JPH04500671A - サポート結合オリゴヌクレオチド - Google Patents
サポート結合オリゴヌクレオチドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
サポート結合オリゴヌクレオチド
固体サポート結合オリゴヌクレオチドには幾つかの可能な用途がある。これらは
複合DNA中の突然変異の存在−例えばヒトにおける疾患遺伝子座の検出に用い
ることができる。これらを用いて、複合混合物から特定核酸を選択することがで
き、例えば、全細胞群から特定mRNAを選択することができる。これらは19
89年5月2日出願の国際出願第PCT/GB89100460号に述べられて
いる発明に有用である。
幾つかの論文が核酸を固体マトリックスに付着させる方法を述べている(1〜6
)。これらの方法は二つの問題を有している:これらは複雑で、しばしば非効率
的工程を必要とじ:ヌクレオチドは塩基ならびに末端を介して結合する。塩基を
介しての結合はハイブリッド形成反応に結合ポリヌクレオチドを後に用いること
を妨げる。
固体サポート付きオリゴヌクレオチドの合成方法は充分に確立されている(7〜
14)。オリゴヌクレオチドとサポートとの間の結合は塩基中のブロッキング基
を除去するために用いられる最終試薬に対して不安定であるので、プロセスのこ
の工程も固体サポートからオリゴヌクレオチド除去する。オリゴヌクレオチドは
安定な結合を用いた場合にサポートに結合して留まると考えられる。スブロート
(Sproat)とブラウン(B r own) (1985)は、ウレタン結
合が通常のスクシネート結合よりも安定であるが、ウレタン結合が複雑な合成を
必要とし、最終の脱保護工種に対して完全には安定ではないことを示した。
フレア(Cr e a)とホーン(Horn)(1980)は5′ −ヒドロキ
シル基を介してセルロースに結合したりボヌクレオチドを用いて、オリゴヌクレ
オチド合成を開始している。生成した鎖の第1残基と第2残基との間の結合は最
終脱保護工程に対して不安定である。
アーノルド(Arnold)とベルブ(Berg)(1985)はオリゴヌクレ
オチド合成のプライマーが共有結合したポリマーサポートを述べている、この場
合にプライマーは選択的酸化によって開裂し、オリゴヌクレオチドの他の結合は
酸化されない。
合成が容易であり、標準的な解重合工程に対して完全に安定である、新しい結合
を提供することが、本発明の目的である。
1態様では、本発明はオリゴヌクレオチド合成に適した誘導サポート(deri
vatized 5upport)の製造方法であって、オリゴヌクレオチド鎖
から保護基を除去するために用いる条件に安定である共有ホスフォジエステル結
合によってヒドロキシル基含有サポートにヌクレオシド試薬を結合させることか
ら成る方法を提供する。
他の態様では、本発明は次の工程:
(a)サポートにヌクレオシドを結合させる工程:(b)サポート付きヌクレオ
シド上で保護基含有オリゴヌクレオチド鎖を合成する工程:
(C)オリゴヌクレオチド鎖から保護基を除去する工程から成るサポートに結合
したオリゴヌクレオチドの製造方法であって、サポートがヒドロキシル基を有し
、それによって工程(a)ではヌクレオシドがサポートに工程(C)で用いる条
件に安定な共有ホスフォジエステル結合によって結合することを特徴とする方法
を提供する。
さらに他の態様では、本発明は構造−〇−PY−〇−(式中、Yは保護されたま
たは保護されない酸素原子である)で表される共有ホスフォジエステル結合によ
ってサポートに結合したヌクレオシドがら成る、オリゴヌクレオチド合成に適し
た誘導サポートを提供する。
さらに他の態様では、本発明はオリゴヌクレオチドが末端ホスフェート基を介し
て、構造−〇−PO!−0− (C,H2,)−[nは≧3である]で表される
共有ホスフォジエステル結合によってサポートに結合されるサポート結合オリゴ
ヌクレオチドを提供する。
本発明にとってサポートの性質は決定的ではない。サポートは塊状または粒状で
あり得、例えば誘導/リカゲルまたはケイソウ土−ポリメチルーアクリルアミド
、または制御孔質ガラス(controlled−pore glass)、ま
