KR20080031273A - 버드나무 추출물, 그 용도, 및 그것을 함유하는 제제 - Google Patents

버드나무 추출물, 그 용도, 및 그것을 함유하는 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 레진 상에서 분획화함으로써 얻을 수 있는 버드나무속의 추출물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 추출물은 높은 함량의 살리신 유도체, 낮은 함량의 고분자 탄닌, 및 몇몇 조직의 금속 프로테아제를 억제하는데 충분한 함량의 프로안토시아니딘을 함유하는 것을 특징으로 한다. 그 생성물은 ω-3 및 ω-6 산이 풍부한 오일 중에 제제화하면, 활성성분의 흡수가 더 좋아질 뿐만 아니라 활성성분의 활성이 상승적으로 증가된다.

Description

버드나무 추출물, 그 용도, 및 그것을 함유하는 제제{Salix extract, its use and formulations containing it}
본 발명은 레진 상에서 분획화함으로써 얻을 수 있는 버드나무속 추출물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 추출물은 높은 함량의 살리신 유도체, 낮은 함량의 고분자 탄닌, 및 몇몇 조직의 금속 프로테아제를 억제하는데 충분한 함량의 프로안토시아니딘을 함유하는 것을 특징으로 한다. 그 생성물은 ω-3 및 ω-6 산이 풍부한 오일 중에 제제화하면, 활성성분의 흡수가 더 좋아질 뿐만 아니라 활성성분의 활성이 상승적으로 증가된다.
여러가지 종들의 버드나무의 수피 및 가지 추출물들은 관절 류마티스 및 통풍의 치료를 위해 말할 수 없이 오랜 기간 동안 사용되어 왔다. 그러나, 버드나무 추출물은 버드나무에 존재하는 화합물의 산화에 의해 획득되는 살리실산의 아세틸화에 의해 아스피린이 합성된 19 세기 말에는 실질적으로 사용되지 않았다. 그러나, 아스피린 및 버드나무 추출물은 골의 관절에 대한 작용 기전 및 활성의 측면에서 실질적인 차이가 있다. 버드나무 추출물은 효소 COX 2에 작용하지만, 아스피린은 주로 COX 1에 작용하며 이는 잘 알려진 위장관 및 혈액 응고에 대한 부작용을 연루하며, 이는 관절증 및 류마티스성 관절염과 같은 만성 퇴행성 질환의 경우에 필수적인 장기간 사용을 심각하게 제한한다.
버드나무 추출물은 평균 15% 이하의 매우 다양한 함량의 살리신 유도체 및 8 내지 20% 범위의 탄닌을 함유한다는 것이 문헌으로부터 잘 알려져 있다. 버드나무 추출물에 존재하는 탄닌은 몰식자 탄닌 및 카테킨 탄닌의 경우에서와 같이 단백질 및 프로테오글리칸에 대해 매우 강력한 친화성을 가져, 오래 지속되는 치료의 경우에 조직 손상을 유발하기도 한다.
그러므로, 산업적으로 적용하기 용이하고 추출물이 표준화된 함량의 활성성분을 갖도록 하는 편리한 방법이 필요하다.
본 발명은 높은 함량의 살리신 유도체, 낮은 함량의 고분자량 탄닌, 및 몇몇 조직 금속 프로테아제를 억제하는데 충분한 함량의 프로안토시아니딘을 특징으로 하는 신규한 버드나무속 추출물의 제조방법에 관한 것이다.
적절한 조건 하에서의 버드나무 수피 또는 가지의 추출 및 그 결과 생성된 추출물의 특이적 정제 처리는 놀랍게도 50% 이하의 살리신 유도체, 5% 이하의 탄닌 함량, 및 5% 초과의 올리고머 프로시아니딘 함량을 갖는 추출물을 생성시킨다는 것이 발견되었다.
살리신 유도체 단독에 비해 버드나무 추출물, 특히 본 발명의 버드나무 추출물이 갖는 장점은 강력한 라디칼 스캐빈저(scavenger)이자, 백혈구 Ⅱ1의 과발현에 의한 관절염 상태에서 활성화되는 금속 프로테아제의 강력한 억제제인 프로안토시아니딘의 존재와 관련되어 있다.
