MXPA99007887A - Derivados de amida del acido heteroaril-hexanoico, su preparación y su uso como inhibidores selectivos de mip-1alfa que se unen a su receptor ccr1 - Google Patents
Derivados de amida del acido heteroaril-hexanoico, su preparación y su uso como inhibidores selectivos de mip-1alfa que se unen a su receptor ccr1Info
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Abstract
Compuestos de fórmula (Ver Fórmula) en la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se describen en la memoria descriptiva, sonútiles para tratar inflamación y otros trastornos inmunitarios.
Description
NUEVOS DERIVADOS DEL ACIDO HEXANOICO
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados del ácido hexanoico, a procedimientos de uso y a composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de la unión MIP-1a a su receptor CCR1 descubierta en células inflamatorias e inmunomoduladoras (preferiblemente leucocitos y linfocitos). El receptor CCR1 también se denomina a veces receptor CC-CKR1. Estos compuestos también inhiben la quimiotaxis inducida por MIP-1a (y la quimiocina relacionada que presenta interacción con CCR1 (por ejemplo, RANTES Y MCP-3)) de las células THP-1 y los leucocitos humanos y potencialmente, son útiles para el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide, diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), trastornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, Síndrome de Distrés Respiratorio del adulto, Síndrome de Distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), trastornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica), infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hepatitis) y síndrome de Guillian-Barre), rechazo de tejidos en transplantes (agudo y crónico), rechazo de órganos (agudo y crónico), aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis). MIP-1 y RANTES son péptidos quimiotácticos solubles
(quimiocinas) que se producen por las células inflamatorias, en particular los linfocitos CD8+, leucocitos polimorfonucleares (PMN) y macrófagos, J. Biol. Chem., 270, (30) 29671-29675 (1995). Estas quimiocinas actúan inhibiendo la migración y activación de células inflamatorias e inmunomoduladoras fundamentales. Se han observado niveles elevados de quimiocinas en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide, pacientes con trasplante de tejido crónico y rechazado y en secreciones nasales de pacientes con rinitis alérgica después de la exposición a alérgenos (Teran, y otros, J. Immunol., 1806-1812 (1996), y Kuna y otros, J. Allergy Clin. Immunol. 321 (1994)). Los anticuerpos que interfieren en la interacción quimiocina/receptor neutralizando MIP-1a o la alteración del gen han proporcionado una evidencia directa de la función de MIR-1a y RANTES en la enfermedad, limitando la agrupación de monocitos y linfocitos CD8+ (Smith y otros, J. Immunol, 153, 4704 (1994) y Cook y otros, Science, 269, 1583 (1995)). El conjunto de estos datos demuestra que los antagonistas de CCR1 serían eficaces en el tratamiento de enfermedades inmunitarias graves. Los compuestos descritos en la presente son antagonistas potentes y selectivos de CCR1. No se conocen en la actualidad otros antagonistas con pequeñas moléculas de la interacción MIP- RANTES con CCR1. La patente de los Estados Unidos 4.923.864, expedida el 8 de mayo de 1990, se refiere a ciertas hexanamidas heterocíclicas que son útiles para el tratamiento de hipertensión. La publicación de documento PCT WO 89/01488, publicada el 23 de enero de 1989, se refiere a péptidos inhibidores de renina que poseen enlaces no peptídicos. La publicación de documento PCT WO 93/025057, publicada el 4 de febrero de 1993, se refiere a análogos dipeptídicos que se reivindicaron por inhibir las proteasas retrovirales. La publicación de documento PCT WO 93/17003, publicada el 2 de septiembre de 1993, se refiere a otros análogos dipeptídicos que se reivindicaron por inhibir las proteasas retrovirales. La publicación de documento PCT WO 92/17490, publicada el 15 de octubre de 1992, se refiere a péptidos que contienen al menos un monoéster o diéster O-fosfato. Se reivindica que los compuestos poseen actividad para inhibir retrovirus. La publicación de patente europea 708.085, publicada el 24 de abril de 1996, se refiere a éteres antivirales de inhibidores de la aspartato proteasa.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
I en la que R1 es heteroarilo C2-C9 opcionalmente substituido con uno o más substituyentes (preferiblemente uno a tres substituyentes), seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C-i-Cß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor
(preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo C-i-Cß), alcoxi C?-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor
(preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi C-i-Cß) (alquilo C-i-Cß), HO-(C=0)-, (alquilo C?-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)-(alquilo C-pCß), (alquilo C C6)- O-(C=0)-(alquilo CtC6), (alquilo C?-C6)-(C=0)-O-, (alquilo C?-C6)-(C=0)-O- (alquilo C?-C6), H(O=C)-, H(0=C)-(alquilo d-Cß), (alquilo C?-C6) (0=C)-,
(alquilo Ci-Cß) (0=C)-(alquilo Ci-Cß), NO2, amino, (alquilo CrC6)amino,
(alquilo C?-C6)2amino, amino(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)amino(alquilo C C6), (alquilo C1-C6)2amino(alquilo C-?-C6), H2N-(C=0)-, (alquilo d-CßJ-NHÍCsO)- .(alquilo C?-C6)2N-(C=0)-, H2N(C=0)- (alquilo C?-Cß), (alquilo C-,-C6)-HN(C=0)- (alquilo C?-C6), (alquilo C1-C6)2N-(C=0)-( (alquilo C?-C6), H(0=C)-NH-, (alquilo
C C6HC=0)-NH, (alquilo C C6HC=0)-[NH] (alquilo C C6), (alquilo C*?-C6)- (C=0)-[N(alqu¡lo C C6)] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo d-C6)- (S=0)-, (alquilo C1-C6)-SO2-, (alquilo CrC6)-S02-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2- (alquilo C?-C6), (alquilo CrC6)-HN-S?2-(alquilo C C6), (alquilo d-C6)2N-S02-(alquilo C?-C6), CF3SO3-, (alquilo C?-C6)-S03-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicioalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; R2 es fenilo-(CH2)m-, naft¡lo-(CH2)m-, (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)m-, (alquilo C?-C6) o (heteroarilo C2-C9)-(CH2)m-, siendo m un entero de cero a cuatro, pudiendo estar cada uno de dichos radicales fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos grupos fenilo-(CH2)m-. naftilo-(CH )m-. (cicloalquilo C3-C?0)-(CH2)m- o (heteroarilo C2-C9)-(CH2) - opcionalmente substituido con uno o más substituyentes (preferiblemente uno a tres substituyentes) seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C-?-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi (alquilo d-Cß), alcoxi C Cß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi C?-C6) (alquilo C?-C6), HO-(C=0)-, (alquilo C?-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)- (alquilo C?-C6), (alquilo C C6)-O-(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo C-?-C6MC=0)-O- (alquilo d-C6)-(C=0)-O-(alquilo d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alquilo C?-C6), (alquilo C1-C6)(0=C)-, (alquilo C?-C6)(0=C)- (alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo d-C6)amino, (alquilo d-C6)2amino, amino(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)amino(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)2amino(alquilo d-C6), H2N-(C=0)-, (alquilo d-C6)-NH(C=0)-, (alquilo d-C6)2N-(C=0)-, H2N(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN(C=0)- (alquilo d- Cß), (alquilo C1-C6)2N-(C=0)- (alquilo C Cß), H(0=C)-NH-, (alquilo d-C6)- (C=0)-NH, (alquilo d-C6)-(C=0)-[NH] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-(C=0)- [N(alquiio d-C6)] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo C1-C6)-(S=0)-, (alquilo d-C6)-SO2-, (alquilo C?-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)-HN-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C1-C6)2N-SO2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicioalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; R3 es hidrógeno, alquilo d-Cic (cicloalquilo C3-C10 - (CH2)n-(heterocicloalquilo C -Cg) - (CH2)n- (heteroarilo C2-C9) - (CH2)n- o arilo- (CH2)n-; siendo n un entero de cero a seis; en el que dicho grupo alquilo C1-C10 R3 puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes (preferiblemente de uno a tres substituyentes) seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN (alquilo d-Cß), opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo d-Cß), alcoxi d-Cß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi d-Cß) (alquilo d-C6), HO-(C=0)-, (alquilo d-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)- (alquilo C1-C6), (alquilo d-C6)-O-(C=0)- (alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)-(C=0)-O-, (alquilo C?-C6)-(C=0)-O-(alquilo d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)(0=C)-, (alquilo d-C6)-(0=C)- (alquilo C C6), NO2) amino, (alquilo d-Cßjamino, (alquilo C?-C6)2amino, amino(alquilo CrC6), (alquilo d-C6)amino(alquilo C?-C6), (alquilo C1-C6)2amino(alquilo d-Ce), H2N-(C=0)-, (alquilo d-C6)-NH(C=0)-, (alquilo d-C6)2N-(C=0)-, H2N(C=0)- (alquilo C C6), (alquilo d-C6)-HN(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo C Ce^NHC--^)- (alquilo d-C6), H(0=C)-NH-, (alquilo d-C6)-(C=0)-NH, (alquilo d-C6HC=0)-[NH] (alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)-(C=0)-[N(alquilo d-C6)] (alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo C C6)-(S=0)-, (alquilo C?-C6)-SO2-, (alquilo C C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-Ce), (alquilo C?-C6)-HN-SO2-(alquilo d-Ce), (alquilo d-C6)2N-S?2-(alquilo C?-C6), CF3SO3-, (alquilo C?-C6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo C2-C9; y en el que cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo C1-C10 puede estar opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono; en el que el radical cicloalquilo C3-C10 de dicho grupo R3 (cicloalquilo C3-do)-(CH2)n- puede estar opcionalmente substituido por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C?-C6, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo d-Cß), alcoxi Ci-Cß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi d-C6) (alquilo d-C6), HO-(C=0)-, (alquilo d-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)- (alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)-O-(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-(C=0)-O-, (alquilo C1-C6)-(C=0)-O-(alquilo d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)(0=C)-, (alquilo C C6)(0=C)- (alquilo d-C6), NO2, amino, (alquilo C?-C6)amino, (alquilo C?-C6)2amino, amino(alquilo d-Cß), (alquilo C C6)amino(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)2amino(alquilo CrC6), H2N-(C=0)-, (alquilo d-C6)-NH(C=0)-, (alquilo d-C6)2N-(C=0)-, H2N(C=0)- (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)-HN(C=0)- (alquilo C C6), (alquilo d-C6)2N-(C=0)- (alquilo Ci-C6), H(0=C)-NH-, (alquilo C C6)-(C=0)-NH, (alquilo C?-C6)-(C=0)-[NH] (alquilo d-C6), (alquilo C1-C6)-(C=0)-[N(alquilo d-C6)] (alquilo d-C6), (alquilo C C6)-S-, (alquilo d-C6)-(S=0)-, (alquilo C?-C6)-SO2-, (alquilo d-C6)-SO2-NH-, H2N-S02-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C1-C6)-HN-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)2N-SO2-(alquilo d-Cß), CF3SO3-, (alquilo d-CeJ-SOs-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; en el que el radical heterocicloalquilo C2-C9 de dicho grupo R3
(heterocicloalquilo C2-C9)-(CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno, >S(=0), >SO2 o >NR6, pudiendo estar dicho radical heterocicloalquilo C2-C9 de dicho grupo (heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)n- opcionalmente substituido sobre cualquiera de los átomos de carbono de anillo que puedan formar un enlace adicional (preferiblemente uno a tres substituyentes por anillo) con un substituyente seleccionado independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci-Cß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo d-Cß), alcoxi C1-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi d-Cß) (alquilo d-C6), HO-(C=0)-, (alquilo C?-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo- d-Cß)-O-(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-(C=0)-O-, (alquilo d-CeHC-^ alquilo d-C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alqu¡lo d-C6), (alquilo d-C6)(0=C)-, (alquilo d-C6)(0=C)- (alquilo C?-C6), NO2, amino, (alquilo Ci-C6)amino, (alquilo C?-C6)2am¡no, amino(alquilo C?-C6), (alquilo Ci-C6)amino(alquilo d-Cß), (alquilo C?-Cß)2amino(alquilo C?-C6), H2N-(C=0)-, (alquilo C?-C6)-NH(C=0)-, (alquilo C1-C6)2N-(C=0)-> H2N(C=0)- (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)-HN(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo C C6)2N-(C=0)- (alquilo d-C6), H(0=C)-NH-, (alquilo d-C6)-(C=0)-NH, (alquilo d-C6)-(C=0)-[NH] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-(C=0HN(alquilo C?-C6)] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=0)-, (alquilo d-C6)-S02-, (alquilo C?-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)-HN-SO2-(alquilo C?-C6), (alquilo C?-C6)2N-SO2-(alquilo C?-C6), CF3SO3-, (alquilo d-Cßí-SOs-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-Cg; en el que el radical heteroarilo C2-C9 de dicho grupo R3 (heteroarilo C2-Cg)-(CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar dicho radical heteroarilo C2-Cg de dicho grupo (heteroarilo C2-Cg)-(CH2)n- opcionalmente substituido sobre cualquier átomo de carbono de anillo que pueda formar un enlace adicional (preferiblemente uno a tres substituyentes por anillo) con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-C6, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo d-Cß), alcoxi d-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi C?-C6) (alquilo d-C6), HO-(C=0)-, (alquilo d-C6)-O-(C=0)-, HO-(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)-O-(C=0)- (alquilo CrC6), (alquilo C?-C6)-(C=0)-O-, (alquilo d-C6)-(C=0)-O-(alquilo C C6), H(0=C)-, H(0=C)-(alquilo C Cß), (alquilo C1-C6)(0=C)-, (alquilo C?-C6)(0=C)- (alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo C?-C6)amino, (alquilo Ci-Cß amino, amino(alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)amino(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2amino(alquilo C?-C6), H2N-(C=0)-, (alquilo C1-C6)-NH(C=0)-, (alquilo d-C6)2N-(C=0)-, H2N(C=0)- (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN(C=0)- (alquilo Ci-Cß), (alquilo CrC6)2N-(C=0)- (alquilo C C6), H(0=C)-NH-, (alquilo (alquilo d-C6)-(C=0)-[NH] (alquilo CrC6), (alquilo C C6)-(C=0)-[N(alqu¡lo d-C6)] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo d-CßMS-O)-, (alquilo d-C6)-SO2-, (alquilo C1-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)-HN-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)2N-SO2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo d-CßJ-SOs-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo C2-C9; y en el que dicho radical arilo de dicho grupo R3 arilo-(CH2)n- es fenilo o naftilo opcionalmente substituido, pudiendo estar dichos fenilo o naftilo opcionalmente substituidos con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C-t-Cß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo C?-C6), alcoxi d-Cß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi C-?-C6) (alquilo d-Cß), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-Cß), (alquilo d- C6) -O-(C=O)-(alquilo C Cß), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(alquilo CrC6)-(C=O)-O-(aiqu¡lo C Cß), H(O=C)-(alquilo C?-C6), NO2, amino, (alquilo d-CßJamino, (alquilo CrCß)2amino, amino (alquilo d-Cß), (alquilo d-C6)amino (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2amino (alquilo CrC6), N2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo d-C6)2N-(C=O)- (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)-HN(C=O)- (alquilo C?-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquilo d-Cß), H(O=C)-NH-, (alquilo C Cß) (C=O)-NH, (alquilo C?-Cß)-(C=OHNH](alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N (alquilo C C6)] (alquilo C?-C6), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S02-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2- (alquilo CrC6), (alquilo C C6) -HN-SO2-(alquilo C?-C6). (alquilo CrC6)2N-S?2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heteroalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; o R3 y el carbono al cual se encuentra unido forman un anillo carbocíclico de cinco a siete eslabones, pudiendo estar cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco eslabones opcionalmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo CrCß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo CrC6) alcoxi CrCß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor)(alcoxi d-C6) (alquilo d-C6), HO-(C=O)-, (alquilo C C6) -O-(C=O)-, (alquilo d-Cß), (alquilo d-Cß) -O-(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo d-C6), H(O=C)-, H(O=C)- (alquilo d-d), (alquilo d-Cß) (O=C)-, (alquilo CrCß) (O=C)- (alquilo d-d), NO2, amino, (alquilo CrC6)amino, (alquilo amino (alquilo CrCß), (alquilo CrCß)amino (alquilo C C6), (alquilo CrC6)2amino (alquilo CrC6), H2N-(C=O)-, (alquilo d-d)- NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)- (alquilo d-C6) (alquilo d-C6)-NH (C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alqu¡lo CrC6), H(O=O)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C-=O)-[NH](alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N (alquilo d-C6)] (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-HN-SO2- (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)2N-S?2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3.C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo C2-Cg y heteroarilo C2-Cg; pudiendo estar uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete eslabones opcionalmente condensado a un anillo de fenilo opcionalmente substituido, en el que dichos substituyentes pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-C6, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi (alquilo d-d), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi CrdXalquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo CrC6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-C6)(alquilo CrC6)-O-(C=O)-(alquilo CrCß),(alquilo CrC6)--O-(C=O)-, (alquilo CrC6)-O-(C=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=O)-O-(alquilo d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-C6), (alquilo d-d) (O=c)-, (alquilo CrC6) (O=C)- (alquilo d-d), NO2, amino, (alquilo d- C6)amino, (alquilo d-d^amino, amino (alquilo CrCß), amino (alquilo CrCß), (alquilo d-djamino (alquilo d-d), (alquilo d-d^amino (alquilo CrCß), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N (C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-NH(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo d- ^N-(C=O)-(alquilo d-C6), H(C=O)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-HN, (alquilo d-d)-(C=O)-[NH](alquilo C?