JPH0413334B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
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Description
(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸[=D−2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸]は効果的な消炎剤/鎮痛
剤/解熱剤である。 たとえば、西ドイツ特許明細書2039602号によ
ると、これは、ラセミ化合物からの選択的な生物
学的減成によつて、または、たとえばシンコニジ
ンのような、分割した、光学的に活性なアミン塩
基による6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタ
レン酢酸のジアステレオ異性体を調製し、次いで
生成するジアステレオ異性体を分別結晶化により
分離することによつて取得することができる。分
離したジアステレオ異性体を、次いで強酸を用い
て加水分解することによつて、相当する(+)−
または(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸を取得する。 6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸のラセミ化合物は、自然分離および鏡像異性体
の中の一方の優先的な選択的結晶化によつては分
割することができない。 分離段階のための光学的に活性なアミン塩基と
しては、シンコニジンのほかに、西ドイツ特許明
細書2007177号および2008272号中に、特に下記の
化合物が提案されている。:天然産のアルカロイ
ド類、アナバシン、ブルシン、コネシン、シンコ
ニシン、シンコニン、D−デスオキシエフエドリ
ン、L−エフエドリン、エピキニン、モルヒネ、
キニジン、キニーネ、ストリキニン、デヒドロア
ビエチルアミン、およびソラニジン、ならびにコ
レステリルアミン、D−メチルアミン、グルコサ
ミン、第一、第二および第三アミン類、たとえば
L−2−アミノ−1−プロパノール、L−2−ア
ミノブタノール、D−2−アミノブタノール、D
−トレオ−2−アミノ−1−p−ニトロフエニル
−1,3−プロパンジオール、D−アンフエタミ
ン、L−2−ベンジルアミノ−1−プロパノー
ル、D−4−ジメチルアミノ−1,2−ジフエニ
ル−3−メチル−2−ブタノール、D−α−(1
−ナフチル)エチルアミン、L−α−(1−ナフ
チル)−エチルアミン、D−α−メチルベンジル
アミンおよびL−α−メチルベンジルアミン。 アルカロイド類、シンコニジン、デヒドロアビ
エチルアミンおよびキニーネが、西ドイツ特許明
細書1934460号、2013641号、2007177号、2005454
号、2008272号および2039602号によれば、好適で
ある。 その他のアルカロイド類および塩基類は、西ド
イツ特許明細書2007177号の実施例7および西ド
イツ特許明細書2008272号の実施例3に記されて
いる。 西ドイツ特許明細書2005454号は、炎症、発熱
などの治療と軽減のために適する、6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の薬剤として
受け入れることができる塩類について、特許請求
している。広く特許請求されているが、あまり詳
細には説明されていない塩類の中には、N−メチ
ル−D−グルカミン塩がある。(+)−6−メトキ
シ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチ
ル−D−グルカミン塩は、可能性のある最終生成
物として西ドイツ特許明細書2005454号の実施例
26中に記されている。この塩は(+)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸とN−メ
チル−D−グルカミンの反応によつて調製する。
しかしなが、6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸のラセミ混合物のN−メチル−D−
グルカミン塩は、これまで記されていない。 炭水化物構造を有する不斉な塩基は一般に分割
剤としては未知であり[エヌ・エル・アリンガー
およびイー・エル・エリール編、立体化学の諸問
題、第6巻、ワイリーインターサイエンス、ニユ
ーヨーク、1971年、有機化学における分割剤と分
割、エス・エツチワイレン;およびエス・エイチ
ワイレン、分割剤の表および光学的分割、イー・
エル・エリール編、1972、ノートルダム大学出版
部、参照]、また、本発明以前には、分割剤とし
ては不適当であるとみなされていた。 西ドイツ特許明細書2007177号は、6−メトキ
シ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の分割のた
めにグルコサミンを提案している。しかしなが
ら、この明細書は、特定の実施例を包含していな
い。 グルコサミン[=2−アミノ−2−デオキシ−
D−グルコース]は合成がきわめて難しく、実際
的にはキチン(Chitin)から取得できるのみであ
り、且つ比較的不安定である。(+)−および
(−)−A(ここでAは6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸である)によるその塩の溶
解度を、分割剤としてのこの物質の適当性を解明
するために、滴定した(第1表)。
タレン酢酸[=D−2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸]は効果的な消炎剤/鎮痛
剤/解熱剤である。 たとえば、西ドイツ特許明細書2039602号によ
ると、これは、ラセミ化合物からの選択的な生物
学的減成によつて、または、たとえばシンコニジ
ンのような、分割した、光学的に活性なアミン塩
基による6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタ
レン酢酸のジアステレオ異性体を調製し、次いで
生成するジアステレオ異性体を分別結晶化により
分離することによつて取得することができる。分
離したジアステレオ異性体を、次いで強酸を用い
て加水分解することによつて、相当する(+)−
または(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸を取得する。 6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸のラセミ化合物は、自然分離および鏡像異性体
の中の一方の優先的な選択的結晶化によつては分
割することができない。 分離段階のための光学的に活性なアミン塩基と
しては、シンコニジンのほかに、西ドイツ特許明
細書2007177号および2008272号中に、特に下記の
化合物が提案されている。:天然産のアルカロイ
ド類、アナバシン、ブルシン、コネシン、シンコ
ニシン、シンコニン、D−デスオキシエフエドリ
ン、L−エフエドリン、エピキニン、モルヒネ、
キニジン、キニーネ、ストリキニン、デヒドロア
ビエチルアミン、およびソラニジン、ならびにコ
レステリルアミン、D−メチルアミン、グルコサ
ミン、第一、第二および第三アミン類、たとえば
L−2−アミノ−1−プロパノール、L−2−ア
ミノブタノール、D−2−アミノブタノール、D
−トレオ−2−アミノ−1−p−ニトロフエニル
−1,3−プロパンジオール、D−アンフエタミ
ン、L−2−ベンジルアミノ−1−プロパノー
ル、D−4−ジメチルアミノ−1,2−ジフエニ
ル−3−メチル−2−ブタノール、D−α−(1
−ナフチル)エチルアミン、L−α−(1−ナフ
チル)−エチルアミン、D−α−メチルベンジル
アミンおよびL−α−メチルベンジルアミン。 アルカロイド類、シンコニジン、デヒドロアビ
エチルアミンおよびキニーネが、西ドイツ特許明
細書1934460号、2013641号、2007177号、2005454
号、2008272号および2039602号によれば、好適で
ある。 その他のアルカロイド類および塩基類は、西ド
イツ特許明細書2007177号の実施例7および西ド
イツ特許明細書2008272号の実施例3に記されて
いる。 西ドイツ特許明細書2005454号は、炎症、発熱
などの治療と軽減のために適する、6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の薬剤として
受け入れることができる塩類について、特許請求
している。広く特許請求されているが、あまり詳
細には説明されていない塩類の中には、N−メチ
ル−D−グルカミン塩がある。(+)−6−メトキ
シ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチ
ル−D−グルカミン塩は、可能性のある最終生成
物として西ドイツ特許明細書2005454号の実施例
26中に記されている。この塩は(+)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸とN−メ
チル−D−グルカミンの反応によつて調製する。
