯＨ(２０ml)を加え
る。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出し、水層を飽和ＫＨＳ
Ｏ4、飽和塩化ナトリウムでｐＨ〜１.５に酸性化し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗
浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。濃縮して得られた固体を
ヘキサンから再結晶して、化合物３２１ｃ(４５６mg、
収率５７％)を無色固体で得る。 (ｄ)化合物３２１ｄ
【化７７０】 ＤＭＦ(１ml)中の化合物３２１ｃ(９０mg、０.５６９ミ
リモル)、化合物５４(２５２mg、０.５６９ミリモル)お
よびＮ−メチルモルホリン(６６μl、０.６０モル)の溶
液に、０℃にてＢＯＰ試薬(２６５mg、０.６０ミリモ
ル)を一度に加える。反応混合物を室温まで暖め、１６
時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機相をＨ2Ｏで
洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄する。
乾燥(ＭｇＳＯ4)後、溶媒を減圧除去する。残渣をシリ
カゲルカラム(５×１２cm)を用い、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ
2Ｃｌ2、次いで、３〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＋０.
３〜０.７％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2(それぞれ０.５％お
よび０.０５％ずつ増加)の勾配で溶離するクロマトグラ
フィーに付す。遅移動異性体(＊における)をシリカゲル
カラム(２.５×１５cm)を用い、上記の溶離液で溶離す
るクロマトグラフィーに再度付し、Ｅｔ2Ｏでトリチュ
レートして、化合物３２１ｄ(２３mg、収率７％)を白色
固体で得る。 Ｒｆ＝０.２５(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９
０：９：１)(ＵＶおよびＰＭＡで検出)；m.p.１０８〜
１１１℃；[α]D＝−１５.２゜；(ｃ＝０.２５,ＭｅＯ
Ｈ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：Ｍ＋Ｈ＝５８４； 元素分析(Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ6・０.５７Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.７３；Ｈ８.５１；Ｎ７.０７、 実測値:Ｃ６６.６６；Ｈ８.４４；Ｎ７.１４。
【０４４５】実施例３２２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペンチル)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ルの異性体Ｂ(化合物３２２)の製造
【化７７１】 実施例３２１ｄの速移動異性体をシリカゲルカラム(２.
５×２５ｃm)を用い、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、次い
で、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、さらに、２.５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2、最後に、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2＋０.３〜０.５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2(それぞれ
０.２５％および０.０２５％ずつ増加)の勾配で溶離す
るクロマトグラフィーに再度付す。濃縮し、Ｅｔ2Ｏで
トリチュレートして、化合物３２２(４１mg、収率１２
％)を白色固体で得る。 Ｒｆ＝０.２８(ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９
０：９：１)(ＵＶおよびＰＭＡで検出)；m.p.１８５〜
１９０℃；[α]D＝＋１５.５゜；(ｃ＝０.３３,ＭｅＯ
Ｈ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：Ｍ＋Ｈ＝５８４； 元素分析(Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ6・１.１７Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.５３；Ｈ８.５６；Ｎ６.９５、 実測値:Ｃ６５.４５；Ｈ８.２５；Ｎ７.０３。
【０４４６】実施例３２３ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(２−フロ[３,２−ｂ]ピリジニル)メチルエステル(化合
物３２３ｆ)の製造 (ａ)化合物３２３ａ
【化７７２】 シオタニ(Shiotani)らの「J. Het. Chem.」,２３,６６
５(１９８６年)の記載に従って、化合物３２３ａを製造
する。 (ｂ)化合物３２３ｂ
【化７７３】 モリタ(Morita)らの「J. Heter. Chem.」,２４,３７３
(１９８７年)の記載に従って、化合物３２３ａを化合物
３２３ｂに変換する。 (ｃ)化合物３２３ｃ
【化７７４】 ０℃に冷却した３：３：４＝ＴＨＦ−ＥｔＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3(１００ml)中の化合物３２３ｂ(１.５g、１０.１９
５ミリモル)の溶液に、ＮａＢＨ4(０.６７５g、１７.８
４１ミリモル)を一度に加える。添加完了後、混合物を
０℃で３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で
抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮
する。粗残渣をシリカゲルを用い、２５％〜１００％Ｅ
ｔＯＡｃ−ヘキサンの段階勾配で溶離するフラッシュク
ロマトグラフィーに付し、化合物３２３ｃ(１.４２g、
収率９３％)をベージュ色の固体で得る。 (ｄ)化合物３２３ｄ
【化７７５】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)中の化合物３２３ｃ
(０.７４５g、５ミリモル)の溶液に、ピリジン(２ml)、
次いで、ｐ−ニトロフェノールクロロホルメート(１.０
０８g、５ミリモル)を固体で加える。反応混合物を室温
で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濃縮して、痕跡量のｐ−ニトロフェノールクロロホ
ルメートとｐ−ニトロフェノールを含む化合物３２３ｄ
(１.５６g、収率９９％；粗収率)を得る。 (ｅ)化合物３２３ｅ
【化７７６】 ジオキサン(５ml)中の化合物３２３ｄ(０.７５g、２.３
８ミリモル)を室温にて１ＮＮａＯＨ(２.４ml)中のＬ−
tert−ロイシン(０.３１４g、２.３８ミリモル)の溶液
に加え、次いで、Ｅｔ3Ｎ(３６５μl、２.６２ミリモ
ル)を加える。室温で５時間後、反応混合物を１０％Ｋ
ＨＳＯ4で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物
を合わせ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ
4)し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルを用い、ＣＨ2Ｃ
ｌ2、次いで、５％、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＋０.
５％ＨＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
に付し、化合物３２３ｅ(０.２８g、収率３８％)をベー
ジュ色の固体で得る。 (ｆ)化合物３２３ｆ
【化７７７】 ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の化合物３２３ｅ(０.１７３g、０.
５６ミリモル)の０℃溶液に、ＨＯＢＴ(０.１７３g、
０.５６ミリモル)、次いで、ＥＤＣＩ(０.１１４g、０.
５９ミリモル)を加える。３０分後、化合物５４(０.２
５g、０.５６ミリモル)を加え、次いでＤＭＦ(０.５ml)
を加える。反応混合物を０℃で３０分間、室温で４０時
間、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して撹拌し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾
燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
を用い、９８.９：１：０.１〜８９：１０：１＝ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの勾配で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物３２
３ｆ(０.２６g、収率６５％)を白色固体で得る。 m.p.：１０８〜１１２℃(９５〜１０５℃で軟化)；[α]
D＝−１６.５゜(ｃ＝０.２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝７３２； 元素分析(Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ8・１.７７Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.９１；Ｈ７.４６；Ｎ９.１７、 実測値:Ｃ６２.９１；Ｈ７.１７；Ｎ９.１７。
【０４４７】実施例３２４ １Ｓ−(１Ｓ＊,２Ｒ＊)−Ｎ,Ｎ’−イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス(イミノ)ビス[１−(１,１−ジメチルエチル)
−２−オキソ−２,１−エタンジイル]]ビスカルバミン
酸・ジメチルエステル(化合物３２４)の製造
【化７７８】 実施例７５ｆと同様な方法によって、化合物７４と２４
６ａを反応させ、標記化合物３２４を無色固体で得る。 m.p.：９８〜１０２℃；[α]D＝−３７.７゜(ｃ＝０.２
５,ＣＨＣｌ3)； マススペクトル(ＦＡＢ)：６８６(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ36Ｈ55Ｎ5Ｏ8・０.７３Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６１.８６；Ｈ８.１４；Ｎ１０.０２、 実測値:Ｃ６１.８６；Ｈ８.０９；Ｎ１０.０６。
【０４４８】実施例３２５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[(２−メトキシ−
３,３−ジメチル−１−オキソブチル)アミノ]−４−フ
ェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(化
合物３２５ｂ)の製造 (ａ)化合物３２５ａ
【化７７９】 −７８℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(１０ml)中の４,４−ジ
メチル−３−メトキシ−１−ペンテン(「J. Am. Che
m.」,１０９,３３５３(１９８７年)；０.５１２g、４ミ
リモル)の溶液に、Ｏ3を２時間、明青色が持続するまで
通気する。混合物にＭｅ2Ｓ(１.４６８ml、２０ミリモ
ル)を加え、黄色溶液を室温で２時間撹拌するが、この
時点で大部分の溶媒が除去される。次いで、実施例２６
２ｅと同様な方法によって、得られるアルデヒドを化合
物３２５ａに変換する。 (ｂ)化合物３２５ｂ
【化７８０】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)実施例５５と同
様な方法によって、化合物３２５ａと５４を反応させ、
標記化合物３２５ｂを白色固体で得る。 m.p.：１５３〜１６２℃； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７２； 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ6・０.５８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.０２；Ｈ８.６８；Ｎ７.２２、 実測値:Ｃ６５.９９；Ｈ８.５６；Ｎ７.２５。
【０４４９】実施例３２６ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(２−(フェニルオキシ)エチルエステル(化合物３２６)
の製造
【化７８１】 ２−フェノキシエタノールをそのｐ−ニトロフェノール
カーボネートに変換し、それをtert−ロイシンおよび実
施例２５７ａから２５７ｃで用いた方法と同様な３段階
方法によって、化合物５４とカップリングさせて得られ
る生成物と反応させ、標記化合物３２６を無色固体で得
る。 m.p.１３８〜１４０℃(１２０℃で縮む)；[α]D＝−２
０.４゜；(ｃ＝０.３,ＣＨ3ＣＬ3)； マススペクトル(ＦＡＢ)：７２１(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ9・０.３１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.１３；Ｈ７.８６；Ｎ７.７１、 実測値:Ｃ６６.０９；Ｈ７.８５；Ｎ７.７５。
【０４５０】実施例３２７ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−ピリジニル)エトキ
シ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(メトキシカルボニ
ル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド(化合物３２７ｃ)
の製造 (ａ)化合物３２７ａ
【化７８２】 ＤＭＦ(１２.５ml)中の化合物２９８ａ(６０８mg、２.
５ミリモル)、ＨＯＢＴ(３７１mg、２.７５ミリモル)お
よびＮ−メチルモルホリン(１２.５μl)の氷冷溶液に、
ＥＤＣＩ(５２８mg、２.７５ミリモル)を加える。冷却
しながら１時間、室温で一夜撹拌を継続する。溶液を蒸
発乾固(３０℃、高真空)し、残渣にＥｔＯＡｃを加え、
食塩水、１ＮＨＣｌ、食塩水、飽和ＮａＨＣＯ3および
食塩水で洗浄する。乾燥(ＭｇＳＯ4)後、溶媒を除去し
て、化合物３２７ａ(１.０３g)を固体白色泡状物で得
る。 (ｂ)化合物３２７ｂ
【化７８３】 １０％Ｐｄ／炭素触媒(２５mg)を含む、ＥｔＯＨ(８ml)
中の化合物３２７ａ(２５０mg、０.６６ミリモル)の溶
液をＨ2雰囲気下、４時間撹拌する。触媒をセライトで
濾過して除去した後、溶媒を除去して固体泡状残渣を
得、これをＣＨＣｌ3から再結晶して、化合物３２７ｂ
(１０８mg、２段階の収率４７％)を白色粉末で得る。 (ｃ)化合物３２７ｃ
【化７８４】 ＤＭＦ(１ml)中の化合物３２７ｂ(２４６mg、０.７０ミ
リモル)および化合物２８２ａ(２５０mg、０.６５ミリ
モル)の溶液を、アルゴン下、１００℃で５時間撹拌す
る。溶媒を除去し(３０℃、高真空)、残渣を１３０ｃｃ
シリカゲルカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して精製する。ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
(９５：５：０.５)で溶離し、次いで、加熱ＥｔＯＡｃ
から再結晶して、化合物３２７ｃ(１７０mg)を白色固体
で得る。 m.p.１３９〜１４１℃；[α]D＝−１５.９゜；(ｃ＝０.
９２,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝７３６+； 元素分析(Ｃ40Ｈ57Ｎ5Ｏ8・０.４６Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.５６；Ｈ７.８４；Ｎ９.４１、 実測値:Ｃ６４.８２；Ｈ７.８７；Ｎ９.４１。
【０４５１】実施例３２８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−[[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]アミ
ノ]−２−オキソ−１−(トリフルオロメチル)エチル]カ
ルバミン酸・フェニルメチルエステル(化合物３２８ｂ)
の製造 (ａ)化合物３２８ａ
【化７８５】 実施例８５ａと同様な方法によって、Ｄ,Ｌ−アラニン
から化合物３２８ａを製造する。 (ｂ)化合物３２８ｂ
【化７８６】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)化合物４８から
５２への変換に用いた方法と同様な２段階方法によっ
て、化合物３２８ａと４８を反応させ、標記化合物３２
８ｂを白色固体で得る。 m.p.１６６〜１６９℃；[α]D＝−５.７゜；(ｃ＝０.２
１,ＣＨ3ＯＨ)； 元素分析(Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ7Ｆ3・１.２１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５９.６８；Ｈ６.６０；Ｎ７.７３；Ｆ７.８
７、 実測値:Ｃ５９.７４；Ｈ６.４７；Ｎ７.６７；Ｆ７.８
１。
【０４５２】実施例３２９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)カル
ボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３２９)の製造
【化７８７】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)実施例１９と同
様な方法によって、化合物３２８ｂを標記化合物３２９
に変換する。 m.p.：１５２〜１５５℃。
【０４５３】実施例３３０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(テトラヒドロ
−３−ヒドロキシ−３−フラニル]カルボニル]アミノ]
−４−フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(化合物３３０ｂ)の製造 (ａ)化合物３３０ａ
【化７８８】 ＣＨ2Ｃｌ2(２.５ml)中の化合物３１４ａの溶液に、ト
リメチルシリルシアニド(４.０６ml、３０.５０ミリモ
ル)、ＺｎＩ2(０.２２g、０.７０ミリモル)を加え、溶
液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を窒素流でパ
ージし、減圧濃縮し、濃塩酸(６ml)を加え、２時間加熱
還流する。室温まで冷却後、混合物をＮａ2ＳＯ4で飽和
させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧
濃縮して、茶色のガム状油状物を得る。粗生成物を他の
バッチの同じ粗物質(１.０６g、１２.３ミリモル)と合
わせ、ＣＨ3ＯＨ(５％〜６０％)−ＣＨ2Ｃｌ2(１〜２％
ＨＯＡｃを含む)で溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して部分的に精製する。生成物に３ＮＮａＯＨ
を加え、Ｅｔ2Ｏで洗浄する。水層を６ＮＨＣｌで酸性
化して約ｐＨ２にし、Ｎａ2ＳＯ4で飽和させ、ＥｔＯＡ
ｃで繰り返し抽出する。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、減圧濃縮して、化合物３３０ａ(２.５g、全収
率５２％)を茶色油状物で得る。 (ｂ)化合物３３０ｂ
【化７８９】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)実施例２６２ｆ
と同様な方法によって、化合物３３０ａと５４を反応さ
せ、標記化合物３３０ｂを得る。 m.p.１１９〜１２２℃；[α]D＝−３.５゜；(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ7・０.４５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６３.６８；Ｈ７.８２；Ｎ７.４３、 実測値:Ｃ６３.６３；Ｈ７.７９；Ｎ７.４８。
【０４５４】実施例３３１ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[カルバミン酸]・３−テトラヒドロフラニル
１,１−ジメチルエチル−３−メチル−エステル(化合物
３３１ｃ)の製造 (ａ)化合物３３１ａ
【化７９０】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2−ピリジン(５：１)(１５ml)
中の(Ｓ)−(＋)−３−ヒドロキシテトラヒドロフランの
溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(１２.５ml)中のｐ−ニトロニフェ
ニルクロロホルメート(１.０g、５.０ミリモル)の溶液
を加える。反応物を０℃で１時間、次いで、室温で一夜
撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を
飽和ＮａＨＣＯ3と食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)
する。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−Ｅｔ
ＯＡｃ：１０：１〜２：１)に付して、化合物３３１ａ
(１.２５g、収率９９％)を無色液体で得る。 (ｂ)化合物３３１ｂ
【化７９１】 ＤＭＦ(０.２５ml)中の化合物４８(２００mg、０.３４
０ミリモル)の溶液に、ｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ(２０mg、１.７
ミリモル)、次いで、ＤＭＦ(０.３ml)中の化合物３３１
ａ(１１２mg、０.４４２ミリモル)を加える。室温で一
夜撹拌後、反応物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈す
る。１ＮＮａＯＨ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩
水で洗浄後、有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮す
る。粗物質を０.５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2勾配で
溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付
して、精製して、黄色泡状物(０.２g、収率８３％)を得
る。マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+７０２+。 (ｃ)化合物３３１ｃ
【化７９２】 ＴＨＦ(２ml)中の化合物３３１ｂ(２００mg、０.２８４
ミリモル)に、固体ｎ−Ｂｕ4ＮＦ・ｎＨ2Ｏ(２２３mg、
０.８５４ミリモル)を加え、混合物を５０℃で５時間撹
拌する。反応物を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液と食塩水で洗浄する。有機
相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮して、固体を得、こ
れをＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９８.５：１.
５：０.１５〜９２.５：７.５：０.７５)の勾配で溶離
するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製し、標記化合物３３１ｃ(１０２mg、収率６４％)を
白色固体で得る。 m.p.２００〜２０２℃；[α]D＝−１４.５゜；(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+５５８； 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ7・１.７０Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６１.０８；Ｈ７.９６；Ｎ７.１２、 実測値:Ｃ６１.１０；Ｈ７.４５；Ｎ７.１０。
【０４５５】実施例３３２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−オキソ−２−(１−テ
トラヒドロフラニル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物
３３２ｃ)の製造 (ａ)化合物３３２ａ
【化７９３】 無水Ｅｔ2Ｏ(２１ml)中のピペリジン(２.０３ml、２０.
６０ミリモル)の溶液を０℃にて撹拌しながら、臭化ブ
ロモアセチル(０.８７g、１０ミリモル)を滴下する。２
０分後、反応物を濾過し、次いで、固体をＥｔ2Ｏで洗
浄する。濾液を減圧濃縮し、粗物質をＥｔ2Ｏで溶離す
るＣＣ7クロマトグラフィーに付し、化合物３３２ａ
(１.２７g、収率６２％)を黄色油状物で得る。 (ｂ)化合物３３２ｂ
【化７９４】 実施例２２６ａと同様な方法によって、化合物１７５ｃ
と３３２ａを反応させ、化合物３３２ｂを得る。 (ｃ)化合物３３２ｃ
【化７９５】 実施例２２６ｂと同様な方法によって、化合物１６ｂと
３３２ｂを反応させ、標記化合物３３２ｃを無色固体で
得る。 m.p.１１６〜１１８℃；[α]D＝−６.０゜；(ｃ＝０.１
０,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)６８５； 元素分析(Ｃ37Ｈ56Ｎ4Ｏ8・０.５３Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.００；Ｈ８.２８；Ｎ８.０７、 実測値:Ｃ６４.０５；Ｈ８.４３；Ｎ８.０２。
【０４５６】実施例３３３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチ
ル)プロピル]カルバミン酸・２−ヒドロキシ−１,１−
ジメチルエチルエステル(化合物３３３ｄ)の製造 (ａ)化合物３３３ａ
【化７９６】 ＤＭＦ(０.５ml)中の化合物２９８ｃ(３８０mg、０.９
３ミリモル)の溶液に、化合物４４ａ(３８０mg、０.９
３ミリモル)を加え、溶液を１００℃で４時間撹拌す
る。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＭＦを減圧除去す
る。ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９９.５：０.
５：０.０５〜９０：１０：１)の段階勾配で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合
物３３３ａ(３６７mg、収率５５％)を白色残渣で得る。 マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝７０８。 (ｂ)化合物３３３ｂ
【化７９７】 ＥｔＯＨ(１４ml)とＥｔＯＡｃ(３.５ml)中の化合物３
３３ａ(３６５mg、０.５２ミリモル)に、２０％Ｐｄ(Ｏ
Ｈ)2／Ｃ(合計１１０mgを３回に分けて添加)加え、スラ
リーをＨ2雰囲気下、一夜撹拌する。得られる固体を濾
過、蒸発、トリチュレートを行い、化合物３３３ｂ(２
３０mg、収率７７％)を白色固体で得る。 マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７４。 (ｃ)化合物３３３ｃ
【化７９８】 ＤＭＦ(０.２５ml)中の化合物３３３ｂ(１２７mg、０.
