ES2319700T3 - Derivados amida del acido heteroaril-hexanoico, su preparacion y su uso como inhibidores selectivos de mip-1 alfa por union a su receptor ccr1. - Google Patents

Derivados amida del acido heteroaril-hexanoico, su preparacion y su uso como inhibidores selectivos de mip-1 alfa por union a su receptor ccr1. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula ** ver fórmula** en la que R 1 es quinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), HO-(C=O)-, alquil (C1-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1- C 6)-O-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-(C=O)-O-, alquil (C 1-C 6)-(C=O)-O-alquilo (C 1-C 6), H(O=C)-, H(O=C)alquilo (C 1-C 8), alquil (C 1-C 6)(O=C)-, alquil (C 1-C 8) (O=C)-alquilo (C 1-C 6), NO 2, amino, alquil (C 1-C 6) amino, [alquil (C1-C6)]2amino, amino alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2aminoalquilo (C1- C6), H2N-(C=O)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil (C1-C6)]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)- HN(C=O)-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2N-(C=O)-alquilo (C1-C6), H(O=C)-NH-, alquil (C1-C6)(C=O)-NH, alquil (C 1-C 6)(C=O)-[NH]alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6) (C=O)-[N alquil (C 1-C 6)]alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-S-, alquil (C 1-C 6)-(S=O)-, alquil (C 1-C 6)-SO 2-, alquil (C 1-C 6)-SO 2-NH-, H 2N-SO 2-, H 2N-SO 2-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6) HN-SO2-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2N-SO2-alquilo (C1-C6), CF3SO3-, alquil (C1-C6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), y heteroarilo (C2-C9); R 2 es fenil-(CH 2) m-, naftil(CH 2) m-, cicloalquil (C 3-C 10)-(CH 2) m-, alquilo (C 1-C 6) o heteroaril (C 2-C 9)-(CH 2) m-, en las que m es un número entero de cero a cuatro, en las que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C3- C10) o (C2-C9) heteroarilo de dichos grupos fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, cicloalquil (C3-C10)-(CH2)m- o heteroaril (C2-C9)-(CH2)m- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C 1-C 6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C 1-C 6), alcoxi (C 1-C 6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C 1-C 6)alquilo (C1-C6), HO-(C=O)-, alquil (C1-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-(C=O)-O-, alquil (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)(O=C)-, alquil (C1-C6)(O=C)-alquilo (C1-C6), NO2, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6) aminoalquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)) 2aminoalquilo (C 1-C 6), H 2N-(C=O), alquil (C 1- C 6)-NH-(C=O)-, [alquil (C 1-C 6)] 2N-(C=O)-, H 2N(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-HN(C=O)-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C1-C6)]2N-(C=O)-(C1-C6)alqui), H(O=C)-NH-, alquil (C1-C8) (C=O)-NH, alquil (C1-C6)(C=O)-[NH)alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(C=O)-[N alquil (C1-C6))alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-(S=O)-, alquil (C1- C6)-SO2-, alquil (C1-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo (C1-C8), alquil (C1-C6) HN-SO2-alquilo (C1-C6), [alquil (C 1-C 6)) 2N-SO 2-alquilo (C 1-C 6), CF 3SO 3-, alquil (C 1-C 6)-SO 3-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C 3-C 10), heterocicloalquilo (C 2-C 9), y heteroarilo (C 2-C 9); R 3 es hidrógeno, alquilo (C1-C10), cicloalquil (C3-C10)-(CH2)n-, heterocicloalquil (C2-C9)-(CH2)n-, heteroaril (C2- C9)-(CH2)n- o, aril-(CH2)n-; en las que n es un número entero de cero a seis. en la que dicho grupo R 3 alquilo (C 1-C 10) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C 1-C 6)alquilo (C 1-C 6), HO-(C=O)-, alquil (C 1-C 6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1- C 6)-O-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-(C=O)-O-, alquil (C 1-C 6)-(C=O)-O-alquilo (C 1-C 6), H(O=C)-. H(O=C)alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(O=C)-, alquil (C1-C6) (O=C)-alquilo (C1-C6), NO2, amino. alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) amino alquilo (C1-C9), [alquil (C1-C6)]2aminoalquilo (C1- C6), H2N-(C=O)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil (C1-C6)]2N-(C=O)-. H2N(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)- HN(C=O)-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2N-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), H(O=C)-NH-, alquil (C 1-C 6)(C=O)-NH, alquil (C 1-C 6)(C=O)-[NH]alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)(C=O)-[N alquil (C 1-C 6)]alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-S-, alquil (C1-C6)-(S=O), alquil (C1-C6)-SO2, alquil (C1-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) HN- SO2-C1-C6)alquilo, [alquil (C1-C6)]2N-SO2-alquilo (C1-C8), CF3SO3-, alquil (C1-C8)-SO3-, fenilo, (C3-C10) cicloalquilo, heterocicloalquilo (C2-C9), y heteroarilo (C2-C9), y en la que cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo (C 1-C 10) puede sustituirse opcionalmente por un doble enlace carbono-carbono; en la que el resto cicloalquilo (C3-C10) de dicho grupo R 3 cicloalquil (C3-C10)-(CH2)n- puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1- C 6), alcoxi (C 1-C 6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C 1-C 6)alquilo (C 1-C 6), HO- (C=O)-, alquil (C 1-C 6)-O-(C=O), HO-(C=O) alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-O-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1- C6)-(C=O)-O-, alquil (C1-C8)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(O=C)-, alquil (C1-C6)(O=C)-alquilo (C1-C6), NO2, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (C1- C 6), alquil (C 1-C 6) aminoalquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2 aminoalquilo (C 1-C 6), H 2N-(C=O)-alquil (C 1-C 6)-NH- (C=O)-, [alquil (C 1-C 6)] 2N-(C=O)-, H 2N(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-HN (C=O)-alquilo (C 1-C 6), [alquil (C1-C6)]2-N-(C=O)-alquilo (C1-C6), H(O=C)-NH-, alquil (C1-C6)(C=O)-NH, alquilo (C1-C6) (C=O)-[NH]alquilo (C1- C8), alquil (C1-C6)(C=O)-[N alquil (C1-C6)]alquilo (C1-C6), (C1-C6)alqui-S-, alquil (C1-C6)-(S=O)-, alquil (C1-C6)- SO2-, alquil (C1-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C8) HN-SO2-alquilo (C1-C6), [alquil (C 1-C 6)] 2N-SO 2-C 1-C 6)alquilo, CF 3SO 3-, alquil (C 1-C 6)-SO 3-, fenilo, cicloalquilo (C 3-C 10), heterocicloalquilo (C 2- C 9), y heteroarilo (C 2-C 9); en la que el resto heterocicloalquilo (C2-C9) de dicho grupo R 3 heterocicloalquil (C2-C9)-(CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=O), >SO2 o >NR 6 , en la que dicho resto heterocicloalquilo (C 2-C 9) de dicho grupo heterocicloalquil (C 2-C 9)-(CH 2) n- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C 1-C 6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C 1-C 6)alquilo (C 1-C 6), HO-(C=O)-, alquil (C 1-C 6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C 1-C 8), alquil (C 1-C 6)-O-(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-(C=O)- O-, alquil (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(O=C)-, alquil (C1- C6) (O=C)-alquilo (C1-C6), NO2, amino, alquil (C1-C6) amino, [alquil (C1-C6)]2amino, aminoalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) aminoalquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2aminoalquilo (C1-C6), H2N-(C=O)-, alquil (C1-C6)-NH-(C=O)-, [alquil (C 1-C 6)] 2N-(C=O)-, H 2N(C=O)-alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1-C 6)-HN(C=O)-alquilo (C 1-C 6), [(C 1-C 8)alquil] 2N- (C=O)-alquilo (C 1-C 6), H(O=C)-NH-, alquil (C 1-C 6)(C=O)-NH, alquil (C 1-C 6)(C=O)-[NH]alquilo (C 1-C 6), alquil (C 1- C6)(C=O)-[N alquil (C1-C6)]alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-S-, alquil (C1-C6)-(S=O)-, alquil (C1-C6)-SO2-, (C1-C6)alqui)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6) HN-SO2-alquilo (C1-C6), [alquil (C1-C6)]2N-SO2alquilo (C1-C6), CF3SO3-, alquil (C1-C6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo (C3-C10), heterocicloalquilo (C2-C9), y (C2-C8) heteroarilo; en la que el resto heteroarilo (C2-C9) de dicho grupo R 3 heteroaril (C2-C9)-(CH2)n puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en la que dicho resto heteroarilo (C2-C9) de dicho grupo heteroaril (C2-C9)-(CH2)n- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C 1-C 6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C1-C6)alquilo (C1-C6), HO- (C=O)-, alquil (C1-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-O-(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-(C=O)-O-, alquil (C1-C6)-(C=O)-O-alquilo (C1-C6), H(O=C)-, H (O=C)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(O=C)-, alquil (C 1-C 6)(O=C)-alquilo (C 1-C 6), NO 2, amino, alquil (C 1-C 6) amino, [alquil (C 1-C 8)] 2amino, aminoalquilo (C 1- C 6), alquil (C 1-C 6) aminoalquilo (C 1-C 6), [alquil (C 1-C 6)] 2aminoalquilo (C 1-C 6), H 2N-(C=O)-, alquil (C 1-C 6)-NH- (C=O)-, [alquil (C1-C6)]2N-(C=O)-, H2N(C=O)-alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-HN(C=O)-alquilo (C1-C6), [alquil (C1- C6)]2N-(C=O)-alquilo (C1-C6), H(O=C)-NH-, alquil (C1-C6)(C=O)-NH, alquil (C1-C6)(C=O)-[NH]alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)(C=O)-[N alquil (C1-C6)]alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6

Description

Derivados amida del ácido heteroaril-hexanoico, su preparación y su uso como inhibidores selectivos de MIP-1\alpha por unión a su receptor CCR1.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de ácido hexanoico, a procedimientos de uso y a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la unión de MIP-1\alpha a su receptor CCR1 encontrado en las células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 en ocasiones también se denomina receptor CC-CKR1. Estos compuestos inhiben también MIP-1a (y la quimioquina relacionada que se ha demostrado que interacciona con CCR1 (por ejemplo, RANTES y MCP-3)), induce la quimiotaxis de las células THP-1 y con los leucocitos humanos y son potencialmente útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado (crónico y agudo), rechazo de órganos (crónico y agudo), aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis).
