JPH03236794A - ヒトモノクローン抗体の製造法 - Google Patents

ヒトモノクローン抗体の製造法

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JPH03236794A
JPH03236794A JP2267500A JP26750090A JPH03236794A JP H03236794 A JPH03236794 A JP H03236794A JP 2267500 A JP2267500 A JP 2267500A JP 26750090 A JP26750090 A JP 26750090A JP H03236794 A JPH03236794 A JP H03236794A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells
    • C12N5/166—Animal cells resulting from interspecies fusion
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1018—Orthomyxoviridae, e.g. influenza virus

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハイブリドーマ細胞系（セルライン）、その製
造法および特定物質、例えば抗体を製造するためのその
用途に関する。
ハイブリドーマは、雑種を形成するために、「不死化」
細胞（特に骨髄腫細胞）を、特定物質を産生ずる能力に
より通常選択した「正常」非形質変換細胞（例、抗体を
産生ずるリンパ球細胞）と融合させることによって形成
される細胞に適用する用語である。これらの雑種は、単
一の構造および／または性質を有する物質を産生ずる細
胞系を得るために選択し、クローン化することができる
。特に、リンパ球で形成されるかかるハイブリドーマは
、モノクローン抗体を製造するのに使用することができ
る。
最近ハイブリドーマ技術の開発は、安定で、取得希望の
特定物質を高収率かつ特異的に産生ずる細胞系を得るこ
とに向けられていた。この問題について各種のアプロー
チがなされたが、歴史的理由により、免疫グロブリン／
抗体の分野に大きく集中していた。
この分野での従前の活動を研究すると、直面した問題の
類別の大要と、今までに試みられた各種の解決法が出て
くる。
モノクローン生産物を製造する雑種セルラインの研究の
最初の衝動は、生産物がモノクローン抗体である免疫生
物学の分野から発生した。
通常の抗血清は、抗原結合部位において構造的には異な
るがそれぞれ大または小なる持続性および／または特異
性でもって同じ抗原に結合する非常に多数の抗体を一般
に含有している。加えてまた、通常の抗血清は、他の抗
原に対するもので、抗血清が得られる宿主個体の以前の
防御反応を反映する多数の抗体を含有している。はとん
どの目的には、かかる広範な抗血清で充分であるが、よ
りすぐれた特異性や再現性を与えることが特に診断と療
法の分野において重大な前進をもたらし、すばらしい能
力をもつ科学的手段を付与することになるであろうと考
えられていた。
最初であり且つ現在では古典的な解決性は、Ｋｏｈｌｅ
ｒとＭｉｌｓｔｅｉｎがＮａｔｕｒｅ、　２５６．４９
５〜４９７（１９７５）に報告したが、彼らは前免疫化
マウス牌臓細胞を薬物感受性マウス骨髄腫細胞に融合さ
せることに成功した。こうして不死化した融合細胞はイ
ンビトロで生育しそして単一細胞レベルからクローン化
して、均質な抗体集団（モノクローン抗体）を産出する
均質な細胞集団を製造することができた。多くのユニー
クな細胞から選択し、且つ選択的な再クローニングによ
って、所望の抗原特異性をもつ抗体を産生ずる細胞を取
得し、生育することが可能となった。
このような方法で製造されたマウス抗体は、研究や診断
の目的には有用であることが証明されており、またある
ものはヒトの治療にさえ用いられていた。しかし、同様
な特異性と再現性のヒト抗体がこの方法で得ることがで
きるのであれば、ヒトの免疫グロブリン療法において大
きな前進となるであろう。またこのことは感作の危険性
を減少するであろう。
インビトロでかかるヒト抗体を製造する問題へのアプロ
ーチがいくつか試みられたが、それらは現在のところ大
きく成功していない。これらには以下のことが挙げられ
る。
（ｉ　）Ｅｐｓｔｅｉｎ　−Ｂａｒｒウィルス（ＥＢＶ
）による正常なヒトリンパ球の形質転換。このタイプの
細胞は樹立されるには長くて冗長な工程を必要とし、ま