２２ミリモル)の溶液に、ＤＭＦ(０.２５ml)中の化合物
２６２ｅ(３５.６mg、０.２４３ミリモル)、次いで、Ｂ
ＯＰ試薬(１０７.５mg、０.２４３ミリモル)とＮ−メチ
ルモルホリン(５３.４５μl)を加え、反応物を３６時間
撹拌する。ＤＭＦを減圧蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶
解し、これを飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄し、
乾燥(ＭｇＳＯ4)する。ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3ＯＨ：ＮＨ4
ＯＨ水溶液(９８：２：０.２〜９０：１０：１)の段階
勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付して
精製し、化合物３３３ｃ(１０５mg、収率６７％)を固体
で得る。 マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝７０２。 (ｄ)化合物３３３ｄ
【化７９９】 ＴＨＦ(１.５ml)中の化合物３３３ｃ(１０３mg、０.１
４６ミリモル)の溶液に、Ｈ2Ｏ(０.５ml)とＨＯＡｃ
(０.５ml)を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌す
る。蒸発乾固し、Ｈ2Ｏと共沸し、ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3Ｏ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ水溶液(９８：２：０.２〜９０：１０：
１)の段階勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付して精製し、化合物３３３ｄ(７４mg、収率８６
％)を白色固体で得る。 m.p.１８５〜１８８℃；[α]D＝＋１９.５゜；(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５８８+； 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ7・０.７５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６３.９３；Ｈ８.４７；Ｎ６.９９、 実測値:Ｃ６３.９３；Ｈ８.３２；Ｎ７.１１。
【０４５７】実施例３３４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−オ
キソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(化合物３３４)の製造
【化８００】 (Ｒ)−３,３−ジメチル−２−ヒドロキシブタン酸(イト
ウ(Ito)らの「Synthesis」,１３７(１９９３年))(７３m
g、０.５５ミリモル)、化合物５４(２４４mg、０.５５
ミリモル)、ＨＯＢＴ(１１１mg、０.８３ミリモル)およ
びＮ−メチルモルホリン(１２１μl、１.１ミリモル)の
溶液に、ＥＤＣＩ(１０５mg、０.５５ミリモル)を加え
る。冷却しながら１時間、室温で一夜撹拌する。次い
で、得られる溶液を撹拌しながら、氷−飽和ＮａＨＣＯ
3混合物を加える。得られる沈殿を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄
する。粗生成物にＣＨ2Ｃｌ2を加え、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、溶液を５０ccのシリカゲルカラムに入れる。ＣＨＣ
ｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)で溶離し
て不純な生成物を得る。この物質をＣＨ2Ｃｌ2から再結
晶し、次いで、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９
５：５：０.１〜５)の勾配で溶離して化合物３３４を白
色粉末で得る。 m.p.１７５〜１７６℃；[α]D＝＋１.１゜；(ｃ＝０.０
８,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５８+； 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.２３；Ｈ８.５２；Ｎ７.４７、 実測値:Ｃ６６.２３；Ｈ８.４６；Ｎ７.３９。
【０４５８】実施例３３５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｒ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−オ
キソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ル(化合物３３５)の製造
【化８０１】 実施例３３４と同様な方法によって、(Ｓ)−３,３−ジ
メチル−２−ヒドロキシブタン酸と化合物５４から、化
合物３３５を白色固体で得る。 m.p.９２〜９６℃；[α]D＝−２.７゜；(ｃ＝０.８１,
ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝５５８+； 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ6・１.０Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.６０；Ｈ８.５８；Ｎ７.２９、 実測値:Ｃ６４.６０；Ｈ８.５７；Ｎ７.０２。
【０４５９】実施例３３６ Ｎ,Ｎ’−[イミノビス[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビス
−[１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルシクロペンタンカ
ルボキサミド]の異性体Ａ(化合物３３６ｂ)の製造 (ａ)化合物３３６ａ
【化８０２】 ＨＣｌ飽和ＥｔＯＡｃ(３ml)中の化合物３２１ｄ(１１
５mg、０.１９７ミリモル)の溶液を０℃で１時間撹拌す
る。揮発物を減圧除去して、化合物３３６ａ(１０９m
g、収率９９％)をオフホワイトの固体で得る。1 ＨＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ)：δ０.８２(ｓ,３Ｈ),０.９４
(ｓ,３Ｈ),１.６５(ｍ,５Ｈ),２.０５(ｍ,１Ｈ),２.８
０(ｄｄ,Ｊ＝１０.５,１３.５Ｈｚ,１Ｈ),２.９１(ｄ
ｄ,Ｊ＝８.５,１４.５Ｈｚ,１Ｈ),３.０４(ｍ,３Ｈ),
３.２２(ｍ,３Ｈ),３.７０(ｍ,１Ｈ),３.９０(ｍ,１
Ｈ),４.０３(ｍ,Ｈ),４.２５(ｍ,１Ｈ),７.３３(ｍ,１
０Ｈ)。 (ｂ)化合物３３６ｂ
【化８０３】 ＤＭＦ(０.５ml)中の化合物３３６ａ(１０５mg、０.１
８９ミリモル)、化合物３２１ｃ(３０mg、０.１９０ミ
リモル)およびＮ−メチルモルホリン(６５ml、０.５８
０モル)の溶液に、０℃にてＢＯＰ−試薬(８９mg、０.
２００ミリモル)を加える。反応混合物を室温まで暖
め、１８時間撹拌する。ＥｔＯＡｃで希釈後、有機相を
Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および食塩水で洗浄する。
乾燥(ＭｇＳＯ4)後、溶媒を減圧除去する。残渣をセラ
イトに予め吸着させ、ＣＨ2Ｃｌ2；１％ＭｅＯＨ／ＣＨ
2Ｃｌ2；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；２.５％ＭｅＯＨ
／ＣＨ2Ｃｌ2；次いで３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＋
０.３〜０.５％ＮＨ4ＯＨ(それぞれ０.２５％および０.
０２５％増加)で溶離する、２.５×１５cmシリカゲルカ
ラムを用いるクロマトグラフィーに付し、化合物３３６
ｂ(１４.４mg、収率１２％)(白色固体)を未決定絶対配
置の鏡像異性体の一方として得る。 m.p.１３５〜１４５℃；Ｒｆ＝０.２５,ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１(ＵＶおよびＰＭＡ検
出)；[α]D＝＋２８.２゜；(ｃ＝０.３８,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＝６２４。
【０４６０】実施例３３７ Ｎ,Ｎ’−[イミノビス[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−
１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビス
−[１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルシクロペンタンカ
ルボキサミド]の異性体Ｂ(化合物３３７)の製造
【化８０４】 化合物３３７は、実施例３３６で記載した反応物から極
性の高い異性体として単離される。エーテル／ヘキサン
から再結晶して、白色固体(１８mg、収率１５％)を得
る。 m.p.１０９〜１１２℃；Ｒｆ＝０.１９,ＣＨ2Ｃｌ2：Ｍ
ｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１(ＵＶおよびＰＭＡ検
出)；[α]365＝＋２５.７゜；(ｃ＝０.３３,ＭｅＯ
Ｈ)； マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＝６２４。 元素分析(Ｃ36Ｈ53Ｎ3Ｏ6・１.３５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.７１；Ｈ８.６６；Ｎ６.４８、 実測値:Ｃ６６.５２；Ｈ８.５２；Ｎ６.６７。
【０４６１】実施例３３８ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊),(Ｒ＊)]−[イミノビス[２−ヒ
ドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジ
イル]]ビス[カルバミン酸]・ビス(３−テトラヒドロフ
ラニル)エステル(化合物３３８ｂ)の製造 (ａ)化合物３３８ａ
【化８０５】 実施例１４９ｅと同様な方法によって(ＣＨ3ＣＮの代わ
りにＤＭＦを使用)、化合物３２を３当量の化合物３３
１ａおよび１０当量のｉＰｒ2ＮＥｔと反応させ、化合
物３３８ａを得る。 (ｂ)化合物３３８ｂ
【化８０６】 実施例２と同様な方法によって、化合物３３８ａを標記
化合物３３８ｂ(白色固体)に変換する。 m.p.：２３０〜２３１℃；[α]D＝−２３.５゜(ｃ＝０.
２,ＨＯＡｃ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５７２+(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ30Ｈ41Ｎ3Ｏ8として)： 計算値:Ｃ６３.０３；Ｈ７.２３；Ｎ７.３５、 実測値:Ｃ６３.１９；Ｈ７.３３；Ｎ７.０４。
【０４６２】実施例３３９ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(２−フロ[２,３−ｃ]ピリジニル)メチルエステル(化合
物３３９ｆ)の製造 (ａ)化合物３３９ａ
【化８０７】 シオタニ(Shiotani)らの「J. Heter. Chem.」,１９,１
２０７(１９８２年)の記載に従って、化合物３３９ａを
製造する。 (ｂ)化合物３３９ｂ
【化８０８】 シオタニ(Shiotani)らの「J. Heter. Chem.」,２４,３
７３(１９８７年)の記載に従って、化合物３３９ａから
化合物３３９ｂを製造する。 (ｃ)化合物３３９ｃ
【化８０９】 ０℃に冷却した３：３：４＝ＴＨＦ−ＥｔＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3(５０ml)中の化合物３３９ｂ(０.６６g、４.４９ミ
リモル)の溶液に、ＮａＢＨ4(０.２９８g、７.８６ミリ
モル)を一度に加える。添加完了後、混合物を０℃で３
０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出す
る。抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮する。
粗残渣をシリカゲルを用い、２５％〜１００％ＥｔＯＡ
ｃ−ヘキサンの段階勾配で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付し、化合物３３９ｃ(０.５５５g、収率
８３％)を白色固体で得る。 (ｄ)化合物３３９ｄ
【化８１０】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(１５ml)中の化合物３３９ｃ
(０.２９８g、２ミリモル)の溶液に、ピリジン(１ml)、
次いで、ｐ−ニトロフェノールクロロホルメート(０.４
０３g、２ミリモル)を固体で加える。反応混合物を室温
で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ3および食塩水で洗浄する。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濃縮して、痕跡量のｐ−ニトロフェノールクロロホ
ルメートとｐ−ニトロフェノールを含む化合物３３９ｄ
(０.６g、収率９５％；粗収率)を得る。 (ｅ)化合物３３９ｅ
【化８１１】 ジオキサン(５ml)中の化合物３３９ｄ(０.６g、１.９１
ミリモル)を室温にて１ＮＮａＯＨ(１.９２ml)中のＬ−
tert−ロイシン(０.２５４g、１.９１ミリモル)の溶液
に加え、次いで、Ｅｔ3Ｎ(２９３μl、２.１ミリモル)
を加える。室温で２４時間後、反応混合物を１０％ＫＨ
ＳＯ4で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。水相を２ｎＮ
ａＯＨでｐＨ３.５にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機
抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、濃縮して、化合物３３９ｅをオフホワイト
の固体で得る。 (ｆ)化合物３３９ｆ
【化８１２】 ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の化合物３３９ｅ(０.１７３g、０.
５６ミリモル)の０℃溶液に、ＨＯＢＴ(０.１１５g、
０.８４ミリモル)、次いで、ＥＤＣＩ(０.１１４g、０.
５９ミリモル)を加える。３０分後、化合物５４(０.２
５g、０.５６ミリモル)を加え、次いでＤＭＦ(０.５ml)
を加える。反応混合物を０℃で３０分間、室温で１６時
間、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈して撹拌し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨ
ＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄する。有機抽出物を乾
燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮し、得られる残渣をシリカゲル
を用い、９６.７：３：０.３〜８９：１０：１＝ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの勾配で溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物３３
９ｆ(０.１３５g、収率３３％)をオフホワイト固体で得
る。 m.p.：９５〜１０５℃；[α]D＝−１９.４゜(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝７３２； 元素分析(Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ8・１.３９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６３.４２；Ｈ７.４３；Ｎ９.２５、 実測値:Ｃ６３.３３；Ｈ７.２３；Ｎ９.３４。
【０４６３】実施例３４０ [１Ｓ＊,２Ｒ＊(２Ｒ＊,３Ｓ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−
メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｄ−バリンアミド
(化合物３４０)の製造
【化８１３】 実施例２４６と同様な２段階方法によって、(Ｄ)−ｔ−
ロイシンと化合物５４を標記化合物３４０(白色固体)に
変換する。 m.p.：１３５〜１４３℃；[α]D＝＋１３.４゜(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６１５； 元素分析(Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ8・１.３９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６１.９５；Ｈ８.３１；Ｎ８.７６、 実測値:Ｃ６１.９５；Ｈ８.１２；Ｎ８.９３。
【０４６４】実施例３４１ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−[[４−[２−(４−モルホリニル)−２−オ
キソエトキシ]フェニル]メチル]プロピル]−Ｎ2−(２−
メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド
(化合物３４１ｅ)の製造 (ａ)化合物３４１ａ
【化８１４】 化合物２８２ａから化合物２８２ｃへの変換に用いた方
法と同様な２段階方法によって、化合物２２６ａを化合
物３４１ａに変換する。 (ｂ)化合物３４１ｂ
【化８１５】 塩化カルボベンジルオキシを用いる以外は、実施例１２
２と同様な方法によって、化合物３４１ａを化合物３４
１ｂに変換する。 (ｃ)化合物３４１ｃ
【化８１６】 化合物２８２ｄから化合物２８２ｆへの変換に用いた方
法と同様な２段階方法によって、化合物３４１ｂと１ｂ
(i)を化合物３４１ｃに変換する。 (ｄ)化合物３４１ｄ
【化８１７】 実施例１９と同様な方法によって、化合物３４１ｃを化
合物３４１ｄに変換する。 (ｅ)化合物３４１ｅ
【化８１８】 実施例２４６ｂと同様な方法によって、化合物３４１ｄ
と２４６ａを反応させ、標記化合物３４１ｅを白色固体
で得る。 m.p.：１２８〜１３０℃；[α]D＝−１２゜(ｃ＝０.０
７,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：７５８+(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ39Ｈ59Ｎ5Ｏ10・０.９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６０.５１；Ｈ７.９２；Ｎ９.０５、 実測値:Ｃ６０.７９；Ｈ８.０１；Ｎ８.６５。
【０４６５】実施例３４２ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(メチ
ルアミノ)カルボニル]−Ｎ2−３−メチル−Ｌ−バリン
アミド(化合物３４２ｆ)の製造 (ａ)化合物３４２ａ
【化８１９】 溶媒としてＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いる以外は、実
施例６６ａと同様な方法によって、化合物８８ａを化合
物３４２ａに変換する。 (ｂ)化合物３４２ｂ
【化８２０】 反応物を蒸発前に酸性化しないこと以外は、実施例７０
ｃと同様な方法によって、化合物３４２ａを化合物３４
２ｂに変換する。 (ｃ)化合物３４２ｃ
【化８２１】 無水ＤＭＦ(０.６８ml)中の化合物４８(２００mg、０.
３４ミリモル)および化合物３４２ｂ(１０２mg、０.３
５ミリモル)の０℃溶液に、ＢＯＰ試薬(０.１５４g、
０.３５０ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.１
８８ml、１.７１ミリモル)を連続的に加える。溶液を室
温まで暖め、３６時間撹拌する。揮発物を減圧除去し、
残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とＥｔＯＡｃに分配す
る。有機抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2
ＳＯ4)、減圧濃縮して、粘稠油状物を得、これをシリカ
ゲルを用い、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン〜５０％Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサンの勾配で溶離するクロマトグラフィー
にふし、化合物３４２ｃ(２３３mg、収率８１％)を白色
固体で得る。 (ｄ)化合物３４２ｄ
【化８２２】 実施例１９と同様な方法によって、化合物３４２ｃを化
合物３４２ｄ(白色固体)に変換する。 (ｅ)化合物３４２ｅ
【化８２３】 実施例４６と同様な方法によって、化合物３４２ｄとイ
ソシアン酸メチルを反応させ、化合物３４２ｅを無色油
状物で得る。 (ｆ)化合物３４２ｆ
【化８２４】 実施例２１と同様な方法によって、化合物３４２ｅを標
記化合物３４２ｆ(白色固体)に変換する。 m.p.：８７〜９０℃； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)＝６２８；
【０４６６】実施例３４３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−オキソ−３−オ
キサゾリジニル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３４
３ｃ)の製造 (ａ)化合物３４３ａ
【化８２５】 実施例３１５ａと同様な方法によって、ジエタノールア
ミンを化合物３４３ａに変換する。 (ｂ)化合物３４３ｂ
【化８２６】 実施例２８２ａと同様な方法によって、化合物１７５ｃ
と３４３ａを反応させて、化合物３４３ｂを得る。 (ｃ)化合物３４３ｃ
【化８２７】 反応をＭｅＯＨ中、６０℃で行うこと以外は、実施例２
６２ｂと同様な方法によって、化合物１６ｂと３４３ｂ
を反応させて、標記化合物３４３ｃ(無色固体)を得る。 m.p.：１３０.５〜１３３.５℃；[α]D＝−３.１゜(ｃ
＝０.２７,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：６７３(Ｍ＋Ｈ)； 元素分析(Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ9・０.２５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.０７；Ｈ７.８１；Ｎ８.２７、 実測値:Ｃ６２.０４；Ｈ７.８４；Ｎ８.２９。
【０４６７】実施例３４４ [２Ｒ−[Ｒ＊(Ｒ＊,Ｓ＊)]]−Ｎ,Ｎ’−[イミノビス[２
−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパ
ンジイル]]ビス[２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチ
ルブタンアミド(化合物３４４)の製造
【化８２８】 無水ＤＭＦ(０.７５ml)中の化合物７４(０.１５g、０.
３３ミリモル)、化合物２６２ｅ(０.１０２g、０.７ミ
リモル)およびＮ−メチルモルホリン(０.２５４ml、２.
３２ミリモル)の混合物に、撹拌しながらＢＯＰ試薬(３
０８mg、０.７ミリモル)を加える。混合物を室温で１４
時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣ
Ｏ3に分配する。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2〜段階的に９５：５：０.５ＣＨ2Ｃｌ2−Ｍｅ
ＯＨ−ＮＨ4ＯＨ水溶液)、次いで、プレパラティブＨＰ
ＬＣ(カラム：ポリマー・ラボラトリーズ製,ＰＬＲＰ−
Ｓ,１００オングストローム,１０μl,２５×３００mm；
溶離液：１：１＝Ａ：Ｂ,溶離液Ａ＝Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ
−ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.２),溶離液Ｂ＝Ｈ2Ｏ−Ｃ
Ｈ3ＣＮ−ＮＨ4ＯＨ(１０：９０：０.２；ＵＶ２５４n
m))に付して精製し、標記化合物(１００mg、収率５０
％)を白色固体で得る。 m.p.：１５９〜１６０℃；[α]D＝＋４３.８゜(ｃ＝０.
４８,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：６００(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ34Ｈ53Ｎ3Ｏ6・０.５９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６６.９０；Ｈ８.９５；Ｎ６.８８、 実測値:Ｃ６６.８９；Ｈ８.９０；Ｎ６.８９。
【０４６８】実施例３４５ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(４−フェニル−２−オキサゾリル)メチルエステル(化
合物３４５ｂ)の製造 (ａ)化合物３４５ａ
【化８２９】 蒸留ＴＨＦ(３０ml)中の４−フェニルオキサゾール(ウ
イットニー[Whitney)らの「J. Org. Chem.」,５５,９２
９〜９３５(１９９０年)](２.１５g、１４.８ミリモル)
および２,２,４,４−テトラメチルピペリジン(２５０μ
l、１.４８ミリモル)の溶液を−７８℃にて、ｓ−Ｂｕ
Ｌｉの１.３Ｍシクロヘキサン溶液(１３.７ml)を加え
る。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、０℃
に暖める。混合物にホルムアルデヒドガス(パラホルム
アルデヒドから)を５分間通気し、室温まで暖め、一夜
撹拌する。反応混合物に１ＮＨＣｌを加えて反応を停止
し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、
乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)する。蒸発し、シリカゲルカラムを用
い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：３)およびＥｔＯＡｃ／
ヘキサン(１：１)で溶離して、化合物３４５ａ(１.７５
g、収率６８％)を得る。 (ｂ)化合物３４５ｂ
【化８３０】 化合物３４５ａをそのｐ−ニトロフェニルカーボネート
に変換し、それをtert−ロイシンと反応させ、得られる
生成物を、化合物２５７ａから２５７ｃで用いた方法と
同様な３段階方法によって、化合物５４とカップリング
させ、標記化合物３４５ｂを無色固体で得る。 m.p.：１７８〜１８４℃(分解)；[α]D＝−１１゜(ｃ＝
０.２５,ＭｅＯＨ)； 元素分析(Ｃ42Ｈ55Ｎ5Ｏ8・０.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.７３；Ｈ７.３６；Ｎ９.１２、 実測値:Ｃ６５.７３；Ｈ７.３０；Ｎ９.１２。
【０４６９】実施例３４６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[４−[４−
(カルボキシメトキシ)フェニル)−３−[[３−[[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・
１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３４６ｃ)の製
造 (ａ)化合物３４６ａ
【化８３１】 ＤＭＦ(０.６０ml)中の化合物１７５ｃ(０.０８０g、
０.２８６ミリモル)の０℃溶液に、ＴＨＦ(１.０Ｍ溶液
０.３０ml、０.３０ミリモル)中のＮａＮ(ＴＭＳ)2の溶
液を加える。溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、ブロ
モ酢酸エチル、次にＢｕ4ＮＩ(０.０１１g、０.０２９
ミリモル)を滴下する。溶液を室温まで暖め、１８時間
撹拌する。揮発物を減圧除去し、残渣をＨ2ＯとＥｔＯ
Ａｃに分配する。有機抽出物を合わせ、Ｈ2Ｏで洗浄
し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、減圧濃縮し、シリカゲル(５
０ml)を用い、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ(１０：１〜１：
２)勾配で溶離するクロマトグラフィーに付し、化合物
３４６ａ(０.１００g、収率９５％)を白色固体で得る。 (ｂ)化合物３４６ｂ
【化８３２】 実施例２２６ｂと同様な方法によって、化合物３４６ａ
と１６ｂを反応させ、化合物３４６ｂを得る。 マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６４６ (ｃ)化合物３４６ｃ
【化８３３】 実施例７０ｃと同様な方法によって(ジオキサンの代わ
りにＴＨＦを使用)、化合物３４６ｂを標記化合物３４
６ｃ(白色固体)に変換する。 m.p.：１８２〜１８７℃(分解)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６１８；
【０４７０】実施例３４７ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(５−フェニル−２−オキサゾリル)メチルエステル(化
合物３４７ｂ)の製造 (ａ)化合物３４７ａ
【化８３４】 反応を０℃〜室温で行うこと以外は実施例２８１ａと同
様な方法によって、５−フェニルオキサゾール−２−カ
ルボン酸エチルエステル[サイトウ(Saito)の「J. Phar
m. Soc. Japan」,７６,３０５(１９５６年)]を化合物３
４７ａに変換する。 (ｂ)化合物３４７ｂ
【化８３５】 化合物３４７ａをそのｐ−ニトロフェニルカーボネート
に変換し、それをtert−ロイシンと反応させ、得られる
生成物を、化合物２５７ａから２５７ｃで用いた方法と
同様な３段階方法によって、化合物５４とカップリング
させ、標記化合物３４７ｂを無色固体で得る。 m.p.：１６８〜１７４℃(分解)；[α]D＝−１２.５゜
(ｃ＝０.２５,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝７５８； 元素分析(Ｃ42Ｈ55Ｎ5Ｏ8・０.６８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.５０；Ｈ７.３８；Ｎ９.０９、 実測値:Ｃ６５.４６；Ｈ７.２９；Ｎ９.１３。
【０４７１】実施例３４８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[２−(フェニルメトキシ)フェニ
ル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチル
エステル(化合物３４８ｄ)の製造 (ａ)化合物３４８ａ
【化８３６】 「Can. J. Biochem.」,４９,８７７(１９７１年)に記載
の方法によって、Ｄ,Ｌ−ｏ−チロシンを分割してＬ−
エナンチオマーである化合物３４８ａを得る。 (ｂ)化合物３４８ｂ
【化８３７】 化合物２８ｂから２８ｅで用いた方法と同様な３段階方
法によって、化合物３４８ａを化合物３４８ｂに変換す
る。 (ｃ)化合物３４８ｃ
【化８３８】 化合物１ｂ(ｉ)の合成で用いた方法と同様な方法によっ
て、化合物３４８ｂを化合物３４８ｃに変換する。 (ｄ)化合物３４８ｄ
【化８３９】 実施例２２６ｂで用いた方法と同様な方法によって、化
合物３４８ｃと１６ｂを反応させ、標記化合物３４８ｄ
を無色固体で得る。 m.p.：１４６〜１５２℃；[α]D＝−４゜(ｃ＝０.８,Ｈ
ＯＡｃ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６５０+； 元素分析(Ｃ37Ｈ51Ｎ3Ｏ7・１.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.６５；Ｈ８.０４；Ｎ６.４１、 実測値:Ｃ６５.４９；Ｈ７.７２；Ｎ６.６６。
【０４７２】実施例３４９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(２−メトキシフェニル)ブチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３４９ｃ)の製造 (ａ)化合物３４９ａ
【化８４０】 実施例１７５ｃと同様な方法によって、化合物３４８ｃ
を化合物３４９ａに変換する。 (ｂ)化合物３４９ｂ
【化８４１】 無水ＤＭＦ(０.５ml)中の化合物３４９ａ(７０mg、０.