MIP-1\alpha y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles (quimioquinas) producidos por células inflamatorias, en particular linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol. Chem. 270 (30) 29671-29675 (1995). Estas quimioquinas actúan induciendo la migración y activación de células inflamatorias e inmunomoduladoras clave. Se han encontrado elevados niveles de quimioquinas en el fluido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, pacientes crónicos y con rechazo de tejido trasplantado y en las secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica después de la exposición a alergenos (Teran, et al., J. Immunol., 1806-1812 (1996), y Kuna et al, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren con la interacción quimioquina/receptor neutralizando MIP1a o una alteración génica han proporcionado evidencia directa del papel de MIP-1a y RANTES en la enfermedad limitando la recuperación de monocitos y linfocitos CD8+ (Smith et al., J. Immunol. 153, 4704 (1994) y Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)). Juntos, estos datos demuestran que los antagonistas de CCR1 serían eficaces en el tratamiento de diversas enfermedades inmunes. Los compuestos allí descritos son antagonistas potentes y selectivos de CCR1. Actualmente no se conoce ninguna otra pequeña molécula antagonista de la interacción MIP-1a/RANTES con
CCR1.
La Patente de Estados Unidos 4.923.864, expedida el 8 de mayo de 1990, se refiere a ciertas hexanamidas heterocíclicas que son útiles para tratar la hipertensión.
La publicación PCT WO 69/01468, publicada el 23 de febrero de 1989, se refiere a péptidos inhibidores de renina que poseen uniones no peptídicas.
La publicación PCT WO 93/025057, publicada el 4 de febrero de 1993, se refiere a análogos dipeptídicos que se reivindican para inhibir proteasas retrovirales.
La publicación PCT WO 93/17003, publicada el 2 de septiembre de 1993, se refiere a otros análogos dipeptídicos que se reivindican para inhibir proteasas retrovirales.
La publicación PCT WO 92/17490, publicada el 15 de octubre de 1992, se refiere a péptidos que contienen al menos un monoéster o diéster de O-fosfato. Se reivindica que los compuestos poseen actividad para inhibir retro-
virus.
La Publicación de Patente Europea 708.085, publicada el 24 de abril de 1996, se refiere a éteres antivirales de inhibidores de aspartato proteasa.
La Publicación de Patente Europea 321.132, publicada el 21 de junio de 1989, se refiere a inhibidores de renina no peptídicos.
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Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1 
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en la que
R^{1} es quinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente de uno a tres sustituyentes) independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-(C=O)-O-H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquil (C_{1}-C_{6})-H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-,
H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{2} es fenil-(CH_{2})_{m}-, naftil-(CH_{2})_{m}, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m}-, alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m}-, en las que m es un número entero de cero a cuatro, en las que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o heteroarilo (C_{2}-C_{9}) de dichos grupos fenil-(CH_{2})_{m}-naftil-(CH_{2})_{1}-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m} o heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes (preferiblemente de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C_{=}O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- o aril-(CH_{2})_{n}- en las que n es un número entero de cero a seis;
en la que dicho grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, (preferiblemente de uno a tres sustituyentes) seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); y en la que cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo (C_{1}-C_{10}) puede sustituirse opcionalmente por un doble enlace carbono-carbono;
en la que el resto cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) de dicho grupo R^{3} cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-,
H_{2}N (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
en la que el resto heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo R^{3} heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=O), >SO_{2} o >NR^{6}, en la que dicho resto heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional (preferiblemente de uno a tres sustituyentes por anillo) con un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-,
alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{1}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
en la que el resto heteroarilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo R^{3} heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre o oxígeno, en la que dicho resto heteroarilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo (C_{2}-C_{9}) heteroaril-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional (preferiblemente de uno a tres sustituyentes por anillo) con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [(C_{1}-C_{6})alqui]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})] alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); y
en la que dicho resto arilo de dicho grupo R^{3} aril-(CH_{2})_{n}- es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, en la que dicho fenilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); o R^{3} y el carbono al que está unido forman un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros, en el que cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2,} amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); en la que uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete miembros puede condensarse opcionalmente a un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, en la que dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{Z}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})] alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-
SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{p}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, fenil-(CH_{2})_{p}-, o naftil-(CH_{2})_{p}-, en las que p es un número entero de cero a cuatro; en la que dichos grupos heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), fenilo y naftilo de dichos heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, fenil-(CH_{2})_{p}-, o naftil-(CH_{2})_{p}- pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos en el anillo capaz de soportar un enlace adicional (preferiblemente de cero a dos sustituyentes por anillo) con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-, alquilo (C_{1}-C_{6}) (O=C)-(C_{1},-C_{6})alquilo, NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, (C_{1}-C_{6})alqui-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (C_{2}-C_{9}) heterocicloalquilo, y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) en el que cualquiera de los átomos en el anillo de dicho grupo heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) puede estar opcionalmente sustituido, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), (C_{1}-C_{6})alqui-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-, alquilo (C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}). alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}). [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-. alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o amino;
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{g}-, alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O)-(CH_{2})_{g}-alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-
(CH_{2})_{g}-, ariloxi (C_{6}-C_{10})-(CH_{2})_{g}-, ariloxi (C_{6}-C_{10})(C=O)-(CH_{2})_{g}-, o aril (C_{6}-C_{10})-(SO_{2})(CH_{2})_{g}, en las que g es un número entero de cero a cuatro; con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea
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y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
La presente invención también se refiere a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención mencionados anteriormente son aquéllos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato, es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La invención se refiere también a sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Dichas sales de bases no tóxicas incluyen, aunque sin limitación, aquellas procedentes de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de amina soluble en agua tales como N-metilglucamina-(meglumina), y las sales de bases de alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces de tipo olefina. Cuando dichos enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de las mismas.
A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo a los que se hace referencia en este documento, así como los restos alquilo de otros grupos a los que se hace referencia en este documento (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados, y pueden ser también cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo) o pueden ser lineales o ramificados y contener restos cíclico. Los grupos ramificados tales como 2-metilbutilo, 2-metilpentilo se definen de manera que el número más bajo es el carbono más alejado del punto de unión. A menos que se indique otra cosa, halógeno incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
Cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), cuando se usa en este documento, se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles de insaturación tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[3,2,1]octano, norbornanilo, etc.
Heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), cuando se usa en este documento, se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Un especialista habitual en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos de heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp^{3}.