-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N((alquilo C C6)] (alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2, (alquilo C C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-HN-SO2 (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2N-SO2-(alqu¡lo CrC6), CF3SO3-, (alquilo Crd)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-Cg; R4 es hidrógeno, alquilo CrCß, hidroxi, alcoxi Crd, hidroxi (alquilo d-d), (alcoxi CrC6) (C=O)-, (cicloalquilo C3-C10)- (CH2)P-, (heterocicloalquilo C2-C9)-(CH2)p-, (heteroarilo C2-C9)-(CH2)P-, fenilo- (CH2)p- o naftilo-(CH2)p-, siendo p un entero de cero a cuatro; pudiendo estar dichos grupos heterocicloalquilo C2-Cg, heteroarilo d-Cg, fenilo y naftilo de dichos (heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)p-, (heteroariio C2-Cg)-(CH2)p-, fenilo- (CH2)p- o naftilo- (CH2)p- opcionalmente substituidos sobre cualquiera de los átomos de anillo que pueda soportar un enlace adicional (preferiblemente de cero a dos substituyentes por anillo) con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi (alquilo d-d), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor), (alcoxi d-d) (alquilo CrCß), HO- (C=O)-, (alquilo d-d), (alquilo d-d), (alquilo d-C6)-O- (C=O)-(alquilo d- C6)-(alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-O- (alquilo C C6), H(O=C)-, H(O=O)-, H(O=O)- (alquilo d-d), (alquilo C C6) (O=C)-, (alquilo CrCß)(C=O)- (alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo Crd)am¡no, (alquilo C d^amino, amino (alquilo CrC6), (alquilo d-Cß)amino (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2amino (alquilo d-d), H2N- (C=O)-, (alquilo CrC6) -NH (C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N (C=O)(alquilo C C6), (alquilo d-C6)-HN (C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquilo d-Cß), H (C=O)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo C?-Cß)-(C=OHNH](alqu¡lo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)- )-[N((alquilo d-C6)] (alquilo Crd), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S?2, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN-SO2 (alquilo d-d), (alquilo CrC6)2N-SO2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo C2-Cg; O R4 y R5 junto al átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un grupo heterocicloalquilo d-d, en el que cualquiera de los átomos de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo d-d puede estar opcionalmente substituido, preferiblemente de cero a dos substituyentes, con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi d-d) opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor) (alcoxi CrCß) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo Crd)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo Cr C6), (alquilo d-d) -O-(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo d-dMalquilo CrC6HC=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=C)- H(O=C)- (alquilo C«- C6), (O=C)-, NO2, amino, (alquilo CrC6)amino, (alquilo d-d^amino, amino (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)amino (alquilo CrC6), (alquilo Crd)2amino (alquilo CrC6), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo d-d^N- (C=O)- (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-HN(C=O)- (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)2N-(C=O)-(alquilo CrC6), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d) (C=O)-NH, (alquilo C?-C6)-(C=O)-[NH](alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N (alquilo d-C6)] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2- (alquilo CrC6), (alquilo d-d) -HN-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo Crd)2N-SO2-(alquilo CrC6), CF3SO3-, (alquilo Crd)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heteroalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; R5 es hidrógeno, alquilo CrCß o amino; R6 es hidrógeno, alquilo CrCß, (alcoxi C?-C6)-(CH2)g-, (alcoxi d-C6) (C=O)-(CH2)g-, (alquilo CrC6)-(S02)-(CH2)g-, (ariloxi C6-do)-(CH2)g-, (ariloxi Cß-C?o)-(C=O)-(CH2)g-, o arilo C6-C?o)-(SO2)-(CH2)g-, siendo g un entro de cero a cuatro; a condición de que, cuando uno de R4 o R5 es nitrógeno, y el otro es alquilo d-d; R2 es cicloalquilo C3-C10 o ¡sopropilo y R3 es alquilo C3-C5, fenilo, metilvinilo, dimetilvinilo, halovinilo, hidroxi(alquilo CrC3) o amino(alquilo C1-C4), entonces R1 debe ser distinto de indol-5-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 2,3- dicloro-pirrol-5-ilo, 5-hidroxiquinolin-3-ilo, 2-hidroxiquinoxalin-3-ilo, 6-azaindolin-3-ilo o indol-2 o 3-ilo opcionalmente substituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos. La presente invención se refiere además a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que formen sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales clorhidrato, bromohidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, entonosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosuifonato y pamoato [es decir, 1 ,r-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención se refiere además a las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de fórmula I que son de naturaleza acida son los que forman sales de bases no tóxicas incluyen, pero no quedan limitadas a, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalino térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amonio o de amina solubles como N-metilglucamina-(meglumina) y de alcanolamonio inferiores y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces semejantes a las olefinas. Cuando estén presentes tales enlaces, los compuestos de la invención existen como configuraciones cis y trans y como mezclas de los mismos. A no ser que se indique de otro modo, los grupos alquilo y alquenilo citados en la presente, así como los radicales alquilo de otros grupos citados en la presente (por ejemplo alcoxi) pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo) o ser lineales o ramificados y contener radicales cíclicos. Los grupos ramificados como 2-metilbutilo, 2-metilpentilo se definen de forma que el número inferior es el carbono más alejado del punto de unión. A no ser que se indique de otro modo, halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando se usa en la presente, cicloalquilo C3-C10 se refiere a grupos cicloalquilo que contienen de cero a dos niveles de insaturación como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciciohexilo, ciclohexenilo,
1 ,3-diciclohexadieno, cicioheptilo, cicloheptenilo, biciclo [3.2.1] octano, norbomano, etc. Cuando se usa en la presente, heteroalquilo C2-C9 se refiere a pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilendioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1 ,3- oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-2-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiaz¡n-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo, cromanilo, etc. Un experto en la técnica medio comprenderá que la unión de dichos anillos heterocicloalquilo C2-Cg se realiza por medio de un carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. Cuando se usa en la presente, heteroarilo C2-C8 se refiere a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, ¡soxazoiilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, ¡midazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H- [1]piridinilo, benzo [b] tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, bencimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxanzinilo; etc. Un experto en la técnica medio comprenderá que la unión de dichos anillos heterocicloalquilo C2-Cg se realiza mediante un átomo de carbono o un heteroátomo nitrógeno con hibridación sp3. Cuando se usa en la presente, arilo se refiere a fenilo o naftilo. Los compuestos de esta invención incluyen todos los isómeros conformacionales (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros), así como las mezclas racémicas, diastereoisómeras o de otro tipo de tales isómeros. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos con la estereoquímica representada en la fórmula
la
Compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, piridinilo, 6,7-dihidro-5H-[1] pirindinilo, benzotiazolilo, indolilo, pirazinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, naftalenilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-3-ilo o quinolinilo opcionalmente substituidos, más preferiblemente pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, cinolin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6,7-d¡hidro-5H-[1]pirindin-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, indol-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, naftalen-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-4-ilo o quinoiin-6-ilo, lo más preferible quinoxalin-6-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinolin-4-ilo o quinolin-6-ilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R2 es fenilo, bencilo, naftilo, ciciohexilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, oxazolilo, furanilo o tiofenilo opcionalmente substituidos; seleccionándose dichos substituyentes independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo
CrCß, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, -C(C=O)-OH, alcoxi CrCß,
(alcoxi NO2, amino, (alquilo Crd)amino, (alquilo d- C6)2amino, (alquilo CrC6)-O-(C=O), HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-d)- O-(C=O)-(alquilo C?-C6), alquilo d-C6)-(C=O)- O-, (alquilo (C=O)(alquilo C?-C8)M H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH-(C=O)-,(alquilo C C6),
(alquilo d-C6-NH7-(alquilo CrC6), (alquilo Crd)2N-(C=O)-(alqu¡lo CrC6),
H(0=O)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo d-C6)-(C=OHNH] (alquilo C«-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N(alquilo CrC6)] (alquilo d-d), fenoxi y benciloxi. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R3 es alquilo d-dc bencilo, piranilo o (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n-opcionalmente substituidos, pudiendo estar cualquiera en los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo C1-C10 opcionalmente reemplazado por un doble enlace carbono-carbono; más preferiblemente n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, alilo, ciclopentilo, ciclohexil-2-metilciclohexilo, ciclohexilmetilo o cicioheptilo opcionalmente substituidos, más preferiblemente en el que el substituyente es fluoro, alquilo d-d o hidroxi. Ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula I son los siguientes: [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico;
[4-(R)-carbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-hidrox¡-7- metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-(R)-carbamoil-1(S)-(2-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidropiran-4-il)- 2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-(4,4-difluoro-1 -hidroxi-ciclohexil)-2(S)-(hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxíllco; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxibutil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; N-[1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]- 5,6-dicloro-nicotinamida; [4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiazol-4-ilmetil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido benzotiazol-2-carboxílico; y [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)]-amida del ácido benzofurano-2-carboxílico. Ejemplos de otros compuestos de fórmula I son los siguientes: (4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-tiazol-4-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiazol-4-¡lmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-2-h id roxi-4-( 1 -h id roxi-4-metil-ciclohexil )- 1 -tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexii)-1 -tiazol-4-¡lmetil-but¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-difIuoro-ciclohex¡l)-2-hidroxi-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-(3,5-difluoro-bencil]-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-(3,5-difluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxíllco; [4-carbamoil-1-(3,5-difluoro-bencil)-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-(3,5-difluoro-bencil)-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4-carbamoil-2-hidroxi-7-metil-1 -piridin-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxíllco; (7-fIuroro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-pir¡din-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-p¡ran-4-¡l)-2-hidroxi-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(4-carbamoil-4-ciclohexil-2-hidroxi-1-piridin-2-ilmetil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-(4,4-difluoro-c¡clohexil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-piridin-2-ilmet¡l-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-d¡fluoro-ciclohex¡l)-2-hidrox¡-1-piridin-3-¡lmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4-ciclohexil-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-1 -piridin-3-ilmetil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-7-fluoro-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxíllco; [4-carbamoil-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílíco;
[1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1-(4-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-but¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-1-(3-fluoro-bencii)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-1 -(3-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-ciclohexil-1-(3-fluoro-bencil)-2-hldroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metíl-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-difIuoro-ciclohexil)-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-ciclohexil-1-(2-fluoro-bencil)-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoii-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-1-tiofen-2-¡lmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1 -tiofen-2-ilmetil-butii]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexii)-2-hidroxi-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-h¡droxi-4-hidroxicarbamoil-1-tiofen-2-¡lmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-2-hidroxi-7-metil-1-(3-trifluorometil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-fluoro-2-h¡droxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-(3-tr¡fluorometil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-carbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-met¡l-ciclohex¡l)-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-carbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometil-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometil-bencil)butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-hidroxicarbamo¡l-2-hidroxi-7-metil-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hídroxi-4-carbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1 -(3-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidrox¡-1 -(3-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-hidroxicarbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(3-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-h¡droxi-4-h¡droxicarbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-carbamoil-4-(1-hidroxi-4-metilciclohexil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(4-triflurometoxi-bencil)-but¡l}-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(4-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-carbamoil-2-hidrox¡-7-metil-1-(2-trifluorometil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1 -(2-trifluorometoxi-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-carbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-met¡l-c¡clohexil)-1-(2-trifluorometoxi-benc¡l)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-carbamoil-4-ciclohexil)-2-hidroxi-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{4-hidroxicarbamo¡l-4-(4,4-d¡fluoro-ciclohex¡l)-2-hidroxi-1-(2-trifluorometoxi-bencil)-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-metil-1 -[3-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-bencil]-octll]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4-hidroxicarbamoil-2-hidroxi-7-metil-1 -[3-(1 -hidroxi-1 -metil-etil)-bencil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-carbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metilciclohexil)-1 -[3-(1 -hidroxi-1-metil-etil)-bencil]-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(4-hidroxi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-3-(1-hidroxi-1-metil-etil)-bencil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, [4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1 -[3-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-bencil]-butil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-hidroxicarbamoil-4-(ciclohexil)-2-hidroxi-1 -{3-(1 -hidroxi- 1 -metil-etil)-bencil]-buril}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-hidroxi-4-carbamoil-7-met¡l-1-tiofen-3-ilmetil-but¡l]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2-hidroxi-4-carbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1 -tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílíco; [2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[4-carbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4-hidroxicarbamoil-4-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2-hidroxi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 -bencil-4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,8]naftiridina-3-carboxílico; (1-bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxi-carbomoil-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,8]naft¡ridina-3-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,8]naftiridina-3-carboxílico, [1 -bencil-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexii)-butil]-amida del ácido [1 ,8]naftirídina-3-carboxílico; (1-bencil-4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,5]naftiridina-3-carboxílico; (1 -bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido [1,5]naftiridina-3-carboxílico, [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,5]naftiridina-3-carboxílico; [1 -bencil-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,5]naftiridina-3-carboxílico, (1-bencil-4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,8]naftiridina-2-carboxílico;
