UA67735C2 - Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) - Google Patents

Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) Download PDF

Info

Publication number
UA67735C2
UA67735C2 UA99074134A UA99074134A UA67735C2 UA 67735 C2 UA67735 C2 UA 67735C2 UA 99074134 A UA99074134 A UA 99074134A UA 99074134 A UA99074134 A UA 99074134A UA 67735 C2 UA67735 C2 UA 67735C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
amide
carboxylic acid
benzyl
Prior art date
Application number
UA99074134A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Метью Френк Браун
Джон Чарльз Кет
Крістофер Стенлі Посс
Original Assignee
Файзер Інк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Файзер Інк. filed Critical Файзер Інк.
Publication of UA67735C2 publication Critical patent/UA67735C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Сполука формули (І) де R1 - заміщений, як варіант, (С2-С9)гетероарил, R2 - заміщений, як варіант, феніл-(СН2)m-, нафтил-(СН2)m-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)m-, (С1-С6)алкіл- чи (С2-С9)гетероарил-(СН2)m-, де m=1-4, R3 - гідроген або заміщений, як варіант, (С1-С10)алкіл-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)n-, (С2-С9)гетероциклоалкіл-(СH2)n-, арил-(СН2)n- чи (С2-С9)гетероарил-(СH2)n-, де n=1-6, або R3 та атом карбону, до якого вона приєднана, утворюють заміщений, як варіант, або злитий 5-7-членний карбоцикл, R4 - гідроген, гідроксил, (С1-С6)алкіл, гідроксі(С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксил, (С1-С6)алкокси(С=O)-, феніл-(СН2)p-, нафтил-(СН2)р-, (С3-С10)циклоалкіл-(СН2)p- чи (С2-С9)гетероарил-(СН2)р-, де р=0-4, або R4 та R5 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють заміщений, як варіант, (С2-С9)гетероциклоалкіл, R5 - гідроген, (С1-С6)алкіл, або аміногрупу. Представлені сполуки є потужними та селективними інгібіторами зв'язування МІР-1-альфа з його рецептором CCR-1, а тому корисні при лікуванні запалень та інших імунних розладів.

Description

Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновані похідні гексанової кислоти, спосіб їх виготовлення та фармацевтичні 2 композиції, що їх містять.
Сполуки згідно з винаходом є потужними селективними інгібіторами зв'язування МІР-1 у з його рецептором
ССКІ, що знайдено в запальних та імуномодуляторних клітинах (переважно лейкоцитах та лімфоцитах).
Рецептор ССКІ1 іноді позначають як СССККТ. Ці сполуки інгібують також індукований МІР- 19, (та спорідненим хемокіном, для якого показана взаємодія з ССК1 (наприклад, КАМТЕ5 та МСР-3)) хемотаксис ТНР-клітин та то лейкоцитів людини, вони потенційно корисні при лікуванні чи попередженні автоїмунних захворювань (як-то ревматоїдний артрит, діабет типу І (нецдодавнє захворювання), запальні хвороби кишечнику, оптичній неврит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт та васкуліт), гострі та хронічні запальні стани (як-то остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, юнацький респіраторний дистрес-синдром, /5 ішемія, проникаючі поранення та гломерулонефрит), алергічні стани (як-то астма та атонічний дерматит), поєднана з запаленням інфекція (як-то вірусне запалення (включаючи грип та гепатит) та Джуліана-Барра), реакція несумісності пересадженої тканини (гостра чи хронічна), реакція несумісності органа (гостра чи хронічна), атеросклероз, рестеноз, ВІЛ-інфікування (співрецепторне використання), а також грануломатози (включаючи саркоїдоз. лепру та туберкульоз).
МІР-19, та КАМТЕ5З є розчинними хемотактичними пептидами (хемокінами), які виробляють запальні клітини, 720 зокрема лімфоцити СО8в-, поліморфонуклеарні лейкоцити (РММ) та макрофаги. ..ВіоІ.Спет.. 270 (30) 29671-29675 (1995). Ці хемокіни діють індукуванням міграції та активації ключових запальних та імуномодуляторних клітин. Були визначені підвищені рівні хемокінів у синовіальній рідині хворих на ревматоїдний артрит, хронічних пацієнтів з пересадженою тканиною та її відторгненням, а також у назальному сч ре секреті хворих на алергічний риніт при дії на них алергену (Тегап еї аї., ).Іттипої. 1806-1812 (1996) та Кипа еї а. 9У.АПегау Сііп.Іттипої. 321 (1994)). Антитіла, що заважають взаємодії хемокін/рецептор нейтралізацією (о)
МІР-19, або генним руйнуванням мають пряме свідоцтво ролі МІР-1 у; та КАМТЕ5 у захворюванні обмеженням поповнення лімфоцитів СО8б- та моноцитів (Зтіїй еї аї., 9УІттипої. 153.4704 (1994) та СоокК еї аї., 5сіепсе. 269. 1583 (1995)). Разом з цим дані демонструють, що антагоністи ССКІ можливо ефективні при лікуванні ю зо деяких імунних хвороб. Описані сполуки є могутніми та селективними антагоністами ССКІ1. Інші невеликі молекули антагоністів взаємодії з ССК1Т МІР-150/КАМТЕЗ зараз невідомі. со
Патент США 4923864, виданий 08.05.1990, відноситься до деяких гетероциклічних гексанамідів, що корисні ї- при лікуванні гіпертензії.
Публікація РСТ УУО 89/01488 від 23.02.1989 відноситься до інгібуючих ренін пептидів, що включають в. непептидні зв'язки. со
Публікація РСТ УУО 93/025057 від 04.02.1993 відноситься до дипептидних аналогів, що заявлені для інгібування ретровірусної протеази.
Публікація РСТ МО 93/17003 від 02.09.1993 відноситься до інших дипептидних аналогів, що заявлені для інгібування ретровірусної протеази. «
Публікація РСТ УМО 92/17490 від 15.10.1992 відноситься до пептидів, що включають принаймні один -о с О-фосфатний моно- чи діестер. Сполуки заявлені як активні при інгібуванні ретровірусів.
Європейська патентна публікація 708 085 від 23.04.1996 відноситься до антивірусних етерів аспартатних :з» інгібіторів протеази.
Згідно з винаходом запропоновано сполуки формули о о ' ' Й
Ф ра Ар ро - В М Ї Мк -1 ОН в 1 де В! - (Со-Со)гетероарил, заміщений, як варіант, одним чи більше замісниками (краще одним-трьома і95) замісниками), незалежно вибраними з групи, яка складається з гідрогену, галогену, СМ, (Со 4-Св)алкілу, сл заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С4-Св)алкокси(С4і-Св)алкілу, НО-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (Ф) (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С1-Св)алкілу| МО», аміногрупи, (С4-Св)алкіламіногрупи, КС4-Св)алкіл|»аміногрупи, г аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, во КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С1-Св))алкіл-НМ-5О2-(С1-Св)алкілуу. КС4-Св)алкіл|2М-502-(С1-Св)алкілу, СЕзЗО»3-, (С4-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С:0)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу. 65 в2 - феніл-«СН»о)т-, нафтил-(СН»о)т-, (С5-С10)циклоалкіл-«СНо) п, (С1-Св)алкіл-, чи (С.,-Со)гетероарил-(СН.)т-, де т-1-4, а кожний з вказаних фенілу, нафтилу, (Сз-С.о)циклоалкілу,
(С2-Со)гетероциклоалкілу та (Сь-Со)гетероарилу вказаних груп феніл-«СН»е)т-, нафтил-(СНо)т, (С3-С:о)циклоалкіл-«(СНо)д-, та (Со-Со)гетероарил-(СН»)т-, може бути заміщеним, як варіант, одним чи більше замісниками (переважно одним-трьома замісниками), вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С1-Св)алкіл-О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, 7/0. «С1-Св)алкіл(О-С)-(С-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С4-Св)алкілі,"М-(С-0)-, НьЬМ(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкт(С-О)-ІМ(С41-Св)алкіл|(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св))алкіл-5О»-, 75. «С1-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС41-Св)алкіл|»М-ЗО2-(С4-Св)алкілу, СЕз5О3-, (Сі-Св)алкіл-5О3-, фенілу, феноксилу, бен-зилоксилу, (С3-С:0)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу,
ВЗ - гідроген, (С4-С.д)алкіл-, арил-(СНо)-, (Сз-Сзо)циклоалкіл-(СНо)-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН 2)п-,. чи (Со-Со)гетероарил-(СН 2)п-, де п-1-6, вказана група ВЗ (С4-Счд)алкіл- може бути заміщена, як варіант, одним чи більше замісниками (переважно одним-трьома замісниками), вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С1-Св)алкіл-О-(С-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С1-Св)алкілу, (С-і-Св)алкіл-(С-О)-0О-, «І (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С14-Св)алкілу, н(О-с)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, о (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С-Св)алкіл|2ІМ-(С-0)-, НЬМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|1»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С.і-Св)алкіл(С-О)-МН, (Сі-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.--Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу, со
КС41-Св)алкіл|2»М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз35053-, (С4-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С1о)циклоалкілу, - (Со-Со)гетероциклоалкту та (Со-Со)гетероарилу, і де кожний з простих зв'язків вказаної групи (С 41-С-о)алкіл- може, як варіант бути заміщеним на подвійний зв'язок, - вказаний (Сз-Сіо)циклоалкіл з вказаної групи КЗ (С3-Сіо)циклоалкіл-«СНо)- може бути заміщений, як (Се) варіант, одним чи більше замісниками (переважно одним-трьома замісниками), вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, « одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С4-Св)алкокси(С4-Св)алкілу,
НнО-Сс-0)., (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, т с (С4-Св)алкіл-(С-О0)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О0)-0О-(С1-Св)алкілу, Н(О-С)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, ч (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, » аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-(С-0)-, МС4-Св)алкіл)»М-(С-0)-, НЬМ(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4і-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 4-Св)алкілу, |(Сі-Св)алкіл|І»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,,ї Н(О-С)-МН-, (Сі-Св)алкіл(С-О)-МН, (С-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (2) (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, - (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, - (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, 2) 20 вказаний (Со-Со)гетероциклоалкіл з вказаної групи КЗ (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СНо)д- може мати 1-3 гетероатоми, вибрані незалежно з нітрогену, сульфуру, оксигену, 25(-0), 5О» або »МА?, при цьому с (С.-Со)гетероциклоалкт з вказаної групи в (Со-Со)гетероциклоалкіл-«СН 2)0- може бути заміщений, як варіант, по будь-якому з кільцевих атомів карбону, що здатні утворювати додатковий зв'язок, (переважно одним-трьома замісниками на кільце), вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (Сі-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, (Ф) гідрокси(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно
ГІ одним-трьома атомами флуору), (С1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, во (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-. Н(ООС)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С4-Св)алкіламіногрупи, КС41-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, 65 (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С.4-Св)алкіл)(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-8-, (С4-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- Н2аМм-505-(С4-Св)алкілу, Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, вказаний (Со-Со)гетероарил з вказаної групи КЗ (Со-Со)гетероарил-(СНо)- може мати 1-3 гетероатоми, вибрані незалежно з нітрогену, сульфуру, оксигену, при цьому (Со-Со)гетероарил з вказаної групи
ВЗ (Со-Со)гетероарил-(СНо)п- може бути заміщений, як варіант, по будь-якому з кільцевих атомів карбону, що здатні утворювати додатковий зв'язок, (переважно одним-трьома замісниками на кільце), вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, 70 одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нНО-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-. Н(О-С)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(Сі-Св)алкілу, (Сі-Св)алкілу, ((С.і-Св)алкіл|Іламіно(Сі-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, (С1-Св)алкт-МН-(С-О)-, 15. (С1-Св)алкіл|,»М-(С-О)-, НьМ(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НІ(С-О)-(С 4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С5-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, а вказаний арил з вказаної групи КЗ арил-«(СН2),- є фенілом чи нафтилом, які можуть бути заміщеними, як варіант, одним-трьома замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С.--Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору с (переважно одним-трьома атомами флуору), (Сі-Св)алкокси(С4-Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, г)
НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Свалкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, о (С.-Св)алкіл-«МН-(С-О)-, |(С1-Св)алкіл1»М-(С-0)-,. НаМ(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, с
КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С-Св)алкіл)(С4-Св)алкілу) (С1-Св)алкіл-3-, (С1-Св)алкіл-(5-0)-, (С1-Св))алкіл-505-, ї- (С4-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-505- НьМ-5О5-(С1-Св)алкілу, (С1-Св))алкіл-нНМ-505-(С14-Св)алкілу, М
КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу,
Зо (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, ісе) або КЗ та атом карбону, до якого вона приєднана, утворюють 5-7-членний карбо-цикл,, при цьому кожний атом карбону вказаного 5--ленного карбоциклу може бути заміщений, як варіант, замісником, вибраним незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору « (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.4-Св)алкілу, (С4--Св)алкоксилу, заміщеного, - 70 як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), с (С1-Св)алкокси(С 1-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, : з» (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С41-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-.
Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, (С1-Св)алкіл|ламіногрупи, аміно(С.--Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл|ламіно(С4-Св)алкілу 4 НьМ-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС41-Св)алкіл|»м-(С-0)-, б НьЬМ(С-О)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл|»2м-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-МН-, -І (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (Сі-Сб)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- і НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-5О2-(С1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл)»М-5025-(С1-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, оз 20 (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, при цьому один карбон-карбоновий зв'язок вказаного 5-7--ленного карбоциклу може бути, як варіант, злитим з фенільним сл кільцем, заміщеним, як варіант, замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С 4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С4-Св)алкокси(С4і-Св)алкілу, НО-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
ГФ) НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, нН(О-С)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, о (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіламіно(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|Іламіно(С4-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, 60 (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл. (С-О)-ІМНІ(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(Сі о -Св)алкіл)(С--Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-О)-, (С4-Св))алкіл-З5О5-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл)|2.М-505-(С1-Св)алкілу, СЕзОз-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С5-С10)циклоалкілу, бо (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу,
В - гідроген, гідроксил, (Сі-Св)алкіл, гідрокси(С--Св)алкіл, (С--Св)алкоксил, (С.--Св)алкокси(С-О)-, феніл-(СН2о)р-, нафтил-(СНо)р-, (С3-С1о)циклоалкіл-(СНо)р-, чи (С2-Се)гетероарил-(СНо)р-, де р-0-4, а кожний з вказаних фенілу, нафтилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу вказаних груп феніл-«СНо)д-, нафтил-(СНо)т, та (Со-Со)гетероарил-«СН»)п-, може бути заміщеним, як варіант, по кожному з кільцевих атомів, що здатні утворювати додатковий зв'язок, замісниками (переважно 0-2 замісниками на кільце), вибраними незалежно з групи, яка складається з гідрогену, галогену, СМ, (С 4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно 70 одним-трьома атомами флуору), (С1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, нОо-с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-,
НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, 75. (С1-Св)алкіл-МН-(С-О0)-, (С-Св)алкіл|»мМ-(С-0)-,. Н»М(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-нНМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)- ІМНІ(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу,
КС4-Св)алкіл|2»М-505-(С1-Св)іалкілу, СЕз35О»-, (С1-Св)алкіл-ЗОз-, фенілу, (С5-С10)циклоалкілу, (С»-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, або ВК" та КЗ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють (С о-Со)гетероциклоалкіл, в якому кожний з кільцевих атомів вказаного (С 5-Со)гетероциклоалкту може бути, як варіант, заміщений замісниками, переважно 0-2 замісниками на кільце, вибраними незалежно з групи, яка складається з гідрогену, галогену, СМ, (С1-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважноодним-трьома «С атомами флуору), гідроксилу, гідрокси(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше о атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С1і-Св)алкокси(С.--Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С1-Св)алкіл-О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-. Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, МКС.4-Св)алкіл|ламіногрупи, М зо аміно(С41-Св)алкілу, (С1-Св)алкілу, КС.4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-0)-(С 1-Св)алкіл|2М-(С-0)-, . . НЬМ(С-О0)-(С1-Св)алкілу) (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, со
КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, їч- (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св))алкіл-НМ-505-(С.4-Св)алкілу, ге |(С4-Св)алкіл|»М-502-(С1-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С3іо)циклоалкілу,8 «0 (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу,
В - гідроген, (С4-Св)алкіл, або аміногрупа, во - гідроген, (С14-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси-(СН2)д-, (С41-Св)алкокси-(С-0)-(СН2)д-, « (С.-Ср)алкокси(502)-(СНО)ди (Св-Сто)арилокси-«СН»2)дт, (Св-Сіо)арилокси-(С-О0)-(СН2)д- або - 70 (Се-Сіо)арил-(502)-(СН2)д-, Де 9-0-4, с за умови, що коли один з В" чи ВЕ - гідроген, а інший з ВК? чи В - (С.-Св)алкіл, К2 - (Сз-Сіо)циклоалкіл або :з» ізопропіл, а во - (С3-Св)алкіл, феніл, метилвініл, диметилвініл, галогенвініл, гідрокси(С--Сз)алкіл або аміно(С,-С,)алкіл, тоді В! не повинен бути індол-б5-ілом, б-азаіндол-2-ілом, 2,3-дихлорпірол-5-ілом, 4-гідроксихінолін-З-ілом, 2-гідроксихіноксалін-З-ілом, б-азаіїндол-З-ілом, або заміщеними, як варіант,
Ге») індол-2-ілом або індол-3-ілом, а також фармацевтично прийнятні солі таких сполук. 7 Згідно з винаходом запропоновані також фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот сполук формули -І Ї. Кислоти, які можна використовувати для виготовлення фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот вищезгаданих основних сполук згідно з винаходом, повинні утворювати нетоксичні солі приєднання кислот, о тобто солі, що включають такі фармацевтично прийнятні аніони, як хлоридний, бромідний, йодидний, нітратний, с сульфатний, гідросульфатний, фосфатний, кислий фосфатний, ацетатний, лактатний, цитратний, кислий цитратний, тартратний, гідротартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, глюконатний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, п-толуолсульфонатний, та памоатний (|тобто(1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоатний)).
Згідно з винаходом запропоновані також солі приєднання основ сполук формули І. Хімічні основи, які можна о використовувати як реагенти для виготовлення фармацевтично прийнятних солей основ тих сполук формули І, ко що є кислотами, повинні утворювати з цими сполуками нетоксичні солі основ. Такі нетоксичні солі включають без обмеження солі з такими фармацевтично прийнятними катіонами, як лужних металів (наприклад, натрію та бо калію), лужноземельних металів (наприклад, кальцію та магнію), амонію, чи такі водорозчинні солі приєднання аміну, як з М-метилглюкамін(меглуміном) або нижчими алкілоламінами та іншими фармацевтично прийнятними органічними амінами.