２５ミリモル)の溶液を０℃に冷却し、ナトリウムビス
(トリメチルシリル)アミドの１ＭＴＨＦ溶液２５０μl
(４６mg、０.２５ミリモル)を加える。１５分間撹拌
後、１０当量のＣＨ3Ｉ(０.１５ml、２.５ミリモル)を
加え、得られる混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、
室温まで暖め、一夜撹拌する。ＤＭＦを蒸発し、粗生成
物を２０mlシリカゲルカラムを用い、１５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶離して精製し、化合物３４９ｂ(６８m
g、収率９３％)を得る。 (ｃ)化合物３４９ｃ
【化８４２】 実施例２２６ｂで用いた方法と同様な方法によって、化
合物３４９ｂと１６ｂを反応させ、標記化合物３４９ｃ
を無色固体で得る。 m.p.：１３６〜１４０℃；[α]D＝−３.５゜(ｃ＝０.
５,ＨＯＡｃ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５７４+； 元素分析(Ｃ31Ｈ47Ｎ3Ｏ7・１.４５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.０７；Ｈ８.３８；Ｎ７.０１、 実測値:Ｃ６１.９２；Ｈ８.０８；Ｎ７.１６。
【０４７３】実施例３５０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(２−ヒドロキシフェニル)ブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３５０)の製造
【化８４３】 実施例４３と同様な条件を用いて、化合物３４８ｄを標
記化合物３５０(無色固体)に変換する。 m.p.：１５６〜１６０℃；[α]D＝−５.２゜(ｃ＝０.
５,ＨＯＡｃ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５６０+； 元素分析(Ｃ30Ｈ45Ｎ3Ｏ7・１.１８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６２.０３；Ｈ８.２２；Ｎ７.２３、 実測値:Ｃ６１.９５；Ｈ７.７９；Ｎ７.３１。
【０４７４】実施例３５１ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
２−(フェニルメトキシ)エチルエステル(化合物３５１)
の製造
【化８４４】 ２−ベンジルオキシエタノールをそのｐ−ニトロフェニ
ルカーボネートに変換し、それをtert−ロイシンと反応
させ、得られる生成物を、化合物２５７ａから２５７ｃ
で用いた方法と同様な３段階方法によって、化合物５４
とカップリングさせ、標記化合物３５１を白色固体で得
る。 m.p.：９９〜１０１℃；[α]D＝−１３゜(ｃ＝０.１１,
ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+＝７３５+； 元素分析(Ｃ41Ｈ58Ｎ4Ｏ8・１.６１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.４６；Ｈ８.０８；Ｎ７.３３、 実測値:Ｃ６４.１５；Ｈ７.８３；Ｎ７.５１。
【０４７５】実施例３５２ [Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメ
チル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミン酸・
(２−フロ[２,３−ｂ]ピリジニル)メチルエステル(化合
物３５２ｈ)の製造 (ａ)化合物３５２ａ
【化８４５】 スリワ(Sliwa)の「Bull Soc. Chim. Fr.」,６３１(１９
７０年)の記載に従って、化合物３５２ａを製造する。 (ｂ)化合物３５２ｂ
【化８４６】 モリタ(Morita)らの「J. Heter. Chem.」,２３,１４６
５(１９８６年)の記載に従って、化合物３５２ａを化合
物３５２ｂに変換する。 (ｃ)化合物３５２ｃ
【化８４７】 スリワ(Sliwa)の「Bull Soc. Chim. Fr.」,６４６(１９
７０年)の記載に従って、化合物３５２ｂを化合物３５
２ｃに変換する。 (ｄ)化合物３５２ｄ
【化８４８】 モリタ(Morita)らの「J. Heter. Chem.」,２３,１４６
５(１９８６年)の記載に従って、化合物３５２ｃを化合
物３５２ｄに変換する。 (ｅ)化合物３５２ｅ
【化８４９】 ０℃に冷却した３：３：４＝ＴＨＦ−ＥｔＯＨ−ＣＨＣ
ｌ3(２０ml)中の化合物３５２ｄ(０.２６g、１.７６９
ミリモル、純度約７５％)の溶液に、ＮａＢＨ4(０.１１
７g、３.０９５ミリモル)を一度に加える。添加完了
後、混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｈ2Ｏで希釈し、
ＣＨ2Ｃｌ2で抽出する。抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)し、濃縮する。粗残渣をシリカゲルを用い、２５％
〜１００％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの段階勾配で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付し、化合物３５２ｅ
(０.１６g、収率８０％)を白色の固体で得る。 (ｆ)化合物３５２ｆ
【化８５０】 ０℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2(８ml)中の化合物３５２ｅ
(０.１６０g、１.０７３ミリモル)の溶液に、ピリジン
(０.５ml)、次いで、ｐ−ニトロフェノールクロロホル
メート(０.２１６g、１.０７３ミリモル)を固体で加え
る。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水で洗浄する。有
機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して、痕跡量のｐ−ニ
トロフェノールクロロホルメートとｐ−ニトロフェノー
ルを含む化合物３５２ｆ(１.５６g、粗収率)を得る。 (ｇ)化合物３５２ｇ
【化８５１】 ジオキサン(５ml)中の化合物３５２ｆ(０.３３６g、１.
０７ミリモル)を室温にて１ＮＮａＯＨ(１.１７ml)中の
Ｌ−tert−ロイシン(０.１５４g、１.１７７ミリモル)
の溶液に加え、次いで、Ｅｔ3Ｎ(１７９μl、１.２８４
ミリモル)を加える。室温で一夜撹拌後、反応混合物を
１０％ＫＨＳＯ4で希釈し、１ＮＮａＯＨでｐＨを２に
調節する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を
合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮す
る。粗残渣をシリカゲルを用い、ＣＨ2Ｃｌ2、次いで、
２〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2段階勾配＋０.５％Ｈ
ＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
し、化合物３５２ｇ(０.２３g、純度約８０％)を得る。 (ｈ)化合物３５２ｈ
【化８５２】 ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の化合物３５２ｇ(０.１５g、純度
８０％物質に基づいて０.４０ミリモル)の０℃溶液に、
ＨＯＢＴ(０.０９２g、０.６７６ミリモル)、次いで、
ＥＤＣＩ(０.０９１g、０.４７４ミリモル)を加える。
３０分後、化合物５４(０.２０g、０.４５１ミリモル)
を加え、次いでＤＭＦ(０.５ml)を加える。反応混合物
を０℃で３０分間、室温で１６時間、ＥｔＯＡｃで希釈
し、Ｈ2Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄
する。有機抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮し、得ら
れる残渣をシリカゲルを用い、９８.９：１：０.１〜９
０.１：９：０.９＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ
の勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付し
て精製し、標記化合物３５２ｈ(０.２３８g、収率７５
％)をオフホワイト固体で得る。 m.p.：９９〜１０６℃；[α]D＝−１５.２゜(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝７３２； 元素分析(Ｃ40Ｈ53Ｎ5Ｏ8・１.２８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６３.６４；Ｈ７.４２；Ｎ９.２８、 実測値:Ｃ６３.５４；Ｈ７.３７；Ｎ９.３８。
【０４７６】実施例３５３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
−[[３−[(２−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニル
プロピル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３５３)の製造
【化８５３】 実施例２６２ｆと同様な方法によって、ＤＭＦ(０.４m
l)中の化合物５４(１００mg、０.２２５ミリモル)の溶
液に、ＤＭＦ(０.３ml)中の(Ｒ)−２−ヒドロキシ−２
−フェニルプロピオン酸(４１mg、０.２４７ミリモル)
の溶液、次いで、ＢＯＰ試薬(１０９mg、０.２４７ミリ
モル)およびＮ−メチルモルホリン(５４μl、０.４９ミ
リモル)を加え、標記化合物３５３(５５mg、収率４１
％)を得る。 m.p.：１６１〜１６３℃；[α]D＝＋２.５゜(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+５９２+； 元素分析(Ｃ34Ｈ45Ｎ3Ｏ6・０.５１Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６７.９５；Ｈ７.７２；Ｎ６.９９、 実測値:Ｃ６７.９２；Ｈ７.４８；Ｎ７.０２。
【０４７７】実施例３５４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[３,３−ジメチル−２−[(メチルアミノ)カルボニ
ル]−１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４
−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フ
ェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチ
ルエチルエステル(化合物３５４ｄ)の製造 (ａ)化合物３５４ａ
【化８５４】 バジワ(Bajwa)らの「J. Amer. Chem. Soc.」,１０４,６
３８５(１９８２年)の記載に従って、２−tert−ブチル
−ジエチルマロネートをＫＯＨ／ＥｔＯＨでケン化し
て、化合物３５４ａを得る。 (ｂ)化合物３５４ｂ
【化８５５】 ＳＯＣｌ2(０.７７５ml、１０.６２ミリモル)中の化合
部３５４ａ(１.０g、５.３１ミリモル)の溶液を２時間
還流する。過剰のＳＯＣｌ2を減圧除去し、残渣を無水
Ｅｔ2Ｏ(２０ml)に溶解する。沈殿が生成しなくなるま
で、無水ＣＨ3ＮＨ2を反応物に通気する。沈殿を濾別
し、濾液を濃縮して、化合物３５４ｂ(８６５mg、収率
８１％)を得る。 (ｃ)化合物３５４ｃ
【化８５６】 実施例３５４ａと同様な方法によって、化合物３５４ｂ
から化合物３５４ｃを製造する。 (ｄ)化合物３５４ｄ
【化８５７】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)実施例３３４と
同様な方法によって、化合物３５４ｃと５４から、化合
物３５４ｄ(白色固体)をジアステレオマーの１：１混合
物として得る。 m.p.：１１７〜１２０℃(１１４〜１１７℃で軟化)； マススペクトル(ＦＡＢ)：５９９(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ31Ｈ50Ｎ4Ｏ6・０.１６Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.８７；Ｈ８.４３；Ｎ９.３１、 実測値:Ｃ６５.８４；Ｈ８.５５；Ｎ９.３４。
【０４７８】実施例３５５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−ヒドロキシ−２−(３
−ピリジニル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２
−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバ
ミン酸・１,１−ジメチルエチルエステルの異性体Ａ(化
合物３５５ｆ)の製造 (ａ)化合物３５５ａ
【化８５８】 ＴＨＦ(５０ml)中の３−カルボキシアルデヒドピリジン
(４.０g、３７.３ミリモル)を臭化ビニルマグネシウム
(１.０ＭＴＨＦ溶液４１.０ml、４１.０ミリモル)と最
初０℃、次いで室温で２４時間反応させる。反応混合物
を０℃に冷却し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液(１Ｍ溶液５５ml)を
ゆっくりと加え、次いで、ＥｔＯＡｃ(２００ml)を加え
る。得られる混合物をセライトで濾過し、水層をＥｔＯ
Ａｃで抽出する。有機層を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、減圧濃縮し、得られる油状物をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカゲル５００ml；１：１〜１：５＝ヘ
キサン：ＥｔＯＡｃの段階勾配)に付して精製して、化
合物３５５ａ(３.８９g、収率７７％)を淡黄色油状物で
得る。 (ｂ)化合物３５５ｂ
【化８５９】 無水ＤＭＦ(３.０ml)中の化合物３５５ａ(０.４０g、
２.９６ミリモル)の０℃溶液に、tert−ブチルジメチル
シリルクロリド(０.５３５g、３.５５ミリモル)、Ｅｔ3
Ｏ(０.４６７g、４.６２ミリモル)およびＤＭＡＰ(０.
０３６g、０.２９６ミリモル)を連続的に加える。混合
物を室温まで暖め、２４時間撹拌する。揮発物を減圧除
去し、残渣をＮａＨＣＯ3水溶液(５０％飽和溶液５０m
l)とＥｔＯＡｃ(２０ml)に分配する。水層をＥｔＯＡｃ
で抽出し、有機抽出物を合わせ、Ｈ 2Ｏで洗浄し、乾燥
し、減圧濃縮して油状物を得る。溶離液として１０：１
＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグ
ラフィー(ＳｉＯ2；１００ml)に付し、化合物３５５ｂ
(０.７４４、収率１００％)を淡黄色油状物で得る。 (ｃ)化合物３５５ｃ
【化８６０】 ＣＨ2Ｃｌ2(１０.０ml)中の化合物３５５ｂ(０.６５０
g、２.６１ミリモル)の溶液に、−７８℃にてＯ3を１５
分間、溶液がわずかに青色を呈するまで通気する。さら
に−７８℃で３０分間撹拌後、溶液に１５分間Ｎ2を通
気し、青色を消失させる。ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１.０Ｍヘキ
サン溶液１０.４ml、１０.４ミリモル)を５分間かけて
滴下し、次いで無水ヘキサン(１０ml)を加える。溶液を
−７８℃で１時間撹拌し、次いで−２０℃で２時間撹拌
する。次いで、溶液を−７８℃に再冷却し、ＭｅＯＨ
(３.０ml)を滴下する。溶液を室温まで暖め、食塩水
(５.０ml)、Ｅｔ2Ｏ(１００ml)およびＭｇＳＯ4(１５g)
を加える。混合物を２時間撹拌し、減圧濃縮して、黄色
油状物を得、これを１：１〜１：４＝ヘキサン：ＥｔＯ
Ａｃの段階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー
(ＳｉＯ2；１００ml)に付して、化合物３５５ｃ(０.２
３４mg、収率３５％)をわずかに黄色ががった油状物で
得る。 (ｄ)化合物３５５ｄ
【化８６１】 化合物３５５ｃ(０.３３１g、１.３１ミリモル)と化合
物１７５ｃ(０.１８３g、０.６５５ミリモル)を、ＴＨ
Ｆ中のＤＥＡＤ(０.２２８g、１.３１ミリモル)および
Ｐｈ3Ｐ(０.３４３g、１.３１ミリモル)と室温で２４時
間反応させる。溶液を減圧濃縮し、セライトに吸着させ
る。９５：５〜１：１＝ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配を
用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2；１００
ml)に付して、化合物３５５ｄ(０.３０１g；１,２−ジ
カルベトキシヒドラジンで汚染；２つの可能なジアステ
レオマーのひとつのみが単離される)を淡黄色粘稠油状
物で得る。 (ｅ)化合物３５５ｅ
【化８６２】 化合物３５５ｄ(０.３０１g)を無水ＴＨＦに溶解し、室
温にてｎ−Ｂｕ4ＮＦ・Ｈ2Ｏ(０.２０４g、０.７７９ミ
リモル)を加える。黄色溶液を１.５時間撹拌する。揮発
物を減圧除去し、残渣を１：１〜１：１０＝ヘキサン：
ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィ
ー(ＳｉＯ2；１００ml)に付して、化合物３５５ｅ(０.
０９６g、２段階に対する収率３７％)を白色固体で得
る。 (ｆ)化合物３５５ｆ
【化８６３】 化合物３５５ｅ(０.０３０g、０.０７５ミリモル)と化
合物１６ｂ(０.０２５g、０.０９０ミリモル)をＭｅＯ
Ｈ(０.２ml)中、６０℃で４時間加熱する。揮発物を減
圧除去し、残渣を溶離液として９９：１：０.１〜９
２：８：０.８＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの段
階勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(Ｓｉ
Ｏ2；１００ml)に付して、白色固体(０.０２６g、収率
５２％)を白色固体で得る。この物質をさらに、プレパ
ラティブＨＰＬＣ(ポリマー・ラボラトリーズ製,ＰＬＲ
Ｐ−Ｓカラム,１０μl粒径,２５×３００mm；７０：３
０〜４０：６０＝Ａ：Ｂ,溶離液Ａ＝Ｈ2Ｏ−ＣＨ3ＣＮ
−ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.２),溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ
−Ｈ2Ｏ−ＮＨ4ＯＨ(１０：９０：０.２))に付して精製
し、次いで、ジオキサン−Ｈ2Ｏから凍結乾燥して標記
化合物３５５ｆ(０.０２１g、収率４１％)を白色固体で
得る(配置未決定の単一ジアステレオマー)。 m.p.：６８〜７２℃；[α]D＝−４.０゜(ｃ＝０.１０,
ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６８１。
【０４７９】実施例３５６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(２,４−ジヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチル
エステルの異性体Ａ(化合物３５６ｂ)の製造 (ａ)化合物３５６ａ
【化８６４】 ＴＨＦ(３０ml)中のジヒドエオ−４,４−ジメチル−２,
３−フランジオン(５g、３９ミリモル)の溶液に、ＣＨ3
ＭｇＣｌ(３ＭＴＨＦ溶液、１４.３２ml、４３ミリモ
ル)を−７８℃にて加える。混合物を室温まで暖め、Ｅ
ｔ2Ｏで希釈し、希塩酸を加える。有機層を飽和ＮａＨ
ＣＯ3で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して、無色油
状物(３.５g)を得る。この物質をＴＨＦ(５０ml)に溶解
し、Ｈ2Ｏ(２５ml)中のＬｉＯＨ(５８３.４mg、２４.３
ミリモル)の溶液を加え、混合物を２４時間還流する。
混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ(３０ml)に溶解し、Ｅｔ2
Ｏで洗浄し、水相を凍結乾燥して淡色固体(３.０g)を得
る。この固体(１.０g)をＨ2Ｏ(５ml)に溶解し、１０％
ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル／ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１)
に付して精製し、化合物３５６ａ(０.８１５g)を無色油
状物で得る。 (ｂ)化合物３５６ｂ
【化８６５】 (＊における単一異性体)無水ＤＭＦ(１ml)中の化合物５
４(２００mg、０.４５ミリモル)と化合物３５６ａ(１２
９.８mg、０.９０ミリモル)の混合物を１００℃で１４
時間、１４５℃で２時間加熱し、濃縮し、次いで、残渣
をフラッシュクロマトグラフィーに付して精製し、比率
が約１：１の２つのジアステレオマー生成物(＊におけ
る)の混合物を得る。この物質をプレパラティブＴＬＣ
(０.５mmシリカゲルプレート／ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−
ＮＨ4ＯＨ＝９：１：０.１、２回展開)に付して、速移
動異性体として、標記化合物３５６ｂ(１１mg、収率４.
１％)を白色固体で得る。 m.p.：７３〜７５℃；[α]D＝８゜(ｃ＝０.１５,ＭｅＯ
Ｈ)；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.２３(ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−
ＮＨ4ＯＨ＝８：２：０.２)； マススペクトル：５８８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４８０】実施例３５７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[(２,４−ジヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチル
エステルの異性体Ｂ(化合物３５７)の製造
【化８６６】 (＊における単一異性体)実施例３５６ｂに記載のプレパ
ラティブＴＬＣによって、遅移動異性体として、化合物
３５７を白色固体で単離する。 m.p.：７１〜７５℃；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.２０(ＣＨ2Ｃ
ｌ2−ＭｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ＝８：２：０.２)； マススペクトル：５８８(Ｍ＋Ｈ)+。
【０４８１】実施例３５８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−(２−ヒドロキシ−２−メチ
ルプロポキシ)フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,
１−ジメチルエチルエステル(化合物３５８ｂ)の製造 (ａ)化合物３５８ａ
【化８６７】 実施例１５８ａと同様な方法によって、化合物３４６ａ
をＣＨ3ＭｇＢｒと反応させ、化合物３５８ａを得る。 (ｂ)化合物３５８ｂ
【化８６８】 実施例２２６ｂと同様な操作によって、化合物３５８ａ
と１６ｂを反応させ、標記化合物３５８ｂ(白色固体)を
得る。 m.p.：８５〜８８℃；[α]D＝−４.５゜(ｃ＝０.１１,
ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)＝６３２。
【０４８２】実施例３５９ [１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[２−ヒドロキ
シ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(２−ヒドロキシ−
１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−４−フ
ェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｌ
−バリンアミド(化合物３５９ｂ)の製造 (ａ)化合物３５９ａ
【化８６９】 ＣＨ2Ｃｌ2(３ml)中の化合物２４６ａ(０.０３６g、０.