Heteroarilo (C_{2}-C_{9}), cuando se usa en este documento, se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidra-5H-[1]pirimidinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo; etc. Un especialista habitual en la técnica entenderá que la conexión de dichos anillos de heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) es a través de un carbono o un heteroátomo de nitrógeno con hibridación sp^{3}.
Arilo, cuando se usa en este documento, se refiere a fenilo o naftilo.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, enantiómeros y diastereómeros), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros.
Los compuestos preferidos de los compuestos de fórmula I incluyen aquéllos con la estereoquímica representada en la fórmula
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Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquéllos en los que R^{2} es fenilo, bencilo, naftilo, ciclohexilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, oxazolilo, furanilo, o tiofenilo opcionalmente sustituidos; donde dichos sustituyentes se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo, alquilo (C_{1}-C_{6}), trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, -C(=O)-OH, alcoxi (C_{1}-C_{6}). alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O)-, NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C-O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (C-O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), fenoxi, y benciloxi.
Otros compuestos de fórmula I preferidos incluyen aquéllos en los que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), bencilo, piranilo o cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- opcionalmente sustituidos, donde cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo (C_{1}-C_{10}) puede sustituirse opcionalmente por un doble enlace carbono-carbono; más preferiblemente n-butilo, t-butilo, 2-metil-propilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, alilo, ciclopentilo, ciclopentilo, 2-metilciclohexilo, ciclohexilmetilo, o cicloheptilo opcionalmente sustituidos, más preferiblemente aún donde el sustituyente es fluoro, alquilo (C_{1}-C_{6}) o hidroxi.
Los ejemplos de compuestos de fórmula I específicos preferidos son los siguientes:
[4(R)-Carbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(2-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-(R)-metilcarbamoil-pentil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-(R)-metilcarbamoil-octil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2(S)-(hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S) tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenilpentil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tialol-4-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
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Los ejemplos de otros compuestos de fórmula I son los siguientes:
(4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-tiazol-4-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiazol-4-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amina del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-4-1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-4-(4,4,-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(3,5-Difluoro-bencil)-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-Carbamoil-2-hidroxi-7-metil-1-piridin-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-piridin-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-hidroxi-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-Carbamoil-4-ciclohexil-2-hidroxi-1-piridin-2-ilmetil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-Carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(2,6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-Ciclohexil-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-piridin-3-ilmetil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-7-fluoro-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(4-Fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(3-Fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-(3-fluorobencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Ciclohexil-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(2-Fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclo-hexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-(2-fluorobencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Ciclohexil-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-Carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-2-il-metil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(4,4-Difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-2-hidroxi-7-metil-1-(3-trifluorometilbencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-(3-trifluorometil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Carbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Hidroxicarbamoil-2-hidroxi-7-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Hidroxicarbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido
quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-2-hidroxi-7-metil-1-(2-trifluorometilbencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida
del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Carbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido
quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Hidroxicarbamoil-2-hidroxi-7-metil -1-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-butil}-amida del ácido
quinoxalina-2-carboxílico;
{4-Hidroxicarbamoil-4-(ciclohexil)-2-hidroxi-1-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-carbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2-Hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-3-il-metil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-Hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(6-Cloro-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(S)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina 2-carboxílico;
1(S)-sec-Butil-2(S)-hidroxi-6-metil-(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-4(R)-dimetilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(4-Benciloxi-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(S)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
4-{3(S)-Hidroxi-7-metil-5(R)-metilcarbamoil-2(S)-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-octil}-fenil éster del ácido trifluoro-metanosulfónico;
1(S)-Bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2(S)-Hidroxi-1(S)-(4-metoxi-bencil)-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2(S)-Hidroxi-1(S)-(4-hidroxi-bencil)-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(5-Ciclohexil-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4-Cloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4-cloro-bencil)-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-(3,4-Dicloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4-Fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-butilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-2(S)-hidroxi-8-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4,4-Difluoro-ciclohexilmetil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-etilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-propilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-ciclopropilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-ciclobutilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(4-Difluorometoxi-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
Éster metílico del ácido 4-{3(S)-hidroxi-7-metil-5(R)-metilcarbamoil-2(S)-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-octil]-benzoico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-butilcarbamoil-5-ciclopentil-2(R)-hidroxi-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-8-metil-4(R)-metilcarbamoil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-8-metil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bifenil-4(R)-ilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7,7-dimetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-7,7-dimetil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bifenil-4(R)-ilmetil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-5-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(R)-Carbamoil-1(S)-(3(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-dimetilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-non-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-non-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
Ácido 4(S)hidroxi-2(R)-(3-metil-butil)-6-fenil-5(S)-[(quinoxalina-2(R)-carbonil)-amino]-hexanoico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)hidroxi-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
2-{2(S)-Hidroxi-4-fenil-3(S)-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-butil}-N1,N4-dimetil-succinamida;
1(S)-Bencil-4-etilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-butilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-Fluoro-1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(3,4-dicloro-bencil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-fenetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-[4(R)-(3-Metil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il]-2(S)-fenil-etil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(tetrahidro-piran-4(R)-il)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(piperidina-1-carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(morfolina-4(R)-carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-3-morfolin-4-il-propionil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-3-(2-carbamoil-indan-2-il)-2(S)-hidroxipropil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-7-fenil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclopentil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1-(2(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil]-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(2(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(4-isopropil-ciclohexil]-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-indan-2-il-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-cicloheptil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-propil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-propil-oct-5-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2,7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-6-cloro-2(S)-hidroxi-4(S)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-6-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-6-ciclopropil-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-6-ciclopropil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-indan-2-il-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4(R)-carbamoil-5-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 3-hidroxi-quinoxalina-2-carboxílico;
(S)-Bencil-4(R)-bencilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-8,8-trifluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-7-trifluorometil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-8,8-trifluoro-2(S)-hidroxi-7-trifluorometil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[2(S)-Hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-1(S)-(4-metilcarbamoil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5-etil-2(S)-hidroxiheptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2(R)-piridin-2-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-(3,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-metoxihexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-4(S)-(3,5-dimetil-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2-(4-hidroxifenil)-etilcarbamoil]-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-fenoxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-isopropoxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4-(2-etilsulfanil-etilcarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(2-metoxi-etilcarbamoil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-piridin-4(R)-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-6-carboxílico;
1(S)-Bencil-6-terc-butoxi-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[2-1(S)-metil-1H-pirrol-2-il)-etilcarbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4-(1,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-7-metil-7-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2-(1 H-indol-3-il)-etilcarbamoil]-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4(R)-[2-(4-amino-fenil)-etilcarbamoil]-1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-4(R)-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-4(R)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-4(R)-[(furan-2-ilmetil)-carbamoil]-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-4(R)-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-6-ciclohexiloxi-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4(R)-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2(S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4-carbamoil-4(S)-[4,4-difluoro-ciclohexil]-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-(2,3-dimetoxi-bencilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-1-(4-yodobencil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-piridin-3-il-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-1-fenil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-piridin-2-il-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-1(S)-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R-metoxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5-(2-cloro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-o-tolil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-5-{3,4-dicloro-fenil}-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5-(2-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-3-metil-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-3,5-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-3,5-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-cicloheptil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-cicloheptil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-5-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-m-tolil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4-isobutilcarbamoil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(2-hidroxi-adamantan-2-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(9-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-9-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-(2-hidroxi-adamantan-2-il)-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-(9-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-9-il)-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(3-metoxi-fenil)-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-propil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-propil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4-etil-1-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4,4-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4,4-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4-[4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(3,5-difluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
4(R)-Carbamoil-1(S)-(3-cloro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(3-Cloro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(3,5-Difluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-Bencil-2(S)-7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(2-cloro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(2-fluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(2-fluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-(3,4-difluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1(S)-(3,4-difluoro-bencil)-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-1(S)-naftalen-1-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(2(S)-7-Dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-Benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4(R)-carbamoil-2(S)-7-dihidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(4-hidroxifenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(3-hidroxifenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-5-(3-etoxi-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1-Bencil-4-carbamoil-2,6-dihidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1-Bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(1-hidroxi-ciclohexil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; y
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-trifluorometil-ciclo-hexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica, (incluyendo influenza y hepatitis) y Gullian-Barre), rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis), en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse inhibiendo la unión de MIP-1a al receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de dichos trastornos y afecciones son aquellos mencionados en el párrafo anterior.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo Influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad de VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad antagonizante eficaz del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad antagonizante eficaz del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos. síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de dicho tratamiento o prevención una cantidad antagonizante eficaz del receptor CCR1 de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, infección asociada con inflamación vírica, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH, y granulomatosis en un mamífero.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica que contiene y a procedimientos de tratamiento o prevención que comprenden administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoacídico, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoacídico que están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoacídicos incluyen los 20 aminoácidos de origen natural denominados habitualmente por un código de tres letras e incluyen también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, homocisteína citrulina, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo se unen covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través de carbono del carbonilo de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos también incluyen compuestos de fórmula I en la que la amida secundaria y su \beta-hidroxi cuando se consideran juntos forman un grupo de fórmula
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha definido en la fórmula I y U y V son independientemente carbonilo, metileno, SO_{2} o SO_{3}, y b es un número entero de uno a tres en la que cada grupo metileno está opcionalmente sustituido con hidroxi.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y análisis. A menos que se indique otra cosa g, n, m, p, y R^{1} a R^{6} y la fórmula estructural I en los Esquemas de reacción y el análisis que los sigue son como se han definido anteriormente.