Сполуки згідно з винаходом можуть включати олефінові подвійні зв'язки, при наявності яких сполуки згідно з винаходом можуть існувати в цис та транс-конфігурації та у їх суміші. 65 Якщо не вказане інше, визначені тут алкільні та алкенільні групи, а також алкільні групи інших визначених тут груп (наприклад, алкоксильних) можуть бути лінійними чи розгалуженими, або циклічними (наприклад,
циклопропілом, циклобутилом, циклопен-тилом, циклогексилом, циклогептилом), або бути лінійними чи розгалуженими і містити циклічні угрупування. Такі розгалужені групи, як 2-метилбутил, 2-метилпентил, позначені так, що нижчий номер позначає карбон, найвіддаленіший від точки приєднання. Якщо не позначено інше, галоген включає флуор, хлор, бром та йод. (С3-С/о)циклоалкіл означає тут такий циклоалкіл, що має 0-2 рівні ненасиченості, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл, 1,3-циклогексалієн, циклогептил, циклогептеніл, біцикло|3.2.1|октан, норборнаніл тощо. (Со-Со)гетероциклоалкіл означає тут піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофура-ніл, тетрагідропіраніл, 70 піраніл, тіопіраніл, азиридиніл, оксираніл, метилендіоксил, хро-меніл, ізоксазолідиніл, 1,3-оксазолідин-З-іл, ізотіазолідиніл, 1,3-тіазолідин-3-іл, 1,2-піразолідин-2-іл, 1,3-піразолідин-1-іл, піперидиніл, тіоморфолініл, 1,2-тетрагідротіазин-2-іл, 1,3-тетрагідротіазин-З-іл, тетрагідротіадіазиніл, морфолініл, 1,2-тетрагідродіазин-2-іл, 1,3-тетрагідродіазин-1-іл, тетрагідроазепініл, піперазиніл, хроманіл тощо. Фахівцю зрозуміло, що приєднаний вказаний (Со-Со)гетероциклоалкіл через атом карбону чи 75. врЗ-гібридизований гетероатом нітрогену. (Со-Со)гетероарил означає тут фурил, тієніл, тіазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піроліл, тріазоліл, тетразоліл, імідазоліл, 1,3,5-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,93,5-тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, піримідил, піразиніл, піридазиніл, 1,3,5-тіазиніл, 1,2,4-тіазиніл, 1,2,3-тіазиніл, піразоло|3,4-б|Іпіридиніл, цинолініл, птеридиніл, пуриніл, 6,7-дигідро-БН-І1|Іпіриндиніл, бензо|бІгіофеніл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-3-іл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, бензизо-тіазоліл, бензизоксазоліл, бензімідазоліл, тіанафтеніл, ізотіанафтеніл, бензофураніл, ізобензофураніл, ізоіндоліл, індоліл, індолізиніл, індазоліл, ізохіноліл, хіноліл, фталазиніл, хіноксалініл, хіназолініл, бензоксазиніл тощо. Фахівцю зрозуміло, що приєднаний вказаний (Со-Со)гетероциклоалкіл. через атом карбону чи зр-гібридизований гетероатом нітрогену. с
Арил означає тут феніл чи нафтил. о
Сполуки згідно з винаходом включають конформаційні ізомери (наприклад, цис та транс-ізомери) та оптичні ізомери сполук формули І (наприклад, енантіомери та діастереомери), а також рацемічні, діастереомерні та інші суміші таких ізомерів.
Кращими сполуками формули І є сполуки формули іс) о о со р м ві Н : : мк он: Іа -
Го
Зо Кращими сполуками формули | є сполуки, в яких Б! - заміщені, як варіант, піразо-ло|3,4-Б|піридиніл, ісе) цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-І1|Іпіриндиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, бензофураніл, бензо|БІтіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл або хінолініл, переважно, піразоло!|З,4-б|піридин-5-іл, цинолін-4-іл, піридин-2-іл, « 6,7-дигідро-5Н-П|піриндин-зЗ-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо||гіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-1-іл, З с ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл "» або хінолін-б-іл, а найкраще - хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, хінолін-2-іл, хінолін-З-іл, хінолін-4-іл або " хі-нолін-б-іл.
Інші кращі сполуки формули | включають ті, в яких Б 2 - заміщені, як варіант, феніл, бензил, нафтил, циклогексил, тієніл, тіазоліл, піридил, оксазоліл, фураніл чи тіофеніл, причому замісники вибрані незалежно з б гідрогену, галогену, (Сі-Св)алкілу, трифлуорметилу, трифлуорметоксилу, гідроксилу, нОо-(с-9)-, -І (С1-Св)алкоксилу, (С41-Св)алкокси(С-О)-, МО», аміногрупи, (С4-Св)алкіламіногрупи, (С4-Св)алкіл|ламіногрупи, - (С1-Св)алкіл-О-(С0-0)-,. НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0О-(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-0)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС41-Св)алкіл|»,М-(С-0)-, оз 20 НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, сл (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу, фено-ксилу та бензилоксилу.
Інші кращі сполуки формули І включають ті, в яких КЗ - заміщені, як варіант, (С4-Сіод)алкіл-, бензил, піраніл або (С3-С:о)циклоалкіл-«СН»о)д-, і де кожний з простих зв'язків вказаної групи (С 1-Сд)алкіл- може, як варіант 59 бути заміщеним на подвійний зв'язок, переважно, н-бутил, т-бутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил,
ГФ) н-пентил, 2-метилпентил, аліл, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил, циклогексилметил або 7 циклогептил, кращими замісниками є флуор, (С41-Св)алкіл або гідроксил.
Приклади особливо кращих сполук формули | включають 7,8-Дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 60 (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; 8-флуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1 (5)-(2-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил) -амід; бо хіноксалін-2-карбонової кислоти
(1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1 (5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил) -амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти(1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти|1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-(5)-гідроксикарбамоїл-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 70 (1(5)-бензил-4(5)-4,4-дифлуор-1-гідроксициклогексил)-2(5)-(гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил))|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4(5)-4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідроксибутил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1 (5)-тіофен-2-ілметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1 (5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідроксіокт-б-еніл)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1 (5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-фенілпентил))-амід
ІМ-(1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлор-нікотинамід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіазол-4-ілметилоктил)-амід, бензотіазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамот-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)|-амід; та бензофуран-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил))-амід
Прикладами інших сполук формули І! є такі; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метил-1-тіазол-4-ілметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метил-1-тіазол-4-ілметилоктил)-амід; сч хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіазол-4-ілметилбутил|-амід, і) хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіазол-4-ілметилбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти ю зо (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-тіазол-4-ілметилбутилі -амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-1-тіазол-4-ілметилбутил)-амід; М хінрксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-1-(3,5-дифлуорбензил)-7-флуор-2-гідрокси-7-метилоктил)-фуран; ї- хіноксалін-2-карбонової «о кислоти(1-(3,5-дифлуорбензил)-7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-1-(3,5-дифлуорбензил)-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « 0. -(3,5-дифлуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід; з с хіноксалін-2-карбонової кислоти . (4-карбамоїл-1-(3,5-дифлуорбензил)-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідроксибутил|-амід; и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-(3,5-дифлуорбензил)-4-4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-2-гідрокси-7-метил-1-піридин-2-ілметилоктил)-амід,
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метил-1-піридин-2-ілметилоктил)-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти -І (4-карбамоїл-4-(2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-2-гідрокси-1-піридин-2-ілметилбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-піридин-2-ілметилбутил)-амід; сп хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-циклогексил-2-гідрокси-1-піридин-2-ілметилбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-4 4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-піридин-2-ілметилбутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси,7-метил-1-піридин-3-ілметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метил-1-піридин-З-ілметилоктил)-амід;
Ф) хіноксалін-2-карбонової кислоти ка т4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-піридин-3-ілметилбутил)-амід; (4-(2,6-диметіл-тетрагідропіран-4-іл)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-1-піридин-З-іл метил бутил/і-амід; во хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-піридин-3-ілметилбутил/і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-циклогексил-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-1-піридин-3-ілметилбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-7-флуор-1-(4-флуорбензил)-2-гідрокси-7-метилоктил|і-амід; 65 хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-1-(4-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідрокси карбамоїл-7-метилоктил)-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-1-(4-флуорбензил)-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-(4-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-1-(4-флуорбензил)-2-гідроксибутил/-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4--(4,4-дифлуорциклогексил)-1 -(4-рлуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил|-амід, 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-1-(3-флуорбензил)-2-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-1-(3-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-(2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-1-(3-рлуорбензил)-2-гідроксибутил/-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти п -(З-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-1-(3-рлуорбензил)-2-гідроксибутил|/-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-циклогексил-1-(3-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-1-(2-флуорбензил)-2-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти сч (7-флуор-1-/2-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти і) (4-карбамоїл-4-(2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-1-(2-флуорбензил)-2-гідроксибутил/-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-(2-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід; ю зо хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-1-(2-флуорбензил)-2-гідроксибутилі-амід; о хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-циклогексил-1 М -(2-флуорбензил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метил-1-тіофен 2-ілметилоктил)-амід; ї- хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл(-7-метил-1-тіофен-2-іл. метилоктил «о )-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіофен-2-іл метилбутилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіофен-2-ілметилбутилі-амід, з с хіноксалін-2-карбонової кислоти . (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-тіофен-2-ілметилбутил)-амід, и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-1-тіофен-2-ілметилбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-карбамоїл-2-гідрокси-7-метил-1-(З-трифлуорметилбензил)-октил)-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамош-7-метил-1-(З-трифлуорметилбензил)-октилі-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти -І (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-(4-гідрокси-2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-1--З3-трифлуорметилбензил)-бутилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-(З-трифлуорметилбензил)-бутил)-амід; сп хіноксалін-2-карбонової кислоти т4-карбамоїл-4-циклогексил)-2-гідрокси-1-(З-трифлуорметилбензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти тА4-гідроксикарбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-(З-трифлуорметилбензил)-бутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ф) (7-флуор-2-гідрокси-4-карбамоїл-7-метил-1-(З-трифлуорметокси-бензил)-октил|-амід; ка хіноксалін-2-карбонової кислоти
І4-гідроксикарбамоїл-2-гідрокси-7-метил-1-(3-трифлуорметокси-бензил)-октил)-амід, во хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-(З-трифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(4-гідрокси-2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-1-(3-трифлуорметокси-бензил)-б утил)-амід; 65 хіноксалін-2-карбонової кислоти т14-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-(З-трифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти тА4-гідроксикарбамоїл-4-циклогексил)-2-гідрокси, 1-(3-трифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-карбамоїл-7-метил-1 -(4-трифлуорметокси-бензил)-октил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метил-1-(4-трифлуорметокси-бензил)-октилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-(4-трифлуорметокси-бензил)-бутил/і-амід, 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-(4--рифлуорметокси-бензил)-бутиліІ-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти т4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуор-циклогексил)-2-гідрокси-1-(4--рифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-гідроксикарбамоїл-4-(4,4-дифлуор-циклогексил)-2-гідрокси-1-(4--трифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти |4-карбамоїл-2-гідрокси-7-метил-1-(2-трифлуорметилбензил)-октил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4- гідроксикарбамоїл-7-метил-1-(2-трифлуорметокси-бензил)-октил|-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-4-1-гідрокси-2,6-диметилтетрагідропіран-4-іл)-1--2-трифлуорметокси-бензил)-бутил|-ам
ІД, хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-20 метилциклогексил)-1 -(2-трифлуорметокси-бензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти сч т4-карбамоїл-4-циклогексил-2-гідрокси-1-(2-трифлуорметоксибензил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-гідроксикарбамоїл-4-(4 4-дифлуорциклогексил і) 3-2-гідрокси-1-(2-трифлуорметокси-бензил)-бутил) -амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-карбамоїл-7-метил-1-(3-(1-гідрокси-1-метилетил)-бензил|-октил)-амід; ю зо хіноксалін-2-карбонової кислоти (4-гідроксикарбамоїл-2-гідрокси-7-метил-1-(3-(1-гідрокси-1-метилетил)-бензил|-октил)-амід; о хіноксалін-2-карбонової кислоти М (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-(1-гідрокси-1-метилетил)-бензил|-бутил) -амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти ї- (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(4-гідрокси-2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-1-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-б «о ензил)-бутил|-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти т4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-(3-(1-гідрокси-1-метилетил)-бензил|-бутил). -амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « тА4-гідроксикарбамоїл-4-(циклогексил)-2-гідрокси-1-13-(1-гідрокси-1-метілетил)-бензил)-бутил) -амід; з с хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-2-гідрокси-4-карбамоїл-7-метил-1-тіофен-3-ілметилбутилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти ; » (7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метил-1-тіофен-3-ілметилбутилі-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-карбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіофен-3-ілметілбутил|і-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти (2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-1-тіофен-3-ілметілбутил|-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти -І (4-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-тіофен-3З-ілметилбутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (4-гідроксикарбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-2-гідрокси-1-тіофен-3-ілметилбутилі-амід; сп П1,8Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
П1,8Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-7-флуор-2-гідрокси-4- гідрокси-карбамоїл-7-метилоктил)-амід;
П1,8Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід;
Ф) П1,8Інафтиридин-3-карбонової кислоти ка (1-бензил-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил|-амід,
П1,5|Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метилоктил)-амід; во П1,5Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід;
П1,8Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід;
П1,5Інафтиридин-3-карбонової кислоти (1-бензил-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил )-бутил )-амід; 65 П1,8Інафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
П1,8Інафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід;
П1,8Інафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід;
П1,8Інафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід;
П1,бІнафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-7-флуор-2-гідрокси-7-метилоктил)-амід,
П1,бІнафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід,
П1,бІнафтиридин-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід; 70 П1,бІнафтиридин-2-карбонової кислоти 11-бензил-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил/|-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1 (5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси,б-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (б-хлор-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(5)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід, хінолін-3-карбонової кислоти (2(5)-гідрокси-1(5)-ізобутил-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-втор-бутил-2(5)-гідрокси-б6-метил-«(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метіл-4(К)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід;
М-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-гептил)-5-феніл-нікотинамід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-гептил)-амід; сч хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-(К)-диметилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-б-метілгепт-б-еніл)-амід; і) хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметіл-2(5)-гідрокси-б6-метил-«(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; ю зо ізохінолін-(К)-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; о хінолін-3-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-б-метилгептил)-амід, М хінолін-3-карбонової кислоти (5-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід, ї- хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-б6-метил-«(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; «о хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циіспогексилметил-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(5)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси--(К)-метилкарбамоїл-5-феніл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси--(К)-метилкарбамоїл-5-феніл-пентил)-амід; з с хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бутилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-б-метилгептил)-амід; . хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-циклобутилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-6-метилгептил)-амід; и?» хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бензилкарбамоїл-2(5-гідрокси-6-метилгептил)-амід, хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-циклопропілкарбамоїл-2(5)-гідрокси-б6-метилгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(5)-метилкарбамоїлгептил)-амід;
Ге» хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-етилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-б-метилгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-пропілкарбамоїлгептил)-амід;
Ш- хінолін-З3-карбонової кислоти(1-бензил-2(5)-гідрокси-(К)-(2(5)-гідрокси-етилкарбамоїл)-6-метилгептил)-амід; -І хінолін-4(К)-карбонової кислоти 1 (5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; ізохінолін-(К)-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; о хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)- метилкарбамоїлгептил)-амід; сп М-1(5)-Бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїл-гептил)-5-бромнікотинамід, хінолін-3-карбонової кислоти 1(К)-циклогексилметил-2(К)-гідрокси-б6-метил-4(5)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-(4-бензилокси-бензил)-2(5)-гідрокси-б6-метіл-4(К)-метилкарбамоїлгептил|-амід; хінолін-3-карбонової кислоти
Ф) (1-(4-бензилокси-бензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил|-амід; ка ізохінолін-1-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, цинолін-(К)-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, во хінолін-б-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-пдрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти (2(5)-гідрокси-1-(4-гідрокси-бензил)-6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгептил|-амід; хінолін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; нафталін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогекс-1-еніл-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; 65 хінолін-3-карбонової кислоти (1-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-(3-метилбутилкарбамоїл)-гептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(5)-метилкарбамоїл-гептил)-амід;
Естер трифлуор-метансульфонової кислоти та 4-(3(5)-гідрокси-7-метил-Б(К)-метилкарбамоїл-2(5)-((хінолін-3-карбоніл)-аміно)-октил)-фенілу;
Естер трифлуор-метансульфонової кислоти та 4-(3(5)-гідрокси-7-метил-5(К)-метилкарбамоїл-2(5)-((хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|-октил)-фенілу; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)- метилкарбамоїл-пентил)-амід; ізохінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід, 70 М-1(3)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси--(К)-метилкарбамоїл-пентил)-5-бром-нікотинамід, хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-прол-2-інілкарбамоїлгептил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-(К)-гідрокси-карбамоїл-б-метилгептил)-амід, хінолін-3-карбонової кислоти 2(5)-гідрокси-1(5)-(4-метокси-бензил)-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил|-амід; ізохінолін-3-карбонової кислоти (5-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; 5-бром-М-(5-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїл-пентил)-нікотинамід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (2(5)-гідрокси-1(5)-(4-метокси-бензил)-6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-гептил|-амід; ізохінолін-4(Н)-карбонової кислоти (5-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; хінолін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід, ізохінолін-4(В)-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; сч хіноксалін-2-карбонової кислоти (2(5)-гідрокси-1(5)-(4-гідроксибензил)-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; і) хіноксалін-2-карбонової кислоти (5-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-(4-хлорбензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептилі-амід, ю зо хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(4-хлорбензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)- метилкарбамоїлгептил)-амід; і хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)- М метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти ї- 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; «о хінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-(4-хлорбензил)-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїл-пентилі-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(4-хлорбензил)-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід; « хінолін-2-карбонової кислоти з с (1(5)-(4-хлорбензил)-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентилі-амід; . бензофуран-2- карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, и?» М-1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-5,6б-дихлор-нікотинамід, хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід;
М-1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-5-бром-нікотинамід;
Ге» 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-гептил)-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; -І хінолін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; ізохінолін-(К)-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; о хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-(3,4-дихлорбензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)-метил карбамоїл гептил) сп -амід; бензо(бІгіофен-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)- метилкарбамоїлгептил)-амід; 2-метил-хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; 6,7-диметокси-хінолін-3-карбонової кислоти
Ф) 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; ка 6,7-дифлуор-хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; во 1Н-бензоіїмідазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-«(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; 5-метил-піразин-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїл-гептил)-амід, хінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил|і-амід; 65 5-хлор-1Н-індол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
2-метокси-хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-пдрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-гептил)-амід; 5,6-дихлор-1Н-бензоімідазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоілгептил)-амід; бензотіазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; 6,7,8-трифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; 70 5,8-диметил-хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-бутилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хінолін-З-карбонової кислоти (1(5)-(3,4-дихлорбензил)-2(5)-гідрокси-б-метил-4(К)-метил карбамоїл гептил -амід; 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил,5-циклопентил-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїлпентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклопентил-2(5)-гідрокси-4(К)-метілкарбамоїл-пентил)-амід;
М-1(5)-бензил-5-циклопентил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-5-бром-нікотинамід; 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-5-циклопентил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(П)-карбамоїл-5-циклопентил-2(5)-гідроксипентил)-амід, 6,7-дигідро-5Н-(1)піридин-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси, 7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; сч хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(4,4-дифлуорциклогексилметил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-(К)-метилкарбамоїлгептилі-амід, і) хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(4,4-дифлуорциклогексилметил)-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-етилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, ю зо хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-пропілкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-циклопропілкарбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; о хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-циклобутилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктиліамід, М хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)--4-дифлуорметоксибензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; ї-
