BR112021008232A2 - conjugados citostáticos inovadores com ligantes de integrina - Google Patents

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Abstract

CONJUGADOS CITOSTÁTICOS INOVADORES COM LIGANTES DE INTEGRINA. A presente invenção se refere a compostos farmacêuticos inovadores que compreendem um antagonista de integrina avß3, uma unidade de ligação que compreende L-Val - L-Pro - L-Asp clivável por elastase, um espaçador de polietilenoglicol (PEG) e um elemento citotóxico, para processos para preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos para tratar, prevenir ou gerenciar doenças e condições que incluem transtornos hiperproliverativos, como câncer em humanos e outros mamíferos.

Description

“CONJUGADOS CITOSTÁTICOS INOVADORES COM LIGANTES DE INTEGRINA”
[0001] A presente invenção se refere a compostos farmacêuticos inovadores que compreendem de um antagonista de integrina αvβ3, uma unidade de ligação que compreende de L-Val - L-Pro - L-Asp clivável por elastase, um espaçador de polietilenoglicol (PEG) e um elemento citotóxico, para processos para preparação dos mesmos, ao uso dos mesmos para tratar, prevenir ou gerenciar doenças e condições que incluem transtornos hiperproliverativos, como câncer em humanos e outros mamíferos.
[0002] A quimioterapia em câncer é acompanhada por efeitos colaterais geralmente graves que devem ser atribuídos à ação tóxica dos quimioterápicos nas células em proliferação de outros tipos de tecido que não o tecido tumoral. Por muito anos, os cientistas se ocuparam com o problema de melhorar a seletividade dos compostos ativos empregados. Uma abordagem frequentemente seguida é a síntese de pró-fármacos que são liberados mais ou menos seletivamente no tecido-alvo, por exemplo, pela alteração do pH (documento DE-A 42 29 903), por enzimas (por exemplo, glucuronidases; documentos EP-A 511 917 e 595 133) ou por conjugados de anticorpo-enzima (documentos WO 88/07378; US 4 975 278; EP- A 595 133). Um problema nessas abordagens é, entre outros, a ausência de estabilidade dos conjugados em outros tecidos e órgãos e, em particular, a distribuição de composto ativo ubíquo que segue a liberação extracelular de composto ativo no tecido de tumor.
[0003] 20(S)-Camptotecina é um alcaloide pentacíclico que estava isolado em 1966 por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc. 88, 3888 (1966)). A mesma tem um potencial antitumor ativo alto em vários testes in-vitro e in-vivo. Infelizmente, no entanto, a realização do potencial promissor na fase de investigação clínica falhou devido a problemas de toxicidade e solubilidade.
[0004] Mediante a abertura da lactona de anel E e a formação do sal de sódio, obteve-se um composto solúvel em água que está em um equilíbrio dependente de pH com a forma de anel fechado. Além disso, no presente documento, estudos clínicos ainda não conduziram ao sucesso.
[0005] Cerca de 20 anos depois, verificou-se que a atividade biológica deve ser atribuída à inibição enzimática da topoisomerase I. Desde então, as atividades de pesquisa foram novamente aumentadas a fim de encontrar um derivado da camptotecina que seja mais solúvel e tolerável e que seja ativo in vivo.
[0006] Para melhorar a solubilidade em água, foram descritos sais de derivados camptotecina modificados com anéis A e B e derivados de 20-O-acila com grupos ionizáveis (documento US 4 943 579). O último conceito de pró-fármaco foi posteriormente também transferido para derivados de camptotecina modificados (documento WO 96/02546). Os pró- fármacos de 20-O-acila descritos, no entanto, têm uma meia- vida muito curta in vivo e são clivados muito rapidamente para gerar a presente estrutura.
[0007] As integrinas são proteínas transmembrana heterodiméricas encontradas na superfície das células, que desempenham uma função importante na adesão das células a uma matriz extracelular. As mesmas reconhecem glicoproteínas extracelulares, como fibronectina ou vitronectina, na matriz extracelular através da sequência de RGD que ocorre nessas proteínas (RGD é o código de uma única letra para a sequência de aminoácidos arginina-glicina-aspartato).
[0008] Em geral, as integrinas, como, por exemplo, o receptor de vitronectina, que também é chamado de receptor de αvβ3 ou, alternativamente, o receptor de αvβ5 ou o receptor de GpIIb/IIIa, desempenham um papel importante nos processos biológicos, como migração celular, angiogênese e adesão de matriz celular e, portanto, para doenças em que esses processos são etapas cruciais. Câncer, osteoporose, arteriosclerose, restenose e oftalmia podem ser mencionados a título de exemplo.
[0009] O receptor de αvβ3 ocorre, por exemplo, em grandes quantidades em células endoteliais em crescimento e possibilita sua adesão a uma matriz extracelular. Desse modo, o receptor de αvβ3 desempenha um papel importante na angiogênese, isto é, na formação de novos vasos sanguíneos, que é um pré-requisito crucial para o crescimento de tumor e formação de metástase em transtornos carcinomatosos.
[0010] Foi possível mostrar que o bloqueio dos receptores mencionados acima é um ponto de partida importante para o tratamento de transtornos desse tipo. Se a adesão de células endoteliais em crescimento a uma matriz extracelular for suprimida pelo bloqueio de seus receptores de integrina correspondentes, por exemplo, por um peptídeo cíclico ou um anticorpo monoclonal, a angiogênese não ocorre, o que leva a uma paralisação ou regressão de crescimento de tumor (consulte, por exemplo, Brooks et al. em Cell 79, 1157-1164 (1994)).
[0011] O documento WO 98/10795 descreve conjugados em que uma molécula que alveja tumores é ligada a uma unidade funcional como, por exemplo, um citostático ou uma identificação detectável como, por exemplo, um nuclídeo radioativo. Inter alia, os antagonistas de integrina como, por exemplo, peptídeos que têm a sequência de RGD descrita acima são descritos como moléculas que alvejam tumores ou estroma tumoral. Doxorubicina é descrita como um exemplo de um citostático que é ligado a uma molécula desse tipo que aborda tumores.
[0012] No caso dos compostos do documento WO 98/10795, a ligação é executada de modo que a molécula que aborda um tumor e a unidade funcional sejam diretamente ligadas entre si com retenção de suas respectivas propriedades (consulte, por exemplo, p. 56, l. 17, a p. 58, l. 10, e Ex. 6). Isso tem como resultado esses compostos que são, de fato, seletivamente concentrados na vizinhança imediata de células tumorais pela ligação da entidade que aborda um tumor (no caso de um radical que tem ação de integrina antagonística αvβ3 pela ligação ao receptor de integrina αvβ3 que, em particular, é expressado em células endoteliais formadas novamente por angiogênese), mas por conta da combinação direta, a unidade funcional como, por exemplo, um citostático, não pode ser liberada no espaço intracelular do tecido tumoral.
[0013] Fundamentalmente, o conjugado que, por um lado, é seletivamente concentrado no tecido tumoral pelo efeito de uma parte que aborda os receptores de integrina αvβ3 ou αvβ5 encontrados no conjugado, mas, por outro lado, compreende um citostático que pode ser liberado do conjugado, deve ter um efeito toxofórico aumentado no tecido tumoral devido à possibilidade de ação mais direta do citostático nas células tumorais em comparação com os conjugados descritos no documento WO 98/10795. Em particular, tal efeito toxofórico e seletividade de tumor devem ser ainda maiores, se a liberação do citostático ocorrer na vizinhança imediata do tecido tumoral ou mesmo nas células tumorais.
[0014] No documento WO 00/69472, são revelados compostos de pró-fármaco antitumoral ativado por enzima que podem ser clivados especificamente por colagenase (IV) e elastase. No que diz respeito às unidades de ligação cliváveis por elastase, este pedido descreve que as sequências de tetrapeptídeos específicas Ala-Ala-Pro-Val e Ala-Ala-Pro-Nva são, portanto, adequadas. Além disso, nessa referência, nenhum conjugado que compreende uma fração que aborda os receptores de integrina ααvβ3 e um citostático é mencionado.
[0015] Y. Liu et al. (Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 168) descreve os conjugados de Auristatinas ligadas a uma fração de alvejamento de integrina αvβ3 através de um ligante clivável por legumaina.
[0016] No documento EP 1 238 678, são revelados os conjugados com agentes citotóxicos que alvejam integrinas αvβ3 e têm ligantes de peptídeo que podem ser especificamente clivados por elastase. Em relação às unidades de ligação cliváveis por elastase, este pedido descreve sequências de peptídeos que compreendem Pro-Val e Pro-Leu que são,
portanto, adequados. Como as frações de toxóforo, a camptotecina e um ácido carboxílico de quinolona são exemplificados.
[0017] Desafios particulares de tais conjugados incluem • solubilidade suficiente que permite administração intravenosa em veículos apropriados, • alta penetração de tumor de conjugados intactos, • alta estabilidade no plasma para evitar a desconjugação sistêmica, • ligação eficaz aos receptores alvejados no microambiente de tumor, • clivagem eficaz por enzimas presentes no microambiente de tumor, • alta estabilidade e permeabilidade celular de frações de toxofóro clivadas para melhorar a absorção de célula tumoral versus redistribuição.
[0018] Portanto, um objetivo da presente invenção consiste em desenvolver conjugados que compreendem uma fração que aborda os receptores de integrina αvβ3 e um citostático que pode ser liberado do conjugado preferencialmente no microambiente de tumor, em que a fração no conjugado que aborda de receptores de integrina αvβ3 retém sua capacidade de se ligar ao receptor de integrina αvβ3 e, portanto, fornece a seletividade de tecido a tais compostos. Além disso, a capacidade de clivagem dos conjugados e liberação de fármaco devem ser mediadas por enzimas presentes e ativas no ambiente de tumor, como elastase neutrofílica. Por fim, o perfil do toxóforo deve corresponder a um mecanismo de liberação e clivagem extracelular de modo que possa ser altamente permeável em células e tecidos tumorais e não seja um substrato de transportadores de fármaco.