(1-bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxi-carbamoil-7-metil-octil)- amida del ácido [1 ,8]naftiridina-2-carboxíi¡co; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,8]naftiridina-2-carboxílico; [1 -bencil-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,8]naftiridina-2-carboxílico, (1-bencil-4-carbamoil-7-fluoro-2-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,6]naftiridina-2-carboxílico, (1-bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxi-carbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido [1 ,6]naftiridina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-c¡clohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,6]naftiridina-2-carboxílico; [1-bencil-2-hidroxi-4-h¡droxicarbamoil-4-(1-hidrox¡-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido [1 ,6]naftiridina-2-carboxílico, 1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (6-cloro-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(S)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, (2(S)-hidroxi-1(S)-isobutil-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-sec-butil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxallna-2-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-hept- , 6-enil)-amida del ácidoquinolina-3-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-h¡droxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-hept- 6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; N-1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-met¡lcarbamoil-heptil)-5-fenil-nicotinamida; 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-hept¡l)-am¡da del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-clclohexilmetil-4(R)-dimetilcarbamoil-2-(S)-hidroxi-6-metil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, 1 (S)-ciclohex¡lmetil-2-(S)-h¡droxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1 (S)-ciclohexilmetil-2-(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, 1 (S)-ciclohexilmetil-2-(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido isoquinolina-4(R)-carboxílico; (4(R)-carbamoil-1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida, del ácido quinolina-3-carboxílico; (5-ciclohexil-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico;
1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoiina-3-carboxílÍco; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(S)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, 1(S)-bencil-4(R)-butilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-bencil-4(R)-ciclobutilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-bencilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1 (S)-bencil-4(R)-ciclopropilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(S)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-bencil-4(R)-etilcarbamoil-2(S)-hidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-propilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico, [1-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-(2(S)-hidroxi-etilcarbamoil)-6-metil- heptil]- amida del ácido quinolina-3-carboxílico, 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-am¡da del ácido cinolina-4(R)-carboxílico, 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido isoquinolina-4(R)-carboxílico, 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; N-1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metil-carbamoil-heptil)-5-bromo-nicotinamida; 1(R)-ci.clohexilmetil-2(R)-hidroxi-6-metil-4(S)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico [1-(4-benciloxi-bencll)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; [1 -(4-benciloxi-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido isoquinolina-1 -carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-4(R)-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolin-6-carboxíiico;
[2-(S)-hidroxi-1-(4-hidroxi-bencil)-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptilj-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido naftaleno-2-carboxílico; 1(S)-bencil-5-ciclohex-1-enil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [1-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-(3-metil-butiicarbamoil)-heptíl]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(S)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico, éster 4-{3(S)-hidroxi-7-metíl-5(R)-metilcarbamoil-2(S)-[(quinolina-3-carbonil)-amino]-octil}-feníllco del ácido trifluoro-metanosulfónico; éster 4{3(S)-hidroxi-7-metil-5(R)-metilcarbamoil-2(S)- [(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-octil}-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico; 1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico;
N-1(S)-bencil-5-cilcohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metiicarbamoil-pentil)-5-bromo-nicotinamida; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-prop-2-inilcarbamoil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-6-metil-heptil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 2(S)-hidroxi-1(S)-(4-metoxi-bencil)-6-metil-4(R)-met¡lcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; (5-ciclohexil-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico; 5-bromo-N-(5-ciclohexil-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-nicotinamida; [2(S)-hidroxi-1 (S)-(4-metixi-bencil)-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (5-ciclohexil-1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido isoquinolina-4(R)-carboxílico; 1(S)-bencil-5-ciclohex¡l-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido isoquinolina-4(R)-carboxílico; [2(S)-hidroxi-1(S)-(4-hidroxi-bencil)-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(5-ciclohexil-1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; [1(S)-(4-cloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [1 (S)-(4-cloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1(S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-(4-cloro-bencil)-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [1(S)-(4-cloro-bencil)-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1 (S)-bencii2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido benzofuran-2-carboxílico; N-1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-5,6-dicloronicotinamida; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octll)-amida del ácido quinoiina-3-carboxíiico; N-1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-5-bromo-nicotinamida;
1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido isoquinolina-4(R)-carboxílico; [1-(3,4-dicloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-caboxílico; 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido benzo [b] tiofeno-2-carboxílico; 1(S)-bencil2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 2-metil-quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 6,7-ñdimetoxi-quinolina-3-carcarboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 6,7-difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 1 H-benzoimidazol-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico;
[1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil- heptil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 2-metoxi-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 5,6-dicloro-1 H-benzoimidazol-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamo¡l-hept¡l)-am¡da del ácido bezotiazol-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-carboxíl¡co; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 5,8-dimetil-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-butilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(SH3,4-dicloro-bencil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; N-1(S)-bencil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)-5-bromo-nicotinamida; 1 (S)-bencil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-4(R)-metiicarbamoil-pentil)-amida del ácido 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 6,7-dihidro-5H-[1]piridina-3-carboxílico; [1(S)-(4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-(4,4-difluoro-ciclohexilmetil)-2(S)-hidroxi-7-met¡l-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-etilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-propiicarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-ciclopropilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-ciclobutilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-(4-difluorometoxi-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; éster metílico del ácido 4-{3(S)-hidroxi-7-metil-5(R)-metilcarbamoil-2(S)-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-octil}-benzoico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2-(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-ca rboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 6,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 6,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-butilcarbamoil-5-ciclopentil-2(S)-hidroxi-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-heptil)-amida del ácido 6-metil-piridina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-8-metil-4(R)-metilcarbamoil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoll-2(S)-hidroxi-8-metil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bifenil-4(R)-ilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metiloct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (2(S)-hidroxi-6-metil-4(R)-metilcarbamoil-1(S)-naftalen-2-¡lmet¡l-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7,7-dimetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7,7-dimetil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bifenil-4(R)-ilmetil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-5-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)- hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1(S)-(3(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-nonil)-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-dimetilcarbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octii)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-5-fenil-pentil)-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico;
1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil)-amida del ácido 8-fluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-non-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-non-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octll)-amida del ácido 7,8 difluoro-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 8-fluoro-quinolina-3-carboxílico; ácido 4(S) hidroxi-2(R)-(3-metil-butil)-6-fenil-5(SH(quinoxalina-2(R)-carbonil)-amino]-hexanoico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-nonil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 2-{2(S)-hidroxi-4-fenil-3(S)-[(quinoxalina-2-carbonil)-amino]-butil}-N1 ,N4-dimetil-succinamida; 1(S)-bencil-4-etilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-butilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1(S)-(3,4-dicloro-bencil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(3,4-dicloro-bencil)-7-fluoro-2(S)-hidrox¡-7-metil-octil]-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-fenetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; [4(R)-carbamoii-7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-[4(R)-(3-metil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il]-2(S)-fenil-etil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(4-metil-piperazina- 1-carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(tetrahidro-piran-4(R)-¡l)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(piperidina-1 -carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(morfolina-4(R)-carbonil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(3-morfolin-4-il-propionil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-3-(2-carbamoil-indan-2-il) -2 (S)-hidroxi-propil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-7-fenil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-h¡droxi-7-metil-oct¡l)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 6,7-dihidro-5H-[1]p¡r¡ndina-3-carboxílico; (1(S)-bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4-carbamoil-4(S)-ciclopentil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; N-1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-5-bromo-nicotinamida;
[4(R)-carbamoil-1-(2(S)-fIuoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1(S)-(2(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(4-isopropil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetll-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-indan-2-il-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-cicloheptil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-propil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-propil-oct-5-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2,7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-6-cloro-2(S)-hidroxi-4(S)-metilcarbamoil-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-6-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-6-ciclopropil-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-6-ciclopropil-2(S)-hidroxi-4(R)-met¡lcarbamoil-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-indan-2-il-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamo¡l-2(S)-hidroxi-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4(R)-carbamoil-5-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-hept-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 3-hidroxi-quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4-(R)-bencilcarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-benc¡l-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-8,8-trifluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-7-trifluorometil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-8,8-trifluoro-2(S)-hidroxi-7-trifluorometil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-1(S)-(4-metilcarbamoil-bencil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-etil-2(S)-hidroxi-heptil)-am¡da del ácido quinoxalina-2 -carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2(R)-piridin-2-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4-(R)-(3,4-dimetoxi-bencilcarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-metoxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-en¡l)-amida del ácido quínoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-7-cloro-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-oct-6-enil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-4(S)-(3,5-d¡met¡l-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2-(4-hidroxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(tiofen-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-fenoxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-6-isopropoxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilcarbamoii]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-4-(2-etilsulfanil-etilcarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4-(R)-(2-metoxi-etilcarbamoil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-piridin-3-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-piridin-4(R)-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-6-carboxílico; 1(S)-bencil-6-terc-butoxi-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[2-1 (S)-metil-1 H-pirrol-2-il)-etilcarbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-(1 ,1-dioxo-hexahidro-tiopiran-4-il)- 2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4-(R)-[2-(6-metoxi-1H-indol-3-il)etilcarbamoil]-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4-(R)-(2-metoxi-bencilcarbamoil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(3-metoxi-benciicarbamoii)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-(2-tiofen-2-il-etilcarbamoil)-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-[2-(1 H-indol-3-il)etilcarbamoil)-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4(R)-[2-(4-amino-fenil)-etilcarbamoil]-1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-4(R)-[2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-4(R)-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-7-fluoro-4(R)-[(furan-2-ilmetil)-carbamoil]-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {1(S)-bencil-4(R)-[2-(2,5-dimetoxi-fenil)-etilcarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-7-metil-octíl}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-6-ciclohexiloxi-2(S)-hidroxi-hexil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; {4(R)-[(1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-carbamoil]-1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil}-amida del ácido quinaxolina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-(2(S)-hidroximetil-pirrolidina-1-carbonil)-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
{1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-carbamoil]-octil}-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4-carbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-(2,3-dimetoxi-bencilcarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoill-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S)-hidrox¡-7-metil-octilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; N-1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)- 5,6-dicloro-nicotinamida; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido benzofurano-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido cinolina-4(R)-carboxílico; [4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-1-(4-yodo-bencil)-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido pirazina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-carboxíl¡co; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinolina-6-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido isoquinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 2-metoxi-quinolina-3-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 1 H-benzoimidazol-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido benzotiazol-2-carboxílico; 1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 5-metil-pirazina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-piridin-3-il-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico;