Метиловий естер со 4-(3(5)-гідрокси-7-метил-б(К)-метилкарбамоїл-2(5)-((хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|-октил)-бензойної кислоти, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідроксибутил)-амід; 6,7,8-трифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; « 6,7,8-трифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метілоктил)-амід; з с 6,в-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; . 6,в-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бутилкарбамоїл-5-циклопентил-2(5)-гідроксипентил)-амід; б-метил-піридин-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоїлгептил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-8-метил-(К)-метилкарбамоїлноніл)-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(Н)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-8-метилноніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ш- 1(5)-біфеніл-4(К)-ілметил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; -І хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилокт-6б-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїл-1(5)-нафталін-2-ілметилгептил)-амід; сп хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7,7- диметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7,7-диметил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-біфеніл-4(К)-ілметил-К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
Ф) хіноксалін-2-карбонової кислоти ка (1(5)-бензил-5-(4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-пентилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти во (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-5-(4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідроксипентил/-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлокт-б6-еніл)-амід; 65 6,7,8-трифлуорхіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїл-ноніл)-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил"-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилноніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлноніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-диметилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гщрокси-4(К)-метилкарбамоїл-5-феніл-пентил)-амід, 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; 70 8-флуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїлнон-б-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідроксинон-б-еніл)-амід; 7,8 дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; 8-флуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-пдрокси-7-метилоктил)-амід; 4(5)-гідрокси-2(К)-(3-метилбутил)-6-феніл-5(5)-(хіноксалін-2(К)-карбоніл)-аміно|-гексанова кислота; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-ноніл)-амід; 2-(2(5)-гідрокси-4-феніл-3(5)-(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно)-бутил)-М1,М4-диметил-сукцинамід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4-етилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-бутилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дихлорбензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти сч (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дихлорбензил)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-фенетилоктил)-амід; і) 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти ю зо (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о 11(5)-(4(Н)-(З-метилбутил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2-іл|-2(5)-феніл-етил)-амід; М хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(4-метил-піперазин-1-карбоніл)-октил)-амід; ї- хіноксалін-2-карбонової кислоти «о (1(5)-бензил-4(В)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(тетрагідропіран-4(К)-іл)-пентилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(піперидин-1-карбоніл)-октил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(морфолін-(К)-карбоніл)-октилі-амід; з с хіноксалін-2-карбонової кислоти . (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-(3-морфолін-4-іл-пропіоніл)-октил/і-амід; и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти |1(5)-бензил-3-(2-карбамоїл-індан-2-іл)-2(5)-гідрокси-пропіл|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-7-фенілгепт-б-еніл)-амід; хінолін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
Ге» 6,7-дигідро-5Н-(1)піридин-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил))-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід; -І хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід; 32 хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід, о хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклопентил-2(5)-гідроксибутил)-амід; сп хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід;
М-1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-5-бром-нікотинамід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1-(2(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ф) (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-(4-ізопропіл-циклогексил)-бутил|-амід, ка хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіофен-2-ілметилоктил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіазол-4(К)-ілметилоктил)-амід, во хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-бутиліІ-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-індан-2-ілбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-циклогептил-2(5)-гідроксибутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-пропілоктил)-амід; 65 хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси,5-пропілокт-5-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(8)-бензил-(К)-карбамоїл-2,7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїлгепт-6б-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-(К)-метилкарбамоїлгепт-6б-еніл)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-6б-хлор-2(5)-гідрокси-4(5)-метилкарбамоїлгепт-6б-еніл)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-6б-хлор-2(5)-гідроксигепт-6б-еніл (-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-((К)-карбамоїл-6-циклопропіл-2(5)-гідрокси-гексил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-б-циклопропіл-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлгексил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-(4-метилциклогексил)-бутил)-амід; 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-індан-2-ілбутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(4--рифлуорметокси-феніл)-пентил|і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4(К)-карбамоїл-5-(4-флуор-феніл)-2(5)-гідроксипентил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідрокси, гепт-б-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідрокси-гепт-б-еніл)-амід;
З-гідрокси-хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бензилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-((піридин-3-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-8,8-трифлуор-2(5)-гідрокси-2(Н)-метилкарбамоїл-7-трифлуорметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти сч 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-8,8-трифлуор-2(5)-гідрокси-7-трифлуорметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти і) (2(5)-гідрокси-7-метил-4(П)-метилкарбамоїл-1(5)-(4-метилкарбамоїлбензилоктил)амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(В)-карбамоїл-5-етил-2(5)-гідрокси-гептил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти ю зо (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-(тетрагідропіран-4-іл)-бутилі-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти о (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-пдрокси-7-метил-4(К)-(2(К)-піридин-2-іл-етилкарбамоїл)-октил|-амід, М хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-(3,4-диметокси-бензилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі-амід; ї- хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-6-метокси-гексил)-амід; «о хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідроксіокт-б-еніл)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлокт-б-еніл)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-4(5)-(3,5-диметилциклогексил)-2(5)-гідроксибутил|-амід; « хіноксалін-2-карбонової кислоти з с 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-((піридин-2-ілметил)-карбамоїл)-октил)-амід; . хіноксалін-2-карбонової кислоти и?» 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-(К)-(2-(4-гідрокси-феніл)-етилкарбамоїл)-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-Ктіофен-2-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-6-фенокси-гексил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1 (5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-6-ізопропокси-гексил)-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти -І 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-(4-сульфамоїлфеніл)-етилкарбамоїл)-октил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти о 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-((піридин-4-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід; сп хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-(2-етилсульфаніл-етилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-метокси-етилкарбамоїл)-7-метилоктилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ф) (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-піридин-3-іл-етилкарбамоїл)-октил)-амід; ка хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-піридин-(К)-іл-етилкарбамоїл)-октил/|-амід, во хіноксалін-б6-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-б-трвт-бутокси-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-гексил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-1(5)-метил-1Н-пірол-2-іл)-етилкарбамоїл|-октил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 65 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(1,1-діоксо-гексагідротіопіран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил/і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти
11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-(б-метокси-1Н-індол-3-іл)-етилкарбамоїлі|-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-метокси-бензилкарбамоїл)-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(3-метокси-бензилкарбамоїл)-7-метилоктилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-тіофен-2-іл-етилкарбамоїл)-октилі-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 70 11(5)-бензил-7-флуор-2(К)-гідрокси-4(К)-(2-(1Н-індол-З3-іл)-етилкарбамоїл)|-7-метилоктил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти
ТА(К)-(2-(4-амінофеніл)-етилкарбамоїл/|-1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-(К)-(2-(3,5-диметокси-феніл)-етилкарбамоїл|-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-(К)-2-(3,4-диметокси-феніл)- етилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-7-флуор-4(К)-(фуран-2-ілметил)-карбамоїл|-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-(К)-(2-(2,5-диметокси-феніл)-етилкарбамоїл1|-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор2(5)-гідрокси-(К)-(метокси-бензилкарбамоїл)-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-б-циклогексилокси-2(5)-гідрокси-гексил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти сч
ТА(К)-(1Н-бензімідазол-2-ілметил)-карбамоїліІ-1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти і) (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2(5)-гідроксиметил-піролідин-1-карбоніл)-7-метилоктил|-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-((тетрагідрофуран-2-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід; ю зо хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-(4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідроксибутилі-амід, о хіноксалін-2-карбонової кислоти М (1(5)-бензил-4(К)-(2,3-диметокси-бензилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти ї- (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-бутил/і-амід, «о хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(2,6-диметіл-тетрагідропіран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил/і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі-амід; « 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти з с 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, . М-1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлор-нікотинамід; и?» бензофуран-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; цинолін-4(В)-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-1 -(4-йод-бензил)-7-метилоктил|і-амід;
Ге» піразин-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; 6,7,8-трифлуорхінолін-3-карбонової кислоти
Ш- 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; -І хінолін-б-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; ізохінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; о 2-метокси-хінолін-3-карбонової кислоти сп 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 1. Н-бензоіїмідазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил) -амід; бензотіазол-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; 5-метил-піразин-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід,
Ф) хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-піридин-3-іл-пентил)-амід; ка хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-бутил/і-амід; во хінол ін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід, хінолін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід, флуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід;
ІМ-(1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-5,6-дихлор-нікртинамід;
ІМ-(1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-5-бромнікотинамід; 65 хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-1-фенілоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-піридин-2-іл-пентил)-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-їїдрокси-4-(1-гідрокси, цик-логексил)-1(5)-тіофен-2-ілметилбутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(4-гідрокси-тетрагідротіопіран-4-іл)-бутилі-амід; 1,3-диметил-1Н-піразо(3,4-б|Іпіридин-5-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід; 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-метоксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід; 7,8-дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти (1 (5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-5-(2-хлор-феніл)-2(5)-гідроксипентил/-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-о-толіл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-(К)-гідроксикарбамоїл-5-феніл-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклопентил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-5-(3,4-дихлор-феніл)-2(5)-гідроксипентил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (|1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-5-(2-флуор-феніл)-2(5)-гідроксипентил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідроксициклопентил)-бутил/і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти сч (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-3-метилциклопентил)-бутилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти і) (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл(-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутилі-амід;
ІМ-(1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-5-бром-нікотинамід; 8-Флуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-амід; ю зо 6,7-дигідро-5Н-(1|піридин-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-амід; о хінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-феніл-пентил)-амід; М хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-3,5-диметилциклогексил)-бутил/-амід; ї- хіноксалін-2-карбонової кислоти «о (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-пдроксикарбамот-4-(1-пдрокси-3,5-диметилциклогексил)-бутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогептил)-бутил/і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти « (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідроксициклогептил)-бутилі-амід; з с хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-5-(3-флуор-феніл)-2(5)-гідроксипентил)-амід; . хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-м-толіл-пентил)-амід, и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4-ізобутилкарбамоїлбутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(2-гідрокси-адамантан-2-іл)-бутил)-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(9-гідроксибіцикло!ЇЗ3,3,1 нон-9-іл)-бутил)-амід;
Ш- хіноксалін-2-карбонової кислоти -І (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-(2-гідрокси-адамантан-2-іл)-4-гідроксикарбамоїл)-бутил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти о (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-(9-гідрокси-біцикло!|3,3,1|нон-9-іл)-4-гідроксикарбамоїлбутил|-амід; сп хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-«К)-карбамоїл-2(5)-гідроксит5-(З-метокси-феніл)-пентил|і-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-пропіл-циклогексил)-бутил|-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-пропіл-циклогексил)-бутил)-амід;
Ф) хіноксалін-2-карбонової кислоти (|1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(4-метокси-феніл)-пентил)-амід; ка хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4(5)-(4-етил-1-гідроксициклогексил)-2-гідроксибутил)-амід; во хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)-бутил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)-бутил)-амід, хіноксал ін-2-карбонової кислоти 65 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(4,4-дифлуор-1-гідроксициклогексил)-2-гідроксибутиліІ-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил|і-амід;
хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3,5-дифлуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти 4(К)-карбамоїл-1(5)-(3-хлорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил/-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(З-хлорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|-амід; 7,8-дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід; 6,7,8-Трифлуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід; 70 хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(3,5-дифлуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-7-дипдрокси-(К)-гідроксикарбамоїл-(7-метилоктил)-амід; 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-етилкарбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід,
ІМ-(1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-4-трифлуорметил-нікотинамід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2-хлорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил|-амід; 7,8-дифлуорхінолін-З-карбонової кислоти
К4АН)-карбамоїл-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктилі-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(2-флуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктилі-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метил-1(5)-тіофен-2-ілметилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової; кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2-флуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-(3,4-дифлуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|-амід; сч хіноксалін-2-карбонової кислоти
ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дифлуорбензил)-2(5)-дигідрокси-7-метилоктилі-амід і) хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафталін-1-ілметилоктил)-амід; 6,7,8-Трифлуорхінолін-3-карбонової кислоти ю зо (4(К)-карбамоїл-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти о (4(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафталін-2-ілметилоктил)-амід; М хіноксалін-2-карбонової кислоти (2(5)-7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метил-1(5)-нафталін-2-ілметилоктил)-амід; ї- хіноксалін-2-карбонової кислоти «о (1(5)-бензо|б|гіофен-3-ілметил-(К)-карбамоїл-2(5)-7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід, хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(4-гідрокси-феніл)-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(3-гідрокси-феніл )-пентил) -амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідрокси-феніл)-пентил)-амід; « хіноксалін-2-карбонової кислоти (|1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідрокси-5-метил-феніл)-пентил)-амід, з с хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідрокси-3-метил-феніл)-пентил)-амід; . хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-5-(3-етокси-2-гідрокси-феніл)-2-гідроксипентил)-амід; и?» хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(4-гідрокси-3,5-диметил-феніл)-пентил/-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2,6-дигідрокси-б-метилгептил)-амід;
Ге» хіноксалін-2-карбонової кислоти (|1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(1-гідроксициклогексил)-пентил)-амід; хіноксалін-2-карбонової кислоти
Ш- (1(5)-бензил-4(5)-(4,4-дифлуор-1-гідроксициклогексил)-2(5)-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил)-амід; та -І хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-трифлуорметилциклогексил)-бутил)-амід. о Згідно з винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування чи попередження сп розладів чи станів, що вибрані з групи, що включає автоіїмунні захворювання (як-то ревматоїдний артрит, діабет типу І (нецдодавнє захворювання), запальні хвороби кишечнику, оптичній неврит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт та васкуліт), гострі та хронічні запальні стани (як-то остеоартрит, ов респіраторний дистрес-синдром дорослих, юнацький респіраторний дистрес-синдром, ішемія, проникаючі поранення та гломерулонефрит), алергічні стани (як-то астма та атопічний дерматит), поєднана з запаленням
Ф) інфекція (як-то вірусне запалення (включаючи грип та гепатит) та Джуліана-Барра), реакція несумісності ка пересадженої тканини (гостра чи хронічна), реакція несумісності органа (гостра чи хронічна), атеросклероз, рестеноз, ВІЛ-інфікування (співрецепторне використання), а також грануломатози (включаючи саркоїдоз, лепру во та туберкульоз) у ссавців, переважно, людини, і яка включає кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів, а також фармацевтично прийнятний носій.
Згідно з винаходом запропонована також фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів, що можна лікувати чи попереджати інгібуванням зв'язування МІР-1а з рецептором ССКІ1, у 65 ссавців, переважно, людини, і яка включає кількість сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів, а також фармацевтично прийнятний носій. Приклади таких розладів чи станів перераховані у попередньому параграфі.
Згідно з винаходом запропонований також спосіб лікування чи попередження розладів чи станів, що вибрані з автоїмунних захворювань (як-то ревматоїдний артрит, діабет типу | (нецдодавнє захворювання), запальні хвороби кишечнику, оптичній неврит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт та васкуліт), гострі та хронічні запальні стани (як-то остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, юнацький респіраторний дистрес-синдром, ішемія, проникаючі поранення та гломерулонефрит), алергічні стани (як-то астма та атопічний дерматит), поєднана з запаленням інфекція (як-то вірусне запалення (включаючи грип та гепатит) та Джуліана-Барра), реакція несумісності пересадженої тканини (гостра чи хронічна), реакція /о несумісності органа (гостра чи хронічна), атеросклероз, рестеноз, ВІЛ-інфікування (співрецепторне використання), а також грануломатози (включаючи саркоїдоз, лепру та туберкульоз) у ссавців, переважно, людини, і який включає вживання ссавцем, що потребує такого лікування, кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів.
Згідно з винаходом запропонований також спосіб лікування чи попередження розладів чи станів, що можна 7/5 Лікувати чи попереджати протидією рецептору ССКІ, у ссавців, переважно, людини, який включає вживання ссавцем, що потребує такого лікування, кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів.
Згідно з винаходом запропоновані також фармацевтичні композиції, що містять проліки сполук формули і, та способи лікування чи попередження, що включають вживання таких проліків. Сполуки формули І, що мають
Вільні аміно-, амідо-, гідроксильні та карбоксильні групи, можна перетворити у проліки, які включають сполуки, в яких амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох чи більше (наприклад, два, три або чотири) амінокислотних залишків, що зв'язані ковалентно пептидним зв'язком з вільними аміно-, амідо-, гідроксильними та карбоксильними групами сполуки формули І. Амінокислотні залишки включають 20 природних амінокислот, які звичайно позначають трилітерними символами, а також включають 4-гідроксипролін, сч гідроксилізин, демозин, ізодемозин, З-метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин та метіонінсульфон. Проліки включають також сполуки, в яких і) карбонати, карбамати, аміди та алкілестери ковалентно приєднані до вищезазначених замісників формули через карбонільний карбон бічного ланцюга проліків. Проліки включають також сполуки формули !, в яких вторинний амід та його р-гідроксил разом утворюють групу формули ю й рі й Ї о в: нут нят м 1 :
М о в і -
І " Те)
Й (СН), в яких В", 2, ВЗ, В" та 2? визначені для формули І. а О та М є, незалежно, карбонілом, метиленом, 505. чи
Оз, а 6-1-3, причому кожна метиленова група заміщена, як варіант, гідроксилом.
Сполуки формули | можна виготовити за нижченаведеною реакційною схемою та описом. Якщо не позначене « 20 інше, д, п, т, Р та В!-К5, а також структурна формула І на реакційних схемах та в описі визначені вище. -в с Схема 1 . и? (о) -і -і (95) сл іме) 60 б5 др: й шк ша " т ра о--
В
Р--м : пе н : і АХ о- - ов ма | о , вм Н ме ' 0-53 д: Я о
М ві :
Н.Н І - ї ! о реч яні
Іна о нм Н ! " | в о і ' | Ге) ' і о Кк: о це
КК, - ЖАХ. ! н : н :
Ма о о
І) о
ХМ о ВІ --7 Це
ОА, ц он т (8)
Схема 1 пояснює виготовлення сполук формули І! з певною стереохімічністю о ' о о В о
Ж ХХ як АД м аа бро ю зо й що В він з с а
Сполуки формул Іа та Іб або кожний з їх інтермедіатів можна розділити хроматографією на колонці відомими /-їЇче фахівцям способами з одержанням чистих сполук формул Іа та ІБ. м
Згідно зі схемою 1 сполуки формули І, в яких кожний чи обидва ВЕ або 25 не представлені гідрогеном, можна виготовити зі сполук формули ІІ (тобто Па та ІБ) реакцією зі сполукою В'ВУМН у полярному розчиннику при ісе) температурі приблизно 0-100"7С, переважно, точці кипіння, використовуваного розчиннику, наприклад, 657С, коли розчинник - метанол. Придатні розчинники включають такі спирти, як метанол, етанол чи бутанол, такі етери, як глім чи діоксан (кислотний каталіз використовують переважно з етерним розчинником). Кращим розчинником є «4, діоксан. - 70 Інакше сполуки формули І, в яких кожний чи обидва КЕ" або 2? представлені гідрогеном, можна виготовити зі с сполук формули ІІ (тобто Іа та ПІВ) реакцією з аміаком чи іншим летючим аміном у полярному розчиннику при "» температурі приблизно -10-35"С, переважно, приблизно 30"С. Придатні розчинники включають такі спирти, як п - . метанол, етанол чи бутанол, такі етери, як глім чи діоксан (кислотний каталіз використовують переважно з етерним розчинником). Кращим розчинником є метанол. б Сполуки формули ІЇ виготовляють сполучанням сполук формули ПІ (тобто Ша-та ПВ) з кислотою формули
В'СООН. Таку реакцію сполучання звичайно проводять при температурі приблизно -30-807С, переважно, -і приблизно 0-257С. Приклади придатних реагентів сполучання, що активують функціональну групу карбонової - кислоти, є дициклогексилкарбодіїмід/гідроксибензотріазол (ДЦДК/ГОБТ),
М-З-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодіїмід (ДМЕЮДВТ, 2-етилокси-1-етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін (ЕЕДХ), воли й й й где (95) карбонілдіїмідазол/диметиламінопіридин (КДІ/ДМАП), а також діетилфосфорилціанід. Сполучання проводять в сп інертному розчиннику, переважно, в такому апротонному розчиннику, як ацетонітрил, дихлорметан, хлороформ та диметилформамід. Кращим є дихлорметан.
Опис інших використовуваних для амідного сполучання умов дивися у Ношреп-Ууеуї!, Мої ХМ, рай І. ЕМ/ипіви.
Ед. Сеогде ТПеіте Мегіад. 1974. е(ШНдагії, вони описані ВодапеКу, Ргіпсіріев ої Рерііде Зіпіпевів. Зргіпдег
Мепад. Вегіп (1984) та Те Реріідез Апаїівів. Зіпіпезіз апа Віоіоду (ей. Е.бгозз апа Меїпроїег), Моїв 1-5
ГФ) (Асадетіс Ргезз, Мем Хогк) 1979-1983.
ГІ Сполуки формули Ш, в яких БК З - (С.-Сзд)алкіл-, арил-(СНо)д-, /(Сз-Сзо)циклоалкіл-(СНо)п-, (С.-Со)гетероциклоалкіл-«СН 2)п-, чи (Со-Со)гетероарил-(СН»)д-, можна виготовити депротектуванням сполуки бо формули ІМ (тобто Ма та МБ). Придатні протектуючі групи формули Р включають карбобензилоксильну, т-бутоксикарбонільну, або 9-флуоренілметиленоксикарбонільну.