たは板ガラス表面であり得る。本質的なことは、サポートが脂肪族ヒドロキシル
基を有することと、これらのヒドロキシル基がヌクレオシド試薬との反応に利用
され得る形状であることである。これらのヒドロキシル基は、例えば制御孔質ガ
ラスまたは他のサポートを長鎖アルキルアルコールによって誘導することによっ
て形成されるように、ヒドロキシアルキル基の一部を形成することができる。
この代わりに、サポートを長鎖アルキルアミンによって誘導し、アミン基を使用
現場でヒドロキシル基に転化することができる。または、ヒドロキシル基が、固
体サポートを成すかまたは固体サポート上に誘導されるポリマー構遺体の一部で
あることも可能である。
ヌクレオシド試薬の性質は本発明にとって決定的ではない。オリゴヌクレオチド
合成に通常用いられる試薬をこの場合にも用いることができる。試薬がホスフォ
ールアミシトであることが好ましい(7と8)。試薬と形成される生成物とを次
の反応図式に示す。
この図式では、工はヌクレオシド3°−ホスフィツト試薬を表し、■は誘導サポ
ートを表し、■は両者の間の反応によって最初に形成された共有結合を表し、■
は最終生成物を表す。
Bは関係するヌクレオシドに適当な塩基を表す。
Xは例えばジメトキシトリチル基のようなブロッキング基であり、その性質は本
発明にとって決定的ではない、またはく特に■では)オリゴヌクレオチド鎖を表
す。
Yは保護酸素原子であり、一般には例えばメトキシまたはβ−シアノエトキシ4
のようなアルコキシ基である。
Zはジー(CI−C4アルキル)アミンまたはCIまたはテトラゾリルである。
Rは脂肪族であり、アルキル基である。
Sは固体サポートを表す。
この代わりに、ヌクレオシド3°−試薬はホスフォネートまたは水素ホスフォネ
ート(hydrogen phosphonate)である(12)、試薬と形
成された生成物を次の反応図式に示す。
この図式では、■はヌクレオシドホスフォネートまたは水素ホスフォネートを表
し、■は誘導体化サポートを表し、■は両者の間に最初に形成された共有結合を
表し、■は最終生成物を表す。
B、X、RおよびSは上記で定義した通りである。
Qは本発明の付着工程および合成工程に関係しない水素又は有機基である。
この代わりに、ヌクレオシド3゛ −試薬は、Aがアルキルであり、B、Xおよ
びZが上記で定義した通りである構造式■を有するホスフォーンアミシト(ph
osphonamidite)である。好ましい例では、Aはメチルであり、Z
はジイソプロピルアミンである。
自動的なオリゴヌクレオチド合成装置は画業的に入手可能である。先行技術では
、捷案オリゴヌクレオチド錫の第1ヌクレオチドによって予調導体化された固体
サポートを合成装置に入れることが必要である。本発明は脂肪族ヒドロキシル基
(例えばヒドロキシアルキル基)を有する固体サポートを合成装置に入れること
ができる。次に、ヌクレオシド3° −試薬を合成装置内でlj1gオリゴヌク
レオチド鎖の第1ヌクレオチドとしてサポートに付着させる。
上記反応図式では、■〜■の転化または■〜■の転化は酸化工程を含む。これは
標準条件下で例えばヨウ素または硫黄を用いて、オリゴヌクレオチド合成の前ま
たはより通常にはオリゴヌクレオチド合成の後に実施することができる。
ヌクレオシド3゛ −試薬は固体状態オリゴヌクレオチド合成のためにヌクレオ
シド5°−試薬よりも開発されている。それにも拘わらず、ヌクレオシド5“−
試薬は脂肪族ヒドロキシル(例えばヒドロキシアルキル)基を有する共有5゛一
ホスフオジエステル結合を形成し、固体状態オリゴヌクレオチド合成の基礎とし
て、正確にそれらの3″一対応物と同様に、役立つと考えられる。本発明はヌク
レオシド3° −試薬の代替物としてヌクレオシド5′−試薬の使用を考える。
この方法の次の工程はサポート付きヌクレオシド上でのオリゴヌクレオチド鎖の
合成を含む。これの実施方法は周知であり、実際に自動ミクロプロセッサー制御
装置を利用して、この仕事を実施することができる。これらの方法は好ましくな
い副反応を避けるために保護基の供給を必ず含み、オリゴヌクレオチド合成の最
終工程は保護基の除去を含む。オリゴヌクレオチドの可溶化を予め生ずるのはこ
