JPH02121998A - いちょうの新規抽出物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はいちょう（Ｇｉｎｇｏ　ｂｉｌｏｂα）葉抽出
物の製法に関する。本発明は特にいちょうの誘導物が医
薬用にヨーロッパ市場に出廻った時以来いちょう抽出物
として文献に記載のものとよ（一致する化学的組成と生
物学的活性をもつ抽出物の製法に関する。本発明は更に
医薬および化粧品分野に用途をもつ新油出物を提供する
ものである。

（従来技術） いちょう葉の活性抽出物の製法はＤＥ１７６７ｏ９８お
よびＤＥ２１１７４２９（ウィリアム　シュヮーベ博士
）およびＪＰ１１６７７１４に記載されている。これら
特許に記載の方法により製造されたある抽出物の活性が
特許請求されているが、これは容易にｌｉｌの化合物に
は記載できない。これは、上記特許に述べられた抽出物
の簡単な化学特性から推論できるものとは著しくちがっ
ている。

実際上記特許では４１々の活性原理に極めて表面的に言
及している。例えばＤＥ２１１７４２９はえられる製品
の注入性を可能にする精製ができる様なりＥ１７６７０
９８の改良法を記載している。この方法により通常血液
と適合しない天然タンニン僚のカテキン性重合体の誘導
体は明らかに除去され残留部分はそのままのこる。

その後の研究で上記の方法によってえられた抽出物中に
含まれているある成分は特殊活性をもつことが明らかと
なった。例えばＢＥ９０２８７４およびＺ、４８８４８
３６９には従来医療に使われている知られた抽出物の通
常含まれているギンコーライド（ｇｉｎｋｇｏデｉｄａ
　）とパイロパライト（ｂｉｌｏｂａｌｉｄａ　）の様
な個々の成分に関連している活性が記載されている。（
Ｓ、Ｓ、チャッチイーのＡｒｔｔ＊ｔｍ４ｔ−ｓｃｈｒ
ｉｆｔ　　ｆ４ｉｒ　　Ｉ／ａｔｓｒｈａｉＬｖａｒｆ
ａ五ｖａｎｓ　　２２　５９５−６０４．（１９８１）
参照）。

１９６５年以来大脳障害治療および末梢循還の変化に関
連した病気に対し医薬として使われているいちょうから
製造した抽出物は（現在使用の分析法にて少な（とも測
定できる限りにおいて）主成分としてフラボン性グルコ
シドを含んでいる。これらのうち最も重要なものは５，
７．３゜４−テトラヒドロキシフラボン−３Ｄ−α−ラ
ムノピラノシル−４−Ｄ−β−Ｏ−（６７ＦＦ−）ラン
スアーマロイル）グルコピラノシドおよび５　、７　、
３　、４’、　５’−ペンタヒドロキシフラバン−３Ｄ
−α−ラムノピラノシル−４−β−ｏ　−（６Ｌｌｌ−
アーマロイル）グルコピラノシドであることがわかった
。

上記ナヤツテイー文献から明らかなとおりギンコーライ
ドおよびパイロパライトは知られた抽出物中に含まれて
いる。これら抽出物中にはケルセチン−３−ラムノシト
とケンペルコル−３−ラムノシト、ルテオリン−７−グ
ルコシドおよびルチンとケルセチン−３−グルコシドの
様なイソラムネチンとケルセチンの３導体の様な他のフ
ラボノイドも含まれている。

ヨーロッパ各国市場における医薬的特異性について発明
者らの行なった分析はナヤツテイーによる上記文献およ
び更に最近のＬａ　Ｐｒａｓｓａ　Ａ１”ａｄｉｃａ１
ｇ＋　　１５　＊　１４５５−７（１９８６）に記載報
文の両方によりまた′″Ｆｌａマ゛Ｏ罰ｄ８ａｎｄ　Ｂ
ｉｏｆｌａｖｏｎｏｉｄａ”Ｆｄｓ、Ｌ、Ｐａｒｋａｓ
、Ｅｌａａ＊ｉａｒ＋３５１（１９８６）において完全
なデータを与えている。