１９１ミリモル)の０℃の溶液に、ＨＯＢＴ水和物(０.
０３５g、０.２６１ミリモル)、次いで、ＥＤＣＩ(０.
０３７g、０.１９１ミリモル)を加える。混合物を０℃
で０.５時間撹拌し、化合物３３３ｂ(０.１g、０.１７
４ミリＬ)を加え、次いで、Ｎ−メチルモルホリン(０.
０５８ml、０.５２２ミリモル)とＤＭＦ(０.５ml)を加
える。得られる溶液を室温で２０時間撹拌する。混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水
で洗浄する。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮す
る。得られる残渣をシリカゲルを用い、ＣＨ2Ｃｌ2−Ｍ
ｅＯＨ−ＮＨ4ＯＨ(９８.９：１：０.１〜８９：１０：
１)の段階勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付し、化合物３５９ａ(０.０９６g、収率７４％)を
白色固体で得る。 マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝７４５。 (ｂ)化合物３５９ｂ
【化８７０】 ＨＯＡｃ−ＴＨＦ−Ｈ2Ｏ＝３：１：１(３ml)中の化合
物３５９ａの溶液を室温で１６時間撹拌する。混合物を
減圧濃縮し、シリカゲルを用い、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ
−ＮＨ4ＯＨ(９８.９：１：０.１〜８９：１０：１)の
段階勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに２
回付し、得られる固体をＥｔ2Ｏで２回トリチュレート
して、化合物３５９ｂ(０.０７g、収率８７％)を白色固
体で得る。 m.p.：９３〜１０４℃；[α]D＝−２１.２゜(ｃ＝０.
２,ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝６３１； 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ8・３.０３Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ５７.８３；Ｈ８.２４；Ｎ８.１８、 実測値:Ｃ５７.９２；Ｈ７.６６；Ｎ８.０９。
【０４８３】実施例３６０ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキ
シ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]
ビス[カルバミン酸]・１,１−ジメチルエチルテトラヒ
ドロ−１,１−ジオキソ−３−チエニルエステル(化合物
３６０ｃ)の製造 (ａ)化合物３６０ａ
【化８７１】 ドッド(Dodd)らの「J. Heterocyclic. Chem.」,２７,１
４５３(１９９０年)に記載の方法を用いて、テトラヒド
ロチオフェン−３−オンから２段階を経て化合物３６０
ａを製造する。 (ｂ)化合物３６０ｂ
【化８７２】 実施例１４９ｄと同様な方法によって、化合物３６０ａ
を化合物３６０ｂに変換する。 (ｃ)化合物３６０ｃ
【化８７３】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)実施例１４７ｄ
で用いた方法と同様な方法によって、化合物３６０ｂと
５４を化合物３６０ｃ(白色固体、収率１３％)に変換す
る。 m.p.：１９７〜２０１℃； マススペクトル(ＦＡＢ)：６０６(Ｍ＋Ｈ+)； 元素分析(Ｃ30Ｈ43Ｎ3Ｏ8Ｓとして)： 計算値:Ｃ５９.４９；Ｈ７.１５；Ｎ６.９４；Ｓ５.２
９、 実測値:Ｃ５９.４４；Ｈ７.１７；Ｎ７.０７、Ｓ５.２
３。
【０４８４】実施例３６１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ルの異性体Ａ(化合物３６１ｂ)の製造 (ａ)化合物３６１ａ
【化８７４】 化合物３２１ｃの製造に用いた方法と同様な３段階方法
によって、２,２−ジメチルシクロヘキサノンを化合物
３６１ａに変換する。 (ｂ)化合物３６１ｂ
【化８７５】 (＊における絶対配置未決定の単一異性体)実施例３２１
ｄと同様な方法によって、化合物３６１ａと５４を反応
させる。粗生成物を２.５×２５cmシリカゲルカラムを
用いて、次の溶離液で溶離するクロマトグラフィーに付
す：１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2
Ｃｌ2；２.５５ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；３〜４.７５％
ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2＋０.３〜０.７５％ＮＨ4ＯＨ(そ
れぞれ、０.２５％および０.０２５％ずつ増加)。プレ
パラティブＨＰＬＣ(ＵＶ２２０；ＹＭＣ Ｓ−１０ Ｏ
ＤＳ(Ｃ−１８)３０×５００mmカラム；７６〜８６％Ｍ
ｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡの段階勾配)、さらに、
２.５×５cmシリカゲルカラムを用い、５％ＭｅＯＨ／
ＣＨ2Ｃｌ2＋０.５％ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラ
フィーによって、速移動異性体をさらに精製し、標記化
合物３６１ｄ(５９mg、収率１７％)を白色固体で得る。 m.p.：１７５〜１８０℃；Ｒｆ＝０.２０,ＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１(ＵＶおよびＰＭＡ
検出)；[α]D＝＋６.２゜(ｃ＝０.４２,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＣＩ＋イオン)：Ｍ＋Ｈ＝５９８； 元素分析(Ｃ34Ｈ51Ｎ3Ｏ6として)： 計算値:Ｃ６８.３１；Ｈ８.６０；Ｎ７.０３、 実測値:Ｃ６８.３８；Ｈ８.８０；Ｎ７.０８。
【０４８５】実施例３６２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブ
チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
プロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステ
ルの異性体Ｂ(化合物３６２)の製造
【化８７６】 (＊における絶対配置未決定の単一異性体)プレパラティ
ブＨＰＬＣ(ＵＶ２２０；ＹＭＣ Ｓ−１０ ＯＤＳ(Ｃ−
１８)３０×５００mmカラム；７６〜８６％ＭｅＯＨ／
Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡの段階勾配)、さらに、２.５×５
cmシリカゲルカラムを用い、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2
＋０.５％ＮＨ4ＯＨで溶離するクロマトグラフィーによ
って、実施例３６１ｂの遅移動異性体をさらに精製し、
標記化合物３６２(５０mg、収率１５％)を白色固体で得
る。 m.p.：１０１〜１０５℃；Ｒｆ＝０.１７,ＣＨ2Ｃｌ2：
ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：９：１(ＵＶおよびＰＭＡ
検出)；[α]D＝−４.１゜(ｃ＝０.４９,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ＋イオン)：Ｍ＋Ｈ＝５９８； 元素分析(Ｃ34Ｈ51Ｎ3Ｏ6・０.２８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６７.７４；Ｈ８.６２；Ｎ６.９７、 実測値:Ｃ６７.７０；Ｈ８.５７；Ｎ７.０１。
【０４８６】実施例３６３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(３−メチル−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル)エトキシ]フェニル]ブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
ロピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３６３ｄ)の製造 (ａ)化合物３６３ａ
【化８７７】 無水ベンゼン(５７２μl)中の化合物３４３ａ(７５０m
g、５.７２ミリモル)の溶液に、ＳＯＣｌ2(４１７μl、
５.７２ミリモル)を加える。追加のＳＯＣｌ2(８３μ
l、１.１４ミリモル)を反応物に加えつつ、溶液を３時
間加熱還流する。３０分後、ＮａＨＣＯ3(５７６mg)を
加え、混合物を濾過する。固体残渣をベンゼン(５０ml)
で洗浄する。濾液を活性炭で処理し、濾過する。濾液を
減圧濃縮し、化合物３６３ａ(５８０mg、収率６８％)を
透明茶色油状物で得る。 (ｂ)化合物３６３ｂ
【化８７８】 化合物３６３ａ(４２４mg、２.８３ミリモル)とメチル
アミン(１.９５ml、５６.６ミリモル、４０重量％／Ｈ2
Ｏ)を室温で６時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、２〜８％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2の段階勾配を用いる
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物３６３
ｂ(３３３mg、収率８２％)を緑色油状物で得る。 (ｃ)化合物３６３ｃ
【化８７９】 実施例２８２ａと同様な方法によって、化合物１７５ｃ
と３６３ｂを反応させ、化合物３６３ｃを得る。 (ｄ)化合物３６３ｄ
【化８８０】 実施例２２６ｂと同様な方法によって、化合物３６３ｃ
と１６ｂを反応させ、標記化合物３６３ｄを白色固体で
得る。 m.p.：６３〜６６℃；[α]D＝＋２.５゜(ｃ＝０.１２,
ＣＨ3ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)＝６８６。
【０４８７】実施例３６４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４,４
−ジメチル−３−フラニル)カルボニル]アミノ]−４−
フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステルの異
性体Ａの(化合物３６４ｆ)の製造 (ａ)化合物３６４ａ
【化８８１】 実施例３０６ａと同様な方法によって、(Ｄ,Ｌ)−パン
トラクトンを化合物３６４ａに変換する。 (ｂ)化合物３６４ｂ
【化８８２】 無水トルエンとＣＨ2Ｃｌ2(各７５ml)中の化合物３６４
ａ(７.５０g、３４.０ミリモル)の−７８℃の溶液に、
ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ヘキサン中１.０Ｍの溶液４０.９０m
l、４０.９ミリモル)の溶液を１時間かけて加える。溶
液を−７８℃で２時間撹拌する。ＭｅＯＨ(９.０ml)を
滴下する。得られる懸濁液を室温まで暖める。食塩水
(３１ml)とＥｔ2Ｏ(１リットル)を加え、次いで、Ｍｇ
ＳＯ４(７０g)を加える。懸濁液を１.５時間撹拌し、次
いで、濾過する。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合
わせて減圧濃縮し、粘稠油状物を得る。これを静置して
固化し、化合物３６４ｂ(７.１１mg、収率９４％、５.
４：１のアノマーの混合物)を白色固体で得る。 (ｃ)化合物３６４ｃ
【化８８３】 無水ＣＨ2Ｃｌ2中の化合物３６４ｂ(５.９７g、２６.８
ミリモル)の−７８℃の溶液に、Ｅｔ3ＳｉＨ(１２.８４
ml、８０.４ミリモル)およびＢＦ3・ＯＥｔ2(３.６３m
l、２９.５ミリモル)を連続的に滴下する。溶液を−７
８℃で２時間撹拌し、次いで、０℃までゆっくりと暖め
て１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却する。ＮａＨ
ＣＯ3(９.０g)を加え、混合物を−７８℃で１５分間撹
拌する。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を加え、混合物を室温
まで１時間かけて暖める。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、
有機抽出物を合わせ、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮
し、９９：１〜９０：１０のヘキサン：Ｅｔ2Ｏの段階
勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ2；
２００ml)に付して精製し、化合物３６４ｃ(４.８９g、
収率８８％)を無色油状物で得る。 (ｄ)化合物３６４ｄ
【化８８４】 実施例１９と同様な方法によって、化合物３６４ｃを化
合物３６４ｄに変換する。 (ｅ)化合物３６４ｅ
【化８８５】 実施例３１４ａと同様な方法によって、化合物３６４ｄ
を化合物３６４ｅに変換する。 (ｆ)化合物３６４ｆ
【化８８６】 (＊における単一異性体)実施例３２１で用いた方法と同
様な４段階方法によって、化合物３６４ｅと５４を標記
化合物３６４ｆに変換する。フラッシュクロマトグラフ
ィー(１００mlＳｉＯ2；９９：１：０.１〜９０：１
０：１＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨの段階勾
配)、次いで、プレパラティブＨＰＬＣ(ポリマー・ラボ
ラトリーズ製,ＰＬＲＰ−Ｓカラム,１０μl粒径,２５×
３００mm；７０：３０〜４５：５５＝Ａ：Ｂ,溶離液Ａ
＝Ｈ2Ｏ：ＣＨ3ＣＮ：ＮＨ4ＯＨ(９０：１０：０.２),
溶離液Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ：Ｈ2Ｏ：ＮＨ4ＯＨ(１０：９０：
０.２))に付し、ジオキサン−Ｈ2Ｏから再結晶して化合
物３６４ｆ(１９mg)を白色固体で得る。 m.p.：８４〜８７℃；[α]D＝＋６.８゜(ｃ＝０.２０,
ＭｅＯＨ)；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.２９(９０：１０：１＝
ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５８６； 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０.７８Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.０７；Ｈ８.１６；Ｎ７.０１、 実測値:Ｃ６３.９９；Ｈ７.９７；Ｎ７.０９。
【０４８８】実施例３６５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−４,４
−ジメチル−３−フラニル)カルボニル]アミノ]−４−
フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステルの異
性体Ｂの(化合物３６５)の製造
【化８８７】 (＊における単一異性体)実施例３６４ｆに記載のフラッ
シュクロマトグラフィー、次いでプレパラティブＨＰＬ
Ｃを行い、標記化合物３６５(１７mg)を白色固体で得
る。 m.p.：８２〜８５℃；[α]D＝−１３.７゜(ｃ＝０.１
６,ＭｅＯＨ)；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.１９(９０：１０：
１＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ)； マススペクトル(ＣＩ)：(Ｍ＋Ｈ)+＝５８６； 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ7・０.６９Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.２５；Ｈ８.１５；Ｎ７.０２、 実測値:Ｃ６４.２４；Ｈ８.０２；Ｎ７.０３。
【０４８９】実施例３６６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３,３
−ジメチル−１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジ
メチルエチルエステルの異性体Ａ(化合物３６６ｄ)の製
造 (ａ)化合物３６６ａ
【化８８８】 ＣＨ2Ｃｌ2(１６０ml)中の８０％ｍ−ＣＰＢＡ(８.５
g、３９.４１ミリモル)の溶液に、ＣＨ2Ｃｌ2(３０ml)
中の化合物２６２ａ(３g、２６.２７ミリモル)４０mlを
加え、混合物を室温で２０時間撹拌する。反応混合物を
０℃に冷却し、Ｍｅ2Ｓ(６ml)を加えて反応を停止し、
１０％Ｎａ2ＣＯ3水溶液で洗浄する。水相をＣＨ2Ｃｌ2
で抽出し、有機層を合わせて乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過
し、溶媒を留去する。残渣を画分蒸留(１０〜２３mm、
７０〜９０℃)して、化合物３６６ａ(２.６３g、収率７
７％)を明黄色液体で得る。 (ｂ)化合物３６６ｂ
【化８８９】 ＣＨ3ＣＮ(６５ml)中の化合物３６６ａ(２.４７g、１
８.９７ミリモル)に、Ｈ 2Ｏ(０.８５ml)、次いで、Ｎａ
ＩＯ4(１２.１７g、５６.９２ミリモル)およびＲｕＣｌ
3(８６.５mg、０.４１７ミリモル)を加え、スラリーを
室温で２〜３時間撹拌し、その後、Ｈ2Ｏ(０.８５ml)を
加え、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物をＥ
ｔ2Ｏで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮す
る。得られる残渣を１ＮＮａＯＨ(ｐＨ約１２)に溶解
し、Ｅｔ2Ｏで抽出し、水層を分離し、３ＮＨＣｌを加
えて酸性化(ｐＨ３.０)する。水層をＮａ2ＳＯ4で飽和
し、ＥｔＯＡｃで抽出して、化合物３６６ｂ(１.５８
g、収率５８％)を茶色油状物で得る。 (ｃ)化合物３６６ｃ
【化８９０】 Ｈ2Ｏ(５５ml)中の化合物３６６ｂ(１.５８g、１０.９
７ミリモル)に、１０％Ｈ2ＳＯ4(２５ml)を加え、混合
物を１００〜１０５℃で８時間加熱する。混合物を室温
まで冷却し、Ｎａ2ＳＯ4で飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。有機層を分離し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮す
る。残渣を８０：２０：０.２〜０：１００：１＝ヘキ
サン：ＥｔＯＡｃ：ＨＯＡｃで溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィーに付して精製し、化合物３６６ｃ(２７
６mg、収率１６％)を白色固体で得る。 (ｄ)化合物３６６ｄ
【化８９１】 (＊における単一異性体)ＤＭＦ(１.５ml)中の化合物５
４(３００mg、０.６７６ミリモル)の溶液に、ＤＭＦ
(０.３ml)中の化合物３６６ｃ(１２０mg、０.７４３ミ
リモル)の溶液、ＢＯＰ試薬(３２９mg、０.７４３ミリ
モル)およびＮ−メチルモルホリン(１６４μl、１.４８
ミリモル)を０℃にて加える。混合物を５０℃で２４時
間加熱し、次いで、室温でさらに２４時間撹拌する。Ｄ
ＭＦを減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3、次いで食塩水で洗浄する。有機層を分離
し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、減圧濃縮して、粗生成物をジ
アステレオマー混合物として得る。先の反応からの物質
(０.１１３ミリモルスケ−ルの反応)と合わせ、９９：
１：０.１〜９２：８：０.８＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＣＨ3Ｏ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ水溶液で溶離するシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付し、化合物３６６ｄを速移動異性体として
得る。プレパラティブＨＰＬＣ(ポリマー・ラボラトリ
ーズ製,ＰＬＲＰ−Ｓ,１００オングストローム,１０μl
カラム；６５：３５〜５５：４５＝Ｃ：Ｄ(１時間),溶
離液Ｃ＝１０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.２％ＮＨ4ＯＨ水
溶液,溶離液Ｄ＝９０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＋０.２％ＮＨ
4ＯＨ水溶液)に付してさらに精製し、標記化合物３６６
ｄ(１３mg、収率３％)を白色固体で得る。m.p.：８３〜
８５℃；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.４(９０：１０：１＝ＣＨ2
Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+５８８+。
【０４９０】実施例３６７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−ヒドロキシ−２−(ヒドロキシメチル)−３,３
−ジメチル−１−オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
−(フェニルメチル)プロピル]カルバミン酸・１,１−ジ
メチルエチルエステルの異性体Ｂ(化合物３６７)の製造
【化８９２】 (＊における単一異性体)実施例３６６ｄからの遅移動異
性体を実施例３６６ｄと同様にして、プレパラティブＨ
ＰＬＣに付して精製し、化合物３６７を白色固体で得
る。 m.p.：８４〜８６℃；Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.３(９０：１
０：１＝ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：(Ｍ＋Ｈ)+５８８+。
【０４９１】実施例３６８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペンチ
ル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸・２−ヒドロキシ−１,１
−ジメチルエチルエステルの異性体Ａ(化合物３６８ｆ)
の製造 (ａ)化合物３６８ａ
【化８９３】 ＤＭＦ(１０ml)中の化合物４５(１.７５g、３ミリモル)
およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ(１.０３ml、６ミリモル)の氷冷
溶液に、希釈しないクロロ儀酸ベンジル(４７０μl、
３.３ミリモル)を滴下する。冷却しながら０.５時間、
室温で一夜撹拌する。溶液を蒸発乾固し、残渣を１２５
０ｃｃシリカゲルカラムを用いてフラッシュクロマトグ
ラフィーに付して精製する。４０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサ
ンで溶離して、化合物３６８ａ(２.０g、収率９４％)を
白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)Ｒｆ＝０.１４(１：１ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン)。 (ｂ)化合物３６８ｂ
【化８９４】 化合物３６８ａ(１.８８g、２.６４ミリモル)に、０℃
にて４ＮＨＣｌ−ジオキサン(１０ml)を加える。溶液に
なるまで、反応物を冷却しながら撹拌し、次いで室温で
３時間撹拌する。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をＭｅ
ＯＨで２回蒸発させて、化合物３６８ｂ(１.５４g、収
率９０％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)Ｒｆ＝０.３３(１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ
Ｃｌ3)。 (ｃ)化合物３６８ｃ
【化８９５】 ＤＭＦ(１０ml)中の化合物３６８ｂ(１.３８g、２.１３
ミリモル)、化合物１６１ｄ(０.８６g、２.３４ミリモ
ル)およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ(２.２ml)の溶液を室温で５
日間撹拌する。溶液を蒸発乾固し、残渣をＥｔＯＡｃに
溶解する。溶液を１ＮＨＣｌ、食塩水、１ＮＮａＯＨお
よび食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。溶媒を除
去後、残渣を５００ｃｃシリカゲルカラムを用いてフラ
ッシュクロマトグラフィーに付して精製する。２５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンで溶離して、化合物３６８ｃ(１.３６g、収率７６
％)を白色泡状物で得る。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)Ｒｆ＝０.２５(１：１ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン)。 (ｄ)化合物３６８ｄ
【化８９６】 ＥｔＯＨ(２０ml)中の化合物３６８ｃ(１.０g、１.１９
ミリモル)の溶液を、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2／Ｃ触媒１００
mgを用いて、室温で２時間水素添加する。反応物にＮＨ
4ＯＨ(１ml)を加え、０.５時間撹拌を継続する。触媒を
セライトで濾過し、濾液を蒸発乾固して化合物３６８ｄ
(７１７mg、収率１００％)を固体泡状物で得る。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)Ｒｆ＝０.２１(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨ水溶液＝９０：１０：１)。 (ｅ)化合物３６８ｅ
【化８９７】 (＊の炭素原子の異性体の１：１混合物)ＤＭＦ(５ml)中
の化合物３６８ｄ(７００mg、１.２２ミリモル)、化合
物３２１ｃ(１９３mg、１.２２ミリモル)およびＮ−メ
チルモルホリン(１４８μl、１.３５ミリモル)の溶液
に、冷却しながらＢＯＰ試薬(５９７mg、１.３５ミリモ
ル)を加える。冷却しながら２時間、室温で一夜撹拌を
継続する。ＤＭＦを除去(高真空、３０℃)後、ＥｔＯＡ
ｃ中の残渣を食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ4)する。
溶媒を除去し、残渣を１２５ｃｃシリカゲルカラムを用
いてフラッシュクロマトグラフィーに付して精製する。
ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)で
溶離して、化合物３６８ｅ(７３７mg、収率８５％)を白
色泡状物で得る。 ＴＬＣ(ＳｉＯ2)Ｒｆ＝０.３９(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨ水溶液＝９０：１０：１)。 (ｆ)化合物３６８ｆ
【化８９８】 (＊における単一異性体)ＨＯＡｃ：Ｈ2Ｏ：ＴＨＦ(３：
１：１)(１０ml)中の化合物３６８ｅ(７２０mg、１ミリ
モル)の溶液を室温で４８時間撹拌する。反応物を蒸発
乾固し、透明無色油状残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和
ＮａＨＣＯ3水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥(ＭｇＳ
Ｏ4)する。溶媒を除去し、粗物質(６５４mg)を得、これ
を１２５ｃｃシリカゲルカラムを用いてフラッシュクロ
マトグラフィーに付して精製する。ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)で溶離して、化合物３
６８ｆを速移動異性体として得、ＣＨＣｌ3でトリチュ
レートして標記化合物(１６１mg、０.２７ミリモル)を
白色粉末で得る。 m.p.：１７８〜１７９℃；[α]D＝＋１６.０゜(ｃ＝０.