Esquema 1
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I que tienen la estereoquímica exacta.
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Los compuestos de fórmula Ia y Ib, o cualquiera de los intermedios de los mismos, pueden separarse por cromatografía en columna de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica, para producir compuestos puros de fórmula Ia y Ib.
Haciendo referencia al Esquema 1, los compuestos de fórmula I, en la que cualquiera o ambos R^{4} o R^{5} son distintos de hidrógeno, se preparan a partir de compuestos de fórmula II (es decir, IIa y IIb) por reacción con un compuesto de fórmula R^{4}R^{5}NH en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente usado, es decir 65ºC cuando el disolvente es metanol. Los disolventes adecuados incluyen, alcoholes, tales como metanol, etanol, o butanoles o éteres tales como 1,2-metoxietano o dioxano (un catalizador ácido se usa preferiblemente con un disolvente etéreo). Preferiblemente, el disolvente es dioxano.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que cualquiera o ambos R^{4} y R^{5} son hidrógeno, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula II, (es decir, IIa y IIb) por reacción con amoniaco u otra amina volátil en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10ºC a aproximadamente 35ºC, preferiblemente a aproximadamente 30ºC. Los disolventes adecuados incluyen, alcoholes, tales como metanol, etanol, o butanoles; o éteres tales como 1,2-metoxietano o dioxano (un catalizador ácido puede usarse con un disolvente etéreo). Preferiblemente, el disolvente es metanol.
Los compuestos de fórmula II se preparan acoplando un compuesto de fórmula III (es decir, IIIa y IIIb) con un ácido de fórmula R^{1}CO_{2}H. Dicha reacción de acoplamiento generalmente se realiza a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente 80ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados que activan la funcionalidad ácido carboxílico son diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC)/HBT, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonil diimidazol (CDI)/dimetilaminopiridina (DMAP), y dietilfosforilcianuro. El acoplamiento se realiza en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, tal como acetonitirilo, diclorometano, cloroformo, y dimetilformamida. El disolvente preferido es diclorometano.
Para un análisis de otras condiciones usadas para el acoplamiento de amida véase Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., George Theime Veriag, 1974, Stuttgart, y aquéllas descritas en M. Bodanszky. Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin (1984) y The Peptides Analysis. Synthesis and Biology (ed. E. Gross y J. Meienhofer), Vois 1-5, (Academic Press, Nueva York) 1979-1983.
Los compuestos de fórmula III, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, o aril-(CH_{2})_{n}- pueden prepararse por desprotección de los compuestos de fórmula IV (es decir, IVa y lVb). Los grupos protectores adecuados, de fórmula P, incluyen carbobenciloxi, t-butoxi carbonilo o 9-fluorenil-metilenoxi carbonilo.
Por ejemplo:
(a)
Si el grupo protector, P, del compuesto de fórmula IV es carbobenciloxi, este último puede retirarse por hidrogenación con un catalizador de metal noble tal como paladio o hidróxido de paladio sobre carbono en presencia de hidrógeno. La hidrogenación generalmente re realiza a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a 50ºC.
(b)
Si el grupo protector, P, es el grupo t-butoxicarbonilo, dicho grupo puede retirarse por acidolisis. La acidolisis puede realizarse con HCl en dioxano o con ácido trifluoracético en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente -30ºC a aproximadamente -70ºC, preferiblemente de aproximadamente -5ºC a aproximadamente 35ºC.
(c)
Si el grupo protector, P, es 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo, dicho grupo puede retirarse por tratamiento con una base amina, preferiblemente piperidina. Esta reacción puede realizarse en piperidina como disolvente de 10ºC a aproximadamente 100ºC, preferiblemente a 25ºC.
Los compuestos de fórmula III, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- o (C_{2}-C_{9}) heterocicloalquil-(CH_{2})_{n}- pueden preparase a partir de compuestos de fórmula IV, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- o heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, en las que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono se sustituye por un doble enlace carbono-carbono, por procedimientos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Específicamente, un ejemplo de introducción de sustitución en el grupo R^{3}, un compuesto de fórmula III, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}) sustituido con de uno a tres grupos fluoro puede prepararse a partir de compuestos de fórmula IV, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), en la que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo (C_{1}-C_{10}) se ha sustituido por un doble enlace carbono-carbono, por reacción con fluoruro de hidrógeno en piridina (es decir, poli(fluoruro de hidrógeno) de piridinio, en un disolvente inerte a la reacción. Los disolventes adecuados incluyen ciclohexano, tolueno o benceno, preferiblemente benceno. La reacción mencionada anteriormente se realiza a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 35ºC. Preferiblemente, esta reacción se realiza en benceno a aproximadamente 25ºC.
Los compuestos de fórmula IV, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- o aril-(CH_{2})_{n}-, en las que n es distinto de cero, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula R^{3}-L, en la que L es un grupo saliente, en presencia de una base fuerte en un disolvente polar aprótico. Los grupos salientes adecuados incluyen cloro, fluoro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato. Preferiblemente, el grupo saliente es un triflato, yoduro o bromuro. Los triflatos pueden prepararse fácilmente de acuerdo con el procedimiento de Beard, et al., J Org Chem., 38, 3673 (1973). Las bases adecuadas incluyen dialquil amiduros de litio tales como N-isopropil-N-ciclohexilamiduro de litio o hidruro potásico. Los disolventes adecuados incluyen éteres (tales como THF, 1,2-metoxietano o dioxano) benceno o tolueno, preferiblemente THF. La reacción mencionada anteriormente se realiza de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 0ºC, preferiblemente a aproximadamente -78ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula IV, en la que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- o (C_{2}-C_{9}) heterocicloalquil-(CH_{2})_{n}- pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula V con un precursor aldehído o cetona de R^{3} en una condensación aldólica. Por ejemplo, un compuesto de fórmula V puede hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula R^{3}(=O) en presencia de una base, para formar un intermedio aldol de fórmula
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que puede aislarse y llevarse al producto final o convertirse directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula IV por pérdida de agua. El grado de terminación para la conversión de compuestos de fórmula II en el producto aldol de fórmula I puede evaluarse usando una o más técnicas analíticas, tales como cromatografía en capa fina (ccf) o espectrometría de masas. En algunos casos, puede ser posible o deseable aislar el intermedio de fórmula VI. En dicho caso, el compuesto de fórmula VI puede convertirse en el compuesto de fórmula IV por eliminación de agua usando técnicas que son familiares para los especialistas en la técnica, por ejemplo, calentando a la temperatura de reflujo una solución del compuesto de fórmula VI en un disolvente tal como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de pentóxido de fósforo, ácido benceno- o p-tolueno-sulfónico con la condición de que para la retirada del agua generada, se use preferiblemente hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio (reactivo de Burgess). Dichas técnicas de retirada de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o un purgador Dean-Stark para aislar el agua creada en forma de un azeótropo con el disolvente.
La reacción aldólica se realiza típicamente en un disolvente polar tal como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 80ºC. Preferiblemente, esta reacción se realiza en THF a aproximadamente -78ºC. Las bases adecuadas para usar en la etapa de formación de aldol incluyen carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, terc-butóxido potásico, diisopropilamiduro de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere el diisopropilamiduro de litio. Las condensaciones aldólicas se describen en "Modern Synthetic Reactions", Herbert O. House, 2ª Edición, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682 (1972), J. Org. Chem., 49, 2455 (1984), y Tetrahedron, 38 (20), 3059 (1982).