の工程である。この工程は典型的に、例えばチオフェノキシトを用いたホスフォ
ジエステル基からのメチル基の除去、例えば高温でのアンモニアを用いたヌクレ
オチド塩基のN原子からの保護基の除去、例えばジクロロ酢酸によるオリゴヌク
レオチド鎖に加えた最後のヌクレオチドの5°−位置からの保護基の除去を含む
。最初のヌクレオシドとサポートとの間の上記共有結合は上記その他の通常の脱
保護工程に対して安定である。
次の例は本発明を説明する。
例1
バロチ=(Ba11otini)ガラスピーズ[20g、90〜130μm直径
、ジエンコンス(J encons)]をキシレン(40ml)、グリシドキシ
プロビルトリメトキシンランおよび痕跡量のジイソプロピルエチルアミンの混合
物中に90℃において一晩撹拌しながら懸濁させ、次にメタノール、エーテルに
よって完全に洗浄し、風乾した。これらの誘導ビーズ(6g)を窟素雰囲気下、
80℃において触媒量の濃硫酸を含むヘキサエチレングリコール中で撹拌しなが
ら、−晩加熱して、アルキルヒVロキンル誘導体化ビーズを得た。メタノールと
エーテルで洗浄した後に、ビーズを真空下で乾燥し、アルゴン下、−20℃で貯
蔵した。
少量のヒドロキシアルキル誘導ビーズを、バクテリオファージ ラムダの左結合
性端邪の配列を合成するようにプログラムした自動オリゴヌクレオチド合成装置
[アプライド バイオシステム(Δpplied Biosystem)]の反
応器に入れた。第1ヌクレオチドは、Yがβ−シアノエトキシであり、Zがジイ
ソプロピルアミンである3゛−ホスフォールアミン(1)であった。これは誘導
ビーズに共有結合した。
除去されたトリチル基量をスペクトロフォトメタ−(spectrophoto
me t e r)中で測定することによって、合成の各工程をモニターするこ
とができる。この試験によって、段階的収率は96〜99%であった。このよう
に、収量と純度の両方は高く、我々の計算によると、ビーズ140mgはオリゴ
ヌクレオチド4nmolより多くを保持する。
生成物は熱アンモニアによる標準処理によって脱保護し、蒸留水によって完全に
洗浄した。次にこれを32Pによって5゛端部を標識した相補的オリゴヌクレオ
チドcosLとのハイブリッド形成に用いた。
バクテリオファージλ(cosL)の左端部による誘導ビーズ1mgに、放射能
標識した(20μlの100mM NaC1,1mM EDTA中の13,00
0 c pm”P)相補的オリゴヌクレオチドを加えた。混合物を30℃におい
て2時間インキュベートし、放射性溶液を取り出し、ビーズを水冷却バッフ1−
によって完全に洗浄した。ビーズに付着して残留したオリゴヌクレオチド(約3
゜000cpm、23%)蒸留水による溶出によって定量的に除去することがで
きる。
非相補的オリゴヌクレオチドによる同じ条件下での対照「ハイブリッド形成」は
ビーズに対して0,02%の非特異的結合を示した。
これらの実験は合成が直接的であること、およびビーズがハイブリッド形成に上
首尾に用いられることを示す。
ガラスピーズはカラムに充填して、多くの望ましい性質を有するアフィニテイマ
トリックスを形成するために理想的である。
下記第1表は例1に述べた一般的方法によって誘導されたビーズの物理的パラメ
ーターを要約する。
ビーズサイズ(ミクロン) 90〜130 3〜6ビ一ズ表面積(mm2) 0
.045 0.00011ビ一ズ体積(mm”) 9xlO” 1.1xlO−
7密度(g/cm’) 2.5 2. 5ビーズの質量(mg) 0.0023
2.8xlO”ビーズ数/mg 435 3.5xlO’表面積/mg 19
. 5 385
オリゴヌクレオチド負荷/mg
(pmo 1) 〜80 〜80
オリゴヌクレオチド負荷/ビーズ
(fmol) 184 0.02
半径の計算値(ミクロン) 60 3
髭
2枚のガラスシートをそれらの間に狭い間隙を保持して一緒にクランプした。
例1と同じ試薬を狭い間隙に注入して、同じ条件下で誘導を実施した。
固体サポートとして誘導ガラスプレートを用いて標準条件下でオリゴヌクレオチ
ド合成を手動で実施した。第1ヌクレオチドはトリエチルアンモニウム塩として
用いた3′−水素ホスフェートであつた。オリゴヌクレオチド合成の第1工程と
その後の工程の両方の収率と純度は高かった。
