JPH02504630A - ２成分系医薬 - Google Patents

２成分系医薬

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JPH02504630A JP88502235A JP50223588A JPH02504630A JP H02504630 A JPH02504630 A JP H02504630A JP 88502235 A JP88502235 A JP 88502235A JP 50223588 A JP50223588 A JP 50223588A JP H02504630 A JPH02504630 A JP H02504630A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤輸送系に関する改良 技術分野 本発明は、薬剤輸送系（ｄｒｕｇ　　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　ｓｙｓｔｅｍ）に関 し、特にブロードラッグ（ｐ　ｒ　ｏ−ｄ　ｒ　ａ　ｇ）間の相互作用を含む系 に関し且つブロードラッグに対するトリガーに標的を置くものである。
背景の技術 病気の処置に用いる薬剤の薬理学的作用は、身体における細胞種間の相違及びそ の解剖学的位置によって大きく決定される。従っていくつかの薬剤の作用がある 組織に集中することは有利である。ある分子群に対する親和性のｔ：めに身体内 における改良された保持パターンを有する薬剤が開発されてはきた。しかしなが らガンのようなある組織に選択的に保持される薬剤を開発する試みは、種々のガ ンと関連した抗原とは別に、それらの組織における特異的な分子配置の欠如が故 に達成するのが困難であることがわかつｔ；。
人間のガンへの攻撃における主要な問題の１つは選択性の問題である。
使用する薬剤の多くは正常な組織並びにガンに対して細胞毒性である。
抗ガン性薬剤又は抗体に対する放射性ヌクレオチド又はガンと関連した抗原にあ る程度の特異性を有する抗体フラグメントを結合することによってガンの処置を 改善する試みが行なわれた。これらの抗体の抱合体は比較的大きい大きさが故に 身体の空間中をゆっくり拡散して腫瘍に至る。抱合体は抗原が他よりも高濃度で あるところに、より大きい程度で保持される。従って腫瘍及び非腫瘍部位間のそ の分布における最大の差異は投与から数時間又は数日後に始めて得られる。この 時点で、抗体薬剤複合体の濃度は、非＠瘍及び腫瘍組織の双方において比較的低 い値まで低下している。治療の有効性は、一部活性剤の腫瘍及び非腫瘍組織にお ける相対濃度及び有効濃度が維持される期間（しばしば「曲線下の面積Ｊ　Ａｔ ＪＣとして言及される）に依暮する。抗体薬剤複合体の遅い局在化は治療の目的 に好ましくない時間×濃度値をもたらす。抗体投薬量の２〜１０％がマウスの腫 瘍の標的に局在化することが示されているけれど、人間の対応する数値は０．１ ％に近い。ブロードラッグの形態であり且つある腫瘍中に過剰に存在すると考え られる酵素によって活性化される抗ガン薬剤を開発する試みが過去に行われた。
悪いことにこれらの試みは、酵素が必要な作用の特異性を付与するのに十分な量 で又は十分に独特な分布で腫瘍中に存在することが証明されなかったから成功し なかった。しかしながらブロードラッグの活性な形態への酵素による活性化は本 質的に良く確立されており、そして広く使用されている抗ガン薬剤、シクロホス ファミド及びイフオス７アミドは投与時に不活性であるが、肝臓の酵素により活 性な代謝物に転化される。
アルキル化剤、アニリン・マスタード（ｍｕｓｔａｒｃｌ）は肝臓においてグル クロニダーゼと抱合体化することによって急速に不活性化することも示されてい る。アニリン・マスタード−グルクロニドはグルクロニダーゼによって活性な形 態に戻すことができる。悪いことに、そのような酵素はある種のガンにおいてだ け十分な量で生じ、そしてそれは寅験的なマウスにおいてだけ観察された。
更なる例はプラスミンによるペプチジル・ブロードラッグのバリン−ロイシン− リジン−７二二レンジアミン・マスタードからのアルキル化剤フェニレンジアミ ン・マスタードの遊離である。プラスミンはプラスミノーゲン活性化剤のプラス ミノーゲンへの作用ｊ二よって生成する。
本発明者は最近、抗体又は抗体フラグメントを酵素で抱合することが可能である こと、及び得られる抱合体がその抗体活性及びその酵素活性を保持することを示 した。今回本発明者は細胞毒性化食物を予じめ選択した部位に活性形で選択的に 輸送し且つ放出させるためにこの系を更に発展させることができた。