1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxibutil)-amida del ácido quinolina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-amida del ácido fluoro-quinolina-3-carboxílico; N-(1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-5,6-dicloro-nicotinamida; N-(1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil)-5-bromo-nicotinamida; (4(R)-carbamoii-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-1-fenil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-piridin-2-¡l-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)1 (S)-t¡ofen-2-ilmetil-butilj-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(4-hidroxi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 1 ,3-dimetil-1 H-pirazolo[3,4-b]pir¡dina-5-carboxílico; (1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-4(R)-metoxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxíl¡co; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-(2-cloro-fenil)-2(S)-hidrox¡-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-o-tolil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(R)-hidroxicarbamo¡l-5-fen¡l-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-5-(3,4-dicloro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-(2-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-3-metil-ciclopentil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-h¡droxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
N-(1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-5-bromo-nicotinamida; (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido 8-fluoro-quinolina-3-carboxílico; (1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido 6,7-dihidro-5H-[1 ]pirindina-3-carboxílico; (1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil)-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-3,5-dimetil-ciclohexii)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoii-4-(1-hidroxi-3,5-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-cicloheptil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1 -hidroxi-cicloheptil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-5-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1-(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-m-tolil-pentil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4-isobutilcarbamoil-butil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(2-hidroxi-adamantan-2-il)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidrox¡-4-(9-h¡drox¡-biciclo[3.3.1.]non-9-il)-butil]-amida del ácido quinoxallna-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2-(S)-hidroxi-4(S)-(2-hidroxi-adamantan-2-il)-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-(9-hidroxi-biciclo[3.3.1]non-9-il)-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(3-metoxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4-propil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidrocarbamoil-4-(1 -hidroxi-4-propil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-(4-metoxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4-etil-1-hidroxi-ciclohexil)-2-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-4,4-dimetil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2-(S)-hidroxi-4 (S)-hidroxicarbamoil-4- (1-hidroxi-4,4-dimetil-ciclohexil)-butil ]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
[1 (S)-bencil-4 (S)-carbomoil-4-(4,4-difluoro-1 -hidroxiciclohexil)-2- hidroxi-butill-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4 (R)-carbamoil-1-(S)-(3-fluoro-bencil)-2 (S), 7-dihidroxi-7-met.il-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4 (R)-carbamoil-1-(S)-(3,5-difluoro-bencil)-2 (S), 7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; 4 (R)-carbamoil-1-(S)-(3-cloro-bencil)-2 (S), 7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [ 1 (S)-(3-cloro-bencil)-2 (S), 7-dihidroxi-4 (R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (IS)-bencil-4(R)-carbomoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 7,8 difluoro-quinolina-3-carboxílico; (IS)-bencil-4-(R)-carbomoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 6,7,8 trifluoro,-quinolina-3-carboxílico; [1 (S)-3,5-difluoro-bencil)-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinolaxina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-2-(S), 7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1(S)-bencil-4(R)-etilcarbamoil-2(S),7dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido 7,8,-difluoro-quinolina-3-carboxílico; N-(1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil)-4-trifluorometil-nicotinamida;
[4(R)-carbamoil-1(S)-2-cloro-bencil)-2(S),7-dih¡droxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [(4R)-carbamoil-1(S)-(3-fluoro-bencil)-2(S),7-d¡hidroxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; [1(S)-(2-fluoro-bencil-2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-1 (S)-tiofen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(2-fluoro-bencil)-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-(3-4-difluoro-bencil)-2(S),7-dihidroxi-4-(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4 (R)-carbamoil-1(S)-(3,4difluoro-bencil)-2(S),7-d¡h¡droxi-7-met¡l-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7metil-1 (S)-naftalen-l -ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1 (S)-(3-fluoro-bencii)-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido 6,7,8-trifluoro-quinolina-3-carboxílico; (4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-1 (S)-naftalen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (2(S),7-dihidroxi-4(R)-hidroxicarbamoil-7-metil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico;
(1 (S)-benzo [b] tiofen-3-ilmetil-4(R)-carbamoil-2(S),7-dihidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(4-hidroxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(3-hidroxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-5-metil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(2-hidroxi-3-metil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1-bencil-4-carbamoil-5-(3-etoxi-2-hidroxi-fenil)-2-hidroxi-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 -bencil-4-carbamoil-2-hidroxi-5-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1 -bencil-4-carbamoil-2,6-dihidroxi-6-metil-heptil)-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; (1-bencil-4carbamoil-2-hidroxi-5-(1-hidroxiciclohexil)-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; y [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-2(S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-trifluorometil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide, diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), trastornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, síndrome de distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), trastornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica), infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hepatitis) y síndrome de Guillian-Barre), rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir inhibiendo la unión de MIP-1a al receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de tales trastornos o afecciones son las enumeradas en el párrafo anterior. La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide, diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), trastornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, síndrome de distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), trastornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica), infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hepatitis) y síndrome de Guíllian-Barre), rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que sea eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección. La presente invención se refiere también a un procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que sea eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide, diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), trastornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, síndrome de distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), trastornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica) infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hepatitis) y síndrome de Guillian-Barre), rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo arcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para antagonizar el receptor CCR1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para antagonizar el receptor CCR1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un procedimiento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide), diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis, y vasculitis), trastornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, síndrome de distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), trastornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica), infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hapatisis) y síndrome de Guillian-Barre), rechazo de tejidos en trasplantes aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad de un compuesto de fórmula I, eficaz para antagonizar el receptor CCR1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Esta invención incluye además composiciones farmacéuticas que contienen, y procedimientos para el tratamiento o prevención que comprenden la administración de, profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o ácido carboxílico libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro) están unidos por medio de un enlace covalente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi, o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alalina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos incluyen también compuestos en los que los carbonatos, carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos por enlace covalente a los substituyentes anteriores de fórmula I a través de un carbono carbónico de la cadena lateral del profármaco. Los profármacos incluyen también compuestos de fórmula I en los que la amida secundaria y su ß-hidroxi, cuando se toman juntos, forman un grupo de fórmula
en la que R1, R2, R3, R4 y R5 son como se han definido en la fórmula I y U y V son independientemente, carbonilo, metileno, SO2 o SO3 y b es un entero de uno a tres, en el que cada uno de los grupos metileno está opcionalmente substituido con hidroxi.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar conforme a los siguientes esquemas de reacción y descripción. A no ser que se indique de otro modo, g, n, m, p y R1 a R6 y la fórmula estructural I en los Esquemas de reacción y descripción siguientes son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1
El esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I que tienen la estereoquímica exacta
la Ib
Los compuestos de fórmula la y Ib, o cualquiera de los intermedios de los mismos, se pueden separar por cromatografía en columna conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica medios, proporcionando compuestos puros de fórmula la y Ib. Con referencia al esquema 1 , los compuestos de fórmula I, en la que uno o ambos R4 ó R5 son diferentes de hidrógeno, se preparan a partir de compuestos de fórmula II ( es decir lia y llb) por reacción con un compuesto de fórmula R4R5NH en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente al punto de ebullición del disolvente usado, es decir, 65°C cuando el disolvente es metanol. Disolventes adecuados incluyen alcoholes, como metanol, etanol o butanoles o esteres como glime o dioxano (preferiblemente, se usa un catalizador ácido con un disolvente éter). Preferiblemente el disolvente es dioxano. De forma alternativa, los compuestos de fórmula I, en la que uno o ambos R4 y R5 son hidrógeno, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula II (es decir, Ha y llb) por reacción con amoníaco u otra amina volátil en un disolvente polar a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 35°C, preferiblemente a aproximadamente 30°C. Disolventes adecuados incluyen alcoholes, como metanol, etanol o butanoles; o esteres como glime o dioxano (se puede usar un catalizador ácido con un disolvente éter). Preferiblemente el disolvente es metanol. Los compuestos de fórmula II se preparan copulando un compuesto de fórmula lll (es decir, Illa y lllb) con un ácido de fórmula R1CO2H. Dicha reacción de copulación se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente 80°C, preferiblemente de 0°C a aproximadamente 25°C. Ejemplos de reactivos de copulación adecuados que activan el grupo funcional ácido carboxílico son diciclohexilcarbodiimida/hidroxibenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetilaminopropil-N'-etilcarbodiimida (EDC) /HBT, 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1 ,2-dihidroquinolina (EEDQ), carbonil diimidazoi (CDI)/dimetilaminopiridina (DMAP) y cianuro de dietilfosforilo. La copulación se lleva a cabo en un disolvente inerte, preferiblemente un disolvente aprótico, como acetonitrilo, diclorometano, cloroformo y dimetilformamida. El disolvente preferido es diclorometano. Una descripción de otras condiciones usadas para la copulación de amidas puede encontrarse en Houben-Weyl, Vol. XV, parte II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart, y lo descrito en Bodanszky, Principies of Peptide Synthesis. Spreinger-Verlag, Berlin (1984) y The Peptides. Analysis, Svnthesis and Bioloqy (ed. E. Gross y J. Meienhofer), Vois 1-5. (Academic Press, Nueva York) 1979-1983. Los compuestos de fórmula lll, en los que R3 es alquilo d-C10, (cicloalquilo C3-C1o)-(CH2)n-,(heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)n-, (heteroarilo d-Cg)-(CH2)n- o arilo-(CH2)n- se pueden preparar por desprotección de compuestos de fórmula IV (es decir, IVa y IVb). Grupos protectores adecuados, de fórmula P, incluyen carbobenciloxi, t-butoxi carbonilo o 9-fluorenil-metilenoxi carbonilo. Por ejemplo: (a) Si el grupo protector, P, del compuesto de fórmula IV es carbobenciloxi, el anterior se puede retirar por hidrogenación con un catalizador de metal noble como paladio o hidróxido de paladio sobre carbón en presencia de hidrógeno. La hidrogenación se lleva a cabo por lo general a una temperatura de aproximadamente 0°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente aproximadamente 20°C a 50°C. (b) Si el grupo protector, P, es t-butoxicarbonilo, dicho grupo se puede retirar por acidolisis. La acidolisis se puede llevar a cabo con HCl en dioxano o con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno a una temperatura de aproximadamente -30°C a aproximadamente -70°C, preferiblemente aproximadamente -5°C a aproximadamente 35°C. (c) Si el grupo protector, P, es 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo, dicho grupo se puede retirar por tratamiento con una base de amina, preferiblemente, piperidina. Esta reacción se puede realizar en piperidina como disolvente de 10°C a aproximadamente 100°C, preferiblemente a 25°C. Los compuestos de fórmula lll, en los que R3 es alquilo C1-C10, (cicloalquilo C3-do)-(CH2)n- o (heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)n- sustituidos se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IV, en los que R3 es alquilo d-do, (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n- o (heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)n-, en los que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono está reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica medios. De forma específica, un ejemplo de introducción de sustitución en el grupo R3, se puede preparar un compuesto de fórmula lll, en la que R3 es alquilo d-Cio sustituido por uno a tres grupos fluoro a partir de compuestos de fórmula IV, en la que R3 es alquilo C1-C10, en el que uno de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo C1-C10 se ha reemplazado por un doble enlace carbono-carbono, por reacción con fluoruro de hidrógeno en piridina (es decir, poli(fluoruro de hidrógeno) piridinio en un disolvente inerte de reacción. Disolventes adecuados incluyen ciciohexano, tolueno o benceno, preferiblemente benceno. La reacción anterior se ejecuta a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 35°C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo a aproximadamente 25°C. Los compuestos de fórmula IV, en la que R3 es alquilo C1-C10, (cicloalquilo C3-C10) - (CH2)n-, (heterocicloalquilo C2-Cg) - (CH2)n-, (heteroarilo C2-C9) - (CH2)n- o arilo-(CH2)n-, en los que n es distinto de cero, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula R3-L, en el que L es un grupo saliente, en presencia de una base fuerte en un disolvente aprótico polar. Grupos salientes adecuados incluyen cloro, fluoro, bromo, yodo, mesilato, triflato o tosilato. Preferiblemente, el grupo saliente es triflato, yoduro o bromuro. Los triflatos se pueden preparar fácilmente conforme al procedimiento de Beard, y otros, J. Org. Chem.. 38. 3673 (1973). Bases adecuadas incluyen dialquilamidas de litio como N-isopropil-N-cicIohexilamina de litio o hidruro potásico. Disolventes adecuados incluyen éteres (como THF, glime o dioxano), benceno o tolueno, preferiblemente THF. La reacción anterior se lleva cabo de aproximadamente -78°C a aproximadamente 0°C, preferiblemente a aproximadamente -78°C. De forma alternativa, los compuestos de fórmula IV, en la que R3 es alquilo d-do, (cicloalquilo C3-C?0)-(CH2)n- o (heterocicloalquilo C2-C9)-(CH2)n- se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula V con un precursor aldehido o cetona de R3 en una condensación aldólica. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula V con un compuesto de fórmula R3(=O) en presencia de una base, formando un intermedio aldol de fórmula
l que se puede aislar y llevar a un producto final o convertir directamente en la misma etapa de reacción en un compuesto de fórmula IV mediante la pérdida de agua. El grado de completamiento para la conversión de compuestos de fórmula II en el producto aldol de fórmula I se puede determinar usando una o más técnicas analíticas, como cromatografía en capa fina (TLC) o espectrometría de masas. En algunos casos, puede ser posible o deseable aislar el intermedio de fórmula VI. En tales casos, el compuesto de fórmula VI se puede convertir en el compuesto de fórmula IV mediante la eliminación de agua usando técnicas que son familiares a los expertos en la técnica, por ejemplo, calentando a la temperatura de reflujo una solución del compuesto de fórmula VI en un disolvente como benceno, tolueno o xileno, en presencia de una cantidad catalítica de pentóxido de fósforo, ácido benceno- o p-toluenosulfónico, asegurando la eliminación del agua generada, preferiblemente hidróxido de (metoxicarbonilsulfonil)trietilamonio (reactivo de Burgess). Tales técnicas de eliminación de agua pueden implicar el uso de tamices moleculares o una trampa de Dean-Stark para aislar el agua generada en forma de azeótropo con el disolvente.