次の例は標1!DNAフラグメントとオリゴヌクレオチドとの誘導ビーズへの/
Xイブリッド形成の幾つかの方法を示す。
氾
スティックに付着したガラスピーズへの/%イブリッド形成プラスチックスティ
ック2cm長さを溶融ポリプロピレン中に浸漬してから、誘導体化ガラスピーズ
のパイルに接触させて、冷却した。約100〜200ビーズがスティックに接着
した。多くの実験が示すように、このビーズ保持方法はハイブリッド形成を非常
に促進する。配列3° AGGTCGCCGCCC5’ によって誘導体化した
ガラスピーズ約100個が付着したスティックを0.1MNaC1と、5°端部
において30.OOOcpmの活性までに標識した相補的オリゴヌクレオチド8
Qfmolとを含む溶液30μm中に浸漬した。
30℃における30分後に、スティックを管から取り出し、すすぎ洗いし、ステ
ィックを50℃のO,IM NaC1中に浸漬することによって結合物質を溶離
した。次に、ハイブリッド化したオリゴヌクレオチド量を測定した。供給オリゴ
ヌクレオチドの典型的に4%がこのやり方でピックアップされることができた;
0.1%は非特異的に結合し、除去されなかった。従って、単一ビーズの結合容
量は約0.03fmolオリゴヌクレオチドである。
温度を低下させ、ハイブリッド形成の長さを高めることによって、初期オリゴヌ
クレオチドのより大きな割合をピックアップすることができた。このようにして
、同様な実験では、30℃での55分後に5.3%がハイブリッド化され、0.
05%は非特異的に結合し、30℃での16時間後に13%がハイブリッド化さ
れ、0.2%は非特異的に結合した。
対照として、非相補的オリゴヌクレオチド5’ GGGCGGCGACCT3゜
は14時間後に02%の結合を示したにすぎなかった。
要約すると、プラスチックスティックに付着した誘導ガラスピーズによる実験は
非常に容易であり、ビーズに対するハイブリッド形成の高度な特異性を示すこと
が実証された。
0.5ml遠心管内で典型的に1mgのビーズによってハイブリッド化を実施す
ることによって、ビーズにハイプリント化する放射性物質量をさらに高め、非特
異的結合を減することができた。ハイブリッド形成後に、管を回転させ、上澄み
を除去し、ビーズを洗浄した。T、、より高温での洗浄はハイブリッドの完全な
溶融を生ずるので、結合物質をセレンコツ(Cerenkov)計測によっテ測
定することができた。このようにし、で、我々はハイブリッド形成速度と溶離速
度の塩濃度と温度への依存性を次の用に測定することができた。
5管の各々に、はぼ同数のビーズと50μlの0. IM NaC1中の相補的
オリゴヌクレオチド(30,OOOepm)を加えた。ハイブリッド形成を30
℃において一晩実施し2、ハイブリッド量を最大にした。溶液を除去し5、ビー
ズを氷冷0.IM NaC1で2回洗浄した。容管に対して異なる温度において
徐々に時間を長くして溶離を実施した。各期間後に。、上澄みを除去し、ビーズ
を水冷NaC1溶液(iooμi、0. 1M)で2回洗浄し、予熱したNaC
+(100μm、O,iM)で溶離した。
第2表は結合オリゴヌクレオチドの溶離%を経時的に詳述する。溶離速度は温度
に明確に依存する。例えば、65℃では30℃における3倍量が5分間内に溶離
した。T、より充分に低い30℃においても、無視できない速度であることは意
外ではない。
他の実験では、供給オリゴヌクレオチドのm度を50倍に変化させた。15m1
遠心管内でのO,IM NaC1,1mM EDTA中の30℃、2時間のハイ
ブリッド化の後に、上澄みを除去し、0℃、O,IM NaC+により3回洗浄
し、ビーズに結合した放射能量をセレンコツ計測によって測定した1、a度とハ
イブリッド量(すなわち、ハイブリッド形成速度、第3表)との間にはIIR的
関係があり、このことはハイブリッド形成が疑似1次反応(pseuc!o f
irs↑ order reaction)であることを示す。
オリゴヌクレオチドの最高濃度は20μl中の160fmo] (13,000
Cmpに相当)であった。0.03にのみは非特異的に結合し、溶離しなかった
さらに、0,02%のみの非相補的オリゴヌクレオチドが同様な実験においてビ