[0019] A presente invenção se refere a compostos farmacêuticos que são conjugados que compreendem um antagonista de integrina αvβ3, unidades de ligação que podem ser seletivamente clivadas por elastase, um espaçador de polietilenoglicol (PEG) e um elemento citotóxico (toxóforo). Os conjugados têm uma ação específica de tumor como um resultado de ligação a antagonistas de integrina αvβ3 através de unidades de ligação preferenciais que podem ser seletivamente clivadas por elastase, isto é, por uma enzima que pode ser especificamente encontrada no estroma tumoral. As unidades de ligação preferenciais fornecem estabilidade suficiente do conjugado de citostático e antagonista de integrina αvβ3 em meios biológicos, por exemplo, meio de cultura ou soro e, ao mesmo tempo, a ação intracelular desejada dentro do tecido tumoral como resultado de sua capacidade de clivagem enzimática ou hidrolítica específica com a liberação do citostático.
[0020] Em particular, os compostos da presente invenção mostram características favoráveis: • Estabilidade aprimorada dos conjugados após a substituição de tioureia por ligação de ureia • Emprego de 7-Etil camptotecina como uma fração de toxóforo particularmente adequada o Impacto benéfico, por exemplo, em estabilidade de anel de lactona (Drugs Fut 2002, 27(9), 869) o Alta permeabilidade celular e baixo efluxo (em comparação, por exemplo, com SN38) • Espaçador modificado com impacto benéfico na solubilidade, afinidade de ligação à integrina,
capacidade de clivagem da elastase • Acúmulo tumoral de toxóforo após administração de conjugado versus administração direta. • Excelente eficácia terapêutica em vários modelos de tumor.
[0021] Para esse objetivo, 7-etil camptotecina é particularmente preferencial como a fração de toxóforo nos conjugados mencionados acima.
[0022] A presente invenção fornece os compostos da fórmula (I) CT - LI - SP - IA (I) em que CT é um radical monovalente a partir do grupo de um radical citotóxico, um radical de um citostático e um radical de um derivado citostático, que podem, cada um, portar adicionalmente grupos hidroxila, carboxila ou amino LI é um radical de peptídeo bivalente da fórmula: -L-Val - L-Pro - L-Asp- SP é um grupo da fórmula: -C=O-(CH2)x-O-(CH2-CH2-O)y-CH2-CH2- NH-C=O- com x = 1 - 5 e y = 0 - 15 IA é um radical monovalente que aborda um receptor de integrina αvβ3 e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0023] O radical de peptídeo bivalente LI pode ser ligado a CT ou SP através de sua posição de terminal N ou terminal C. Preferencialmente, LI é ligado a CT através de sua posição de terminal C e a SP através de sua posição de terminal N.
[0024] A presente invenção fornece adicionalmente compostos da fórmula geral (Ia)
em que x é 1 - 5 e y = 0 - 15, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0025] É dada preferência a um composto da fórmula (I) ou (Ia) em que x é 1- 4, com mais preferência, é um composto da fórmula (Ia) em que x é 1- 2, com máxima preferência, é um composto da fórmula (Ia) em que x é 2.
[0026] É dada preferência a um composto da fórmula (I) ou (Ia) em que y é 0 - 10, com mais preferência, é um composto da fórmula (Ia) em que y é 0 - 5, com máxima preferência, é um composto da fórmula (Ia) em que y é 2.
[0027] É dada preferência a um composto da fórmula II:
e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
[0028] Os sais preferenciais no contexto da presente invenção são sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção. Também são abrangidos os sais que não são propriamente adequados para aplicações farmacêuticas, mas podem ser usados, por exemplo, para o isolamento, purificação ou armazenamento dos compostos inventivos.
[0029] Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem especialmente sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido naftalenodissulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glucônico, ácido benzoico e ácido embônico.
[0030] Além disso, os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da invenção incluem também sais derivados de bases convencionais, a título de exemplo e com preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e de potássio), sais de metal alcalinoterroso (por exemplo, sais cálcicos e de magnésio), sais de zinco e sais de amônio derivados de amônia ou aminas orgânicas que têm de 1 a 20 átomos de carbono, a título de exemplo e com preferência etilamina, dietilamina, trietilamina, N,N-etildi- isopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, colina, benzalcônio, procaína, dibenzilamina, diciclo-hexilamina, N- metilmorfolina, N-metilpiperidina, arginina, lisina e 1,2- etilenodiamina.
[0031] O sal preferencial é o sal dissódico do composto da fórmula (II).
[0032] Solvatos no contexto da invenção são descritos como aquelas formas dos compostos da invenção que formam um complexo no estado sólido ou líquido pela coordenação com moléculas de solvente. Os hidratos são uma forma específica dos solvatos em que a coordenação é com água. Os solvatos preferenciais no contexto da presente invenção são hidratos.
[0033] A presente invenção também abrange todas as variantes isotópicas adequadas dos compostos inventivos. Uma variante isotópica de um composto da invenção é entendida no presente documento por significar um composto em que pelo menos um átomo dentro do composto da invenção foi trocado por um outro átomo do mesmo número atômico, mas com uma massa atômica diferente da massa atômica que usual ou predominantemente ocorre na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em um composto da invenção são aqueles dentre hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro, bromo e iodo, como 2H (deutério), 3H (trítio), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 131I. As variantes isotópicas particulares de um composto inventivo, especialmente aquelas em que um ou mais isótopos radioativos foram incorporados, podem ser benéficas, por exemplo, para o exame do mecanismo de ação ou da distribuição do ingrediente ativo no corpo; devido à capacidade de preparação e detecção comparativamente fácil, particularmente compostos identificados com isótopos 3H, 14C e/ou 18F são adequados para esse propósito. Além disso, a incorporação de isótopos, por exemplo, de deutério, pode levar a benefícios terapêuticos particulares como uma consequência de maior estabilidade metabólica do composto, por exemplo, uma extensão da meia- vida no corpo ou uma redução na dose ativa requerida; tais modificações dos compostos inventivos podem, portanto, também constituir possivelmente uma modalidade preferencial da presente invenção. As variantes isotópicas dos compostos inventivos podem ser preparadas por processos comumente usados conhecidos pelos técnicos no assunto, por exemplo, pelos métodos descritos adicionalmente abaixo e pelos procedimentos descritos nos exemplos de trabalho, pelo uso de modificações isotópicas correspondentes dos respectivos reagentes e/ou compostos de partida.
[0034] A síntese dos conjugados da presente invenção (por exemplo, exemplo 1) é estabelecida nos esquemas abaixo Esquema 1: Síntese do ligante de integrina αvβ3:
[0035] Separação de enantiômeros também pode ser realizada em diferentes etapas através de cromatografia usando colunas quirais.
Esquema 2: Síntese do conjugado de integrina αvβ3 com 7-etil camptotecina:
Método para tratamento:
[0036] A presente invenção também se refere a um método para usar os compostos e composições dos mesmos, para tratar transtornos hiperproliferativos de mamíferos. Esse método compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, incluindo um ser humano, uma quantidade do composto, que é eficaz para tratar o transtorno. Os transtornos hiperproliferativos incluem, porém sem limitação, tumores sólidos, como cânceres de mama, trato respiratório, cérebro, órgãos reprodutores, trato digestivo, trato urinário, olhos, fígado, pele, cabeça e pescoço, tireoide, paratiroide e suas diferentes metástases. Esses transtornos incluem também linfomas, sarcomas e leucemias.
[0037] Exemplos de câncer de mama incluem, porém sem limitação, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ e carcinoma lobular in situ.
[0038] Exemplos de cânceres do trato respiratório incluem, porém sem limitação, carcinoma de pulmão de células pequenas e não pequenas, bem como adenoma brônquico e blastoma pleuropulmonar.
[0039] Exemplos de cânceres cerebrais incluem, porém sem limitação, glioma do tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebelar e cerebral, meduloblastoma, ependimoma, bem como tumor neuroectodérmico e pineal.
[0040] Os tumores dos órgãos reprodutores masculinos incluem, porém sem limitação, câncer de próstata e testicular. Os tumores dos órgãos reprodutivos femininos incluem, porém sem limitação, câncer endometrial, cervical, ovariano, vaginal e vulvar, bem como sarcoma do útero.
[0041] Os tumores do trato digestivo incluem, porém sem limitação, câncer anal, cólon, colorretal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, retal, de intestino delgado e de glândula salivar.
[0042] Os tumores do trato urinário incluem, porém sem limitação, cânceres de bexiga, pênis, rim, pelve renal, ureter e uretral.
[0043] Os cânceres oculares incluem, porém sem limitação, melanoma intraocular e retinoblastoma.
[0044] Exemplos de cânceres de fígado incluem, porém sem limitação, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas com ou sem variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma do ducto biliar intra-hepático) e colangiocarcinoma hepatocelular misto.
[0045] Os cânceres de pele incluem, porém sem limitação,
carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, câncer de pele de células de Merkel e câncer de pele não melanoma.
[0046] Os cânceres de cabeça e pescoço incluem, porém sem limitação, câncer de laringe/hipofaringe/nasofaringe/orofaríngeo e câncer de lábio e cavidade oral.
[0047] Os linfomas incluem, porém sem limitação, linfoma relacionado à AIDS, linfoma não-Hodgkin, linfoma cutâneo de células T, doença de Hodgkin e linfoma do sistema nervoso central.
[0048] Os sarcomas incluem, porém sem limitação, sarcoma do tecido mole, osteossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfossarcoma e rabdomiossarcoma.