たクローンおよび選択することが非常に困難であるので
、この方法はほとんど成功しなかった。
（ｉｉ）ヒト骨髄腫細胞との正常な（ヒト）リンパ球の
融合。この方法はマウス−マウスハイブリドーマの法に
明らかに類似していることを表わしているが、ヒト系で
はただ一つの骨髄腫細胞系のみしか容易に入手できない
という問題に直面し、またこの系は融合の成功を妨害す
るマイクブラスマでもって汚染されていることが判明し
た。
（ｉｉｉ）ＥＢＶ−形質転換ヒトリンパ芽球様のＢ細胞
系への正常なヒトリンパ球の融合。おそらくこれはすで
に報告されたものでは最も確実で再現性ある方法である
が、リンパ芽球様細胞が出会う基本的なインビトロの欠
点をもつ。上記細胞はクローン化することが非常に困難
である。
またＢ細胞分化系統の早期段階に該当するので、それら
の抗体を産生し分泌する能力が真性骨髄腫のそれより約
１０倍低い。
（ｉｖ）マウス骨髄腫へのヒトリンパ球の融合。この方
法はマウス−マウスハイブリドーマと同様に優れたイン
ビトロ特性を有する細胞を製造し得るが、それははるか
に雑種が固有の遺伝学的不安定性を有するという大きな
欠点を備えている。これから生ずる厄介な結果の１つは
、免疫グロブリンの軽カッパー鎖を形成するためのゲノ
ムが位置するヒト染色体を上記細胞が追放するというこ
とである。
従って、要約すれば、方法（ｉ）は実施するにはあまり
にも冗長で非能率的である。方法（１１）は未だ実用的
意義を有していない。方法（ｉｉｉ　）は現在利用可能
なものでは最良である。方法（ｉｖ）は実行可能である
が、細心の注意を払うクローニング手段でもってしても
生産性を維持できない。
以上の検討も現在までのほとんどの研究も抗体製造に集
中しているが、生産性ある細胞パートナ−を、取得希望
の特定物質の分泌に関して選択し、また不死化セルライ
ンに融合できるということが明らかである。
今回、他の細胞に更に融合させるために親として異種間
ハイブリドーマ細胞を使用することにより、安定性を大
きく改良されたハイブリドーマを得ることができるとい
うことが判明した。
従って、本発明は、不死化細胞が異種間ノ１イプリドー
マ細胞であり、予定された物質を産生ずる細胞が異種間
ハイブリドーマの非形質変換パートナ−と遺伝学的に適
合できることを特徴とする。
上記予定物質産生細胞に融合された不死化細胞を含むハ
イブリドーマセルラインに関する。
かかる細胞の安定性は、正しく培養される場合に抗体の
如き予定された物質の産生を維持する能力にかかってい
る。
ある具体例においては、不死化細胞として選択された異
種間ハイブリドーマは、免疫グロブリンを産生ずるそれ
自体の能力を失った骨髄腫雑種である。かかる異種間ハ
イブリドーマの具体例は、骨髄腫細胞とリンパ球細胞の
間のものであると思われる。適切な骨髄腫細胞の具体例
は、マウスとラットから得られたものであり、免疫グロ
ブリンは産生じないものが好ましい。これらの骨髄腫は
それ自体、実際上骨髄腫の性質をもつ雑種（例、マウス
骨髄腫／マウスリンパ球）であり得る。かかる細胞は例
えばマウス５Ｐ−２骨髄種セルラインである。次いでこ
れを例えば、他の種から得られるリンパ球（例、ヒトリ
ンパ球細胞）に融合させる。
好ましい実施態様では、免疫グロブリンをもはや産生じ
ないかかる融合で生ずる異種間ハイブリドーマを、物質
産生細胞に更に融合させるために選択する。
これらの異種間ハイブリドーマは、染色体喪失の点です
ぐれた安定性を得るため、より一層好適な環境を与える
。
不死化に使用する異種間ハイブリドーマは、通常の方性
で更に融合する以前に薬剤耐性にする。
方法の例は８−アザグアニン耐性に関する選択である。
このようにして得られるハイブリドーマは、更に融合す
るための安定な親を与える。他の融合パートナ−は、予
定物質を産生ずる能力で選択しく例えば抗体の産生の場
合リンパ球の選択である）、異種間ハイブリドーマの非
形質変換パートナ−と遺伝学的に適合するものである。
必要度の特異性を得るには、選択細胞を前感作して所望
物質産生性にすることが望ましい。このことは例えば抗
体の場合には、特定抗原でもって宿主を免疫化し次いで
対応する抗体を製造する免疫細胞（即ち、免疫適格細胞
）を採集することによって達成できる。
これらは例えば牌臓、リンパ節または血球であり得る。
異種間ハイブリドーマ細胞である親の物質産生細胞への
融合は、通常の方法で行なう。これには通常、融合を促
進する物質（例、ＰＥＧ　１５００）と共に適当な培地
で同等量の各細胞をインキュベートすることが含まれる
。所望の雑種の選択も、通常の方法でよく、選択培地（
例、不死化細胞がヒボキサンチンホスホリボシル転移酵
