JPH0469151B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、カルシウム導入遮断によつて影響さ
れる人間の病気の処置に有用な化合物、組成物及
び方法に関する。特にこの点に関して、ピペラジ
ンが１つの窒素原子を通してヒドロキシプロピレ
ン又はアルカノイロキシプロピレン結合によりア
リーロキシ又はアリールチオ残基に、及び他の窒
素原子を通してアセトアニリド残基に結合してい
る化合物は有用である。 アドレナリン作用の制御に関する種々の生理学
的系に影響する化合物は多くが公知である。本発
明の化合物と関連する化合物は、ベルギー国特許
第806380号（米国特許第3944549号）に開示され
ており、１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
イルメチル）−４−（２，６−ジメチルフエニルア
セトアニリド）ピペラジンを含む；参照、L.
Stankevicieneら、Mater.Mezhvug.Nauchv.
Konf.Kaunos.Med.Inst.、25、322−３（1977）
〔Chem.Abstr.、90、54907c（1979）〕及び仏国特
許第2267104号。この技術に関する更なる参考文
献は、米国特許第3360529号、第3496183号、第
3829441号、第3879401号、第39445949号、第
4059621号、第4302469号、第4315939号、第
4335126号及び第4353901号であり、これらのすべ
ては参考文献として本明細書に引用される。カル
シウム導入遮断（enty blocking）化合物は、心
臓脈管系の病気、例えば心筋梗塞症、うつ血性心
不全、アンギナ及び不整脈の症状に中介するため
に使用されてきた。本発明はこれらの心臓脈管系
の病気の処置に有用である心臓選択性
（cardioselective）化合物の群に関する。 １つの観点において、本発明は一般式 〔式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立
に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
ノ、トリフルオルメチル、ハロ、低級アルキルチ
オ、低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキ
ルスルホニル、Ｎ−随時置換されたアルキルアミ
ドであり、但しR¹がメチルのときR⁴はメチルで
なく、或いは、 R²及びR³は一緒になつて−OCH₂O−を形成
し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰はそれぞれ独立に水
素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、アリ
ール、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
トリフルオルメチル、ハロ、低級アルキルチオ、
低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキルス
ルホニル、ジ−低級アルキルアミノであり、或い
はR⁶及びR⁷は一緒になつて−CH＝CH−CH＝
CH−を形成し、 R⁷及びR⁸は一緒になつて−OCH₂O−を形成
し、 R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立に水素又は低級ア
ルキルであり、そして Ｗは酸素又は硫黄である〕 のピペラジン誘導体及びその製薬学的に許容しう
るエステル及び酸付加塩に関する。 これらの心臓選択性化合物は、不整脈、変異及
び運動で誘発されるアンギナ及び心筋梗塞を含め
て心臓脈管系の病気の処置に有用である。 本発明の他の観点は、以下に更に詳細に記述さ
れるように、式の化合物の製造法である。 本明細書で用いる如き、 「アミノカルボニルメチル」とは構造式

【式】を有する基に関する。 「アリール」とは随時置換されたフエニル又は
R⁶及びR⁷が一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH
−を形成するナフチル基に関する。 「シアノ」とは構造式−Ｃ≡Ｎを有する基に関
する。 「ジ低級アルキルアミノ」とは構造式R¹³
（R¹⁴）Ｎ−を有する基に関する。但しR¹³及び
R¹⁴はそれぞれ独立に本明細書に定義される如き
低級アルキルである。 「ハロ」又は「ハロゲン」とは普通有機化合物
の水素原子の代りのハロ置換と関係するフルオ
ル、クロル、ブロム又はヨードに関する。 「異性」とは同一の質量及び原子番号を有する
が、１つ又はそれ以上の物理的又は化学的性質の
異なる化合物に関する。いろいろな種類の異性は
次のものを含む： 「立体異性」とは同一の分子量、化学組成及び
構造を有するが原子が異なつて位置する化学化合
物に関する。即ち、ある同一の化学的残基は空間
において異なつた位置に存在し、従つて純粋な場
合偏光面を回転する能力を有する。しかしなが
ら、いくつかの純粋な立体異性体は現在の装置で
は検出できないほど僅かな旋光度しか有さない。 「光学異性」は純粋な又は溶液形の異性体が偏
光面に与える回転によつて明らかになる光学異性
の１つの形を示す。それは多くの場合４つの異な
る化学的原子又は基が分子中の少くとも１つの炭
素原子に結合していることによつて引き起こされ
る。これらの異性体は用いる命名系に基づいてｄ
−、ｌ−又はｄ，ｌ−対又はＤ−、Ｌ−又はＤ，
Ｌ−対、或いはＲ−、Ｓ−又はＲ，Ｓ−対として
記述することができる。 「ジアステレオマー」とは互いに鏡像関係にな
いいくつかの又はすべての立体異性体に関する。
与えられた構造式に相当するジアステレオマーは
少くとも２つの不斉原子を有さなければならな
い。２つの負斉原子を有する化合物は、普通４つ
のジアステレオマー形、即ち（−）−エリスロ、
（＋）−エリスロ、（−）−スレオ及び（＋）−スレ
オとして存在しよう。 R¹²が水素である式のある化合物は、１つの
不斉炭素原子、プロピル残基の炭素原子２を有す
るであろう。これらの化合物は２つの立体化学
形、即ち（＋）及び（−）又はＲ及びＳ及びこれ
らの混合物の形で存在する。R¹²が水素以外の式
の化合物は２つの不斉炭素原子、即ちプロピル
残基の２位の炭素原子及びR¹²が結合する炭素原
子を有するであろう。これらの化合物は４つの立
体化学形、（＋）−エリスロ−、（−）−エリスロ
−、（＋）−スレオ−、（−）−スレオ及びこれらの
混合物の形で存在しうる。Cahn−Prelogの提案
は、不斉炭素原子の各々における立体化学を示す
Ｒ−Ｒ、Ｒ−Ｓ、Ｓ−Ｒ及びＳ−Ｓとしてこれら
の４つの異性体を記述する。Ｒ及びＳの表示が本
明細書で使用されるであろう。本特許明細書は
個々の立体異性体並びにそれらの混合物を含むと
して解釈すべきである。 「式の構造式」とは本発明の化合物の一般構
造式に関する。式において（〜）として示した
化学結合は不斉炭素原子、例えばプロピル鎖の２
−位、即ちヒドロキシル（−OH）基の結合する
原子、及びピペラジン環及びカルボニル基間の
R¹²が結合する炭素原子に関して特異的立体化学
を表示しない結合である。 「低級アシル」とはR¹⁵は本明細書に定義する
如き低級アルキルであるとき、構造式

【式】を有する基に関し、アセチル、プロ パノイル、ｎ−ブタノイルなどを含む。 「低級アルキル」とは炭素数１〜４の分岐鎖又
は直鎖飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−
ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルに関する。 「低級アルコキシ」とはＲが本明細書に定義す
る如き低級アルキル基である時、基−ORに関す
る。 「低級アルキルチオ」とはＲが本明細書に定義
する如き低級アルキル基である時、基−SRに関
する。 「低級アルキルスルフイニル」とはＲが本明細
書に定義する如き低級アルキル基である時、基

【式】に関する。 「低級アルキルスルホニル」とはＲが本明細書
に定義する如き低級アルキル基である時、基

【式】に関する。 「Ｎ−随時置換されたアルキルアミド」とは
R¹⁶が独立に水素又は低級アルキルであり及び
R¹⁷は本明細書に定義する如き低級アルキルであ
る時、構造式

【式】を有する基に 関する。 「随時」とは、続いて記述される事例又は状況
があつてもなくてもよいこと、及びこの記述が該
事例又は状況が起こる場合及び起こらない場合を
含むことを意味する。例えば「随時置換されたフ
エニル」とは、フエニルが置換されていても、い
なくてもよく、そして該記述が未置換のフエニル
及び置換基の存在するフエニルの双方を含むこと
を意味する。「随時続いて遊離の塩基を酸付加塩
に転化する」とは、該転化を、本発明の範囲内に
入ることで記述されは方法において行なつても行
なわなくてもよく、そして本発明が遊離の塩基を
酸付加塩に転化する工程及び転化しない工程を含
むことを意味する。 「製薬学的に許容しうる酸付加塩」とは、遊離
の塩基の生物学的効果及び性質を保持し且つ生物
学的に又はその他の点で望ましいものである塩に
関し、それは無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸など、及び有機酸例えば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シユウ
酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル
酸などで生成せしめられる。 便宜上治療に使用しうる式の化合物の「製薬
学的に許容しうるエステル」は、Ｚが炭素数１〜
12のアルキル基である時のアルカノイロキシ基−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚを、ヒドロキシル基の代りにプ
ロピレン結合の炭素原子２に結合して含有する、
即ちこのヒドロキシル基がエステル化されている
ものを含む。基Ｚは例えばメチル、エチル、ブチ
ル、ヘキシル、オクチル、ドデシルなどであつて
よい。本発明は本明細書に記述する如きエステル
である及び同時にその製薬学的に許容する塩であ
る式の化合物も包含する。 「ピペラジノ」構造は、次の飽和６員環の、２
窒素が置換されたヘテロ環式残基 を示す。 本発明の化合物は、一般にIUPAC命名法で命
名される。本発明の上記化合物の環系における置
換基の位置は上述の本発明の要約において示した
通りである。例えばR¹及びR⁵がメチルであり、
R⁶がメトキシであり、R²〜R⁴及びR⁷〜R¹²が水
素であり、そしてＷが酸素であるとき、式の化
合物は１−〔３−（２−メトキシフエノキシ−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
と命名され、下記の構造式 〔式中、＊は不斉の中心又は可能な中心を示
す〕 で示される。この化合物は１−〔３−（２−メトキ
シフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
（２，６−ジメチルフエニルカルバモイルメチル）
ピペラジン、又は１−〔３−（２−メトキシフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（２，６
−ジメチルアセトアニリド〕ピペラジンとしても
命名される。本特許明細書の目的に対しては、先
に上述したようにIUPAC命名法が使用される。 ここに光学活性化合物は、多くの慣例によつて
表示できる。即ちCahn−PrelogのＲ−及びＳ−
順位規則；エリスロ及びスレオ異性体；Ｄ−及び
Ｌ−異性体；ｄ−及びｌ−異性体；及び偏光面が
純粋な又は溶液中の化学構造によつて回転する方
向を示す（＋）及び（−）−異性体。これらの慣
例は本明細書に参考文献として引用される
McGraw Hill Book Inc.が1962年に出版したE.