[0049] As leucemias incluem, porém sem limitação, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, leucemia mieloide crônica e leucemia de células pilosas.
[0050] Esses transtornos foram bem caracterizados em seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos e podem ser tratados pela administração de composições farmacêuticas da presente invenção.
[0051] Com base em técnicas de laboratório padrão conhecidas para avaliar compostos úteis para o tratamento de transtornos hiperproliferativos, por testes de toxicidade padrão e por ensaios farmacológicos padrão para a determinação de tratamento das condições identificadas acima em mamíferos, e por comparação desses resultados com os resultados de medicamentos conhecidos que são usados para tratar essas condições, a dosagem eficaz dos compostos dessa invenção pode ser facilmente determinada para o tratamento de cada indicação desejada. A quantidade do ingrediente ativo a ser administrado no tratamento de uma dessas condições pode variar amplamente de acordo com tais considerações, visto que o composto particular e a unidade de dosagem empregada, o modo de administração, o período de tratamento, a idade e o sexo do paciente tratado e a natureza e extensão da condição tratada.
[0052] A quantidade total do ingrediente ativo a ser administrado variará geralmente de cerca de 0,001 mg/kg até cerca de 200 mg/kg de peso corporal ao dia e, preferencialmente, de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg de peso corporal ao dia. Os esquemas de dosagem clinicamente úteis variarão de uma dosagem de uma a três vezes ao dia a uma vez a cada quatro semanas. Além disso, é possível que “férias de remédios”, em que um paciente não é dosado com um fármaco durante um certo período de tempo, sejam benéficas para o equilíbrio global entre o efeito farmacológico e a tolerabilidade. É possível que uma dosagem unitária contenha de cerca de 0,5 mg até cerca de 1500 mg de ingrediente ativo, e possa ser administrada uma ou mais vezes ao dia ou menos de uma vez ao dia. A dose diária média para administração por injeção, incluindo injeções intravenosas, intramusculares, subcutâneas e parenterais, e o uso de técnicas de infusão será preferivelmente de 0,01 até 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem retal diária média será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem vaginal diária média será preferencialmente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. O regime de dosagem tópica diária média será preferencialmente de 0,1 a 200 mg administrados entre uma a quatro vezes por dia. A concentração transdérmica será preferencialmente aquela necessária para manter uma dose diária de 0,01 a 200 mg/kg. O regime de dosagem de inalação diária média será preferencialmente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
[0053] Certamente o regime específico de dosagem inicial e continuada para cada paciente variará de acordo com a natureza e gravidade da condição, como determinado pelo médico assistente, a atividade do composto específico empregado, a idade e condição geral do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção do fármaco, combinações de fármacos e similares. O modo desejado de tratamento e o número de doses de um composto da presente invenção ou um éster ou sal farmaceuticamente aceitável ou composição do mesmo podem ser averiguados pelos técnicos no assunto usando testes de tratamento convencionais.
[0054] A presente invenção fornece adicionalmente o uso do composto da invenção para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento dos transtornos supracitados. Administração
[0055] É possível que os compostos de acordo com a invenção tenham atividade sistêmica e/ou local. Para esse propósito, os mesmos podem ser administrados de maneira adequada, como, por exemplo, via oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, retal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntival, via ótica ou como um implante ou stent.
[0056] Para essas vias de administração, é possível que os compostos de acordo com a invenção sejam administrados em formas de administração adequadas.
[0057] Para administração oral, é possível formular os compostos de acordo com a invenção para formas de dosagem conhecidas na técnica que liberam os compostos da invenção rapidamente e/ou de uma maneira modificada, como, por exemplo, comprimidos (comprimidos não revestidos ou revestidos, por exemplo, com revestimentos de liberação entérica ou controlada que se dissolvem com um atraso ou são insolúveis), comprimidos de desintegração oral, filmes/wafers, filmes/liofilizados, cápsulas (por exemplo, cápsulas de gelatina dura ou mole), comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, péletes, pós, emulsões, suspensões, aerossóis ou soluções. É possível incorporar os compostos de acordo com a invenção na forma cristalina e/ou amorfizada e/ou dissolvida nas ditas formas farmacêuticas.
[0058] A administração parenteral pode ser efetuada evitando uma etapa de absorção (por exemplo, intravenosa, intra-arterial, intracardíaca, intraespinal ou intralombar) ou com inclusão de absorção (por exemplo, intramuscular, subcutânea, intracutânea, percutânea ou intraperitoneal). As formas de administração que são adequadas para administração parenteral são, entre outros, preparações para injeção e infusão na forma de soluções, suspensões, emulsões, liofilizados ou pós estéreis.
[0059] Exemplos que são adequados para outras vias de administração são as formas farmacêuticas para inalação [entre outros, inaladores de pó, nebulizadores], gotículas nasais, soluções nasais, aspersores nasais; comprimidos/filmes/wafers/cápsulas para administração lingual, sublingual ou bucal; supositórios; Colírios,
pomadas oculares, banhos oculares, inserções oculares, soluções otológicas, aspersores otológicos, pós otológicos, enxaguatórios otológicos, tampões otológicos; cápsulas vaginais, suspensões aquosas (loções, mixturae agitandae), suspensões lipofílicas, emulsões, pomadas, cremes, sistemas terapêuticos transdérmicos (como, por exemplo, adesivos), leite, pastas, espumas, pós para polvilhar, implantes ou stents.
[0060] Os compostos de acordo com a invenção podem ser incorporados nas formas de administração indicadas. Isso pode ser efetuado de um modo conhecido por si mesmo por meio da mistura com excipientes farmaceuticamente adequados. Excipientes farmaceuticamente adequados incluem, entre outros, • cargas e carreadores (como, por exemplo, celulose, celulose microcristalina, por exemplo, como, Avicel®, lactose, manitol, amido, fosfatos de cálcio como, por exemplo, Di-Cafos®)), • bases de pomada (por exemplo, vaselina, parafinas, triglicerídeos, ceras, cera de lã, álcoois de cera de lã, lanolina, pomada hidrofílica, polietilenoglicóis), • bases para supositórios (por exemplo, polietileno glicóis, manteiga de cacau, gordura dura), • solventes (por exemplo, água, etanol, isopropanol, glicerol, propileno glicol, óleos de ácido graxo de triglicerídeos de comprimento de cadeia média, polietileno glicóis líquidos, parafinas), • tensoativos, emulsificantes, dispersantes ou umidificantes (por exemplo, dodecil sulfato de sódio), lecitina, fosfolipídios, álcoois graxos (como, por exemplo, Lanette®), ésteres de ácidos graxos de sorbitano (como, por exemplo, Span®), polioxietileno sorbitano graxo ésteres de ácido (como, por exemplo, Tween®), glicerídeos de ácido graxo de polioxietileno (como, por exemplo, Cremophor®), ésteres de ácido graxo de polioxietileno, éteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de glicerol, poloxâmeros (como, por exemplo, Pluronic®), • tampões, ácidos e bases (por exemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorídrico, solução de hidróxido de sódio, carbonato de amônio, trometamol, trietanolamina), • agentes de isotonicidade (por exemplo, glicose, cloreto de sódio), • agentes absorventes (por exemplo, sílicas altamente dispersas), • agentes de aumento de viscosidade, formadores de gel, espessantes e/ou ligantes (por exemplo, polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, amido, carbômeros, ácidos poliacrílicos (como, por exemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina), • desintegrantes (por exemplo, amido modificado, carboximetilcelulose sódica, amido glicolato sódico (como, por exemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelose sódica (como, por exemplo, AcDiSol®)), • reguladores de fluxo, lubrificantes, deslizantes e agentes de liberação de bolor (por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, sílicas altamente dispersas (como, por exemplo, Aerosil®)), • materiais de revestimento (por exemplo, açúcar, goma- laca) e formadores de filme para filmes ou membranas de difusão que se dissolvem rapidamente ou de uma maneira modificada (por exemplo polivinilpirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, poliacrilatos, polimetacrilatos, como, por exemplo, Eudragit®)), • materiais de cápsula (por exemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), • polímeros sintéticos (por exemplo, polilactídeos, poliglicolídeos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por exemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (como, por exemplo, Kollidon®), álcoois polivinílicos, acetatos de polivinila, óxidos de polietileno, polietileno glicóis e seus copolímeros e copolímeros em bloco), • plastificantes (por exemplo, polietilenoglicóis, propilenoglicol, glicerol, triacetina, citrato de triacetila, ftalato de dibutila), • melhoradores de penetração, • estabilizantes (por exemplo, antioxidantes, como, por exemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, ascorbato de sódio, butil-hidroxianisol, butil- hidroxitolueno, galato de propila), • conservantes (por exemplo, parabenos, ácido sórbico,
tiomersal, cloreto de benzalcônio, acetato de clorexidina, benzoato de sódio), • corantes (por exemplo, pigmentos inorgânicos, como, por exemplo, óxidos de ferro, dióxido de titânio), • aromatizantes, adoçantes, agentes de mascaramento de sabores e/ou odores.
[0061] A presente invenção se refere adicionalmente a uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção, convencionalmente em conjunto com um ou mais excipientes (ou excipiente) farmaceuticamente adequados, e a seu uso de acordo com a presente invenção. Combinações
[0062] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção abrange combinações farmacêuticas, em particular medicamentos, compreendendo pelo menos um composto de fórmula geral (I) ou (Ia) da presente invenção e pelo menos um ou mais ingredientes ativos adicionais, em particular para o tratamento e/ou e/ou profilaxia de um transtorno hiperproliferativo.
[0063] O termo “combinação” na presente invenção é usado como conhecido pelos técnicos no assunto, sendo possível que a dita combinação seja uma combinação fixa, uma combinação não fixa ou um kit de partes.