Los compuestos de fórmula IV en la que R^{3} está insaturado pueden convertirse en los análogos saturados hidrogenando los compuestos que contienen un doble enlace carbono-carbono, usando técnicas convencionales que conocen bien los especialistas en la técnica Por ejemplo, la reducción del doble enlace puede efectuarse con hidrógeno gas (H_{2}), usando catalizadores tales como paladio sobre carbono (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaSO_{4}), platino sobre carbono (Pt/C), o cloruro de tris(trifenilfosfina) rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 atmósferas y una temperatura de aproximadamente 10ºC a aproximadamente 60ºC, como se describe en Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rilander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbono, metanol a 25ºC y una presión de 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno gas. Este procedimiento proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio) sustituyendo ^{1}H_{2} por ^{2}H_{2} ó ^{3}H_{2} en el procedimiento anterior.
Un procedimiento alternativo que emplea el uso de reactivos tales como formiato amónico y Pd/C en metanol a la temperatura de reflujo en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón gaseosos) también es eficaz para reducir el doble enlace carbono-carbono de los compuestos de fórmula I. Otro procedimiento alternativo implica la reducción selectiva del enlace carbono-carbono. Esto puede realizarse usando samario y yodo o yoduro de samario (SmI_{2}) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, como se describe en R. Yanada et. al., Synlett., 443-4 (1995).
Los compuestos de fórmula V pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica o están disponibles en el mercado. Específicamente, los compuestos de fórmula Va y Vb (mostrados a continuación) pueden prepararse por el procedimiento de Fray et al., (J. Org. Chem., 51, 4828-4833 (1986)) usando un (S)-aldehído de fórmula
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Los compuestos de fórmula VII se preparan reduciendo los aminoácidos o amino ésteres a alcoholes (Stanfield et al., J. Org. Chem. 46, 4799-4800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327 (1984)) seguido de oxidación de los alcoholes a aldehídos de fórmula VII (Luly et al., J Org. Chem., 53 (26), 6109-6112 (1988) y Denis et al., J. Org. Chem., 56 (24), 6939-6942 (1991).). Los aminoácidos no naturales pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento de Myers et al., Tet. Lett. 36, (1995) y Myers et al. J. Am. Chem. Soc., 117, 8488-8489 (1995).
Como alternativa, los compuestos de fórmula V pueden prepararse también por el procedimiento de DeCamp et al., (Tetrahedron Lett., 32, 1867 (1991)).
Los compuestos de fórmula I, con la estereoquímica exacta
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pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos del Esquema 1, usando el diastereómero lactona minoritario de fórmula,
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que puede prepararse por el procedimiento de Fray, referencia anterior, a partir del (S)-aldehído, o el par diastereomérico alternativo de fórmula
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que puede prepararse usando el (R)-aldehído correspondiente de acuerdo con el procedimiento de Fray, referencia anterior.
Los precursores aldehído o cetona del grupo R^{3} están disponibles en el mercado (por ejemplo, ciclohexanona) o pueden prepararse por procedimientos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica, tal como se describe en J. Am. Chem. Soc., 90, 7001 (1968) y J. Org. Chem., 40, 574 (1975).
A menos que se indique de otra manera, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. Generalmente, las reacciones se realizarán a una presión de aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a presión ambiente (aproximadamente una atmósfera).
Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica pueden formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad eficazmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa de los disolventes, se obtiene la sal sólida deseada.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquéllas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Aquellos compuestos de fórmula I que son también de naturaleza ácida, pueden formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de dichas sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales farmacéuticamente aceptables de las bases de esta invención son aquéllas que forman sales de bases no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en este documento. Estas sales de bases no tóxicas incluyen aquéllas procedentes de dichos cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales pueden prepararse fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y evaporando después la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de garantizar que se completa la reacción y se produce la máxima cantidad de producto.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (denominadas también posteriormente en este documento, de forma colectiva, "los compuestos activos") son antagonistas potentes de los receptores CCR1. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunes (tales como artritis reumatoide, diabetes de tipo I (aparición reciente), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), afecciones inflamatorias agudas y crónicas (tales como osteoartritis, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, síndrome de insuficiencia respiratoria en niños, lesión por reperfusión isquémica, y glomerulonefritis), afecciones alérgicas (tales como asma y dermatitis atópica), infección asociada con inflamación (tal como inflamación vírica (incluyendo influenza y hepatitis) y Guillian-Barre), rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH (uso de co-receptor), y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis).
La actividad de los compuestos de la invención puede evaluarse de acuerdo con procedimientos conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los ejemplos de procedimientos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 pueden encontrarse en Coligan, J. E., Kruisbeek, A.M., Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editores: Current Protocols In Immunology, 6,12,1 - 6,12,3, (John Wiley and Sons, NY, 1991). Un ejemplo específico de cómo determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración se describe con detalle a continuación.
Ensayo de Quimiotaxis
La capacidad de los compuestos para inhbibir la quimiotaxis para diversas quimioquinas puede evaluarse usando cámaras Boyden convencionales de 48 o 96 pocillos con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reactivos y células pueden prepararse en medio de cultivo tisular RPMI convencional (BioWhitikker Inc.) complementado con 1 mg/ml de albúmina de suero bovino. Brevemente, MIP-1a (Peprotech, Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo, se pusieron en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Se aplicó después un filtro de policarbonato y la cámara superior se cerró. La cantidad de agonista elegida es aquélla determinada que da la cantidad máxima de quimiotaxis en este sistema (por ejemplo, 1 nM para MIP-1a podría ser adecuada).
Las células THP-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios, o linfocitos primarios, aisladas por técnicas convencionales pueden añadirse después a las cámaras superiores por triplicado junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Las diluciones del compuesto pueden prepararse usando técnicas serológicas convencionales y se mezclan con las células antes de añadirlas a la cámara.
Después de un periodo de incubación adecuado a 37 grados centígrados (por ejemplo, 3,5 horas para las células THP-1, 90 minutos para los monocitos primarios), la cámara se retira, las células de la cámara superior se aspiran, la parte superior del filtro se limpia y el número de células que migran puede determinarse de acuerdo con el siguiente procedimiento.
Para las células THP-1, la cámara (una variedad de 96 pocillos fabricada por Neuroprobe) puede centrifugarse para arrastrar las células fuera de la cámara inferior y el número de células puede cuantificarse frente a una curva patrón por un cambio de color del colorante diacetato de fluoresceína.
Para monocitos humanos primarios, o linfocitos, el filtro puede teñirse con el colorante Dif Quik® (American Scientific Products) y el número de células que migran puede determinarse microscópicamente.
El número de células que migran en presencia del compuesto se divide por el número de células que migran en los pocillos de control (sin el compuesto). El cociente es el % de inhibición para el compuesto que puede representarse después usando técnicas gráficas convencionales frente a la concentración del compuesto usado. El punto del 50% de inhibición se determina entonces usando un análisis de ajuste lineal para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste lineal para todos los datos puntuales debe tener un coeficiente de correlación (R al cuadrado) de > 90% para que se considere como un ensayo válido.
Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tenían una CI_{50} de menos de 25 \muM, en el ensayo de quimiotaxis.
Las composiciones de la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. De esta manera, los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención pueden formularse también para suministro sostenido.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico); o agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato sódico). Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil p-hidroxi-benzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de una manera convencional.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse para administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes multi-dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos activos de la invención pueden formularse también en composiciones rectal tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se suministran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente de pulverización con bomba que el paciente aprieta o bombea o una forma de presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y cartuchos (hechas, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse de manera que contengan una mezcla en polvo un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada tal como lactosa o
almidón.
Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal a un ser humano adulto promedio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) es de 0,1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día.
Las formulaciones en aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) en un ser humano adulto promedio se disponen preferiblemente de manera que cada dosis medida o "descarga" de aerosol contiene de 20 \mug a 1000 \mug del compuesto de la invención. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de 0,1 mg a 1000 mg. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo 2, 3, 4 o 8 veces, dando por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez.