７３,ＭｅＯＨ)； Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.２０(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4
ＯＨ水溶液＝９０：１０：１)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+６００+； 元素分析(Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ7・０.８５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.４５；Ｈ８.３１；Ｎ６.８３、 実測値:Ｃ６４.２０；Ｈ８.０９；Ｎ７.０８。
【０４９２】実施例３６９ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペンチ
ル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
チル)プロピル]カルバミン酸・２−ヒドロキシ−１,１
−ジメチルエチルエステルの異性体Ｂ(化合物３６９)の
製造
【化８９９】 (＊における単一異性体)実施例３６８ｆの遅移動異性体
をプレパラティブＨＰＬＣ(ＹＭＣ Ｓ−１０ＯＤＳ,３
０×５００mmカラム；６０〜９０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＋
０.１％ＴＦＡの段階勾配で溶離)に付して、さらに精製
して白色泡状物を得、これをショートシリカゲルカラム
(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１で
溶離)に通し、化合物３６９(７１mg)を固体白色泡状物
で得る。 m.p.：９０〜１００℃(８０℃で軟化)；[α]D＝−１２.
９゜(ｃ＝０.７９,ＭｅＯＨ)； Ｒｆ(ＳｉＯ2)＝０.１７(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4
ＯＨ＝９０：１０：１)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+６００+； 元素分析(Ｃ33Ｈ49Ｎ3Ｏ7・０.４０Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６５.３０；Ｈ８.２７；Ｎ６.９２、 実測値:Ｃ６５.３９；Ｈ８.３２；Ｎ６.８３。
【０４９３】実施例３７０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(２−エテニルフェニル)ブチル]
アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
ピル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３７０ｃ)の製造 (ａ)化合物３７０ａ
【化９００】 ＣＨ2Ｃｌ2(１００ml)中の化合４９ａ(１.９g、６.８ミ
リモル)の溶液を０℃に冷却し、Ｎ−フェニルトリフル
イミド(２.６７g、７.４７ミリモル)、次いで、Ｅｔ3Ｎ
(１.１５ml、８.２５ミリモル)を加える。反応物を０℃
で２.５時間撹拌し、次いで、室温まで暖め、一夜撹拌
する。さらに、Ｎ−フェニルトリフルイミド(８００m
g、２.２４ミリモル)およびＥｔ3Ｎ(３４５ml、２.４８
ミリモル)を加える。室温でさらに６時間撹拌を継続す
る。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、１ＮＮ
ａＯＨ、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄する。乾燥(Ｎａ2Ｓ
Ｏ4)後、溶媒を除去し、粗物質を２５０mlシリカゲルカ
ラムを用い、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン(１：４)で溶離して
精製し、化合物３７０ａ(１.６g、収率６８％)を無色固
体で得る。 (ｂ)化合物３７０ｂ
【化９０１】 １−メチル−２−ピロリジノン(１０ml)中の化合物３７
０ａ(６１０mg、１.５ミリモル)の溶液に、ＬＩＣｌ(１
９０mg、４.５ミリモル)とトリフェニルアルシン(９０m
g、０.３ミリモル)を加え、反応混合物をアルゴンで脱
ガスする。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウ
ム(０)(１３８mg、０.１５ミリモル)を加え、混合物を
５分間撹拌する。ビニルトリブチルチン(０.５２０ml、
５６０mg、１.８ミリモル)を加え、反応混合物を室温で
２.５時間撹拌し、５５℃で一夜加熱する。追加の２０
％トリフェニルアルシン(mg)、Ｐｄ0(２８mg)およびビ
ニルトリブチルチン(１０４ml)を加え、さらに６時間加
熱を継続する。混合物を１：１飽和ＮａＨＣＯ3／Ｈ2Ｏ
に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物を合
わせ、Ｈ2Ｏと食塩水で洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)す
る。溶媒を除去し、粗物質を１００mlシリカゲルカラム
を用い、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶
離して精製し、化合物３７０ｂ(１９０mg、収率４４％)
を無色固体で得る。 (ｃ)化合物３７０ｃ
【化９０２】 実施例３０４ｃと同様な方法によって、化合物３７０ｂ
と１６ｂを反応させ、標記化合物３７０ｃを、無色固体
で得る。 m.p.：１７３〜１７６℃(分解)；[α]D＝−６.０゜(ｃ
＝０.５,ＭｅＯＨ)；マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+５７０
+； 元素分析(Ｃ32Ｈ47Ｎ3Ｏ6・１.５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６４.４０；Ｈ８.４０；Ｎ７.０５、 実測値:Ｃ６４.２１；Ｈ８.０３；Ｎ７.００。
【０４９４】実施例３７１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−(２−エチルフェニル)ブチル]ア
ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピ
ル]カルバミン酸・１,１−ジメチルエチルエステル(化
合物３７１)の製造
【化９０３】 １０％Ｐｄ／Ｃ触媒７mgを含有するＭｅＯＨ(３ml)中の
化合物３７０ｃ(６８mg、０.１２ミリモル)の溶液を水
素雰囲気下(バルーン)、１２時間撹拌する。反応物を濾
過し、ＭｅＯＨを蒸発して、化合物３７１(６６mg、収
率９８％)を無色固体で得る。 m.p.：１７８〜１８１℃(分解)；[α]D＝−５.６゜(ｃ
＝０.５,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+５７２+； 元素分析(Ｃ32Ｈ49Ｎ3Ｏ6・１.７５Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６３.６１；Ｈ８.９１；Ｎ７.０８、 実測値:Ｃ６３.７１；Ｈ８.７７；Ｎ６.９７。
【０４９５】実施例３７２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[４
−[４−[２−[[(ジメチルアミノ)カルボニル]オキシ]エ
トキシ]フェニル]−３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)
カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸(化合物３７２ｄ)の製造 (ａ)化合物３７２ａ
【化９０４】 ホスゲンのトルエン溶液(１.９３Ｍ溶液８.５ml、１６.
４ミリモル)の撹拌溶液に、−６０℃にて、ＣＨ2Ｃｌ
2(３ml)中の２−ベンジルオキシエタノール(４６７μ
l、３.２８ミリモル)およびピリジン(５８３μl、７.２
２ミリモル)の溶液を加える。さらにＣＨ2Ｃｌ2(２０m
l)を追加した後、反応混合物の温度は１５℃に上昇し、
次いで、−２０℃に冷却する。過剰のＮ,Ｎ−ジメチル
アミンを濁った混合物にバブルし、室温で一夜撹拌す
る。溶液をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濃縮
して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム(５cm×１
５cm)を用い、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン(２０−８０〜２５
−７５)で溶離するクロマトグラフィーに付して精製
し、化合物３７２ａ(４９０mg、収率６７％)を得る。 (ｂ)化合物３７２ｂ
【化９０５】 実施例２０８と同様な方法によって、化合物３７２ａを
化合物３７２ｂに変換する(ＥｔＯＨの代わりにＭｅＯ
Ｈを使用)。 (ｃ)化合物３７２ｃ
【化９０６】 実施例２８２ａと同様な方法によって、化合物３７２ｂ
を化合物３７２ｃに変換する。 (ｄ)化合物３７２ｄ
【化９０７】 実施例３０４ｃと同様な方法によって、化合物３７２ｃ
と１６ｂを反応させ、標記化合物３７２ｄ(白色固体)を
得る。 m.p.：１２８〜１３２℃；[α]D＝−３.１(ｃ＝０.５
２,ＭｅＯＨ)； マススペクトル(ＦＡＢ)：６７５(Ｍ＋Ｈ)+； 元素分析(Ｃ35Ｈ54Ｎ4Ｏ9・０.５４Ｈ2Ｏとして)： 計算値:Ｃ６１.４１；Ｈ８.１１；Ｎ８.１８、 実測値:Ｃ６１.４０；Ｈ７.９５；Ｎ８.１９。
【０４９６】実施例３７３ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸・メチルエステルの異性体Ａ(化合物３７３ｄ)
の製造 (ａ)化合物３７３ａ
【化９０８】 オブレヒト(Obrecht)らの「Helv. Chim. Acta」,７５,
１６６６(１９９２年)の記載に従って、化合物３７３ａ
を製造する。 (ｂ)化合物３７３ｂ
【化９０９】 濃塩酸(２５ml)中の化合物３７３ａ(１.２g、７.１ミリ
モル)の溶液を圧力容器に入れ、１３０℃にて５日間加
熱する。室温まで冷却後、溶液を蒸発乾固して固体残渣
を得、これをＨ2Ｏに入れ、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、再度
蒸発乾固して、化合物３７３ｂ(１.６g)を褐色固体で得
る。 (ｃ)化合物３７３ｃ
【化９１０】 実施例２４６ａと同様な方法によって、化合物３７３ｂ
を化合物３７３ｃに変換する。 (ｄ)化合物３７３ｄ
【化９１１】 (＊における単一異性体)化合物３１２ｄの合成に用いた
方法と同様な２段階方法によって、化合物３７３ｃと５
４を標記化合物３７３ｄに変換する(化合物３７３ｃと
ＨＯＢＴの反応にＣＨ2Ｃｌ2のみを使用)。粗生成物を
４５ｃｃシリカゲルカラムを用い、フラッシュクロマト
グラフィーに付して精製する。ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：
ＮＨ4ＯＨ(９５：５：０.５)で溶離して、異性体混合物
を得、これをＹＭＣ Ｓ−１０ＯＤＳ(３０×５００mm)
カラムを用いるプレパラティブＨＰＬＣにて分離する。
７０％ＭｅＯＨ−Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡでイソクラチッ
ク溶離を行い、Ｃ−１８における速移動異性体である化
合物３７３ｄを得、これをショートシリカゲルカラム
(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１で
溶離)に通し、Ｅｔ2Ｏでトリチュレートして、標記化合
物３７３ｄ(４２mg、収率１６％)を白色固体で得る。 m.p.：１２０〜１２２℃；[α]D＝−０.９(ｃ＝０.６
６,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+６２９+； 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ7として)： 計算値:Ｃ６４.９４；Ｈ８.３３；Ｎ８.９１、 実測値:Ｃ６４.５４；Ｈ８.１３；Ｎ８.５７。
【０４９７】実施例３７４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
バミン酸・メチルエステルの異性体Ｂ(化合物３７４)の
製造
【化９１２】 (＊における単一異性体)Ｃ−１８における遅移動異性体
を実施例３７３ｄに記載のプレパラティブＨＰＬＣで単
離し、ショートシリカゲルカラム(ＣＨＣｌ3：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ4ＯＨ＝９０：１０：１で溶離)に通し、Ｅｔ2
Ｏでトリチュレートして、標記化合物３７４(５４mg、
収率２０％)を白色固体で得る。 m.p.：１６８〜１７０℃；[α]D＝−２１.５(ｃ＝０.７
５,ＭｅＯＨ)； マススペクトル：(Ｍ＋Ｈ)+６２９+； 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ4Ｏ7として)： 計算値:Ｃ６４.９４；Ｈ８.３３；Ｎ８.９１、 実測値:Ｃ６４.７５；Ｈ８.３３；Ｎ８.６８。
【０４９８】実施例３７５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(異性体Ａ)(化合物３７５)の製造:−
【化９１３】 (＊で単一異性体)化合物３２１および３２２の合成に用
いた４段法と同様にして、１−インダノンを化合物３７
５および３７６の１:１混合物に変換する。ＣＨ2Ｃl2／
ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１〜９４:６:
０．６で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによ
り、化合物３７５(白色固体)を速移動異性体として単離
する。m．p．１８９〜１９２℃、[α]Ｄ＝−１５．７°
(c＝０．２、ＣＨ3ＯＨ)、Ｒf(ＳiＯ2)＝０．３２(ＣＨ
2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋ ６０４ 元素分析(Ｃ35Ｈ45Ｎ3Ｏ6として) 計算値:Ｃ６９．６３、Ｈ７．５１、Ｎ６．９６ 実測値:Ｃ６９．２８、Ｈ７．５１、Ｎ６．９７
【０４９９】実施例３７６ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(２,３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１Ｈ−インデ
ン−１−イル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−
４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(異性体Ｂ)(化合物３７６)の製造:−
【化９１４】 (＊で単一異性体)実施例３７５に記載の通り、化合物３
７６(白色固体)を遅移動異性体として単離する。m．p．
１００〜１０２℃、[α]Ｄ＝＋１５．０°(c＝０．２
２、ＣＨ3ＯＨ)、Ｒf(ＳiＯ2)＝０．２５(ＣＨ2Ｃl2／
ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋ ６０４
【０５００】実施例３７７ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
−[[３−[２−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フエニル
エチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プ
ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３７７)の製造:−
【化９１５】 ＤＭＦ(０．５ml)中の(Ｒ)−マンデル酸(１００mg、
０．２２５ミリモル)の溶液に、化合物５４(３７．６m
g、０．２４７ミリモル)を加えた後、０℃にてＢＯＰ試
薬(２４１mg、０．５４５ミリモル)およびＮ−メチルモ
ルホリン(１３２μl、１．２０ミリモル)を加える。混
合物をＲＴで１６時間撹拌する。ＤＭＦを減圧除去し、
残渣をＥtＯＡcに溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、次い
で塩水で洗う。有機層を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減
圧濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4Ｏ
Ｈ＝９９:１:０．１〜９１．５:８．５:０．８５で溶離
するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、化合物
３７７(９４mg、７２％)を白色固体で得る。m．p．１２
５〜１２７℃、[α]Ｄ＝−１３．０°(c＝０．２、ＣＨ
3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋５７８+ 元素分析(Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．８０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６．９３、Ｈ７．５９、Ｎ７．１０ 実測値:Ｃ６６．７６、Ｈ７．５５、Ｎ７．２７
【０５０１】実施例３７８ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｒ＊)]]]−[３
−[[３−[２−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フエニル
エチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プ
ロピル]カルバミド酸・１,１−ジメチルエチルエステル
(化合物３７８)の製造:−
【化９１６】 実施例３７７の方法と同様に、(Ｓ)−マンデル酸および
化合物５４を反応させて、標記化合物３７８(白色固体)
を得る。m．p．１３５〜１３８℃、[α]Ｄ＝＋９．１°
(c＝０．２２、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋ ５７８+ 元素分析(Ｃ33Ｈ43Ｎ3Ｏ6・０．６３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６７．２８、Ｈ７．５７、Ｎ７．１３ 実測値:Ｃ６７．１２、Ｈ７．５４、Ｎ７．２９
【０５０２】実施例３７９ [１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊)(トランス)]−[イミノビス[２
−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパ
ンジイル]]ビス[カルバミド酸]１,１−ジメチルエチル
−２−ヒドロキシ−１−メチルシクロペンチルエステル
(化合物３７９e)の製造:− (a)化合物３７９a
【化９１７】 １−メチルシクロペンテン(１g、１２ミリモル)、t−Ｂ
uＯＨ(１２０ml)、Ｈ2Ｏ(２５ml)および氷(６０g)の−
１０℃のスラリーに、０℃に冷却した９５mlのＨ2Ｏ中
のＮaＯＨ(６００mg、１５ミリモル)およびＫＭnＯ
4(２．８１ｇ、１７．８ミリモル)の溶液を加える。得
られる混合物を−１０℃で１０分間撹拌する。亜硫酸ナ
トリウム(２．３g)を加え、混合物をセライトで濾過す
る。大気圧で溶媒を蒸留して、濾液を〜３０mlに濃縮す
る。ＮaＣl固体を飽和になるまで加え、混合物をＥtＯ
Ａcで抽出する。乾燥(ＭgＳＯ4)後、有機層を濃縮し
て、１．０３g(７４％)のラセミ化合物３７９aを得る。 (b)化合物３７９b
【化９１８】 実施例２６４bの方法と同様にして、化合物３７９aをラ
セミ化合物３７９bに変換する。 (c)化合物３７９c
【化９１９】 実施例１６１dの方法と同様にして、化合物３７９bをラ
セミ化合物３７９cに変換する。 (d)化合物３７９d
【化９２０】 (＊で１:１異性体混合物、Ｓ,Ｒ:Ｒ,Ｓ)化合物２８２c
の化合物２８２eへの変換に用いた２段法と同様に、化
合物３７９cおよび２９８aを反応させて、化合物３７９
dを得る。 (e)化合物３７９e
【化９２１】 (＊で１:１異性体混合物、Ｓ,Ｒ:Ｒ,Ｓ)化合物２８２e
の化合物２８２gへの変換に用いた２段法と同様に、化
合物３７９dおよび１b(i)を反応させて、標記化合物３
７９e(白色固体)を得る。m．p．１０２〜１１３℃(６８
〜８７℃で収縮)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋＝５８６ 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ3Ｏ7・０．９８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．８１、Ｈ８．０２、Ｎ６．９８ 実測値:Ｃ６３．８１、Ｈ８．１７、Ｎ６．９８
【０５０３】実施例３８０ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(３−オキソ−４−モ
ルホリニル)エポキシ]フエニル]ブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミ
ド酸１,１−ジメチルエチルエステル(化合物３８０d)の
製造:− (a)化合物３８０a
【化９２２】 ４０mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2中のジエタノールアミン(２．１
０g、２０．０ミリモル)の０℃溶液に、乾燥Ｅt3Ｎ
(４．２ml、３０．０ミリモル)およびブロモアセチルブ
ロミド(２．１ml、２４．０ミリモル)を加える。反応混
合物を５℃で３時間、次いでＲＴで一夜撹拌する。揮発
分を減圧除去し、残渣をシリカにて、１００％ＥtＯＡc
を用いて精製し、１．５gの純化合物３８０a(３３％)を
得る。 (b)化合物３８０b
【化９２３】 １．０mlの乾燥ＤＭＦ中のＮaＨ(２６０mg、６．６３ミ
リモル、６０％鉱油中)の懸濁液に０℃にて、５．５ml
の乾燥ＤＭＦ中の化合物３８０a(１．５g、６．６３ミ
リモル)の溶液を加える。溶液をＲＴに加温せしめる。
６時間後、さらに２６０mg(６．６３ミリモル)のＮaＨ
を加え、混合物を一夜撹拌する。Ｈ2Ｏで反応を抑え、
減圧濃縮して粗物質を得、これをシリカゲルにて、２〜
８％ＭeＯＨ／ＣＨＣl2＋０．１％ＮＨ4ＯＨの段階勾配
で精製して、化合物３８０b(６００mg、６２％)を得
る。 (c)化合物３８０c
【化９２４】 実施例２８２aの方法と同様に、化合物１７５cおよび３
８０bを反応させて、化合物３８０cを得る。 (d)化合物３８０d
【化９２５】 実施例３０４cの方法と同様に、化合物１６bおよび３８
０cを反応させて、標記化合物３８０d(白色固体)を得
る。m．p．１０８〜１１１℃、[α]Ｄ＝−３．３°(c＝
０．０３、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＝６８７
【０５０４】実施例３８１ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ
−１−オキソ−２−(２−ピリジニル)プロピル)アミノ]
−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(異性体Ａ)(化合物３８１b)の製造:− (a)化合物３８１a
【化９２６】 ２０mlのＣＨ2Ｃl2中の２−アセチルピリジン(１．１０
ml、９．８ミリモル)およびトリメチルシリルシアニド
(１．７０ml、１２．７ミリモル)の溶液に、２０℃に
て、ＺnＩ2(９６mg、０．３ミリモル)を加える。ＲＴで
３時間撹拌後、溶媒を減圧除去し、残渣を〜４mlの濃Ｈ
Ｃl中ＲＴで４０時間撹拌する。０℃に冷却後、反応混
合物のpＨを６Ｎ−ＮaＯＨで９に調整する。塩基性混合
物をＥtＯＡcで洗い、〜１５mlに濃縮し、ＨＰ−２０に
充填し、水で溶離して９４０mg(５０％)の化合物３８１
aを白色固体で得る。 (b)化合物３８１b
【化９２７】 (＊で単一異性体)実施例３２１dに記載の方法と同様
に、化合物５４および３８１aを反応させて、化合物３
８１bおよび３８２の１:１混合物を得る。これらのジア
ステレオマーを分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｄ−１０ ＯＤ
Ｓ(Ｃ−１８)３０×５００mmカラム、５６〜７４％Ｍe
ＯＨ／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡの段階勾配]で分離する。
速移動異性体を２．５×１０cmのシリカゲルカラムに
て、移動相として５％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2＋０．５％Ｎ
Ｈ4ＯＨを用いるクロマトグラフィーに付して最終単離
を行い、８８mg(３３％)の標記化合物３８１bを白色固
体で得る。m．p．１１４〜１１７℃(９２℃で軟化)、Ｒ
f(ＳiＯ2)＝０．２５[ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ
＝９０:９:１(ＵＶおよびＰＭＡ検出)]、[α]Ｄ＝−
７．８°(c＝０．３２、ＭeＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):Ｍ＋Ｈ)＝５９３ 元素分析(Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ6・０．４９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６５．９０、Ｈ７．５４、Ｎ９．３１ 実測値:Ｃ６６．１０、Ｈ７．４５、Ｎ９．１１
【０５０５】実施例３８２ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒド
ロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ
−１−オキソ−２−(２−ピリジニル)プロピル]アミノ]
−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメチル)
プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル
(異性体Ｂ)(化合物３８２)の製造:−
【化９２８】 (＊で単一異性体)実施例３８１bに記載の通り、分取Ｈ
ＰＬＣの後、シリカゲルクロマトグラフィーを行って、
化合物３８２(白色固体)を遅移動異性体として単離す
る。m．p．９２〜９６℃、Ｒf(ＳiＯ2)＝０．０６(ＣＨ
2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:９:１(ＵＶおよびＰ
ＭＡ検出)]、[α]Ｄ＝−５．７°(c＝０．３０、ＭeＯ
Ｈ)。 質量分析(ＦＡＢ):Ｍ＋Ｈ＝５９３ 元素分析(Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ6・０．２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６６．３４、Ｈ７．５１、Ｎ９．３８ 実測値:Ｃ６６．４６、Ｈ７．６５、Ｎ９．２６
【０５０６】実施例３８３ [１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]−Ｎ−[２−ヒ
ドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒドロキ
シ−２,３,３−トリメチル−１−オキソブチル)アミノ]
−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメチル)
プロピル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボニル)−３−メチ
ル−Ｌ−バリンアミド(化合物３８３e)の製造:− (a)化合物３８３a
【化９２９】 ０．５mlのＤＭＦ中の化合物２９８a(５００mg、２．４
２ミリモル)の溶液に、化合物２４６a(５０５mg、２．
６６ミリモル)を加えた後、０℃にてＨＯＢＴ水和物(３
６０mg、２．６６ミリモル)、Ｎ−メチルモルホリン(３
１８mg、３．１５ミリモル)およびＥＤＣＩ塩酸塩(５１
０mg、２．６６ミリモル)を加え、混合物をＲＴで２１
時間撹拌する。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をＥtＯＡcに
溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3、次いで塩水で洗う。有機層を
分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して残渣を得、これを
ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９．５:０．
５:０．０５〜９６．５:３．５:０．３５で溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物３８３a
(６０４mg、６６％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒｆ＝０．４１(ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
／水性ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０．１−Ｒydon) (b)化合物３８３b
【化９３０】 ＴＨＦ(７ml)およびＨ2Ｏ(４３μl)中の化合物３８３a
(６０４mg、１．６０ミリモル)に、Ｐh3Ｐ(４６２mg、
１．７６ミリモル)を加え、溶液をＲＴで１８時間撹拌
する。溶媒を減圧除去し、得られる残渣をシリカゲルに
て、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:
０．１〜８７:１３:１の段階勾配で溶離するフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、化合物３８３b(４７８
mg、８５％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０．１５(ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
／水性ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０．１−Ｒydon) (c)化合物３８３c
【化９３１】 ＤＭＦ(０．６ml)中の化合物３９３b(４６８mg、１．３
３ミリモル)の溶液に、化合物４４a(３９６mg、１．３
３ミリモル)を加え、混合物を１００℃で７時間加熱す
る。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をシリカゲルにて、ＣＨ
2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９９:１:０．１〜
８２:１２:１の段階勾配で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、化合物３８３c(３７７mg、４３
％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０．２８(ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
／水性ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０．１−Ｒydon) (d)化合物３８３d
【化９３２】 ＥtＯＨ(１２ml)およびＥtＯＡc(４ml)中の化合物３８
３c(３６６mg、０．５６４ミリモル)の溶液に、２０％
Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(１０８mg)を加え、スラリーをＨ2雰囲
気下で１８時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ＣＨ2Ｃl2／Ｃ
Ｈ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ＝９７．５:２．５:０．２５〜
８７:１３:１の段階勾配で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製して、化合物３８３d(２０９mg、７６
％)を白色固体で得る。 ＴＬＣ(ＳiＯ2),Ｒf＝０．１４(ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ
／水性ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０．１−Ｒydon) (e)化合物３８３e
【化９３３】 ＤＭＦ(０．５ml)中の化合物３８３d(１０５mg、０．２
０４ミリモル)の溶液に、化合物２６２e(３４．５mg、
０．２３６ミリモル)を加えた後、ＢＯＰ試薬(１０４m
g、０．２３６ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン
(５２μl、０．４７３ミリモル)を加え、混合物をＲＴ
で１８時間撹拌する。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をＥt
ＯＡcに溶解し、飽和ＮaＨＣＯ3、次いで塩水で洗う。
有機層を分離し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、減圧濃縮する。シ
リカゲルにて、ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／水性ＮＨ4ＯＨ
＝９７．５:２．５:０．２５〜８７:１３:１の段階勾配
で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製を行
い、標記化合物３８３e(７０mg、収率５４％)を白色固
体で得る。m．p．９４〜９６℃、[α]Ｄ＝＋４．５４°
(c＝０．２２、ＣＨ3ＯＨ)。 質量分析(ＦＡＢ):(Ｍ＋Ｈ)＋ ６４３+ 元素分析(Ｃ35Ｈ54Ｎ4Ｏ7・１．００Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．６２、Ｈ８．５４、Ｎ８．７２ 実測値:Ｃ６３．７０、Ｈ８．４３、Ｎ８．４０
【０５０７】実施例３８４ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−２−[(メチル
アミノ)カルボニル]−１−オキソブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル(異性体Ａ)(化合物３８４
d)の製造:− (a)化合物３８４a
【化９３４】 ５０mlのＥt2Ｏ中の化合物３６６c(３．０g、１８．５
ミリモル)の懸濁液に０℃にて、ジアゾメタン／Ｅt2Ｏ
(実施例１a(i)の記載に従って、５．４５gの１−メチル
−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンから調製)を加
える。得られる混合物に２・３滴のＨＯＡcを加えて反
応を抑え、減圧濃縮して化合物３８４a(油状物、３．２
６g、粗収率１００％)を得る。 (b)化合物３８４b
【化９３５】 化合物２６２eの合成に用いた２段法と同様にして、化
合物３８４aを化合物３８４bに変換する。 (c)化合物３８４c
【化９３６】 １０mlのＭeＯＨ中のメチルアミン(約５g)および化合物
３８４b(０．９g、４．７４ミリモル)の混合物を、密閉
管中で１５０℃にて３時間加熱し、減圧濃縮する。残渣