[0064] Uma “combinação fixa” na presente invenção é usada como conhecido pelos técnicos no assunto e é definida como uma combinação em que, por exemplo, um primeiro ingrediente ativo, como um ou mais compostos de fórmula geral (I) da presente invenção, e um ingrediente ativo adicional estão presentes em conjunto em uma dosagem unitária ou em uma única entidade. Um exemplo de uma “combinação fixa” é uma composição farmacêutica em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão presentes em mistura por adição para administração simultânea, como em uma formulação. Um outro exemplo de uma “combinação fixa” é uma combinação farmacêutica em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão presentes em uma unidade sem ser em mistura por adição.
[0065] Uma combinação não fixa ou “kit de partes” na presente invenção é usada como conhecido pelos técnicos no assunto e é definida como uma combinação em que um primeiro ingrediente ativo e um ingrediente ativo adicional estão presentes em mais de uma unidade. Um exemplo de uma combinação não fixa ou kit de partes é uma combinação em que o primeiro ingrediente ativo e o ingrediente ativo adicional estão presentes separadamente. É possível que os componentes da combinação não fixa ou kit de partes sejam administrados separada, sequencial, simultânea, concorrente ou cronologicamente escalonados.
[0066] Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o único agente farmacêutico ou em combinação com um ou mais outros ingredientes farmaceuticamente ativos em que a combinação não cause efeitos adversos inaceitáveis. A presente invenção também abrange tais combinações farmacêuticas. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser combinados com ingredientes ativos conhecidos para o tratamento e/ou profilaxia de um transtorno hiperproliferativo.
[0067] Os exemplos de ingredientes ativos para o tratamento e/ou profilaxia de um transtorno hiperproliferativo incluem:
[0068] 131I-chTNT, abarelix, abemaciclibe, abiraterona, acalabrutinibe, aclarubicina, adalimumabe, ado-trastuzumabe emtansina, afatinibe, aflibercept, aldesleucina, alectinibe, alemtuzumabe, ácido alendrônico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de hexila, anrubicina, ansacrina, anastrozol, ancestim, anetol- ditioletiona, anetumabe-ravtansina, angiotensina II, antitrombina III, apalutamida, aprepitant, arcitumomabe, arglabina, trióxido arsênico, asparaginase, atezolizumabe, avelumabe, axicabtageno ciloleucel, axitinibe, azacitidina, basiliximabe, belotecano, bendamustina, besilesomabe, belinostato, bevacizumabe, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, blinatumomabe, bortezomibe, bosutinibe, buserelina, brentuximabe vedotina, brigatinibe, bussulfano, cabazitaxel, cabozantinibe, calcitonina, folinato de cálcio, levofolinato de cálcio, capecitabina, capromabe, carbomazepina, carboplatina, carboquona, carfilzomibe, carmofur, carmustina, catumaxomabe, celecoxibe, celmoleucina, ceritinibe, cetuximabe, clorambucila, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcete, cisplatina, cladribina, ácido clodrônico, clofarabina, cobimetinibe, copanlisibe, crisantaspase, crizotinibe, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumabe, darbepoetina alfa, dabrafenibe, darolutamida, dasatinibe, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumabe, depreotídeo, deslorelina, dexrazoxano, cloreto de dibrospidio, dianidrogalactitol, dinutuximabe, diclofenaco, docetaxel, dolasetrona, doxifluridina, doxorubicina,
doxorubicina + estrona, dronabinol, durvalumabe, eculizumabe, edrecolomabe, acetato de eliptínio, elotuzumabe, eltrombopag, enasidenibe, endostatina, enocitabine, enzalutamida, epirubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatina, eribulina, erlotinibe, esomeprazol, estradiol, estramustina, etilnil oestradiol, etoposídeo, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanila, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitanto, fotemustina, fulvestranto, gadobutrol, gadoteridol, meglumina de ácido gadotérico, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de gálio, ganirelix, gefitinibe, gemcitabina, gemtuzumabe, glucarpidase, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetrona, fator estimulante de colônias de granulócitos, dicloridrato de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, sementes de I- 125, lansoprazol, ácido ibandrônico, ibritumomabe tiuxetano, ibrutinibe, idarubicina, ifosfamida, imatinibe, imiquimod, improsulfano, indisetrona, ácido incadrônico, ingenol mebutato, inotuzumabe, ozogamicina, interferon alfa, interferon beta, interferon gama, iobitridol, iobenguano (123I), iomeprol, ipilimumabe, irinotecano, Itraconazol, ixabepilona, ixazomibe, lanreotida, lansoprazol, lapatinibe, Iasocolina, lenalidomida, lenvatinibe, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódio, lisurida, lobaplatina, lomustina, lonidamina, dotatato de lutécio Lu 177, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalano, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsaleno, metilaminolevulinato,
metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, midostaurina, mifamurtida, miltefosina, miriplatina, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumabe, molgramostim, mopidamol, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, mvasi, nabilona, nabiximols, nafarelina, naloxona + pentazocina, naltrexona, nartograstim, necitumumabe, nedaplatina, nelarabina, neratinibe, ácido neridrônico, netupitanto/palonosetrona, nivolumabe, pentetreotídeo, nilotinibe, nilutamida, nimorazol, nimotuzumabe, nimustina, nintedanibe, niraparibe, nitracrina, nivolumabe, obinutuzumabe, octreotida, ofatumumabe, olaparibe, olaratumabe, mepesuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetrona, oprelvequina, orgoteína, orilotimod, osimertinibe, oxaliplatina, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia de gene p53, paclitaxel, palbociclibe, palifermina, semente de paládio- 103, palonosetrona, ácido pamidrônico, panitumumabe, panobinostato, pantoprazol, pazopanibe, pegaspargase, PEG- epoietina beta (metóxi PEG-epoietina beta), pembrolizumabe, pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pembrolizumabe, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumabe, picibanil, pilocarpina, pirarubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de polioestradiol, polivinilpirrolidona + hialuronato de sódio, polissacarídeo- k, pomalidomida, ponatinibe, porfímero sódio, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomabe, cloreto de rádio-223, radotinibe, raloxifeno, raltitrexed, ramosetrona, ramucirumabe, ranimustina, rasburicase,
razoxano, refametinibe, regorafenibe, ribociclibe, ácido risedrônico, etidronato de rênio-186, rituximabe, rolapitanto, romidepsina, romiplostim, romurtid, rucaparibe, lexidronam de samário (153Sm), sargramostim, sarilumabe, satumomabe, secretina, siltuximabe, sipuleucel-t, sizofirano, sobuzoxano, glicididazol de sódio, sonidegibe, sorafenibe, estanozolol, estreptozocina, sunitinibe, talaporfina, talimogen laherparepvec, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnécio (99mTc) nofetumomabe merpentano, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]- octreotida, tegafur, tegafur + gimeracila + oteracila, temoporfina, temozolomida, tensirolimo, teniposídeo, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina alfa, tioguanina, tisagenlecleucel, tocilizumabe, topotecano, toremifeno, tositumomabe, trabectedina, trametinibe, tramadol, trastuzumabe, trastuzumabe entasina, treossulfano, tretinoína, trifluridina + tipiracil, trilostano, triptorelina, trametinibe, trofosfamida, trombopoietina, triptofano, ubenimex, valatinibe, valrubicina, vandetanibe, vapreotídeo, vemurafenibe, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegibe, vorinostato, vorozol, microesferas de vidro de ítrio-90, zinostatina, zinostatina estimalâmero, ácido zoledrônico, zorubicina. Abreviaturas:
[0069] A seguinte tabela lista as abreviaturas usadas no presente documento. Abu - ácido γ-amino butírico ACN - acetonitrila Boc - -terc-butiloxicarbonila
Bzl - Benzila DCM - diclorometano DIEA - di-isopropil etil amina (base de Hunig) DMAP - dimetilamino piridina DMF - dimetil formamida DMSO - dimetil sulfóxido EDCI - 1-Etil-3 -(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida ee - excesso enantiomérico FCS - soro de bezerro fetal Fmoc - fluorenil-9-metoxicarbonila HATU Hexafluorofosfato de -2-(1H-7-azabenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio HPLC - cromatografia líquida de alta eficiência MTBE - metil terc-butil éter NMP - N-metilpirrolidona, RP - fase reversa ta - temperatura ambiente RTV - volume de tumor relativo TFA - ácido trifluoroacético THF - tetra-hidrofurano TLC - cromatografia de camada fina
[0070] Os vários aspectos da invenção descritos neste pedido são ilustrados pelos seguintes exemplos que não pretendem limitar a invenção de qualquer forma.
[0071] Os experimentos de teste de exemplo no presente documento descritos servem para ilustrar a presente invenção e a invenção não é limitada aos exemplos dados. Seção Experimental
[0072] Todos os reagentes, para os quais a síntese não é descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis, ou são compostos conhecidos ou podem ser formados a partir de compostos conhecidos por métodos conhecidos por um técnico no assunto.
[0073] Os compostos e intermediários produzidos de acordo com os métodos da invenção podem requerer purificação. A purificação de compostos orgânicos é bem conhecida para o técnico no assunto e pode haver diversas formas de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, nenhuma purificação pode ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser retiradas por agitação usando um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia de coluna flash, com uso, por exemplo, de cartuchos de gel de sílica pré-embalados, por exemplo, cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® ou KP-NH® em combinação com um sistema de autopurificador de Biotage (SP4® ou Isolera Four®) e eluentes como gradientes de acetato de etila/hexano ou DCM/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparativa com uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectrômetro de massa de ionização por eletropulverização on-line em combinação com uma coluna de fase reversa pré-embalada adequada e eluentes, como gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.