Los agentes activos pueden formularse para un suministro sostenido de acuerdo con procedimientos bien conocidos por los especialistas habituales en la técnica. Los ejemplos de dichas formulaciones pueden encontrarse en las Patentes de Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742, y 3.492.397.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en terapia combinada con otros agentes terapéuticos tales como agentes inmunosupresores tales como ciclosporina A y FK-506, Cellcept®, rapamicina, leuflonamida o con agentes anti-inflamatorios clásicos (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa/lipoxegenasa) tales como tenidap, aspirina, acetaminofeno, naproxeno y piroxicam, esteroides incluyendo prednisona, azatioprina y agentes biológicos tales como OKT-3, anticuerpos monoclonales anti IL-2 (tales como TAC).
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se presentan en partes por millón (5) y se referencian a la señal de bloqueo del deuterio del disolvente de la muestra (deuteriocloroformo a menos que se indique otra cosa). Los reactivos comerciales se utilizaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando 32-63 mm de gel de sílice y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Los Espectros de Masas de Baja Resolución (EMBR) se registraron en un Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización química (amonio), o un plataforma Fisons (o Micro Mass) de Ionización Química a Presión Atmosférca (IAPA) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0,1% como el agente de ionización. Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron en una atmósfera de nitrógeno por conveniencia y para maximizar los rendimientos. La concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio. Los nombres de los compuestos para los compuestos la invención se crearon mediante Autonom 2.0 PC-batch, en la versión de Beilstein Informacionessysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Ejemplo de Referencia 1
(1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4-(R)-metil-carbamoil-heptil-6-enil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
Procedimiento A
{1-[4-(2-metilpropen-2-il)-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il]-2-ciclohexil-etil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
A una solución de éster terc-butílico del ácido 1-{4-(2-metilpropen-2-il)-[5-oxo-tetrahidrofurano-2-il]-2-ciclohexil-etil}-carbámico (302 mg, 0,83 mmol) (preparada de acuerdo con el procedimiento de Fray, véase la referencia anterior, excepto que (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-ciclohexil-1-propionaldehído es el material de partida de aldehído) en 15 ml de cloruro de metileno se le añadieron 1,5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, momento en el cual el disolvente se retiró por destilación azeotrópica a presión reducida, usando tolueno como codisolvente durante la destilación. El aceite bruto resultante se disolvió en cloruro de metileno (5 ml) y se añadieron ácido quinolina-3-carboxílico (219 mg, 1,26 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBT) (188 mg. 1,39 mmol), trietilamina (0,25 ml, 1,80 mmol) y N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC) (248 mg, 1,29 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se transfirió a un embudo de decantación con 15 ml de cloruro de metileno y se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se retiró al vacío. El aceite bruto restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 proporcionando {1(S)-[4(R)-(2-metilpropen-2-il)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-ciclohexil-etil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico en forma de una espuma blanca (236 mg, 67%).
EMBR: 421 (MH+); ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,90-1,89 (m, 13 H), 1,63 (s, 3 H), 2,03-2,14 (m, 2 H), 2,38 (m, 2 H), 2,48 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 2,73 (m, 1 H). 4,63 (m, 2 H), 4,69 (s, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 6,9 (s a, 1 H), 7,59 (t, 1 H, J = 7,8 Hz), 7,77 (t, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,88 (d, 2 H, J = 8,3 Hz), 8,08 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 8,67 (s, 1 H), 9,37 (d, 9 H, J = 2,1 Hz).
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Procedimiento B
(1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4-(R)-metil-carbamoil-heptil-6-enil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico
Se burbujeó metilamina en una solución del producto del Procedimiento A (55 mg, 0,129 mmol) en metanol (2,5 ml). La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (57 mg, 98%) en forma de un sólido blanco puro.
EMBR: 453 (MH+), 421, 283, 173; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 0,82-1,87 (m, 13 H), 1,65 (s, 3 H), 2,13 (dd, 1 H, J = 14,1, 8,7 Hz), 2,38 (d, 1 H, J = 14,2 Hz), 2,71 (d, 3 H, J = 4,7 Hz), 2,74 (m, 1 H), 3,77 (d, 1 H, J = 8,7), 4,23 (a, 1 H), 4,69 (s, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 5,03 (s a, 1 H), 6,60 (c, 1 H, J = 4,7 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 9,3), 7,54 (t, 1 H, J = 7,1), 7,73 (t, 1 H, J = 7,1 Hz), 7,81 (d, 1 H, J = 7,1 Hz), 8,04 (d, 1 H, J = 8,4), 8,61 (d, 1 H, J = 1,9), 9,33 (s, 1 H).
Ejemplo 2 Alquilación alílica de la (1(S)-bencil-4(R)-bencilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Procedimiento C
Éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(R)-(3-metil-but-2-enil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2 fenil-etil}-carbá- mico
A un matraz de fondo redondo secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió tetrahidrofurano (40 ml) seguido de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (8 ml, 37,8 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió n-butillitio (14,5 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 36,0 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos, después se enfrió a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona. Éster terc-butílico del ácido {1(S)-[5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (5 g, 16,4 mmol) (preparado por el procedimiento de Fray, J. Org. Chem., (51) 4828 (1986)) disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa y la agitación se continuó durante 30 minutos. Una solución de 4-bromo-2-metil-2-buteno (2,07 ml, 18,0 mmol) en 40 ml de THF se añadió gota a gota mediante una jeringa. La agitación se continuó durante 3 horas tiempo durante el cual la temperatura subió a -60ºC. La mezcla se inactivó por la adición lenta de cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml). Tras calentar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con éter (300 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 100 ml), bicarbonato sódico acuoso saturado (NaHCO_{3}) (2 x 100 ml), y 100 ml de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y el disolvente se retiró a presión reducida. La cromatografía en capa fina en hexano/éter dietílico 1:2 (Et_{2}O) puso de manifiesto un producto con un R_{f} de 0,8. El aceite bruto resultante se cromatografió sobre gel de sílice (225 g) eluyendo con hexanos/éter dietílico 2:1 proporcionando 4,73 g (77%) del compuesto del título. CCF: Hexanos/Et_{2}O 1:2 R_{f}: 0,8. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 ppm (5 H, m), 5,02 (1 H, a), 4,52 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 4,42 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 3,98 (1 H, dt, J = 8,5, 7,8 Hz), 2,93 (2 H, m),
2,88 (1 H, a), 2,68 (1 H, m), 2,41 (1 H, m), 2,24 (1 H, m), 1,92 (1 H, m), 1,65 (3 H, s), 1,58 (3 H, s), 1,37 (9 H, s).
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Procedimiento D
5(S)-(1(S)-amino-2-fenil-etil)-3(R)-(3-fluoro-3-metil-butil)-dihidro-furan-2-ona
A una solución de producto del Procedimiento C (9,81 g, 26,3 mmol) en benceno seco (300 ml) se le añadió HF\cdotpiridina (88 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, después se transfirió a un vaso de precipitados de 4 l. A esto se le añadió hielo, y el pH se ajustó lentamente a 8-9 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 2 M (NaOH ). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) y los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título (5,68 g, 74%).
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Procedimiento E
{1(S)-[4(R)-(3-fluoro-3-metil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
A una solución de ácido quinoxalina carboxílico (5,05 g, 29,0 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se le añadió dimetilaminopiridina (DMAP) (3,55 g, 29,0 mmol) y EDCI (5,55 g, 29,0 mmol). La solución se agitó 10 minutos, después el producto del Procedimiento D, anterior, (5,68 g, 19,4 mmol) se añadió en una porción. La solución se agitó durante 12 horas, después se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera acuosa saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y después se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para producir el compuesto del título (5,62 g, 64%).
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Procedimiento F
(1(S)-bencil-4(R)-bencilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
A una solución del producto del Procedimiento E (0,10 g, 0,22 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió ácido acético glacial (0,038 ml, 0,66 mmol) y bencilamina (aprox. 1 ml, exceso). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice, seguido de recristalización en cloruro de metileno/hexanos dio el compuesto del título (0,068 g, 56%). p.f. 183-184ºC.