フラボンの中で主成分は実際にはクエルセチンおよびケ
ン７エロルの３−ラムノグルコシドのそれぞれのアーマ
ロイル訪導体であると実証され九 この後者化合物は現在ブラケットらの報文（″Ｐ　ｌ　
ａｎ　＜Ｆｌａｖｏｎｏｉｄｓ　　ｉｔｓ　Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ　ａｎｄ　Ａｌａｄｉｃｉｎ−”ストラスブルグ　
１９８７）にあるとおりフラボノイド部分の活性成分（
又は最も重要な活性成分）であると考えられているが、
生物学的活性の点で次に重要なのはフラボン骨格をもつ
他の成分である。

ＨＰＬＣおよびクロマトグラフ質量分光分析によって行
なわれた分析結果として現今治療に使われている抽出物
中相当量のギンコーライドおよびパイロパライトがあり
、少量であるが生物学目的に重要である物質、例えばｐ
−ヒドロキシ安息香酸、キヌレン酸およびヒドロキシキ
ヌレン酸等（上記　Ｌａ　Ｐｒｅｓｓｓ　Ｍｉｄｉｃａ
ｌｍ）がある。抽出物は更に知られたポリフェノール性
部分についてカテキン酸誘導体〔酸加水分解後〕量の間
接値を与える１プロシアニドリツク　インデックス（ｐ
ｒｏｃｙａｎｉｄｏｌｉｃ　１ｎｄｅｘ　）　”即ちオ
リゴマー性凝縮ポリフェノールの酸接触分解生成アント
シアニジン量によって特徴づけられている。この特徴は
遊離したカテキン性およびアントシアニジン性七ツマ−
の基礎にあるオリゴマー型を示している。この分析にお
いて、実際カテキン、ギヤロカテキン、シアニジンおよ
びデルフイニジンが決定されまたオリゴマー性ポリフェ
ノール部分のカテキツク性質に対する指針となっている
。

これらの研究によってまたこれは本発明の目的の一つを
構成するが、いちょう抽出物の新規工業的製造法が開発
された。新方法は現今治療に使われている製品と同じ（
植物誘導体を適当に立証できる限り）でありかついちょ
う中の種々の知られている物質を含む抽出物の製造を可
能にするが、知られた抽出法による欠点を避けることが
できる方法である。

新規の２抽出物も完成された。ｌａはダイマーフラボノ
イド部分によって構成され大脳障害および末梢循還の治
療に１小板凝集による不調におよび抗−ホスホジエステ
ーラーゼ活性が便利である症候発現に便利な新規活性製
品を与える。第２抽出物は全ポリフェノール性部分より
成り、表面的パスキュロバシーズ（να８ｃ％Ｌｏｐａ
＜ｈｉｓｓ　）治療オよび循還変化の局所治療に有用で
ある。

上記第２抽出物はいちょう中にある遊離フラボノイド物
質およびそれらのグルコシド化訪導体全部並びに植物に
特有のプロアントシアニジンオリゴマ一部分を含む形に
人造できる。この抽出物は水には殆んどとけない好脂性
物質を含まないことが好ましい。

科学および特許文献によればこれ筐で記載の方法には一
定址の溶媒を用いて純脂肪族アルコール又はケトン又は
水と混和性のアルコール又はケトンの混合水液による抽
出がある。次の工程には好脂性物質除去のためのハロゲ
ン化炭化水素による抽出物の直接逆抽出がある。結局水
溶液を鉛（又は他の重金属）塩又はポリアミド（タンニ
ン部分を還元したい場合）で処理し又は処理せずに水溶
液を硫酸アンモニウムで飽和させた後活性主成分をメチ
ルエテルケトンで抽出した。ケトン性有機相を脱水し小
容積に濃縮しエタノールで処理後蒸発乾固した。これら
の方法は互いに混和性のことなる溶媒の多量使用、抽出
用の極めて多柱の塩使用および各相分離およびある場合
鉛塩汚染の根本的欠点をもつ。

発明者らは今や従来方法の欠点を避は又は軽減する純い
ちょう抽出物の製造法を開発したのである。更に本発明
の方法は植物の活性成分を必要ならば植物自体又は知ら
れた抽出物中にある割合に対し選択できる割合で含む様
な抽出物をえることができる。

（発明の開示） 本発明の１態様によればいちょう葉の粗抽出物又は部分
精製抽出物を複数の溶媒抽出法により抽出するいちょう
葉の板数の活性成分を含む背裏抽出物の製造法が提供さ
れる。

上記抽出法の少な（とも１の抽出法にＣ６−、芳香族炭
化水素、好ましくはトルエン、およびＣ３−６低級アル
カノール、好ましくはｎ−ブタノールより成る溶媒を使
うことを特徴としている。