[0074] Em alguns casos, os métodos de purificação descritos acima podem fornecer aqueles compostos da presente invenção que possuem uma funcionalidade suficientemente básica ou ácida na forma de um sal, como, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente básico, um sal de trifluoroacetato ou formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção que é suficientemente ácido, um sal de amônio, por exemplo. Um sal desse tipo pode ser transformado na sua forma de base livre ou ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos do técnico no assunto, ou ser usado como sais em ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por exemplo, sal, base livre, etc.) de um composto da presente invenção como isolado e descrito no presente documento não é necessariamente a única forma em que o dito composto pode ser aplicado a um ensaio biológico a fim de quantificar a atividade biológica específica. Procedimentos Padrão de UPLC-MS:
[0075] UPLC-MS analítica foi realizada como descrito abaixo. As massas (m/z) são relatadas a partir da ionização por eletropulverização de modo positivo, salvo se o modo negativo for indicado (ESI-). Na maioria dos casos, o método 1 é usado. Caso contrário, o mesmo é indicado. Métodos de HPLC e LC-MS: Método 0:
[0076] As determinações de massa foram executadas por espectrometria de massa de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC-MS) usando o método de ionização por aspersão de elétrons (ESI) ou por espectrometria de massa de FAB ou MALDI. Método 1 (LC-MS):
[0077] Instrumento: Sistema Waters ACQUITY SQD UPLC; Coluna: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8 µ 50 x 1 mm; Eluente A: 1 l de Água + 0,25 ml de ácido fórmico a 99 % em peso,
Eluente B: 1 l de acetonitrila + 0,25 ml de ácido fórmico a 99 %; Gradiente: 0,0 min 90 % de A → 1,2 min 5 % de A → 2,0 min 5 % de A Estufa: 50 °C; Fluxo: 0,40 ml/min; Detecção de UV: 208 - 400 nm. Exemplos: Materiais de partida e intermediários: Intermediário 1
[0078] Ácido (3R)-3-(3-aminofenil)-3-[(terc- butoxicarbonil)amino]propanoico
[0079] Uma mistura de 151 g de 3-nitrobenzaldeído, 94 g de acetato de amônio, 127 g de ácido malônico e 1 l de 2- propanol foi aquecida sob refluxo por 5 h. A solução foi filtrada e o precipitado foi lavado com 0,7 l de 2-propanol quente. O produto bruto foi seco em vácuo, suspenso em 1,5 l de água, tratado com ácido clorídrico a 1 N e filtrado. O filtrado foi concentrado para gerar 146 g.
[0080] RMN (400 MHz, D4-metanol): δ = 3,09 (m, 2 H), 4,88 (m, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 8,33 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H).
[0081] 20 g (95 mmol) desse intermediário e 31,2 g de dicarbonato de di-terc-butila foram dissolvidos em 150 ml de uma mistura de dioxano/água (1:1) e 33 ml de DIEA foram adicionados. A mistura foi agitada por cerca de 90 min até a dissolução completa ser observada. Após a evaporação de solvente, o resíduo restante foi dissolvido em 1 l de DCM e extraído 3 vezes com 500 ml de ácido cítrico a 5 %. A fase orgânica foi concentrada e o produto precipitado com uma mistura de DCM/dietiléter/petroléter 1:1:1 e filtrada. Após a secagem, 23,5 g (80 %) do produto desejado foram obtidos.
[0082] 5 g (16,1 mmol) desse intermediário e 3,095 g (23 mmol) de (2R)-2-amino-2-feniletanol foram dissolvidos em acetonitrila e deixados a 0 °C por 3 dias. O precipitado foi filtrado, dissolvido em DCM e extraído 2 vezes com ácido cítrico a 5 %. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada. Esse procedimento foi repetido duas vezes. 1,52 g (30 %) do produto desejado foram obtidos com um ee de 95 % e um [α]D25 = +34,4/metanol.
[0083] 1500 mg (0,243 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 100 ml de metanol e hidrogenados em paládio/carbono por 30 min sob pressão normal. O catalisador foi separado, a solução foi concentrada, digerido com dietil éter, filtrado e o resíduo foi seco em vácuo. 1334 mg (98 %) do composto do título foram obtidos.
[0084] [DC: (Diclormetano/Metanol/Ammoniak (17 % de ig) (15:4:0,5); Rf = 0,18]. Intermediário 2
[0085] Ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-{3- [({3-[(propilcarbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino] fenil}propanoico
[0086] 8300 mg (29,6 mmol) do intermediário 1 e 9843 mg
(44,4 mmol) de cloreto de 3-nitrobenzenossulfonila foram dissolvidos em 400 ml de DCM/DMF 1:1 e 7,2 ml de piridina foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite à ta. Então, a mistura foi diluída com 200 ml de DCM e extraída 3 vezes com 50 ml de ácido cítrico a 5 %. A fase orgânica foi concentrada. Após a secagem do resíduo restante, 13,8 g (quant.) de ácido (3R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-(3- {[(3-nitrofenil) sulfonil]amino} fenil)propanoico foram obtidos.
[0087] [DC: (Diclormetano/Metanol/Ammoniak (17 % de ig) (15:4:0,5); Rf = 0,2].
[0088] 13800 mg (29,65 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 1000 ml de metanol e hidrogenados em paládio/carbono por 5 h sob pressão normal. O catalisador foi separado, a solução foi concentrada, e o resíduo foi lavado com dietil éter duas vezes e, então, seco em vácuo. 12240 mg (95 %) de ácido (3R)-3-(3-{[(3-aminofenil)sulfonil] amino}fenil)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico foram obtidos.
[0089] 12200 mg (28 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 600 ml de dioxano e 5722 mg (67 mmol) de 1- isocianatopropano foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash com uma mistura de eluente de DCM/metanol/NH4OH (17 %) 15/4/0,5. As frações relevantes foram coletadas e concentradas em vácuo. Após a secagem do resíduo em vácuo, 11220 mg (67 %) do composto do título foram obtidos.
[0090] LC-MS (Método 1): Ta = 0,9 min; MS (ESIpos): m/z = 521 (M+H)+.
Intermediário 3
[0091] Ácido (3R)-3-{[(4-aminofenil)carbamoil]amino}-3- {3-[({3-[(propil carbamoil)amino] fenil}sulfonil)amino]fenil}propanoico
[0092] 400 mg (0,768 mmol) do intermediário 2 foram dissolvidos em 10 ml de DCM e 2 ml de ácido trifluoroacético foram adicionados. Após a agitação por 90 min à ta, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução a 5 % de carbonato dissódico e, subsequentemente, dissolvido em uma mistura de DCM/metanol. Após a precipitação com dietil éter, filtração e a secagem em vácuo, 260 mg (81 %) de ácido (3R)-3-amino-3-{3-[({3- [(propilcarbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}propanoi co foram obtidos.
[0093] LC-MS (Método 0): Ta = 4,11 min; MS: m/z = 421 = (M+H)+
[0094] 250 mg (0,595 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 15 ml de DMF e 117 mg (0,713 mmol) de 1- isocianato-4-nitrobenzeno foram adicionados e a solução foi agitada por 30 min à ta. Mais 30 mg de 1-isocianato-4- nitrobenzeno foram adicionados e a agitação continuou por 30 min. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo restante foi purificado por cromatografia flash. Após a concentração das frações relevantes em vácuo, 160 mg (46 %)
de ácido (3R)-3-{[(4-nitrofenil)carbamoil]amino}-3-{3-[({3- [(propil carbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}propanoico foram obtidos.
[0095] LC-MS (Método 0): Ta = 5,61 min; MS: m/z = 585 = (M+H)+
[0096] 142 mg (0,243 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 20 ml de metanol/DCM 10:1 e hidrogenados em paládio/carbono por 30 min sob pressão normal. O catalisador foi separado, a solução foi concentrada, digerido com dietil éter, filtrado e o resíduo foi seco em vácuo. 103 mg (76 %) do composto do título foram obtidos.
[0097] LC-MS (Método 0): Ta = 4,31 min; MS: m/z = 555 = (M+H)+
[0098] 1H-RMN (500 MHz, D4-metanol): δ = 0,93 (t, 3 H), 1,5 (m, 2 H), 2,74 (d, 2 H), 3,1 (dt, 2 H), 5,15 (t, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 6,85 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28-7,4 (m, 3H), 7,6 (s, 1 H), 7,66 (d, 1 H). Intermediário 4
[0099] L-valinato trifluoroacetato de (4S)-4,11-dietil- 3,14-dioxo-3,4,12,14-tetra-hidro-1H- pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-ila (1:1)
[0100] 2,59 g (10,6 mmol) de N-(terc-butoxicarbonil)- valina-N-carboxianidrido e 0,5 g de 4-(N,N-dimetilamino)- piridina foram adicionados a uma suspensão agitada de 2 g (5,3 mmol) de (4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-1H- pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina-3,14(4H,12H)- diona (7 etil camptotecina, sintetizada como descrito por S. Sawada et al. em Chem. Phar. Bull 1991-39(6)-1445) em 150 ml de diclorometano absoluto. A mistura foi agitada à ta por 20 h e, subsequentemente, concentrada em vácuo. 8 ml de ACN foram adicionados ao resíduo e, subsequentemente, 5 ml de dietil éter. A mistura foi filtrada e o resíduo restante foi seco em vácuo. 2964 mg (92 %) do intermediário protegido foram obtidos.
[0101] LC-MS (Método 1): Ta = 1,19 min; MS (ESIpos): m/z = 576 (M+H)+.
[0102] 2964 mg (5,15 mmol) desse composto de intermediário protegido por Boc em 6 ml de diclorometano e 60 ml de ácido trifluoroacético anidro foram agitados por 30 min. à ta e, subsequentemente, sonicados por 1 h. Após a concentração em vácuo, o produto foi liofilizado a partir de uma mistura de acetonitrila/água. 3,622 g (quant) do composto do título foram obtidos.