ーズに結合しく65.000cpm中の12cpm)1.:のことは、ニー ノ
D hl Aフラグメント単離方法が非常に特異的であり、明確であることを示
唆している。
第2表
30℃ 23 38 54 71 85 036℃ 34 61 78 90
96 344℃ 42 54 67 87 97 265℃ 74 89 96
98 98 1.4第3表
ハイブリッド形成速度に対するオリゴヌクレオチド濃度の効果相対濃度 50
20 10 2 1
ハイブリッド化% 23 14 5.5 0.8 0.6相対速度 38 23
9 1.5”1長いDNAフラグメントの単離を次の実験で実施した:総λD
NA (制限酵素バッファー135μm中に5μg)を制限エンドヌクレアーゼ
Hinf 1の15単位によって消化させ、生成した143制限フラグメントを
ウシ腸ホスファターゼ(1単位)によって脱ホスフォリル化した。37℃での1
時間後に、EGTA4μmを加え、混合物を65℃でさらに45分間インキュベ
ートし、フェノール抽出し、エタノール沈降させた。
混合物をキナーゼ標識バッファー(10xPNKバツフアー8μL O,LMD
DT1μm、PNK酵素4μm、蒸留水30μ1115μCi −”P、 AT
P)50μm中に溶解し、37℃において1時間インキュベートし、100μm
まで補充し、セファデックス(Sephadex)G25カラムを降下させ、非
結合ヌクレオチドを除去した。
バロチニガラスビーズ(100μm1ジエンコンス)のアリフートをバクテリオ
ファージλの右結合性端部の配列、すなわち3’ −CCCGCCGCTGGA
5゛によって誘導し、アンモニア中で脱保護し、洗浄し、少量をU形毛細管の底
部に入れた。この底部を制御可能な温度ブロック中で40℃に保持し、毛細管の
上部左アームと右アームにプラスチック注射器のジャケットをかぶせ、それに熱
水を供給することによって、これらのアームを67℃に維持した。ハイブリッド
形成溶液を加えた(0.IM NaC1,75μ!、5′端部 10prr+o
l、ビーズ上のオリゴヌクレオチドに相補的な左λ結合性端部 33fmolを
含む一1総放射能約700,000cpm)。
ポンプを毛細管のアー11の一つに取り付け、それぞれ40℃と67℃とに維持
した毛細管の部分の間にハイブリッド形成溶液を前後に循環させた。ビーズに対
する左端部のハイブリッド化は40℃で生じ、溶液中に再アニールした二つの粘
着性λ端部が67℃において変性した。
4時間後に、ハイブリッド形成溶液を除去し、ビーズを徹底的に洗浄してから、
熱TE中に溶離させた。溶液のアリコートをポリアクリルアミドゲル上に入れた
。オートラジオグラフィーは洗液(wash)中に正確なサイズの1帯のみと溶
離レーン(elvtion 1ane)とを明らかにした。左端部の全体で11
000cpが理論量の5%に相当するビーズによって結合された。
要約すると、この実験は長いDNAフラグメントの複合混合物からの高度に特異
的な息離を実証する。
オリゴヌクレオチドを単離し、新規なサポートのハイブリッド形成挙動を調べる
ためのもう一つの容易で便利な方法は、カラムクロマトグラフィーによる方法で
ある。
ガラス毛細管(直径1.0mm)の1端を引き伸ばして、非常に狭い先細の開口
を形成した。次にこの開口を他端からの粉砕ガラス粒子の充填とそれらをガラス
に粘着させるためのブンゼンバーナーの火炎中での焼結とによって塞いだ。トリ
クロロエタン中のシクロロンメチル−シランの溶液に通し、エタノールで洗浄す
ることによって、毛細管の内側をシラン化した(s i 1aniseci)。
ガラスピーズ約40mgをガラスフリット上に!き、カラムの頂部を注入ポンプ
によって駆動可能な庄射器に結合すせた。このようにして、放射性ハイブリッド
形成溶液と洗浄溶液とを異なる速度で、典型的には3〜10μm7分の範囲内の
速度でカラムに供給することができた。
典型的な実験では、TE中0.1MNac1.0.1%SDSの溶液(pH7,
5)1ml中の標識オリゴヌクレオチド0.2μmo] (34,OOOcpm
)をカラムに3μ】7分の速度で供給した。ジャケット付きカラムを35℃に維
持した。90μm分画をミクロ遠心管に回収して、放射能量をセレンコツ計測に