発明の詳細な説明 最も広い観点において、本発明は、 （１）　　Ｉｌｌ瘍と関連した抗原と結合することができ且つ細胞毒性のブロー ドラッグを細胞毒性の薬剤に転化しうる酵素と結合する抗体７ラグメントである 第１成分、及び （２）上記（１）の抗体フラグメントに結合する酵素の影響下に細胞毒性の薬剤 に転化されうる細胞毒性のブロードラッグである第２成分、を含んでなる相互に 関連して使用することが設計された２成分系を提供する。
これとの関連において、また本記述を通して、「腫瘍（ｔｕｍｏｒ）Ｊとは白血 病を含めてすべての形態の新生物の生長に関するもの、であることを理解すべき である。
本発明によれば、第１の成分の、腫瘍をもつ哺乳動物への投与は、その第１の成 分が腫瘍の腫瘍と関連した抗原を認識し且つそれに結合するならば、腫瘍の領域 において第１の成分を選択的に高濃度化せしめるであろう、第１の成分の投与か ら適当な期間の後、ある割合の抗体−酵素複合体は＠瘍と関連した抗原の部位に 位置し、それに特異的に結合しているであろう。
普通薬剤自体よりもかなり低い細胞毒性を示す適当なブロードラッグを選択する ことにより、抗体−酵素が高濃度で存在する場所、即ち標的部位において有効量 の細胞毒性化合物が放出されることとなろう。
それ故に、選択的な治療の１つの尺度は、従来の方法、特に細胞毒性化合物が腫 瘍と関連した抗原に対する抗体番；直接結合したもの、或いは信頼性が細胞毒性 化合物をブロードラッグから遊離する十分な濃度で内因性酵素が存在するかどう かに依存しているものを用いる方法によって得られた選択性の程度よりかなり高 い場合に保証されるということが理解されよう。
本発明は本質的にいずれかの種類の、ブロードラッグ形の細胞毒性化合物の輸送 に適用することができる。
系の成分の各に必要とされる特性を以下に記述しよう。抗体が向う抗原の標的又 はエピトープは理想的には、ガン細胞膜で広く表現される成分及び体液中に分泌 されないものであるべきである。しかしながら、免疫シンチグラフィー（ｉｍｍ ｕｎｏｓｃｉｎｔ　ｉｇｒａｐｈｙ）での経験は、抗原又はエピトープが正常な 細胞によってもある程度まで表現されること及びそれがガン細胞よりも豊富に分 泌されるならば抗体のガン部位への選択的な分配を妨害することなくして体液中 への分布がガン細胞又は正常細胞ｔ；よって行なわれることを示唆する。
腫瘍と関連した抗原に対する抗体及びそのフラグメントについてはすでにかなり の研究が行なわれ、例えば人間の絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）、ａ−フェト 蛋白質、カルシノニンプリオニツク（ｃａｒｃｉｎ。
ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ）抗Ｊｉ［（ＣＥ　Ａ）、及び胎盤のアルカリホスファター 質を認識し且つこれに結合する抗体はすでに容易に入手しうる。
抗体−７ラグメント一酵素抱合体の製造に使用される抗体は標的の抗原又はエピ トープに高い親和性を有すべきであり、広範囲の親和性を有する抗体が免疫シン チグラフィーにおいて成功裏に使用されてきｔ；。抗体は一般に１ｇＧクラスの ものであるが、他の種類の免疫グロブリンを除外するものではない。それらはポ リクローナル又は更に好ましくはモノクローナルであってよく、不純物を極度に 含むべきでない、抗体７ラグメントは標準的な方法で調製することができる。抱 合体に使用される抗体の７ラグメントは１つ又はそれ以上の抗原結合部位を保有 していてよく且つこれらは化学的結合を含む別の技術或いは遺伝子工学でのハイ ブリッド分子の生成によって酵素に抱合せしめうる。同様の又は異なる特異性を 有していてよい２つの抗原結合部位を有する抗体７ラグメントはＦｃフラグメン トを除去する標準的な方法によって製造することができ、或いはそれらはそれぞ れ１つだけの抗原結合部位を有する２つのフラグメントを一緒に結合させて、或 いは遺伝子工学により構築してもよい。
この２つのフラグメント間の化学的結合又は橋架けの性質＋１生体内で容易には 壊れないようなものであるべきであり、構築された抗体中のフラグメント間の橋 架けは酵素への結合のための適当な化学的構造を有していてよい。酵素は巨大分 子であるから、兜金な抗体及び酵素を含んでなる抱合体は抗体単独よりかなり大 きく、これは複合体のガン部位への分布をより遅延させうる。抗体フラグメント 例えばＦ（ａｂ’）ｚは、より小さく且つＦｃ成分のために非特異的結合に供さ れず、従って他の抗体フラグメント例えばＦａｂ、を除外しないものの、抗体− 酵素抱合体における抗体成分として使用される。