L.Eliel著、Stereochemistry of Carbon
Compoundに記述されている。 ここに記述する如き反応の順序において、 「Ar¹」は随時上述の如くR⁶〜R¹⁰によつて置
換されていてよいアリール残基を表わす。分子の
他の部分への結合は炭素原子を通して１位に、即
ち酸素又は硫黄原子に対してであり、アリール基
の他の位置の番号は下記の通りである： 「Ar²」はR¹〜R⁵が上述の通りである随時置換
されたフエニル基であり、他の位置の番号は下記
の通りである： 本発明の好適な具体例は、R¹〜R⁵から選択さ
れる２つの置換基が水素であり、またR⁶〜R¹⁰か
ら選択される２つの置換基が水素である時の式
の化合物を含む。好適な準群はＷが酸素、即ちＯ
である式の化合物である。 好適な準群は置換基R²、R³及びR⁴が水素であ
る式の化合物である。 好適な準群は２つの置換基R¹及びR⁵がそれぞ
れ低級アルキル、特にメチルである化合物であ
る。 本発明の現在好適な化合物は、置換基R¹及び
R⁵がそれぞれメチルであり、R²、R³、R⁴及びR⁶
〜R¹²がそれぞれ水素であり、そしてＷがＯであ
る式の化合物、即ち１−〔３−フエノキシ−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ンを含む。 本発明の現在好適な化合物は、R¹及びR⁵がそ
れぞれメチルであり、R⁶がメトキシであり、R²、
R³、R⁴及びR⁷〜R¹²がそれぞれ水素であり、そし
てＷがＯである式の化合物、即ち１−〔３−（２
−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジンを含む。 本発明の現在好適な化合物は、R¹及びR⁵がそ
れぞれメチルであり、R⁶がシアノであり、R²、
R³、R⁴及びR⁷〜R¹²がそれぞれ水素であり、そし
てＷがＯである式の化合物、即ち１−〔３−（２
−シアノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕
−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕−ピペラジンを含む。 好適な具体例は、置換基R¹、R⁴及びR⁵が水素
である式の化合物を含む。 好適な具体例は、２つの非水素置換基R²及び
R³がそれぞれハロ、特にクロルである式の化
合物を含む。 好適な具体例は、１つの非水素置換基の最大が
R¹〜R⁵から選択される式の化合物を含む。現
在好適な準群は１つの非水素置換基がR¹である
式の化合物を含む。好適な準群は１つの置換基
が低級アルコキシ、特にメトキシである式の化
合物を含む。 本発明の具体例は２つの非水素置換基がR⁷〜
R⁹である式の化合物を含む。好適な準群はR⁶
及びR¹⁰が低級アルコキシ、特にメトキシである
化合物を含む。 好適な具体例は１つの非水素置換基の最大が
R⁶〜R¹⁰から選択される式の化合物を含む。 好適な準群は１つの非水素置換基R⁶が低級ア
ルコキシ、特にメトキシである式の化合物を含
む。 好適な準群は置換基R⁶がシアノ又はハロ、特
にクロルである式の化合物を含む。 本発明の好適な準群は、非水素置換基R⁸が低
級アルコキシ、特にメトキシ、又はクロルである
式の化合物を含む。 本発明の具体例はR¹¹が水素である式の化合
物を含む。 本発明の具体例はR¹²が水素である式の化合
物を含む。 本発明の具体例はR¹¹及びR¹²の両方が水素で
ある式の化合物を含む。 本発明の具体例はＷが硫黄、即ちＳである式
の化合物を含む。 現在好適な準群は、R¹²が低級アルキル、特に
メチルであり、R¹¹及びR¹²がそれぞれ低級アル
キル、特にメチルである化合物を含む。特に好適
な含硫黄化合物は、 １−〔３−（フエニルチオ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（フエニル）アミノカルボニル−
１−エチル〕ピペラジン、及び １−〔３−（フエニルチオ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（フエニル）−ア
ミノカルボニル−１−エチル〕ピペラジンを含
む。 本発明の現在好適な化合物は、R⁶、R⁷、R⁸、
R⁹及びR¹⁰がそれぞれ水素であるものである。こ
の準群の特に好適な化合物はR¹〜R¹⁰がすべて水
素であるものである。 他の現在好適な化合物群はR¹¹が水素のもので
ある。この準群のうちで、現在好適なものはR¹
〜R¹⁰のすべてが水素である化合物である。これ
らの中で好適なものはR¹¹も水素である化合物で
ある。 R¹¹が水素である化合物から特に好適なもの
は、 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジクロルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−トリフルオルメ
チルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２−エチルスルフイニルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔フエニル
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（３，４−メチレンジ
オキシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン；又は １−〔３−（１−ナフチル）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； である。 現在好適な化合物の更なる群は、R¹¹及びR¹²
がメチルであるものを含む。これらの中で好適な
ものは、 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）−Ｎ−（メチル）アミノカルボニル−１−
エチル〕ピペラジン である。 哺乳動物、特に人間の１つ又はそれ以上の心臓
脈管系の病気、例えば不整脈、心筋梗塞及び変異
及び運動で誘発されたアンギナを処置するのに有
用な製薬学的組成物は、式の化合物又はその製
薬学的に許容しうる酸付加塩の治療学的有効量を
製薬学的に許容しうる賦形剤と混合して含有す
る。 哺乳動物、特に人間の心臓脈管系の病気、例え
ば不整脈、心筋梗塞及び変異及び運動で誘発され
たアンギナを処置する方法は、式の化合物又は
その製薬学的に許容しうる酸付加塩の治療学的有
効量を、そのような処置の必要な対象に投与する
ことを含んでなる。 これらの具体例は、光学異性体、（＋）及び
（−）及びＲ及びＳ−異性体及びこれらの混合物
を含む。本発明は個々の異性体及びそのすべての
可能な混合物を含む。 上述の具体例のすべては、その製薬学的に許容
しうるエステル及び酸付加塩、特にモノ及びジ塩
酸塩、及びこれらの混合物を含む。 下に示す反応式１及び２は式の化合物の２つ
の「半分」を、ピペラジン環を通して連結するた
めの補足的方法である。 下の反応式において、Ｘは脱離基（leaving
group）例えばハロ又はスルホニルエステル基、
好ましくはハロ基を表わす。これらの反応式の出
発物質は次のようにして得ることができる。 反応式１ Ar¹が上述の通りである式Ａの化合物は、適当
なフエノール及び２，３−イソプロピリジニル−
１−トシルプロパンを反応させ、水性酸で加水分
解し、次いでメタンスルホニルクロライド又はト
ルエンスルホニルクロライド及びピリジンと反応
させ、そして水酸化ナトリウムと反応させること
により、技術的に良く知られたように製造できる
（参照、例えばCaroonら、J.Med.Chem.24、1320
（1981））。 中間体のアリーロキシ及びアリールチオエポキ
シド化合物（式Ａ）は、未置換又は置換フエノー
ル又はチオフエノールを、強塩基例えば
TRITON Ｂ、トリアルキルアミン、アルカリ金
属ヒドロキシド、アルコキシド又はヒドリド、例
えばナトリウム又はカリウムヒドロキシド、メト
キシド又はヒドリドの存在下にエピクロルヒドリ
ンと反応させることによつても製造される。反応
は不活性な溶媒例えばメタノール、エタノール、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドな
どの溶媒中、室温で約20時間行なわれる（参照、
例えばG.Shtacherら、J.Med.Chem.、16(5)、
516ff（1973））。 フエノールとチオフエノールは容易に入手でき
或いは容易に入手できない場合には技術的に十分
公知の方法で製造することができる。これらは、
Directories Publishing Co.、Inc.、
Flemington、New Jersey、1979年出版の
Chemical Sourcesによるメチル−、ジメチル−、
トリメチル−、エチル−、ジエチル−、プロピル
−、ブチル−、メトキシ−、ジメトキシ−、トリ
メトキシ−、エトキシ−、ジエトキシ−、プロポ
キシ−、ブトキシ−、シアノ−、クロル−、ジク
ロル−、トリクロル−、テトラクロル−、ペンタ
クロル−、ブロム−、ジブロム−、トリブロム
−、フルオル−、ジフルオル−、トリフルオル
−、ブロムクロル−、ブロムフルオル−、クロル
フルオル−、メチルチオ−、メチレンジオキシ−
アニリン及び上述の化合物の混合物を含む。多く
のＮ−アルキル化アニリン誘導体例えばＮ−メチ
ル−、Ｎ−エチル−、Ｎ−プロピル−及びＮ−ブ
チル−アニリン及び置換アニリンも、
Directories Publishing Co.Inc.、Flemington、
New Jersey、1979年、出版のChemical
Sourcesに従つて入手しうる。 メチルスルフイニル及びメチルスルホニル置換
アニリンは、技術的に公知の常法に従い、市販さ
れている対応するメチルチオアニリンから製造さ
れる。例えばｏ−メチルスルフイニルアニリンは
ｏ−メチルチオアニリンを無水酢酸で処理して対
応するアセトアニリドを生成し、次いでメタノー
ル中過ヨウ素酸ナトリウムで処理することによつ
て製造される。加水分解により酸性又は塩基性条
件下にアセチル基を除去した後、ｏ−メチルスル
フイニルアニリンが得られる。ｏ−メチルスルホ
ニルアニリンは上に調製したアセトアニリドを水
性メタノール中において過酸化水素又は２−クロ
ル過安息香酸で処理することによつて得られる。
加水分解でアセチル基を除去した時、ｏ−メチル
スルホニルアニリンが良好な収率で得られる。対
応するｍ−及びｐ−置換メチルスルフイニルアニ
リン及びメチルスルホニルアニリンは、ｏ−メチ
ルチオアニリンの代りにそれぞれｍ−メチル及び
ｐ−メチルチオアニリンを用いることによつて製
造することができる。 対応するエチル−、プロピル−及びブチル−チ
オアニリンは、市販のアミノチオフエノールを水
酸化ナトリウムで、次いで適当なヨウ化アルキル
で処理することによつて製造される。対応するエ
チル−、プロピル−及びブチル−スルフイニル及
びスルホニルアニリンは、ｏ−メチルチオアニリ
ンの代りに適当なアルキルチオアニリンを用い、
上述の方法に行つて製造することができる。 多くのＮ−アルキル置換アニリンは、技術的に
公知の方法、例えば適当な溶媒例えばジエチルエ
ーテル又は塩化メチレン中においてアルキルハラ
イド例えば塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピ
ル、塩化ブチルなどを用いることにより、本明細
書に記述する未置換又はアリール置換アニリンを
処理することによつて製造することができる。 例えばクロルアセチルクロライド及び２−クロ
ルプロピオニルクロライドを含めて多くのα−ハ
ロ酸ハライドは市販されている。２−クロル酪酸
は市販されており、技術的に公知の方法、例えば
塩化チオニル又は五塩化燐との反応によつて酸ク
ロライドに転化することができる。容易に入手で
きないα−又は２−クロル酸クロライドはHell
−Volhard−Zelinsky反応のような常法により、
即ち適当なアルキルカルボン酸を燐の存在下に塩
素と反応させることによつて製造することができ
る。参照、例えばR.T.Morrison及びR.N.Boyd
著、Organic Chemistry、第２版、18章、604頁、
及びChem、Revs.、７、180（1930）。 この反応を行なつて式Ｆの化合物を製造するた
めに、アニリン誘導体、塩基性アミン例えばトリ
エチルアミン又はピリジン、好ましくはトリエチ
ルアミン、及びクロルアセチルクロライドを、不
活性な適当な有機溶媒例えばベンゼン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、塩化メチレン、好ましくは塩
化メチレンに溶解する。アニリン及び３級アミン
は凡そ等モル量で存在し、アセチルクロライドは
アニリンに比べて僅かにモル過剰量で、約1.2〜
２モル過剰量で、好ましくは1.3〜1.5モル過剰量
で添加される。この混合物を好ましくは氷浴中で
約−10〜＋30℃まで冷却し、次いでアセチルハラ
イドを添加する。混合物を撹拌しながら約0.5〜
８時間、好ましくは約４時間、上記低温に維持す
る。次いで式Ｆの得られた縮合生成物を通常の手
段で分離する。 Ar¹、Ar²、R¹〜R¹²及びＷが上述の通りである
式の化合物は、溶媒例えばトルエン／メタノー
ル混合物、エタノール及びジメチルホルムアミド
などの存在下に式Ｅの化合物を式Ｆの化合物と反
応させることによつて製造される。反応混合物は
約６〜約24時間約60〜約150℃、好ましくは約70
〜約90℃の温度まで加熱される。 記述される化合物及び中間体の分離及び精製
は、所望によりいずれか適当な分離又は精製法例
えば過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフ
イー、薄層クロマトグラフイー又は厚層クロマト
グラフイー或いはこれらの方法の組合せによつて
行なうことができる。適当な分離及び単離法の特
別な例は下記の実施例を参考にすることができ
る。しかしながら、他の同等の分離又は単離法も
勿論用いることができる。 塩生成物も常法で分離することができる。例え
ば反応混合物を蒸発乾固させてよく、塩を更に常
法で精製してよい。 本明細書に記述される反応式のいずれかによつ
て製造される式の化合物はＲ−又はＳ−異性体
（或いはエリスロ又はスレオ異性体）として存在
しうる。従つて本発明の化合物はＲ−又はＳ−形
或いはこれらの混合物の形で製造することができ
る。特に言及しない限り、本発明の化合物はＲ−
及びＳ−形の混合物である。しかしながら、本発
明の範囲はＲ−／Ｓ−混合物に限定されなくて、
主題の化合物の個々の化合物も同様に包含するも
のと考えられる。 所望により、式の化合物又は最終生成物を製
造するために使用される中間体の混合物は、例え
ば再結晶及びクロマトグラフイーによつて分離す
ることができる。個々の異性体を式の異性体中
間体から製造することは好適である。 反応式２ 他に式の化合物は反応式２に従つて製造でき
る。ここにAr¹、Ar²、R¹〜R¹²及びＷは上述と同
義である： 式Ｆの化合物は反応式１において上述したよう
に式Ｃの化合物及び式Ｄの化合物の反応によつて
製造される。 式Ｇの化合物は、式Ｅ及びＦの化合物を式の
化合物に転化するのに利用される反応と同様に、
技術的に良く知られた手段により、ピペラジン
（式Ｂ）との反応によつて対応する式Ｆの化合物
から製造される。この方法では、両方の場合、極
性有機溶媒例えばエタノール又はプロパノール、
好ましくはエタノール又はエタノール／水（50／
50）中において、ハライドを過剰量の、特に３〜
５モル過剰量の、好ましくは約４モル過剰量のピ
ペラジン又は置換ピペラジンと混合し、混合物を
50〜100°、好ましくは溶媒の還流温度に１〜４時
間、好ましくは約２時間加熱する。式Ｇの生成物
は常法により分離することができる。 式の化合物は、式Ａ及びＧの化合物を組合せ
ることによる、反応式１における式Ａ及びＢの化
合物の反応に対して上述したものと同様の方法で
製造且つ分離することができる。 反応式１及び２の方法のカツプリング工程、普
通最終工程は互いに実質的に同様の方法で行なわ
れる。式Ｅ及びＦの化合物或いは他に式Ａ及びＧ
の化合物を、適当な有機極性溶媒例えばジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフランなど、好まし
くはジメチルホルムアミド中において本質的に等
モル量で一緒にする。反応混合物を約50〜約
100°、好ましくは約60〜約70℃に加熱し、次いで
温度を約70〜110°、好ましくは85〜95°に上昇さ
せ、約１〜約24時間、好ましくは夜通し反応させ
る。次いで式の縮合した生成物を常法で分離す
る。 ここに記述される化合物は、可能な２つの不斉
炭素原子をもつているから光学異性体の混合物と
して存在しうる。従つて本発明の化合物は光学活
性形で或いはラセミ混合物として製造することが
できる。特に断らない限り、ここに記述される化
合物はすべてラセミ形である。しかしながら本発
明の範囲はラセミ形の混合物に限定されなくて、
個々の光学異性体のすべてを同様に包含するもの
と考えられる。 所望により、式Ａ、A′、Ｃ、Ｅ、Ｆ又はＧ（上
述）の化合物の中間体或いは最終生成物、即ちこ
こに製造される式の化合物は、技術的に公知の
通常の分割手段により、例えば式のラセミ化合
物或いは式Ａ、A′、Ｃ、Ｅ、Ｆ又はＧの中間体
化合物を光学活性の酸と反応させて生成せしめた
ジアステレオマーの塩を分離（例えば分別結晶）
することによりその光学対掌体に分割することが
できる。そのような光学活性な酸の例は、カンフ
ア−10−スルホン酸、α−ブロムカンフア−10−
スルホン酸、樟のう酸、メントキシ酢酸、酒石
酸、リンゴ酸、ジアセチル酒石酸、ピロリドン−
５−カルボン酸などの光学活性形であり、必要な
場合にはシンコニジン、ブルシンなどのような塩
基も使用される。次いで分離した純粋なジアステ
レオマー塩を標準的な手段で開裂して、式の化
合物或いは式Ａ、A′、Ｃ、Ｅ、Ｆ又はＧの中間
体の各光学異性体を得ることができる。 式の化合物は遊離の塩基として分離しうる
が、本発明の化合物は酸付加塩として分離するこ
とは普通、より簡便である。これらの塩は常法に
より、即ち遊離の塩基を、適当な有機又は無機
酸、例えば上述の製薬学的に許容しうる酸の１つ
と反応させることによつて製造される。反応性の
ない溶媒、例えばアルコール例えばメタノール及
びエタノール、或いはエーテル例えばジエチルエ
ーテルなどに溶解した式の塩基を、同様の溶媒
に溶解した酸で酸性にする。この酸溶液を塩の沈
殿が完結するまで添加する。反応は20〜50℃、好
ましくは室温で行なわれる。所望により、塩はカ
リウム又はナトリウム炭酸塩或いはアンモニウ
ム、カリウム又はナトリウムヒドロキシドのよう
な塩基での処理によつて遊離の塩基に転化するこ
とができる。 遊離の塩基形の式の化合物は、適当な有機又
は無機酸例えば燐酸、ピルビン酸、塩酸又は硫酸
などでの処理によつて酸付加塩に転化してもよ
い。典型的には、遊離の塩基を極性の有機溶媒例
えばエタノール又はメタノールに溶解し、これに
酸を添加する。温度を約０〜約100℃に維持する。
得られる酸付加塩は自然に沈殿し、或いはより極
性の低い溶媒により溶液から分離させることもで
きる。 式の化合物の酸付加塩を、典型的には水性溶
媒の存在下及び約０〜100℃の温度において、炭
酸カリウム又は水酸化ナトリウムのような適当な
塩基で処理することによつて対応する遊離の塩基
に分解することができる。この遊離の塩基形は常
法により、例えば有機溶媒での抽出によつて分離
される。 式の化合物の製薬学的に許容しうるエステル
及びそのエステルの製薬学的に許容しうる酸付加
塩は、約−10°〜約＋10℃の条件下に約0.5〜約12
時間、ピリジンのような触媒を存在させて対応す
る酸無水物又はアシルハライドの過剰量、即ち約
1.1〜約２当量で処理することによつて製造され
る。ここにこの反応条件は技術的に公知であり、
下記の実施例において記述される。（参照、例え
ば上述のMorrison及びBoyd著の単行本、及び
Fieser及びFieser著、Reagents for Organic