La reacción aldólica se lleva a cabo normalmente en un disolvente polar como DMSO, DMF, tetrahidrofurano (THF), metanol o etanol, a una temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 80°C. Preferiblemente, esta reacción se lleva a cabo en THF a -78°C. Bases adecuadas para usar en la etapa de formación del aldol incluyen carbonato potásico (K2CO3), carbonato sódico (Na2C?3), hidruro sódico (NaH), metóxido sódico, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, pirrolidina y piperidina. Se prefiere diisopropilamida de litio. Las condensaciones aldólicas se describen en "Modern Svnthetic Reactions". Herbert O.House, 2a Ed. W.A. Benjamín, Menlo Park, California, 629-682 (1972), J. Oro. Chem.. 49, 2455 (1984) y Tetrahedron. 38 (20), 3059 (1982). Los compuestos de fórmula IV en la que R3 está insaturado se pueden convertir en análogos saturados por hidrogenación de los compuestos que contienen un doble enlace carbono-carbono, usando técnicas convencionales que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la reducción del doble enlace se puede efectuar con hidrógeno gaseoso (H ) usando catalizadores como paladio sobre carbón (Pd/C), paladio sobre sulfato de bario (Pd/BaS?4), platino sobre carbón (Pt/C) o cloruro de tris (trifenilfosfina)rodio (catalizador de Wilkinson), en un disolvente adecuado como metanol, etanol, THF, dioxano o acetato de etilo, a una presión de 1.013 x 105 a 5.065 x 105 Pa y a una temperatura de aproximadamente 10°C a aproximadamente 60°C, como se describe en Catalytic Hydroqenation in Orqanic Synthesis. Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31-63 (1979). Se prefieren las siguientes condiciones: Pd sobre carbón, metanol a 25°C y presión de hidrógeno de 3.45 x 105 Pa. Este procedimiento proporciona también la introducción de isótopos de hidrógeno (es decir, deuterio, tritio), sustituyendo 1H2 por 2H2 o 3H2 en el procedimiento anterior. Un procedimiento alternativo que emplea el uso de reactivos como formiato amónico y Pd/C en metanol a la temperatura de reflujo bajo una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón gaseoso) también es eficaz para reducir el doble enlace carbono-carbono de los compuestos de fórmula I. Otros procedimiento alternativo implica la reducción selectiva del enlace carbono-carbono. Esto se puede llevar a cabo usando samario y yodo o yoduro de samario (Smb) en metanol o etanol a aproximadamente temperatura ambiente, como se describe por R. Yanada y otros Synlett., 443-4 (1995). Los compuestos de fórmula V se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica medios o están disponibles de forma comercial. Específicamente, los compuestos de fórmula Va y Vb (mostrados más adelante) se pueden preparar por el procedimiento de Fray y otros, (J. Qrq. Chem.. 51., 4828-4833 (1986)) usando un (S)-aldehído de fórmula
H
Vil Los compuestos de fórmula Vil se preparan reduciendo aminoácidos o aminoésteres hasta alcoholes (Stanfield y otros, J. Orq. Chem.. 46, 4799-4800 (1981 ), Soai y otros, Bull. Chem. Soc. Jpn„ 57, 2327 (1984)), seguido por oxidación de los alcoholes a aldehidos de fórmula Vil (Luly y otros, J. Orq. Chem., 53, (26), 6109-6122 (1988) y Denis y otros, J. Orq. Chem.. 56, (24), 6939-6942 (1991)). Aminoácidos no naturales se pueden preparar conforme al procedimiento de Myers y otros, Tet. Lett.. 36. (1995) y Myers y otros, J. Am Chem. Soc. 117. 8488-8489 (1995). De forma alternativa, los compuestos de fórmula V se pueden preparar también por el procedimiento de DeCamp y otros (Tetrahedron Lett.. 32, 1867 (1991)). Los compuestos de fórmula I, con la estereoquímica exacta
le Id
ig se pueden preparar conforme a los procedimientos del Esquema 1 , usando el diastereoisómero de lactona minoritario de fórmula
que se puede preparar por el procedimiento de Fray supra. a partir del (S)-aldehído, o la pareja diastereoisómera alternativa de fórmula
que se puede preparar usando el (R)-aldehído correspondiente conforme al procedimieto de Fray, supra. Los precursores aldehido o cetona del grupo R3 están disponibles de forma comercial (por ejemplo, ciclohexanona) o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica medios, como se describe en J. Am. Chem. Soc, 90, 7001 (1968) y J. Orq.
Chem.. 40. 574 (1975). A no ser que se indique de otro modo, la presión de cada una de las reacciones no es crítica. En general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión de aproximadamente 1.013 x 105 Pa a aproximadamente 3.039 x 105 Pa, preferiblemente a presión ambiental (aproximadamente 1.013 x 105 Pa). Los compuestos de fórmula I que son básicos pueden formar una amplia gama de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, con frecuencia es más deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción como sal farmacéuticamente no aceptable y posteriormente convertir sencillamente el anterior en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y seguidamente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con la cantidad substancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado como metanol o etanol. Tras la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son aquellas que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, que contienen aniones farmacológicamente aceptables como las sales clorhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato [es decir, 1-1'-metilen-bis (2-hidroxi-3-naftoato)]. Aquellos compuestos de fórmula I que además son ácidos, pueden formar sales de base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalino térreos, y en aprticular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I aquí descritos. Estas sales de base no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados y, a continuación, evaporando la solución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De forma alternativa, éstas se pueden preparar también mezclando conjuntamente soluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado y a continuación evaporando la solución resultante a sequedad de la misma forma que antes. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos de producto.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados en conjunto "compuestos activos), son antagonistas potentes de los receptores CCR1. Los compuestos activos son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades autoinmunitarias (como artritis reumatoide, diabetes tipo I (de comienzo tardío), enfermedad inflamatoria del intestino, neuritis óptica, psoriasis, esclerosis múltiple, polimialgia reumática, uveítis y vasculitis), transtornos inflamatorios crónicos y agudos (como osteoartritis, síndrome de distrés respiratorio del adulto, síndrome de distrés respiratorio de la infancia, lesión isquémica por reperfusión y glomerulonefritis), transtornos alérgicos (como asma y dermatitis atópica), infección asociada a inflamación (como inflamación viral (incluyendo gripe y hepatitis) y síndrome de Guillian-Barre), rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH (uso de receptor común) y enfermedades granulomatosas (incluyendo sarcoidosis, lepra y tuberculosis). La actividad de los compuestos de la invención se puede determinar conforme a procedimientos conocidos por los expertos en la técnica medios. Ejemplos de procedimientos reconocidos para determinar la migración inducida por CCR1 se pueden encontrar en Coligan, J. E. Kruisbeek, A.M. Margulies, D.H., Shevach, E.M., Strober, W. editores: Current Protocols In Immunoloqy, 6.12.1-6.12.3 (Johnn Wiley and Sons, NY, 1991). A continuación se describe con detalle un ejemplo específico de como determinar la actividad de un compuesto para inhibir la migración.
ENSAYO DE QUIMIOTAXIS
Se puede determinar la capacidad de los compuestos para inhibir la quimiotaxis a diversas quimiocinas usando cámaras Boyden de 48 ó 96 pocilios normalizadas con un filtro de policarbonato de 5 micrómetros. Todos los reactivos y células se pueden preparar en medio de cultivo de tejidos RPMI convencional (BioWhitikker Inc.) suplementando con 1 mg/ml de albúmina sérica bovina. De forma resumida, se colocaron MIP-1a (Peprotech, Inc. P.O. Box 275, Rocky Hill NJ) u otros agonistas de ensayo en las cámaras inferiores de la cámara Boyden. Se colocó entonces un filtró de policarbonato y se cerró la cámara superior. La cantidad de agonista elegido es la que se determina proporciona el máximo grado de quimiotaxis en el sistema (por ejemplo, 1 nM para MIP-1a será adecuado). Se pueden añadir células THP-1 (ATCC TIB-202), monocitos humanos primarios, o linfocitos primarios, aislados por técnicas convencionales a las cámaras superiores por triplicado, junto con diversas concentraciones del compuesto de ensayo. Se pueden preparar diluciones del compuesto usando técnicas serológicas convencionales y se mezclan con células antes de añadirse a la cámara. Después de un período de incubación adecuado a 37°C (por ejemplo, 3.5 horas para células THP-1 , 90 minutos para monocitos primarios), se retira la cámara, se aspiran las células de la cámara superior, se limpia la parte superior del filtro y se puede determinar el número de células que migran según el siguiente procedimiento. Para células THP-1 , se pueden centrifugar la cámara (una variedad de 96 pocilios fabricada por Neuroprobe) para ceparar las células de la cámara y se pueden contabilizar las células frente a una curva patrón por un cambio de calor de diacetato de fluoroceína. Para monocitos, el filtro se puede teñir con tinta Dif Quik® (American Scientific Products) y puede determinarse de forma microscópica el número de células que migran. El número de células que migran en presencia del compuesto se divide por el número de células que migran en los pocilios de control (sin el compuesto). El resultado es el porcentaje de inhibición para el compuesto, que se puede representar usando técnicas de representación convencionales frente a la concentración de compuesto usado. El punto de inhibición del 50% se determina así usando un análisis de ajuste a una recta para todas las concentraciones ensayadas. El ajuste de la recta para todos los puntos deberá tener un coeficiente de correlación (R2) mayor del 90% para que el ensayo se considere válido. Todos los compuestos de la invención que se ensayaron tuvieron un CI5o inferior a 25 µM, en el ensayo de quimiotaxis. Las composiciones de las presente invención se pueden formular de forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así, los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Los compuestos activos de la invención también pueden formularse para la liberación sostenida. Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílicce); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurii sulfato de sodio). Los comprimidos se pueden recubrir por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspenciones, o estás pueden presentarse en forma de producto seco para la constitución con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, metil celulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes de emulsión (por ejemplo, lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Para administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o tabletas formuladas de forma convencional. Los compuestos activos de la invención se pueden formular para administración parentatal por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de unidad de dosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspención, solución o emulsión en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación como agentes de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la reconstrucción antes de usar con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua exenta de pirógenos estéril. Los compuestos activos de la invención pueden formularse además en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de supositorios convencionales como manteca de cacao u otros glicéridos. Para administración intranasal o administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se administran convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un envase pulverizador con bomba que es comprimida o bombeada por el paciente o en una presentación de pulverizador de aerosol desde un envase presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorormetano, diclorotetrafluorormetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de aerosol presurizado, la unidad de dosis se puede determinar dotándolo de una válvula que libere un a cantidad medida. El envase presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión de compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos que contengan una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador. Una dosis deseada de los compuestos activos de la invención para la administración oral, parenteral o bucal a un humano adulto promedio para el tratamiento de los transtornos citados anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) varía de 0.1 a 1000 mg de ingrediente activo por unidad de dosis, que puede administrarse, por ejemplo, de 1 a 4 veces al día. Las formulaciones en aerosol para el tratamientos de los transtornos citados anteriormente (por ejemplo, artritis reumatoide) en el humano adulto promedio se disponen preferiblemente de forma que cada dosis medida o "soplo" de aerosol contenga de 20 µg a 1000 µg de compuesto de la invención. La dosis total diaria con un aerosol variará en el intervalo de
0.1 mg a 1000 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrado por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Los agentes activos se pueden formular para administración sostenida conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica medios. Ejemplos de tales formulaciones se pueden encontrar en las patentes de los Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 y 3.492.397. Los compuestos de la invención se pueden utilizar también en tratamiento de combinación con otros agentes terapéuticos como agentes inmunosupresores tales como ciclosporina A y FK-506, Cellcept®, rapamicina, leuflonamida o con agentes antiinflamatorios clásicos (por ejemplo, inhibidores de ciclooxigenasa/lipoxigenasa) como tenidap, aspirina, acetaminofeno, naproxeno y piroxicam, esteroides incluyendo prednisona, azatioprin y agentes biológicos como OKT-3, anticuerpos monoclonales anti IL-2 (como TAC). Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se indican en partes por millón (d) y se refieren a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de muestra (deuterocloroformo, si no se indica otro). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF significa tetrahidrofurano. DMF significa N, N-dimetilformamida. Cromatografía significa cromatografía en columna, realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y ejecutada en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía rápida). El espectro de masas de baja resolución (LRMS) se registró en un aparato Hewlett Packard 5989®, utilizando ionización (amonio) o en una plataforma de ionización química a presión atmosférica (APCI) Fisons (o Micros Mass) que usa una mezcla 50/50 de acetonitrilo/agua con ácido fórmico al 0.1% como agente ionizante. Temperatura ambiente se refiere a 20-25°C. Todas las reacciones acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por cuestiones de conveniencia y para maximizar rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se usó un evaporador rotatorio. LoOs nombres de los compuestos de la invención se crearon por el paquete para PC Autonom 2.0 versión de Beilstein
Informationssysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4). 4-
EJEMPLO 1 (1 (S) -Ciíohexilmetil -2-(S) - hidroxi-6-metil-4 (R)- metilcarbonil-heptil-6- enil) -amida del ácido quinolina-3- carboxílico
PROCEDIMIENTO A 1- 1 - (2-Metilpropen-2-il) -5- oxo-tetrahidrofuran-2-H 1 -2- ciclohexil-etil > - amida del ácido quinolina -3- carboxílico
A una solución de éter terc-butílico del ácido 1- { 4- (2-metrilpropen -2-il ) -[5 - oxo-tetrahidrofuran -2-¡l ] -2-ciclohexil-etil } -carbámico (302 mg, 0.83 mmol) (preparado conforme al procedimiento de Fray, supra, salvo que se usó (S) -2- (terc-butoxicabonilamino) -3- ciclohexil -1-propionaldehído material de partida) en 15 ml de cloruro de metileno se añadieron 1.5 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas, momento en el cual se eliminó el disolvente por destilación azeotrópica a presión reducida, usando tolueno como disolvente común durante la destilación. El aceite bruto resultante se disolvió en cloruro en cloruro de metileno (5 ml) y se añadieron ácido quinolina-3-carboxílico (219 mg, 1.26 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBT) (188 mg, 1.39 mmol), trietilamina (0.25 ml, 1.80 mmol) y N-3 dimetiltaminopropil-N' -etilcarbodiimida (EDC) (248 mg, 1.29 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se traspasó a un embudo de separación con 15 ml de cloruro de metileno y se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato sódico saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se eliminó el disolvente a vacío. El aceite bruto que queda se purificó por cromatografía en el gel sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo 3:1 , proporcionando {1 (S)-[4(R)- (2-metilpropen-2-il)-5-oxo-tetrahidrofuran-2(S)-il]-2-ciclohexil-etil}-amida del ácido quinolina-3-carboxílico como una espuma blanca (236 mg, 67%). LRMS:421 (MH+); RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) : d 0.90, 1.89 (m, 13H), 1.63 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.48 (d, 1H, J=14.6 Hz), 2.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.69 (s, 1 H), 4.79 (s, 1H), 6.9 (ancho s; 1H), 7.59 (t, 1 H, J=7.8 Hz), 7.77 (t, 1 H, J=8.4 Hz), 7.88 (d, 1 H; J=8.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.67 (s, 1 H), 9.37 (d, 1 H, J=2.1 Hz).