しかしなが、6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸のラセミ混合物のN−メチル−D−
グルカミン塩は、これまで記されていない。 炭水化物構造を有する不斉な塩基は一般に分割
剤としては未知であり[エヌ・エル・アリンガー
およびイー・エル・エリール編、立体化学の諸問
題、第6巻、ワイリーインターサイエンス、ニユ
ーヨーク、1971年、有機化学における分割剤と分
割、エス・エツチワイレン;およびエス・エイチ
ワイレン、分割剤の表および光学的分割、イー・
エル・エリール編、1972、ノートルダム大学出版
部、参照]、また、本発明以前には、分割剤とし
ては不適当であるとみなされていた。 西ドイツ特許明細書2007177号は、6−メトキ
シ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の分割のた
めにグルコサミンを提案している。しかしなが
ら、この明細書は、特定の実施例を包含していな
い。 グルコサミン[=2−アミノ−2−デオキシ−
D−グルコース]は合成がきわめて難しく、実際
的にはキチン(Chitin)から取得できるのみであ
り、且つ比較的不安定である。(+)−および
(−)−A(ここでAは6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸である)によるその塩の溶
解度を、分割剤としてのこの物質の適当性を解明
するために、滴定した(第1表)。
【表】
無水
第1表は、望ましくない異性体、すなわち
(−)A形態がグルコサミン塩を用いる場合に単
離される可能性があることを示している。実際上
不可避である40℃程度という低い温度においてす
ら、グルコサミン塩は不安定で分解してしまう。
これはグルコサミン塩類の調製、単離および恐ら
くは再生を、決定的にじやまする。実際に、工業
的な見地からは、グルコサミンは(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸の混合物のための分割剤としては不適当で
あり、そのことは、炭水化物構造を有する不斎な
塩基は分割剤として極めて不適当であるという意
見を支持するものである。驚くべきことに、ここ
において、N−メチル−D−グルカミンは(+)
−および(−)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸の混合物を、それらの鏡像異性
体に分割するために工業的に適していることが見
出された。 それ故、本発明の主題はN−メチル−D−グル
カミン[=1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−
D−グルシトール]またはその塩を分解剤として
使用することを特徴とする、(+)−および(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸またはその可溶性塩の混合物を、それらの鏡像
異性体に分割するための方法である。そのために
は、(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸の混合物をN−メチル
−D−グルカミンと結合させ、かくて生成する
(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミ
ン塩の対に分別結晶化を施こす。 また別の方法として、(+)−および(−)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の
可溶性塩類をN−メチル−D−グルカミンの適当
な塩類を用いて分割することができる。 取得した(+)−および(−)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D
−グルカミン塩を、たとえば鉱酸を用いて酸開裂
し、酸を沈澱させることによつて、または塩基を
用いて開裂させたのち酸性化して有利の酸を生ぜ
しめることによつて、個々に分解させる。望まし
い(+)−形態を純粋な状態で取得することがで
きる。次いで公知の方法を使用して、(−)−形態
をラセミ化し且つN−メチル−D−グルカミンを
酸性の母液から回収する。 光学的に活性な塩基N−メチル−D−グルカミ
ン[=1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−
グルシトール]の(+)−および(−)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸による塩
類は、きわめて大きな溶解度の差を有しており、
これはジアステレオ異性体の分離に対して理想的
である。望ましい(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩は、(−)−6−メトキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸の相当する塩よりも
著るしく溶解度が低く、そのために、きわめて容
易に純粋形態で取得することができる。 (+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グル
カミンによるジアステレオ異性体塩の対の各種溶
剤中における溶解度を第2表に示すが、この表中
でAは前記と同様である。
第1表は、望ましくない異性体、すなわち
(−)A形態がグルコサミン塩を用いる場合に単
離される可能性があることを示している。実際上
不可避である40℃程度という低い温度においてす
ら、グルコサミン塩は不安定で分解してしまう。
これはグルコサミン塩類の調製、単離および恐ら
くは再生を、決定的にじやまする。実際に、工業
的な見地からは、グルコサミンは(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸の混合物のための分割剤としては不適当で
あり、そのことは、炭水化物構造を有する不斎な
塩基は分割剤として極めて不適当であるという意
見を支持するものである。驚くべきことに、ここ
において、N−メチル−D−グルカミンは(+)
−および(−)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸の混合物を、それらの鏡像異性
体に分割するために工業的に適していることが見
出された。 それ故、本発明の主題はN−メチル−D−グル
カミン[=1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−
D−グルシトール]またはその塩を分解剤として
使用することを特徴とする、(+)−および(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸またはその可溶性塩の混合物を、それらの鏡像
異性体に分割するための方法である。そのために
は、(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸の混合物をN−メチル
−D−グルカミンと結合させ、かくて生成する
(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミ
ン塩の対に分別結晶化を施こす。 また別の方法として、(+)−および(−)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の
可溶性塩類をN−メチル−D−グルカミンの適当
な塩類を用いて分割することができる。 取得した(+)−および(−)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D
−グルカミン塩を、たとえば鉱酸を用いて酸開裂
し、酸を沈澱させることによつて、または塩基を
用いて開裂させたのち酸性化して有利の酸を生ぜ
しめることによつて、個々に分解させる。望まし
い(+)−形態を純粋な状態で取得することがで
きる。次いで公知の方法を使用して、(−)−形態
をラセミ化し且つN−メチル−D−グルカミンを
酸性の母液から回収する。 光学的に活性な塩基N−メチル−D−グルカミ
ン[=1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−D−
グルシトール]の(+)−および(−)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸による塩
類は、きわめて大きな溶解度の差を有しており、
これはジアステレオ異性体の分離に対して理想的
である。望ましい(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩は、(−)−6−メトキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸の相当する塩よりも
著るしく溶解度が低く、そのために、きわめて容
易に純粋形態で取得することができる。 (+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グル
カミンによるジアステレオ異性体塩の対の各種溶
剤中における溶解度を第2表に示すが、この表中
でAは前記と同様である。
【表】
溶解度の差は水中においてすらきわめて顕著で