Наприклад, (а) Якщо протектуюча група Р сполуки формули ІМ є карбобензилоксильною, її можна видалити гідруванням з таким благородним металом в якості каталізатору, як паладій або гідроксид паладію на вугіллі у присутності 65 ВоОдню. Гідрування звичайно проводять при температурі приблизно 0-100"С, переважно, приблизно 20-5070. (б) Якщо протектуюча група Р є т-бутоксикарбонільною, її можна видалити ацидолізом, який можна провести в діоксані з НСІ або в метиленхлориді з трифлуороцтовою кислотою при температурі приблизно -30-707С, переважно, приблизно 15-3570. (в) Якщо протектуюча група Р є 9-флуоренілметиленоксикарбонільною, її можна видалити обробкою амінною основою, переважно, піперидином, що можна провести в піперидині як розчиннику при температурі приблизно 10-100"С, переважно, приблизно 2570.
Сполуки формули Ш, в яких БК З - заміщені (С4-Сзд)алкіл-, (С3-С30)циклоалкіл-«СН 2) д-, (С.-Со)гетероциклоалкіл-(СН 2)и-, можна виготовити зі сполук формули ІМ, в яких К З (с.-Сід)алкіл-, (С4-С.д)циклоалкіл-(СН2)д-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН 2)п-, причому один простий карбон-карбоновий зв'язок 70 замінений на подвійний карбон-карбоновий зв'язок, добре відомими пересічним фахівцям способами. Зокрема, за одним прикладом введенням замісника в групу ЕК? сполуки формули І, в якій КЗ - (С4-Сд)алкіл-, заміщений 1-3 флуорами, можна виготовити зі сполуки формули ІМ, в якій ВЗ - (С4-Сзд)алкіл-, в якому один простий карбон-карбоновий зв'язок і вказаному (С 4-С.од)алкілі замінений на подвійний карбон-карбоновий зв'язок, реакцією з гідрофлуоридом у піридині (тобто, полігідрогенфлуоридом піридинію) у реакційноінертному т5 розчиннику. Придатні розчинники включають циклогексан, толуол, або бензол, переважно, бензол. Вищевказана реакція перебігає при температурі приблизно -78-35"С, переважно, в бензолі при приблизно 2570.
Сполуки формули Ш, в яких В З - (С.-Сзд)алкіл-, арил-(СНо)д-. / (Сз-Сзо)циклоалкіл-(СНо)п-, (С.-Со)гетероциклоалкіл-«СН 2)п-, чи (Со-Со)гетероарил-(СН»о)н-, в яких п не дорівнює 0, можна виготовити реакцією сполуки формули М зі сполукою формули ВЗ, де І - здатна до відщеплення група, у присутності сильної основи в апротонному полярному розчиннику. Придатні здатні до відщеплення групи включають хлор, флуор, бром, йод, мезилат, трифлат чи тозилат. Переважно, здатними до відщеплення групами є трифлат, бромід чи йодид. Трифлати можна легко виготовити описаним Веага еї аї. 9У.Огада.Спет. 38 3673 (1973) способом.
Придатні основи включають такі діалкіламіди літію, як М-ізопропіл-М-циклогексиламід літію, або гідрид натрію. Га
Придатні розчинники включають етери, як-то ТГФ, глім чи діоксан, бензол чи толуол, переважно ТГФ. о
Вищевказана реакція перебігає при температурі приблизно -78-0"С, переважно, при приблизно -787С.
Інакше сполуки формули (М, в яких ВК З 0- (С.-Сзр)алкіл-, (Сз-Счо)циклоалкіл-(СН)у-або (С.-Со)гетероциклоалкіл-«СН 2)0-, можна виготовити реакцією сполук формули М з альдегідом чи кетоном - попередником КО, альдольною конденсацією. Наприклад, сполука формули М може реагувати зі сполуки о формули КУ(-О) у присутності основи з утворенням альдольного інтермедіату формули со де Н М
Р. вз зе у (Се) 19) м те! який можна виділити та перетворити у кінцевий продукт, або перетворювати безпосередньо в тій же « реакційній стадії у сполуку формули (М відщепленням води. Ступінь повноти перетворення сполук формули (1)І в альдольний продукт формули (І) можна визначити одним чи більше аналітичними способами, як-то т с тонкошаровою хроматографією (ТШХ), або мас-спектрометрією. В деяких випадках можливо чи бажано виділити ч інтермедіат формули М(І). В такому разі сполуку формули М(І) можна перетворити у сполуку формули (ЗМ ни відщепленням води добре знайомими фахівцям способами, наприклад, нагріванням під зворотним холодильником до кипіння розчину сполуки формули МІ) у такому розчиннику, як бензол, толуол чи ксилол, у присутності каталітичної кількості пентоксиду фосфору, бензол- чи п-толуолсульфонової кислоти за умови (2) видалення утвореної води, а переважно, гідроксиду (метоксикарбонілсульфамоїл)-тріетиламонію (реактив -1 Бургесса).Такі способи видалення води можуть включати використання молекулярних сит або пастки
Дина-Старка для зв'язування води в складі азеотропу з розчинником. -і Альдольну реакцію проводять звичайно в таких полярних розчинниках, як ДМСО, ДМФ, ТГФ, метанол чи о 50 етанол при температурі приблизно -78-80"С, переважно, при приблизно -78"С в ТГФ. Придатні для використання при альдольному утворенні основи включають карбонат калію чи натрію, гідрид чи метоксид натрію, сл трет-бутоксид калію, діїзопропіламід літію, піролідин та опіперидин, переважно, діїзопропіламід літію.
Альдольна конденсація описана у "Модегп Зупіпейіс Кеасііопв". Негрегі О.Ноизе, 249, Едйоп, М/АВепіатіп Мепіо
Рак, Саїйогпіа, 629-682 (1972), У.Ога.Спет. 49 2455 (1984) та Теігадедгоп. 38 (20) 3059 (1982). 59 Сполуки формули (ЇМ, в яких ВЗ є ненасиченим, можна перетворити у насичені аналоги гідруванням сполук з
ГФ) подвійним карбон-карбоновим зв'язком, використовуючи добре відомі фахівцям стандартні способи. Наприклад, відновлення подвійного зв'язку можна здійснити воднем з таким каталізатором як паладій на вугіллі (Ра/С), де паладій на сульфаті барію (Ра/Ва5о)), платина на вугіллі (РИС), або хлорид трис(трифенілфосфін)родію (каталізатор Уілкінсона) у такому прийнятному розчиннику, як метанол, етанол, ТГФ, діоксан чи етилацетат, при 60 тиску 1-5 атмосфер при температурі приблизно 10-607С, як описано в "Саїйаїйіс Нуагодепайоп іп Огдапіс зЗупіпевзів". Раці Куїапаег, Асадетіс Ргезв Іпс., Зап Оіедо, 31-63 (1979). Кращими є такі умови: Ра на вугіллі, метанол при 25"С та тиску водню 345кПа. Спосіб також забезпечує введення ізотопів гідрогену (тобто дейтерію чи тритію) заміщенням "Но на 2Н» чи ЗН» у вищеописаній операції.
Альтернативний спосіб, в якому використовують такі реагенти, як форміат амонію та Ра/С в метанолі при бо температурі кипіння під зворотним холодильником в інертній атмосфері (наприклад, азот чи аргон), також ефективний для відновлення подвійного карбон-карбонового зв'язку сполук формули (І). Другий спосіб включає селективне відновлення карбон-карбонового зв'язку, що можна здійснити, використовуючи самарій та йод або йодид самарію (Зті») У метанолі чи етанолі приблизно при кімнатній температурі , як описано Уапаада еї аї. Зупіей 443-4 (1995).
Сполуки формули М можна виготовити добре відомими фахівцям способами або вони є у продажу.
Конкретно, сполуки формул Ма та МБ (показані нижче) можна виготовити способом РЕгау еї аї. 9У.Ога.Спет. 51 4828-4833 (1986), використовуючи (5)-альдегід формули но, 4 "Д урено
Сполуки формули МІЇ можна виготовити відновленням амінокислот чи аміноестерів до спиртів (З(апіеїй еї ам. 9У.Огад.Спет. 46 4799-4800 (1981) та 5оаї еї аІ. Виї.Спет.бос.Орп. 57 2327 (1984)) з наступним окисненням 79 спиртів до альдегідів формули МІ! (Ішу ей а. 9У.Огд.Спет. 53 (26) 6109-6112 (1988) та Оепів еї аї.
У.Ога.Спет. 56 (24) 6939-6942 (1991)). Неприродні амінокислоти можна виготовити способом Муегз еї аї.
Тем ей. 36 (1995) та Муегз еї аІ. У.Ат.Спет.5ос. 117 8488-8489(1995).
Інакше сполуки формули М можна також виготовити способом ОеСатр еї аі!. Темгапеадгоп І ей.32 1867 (1991).
Сполуки формули (І) з певною стеоеохімічністю о не Ге) Ге! тк о або вена рр ня
МН он ве Н он ви 2
Її | ЇЇ або ї й (й їй в! Кути чн дб Магне о
Н он ГО НН дн и в: в
ААл АЙ ій
Весни ТИ НАВ ді буря со
Н дн ВЗ а Н ень Іп можна виготовити способом за схемою 1. використовуючи нижчий діастереомер лактону формули - в м. (Се) шк, чь о Го! « який можна виготовити способом вищеописаним способом Егау з (5)-альдегіду або іншої діастереомерної пл») с пари формули
І» ій В ес
Ф о в) що можна виготовити, використовуючи відповідний (К)-альдегід, вищеописаним способом Егау. -і Сполуки формули М можна виготовити такими добре відомими фахівцям способами, як описані в с 50 4.Ат.Спет.5ос.90 7001 (1968) та У.Ога.Спет. 40 574 (1975), або вони є у продажу (наприклад, циклогексанон).
Якщо не вказане інше, тиск для кожної з вищевказаних реакцій не є критичним. Звичайно реакції можна сл проводити при тиску приблизно 1-3 атмосфери, переважно, при зовнішньому тиску (приблизно 1 атмосфера).
Сполуки формули (І), які є основами, здатні утворювати дуже багато солей з різними органічними та неорганічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтично прийнятним для вживання твариною, часто на практиці бажано спочатку виділити з реакційної суміші сполуку формули (І) як фармацевтично неприйнятну сіль, а потім просто перетворити останню знов у вільну основу обробкою лужним реагентом, а далі о вільну основу перетворити у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислот до іме) основних сполук згідно з винаходом легко виготовити обробкою основної сполуки практично еквівалентною кількістю вибраної органічної чи мінеральної кислоти у водному середовищі або такому придатному органічному 60 розчиннику, як метанол чи етанол. Потрібну сіль отримують після повного випарювання розчинника.
Кислоти, які можна використовувати для виготовлення фармакологічно прийнятних солей приєднання кислот основних сполук згідно з винаходом, повинні утворювати нетоксичні солі приєднання кислот, тобто солі, що включають такі фармакологічно прийнятні аніони, як хлоридний, бромідний, йодидний, нітратний, сульфатний, гідросульфатний, фосфатний, кислий фосфатний, ацетатний, лактатний, цитратний, кислий цитрат-ний, 65 тартратний, гідротартратний, сукцинатний, малеатний, фумаратний, глюконатний, сахаратний, бензоатний, метансульфонатний, етансульфонатний, бензолсульфонатний, п-толуолсульфонатний, та памоатний
І(гобто(1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоатний))|.
Сполуки формули (І), які є кислотами, здатні утворювати дуже багато солей з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів, зокрема, натрію та калію. Такі болі виготовляють звичайними способами. Хімічні основи, що використовують як реагенти для виготовлення фармацевтично прийнятних солей згідно з винаходом повинні утворювати нетоксичні солі описаними тут кислотними сполуками формули (І). Ці нетоксичні солі включають похідні таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій та магній тощо. Ці солі легко виготовити обробкою відповідної кислої сполуки водним розчином з фармакологічно прийнятним катіоном з наступним випарюванням розчиннику 7/0 досуха, переважно, під зниженим тиском. Інакше їх можна виготовити змішуванням розчинів кислих сполук разом з алкоксидами потрібних лужних металів в нижчих спиртах з наступним випарюванням розчиннику досуха, як описано вище. В цьому випадку, щоб досягти повного перетворення і досягти максимального виходу, застосовують стехіометричні кількості реагентів.
Сполуки формули (І) та їх фармацевтично прийнятні солі (далі позначені також як активні сполуки) є 7/5 потужними антагоністами рецепторів ССК1. Активні сполуки корисні при лікуванні чи попередженні автоїмунних захворювань (як-то ревматоїдний артрит, діабет типу І (нещодавнє захворювання), запальні хвороби кишечнику, оптичній неврит, псоріаз, розсіяний склероз, ревматична поліміалгія, увеїт та васкуліт), гострі та хронічні запальні стани (як-то остеоартрит, респіраторний дистрес-синдром дорослих, юнацький респіраторний дистрес-синдром, ішемія, проникаючі поранення та гломерулонефрит), алергічні стани (як-то астма та атопічний 2о дерматит), поєднана з запаленням інфекція (як-то вірусне запалення (включаючи грип та гепатит) та
Джуліана-Барра), реакція несумісності пересадженої тканини (гостра чи хронічна), реакція несумісності органа (гостра чи хронічна), атеросклероз, рестеноз, ВІЛ-інфікування (співрецепторне використання), а також грануломатози (включаючи саркоїдоз, лепру та туберкульоз).
Активність сполук згідно з винаходом можна визначити відомими пересічним фахівцям способами. Приклади сч способів визначення індукованої ССК1 міграції можна знайти у Соїїдап У.Е., Кгіїзреек А.М., Магошіевз О.Н.,
ЗПпемасп Е.М., Бігорег МУ. еййоге: Сиптепі Ргоїосо! п Іттипоіоду. 6.12.1-6.12.3. (Чойп УМПеу апа Бопв, МУ, і) 1991). Один конкретний приклад визначення активності сполуки відносно інгібування міграції детальніше описано нижче.
Визначення хемотаксису Здатність сполук інгібувати хемотаксис відносно різних хемокінів можна оцінити, ю зо Використовуючи стандартну 48- чи 96-коміркові камери Бойдена з 5-мікронним полікарбонатним фільтром. Усі реагенти та клітини виготовлені за стандартному культиваційному середовищі КРМІ (ВіомУпйкКег Іпс.), о підтриманого 1Імг/мл альбуміну бичачої сироватки. Коротше, МІР-1о, (Рероїесй. Іпс., Р.О. Вох 275, Коску Нії М
МУ) або інші тестуємі агоністи розміщують в нижчих камерах камери Бойдена. Далі пристосовують полікарбонатний фільтр і закріплюють верхню камеру. Кількість вибраного агоністу визначають так, щоб - отримати максимальний хемотаксис в цій системі, (наприклад, 1НМ повинен бути адекватним для МІР-1о). Ге)
Клітини ТНР-1 (АТСС ТІВ-202), первинні моноцити людини або первинні лімфоцити, виділені стандартними способами, далі можна додати у верхню камеру разом з різними концентраціями тестуємої сполуки з потрійним повторенням. Розбавлення сполуки можна здійснити стандартними серологічними способами та змішати з « клітинами до додавання у камеру.
Після достатньої інкубації при 37"С (наприклад, 3,5 години для клітин ТНР-1, 90 хвилин для первинних - с моноцитів) камеру видаляли, клітини у вищій камері відбирали, верхню частину фільтру протирали і визначали ц число клітин, що мігрували, так. "» Для клітин ТНР-1 камеру (96-комірковій різновид, вироблений Меийгоргорбе) можна центрифугувати для проштовхування клітин у нижчу камеру, а число клітин можна визначити за стандартною кривою за зміною
Кольору барвнику діацетету флуоресцеїну.
Ге) Для первинних моноцитів людини чи лімфоцитів фільтр можна фарбувати барвником бії Оціке (Атекзсап
Зсіепійіс Ргодисів), а число промігрувавших клітин можна визначити мікроскопічно.
Число промігрувавших клітин у присутності сполуки порівнюють з числом промігрувавших клітин у -І контрольних комірках (без сполуки). Результатом є 95 інгібування, який далі наносять на графік залежності від
Концентрації тестуємої сполуки звичайними способами, потім визначають точку 5095 інгібування, використовуючи о підхожий лінійний аналіз для всіх використаних концентрацій. Лінія, узгоджена для всіх отриманих точок, сл повинна мати коефіцієнт кореляції (К квадратичний) 29095 з огляду на коректність визначення.
Усі протестовані сполуки згідно з винаходом мали при визначенні хемотаксису ІКсо, менший за 25ММ.
Композиції згідно з винаходом можна сформувати звичайними способами, використовуючи один чи більше фармацевтично прийнятних носіїв. Так, активну сполуку згідно з винаходом можна сформувати для перорального, букального, інтраназального, парентерального (наприклад, внутрішньовенного, о внутрішньом'язового або підшкірного) або ректального застосування, або у формі, що придатна для іме) застосування інгаляціями чи вдуванням. Активну сполуку згідно з винаходом можна сформувати для подовженого вивільнення. 60 Для перорального застосування фармацевтичні композиції можуть, наприклад, мати форму таблеток чи капсул, виготовлених звичайними способами з такими фармацевтично прийнятними допоміжниками, як зв'язувальні засоби (наприклад, попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, полівінілпіролідон чи гідроксипропілметилцелюлоза), наповнювачі (наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза чи фосфат кальцію), змащувальні засоби (наприклад, стеарат магнію, тальк чи діоксид силіцію), дезінтегрувальні засоби 65 (наприклад, картопляний крохмаль або крохмальний гліколят натрію), змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можна покривати добре відомими фахівцям способами. Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути, наприклад, розчинами, сиропами, або суспензіями, або вони можуть бути представлені сухими продуктами для розбавлення перед використанням водою чи іншим придатним середовищем. Такі рідкі препарати можна виготовити звичайними способами з такими фармацевтично прийнятними добавками, як суспендуючі засоби (наприклад, сироп сорбіту, метилцелюлоза або гідровані їстівні жири), емульгатори (наприклад, лецитин чи гуміарабік), неводні середовища (наприклад, мигдальна олія, жирні естери або етанол), консерванти (наприклад, метил- чи пропіл-п-гідроксибензоат або сорбінова кислота).
Для букального застосування композиції можуть мати форму таблеток чи коржиків, створених звичайними способами. 70 Для парентерального застосування активні сполуки згідно з винаходом можна створити для ін'єкцій, включаючи використання звичайних катетеризаційних засобів, або інфузії. Композиції для ін'єкцій можуть бути представлені одноразовими дозами, наприклад, в ампулах, або багатодозовими упаковками з доданими консервантами. Композиції можуть бути суспензіями, емульсіями та розчинами у масляних чи водних середовищах, вони можуть містити такі формуючі засоби, як суспендуючи, стабілізуючі та диспергуючі. Інакше /5 активний інгредієнт може бути порошком для відновлення перед використанням придатним середовищем, наприклад, стерильною позбавленою пірогену водою.
Активні сполуки згідно з винаходом можна також сформувати як ректальні композиції, як-то супозиторії та утримувальні клізми, наприклад, що містять таку основу для супозиторіїв, як масло какао чи інші гліцериди.
Для інтраназального застосування або інгаляцій активні сполуки згідно з винаходом звичайно вживають у формі розчину чи суспензії з балончика для розпилення з насосом, який пацієнт стискує або накачує, або як аерозольний спрей з балончика під тиском або розпилювача з використанням придатного пропеленту, наприклад, дифлуордихлорметану, флуортрихлорметану, дифлуортетрахлоретану, діоксиду карбону або іншого придатного газу. У випадку аерозолю під тиском виміряну разову дозу можна забезпечити дозувальним клапаном. Балончик під тиском або розпилювач може містити розчин чи суспензію активної сполуки. Капсули та сч ов патрони (зроблені, наприклад, з желатину) можна створити з вмістом порошкової суміші сполуки згідно з о винаходом та придатної порошкової основи, як-то лактоза чи крохмаль.
Запропонована для перорального, букального або парентерального застосування доза сполуки згідно з винаходом для пересічної дорослої людини при лікуванні позначених вище станів (наприклад, ревматоїдного артриту) складає 0,1-1000Омг активного інгредієнту на разову дозу, яку можна вживати, наприклад, 1-4 рази на ю зо добу.