適当な酵素は、ヒドロラーゼ、アミダーゼ、スル７アターゼ、リパーゼ、グルク ロニダーゼ及びカルボキシペプチダーゼ、ホスファターゼ例えばカルボキシペプ チダーゼＧ２を含めて広く選択しうる。
非哺乳動物の酵素の使用は、ブロードラッグからの細胞毒性の薬剤の遊離が非哺 乳動物の酵素の作用によってだけ保証されるならば、内因性酵素によるブロード ラッグからの細胞毒性薬剤の時期尚早の遊離が回避されるから有利である。
抗体フラグメント及び酵素は普通ｌ：１の比で一緒に結合し、これが最も簡単な 配列である。しかしながら本発明はそのような１：ｌの比に制限されるものでは ない。
酵素及び抗体を】：ｌの割合で満足裏に化学的に連結するために、生理学的条件 下に不安定でないヘテロニ官能性結合剤を用いなければならない。例えばカルボ キシペプチダーゼＧ２及び適当な抗体は、抗体にチオール基を豊富にし且つ酵素 をこれらのチオール基と反応しうる二官能性試剤例えばヨード酢酸ＮＨＩＡのＮ −ヒドロキシーコハタ酸イミドエステル［レフター（Ｒｅｃｔｏｒ）ら〕、〕Ｎ −マレイミドベンゾイルコハク酸イミドエステルＭＢＳシグマ社）、Ｎ−サクシ ニミジル−３−（２−ピリジル−ジチオ）−プロピオネート５ＰＤＰ（７フ一マ シア社）で処理することによって一緒に結合することができる。しかしながら他 の公表された経路又は市販の二宮能性剤を用いる不安定でない結合を生成する同 様の反応も使用しうる。即ち製造される化合物は、酵素と免疫学的活性が維持さ れねばならないことを除いて結合の独特さを必要としない。この連結法は、７ラ グメントの抗体（例えばＦａｂ’、−抗ｈＣＧ）に及び他の公知の腫瘍と関連す る抗原に向く抗体又はフラグメントの抗体、例えば上述したものに適用すること ができる。
本発明の本質は、酵素の選択的な作用のもとて細胞毒性薬剤に逆戻りしうるブロ ードラッグに転化されるいずれかの細胞毒性薬剤の輸送に適用しうろことは容易 に理解されよう。即ちブロードラッグは種々の種類の抗腫瘍化合物例えば １、アルキル化剤（窒素マスタード）、例えばシクロホス７アミド、ビスルファ ン、クロランプシル、ニトロソ尿素など、２、介在剤、例えばアドリアマイシン 及びダクチノマイシン、３、紡すい体毒、例えばビンカ・アルカロイド、４、抗 葉酸塩、抗プリン、抗ピリミジン又はヒドロキシ尿素を含む抗代謝物、 のいずれかから製造することができる。
本発明者の実験はこの段階において窒素マスタードの使用に集中しており、本発 明で使用するための興味ある１つのブロードラッグはカルボン酸残基がグルタミ ン酸でアミド化されているビス（２−クロルエチル）アミノ安息香酸である。次 いでグルタミル側鎖は例えばカルボキシペプチダーゼを用いて酵素的に除去して 、窒素マスタードを遊離させることができる。
安息香酸及びその置換誘導体に基づく、例えばグルタミン酸を用いるカルボキシ ル基でのアミド化により保護された窒素マスタードのあるものは新規な化合物で あり、本発明の更なる観点を構成する。
新規な化合物は式 ［式中、Ｍはジ置換アミノ　「マスタード」基であり、そしてＲはａ−アミノｒ ｌＪｉＲＮＨ２の残基であり、またＭはＮ ＣＨｘ　ＣＨ！　Ｓ　Ｏｓ　ＣＨｓ ＣＨ，ＣＨ，Ｓｏ、Ｃ）Ｉ。
ＣＨ，ＣＨ，５Ｏ３ＣＦｓ の基である］ のものを含む。
新規な化合物は式 の対応する化合物からＨ○基をＣＱ、　ＣＨｓ　Ｓ　Ｏｓ−又はＣＦ　ｓ　Ｓ　 Ｏ２−で置換する試剤との反応により、或いは式の窒素マスタード又はその反応 性カルボキシ誘導体の、カルボキシ基の保護されたアミノ酸ＮＨ，との反応及び カルボキシ保護基の除去により製造することができる。
例示の目的のために、これらの新規な化合物が製造しうる。例えば安息香酸が市 販されている式ｌの化合物から（２−クロルエチル）（２−メシルエチル）アミ ノ基で置換しうる場合、ｐ−アミノベンゾイルグルタミン酸のエチル保護誘導体 から次の反応で製造できる。
他の新規な安息香酸窒素マスタード誘導体は本発明の有効性を示すのに適当であ る： ｐ−Ｎ−ビス（メシル）アミノベンゾイルグルタミン酸ｐ−Ｎ−ビス（トリ７レ ート）アミノベンゾイルグルタミン酸。