素を含有しない場合にはＨＡＴ（ヒポキサンチン／アミ
ノプテリン／チミジン））で実施することができる。
得られるセルラインは安定で、抗体を高収率で産生ずる
。
これらはクローン化することもでき、また要すれば再選
択することもできる。
従って、本発明は安定なハイブリドーマセルラインの製
造法にも関し、該方法は異種間ハイブリドーマ細胞であ
る親を薬剤耐性にし、これを異種間ハイブリドーマの非
形質変換パートナ−と遺伝学的に適合する物質産生細胞
に融合させ、そして所望の雑種を選択することから成る
。
これら細胞を使用する抗体製造は、適当な培地（例、希
釈牛胎児血清を含むもの）でインビトロでまたは宿主（
例、ヌードまたは無胸線のマウスまたはラット）への注
入および腹水液の収穫によってインビボで、通常の方法
によって実施することができる。方法の選択により、一
つまたはそれ以上の精製工程が必要となり得る。
本発明はまた、かかる細胞系を使用する抗体の製造に関
する。
所望の性質を有する単純ハイブリドーマセルラ・インが
経済的理由により好ましいことは明らかであるが、所望
または必要であれば、かかるセルラインを更に融合する
ことも可能である。
本発明による典型的な抗体産生ハイブリドーマは、親と
してのヒトリンパ球と融合したマウス骨髄種を抗体産生
者としての前感作ヒトリンパ球と融合させて形成される
ものである。適当な場合には、骨髄種細胞自体が（例え
ばマウス／マウス雑種自体である５Ｐ−２マウス細胞系
のように）雑種であり得る。
通常の技術と従前の研究を述べている文献の例は以下の
通りである。
（１）　　Ｋｏｈｌｅｒ、　Ｇ　、およびＭｉｌｓｔｅ
ｉｎ、　Ｃ、Ｎａｔｕｒｅ、２５６，４９５−４９７（
１９７５）（２）　　Ｎａｄｌｅｒ、Ｌ、Ｍ、等Ｃａｎ
ｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、４０．３１４７−３１５４
（１９８０） （３）　　Ｃｏ５１ｍ１．Ａ、Ｂ、等Ｎ、Ｅｎｇｌ　ｊ
　、Ｍｅｄ、。
３０５．３０５−３１４（＋　９８１）（４）　　Ｚｕ
ｒａｖｓｋｉ、Ｖ、Ｒ，等Ｓ　ｃｉｅｎｃｅ、　１９９
　、１４３９−１４４１（１９７８） （５）　　Ｋｏｓｋｉｍｉｅｓ、Ｓ、、５ｃａｎｄ、Ｊ
、Ｉｍｍｕｎｏｌ、。
１１．７３−７７Ｃ１９８０） （６）　　５ｔｅｉｎｉｔｚ、Ｍ、等Ｎａｔｕｒｅ、２
８７，４４３−４４５（１９８０） （７）　　０１ｓｓｏｎ、Ｌ、およびＫａｐｌａｎ、Ｈ
，Ｓ、、Ｐｒ。
ｃ、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、　７
７　、５４２９５４３１（１９８０） （８）　　Ｃｒｏｃｅ、Ｃ，Ｍ、等Ｎａｔｕｒｅ、２８
８，４８８−４８９（１９８０） （９）　　Ｎｏｗｉｎｓｋｉ、Ｒ，等５ｃｉｅｎｃｅ、
　２１０　、５３７−５３９（１９８０） （１０）　　Ｃｒｏｃｅ、Ｃ，Ｍ、等Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ
１．Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、、７６．３４１６
−３４１９（１９７９）（１１）　　Ｇａ１ｒｒｅ、Ｇ
、等Ｎａｔｕｒｅ２６６，５５０（１９７７） （１２）　　Ｍｉｌｌｅｒ、Ｒ，Ａ、等Ｎ、Ｅｎｇ１．
　Ｊ　、Ｍｅｄ、　３０６．５１７（１９８２） （１３）　　Ｓ　１ｋｏｒａ　Ｋ　、　、等Ｌａｎｃｅ
ｔ、ｉ　　１１　（１９８２）および 例えば米国特許第４１７２１２４号、ＥＰ出願公開第０
０４３７１８号と００４４７２２号。
また、Ｍｃｌｎｔｙｒｅによってモノクローン抗体に関
する書籍が最近発行されている。
異種間融合の親（これは予定物質製造能力を喪失してい
る）を使用することによって、本発明は、安定、急速な
成長、クローン容易であり、所望物質（例、ヒト抗体）
の高産生率を有するハイブリドーマの取得を可能にする
。
本発明に従って製造されるヒト抗体は、通常の如く抗体
に使用できる。かかる使用分野の例は以下の通りである
。
感染症：ウィルス（サイトロメガロウイルス、帯状痘疹
ウィルス、単純ヘルプスウイルス、肝炎ＡおよびＢウィ
ルス、風疹ウィルス等）、バクテリア（抗毒素、抗細胞
壁）、真菌（カンジダ）悪性疾患：毒素の抱合ありおよ
びなしにかかわらずあらゆる種類の悪性腫瘍に対する抗
体中毒：抗毒物抗体（解毒薬、ジギタリス、オピエート
剤、三環性抗うつ剤、パルピッレート剤等） 抗イディオタイプ：抗・抗膵臓β細胞、抗・抗アセチル
コリンレセプタ、抗リウマチ様因子血液型抗原：抗Ｒｈ 移植：拒絶を抑制する抗Ｔ細胞、移植片の刺激能力を減