あるが、このようなことは、調査した他の異性体
塩の対に対しては全く存在しない。 冷および熱メタノール中の溶解度の差は、更に
かなり大である。その差は、室温において1.3:
18(1:14)であり沸点において6.5:100(1:
15.4)であつて、望ましい(+)A形態の異性体
の単離に好都合である。この好都合な条件および
(−)AのN−メチル−D−グルカミンによる塩
の溶解度の比較的高い絶対値は、最低の溶剤の消
費と最高の分割効果、すなわち所望の生成物の最
高の光学的純度と同時に高い収率を伴なう経済的
な分離を可能とする。 6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸の分割のためのN−メチル−D−グルカミンの
使用は、安価で且つ無制限の量で入手することが
できるD−グルコース(ブドウ糖)のメチルアミ
ンの存在における還元によつてきわめて容易にN
−メチル−D−グルカミンを入手することができ
るという理由によつてもまた、有利である。 本発明の意図する分割は、(+)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル
−D−グルカミンによる塩の溶解度と(−)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の
N−メチル−D−グルカミンによる塩の溶解度の
間に著るしい相異を有する不活性有機溶剤中で、
一般には、室温すなわち常温から一般には使用す
る溶剤の還流温度に至るまでの高温の間で行なわ
れる。(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによ
る塩は、溶剤中において、(−)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−
D−グルカミンによる塩よりも著しく溶解度が低
くなければならず、それ故、加熱した溶液を、一
般には常温すなわち室温までまたはその近くまで
冷却すると、(+)−6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミ
ンによる塩が優先的に溶液から結晶化する。適当
な溶剤は、たとえばメタノール、エタノール、n
−プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、2−エチルヘキサノール、ベンジルアル
コール、フルフリルアルコールおよびその他のよ
うなC1〜C101価アルコール、たとえばエチレング
リコール、1,2−プロピレングリコール、1,
3−プロピレングリコールおよびその他のような
C2〜C62価アルコール、たとえばグルセリンなど
のようなC3〜C43価アルコール、たとえばアセト
ン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、ジ
イソブチルケトン、およびその他のようなC3〜
C11ケトンを包含する。その他の溶剤としてはエ
チレングリコールおよびジエチレングリコールの
モノ−およびジ−(低級)アルキルエーテル、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリド
ン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルアセトアミ
ド、その他が含まれる。C1〜C3アルコール、た
とえばメタノールおよびイソプロパノール、特に
メタノールが、本発明における好適溶剤である。
必要に応じ、溶剤に添加した全物質を可溶化する
ために充分な水を、溶剤に加えることができる。 出発物質[すなわち、(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸と(−)−6−メ
トキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の混合
物]を、N−メチル−D−グルカミンの存在にお
いて、一般には約60℃乃至約100℃または溶剤の
還流温度の範囲の高い温度に加熱することによつ
て、溶剤に加えた全物質を可溶化する。所望する
ならば、全物質が溶解し終るまで高い温度に保つ
てもよい。溶液を望ましい時間にわたつて加熱下
に保つたのち、それを徐々に常温まで冷却する。
この冷却の間に、溶液中に(+)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル
−D−グルカミンによる塩を種子として加えるこ
とが好ましい。生成する結晶性の沈殿は(+)−
6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸
のN−メチル−D−グルカミンによる塩に富んで
いる。溶液を持ちきたすべき最終温度は、実際的
な考慮によつて選ぶが、一般には温度差が高収率
の結晶を与えるために充分なものとなるように選
ぶ。結晶化する混合物を、結晶化が完了するま
で、またはほとんど完了するまで、通常は約30分
乃至約数時間あるいはそれ以上にわたつて、低い
温度に保つ。生成する結晶性の沈殿を濾過によつ
て取出して洗浄する。 本発明の方法のこの段階において取得する結晶
性物質[すなわち、(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩に富んでいる材料]を、濾過に
よる分離および洗浄後に、必要に応じ、水中に入
れて加熱することによつて、結晶性の物質を再溶
解してもよい。生成する溶液を、たとえば硫酸ま
たは塩酸のような鉱酸、あるいは酢酸またはp−
トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて酸性
とし、それによつて得た結晶性の沈殿を濾過によ
つて分離し、洗浄し且つ乾燥する。かくして実質
的に(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸に富んでいる白色の結晶生成物を取
得する。別の方法として、(+)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−
D−グルカミンによる塩に富んだ材料を、たとえ
ば水酸化カリウムまたは10を超えるpKa値を有す
るその他の強塩基のような、強塩基を用いて処理
して塩を開裂させたのち、たとえば塩酸または硫
酸のような鉱酸あるいは、たとえば酢酸のような
有機酸を用いて酸性化することによつて、濾過、
洗浄および乾燥後に、実質的に(+)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸に富んだ
白色の結晶性生成物を得ることができる。 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによる
塩に富んだ材料の再溶解とそれに続いての(+)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を取得するための酸性化に先立つて、一般に、
塩に富んだ材料を別の溶剤物質に再溶解し、望ま
しい温度まで溶剤を加熱したのち、生成する溶液
に(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによる
塩を種子として加えたのち、冷却することによつ
て、更に1回以上の再結晶を行なうことが望まし
い。このような再結晶の度ごとに、その再結晶し
た材料中の(+)−6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミ
ンによる塩の割合が増大する。約97〜99%の程度
の(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸の純度を有する生成物は、生ずる結晶
生成物の再溶解および引続く酸性化前に1回のみ
の再結晶段階を行なうことによつて、達成するこ
とができる。 (−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸またはそのN−メチル−D−グルカミ
ン塩に富んだ材料を処理することによつて、(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を回収することができ、次いでそれを公知の方
法によつてラセミ化することによつて、それより
も高い含量の(+)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸を有する材料を与えること
ができる。たとえば、ダイソンのアメリカ合衆国
特許3686183号参照。この材料は、単独でまたは
(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の他の混合物と組合わせ
て、本発明の分割方法のための追加の出発材料を
与えるために、再循環させることができる。 本発明に従がつて使用するN−メチル−D−グ
ルカミンの量(分割せしめる(+)−および(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸に対するモル的な割合)は約50〜100%の範囲
である。しかしながら、(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D