본 발명의 버드나무 추출물의 제조방법은 추출물의 살리신 및 그 유도체의 함량에 있어서, 그리고 추출물에서 탄닌 함량을 선택적으로 감소시키면서 치료학적으로 유용한 프로안토시아니딘을 보유하는 매트릭스를 사용하는 점에 있어서 종래기술과 차이가 있다.
본 발명의 방법은 4 가지의 주요 단계를 포함한다:
a) 원하는 산물을 가용화하는 적절한 용매로 버드나무속 가지 및 수피를 추출하는 단계(총 추출물);
b) 수불용성 (또는 매우 낮은 수용성) 탄닌을 제거하는 단계;
c) 수용성 탄닌을 제거하는 단계;
d) 흡착 레진 컬럼 상에서 정제하여 살리신 유도체의 함량을 증가시키는 단계.
단계 (a)는 식물 수피 및 가지로 구성되는 식물 원료를 C1-C3 알콜 또는 아세톤 또는 이들 용매의 혼합물 또는 이들 용매의 수용액 또는 물 단독으로 추출함으로써 이루어진다. 30% v/v 에탄올 수용액이 바람직하다.
추출 온도는 10℃ 내지 80℃ 범위일 수 있으며, 바람직하게 25℃이다.
단계 (b)는 추출물로부터 수불용성 물질, 특히 고분자량의 탄닌을 제거하는 것을 가능하게 한다.
단계 (c)는 대부분의 수용성 탄닌을 추출물로부터 제거하는 것을 가능하게 한다. 이것은 선택적인 단계이며, 단계 (b) 후에 추출물에 여전히 존재하는 임의의 탄닌을 제거하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 대사체들은 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP)를 이용하여 제거할 수 있다.
단계 (d)는 추출물을 분획화하여 대부분의 불필요한 대사체(당 등)를 제거하면서 원하는 이차 대사체, 즉 살리신 유도체 및 올리고머 프로안토시아니딘은 유지할 수 있도록 한다. 이러한 단계는 폴리머 레진 상에서의 흡착을 통한 크로마토그래피 분리에 있다. 이러한 목적을 위해 적절한 레진의 예는 AmberliteHP20® 또는 Rohm 및 Haas XAD1180®과 같은 스티렌-DVB 레진, 그리고 Rohm 및 Haas XAD7HP®과 같은 아크릴 레진이다.
적절한 용매 혼합물을 이용하는 컬럼 분획화 단계 동안, 유리 살리신이 그 유도체로부터 분리될 수 있어, 유리 살리신의 양이 풍부하고 그 유도체의 양이 감소된 분획 및 완전히 다른 조성을 갖는 분획을 획득할 수 있다.
30%의 에탄올을 이용한 버드나무 수피 및 가지로부터 얻어진 총 추출물은 5% 내지 50% w/w 범위의 건조 잔사, 바람직하게는 25% w/w의 건조 잔사로 농축하고, 1℃ 내지 20℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 4℃에서, 1 시간 내지 24 시간 동안, 바람직하게는 16 시간동안 교반하지 않고 방치한다.
그 결과 생성된 현탁액을 4℃에서 원심분리하여, 맑은 수용액으로부터 고분자량의 유도체 및 탄닌을 함유하는 잔여 침전물을 제거한다.
총 추출물 중에 함유된 수불용성 또는 매우 낮은 수용성의 탄닌은 수 정제( water purification)에 의해 제거하며, 폴리비닐폴리피롤리돈을 이용한 선택적인 처리(단계 c)에 의해 더욱 향상될 수 있다. 부분적인 수 정제(단계 b)는 단지 탄닌의 일부(존재하는 탄닌의 50% w/w 초과)를 제거할 수 있지만, PVPP 정제는 최종 추출 중량의 5% 미만의 값 이내로 잔여 탄닌을 제거한다.
그러므로, 단계 b)로부터 얻어진 맑은 수용액은 1 시간 이상 계속해서 교반하면서 PVPP(1-50% w/w, 처리하는 수 추출물의 건조 잔사에 대해 바람직하게는 1:30, 가장 바람직하게는 1:20)로 처리한다.
그 용액을 PVPP로부터 여과하고, 탄닌을 흡착시킨다. 그런 다음, 수용액을 레진 상에서 흡착시키고, 기질을 물로 완전히 세척하여 원하지 않는 가용성 물질을 제거한다. 보유되지 않은 용액은 제거한다.