Аерозольні композиції для при лікування позначених вище станів пересічної дорослої людини (наприклад, о ревматоїдного артриту) переважно підбирають так, що кожна виміряна доза або "викид" аерозолю містила М 20-1000 г сполуки згідно з винаходом. Повна добова аерозольна доза буде в межах 0,1-1000мг. Застосування можна проводити кілька разів на добу, наприклад, 2, 3, 4 або 8 разів, даючи, наприклад, кожного разу 1,2 або -
З дози. Ге)
Активні агенти можна сформувати для подовженого вивільнення добре відомими фахівцям способами.
Приклади таких композицій можна знайти в патентах США 3538214, 4060598, 4173626, 3119742 та 3492397.
Сполуки згідно з винаходом можна також використати у комбінаційній терапії з іншими терапевтичними засобами, як-то такі імунодепресанти, як циклоспорин-А та ЕК-506, СеПесеріє), рапаміцин, лейфлонамід або з « класичними антизапальними засобами (наприклад, інгібіторами циклооксигенази/ліпоксегенази), як-то тенідап, шщ с аспірин, ацета-мінофен, напроксен та піроксикам, стероїди, включаючи преднізолон, азатіоприн, та біологічні й засоби, як-то ОКТ-3, анти-ІЇ -2-моноклональні антитіла (такі, як ТАС). «» Наступні приклади ілюструють виготовлення сполук згідно з винаходом. Результати ЯМР надані в частинах на мільйон (5) і віднесені до блокованого сигналу дейтерію зі зразка розчиннику (дейтерохлороформу, якщо не визначено інше). Закуплені реагенти використовували без очистки. ТГФ означає тетрагідрофуран, ДМФ означає
Ге) М,М-диметилформамід. Хроматографію здійснювали на колонці, використовуючи 32-68мм силікагелю і доводячи її до кінця під тиском азоту (флеш-хроматографія). Мас-спектри низького розкладання (МСНР) реєстрували на
Неміей Раскага 59899) з хімічною іонізацією (аммоній), або на Різопз (або Місто Мазз) АгтозрпПегіс Ргеззиге -І Спетіса! Іопігайоп (АРСІ) платформу, що використовує 50/50 суміш ацетонітрил/вода з 0,15 мурашиною Кислотою в якості іонізуючого засобу. Зовнішня чи кімнатна температура означає 20-25"С. Усі неводні реакції
Мн для зручності та максимального виходу проведені в атмосфері азоту. Концентрування під зниженим тиском сл проводили в роторному випарнику. Назви сполук згідно з винаходом створювали за допомогою Аціопот 2.0
РО-браїсні мегвіоп від Веїївіеїіп Іптогтайїгпвзвувіете отрн (ІЗ5ВМ 3-89536-976-4).
Приклад 1 (1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїл-гептил-б-еніл)іамід 5Б Хінолін-3-карбонової кислоти
Спосіб А 11-4-(2-метилпропен-2-іл)-5-оксо-тетрагідрофуран-2-іл|-2-циклогекси-летил)амід о хінолін-3-карбонової кислоти ко До розчину З02мМг (О,8Зммоль) трет-бутилового естеру 1-(4-(2-метилпропен-2-іл)-(5-оксо-тетрагідрофуран-2-іл)-2-циклогексилетилікарбамової кислоти (виготовленого бо вищезгаданим способом Егау за винятком того, що вихідним матеріалом був (5)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-циклогексил-1-пропіональдегід) у 1бмл метиленхлориду додали 1,5мМл трифлуороцтової кислоти, перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в атмосфері азоту, видаляючи весь цей час розчинник азеотропною відгонкою при зниженому тиску, використовуючи протягом відгонки толуол як співрозчинник. Отримане сире масло розчиняли у 5мл метиленхлориду та додавали 219мг 65 (1,2бммоль) хінолін-3-карбонової кислоти, 188мг (1,39ммоль) гідроксибензотріазолу (ГОБТ), 0,25мл (1,80ммоль) тріетиламіну та 248мг (1,29ммоль) М-З-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодіміду (ДМЕК), перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин і переносили у ділильну лійку з 1І5мл метиленхлориду та промивали 1096 лимонною кислотою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та розсолом. Органічний шар сушили сульфатом натрію та видаляли розчинник у вакуумі. Залишок сирого масла очищали хроматографією на силікагелі, елююючи гексаном/етилацетатом З, одержавши 236бмг (6790) 11-І(4--2-метилпропен-2-іл)-5-оксо-тетрагідрофуран-2-іл|-2-циклогексилетил)аміду хінолін-З-карбонової кислоти як білу піну.
МеСНР: 421 (МНяЮ); "Н ЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 0,90-1,89 (т, 1З3Н), 1,63 (з, ЗН), 2,03-2,14 (т, 2Н), 2,38 (т, 2Н), 2,48 (а, 1Н, 2-14,6 Гц), 2,73 (т, 1Н), 4,63 (т, 2Н),04,69 (в, 1Н), 4,79 (в, 1Н), 6,9 (ргв, 1Н), 7,59 70 (Б НН, 0-78 Гщ, 7,77 (Б ОН, 00-84 Гу), 7,88 (0, 1Н, 9-8,3 Гу), 8,08 (а, 1Н, 9У-8,4 Гу), 8,67 (в, 1Н), 9,37 (9, 1Н, 9-21 Гу).
Спосіб Б (1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-(К)-метилкарбамоїл-гептил-б-еніл)іамід хінолін-3-карбонової кислоти
Через розчин 5БбБмг (0,129ммоль) виготовленого способом А продукту у Б5бмл метанолу пропускали 75 метиламін. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і випарювали розчинник під зниженим тиском, одержавши потрібну сполуку як чисто-білу тверду речовину.
МСНР: 453 (МН), 421, 283, 173; "Н ЯМР (300 мГц, СОСІз): 5 0,82-1,87 (т, 13Н), 1,65 (в, ЗН), 2,13 (ад, 1Н, 9-14,1, 8,7 Гц), 2,38 (й, 1Н, 0-14,2 Гц), 2,71 (а, ЗН, 90-4,7 Гу), 2,74 (т, 1), 3,77 (а, тн, 3У-8,7 Гу), 4,23 (рг, 1Н), 4,69 (8, 1Н), 4,72 (8, 1Н), 5,03 (рге, 1Н), 6,60 (ад, 1Н, 9-4,7 Гц), 7,24 (а, 1Нн), 7,54 (її, тн, де7,1 Гц), 7,73 (Б 1Н, 0-71 Гц), 7,81 (а, 1Н, 2-71 Гу), 8,04 (а, 1Н, У-8,4 Гц), 8,61 (а, 1Н, 9У-1,9 Гу), 9,33 (в, 1Н).
Приклад 2 (1(5)-бензил-(К)-бензилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)амід хінолін-2-карбонової кислоти
Алільне алкілування
Спосіб в Трет-бутиловий СМ естері/1(5)-І(К)-3-метилбут-2-еніл)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)ікарбамової кислоти о
До висушеної полум'ям круглодонної колби під азотом додали 40мл тетрагідрофурану, потім мл (37, 8мМмоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану, охолодили до 0"7С та додали 14,5мл (37, 8ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані, 15 хвилин перемішували і охолодили до -78"С на бані з ацетоном та сухим льодом. 5г (16,4ммоль) трет-бутилового естеру 471-(5)-(5-оксо-тетрагідрофуран-2(8)-іл)-2-фенілетил|карбамової кислоти (виготовленого М) вищезгаданим способом Егау еї а). У.Огу.Спет. 51 4828 (1986)) у 5Омл тетрагідрофурану додали шприцом со краплями і перемішували ще З години, при цьому температура зросла до -60"С.Суміш загасили повільним додаванням 25мл насиченого водного хлориду амонію і після досягнення кімнатної температури розчин о розбавили ЗООмл ефіру і перенесли у ділильну лійку та промивали органічний шар двічі по 100мл насиченою чн водною лимонною кислотою, двічі по ї00мл насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та 100мл розсолу. Органічний шар сушили сульфатом магнію та видаляли розчинник у вакуумі. Тонкошаровою |се) хроматографією з гексаном/ЕББО 1/2 одержали продукт з К; 0,8. Отримане сире масло очищали хроматографією на.225г силікагелю, елююючи гексаном/ЕБО 1/2, одержавши 4,73г (77905) потрібної сполуки.
ТШХ: гексан/ЕБоО 1/2 В, 0,8; "Н ЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 7,27 (т, 5Н), 5,02 (б, 1Н), 4,52 (4, 1Н, 94-93 «
Гщш), 4,42 (Б МН, 90О0-7,1 Гщ), 3,98 (а ЯН, 0-85, 7,1 ГЦ), 2,93 (т, 2Н), 2,88 (Б, 1Н), 2,68 (гл, 1Н), 2,41 З 70 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 1,65 (в, ЗН), 1,58 (в, ЗН), 1,37 (85,9Н). с Спосіб Г 41(5)-І4(К)-3-флуор-3-метилбутил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)амід
Із» До розчину 9,81г (26,3ммоль) виготовленого способом В продукту у ЗОО0мл сухого бензолу додали 88мМл піридин-НЕ. Утворений розчин перемішували при кімнатній температурі 4 години і переносили у струшувач на 4л, в який додавали лід і повільно доводили рН до 8-9 додаванням 2М водного розчину гідроксиду натрію (МаОНьоднь). Суміш екстрагували етилацетатом, сушили органіку сульфатом магнію, фільтрували та б концентрували. Хроматографією на силікагелі отримали 5,68г (7495) потрібної сполуки. -І Спосіб д 11(5)-І(К)-3-флуор-3-метилбутил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)амід хінолін-2-карбонової кислоти і До розчину 5,05г (29,О0ммоль) хінолінкарбонової кислоти у 100мл метиленхлориду додали 3,55г (29,О0ммоль) со 20 диметиламінопіридину (ДМАП) та 5,55гГ (29,О0ммоль) ЕЮОСІ (2-?"ЕОС-АМЕКА-М-3-диметиламінопропіл-М'-етилкарбодіїмід - зауваж переклад.) перемішували 10 хвилин і сл одною порцією додавали 5,68г (194ммоль) виготовленого способом Г продукту, перемішували 12 годин, далі розбавляли діетиловим етером та промивали насиченим розсолом. Органіку сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували. Сирий продукт очищали хроматографією на силікагелі з наступною 29 перекристалізацією з метиленхлориду/гексану отримали 5,62г (6496) потрібної сполуки.
ГФ) Спосіб Е (1(5)-бензил-(К)-бензилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-октил)амід хінолін-2-карбонової кислоти о До розчину 0,10г (0,22ммоль) виготовленого способом Д продукту у 2мл діоксану додали 0,03в8мл (О,6бммоль) льодяної оцтової кислоти та приблизно мл (надлишок) бензиламіну, розчин гріли під зворотним 60 холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою. Розчин екстрагували етилацетатом і поєднану органіку сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Хроматографією на силікагелі з наступною перекристалізацією з метиленхлориду/гексану отримали 0,68г (5690) потрібної сполуки з т.пл. 183-18476.
Приклад З (1-бензил-7-флуор-2-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)амід хінолін-2-карбонової кислоти бо Спосіб Є
1,55г (22,4ммоль) гідрохлориду гідроксиламіну та 1,51г (26,7ммоль) КОН в 20мл безводного метанолу перемішували ЗО хвилин під сухим азотом і фільтрували. До фільтрату "додавали 5О0Омг (1,17ммоль) виготовленого способом Е продукту і перемішували при кімнатній температурі 16 годин. Розчинник випарювали під вакуумом, розбавляли залишок 50мл етилацетату і переносили в ділильну лійку. Органічний шар промивали водою та розсолом і сушили сульфатом магнію. Розчинник випарювали під вакуумом і залишок перекристалізовували з метиленхлориду/гексану, отримавши 0,330г (5895) блідо-жовтої твердої сполуки з т.пл. 165-16676.
Приклад 4 (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)амід хінолін-2-карбонової кислоти 70 Спосіб Ж Трет-бутиловий естер/ 1 (5)-ІК(К)-3-метилбутил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)карбамової кислоти
Гідрування алкену
З,0г (8,04ммоль) виготовленого способом В продукту розмістили в струшувачі Парра на 250мл та розчинили в 5Омл етанолу під азотом. До розчину додали 0,30г 1095 паладію на активованому вугіллі і обробляли у 7/5 Гідрогенізаторі Парра при 345кПа протягом 5 годин при кімнатній температурі. Прогідровану суміш розбавляли етилацетатом і виливали на шар Сеїйе?, промивали етилацетатом і випарювали з фільтрату розчинник під вакуумом, отримавши 2,63г (8895) потрібної сполуки
ТН ЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 7,27 (т, 5Н), 4,54 (а, 1Н, 9-98 Гц), 4,46 (5 їн, 9-6,9 Гц), 4,0 (а, МН), 2,89 (9, 2Н, 20-8,1 ГЦ), 2,57 (т, 1Н), 2,32 (Б, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,52 (т, 2Н), 1,37 (в, 9Н), 1,23 (т, 2Н), 0,86 (д, 6Н, 9У-6,6 Гц).
Виготовлений способом Ж продукт перетворили у потрібну сполуку аналогічно способам А та Б за винятком заміни хінолін-3-карбонової кислоти на хінолін-2-карбонову, а метиламіну на газуватий аміак з одержанням 0,095г (7295) потрібного продукту.
ТН яЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 9,61 (з, 1Н), 8,32 (0, 1Н, 9-8,9 Гц), 8,16 (т, 2Н), 7,28 (т, ТОН), 7,19 (т, СМ 1Н), 5,70 (Б, 1Н), 5,29 (Б, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 8,21 (й, їн, 92-44 ГЦ), 3,91 (т, 1Н), 3,11 (т, 2Н), 2,46 (т, о 1НУ, 1,74 (Б їн, 32-6,4 Гц), 1,61 (т, 1Н), 142 (т, 2Н), 1,17 (т, 1Н), 1,09 (т, 1Н), 0,81 (а, ЗН, 9-71 Гу), 0,79 (а, ЗН, 9У-7,1 Гц). С ЯМР (100 мГц, СОСІ8): 5 179,11, 163,73, 143,90, 143,76, 143,15, 140,28, 137,96, 130,84, 129,84, 129,44, 129,25, 128,58, 126,60, 68,55, 55,90, 43,44. 38,39, 36,90, 36,70, 29,77, 28,03, 22,42.
Приклад 5 (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7,7-диметилоктил)амід хінолін-2-карбонової кислоти о
Трифлат-алкілування со
Спосіб З Трет-бутиловий естер 11-4-(3,3-диметилбутил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)ікарбамової кислоти в
До висушеної полум'ям круглодонної колби під азотом додали 2мл тетрагідрофурану, потім 0,82мл ча (3,8в8ммоль) 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазану, охолодили до 0"С та шприцом додали краплями 1,48мл (3,72 3о ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані, 15 хвилин перемішували і охолодили до -787С. 0,52г (1,69ммоль) ее, трет-бутилового естеру 11-(5)-(5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл)-2-фенілетилІкарбамової кислоти (виготовленого вищезгаданим способом Егау) у 2мл тетрагідрофурану повільно додали шприцом і перемішували ще 1 годину. 0,92г (3,37ммоль) потрібного, тобто 3,3-диметилбутилтрифлату (виготовленого вищезгаданим способом Веага еї « аІ. У.Огд.Спет. 38 3673 (1973)) у 2мл тетрагідрофурану додали краплями шприцом і перемішували 2 години при З тв. Суміш загасили додаванням 25мл насиченого водного хлориду амонію і після досягнення кімнатної с температури розчин розбавили 40мл етилацетату і перенесли у ділильну лійку та промивали органічний шар
Із» двічі по 40мл насиченим водним хлоридом амонію, двічі по 40мл насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію та 40мл розсолу. Органічний шар сушили сульфатом магнію та видаляли розчинник у під зниженим тиском. Отримане сире масло очищали хроматографією на 25г силікагелю, елююючи 10Омл гексану/етилацетату 49 Б, а потім 400мл гексану/етилацетату 4/1, одержавши 0,36бг (5095) потрібної сполуки.
Ф ТШХ: (гексан/(етилацетат 4/1) ЕК, 0,3; ІН ЯМР (400 мГц, СОСІ3): 5 7,25 (т, 7Н), 6,92 (ї, 1Н, 9У-7,5 Гц), 6,85 -і (а, 2Н, 94-81 Гц), 4,67 (а, 2Н, 9У-6,0 Гц), 4,49 (Б лН, 92-96 Гц), 4,06 (т, ЗН), 3,98 (й МН, 9-8,5, 7,1 -1 Гу), 2,89 (т, ЗН), 2,43 (т, 1Н), 2,26 (т, 1Н), 2,05 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,37 (в8,9Н).
Приклад б (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)бутилі|амід (65) 50 хінолін-2-карбонової кислоти та (|1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)бутил|амід сп хінолін-2-карбонової кислоти
Спосіб | Трет-бутиловий естер/1(5)-І4(5)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)ікарбамової кислоти
До розчину 0,9Омл (6,88ммоль) діїзопропіламіну в ТОмл тетрагідрофурану додали 2,7мл (6,71ммоль) 2,5М розчину н-бутиллітію в гексані, 15 хвилин перемішували і охолодили до -787С. Розчин 1,0г (3,27ммоль)
ГФ) трет-бутилового естеру 11-(5)-(5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл)-2-фенілетилІкарбамової кислоти (виготовленого з способом В з прикладу 2) у 1Омл тетрагідрофурану додали краплями і перемішували ще 30 хвилин. Додали придатний кетон, наприклад, 0,37мл (3,27ммоль) циклогексанону, і дали нагрітися до кімнатної температури. во Суміш загасили повільним додаванням 25бмл насиченого водного гідрокарбонату натрію і екстрагували діетиловим етером. Поєднану органіку сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували.
Хроматографією на силікагелі одержали суміш здатних до розділення діастереомерів - 0,687г трет-бутилового естеру 11(5)-І4(5)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)-карбамової кислоти та 0,269г трет-бутилового б естеру(1(5)-І(К)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)-карбамової кислоти (загалом 6796).
Виготовлені способом І продукти перетворили у потрібні сполуки аналогічно способам А та Б з прикладу 1 за винятком заміни хінолін-3-карбонової кислоти на хінолін-2-карбонову, а метиламіну на газуватий аміак.
Приклад 7 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)бутил|амід флуорхінолін-3-карбонової кислоти та (1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)бутиліамід флуорхінолін-3-карбонової кислоти
Спосіб и Трег-бутиловий естер/1(5)-І4(5)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)ікарбамової кислоти 70 До розчину 1,38мл (3,42ммоль) титульної сполуки, отриманої способом І з прикладу 5 в 40мл бензолу додали 1,30мл (5,47ммоль) гідроксиду (метоксикарбонілсульфамоїл)-тріетиламонію (реактив Бургесса) та гріли під зворотним холодильником протягом 2 годин, потім розбавляли діетиловим етером та помивали насиченим розсолом. Органіку сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, одержавши залишковий сирий продукт, який безпосередньо розчиняли в ЗОмл суміші тетрагідрофурану/метанолу 5/1 та переносили в посудину 7/5 Парра з вмістом 1г 1095 паладію на вугіллі і у гідрували при 240кПа протягом 1,5 годин, фільтрували крізь шар
Сеїйет, концентрували фільтрат і хроматографією на силікагелі отримали потрібну сполуку як суміш діастереомерів - О,5Зг трет-бутилового естеруї1(5)-І4(5)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетилікарбамової кислоти та 0,29г трет-бутилового естеруї1(5)-І(К)-(1-гідроксициклогексил)-5-оксо-тетрагідрофуран-2(5)-іл|-2-фенілетил)ікарбамової кислоти (загалом 6296).
Виготовлені способом І продукти перетворили у потрібні сполуки аналогічно способам А та Б з прикладу 1 за винятком заміни хінолін-3-карбонової кислоти на хінолін-2-карбонову, а метиламіну на газуватий аміак.