少する強化抗体 アレルギー：アレルゲンに対するＩｇＧ抗体、感受性減
退化の住換物 ホルモン：避妊薬として使用する絨毛性性腺刺激ホルモ
ン抗体 ハイブリドーマ細胞自体は、免疫グロブリン遺伝子のク
ローニングを試みる場合には−ＲＮＡ源としても使用で
きる。
本発明の特定の実施態様においては、元来Ｐ３Ｘ６３−
Ａｇｇ系と羊の赤血球細胞に対する抗体を産生するマウ
ス牌臓細胞のハイブリドーマ自体であった５Ｐ−２細胞
系であって抗体産生能力を喪失したものが使用される（
Ｃ，Ｆ、Ｍ、５ｈｕｌＩＩｌａｎｎ等、Ｎａｔｕｒｅ、
２７６，２６９（１９７Ｂ））。
これは例えばＮ　Ｉ　ＧＭＳ　　Ｈｕｍａｎ　Ｇｅｎｅ
ｔｉｃ　Ｍｕｔａｎｔ　Ｃｅ１ｌ　Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒ
ｙ　Ｒｅ「、０Ｍ３５６６９　Ａから人手できる（ＵＳ
　ＤＨＨ８ｌ　９８２　　Ｃａｔａｌｏｇ　ｏｆ　Ｃｅ
１ｌ　Ｌｉｎｅｓ参照）。
このセルラインは、通常の技術によって薬剤耐性にされ
次いで正常なヒト抹消リンパ球と融合されている（Ｃ，
Ｆ、Ｇ、Ｇａ１ｒｒｅ等、Ｎａｔｕｒｅ、　２６６　。
５５０（１９７７）およびＲ，Ｎｏｗｉｎｓｋｉ等Ｓ　
ｃｉｅｎｃｅ２１０．５３７（１９８０））。
多数の雑種を得、約５週間後に急速な成長を示し且つ抗
体を産生しない５クローンを選択する。
これらの細胞を８−アザグアニン耐性に関して選択し、
かかる系の３つでもって、２０μｇ／ｍＱの８−アザグ
アニンに耐性の変異体を得ることが可能である。これら
の細胞は同時にヒポキサンチンアミノプテリン−チミジ
ン（ＨＡＴ）培地に感受性であり、これらがヒボキサン
チンホスホリボシル転移酵素を産生ずる能力を喪失して
いることを示す。
これらのセルライン（ＳＰＡＺ−４）の一つを、次いで
２ｘｌ　０７ＳＰＡＺ−４細胞と１０＠扁桃腺細胞を使
用して、ヒト扁桃腺リンパ球とインビトロで融合させる
。融合は標準法に従って実施する。
比較のために、ＳＰ／２セルラインも融合させる。
得られる細胞集団を、必要な雑種を回収するために）［
Ａ　Ｔ培地で選択する。非融合対照培養物の全細胞が死
滅すると直ちに、ＨＡＴ培地を正常な非選択性生育培地
と置きかえる。
生育２週間後に抗体産生について最初の試験を行い、各
融合からの４７培養体の全部がヒト抗体を産生したこと
が判明する。更に４週間後に再試験すると、ＳＰ／２ハ
イブリドーマの５５％に対して５ＰＡＺ−４ハイブリド
ーマの８３％が未だに抗体を産生じていることが認めら
れる。ＳＰ／２ラインのわずか３％に対して５ＰＡＺ−
４の２８％において、高い産生率が認められる。
抗体産生喪失の主たるファクターがＬ鎖ゲノムの喪失で
あるという事実にかんがみ、軽鎖産生の特異的試験を行
う。５ＰＡＺ−４ラインの６７％がカッパー鎖、その８
８％がラムグー鎖を生産することか認められる。ＳＰ／
２の対応する値はそれぞれ３９％と６１％である（勿論
、これらのパーセント値は特定の試験と使用免疫グロブ
リン（１ｇ）についてのみ比較可能である）。結果は第
１表に示す。すべての場合において、５ＰＡＺ−４がＳ
Ｐ／２より優れており、特に実用的見地からして最も重
要である強力な生産性に関して優れている。これらのす
べての実験を、安定なりローンに対する圧力を最大にす
るために、非クローン細胞について行う（安定なりロー
ンは多くの遺伝物質を有し、彼らに不必要な染色体の追
放に成功した細胞よりも常に成長が悪い）。
しかし、細胞をクローンするために実験を行った。現在
までに得られた結果では、安定で生産性のＳＰ／２雑種
はただ１つも得られなかったことを示す（即ち、すべて
の生育細胞が抗体を産生ずるセルラインはない）が得ら
れることを示す。他方、５ＰＡＺ−４雑種ではかかるク
ローンを誘導することが可能である。
本発明は、不安定性問題の解決により、従来の公知方法
よりも実質的に良好な結果を得ることを可能にする。古
典的なマウス−マウスハイブリドーマが不安定であり、
そしてわずられしいサブクローニングが常に必要である
としても、それが実用に供し得ることは一言の価値があ
る。５ＰＡＺ−４ハイブリドーマの示す不安定度はマウ
ス−マウスハイブリドーマのそれよりも低いので、後者
はより一層実用的でさえある。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１：　５ＰＡＺ−４系の製造 Ｐ　１ｃｏｌｌ　−１５ｏｐａｑｕｅ遠心分離によって
、健康な提供者のヘパリン化血液から末梢血液リンパ球
（ＰＩ３Ｌｓ）を単離する。洗浄後、ｐＨ８，０に調節
したＤｕｌｂｅｃｃｏｓ　Ｈ２１培地５０−Ｑ中の５Ｘ
１０’ＳＰ／２細胞とｔｏ’ＰＢＬｓを混合する。細胞