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Ejemplo 3
Procedimiento F'
(1-bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Clorhidrato de hidroxilamina (1,55 g, 22,4 mmol) y KOH (1,51 g, 26,7 mmol) se combinaron en metanol anhidro (20 ml) y se agitaron durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno seco, y después se filtraron. Al filtrado resultante se le añadió el producto del Procedimiento E (500 mg, 1,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se solvató en EtOAc (50 ml) y se transfirió a un embudo diferente. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración el disolvente se retiró al vacío y el residuo restante se recristalizó (cloruro de metileno/Hexanos) dando un sólido amarillo pálido (330 mg, 58%) p.f. 165-166ºC
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Ejemplo 4 (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Procedimiento G
Hidrogenación de alqueno del éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(R)-(3-metil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico
El producto del Procedimiento C, del Ejemplo 2 anterior, (3,0 g, 8,04 mmol) se puso en un frasco agitador Parr de 250 ml y se disolvió en etanol (50 ml). En una atmósfera de nitrógeno, se añadió a la solución paladio (Pd) sobre carbono activado (0,30 g, contenido de Pd al 10%). La mezcla se puso en un hidrogenador agitador Parr a 0,34 MPa (50 psi) durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de hidrogenación se diluyó con acetato de etilo y después se vertió a través de un lecho corto de Celite® mientras se lavaba copiosamente con acetato de etilo. El disolvente del filtrado se retiró al vacío para producir el compuesto del título, 2,63 g (88%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27 (5 H, m), 4,54 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 4,46 (1 H, t, J = 6,9), 4,0 (1 H, dt), 2,89 (2 H, d, J = 8,1), 2,57 (1 H, m), 2,32 (1 H, a), 1,89 (1 H, m), 1,79 (1 H, m), 1,52 (2 H, m), 1,37 (9 H, s), 1,23 (2 H, m), 0,86 (6 H, d, J = 6,6 Hz).
El producto del Procedimiento G se convirtió en el compuesto del título por procedimientos análogos a aquéllos de los Procedimientos A y B excepto que el ácido quinolina-3-carboxílico se sustituye por el ácido quinoxalina-2-carboxílico y la metilamina se sustituye por amoniaco gaseoso para producir 0,095 g (72%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,61(1 H, s), 8,32 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 8,16 (2 H, m), 7,86 (2 H, m), 7,28 (10 H, m), 7,19 (1 H, m), 5,70 (1 H, a), 5,29 (1 H, a), 4,27 (1 H, m), 8,21 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 3,91 (1 H, m), 3,11 (2 H, m), 2,46 (1 H, m), 1,74 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 1,61 (1 H, m), 1,42 (2 H, m), 1,17 (1 H, m), 1,09 (1 H, m), 0,81 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 0,79 (3 H, d, J = 7,1 Hz). ^{13}C RMN (100 MHz, CDCl_{3}): \delta 179,11, 163,73, 143,90, 143,76, 143,15, 140,28, 137,96, 131,68, 130,84, 129,84, 129,44, 129,25, 128,58, 126,60, 68,55, 55,90, 43,44, 38,39, 36,90, 36,70, 29,77, 28,03, 22,42
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Ejemplo 5 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7,7-dimetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Procedimiento H
Alquilación de triflato del éster terc-butílico del ácido {1-[4-(3,3-dimetil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il]-2-fenil-etil}-carbámico
A un matraz de fondo redondo secado a la llama en una atmósfera de nitrógeno se le añadió terahidrofurano (THF) (2 ml) y 1,1,1,3,3,3 hexametildisilazano (0,82 ml, 3,88 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y n-butillitio (1,48 ml de una solución 2,5 M en hexanos, 3,72 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa. La mezcla se agitó durante 15 minutos y después se enfrió a -78ºC. Éster terc-butílico del ácido {1(S)-[5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0,52 g, 1,69 mmol preparado por el procedimiento de Fray, anterior) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió lentamente a la solución mediante una jeringa y la solución se agitó durante 1 hora. Una solución del triflato deseado, es decir triflato de 3,3-dimetilbutilo (0,92 g, 3,37 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento de Beard, et al., J Org Chem., 38, 3673 (1973)) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (NH_{4}Cl) (25 ml). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se transfirió a un embudo de decantación, y se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado (2 x 40 ml), NaHCO_{3} saturado (2 x 40 ml), y salmuera (40 ml). Las fases orgánicas se secaron ( MgSO_{4} ) y el disolvente se retiró a presión reducida. El aceite bruto resultante se cromatografió sobre gel de sílice (25 g) eluyendo con 100 ml de hexanos/acetato de etilo 5:1 seguido de 400 ml de hexanos/acetato de etilo 4:1. Esto proporcionó 0,36 g (50%) del compuesto del título.
CCF: (hexanos/acetato de etilo 4:1) R_{f}: 0,3, ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,25 (m, 7 H), 6,92 (t, 1 H, J = 7,5 Hz), 6,85 (d, 2 H, J = 8,1 Hz), 4,67 (d, 2 H, J = 6,0 Hz), 4,49 (t, 1 H, J = 9,6 Hz), 4,06 (m, 3 H), 2,89 (m, 3 H), 2,43 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 2,05 (m, 1 H), 1,95 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H).
El producto de Procedimiento H se convirtió en el compuesto del título por procedimientos análogos a aquellos de los Procedimientos A y B, del Ejemplo 1, excepto que el ácido quinolina-3-carboxílico se sustituye por el ácido quinoxalina-2-carboxílico y la metilamina se sustituye por amoniaco gaseoso.
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Ejemplo 6 [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico y [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
Procedimiento I
Éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(S)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbá- mico
A una solución de diisopropilamina (0,90 ml, 6,88 mmol) en THF (10 ml) a 0ºC se le añadió una solución de n-butillitio (2,7 ml, 6,71 mmol, 2,5 M en hexanos). La solución se agitó durante 15 minutos, después se enfrió a -78ºC. A esto se le añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido {1(S)-[5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (1,0 g, 3,27 mmol preparado como en el ejemplo 2, procedimiento C) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se agitó 30 minutos más. A esto se le añadió la cetona apropiada, por ejemplo, ciclohexanona) (0,37 ml, 3,60 mmol), y la solución se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} bicarbonatado y la mezcla se extrajo con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice dio una mezcla de diastereómeros separables de éster terc-butílico del ácido {[1(S)-[4(S)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0,687 g) y éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(R)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-feniletil}-carbámico (0,269 g) con un rendimiento global del 67%.
Los productos del Procedimiento I se convirtieron en los compuestos del título por procedimientos análogos a aquellos de los Procedimientos A y B, del Ejemplo 1, excepto que el ácido quinolina-3-carboxílico se sustituye por el ácido quinoxalina-2-carboxílico y la metilamina se sustituye por amoniaco gaseoso.
Ejemplo de Referencia 7
(1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido fluoro-quinolina-3-carboxílico y (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido fluoro-quinolina-3-carboxílico
Procedimiento J
Éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(S)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbá- mico
A una solución del compuesto del título del Procedimiento I, Ejemplo 5, (1,38 g, 3,42 mmol) en benceno (40 ml) se le añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio, sal interna (reactivo de Burgess) (1,30 g, 5,47 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera acuosa saturada. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron dando el producto de eliminación bruto. Esto se disolvió directamente en tetrahidrofurano/metanol 5:1 (THF/MeOH)(30 ml) y se transfirió a un matraz Parr que contenía paladio al 10% sobre carbono (Pd/C) (1 g). La mezcla se hidrogenó a 0,24 MPa (35 psi) durante 1,5 horas, después se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró. La cromatografía sobre gel de sílice produjo el compuesto del título en forma de una mezcla de diastereómeros separable éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(S)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0,53 g) y éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(R)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0,29 g) con un rendimiento global del 62%.
Los productos del Procedimiento J se convirtieron en los compuestos del título por procedimientos análogos a aquellos de los Procedimientos A y B, del Ejemplo 1, excepto que el ácido quinolina-3-carboxílico se sustituye por el ácido quinoxalina-2-carboxílico y la metilamina se sustituye por amoniaco gaseoso.
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Ejemplos 8-312
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, sustituyendo cuando sea apropiado el R^{2} aldehído correcto, el grupo R^{3} (tal como haluro arílico, triflato de alquilo, cetona, etc.). ácido carboxílico R^{1} o amina R^{4} y R^{5} cuando sea apropiado.