Приклади 8-312 Сполуки з таблиці 1 виготовлені описаними вище способами з заміною, де можливо, підхожої сч групи 2 альдегіду, групи КЗ (такої як алільна, галогенід-на, алкілтрифлатна, катонна тощо), групи В ! карбонової кислоти та групи Б? аміну, де можливо. о ю 308. Хінокалін 2харбонової кислоти 115) циклотексилметил- 215) пдрокси5 метил 4(К метилкарсамоїлтеттиламід 00455 9 Жінокоалікоарбонової кислоти (6хлор-ї циклогекситметил.25у ідрокси-л(5уметилкарсамоїлтептбенламд 000 м шен НИ 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід Ге) вве ШИ Б 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід 14 (М(б)Циклогексилметил-о(5)гідросси-б-метил-і(Нуметилкарбамоїлеептилуб-фенілнкотинамід 0000000 БЮ 5. Хіноліхзхарбонової кислоти 115 бензил-2(5)у ідрокси в метил «(Ку метилкарозмоїлтеттитуамія 00062163 00 дн НИ 1(5)-циклогексилметил-4(К)-диметилкарбамоїл-2(5)-гідрокси-6-метилгепт-6-еніл)-амід с п» 00001778. Хіноюалін оларвонової кислоти 5уцуклогексилметил-о(5) тідрокои- метил-а(5) метилкарбамоїлгелтилу ам 0066237 20 Хінолін-3-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метилгептил)-амід 186-188 440,
ТІ НІ Пн Пика й -І (Б-циклогексил-1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил)-амід вв Хінолікзхарбонової кислоти 115) циклотексилметил- 215) ідрокси-5 метил «(Ку метилкарсамоїлтеттил ямі 015 - с) 20 сп о
МО00007з2, жінолінзларбонової кислоти 15) бензия 215) ідрокои метил (4) пропилкарбамоїлтеттитамя 0000276 щ бе 38 Хінолін-3-карбонової кислоти 1(К)-циклогексилметил-2(К)-гідрокси-6-метил-4(5)-метилкарбамої!лгептил)-амід АБА
(1(5)-(4-бензилоксибензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)-метилкарбамо!лгептил|)|-амід, (1(5)-(4-бензилоксибензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгептил)-амід яв Хінолін влароонової колоти 1/5 бензил- 2/5) ідрокси- о метил (Ку метилкарбамоїлтелтил ум 00000007 щ
БО Естер трифлуорметансульфонової кислоти та 168-170 596 опи Ні ай
Б зе нене ШИ й 4-(3(5)-гідрокси-7-метил-5(К)-метилкарбамоїл-2(5)-(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно)-октил)-фенілу вв. (Хінолін-зларвонової кислоти 1(5убензил-2(5 пдрокси-б-метиля (упрото-нілкарсзмоїлт тил ами 472
Й дія іній ін вінінн інь ШВА 438, 423 сем о (5)-циклогексилметил-2(5)-ггідрокси-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід, во. (б вром-нчівчциклогеоял-п(6уциклогексилметил- 25) ідрокои-(Нуметилкарвамоїялентилу нікотинамід 01735175 ЯК вт. Хіносалін о харбонової кислоти (215) ідрокси (5)и -метоксибензилу в метил (Ну метилкарбамоїлтеттитьяма 000479 62 Ізвохінолін-4-карбонової кислоти 220.5-224 494
Мо се ЛИН Я іинной Ной ЦК м й (2(5)-гідрокси-1(5)-(4-гідроксибензил)-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил|)|-амід. «о
Ши неви ШИ й (Б-циклогексил-1-(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил)-амід вв. (Хіноксалін-чарвонової кислоти (15)Чй хлорбензилу»(5)пдрокси-в-метит-а (Ку метилкарсзмоилтетиламд 0089 10.59. Хнопінзхарбоново кислоти 1 (уциклогекиметил-2ї 5) ідроки-ї метил-4 (у метилкарбамоїлоютииумі 736776 дев 450 От - ши не ШИЯ (1(5)-(4-хлорбензил)-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил|-амід
Бас вне ШИ Б (1(8)-(4-хлорбензил)-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил|/|-айяїд
Ф
- - в я 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід сл во. Хінолін-охарвонової кислоти 15у бензия-2(5упдрокои-т метил-і(Куметилкарсзмоілоктилуамід 00000Б67Б| 462
Ши в ев ШИ й (1(5)-(3,4-дихпорбензил)-2(5)-гідрокси-б6-метил-4(К)-метилкарбамоїлгептил)|-амід о де) 6086. вл-Дифпуоркінолін-З-карбонової кислоти 1/5 бензил 25) ідрокси-в-метил-я(Нуметипкарсамоїлтелтилуамі 107789 164, 466, (89 Хінолін-з карбонової кислоти (1(8)44-флуорбензил) 2/8) гідрокси-б-метил-я(Н) метилкарбамоїлтелтилуамії 18486 | 466 во. Хіноксалін о арбонової кислоти ((5)4 флуорбензилу 275У пдрокои-6 метил (5) метилкарвамоїптептиліаміх 15316667 б5 93 2-Метоксихінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гі-29-си-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід. 175-181 478
1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід вв. (пв-дифлуоркнолін-зларбонової кислоти 1(5убензнт-2 5) ідроком-б-метил-к(пуметилкарбамсілтеттилуамії 179782 А 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід вв Бвідиметилхінолін-зарбонової кислоти (5) бензия-2(5)ідрокси-в-метил я Ну метилкарбамоїлтеттилу ямі 0197199 0476 85 (Хіноксалін-чарбонової клелоти 1/5 бечзия-Мвувутипкарсамоія-2(5упдрокои-і метилоктилуамід 0005706 505 105. Хінолін-зларбонової кислоти 0 5)134-дихлорбензилу 215 ідрокси-6 метил-4 (5) метилкарсамоїлтепти ад 00516 ' 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоилоктил)-амід
І
1(5)-бензил-5-циклопентил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил)-амід, 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід » (1(5)-(4,4-дифлуорциклогексилметил)-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід (1(8)-(4,4-дифлуорциклогексилметил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід см » о (1(8)-(44-дифлуорметоксибензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил|-амід й 30 4-(3(5)-гірокси-7-метил-5(К)-метилкарбамоїл-2(5)-(хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|-октил)-бензойної кислоти со (16 Хіносалінокарбонової кислоти (5) бензил-ікарбамоїл-2(5)гідроксибутиламід 10000379 т а з5 Ф 122. |йМетиппіридино-арбонової кислоти 1/5) бензил-25)-ідрокоя-б-метия-лпуметипкарбамсілтетилуамід 00761 « - 10 125 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-дифеніл-4-ілметил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід 123-125 539, до М т ва я ТИ свв оз
Бас но в Я (2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїл-1(5)-нафталін-2-илметилгелтил-амід 45
Ф
- ; сю 50 (1(5)-бензил-5-(4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил/|-амід сл (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-5-(4.4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідроксипентил/|-амід вв 137 16,7,8-Трифлуорхінолін-З-карбонової кислоти 158-161 /541,523
Ул НН Полі іній ю бо яв. Хіноксалін-ларвонової клелоти 1(5убензил-к(пудиметилкарбамоїл.2 в)чідрокои- т Метилотилуамя 00006670 (147. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(8)-бензил-4(Н)-карбамс з) 3)-гідроксинон-б-еніл)-амід 148 /|7,8-Дифлуорхінолін-3-карбоновоїкислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 188-190 485, 467
(149. |В-Флуорхінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 192-196 466, 449 (Бо |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідроксиноніл)-амід 1885-1895, 450. 2(5)-(2(5)-їїдрокси-4-феніл-3(5)-((хіноксалін-2-карбоніл)-аміно|-бутил)-М1,М44-диметилсукцинамід 178-180 ШІ (152. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-етилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 105-108 (153. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бутилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 110-112 523, 505 154 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 145-147 499 (7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктилі-амід 155 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 206-207 536, 518 (4(К)-карбамоил-1(5)-(3,4-дихлорбензил)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-октил|-амід 156 /7,8-Дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 187-189 571 (А(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дихлорбензил)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|-амід (157. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-фенетилоктил)-амід, 223-225 158 /|7,8-Дифлуорхінолін-3З-карбонової кислоти 208-210 463, 445 (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил/|-амід 159 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 520 (4(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(4-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил/|-амід 160 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 551 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-мвтил-4(К)-(4-метилпіперазин-1-карбоніл)-октил|-амід. 161 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 212-214 477, 459 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(тетрагідро-піран-4(К)-іл)-пентил|-амід 162 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 536 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(піперидин-1-карбоніл)-октил)|-амід 163 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 537 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(морфолін-4-карбоніл)-октил|-амід, (164. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-3-(2-карбамоїл-індан-2-іл)-2(5)-гідроксипропіл)-амід 90-100 481, 464 сем 165 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїл-7-фенілгепт-б-еніл)-амід 212-216 Ге) (Розкл.) (166. Хінолін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 163.5-165 /)466, 449 167 16,7-Дигідро-5Н-(1|піриндин-3-карбонової кислоти 175-178 456 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід ю | 168. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід 222-223 461, ААА (169. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід 178-180 461, 444 і) (170. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід 229-232 - (171. ЇХіноксалін-2-карбонової кислоти(1(5)-бензил-4-карбамоїл-4(5)-циклопентил-2(5)-гідроксибутил)-амід; 126-128 (172. Хінолін-3-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 200-202 466, 449 - (173. |М-(8),Бензил-4(В)-карбамоїл-7-флуор-2(8)тідрокси-7-метилоктил)-5-бром-нікотинамід 181-183 (се) (174. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти |4(К)-карбамоїл-4-(2(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)|-амід 184-187 466, 448 (175. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2-рлуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил/|-а мід 213-215 176 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 502 « (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(4-ізопропілциклогексил)-бутил/|-амід: (177. ЇХіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіофен-2-ілметилоктил)-амід ав, 436 шщ с (178. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіазол-4-ілметилоктил)-амід 195-196 179 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-. 188-190 516 ; - бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)-бутилі-амід (180 ІХіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-індан-2-ілбуУ тил)-амід: 1495 (181. Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогептил-2(5)-гідроксибутил)-амід; 216-217 474, 457 б | 182. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-пропілоктил)-амід: ат (183. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-пропілокт-5-еніл)-амід; В - (184. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-октил)-амід Ви -І (185. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлгепт-6-еніл)-амід авт, 449 | 186. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлгепт-6-еніл)-амід ав, 449 і (187. ІХіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-6б-хпор-2(5)-гідрокси-4(5)-метилкарбамоїлгепт-б-еніл)-амід 160-162 467, 449 сл | 188. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-6-хлор-2(5)-гідроксигепт-б-еніл)-амід 203-204.5 ші (189 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-6-циклопропіл-2(5)-гідроксигексил)-амід 171-174 447, 429 (180. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-б6-циклопропіл-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлгексил)-амід 146-148 461, 443 191 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 218-220 475, 457 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4(5)-(4-метилциклогексил)-бутил/|-амід; (Ф) (192. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-індан-2-ілбутил)-амід; 190-191 495, 477 іноксалін-2-карбонової кислоти - ; ка 193 Хі ін-2 б І 184-187 553, 536 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(4-трифрлуорметоксифеніл)-пентил)|-амід во (194. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-5-(4-рлуорфеніл)-2(5)-гідроксипентил/|-амід 164-166 487, 470 (195. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідроксигепт-б-еніл)-амід 165-166 196 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідроксигепт-б-еніл)-амід 158-160 (197. |З-Пдроксихіноксалін-2-карбонової кислоти 1(К)-бензил-4(5)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-аміді 185-189 /|483, 465 198. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-бензилкарбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 183-184 ші 199 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 188-191 бо 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4-(К)-(піридин-3-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід 200 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 571, 553 1(85)-бензил-8,8-дифлуор-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамо-31-грифлуорметилоктил)-амід
201 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 187-193 553 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-8.8-трифлуор-2(5)-гідрокси-7-дифлуорметилоктил)-амід 202 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 170-173 502 (2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїл-1(5)-(4-метилкарбамоїлбензил)-октил|-амід 9 | 203. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-5-етил-2(5)-гідроксигептил)-амід; 215-218 448, 431 (204. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(тетрагідро-піран-4-іл)-бутил)-амід 151-154 ші 205 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 155-156 572 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-піридин-2-ілетилкарбамоїл)-октил|-амід 206 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 162-164 617 706 (1(5)-бензил-4(кК)-(3,4-диметоксибензилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|-амід (207. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-6-метоксигексил)-амід І 208. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-хлор-215)-гідроксіокт-6-еніл)-амід 172-175 (209 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-7-хлор-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїілокт-б-еніл)-амід 108-111 210 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 221-222 489, 471 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-4-3.5-диметилциклогексил)-2(5)-гідроксибутил/|-амід; 211 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 138-140 557, 540 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(піридин-2-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід 212 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 138-140 587, 569 (1(5)-бензил-7-флуор-215)-гідрокси-4(К)-(2-(4-гідроксифеніл)-етилкарбамоїло5-7-метилоктил)-амід 213 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 174-175 563, 545 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(тіофен-2-ілметил)-карбамоїл|-октил)-амід (214. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-б6-феноксигексил)-амід 1945-1965, 482. 215 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоил-2(5)-гідрокси-6-ізопропоксигексил)-амід 113-118 448 (суміш) 216 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 207-210 650 се (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-(4-сульфамоїлфеніл)-етилкарбамоїл|-октил)-амід 217 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 100-104 558 о 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(піридин-4-илметил)-карбамоїл|-октил)-амід 218 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 78-79 Б5ББ, 537 (1(5)-бензил-4(К)-(2-етилсульфанілетилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|-амід ю 219 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 48-50 507 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-метоксіетилкарбамоїл)-7-метилоктилі-амід со 220 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 154-155 572 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-піридин-3-ілетилкарбамоїл)-октил)-амід ч- 221 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 78-80 572 їм (1(5)-бензил-7-флор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-піридин-4-ілетилкарбамоїл)-октил)|-амід (222. |Хіноксалін-6-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 190-192 (Се) (223. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-б-трет-бутокси-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідроксигексил)-амід 184-189 479, 461 224 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-1 -метил-1 100-105 574
Н-пірол-2-іл)-етилкарбамоіїл|-октил)-амід 225 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 140-150 (511, 494 « 20 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(1,1-діоксо-тіопіран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил|-амід; -в 226 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 640, 622 с (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-(6-метокси-1 Н-індол-3-іл)-етилкарбамоїл/|-7-метилоктил)-амід, п з» 227 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 135 587, 569 " (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-метоксибензилкарбамоїл)-7-ляетилоктил|-амід 228 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 587, 569 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(3-метоксибензилкарбамоїл)-7-метилоктил)|-амід (є) 229 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 152-154 577 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(2-тіофен-2-ілетилкарбамоїл)-октил|-амід і 230 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2-(1Н- 107-108 610 -1 індол-3-іл)у-етилкарбамоїл|-7-метилоктил)-амід 231 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 586 оз 20 ТА(К)-(2-(4-аміно-феніл)-етилкарбамоїл|-1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 232 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 109-112 1631, 613 сл 11(5)-бензил-4(К)-(2-(3,5-диметоксифеніл)-етилкарбамоїл|-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 233 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 631, 613 11(5)-бензил-4(К)-(2-(3.4-диметоксифеніл)-етилкарбамоїл|-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 234 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 155.5-156.5| 547 (1(5)-бензил-7-флуор-4(К)-(фуран-2-ілметил)-карбамоїл/|-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід (Ф; 235 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 631, 613
Ге 11(5)-бензил-4(К)-(2-(2.5-диметоксифеніл)-етилкарбамоїл|-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 236 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 114-115 587, 569 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(4-метоксибензилкарбамоїл)-7-метилоктил|-амід 60 (237. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-6-циклогексилокси-2(5)-гідроксигексил)-амід 150-152 505, 487 238 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 596
ТА(К)-( Н-бензоіїмідазол-2-ілметил)-карбамоїл/|-1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід 239 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 217-219 551, 533 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-4(К)-(2(5)-гідроксиметилпіролідин-1-карбоніл)-7-метилоктил)|-амід 65 240 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 111-115 /551, 533 11(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(тетрагідрофуран-2-ілметил)-карбамоїл)-октил)-амід 241 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 32 176-179 3497, 478 1(8)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(4,4-дифлуорциклогексил)-25 72 дроксибутил)-амід
Все Якій ЩО (1(5)-бензил-4(кК)-(2,3-диметоксибензилкарбамоїл)-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|-амід (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-бутил)-амід; (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(2.6-диметил-тетрагідро-піран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил|)|-амід;
ІК(К)-карбамоїл-7-флуор-1(5)-(3-рлуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил|-амід то : 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, 2 зво Хіноксалін о арбонової кислоти. 1/5 бензил- (ну харсамоїл 215) пдрокои 5 піридин Зіплентил ам 100000270-255 сч о що зо Як вт Хінокалін о харбонової кислоти (5) бензил (8) харбамоїл 215) пдрокси Б піридиноілпентилу ам, 1 0000270-455 й
ІК(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклогексил)-1(5)-тіофен-2-ілметилбутилі-амід;
Ф
(1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(4-гідрокситетрагідро-тіопіран-4-іл)-бутилі-амід; Ге) 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід, ат Хноквлін-жарронової кислоти (1(5убензит «рпуор (5) ідронои-КН) підроксикарвамоїл-т метилоктилуамід | 16БЛЕ6 ота Хінокалін 2 харбонової вислоти (15) бензитст флуор 215) ідрокси (5) метоксикарсамоїл т метилотилуамд 010 яю (213. тв Джрлуорінолін зжарбоновоїкиспоти. (5 бензин) карбамоїп-2/5Упідроком-в-реніппентилуямід 1 2332500)
Фа Ховаліночаросносої кислоти (15убензил-цК)арозмоїя 2 хлорфеніу (ву пдрокситентиліамі 00 в2е5 (275 (Хіноксалін-о-карбонової кислоти ((5)бензил-і(Вукарбамоїл-2(5)гідрокси-ботоліллентилуамід 00000000 16ВИЛИ
І» 00218 Хінжовлін ожарбонової кислоти (1(5убензил-о(5уідрокой Кн ідрокикаровмоїл-в феніптентялуаміщ | еолв2 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідроксициклопентил)-бутил)|-амід » (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)|-амід -00000918. Хінокалін харбонової кислоти (15) бензилт 45) карбамоїтв-(34-диклорфеніл) 215) пдроксяентил ямі 199201 зво Хінокселін арбонової кислоти. ((5убензит-цнукарбамоїт: 5-2 «Флуорфеніпу 215) дронойлентилувмід | 173 я
Ге) 50 (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідроксициклопентил)-бутил|-амід 282 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 187-188 476 ев ов НН НИ (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутил)|-амід дво 078 МОВУ Бенмил (Курбас ідрои в феніллентилуверомнютиам 11011111 194295 вв. в-опуоржінопін-зжарбоновоїінислоти. (5 бекзипіцнукароамоїт- (5) ідронои-в-феніялентилуямід 0206209
О 00 ев втднідровніприндин зхарбонової кислоти (15) бензия «(Ку «арбамоїл 205) підрокси 5-феніплентилуамі 82786 де) (287 Хінолін-Зкарбонової кислоти (5)бензил-К(Н)арсамоїл-2(5)тідрокси-Б-фенілпентилуамід 00000000 203206 во (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-3,5-диметилциклогексил)-бутил)|-амід
БА кое ШИ Б (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-3,5-диметил-циклогексил)-бутил|-амід (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідроксициклогептил)-бутил|-амід 65599 Жнокалін 2 арбонової кислоти. (15 бензил (Р) хароамоїл- (з флуорфеніпу 215) ідрокситентиліямід 0176279 (293 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-м-толілпентил)-амід тва 1 294 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(8)-бензил-2(8)-гідроко" ЗЗ-обутил)карбамоїлбутил)-амід 146-148
295 (|Хіноксалін-2-карбонової кислоти 206-207 528 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(2-гідроксіадамантан-2-іл)-бутил)|-амід 296 Хіноксалін-2-карбонової кислоти |1(5Х 268-269 516 бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(9-гідроксибіцикло(3,3,1|нон-9-іл)-бутил)-амід 9 297 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 133-134 БА (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-(2-гідроксіадамантан-2-іл)-4-гідроксикарбамоїлбутил|-амід 298 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-(9-гідроксбіцикло!|3,3,1 130-132 532 нон-9-іл)-4-гідроксикарбамоїлбутил)|-амід (299. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(3-метоксифеніл)-пентил)|-амід 147-148 ші 706 З00 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 221-228 519 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-пропілциклогексил)-бутил|-амід 301 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 115-117 533 (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-пропилциклогексил)-бутил|-амід (302. |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-(4-метоксифеніл)-пентил|-амід Бо, 483 303 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 246-248 5О4 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4(5)-(4-етил-1-гідроксициклогексил)-2-гідроксибутил|-амід 304 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 210-211 БОБ (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4,4-диметилциклогексил)-бутил)|-амід 305 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 118-123 520 (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси(4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4.4-диметилциклогексил)-бутил|-амід 306 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 207.5-208.5 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-(4.4-дифлуор-1-гідроксициклогексил)-2(5)-гідроксибутил|-амід 307 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(5)-(4,4-дифлуор-1 130-131 572 -гідроксициклогексил)-2(5)-гідрокси-4-гідроксикарбамоїл-бутил|-амід 308 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 250-252 545 11(5)-бензил-4-(5)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-4-(1-гідрокси-4-трирлуорметилциклогексил)-бутил)|-амід с (309 |Хіноксалін-3-карбонової кислоти 1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-6-метил-4(К)-метилкарбамоїілгептил)-амід 94-98 Ге) 310 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 174-175.5 522 (1(5)-бензил-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-(піролідин-1-карбоніл)-октил|-амід (814. М-((8)-Бензил-4(8)-карбамоїл-4-циклогексил-2(8)гідроксибутил)-5-бром-нікотинамід 218-220 (812 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-7-флуор-4(К)-гідразинкарбоніл-2(5)-гідрокси-7-метил-октил)-амід 147-149 482, 467 іт)
Зо со
Приклад 313 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5), 7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід ї-
До лактону з прикладу 2, спосіб В (100мг, 0.27ммоль) додали трифлуороцтову кислоту (мл). Утворений м розчин перемішували 1 годину і трифлуороцтову кислоту випарювали під вакуумом, а залишок розчиняли в метиленхлориді (1Омл) та тріетиламіні (0.15мл, 1.07ммоль). Хіноксалінхлорид (58мг, О.Зммоль) додали в «(о твердому стані і перемішували суміш 18 годин, потім переносили її в ділильну лійку і промивали лимонною кислотою (2х1Омл), розчином гідрокарбонату натрію (1Омл) та розсолом (1Омл). Органічний шар сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, « елююючи гексаном/етилацетатом 2/1, одержавши 9Омг хіноксалінаміду, який розчиняли в метанолі і пропускали газуватий аміак. Утворений розчин перемішували 16 годин і випарювали розчинник під вакуумом. Залишок - с перекристалізовували з метиленхлориду/метанолу/гексану, одержавши потрібну сполуку (9Омг, 72965). "з МСНР: 421 (МНК); "Н ЯМР (400 мГц, СОСІз): 5 9.38 (1Н. 8), 8.21 (1Н. ад, 9-4 4. 2.5 Гц), 8.14 (1Н. да. " 4-44, 2.5 ГЦ), 7.93 (2Н, т), 7.26 (2Н, а. 9-6.9 Гц), 7.17 (2Н. 6 9-71 Гу), 7.09 (ІН, ї 9-7.3 Гу), 4.30 (1Н. т), 3.75 (1Н, т), 3.03-2.98 (2Н. т), 2.47 (1Н. т), 1.77 (1Н, т), 1.56 (2Н. т), 1.4 (2Н. т), 1.07 (6Н. в).