PROCEDIMIENTO B (1 (S) - Ciclohexilametil-2 (S) - hidroxi-6-met¡l-4 (R) - metilcarbamoil- heptil-6-enil)-am¡da del ácido quinolina-3-carboxílico
Se burbujeó metilamina en una solución del producto del procedimiento A (55 mg, 0.129 mmol) en metanol (2.5 ml). La solución se agitó 2 horas a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida proporcionando el compuesto del título (57 mg, 98%) como un sólido blanco puro. LRMS:453 (MH+), 421 , 283, 173; RMN de 1H (300 MHz, CDCI3)
: d 0.82-1.87 (m, 13H), 1.65 (s, 3H), 2.13 (dd, 1 H, J=14.1 , 8.7 Hz), 2.38 (d, 1 H, J=14.2 Hz), 2.71 (d, 3H, J=4.7 Hz), 2.74 (m, 1 H), 3.77 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 4.23 (ancho, 1H), 4.69 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 5.03 (ancho s, 1 H), 6.60 (q, 1 H, J=4,7 Hz), 7.24 (d, 1 H, J=9,3 Hz), 7.54 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 7.73 (t, 1 H, J=7.1 Hz), 7.81 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 8.04 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 8.61 (d, 1 H, J=1.9 Hz), 9.33 (s, 1 H).
EJEMPLO 2 (1 (S)-Bencii-4 (R)-bencilcarbamoii-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-,etil-octil)- amida del ácido quinoxallilna-2-carboxílico
ALQUILACIÓN ALÍLICA
PROCEDIMIENTO C Ester terc-butílico del ácido 11 (S)-I (R)-(3-metil-but-2-enil)-5-oxo- tetrahidro-furan-2(S)-in-fenil-etil}-carbámico
A una matraz de fondo redondo secado a la llama bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetrahidrofurano (40 ml), seguido por 1 , 1 , 1 , 3, 3, 3 - hexametildisilazano (8 ml, 37.8 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió n-butil litio (14.5 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 36.0 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se enfrió a -78°C en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió, gota a gota por medio de una jeringa éster terc-butílico del ácido {1 (S) -[5-oxo-tetrahidro-furan- 2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (5 g, 16.4 mmol) (preparado por el procedimiento de Fray, J. Orq. Chem. 51 , 4828 (1986)), disuelto en tetrahidrofurano (50 ml) y se prolongó la agitación durante 30 minutos. Se añadió, gota a gota por medio de una jeringa, una solución de 4-bromo-2-metil-2-buteno (2.07 ml, 18.0 mmol) en 40 ml de THF. La agitación se prolongó durante 3 horas, tiempo durante el cual la temperatura ascendió hasta -60°C. La mezcla se extinguió mediante la adición lenta de cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml). Tras calentar hasta temperatura ambiente, se diluyó la solución con éter (300 ml) y se traspasó a un embudo de separación. La fase orgánica se lavó con ácido cítrico acuoso saturado (2 x 100 ml), bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCO3) (2 x 100 ml) y 100 de salmuera, la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO4) y el disolvente se eliminó a presión reducida. La cromatografía en capa fina en hexano/éter dietílico (Et,2?) 1 :2 mostró un producto con un Rf de 0.8. El aceite bruto resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (225 g) eluyendo con hexanos:éter dietílico 2:1 para proporcionar 4.73 g (77%) del compuesto del título. TLC: hexano/Et2O 1 :2 Rf= 0.8. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : d 7.27 ppm (5H, m), 5.02 (1 H, a), 4.52 (1 H, d, J=9.3 Hz), 4.42 (1 H, t, J=7.1 Hz), 3.98 (1 H, dt, J=8.5, 7.8 Hz), 2.93 (2H, m), 2.88 (1H, a), 2.68 (1H, m), 2.41 (1H, m) 2.24 (1H, m) 1.92 (1 H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.37 (9H, s).
PROCEDIMIENTO D 5 (S) - (1 (S)- Amino-2-fenil-etil) -3 (R) - (3-fluoro-3-metil-butil)-dihidro- furan-2-ona
A una solución del producto del procedimiento C (9.81 g, 26.3 mmol) en benceno seco (300 ml) se añadió HF.piridina (88 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se traspasó a un vaso de precipitados de 4 litros. A este se añadió hielo, y se redujo el pH lentamente ajustando a 8-9 mediante adición de hidróxido de sodio acuoso (NaOHgc) 2M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (EtOAc) y los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, y luego se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título (5.68 g, 74%).
PROCEDIMIENTO E (1 (S) - T4 (R) - f3-fluoro-3-metil-but¡l)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-(S) - ¡ll -2- fen i I -etil} -amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
A una solución de ácido quinoxallina-2-carboxílico (5.05 g, 29.0 mmol) en cloruro de metileno (100 ml) se añadieron dimetilaminopiridina (DMAP) (3.55 g, 29.0 mmol) y EDCI (5.55 g, 29.0 mmol). La solución se agitó 10 minutos, luego se añadió el producto del procedimiento D anterior (5.68 g, 19.4 mmol) en una porción. La solución se agitó durante 12 horas, luego se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera acuosa saturada. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y luego se filtraron y concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando ei compuesto del título (5.62 g, 64%).
PROCEDIMIENTO F (1 (S) - Bencíl-4 (R) -bencilcarbamoH-7-fluoro-2-(S)-hidroxi-7-metil-octil)- amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico
A una solución del producto del procedimiento E (0.10 g, 0.22 mmol) en dioxano (2 ml) en dioxano (2 ml) se añadieron ácido acético glacial (0.038 ml, 0.66 mmol) y bencilamina (aproximadamente 1 ml, exceso). La solución resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La solución se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS?4), se filtraron y concentraron. La cromatrografía sobre gel de sílice, seguida por recristalización en cloruro de metileno/hexanos proporcionó el compuesto del título (0.068 g, 56%), p.f. 183-184°C.
EJEMPLO 3
PROCEDIMIENTO F' (1 - Bencil-7-fluoro-2-hidroxi-4-hidroxicarbamoil-7-metil-oxtil)-amida del ácido quinoxalina -2-carboxílico
Se combinaron clorhidrato de hidroxilamina (1.55 g, 22.4 mmoi) y KOH (1.51 g, 26.7 mmol) en metanol anhidro (20 ml) y se agitaron durante 30 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno seco y luego se filtró. Al filtrado resultante se añadió el producto del procedimiento E (500 mg, 1.17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y se traspasó a una embudo de separación. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó (MgS?4). Después de la filtración, se eliminó el disolvente a vacío y el residuo que quedó se recristalizó (cloruro de emtileno/hexano), proporcionando un sólido amarillo pálido (330 mg, 58%), p.f. 165-166°C.
EJEMPLO 4 (1- (S) -Bencil-4(R)-carbamoil-2 (S) -hidroxi-7-metil-octil)-amida del ácido quinoxalina -2-carboxílico
PROCEDIMIENTO G Hidroqenación del alqueno
Ester ter-butílico del ácido { 1 (S) 44 (R) - (3-metil-butll)-5-oxo-tetrahidro-furan-2 (S)- in-2-fenil-etil} -carbámico El producto del procedimiento C, del ejemplo 2 anterior (3.0 g, 8.04 mmol) se colocó en un agitador de Parr de 250 ml y se disolvió en etanol (50 ml). Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió a la solución paladio (Pd) sobre carbón activado (0.30 g, 10% de contenido en Pd). La mezcla se colocó en un hidrogenador de Parr a 3.45 x 105 Pa durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de hidrogenación se diluyó con acetato de etilo y luego se vertió sobre un lecho de Celite®, lavando abundantemente con acetato de etilo. El disolvente del filtrado se eliminó a vacío, proporcionando el compuesto del título, 2.63 g (88%). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : d 7.27 (m, 5H), 4.54 (d, 1 H, J=9.8 Hz), 4.46 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.0 (dt, 1H), 2.89 (d, 2H, J=8.1), 2.57 (m, 1H), 2.32 (a, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H), 1.52 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.23 (m, 2H), 0.86 (d, 6H, J= 6.6 Hz). El producto del procedimiento G se convirtió en el compuesto de título por procedimientos análogos a los de los procedimientos A y B, salvo que se substituyó el ácido quinolina-3-carboxílico por ácido quinoxalina-2-carboxílico y se substituyó la metilamina por amoniaco gaseoso, proporcionado 0.095 g (72%) del compuesto del título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) : d 9.61 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=8.9 Hz), 8.16 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.28 (m, 10H), 7.19 (m, 1 H), 5.70 (a, 1 H), 5.29 (a, 1H), 4.27 (m, 1H), 8.21 (d, 1H, J=4.4 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.46 (m, 1 H), 1.74 (t, 1 H, J=6.4 Hz9, 1.61 (m, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1.17 (m, 1 H), 1.09 (m, 1H), 0.81 (d, 3H, J=7.1 Hz), 0.79 (d, 3H, J=7.1 Hz). RMN de 13C (100 MHz, CDC3) : d 179.11 , 163.73, 143.90, 143.76, 143.15, 140.28, 137.96, 131.68, 130.84, 129.84, 129.44, 129.25, 128.58, 126.60, 68.55, 55.90, 43.44, 38.39, 36.90, 36.70, 29.77, 28.03, 22.42.
EJEMPLO 5 (1- (S) -Bencil-4(R)-carbamoil-2 (S) -hidroxi-7, 7-dimetil-octil)-amida del ácido quinoxalina -2-carboxílico
PROCEDIMIENTO H Alquilación del triflato
Ester ter-butílico del ácido {1 f4-(3, 3-dimetil-butil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2- ill-2-fenil-etilf-carbámico A un matraz de fondo redondo secado a la llama bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió tetrahidrofuerano (THF) 2 ml) y 1 , 1, 1 , 3, 3, 3-hexametildisilazano (0.82 ml, 3.88 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió, gota a gota por medio de una jeringa, n-butil litio (1.48 ml de una solución 2.5 M en hexanos, 3.72 mmol). La mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se enfrió a -78°C. Se añadió lentamente a la solución por medio de una jeringa éster terc-butílico del {1 (S) -[5-oxo-tetrahidro-furan-2 (S)-il] -fenil-etil}-carbámico) 0.52 g, 1.69 mmol, preparado por el procedimiento de Fray, supra), disuelto en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó la solución durante 1 hora. Se añadió, gota a gota por medio de una jeringa, una solución del triflato deseado, es decir, triflato de 3, 3-dimetilbutilo (0.92 g, 3.37 mmol) (preparado conforme al procedimiento de Beard, y otros., J. Orq. Chem., 38, 3673 (1973)) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas a -78°C. La mezcla se extinguió mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (NH CI) (25 ml). Tras calentar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se traspasó a un embudo de separación y se lavó con NH CI acuoso saturado (2 x 40 ml), NaHC03 saturado (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml). Las capas orgánicas se secaron (MgS?4) y se eliminó el disolvente a presión reducida. El aceite bruto resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (25 g), eluyendo con 100 ml de hexanos/acetato de etilo 5:1 , seguido por 400 ml de hexanos/acetato de etilo 4:1. Esto proporcionó 0.36 g (50%) del compuesto del título. TLC: (hexanos/acetato del etilo 4:1) Rf: 0.3. RMN de 1H (400
MHz, CDCL3) : d 7.25 (m, 7H), 6.92 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.67 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.49 (t, 1 H, J=9.6 Hz), 4.06 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1 H), 1.37 (s, 9H). El producto del procedimiento H se convirtió en el compuesto del título por procedimientos análogos a los de los procedimientos A y B, del ejemplo 1, salvo que se reemplazó el ácido quinolina-3-carboxílico por ácido quinoxalina-2-carboxílico y la metilamina por amoníaco gaseoso.