安息香酸窒素マスタードは本発明の系の異なる観点を実験的に例示するのに有用 であるけれど、細胞培養実験における活性化された薬剤及びブロードラッグ間の 毒性の差は５〜ｌＯ倍にすぎず、これは生体内での状態において反映されるよう に見える。臨床的使用のための薬剤はこの差異が更に大きい、例えば少くとも１ ００倍、好ましくはブロードラッグよりも５００〜１０００倍以上の毒性である ことを必要とする。そのようなブロードラッグの例は、末端アミン基がＤ−アミ ノ酸とのアミドとして誘導体化されているアンスラシタリン、及びハロゲンで置 換されたアルカンアミド基を有するｐ−７二二レンジアミンに基づく窒素マスタ ードである。例えば必須のアミノ基が誘導体（即ちＲ’）化されたアドリアマイ シン及びその同族体のペプチジル・ブロードラッグは、続く上述した又は同様の 酵素により活性薬剤として遊離されうるから使用することができ、これはこのア ンスラシタリン薬剤の範囲まで本分野を広げるものである。
適当なブロードラッグを有する他の抗体／酵素抱合体を利用してもよい。酵素と して、リジル残基のカルボキシル基において特異的にペプチドを加水分解するり ゾバクタ−（ｌｙｓｏｂａｃｔｅｒ）酵素ｊｉ（ｅｎｚｙｍｏｇｅｎ）からのエ ンドプロテア−ゼＬｙｓ−Ｃを利用してもよい。この酵素は分子量３７，５００ と適当な酵素ならしめるｐＨ最適値７．７を有してリジルに富むペプチジル・ブ ロードラッグから窒素マスタードを遊離する。ヒストリチフス菌（ｃｌｏｓｔｒ ｉｄｉｕｍ　　ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｕｍ）からのクロストリバイン（ＥＣ３， ４，２２，８）はＬ−アルギニンのカルボキシル部位において優先的にペプチド を開裂する非常に特異的なエンドプロテアーゼである。クロストリバインは普通 プロテアーゼによって攻撃されないアルギニン−プロリンペプチドも開裂する。
その５０，０００の分子量及びｐＨ最適値７．６は、それを抗体と抱合するため の適当な候補者ならしめ、アラギニループロリルで改変された窒素マスタードか らマスタードと共同して窒素を遊離する。
関連するヌクレオチドから毒性のヌクレオチドを遊離する酵素を用いることも可 能である。
本発明の２成分系は連続投与により、即ち第１の成分即ち抗体７ラグメント／酵 素抱合体を最初に投与し、次いでブロードラッグを投与して使用することができ る。所望の処置の部位における抱合体の最高濃度を保証するために、２成分の投 与を少くとも４時間離して行なうことが普通望しい。正確な摂取法は、標的にす べき＠瘍の性質及びブロードラッグの性質を含む種々の因子によって影響される が、普通抱合体が２４時間以内に、しばしば１２時間以内に又は８時間で所望の 処置部位において適当な濃度になり、斯くしてこの時点でブロードラッグを投与 しうる。
２成分は普通非経口的に投与される。本発明の更なる観点によれば非経口的投与 に適当である抱合体の処方物及びブロードラッグの処方物が提供される。投与は 普通静脈内的に行なわれるが、そのような処方物は簡便上注射のための血液等張 性食塩水中で調製される。
本発明の有効性を示す目的のために、本発明者はダモン・バイオチク社（Ｄａｍ ｏｎ　　Ｂｉｏｔｅｃｈ　　Ｌｔｄ、、Ｋｉｒｋｔｏｎ　　Ｃａｍｐａｓ、Ｌｉ ｖｉｎｇｓｔｏｎ、ＥＨ５４，７ＢＴ、５ｃｏｔ　１ａｎｄ）から入手しうる絨 毛性ゴナドトロピン（ｈ　ＣＧ）及び同一の抗体のＦ（ａｂ’）ｘフラグメント （２，４）に対するモノクローナル抗体Ｗ１４Ａを用いるモデル系で検討しｔ； 。
本突験において、これが葉酸塩、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ ）から及びｐ−アミノ安息香酸に由来する窒素マスタードからグルタメート残基 を除去しうろことが知られている酵素であるから、本発明者はプソイドモナス属 から単離した酵素のカルボキシペプチダーゼＧ２、即ち葉酸塩分解酵素を使用し ？＝（３）。上述した試剤を用いることによるカルボキシペプチダーゼＧ２及び モノクローナル抗体（Ｗ１４Ａ）のＦ（ａｂ’）ｚフラグメントの間で形成され る特２りな抱合体は酵素と免疫学的活性を保持した。カルボキシペプチダーゼＧ ２及びｈＣＧに向くモノクローナル抗体（Ｗ　１４　Ａ）のＦ（ａｂ’）、フラ グメントの間の抱合体は新規な化合物であり、本発明の一部を構成する。
実施例を通して使用されるブロードラッグ（ｐ−Ｎ−ビス−（２−クロルエチル ）アミノベンゾイルグルタミン酸）及びその活性化された薬剤（安息香酸マスタ ード）は、（２−クロルエチル）−（２−メシルニチル）化合物の製造に対して 上述した一般的な方法により、但しメシルクロライドの代りＪ：チオニルクロラ イドを用いて製造した。しかしながら、上述したように、薬剤とブロードラッグ の間の毒性の差がかなり小さいから、この特別なブロードラッグが人間に使用さ れるとは予想されない。