芳香族炭化水素と低級アルカノールより成る溶媒使用は
いちょう集油出物製造に次の様な利点をもたらす：（１
）　　これら溶媒は複数の活性成分抽出に特に効果ある
ことがわかった。

（２）溶媒、特にトルエンとブタノールは混和性であり
またちがった極性をもつ物質のちがった親和力をもつ溶
媒範囲をりくり５る。故に比較的好脂性（即ち極性小さ
い又は疎水性）物質は芳香族炭化水素を比較的高率で含
む溶媒を用い抽出できるが、親水性（即ち極性大きい）
物質は低級アルカノールを比較的高率で含む溶媒で抽出
できる。

（３）　　ちがった有機溶媒使用の少ない（例えば２又
は３）抽出法を工夫できる。これは著しい節約となり、
有用溶媒の再循還が容易にできる。

（４）重金属の使用が避けられる。

（５）選ばれた溶媒は従来法の脱脂工程に使われる塩素
化炭化水素よりも毒性危険が少ない。

本発明による好ましい操作法により利点（２）と（５）
の例では、多量のトルエンと少量のｎ−ブタノールより
成る溶媒がいちょう集油出物からの脂肪物質抽出に使わ
れる。トルエン：ブタノール容積比は６：１以上、好ま
しくは９：ｌがよい。

本発明による他の好ましい操作法において利点（１）と
（２）の例には、少量のトルエンと多量のｎ−ブタノー
ルより成る溶媒がいちょう集油出物からの望む活性成分
抽出に使われる。トルエン：ブタノール容積比は１：２
以下、好ましくは約ｌ：４がよい。

本発明の方法に使われる粗又は部分精製抽出物は次の便
利な方法でえられる。

本発明の方法により微粉砕しなお緑色の機械乾燥した葉
の出発物質をア七トンと水の混合液又はメタノールおよ
び（又は）エタノールと水の混合液と共に排気抽出する
とよい。使用溶媒全容量中の有機成分濃度パーセントは
４５乃至９９％である。抽出温度は１５乃至７０℃がよ
い。

この部分水性抽出液は次に本発明の好ましい態様により
Ｍ接ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタンにより又は芳香族炭
化水素／低級アルカノール混合物により抽出してクロロ
フィル、ギンゴール酸、ポリフレノール、脂肪族アルコ
ール、遊離およびエステル化ステロールの様な好脂性不
活性物質を除去できる。溶媒として使用したヘキサン又
は芳香族炭化水素／低級アルカノール混合物は例えばギ
ンゴーライドとパイロパライト（いづれも好脂性物質）
を抽出しないが、その存在は最終製品に望ましい。

別に水−アセトン、水−メタノール又は水−エタノール
抽出液は薬剤の重量の２倍と等しい容量をもつ水溶液ま
で濃縮できる。この場合濃縮液を好脂性物質抽出前にア
ルコール（エタノール又はメタノール）又はアセトンで
稀釈し水／有機溶媒比率を適当にする。

次いで脱脂した溶液を薬剤重量と等しい容量に濃縮し約
２℃の温度で２４時間冷蔵後遠心分際できる。遠心分離
した準結晶性沈澱はダイマーフラボノイド（シアドピテ
シン、ギンゴーライド、インギンコーネチン、パイロベ
テン、アンバーライト）の混合物より成り、これはその
まま又は再結晶後医薬又は化粧用に満会できる。

上記のとおり遠心分離後水相はトルエン：ブクノール容
積比率１：２乃至１：４の混合敵と向流抽出される。

これらの混合ｗＬは含すれている活性主成分の実質的に
全部を容易に抽出するが、タンニンの様な凝縮したポリ
フェノール性物質の抽出はきわめてむつかしいので、溶
媒選択が考えられる。当然これらの溶媒混合液は遊離砧
、多糖類、一般有機と無機塩および蛋白質とその誘導体
を抽出しない。

注意深（水と向流洗浄後トルエン−ブタノール相は４０
℃をこえない温度で真空Ｑ縮してペースト状とし水又は
水−アルコール混合液にとり残留トルエンとブタノール
痕跡量を除き乾燥した。