EJEMPLO 6 Í1 (S)-Bencii-4 (S)-carbamoil-2 (S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohex¡n-butip- amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico y [1 (S) - Bencil-4 (R)- carbamoil-2 (S)-hidroxi-4-(1-hidroxi-ciclohexil)-but¡n -amida del ácido quinoxalina- 2- carboxílico
PROCEDIMIENTO I Ester terc-butílico del ácido (1 (S) - f4 (S) - (1-hidroxi-ciclohex¡l)-5-oxo- tetrahidro-furan-2 (S)-ill - 2 fenil-etill-carbámico
A una solución de diisopropilamina (0.90 ml, 6.88 mmol) en THF (10 ml) a 0°C se añadió una solución de n-butil litio (2.7 ml, 6.71 mmol), 2.5 M en hexanos). La solución se agitó durante 15 minutos, luego se enfrió a -78°C. A esta se añadió, gota a gota, una solución de éster terc-butílico del ácido {1 (S) - [5-oxo-tetrahidro-furan-2-(S) - ¡I] -2- fenil-etil}-carbámico (1.0 g, 3.27 mmol), preparado como en el ejemplo 2, procedimiento C) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción 30 minutos más. A esta se añadió la acetona apropiada, por ejemplo, ciclohexanona (0.37 ml, 3.60 mmol) y la solución se calentó a temperatura ambiente. La reacción se extinguió mediante la adición de solución de bicarbonato acuoso saturado (NaHCOs) y se extrajo la mezcla con éter dietílico. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS?4), se filtraron y concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó una mezcla de diastereoisómeros separables de éster ter-butílico del ácido {1 (S) - [4 (S) - (1-hidroxi-ciclohexil) -5-oxo-tetrahidro-furan-2 (S) - il]-2-fenil-etil}-carbámico (0.0687 g) y éster terc-butílico del ácido { 1 (S) - [4 (R) - (1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2-(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0.269 g) con un rendimiento total del 67%. Los productos del procedimiento I se convirtieron en los compuestos del título por procedimientos análogos a los de los procedimientos A y B, del ejemplo 1, salvo que se substituyó el ácido quinolina-3-carboxílico por ácido quinoxalina-2-carboxílico y se substituyó la metilamina por amoníaco gaseoso.
EJEMPLO 7 [1 (S)-Bencil-4 (S)-carbamoil-4-ciclohexil-2 (S)-hidroxi-b?til)-amida del ácido fluoro-quinolina-3-carboxílico y (1 (S) - Bencil-4 (R)-carbamoil-4- ciclohexil-2 (S)-hidroxi-butiD-amida del ácido fluoro-quinolina-3- carboxílico
PROCEDIMIENTO J Ester terc-butílico del ácido {1 (S) - 1 (S) - (1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo- tetrahidro-furan-2 (S)-in - 2 fenil-etill-carbámico
A una solución del compuesto del título del procedimiento I. ejemplo 5 (1.38 g, 3.42 mmol) en benceno (40 ml) se añadió hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)- trietilamonio, sal interna (reactivo de Burgess) (1.30 g, 5.47 mmol) y se calentó la solución a reflujo durante 2 horas. La reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con salmuera acuosa saturada. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron hasta proporcionar el producto bruto de eliminación. Este se disolvió directamente en tetrahidrofurano/metanol 5:1 (THF/MeOH) (30 ml) y se traspasó a un matraz de Parr que contenía paladio al 10% sobre carbón (Pd/C) (1 g). La mezcla se sometió a hidrogenación a 2.41 x 105 Pa durante 1.5 horas, luego se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró el filtrado. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros separables de éster terc-butílico del ácido (1 (S)-[4(S)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-carbámico (0.53 g) y éster terc-butílico del ácido {1(S)-[4(R)-(1-hidroxi-ciclohexil)-5-oxo-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil]-carbámico (0.29 g) con un rendimiento total del 62%. Los productos del procedimiento J se convirtieron en los compuestos del título por procedimientos análogos a los de los procedimientos A y B, del ejemplo 1 , salvo que se substituyó el ácido quinolina-3-carboxílico por ácido quinoxalina-2-carboxílico y se substituyó la metilamina por amoníaco gaseoso.
EJEMPLOS 8-312
Los compuestos de la tabla 1 se prepararon conforme a los procedimientos descritos anteriormente, substituyendo según sea apropiado el aldehido R2 correcto, el grupo R3 (como haluro de alilo, alquiltriflato, cetona, etc.), el ácido carboxílico R1 o la amina R4 y R5 cuando sea apropiado.
EJEMPLO 313 1(s)-bencíl-4(R)-carbamoil-2(S), 7-dihidroxi-7-met¡loxtil)-amida del ácido quinoxalina-2 -carboxílico
A la lactona del ejemplo 2, procedimiento C (100 mg, 0.27 mmol) se añadió ácido tricloroacético puro (1 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora y se eliminó el ácido trifluoroacético a vacío. El resto que quedó se disolvió en cloruro de metileno (10 ml) y trietilamina (0.15 ml, 1.07 mmol). Se añadió cloruro de quinoxalilo (58 mg, 0.3 mmol) en forma de sólido y se agitó la mezcla durante 18 horas. La mezcla se traspasó a un embudo de separación y se lavó con ácido cítrico (2 x 10 ml), NaHCO3 (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó (MgSO4) y se filtraron los disolventes. El filtrado se concentró a vacío y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (10 g) eluyendo con hexanos: acetato de etilo 2:1 , proporcionando 99 mg de la quinoxaiin-amida. Este material se disolvió en metanol y se burbujeó amoníaco gaseoso durante 5 minutos. La solución resultante se agitó durante 16 horas y se eliminó el disolvente a vacío. El residuo que quedó se recristalizó (cloruro de metileno/hexanos), proporcionando el compuesto del título (90 mg, 72%). RMN de 1 H (400 MHz, CD3OD): d 9.38 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J=4,4, 2,5 Hz), 8.14 (dd, 1 H, J=4,4 2.5 Hz), 7.93 (m, 2H), 7.26 (d, 2H, J=6, 9 Hz), 7.17 (t, 2H, J=7,1 Hz), 7.09 (t, 1H, J=7,3 Hz), 4.30 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.03-2.98 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 1.77 (m, 1 H), 1.56 (m, 2H), 1.4 (m, 2H), 1.07 (s, 6H).
EJEMPLOS 314-344
Los compuestos de la tabla 2 se prepararon conforme a los procedimientos descritos anteriormente, substituyendo, cuando sea adecuado, el adheído R1, el grupo R3, el ácido carboxílico R1 o la amina R4 y R5 correctos según sea lo adecuado.
Claims (46)
1.- Un compuesto de fórmula en la que R1 es heteroarilo (C2-C9) opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo (C?-C6), opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi (alquilo (C?-C6), alcoxi C?-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi C?-C6) (alquilo d-Cß), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-O-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo d-C6)-(C=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo C C6), (alquilo C C6) (O=C)-, (alquilo d-C6) (O=C)-(alquilo C C6), NO2, amino, (alquilo C?-C6) amino, (alquilo amino(alquilo C-?-C6), (alquilo d-C6) amino (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)2 amino (alquilo d-C6), H2N(C=O)-, (alquilo d-C6)-NH(C=O)-, (alquilo d-C6)2N- (C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)2N-(C=O)-(alquilo d-C6), H(O=C)-NH-, (alquilo d-C6)-(C=O)NH, (alquilo d-C6)-(C=O)-[NH] (alquilo d-C6), (alquilo C1-C6)-(C=O)-[N-(alqu¡lo C C6)] (alquilo C C6), (alquilo C?-C6)-S-, (alquilo C C6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S02-, (alquilo d-C6)-S02-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo C?-C6), (alquilo d-C6)-HN-S?2-(alquilo C Cß), (alquilo C?-C6)2N-SO2-(alquilo d-d), CF3SO3-, (alquilo d-C6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; R2 es feniio-(CH2)m-, naftilo-(CH2)m-, (cicloalquiio C3-C10)-(CH2)m-, (alquilo C C6) o (heteroarilo C2-C9)-(CH2)m-, siendo m un entero de cero a cuatro, pudiendo estar cada uno de dichos radicales fenilo, naftilo, cicloalquilo C3-C10 o heteroarilo C2-C9 de dichos grupos fenilo-(CH2)m-, naftilo-(CH2)m-, (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)m- o (heteroarilo C2-C9)-(CH2)m- opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-C6 opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi (alquilo d-d), alcoxi C Cß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi CrCß) (alquilo d-C6), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6) (O=C)-, (alquilo d-C6) (O=C)-(alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo d-C6) amino, (alquilo amino(alquilo CrCß), (alquilo CrC6) amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6)2amino (alquilo d-d), H2N-(C=O)-, (alquilo d-C6)-NH(C=O)-, (alquilo C?-C6)2N- (C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrCß)2-HN(C=O)-(alquilo d-d), H(O=C)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo d-C6)-(C=O)-[NH] (alquilo d-d), (alquilo CrCß)-(C=O)-[N(alquilo CrC6)] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo d-C6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo d-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-HN-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2N-SO2- (alquilo CrCß), CF3SO3-, (alquilo CrCß)-S03-, fenilo, fenoxi, benciloxi, cicloalquilo C3-do, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C10, (cicloalquilo C3-C?o)-(CH )n-, (heteroarilo C2-d)-(CH2)n-, (heteroarilo C2-Cg)-(CH2)n- o arilo-(CH2)n-; siendo n un entero de cero a seis; en el que dicho grupo alquilo d-Cio R3 puede estar opcionalmente substituido con uno o más substituyentes, seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN (alquilo CrCß), opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi (alquilo CrCß), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi d-d) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo CrC6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-O-(C=O)- (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo C?-C6)-(C=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-C6), (alquilo C C6) (O=C)-, (alquilo CrC6HO=C)-(alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo d-d) amino, (alquilo Crd)2amino, amino (alquilo CrCß), (alquilo CrCß) amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6)2amino (alquilo CrC6), H2N-(C=O)-, (alquilo d-C6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo C?-C6)-HN(C-=O)-(alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)-N-(C=O)-(alquilo CrC6), H(O=C)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)- [NH] (alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)- [N(alquilo d-C6)] (alquilo d-C6)-S-, (alquilo d-C6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-HN-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo Crd)2N-SO2-(alquilo d-Cß), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo C2-C9; y en el que cualquiera de los enlaces sencillos carbono-carbono de dicho alquilo C1-C10 puede estar opcionalmente reemplezado por un doble enlace carbono-carbono; en el que el radical cicloalquilo C3-C10 de dicho grupo R3 (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n-puede estar opcionalmente substituido por uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo C Cß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi (alquilo d-d), alcoxi CrCß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi CrCß) (alquilo CrCß), HO-(C=O)-, (aquilo CrC6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-C6)-O-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-O-(alquilo C d), H(O=C), H(O=C)-(alquilo d-d), (alquilo d-d) (O=C), (alquilo d-C6)(O=C)-(alquilo d-d), NO2, amino, (alquilo d-d) amino, (alquilo d-C6)2amino, amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6) amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6)2amino (alquilo d-d), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)-HN(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquilo d-d), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo C?-C6)-(C=O)- [NH] (alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N-(alquilo CrC6)] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo d-C6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S?2-, (alquilo Crd)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo C C6), (alquilo CrC6)-HN-SO2-(alquilo CrC6), alquilo CrC6)2N-SO2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo d-d; en el que el radical heteroarilo C2-Cg de dicho grupo R3 (heterocicloalquilo d-d)- (CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre, oxígeno >S(=O), >S?2 o >NRß, pudiendo estar dicho radical heterocicloalquilo d-Cg de dicho grupo (heterocicloalquilo C2-Cg)-(CH2)n-opcionalmente substituido sobre cualquiera de los átomos de carbono de anillo que puedan formar un enlace adicional con un substituyente seleccionado independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo CrCß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi (alquilo CrCß), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi CrCß) (alquilo CrCß), HO-(C=O), (alquilo CrC6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-C6)-O-(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo C?-Cß)-(C=O)-O-, (alquilo Crd)-(C=O)-O-(alquilo d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-d), (alquilo d-d) (O=C)-, (alquilo d-C6) (O=C)-(alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo d-d) amino, (alquilo Cr d)2amino, amino(alquiio CrC6), (alquilo CrCß) amino (alquilo d-d), (alquilo Crd)2amino (alquilo C C6), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-HN(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquilo d-d), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)- [NH] (alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)-(C=O)- [N(alquilo d-d)] (alquilo C C6), (alquilo Crd)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S02-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo d-Cß)-HN-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo Cr )2N-SO2- (alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrCß)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo d-d; en el que el radical d-d de dicho grupo R3 (heteroarilo C2-C9)-(CH2)n- puede contener de uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, pudiendo estar dicho radical heteroarilo C2-Cg de dicho grupo (heteroarilo C2-Cg)-(CH2)n- opcionalmente substituido sobre cualquier átomo de carbono de anillo que pueda formar un enlace adicional con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi(alquilo CrCß), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi d-d) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-O-(C=O)-(alquiio Cr C6), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo d-Cß)-(C=O)-O-(alquilo d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-d), (alquilo C d) (O=C)-( (alquilo C C6) (O=C)-(alquilo CrC6), NO2l amino, (alquilo Crd)am¡no, (alquilo d-C6)2amino, amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6)amino (alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)2amino (alquilo d-d), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N- (C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-HN(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)2N- (C=O)-(alquilo d-d), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo CrCß)-(C=O)- [NH] (alquilo d-C6), (alquilo d-d)- (C=O)[N-(alquilo d-d)] (alquilo CrC6), (alquilo d-d)-S-, (alquilo d-d)- (S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo C?-Cß)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2- (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-HN-SO2-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)2N-SO2-(alquilo CrC6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-S03-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-C9 y heteroarilo d-d; y en el que dicho radical arilo de dicho grupo R3 arilo-(CH2)n- es fenilo o naftilo opcionalmente substituido, pudiendo estar dichos fenilo o naftilo opcionalmente substituido con uno a tres substituyentes seleccionados independientemente entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi(alquilo d-d); alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi d-d) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo CrC6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo Crd)-(C=O)-O-, (alquilo CrCß)-(C=O)-O-(alquilo d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo CrC6), (alquilo d-C6) (O=C)-, (alquilo d-d) (O=C)-(alquilo C C6), NO2, amino, (alquilo d-C6)amino, (alquilo Crd^amino, amino(alquilo CrCß), (alquilo d-C6)amino(alquilo CrC6), (alquilo C?