第１図はＣｒＯ２に連結した全Ｗ１４Ａ又はそのＦ（ａｂ’）フラグメントの抱 合体間の比較である。
実施例１の寅験は完全なＷ１４Ａ抱合体よりも優れたフラグメント抱合体の性質 を示し、そして更なる実施例はフラグメント抱合体の使用にだけ関するものであ る。
黒亙然土 完全な抗体を用いる抱合体及びＦ（ａｂ’）ｚ抱合体間の比較それぞれチオエー テル（６）及びジスルフィド（７）を製造するカップリング試剤Ｎ−マレイミド ベンゾイルサクシンイミドエステル（ＭＢＳ）及びＮ−サクシニミジル−３−（ ２−ピリジルジチオ）−プロピオネート（ＳＰＤＰ）を用いることにより、完全 なＷｌ　４Ａ及びＰ（ａｂ’）１７ラグメントを１ｓ１１又は１１１標識のＣｒ Ｏ２と抱合させた。抗体に関してカップリング反応の収率は、ウルトロゲル（Ｕ ｌｔｒｏｇｅｌ）　ＡｃＡ　３４（８）でのゲル鴫過によりカップリングしてな い抗体及びＣＰ３２から分離した後、５ＰＤＰに対して約２７％及びＭＢＳに対 して４０％であった。
Ｗ１４Ａ：”’１−ＣＰＧ２抱合体は比活性９６０　ｕＣｉ／＋ｎｇのＣｒＯ２ を用いて製造した。ＭＢＳで連結したＷｌ　４Ａ：　ＣＰＧ２抱合体の比放射線 活性は０　、２４　ｕＣｉ／ｕｇであり、モして５ＰＤＰで連結したｗ１４Ａ　 ：　ＣＰＧ２抱合体のそれは０．２１ｕＣｉ／ｕｇであった。
Ｆ（ａｂ’）！：”’Ｉ−ＣＰＧ２抱合体は比活性１０４８ｕＣ３／＋ａｇのＣ ｒＯ２を用いて製造した。ＭＢＳで連結したＦ（ａｂ’）ｚ：ＣＰＧ２抱合体の 比放射線活性は０．３６ｕＣｉ／ｕｇであり、また５ＰＤＰで連結したＦ　（ａ ｂ’）ｚ　：　ＣＰ　Ｇ　２抱合体のそれは０．３４　ｕＣｉ／ｕｇであった。
写像を検討するために、完全なＷｌ　４Ａ：”’Ｉ−ＣＰＧ２抱合体を、ＣＯ２ 絨毛膜カンの異種移植片をもつヌードラットに静脈内又は腹腔内注射した（９） −Ｆ（ａｂ’）ｚ：”’Ｉ−ＣＰＧ２抱合体は静脈内だケチ投与した。この動物 を、ニュクレア・エンタープライズ（Ｎｕｃｌｅａｒ　　Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ ）　Ｌ　Ｆ　ＯＶ型ガンマ−カメラを用いて掃引した。
定量的な組織分布には、ＣＯ３異種移植物をもつ４匹のヌードマウス群を使用し た。抱合体を、＋２１１で標識したＣｒＯ２を用いて調製し、これを動物がそれ ぞれ約２ｕＣｉ／４５ｕｇを受けるように静脈内注射した。
次いで動物群を２４時間々隔で殺し、組織試料を集め、これを６ＭＫＯＨに溶解 し、ＬＫＢ８０．０００型「コンブガンマ（Ｃｏｍｐｕｇａｍｗａ）Ｊ計数機で 計測した。
結果 抱合体調製物から完全に除去するのが難しいカップリングしてない抗体よりもむ しろ、決定された局在化効果が明白に抱合体の局在化に帰せられるように、ＣＰ Ｇ２残基にだけ標識された抱合体を使用した（８）。
元々のＣｒＯ２の循環系（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）半減期は非常に短く、マウ スで約３時間及びラットで１時間であり、従がって遊離の酵素は迅速に消滅した 。この酵素はいずれの組織にもかなりの程度まで蓄積するように見えなかった（ ５）。
（ｉ）ｗｌ　４Ａ：　ＣＰＧ２抱合体 ２４及び４８時間後に得たガンマ−カメラ像をそれぞれ第１ａ及びｌｂ図ｊ；示 す。ＭＢＳ及び５ＰＤＰで連結した抱合体を静脈内注射した動物の場合、腫瘍部 位が明確に限定され、局在化の起こったことを確認したが、冥質的な肝臓での吸 収も起こった。予想されるように、元の酵素は循環系から迅速に消失し、腫瘍又 は肝臓の吸収は観察されなかった。
５ＰＤＰで連結した抱合体はＭＢＳで連結した物質よりも迅速に腫瘍から除去さ れ、これはジスルフィド結合がより不安定であることを示唆した。以前の報告書 はジスルフィド結合が生体内で不安定であることを示唆しており（１０，１１） 、この連結法はこの適用に不適当であるように見える。
抱合体を腹腔内注射した動物は腫瘍の吸収を示さず、５ＰＤＰで連結した抱合体 の場合には４８時間までに除去され、そしてＭＢＳで連結した抱合体では肝臓及 び血液のプール内に保持された。薬理動力学的検討（未発表データ）は、腹腔内 注射が抱合体の循環系への徐放に帰結し、ピーク値は対比しうる静脈内投薬の３ ０％にすぎなかった。
（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２：　ＣｒＯ２合体静脈内注射から２４及び７２時間後に 得られたガンマ−カメラ像を第２２及び２ｂ図に示す。ＭＢＳで連結した抱合体 は鋭敏な腫瘍像を示し、肝臓への捕捉は殆んど又は全黙示さなかっＩ：。５ＰＤ Ｐで連結した抱合体は２４時間で肝臓にいくらか吸収されたが、その物質は７２ 時間で除去された。腫瘍の吸収は著しく少なく、これらの結果は５ＰＤＰで連結 した抱合体が腫瘍像に対して不適当であることを再確認した。