−グルカミンによる比較的不溶性の塩を生成させ
るためには約50%(分割せしめる(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸に対するモル基準で)のN−メチル−D−
グルカミンを必要とするのみであるから、所望す
るならば、N−メチル−D−グルカミンの残部
(一般には約40〜50モル%に至るまでの程度)を、
たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物の如き無機塩
基、あるいは、たとえば、トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、トリ−n−ブチルアミンな
どのような有機第三アミンを包含する、比較的安
価な塩基で置き換えることができる。 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸と(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の分離により生ずる水性の
母液は、たとえば、酸性化段階に使用した酸によ
るN−メチル−D−グルカミンの塩を含有する。
このような母液を無機塩基で処理することによつ
て不溶性の無機塩を生成させて、N−メチル−D
−グルカミンを溶液中に残すことができる。たと
えば、水酸化カルシウムの懸濁液によつて処理し
て相当するカルシウム塩を沈澱させ、それを濾過
によつて除去する。濾液を減圧下に加熱して乾固
するまで濃縮する。この濃縮工程の初期段階の間
に更に生成する塩、たとえばカルシウム塩を、先
ず除去する。残渣を適当な溶剤中に、その還流温
度に至るまでの加熱下に溶解し、次いで室温まで
冷却することによつて分割剤を結晶性の沈殿とし
て取得し、それを単独で、または新しい物質と共
に、本発明の分割方法において再使用することが
できる。あるいは別の方法として、陰イオン交換
樹脂の使用によつてN−メチル−D−グルカミン
を回収して、それを再使用のために循環させるこ
ともできる。 “(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸と(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の混合物”という表現は、
本発明の分割方法において使用する溶剤に可溶
な、それらの塩類の混合物をも包含するものとす
る。このような塩類は、たとえば、相当するナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩などを包含す
る。かかる塩類は、アルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩
基を(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸の混合物の溶液に添加
することによつて、調製することができる。生成
する(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸塩の混合物は、本発明
に従つて、(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミン
との塩を形成するように反応する分割剤の塩の使
用により、分割することができる。適当なN−メ
チル−D−グルカミン塩は、たとえば、塩酸塩お
よび酢酸塩を包含する。その他の塩としては、プ
ロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、硫酸塩、硝
酸塩などが含まれる。それ故、“N−メチル−D
−グルカミン”は、(+)−および(−)−6−メ
トキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の混合
物と共に使用するときに本発明において意図する
分割を達成することができるN−メチル−D−グ
ルカミンの塩類をも包含するものとする。 実施例 1 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸N−メチル−D−グルカミン塩 460.7gのラセミ体の6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸(2モル)と390.5gの
N−メチル−D−グルカミン[=1−デオキシ−
1−(メチルアミノ)−D−グルシトール](2モ
ル)を4リツトルの沸とうメタノール中に溶解し
た。 この溶液を濾過して透明としたのち、緩速の攪
拌下に45℃まで注意して冷却した。次いで、1g
の(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸N−メチル−D−グルカミン塩結晶
(冷却し且つガラス棒でこすり、吸引下に濾過し
たのち、多少のメタノールで洗浄することによつ
て予備試験において取得したもの)を加えた。種
子の添加後直ちに、(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グル
カミン塩の多量の結晶化が生じた。温度を45℃に
保ち、次いで除々に15℃に下げた。 沈殿した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗
浄した。 収量:360gの(+)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカ
ミン塩、すなわち理論の84%。 融点:156〜158℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
あるが、このようなことは、調査した他の異性体
塩の対に対しては全く存在しない。 冷および熱メタノール中の溶解度の差は、更に
かなり大である。その差は、室温において1.3:
18(1:14)であり沸点において6.5:100(1:
15.4)であつて、望ましい(+)A形態の異性体
の単離に好都合である。この好都合な条件および
(−)AのN−メチル−D−グルカミンによる塩
の溶解度の比較的高い絶対値は、最低の溶剤の消
費と最高の分割効果、すなわち所望の生成物の最
高の光学的純度と同時に高い収率を伴なう経済的
な分離を可能とする。 6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸の分割のためのN−メチル−D−グルカミンの
使用は、安価で且つ無制限の量で入手することが
できるD−グルコース(ブドウ糖)のメチルアミ
ンの存在における還元によつてきわめて容易にN
−メチル−D−グルカミンを入手することができ
るという理由によつてもまた、有利である。 本発明の意図する分割は、(+)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル
−D−グルカミンによる塩の溶解度と(−)−6
−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の
N−メチル−D−グルカミンによる塩の溶解度の
間に著るしい相異を有する不活性有機溶剤中で、
一般には、室温すなわち常温から一般には使用す
る溶剤の還流温度に至るまでの高温の間で行なわ
れる。(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによ
る塩は、溶剤中において、(−)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−
D−グルカミンによる塩よりも著しく溶解度が低
くなければならず、それ故、加熱した溶液を、一
般には常温すなわち室温までまたはその近くまで
冷却すると、(+)−6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミ
ンによる塩が優先的に溶液から結晶化する。適当
な溶剤は、たとえばメタノール、エタノール、n
−プロパノール、イソプロパノール、ブタノー
ル、ペンタノール、ヘキサノール、シクロヘキサ
ノール、2−エチルヘキサノール、ベンジルアル
コール、フルフリルアルコールおよびその他のよ
うなC1〜C101価アルコール、たとえばエチレング
リコール、1,2−プロピレングリコール、1,
3−プロピレングリコールおよびその他のような
C2〜C62価アルコール、たとえばグルセリンなど
のようなC3〜C43価アルコール、たとえばアセト
ン、アセチルアセトン、エチルメチルケトン、ジ
イソブチルケトン、およびその他のようなC3〜
C11ケトンを包含する。その他の溶剤としてはエ
チレングリコールおよびジエチレングリコールの
モノ−およびジ−(低級)アルキルエーテル、ジ
メチルスルホキシド、スルホラン、ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリド
ン、ピリジン、ジオキサン、ジメチルアセトアミ
ド、その他が含まれる。C1〜C3アルコール、た
とえばメタノールおよびイソプロパノール、特に
メタノールが、本発明における好適溶剤である。
必要に応じ、溶剤に添加した全物質を可溶化する