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TABLA 1
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Ejemplo 313 1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S), 7-dihidroxi-7-metiloctil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
A la lactona del Ejemplo 2, procedimiento C (100 mg, 0,27 mmol), se le añadió ácido trifluoroacético puro (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora y el ácido trifluoroacético se retiró al vacío. El residuo restante se solvató en cloruro de metileno (10 ml) y trietilamina (0,15 ml, 1,07 mmol). Cloruro de quinoxalilo (58 mg, 0,3 mmol) se añadió en forma de un sólido y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con ácido cítrico (2 x 10 ml), NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y los disolventes se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con hexanos:acetato de etilo 2:1 proporcionando 99 mg de la quinoxalina amida. Este material se solvató en metanol y se burbujeó amoniaco gas durante 5 minutos. La solución resultante se agitó durante 16 horas y el disolvente se retiró al vacío. El residuo restante se recristalizó (cloruro de metileno/metanol/Hexanos) proporcionando el compuesto del título (90 mg, 72%). ^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 9,38 (1H. s), 8,21 (1 H, dd,
J = 4,4, 2,5 Hz), 8,14 (1 H, dd, J = 4,4, 2,5 Hz), 7,93 (2 H, m), 7,26 (2 H, d, J = 6,9 Hz), 7,17 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 7,09 (1 H, t, J = 7,3 Hz), 4,30 (1 H, m), 3,75 (1 H, m), 3,03-2,98 (2 H, m), 2,47 (1 H, m), 1,77 (1 H, m), 1,56 (2 H, m), 1,4 (2 H, m), 1,07 (6 H, s).
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Ejemplos 314-344
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente, sustituyendo cuando sea apropiado el R^{2} aldehído, grupo R^{3}, R^{1} ácido carboxílico o R^{4} y R^{5} amina correcto cuando sea apropiado.
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TABLA 2
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Claims (19)

1. Un compuesto de fórmula
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en la que
R^{1} es quinoxalin-2-ilo o quinoxalin-6-ilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{8}) (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{2} es fenil-(CH_{2})_{m}-, naftil(CH_{2})_{m}-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m}-, alquilo (C_{1}-C_{6}) o heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m}-, en las que m es un número entero de cero a cuatro, en las que cada uno de dichos restos fenilo, naftilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) o (C_{2}-C_{9}) heteroarilo de dichos grupos fenil-(CH_{2})_{m}-, naftil-(CH_{2})_{m}-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{m}- o heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{m}- puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O), alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-(C_{1}-C_{6})alqui), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{8}) (C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH)alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6}))alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6}))_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{3} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{10}), cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- o, aril-(CH_{2})_{n}-; en las que n es un número entero de cero a seis.
en la que dicho grupo R^{3} alquilo (C_{1}-C_{10}) puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-. H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino. alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{9}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-. H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O), alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-C_{1}-C_{6})alquilo, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{8})-SO_{3}-, fenilo, (C_{3}-C_{10}) cicloalquilo, heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}), y en la que cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo (C_{1}-C_{10}) puede sustituirse opcionalmente por un doble enlace carbono-carbono;
en la que el resto cicloalquilo (C_{3}-C_{10}) de dicho grupo R^{3} cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O), HO-(C=O) alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{8})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN (C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}-N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquilo (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), (C_{1}-C_{6})alqui-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{8}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-C_{1}-C_{6})alquilo, CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
en la que el resto heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo R^{3} heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=O), >SO_{2} o >NR^{6}, en la que dicho resto heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un sustituyente independientemente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-,
[alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [(C_{1}-C_{8})alquil]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (C_{1}-C_{6})alqui)-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y (C_{2}-C_{8})
heteroarilo;
en la que el resto heteroarilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo R^{3} heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n} puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, en la que dicho resto heteroarilo (C_{2}-C_{9}) de dicho grupo heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{n}- puede estar opcionalmente sustituido en cualquiera de los átomos de carbono del anillo capaz de formar un enlace adicional con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H (O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{8})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); y en la que dicho resto arilo de dicho grupo R^{3} aril-(CH_{2})_{n}- es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido, en la que dicho fenilo y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6}) alquilo (C_{1}-C_{6}); HO-(C=O)- alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO)-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2} amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), alquil (C_{1}-C_{8})-HN(C=O)-C_{1}-C_{6})alquilo, [(C_{1}-C_{8})alquil]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{8}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{8}) (C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N(C_{1}-C_{8})alquil] alquilo alquil (C_{1}-C_{8}) (C_{1}-C_{8})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-. alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-. alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), (C_{1}-C_{9})heterocicloalquilo, y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
o R^{3} y el carbono al que está unido forman un anillo carbocíclico de cinco a siete miembros, en el que cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{8}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C-O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-H[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); en la que uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete miembros puede condensarse opcionalmente a un anillo de fenilo opcionalmente sustituido, en la que dichos sustituyentes pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente de uno a tres átomos de flúor), alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}amino, aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9});
R^{4} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), hidroxi, alcoxi (C_{1}-C_{6}), hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O)-, cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{p}-, heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, fenil-(CH_{2})_{p}-, o naftil-(CH_{2})_{p}-, en las que p es un número entero de cero a cuatro, en la que dichos grupos heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), heteroarilo (C_{2}-C_{9}), fenilo y naftilo de dichos heterocicloalquil (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, heteroaril (C_{2}-C_{9})-(CH_{2})_{p}-, fenil(CH_{2})_{p}-, o naftil-(CH_{2})_{p}- pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos en el anillo capaz de soportar un enlace adicional con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, (C_{1}-C_{6})alqui-O-(C=O)-, HO-(C-O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-O-C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); o R^{4} y R^{5} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) en el que cualquiera de los átomos en el anillo de dicho grupo heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por hidrógeno, halo, CN, alquilo (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, alcoxi (C_{1}-C_{6})alquilo (C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-C_{1}-C_{6})alquilo, alquil (C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, alquil (C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-, H(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) (O=C)-, alquil (C_{1}-C_{6})(O=C)-alquilo (C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, alquil (C_{1}-C_{6}) amino, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2} amino, amino alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) amino alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}aminoalquilo (C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-(C=O)alquilo (C_{1}-C_{6}), H(O=C)-NH-, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-NH, alquil (C_{1}-C_{6})(C=O)-[NH]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquilo (C_{1}-C_{6}) (C=O)-[N alquil (C_{1}-C_{6})]alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-S-, alquil (C_{1}-C_{6})-(S=O)-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6}) HN-SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), [alquil (C_{1}-C_{6})]_{2}N-SO_{2}alquilo (C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, alquil (C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo,
cicloalquilo (C_{3}-C_{10}), heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}), y heteroarilo (C_{2}-C_{9}); R^{5} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}) o
amino;
R^{6} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6})-(CH_{2})_{g}-, alcoxi (C_{1}-C_{6})(C=O)-(CH_{2})_{g}-, alquil (C_{1}-C_{6})-(SO_{2})-(CH_{2})_{g}-, ariloxi (C_{6}-C_{10})-(CH_{2})_{g}-, (C_{8}-C_{10})ariloxi(C=O)-(CH_{2})_{g}-, y (C_{8}-C_{10})aril-(SO_{2})-(CH_{2})_{g}-, en las que g es un número entero de 1 a cuatro,
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con la condición de que el compuesto de fórmula I no sea
53
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho compuesto de fórmula I tiene la estereoquímica exacta representada en la fórmula
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se ha descrito en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R^{2} es bencilo opcionalmente sustituido y los sustituyentes opcionales son como se han definido en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{10}) o cicloalquil (C_{3}-C_{10})-(CH_{2})_{n}- opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales son como se han definido en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} es n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metil-ciclohexilo, o ciclohexil-metilo opcionalmente sustituido, y los sustituyentes opcionales son como se han definido en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{3} está sustituido con fluoro o hidroxi.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R^{3} está sustituido con fluoro o hidroxi.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R^{3} es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, isobutilo, o 1-hidroxi-ciclohexilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que R^{3} es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, 2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, o 1-hidroxi-ciclohexilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R^{4} y R^{5} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, metilo, o etilo.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicho compuesto es:
[4(R)-Carbamoil-7-fluoro-1-(3(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4(R)-Carbamoil-1-(2(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-hidroxi-carbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-Bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-Bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenilpentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; o
(4(R)-Carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico.
12. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, infección asociada con inflamación vírica, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH, y granulomatosis en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse inhibiendo la unión de MIP-1\alpha al receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, infección asociada con inflamación vírica, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH, y granulomatosis en un mamífero.
15. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero.
16. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, infección asociada con inflamación vírica, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH, y granulomatosis en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz antagonizante de un receptor CCR1 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad eficaz antagonizante de un receptor de CCR1 de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar o prevenir un trastorno o afección seleccionados entre enfermedades autoinmunes, afecciones inflamatorias agudas y crónicas, afecciones alérgicas, infección asociada con inflamación vírica, rechazo de tejido trasplantado, aterosclerosis, reestenosis, infectividad por VIH, y granulomatosis en un mamífero.
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