-C6)2amino (alquilo d-d), H2N(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-HN-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)2N-(C=OHalquilo d-C6), H(O=C)NH-, (alquilo CrC6HC=0)-NH, (alquilo d-C6HC=0)-[NH](alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N(alquilo d-C6)] (alquilo d-d), (alquilo d-d)-S-, (alquilo d-C6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo Crd)-SO2-NH-, H2N-SO2-, (alquilo CrC6), (alquilo d-C6)-HN-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2N- SO2-(alquilo d-d), CF3SO3-, (alquilo Crd)-SO3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo d-Cg y heteroarilo C2-Cg; o R3 y el carbono al cual se encuentra unido forman un anillo carbocíclico de cinco a siete eslabones, pudiendo estar cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco eslabones opcíonalmente substituido con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo CrCß, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo CrCß), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi CrCß) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-C6)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=O)-O-, (alquilo Crd)-(C=O)-O-(alquilo d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6) (O=C)-( (alquilo d-CßHalquilo CrCß), NO2, amino, (alquilo d-d)amino, (alquilo Cr d)2amino, amino (alquilo CrCß), (alquilo d-d) amino (alquilo d-d), (alquilo d-C6)2amino (alquilo CrC6), H2N-(C=O)-, (alquilo Crd)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-HN(C=O)-(alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquilo d-d), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)-[NH] (alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N(alquilo C C6)] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo C1-C6)-SO2-, (alquilo C1-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN-SO2-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)2NS?2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo Crd)-SO3-, fenilo, cicloalquilo d-do, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo C2-Cg; pudiendo estar uno de los enlaces carbono-carbono de dicho anillo carbocíclico de cinco a siete eslabones opcionalmente condensado a un anillo de fenilo opcionalmente substituido, en el que dichos substituyentes pueden seleccionarse independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo CrCß), alcoxi CrCß opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi CrCß) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, (alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-d)- (C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-O-(alquiio d-d), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo d-d), (alquilo C C6) (O=C)-, (alquilo d-d) (O=C)-(alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo d-d) amino, (alquilo d-d)2am¡no, amino (alquilo CrC6), (alquilo d-d) amino (alquilo CrC6), (alquilo Crd)2amino (alquilo d-C6), H2N-(C=O)-, (alquilo d-C6)-NH(C=O), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-HN(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)2N-(C-=O)-(alqu¡lo CrC6), H(O=C)-NH-, (alquilo CrC6)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)- [NH] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=OHN(alquilo d-d)] (alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-S-, (alquilo d-d)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo CrC6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)-HN-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo d-d)2N-SO2-(alquilo CrC6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-S?3-, fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquio C2-Cg y heteroarilo C2-Cg; R4 es hidrógeno, alquilo d-d, hidroxi, alcoxi d-d, hidroxi (alquilo CrC6), (alcoxi d-d) (0=0)-, (cicloalquilo d-C?o)-(CH2)p-, (heterocicloalquilo C2-C9)-(CH2)P-, (heteroarilo C2-C9)-(CH2)p-, fenilo-(CH2)p- o naft¡lo-CH2)p-, siendo p un entero de cero a cuatro; pudiendo estar dichos grupos heteroicloalquilo C2-Cg, heteroarilo d-d, fenilo y naftilo de dichos (heterocicloalquilo - HC^ , (heteroariio C2-C9)p-, fenilo-(CH )P- o naftilo-(CH2)p-opcionalmente substituido sobre cualquiera de los átomos de anillo que pueda soportar un enlace adicional con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi(alquilo d-d), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi d-d) (alquilo d-d), HO-(C=O)-, alquilo d-C6)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo Crd)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo Crd)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-(C=O)-O-(alquilo CrC6), H(O=C)-, H(O=C)-(alquilo CrC6), (alquilo d-C6) (O=C)-, (alquilo d-C6) (O=C)-(alquilo CrC6), NO2, amino, (alquilo CrC6) amino, (alquilo d-C6)2amino, amino (alquilo d-d), (alquilo CrC6) amino (alquilo CrCß), (alquilo Crd)2amino (alquilo d-d), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)- NH(C=O)-, (alquilo Crd)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo d-C6)-NH(C=O)-alquilo d-Cß), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alqu¡lo CrC6), H(O=C)-NH-, (alquilo C C6)-(C=O)-NH, (alquilo CrC6)-(C=O)-[NH] (alquilo d-C6), (alquilo d-Cß)-(C=O)-[N(alquilo C C6)] (alquilo CrC6), (alquilo Crd)-S-(aiquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-SO2-, (alquilo d-C6)-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(alquilo d-d), (alquilo Crd)-NH-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)2N-SO2-(alquilo d-C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-, fenilo, cicloalquilo, C3-C10, heterocicloalquilo d-Cg y heteroarilo d-d; en el que cualquiera de los átomos de anillo de dicho grupo heterocicloalquilo d-d puede estar opcionalmente substituido, preferiblemente de cero a dos substituyentes, con un substituyente seleccionado entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, CN, alquilo d-d, opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi(alquilo d-d), alcoxi d-d opcionalmente substituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi d-d) (alquilo CrCß), HO-(C=O)-, (alquilo Crd)-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo d-C6)-O-(C=O)-(alquilo d-d), (alquilo CrCß)-(C=O)-O-, (alquilo CrC6)-(C=O)-O-(alquilo d-C6), H(O=C)-, H(O=C)- (alquilo d-d), (alquilo d-Cß) (O=C), (alquilo d-d) (O=C)-(alquilo CrCß), NO2, amino, (alquilo CrCß) amino, (alquilo Cr Cß)2amino, amino(alquilo CrC6), (alquilo Crd)amino(alquilo CrCß), (alquilo CrC6)2amino(alquilo CrC6), H2N-(C=O)-, (alquilo CrC6)-NH(C=O)-, (alquilo CrC6)2N-(C=O)-, H2N(C=O)-(alquilo CrC6), (alquilo CrC6)-HN(C=O)-(alquilo d-C6), (alquilo CrC6)2N-(C=O)-(alquiio CrC6), H(O=C)-NH-, (alquilo d-d)-(C=O)-NH, (alquilo C?-C6)-(C=O)-[NH] (alquilo d-d), (alquilo CrC6)-(C=O)-[N(alquilo d-d)] (alquilo d-C6), (alquilo CrC6)-S-, (alquilo CrC6)-(S=O)-, (alquilo CrC6)-S?2-, (alquilo Crd)-SO2-NH-, H2N-SO2-(alquilo CrC6), (alquilo CrCß)-HN-SO2-(alquilo d-d), (alquilo CrC6)2N-SO2-(alqu¡lo C C6), CF3SO3-, (alquilo CrC6)-SO3-fenilo, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C2-Cg y heteroarilo d-d; R5 es hidrógeno, alquilod-Cß o amino; R6 es hidrógeno, alquilod-d, (alcoxi CrC6)-(CH2)g-, (alcoxi CrC6) (C=O)-(CH2)g-, (alquilo CrC6)-(SO2)-(CH2)g-, (ariloxi CrC10)-(CH2)g-, (ariloxi C6-C?0)-(C=O)- (CH2)g-, o (arilo C6-C?o)-(S?2)-(CH2)g-, siendo g un entero de uno a cuatro; a condición de que, cuando uno de R4 o R5 es nitrógeno, y el otro es alquilo d-C6, R2 es cicloalquilo C3-C10 o isopropilo y R3 es alquilo C3-C5, fenilo, metilvinilo, dimetilvinilo, halovinilo, hidroxi(alquilo d-d), o amino(alquilo d-C4), entonces R1 debe ser distinto de indol-5-ilo, 6-azaindol-2-ilo, 2,3-dicloro-pirrol-5-ilo, 4-hidroxiquinol¡n-3-ilo, 2-hidroxiquinoxalin-3-ilo, 6-azaindolin-3-ilo o indol-2 ó 3-ilo opcionalmente substituido; y las sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto.
2.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que dicho compuesto de fórmula I tiene la estereoquímica exacta representada por la fórmula la en la que R , R2, R3, R y R5 son como se han descrito en ia reivindicación 1.
3.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, piridinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzotiazolilo, indolilo, pirazinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, naftalenilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo o quinolinilo opcionalmente substituidos.
4.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es pirazolo[3,4-b]piridinilo, cinolinilo, piridinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindinilo, benzotiazolilo, indolilo, pirazinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzo[b]tiofenilo, naftalenilo, quinoxalinilo, ¡soquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo o quinolinilo opcionalmente substituidos.
5.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilo, cinolin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, indol-2-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzofuran-2-¡lo, benzo[b]tiofen-2-ilo, naftalen-2-ilo, quinoxalin-2-?'Io, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, quinolinil-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo o quinolin-6-ilo opcionalmente substituidos.
6.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es p¡razolo[3,4-b]pirid¡n-5-ilo, cinolin-4-ilo, piridin-2-ilo, 6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-3-ilo, benzotiazol-2-ilo, indol-2-ilo, pirazin-2-ilo, benzoimidazol-2-ilo, benzofuran-2-ilo, benzo[b]tiofen-2-ilo, naftalen-2-ilo, quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, quinolinil-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo o quinolin-6-ilo opcionalmente substituidos.
7.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R1 es quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo o quinolin-6-ilo opcionalmente substituidos.
8.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R1 es quinoxalin-2-ilo, quinoxalin-6-ilo, quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, qinolin-4-ilo o quinolin-6-ilo opcionalmente substituidos.
9.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
10.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
11.- Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es benciio opcionalmente substituido.
12.- Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
13.- Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
14.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
15.- Un compuesto según la reivindicación 7, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
16.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R2 es bencilo opcionalmente substituido.
17.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es alquilo d-C-io o (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n- opcionalmente substituidos.
18.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es alquilo C1-C10 o (cicloalquilo C3-C10)-(CH2)n- opcionalmente substituidos.
19.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es alquilo d-do o (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n- opcionalmente substituidos.
20.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R3 es alquilo d-Cio o (cicloalquilo C3-C?o)-(CH2)n- opcionalmente substituidos.
21.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-metil-ciclohexilo o ciciohexil-metilo opcionalmente substituidos.
22.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-metil-ciclohexilo o ciciohexil-metilo opcionalmente substituidos.
23.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-metil-ciclohexiio o ciciohexil-metilo opcionalmente substituidos.
24.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R3 es n-butilo, t-butilo, 2-metilpropilo, 2-metil-butilo, 3-metilbutilo, n-pentilo, 2-metil-pentilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-metil-ciclohexilo o ciclohexil-metiio opcionalmente substituidos.
25.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
26.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
27.- Un compuesto según la reivindicación 21 , en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
28.- Un compuesto según la reivindicación 22, en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
29.- Un compuesto según la reivindicación 23, en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
30.- Un compuesto según la reivindicación 24, en el que R3 está substituido por fluoro o hidroxi.
31.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R3 es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, isobutilo o 1-hidroxi-ciclohexilo.
32.- Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R3 es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, 2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hídroxi-2-metil-propilo o 1-hidroxi-ciclohexilo.
33.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R3 es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, 2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo o 1-hidroxi-ciclohexilo.
34.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R3 es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, 2-metilpropilo, 2-hidroxi-2-metilbutilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo o 1-hidroxi-ciclohexilo.
35.- Un compuesto según la reivindicación 16, en el que R3 es 4,4-difluoro-ciclohexilmetilo, 2-fluoro-2-metil-butilo, 2-metilpropilo, 2-hidroxi-2- metilbutilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo o 1-hidroxi-ciclohexilo.
36.- Un compuesto según la reivindicación 1 , en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo.
37.- Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo.
38.- Un compuesto según la reivindicación 8, en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo.
39.- Un compuesto según la reivindicación 21 , en el que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, hidroxi, amino, metilo o etilo.
40.- Un compuesto según la reivindicación 1 , siendo dicho compuesto: [1(S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoii-octil]-amida del ácido 7,8-difluoro-quinolina-3-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido 8-fluoro-quinolina-3-carboxílico; [4(R)-carbamoil-7-fluoro-1-(3(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [4(R)-carbamoil-1-(2(S)-fluoro-bencil)-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-(S)-2(2, 6-dimetil-tetrahidropiran-4-il) 2(S)-hidroxi-butil]- amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7metil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-5-ciclohexil-2(S)-hidroxi-4(R)-metilcarbamoil-pentil)]-am¡da del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-ciclohexilmetil-2(S)-hidroxi-7-metil-4(R)-metilcarbamoil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-2(S)-hidroxi-4(S)-hidroxicarbamoil-4-(1-hidroxi-4-metil-ciclohexil)-butil]-amida del ácido qinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencii-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroxi-ciclohexil)-2(S)-(hidroxi-4-hidroxicarbamoil-butil)]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-ciclohexil)-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(S)-carbamoil-4-ciclohexil-2(S)-hidroxi-butil]-amida del ácido quinolina-3-carboxílico; [4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-cloro-2(S)-hidroxi-oct-6-enil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-5-fenil-pentil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; N-[1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-5,6-dicloro-nicotinamida; [4(R)-carbamoil-2(S)-hidroxi-7-meitl-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetil-octil]-amida del ácido quinoxalina-2-carboxílico; [1 (S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido benzotiazol-2-carboxílico; o [1(S)-bencil-4(R)-carbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroxi-7-metil-octil]-amida del ácido benzofurano-2-carboxílico.
41.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios crónicos y agudos, trastornos alérgicos, infección asociada a inflamación, procesos víricos, rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH y enfermedades granulomatosas en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
42.- Una composición farmacéutica para ei tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir inhibiendo la unión de MIP-1a ai receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en el tratamiento o prevención de dicho trastorno o afección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
43.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios crónicos y agudos, trastornos alérgicos, infección asociada a inflamación, procesos víricos, rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH y enfermedades granulomatosas en un mamífero.
44.- El uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero.
45.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección seleccionado entre enfermedades autoinmunitarias, trastornos inflamatorios crónicos y agudos, trastornos alérgicos, infección asociada a inflamación, procesos víricos, rechazo de tejidos en trasplantes, aterosclerosis, restenosis, infección por VIH y enfermedades granulomatosas en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para antagonizar el receptor CCR1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
46.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de un trastorno o afección que se pueda tratar o prevenir antagonizando el receptor CCR1 en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para antagonizar el receptor CCR1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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