ために充分な水を、溶剤に加えることができる。 出発物質[すなわち、(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸と(−)−6−メ
トキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の混合
物]を、N−メチル−D−グルカミンの存在にお
いて、一般には約60℃乃至約100℃または溶剤の
還流温度の範囲の高い温度に加熱することによつ
て、溶剤に加えた全物質を可溶化する。所望する
ならば、全物質が溶解し終るまで高い温度に保つ
てもよい。溶液を望ましい時間にわたつて加熱下
に保つたのち、それを徐々に常温まで冷却する。
この冷却の間に、溶液中に(+)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル
−D−グルカミンによる塩を種子として加えるこ
とが好ましい。生成する結晶性の沈殿は(+)−
6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸
のN−メチル−D−グルカミンによる塩に富んで
いる。溶液を持ちきたすべき最終温度は、実際的
な考慮によつて選ぶが、一般には温度差が高収率
の結晶を与えるために充分なものとなるように選
ぶ。結晶化する混合物を、結晶化が完了するま
で、またはほとんど完了するまで、通常は約30分
乃至約数時間あるいはそれ以上にわたつて、低い
温度に保つ。生成する結晶性の沈殿を濾過によつ
て取出して洗浄する。 本発明の方法のこの段階において取得する結晶
性物質[すなわち、(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩に富んでいる材料]を、濾過に
よる分離および洗浄後に、必要に応じ、水中に入
れて加熱することによつて、結晶性の物質を再溶
解してもよい。生成する溶液を、たとえば硫酸ま
たは塩酸のような鉱酸、あるいは酢酸またはp−
トルエンスルホン酸のような有機酸を用いて酸性
とし、それによつて得た結晶性の沈殿を濾過によ
つて分離し、洗浄し且つ乾燥する。かくして実質
的に(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸に富んでいる白色の結晶生成物を取
得する。別の方法として、(+)−6−メトキシ−
α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−
D−グルカミンによる塩に富んだ材料を、たとえ
ば水酸化カリウムまたは10を超えるpKa値を有す
るその他の強塩基のような、強塩基を用いて処理
して塩を開裂させたのち、たとえば塩酸または硫
酸のような鉱酸あるいは、たとえば酢酸のような
有機酸を用いて酸性化することによつて、濾過、
洗浄および乾燥後に、実質的に(+)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸に富んだ
白色の結晶性生成物を得ることができる。 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによる
塩に富んだ材料の再溶解とそれに続いての(+)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を取得するための酸性化に先立つて、一般に、
塩に富んだ材料を別の溶剤物質に再溶解し、望ま
しい温度まで溶剤を加熱したのち、生成する溶液
に(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンによる
塩を種子として加えたのち、冷却することによつ
て、更に1回以上の再結晶を行なうことが望まし
い。このような再結晶の度ごとに、その再結晶し
た材料中の(+)−6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミ
ンによる塩の割合が増大する。約97〜99%の程度
の(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸の純度を有する生成物は、生ずる結晶
生成物の再溶解および引続く酸性化前に1回のみ
の再結晶段階を行なうことによつて、達成するこ
とができる。 (−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸またはそのN−メチル−D−グルカミ
ン塩に富んだ材料を処理することによつて、(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸を回収することができ、次いでそれを公知の方
法によつてラセミ化することによつて、それより
も高い含量の(+)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸を有する材料を与えること
ができる。たとえば、ダイソンのアメリカ合衆国
特許3686183号参照。この材料は、単独でまたは
(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の他の混合物と組合わせ
て、本発明の分割方法のための追加の出発材料を
与えるために、再循環させることができる。 本発明に従がつて使用するN−メチル−D−グ
ルカミンの量(分割せしめる(+)−および(−)
−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢
酸に対するモル的な割合)は約50〜100%の範囲
である。しかしながら、(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メチル−D
−グルカミンによる比較的不溶性の塩を生成させ
るためには約50%(分割せしめる(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸に対するモル基準で)のN−メチル−D−
グルカミンを必要とするのみであるから、所望す
るならば、N−メチル−D−グルカミンの残部
(一般には約40〜50モル%に至るまでの程度)を、
たとえば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムのようなアルカリ金属水酸化物の如き無機塩
基、あるいは、たとえば、トリエチルアミン、ト
リエタノールアミン、トリ−n−ブチルアミンな
どのような有機第三アミンを包含する、比較的安
価な塩基で置き換えることができる。 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸と(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の分離により生ずる水性の
母液は、たとえば、酸性化段階に使用した酸によ
るN−メチル−D−グルカミンの塩を含有する。
このような母液を無機塩基で処理することによつ
て不溶性の無機塩を生成させて、N−メチル−D
−グルカミンを溶液中に残すことができる。たと
えば、水酸化カルシウムの懸濁液によつて処理し
て相当するカルシウム塩を沈澱させ、それを濾過
によつて除去する。濾液を減圧下に加熱して乾固
するまで濃縮する。この濃縮工程の初期段階の間
に更に生成する塩、たとえばカルシウム塩を、先
ず除去する。残渣を適当な溶剤中に、その還流温
度に至るまでの加熱下に溶解し、次いで室温まで
冷却することによつて分割剤を結晶性の沈殿とし
て取得し、それを単独で、または新しい物質と共
に、本発明の分割方法において再使用することが
できる。あるいは別の方法として、陰イオン交換
樹脂の使用によつてN−メチル−D−グルカミン
を回収して、それを再使用のために循環させるこ
ともできる。 “(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸と(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸の混合物”という表現は、
本発明の分割方法において使用する溶剤に可溶
な、それらの塩類の混合物をも包含するものとす
る。このような塩類は、たとえば、相当するナト
リウム塩、カリウム塩、リチウム塩などを包含す
る。かかる塩類は、アルカリ金属水酸化物、たと
えば水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩
基を(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸の混合物の溶液に添加
することによつて、調製することができる。生成
する(+)−および(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸塩の混合物は、本発明
に従つて、(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミン
との塩を形成するように反応する分割剤の塩の使
用により、分割することができる。適当なN−メ
チル−D−グルカミン塩は、たとえば、塩酸塩お
よび酢酸塩を包含する。その他の塩としては、プ
ロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、硫酸塩、硝
酸塩などが含まれる。それ故、“N−メチル−D