[0103] LC-MS (Método 1): Ta = 0,68 min; MS (ESIpos): m/z = 476 (M+H)+. Intermediário 5
[0104] ácido (2S)-1-[(19S)-19-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)- 2,2-dimetil-4,17,20-trioxo-3,8,11,14-tetraoxa-5,18- diazaicosan-20-il]pirrolidina-2-carboxílico
[0105] Esse intermediário 5 foi sintetizado seguindo os métodos clássicos conhecidos na química de peptídeos começando com o acoplamento de 1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il) N-(terc-butoxicarbonil)-L-aspartato de 4-terc-butila com cloridrato de L-prolinato de benzila (1:1) em DMF na presença de DIEA e clivagem subsequente do benziléster por hidrogenação em paládio/carbono. Subsequentemente, o grupo de proteção de terc-butoxicarbonila foi removido pela agitação de uma solução de ácido (2S)-1-{(2S)-4-terc-butoxi- 2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-oxobutanoil}pirrolidina-2- carboxílico por 15 minutos em uma mistura de 15 ml de TFA e 100 ml de DCM seguido da purificação através de cromatografia flash usando DCM/metanol 3:1 como eluente. Esse intermediário foi dissolvido em DMF e acoplado na presença de DIEA com {2-[2-(2-{3-[(2,5-dioxopirrolidin-1-il)oxi]-3- oxopropoxi}etoxi)etoxi]etil}carbamato de terc-butila (anteriormente obtido por transformação de ácido 2,2- dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-aza-heptadecan-17-oico em éster ativado em DMF com 1-hidroxipirrolidina-2,5-diona e EDCI).
[0106] LC-MS (Método 1): Ta = 0,86 min; MS (ESIpos): m/z = 590 (M+H)+.
Intermediário 6
[0107] ácido (3R)-3-{[(4-{[(4- nitrofenoxi)carbonil]amino}fenil)carbamoil]amino}-3-{3- [({3- [(propilcarbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}propanoi co
[0108] 8,99 g (43,3 mmol) de carbonocloridato de 4- nitrofenila foram dissolvidos em 1300 ml de THF e 12 g (21,64 mmol) de ácido (3R)-3-{[(4- aminofenil)carbamoil]amino}-3-{3-[({3-[(propil carbamoil)amino] fenil} sulfonil)amino]fenil}propanoico foram adicionados. A mistura foi aquecida e agitada por 45 min sob refluxo, e, subsequentemente, resfriada até a ta e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para um volume de 100 ml. Essa solução foi vertida em dietil éter e o precipitado foi filtrado. Após a secagem durante a noite em vácuo, 11,6 g do composto do título foram obtidos.
[0109] LC-MS (Método 1): Ta = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 720 (M+H)+. Intermediário 7: Compostos de referência a ligante de integrina (S-Epímero do intermediário 3):
[0110] Ácido (3S)-3-{[(4-aminofenil)carbamoil]amino}-3- {3-[({3-
[(propilcarbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}propanoi co
[0111] Esse composto foi sintetizado em analogia ao intermediário 3 mencionado acima utilizando o epímero do intermediário 1 que foi encontrado no licor-mãe durante a etapa de resolução óptica. Exemplo 1: conjugado de integrina αvß3
[0112] 1-{(2S)-2-(Carboxilatometil)-17-[4-({[(1R)-2- carboxilato-1-{3-[({3-[(propil- carbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}etil]carbamoil}a mino)anilino]-4,17-dioxo-7,10,13-trioxa-3,16-diaza- heptadecan-1-oil}-L-prolil-L-valinato dissódico de (4S)- 4,11-dietil-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetra-hidro-1H- pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-ila
[0113] 40 mg (68 µmol) do intermediário 4 e 48 mg (81 µmol) do intermediário 5 foram dissolvidos em 6,4 ml de DMF e 33,5 mg (88 µmol) de HATU e 35 µl de DIEA foram adicionados. A mistura foi agitada à ta por 30 min. A mistura foi evaporada e o resíduo restante foi purificado por HPLC. 28 mg (39 %) do intermediário protegido foram obtidos.
[0114] LC-MS (Método 1): Ta = 1,15 min; MS (ESIpos): m/z = 1047 (M+H)+.
[0115] 28 mg desse intermediário foram dissolvidos em 2 ml de diclorometano. 2 ml de ácido trifluoroacético anidro foram adicionados e a mistura foi agitada por 30 min à ta e, subsequentemente, sonicada por 1 h. Após a concentração em vácuo, o produto foi liofilizado a partir de uma mistura de acetonitrila/água. 30 mg (quant.) do intermediário desprotegido foram obtidos como um sólido laranja.
[0116] LC-MS (Método 1): Ta = 0,72 min; MS (ESIpos): m/z = 891 (M+H)+.
[0117] 1900 mg (1,89 mmol) desse intermediário foram dissolvidos em 60 ml de DMF e 1361 mg (1,89 mmol) do intermediário 6 foram adicionados e a mistura foi agitada por 2 h à ta. A solução foi concentrada em vácuo e o resíduo restante foi tratado com água e ácido cítrico a 5 % e filtrada. O resíduo restante foi dissolvido em DCM/metanol e dietil éter foi adicionado. O precipitado foi filtrado e purificado por cromatografia flash com uma mistura de eluente de DCM/metanol/NH4OH (17 %) 15/2/0,2 -> 15/4/0,4. As frações relevantes foram coletadas e concentradas em vácuo. Após a secagem do resíduo em vácuo, 942 mg (34 %) do composto do título foram obtidos.
[0118] LC-MS (Método 1): Ta = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 1471 (M+H)+.
[0119] 20 mg (14 µmol) desse intermediário foram dissolvidos em 4 ml de dioxano/água 1:1 e 30 µl (30 µmol) de uma solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados e a mistura foi sonicada por 5 min à ta e liofilizada. 21 mg (quant) do composto do título foram obtidos.
[0120] LC-MS (Método 1): Ta = 0,97 min; MS (ESIpos): m/z = 1471 (M- 2Na+ + 2H+ +H)+. Exemplo 2: Compostos de referência do exemplo 1 (S-Epímero):
[0121] 1-{(2S)-2-(carboxilatometil)-17-[4-({[(1S)-2- carboxilato-1-{3-[({3-[(propil- carbamoil)amino]fenil}sulfonil)amino]fenil}etil]carbamoil}a mino)anilino]-4,17-dioxo-7,10,13-trioxa-3,16-diaza- heptadecan-1-oil}-L-prolil-L-valinato dissódico de (4S)- 4,11-dietil-3,14-dioxo-3,4,12,14-tetra-hidro-1H- pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolin-4-ila
[0122] Esse composto foi sintetizado em analogia ao exemplo 1 que utiliza o epímero do ligante αvß3 do intermediário 7. Avaliação biológica do toxóforo 7-etil camptotecina preferencial e o conjugado do exemplo 1 Testes in vitro para determinar a permeabilidade celular Caco-2:
[0123] A permeabilidade celular de uma substância pode ser investigada por meio de testagem in vitro em um ensaio de fluxo usando células Caco-2 [M.D. Troutman e D.R. Thakker, Pharm. Res. 20 (8), 1210-1224 (2003)]. Para essa finalidade, as células foram cultivadas por 15-16 dias em placas de filtro de 24 poços. Para a determinação de permeação, a respectiva substância de teste foi aplicada em um tampão de HEPES às células apicalmente (A) ou basalmente (B) e incubada por 2 horas. Após 0 horas e após 2 horas, as amostras foram tomadas a partir dos compartimentos cis e trans. As amostras foram separadas por HPLC (Agilent 1200, Böblingen, Alemanha) com o uso de colunas de fase reversa. O sistema de HPLC foi acoplado através de uma Interface de Aspersão de Íon Turbo a um espectrômetro de massa quadrupolar triplo API 4000 (AB SCIEX Deutschland GmbH, Darmstadt, Alemanha). A permeabilidade foi avaliada com base em um valor de Pap, que foi calculado usando a fórmula publicada por Schwab et al. [D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725 (2003)]. Uma substância foi classificada como ativamente transportada quando a razão entre Pap (B-A) e Pap (A-B) (razão de efluxo) foi > 2 ou < 0,5.
[0124] Nesse ensaio, o toxóforo (4S)-4,11-dietil-4- hidroxi-1H-pirano[3’,4’:6,7]indolizino[1,2-b]quinolina- 3,14(4H,12H)-diona (7-etil-camptotecina), que foi empregado no conjugado do exemplo 1 mostra uma permeabilidade muito satisfatória de Pap A->B = 171 nm/s e uma baixa razão de efluxo de 1. Isso se compara favoravelmente ao perfil de SN38, o toxóforo liberado do Irinotecan que mostra uma permeabilidade significativamente menor de Pap A-> B = 8 nm/s e uma razão de efluxo de 36. Dados novos para SN38: Permeabilidade de Pap A->B = 20 nm/s e uma razão de efluxo de 9. Ensaio de P-glicoproteína (p-GP):
[0125] Muitas células tumorais expressam proteínas transportadoras para fármacos e isso acompanha frequentemente o desenvolvimento de resistência para citostáticos. As substâncias que não são substratos de tais proteínas transportadoras, como P-glicoproteína (P-gp) ou BCRP, por exemplo, podem, portanto, exibir um perfil de atividade aprimorada.