Synthesis、John Wiley＆Sons、Inc.、New
York、1967年）。製造される適当なエステルはア
セテート、プロピオネート、ブタノエート、ヘキ
サノエート、オクタノエート、ドデカノエートな
どを含む。式の化合物のエステルの製薬学的に
許容しうる酸付加塩は下記の実施例６、８又は９
に記述されているように製造することができる。 式の化合物の塩は、異なる溶解度及び揮発性
を利用して或いは適当に負荷されたイオン交換樹
脂で処理して相互に転換することができる。この
転換は０℃及びこの工程の媒体として用いる溶媒
の沸点の間の温度で行なわれる。 要約すると、式の化合物は、 未置換又は置換アリーロキシ−又はアリールチ
オ−２−ヒドロキシプロピルピペリジン（式Ｅ）
〔これはある別法によると、１−アリーロキシ−
又は１−アリールチオ−２，３−エポキシプロパ
ン（式Ａ）をピペラジン（式Ｂ）と反応させてＮ
−置換ピペラジン（式Ｅ）とすることによつて製
造できる〕、 及び 置換ハロアルキルアニリド（式Ｆ）〔これはあ
る別法によると、２−ハロアルキルカルボキシル
ハライド（式Ｃ）を未置換又は置換アニリン（式
Ｄ）と反応させることによつて製造できる〕、 を反応させる、 ことによつて製造される。 他に式の化合物は、 未置換又は置換１−（アリーロキシ）又は１−
（アリールチオ）−２，３−エポキシプロパン（式
Ａ）、及びＮ−置換ピペラジン（式Ｇ）〔これはあ
る別法によると、２−ハロアルキルカルボン酸ハ
ライド（式Ｃ）を未置換又は置換アニリン（式
Ｄ）とカツプリングさせて式Ｆの化合物を製造
し、次いでこれをピペラジン（式Ｂ）とカツプリ
ングさせることによつて製造できる〕を反応させ
る、 ことによつて製造される。 他に、式の化合物は、式の塩を化学量論的
過剰量の塩基で遊離の塩基に転化することによつ
て製造される。 他に、式の化合物の遊離の塩基は、許容しう
る酸を化学量論的過剰量で用いることにより製薬
学的に許容しうる酸付加塩に転化される。 他に式の化合物の塩は、許容しうる異なる酸
を化学量論的過剰量で用いることにより式の化
合物の異なる塩に転化される。 本発明の化合物を製造しうるある方法は、式
（）の化合物の側鎖手の１つをもつピペラジン
環である第１の反応物を、式（）の化合物の他
の側鎖手の起源である第２の反応物と反応させる
ことを含んでなる。適当には第１の反応物は上述
した如く式(E)又は(G)の化合物であつてよく、そし
て適当には第２の反応物は上述した如く式(F)又は
(A)の対応する化合物であつてよい。 用途及び投与 本発明の化合物は、試験管内調製物及び動物の
組織培養を用いることにより、実験動物調製物に
おいてカルシウム導入及びβ−遮断に効果のある
ことが示された。参照例えばKentら、
Federation Proceedings、40、724（1981）；
Killamら、Federation Proceedings、42、1244
（1983）；及びCottenら、J.Pharm.Exp.Therap.、
121、183〜190（1957）。本化合物は動物モデルに
おいて、不整脈、アンギナ及び心筋梗塞のような
心臓脈管系の病気に有効であることが示された。
それ故にこれらの化合物は哺乳動物、特に人間に
おいて、心臓脈管系の病気、特に心筋梗塞、変異
及び運動で誘発されたアンギナ及び不整脈の処置
に有用である。 本活性化合物及びその上述した塩の投与は、治
療薬剤に対して許容される投与法のいずれかであ
つてよい。これらの方法は経口、非経口、経皮、
皮下及び他の投与法を包含する。好適な投与法
は、薬剤を自力で摂取することのできない対象の
場合を除いて経口である。これらの場合には、組
成物を非経口的に投与することが必要である。 意図する方法に依存して、組成物は固体、半固
体又は液体投薬形、例えば錠剤、坐薬、丸薬、カ
プセル剤、粉末剤、液剤、懸濁剤などの形態、好
ましくは正確な投薬量の１回の投与に適当な単位
投薬形であつてよい。組成物は通常の製薬学的賦
形剤及び式の活性化合物或いはその製薬学的に
許容しうる塩を含有し、更に他の薬剤、製薬剤、
担体、助剤、希釈剤などを含んでいてもよい。 活性化合物の投与量は、勿論処置すべき対象、
対象の体重、病気の深刻度、投与法及び医者の判
断に依存しよう。しかしながら、有効な投薬量は
0.1〜10mg／Kg／日、好ましくは0.5〜５mg／Kg／
日の範囲である。平均70Kgの人間の場合、これは
７〜700mg／日、好ましくは35〜350mg／日に相当
する。 本化合物の効果（抗梗塞、変異及び運動によつ
て誘導されるアンギナの禁止、及び抗不整脈）の
すべてが同様の機作（カルシウム導入遮断への影
響）によつて達成されるから、投薬（及び投与の
方法）はすべてのこれらの病気に対して同一の、
一般的な及び好適な範囲内にある。 固体の組成物の場合、通常の無毒性の固体は例
えば製薬級のマンニトール、ラクトース、殿粉、
ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサツカリ
ン、タルク、セルロース、グルコース、スクロー
ス、炭酸マグネシウムなどを含む。上述の如き活
性化合物は、例えばポリアルキレングリコール、
例えばプロピレングリコールを担体として用いる
ことによつて坐薬に処方することができる。液体
の、製薬学的に投与しうる組成物は、例えば上述
の如き活性化合物及び随時製薬学的助剤を、賦形
剤例えば水、食塩水、水性デキストロース、グリ
セロール、エタノールなどに溶解、分散などして
溶液又は懸濁液とすることによつて製造できる。
所望により、投与しうる製薬学的組成物は少量の
無毒性の助剤物質例えば湿潤剤又は乳化剤、PH緩
衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモ
ノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリ
ウム、オレイン酸トリエタノールアミンなどを含
有してもよい。そのような投薬形の実際の製造法
は同業者には公知であり或いは明らかなことであ
る；例えば参照、Remington′s Pharmaceutical
Sciences、Mack Publishing Co.、Easton、
Pennsylvania、第15版、1975年。投与しうる組
成物又は処方物は、いずれの場合でもある量の、
治療上有効量の、即ち処置する対象の症状を軽減
するのに有効な量の活性化合物を含有するであろ
う。 経口投与の場合、製薬学的に許容しうる無毒性
の組成物は、通常使用される賦形剤、例えば製薬
級のマンニトール、ラクトース、殿粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、ナトリウムサツカリン、タル
ク、セルロース、グルコース、スクロース、マグ
ネシウム、カーボネートなどのいずれかを混入す
ることによつて製造される。そのような組成物
は、溶液剤、懸濁剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、
粉剤、徐放性組成物などの形態をとる。そのよう
な組成物は10〜95％、好ましくは１〜70％の活性
成分を含有することができる。 非経口投与は一般に皮下、筋肉内又は静脈内の
いずれかの注射が特色である。注射剤は通常の形
態で、液体の溶液剤又は懸濁剤、注射直前に液体
中の溶液剤又は懸濁剤とするのに適当な固体形、
或いは乳液剤として製造することができる。適当
な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキストロー
ズ、グリセルロール、エタノールなどである。更
に所望により投与しうる製薬学的組成物は、少量
の無毒性の助剤物質例えば湿潤剤又は乳化剤、PH
緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタン
モノラウレート、オレイン酸モノエタノールアミ
ンなどを含有していてもよい。 非経口投与に対して極く最近工夫された方法
は、一定量の投薬が維持されるように徐放性又は
持続性の系を埋め込む方法を利用するものであ
る。参照、例えば本明細書に参考文献として引用
される米国特許第3710795号。 次の製造例及び実施例は本発明を例示するのに
役立つ。これらは本発明を狭くし、或いはその範
囲を制限するものとして見なすべきでない。 製造例 Ａ （式Ａの化合物の製造） (a) 水約60mlに溶解した２−メトキシフエノール
（76ｇ）及び水酸化ナトリウム29ｇを含有する
ジオキサン200mlに、大過剰量のエピクロルヒ
ドリン（80ｇ）をゆつくり添加した。この溶液
を還流温度で３時間撹拌した。混合物をエーテ
ルで希釈し、水で２回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムを用いて乾燥した。この乾燥した抽出物
を蒸発させ、残渣を蒸留することによつて生成
物１−（２−メトキシフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパンを得た。 (b) 同様に、２−メトキシフエノールの代りに、
化学量的に当量の次の化合物、 ２−メチルフエノール ３−メチルフエノール ４−メチルフエノール ４−ｎ−ブチルフエノール ２−メトキシフエノール ４−メトキシフエノール ２−イソプロポキシフエノール ２−ｎ−ブトキシフエノール ２−クロルフエノール ４−クロルフエノール ４−ブロムフエノール ２，４−ジメチルフエノール ２，４−ジクロルフエノール ４−メチル−５−クロルフエノール ３，４，５−トリクロルフエノール ３，４，５−トリメトキシフエノール ３−メチル−４，５−ジクロルフエノール ３−メチル−４−クロル−５−メトキシフエ
ノール ２，３，４，５−テトラブロムフエノール ３，６−ジメチル−４，５−ジクロルフエノ
ール ４−トリフルオルメチルフエノール ４−メチルチオフエノール ４−ｎ−ブチルチオフエノール ４−メチルスルフイニルフエノール ４−ｎ−ブチルスルフイニルフエノール ４−メチルスルホニルフエノール ４−ｎ−ブチルスルホニルフエノール ２−シアノフエノール ２−アセチルフエノール ４−ｎ−ブタノイルフエノール ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フエノール ４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ）フエ
ノール １−ナフトール チオフエノール ４−メチルフエニルチオール を用いる以外上記(a)の方法に従い、次の式Ａの
エポキシド化合物を製造した： １−（２−メチルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（３−メチルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−メチルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルフエノキシ）−２，３−
エポキシプロパン； １−（２−メトキシフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（４−メトキシフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（２−イソプロポキシフエノキシ−２，
３−エポキシプロパン； １−（２−ｎ−ブトキシフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（２−クロルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−クロルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−ブロムフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（２，４−ジメチルフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（２，４−ジクロルフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（４−メチル−５−クロルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（３，４，５−トリクロルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（３，４，５−トリメトキシフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパン； １−（３−メチル−４，５−ジクロルフエノ
キシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（３−メチル−４−クロル−５−メトキ
シフエノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（２，３，４，５−テトラブロムフエノ
キシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（３，６−ジメチル−４，５−ジクロル
フエノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−トリフルオルメチルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−メチルチオフエノキシ）−２，３−
エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルチオフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパン； １−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−メチルスルホニルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルスルホニルフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパン； １−（２−シアノフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（２−アセチルフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブタノイルフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパン； １−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フエノ
キシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ）
フエノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（１−ナフトキシ）−２，３−エポキシプ
ロパン； １−（フエニルチオ）−２，３−エポキシプロ
パン；又は １−（４−メチルフエニルチオ）−２，３−エ
ポキシプロパン。 これらの化合物は反応式１及び２において使
用するのに十分な純度を有した。 (c) 同様に、エピクロルヒドリンの代りに化学量
論的に当量のＳ−エピクロルヒドリンを用いる
以外上記(a)の方法に従い、Ｒ−１−（２−メト
キシフエノキシ）−２，３−エポキシ−プロパ
ンを良好な収率で得た。 (d) 同様に、２−メトキシフエノールの代りに化
学量論的に等量の上述の置換フエノールを用い
る以外上記(c)の方法に従い、対応する式ＡのＲ
−置換フエノキシエポキシドを得た。 (e) 同様に、エピクロルヒドリンの代りに化学量
論的に等量のＲ−エピクロルヒドリンを用いる
以外上記(a)の方法に従い、対応する（Ｓ）−１
−（２−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキ
シプロパンを良好な収率で得た。 (f) 同様に、化学量論的に等量のＲ−エピクロル
ヒドリンをエピクロルヒドリンの代りに且つ置
換フエノールを２−メトキシフエノールの代り
に用いる以外上記(e)の方法に従い、対応する
（Ｓ）−１−置換フエノキシ−２，３−エポキシ
プロパンを良好な収率で得た。 (g) ２−メトキシフエノールの代りに化学量論的
に等量の随時置換されたフエニルチオール誘導
体を用いる以外上記(a)、(b)、(c)、(d)、(e)又は(f)
の方法に従い、対応するＲ−、Ｓ−又はＲ，Ｓ
−１−（随時置換されたフエニルチオ）−２，３
−エポキシプロパンを得た。 製造例 Ｂ 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライドの製造 (a) ２，６−ジメチルアニリン（9.6ｇ、793モ
ル）及びトリエチルアミン（TEA）（96ｇ、
130ml）を塩化メチレン１に溶解した。この
混合物を氷中で冷却し、クロルアセチルクロラ
イド（89.6ｇ、800ミリモル）をゆつくり添加
した。この混合物を４時間撹拌し、非常に暗色
の混合物を得た。次いで混合物を希塩酸で洗浄
し、真空下に濃縮した。ヘキサンを添加して、
生成物〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕クロライドを沈殿させ、粗
生成物を過し、洗浄し、乾燥した。反応式１
又は２において使用するのに十分な純度で、
130ｇの収量が達成された。 (b) 上記方法と同様の方法を従い且つ２，６−ジ
メチルアニリンの代りに化学量論的に等量の次
化合物、 アニリン； ２−クロルアニリン； ３−クロルアニリン； ４−クロルアニリン； ２−ブロムアニリン； ３−ブロムアニリン； ４−ブロムアニリン； ２−フルオルアニリン； ３−フルオルアニリン； ４−フルオルアニリン； ２−メチルアニリン； ３−メチルアニリン； ４−メチルアニリン； ４−ｎ−ブチルアニリン； ２−メトキシアニリン； ３−メトキシアニリン； ４−メトキシアニリン； ２−トリフルオルメチルアニリン； ３−トリフルオルメチルアニリン； ４−トリフルオルメチルアニリン； ２，６−ジクロルアニリン； ３，５−ジメトキシアニリン； ３，４−メチレンジオキシアニリン； ２−クロル−５−メチルアニリン； ４−メチルチオアニリン； ４−メチルスルフイニルアニリン； ４−メチルスルホニルアニリン； ４−ｎ−ブチルチオアニリン； ４−ｎ−ブチルスルフイニルアニリン； ４−ｎ−ブチルスルホニルアニリン； ３，４−ジフルオルアニリン； ４−クロル−３−トリフルオルメチルアニリ
ン； ４−フルオル−３−トリフルオルメチルアニ
リン； ２，５−ジエトキシアニリン； ２，４，５−トリクロルアニリン； ３，４，５−トリメトキシアニリン； ２，４，５，６−テトラクロルアニリン； ２，３，４，６−テトラメチルアニリン； ２，３，４，５，６−ペンタクロルアニリ
ン； ３−クロル−２，４，６−トリメチルアニリ
ン； ２−シアノアニリン； ４−（アセトアミド）アニリン； ４−（Ｎ−メチルアセトアミド）アニリン； ４−（Ｎ−ｎ−ブチルアセトアミド）アニリ
ン； Ｎ−メチルアニリド； Ｎ−ｎ−ブチルアニリン； Ｎ−メチル−２，６−ジメチルアニリン；又
は Ｎ−ｎ−ブチル−２，６−ジメチルアニリ
ン、 を用いることにより、次の式Ｆの置換クロライ
ド、 （フエニルアミノカルボニルメチル）クロラ