−グルカミン”は、(+)−および(−)−6−メ
トキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸の混合
物と共に使用するときに本発明において意図する
分割を達成することができるN−メチル−D−グ
ルカミンの塩類をも包含するものとする。 実施例 1 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸N−メチル−D−グルカミン塩 460.7gのラセミ体の6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸(2モル)と390.5gの
N−メチル−D−グルカミン[=1−デオキシ−
1−(メチルアミノ)−D−グルシトール](2モ
ル)を4リツトルの沸とうメタノール中に溶解し
た。 この溶液を濾過して透明としたのち、緩速の攪
拌下に45℃まで注意して冷却した。次いで、1g
の(+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸N−メチル−D−グルカミン塩結晶
(冷却し且つガラス棒でこすり、吸引下に濾過し
たのち、多少のメタノールで洗浄することによつ
て予備試験において取得したもの)を加えた。種
子の添加後直ちに、(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グル
カミン塩の多量の結晶化が生じた。温度を45℃に
保ち、次いで除々に15℃に下げた。 沈殿した結晶を濾別し、少量のメタノールで洗
浄した。 収量:360gの(+)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカ
ミン塩、すなわち理論の84%。 融点:156〜158℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
【表】
取得した生成物(360g)を4.4リツトルの沸と
うメタノール中に再溶解し、濾過し、徐々に冷却
し、純粋物質を種子として添加し、結晶を析出さ
せ、冷却し、濾過したのち、洗浄した。 収量:278gの純粋な(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−
グルカミン塩、すなわち、理論の65%。 融点:160〜161℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
うメタノール中に再溶解し、濾過し、徐々に冷却
し、純粋物質を種子として添加し、結晶を析出さ
せ、冷却し、濾過したのち、洗浄した。 収量:278gの純粋な(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−
グルカミン塩、すなわち、理論の65%。 融点:160〜161℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
【表】
ミクロ分析:C21H31NO8:
計算値C59.28%;N3.29%
測定値C59.58%;N3.42%
母液を完全に蒸発させて、メタノールを回収し
た。 蒸発残渣を水に溶解したのち、塩酸を加えて塩
溶液を酸性とした。(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸が沈殿した。 収量:228gの(−)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸;すなわち、理論の99.1
%。 [α]20 D589=−45.8゜(濃度=クロロホルム中1
%) 光学純度:67.15% この生成物は、ラセミ化によつてラセミ化合
物、すなわち出発材料、にもどしたのち、分割工
程の間の別のバツチにおいて再使用することがで
きる。 実施例 2 母液の再使用 メタノール性の母液は、再生以前に、別の分割
操作において直接に使用することができる。 同量の出発材料を用いて実施例1に記すと同様
な分割操作を行なつた。しかしながら、新しいメ
タノールの代りに、先行する同等のバツチからの
メタノール性母液を使用した。 最初の生成物として次のものを得た: 431gの(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミン
塩、すなわち、理論の100%。 融点:155〜158℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
た。 蒸発残渣を水に溶解したのち、塩酸を加えて塩
溶液を酸性とした。(−)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸が沈殿した。 収量:228gの(−)−6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸;すなわち、理論の99.1
%。 [α]20 D589=−45.8゜(濃度=クロロホルム中1
%) 光学純度:67.15% この生成物は、ラセミ化によつてラセミ化合
物、すなわち出発材料、にもどしたのち、分割工
程の間の別のバツチにおいて再使用することがで
きる。 実施例 2 母液の再使用 メタノール性の母液は、再生以前に、別の分割
操作において直接に使用することができる。 同量の出発材料を用いて実施例1に記すと同様
な分割操作を行なつた。しかしながら、新しいメ
タノールの代りに、先行する同等のバツチからの
メタノール性母液を使用した。 最初の生成物として次のものを得た: 431gの(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミン
塩、すなわち、理論の100%。 融点:155〜158℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
【表】
4.4リツトルの新しいメタノールからの再結晶
後に、下記の生成物を得た: 326gの(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミン
塩、すなわち、理論の76%。 融点:159〜160℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
後に、下記の生成物を得た: 326gの(+)−6−メトキシ−α−メチル−2
−ナフタレン酢酸N−メチル−D−グルカミン
塩、すなわち、理論の76%。 融点:159〜160℃ 20℃における比旋光度:濃度=水中1%
【表】
ラセミ体の6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸の分割を、更に3回にわたり、常に
先行する操作からの母液を用いて、継続した。 下記の物質収支を得た: 使用物2303.5gのラセミ体の6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸 取得物:1613.5gの(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−
D−グルカミン塩、すなわち理論の75.8% 1120gの(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸、 [α]20 D=−47±2゜、光学純度69% 実施例 3 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸 460.7gのラセミ体の6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸(2モル)と390gのN
−メチル−D−グルカミンを、4リツトルの沸と
うメタノール中に溶解した。取得したジアステレ
オ異性体の対を、実施例1に記した方法によつ
て、分離した。 取得物:370gの(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−
グルカミン塩、すなわち理論の86.9% 融点:158〜159℃。 [α]20 D=19.1゜、[α]20 365=−83.7゜ (C=水中1%) メタノール性母液を使用して(−)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸とN−メ
チル−D−グルカミンを回収した。 取得した塩(370g)を1750mlの水に溶解し、
その溶液を80℃に加温したのち、濾過して透明と
した。溶液を、攪拌下に250mlの4N硫酸を80℃に
おいて徐々に添加することによつて、酸性とし
た。取得した懸濁物を20℃まで冷却し、生成物を
濾別して水洗した。母液を集めた。濾過した生成
物を、硫酸イオンがなくなるまで、酸性の水
(0.001N塩酸)で洗浄した。 取得物:196.3gの(+)−6−メトキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸、すなわち使用
した塩に対して理論の98%、使用したラセミ
化合物に対して理論の85.16%。 融点:156〜157℃; [α]20 D=+65.2゜ 含量:99.4% 副生物:僅少 乾燥減量:0.1% このようにして直接に取得した生成物の品質
は、たとえば+63乃至68.5゜の[α]20 Dを必要とし