（団）抗体：酵素抱合体の定量的な組織分布ＭＢＳで連結したＷ１４Ａ及びＦ（ ａｂ’）ｚ：ＣＰＧ２抱合体の、腫瘍、血液及び肝臓における組織分布を第１表 に示す。
！上！Ｗ１４Ａ及びそのＦ（ａｂ’）２７ラグメントの、Ｗｌ　４Ａ：　ＣＰＧ ２及びＦ（ａｂ’）、：　ＣＰＧ２抱合体と比較しての主な組織の吸収２４時間 　　４８時間　　７２時間 表の値は組織のｇ当りの注射した投薬量のパーセントとして計算され、完全なＷ １４Ａ及びＦ（ａｂ’）２フラグメント対照例と比較した。結果は以下のように 要約することができる。
Ｆ（ａｂ’）ｘ：ＣＰＧ２の血中量は、−Ｗｌ　４Ａ　：　ＣＰＧ２抱合体に対 して見出されたものに匹敵し、一完全なＷｌ　４Ａの値の約５０％であり、−元 のＦ　（ａｂ’　）、　７ラグメントの値より約３倍高かった。
Ｆ　（ａｂ’）２　：　ＣＰ　Ｇ　２の腫瘍での吸収は、−元のＷ１４Ａで得ら れたものと対比でき、−Ｗｌ　４．Ａ　：　ＣＰＧ２抱合体又は遊離のＦ（ａｂ ’）２で達成された値より３倍高かった。
Ｆ　（ａｂ’）＝　：　ＣＰ　Ｇ　２の肝臓での吸収は、−元のＷ１４Ａの量よ り低く、 一完全なＷ１４Ａ：ＣＰＧ２抱合体又はＦ（ａｂ’）ｚ７ラグメントで得られた 値に同様であった。
Ｆ（ａｂ’）２抱合体の肺、牌臓、腎臓、結腸及び筋肉における吸収量は肝臓の それと同様のパターンに従い、量は元のＦ（ａｂ’）ｓフラグメント又はＷｌ　 ４Ａ　：　ＣＰＧ２抱合体と同様であった。
腫瘍以外の器官のバッグラウンド値がＷ１４Ａ：ＣＰＧ２に同様であっｔ；けれ ども、フラグメント抱合体の、血液ｌ；対する腫瘍中の比がＷ１４Ａ抱合体に対 するより３倍高かったので、上述のことはＷ１４Ａ：ＣＰＧ２抱合体よりもむし ろＦ　（ａｂ’　）ｓ　：　ＣＰ　Ｇ　２抱合体を用いることによって得られる 利点を示す。
実施例２ ブロードラッグ＋活性薬剤の試験管内細胞毒性これは細胞毒性化合物とそのより 低い毒性のブロードラッグの間の毒性の関係を示す。
試験管内でのＭＡＷＩ：細胞［カラーレフタル（ｅｏｌｏｒｅｃｔａｌ）ガン、 ５×１０４細胞／ｍ１２］に対する５０％生長禁止投薬量（ＩＤｓ。）は活性薬 剤（安息香酸マスタード）を用いて２５ｕｒｒｌであった。ブロードラッグで得 ることのできた最大禁止は４００ｕｍの濃度で７％であった。
濃度６単位で媒体中に存在するカルボキンペプチダーゼＧ２　（ＣＰＧ２）を含 むＭＡＷＩ細胞上のブロードラッグに対するＩＤ、。は３０ｕｍであった（即ち 活性薬剤に対するそれに非常に類似した）。
ＬＳＩ７４　（カラーレフタル・ガン）細胞の場合、活性な薬剤に対するＩＤ、 。は３０じであり、また６単位／ｒｎ（ｌでＣＰＧ２の存在するブロードラッグ に対しても同様であっＩ；。４００ｕｍのブロードラッグだけでは未処置の対照 培養物と比較して１５％だけ生長を禁止した。
寮施例３ 抗体−酵素抱合体から２４及び４８時間後における生体内血漿中におけるブロー ドラッグ及び活性薬剤の分布 人間の絨毛膜ガン（ＣＣ３）をもつヌードマウスに、抗ＨＣＧ（Ｗｌ４　　Ｆａ ｂｚ）に抱合したＣＰＧ２の２９単位を与え、モして２４又は４８時間後にブロ ードラッグ（４１ｕＭ／ｋｇ）を与えた。対照のマウスには同一量のブロードラ ッグを与えたが、ＣＰ　Ｇ　２−Ｗ　ｌ　４　（Ｆａｂｚ）抱合体を与えなかっ た。
対照マウスの場合、ブロードラッグの血漿濃度は注射後５分での５％Ｍから３時 間の０．８％Ｍまで低下した。活性薬剤は注射から２時間で検知できるようにな り、３時間までに１５％Ｍに上昇した。ブロードラッグ及びＣＰＧ２−Ｗｌ　４ 　（Ｆａｂｚ）を受けるマウスは注射から５分で２゜８％Ｍ及び６０分で０．５ ％Ｍのブロードラッグ値を有した；活性薬剤は５分で２００ｕＭが検出され、３ 時間で２％Ｍに低下した。
ＣＰ　Ｇ　２−Ｗ　ｌ　４　（Ｆａｂｚ）をその前２４時間又は４８時間で与え たかどうかはブロードラッグの投与後から５分であったが、それよりも活性剤の 血漿中の濃度はＣＰＧ２−Ｗｌ　４　（Ｆａｂｚ）を受けてない対照において１ ５０分後でさえ１０倍高かった。これはブロードラッグの活性薬剤の転化が抗体 酸素抱合体の存在下に生体内で効果的に起こることをブロードラッグ及び活性薬 剤の生体内（血漿及び腫瘍）における分布第１群マウスはブロードラッグを４１ ｕＭ／ｋｇ受け、これを５．１５．３０．６０．１２０．２４０分後に出血させ 、殺ろし、組織を取り出しツニ。