を６０ＱＸｇで５分間ベレット化し、その後上澄液を注
意深く除去する。細胞を３７℃に保ちながら、５０％Ｐ
ＥＧ４０００／Ｈ２１の１ｍ＆を１分で徐々に加える。
更に１０ｍｆｆのＨ２１を２分で加える。
細胞を遠心分離によって集め（ペレット化）、５５ｌｌ
１１２のＨＡＴ培地に懸濁しくＨＡＴ培地：２０％胎児
牛血清１０％ＮＣＴＣ１０９，１％非必須アミノ酸、０
．５％ピルビン酸塩、０．２Ｕ／ｍ（インスリン、１ｍ
Ｍオキサル酢酸、１０−’ヒポキサンチン、４　Ｘ　１
０−’Ｍアミノプテリンおよび１．６×１０−’Ｍチミ
ジンを含むＤｕｌｂｅｃｃｏｓ　Ｈ２１）、平底組織培
養マイクロプレート中の０．１−培養物５２８個に播種
する。２週間毎３〜５日で新しいＨＡＴ培地を培養物に
与え、その後培地をＨＴ培地（目０％ＦＣ９，１０−’
ヒボキサンチンおよびｔ、ｅｘｔｏ−３チミジンを含む
Ｄｕｌｂｅｃｃｏｓ　Ｈ２１）に変える。１５日後ヒト
抗体試験のために試料を取る。良好な成長を示し抗体産
生を示さない５個の培養物を選択する。次いでこれらを
８−アザグアニン耐性サプラインの製造に選択する。
１０％ＦＣＳおよび２０μｇ／ｍＱ８−アザグアニンを
含むＤｕｌｂｅｃｃｏｓ　Ｈ２１に５個のセルラインを
２Ｘ１０’細胞／ｍ（ｌで播種する。これらの培養物の
３個から、二、三週間後に生育成長する細胞を回収する
ことができる。これらの１個はＨＡＴに感性の５ＰＡＺ
−４であり、更に試験するのに使用する。
実施例２：扁桃腺リンパ球との融合 小児から扁桃腺を結合組織部で切り取り、微細金属網を
通過させて、単一細胞プレパラートを得る。赤血球の数
を減するために、全細胞をＦ　１ｃｏ１１−　Ｉ　５Ｏ
ｐａｑｕｅで分画する。得られる細胞集団の１０８の細
胞を、実施例！で述べたのと同じ方法でちって２ＸｌＯ
’の５ＰＡＺ−４またはＳＰ／２細胞に融合させる。そ
の後細胞をＨＡＴ培地の培養物０．５ｎ＋Ｉ２の４７個
に播種し、この時にンクロスボリンＡＯ０５μｇ／ｍ（
ｌを補給する。１日後にンクロスボリンＡを含まないＨ
ＡＴ培地０　、５　ｍ（ｌを加える。３日目にすでに培
地の５０％がＨＴ培地に変化する。この後毎３〜５日の
経過でもって細胞をＨＴ培地に維持する。
免疫グロブリン製造試験 伝統的なＥＬＩＳＡ（固相酵素免疫検定）システムを使
用する。ｐ）１９．６の重炭酸塩緩衝剤中ｌ：４００の
希釈でウサギ抗ヒト免疫グロブリンをＮｕｎｃ　Ｅ　Ｔ
　Ａプレートに浦捉させる。該プレートを洗浄後、培養
上清を３７℃で３０分インキュベートする。再度洗浄後
、１　：４００の希釈でペルオキシダーゼ抱合ウサギ抗
ヒトＩｇＧＳ　ＩｇＭ、ＩｇＡ試剤（Ｍ　ｉ　Ｉｅｓ　
−Ｙ　ｅｄａ）でインキュベーシゴン物を処理する。洗
浄後酵素反応物を１．２−フェニレンジアミンニ塩酸塩
とＨｔ　Ｏｔで発色させる。
ヤギ抗ヒトラムダ−またはヤギ抗ヒトカッパー試剤（Ｔ
　ａｇｏ）を１：３０００の希釈でウサギ抗ヒトＩｇＧ
、ＥｇＭ、ＩｇＡの代わりに使用する以外は同じ方法で
、軽鎖産生試験を行う。
結果をＴｉｔｅｒｔｅｋ　Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ　Ｅｌｉ
ｓａ光度計で評価し、第１表の「４」と「７」の値をこ
の光度計からの低い読みと高い読みとしてそれぞれ表示
する。
実施例３：インフルエンザＡおよびＢ型に対するモノク
ローン抗体の製造（インビボ免疫後）使用したインフル
エンザワクチンは、Ａ／パンコック、Ａ／ブラジルおよ
びＢ／シンガポールからの赤血球凝集素とノイラミニダ
ーゼを含む商品名５ＡＮＤＯＶＡＣである。３人の健康
な志願者を免疫化し、３．７．１０．１４および１７日
に採血する。各回５０〜６０−の血液をひじ静脈からヘ
パリン含有注射器へ抜く。リンパ球をＦｉｃｏｌｌ−Ｐ
ａｑｕｅ（Ｐｈａｒｉａｃｉａ）上の遠心分離によって
単離し、使用前に塩水で２回洗う。
融合の親は ａ）　　Ｓ　Ｐ　Ａ　Ｚ　−４（実施例１参照）ｂ）　
　ＳＰ／２（上記参照） ｃ）ＷＩＳＴＡＲｌＮ５ＴＩＴＵＴＥで８−アザグアニ
ン耐性にしたＧＭ　　１５００ヒトリンパ芽球様細胞（
ヒトＩｇＧ２カツパーを産生する）である。
５ＰＡＺ−４とＳＰ／２は全く同じに融合する。骨髄腫
（１０’細胞）とヒトリンパ球（約ａＸｔ０７細胞）を
、ｐＨ８，０でＤＭＥＭ無血清培地の存在下試験管で混
合する。細胞を６００　Ｘｇで５分遠心分離にかける。
得られるベレットを５０％ＰＥＧ４０００で１分処理し
、その後ＰＥＧを培地で徐々に希釈する。１回洗浄後、
２０％胎児牛血清を含むＤＭＥＭ−ＨＡＴ培地の１００
μＱ培養物１７６個に細胞を播種する。細胞を湿気のあ