Приклади 314-344 б Сполуки з Таблиці 2 виготовили описаним вище способом, з заміною, де можливо, підхожої групи в2 -І альдегіду, групи КУ, групи В! карбонової кислоти, або групи В" та Р? аміну, де можливо. і Таблиця 2 с» 20 мов 314 Хіноксалін-2-карбонової кислоти |4(К)-карбамоїл-4-(5)-(3-флуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил|-амід | 153-155 483, 465, сл 448 315 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 162-163 500, 483, (А(К)-карбамоїл-1(5)-(3,5-дифлуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил|-амід 466 360 Хнокалн очарбоновот кислоти 4(К)-карбамотТл-1(5)-(3-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)|-амід 161-163 499, 481, 464
Ф) 317 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти 108-111 (497, 464 з (1(8)-(З-хлорбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(Е)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктилі|-амід (818. 17.8-Дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід 171-173 501, 484 319 /6,7.8-Трифлуорхінолін-3З-карбонової кислоти 185-188 519, 502 60 (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід 320 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 98-100 517 (1(8)-(3,5-дифлуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)|-амід 321 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1(5)-бензил-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)-амід 108-110 482, 464, 4Аї 65 322 /7.8-Дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 5О7, 484, (1(5)-бензил-4(К)-етилкарбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід 447
323 М-(1(5)-Бензил-(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)-4-трифлуорметилнікотинамід 131-135 482, 464, р р р уор 4Аї 324 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2-хлорбензил)-2(5), 7- ни 325 /7,8-Дифлуорхінолін-3-карбонової кислоти 174-177 518 9 КА (РО-карбамоїл-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)|-амід 326 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 130-131 499 (1(5)-(2-флуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил|-амід (8010 Хіноюалн очаросново кислоти (4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-1(5)-тіофвн-2-илметилоктил)-амід| 158-159. 471, 453, 436 328 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (4(К)-карбамоїл-1(5)-(2-рлуорбензил)-2(5).7-дигідрокси-7-метилоктил|-амід 147-148 483 329 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 150-153 517, 499, (1(8)-(3,4-дифлуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метилоктил)|-амід 466 330 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 110-120 501,
ІК(К)-карбамоїл-1(5)-(3,4-дифлуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил|-амід 483,,466 331 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 155-158 515, 497, (А(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафталін-1-ілметилоктил)-амід 480 332 /6,7,8-Трифлуорхінолін-3З-карбонової кислоти 183-185 536, 518 (А(К)-карбамоїл-1(5)-(3-флуорбензил)-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)|-амід 333 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 104-106 515, 497 (А(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метил-1(5)-нафталін-2-ілметилоктил)-амід 334 Хіноксалін-2-карбонової кислоти 98-100 /498, 480 (2(5),7-дигідрокси-4(К)-гідроксикарбамоїл-7-метил-1(5)-нафталін-2-ілметилоктил)-амід 335 /Хіноксалін-2-карбонової кислоти 163-164 521, 503, (1(5)-бензо|б|гтіофен-3-ілметил-4(К)-карбамоїл-2(5),7-дигідрокси-7-метилоктил)-амід 486 336 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(4-гідроксифеніл)-пентил)|-амід 190.5-191 Б (337 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(3-гідроксифеніл)-пентил)|-амід ни (838 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідроксифеніл)-пентил|-амід І (о) 339 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідрокси-5-метилфеніл)-пентил)-амід ни (840 |Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(2-гідрокси-3-метилфеніл)-пентил)|-амід І 341. Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-5-(3-етокси-2-гідроксифеніл)-2-гідроксипентил)|-амід ни ю 342 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(4-гідрокси-3,5-диметилфеніл)-пентил|-амід с 343 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2.6-дигідрокси-б6-метилгептил)-амід ни (344 Хіноксалін-2-карбонової кислоти (1-бензил-4-карбамоїл-2-гідрокси-5-(1-гідроксициклогексил)-пентил/|-амід ПО у |се)

Claims (1)

  1. Формула винаходу
    1. Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот формули « з о В о. о) ' 1 НИ с ре і . и?» ' М МАН Кк Н і ОН юз б де К! - (Со-Со)гетероарил, заміщений, як варіант, одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з -І групи, яка складається з гідрогену, галогену, ; 1-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше СМ, (С 4-С б атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С.і-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше ш- атомами флуору, (С.і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С.4-Св)алкіл-0О-(С2-0)-,. НО-(С-0)-(С14-Св)алкілу, Га 20 (С.-Св)алкіл-О-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, сл (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, 29 (Сі-Св)алкіл(С-О)-МН, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(Сі-Св)алкілу, /(С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С1-Св)алкілІ(С1-Св)алкілу, ГФ) (С1-Св)алкіл-5-, (С1-Св)алкіл-(5-0)-, (С1-Св)алкіл-ЗО»-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- з НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС.4-Св)алкіл|»"М-5О2-(С1-Св)алкілу, СЕз5О»З-, (С4-Св)алкіл-503-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, в2 - феніл-«СНо) т, нафтил-(СНо») п, (С3-С10)циклоалкіл-«(СН») т, (С4-Св)алкіл- чи (С,-Со)гетероарил-(СН.О), 5»; де т - 0-4, а кожний з вказаних фенілу, нафтилу, (С3-Сіо)циклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу вказаних груп феніл-««СНо)т- нафтил-(СНо)т, /(С3з-Сіо)циклоалкіл-(СНо)т та (Со-Со)гетероарил-«СНо)т-, може бути заміщеним, як варіант, одним чи більше замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, в гідроксилу, гідроксі(С4-Св)алкілу, (С--Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С41-Св)алкоксі(С41-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С14-Св)алкілу,
    (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»- НаМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл)»М-505-(С1-Св)алкілу, 70 СЕзОз-, (С1-Св)алкіл-ЗОз-, фенілу, феноксилу, бензилоксилу, (С3-С:0)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, ВЗ - гідроген, (Сі-С:ід)алкіл-, арил-(СНо)д-, (Сз-Сіо)циклоалкіл-(СНо)-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН о)п-. чи
    (С.-Со)гетероарил-(СН 2) д-, де п - 0-6, і де вказана група КЗ (Сі-Сір)алкіл- може бути заміщена, як варіант, одним чи більше замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С--Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С.і-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С.і-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу, НО-(С-0)-, (С.4-Св)алкіл-0О-(С2-0)-,. НО-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи,
    (С.4-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-5-, (С1-Св)алкіл-(5-:0)-, (С4-Св))алкіл-5О»-, (С1-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-505- ЦСЄ НьМ-5О2-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС.4-Св)алкіл|1»"М-5О2-(С1-Св)алкілу, СЕз5О»З-, о (С4-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, і де кожний з карбон-карбонових простих зв'язків вказаної групи (С 4-Сід)алкіл- може, як варіант, бути заміщеним на карбон-карбоновий подвійний зв'язок, де вказаний (С3-С:о)циклоалкіл з вказаної групи 3 (С3-С10)циклоалкіл-«(СНо)д- може бути заміщений, як о варіант, одним чи більше замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С.4-Св)алкілу, с заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С 4-Св)алкоксі(С--Св)алкілу, НО-(С-0)-, ї- (С1-Св)алкіл-0О-С-0)-, НО-С-0)-(С-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0-С-0)-(С1-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(С-0)-0-, М. (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, Зо (С1-Св)алкіл(О-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, ісе) аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, (С4-Св)алкіл)|2М-(С-0)-,. НьМ(С-0)-(С41-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМЩ(С-О)-(С 4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, « (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С1-Св)алкіл-(5-0)-, (С4-Св)алкіл-ЗО»-,
    49. (С.-Св)алкіл-5О2-МН-, НьМ-5О»- Н2аМм-505-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ-5О25-(С4-Св)алкілу, З с КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, "» (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, " де вказаний (Со-Со)гетероциклоалкіл з вказаної групи 3 (Сь-Со)гетероциклоалкіл-«СН о)д0- може мати 1-3 гетероатоми, вибрані незалежно з нітрогену, сульфуру, оксигену, »5(-0), 505 або »Ме5 при цьому б 15 (С,-Со)гетероциклоалкіл з вказаної групи (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН 2)4- може бути заміщений, як варіант, по будь-якому з кільцевих атомів карбону, що здатні утворювати додатковий зв'язок, замісниками, вибраними - незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, - гідроксилу, гідроксі(С4-Св)алкілу, (С--Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С41-Св)алкоксі(С41-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С14-Св)алкілу, о (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, «п Н(ОО-С)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу,
    (Ф. (С4-Св)алкіл-5-, (С1-Св)алкіл-(5-2О)-, (С4-Св)алкіл-5О»-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»-, ГІ НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС.4-Св)алкіл|»"М-5О2-(С1-Св)алкілу, СЕз5О»З-, (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С1о)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, во де вказаний (Со-Со)гетероарил з вказаної групи ВЗ (Со-Со)гетероарил-(СНо)д- може мати 1-3 гетероатоми, вибрані незалежно з нітрогену, сульфуру, оксигену, при цьому (Со-Со)гетероарил з вказаної групи (Со-Со)гетероарил-«СН»)/- може бути заміщений, як варіант, по будь-якому з кільцевих атомів карбону, що здатні утворювати додатковий зв'язок, замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (Сі-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С 4-Св)алкілу, 65 (Сі-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С 4-Св)алкоксі(С1-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С.4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С14-Св)алкілу,
    (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-, (С4-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, Н(О-С)-, Н(О-С)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С--Св)алкіл-5-, (Сі-Св)алкіл-(5-О)-, (С4-Св) алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»-, НьМ-5О5-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ-5О25-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу,
    70. «С2-Се)гетероциклоалкілу та (С2-Со)гетероарилу, і де вказаний арил з вказаної групи ВЗ арил-(СНо)д- є фенілом чи нафтилом, які можуть бути заміщеними, як варіант, одним-трьома замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С.--Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С 4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С 4-Св)алкоксі(С--Св)алкілу, НО-(С-0)-,
    75. (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-0О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу,
    20. ЩКС1-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»- Н2аМм-505-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ-5О25-(С4-Св)алкілу, КС41-Св)алкіл|2»М-505-(С4-Св)алкілу, СЕз5Оз-, (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, Га або ВЗ та атом карбону, до якого вона приєднана, утворюють 5-7-ч-ленний карбоцикл, при цьому кожний о атом карбону вказаного 5--ленного карбоциклу може бути заміщений, як варіант, замісником, вибраним незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), гідроксилу, гідроксі(С-4-Св)алкілу, (Сі-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), ІС о) (С1-Св)алкоксі(С41-Св)алкілу, нОо-с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, о Н(О-С)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(О-С)-, (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С.4-Св)алкілу, МО», аміногрупи, че (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, - Н»М(С-О0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС.-Св)алкіл|» М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ІО-С)-МН-, «(о (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, (С4-Св)алкіл-502-МН-, НьМ-5О»- НьМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС.4-Св)алкіл|»"М-5О2-(С1-Св)алкілу, СЕз5О»З-, « (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, при цьому один карбон-карбоновий зв'язок вказаного 5-7--ленного карбоциклу може бути, як варіант, злитим з фенільним - с кільцем, заміщеним, як варіант, замісниками, вибраними незалежно з гідрогену, галогену, СМ, (С 4-Св)алкілу, а заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), "» гідроксилу, гідроксі(С-4-Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору (переважно одним-трьома атомами флуору), (С4-Св)алкоксі(С41-Св)алкілу, НО-(С-О)-, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-, НО-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-О-, (о) (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с).-, Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-, - (С1-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, -і (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, сю 50. (С1-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,,ї Н(О-С)-МН-, (Сі-Св)алкіл(С-О)-МН, (С-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл(С.4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св))алкіл-505-, сл (С4-Св)алкіл-505-МН-, Нь»М-5О»- Н»2мМ-505-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ-5О25-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5ОЗ-, (С1-Св)алкіл-ЗО3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (С2-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, 22 В - гідроген, гідроксил, (Сі-Св)алкіл, гідроксі(С1-Сб)алкіл, (С--Св)алкоксил, (С.4-Св)алкокси(С-О)-, Ге! феніл-(СН2)р-, нафтил-(СН2)р-, (С3-С1о)циклоалкіл-«(СН2)р-, (С2-Се)гетероциклоалкіл-(СН 2)р- чи (С2-Со)гетероарил-(СН»о)р-, де р - 0-4, а кожний з вказаних фенілу, нафтилу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та де (Со-Со)гетероарилу вказаних груп феніл-(СНо)р-. нафтил-(СНо)р-, (Со-Со)гетероциклоалкіл-(СН 2)р- та (С2-Со)гетероарил-(СН»о)р-, може бути заміщеним, як варіант, по кожному з кільцевих атомів, що здатні 60 утворювати додатковий зв'язок, замісниками, вибраними незалежно з групи, яка складається з гідрогену, галогену, СМ, (С1-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С1-Сб)алкілу, (С--Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С41-Св)алкоксі(С41-Св)алкілу, нОо-(с-9)-, (С4-Св)алкіл-О-(С-0)-, нОо-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0О-, (С41-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, 65 нН(О-С)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл(0О-С)-, (С4-Св)алкіл(0О-С)-(С14-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С.і-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу,
    КС4-Св)алкіл|»ламіно(С.-Св)алкілу, НьМ-(С-9)-, (С4-Св)алкіл-МН-(С-О)-, КС4-Св)алкіл|2,М-(С-0)-, НьМм(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С41-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|»М-(С-0)-(С4-Св)алкілу, Н(ОО-С)-МН.-, (С1-Св)алкіл(С-О)-МН, /(С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІ(С.-Св)алкілу, /(С4-Св)алкіл(С-О)-(М(С.-Св)алкіл)(С41-Св)алкілу, 500 (С1-Св)алкіл-5-, (С4-Св)алкіл-(З-:О)-, (С1-Св)алкіл-ЗО»5-, (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»-, НаМм-505-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ-505-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл)»М-505-(С1-Св)алкілу, СЕз5Оз-, (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, або ВК" та КЗ разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють (С о-Со)гетероциклоалкіл, в якому кожний з кільцевих атомів вказаного (С 5-Со)гетероциклоалкілу може бути, як варіант, заміщений 70 замісниками, вибраними з групи, яка складається з гідрогену, галогену, СМ, (С 4-Св)алкілу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, гідроксилу, гідроксі(С.--Св)алкілу, (С4-Св)алкоксилу, заміщеного, як варіант, одним чи більше атомами флуору, (С4-Св)алкоксі(Сі-Св)алкілу, НО-(С-О)-, (С4-Св)алкіл-0О-(С-0)-, НО-(С-0)-(С 41-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-0О-(С-0)-(С14-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-(С-О)-О-, (С1-Св)алкіл-(С-О)-0-(С4-Св)алкілу, н(О-с)-, Н(О-С)-(С1-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(0О-С)-,
    75. (С1-Св)алкіл(0-С)-(С4-Св)алкілу, МО», аміногрупи, (С41-Св)алкіламіногрупи, КС.4-Св)алкіл|»аміногрупи, аміно(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіламіно(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|ламіно(С.-Св)алкілу, НьМм-(С-9)-, (С1-Св)алкіл-МН-(С-О)-, |((С4-Св)алкіл|2М-(С-0)-,. НьМ(С-О0)-(С4-Св)алкілу, (С4-Св)алкіл-НМ(С-О)-(С 1-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,М-(С-0)-(С4-Св)алкілу,ї Н(О-С)-МН-, (С4-Св)алкіл(С-О)-МН, (С4-Св)алкіл(С-О)-ІМНІС.-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл(С-О)-ІМ(С4-Св)алкіл|(С--Св)алкілу, (С--Св)алкіл-5-, (Сі-Св)алкіл-(5-О)-, (С4-Св) алкіл-505-,
    20. (С1-Св)алкіл-505-МН-, НьМ-5О»-, НьМ-5О5-(С4-Св)алкілу, (С1-Св)алкіл-НМ-5О25-(С4-Св)алкілу, КС4-Св)алкіл|,»М-505-(С14-Св)алкілу, СЕз5Оз-, (С1-Св)алкіл-5О3-, фенілу, (С3-С10)циклоалкілу, (Со-Со)гетероциклоалкілу та (Со-Со)гетероарилу, В -- гідроген, (С4-Св)алкіл або аміногрупа, во - гідроген, (С1-Св)алкіл, (С1-Св)алкокси-(СН2)д-, (С1-Св)алкокси-(С-О)-(СНо)д СМ
    (С.-Ср)алкокси(502)-(СНО)ди (Св-Сто)арилокси-«СН»2)дт, (Св-Сіо)арилокси-(С-О0)-(СН2)д- або о (Св-Сіо)арил-(502)-(СН2)д-, де 9 - 1-4, за умови, що коли один з Б? чи КЗ -- гідроген, а інший з В" чи В? - (С4-Св)алкіл або морфолінетил, Б? є (С3-С0)циклоалкілом або ізопропілом, а 3 - (С3-Св)алкіл, феніл, метилвініл, диметилвініл, галогенвініл, ою зо гідроксі(С.--Сз)алкіл або аміно(С.--С/)алкіл, тоді В! не повинен бути індол-б5-ілом, б-азаіндол-2-ілом, 2,3-дихлорпірол-5-ілом, 4-гідроксихінолін-3-ілом, 2-гідроксихіноксалін-3-ілом, б-азаіндол-3-ілом, або. заміщеними, як варіант, індол-2-ілом або індол-3-ілом, М додатково, за умови, що коли Во є гідрогеном, тоді В не є піразолілом, ізоксазолілом, імідазолілметилом, тіазолілом, тіазолілметилом, триазолілом, тетразолілом або оксазолілметилом, - а також додатково за умови, що В! не є індоліном, (се) а також фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки.