第２群マウスは同モル濃度（４１ｕＭ／ｋｇ）の活性薬剤を受ける以外第１群と 同様の処置をした。
第３群マウスは４８時間前にＣＰＧ２−Ｗｌ　４　（Ｆａｂ、）抱合体を受けｔ ；が、その他は第１群と同様に処理した。
血漿： 第１群において、ブロードラングのピーク濃度３０ｕＭは１２０分で２％Ｍに低 下した。活性薬剤は１２０分で最初に検知されるようになり、２４０分で４０ｕ Ｎグに増大した。
第３群において、活性薬剤の濃度は５分で１１００ｕ、３０分で１５０ｕＭ、そ して２４０分で６０％Ｍであった。
腫９１： 第１群において、ブロードラッグの５分における腫瘍濃度は８％Ｍであり、２４ ０分までに０　、４　ｕＭに低下した；活性薬剤は２４０分において０．６％Ｍ として丁度検知できた。
第２群において、活性薬剤の濃度は３０分で３５％Ｍ及び２４０分で１８％Ｍで あった。
第３群において、活性薬剤の濃度は検討した期間を通して約２０ｕＭ付近で変動 した。
第３群に対する血漿濃度は腫瘍濃度よりも高かったけれど、腫瘍値は使用した抽 出過程で遊離されなかっｔ：　Ｄ　Ｎ　Ａに共有結合した薬剤を考慮していない 。
哀！豊１ ＣＣ３腫瘍を用いる治療　験 人間の絨毛性腫瘍をもつヌードマウスに、ＣＰＧ２−Ｗ１４（Ｆａｂｚ）１００ 単位を与えてから、４８．６０及び７２時間後に食塩水（第六群）又はブロード ラッグ９ｍｇの調製物（第８群）又は２２．５ｍｇのそれ（第Ｃ群）を与えた。
腫瘍の体積を３つの平面で測定し、そしてその体積を計算した（第３図）、第８ 群のマウスは腫瘍の生長開始に遅れを示し、一方それより高い薬剤投与量は腫瘍 の完全な抑制を示した。
哀！男ｌ 上述した反応式に従い、ｐ−７ミノベンゾイルグリタミドエチルエステルのエチ レンオキシドとの公知の方法での反応によって製造したｐ−ビス（２−ヒドロキ シエチル）アミノ−ペンジイルグルタミドエチルニスチルから出発してｐ−［（ ２−メシルエチル）−（２−クロルエチル）−アミノコベンゾイルグルタミド（ 化合物■）を製造した。ビス−２−ヒドロキシエチル化合物を、３：１（モル） メシルクロライド／ジヒドロキシ化合物を用いることにより、ピリジン中で８０ ℃下に１０分間還流させて、所望の化合物■のダニチルエステル１フ〜２０重量 ％を含む反応生成物を得た。精製したジメチルエステルの質量スペクトルは５０ ６の分子量を示す。次いでジエチルエステル保護基を、最初に水性水酸化ナトリ ウムでの処理により除去し、次いで得られたジナトリウム塩を水性塩酸で処理し て化合物■を含む生成物を製造した。生成物■は１％酢酸を含む２５％アセトニ トリル／水を用いる高速液体クロマトグラフィーにより反応生成物から単離した 。化合物■は３０６分で流出した。
この流出した生成物は薄層クロマトグラフィーにより純粋な化合物■であること がわかっｔ；。更なる同定の目的のために化合物■をジメチルエステルに転化し た。この質量スペクトルは４７８の分子量を示した。
同様の方法に従い、メシルクロライドとの還流を、３：ｌ（モル）のメシルサル フェート／ジヒドロキシ化合物を用いることによりピリジン中２℃下に２０分間 行なうことにより、対応するビス−（２−メシルエチル）化合物を製造した。
対応するビス−（２−トリフルオルメシルエチル）化合物は、メシルクロライド の代りにテトラブチルアンモニウムトリフルオルメタンスルホネート（Ｃ４Ｈ＠ ）４Ｎ（ＣＦｓＳＯｓ）を用いる同様の方法で製造することができた。
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】０．ソープ（Ｔ　ｈｏｒｐｅ）、Ｐ、Ｅ、、ロス（Ｒｏｓｓ）　、Ｗ、Ｃ，Ｊ 　、、ブラウン（Ｂｒｏｗｎ）　、Ａ、Ｎ、Ｆ　、、メイヤーズ（Ｍｅｙｅｒｓ ）　、Ｃ，Ｄ、、カンバー（Ｃｕｍｂｅｒ）　、Ａ、　３　、、フォックスウェ ル（Ｆｏｘｗｅｌｌ）　、ＢＭ、Ｊ、及びフォーレスター（Ｆ　ｏｒｒｅｓｔｅ ｒ）、Ｊ、Ａ、、ニール−Ｊ。
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１１、）ロウブリッジ（Ｔｒｏｖｂｒｉｄｇｅ）、！、Ｓ、及びドミンゴ（Ｄｏ ｓｉｎｇｏ）　、Ｄ、Ｌ、、ネーチャ（Ｎａｔｕｒｅ、　Ｌｏｎｄｏｎ）、２９ ４：１７１〜１７３（１９８１）。
】１元のｃｐｃ２．シフ１ＪＣ１，４９μｇ蓋白質、　ｉ、ｖ。
２．　ＩＪ］４Ａ：ＣＰＧ２　（ＳＰＤＰ一連結）　１５．３νＣユ、　６３． ｇ蛋白質、１．〜°。
３、　Ｗ］４ｘ：ＣＰＧ２　［ＭＢＳ一連結）１６．５）Ｉｃｉ、　７７１ｇ　 　蛋白質、　１．ｖ。