ている英国薬局方(補遺75)に公布されているよ
うな、関係当局の旋光度の必要条件に既に合致し
ている。 実施例 4 (−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸(A)の回収とN−メチル−D−グ
ルカミン(B)の回収 (A)の回収 実施例3による異性体分離からのメタノール性
母液を蒸発乾固させた。残留物を80℃の2300mlの
水中に溶解した。実施例3に詳記した方法と同様
にして、290mlの4N硫酸による酸性化、冷却、濾
過および乾燥によつて、下記のものを取得した:
255gの(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸;次いでこれを、公知の方法によ
つて、再循環のためにラセミ化することができ
る。 物質収支=(+)−および(−)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸の収量/出発材料(ラセ
ミ化合物)=98% (B)の回収 N−メチル−D−グルカミン硫酸塩を含有す
る、実施例3からの6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸の(+)−および(−)−形態
の分離からの水性の母液をいつしよにし、その中
に水酸化カルシウムの懸濁液[63.7gの酸化カル
シウム(すなわち、使用する硫酸に対して理論の
105%)を250mlの水を用いて消石灰とすることに
よつて取得した]を徐々に加えた。硫酸カルシウ
ムが生成し、その大部分が沈殿するので、それを
濾別して水洗した。濾液を僅かな量となるまで濃
縮し、新たに沈殿した硫酸カルシウムを濾別し
て、少量の水で洗浄した。次いで濾液を、85〜95
℃において、減圧下の蒸発によつて、乾固するま
で濃縮した。 蒸発残渣を還流沸とう下の2400mlの95%エタノ
ール中に溶解し、熱い状態で濾過して透明とした
のち、15℃に冷却した。N−メチル−D−グルカ
ミンが析出した。 量:351gのN−メチル−D−グルカミン 収率:理論の90% 含量:99% 融点:127〜128℃ [α]20 D=−16.95゜ 実施例 5 陰イオン交換樹脂を用いるN−メチル−D−グ
ルカミンの回収 それぞれ、(+)−および(−)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−
D−グルカミン塩の分解ならびに(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸の沈殿のために、実施例3および4(A)
において用いた硫酸の代りに塩酸を使用すること
も、可能である。その場合は、N−メチル−D−
グルカミン塩酸塩が水相に溶解したまま残り、そ
れからイオン交換樹脂の使用により、硫酸イオン
において可能であるよりも容易に、塩素イオンを
除去することができる。 2モルの出発材料を用いる製造から、(+)−お
よび(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸の沈殿により取得した、N−メチル
−D−グルカミン塩酸塩を含有する母液を、アン
モニアによつてPH7に中和したのち、1.6リツト
ルのアンバーライト IR−120を充填したイオン
交換塔中に通ずる。次いで交換樹脂を2.3リツト
ルの脱イオン水で洗浄する。塩素イオン含有流出
液は捨てる。 2400mlのアンモニア水(2.5N)と3.2リツトル
の脱イオン水を使用して、イオン交換樹脂からN
−メチル−D−グルカミンを溶出する。流出液を
いつしよにして、蒸発乾固により濃縮する。実施
例4に記したように、蒸発残渣を2400mlの95%エ
タノールから再結晶する。 収量:351gのN−メチル−D−グルカミン 収率:90% 含量:99.1% 融点:127〜128℃ [α]20 D=−17゜ 実施例 6 4.60gのd,12−(6−メトキシ−2−ナフチ
ル)プロピオン酸を、メタノール中の6%トルエ
ン20ml中で、1.01gのトリエチルアミン(0.5当
量)と共に溶剤の還流温度に加熱することによつ
て、d,12−(6−メトキシ−2−ナフチル)プ
ロピオン酸を溶解させる。1.95gのN−メチル−
D−グルカミン(0.5当量)を加えたのち溶液を
冷却することによつて、d2−(6−メトキシ−2
−ナフチル)プロピオン酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩に富んだ物質3.52gを得る。後
者を約25mlの水中に溶解し、塩酸によつて酸性と
なるまで処理すると、そのとき溶液からd2−(6
−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸に富ん
だ物質が析出し、それを濾過によつて回収する
([α]D+48.8゜)。 d2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオ
ン酸のN−メチル−D−グルカミンによる塩に富
んだ物質1.00gを、10mlのメタノールと20mlのエ
タノールから再結晶し、還流温度で濃縮して5ml
の溶剤を除き、且つ冷却することによつて0.85g
の再結晶した塩を取得する。この物質を前記のよ
うに塩酸で処理して、実質的に純粋なd2−(6−
メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸([α]D
+64.6゜)を取得する。 実施例 7 50gのd,12−(6−メトキシ−2−ナフチル)
プロピオン酸をを432mlのメタノールと21.1mlの
トルエンを用いてスラリー状とし、次いでこのス
ラリーに42.36gのN−メチル−D−グルカミン
を加える。混合物を還流するまで加熱すると、溶
液は透明となる。次いで溶液を50℃まで冷却し、
d2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン
酸のN−メチル−D−グルカミン塩の種子を加え
る。溶液を45℃まで冷却すると結晶化しはじめ
る。 温度を1時間に10℃の割合で3時間にわたつて
低下させ、次いで溶液を15℃で30分間保つ。溶液
を濾過し、残留するケーキを20mlの新しいメタノ
ールで洗浄して、84.20gの湿つたケーキを取得
する。 次いでこの湿つたケーキを直接に451mlのメタ
ノールと21.3mlのトルエン中に入れ、攪拌しなが
ら還流するまで加熱し、50℃まで冷却し、d2−
(6−メトキシ−2−ナフチル)ピロピオン酸の
N−メチル−D−グルカミン塩を種子として添加
し、更に2時間かけて15℃まで冷却し、次いで15
℃で30分間保つ。溶液を濾過し、湿つたケーキを
メタノール中の5%トルエン50mlを用いて洗浄し
たのち部分的に乾燥して、38.77gの部分的に乾
燥したケーキを取得する。 この部分的に乾燥したケーキを184mlの水中に
入れて攪拌しながら80℃に加熱する。この溶液を
0.97gの脱色炭によつて20分間処理する。次いで
溶液をセライト濾過助剤を通して濾過したのち、
溶液の温度を85℃まで上げる。 51mlの3.3N硫酸を30分間かけて加えると、実
質的にd2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロ
ピオン酸に富んだ沈殿が生ずる。溶液を85゜で30
分間保つたのち、2時間かけて15℃まで冷却す
る。溶液を15℃で30分間熟成し、濾過し、中性と
なるまで洗浄したのち、乾燥する。18.84g(直
接収率=37.68%)のd2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸を取得する([α]D+
64.6゜)。 実施例 8 実施例7の手順を繰返して、20.02g(直接収
率=40.0%)のd2−(6−メトキシ−2−ナフチ
ル)プロピオン酸([α]D+65.4゜)を取得する。
フタレン酢酸の分割を、更に3回にわたり、常に
先行する操作からの母液を用いて、継続した。 下記の物質収支を得た: 使用物2303.5gのラセミ体の6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸 取得物:1613.5gの(+)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−
D−グルカミン塩、すなわち理論の75.8% 1120gの(−)−6−メトキシ−α−メチル
−2−ナフタレン酢酸、 [α]20 D=−47±2゜、光学純度69% 実施例 3 (+)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸 460.7gのラセミ体の6−メトキシ−α−メチ
ル−2−ナフタレン酢酸(2モル)と390gのN
−メチル−D−グルカミンを、4リツトルの沸と
うメタノール中に溶解した。取得したジアステレ
オ異性体の対を、実施例1に記した方法によつ
て、分離した。 取得物:370gの(+)−6−メトキシ−α−メ
チル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−D−