생성물을 물 함량의 범위가 50% v/v 내지 0% v/v, 바람직하게는 10% v/v인 알콜 수용액(C1-C3 알콜, 바람직하게는 에탄올)으로 용리한다. 택일적으로, 물 함량의 범위가 50% v/v 내지 0% v/v, 바람직하게는 10% v/v인 아세톤 수용액을 이용할 수 있다. 에탄올 수용액을 농축 건조하거나 농축 분무화(atomized) 한다. 그 결과 생성된 추출물은 통상적인 약제학적 고체 형태로 또는 캡슐 중의 오일 현탁제(특히, ω-3/ω-6 폴리-불포화 지방산이 풍부한 오일 중의 현탁제)로서 제제화될 수 있으며, 상기 오일은 Enothera biennis 오일 및 어류 오일, 그리고 그 유도체가 특히 바람직하다.
인간에서의 관절증 및 류마티스성 관절염의 치료를 위한 활성 투여량은 치료하는 질병의 정도에 따라 매일 100 내지 1000 mg의 범위이다.
이하 본 발명을 다음 실시예에서 더욱 상세하게 설명한다.
실시예 1
에탄올 수용액을 이용한 버드나무 가지 및 수피의 추출(단계 a):
이 단계에서는, 이후의 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 출발물질로서 사용될 수 있는 총 추출물을 제조하였다.
버드나무 가지 및 수피 1000 g을 정적 퍼컬레이터(static percolator)에서 30% v/v 에탄올 1.5 L 중에 20℃에서 4 시간 동안 담갔다. 4 시간 후에, 삼출액을 회수하고, 동일한 조건 하에서, 단 1 회 추출 당 1 L의 용매를 이용하여 다시 6회 추출하여, 약 7 L의 총 삼출액을 획득하였다. 합한 삼출액을 여과하여 불순물 및 식물 잔사를 제거하였다. 이 용액(생성물 1)은 154 g의 총 건조 잔사를 가지며, 출발물질에 대한 수율은 15.4% w/w 이다.
유리 살리신의 HPLC 함량은 4.63% 이고; 총 살리신 HPLC 함량은 15.4% w/w 이다. 탄닌 함량은 16.26% w/w 이다.
실시예 2
아세톤 수용액을 이용한 버드나무 가지 및 수피의 추출(단계 a):
이 단계에서는, 이후의 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 출발물질로서 사용될 수 있는 총 추출물을 제조하였다.
버드나무 가지 및 수피 1000 g을 정적 퍼컬레이터에서 80% v/v 아세톤 1.5 L 로 20℃에서 4 시간 동안 추출하였다. 4 시간 후에, 삼출액을 회수하고, 동일한 조건 하에서, 단 1 회 추출 당 1 L의 용매를 이용하여 다시 6회 추출하여, 약 7 L의 총 삼출액을 획득하였다. 합한 삼출액을 뜨거운 상태로 여과하여 회전 증발기로 60℃에서 감압 농축하였다. 이 추출물은 143 g의 총 건조 잔사를 가지며, 출발물질에 대한 수율은 14.3% w/w 이다.
유리 살리신 HPLC 함량은 4.3% 이고; 총 살리신 HPLC 함량은 15.7% w/w 이다. 탄닌 함량은 15.42% w/w 이다.
실시예 3
물을 이용한 버드나무 가지 및 수피의 추출(단계 a):
이 단계에서는, 이후의 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 출발물질로서 사용될 수 있는 총 추출물을 제조하였다.
버드나무 가지 및 수피 1000 g을 정적인 퍼콜레이터에서 물 1.5 L 중에서 20℃에서 4 시간 동안 담갔다. 4 시간 후에, 삼출액을 회수하고, 동일한 조건 하에서, 단 1 회 추출 당 1 L의 용매를 이용하여 다시 6회 추출하여, 약 7 L의 총 삼출액을 획득하였다. 합한 삼출액을 흡입에 의해 여과하고 회전 증발기로 60℃에서 감압 농축하였다. 이 추출물은 167 g의 총 건조 잔사를 가지며, 출발물질에 대한 수율은 16.7% w/w 이다.