イド； 〔（２−クロルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（３−クロルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−クロルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（２−ブロムフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（３−ブロムフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−ブロムフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（２−フルオルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（３−フルオルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（４−フルオルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（２−メチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（３−メチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−メチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライド； 〔（２−メトキシフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（３−メトキシフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（４−メトキシフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブトキシフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（２−トリフルオルメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３−トリフルオルメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−トリフルオルメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，６−ジクロルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（３，５−ジメトキシフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（３，４−メチレンジオキシフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２−クロル−５−メチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルチオフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルスルフイニルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルスルホニルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルチオフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−メチルスルホニルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３，４−ジフルオルフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−クロル−３−トリフルオルメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（４−フルオル−３−トリフルオルメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（２，５−ジエトキシフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，４，５−トリクロルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３，４，５−トリメトキシフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，４，５，６−テトラクロルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，３，４，６−テトラメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，３，４，５，６−ペンタクロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３−クロル−２，４，６−トリメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（２−シアノフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−アセトアミドフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（４−Ｎ−メチルアセトアミドフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−Ｎ−ｎ−ブチルアセトアミドフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−フエニル）アミノ
カルボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド；
又は 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド を反応式１又は２において使用するのに十分な
純度で得た。 (c) 上記(a)の方法と同様にし且つクロルアセチル
クロライドの代りに化学量論的に等量の、 ２−クロルプロパノイルクロライド； ２−クロル−ｎ−ブタノイルクロライド；又
は ２−クロル−ｎ−ヘキサノイルクロライド を用いることにより、次の式Ｆの置換クロライ
ドを得た： 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−エチル〕クロライド； 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル）−１−ｎ−プロピル〕クロライド；又
は 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−ｎ−ペンチル〕クロライド。 (d) 上記(a)の方法と同様にし且つ２，６−ジメチ
ルアニリンの代りに化学量論的に等量の、 アニリン； Ｎ−メチル−２，６−ジメチルアニリン；又
は Ｎ−ｎ−ブチル−２，６−ジメチルアニリン
を、そしてクロルアセチルクロライドの代りに
２−クロルプロパノイルクロライドを用いるこ
とにより、次の対応するクロライドを得た： 〔フエニルアミノカルボニル−１−エチル〕
クロライド； 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−エチル〕クロラ
イド； 又は 〔Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕ク
ロライド。 (e) 上記(a)の方法と同様に且つ２，６−ジメチル
アニリンの代りに化学量論的に等量の、 アニリン； Ｎ−メチル−２，６−ジメチルアニリン；又
は Ｎ−ｎ−ブチル−２，６−ジメチルアニリ
ン、 を、そしてクロルアセチルクロライドの代りに
２−クロル−ｎ−ヘキサノイルクロライドを用
いることにより、次の対応するクロライドを得
た： 〔（フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−
ペンチル〕クロライド； 〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチル〕
クロライド； 又は 〔Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチ
ル〕クロライド。 製造例 Ｃ １−〔（２，６−ジメチルペンチル）−アミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン（式Ｇの化合物）
の製造 (a) 製造例Ｂで製造した粗〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド（50ｇ、0.25モル）及びピペラジン（86ｇ、
１モル）をエタノール500mlに溶解した。この
混合物を２時間還流させ、次いで冷却し、蒸発
させた。残渣に水性アンモニアを添加し、塩化
メチレンで抽出することにより生成物を得た。
塩化メチレンを３つの部分に分けて用い、集
め、水洗し、半固体まで蒸発させた。エーテル
を添加した時、生成物が結晶化し、これを過
した。得られた粗混合物をエーテルと共に沸と
うさせ、次いで蒸発させて残渣を得、これをヘ
キサンでそしやくして純粋な物質１−〔（２，６
−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジンを得た。この物質は反応式１又
は２で使用するのに十分純粋であつた。 (b) 上記方法(a)を同様にして繰返して且つ〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕クロライドの代りに化学量論的に等量の次
の化合物、 フエニルアミノカルボニルメチルクロライ
ド； 〔（４−クロルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−メチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−メトキシフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライド； 〔（３−クロルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（２，６−ジクロルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（２，４，６−トリメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３，５−ジメトキシフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルチオフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルチオフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルスルフイニルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−メチルスルホニルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルスルホニルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−トリフルオルメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２−クロル−５−メチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（３，５−ジフルオルフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−クロル−３−トリフルオルメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（４−フルオル−３−トリフルオルメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（２，６−ジエトキシフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライド； 〔（３−ブロム−４−エチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−ｎ−ブチルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライド； 〔（４−イソブチルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕クロライド； 〔（３，４，５−トリメトキシフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，３，４，５−テトラクロルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２，３，４，５，６−ペンタクロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（２−シアノフエニル）アミノカルボニル
メチル〕クロライド； 〔（４−アセトアミドフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（４−Ｎ−メチルアセトアミドフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（４−Ｎ−ｎ−ブチルアセトアミドフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−フエニル）アミノ
カルボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕クロライ
ド； 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−エチル〕クロラ
イド； 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕ク
ロライド； 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−ｎ−ペンチル〕クロライド； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチル〕
クロライド；又は 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチ
ル〕クロライド、 を用いることにより、反応式１及び２で用いる
のに十分な純度の次のピペラジンを得た： １−（フエニルアミノカルボニルメチル）ピ
ペラジン； １−〔（４−クロルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−メチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−メトキシフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジン； １−〔（３−クロルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔（２，６−ジクロルフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（２，４，６−トリメチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（３，５−ジメトキシフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−メチルチオフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−ｎ−ブチルチオフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−メチルスルフイニルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−メチルスルホニルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−ｎ−ブチルスルホニルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−トリフルオルメチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（２−クロル−５−メチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（３，５−ジフルオルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン； 〔（４−クロル−３−トリフルオルメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； 〔（４−フルオル−３−トリフルオルメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔（２，６−ジエトキシフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（３−ブロム−４−エチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（４−ｎ−ブチルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（３，４，５−トリメトキシフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（２，３，４，５−テトラクロルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（２，３，４，５，６−ペンタクロルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； 〔（２−シアノフエニル）アミノカルボニル
メチル〕ピペラジン； 〔（４−アセトアミドフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジン； 〔（４−Ｎ−メチルアセトアミドフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； 〔（４−Ｎ−ｎ−ブチルアセトアミドフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−フエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−エチル〕ピペラジン； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−エチル〕ピペラ
ジン； 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕ピ
ペラジン； 〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−ｎ−ペンチル〕ピペラジン； 〔（Ｎ−メチル−Ｎ−２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチル〕
ピペラジン；又は 〔（Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチ
ル〕ピペラジン。 製造例 Ｄ １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン（式Ｅの化合
物）の製造 (a) 出発クロライドの代りに１−（２−メトキシ
フエノキシ）−２，３−エポキシプロパンを用
い且つ室温に２日間維持する以外製造例Ｃ(a)に
記述した方法に従い、対応する式Ｅの化合物、
即ち１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕ピペラジンを得た。 (b) 上記方法(a)を同様の方法で繰返し且つ１−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕クロライドに対して化学量論的に等