ム、す１４Ａ：ＣＰＣ２（ＳＰＤＰ一連結）　１５．３．ＣＬ　６非８蛋白賃、 ニーｐ。
５、’ｗ：ｔ、＝：Ｃ？Ｇ２　（鴎Ｓ−遍結目６．５１１Ｃｉ　、）咋ち蛋白質 管ユ・ｐ４３１１Ｃｉ、ム】μｇ蛋白質、　Ｌｖ、　　２．　Ｔ（ａｂ’）２： ＣＰＣ２ｌ５ＰＤＰ一連結ンコア、ＢｐＣｉ、　１ｗｇ　蛋白質、ｉ、Ｎ１．３ ．丁（ａｂ’　）２：ＣＰ（，２＋！’、ＲＳ一連結）１６．１ｕＣｉ、ム７Ｉ Ｉｇ　　蛋白質、　ｉ、ｖ。
平均の＠瘍の体積　Ｃｒｒ＋３ 国際調査報告 国際調査報告

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. １．（ｉ）腫瘍と関連した抗原と結合することができ且つ細胞毒性のブロードラ ッグを細胞毒性の薬剤に転化しうる酵素と抱合する抗体フラグメントである第１ 成分、及び （ｉｉ）酵素の影響下に細胞毒性の薬剤に転化しうる細胞毒性のプロードラッグ である第２成分、 を含んでなる相互に関連して使用することが設計された２成分系。
  2. ２．抗体がモノクローナル抗体である請求の範囲１の系。
  3. ３．抗体がＩｇＧクラスのものである請求の範囲１又は２の系。
  4. ４．抗体フラグメントがＦ（ａｂ′）２フラグメントである上記請求の範囲のい ずれか１つの系。
  5. ５．酵素が哺乳動物以外の起源である上記請求の範囲のいずれか１つの系。
  6. ６．酵素がカルボキシペプチダーゼである上記請求の範囲のいずれか１つの糸。
  7. ７．ブロードラッグがジ置換されたアミノ安息香酸窒素マスタード及びアミノ酸 の反応によって得られるアミドである上記請求の範囲のいずれか１つの系。
  8. ８．アミノ酸がグルタミン酸である請求の範囲７の系。
  9. ９．アミノ酸がＤ−アミノ酸である請求の範囲７の系。
  10. １０．窒素マスタードがｐ−ピス（２−クロルエチル）アミノ安息香酸である請 求の範囲７〜９のいずれか１つの系。
  11. １１．窒素マスタードがｐ−［（２−クロルエチル）−（２−メシルエチル）ア ミノ］安息香酸又けｐ−ピス（２−メシルエチル）アミノ安息香酸又はｐ−ピス （２−トリフルオルメシルエチル）アミノ安息香酸である請求の範囲７〜９のい ずれか１つの系。
  12. １２．宿主に第１の成分及び続いて第２の成分を投与することを含む、宿主の新 生物細胞の生長を抑制する方法に用いるための上記請求の範囲のいずれか１つの 系。
  13. １３．宿主に、請求の範囲１〜６のいずれか１つに定義した如き第１の成分を投 与し、次いで請求の範囲７〜１１のいずれか１つに定義した如き第２の成分を投 与することを含んでなる宿主における新生物細胞の生長を抑制する方法。
  14. １４．各成分を静脈内投与する請求の範囲１３の方法。
  15. １５．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｍはジ置換アミノ「マスタード」基であり、そしてＲはａ−アミノ酸Ｒ ＮＨ２の残基であり、またＭけ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼基 である〕 の窒素マスタードブロードラッグ。
  16. １６．Ｒがグルタミン酸残基である請求の範囲１５のブロードラッグ。
  17. １７．ＲがＤ−アミノ酸の残基である請求の範囲１５又は１６のブロードラッグ 。
  18. １８．特に前述した請求の範囲１５のブロードラッグ。
  19. １９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の窒素マスタード又はその反応性カルボキシ誘導体を、カルボキシの保護された アミノ酸と反応させ、そしてカルボキシの保護基を除去することを含んでなる請 求の範囲１５に定義する如き化合物の製造法。
  20. ２０．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、ＨＯ基をＣｌ、ＣＨ３ＳＯ３又はＣＦ３ＳＯ３で置換しうる試剤と 反応させることを含んでなる請求の範囲１５に定義する如き化合物の製造方法。
  21. ２１．請求の範囲１５〜１８のいずれか１つのブロードラッグを製薬学的に許容 しうる担体又は希釈剤と一緒に含んでなる製薬学的組成物。
  22. ２２．静脈内投与に適する請求の範囲２１の組成物。
  23. ２３．カルボキシペプチダーゼＧ２およびｗ１４のＦ（ａｂ′）２フラグメント の抱合体。
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