脱脂したがまだ夕°イマーフラボンを多少含む水溶液は
多くの物質を容易に吸収しまたフェノール性をもつもの
に対し著しい活性をもつアンバーライトＸＡＤ４、ＸＡ
Ｄ２６又はジュオライ）Ｓ−７６１の様な吸収性樹脂上
にとおす。

同じ物質は樹脂から純アルコール又はケトン又は水との
適当混合アルコール又はケトンによって再溶離できる。

（シュオライドＳ−７６１は粒径０．３−１．２ＩｌＩ
Ｉをもつヒドロキシリッタフェノール−フォルムアルデ
ヒド吸収性樹脂である。） したがって本発明の別の形態により抽出物を吸収樹脂と
接触させ吸収フラボノイドを有機溶媒によって溶離させ
ることより成るいちょう集油出水液からのフラボノイド
抽出法が提供される。

吸収性樹脂は芳香族ポリマー、例えばヒドロキシル基含
有フェノール−ホルムアルデヒド樹脂より成る。有機溶
媒は低級（Ｃ＋−４）アルカノール又は水混和性ケトン
が好ましく、いづれも純すい形又は水との混合液で使用
できる。

この場合、これは本発明の他の形態であるが、活性主成
分の吸収と再溶離後、−船釣医薬調剤および特殊に化粧
用組成物への添加に他のものと同様適当する様なフラボ
ノイド成分リッチな抽出物の生成が可能である。

次の実施例は本発明の最Ｎ要特性を例証するものである
が、本発明を限定するものではない。

実施例Ｉ 微粉砕乾燥いちょう葉１００に９をアセトン：水比率６
０：４０（Ｗ／Ｗ）混合液４００／で約５０℃の温度に
おいて４回にわたり撹拌抽出した。

水−ア七トン抽出液を併せ５００１のｎ−ヘキサンの連
続向流抽出した。最終段階でｎ−ヘキサン液は殆んど無
色となった。脱脂された水−アセトン液を４０℃で真空
濃縮して２００１とした。ａ給液な２℃で１夜放置し遠
心分離した。これを水洗乾燥後アビゲニンから誘導され
たダイマーフラボノイドを主体とする生成物４００Ｐが
えられ旭ダイマーフラボノイド部分から濾過した水溶液
を５−ブタノール：トルエン容積比８：２の混合成約４
００！で向流抽出した。

有機相を脱塩水で注意して洗い４０℃以下の温度で真空
濃縮してペーストとし丸これを水にとり乾燥させ残渣を
７０チエタノール水液５０／にとった。濾過抜水−エタ
ノース液を２５ノに濃縮しその液を噴霧させた。

ベージュ黄色抽出物は１．９８／ｉあり次の特性をもっ
ていた： ギンコーフラボングルコシド＠ｍ　　　　　　　２４％
プロシアニドリックインデックス　　　　　　　９％い
おう灰　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１％
ギンコーライド含量　　　　　　　　　　　　　３．６
％パイロパライト含量　　　　　　　　　　　　　　３
．１％微粉砕いちょう葉１００に９を３５℃のｌ：　１
　（ｖ／Ｖ）メタノール水溶液４００１で４回抽出した
。抽出液を併せ４０℃以下の温度で真空濃縮し１００Ｉ
ｌとした。これにメタノールＺｏｏ？を加えてうすめ濾
過した抜液を９：２トルエン−ブタノール混合液１００
１で３回抽出した。この有機液をｌ：ｌメタノール−水
混合液５０Ｉ！で向流洗浄しへ併せた水−メタノール相
を水に濃縮し濾過後２：８トルエン−ｎ−ブタノール混
合液で抽出した。水で向流洗浄後有機相を硫酸ナトリウ
ム上で脱水し濾過してｅｋｍ乾燥し瓢残渣な２：８エタ
ノール−水混合液１０容量にとかし濾過し噴霧して実施
例Ｉと同じ生成物２．２　ｋｇをえた。

実施例■ 微粉砕いちょう葉１００に９を６０％（Ｗ／Ｗ）メタノ
ール水溶Ｈ４００１で４回抽出して活性主成分をとり出
した。

抽出液を併せ４０℃を超えない温度で３５０ｊに濃縮し
アセトンを添加してアセトン濃度約５０％に調節した。

か（してえた溶液を好脂性例脂不純物を除去する様濾過
し次いで９：１トルエン−ブタノール混合液１００／で
２回抽出し１こ。

ヒドロアセトン相を真空濃縮して有機溶媒を完全除去し
ジュオライ）Ｓ−７６１吸収性樹脂１００／をつめた塔
上クロマトグラフ処理をした。

溶液吸収後浴を純水３００１で連続洗浄して塩類、糖類
および不用の親水性物質を除去した。塔を９０％メタノ
ール水溶液で溶離し溶媒が無色となるまで連続洗浄した
。溶離液を濃縮乾固し生成物２．５　ｋｇをえた。その
溶解度特性は医薬および化粧品用途に適合するものであ
った。