る１０％ＣＯ２−大気で３７℃で培養する。
ＧＭ　　１５００細胞（１０’細胞）をｐＨ８、０の無
血清ＤＭＥＭ中でヒトリンパ球（約３Ｘ１０’細胞）と
泥合し、６００Ｘｇで５分遠心分離する。ベレットを５
０％ＰＥＧ６０００で５分処理し、その間に細胞を６０
０　Ｘｇで遠心分離する。この後ＰＥＧを培地で徐々に
希釈する。１回洗浄後、２０％胎児牛血清を含むＲＰＭ
Ｉ　　１６４０−ＨＡＴ培地の１００μｇ培養物１７６
個に細胞を播種する。細胞を湿気のある５％ＣＯ，−大
気で３７℃で培養する。
６１６０個の培養物（０Ｍ１５００により２６４０体、
５ＰＡＺ−４により２４６４体、ＳＰ／２により１０５
６体）を行ない全体で３５個の融合（０Ｍ＋５００に１
５体、５ＰＡＺ−４に１４体、ＳＰ／２に６体）を得る
。
一般に毎３〜５日間で、細胞増殖が必要とするときはい
つでも、培地を培養物に変える。上澄液に抗インフルエ
ンザ抗体が存在することをＥＬＩＳＡ法で検定する。関
連インフルエンザ抗原をマイクロプレートウェル（Ｎ　
ｕｎｃ）に捕捉し、上澄液を加え、抗原と相互作用させ
る。洗浄後ベルオキンダーゼ抱合ウサギ抗ヒトＩｇＧ、
［ｇＡＳ　ＩｇＭ（Ｍｉｌｅｓ）をウェルに加える。イ
ンキュベーション後非結合ペルオキシダーゼ抱合体を洗
浄除去し、酵素発色物質をウェルに加える。反応を視覚
で評価し、Ｔ　１ｔｅｒｔｅｋマイクロプレ一ト光度計
で証明する。陽性結果を示す培養物を、マウス脚線細胞
供給細胞と共に１００μｇのＤＭＥＭ＋２０％胎児牛血
清中に（ＳＰＡＺ−４およびＳＰ／２由来細胞）、また
はＭｌ（Ｃ−５供給細胞のＲＰＭＩ　　ｌ６４０＋２０
％胎児牛血清中にＧＭ　　１５００由来細胞）、ｌ細胞
／培養物で細胞を播種する８８個の新しいウェルに限界
希釈条件でクローン化する。生産性細胞は大スケールで
生育させ、液体Ｎ、中に凍結する。
合計８６個の培養物をクローン化した（０Ｍ１５００か
ら５８体、５ＰＡＺ−４から２６体、ＳＰ／２から２体
）。細胞をクローン化すべきであるか否かについては、
その決定に全く自由な基準を適用するがこれはクローン
化後に真に陽性の細胞の収率が低い結果を招き得る。。
例えば０Ｍ１５００は高産生細胞を製造しないのでこの
決定が必要となる。５ＰＡＺ−４細胞からは４個の陽性
クローンが確認され、ＳＰ／２からは１個が確認される
が、しかし後者は雑種ではなく、自然に起生したＥＢウ
ィルス形質変換細胞であった。
産生細胞はＧＭ　　１５００からは誘導されない。
融合の結果を下記表に要約して示す。
５個の陽性セルラインを数回再クローンし、大スケール
で成長させる。これはＥＢＶ系の消滅をもたらす（かか
る細胞コロニーが低密度クローニングを生存させないこ
とはよく知られている）。
４個の陽性５ＰＡＺ−４ハイブリドーマセルラインをＣ
１５、Ｃ２Ｂ、Ｃ２９およびＣ７５として確認した。
実施例４：抗インフルエンザハイブリドーマの製造（イ
ンビトロ免疫後） ヒト牌臓細胞をＦａｌｃｏｎ２０５１チユーブ中の２−
に１０”／ｌ１１２で播種し、全体で３４℃１０６の細
胞を使用する。最適量の蔗糖濃度勾配精製Ａ／パンコッ
クウィルスを加え、培養物を５％ヒト熱不活化血漿を含
むＲＰＭ１１６４０培地で空気中５％ＣＯ１の雰囲気下
３７℃で１０１時間維持する。回収した９Ｘ１０＠細胞
を実施例３に述べたのと同様にして同数の５ＰＡＺ−４
細胞に融合する。細胞を１７６個の培養物に播種し、２
０％胎児牛血清、ＨＡＴおよび１μｇ／ｌｌｌＩ２シク
ロスポリンＡを含むＤ　ｕｌｂｅａｃｏｓのＭＥＭで成
長させる。２８後ＨＡＴ培地をＨＴ培地で次第に置換し
、その後４〜５日の間隔で変える。融合後１２日と１９
日回心培養物を抗インフルエンザ抗体についてスクリー
ニングし、陽性培養物をクローン化する。
陽性クローン（Ｂ、として確認）を得、これは大スケー
ルで成長させることができ、また薬剤用の純粋抗体をイ
ンビトロで製造するのに使用することができる。
実施例５：ヒト抗インフルエンザモノクローン抗体の特
性づけ ａ）抗体／Ｃ１５ この抗体はＩｇＧ１クラスのものであり、カッパー軽鎖
を有する。抗体は試験したすべてのインフルエンザＡ型
ウィルス（ＨＩ　Ｎ　ｌ、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ　２　）に
反応し、それは恐らくウィルスの核タンパクに向けられ
ている。抗体はインビトロで中和活性を有せず、またイ
ンビボで保護効果を有していない。
ｂ）抗体／Ｃ２８ この抗体はＩｇＧ１クラスのものであり、ラムダ−軽鎖
を有している。抗体は８３Ｎ２型のインフルエンザウィ
ルスに反応するのみであり、それは恐らくウィルスの赤
血球凝集素に向けられている。抗体はインビトロで強い