よって測定した。O,1M NaC]洗浄溶液を同様にして供給して、回収した
。ジャケット内の温度を高めることによってオリゴヌクレオチドを回収すること
ができた。
このようにして、オリゴヌクレオチドの70%がガラスピーズに結合し、高温に
おいて溶離され、0.1%のみの物質がサポートに残留することが判明した。
非相補的オリゴヌクレオチド(位[7において不適合)を用いた対照実験は、3
5℃での洗浄後に、供給した80.OOOcpm中の400cpmが残留するこ
とを示した。40℃では、140cpm=Q、2%のみが残留した。
サポート上の接近可能なオリゴヌクレオチドの%を測定した。0.13pm。
1キナーゼ標識オリゴヌクレオチドと5μmol非標識オリゴヌクレオチドをビ
ーズ40mgに供給した。全体で約3nmolのオリゴヌクレオチドを含む、サ
ポートにハイブリッド化した物質の10%(約500fmol)が合成中の脱ト
リイル化(detriylat 1on)から測定された。
この結果から、サポート上のオリゴヌクレオチドの1/6000が使用条件(3
5℃、低塩)下でハイブリッド化し、不適合オリゴヌクレオチドの無視できる結
合が生ずることが算出される。溶融はこの場合にも非常に急激であり、オリゴ・
ヌクレオチドの大部分は48℃における二つの90μm分画中に溶離した。
これらの実験は誘導ビーズが核酸のクロマトグラフィー分離に有用であることを
示唆する。
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補正書の翻訳文提出書
(特許法第184条の8)
平成 3年 3月22う佼
Claims (13)
- 1.オリゴヌクレオチド合成に適した誘導サボートの製造方法であって、ヒドロ キシル基含有サボートにヌクレオシド試薬を、オリゴヌクレオチド鎖から保護基 の除去に用いる条件に安定な共有ホスフォジエステル結合によって結合させるこ とから成る方法。
- 2.、次の工程: (a)サボートにヌクレオシドを結合させる工程;(b)サボート付きヌクレオ シド上で保護基含有オリゴヌクレオチド鎖を合成する工程; (c)オリゴヌクレオチド鎖から保護基を除去する工程から成るサボートに結合 したオリゴヌクレオチドの製造方法であって、サボートがヒドロキシル基を有し 、それによって工程(a)においてヌクレオシドがサボートに工程(c)で用い る条件に安定な共有ホスフォジエステル結合によって結合することを特徴とする 方法。
- 3.サボートが孔質ガラスまたはガラスビーズである請求項1または2に記載の 方法。
- 4.サボートがヒドロキシアルキル基を含有する請求項1〜3のいずれかに記載 の方法。
- 5.ヌクレオシド試薬がヌクレオシド3′−ホスフォールアミジトである請求項 1〜4の何れかに記載の方法。
- 6.ヌクレオシド試薬がヌクレオシド3′−ホスフィットである請求項1〜4の 何れかに記載の方法。
- 7.ヌクレオシド試薬がヌクレオシド3′−水素ホスフォネートである請求項1 〜4の何れかに記載の方法。
- 8.ヌクレオシド試薬がヌクレオシド3′−メチルホスフォンアミジトである請 求項1〜4の何れかに記載の方法。
- 9.工程Cにおいてホスフォトリエステル基から、ヌクレオチド塩基のN原子か らおよび鎖の最後のヌクレオチドの5′位置から保護基を除去する請求項2〜8 のいずれかに記載の方法。
- 10.構造式−O−PY−O−(式中、Yは保護されたまたは保護されない酸素 原子である)で表される共有ホスフォジエステル結合によってサボートに結合し たヌクレオシドを含む、オリゴヌクレオチド合成に適した誘導サボート。
- 11.サボートが孔質ガラスまたはガラスビーズである請求項10に記載の方法 。
- 12.オリゴヌクレオチドが末端ホスフォネート基を介して構造式:−O−PO 2−O−(CnH2n)−(式中、nは>3である)によって表される共有ホス フォジエステル結合によってサボートに結合するサボート結合オリゴヌクレオチ ド。
- 13.サボートが孔質ガラスまたはガラスビーズである請求項12に記載のサボ ート結合オリゴヌクレオチド。
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