[0126] As propriedades de substrato de uma substância para P-gp (ABCB1) foram determinadas por meio de um ensaio de fluxo usando células LLC-PK1 que superexpressam P-gp (células L-MDR1) [A.H. Schinkel et al., J. Clin. Invest. 96, 16981705 (1995)]. Para essa finalidade, as células LLC-PK1 ou células L-MDR1 foram cultivadas em placas de filtro de 96 poços por 3-4 dias. Para determinação da permeação, a respectiva substância de teste, sozinha ou na presença de um inibidor (como ivermectina ou verapamil, por exemplo), foi aplicada em um tampão de HEPES às células apicalmente (A) ou basalmente (B) e incubada por 2 horas. Após 0 horas e após 2 horas, as amostras foram tomadas a partir dos compartimentos cis e trans. As amostras foram separadas por HPLC usando colunas de fase inversa. O sistema de HPLC foi acoplado através de uma Interface de Aspersão de Íon Turbo a um espectrômetro de massa quadrupolar triplo API 3000 (Applied Biosystems Applera, Darmstadt, Alemanha). A permeabilidade foi avaliada com base em um valor de Pap, que foi calculado usando a fórmula publicada por Schwab et al. [D. Schwab et al., J. Med. Chem. 46, 1716-1725 (2003)]. Uma substância foi classificada como substrato de P-gp quando a razão de efluxo entre Pap (B-A) e Pap (A-B) foi >2.
[0127] Nesse ensaio, o toxóforo (4S)-4,11-dietil-4- hidroxi-1H-pirano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinolina- 3,14(4H,12H)-diona (7-etil-camptotecina), que foi empregado no conjugado do exemplo 1 mostra uma permeabilidade muito satisfatória de Pap A->B = 196 nm/s e uma baixa razão de efluxo de 0,6. Isso se compara favoravelmente ao perfil de SN38, o toxóforo liberado do Irinotecan que mostra uma permeabilidade significativamente menor de Pap A-> B = 10 nm/s e uma razão de efluxo de 16. Citotoxicidade in vitro contra NCI-H1975 e seus mutantes transportadores
[0128] A atividade citotóxica de 7-Etil camptotecina não é negativamente afetada quando as células tumorais NCI-H1975 foram transfectadas com transportadores de fármaco p- Glicoproteína (P-gp) e proteínas resistentes a câncer de mama (BCRP) que está em forte contraste com SN38.
[0129] Tabela 1: Citotoxicidade in vitro contra NCI-H1975 e seus mutantes transportadores Composto NCI-H1975 IC50 NCI-H1975-P-gp NCI-H1975-BCRP [nM] IC50 [nM] IC50 [nM] 7Et-CPT 19 34 27 SN38 45 141 512 Teste de Ligação αvß3
[0130] αvβ3 de células A375 humanas foi purificado analogamente para um procedimento descrito por Wong et al. em Molecular Pharmacology 50, 529-537 (1996). Em cada caso, 10 µl de αvβ3 (5 ng) em TBS pH 7,6, 2 mM de CaCl2, 1 mM de MgCT, n-octilglucopiranosídeo a 1 % (Sigma); 10 µl de substância de teste em TBS pH 7,6, 0,1 % DMSO e 45 µl de TBS pH 7,6, 2 mM de CaCk, 1 mM de MgCk, 1 mM de MnCk foram incubados à temperatura ambiente por 1 h. Em cada caso, 25 µl de microesferas de WGA SPA (Amersham, 4 mg/ml) e 10 µl de ecistatina (0,1 µCi, Amersham, cloramina-T identificada) foram, então, adicionados. Após 16 h à temperatura ambiente, as amostras foram medidas em um aparelho de medição de cintilação (Wallac 1450). Os resultados de teste são mostrados na Tabela 2 abaixo.
[0131] Tabela 2: Os valores de IC50 da ligação ao receptor de αvβ3 Exemplo IC50 [nM] 1 29 2 700 Elastase capacidade de clivagem Citotoxicidade in vitro na presença e ausência de elastase
[0132] Cultivo de células foi realizado de acordo com os procedimentos com os meios recomendados pelo fornecedor. As células em um volume total de 100 µl foram semeadas em uma placa de 96 cavidades com fundo branco (nº 3610). Após um período de incubação de 24 h a 37 °C e 5 % de CO2, o meio foi alterado pela adição de 90 µl de meio fresco. O tratamento começa pela adição do composto de teste para as células em 10 µl de meio de cultura. As concentrações de 10- 5 M a 10-13 M em triplicadas foram escolhidas seguido de uma incubação a 37 °C e dióxido de carbono a 5 %. Um conjunto de amostras apenas foi tratado com o composto de teste enquanto, de outro modo, um segundo conjunto tratado de modo idêntico de amostras também de 10 nM de elastase foi pipetado. Após 72 h, a proliferação é detectada usando ensaio de MTT (ATCC). No final do período de incubação, o reagente de MTT é adicionado a todas as amostras por 4 h, seguido de lise das células durante a noite pela adição do detergente. O corante formado foi detectado em 570 nm. A proliferação de células que não foram tratadas com substância de teste, mas foram, de outro modo, identicamente tratadas foi definida como o valor 100 %. A curva de resposta de dose permite a determinação dos respectivos valores de IC50, que são resumidos na tabela 3. (Fig.1 e tabela 4).
[0133] Tabela 3 Valores de IC50 do exemplo 1 e 2 com e presença de elastase a/o são resumidos Linhagem de célula 786-O Linhagem de célula HT29 Exemplo IC50 [nM] IC50 [nM] com sem sem elastase elastase elastase com elastase 1 188 1,1 245 8,7 2 268 0,17 >500 32
[0134] Fig.1 Curva de resposta de dose do exemplo 1 em comparação com o exemplo 1 no documento EP1 238 678 usando linhagem de célula cancerosa renal 786-O com ou sem tratamento de elastase
[0135] Tabela 4 Valores de IC50 do exemplo 1 e exemplo 1 no documento EP 1 238 678 com e sem elastase em uma comparação lado a lado (elastase com atividade enzimática maior usada) Linhagem de célula 786-O IC50 Fator de Exemplo [nM] especificidade sem elastase com elastase 1 28 0,17 165
Linhagem de célula 786-O IC50 Fator de Exemplo [nM] especificidade sem elastase com elastase 1/documento EP 1 238 678 63 1,7 37
[0136] A presença de elastase neutrofílica induz um aprimoramento significativo da citotoxicidade do composto usando a linha de células de câncer renal 786-O. Os compostos também revelam uma dependência pronunciada da elastase usando a linhagem de células de câncer de cólon HT29. Novamente, a clivagem induzida por elastase evoca um aumento dramático do efeito citotóxico do composto. Solubilidade do conjugado no exemplo 1 em comparação com o conjugado do exemplo 1 no documento EP 1 238 678:
[0137] Método: Para cada veículo a ser testado, 0,5-1,0 mg do composto de teste foram pesados para um frasco Eppendorf de 2 ml. 2-3 Glas perls (Ø 3 mm) e 1,0 ml de veículo foram adicionados. O frasco foi agitado a 1400 rpm por 24 horas à temperatura ambiente (25 ° C). Após esse período de tempo, o sobrenadante (aprox. 230 µl) foi transferido para um tubo de centrifugação. Após 30 min a 42 000 rpm, o soluto foi transferido para outro frasco e diluído com DMSO (1:5 e 1:50). Essas duas diluições foram analisadas por HPLC (leitura: área) Método de HPLC:
[0138] Eluente A: 1 ml de Ácido trifluoro acético/l de água
[0139] Eluente B: 1 ml de Ácido trifluoro acético/l de acetonitrila Gradiente: Tempo Fluxo: [minuto A [%] B [%] [ml/min] s] 0,0 98 2 1,5 0,2 98 2 1,5 3,3 10 90 1,5 4,0 10 90 1,5 4,1 98 2 2,5 4,7 98 2 2,5 5,0 98 2 1,5 Coluna: ZORBAX Extend-C18, 3,0 x 50 mm, 3,5 µm Temperatura de forno: 30 °C Detecção: 214 e 254 nm Volume de injeção: 20 µl
[0140] Para quantificação, uma curva de calibração foi obtida a partir da solução de DMSO do composto de teste (100 µl/ml, 20 µg/ml e 2,5 µg/ml) empregando-se o mesmo método de HPLC.
[0141] Tabela 5: Solubilidade do exemplo 1 e exemplo 1 a partir do documento EP 1 238 678 Composto 5 % de D-Manitol 0,9 % de NaCl em H2O Exemplo 1 >500 mg/ml 465 Exemplo 1 a partir 200 mg/ml 200 do documento EP 1 238 678
Estabilidade em tampão de ácido cítrico em pH 4 de conjugado no exemplo 1 em comparação com o conjugado do exemplo 1 no documento EP 1 238 678:
[0142] Método: 0,15 mg do composto de teste foi dissolvido em 0,1 ml de dimetilsulfóxido e 0,4 ml de acetonitrila. Para dissolução completa, o frasco de HPLC com a solução de amostra foi agitado e sonicado. Desse modo, 1,0 ml da respectiva solução de tampão (Tampão de citrato pH 4; ácido cítrico/hidróxido de sódio/cloreto de sódio Fluka 33643) foi adicionado e a amostra foi submetida a vórtice. A solução de amostra foi analisada por HPLC para determinar a quantidade do composto de teste e até dois subprodutos em um tempo particular (0, 1, 2, 4, 24 h) por um período de 24 h a 37 °C. Os valores de t(0) resultaram de uma amostra tomada imediatamente após o vórtice com tampão à TA. As áreas de pico (em porcentagem) foram usadas para quantificação.