本発明が末梢および大脳循還血管障害の治療に現在使用
されているものと同じ活性主成分標準量を含むいちょう
抽出物の新規製法を提供するものであることは認められ
るであろう。本発明はまた他の２抽出物、その１はこの
植物特有のダイマーフラボンによってのみあられされ末
梢循還と小板凝集に活性をもち著しい抗−ホスホジェス
テラーゼ作用を示すフラボノイド部分によって構成され
、第２は皮膚および化粧分野に抗炎症剤および血管運動
剤の双方に応用できるこの植物の全ポリフェノール部分
によって構成されている２抽出物分離法も提供するので
ある。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、いちよう葉の粗抽出物又は部分精製抽出物を複数の
   溶媒抽出法によつて処理しいちよう葉の複数の活性成分
   を含む精製抽出物を製造する方法において、上記溶媒抽
   出法の少なくとも１つがＣ＿６＿−＿８芳香族炭化水素
   およびＣ＿３＿−＿６低級アルカノールより成る溶媒を
   使用することを特徴とする方法。 ２、芳香族炭化水素がトルエンである請求項１に記載の
   方法。 ３、低級アルカノールがｎ−ブタノールである請求項１
   又は２に記載の方法。 ４、主成分としてＣ＿６＿−＿８芳香族炭化水素と少量
   のＣ＿３＿−＿６低級アルカノールより成る溶媒を用い
   る抽出法をいちよう葉抽出物からの脂肪物質抽出に使用
   する請求項１から３までのいづれか１項に記載の方法。 ５、トルエン：ブタノール容積比６：１以上のトルエン
   とｎ−ブタノールより成る溶媒を使つていちよう葉抽出
   物から脂肪物質を抽出する請求項４に記載の方法。 ６、トルエン：ブタノール容積比が約９：１である請求
   項４に記載の方法。 ７、いちよう葉抽出物からの望む活性成分抽出にＣ＿３
   ＿−＿６低級アルカノールを主とし少量のＣ＿６＿−＿
   ８芳香族炭化水素を含む溶媒を用いる抽出法を使う請求
   項１から６までのいづれか１項に記載の方法。 ８、いちよう葉抽出物から望む活性成分を抽出するにト
   ルエン：ブタノール容積比１：２より小さいトルエンと
   ｎ−ブタノールより成る溶媒を用いる請求項７に記載の
   方法。 ９、トルエン：ブタノール容積比が１：２乃至１：５で
   ある請求項８に記載の方法。 １０、トルエン：ブタノール容積比が約１：４である請
   求項９に記載の方法。 １１、ダイマーフラボノイドが上記溶媒抽出法の１によ
   り抽出された水性相から分離される請求項１から１０ま
   でのいづれか１項に記載の方法。 １２、水相を吸収性樹脂と接触させ吸収されたフラボノ
   イドを有機溶媒で溶離する精製法によりえられた水相か
   らフラボノイドが抽出される請求項１から１１までのい
   づれか１項に記載の方法。 １３、吸収性樹脂が芳香族ポリマーより成る請求項１２
   に記載の方法。 １４、吸収性樹脂がヒドロキシ基含有フェノール−ホル
   ムアルデヒド樹脂である請求項１２又は１３に記載の方
   法。 １５、いちよう葉の水性抽出液を吸収性樹脂と接触させ
   吸収されたフラボノイドを有機溶媒を用い溶離すること
   を特徴とするいちよう葉水性抽出液からのフラボノイド
   の抽出方法。 １６、吸収性樹脂が請求項１３又は１４に記載されたも
   のである請求項１５に記載の方法。 １７、主活性成分としていちよう葉から抽出された１又
   は２以上のダイマーフラボンを含むことを特徴とする製
   薬組成物。 １８、主活性成分としていちよう葉から抽出された１又
   は２以上のポリフェノールを含むことを特徴とする製薬
   組成物。