をＣＨ2Ｃl2に溶解し、２０％硫酸水溶液で洗い、コン
バインした水性相をＣＨ2Ｃl2で抽出し、コンバインし
た有機相を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濃縮して化合物３８４c
(０．５５g、６１％)を無色油状物で得る。 (d)化合物３８４d
【化９３７】 (＊で単一異性体)化合物３１２dの合成に用いた２段法
と同様にして(ＨＯＢＴと化合物３８４cの反応にＣＨ2
Ｃl2のみ使用)、化合物３８４cおよび５４を標記化合物
３８４dおよびそのジアステレオマー化合物３８５に変
換する。かかる混合物をシリカゲルにて、フラッシュク
ロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９
９:１:０．１〜９５:５:０．５)で精製して、１１５mg
の１:１ジアステレオマー混合物を得、これを分取ＨＰ
ＬＣ[カラムとしてポリマー・ラブス(Ｐolimer Ｌabs)
ＰＬＲＰ−Ｓ １００Å,１０μm,２５×３００mm、溶
離剤としてＡ／Ｂ＝３０:７０〜１:１の段階勾配(Ａが
Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4ＯＨ＝９０:１０:０．２、Ｂ
がＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ／ＮＨ4ＯＨ＝１０:９０:０．２)]
で分離して、標記化合物３８４d(ポリマーカラムにおい
て速移動異性体)を白色固体(２５mg、収率９％)で得
る。Ｒf＝０．３７(シリカゲル、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ＝９:１:０．１)。m．p．７７〜７８℃、[α]
Ｄ＝−７．５°(c＝０．６、ＭeＯＨ)。 質量分析:６１５(Ｍ＋Ｈ)＋ 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ4Ｏ7・０．７７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６３．０５、Ｈ８．２６、Ｎ８．９１ 実測値:Ｃ６３．２４、Ｈ８．１７、Ｎ８．９１
【０５０８】実施例３８５ [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
−[[２−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−２−[(メチル
アミノ)カルボニル]−１−オキソブチル]アミノ]−２−
ヒドロキシ−４−フエニルブチル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル(異性体Ｂ)(化合物３８５)
の製造:−
【化９３８】 (＊で単一異性体)実施例３８４dに記載の通り、分取Ｈ
ＰＬＣにより、化合物３８５(白色固体)を単離する(ポ
リマーカラムにおいて遅移動異性体)。Ｒf＝０．３７
(シリカゲル、ＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９:１:
０．１)。m．p．７６〜７７℃、[α]Ｄ＝−１５．１°
(c＝０．５５、ＭeＯＨ)。 質量分析:６１５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０５０９】本発明が意図する他の化合物としては、以
下の化合物が挙げられる。 １．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル−３,３,３−ト
リフルオロ−２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルプロピ
ルエステル ２．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・(Ｒ,Ｒ:Ｓ,Ｓ)
−２−ヒドロキシ−１−メチルシクロペンチルエステル ３．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・(Ｒ,Ｓ:Ｓ,Ｒ)
−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３−フラニルエステ
ル ４．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−
ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(１−ヒド
ロキシ−２,２−ジメチルシクロブチル)カルボニル]ア
ミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル ５．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−
ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(４−ヒド
ロキシスピロ[２．４]ヘプト−４−イル)カルボニル]ア
ミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメ
チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル ６．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−
ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(５−ヒド
ロキシスピロ[３．４]オクト−５−イル)カルボニル]ア
ミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメ
トキシ)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル ７．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−
ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(６−ヒド
ロキシスピロ[４．４]ノン−６−イル)カルボニル]アミ
ノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメチ
ル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
テル ８．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−
ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(オクタヒ
ドロ−１−ヒドロキシ−１−ペンタレニル)カルボニル]
アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニル
メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル ９．[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
−１−(フエニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
スカルバミド酸１,１−ジメチルエチル・テトラヒドロ
−４,４−ジメチル−３−フラニルエステル １０．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(１,５−
ジヒドロキシ−２,２−ジメチルシクロペンチル)カルボ
ニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチル
エチルエステル １１．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[(１,４−
ジヒドロキシ−２,２−ジメチルシクロペンチル)カルボ
ニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチル
エチルエステル １２．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−ヒド
ロキシ−１−オキソ−２−(３−ピリジニル)プロピル]
カルボニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１
−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメ
チルエチルエステル １３．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２,３,３
−トリメチル−２−[(メチルアミノ)カルボニル]−１−
オキソブチル]カルボニル]アミノ]−４−フエニルブチ
ル]アミノ]−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミ
ド酸１,１−ジメチルエチルエステル １４．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−シア
ノ−２,３,３−トリメチル−１−オキソブチル]カルボ
ニル]アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フ
エニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチル
エチルエステル １５．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[２−シア
ノ−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]カルボニル]
アミノ]−４−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニル
メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
エステル １６．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２
−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[[４−ヒド
ロキシ−２−[(メトキシカルボニル)アミノ]−３,３−
ジメチル−１−オキソブチル]カルボニル]アミノ]−４
−フエニルブチル]アミノ]−１−(フエニルメチル)プロ
ピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル １７．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ]カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−[２−(ヒドロキシメチル)フ
エニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フエニ
ルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチ
ルエステル １８．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−[２−(２−ヒドロキシエチ
ル)フエニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル １９．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−[２−(３−ヒドロキシプロ
ピル]フエニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル ２０．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[[(４−モルホリニル
カルボニル)オキシ]メチル]フエニル]ブチル]アミノ]−
２−ヒドロキシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カル
バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル ２１．[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
ノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[３−(４−モルホリニ
ル)−３−オキソプロピル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロ
キシ−１−(フエニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,
１−ジメチルエチルエステル
【０５１０】上述の化合物はそれぞれ、下記構造式に対
応する(番号で示す)。
【化９３９】
【化９４０】
【化９４１】
【０５１１】ＨＩＶプロテアーゼ検定:５０mＭ酢酸ナト
リウム,pＨ５．５、１００μg／mlのウシ血清アルブミ
ン、４５０μg／mlのウシ血清アルブミン、４５０μＭ
基質(Ｈ2Ｎ−Ｖal−Ｓer−Ｇln−Ａsn−(β−ナフチル
アラニン)−Ｐro−Ｖal−Ｉle−ＯＨ)および精製プロテ
アーゼを含有する６０μlの反応培地で、ＨＩＶプロテ
アーゼ標準検定を行う。反応培地を３７℃で３０分間培
養し、１４０μlの５％Ｈ3ＰＯ4を加えて反応を抑え、
次いでＵＶ220検出を用い逆相ＨＰＬＣで分析する。代
表的な対照検定において、基質の７％を加水分解する。
次いで、本発明のアミンジオール抑制剤(下記表１に列
挙する)を検定に使用するが、この使用のために０．５m
ＭのＤＭＳＯ溶液で調製し、次いで５０mＭ酢酸ナトリ
ウム／ウシ血清アルブミンで３０μＭに希釈する。この
操作ストックをプロテアーゼ反応培地の中へ３倍希釈し
て、１０μＭ抑制剤および４％ＤＭＳＯの最終濃度とす
る。検定結果を下記表１に示す。
【０５１２】細胞培養、抗ＨＩＶ活性:本発明のアミン
ジオール抑制剤の抗ウイルス活性について、薬物を加え
たときに、感染培養の細胞成育能力の増大を判定する微
量培養法で評価する。この検定は、可溶性着色ホルマザ
ン生成物を産生する成育可能細胞によるテトラゾリウム
試薬の代謝減少に基づく。検定は以下の手順で行った。
すなわち、ＣＥＭ−ＳＳ細胞(５０００／ウエル(well))
の懸濁液を、９６−ウエルプレート中、０．０４の感染
多重性にて、ＨＩＶのＲＦ菌株で感染する。表１に列挙
した本発明化合物(半ログ方式で連続的に希釈)を、感染
細胞および未感染対照細胞に加える。対照として未処理
の(感染および未感染)細胞を包含する。３７℃で６日間
培養後、各ウエルの成育可能細胞を、４５０nmの可視光
線吸光度で定量する。ウイルス感染細胞のホルマザン生
成を、薬物の無い未感染細胞による生成量の５０％に減
じる薬物濃度を、ＩＣ50で計算する。かかる検定結果
を、表１に示す。
【０５１３】
【表１】 表１ ＨＩＶプロテアーゼ ＨＩＶ(ＣＥＭ細胞) 化合物 10μMでの抑制率 ＩＣ50(μＭ) ２ １００ ０.０９ ３ ０ ＞３.２ ５ ４１ ２.８ ７ ８ ＮＤ ８ ２ ＮＤ １０ １ ＮＤ １１ ０ ＞６ １２ １ ＮＤ １３ ４５ ５.３ １４ １００ １.１ １５ ９８ ０.３８ １６ ８３ ＞２.３ １７ ８４ ＞１.５ ２１ ９９ ０.０９ ２２ ９０ ＞１.８ ２３ ９８ ０.４５ ２４ ７８ ４.５ ２５ ９８ ０.５３ ２６i ５７ ＮＤ ２６ii ４１ ＮＤ ２７ １９ ＮＤ ２８ １００ ０.０９ ２９ １００ ０.１ ３０ ９７ ０.５ ３１ １００ ０.０３ ３４ ２０ ＞９ ３６ ３６ ＞８ ３８ ３ ＞４ ４２ １００ ０.６ ４３ ２１ ＮＤ ４４ ５８ ＞５ ４５ ８７ ０.５ ４７ ８１ １.１ ５０ ９７ ０.２２ ５２ １００ ０.２ ５３ ９９ ０.５４ ５５ ９１ ０.７ ５６ ４７ ＮＤ ５７ ４６ ＮＤ ５８ ５７ １.０ ５９ ４５ ＮＤ ６０ ７８ １.２ ６２ ９８ ０.０５ ６３ ５３ ＮＤ ６４ ７２ ＞５ ６５ １１ ＮＤ ６６ ９９ ０.２７ ６７ １００ ０.０４ ６８ ９９ ０.１１ ６９ １１ ＮＤ ７０ １００ ０.５ ７１ ５８ １.２ ７２ ５１＞ ３.２ ７３ ９９ ０.６ ７５ １００ ５.０ ７６ １００ ０.６ ７７ ９９ ０.２ ７８ ９９ ０.１６ ７９ ９９ ０.４ ８０ ９８ ０.３ ８２ ９４ ＞３ ８３ １９ ＮＤ ８４ ９９ １.２ ８６ ７８ １.８ ８７ ９２ ＞０.８８ ８８ １００ ０.０３ ８９ ２３ ＮＤ ９２ １００ ３９ ９３ １００ ０.１８ ９４ ８０−９９ ＮＤ ９６ １００ ＞７.６ ９８ １００ １.３ ９９ ９９ ＞１００ １００ ９９ ０.２３ １０１ ９９ ０.１４ １０２ ４７ ＮＤ １０３ ９８ １.７ １０４ ９９ ０.０３ １０５ ９９ １.６ １０６ ７１ ＮＤ １１２ １００ ＞８.６ １１５ ５８ ＮＤ １１７ １４ ＮＤ １１９ １０ ＮＤ １２１ ７３ ＞０.３ １２３ ６５ １.０ １２５ ７１ ＞１.５ １２７ １５ ＮＤ １３２ ６５ ＞３ １３４ ８７ ＞５ １３６ ７３ ＮＤ １３７ ９２ ＞２.６ １３８ ９８ ＞０.８ １３９ ７３ ＮＤ １４０ ６１ ＮＤ １４１ ７７ ＞２.３ １４２ ３０ ＮＤ １４４ ８８ １.０ １４５ ９５ ＞２.２ １４６ ９８ ＞３.０ １４８ ８８ ２.０ １５０ ９３ ＞４.０ １５３ ６５ ＞０.５５ １５４ ９６ ＞１.２ １５５ ９５ ＞０.２ １５６ ８５ ＞６.０ １５７ ９０ ＮＤ １５８ ９７ ＞１.８ １５９ １００ １.３ １６０ ９９ ０.０８ １６４ ９９ ０.０４ １６５ １００ ０.６２ １６６ ８９ １.７ １６７ ９７ ＞１.８ １６８ ６１ １.４ １６９ ９７ ０.２ １７０ １００ ０.１ １７１ ９９ ０.０５ １７５ ９９ ０.０３ １７８ ９９ ０.０３ １７９ ９９ ０.１７ １８０ ７３ ＮＤ １８１ ４６ ＮＤ １８２ ４１ ＮＤ １８３ ３５ ＮＤ １８４ ９９ １.３ １８５ ５ ＮＤ １８６ ０ ＮＤ １８７ ２８ ＮＤ １８８ ２１ ＮＤ １８９ ２３ ＮＤ １９０ ＜１６ ＮＤ １９１ １３ ＮＤ １９２ ８５ ＮＤ １９３ ６６ ＮＤ １９４ ０ ＞５.０ １９５ ０ ＮＤ １９６ ６ ＮＤ １９７ １０ ＞１０ １９８ １０ ＞１４ １９９ ３ ＞１７ ２００ ５ ＞１５ ２０１ ９９ ０.０４ ２０２ ９５ １６ ２０３ ９８ ０.２ ２０４ ９９ ０.１７ ２０５ ９８ ０.０７ ２０９ ９９ ０.０３ ２１０ ８１ ＞５ ２１１ ９９ ０.９ ２１２ ９９ ３.８ ２１３ ９８ ０.１７ ２１４ ９７ ０.０５ ２１５ ６６ ＮＤ ２１６ ４９ ＮＤ ２１７ １００ ０.４８ ２１８ ９６ １.６ ２１９ ８６ ３５ ２２０ １００ ０.７７ ２２１ ９６ １.１ ２２２ ９８ ０.３８ ２２３ ８９ １.４ ２２４ ９８ ０.０４ ２２５ ９９ ０.５ ２２６ ９８ ０.０５ ２２７ ９９ ０.９ ２２８ ９８ ０.７ ２２９ ８２ ０.６ ２３０ ９２ ４.９ ２３１ ８３ ＮＤ ２３２ ９９ ０.０５ ２３３ １００ １.０ ２３４ １００ ０.０８ ２３５ ９７ ０.３５ ２３６ ８９ ０.７ ２３７ ５４ ＮＤ ２３８ ６４ ２.３ ２３９ ３７ ＮＤ ２４０ ９９ ２.０ ２４１ ９５ ０.２８ ２４２ ９９ ０.１１ ２４３ ９９ ０.０８ ２４４ １００ １.５ ２４５ １００ １.８ ２４６ １００ ０.０４ ２４７ ９９ ０.１ ２４８ ９９ ０.２３ ２４９ １００ ０.８４ ２５０ １００ １.５ ２５１ ９８ ＮＤ ２５２ ９９ ０.０６ ２５３ ８５ ＮＤ ２５４ ９８ １７ ２５５ ８６ ＮＤ ２５６ ８８ １.５ ２５７ ９９ ０.０３ ２５８ ９１ １.５ ２５９ ９９ ５.０ ２６０ １００ ０.２９ ２６１ ９４ １.１ ２６２ １００ ０.０３ ２６３ ９８ ０.３４ ２６４ ９９ ０.１６ ２６５ １００ ２.６ ２６６ ６９ ＮＤ ２６７ ９７ ０.１８ ２６８ ９４ ＮＤ ２６９ ６１ ＮＤ ２７０ ２７ ＮＤ ２７１ ９９ ０.０６ ２７２ ８７ ＮＤ ２７３ １００ １.７ ２７４ ９９ ＮＤ ２７５ ９５ ０.４５ ２７６ ９７ ０.１３ ２７７ ６７ ＮＤ ２７８ ９４ ０.８４ ２７９ ５４ ＮＤ ２８０ １００ ０.０５ ２８１ １００ ０.２９ ２８２ １００ ０.０６ ２８３ １００ ０.１１ ２８４ １００ ４.４ ２８５ １００ ０.６５ ２８６ ９９ ５.０ ２８７ ８９ ＮＤ ２８８ １００ ０.４７ ２８９ ５３ ＮＤ ２９０ ９９ ０.０６ ２９１ ７３ ＮＤ ２９２ ９９ ０.１７ ２９３ ９９ ０.０３ ２９４ ８９ ＮＤ ２９５ ８２ ＮＤ ２９６ ３７ ＮＤ ２９７ １００ ０.０５ ２９８ １００ ０.０６ ２９９ ９９ ０.２４ ３００ ９９ ０.０３ ３０１ ９５ ２.４ ３０２ ９９ ０.２５ ３０３ ９８ ０.０７ ３０４ ９９ ０.０３ ３０５ １００ ０.２ ３０６ １００ ０.０６ ３０８ １００ ０.０２ ３０９ １００ １.８ ３１０ １００ ０.１８ ３１１ １００ ０.０５ ３１２ ９５ ３.５ ３１３ ６５ ＮＤ ３１４ １００ ０.１２ ３１５ １００ １.６ ３１６ ９７ ０.６２ ３１７ ８５ ＮＤ ３１８ １００ ０.１
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/40 7431−4Ｃ 31/415 7431−4Ｃ 31/505 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 311/05 7419−4Ｈ 313/06 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/14 9284−4Ｃ 213/30 213/36 213/40 213/55 233/30 235/16 239/34 8615−4Ｃ 243/04 303/36 (72)発明者 ジョエル・シー・バリッシュ アメリカ合衆国ペンシルベニア州ホーラン ド、ヘザー・バリー・ロード46番 (72)発明者 グレゴリー・エス・ビサッチ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、タイラー・コート12133番 (72)発明者 チョン−キン・サン アメリカ合衆国ニュージャージー州イース ト・ウインザー、ダッチ・ネック・ロード 527番 (72)発明者 ジョゼフ・エイ・ティノ アメリカ合衆国ニュージャージー州ロビン スビル、デボン・コート１番 (72)発明者 グレゴリー・ディ・バイト アメリカ合衆国ニュージャージー州トレン トン、ブラックフット・ロード８番 (72)発明者 ロバート・ザーラー アメリカ合衆国ニュージャージー州ペニン トン、イースト・ウェリング・アベニュー ５番

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式: 【化１】 (式中、ＡaおよびＡbおよびＡcはそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル; 【化２】 ＤaおよびＤbはそれぞれ独立して、式: 【化３】 の基から選ばれ、ここで、ＤaおよびＤbはそれぞれ、−
    Ｅ−Ｎ(Ｒ8)−を介してＡaおよびＡbに結合し、Ｅは単
    結合または１〜４個のアミノ酸を含有するペプチド鎖
    で、そのＮ−末端はＥがＤaの一部のときＡaに、ＥがＤ
    bの一部のときＡbに結合する;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ
    独立して、 (１)水素; (２)アルキル; (３)アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ;または (６)カルボシクロ;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ; (f)Ｒ3およびＲ4が共通窒素原子に結合するとき、Ｒ3と
    Ｒ4は該窒素原子と共に結合して、複素環式環基を形成;
    または (g)Ｅが単結およびＲ3がＡaまたはＡbの一部のとき、Ｒ
    3はＲ8と共に合して、アルキレン基を形成;Ｒ5,Ｒ6およ
    びＲ7はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)Ｒ5,Ｒ6およびＲ7はそれらが結合する炭素原子と共
    に合して、モノ,ジもしくはトリ環式カルボシクロ環
    基、またはモノ,ジもしくはトリ複素環式環基を形成; (h)アルキニル; (i)アルケニル;または (j)Ｅが単結合およびＲ5,Ｒ6およびＲ7がＡaまたはＡb
    の一部のとき、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7の１つはＲ8と共に合
    して、アルキレン基を形成;Ｒ8は (a)水素; (b)アルキル; (c)Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する原子と共に合し
    て、複素環式環基を形成; (d)Ｒ8は上述の如く、Ｒ5,Ｒ6またはＲ7の１つと共に合
    して、アルキレン基を形成; (e)Ｒ8は上述の如く、Ｒ3と共に合して、アルキレン基
    を形成;または (f)Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合し
    て、複素環式環基を形成;Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ独立
    して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ; (h)Ｒ9は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
    を形成;または (i)Ｒ9およびＲ9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
    して、カルボ環式基を形成;Ｒ10は (a)水素; (b)アルキル; (c)アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ; (f)アリール;または (g)Ｒ10およびＲ11は共に合して結合を形成し、ケト基
    を付与;Ｒ11は (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基; (c)Ｒ11は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
    を形成;または (d)Ｒ11は上述の如く、Ｒ10と共に合して結合を形成
    し、ケト基を付与;Ｚは酸素または硫黄;およびpおよびq
    はそれぞれ独立して、０〜４の整数である)で示される
    化合物、またはその塩。
  2. 【請求項２】 ＡaおよびＡbがそれぞれ独立して、 (Ａ)水素; (Ｂ)アルキル; (Ｃ)式: 【化４】 の基、ここで、Ｚは硫黄または酸素;Ｒ3はアルキル;お
    よびＲ4は水素またはアルキル; (Ｄ)式: 【化５】 の基、ここで、Ｒ5は水素、カルボシクロ、アルキル、
    アリール、ヘテロシクロまたはアルキニル;Ｒ6およびＲ
    7は好ましくは水素もしくはアルキル、またはＲ5,Ｒ6お
    よびＲ7の２つはそれらが結合する炭素原子と共に合し
    て、カルボシクロ基もしくはヘテロシクロ基を形成; (Ｅ)式: 【化６】 の基、ここで、Ｚは硫黄または酸素;Ｒ3は水素、アリー
    ル、アルキル、カルボシクロまたはヘテロシクロ;また
    は (Ｆ)式: 【化７】 の基、ここでＲ3はアルキル;である請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ＡaおよびＡbがそれぞれ独立して、 (Ｃ)式: 【化８】 の基、ここでＺは酸素;Ｒ3は非置換低級アルキル、アリ
    ールアルキルまたはヘテロシクロアルキル;およびＲ4は
    水素; (Ｄ)式: 【化９】 の基、ここで、Ｒ5は水素、アルキル、アリール、また
    はヘテロシクロ;Ｒ6およびＲ7は水素、非置換低級アル
    キルもしくはヒドロキシアルキル、またはＲ5、Ｒ6およ
    びＲ7の２つはそれらが結合する炭素原子と共に合し
    て、カルボシクロ基もしくはヘテロシクロ基を形成;ま
    たは (Ｅ)式: 【化１０】 の基、ここで、Ｚは酸素;Ｒ3は１個以上のヒドロキシ、
    アリール、ヘテロシクロ、アルキルアミノカルボニルま
    たはフルオロで置換された、カルボシクロまたはアルキ
    ル;である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｅが単結合または１もしくは２個のアミ
    ノ酸を含有するペプチド鎖である請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 アミノ酸が、式: 【化１１】 の構造を有し、ここで、Ｒ18は水素または非置換低級ア
    ルキル;Ｒ19は水素、アリールまたは低級アルキル;また
    はＲ18およびＲ19はそれらが結合する炭素原子と共に合
    して、シクロアルキル基を形成;およびＲ20は水素また
    は非置換低級アルキルである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ8が水素もしくはアルキル;Ｒ8および
    Ｒ9がそれらが結合する原子と共に合して、ヘテロシク
    ロ基を形成;Ｒ8およびＲ11がそれらが結合する原子と共
    に合して、ヘテロシクロ基を形成;またはＲ8およびＡa
    またはＡbが上述の如く、それらが結合する原子と共に
    合して、ヘテロシクロ基を形成する請求項１に記載の化
    合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ8が水素である請求項６に記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】 pおよびqが０である請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ9がアルキル、水素、アリール、アル
    ケニルもしくはカルボシクロ、またはＲ9およびＲ8がそ
    れらが結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基を形
    成する請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｒ9が非置換低級アルキル、または置
    換低級アルキルであって、該置換低級アルキルが、 (Ａ)シクロアルキル−低級アルキル、 (Ｂ)ヘテロシクロ−低級アルキル、 (Ｃ)アリールアルケニル−低級アルキル、または (Ｄ)アリール−低級アルキル である請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ9が式: 【化１２】 の構造を有するアリール−低級アルキルであって、ここ
    で、Ａr(sub)が、 (i)水素、 (ii) ヒドロキシ、 (iii) アルケニル、 (iv) 非置換低級アルキル、または (v) アルコキシ である請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａr(sub)がアルコキシ基のとき、該ア
    ルコキシ基が、非置換低級アルコキシ;アルコキシアル
    コキシ;ヒドロキシアルコキシ;アリールアルコキシ;ヘ
    テロシクロアルコキシ;アミノアルコキシまたはアミノ
    カルボニルオキシアルコキシ(ここで、アミノ基は非置
    換またはアルキルもしくはアリールでモノもしくはジ置
    換されたものである);ヘテロシクロカルボニルアルコキ
    シ;ヘテロシクロオキシアルコキシ;アルコキシカルボニ
    ルアルコキシ;またはカルボキシアルコキシである請求
    項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ9'が水素である請求項１に記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ10が水素、アリールアルキルまたは
    非置換低級アルキル、またはＲ10およびＲ11が共に合し
    て、ケト基を形成する請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｒ10が水素である請求項１４に記載の
    化合物。
  16. 【請求項１６】 Ｒ11が水素、アルコキシアルキルまた
    は非置換低級アルキル、またはＲ11およびＲ8がそれら
    が結合する原子と共に合して、ヘテロシクロ基を形成、
    またはＲ11およびＲ10が共に合して、ケト基を形成する
    請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ11が水素である請求項１６に記載の
    化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ1およびＲ2が水素またはアリールア
    ルキルである請求項１に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1およびＲ2が水素である請求項１８
    に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
    ボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
    ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;
    [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−３−[[３−
    [[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
    −ヒドロキシ−４−(４−ヒドロキシフェニル)ブチル]
    アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
    ピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;[Ｓ
    −[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−Ｎ−[３−[[３−
    [[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
    ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[[メチ
    ル(２−ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]−Ｌ−バ
    リンアミド;[Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−
    Ｎ−[３−[[(３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
    ニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]
    アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
    ピル]−Ｎ2−[(１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメ
    トキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンアミド;[１Ｒ＊,２Ｓ
    ＊[２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１