    2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має певний стереохімізм, що відповідає формулі о о « 7 ре рочки що с ву : м ев ч : і "» ОН од Іа в якій В", 2, 23, В та ЕЕ? визначені за п.1. Ге») 3. Сполука за п.17, яка відрізняється тим, що БК! - заміщені, як варіант, піразоло|3,4-Б|піридиніл, цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-І1|Іпіриндиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоімідазоліл, Ше бензофураніл, бензо|б)гіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл або хінолініл. -і 4. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що К' - заміщені, як варіант, піразоло|3,4-б|піридиніл, цинолініл, піридиніл, 6,7-дигідро-5Н-|1|піриндиніл, бензотіазоліл, індоліл, піразиніл, бензоїімідазоліл, бензофураніл, бензо|б)гіофеніл, нафталініл, хіноксалініл, ізохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл або хінолініл. сл 5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Б! - заміщені, як варіант, піразоло|3,4-Б|піридин-5-іл, цинолін-4-іл, піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-П|піридин-З-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо|бІгтіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, 25 ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, Ге! хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6б-іл.
    б. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що БК! - заміщені, як варіант, піразоло|3,4-б|піридин-5-іл, о цинолін-4-іл, піридин-2-іл, 6,7-дигідро-5Н-П|піриндин-зЗ-іл, бензотіазол-2-іл, індол-2-іл, піразин-2-іл, бензоімідазол-2-іл, бензофуран-2-іл, бензо|бІгтіофен-2-іл, нафталін-2-іл, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, 60 ізохінолін-1-іл, ізохінолін-З-іл, ізохінолін-4-іл, 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-З-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6б-іл.
    7. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що в - заміщені, як варіант, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6б-іл.
    8. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що В'- заміщені, як варіант, хіноксалін-2-іл, хіноксалін-б-іл, бо хінолін-2-іл, хінолін-3-іл, хінолін-4-іл або хінолін-6б-іл.
    9. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    10. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    11. Сполука за п. 3, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    12. Сполука за п. 4, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    13. Сполука за п. 5, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    14. Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    15. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил. 70 16. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що в2- заміщений, як варіант, бензил.
    17. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що БК - заміщені, як варіант, (С 1-Сд)алкіл- або (С3-С.д)циклоалкіл-(СН2)д-.
    18. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ - заміщені, як варіант, (С 4-Сзо)алкіл- або (С3-С.д)циклоалкіл-(СН2)д-. 19 19, Сполука за п. б, яка відрізняється тим, що КЗ - заміщені, як варіант, (С 4-Сзо)алкіл- або (С3-С.д)циклоалкіл-«СНо)а-.
    20. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КЗ - заміщені, як варіант, (С 4-Счо)алкіл- або (С3-С.д)циклоалкіл-(СН2)д-.
    21. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що 3 - заміщені, як варіант, А-бутил, їбутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, А--пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил або циклогексилметил.
    22. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що 3 - заміщені, як варіант, А-бутил, їбутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, А--пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил або «С Цциклогексилметил. о
    23. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що 3 - заміщені, як варіант, А-бутил, їбутил, 2-метилпропіл, 2-метилбутил, З-метилбутил, А--пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил або циклогексилметил.
    24. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що 3 - заміщені, як варіант, А-бутил, їбутил, 2-метилпропіл, що) 2-метилбутил, З-метилбутил, я-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклогексил, 2-метилциклогексил або со циклогексилметил.
    25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ заміщений флуором чи гідроксилом. -
    26. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що ВЗ заміщений флуором чи гідроксилом. ї-
    27. Сполука за п. 21, яка відрізняється тим, що КЗ заміщений флуором чи гідроксилом. «со
    28. Сполука за п. 22, яка відрізняється тим, що КЗ заміщений флуором чи гідроксилом.
    29. Сполука за п. 23, яка відрізняється тим, що КЗ заміщений флуором чи гідроксилом.
    30. Сполука за п. 24, яка відрізняється тим, що ЕЗ заміщений флуором чи гідроксилом. «
    31. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЗ - 4,4-дифлуорциклогексилметил, 2-флуор-2-метилбутил, ізобутил або 1-гідроксициклогексил. т с 32. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що КЗ - 4,4-дифлуорциклогексилметил, 2-флуор-2-метилбутил, "» 2-метилпропіл, 2-гідрокси-2-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 1-гідроксициклогексил. " 33. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що КО -- 4,4-дифлуорциклогексилметил, 2-флуор-2-метилбутил, 2-метилпропіл, 2-гідрокси-2-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 1-гідроксициклогексил. б 15 34. Сполука за п. 8, яка відрізняється тим, що КЗ - 4,4-дифлуорциклогексилметил, 2-флуор-2-метилбутил, 2-метилпропіл, 2-гідрокси-2-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 1-гідроксициклогексил. - 35. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що КЗ -- 4,4-дифлуорциклогексилметил, 2-флуор-2-метилбутил, - 2-метилпропіл, 2-гідрокси-2-метилбутил, 2-гідрокси-2-метилпропіл або 1-гідроксициклогексил.
    36. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що БК" та КЕ? незалежно вибрані з гідрогену, гідроксилу, о аміногрупи, метилу або етилу. сл 37. Сполука за п.б, яка відрізняється тим, що Б" та Б? незалежно вибрані з гідрогену, гідроксилу, аміногрупи, метилу або етилу.
    38. Сполука за п.8, яка відрізняється тим, що БК" та КО незалежно вибрані з гідрогену, гідроксилу, аміногрупи, метилу або етилу. Ге! 39. Сполука за п.21, яка відрізняється тим, що БК" та КЕ? незалежно вибрані з гідрогену, гідроксилу, аміногрупи, метилу або етилу. ко 40. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що нею є (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід 7,8-дифлуорхінолін-3З-карбонової 60 кислоти, (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-7-метил-4(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід 8-флуорхінолін-3-карбонової кислоти, ІК(РК)-карбамоїл-7-флуор-1-(3(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктилі|-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, ІК(К)-карбамоїл-1-(2(5)-флуорбензил)-2(5)-гідрокси-7-метилоктил/|-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, 65 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4(5)-(2,6-диметил-тетрагідропіран-4-іл)-2(5)-гідроксибутил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти,
    (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-5-циклогексил-2(5)-гідрокси-4(К)-метилкарбамоїлпентил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-циклогексилметил-2(5)-гідрокси-7-метил-(К)-метилкарбамоїлоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової КИСЛОТИ, (1(5)-бензил-2(5)-гідрокси-4(5)-гідроксикарбамоїл-4-(1-гідрокси-4-метилциклогексил)-бутиліІ-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-4(5)-(4,4-дифлуор-1-гідроксициклогексил)-2(5)-гідрокси-4-гідроксикарбамоїлбутил)|-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, 70 (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4(5)-4,4-дифлуорциклогексил)-2(5)-гідроксибутил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-4(5)-карбамоїл-4-циклогексил-2(5)-гідроксибутил)-амід хінолін-3-карбонової кислоти, (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіофен-2-ілметилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-хлор-2(5)-гідроксіокт-б-еніл)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-5-фенілпентил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (4-(1(5)-бензил-(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлор-нікотинамід; (4(К)-карбамоїл-2(5)-гідрокси-7-метил-1(5)-тіазол-4(К)-ілметилоктил)-амід хіноксалін-2-карбонової кислоти, (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил))|-амід бензотіазол-2-карбонової кислоти та (1(5)-бензил-4(К)-карбамоїл-7-флуор-2(5)-гідрокси-7-метилоктил))-амід бензофуран-2-карбонової кислоти.
    41. Фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів, що вибрані з автоїмунних захворювань, гострих та хронічних запальних станів, алергічних станів, інфекцій, поєднаних з запаленням, вірусних, реакції несумісності пересадженої тканини, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфікування, а також грануломатозу у ссавців, яка містить кількість сполуки за п.ї7, що ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів, а також фармацевтично прийнятний носій. сч
    42. Фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів, які можна лікувати чи попереджати інгібуванням зв'язування МІР-1 у з рецептором ССКТ, у ссавців, яка містить кількість сполуки за і)
    п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, що ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів, а також фармацевтично прийнятний носій.
    43. Спосіб лікування чи попередження розладів чи станів у ссавців, що вибрані з автоїмунних захворювань, ою Зо гострих та хронічних запальних станів, алергічних станів, інфекцій, поєднаних з запаленням, вірусних, реакції несумісності пересадженої тканини, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфікування, а також грануломатозу, який і. включає застосування кількості сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при ї- лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів.
    44. Спосіб лікування чи попередження розладів чи станів у ссавців, які можна лікувати чи попереджати за - допомогою вияву антагонізму проти рецептора ССКТІ, який включає застосування кількості сполуки за п.1 або її Ге) фармацевтично прийнятної солі, яка ефективна при лікуванні чи попередженні таких розладів чи станів.
    45. Фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів у ссавців, що вибрані з автоїмунних захворювань, гострих та хронічних запальних станів, алергічних станів, інфекцій, поєднаних з запаленням, вірусних, реакції несумісності пересадженої тканини, атеросклерозу, рестенозу, ВІЛ-інфікування, а « також грануломатозу, яка містить ефективну кількість сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, яка шщ с виявляє антагонізм проти рецептора ССКІ1, а також фармацевтично прийнятний носій. й 46. Фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів у ссавців, які можна «» лікувати чи попереджати за допомогою вияву антагонізму проти рецептора ССКІ, яка включає кількість сполуки за п.1 або її фармацевтично прийнятної солі, а також фармацевтично прийнятний носій. Ге»! Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ше науки України. -І о 50 сл Ф) іме) 60 б5
UA99074134A 1997-02-26 1998-05-02 Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) UA67735C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3916997P 1997-02-26 1997-02-26
PCT/US1998/001568 WO1998038167A1 (en) 1997-02-26 1998-02-05 Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67735C2 true UA67735C2 (uk) 2004-07-15

Family

ID=21904033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99074134A UA67735C2 (uk) 1997-02-26 1998-05-02 Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти)

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6403587B1 (uk)
EP (1) EP0966443B1 (uk)
JP (1) JP3771591B2 (uk)
KR (1) KR100447553B1 (uk)
CN (1) CN1248968A (uk)
AP (1) AP1056A (uk)
AR (1) AR011168A1 (uk)
AT (1) ATE421954T1 (uk)
AU (1) AU745687B2 (uk)
BG (1) BG103688A (uk)
BR (1) BR9807858A (uk)
CA (1) CA2282834C (uk)
DE (1) DE69840519D1 (uk)
DK (1) DK0966443T3 (uk)
DZ (1) DZ2439A1 (uk)
EA (1) EA002146B1 (uk)
ES (1) ES2319700T3 (uk)
GT (1) GT199800042A (uk)
HN (1) HN1998000035A (uk)
HR (1) HRP980103A2 (uk)
HU (1) HUP0001319A3 (uk)
ID (1) ID23789A (uk)
IL (1) IL131163A (uk)
IS (1) IS5139A (uk)
MA (1) MA24488A1 (uk)
MY (1) MY121294A (uk)
NO (1) NO313877B1 (uk)
NZ (1) NZ336629A (uk)
OA (1) OA11090A (uk)
PA (1) PA8447801A1 (uk)
PE (1) PE59099A1 (uk)
PL (1) PL335484A1 (uk)
SK (1) SK112899A3 (uk)
TN (1) TNSN98036A1 (uk)
TR (1) TR199902056T2 (uk)
UA (1) UA67735C2 (uk)
UY (1) UY24908A1 (uk)
WO (1) WO1998038167A1 (uk)
YU (1) YU41399A (uk)
ZA (1) ZA981602B (uk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
CN1279668A (zh) 1997-11-18 2001-01-10 帝人株式会社 环胺衍生物及其作为药物的用途
US6673801B1 (en) * 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
PL349348A1 (en) * 1999-01-13 2002-07-15 Millennium Pharmaceuticals Functionalized heterocycles as chemokine receptor modulators
US6329510B1 (en) 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
JP2002535358A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 移植片拒絶反応及び虚血−再灌流障害の予防方法
WO2000044408A2 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists
US6361979B1 (en) * 1999-02-12 2002-03-26 Pfizer Inc. Microbial conversion of 2-methylquinoxaline
ATE308985T1 (de) 1999-05-18 2005-11-15 Teijin Ltd Heilmittel und vorbeugung für mit chemokinen verbundenen erkrankungen
WO2001010439A1 (fr) 1999-08-04 2001-02-15 Teijin Limited Antagonistes d'amine cyclique ccr3
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
SK10882002A3 (sk) * 2000-02-04 2003-10-07 Pfizer Products Inc. Heterocyklické amidové deriváty
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CA2417127A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
US6740636B2 (en) 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection
US6693134B2 (en) * 2001-05-29 2004-02-17 Chemokine Therapeutics Corporation Bicyclic aromatic chemokine receptor ligands
JP4547148B2 (ja) 2001-06-22 2010-09-22 ベンド・リサーチ・インコーポレーテッド 非晶質薬剤の吸着物の医薬組成物
JP2005500319A (ja) * 2001-06-27 2005-01-06 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病の治療に有用なβ−ヒドロキシアミン誘導体
AR037460A1 (es) * 2001-11-30 2004-11-10 Smithkline Beecham Plc Compuesto de hidroxietileno, composicion farmaceutica que lo comprende, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento y procedimiento para su preparacion
BR0307344A (pt) 2002-02-01 2004-12-14 Pfizer Prod Inc Composições farmacêuticas de dispersões amorfas de fármacos e materiais formadores de microfase lipofìlica
JP2005530775A (ja) * 2002-05-14 2005-10-13 ファイザー・プロダクツ・インク ジヒドロキシヘキサン酸誘導体、それらの中間体、および製法
EP1530457B1 (en) 2002-08-12 2009-09-09 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of drugs in semi-ordered form and polymers
EP1539715A1 (en) * 2002-08-12 2005-06-15 Pfizer Products Inc. Crystal forms of quinoxaline-2-carboxylic acid 4-carbamoyl- 1-(3-fluorobenzyl)-2,7-dihydroxy-7-methyl-octyl -amide
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
EP1569907B1 (en) * 2002-12-13 2016-03-09 YM BioSciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
JP4896518B2 (ja) * 2002-12-13 2012-03-14 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
EP1653927B1 (en) 2003-08-04 2012-01-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drugs and lipophilic microphase-forming materials
EP1682524A1 (en) * 2003-10-24 2006-07-26 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
AU2007262004B2 (en) 2006-06-23 2011-07-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compound
EP2771484A1 (en) 2011-10-28 2014-09-03 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
EP3613435A1 (en) 2015-01-28 2020-02-26 Universite De Bordeaux Chemokine receptor cxcr4 inhibitors for treating and/or preventing chronic obstructive pulmonary disease
US20180206726A1 (en) 2016-12-07 2018-07-26 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10980739B2 (en) 2016-12-14 2021-04-20 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
WO2020106704A2 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
WO1989001488A1 (en) 1987-08-07 1989-02-23 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
US4923864A (en) 1987-12-15 1990-05-08 Pfizer Inc. Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
IL88619A0 (en) 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
WO1992017490A1 (en) 1991-04-04 1992-10-15 The Upjohn Company Phosphorus containing compounds as inhibitors of retroviruses
IE922316A1 (en) * 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
WO1993017003A1 (en) 1992-02-26 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
WO1993025057A1 (en) 1992-05-27 1993-12-09 Conagra, Inc. Food trays and the like having press-applied coatings
IL110898A0 (en) 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere

Also Published As

Publication number Publication date
JP2000513740A (ja) 2000-10-17
WO1998038167A1 (en) 1998-09-03
ATE421954T1 (de) 2009-02-15
AP1056A (en) 2002-04-05
PL335484A1 (en) 2000-04-25
HRP980103A2 (en) 1998-12-31
SK112899A3 (en) 2001-05-10
CA2282834A1 (en) 1998-09-03
EA199900678A1 (ru) 2000-04-24
HUP0001319A3 (en) 2002-01-28
TR199902056T2 (xx) 2000-01-21
TNSN98036A1 (fr) 2005-03-15
DE69840519D1 (de) 2009-03-19
UY24908A1 (es) 2000-12-29
IS5139A (is) 1999-07-30
NO994101D0 (no) 1999-08-25
BG103688A (bg) 2000-11-30
AR011168A1 (es) 2000-08-02
AU6135498A (en) 1998-09-18
PA8447801A1 (es) 2000-05-24
KR100447553B1 (ko) 2004-09-08
KR20000075719A (ko) 2000-12-26
NO994101L (no) 1999-08-25
IL131163A (en) 2005-06-19
NZ336629A (en) 2002-11-26
EP0966443B1 (en) 2009-01-28
ID23789A (id) 2000-05-11
HN1998000035A (es) 1999-02-09
YU41399A (sh) 2001-09-28
GT199800042A (es) 1999-08-17
MA24488A1 (fr) 1998-10-01
US6403587B1 (en) 2002-06-11
CN1248968A (zh) 2000-03-29
MY121294A (en) 2006-01-28
BR9807858A (pt) 2000-02-22
ES2319700T3 (es) 2009-05-11
JP3771591B2 (ja) 2006-04-26
PE59099A1 (es) 1999-06-21
AU745687B2 (en) 2002-03-28
ZA981602B (en) 1999-09-21
CA2282834C (en) 2004-10-05
DK0966443T3 (da) 2009-03-09
DZ2439A1 (fr) 2003-01-11
EP0966443A1 (en) 1999-12-29
OA11090A (en) 2002-03-15
IL131163A0 (en) 2001-01-28
NO313877B1 (no) 2002-12-16
EA002146B1 (ru) 2001-12-24
HUP0001319A2 (hu) 2001-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67735C2 (uk) Похідні амідів гетероарил-гексанових кислот, фармацевтична композиція для лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти) та спосіб лікування чи попередження розладів чи станів (варіанти)
EP0532456B1 (de) 1-Acylpiperidinverbindungen und ihre Verwendung als Substanz P Artagonisten
KR100385529B1 (ko) 신규 디하이드록시헥산산 유도체
US6117841A (en) Substituted peptidylamine calcium channel blockers
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
CZ9902904A3 (cs) Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence
US6673801B1 (en) Dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20020198207A1 (en) Novel Hexanoic acid derivatives
US6858744B2 (en) Dihydoxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making
DE60205035T2 (de) Zur behandlung von autoimmunerkrankungen und allergien geeignete sulfonderivate
MXPA99007887A (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP2005527604A (ja) ジヒドロフラン２オン誘導体の製造方法
MXPA00007690A (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
CZ20002760A3 (cs) Nové deriváty dihydroxyhexanové kyseliny a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ380999A3 (cs) Inhibitory proteáz