グルカミン塩、すなわち理論の86.9% 融点:158〜159℃。 [α]20 D=19.1゜、[α]20 365=−83.7゜ (C=水中1%) メタノール性母液を使用して(−)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸とN−メ
チル−D−グルカミンを回収した。 取得した塩(370g)を1750mlの水に溶解し、
その溶液を80℃に加温したのち、濾過して透明と
した。溶液を、攪拌下に250mlの4N硫酸を80℃に
おいて徐々に添加することによつて、酸性とし
た。取得した懸濁物を20℃まで冷却し、生成物を
濾別して水洗した。母液を集めた。濾過した生成
物を、硫酸イオンがなくなるまで、酸性の水
(0.001N塩酸)で洗浄した。 取得物:196.3gの(+)−6−メトキシ−α−
メチル−2−ナフタレン酢酸、すなわち使用
した塩に対して理論の98%、使用したラセミ
化合物に対して理論の85.16%。 融点:156〜157℃; [α]20 D=+65.2゜ 含量:99.4% 副生物:僅少 乾燥減量:0.1% このようにして直接に取得した生成物の品質
は、たとえば+63乃至68.5゜の[α]20 Dを必要とし
ている英国薬局方(補遺75)に公布されているよ
うな、関係当局の旋光度の必要条件に既に合致し
ている。 実施例 4 (−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフ
タレン酢酸(A)の回収とN−メチル−D−グ
ルカミン(B)の回収 (A)の回収 実施例3による異性体分離からのメタノール性
母液を蒸発乾固させた。残留物を80℃の2300mlの
水中に溶解した。実施例3に詳記した方法と同様
にして、290mlの4N硫酸による酸性化、冷却、濾
過および乾燥によつて、下記のものを取得した:
255gの(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸;次いでこれを、公知の方法によ
つて、再循環のためにラセミ化することができ
る。 物質収支=(+)−および(−)−6−メトキシ−α
−メチル−2−ナフタレン酢酸の収量/出発材料(ラセ
ミ化合物)=98% (B)の回収 N−メチル−D−グルカミン硫酸塩を含有す
る、実施例3からの6−メトキシ−α−メチル−
2−ナフタレン酢酸の(+)−および(−)−形態
の分離からの水性の母液をいつしよにし、その中
に水酸化カルシウムの懸濁液[63.7gの酸化カル
シウム(すなわち、使用する硫酸に対して理論の
105%)を250mlの水を用いて消石灰とすることに
よつて取得した]を徐々に加えた。硫酸カルシウ
ムが生成し、その大部分が沈殿するので、それを
濾別して水洗した。濾液を僅かな量となるまで濃
縮し、新たに沈殿した硫酸カルシウムを濾別し
て、少量の水で洗浄した。次いで濾液を、85〜95
℃において、減圧下の蒸発によつて、乾固するま
で濃縮した。 蒸発残渣を還流沸とう下の2400mlの95%エタノ
ール中に溶解し、熱い状態で濾過して透明とした
のち、15℃に冷却した。N−メチル−D−グルカ
ミンが析出した。 量:351gのN−メチル−D−グルカミン 収率:理論の90% 含量:99% 融点:127〜128℃ [α]20 D=−16.95゜ 実施例 5 陰イオン交換樹脂を用いるN−メチル−D−グ
ルカミンの回収 それぞれ、(+)−および(−)−6−メトキシ
−α−メチル−2−ナフタレン酢酸N−メチル−
D−グルカミン塩の分解ならびに(+)−および
(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレ
ン酢酸の沈殿のために、実施例3および4(A)
において用いた硫酸の代りに塩酸を使用すること
も、可能である。その場合は、N−メチル−D−
グルカミン塩酸塩が水相に溶解したまま残り、そ
れからイオン交換樹脂の使用により、硫酸イオン
において可能であるよりも容易に、塩素イオンを
除去することができる。 2モルの出発材料を用いる製造から、(+)−お
よび(−)−6−メトキシ−α−メチル−2−ナ
フタレン酢酸の沈殿により取得した、N−メチル
−D−グルカミン塩酸塩を含有する母液を、アン
モニアによつてPH7に中和したのち、1.6リツト
ルのアンバーライト IR−120を充填したイオン
交換塔中に通ずる。次いで交換樹脂を2.3リツト
ルの脱イオン水で洗浄する。塩素イオン含有流出
液は捨てる。 2400mlのアンモニア水(2.5N)と3.2リツトル
の脱イオン水を使用して、イオン交換樹脂からN
−メチル−D−グルカミンを溶出する。流出液を
いつしよにして、蒸発乾固により濃縮する。実施
例4に記したように、蒸発残渣を2400mlの95%エ
タノールから再結晶する。 収量:351gのN−メチル−D−グルカミン 収率:90% 含量:99.1% 融点:127〜128℃ [α]20 D=−17゜ 実施例 6 4.60gのd,12−(6−メトキシ−2−ナフチ
ル)プロピオン酸を、メタノール中の6%トルエ
ン20ml中で、1.01gのトリエチルアミン(0.5当
量)と共に溶剤の還流温度に加熱することによつ
て、d,12−(6−メトキシ−2−ナフチル)プ
ロピオン酸を溶解させる。1.95gのN−メチル−
D−グルカミン(0.5当量)を加えたのち溶液を
冷却することによつて、d2−(6−メトキシ−2
−ナフチル)プロピオン酸のN−メチル−D−グ
ルカミンによる塩に富んだ物質3.52gを得る。後
者を約25mlの水中に溶解し、塩酸によつて酸性と
なるまで処理すると、そのとき溶液からd2−(6
−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸に富ん
だ物質が析出し、それを濾過によつて回収する
([α]D+48.8゜)。 d2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオ
ン酸のN−メチル−D−グルカミンによる塩に富
んだ物質1.00gを、10mlのメタノールと20mlのエ
タノールから再結晶し、還流温度で濃縮して5ml
の溶剤を除き、且つ冷却することによつて0.85g
の再結晶した塩を取得する。この物質を前記のよ
うに塩酸で処理して、実質的に純粋なd2−(6−
メトキシ−2−ナフチル)プロピオン酸([α]D
+64.6゜)を取得する。 実施例 7 50gのd,12−(6−メトキシ−2−ナフチル)
プロピオン酸をを432mlのメタノールと21.1mlの
トルエンを用いてスラリー状とし、次いでこのス
ラリーに42.36gのN−メチル−D−グルカミン
を加える。混合物を還流するまで加熱すると、溶
液は透明となる。次いで溶液を50℃まで冷却し、
d2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロピオン
酸のN−メチル−D−グルカミン塩の種子を加え
る。溶液を45℃まで冷却すると結晶化しはじめ
る。 温度を1時間に10℃の割合で3時間にわたつて
低下させ、次いで溶液を15℃で30分間保つ。溶液
を濾過し、残留するケーキを20mlの新しいメタノ
ールで洗浄して、84.20gの湿つたケーキを取得
する。 次いでこの湿つたケーキを直接に451mlのメタ
ノールと21.3mlのトルエン中に入れ、攪拌しなが
ら還流するまで加熱し、50℃まで冷却し、d2−
(6−メトキシ−2−ナフチル)ピロピオン酸の
N−メチル−D−グルカミン塩を種子として添加
し、更に2時間かけて15℃まで冷却し、次いで15
℃で30分間保つ。溶液を濾過し、湿つたケーキを
メタノール中の5%トルエン50mlを用いて洗浄し
たのち部分的に乾燥して、38.77gの部分的に乾
燥したケーキを取得する。 この部分的に乾燥したケーキを184mlの水中に
入れて攪拌しながら80℃に加熱する。この溶液を
0.97gの脱色炭によつて20分間処理する。次いで
溶液をセライト濾過助剤を通して濾過したのち、
溶液の温度を85℃まで上げる。 51mlの3.3N硫酸を30分間かけて加えると、実
質的にd2−(6−メトキシ−2−ナフチル)プロ
ピオン酸に富んだ沈殿が生ずる。溶液を85゜で30
分間保つたのち、2時間かけて15℃まで冷却す
る。溶液を15℃で30分間熟成し、濾過し、中性と
なるまで洗浄したのち、乾燥する。18.84g(直
接収率=37.68%)のd2−(6−メトキシ−2−ナ
フチル)プロピオン酸を取得する([α]D+
64.6゜)。 実施例 8 実施例7の手順を繰返して、20.02g(直接収
率=40.0%)のd2−(6−メトキシ−2−ナフチ
ル)プロピオン酸([α]D+65.4゜)を取得する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 (a)(±)−6−メトキシ−α−メチル−2−
ナフタレン酢酸のN−メチル−D−グルカミンと
の塩類と、(b)分割温度において、(−)−6−メト
キシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸のN−メ
チル−D−グルカミンとの塩の溶解度が(+)−
6−メトキシ−α−メチル−2−ナフタレン酢酸
のN−メチル−D−グルカミンとの塩の溶解度の
少なくとも10倍である溶剤 との混合物から成ることを特徴とする分割媒体。
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