[0143] Análise de pureza de LC & LC/MS: O material de partida foi analisado para pureza por LC; a amostra de 24 h foi adicionalmente analisada por LC/MS (Waters Quattro Micro). Condições de Agilent
HPLC DAD G4212B Forno de coluna G1316C Termostato G1330B Autoamostrador G1367E
Condições de Agilent
HPLC bomba binária G1312B Eluente: A = 1 ml de ácido Gradiente Tempo A B Fluxo fórmico/l de água (min) (%) (%) (ml/min) B = 1 ml de ácido fórmico/l de ACN Coluna: Nucleodur 100 0,0 98 2 0,75 C18ec 3 µm 50*2 mm Temp.: 37 °C 1,0 98 2 0,75 Detecção: 214 nm 15,0 5 95 0,75 Fluxo: 0,75 ml/min 17,5 5 95 0,75 Injeção: 8 µl 17,7 98 2 1,50 18,2 98 2 1,50 18,5 98 2 1,50 19,0 98 2 0,75
[0144] Tabela 6: Estabilidade do exemplo 1 e exemplo 1 a partir do documento EP 1238 678 em tampão de ácido cítrico em pH 4 Composto 4 h 24 h Exemplo 1 100 % 95 % Exemplo 1 a partir 100 % 74 % do documento EP 1 238 678 Estabilidade de plasma de conjugado no exemplo 1 Medição da Liberação do Composto Original em Plasma de Rato:
[0145] 1 mg do composto de teste do exemplo 1 foi dissolvido em uma mistura de 1,5 ml de dimetilsulfóxido e 1 ml de água. Para dissolução completa, o frasco de HPLC foi agitado e tratado com ultrassom. 500 µl dessa solução foram adicionados a 0,5 ml de plasma de rato com vórtice a uma temperatura de 37 °C. Alíquotas (10 µl cada uma) foram tomadas nos respectivos intervalos de tempo e analisadas por HPLC para determinar a quantidade do composto de teste. Todos os dados são fornecidos como área percentual do composto inicial em t0.
[0146] O composto do exemplo 1 é estável no plasma de rato por > 24 horas. Estabilidade de 7-etil camptotecina (toxóforo do exemplo 1) e camptotecina (toxóforo do exemplo 1 no documento EP 1 238 678) em plasma humano:
[0147] 1 mg do composto de teste foi dissolvido em 0,5 ml de acetonitrila/dimetilsulfóxido 1:1. Para dissolução completa, o frasco de HPLC foi agitado e sonicado. Mediante o vórtice, 20 µl dessa solução foram adicionados a 1 ml de plasma quente a 37 °C. Após 0,17, 0,5, 1, 1,5, 2 e 4 horas, a reação enzimática foi interrompida pela adição de 100 µl da solução de plasma de composto a um frasco que contém 300 µl de acetonitrila/tampão pH3 (80:20) à TA. A mistura foi centrifugada a 5000 rpm por 10 minutos. O sobrenadante foi analisado por HPLC para determinar a quantidade do composto de teste e até dois subprodutos. Os valores t(0) resultaram de uma amostra processada tomada imediatamente após o vórtice com plasma à TA. As áreas de pico (em porcentagem) foram usadas para quantificação.
[0148] Mediante as condições de ensaio, 7-Etil camptotecina é estável por pelo menos 4 horas enquanto, ao mesmo tempo, a camptotecina é degradada mais ou menos em cerca de 50 %.
[0149] Fig. 2: Estabilidade de 7-etil camptotecina em plasma humano a 37 °C
[0150] Fig. 3: Estabilidade de camptotecina em plasma humano a 37 °C Farmacocinética
[0151] 4 mg do conjugado do exemplo 1 foram dissolvidos em solução salina e administrados iv a camundongos fêmea nu/nu de NMRI que portam o tumor 786-O. As amostras de tumor e plasma foram coletadas em diferentes intervalos de tempo e os níveis de conjugado intacto e do toxóforo 7-etil- camptotecina clivado a partir do conjugado foram determinados.
[0152] Para comparação, 1 mg/kg de 7-etil camptotecina foi dissolvido em uma mistura de 5 % de dextrose aquosa/solutol/DMSO 85/10/5 e administrado iv em camundongos fêmea nu/nu de NRMI que portam o tumor 786-O. Novamente, as amostras de tumor e plasma foram coletadas em diferentes intervalos de tempo e os níveis de 7-etil-camptotecina foram determinados.
[0153] Por fim, para comparação, 4 mg do conjugado de referência epírica do exemplo 23 (com fraca afinidade de ligação αvβ3) foram dissolvidos em solução salina e administrados iv em camundongos fêmea nu/nu de NRMI que portam o tumor 786-O. As amostras de tumor e plasma foram coletadas em diferentes intervalos de tempo e os níveis de conjugado intacto e do toxóforo 7-etil-camptotecina clivado a partir do conjugado foram determinados.
[0154] Na tabela 4, as razões de tumor/plasma de 7-etil camptotecina detectada em cada um desses experimentos são resumidas. A entrega melhorada de 7-etil camptotecina para o tumor através do conjugado de integrina αvβ3 é demonstrada em comparação com a administração direta do toxóforo e com a administração de um conjugado de controle epírico de ligação fraca.
[0155] Tabela 4:
Razão de Fator de enriquecimento Composto Tumor/Plasma de de tumor/plasma administrado 7-etil (razão/razão) camptotecina Exemplo 1 6,5 10,8 Exemplo 2 1,2 2 (referência) 7-etil 0,6 1 camptotecina Estudos de xenotransplante in vivo
[0156] As atividades antitumorais do exemplo 1 foram examinadas em modelos de xenotransplante murino de câncer humano. Para esse propósito, camundongos imunocomprometidos foram implantados por via subcutânea com células tumorais ou fragmentos de tumor. Em um tamanho de tumor médio de 20- 40 mm2, os animais foram aleatorizados nos grupos de tratamento e controle (n=8 animais/grupo) e o tratamento começou apenas com o veículo ou exemplo 1 (formulação: solução salina tamponada com fosfato (“PBS”); via de aplicação: por via intravenosa na veia caudal (“i.v.”)). Os tratamentos intravenosos foram realizados em três dias consecutivos uma vez ao dia seguido de quatro dias de férias de remédios sem tratamentos. O tamanho de tumor e o peso de corpo foram determinados pelo menos semanalmente. A área de tumor foi detectada por meio de um paquímetro eletrônico [comprimento (mm) x largura (mm)]. Os grupos experimentais foram encerrados quando o grupo atingiu o ponto final ético pré-determinado com base nas regulamentações alemãs e europeias de bem-estar animal. A eficácia antitumoral in vivo é apresentada como razão T/C da área média do tumor medida para o grupo de tratamento e controle no último dia em que o controle do veículo permaneceu no estudo (Tratamento/Controle; área média do tumor de grupo de tratamento/área média do tumor de grupo de controle. Um composto que tem um T/C abaixo de 0,5 é definido como ativo (isto é, eficaz). A análise estatística foi avaliada usando software SigmaStat. Foi realizada uma análise de variância unilateral e as diferenças em relação ao controle foram comparadas por um procedimento de comparação de pares (método de Dunn). Resultados:
[0157] O Exemplo 1 mostrou eficácia antitumoral potente em diferentes modelos de xenoenxerto de tumores humanos após tratamento com monoterapia. Especificamente, o exemplo 1 foi eficaz na redução da área do tumor em modelos de câncer de mama, cólon, pulmão e renal.
[0158] Tabela 5: Atividade antitumoral do exemplo 1 em diferentes modelos de xenoenxerto de câncer humano em camundongos. Linhagem celular Modelo de isolada Composto Dose e programa T/C Xenoenxerto de paciente com Câncer Exemplo 36 mg/kg 3 dias sim, MX1 0,03* de mama 1 4 dias não, 3 ciclos Câncer Exemplo 36 mg/kg 3 dias sim, SW-480 0,1* de cólon 1 4 dias não, 3 ciclos
Linhagem celular Modelo de isolada Composto Dose e programa T/C Xenoenxerto de paciente com Câncer Exemplo 40 mg/kg 3 dias sim, NCI-H69 de 0,06* 1 4 dias não, 3 ciclos pulmão Câncer Exemplo 36 mg/kg 3 dias sim, 786-O 0,19* renal 1 4 dias não, 3 ciclos * P < 0,05 (em comparação com o controle tratado com veículo)
[0159] T/C = razão da área média de tumor de tratamento versus área média de tumor de grupo de controle no último dia que o grupo de controle permaneceu em estudo

Claims (12)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da fórmula (I) CT - LI - SP - IA (I) em que CT é um radical monovalente a partir do grupo de um radical citotóxico, um radical de um citostático e um radical de um derivado citostático, que podem, cada um, portar adicionalmente grupos hidroxila, carboxila ou amino LI é um radical de peptídeo bivalente da fórmula: -L-Val - L-Pro - L-Asp- SP é um grupo da fórmula: -C=O-(CH2)x-O-(CH2-CH2-O)y-CH2- CH2-(NH)z-C=O- com x = 1 - 5, y = 0 - 15 e z = 0 - 1 IA é um radical monovalente que aborda um receptor de integrina αvβ3 e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
2. Composto caracterizado por ser da fórmula geral (Ia)
em que x é 1- 5 e y = 0 - 15, e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que x = 1 - 4 e y = 0 - 10.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que x = 1 - 2 e y = 0 - 5.
5. Composto caracterizado por ser da fórmula (II) e os sais, solvatos e solvatos dos sais dos mesmos.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por estar na forma de seu sal dissódico.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para tratamento e/ou prevenção de doenças.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para tratamento e/ou prevenção de transtornos hiperproliferativos.
9. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizado por ser para produção de um medicamento para tratamento e/ou prevenção de transtornos hiperproliferativos.
10. Medicamento caracterizado por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 em combinação com um ou mais excipientes inertes, atóxicos e farmaceuticamente adequados.
11. Medicamento, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser para tratamento e/ou prevenção de transtornos hiperproliferativos.
12. Método para tratamento e/ou prevenção de transtornos oftalmológicos e cânceres ou tumores em humanos e animais caracterizado por ser pela administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou de um medicamento conforme definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 11.
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