中和効果を有し、またインビボで劇的な保護活性を有し
ている。それは試験したすべてのＨ３Ｎ２ウイスル（即
ち、１９６８．１９６９．１９７３．１９７４．１９７
５．１９７７．１９７９および１９８０からのウィルス
）を中和することができる。
ＭＤＣＫ細胞上の１９７３Ａ／ボートチヤーマーズで試
験すると、純粋抗体１　、５　ｘｇ／１ａ（ｌを含む抗
体製品は、中和価１２８００を有することが認められる
。同一実験において、標準ヒト免疫グロブリン製剤（Ｓ
　ａｎｄｏｇｌｏｂｕｌｉｎ）は濃度６０ｗｖ／ｍＩ２
で中和価５０を有することが認められる。このことは、
モノクローン抗体Ｃ２８がタンパク質当量レベルで正常
な免疫グロブリンよりも１０２４０倍高い能力を有して
いることを意味している。これに関連して、抗インフル
エンザ抗体が正常な免疫グロブリン製剤の鮎釣成分−つ
であるということを指摘したい。このことは、Ｃ２８と
同じ中和能力を有し、例えばサイドメガロウウィルスま
たは帯状痘疹ウィルス（この場合正常な免疫グロブリン
製剤の抗体レベルはかなり低い）に対する抗体は、相対
的能力がより一層高い値に達することを意味する。
Ｃ）抗体／Ｃ２９ この抗体はＩｇＧ１クラスのものであり、ラムダ−軽鎖
を有している。抗体はＢ／シンガポール型インフルエン
ザに反応する。他のＢ型ウィルスに対する試験は行わな
かった。Ａ型ウィルスに対しては活性を有していない。
ｄ）抗体／Ｃ７５ この抗体は１ｇＧ３クラスのものであり、カッパー軽鎖
を有している。これは８３Ｎ２型ウイルスに反応するの
みであり、恐らくはウィルスの赤血球凝集素に向けられ
ている。これはインビトロで中和活性を有せず、インビ
ボで保護効果を有しない。
ｅ）抗体／Ｂ２ この抗体はＩｇＧ１クラスのものであり、カッパー軽鎖
を有している。これはＨ３Ｎ２型ウィルスに反応するま
みであり、恐らくはウィルスの赤血球凝集素に向けられ
ている。抗体はインビトロで中和効果を有せず、インビ
ボ保護試験は行わなかった。
第１表 本発明の実施態様を列挙すると次の通りである。
■、不死化細胞が異種間ハイブリドーマ細胞であり、予
定物質産生細胞が異種間ハイブリドーマの非形質転換パ
ートナ−と遺伝学的に適合することを特徴とする、上記
予定物質産生細胞に融合した不死化細胞を含むハイブリ
ドーマセルライン。
２、物質産生細胞が異種間ハイブリドーマ細胞母体の非
形質転換パートナ−と同一種のものである上記第１項記
載のハイブリドーマセルライン。
３、物質産生細胞パートナ−と、異種間ハイブリドーマ
細胞母体の非形質転換パートナ−がヒト起源のである上
記第２項記載のバイブリドーマセルライン。
４、産生物質が抗体である上記第１〜３項のいずれか１
項記載のハイブリドーマセルライン。
５、物質産生細胞が予定物質を産生ずるようにインビト
ロまたはインビボで前感作されている上記第４項記載の
ハイブリドーマセルライン。
６、物質産生細胞がリンパ球である上記第１〜５項のい
ずれか１項記載のハイブリドーマセルライン。
７、リンパ球がヒト起源のものである上記第６項記載の
ハイブリドーマセルライン。
８、リンパ球が抗体を産生ずるようにインビボまたはイ
ンビトロで前感作されている上記第６または第７項記載
のハイブリドーマセルライン。
９、異種間ハイブリドーマ細胞の骨髄腫パートナ−が免
疫グロブリンを産生じないネズミ骨髄腫である上記第１
〜８項のいずれか１項記載のハイブリドーマセルライン
。
ｌＯ，ネズミ骨髄腫がマウス骨髄腫である上記第９項記
載のハイブリドーマセルライン。
１１、マウス骨髄腫が５Ｐ−２細胞系によってもたらさ
れる上記第１Ｏ項記載のハイブリドーマセルライン。
１２、異種間ハイブリドーマ細胞母体が予定物質を産生
ずる能力を失っているかまたは他の理由で産生ずること
ができない上記第１〜１１項のいずれか１項記載のハイ
ブリドーマセルライン。
１３、マウス骨髄腫細胞と親細胞としてのヒトリンパ球
の融合による異種間ハイブリドーマ細胞および物質産生
細胞としてのあらかじめ感作された抗体産生ヒトリンパ
球を含む上記第１−１２項のいずれかのハイブリドーマ
セルライン。
１４、異種間ハイブリドーマ細胞を薬剤耐性にし、これ
を異種間ハイブリドーマの非形質転換パートナ−と遺伝
学的に適合する物質産生細胞に融合させ、そして所望の
雑種を選択することを特徴とする安定なハイブリドーマ
セルラインの製造法。
１５、使用する融合パートナ−を上記第１−１３項のい
ずれかに述べたものから選択する上記第１４項記載の方
法。
１６、薬剤耐性を８−アザグアニンに耐性の細胞から選
択することによって達成する上記第１４または１５項記
載の方法。