量の次の化合物、 １−（２−メチルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（２−メトキシフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（２−クロルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（２−ブロムフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−メチルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（４−メトキシフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（２−イソプロポキシフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパン； １−（２−ｎ−ブトキシフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（４−クロルフエノキシ）−２，３−エポ
キシプロパン； １−（２，４−ジメチルフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（２，４−ジクロルフエノキシ）−２，３
−エポキシプロパン； １−（３，４，５−トリクロルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（３，４，５−トリメトキシフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパン； １−（３−メチル−４−クロル−５−メトキ
シフエノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（２，３，４，５−テトラブロムフエノ
キシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（２，６−ジメチル−３，４−ジクロル
フエノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−トリフルオルメチルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−メチルチオフエノキシ）−２，３−
エポキシプロパン； １−（４−メチルスルフイニルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−メチルスルホニルフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルチオフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブチルスルホニルフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパン； １−（２−アセチルフエノキシ）−２，３−エ
ポキシプロパン； １−（４−ｎ−ブタノイルフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパン； １−（４−アミノカルボニルメチルフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン； １−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノフ
エノキシ）−２，３−エポキシプロパン； １−（１−ナフトキシ）−２，３−エポキシプ
ロパン； １−（１−フエニルチオ）−２，３−エポキシ
プロパン；又は １−（４−メチルフエニルチオ）−２，３−エ
ポキシプロパン； を用いることにより、次のピペラジンを得た。 １−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２−ブロムフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピレラジン； １−〔３−（２−イソプロポキシフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２−ｎ−ブトキシフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２，４−ジメチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（２，４−ジクロルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（３，４，５−トリクロルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（３，４，５−トリメトキシフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メチル−４−クロル−５−メ
トキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン； １−〔３−（２，３，４，５−テトラブロムフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２，６−ジメチル−３，４−ジク
ロルフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン； １−〔３−（４−トリフルオルメチルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルチオフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルスルフイニルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルスルホニルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルチオフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルスルホニルフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブタノイルフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（４−アミノカルボニルメチルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミ
ノフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピ
ペラジン； １−〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕ピペラジン； １−〔３−（フエニルチオ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕ピペラジン；又は １−〔３−（４−メチルフエニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕ピペラジン。 (c) 上記方法(a)を同様にして繰返し且つ３−（２
−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシド
の代りに化学量論的に等量のＲ−３−（２−メ
トキシフエノキシ）−２，３−エポキシドを用
いることにより、対応するＲ−１−〔３−（２−
メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−ピペラジンを得た。 (d) 上記方法(a)を同様にして繰返し且つ１−（２
−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシプ
ロパンの代りに化学量論的に等量の製造例Ａ(b)
を示したＲ−置換フエノキシ−２，３−エポキ
シドの１つを用いることにより、対応するＲ−
〔３−（置換フエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル〕ピペラジンを得た。 (e) 上記方法(a)を同様にして繰返し且つ１−（２
−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシプ
ロパンの代りに化学量論的に等量のＳ−１−
（２−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシ
プロパンを用いることにより、対応するＳ−１
−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジンを得た。 (f) 上記方法(a)を同様にして繰返し且つ１−（置
換フエノキシ）−２，３−エポキシプロパンの
代りに化学量論的に等量の製造例Ａ(d)に示した
Ｓ−１−（置換フエノキシ）−２，３−エポキシ
プロパンのいずれか１つを用いることにより、
対応するＳ−１−（置換フエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジンを得た。 (g) 上記方法(a)を同様にして繰返し且つ１−（２
−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシプ
ロパンの代りに化学量論的に等量の製造例Ａ(e)
又は(f)のＲ−及びＳ−未置換又はアリール置換
−フエノキシ−２，３−エポキシドのいずれか
１つの混合物を用いることにより、対応するＲ
−及びＳ−未置換又はアリール置換−フエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジンの混
合物を得た。 実施例 １ １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕−ピペラ
ジンの製造（反応式１） (a) 製造例Ｂ(a)からの〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライド
（12.9ｇ、65ミリモル）及び製造例Ｄ(a)からの
１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕ピペラジン（15ｇ、65ミリ
モル）をジメチルホルムアミド100ml中で混合
した。この混合物を65℃で撹拌して成分を溶解
し、次いで夜通し90℃で撹拌した。全混合物を
水に添加し、塩酸で酸性にした。得られた均一
な混合物をエーテルで洗浄し、次いでアンモニ
アで塩基性にし、塩化メチレンで３回抽出し
た。この生成物を含む塩化メチレン抽出物を２
回水洗し、次いで油28ｇまで蒸発させた。この
油を、シリカゲル500ｇ及び塩化メチレン中５
％メタノールを用いるクロマトグラフイーで精
製した。得られた黄色の油20ｇをメタノールに
溶解し、塩酸を添加して結晶化させた。エーテ
ルの添加によつて沈殿を完結させ、次いで生成
物１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン16ｇを油として得た。 製造例Ｄからの１−〔３−（２−メトキシフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ンは２−位の炭素原子における立体化学が不明
であるから、この化合物及び下記(b)，(c)及び(d)
の置換化合物はＲ−及びＳ−異性体の混合物と
して得られた。 (b) 同様に、１−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライドの代りに
化学量論的に等量の、製造例Ｃで製造した置換
クロライド化合物のいずれか１つを用いる以外
上記(a)を繰返すことにより、対応する１−〔３
−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（置換フエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジンを得た。 例示化合物は次の通りである： １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（フエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ブロムフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−クロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジクロ
ルフエニルアミノ）カルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，４，５−ジ
メトキシフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−エチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルスル
フイニルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−プロピ
ルスルフイニルフエニル）アミノカルボニルメ
チル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−トリフルオ
ルメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−クロル−５
−メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，５−ジフル
オルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジエト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−ブロム−４
−エチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−ブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン；及び １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−イソブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン。 (c) 同様に、２−〔（フエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕ピペラジンの代りに化学量論的に
等量の製造例Ｄ(b)に記述した置換ピペラジン化
合物のいずれか１つを用いる以外上記(a)の方法
に従い、対応する１−〔３−（置換フエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジンを得た。 例示化合物は次のものを含む： １−〔３−（４−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（３−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２，４−ジメチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジ
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（４−アミノカルボニルメチルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン；又は １−〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン。 (d) 同様に、１−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕クロライドの代りに
化学量論的に当量の、製造例Ｂに記述した置換
クロライド化合物のいずれか１つを、また１−
〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕ピペラジンの代りに化学量論的
に当量の、製造例Ｄ(b)に記述した置換ピペラジ
ン化合物のいずれか１つを用いる以外上記(a)の
方法に従い、対応する１−〔３−（置換フエノキ
シ−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（置換フ
エニル）アミノカルボニルアルキル〕ピペラジ
ンを得た。 例示化合物は次の通りである： １−〔３−（４−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（フエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（３−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２，４−ジメチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−クロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジクロ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（４−メチルチオフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，５−ジメ
トキシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン； １−〔３−（２−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルチオフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−エチルチオフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルスル
フイニルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（４−トリフルオルメチルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ
−ブチルスルフイニルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（４−トリフルオル
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン； １−〔３−（２−メチルスルフイニルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−ク
ロル−５−メチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルスルホニルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，５
−ジフルオルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジエトキシフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−ブロム−４
−エチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（４−メチルチオフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−ブチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（３−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−イソブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルチオフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メチル−３，４−ジクロルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２，３，４，５−テトラクロルフ
エノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メチル−５−クロルフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６
−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルスルフイニルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−ｎ−ブチルフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメ
チルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２，４−ジメチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジ
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン； １−〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ル−１−エチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペン
チル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペン
チル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−ｎ−ブチル
−Ｎ−２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニル−１−ｎ−ペンチル〕ピペラジン； １−〔３−（フエニルチオ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（フエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン；又は、 １−〔３−（４−メチルフエニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（フエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン。 (e) 同様に、１−〔３−（２−メトキシフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジンの
代りに化学量論的に等量の、製造例Ｄ(d)におい
て上述した置換Ｒ−１−フエノキシ−２−ヒド
ロキシプロピル〕ピペラジン化合物のいずれか
１つを用い、更に１−〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕クロライドの
代りに化学量論的に等量の、製造例Ｂに記述し
た置換フエニルアミノカルボニルメチルクロラ
イド化合物のいずれか１つを用いる以外上記(a)
の方法に従い、対応するＲ−１−〔３−（置換フ
エノキシ−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（置換フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジンを得た。 (f) 同様に、１−〔３−（２−メトキシフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−ピペラジンの
代りに適当に置換されたＲ−異性体ピペラジン
を用いること以外上記(a)の方法に従い、Ｒ−配
置を有する次の化合物を製造した： １−〔３−（２−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（３−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（３−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２，４−ジメチルフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジ
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン。 Ｒ−形を有する更なる例示化合物は本実施例
の(b)、(c)、(d)及び(e)に挙げられている。 (g) 同様に、１−〔３−（２−メトキシフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジンの
代りに化学量論的に等量の、製造例Ｄ(f)に記述
したＳ−異性体或いは３−〔３−（置換フエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン化
合物の置換Ｓ−異性体のいずれか１つを用い及
び１−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライドの代りに化学量論
的に等量の、製造例Ｂ(b)に記述した置換フエニ
ルアミノカルボニルメチルクロライド化合物の
いずれか１つを用いる以外上記(a)の方法に従
い、対応するＳ−１−〔３−（置換フエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（置換フエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジンを得
た。 Ｒ−及びＳ−形を混合物として有していてよ
い更なる例示化合物は本実施例の(b)、(c)、(d)、
(e)及び(f)に挙げられている。 (h) 同様に、１−〔３−（２−メトキシフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジンの
代りに化学量論的に等量の、Ｒ−及びＳ−異性
体或いは製造例Ｄ(g)に記述した置換Ｒ−及びＳ
−〔１−３−（置換フエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕ピペラジン化合物のいずれか１つ
を用い、また１−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕クロライドの代
りに化学量論的に等量の製造例Ｂ(b)の置換フエ
ニルアミノカルボニルメチルクロライド化合物
のいずれか１つを用いる以外上記(a)の方法に従
い、対応するＲ−及びＳ−１−〔３−（置換フエ
ノキシ−２−ヒドロキシプロピル〕−４−（置換
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ンの混合物を得た。 Ｒ−及びＳ−形を混合物として有していてよ
い更なる例示化合物は本実施例の(b)、(c)、(d)、
(e)及び(f)に列挙されている。 実施例 ２ １−〔３−２−メトキシフエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
の製造（反応式２） (a) 製造例Ａからの１−（２−メトキシフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパン（2.0ｇ）及び
４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジン（2.5ｇ）をメタノ
ール20ml及びトルエン40mlに溶解した。この溶
液を５時間還流させ、蒸発させ、そして５％メ
タノール／塩化メチレンを流出剤として用いる
シリカゲルでのクロマトグラフイーにかけた。
過剰のメタノール中塩酸を添加し、２塩酸塩を
生成せしめ、メタノール／エーテルから白色の
粉末として回収した。３ｇ、融点164〜166℃
〔水和物（1H₂O）〕。 (a)′ 別法において、製造例Ａからの１−（２−メ
トキシフエノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ン（3.78ｇ）及び４−〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
（4.94ｇ）をイソプロパノール（25ml）に溶解
し、得られた溶液を還流下に３時間加熱した。
熱溶液を過し、次いでメタノール性塩化水素
で酸性にした。混合物を水蒸気浴上で加熱し、
フラスコの内側をひつかくことによつて結晶化
を誘発した。冷却後、２塩酸塩を別した。
7.3ｇ、融点224〜225℃。 分析C₂₄H₃₅N₃O₄Cl₂（0.5H₂O）； 計算値：Ｃ、56.58；Ｈ、7.12；Ｎ、8.25 実験値：Ｃ、56.38；Ｈ、7.27；Ｎ、8.11 ¹H NMR（DMSO−D₆）δ2.19（ｓ、6H）、
3.30−3.55（ｍ、2H、CH₂N）、3.78（ｓ、3H、
OCH₃）、3.60−3.85（ｍ、8H、ピペラジン
CH₂）、3.90−4.08（ｍ、2H、OCH₂）、4.35（ｓ、
2H、NCH₂CO）、4.45（ｍ、1H、ＣＨOH）、
6.85−7.08（ｍ、3H）、7.10（ｓ、4H）、10.32
（ｓ、1H、NH）。 製造Ａ(a)からの１−（２−メトキシフエノキ
シ）−２，３−エポキシプロパンは環の２−位
の炭素原子における立体化学が不明であるか
ら、この化合物及び下記の(b)、(c)及び(d)の置換
化合物はＲ−及びＳ−形の混合物として得られ
る。 (b) 同様に、１−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンの代りに
化学量論的に等量の製造例Ｂに記述した置換フ
エニルピペラジン化合物のいずれか１つを用い
る以外上記(a)の方法に従い、対応する１−〔３
−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（置換フエニル）アミノカル
ボニルメチル〕ピペラジンを得た。 例示化合物は上記実施例１(b)に列挙してあ
る。 (c) 同様に、エポキシドの代りに化学量論的に等
量の、製造例Ａ(b)に記述した置換フエノキシエ
ポキシドのいずれか１つを用いる以外上記(a)の
方法に従い、対応する１−〔３−（置換フエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジンを得た。 例示化合物は実施例１に列挙してある。 (d) 同様に、１−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンの代りに
化学量論的に等量の、製造例Ｃに記述した置換
フエニルピペラジン化合物のいずれか１つを用
い、また１−（２−メトキシフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパンの代りに化学量論的に等
量の、製造例Ａに記述した置換フエノキシエポ
キシドのいずれかを用いる以外上記(a)の方法に
従い、対応する１−〔３−（置換フエノキシ−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（置換フエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンを得た。 例示化合物は実施例１(d)に記述したもの及び
下記の通りである： １−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシプロ
ピル〕−４−フエニルアミノカルボニルメチル）
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ブロムフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（４−メチルチオフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−（フエニルアミル
カルボニルメチル）ピペラジン； １−〔３−（２−ｎ−ブチルチオ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−メトキシフエニルチオ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メチルチオフエニルチオ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキ
シフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２−ｎ−ブチルチオフエニルチ
オ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−ク
ロルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジクロ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，４，６−ト
リメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，４，５−ジ
メトキシフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−エチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルスル
フイニルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−プロピ
ルスルフイニルフエニル）アミノカルボニルメ
チル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−トリフルオ
ルメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−クロル−５
−メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペリジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，５−ジフル
オルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジエト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−ブロム−４
−エチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−ブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン；及び １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−イソブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン。 (e) 同様に、化学量論的に等量のＲ−又は置換Ｒ
−（１−フエノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンのいずれか１つを用い、また１−〔（２，６−
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジンの代りに化学量論的に等量の、製造例
Ｃに記述した置換フエニルピペラジン化合物の
いずれかを用いる以外上記(a)の方法に従い、対
応するＲ−〔３−（置換フエノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピル〕−４−〔（置換フエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジンを得た。 Ｒ−形の例示化合物は実施例１(b)、(c)及び(d)
に挙げてある。 (f) 同様に、１−（２−メトキシフエニル）−２，
３−エポキシプロパンの代りに化学量論的に等
量の、Ｓ−又は製造例Ｄに記述したＳ−〔１−
（随時置換されたフエノキシ）〕−２，３−エポ
キシプロパン化合物のいずれか１つを用い、ま
た１−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカ
ルボニルメチル〕クロライドの代りに化学量論
的に等量の、製造例Ｂ(b)に記述した置換フエニ
ルアミノカルボニルクロライド化合物のいずれ
か１つを用いる以外上記(a)の方法に従い、対応
するＳ−〔２−（置換フエノキシ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−４−〔（置換フエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジンを得た。 (g) Ｓ形の例示化合物は実施例１(b)、(c)及び(d)に
記述されている。 実施例 2A () Ｓ−１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジンの製造 (a) Ｓ−１−（２−メトキシフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパンの製造 （Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオ
キソラン−４−メタノール（Aldrich）（10
ｇ）を、常法によりピリジン中ｐ−トルエン
スルホニルクロライドでトシレートに転化し
た。このトシレートを、DMF（100ml）中２
−メトキシフエノール（15ｇ）及びカリウム
tert−ブトキシド（13.4ｇ）の溶液に添加し、
得られた混合物を70℃で３時間撹拌した。冷
却した混合物を水で希釈し、生成物をエーテ
ル抽出によつて回収した。この生成物を水50
ml、アセトン50ml及び塩酸５mlに溶解し、得
られた混合物を還流下に30分間加熱した。混
合物を減圧下に蒸発させて固体を得た。これ
をエーテルで洗浄し、過してジオール12ｇ
を得た。〔α〕_D＝9.07°（CH₃OH）、融点96〜
97°。 このジオール（11.3ｇ）のピリジン80ml中
溶液を−５℃まで冷却し、メタンスルホニル
クロライド（4.6ml）を滴々に添加した。こ
の混合物を水に添加し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出物を５％HCl、水及び食塩
水で洗浄し、残渣が得られるまで蒸発させ、
これをTHF50mlに溶解した。次いでTLC分
析により反応の完結がわかるまでカリウム
tert−ブトキシドを少量ずつ添加した。水を
添加し、エーテル抽出により粗生成物を得
た。これをシリカゲル（50％エーテル−ヘキ
サン）のクロマトグラフイーにより精製して
Ｓ−エポキシドを得た。4.9ｇ（〔α〕_D＝
12.2°、CH₃OH）。 (b) 実施例２(a)′のセラミ化合物に対して用い
たものと同一の方法により、Ｓ−１−〔３−
（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジンを
Ｓ−エポキシドから得た。融点（２塩酸塩と
して）226〜230℃、〔α〕²⁵ _D＝−10.3°
（CH₃OH）。 分析C₂₄H₃₅N₃O₄Cl₂ 計算値：Ｃ、57.60；Ｈ、7.05；Ｎ、8.39 実験値：Ｃ、57.68；Ｈ、7.05；Ｎ、8.22 () Ｒ−１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペリジンの製造 (a) Ｒ−１−（２−メトキシフエノキシ）−２，
３−エポキシプロパンの製造 Caroonら、J.Med，Chem.，24、1320
（1981）に記述されている方法でＲ−１−（２
−メトキシフエノキシ）−２，３−エポキシ
プロパンを製造した。 (b) 実施例２(a)′のラセミ化合物に対して用いた
ものと同一の方法により、Ｒ−１−〔３−（２−
メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジンをＲ−エポキ
シドから製造した。融点（２塩酸塩として）
220〜222℃、〔α〕²⁵ _D＝＋9.84°（CH₃OH）。 実施例 2B １−〔３−（４−ジメチルアミノフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジ
メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジンの製造 (a) 製造例Ａ(a)に用いた方法により、１−（４−
ニトロフエノキシ）−２，３−エポキシプロパ
ンを４−ニトロフエノールから製造した。 (b) 実施例２(a)に用いた方法により、１−〔３−
（４−ニトロフエノキシ）−２−ヒドロキシプロ
ピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジンを１−（４
−ニトロフエノキシ）−２，３−エポキシプロ
パン及び４−〔（２，６−ジメチルフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジンから製造し
た。 (c) この４−ニトロ化合物を、メタノールを反応
媒体として用い且つPtO₂の存在下に水素化す
ることにより、対応する４−アミノ化合物に還
元した。反応は１時間後に完結した。次いでホ
ルムアルデヒドを残渣に過剰量で添加し、次い
で２時間40℃において水素下に加熱した。溶媒
を蒸発させ、残渣を、MeOH／CH₂Cl₂（１／
９）を流出剤とするカラムクロマトグラフイー
（シリカゲル）で精製し、表題の化合物を得た。
この表題の化合物のトリクロライド塩を実施例
２(a)に用いた方法で製造した。融点192℃。 (d) 他に、４−ジメチルアミノフエノールを出発
物質として用いる以外同様の方法で表題の化合
物を製造することができた。 実施例 ３ （式の化合物の製造） (a) トルエン20ml及びメタノール20ml中１−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン0.70ｇ及びＲ−１−フエ
ノキシ−２，３−エポキシプロパン0.71ｇの溶
液を12時間還流させた。次いで蒸発させ、残渣
を、10％メタノール−塩化メチレンを用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフイーで処理するこ
とにより、Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）−アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン0.5ｇを得た。次いでこれを過剰のHClを
含むメタノール中に溶解し、エーテルで沈澱さ
せて2HCl塩を得た。 (b) 同様に、４−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンの代りに
製造例Ｃからの適当な１−（置換アリールアミ
ノカルボニル）ピペラジンを用いる以外上記(a)
の方法に従い、次の例示化合物を２塩酸塩とし
て製造した： Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−（フエニルアミノカルボニルメ
チル）ピペラジン； Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（４−クロルフエニル）−アミ
ノカルボニルメチル〕ヒドラジン； Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（４−メチルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン； Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（４−メトキシフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジン； Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（４−クロルフエニル）アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン；又は Ｒ−１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔（３−クロルフエニル）−アミ
ノカルボニルメチル〕ピペラジン。 実施例 ４ 式の化合物の塩の製造 (a) トルエン20ml及びメタノール20ml中１−〔２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン0.70ｇ及び１−フエノキシ−
２，３−エポキシプロパン0.71ｇの溶液を還流
温度に12時間加熱した。蒸発させ、そして残渣
を、10％メタノール−塩化メチレンを用いるシ
リカゲルでのクロマトグラフイーで処理するこ
とにより、１−〔３−フエノキシ−２−ヒドロ
キシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
0.5ｇを得た。次いでこれを過剰のHClを含む
メタノールに溶解し、エーテルで沈澱させてジ
HCl塩を得た。融点143〜５℃。 (b) 同様に、１−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンの代りに
製造例Ｃからの適当な１−（置換アリールアミ
ノカルボニル）ピペラジンを用いること以外上
記(a)の方法に従い、例示化合物を２塩酸塩とし
て製造した。 実施例 ５ (a) 同様に、実施例１、２、３及び４の方法のい
ずれかを用いて式の化合物を製造し、また実
施例４又は６の方法を用いて次の化合物を塩酸
塩又は２塩酸塩として製造した。所望により、
次の例示化合物及び塩は、実施例７及び10の方
法により遊離の塩基形に或いは実施例８の方法
に従つて他の塩に転換することができた。 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−（フエニルアミノカ
ルボニルメチル）ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−クロルフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及
び２塩酸塩； １−〔３−（２−シアノフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン及び２塩酸塩、融点213〜215℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，４−ジクロ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、Ｒ−2HCl、融点220〜222
℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，５−ジメト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点205℃； １−〔３−（フエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩
酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点195； １−〔３−（フエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（２，５−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩
酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点167℃； １−〔３−（３，４，５−トリメトキシフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、
融点210℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，４−ジクロ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点192
℃； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点195
℃； １−〔３−（４−アミノカルボニルメチルフエ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−
2HCl、融点148〜150℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，５−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点174
℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点162℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−フルオルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点169℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ブロムフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及
び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点170℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点155
℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３，４−ジメト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点132
℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−ブチル
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点180℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−メトキシフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン
及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点196℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，４−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点202
℃； １−〔３−（２−イソプロパキシフエノキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融
点180℃； １−〔３−（２−ｎ−ブトキシフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジ
メトキシフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融
点160℃； １−〔３−（１−ナフトキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及び
２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融点154〜156℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−トリフルオ
ルメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ−2HCl、融
点158℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−クロル−５
−メチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−ｎ−プロピ
ルスルフイニルフエニル）アミノカルボニルメ
チル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（３，５−ジフルオ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−エチルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカル
ボニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジエト
キシフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペ
ラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（３−ブロム−４
−エチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（４−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２−シアノフエ
ニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン及
び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−アセトアミ
ドフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−Ｎ−メチル
アセトアミドフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−Ｎ−ｎ−ブ
チルアミドフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−１−
〔３−（４−ｎ−ブタノイルフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−１−
〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６
−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−アセチルフエノキシ）−１−
〔３−（４−Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノフエ
ニル）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（５−ｎ−ブチルフエノキシ）−２
−ヒドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノ
カルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ
−２，６−ジエトキシフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（フエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）
アミノカルボニル−１−ｎ−プロピル〕ピペラ
ジン及び２塩酸塩、2HCl、融点210℃； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−
フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−プロピ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩、2HCl、融点190
℃； １−〔３−（フエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−フエニル）
アミノカルボニル−１−エチル〕ピペラジン及
び２塩酸塩、2HCl、融点168℃； １−〔３−（フエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔フエニルアミノカルボニル−１
−エチル〕ピペラジン及び２塩酸塩、2HCl、
融点148℃； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−
フエニル）アミノカルボニル−１−エチル〕ピ
ペラジン及び２塩酸塩、2HCl、融点210℃； １−〔３−（４−クロルフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（Ｎ−メチル−Ｎ−
フエニル）アミノカルボニル−１−ｎ−ペンチ
ル〕ピペラジン及び２塩酸塩、2HCl、融点200
℃； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（４−メチルチオ
フエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジ
ン及び２塩酸塩； １−〔３−（４−フエニルチオ）−２−ヒドロ
キシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（４−メチルフエニルチオ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩； １−〔３−（フエニルチオ）−２−ヒドロキシ
プロピル〕−４−〔フエニルアミノカルボニル−
１−エチル〕ピペラジン及び２塩酸塩、Ｒ，Ｓ
−2HCl、融点146℃；又は １−〔３−（フエニルチオフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔フエニルアミノカ
ルボニルメチル〕ピペラジン及び２塩酸塩、
Ｒ，Ｓ−2HCl、融点152℃。 (b) 同様に、１−（２−メトキシフエノキシ）−
２，３−エポキシプロパンの代りに等量のＲ−
又はＳ−１−（フエノキシ）−２，３−エポキシ
プロパンを用いる以外上記(a)の方法に従い、そ
れぞれＲ−又はＳ−配置を有する対応する塩の
誘導体を得た。 (c) 同様に、Ｒ−１−（２−メトキシフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパンの代りに化学量論
的に等量のＲ−１−（２−メトキシフエノキシ）
−２，３−エポキシプロパンを用いる以外上記
(a)の方法に従い、それぞれ対応するＲ−又はＳ
−配置を有する対応する塩誘導体を得た。 実施例 ６ 遊離の塩基の塩への転化 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４〔２，６−ジメチルフエニ
ル）アミノカルボニルメチル〕−ピペラジン8.0ｇ
をメタノールに溶解し、メタノール性塩酸で酸性
にした。沈殿をエーテルで洗浄し、１−〔３−（２
−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノ
カルボニルメチル〕ピペラジンの２塩酸塩7.0ｇ
を得た。融点175〜６℃。 同様の方法で、実施例１、２、３又は４に従つ
て製造した塩基形の式の化合物すべては、適当
な酸例えば臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、
シユウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香
酸、桂皮酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
で処理することにより、対応する製薬学的に許容
しうる酸付加塩に転化することができた。 実施例 ７ 塩の遊離の塩基への転化 エーテル50mlに懸濁させた１−〔３−（２−メト
キシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４
−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジン1.0ｇを、塩が完全に溶解
するまで、過剰な希水性炭酸カリウム溶液と共に
撹拌した。次いで有機層を分離し、２回水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、１−〔３−（２−メト
キシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４