    −ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロ
    キシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ]
    −１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−[(１Ｈ−イン
    ドール−２−イルメトキシ)カルボニル]−Ｌ−バリンア
    ミド;[Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ
    −１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)ビス
    カルバミド酸１,１−ジメチルエチル−２−ヒドロキシ
    −１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２
    Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチ
    ルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４
    −[４−[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ブ
    チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)
    プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステ
    ル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
    [[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−ピリジニ
    ル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
    シ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
    −ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２
    Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエト
    キシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−
    (２−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ブチル]アミノ]−
    ２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
    バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ
    ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−
    ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
    シ−４−[４−(２−メトキシエトキシ)フェニル]ブチ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
    ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;
    [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
    −[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
    ２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(４−モルホリニル)−
    ２−オキソエトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒ
    ドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド
    酸１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２
    Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊),(Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[３,３−
    ジメチル−２−(ホルミルアミノ)−１−オキソブチル]
    アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
    カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｒ＊,
    ２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−
    ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
    −(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−メトキシカ
    ルボニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド;[Ｓ−[１Ｒ
    ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメチル−１−
    [[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル)ア
    ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピ
    ル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミド酸(２−ベ
    ンゾオキサゾリル)メチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２
    Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３−[[３−[(２−ヒド
    ロキシ−２,３,３−トリメチル−１−オキソブチル)ア
    ミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]
    −２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カ
    ルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１
    Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒドロキシ−１
    −(フェニルメチル)−３−[[２−ヒドロキシ−４−フェ
    ニル−３−[(３,３,３−トリフロオロ−２−ヒドロキシ
    −１−オキソプロピル)アミノ]ブチル]アミノ]プロピ
    ル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(異性
    体Ａ);[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３
    −[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
    ２−ヒドロキシ−１−[[４−[２−(２−ピリジニル)エ
    トキシ]フェニル]メチル]プロピル]カルバミド酸２−ヒ
    ドロキシ−１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１
    Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２−ヒドロキシ−３
    −[２−ヒドロキシ−１−オキソ−２−(トリフルオロメ
    チル)プロピル]アミノ]−４−フェニルブチル]アミノ]
    −１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−
    ジメチルエチルエステル(異性体Ａ);[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２
    Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエ
    トキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フ
    ェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−[[４−
    [２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]プロ
    ピル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボニル)−３−メチル−
    Ｌ−バリンアミド;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[２−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−
    [[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
    ニル]アミノ]−４−フェニルブチル]アミノ]−１−[[４
    −[２−(２−ピリジニル)エトキシ]フェニル]メチル]プ
    ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;
    [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
    −[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−
    ２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(３−ピリジニルオキ
    シ)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキ
    シ−１−(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１
    −ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２
    Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[１−[[[３−[[(１,１−ジメチルエト
    キシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
    メチル)プロピル]アミノ]カルボニル]−２−(ヒドロキ
    シメチル)−２−メチルプロピル]カルバミド酸フェニル
    メチルエステル(異性体Ａ);[Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ
    ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメチル−１−[[[３−[[(１,
    １−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒド
    ロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ
    −１−(フェニルメチル)プロピル]アミノカルボニル]プ
    ロピル]カルバミド酸(２−キノキサリニル)メチルエス
    テル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
    [[３−[[２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペン
    チル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
    メチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチル
    エステル(異性体Ｂ);[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]
    −Ｎ−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
    ニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−
    ピリジニル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−
    ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−
    (メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミ
    ド;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[イミノビス[２
    −ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパ
    ンジイル]]ビス[カルバミド酸]３−テトラヒドロフラニ
    ル・１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,
    ２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３−[[３−[(２−ヒ
    ドロキシ−２,３,３−トリメチル−１−オキソブチル)
    アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]
    カルバミド酸２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル
    エステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ
    ＊)]]]−[３−[[３−[(２−ヒドロキシ−３,３−ジメチ
    ル−１−オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−
    フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェ
    ニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエ
    チルエステル;Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[(１Ｓ,２Ｒ)−２−
    ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロパン
    ジイル]]ビス−[１−ヒドロキシ−２,２−ジメチルシク
    ロペンタンカルボキサミド](異性体Ａ);[Ｓ−[１Ｒ＊,
    ２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−ジメチル−１−
    [[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]ア
    ミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピ
    ル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバミド酸(２−フ
    ロ[２,３−c]ピリジニル)メチルエステル;[２Ｒ−[Ｒ＊
    (Ｒ＊,Ｓ＊)]]−Ｎ,Ｎ'−[イミノビス[２−ヒドロキシ
    −１−(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビ
    ス[２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチルブタンアミ
    ド];[Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[２,２−
    ジメチル−１−[[[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエト
    キシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
    メチル)プロピル]アミノ]カルボニル]プロピル]カルバ
    ミド酸(２−フロ[２,３−b]ピリジニル)メチルエステ
    ル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
    [[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[２−ヒドロキシ−２
    −(３−ピリジニル)エトキシ]フェニル]ブチル]アミノ]
    −２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カ
    ルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(異性体Ａ);
    [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３
    −[(２,４−ジヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
    −オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
    チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
    ステル(異性体Ａ);[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−
    Ｎ−[２−ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−
    [[(２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
    ニル]アミノ]−４−フェニルブチル]アミノ]−１−(フ
    ェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボニ
    ル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド;[１Ｓ−[１Ｒ＊,
    ２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[２−ヒドロキ
    シ−２−(ヒドロキシメチル)−３,３−ジメチル−１−
    オキソブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニル
    ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチ
    ル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエス
    テル(異性体Ａ);[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[３−[[３−[[(２,２−ジメチル−１−ヒドロキ
    シシクロペンチル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキ
    シ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１
    −(フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸２−ヒドロ
    キシ−１,１−ジメチルエチルエステル(異性体Ａ);[１
    Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３−
    [[３−[２−ヒドロキシ−１−オキソ−２−フェニルエ
    チル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]
    アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
    ピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;ま
    たは[１Ｒ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]−Ｎ−[２
    −ヒドロキシ−３−[[２−ヒドロキシ−３−[(２−ヒド
    ロキシ−２,３,３−トリメチル−１−オキソブチル)ア
    ミノ]−４−フェニルブチル]アミノ]−１−(フェニルメ
    チル)プロピル]−Ｎ2−(２−メトキシカルボニル)−３
    −メチル−Ｌ−バリンアミドである請求項１に記載の化
    合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる
    塩。
  21. 【請求項２１】 [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
    ボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
    ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;
    [Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−[イミノビス[２−ヒドロキシ−１
    −(フェニルメチル)−３,１−プロパンジイル)ビスカル
    バミド酸１,１−ジメチルエチル−２−ヒドロキシ−１,
    １−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊
    (２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエ
    トキシ)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−[４
    −[２−(４−モルホリニル)エトキシ]フェニル]ブチル]
    アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロ
    ピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;[１
    Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−[[３−
    [[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
    −ヒドロキシ−４−[４−[２−(２−ピリジニル)エトキ
    シ]フェニル]ブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−
    (フェニルメチル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチ
    ルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[３−[[３−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
    ボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−[４−[２−(４
    −モルホリニル)−２−オキソエトキシ]フェニル]ブチ
    ル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プ
    ロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;
    [１Ｓ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−Ｎ−[３−[[３−
    [[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]アミノ]−２
    −ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−２−ヒド
    ロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]−Ｎ2−(２−
    メトキシカルボニル)−３−メチル−Ｌ−バリンアミド;
    [１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３
    −[[３−[(２−ヒドロキシ−２,３,３−トリメチル−１
    −オキソブチル)アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニ
    ルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニルメ
    チル)プロピル]カルバミド酸１,１−ジメチルエチルエ
    ステル;[１Ｓ−(１Ｒ＊,２Ｓ＊,３Ｒ＊)]−[イミノビス
    [２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)−３,１−プロ
    パンジイル]]ビス[カルバミド酸]３−テトラヒドロフラ
    ニル・１,１−ジメチルエチルエステル;[１Ｓ−[１Ｒ
    ＊,２Ｓ＊[２Ｓ＊,３Ｒ＊(Ｓ＊)]]]−[３−[[３−[(２
    −ヒドロキシ−３,３−ジメチル−１−オキソブチル)ア
    ミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]
    −２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カ
    ルバミド酸１,１−ジメチルエチルエステル;Ｎ,Ｎ'−
    [イミノビス[(１Ｓ,２Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−(フェ
    ニルメチル)−３,１−プロパンジイル]]ビス[１−ヒド
    ロキシ−２,２−ジメチルシクロペンタンカルボキサミ
    ド](異性体Ａ);[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ
    ＊)]]−[３−[[３−[[２−ヒドロキシ−２−(ヒドロキ
    シメチル)−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]アミ
    ノ]−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル]アミノ]−
    ２−ヒドロキシ−１−(フェニルメチル)プロピル]カル
    バミド酸１,１−ジメチルエチルエステル(異性体Ａ);ま
    たは[１Ｓ−[１Ｒ＊,２Ｓ＊(２Ｓ＊,３Ｒ＊)]]−[３−
    [[３−[[(２,２−ジメチル−１−ヒドロキシシクロペン
    チル)カルボニル]アミノ]−２−ヒドロキシ−４−フェ
    ニルブチル]アミノ]−２−ヒドロキシ−１−(フェニル
    メチル)プロピル]カルバミド酸２−ヒドロキシ−１,１
    −ジメチルエチルエステル(異性体Ａ)である請求項２０
    に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
  22. 【請求項２２】 請求項１に記載の化合物、および医薬
    的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤から成ることを特
    徴とするＨＩＶプロテアーゼの抑制用医薬組成物。
  23. 【請求項２３】 ＨＩＶプロテアーゼを抑制することが
    でき、かつ式: 【化１３】 (式中、Ａcは (１)水素; (２)アルキル; 【化１４】 【化１５】 ＤaおよびＤbはそれぞれ独立して、式: 【化１６】 の基から選ばれ、ここで、ＤaおよびＤbはそれぞれ、−
    Ｃ−(Ｒ10)(ＯＲ11)−を介して−ＣＨ(Ｒ1)−および−
    ＣＨ(Ｒ2)−に結合し、Ｅは単結合または１〜４個のア
    ミノ酸を含有するペプチド鎖で、そのＮ−末端は−Ｎ
    (Ｒ8)−に結合する;Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して、 (１)水素; (２)アルキル; (３)アルケニル; (４)アリール; (５)ヘテロシクロ;または (６)カルボシクロ;Ｒ3およびＲ4はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アリール; (d)ヘテロシクロ; (e)カルボシクロ;または (f)Ｒ3およびＲ4が共通窒素原子に結合するとき、Ｒ3と
    Ｒ4は該窒素原子と共に結合して、複素環式環基を形成;
    Ｒ5,Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アリール; (d)カルボシクロ; (e)フルオレニル; (f)ヘテロシクロ; (g)Ｒ5,Ｒ6およびＲ7はそれらが結合する炭素原子と共
    に合して、モノ,ジもしくはトリ環式カルボシクロ環
    基、またはモノ,ジもしくはトリ複素環式環基を形成; (h)アルキニル;または (i)アルケニル;Ｒ8は (a)水素; (b)アルキル; (c)Ｒ8およびＲ9はそれらが結合する原子と共に合し
    て、複素環式環基を形成;または (d)Ｒ8およびＲ11はそれらが結合する原子と共に合し
    て、複素環式環基を形成;Ｒ9およびＲ9'はそれぞれ独立
    して、 (a)水素; (b)アルキル; (c)アルケニル; (d)アルキニル; (e)アリール; (f)ヘテロシクロ; (g)カルボシクロ; (h)Ｒ9は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
    を形成;または (i)Ｒ9およびＲ9'はそれらが結合する炭素原子と共に合
    して、カルボ環式基を形成;Ｒ10は (a)水素; (b)アルキル; (c)アルケニル; (d)アルキニル; (e)カルボシクロ; (f)アリール;または (g)Ｒ10およびＲ11は共に合して結合を形成し、ケト基
    を付与;Ｒ11は (a)水素; (b)ヒドロキシル保護基; (c)Ｒ11は上述の如く、Ｒ8と共に合して、複素環式環基
    を形成;または (d)Ｒ11は上述の如く、Ｒ10と共に合して結合を形成
    し、ケト基を付与; Ｚは酸素または硫黄;およびpおよびqはそれぞれ独立し
    て、０〜４の整数である)で示される化合物、またはそ
    の塩。
  24. 【請求項２４】 式: 【化１７】 (式中、Ｑ1は 【化１８】 およびＥ,Ｚ,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4,Ｒ5,Ｒ6,Ｒ7,Ｒ8,Ｒ9,Ｒ9'お
    よびＲ10は請求項１の記載と同意義;およびＸhalはクロ
    ロまたはブロモである)で示されるハロヒドリンを製造
    する方法であって、式: 【化１９】 のオレフィンを式: ＨＯＸhal の化合物と接触させる工程から成ることを特徴とするハ
    ロヒドリンの製造法。
  25. 【請求項２５】 ハロヒドリンを塩基と接触させて、
    式: 【化２０】 のエポキシドを形成する工程をさらに包含する請求項２
    ６に記載の製造法。
JP5201016A 1992-07-20 1993-07-20 アミンジオールプロテアーゼ抑制剤 Pending JPH06206857A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US927027 1986-11-05
US91691692A 1992-07-20 1992-07-20
US92702792A 1992-08-06 1992-08-06
US08/079,978 US5559256A (en) 1992-07-20 1993-06-25 Aminediol protease inhibitors
US079978 1993-06-25
US916916 1997-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06206857A true JPH06206857A (ja) 1994-07-26

Family

ID=27373583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP5201016A Pending JPH06206857A (ja) 1992-07-20 1993-07-20 アミンジオールプロテアーゼ抑制剤

Country Status (10)

Country Link
US (3) US5559256A (ja)
EP (1) EP0580402A3 (ja)
JP (1) JPH06206857A (ja)
CN (1) CN1085546A (ja)
AU (1) AU677194B2 (ja)
CA (1) CA2100894A1 (ja)
FI (1) FI933277A (ja)
HU (2) HUT67090A (ja)
IL (1) IL106431A0 (ja)
NO (1) NO932620L (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010986A1 (fr) * 1998-08-25 2000-03-02 Kaneka Corporation Procede de preparation de (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane
JP2004502669A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療するための化合物
US6764545B2 (en) 2000-12-12 2004-07-20 Ajinomoto Co., Inc. Production method of epoxide crystal
JP2014527539A (ja) * 2011-08-29 2014-10-16 センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス） ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸の汎用的な立体特異的合成

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USH1649H (en) 1987-07-31 1997-05-06 Barrish; Joel C. HIV protease inhibitor combinations
US5888992A (en) 1992-03-11 1999-03-30 Narhex Limited Polar substituted hydrocarbons
MXPA93002392A (es) 1992-03-11 2005-02-04 Narhex Ltd Derivados amino de hidrocarburos-oxo e hidroxi-substituidos.