１７、融合をこれを促進する物質の存在下に行う上記第
１４〜１６項のいずれか１項記載の方法。
１８、促進物質がポリエチレングリコールである上記第
１７項記載の方法。
１９、所望雑種の選択を、ＨＡＴ感受性の欠如と予定物
質産生能力の検定を基礎として行う上記第１４〜！８項
のいずれか１項記載の方法。
２０゜異種間ハイブリドーマ細胞である親と物質産生細
胞を、これら細胞の融合促進剤と共に栄養培養培地に含
むことから成る細胞融合システム。
２１．細胞パートナ−が上記第１〜１３項のいずれかに
述べられているものである上記第２０項記載の細胞融合
システム。
２２、融合促進剤がポリエチレングリコールである上記
第２０または２１項記載の細胞融合システム。
２３、上記第１−１３項のいずれかのまたは上記第１４
〜１９項のいずれかに従って製造されたハイブリドーマ
セルラインをそのためのインビトロまたはインビボ培養
培地で培養し、その後該培地から予定物質を単離するこ
とを特徴とする該物質の製造法。
２４、得られる物質が抗体である上記第２３項記載の方
法。
２５、インビボ培養を無胸線（ヌード）マウスまたはラ
ット中で行う上記第２３または２４項記載の方法。
２６、ハイブリドーマセルラインを製造するために細胞
融合においてパートナ−として使用するものである上記
第９〜１３項のいずれか１項記載の異種発生性ハイブリ
ドーマセルライン。
２７、マウス／ヒト／ヒトハイブリドーマセルライン。
２８、予定の特異性を有するヒト抗体を産生可能な安定
なマウス／ヒト／ヒトハイブリドーマセルライン。
２９、マウス細胞がマウス／マウスハイブリドーマ自体
である上記第２７または２８項のハイブリドーマセルラ
イン。
３０、抗体産生能力を喪失している薬剤耐性のマウス／
ヒトハイブリドーマを製造し、別のヒト染色体に好都合
な環境を与え且つ抗体産生維持に高安定性を示すヒト化
マウス骨髄腫細胞を達成することを特徴とする、長期間
にわたってヒト抗体を産生ずるセルラインの製造法。
３１、通常の方法で５Ｐ−２セルラインを正常なヒトリ
ンパ球と融合させ、抗体産生なしに急速成長を示す取得
雑種からクローンを選択し、これを更に８−アザグアニ
ン耐性に関して選択し、これを再びヒトリンパ球と融合
させ、モしてＨＡＴ培地中で得られた細胞集団を選択す
ることを特徴とする上記第３０項記載の方法。
■、不死化細胞が異種間ハイブリドーマ細胞であり、予
定物質産生細胞が異種間ハイブリドーマの非形質転換パ
ートナ−と遺伝学的に適合することを特徴とする、上記
予定物質産生細胞に融合した不死化細胞を含むハイブリ
ドーマセルライン。
２、マウス骨髄腫細胞と親細胞としてのヒトリンパ球の
融合による異種間ハイブリドーマ細胞および物質産生細
胞としてのあらかじめ感作された抗体産生ヒトリンパ球
を含む特許請求の範囲第１項記載のハイブリドーマセル
ライン。
３、異種間ハイブリドーマ細胞を薬剤耐性にし、これを
異種間ハイブリドーマの非形質転換パートナ−と遺伝学
的に適合する物質産生細胞に融合させ、そして所望の雑
種を選択することを特徴とする安定なハイブリドーマセ
ルラインの製造法。
４、異種間バイブリドーマ細胞である親と物質産生細胞
を、これら細胞の融合促進剤と共に栄養培養培地に含む
ことから成る細胞融合システム。
５、不死化細胞か異種間ハイブリドーマ細胞であり、予
定物質産生細胞が異種間ハイブリドーマの非形質転換パ
ートナ−と遺伝学的に適合することを特徴とする上記予
定物質産生細胞に融合した不死化細胞を含むハイブリド
ーマセルラインを、そのためのインビトロまたはインビ
ボ培養培地で培養し、その後該培地から予定物質を単離
することを特徴とする該物質の製造法。
６、得られる物質が抗体である特許請求の範囲第５項記
載の方法。
７、マウス／ヒト／ヒトハイプリドーマセルライン。
８、予定の特異性を有するヒト抗体を産生可能な安定な
マウス／ヒト／ヒトハイブリドーマセルライン。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １、不死化細胞が異種間ハイブリドーマ細胞であること
    、および抗体産生細胞が異種間ハイブリドーマの元とな
    った形質転換されていないパートナー細胞と遺伝学的に
    適合することを特徴とする目的抗体産生リンパ球に融合
    した不死化細胞を含むハイブリドーマセルラインを、そ
    のためのインビトロまたはインビボ培養培地で培養し、
    その後該培地から抗体を単離することを特徴とする目的
    とする抗体の製造法。
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