−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジンを遊離の塩基として得た。 同様の方法で、実施例６に従つて製造した酸付
加塩を対応する遊離の塩基に転化した。 実施例 ８ 酸付加塩の直接の交換 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン酢
酸塩（1.0ｇ）を50％水性硫酸50mlに溶解し、溶
液を蒸発乾固した。生成物をエタノールに懸濁さ
せ、過し、空気乾燥し、メタノール／アセトン
から再結晶して、１−〔３−２−メトキシフエノ
キシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６
−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン・2HSO₄を得た。 実施例 ９ 式のエステル及び２塩酸塩の製造 (a) １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン１ｇをピリジン25mlに溶解し、氷浴中で０
〜５℃に冷却した。無水酢酸（0.6ｇ）をゆつ
くり添加し、反応物を２時間撹拌した。水100
mlを添加した後、反応混合物をジエチルエーテ
ル100mlずつで２回抽出した。エーテル抽出物
を一緒にした後、水100mlで２回洗浄し、蒸発
乾固して１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）
−２−アセトキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジンを油として得た。 (b) 実施例の上記方法(a)を同様に繰返し、そして
無水酢酸の代りに化学量論的に等量の無水プロ
ピオン酸、無水ｎ−ブタン酸、無水ｎ−ヘキサ
ン酸、無水ｎ−オクタン酸、又は無水ｎ−ドデ
カン酸を用いることにより、次のピペラジンを
得た： １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
プロパノイロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕
ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ｎ−ブタノイロキシプロピル〕−４−〔（２，６
−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ｎ−ヘキサノイロキシプロピル〕−４−〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン； １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ｎ−ドデカノイロキシプロピル〕−４−〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン；又は １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ｎ−ドデカノイロキシプロピル〕−４−〔（２，
６−ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチ
ル〕ピペラジン； (c) 本実施例の上記方法(a)を同様に繰返し、そし
て１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチ
ルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジンの代りに化学量論的に等量の１−〔３−（随
時置換されたフエノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピル〕−４−〔（随時置換されたフエニル）ア
ミノカルボニルメチル〕ピペラジンを且つ無水
酢酸の代りに無水アルカン酸を用いることによ
り、対応する１−〔３−（随時置換されたフエノ
キシ）−２−アルカノイロキシ−プロピル〕−４
−〔（随時置換されたフエニル）アミノカルボニ
ルメチル〕ピペラジンを得た。 (d) 本実施例の上記(a)、(b)又は(c)に記述した化合
物を実施例８に記述したように過剰の塩酸で処
理することにより、対応する１−〔３−（随時置
換されたフエノキシ）−２−アルカノイロキシ
プロピル〕−４−〔（随時置換されたフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジン２塩酸塩
を得た。 本実施例の上記(a)、(b)、(c)及び(d)に記述した反
応のすべてにおいて、フエノキシ化合物の代りに
随時置換されたチオフエノキシ化合物を用いるこ
とができ、式の化合物の立体化学は変化しなか
つた。 実施例 10 水（50ml）中１−〔３−（２−メトキシフエノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−
ジメチルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピ
ペラジン２塩酸塩3.5ｇの溶液を水酸化アンモニ
ウム溶液でPH12に調節し、塩化メチレンで抽出し
た。塩化メチレンを蒸発させ、１−〔３−（２−メ
トキシフエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−
４−〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボ
ニルメチル〕ピペラジンを遊離の塩基として得
た。 同様にして、実施例６及び８に従つて製造した
酸付加塩を対応する遊離の塩基に添加した。 実施例 11 次の実施例は、式の活性化合物、例えば１−
〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒドロキ
シプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフエニル）
アミノカルボニルメチル〕ピペラジンを含有する
代表的な製薬学的調製剤の製造を例示する。 I.V.調整剤 活性化合物 0.14ｇ プロピレングリコール 20.0ｇ ポリエチレングリコール400 20.0ｇ TWEEN 80 1.0ｇ 0.9％食塩水溶液 100.0ml 実施例12〜17において、活性成分は１−〔３−
（フエノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕−４−
〔（２，６−ジメチルフエニル）アミノカルボニル
メチル〕ピペラジン２塩酸塩であつた。式の他
の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩をそれ
に代替することができた。 実施例 12 成 分 錠剤当りの量、mg 活性成分 25 トウモロコシ殿粉 20 ラクトース、噴霧乾燥 153 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を完全に混合し、単一の線入り錠剤に
成形した。 実施例 13 成 分 カプセル剤当りの量、mg 活性成分 100 ラクトース、噴霧乾燥 148 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、硬殻のゼラチンカプセル中
に導入した。 実施例 14 成 分 錠剤当りの量、mg 活性成分 １ トウモロコシ殿粉 50 ラクトース 145 ステアリン酸マグネシウム ５ 上記成分を良く混合し、単一の線入り錠剤に成
形した。 実施例 15 成 分 カプセル剤当りの量、mg 活性成分 108 ラクトース 15 トウモロコシ殿粉 25 ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル中に
導入した。 実施例 16 成 分 カプセル剤当りの量、mg 活性成分 150 ラクトース 92 上記成分を混合し、硬殻ゼラチンカプセル中に
導入した。 実施例 17 PH７に緩衝した注射調製物を、次の組成物を有
して製造した。 成 分 活性成分 0.2ｇ KH₂PO₄緩衝剤（0.4M溶液） ２ml KOH（1N） PH７までの量 水（蒸留水、無菌） 20mlにする量 実施例 18 経口懸濁剤を、次の組成を有して製造した： 成 分 活性成分 0.1ｇ フマル酸 0.5ｇ 塩化ナトリウム 2.0ｇ メチルパラベン 0.1ｇ グラニユー糖 25.5ｇ ソルビトール（70％溶液） 12.85ｇ Veepum Ｋ（Vanderbiet Co.） 1.0ｇ 風味剤 0.035ml 着色剤 0.5mg 蒸留水 100mlにする量 実施例 19 薬理活性 化合物１−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメ
チルフエニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラ
ジン２塩酸塩を抗アンギナ活性に関して試験し
た。 試験法 これはL.Szekeres，J.Pharm.Exp.Ther.，196、
15〜28（1976）の方法に基づき、次の通りであつ
た： いずれかの性のビーグル成犬（11〜16Kg）に、
アセチルプロマジン0.2mg／Kg i.m.を予じめ与
え、ナトリウムペントバルビタール30mg／Kg i.
v.で麻酔し、管を挿入し、人工呼吸し、左側部の
第５肋間から開胸した。左前に下る冠状動脈
（LAD）を、ナイロンガイド管を通して結さつを
引き上げることにより弛く係蹄し、中央前室壁を
通る血流を妨害した。LADの下に満された動脈
血管床に及ぼす一時的な限界狭窄症を、LADの
完全な閉塞の間断的（但し時間を12分サイクルに
調節）エピソード（episodes）により生じさせ
た。この時心臓の付加的パーシング（pacing）
は、休息時の速度以上50〜60心膊／分であつた。
ペーシングの開始から１分後の各の虚血性発作の
場合、LADを可逆的な係蹄によつて完全に閉塞
した。依然適用した閉塞を伴なうスペーシングを
更に２分間継続した。各の虚血性襲撃の結果とし
て５−Ｔセグメント・エレベーシヨン（segment
elevation）が８つの心外膜エレクトログラム中
に誘導された。この効果は、心臓を自然の心膊に
戻した時５〜10分以内で本質的に可逆的であつ
た。これらのＳ−Ｔセグメントの変化は酸素／代
謝負荷の回復相期間において電気生理学的指標と
して役立つた。最初の誇張された応答を除いて、
再現性ある結果が得られるように各心臓を調節す
るために、更に４〜５回の、12分間隔でのストレ
ス・ペーシングのサイクルを繰返すことが必要で
あつた。このように誘導された５−Ｔセグメン
ト・エレベーシヨンは単なる閉塞よりも常に大き
かつた。ペーシングの５分前に薬剤の累積的i.v.
投与で予備処理した場合にＳ−Ｔセグメントの変
化が禁示されるかどうかを決定するために試験を
行なつた。 結 果 試験化合物は、5μｇ／Kg i.v.の投与量におい
てＳ−Ｔセグメント・エレベーシヨンの統計学的
に重要な減少をもたらした。 心臓選択性 他の試験において、同一の化合物は血管の筋肉
よりも心臓の筋肉に対して良好な程度の選択性を
有することが示された。これは抗アンギナ化合物
に対して望ましい性質である。 実施例 20 毒 性 １−〔３−（２−メトキシフエノキシ）−２−ヒ
ドロキシプロピル〕−４−〔（２，６−ジメチルフ
エニル）アミノカルボニルメチル〕ピペラジン２
塩酸塩及びそのＳ−異性体を、７日間の経口投与
の研究において250mg／Kg／日までの投薬量で経
口投与した。いずれの化合物に関しても毒性効果
の証拠は観察されなかつた。 更に本発明の精神及び範囲に対しては、特別な
状態、物質、又は物質の組成、工程、工程段階、
或いは本発明の目的を採用するために多くの改変
を行ないうる。更に本発明の精神に対し、その本
質的な教示を離れずして、特別な状態、物質、又
は物質の組成、工程、工程段階、或いは本発明の
目的を採用する多くの改変は行ない得ない。本発
明をその特別な具体例を参照して記述したけれ
ど、種々の変化は本発明の真の精神及び範囲を離
れずして行ない得ないし且つ同等物は該精神及び
範囲を離れずして代替しうることは同業者によつ
て理解されなければならない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立
   に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチ
   オ、低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキ
   ルスルホニル、Ｎが随時置換されていてもよいア
   ルキルアミドであり、但しR¹がメチルのときR⁴
   はメチルでなく、或いは、 R²及びR³は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰はそれぞれ独立に水
   素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、アリ
   ール、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
   トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキルス
   ルホニル、ジ−低級アルキルアミノであり、或い
   はR⁶及びR⁷は一緒になつて−CH＝CH−CH＝
   CH−を形成し、 R⁷及びR⁸は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立に水素又は低級ア
   ルキルであり、そして Ｗは酸素又は硫黄である］ の化合物及びその製薬学的に許容しうるエステル
   及び酸付加塩。 ２ R¹、R²、R³、R⁴又はR⁵から選択される２つ
   の置換基が水素であり、またR⁶、R⁷、R⁸、R⁹又
   はR¹⁰から選択される２つの置換基が水素である
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｗが酸素である特許請求の範囲第２項記載の
   化合物。 ４ R²、R³及びR⁴が水素である特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。 ５ R¹及びR⁵がそれぞれ低級アルキルである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６ R¹及びR⁵がそれぞれメチルである特許請求
   の範囲第５項記載の化合物。 ７ １−［３−フエノキシ−２−ヒドロキシプロ
   ピル］−４−［（２，６−ジメチルフエニル）アミ
   ノカルボニルメチル］ピペラジン及びその製薬学
   的に許容しうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物。 ８ １−［３−（２−メトキシフエノキシ）−２−
   ヒドロキシプロピル］−４−［（２，６−ジメチル
   フエニル）アミノカルボニルメチル］ピペラジン
   及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩である特
   許請求の範囲第６項記載の化合物。 ９ 特許請求の範囲第８項記載の化合物のＲ異性
   体及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 １０ 特許請求の範囲第８項記載の化合物のＳ異
   性体及びその製薬学的に許容しうる酸付加塩。 １１ 式 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立
   に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチ
   オ、低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキ
   ルスルホニル、Ｎが随時置換されていてもよいア
   ルキルアミドであり、但しR¹がメチルのときR⁴
   はメチルでなく、或いは、 R²及びR³は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰はそれぞれ独立に水
   素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、アリ
   ール、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
   トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキルス
   ルホニル、ジ−低級アルキルアミノであり、或い
   はR⁶及びR⁷は一緒になつて−CH＝CH−CH＝
   CH−を形成し、 R⁷及びR⁸は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立に水素又は低級ア
   ルキルであり、そして Ｗは酸素又は硫黄である］ の化合物及びその製薬学的に許容しうるエステル
   及び酸付加塩の治療学的有効量を、製薬学的に許
   容しうる賦形剤と混合して含んでなる心臓脈管系
   の病気の処置のための製薬学的組成物。 １２ 式 ［式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁵はそれぞれ独立
   に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、シア
   ノ、トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチ
   オ、低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキ
   ルスルホニル、Ｎが随時置換されていてもよいア
   ルキルアミドであり、但しR¹がメチルのときR⁴
   はメチルでなく、或いは、 R²及びR³は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R⁶、R⁷、R⁸、R⁹及びR¹⁰はそれぞれ独立に水
   素、低級アシル、アミノカルボニルメチル、アリ
   ール、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、
   トリフルオロメチル、ハロ、低級アルキルチオ、
   低級アルキルスルフイニル、又は低級アルキルス
   ルホニル、ジ−低級アルキルアミノであり、或い
   はR⁶及びR⁷は一緒になつて−CH＝CH−CH＝
   CH−を形成し、 R⁷及びR⁸は一緒になつて−OCH₂O−を形成
   し、 R¹¹及びR¹²はそれぞれ独立に水素又は低級ア
   ルキルであり、そして Ｗは酸素又は硫黄である］ の化合物及びその製薬学的に許容しうるエステル
   及び酸付加塩を製造する方法において、式（）
   の化合物の側鎖手の１つを有するピペラジンを式
   （）の化合物の他の側鎖手の供与源と反応させ
   るか；或いは式（）の化合物の塩を対応する遊
   離の塩基に転化するか；或いは式（）の遊離の
   塩基化合物を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転
   化するか；或いは式（）の化合物の１つの塩を
   式（）の化合物の異なる製薬学的に許容しうる
   塩に転化するか；或いは式（）の化合物又はそ
   の塩を製薬学的に許容しうるエステルに転化する
   か；或いは式（）の化合物又はその塩又はエス
   テルをその立体異性体に分離する、前記式（）
   の化合物及びその製薬学的に許容しうるエステル
   及びその酸付加塩を製造する方法。 １３ 式(E) の化合物を、式(F) ［式中、Ｘは脱離基である］ の化合物と反応させる特許請求の範囲第１２項記
   載の方法。 １４ 式(A) の化合物を式(G) の化合物と反応させる特許請求の範囲第１２項記
   載の方法。