EP0633881B1 (en) 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
US6071895A (en) 1992-03-11 2000-06-06 Narhex Limited Polar-substituted hydrocarbons
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
EP1059285A3 (en) * 1994-07-07 2001-10-31 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Process for the preparation of 1,3-diamino-2-propanol and 1,3-diamino-2-propanone derivatives
US5492910A (en) * 1994-11-17 1996-02-20 Bristol-Myers Squibb Co. Retrocarbamate protease inhibitors
US5481011A (en) * 1994-12-13 1996-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing N-protected amino acid α-halomethyl ketones and alcohols from N-protected amino acid esters
US5728718A (en) * 1994-12-20 1998-03-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services 2,5-diamino-3,4-disubstituted-1,6-diphenylhexane isosteres comprising benzamide, sulfonamide and anthranilamide subunits and methods of using same
EP0805873B1 (en) * 1995-01-27 1999-09-01 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Methods for sensitive detection of reverse transcriptase
CA2186483A1 (en) * 1995-02-03 1996-08-08 Akira Nishiyama Processes for producing .alpha.-halo ketones, .alpha.-halohydrins and epoxides
US5545640A (en) * 1995-04-04 1996-08-13 Bio-Mega/Boehringer Ingeleheim Research Inc. Protease inhibiting succinic acid derivatives
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
US5763464A (en) * 1995-11-22 1998-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Retroviral agents containing anthranilamide, substituted benzamide and other subunits, and methods of using same
EP1295874A3 (en) * 1995-12-13 2003-04-02 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US6232333B1 (en) 1996-11-21 2001-05-15 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
BR9815469A (pt) * 1997-05-08 2001-03-06 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease
HUP0101263A3 (en) * 1998-01-28 2002-04-29 Nippon Kayaku Kk Process for producing optically active threo-3-amino-1,2-epoxy compounds
FR2780061B1 (fr) * 1998-06-22 2001-09-07 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procede de preparation de derives de cyclosporine
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
CA2283597C (en) 1998-10-02 2008-02-05 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Reduced cortisol conjugates
ATE334121T1 (de) * 1999-01-29 2006-08-15 Kaneka Corp Verfahren zur herstellung von threo-1,2-epoxy-3- amino-4-phenylbutan-derivaten
KR20010102198A (ko) 1999-02-16 2001-11-15 후루타 타케시 치환 아세틸피리딘 유도체 및 그를 이용하는 광학활성 β3작용제 중간체의 제조 방법
WO2000053571A1 (fr) * 1999-03-05 2000-09-14 Ajinomoto Co., Inc. PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'α-AMINOCÉTONES
US6605732B1 (en) * 1999-05-03 2003-08-12 Aerojet Fine Chemicals Llc Clean, high-yield preparation of S,S and R,S amino acid isosteres
KR100708221B1 (ko) 1999-08-31 2007-04-17 아지노모토 가부시키가이샤 에폭사이드 결정의 제조방법
AU780116B2 (en) * 1999-12-23 2005-03-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibition of cellular proteases
SI2269591T1 (en) 2000-01-19 2018-08-31 Abbvie Inc. Improved pharmaceutical formulations
AU2868601A (en) * 2000-01-27 2001-08-07 Ribotargets Ltd Biaryl compounds, their preparation and their use in therapy
ATE267204T1 (de) * 2000-03-31 2004-06-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
US6825043B1 (en) * 2000-05-05 2004-11-30 University Of Pittsburgh Fluorous tagging compounds and methods of increasing the fluorous nature of compounds
US6472372B1 (en) 2000-12-06 2002-10-29 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. 6-O-Carbamoyl ketolide antibacterials
AR035960A1 (es) * 2001-04-23 2004-07-28 Elan Pharm Inc Epoxidos sustituidos y procesos para prepararlos
US7030150B2 (en) * 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
JP4278511B2 (ja) * 2001-07-11 2009-06-17 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）置換アルキルアミド化合物
JP2005503416A (ja) 2001-09-17 2005-02-03 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ６−ｏ−カルバメート−１１，１２−ラクト−ケトライド抗菌剤
AU2002359376B2 (en) * 2001-11-08 2008-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
EP1453847A1 (en) 2001-12-05 2004-09-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
JPWO2003091233A1 (ja) * 2002-04-26 2005-09-02 味の素株式会社 アミノエポキシドの製造方法
AU2003294249A1 (en) * 2002-11-08 2004-06-03 Trimeris, Inc. Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US7173004B2 (en) 2003-04-16 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis C virus
US7834043B2 (en) 2003-12-11 2010-11-16 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
TW200812962A (en) * 2006-07-12 2008-03-16 Astrazeneca Ab New compounds I/418
JP5448854B2 (ja) 2007-03-12 2014-03-19 ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション オリゴマー−プロテアーゼ阻害剤複合体
WO2008141385A1 (en) * 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
EP2262538B1 (en) 2008-03-12 2014-12-10 Nektar Therapeutics Oligomer-amino acid conjugate
WO2010144869A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Nektar Therapeutics Protease inhibitors
CN101812010A (zh) * 2010-05-31 2010-08-25 天津大学 一种异吲哚啉羧酸酯衍生物及制备方法
CN103159647B (zh) * 2011-12-15 2016-06-01 浙江九洲药业股份有限公司 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2046720A (en) * 1933-06-09 1936-07-07 Girdler Corp Nu-hydroxy-aminoalkyl substituted alkylene diamines
US2715631A (en) * 1952-12-23 1955-08-16 Rohm & Haas Aminomethyloxazolidines
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE54551B1 (en) * 1982-01-22 1989-11-22 Ici Plc Amide derivatives
ZA833161B (en) * 1982-05-05 1984-01-25 Merck & Co Inc N2-(substituted)carboxymethyl-n6-(substituded)-lysyl and a-(e-aminoalkyl)glycyl amino acid antihypertensive agents
US4483850A (en) * 1982-05-10 1984-11-20 Merck & Co., Inc. N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors
US4602002A (en) * 1983-02-07 1986-07-22 Merck & Co., Inc. N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0486478A3 (en) * 1984-08-06 1992-08-12 The Upjohn Company Renin-inhibiting peptides
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US4644055A (en) * 1984-12-17 1987-02-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Method for preparing specific inhibitors of virus-specified proteases
US4665055A (en) * 1985-06-17 1987-05-12 Merck & Co., Inc. Peptide renin inhibitors
IL81234A (en) * 1986-01-16 1992-09-06 Abbott Lab Peptidylaminodiols,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
EP0278158A3 (en) * 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
DE3721855A1 (de) * 1987-03-12 1988-09-22 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
EP0312158A3 (en) * 1987-10-13 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Tetrapeptide renin inhibitors having novel c-terminal amino acid amide
EP0312157A3 (en) * 1987-10-13 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Tetrapeptide renin inhibitors having a novel c-terminal amino acid
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
EP0413750A1 (en) * 1988-05-03 1991-02-27 The Upjohn Company Renin inhibitory peptides containing a substituted phenoxyacetyle group
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
WO1990000399A1 (en) * 1988-07-08 1990-01-25 Smithkline Beckman Corporation Retroviral protease binding peptides
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
DK414389A (da) * 1988-08-24 1990-02-26 Merck & Co Inc Farmaceutisk praeparat indeholdende et aminosyrederivat med renin-inhibitorisk virkning
DE3902615A1 (de) * 1988-08-27 1990-03-08 Bayer Ag Aminomethyl-peptide, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3829594A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Bayer Ag Neue renininhibitoren, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
FR2636066B1 (fr) * 1988-09-02 1991-10-25 Centre Nat Rech Scient Derives de cyclopeptides, utilisables comme inhibiteurs selectifs vis-a-vis de proteases a serine active
EP0361341A3 (en) * 1988-09-28 1991-07-03 Miles Inc. Therapeutics for aids based on inhibitors of hiv protease
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB8826179D0 (en) * 1988-11-08 1989-07-05 Nash Frazer Ltd Reeling system for cables
DE3840452A1 (de) * 1988-12-01 1990-06-07 Hoechst Ag (beta)-amino-boronsaeure-derivate
DE3841520A1 (de) * 1988-12-09 1990-06-13 Hoechst Ag Enzymhemmende harnstoffderivate von dipeptiden, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3842067A1 (de) * 1988-12-14 1990-06-21 Hoechst Ag Enzym-hemmende aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
ES2084691T3 (es) * 1989-02-10 1996-05-16 Wolfgang Schramm Producto para la inhibicion de proteasas del vih.
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5086165A (en) * 1989-03-08 1992-02-04 Washington University Inhibitors of retroviral protease with a ketomethylene isosteric replaced amide bond
US5342922A (en) * 1989-03-08 1994-08-30 Washington University Inhibitors of retroviral protease
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
US5212157A (en) * 1989-06-06 1993-05-18 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibitors
US5126326A (en) * 1989-06-06 1992-06-30 Bio-Mega, Inc. Enzyme inhibiting peptide derivatives
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
CA2023099A1 (en) * 1989-09-04 1991-03-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
US5098924A (en) * 1989-09-15 1992-03-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Diol sulfonamide and sulfinyl renin inhibitors
DE4030350A1 (de) * 1989-09-28 1991-04-11 Hoechst Ag Inhibitoren retroviraler proteasen
EP0428849A3 (en) * 1989-09-28 1991-07-31 Hoechst Aktiengesellschaft Retroviral protease inhibitors
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
GB8927915D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Novel alcohols
DE3941235A1 (de) * 1989-12-14 1991-06-20 Bayer Ag Neue peptide, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
ES2110404T3 (es) * 1989-12-16 1998-02-16 Hoechst Ag Inhibidores de proteasas retrovirales.
CA2032259A1 (en) * 1989-12-18 1991-06-19 Wayne J. Thompson Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
EP0594586A4 (en) * 1990-01-09 1994-08-17 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
DE4001236A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Bayer Ag Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als arzneimittel gegen retroviren
CA2036413C (en) * 1990-02-23 2000-12-12 Paul Cates Anderson Hiv protease inhibitors
CA2036397C (en) * 1990-02-23 2000-12-12 Paul Cates Anderson Hiv protease inhibitors containing derived amino acid units
CA2036398C (en) * 1990-02-23 2000-06-13 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd./ Boehringer Ingelheim (Canada) Ltee Hiv protease inhibiting agents
IE68045B1 (en) * 1990-05-11 1996-05-15 Abbott Lab Renin inhibitors
AU7732691A (en) * 1990-06-01 1991-12-05 Ciba-Geigy Ag Hiv protease inhibitors and processes for their preparation
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
JPH05508855A (ja) * 1990-07-06 1993-12-09 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
EP0538383A1 (en) * 1990-07-06 1993-04-28 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of aspartic proteases
EP0472077A3 (en) * 1990-08-24 1993-03-31 Bayer Ag Phosphonate containing hydroxyethylamin- and norstatin-type pseudopeptides
AU8759491A (en) * 1990-10-10 1992-05-20 Upjohn Company, The Peptides containing substituted 1,4-diamines as transition-state inserts
CA2052907A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors having symmetrical structure
CA2052892A1 (en) * 1990-10-11 1992-04-12 Suresh K. Balani Inhibitors of hiv protease
EP0731088B1 (en) * 1990-11-19 2000-10-04 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE136888T1 (de) * 1990-11-19 1996-05-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
EP0554400B1 (en) * 1990-11-19 1997-07-23 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2059293T3 (es) * 1990-11-19 1998-12-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
WO1992009297A1 (en) * 1990-11-30 1992-06-11 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
CA2056911C (en) * 1990-12-11 1998-09-22 Yuuichi Nagano Hiv protease inhibitors
EP0492136A3 (en) * 1990-12-20 1993-05-26 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors derived from 3-chloro-2-chloromethyl-1-propene
DK0565631T3 (da) * 1991-01-02 1996-10-07 Merrell Pharma Inc Antivirale forbindelser
CA2060844A1 (en) * 1991-02-08 1992-08-09 Yabe Yuichiro Beta-amino-alpha-hydroxycarboxylic acids and their use
AU1531092A (en) * 1991-02-22 1992-09-15 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted alpha-aminoaldehydes and derivatives
WO1992017490A1 (en) * 1991-04-04 1992-10-15 The Upjohn Company Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
US5169952A (en) * 1991-07-02 1992-12-08 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral α-amino epoxides
CA2072237A1 (en) * 1991-07-02 1993-01-03 Merck & Co., Inc. Stereoselective production of hydroxyamide compounds from chiral –-amino epoxides
ATE143355T1 (de) * 1991-07-03 1996-10-15 Ciba Geigy Ag Pharmakologisch wirksame hydrazinderivate und verfahren zu deren herstellung
IE922316A1 (en) * 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
US5554728A (en) * 1991-07-23 1996-09-10 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Lipid conjugates of therapeutic peptides and protease inhibitors
DE4126485A1 (de) * 1991-08-10 1993-02-11 Bayer Ag Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
US5516784A (en) * 1991-08-13 1996-05-14 Schering Corporation Anti-HIV (AIDS) agents
EP0534511A1 (en) * 1991-08-16 1993-03-31 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
JPH05208947A (ja) * 1991-08-16 1993-08-20 Merck & Co Inc Ｎ末端にポリエーテル置換基を有するｈｉｖプロテアーゼ抑制剤
ATE163926T1 (de) * 1991-11-08 1998-03-15 Merck & Co Inc Hiv-protease-inhibitoren verwendbar in der aids- behandlung
EP0633881B1 (en) * 1992-03-11 2003-10-29 Narhex Limited Amine derivatives of oxo- and hydroxy-substitued hydrocarbons
ZA931777B (en) * 1992-03-13 1993-09-23 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituted pyrrolidine derivatives as HIV protease inhibitors.
DE69300043T2 (de) * 1992-03-13 1995-05-24 Bio Mega Boehringer Ingelheim Substituierte Pipecoline-Säurederivate als HIV-Protease-Hemmer.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000010986A1 (fr) * 1998-08-25 2000-03-02 Kaneka Corporation Procede de preparation de (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane
JP2004502669A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療するための化合物
US6764545B2 (en) 2000-12-12 2004-07-20 Ajinomoto Co., Inc. Production method of epoxide crystal
JP2014527539A (ja) * 2011-08-29 2014-10-16 センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス） ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸の汎用的な立体特異的合成

Also Published As

Publication number Publication date
US5760036A (en) 1998-06-02
US5776933A (en) 1998-07-07
CN1085546A (zh) 1994-04-20
EP0580402A3 (en) 1997-03-05
AU677194B2 (en) 1997-04-17
HUT67090A (en) 1995-01-30
FI933277A (fi) 1994-01-21
AU4165993A (en) 1994-01-27
NO932620L (no) 1994-01-21
NO932620D0 (no) 1993-07-20
EP0580402A2 (en) 1994-01-26
IL106431A0 (en) 1993-11-15
HU211469A9 (en) 1995-11-28
CA2100894A1 (en) 1994-01-21
HU9302080D0 (en) 1993-10-28
US5559256A (en) 1996-09-24
FI933277A0 (fi) 1993-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06206857A (ja) アミンジオールプロテアーゼ抑制剤
FI100883B (fi) Menetelmä 2-£3(S)-£(L-asparaginyyli)amino|-2(R)-hydroksi-4-fenyylibuty yli|-N-tert-butyylidekahydro-(4aS,8aS)-isokinoliini-3(S)-karboksiamidi johdannaisten valmistamiseksi
AU691941B2 (en) New HIV protease inhibitors
AU2002359301B2 (en) Beta-secretase inhibitors and methods of use
JPH06502860A (ja) レトロウイルス・プロテアーゼ・インヒビター
EP0434365A2 (en) HIV protease inhibitors useful for the treatment of aids
WO1993008184A1 (en) Hiv protease inhibitors
BG64902B1 (bg) IIb/IIIa ИНХИБИТОРИ НА КЛЕТЪЧНА АДХЕЗИЯ, МЕТОД ЗАПОЛУЧАВАНЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕН СЪСТАВ И ИЗПОЛЗВАНЕ
JPH07508020A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビター
JPH08500825A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
EA005578B1 (ru) Ингибиторы клеточной адгезии
UA67735C2 (uk) Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти)
JPH06503092A (ja) レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH09509155A (ja) プロテアーゼインヒビター
PT99551A (pt) Processo para a preparacao de compostos heteroxietilamina-peptidicos, contendo ureia. inibidores de protease retroviral
JPH06502866A (ja) レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質
JPH05230005A (ja) 免疫不全ウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH05222020A (ja) エイズの治療に有用なｈｉｖプロテアーゼインヒビター
EP0528242A2 (de) Trifluormethyl-haltige Pseudopeptide
JPH08109131A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ抑制因子組成物
JPH0725732B2 (ja) 内部ラクタム環を有するｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
WO2008134228A1 (en) Benzoxazole compounds
JPH08500119A (ja) レニン抑制物質としてのモルホリノ／チオモルホリノ−末端アルキルアミノエチニルアラニンアミノジオール化合物
CA2545294A1 (en) Tetronic and tetramic acids as inhibitors of beta-secrease

Legal Events

Date Code Title Description
A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20021001