유리 살리신 HPLC 함량은 3.94% 이고; 총 살리신 HPLC 함량은 13.6% w/w 이다. 탄닌 함량은 6.8% w/w 이다.
실시예 4
메탄올을 이용한 버드나무 가지 및 수피의 추출(단계 a):
이 단계에서는, 이후의 칼럼 크로마토그래피 분리를 위한 출발물질로서 사용될 수 있는 총 추출물을 제조하였다.
버드나무 가지 1000 g을 정적 퍼콜레이터에서 메탄올 1.5 L 중에서 20℃에서 4 시간 동안 담갔다. 4 시간 후에, 삼출액을 회수하고, 동일한 조건 하에서, 단 1 회 추출 당 1 L의 용매를 이용하여 다시 6회 추출하여, 약 7 L의 총 삼출액을 획득하였다. 합한 삼출액을 여과하고 회전 증발기로 60℃에서 감압 농축하였다. 이 추출물은 101 g의 총 건조 잔사를 가지며, 출발물질에 대한 수율은 10.1% w/w 이다.
유리 살리신 HPLC 함량은 5.9% 이고; 총 살리신 HPLC 함량은 19.9% w/w 이다. 탄닌 함량은 14.5% w/w 이다.
실시예 5
버드나무 가지 및 수피의 추출물의 정제(단계 b): 수불용성 물질의 제거
실시예 1(단계 a)에 기재된 작업의 마지막에 얻어진 용액 1을 감압 하에서 60℃에서 회전 증발기에 의해 농축하여, 총 수성 현탁액의 25% w/w의 건조 잔사를 갖는 수성 현탁액을 획득하였으며, 상기 용액의 총 중량은 615 g이었다.
그 결과 생성된 수성 현탁액을 4℃에서 냉각하고 16 시간 동안 방치한 다음, 여전히 차가운 수성 현탁액을 3000 g에서 20 분간 원심분리하여 침전된 잔사를 맑은 수용액으로부터 제거하였다. 건조 잔사 16.3 g을 갖는 이 침전은 탄닌 및 고분자량의 산물이 풍부하며 제거되었다.
그 결과 얻어진 맑은 용액(용액 2)은 부분적으로 정제된 추출물 137 g과 동등한 건조 잔사를 가지며, 5.0%의 유리 살리신 HPLC 함량 및 16.7% w/w의 총 살리신 HPLC 함량을 갖는다. 탄닌 함량은 6.9% w/w이다.
출발 물질에 대한 중량 수율은 13.7% w/w 이다.
실시예 6
버드나무 가지 및 수피의 추출물 정제(단계 c)
상기 단계 b의 부분적 정제 과정의 마지막에 얻어진, 137 g의 건조 잔사를 갖는 맑은 수용액(실시예 5, 용액 2)을 수용성 탄닌을 제거하기 위해 처리하였다.
상기 용액에 처리하는 추출물의 건조 잔사의 약 10% w/w에 해당하는 14 g의 PVPP를 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, PVPP를 원심분리에 의해 용액으로부터 분리하였다.
그 결과 얻어진 용액(용액 3)은 부분적으로 정제된 추출물 125 g과 동등한 건조잔사를 가지며, 5.3%의 유리 살리신 HPLC 함량 및 8% w/w의 총 살리신 HPLC 함량을 갖는다. 탄닌 함량은 1.2% w/w 이다.
출발물질에 대한 중량 수율은 12.5% w/w이다.
실시예 7
버드나무 가지 및 수피의 추출물의 크로마토그래피 정제(단계 d)
단계 c에서 얻어진 수용액(실시예 6, 용액 3)을 물로 상태를 조절한 Rohm 및 Haas XAD1180® 레진 1250 mL를 함유하는 크로마토그래피 컬럼 상에 로딩하였다. 알콜 수용액을 레진에 흡착시키고, 컬럼을 통과한 보유되지 않은 용액은 버렸다. 그런 다음, 레진을 물 1.25 L로 세척하고, 원하는 성분의 함량이 무시할 정도이기 때문에 세척 용액을 제거하였다. 이러한 버려진 수용액(생성물 1)은 실제로 52.6 g의 총 건조 잔사를 가지며, 유리 살리신 HPLC 함량 0.87% 및 총 살리신 HPLC 함량0.92% w/w을 갖는다.
칼럼을 90% v/v 에탄올 수용액 3.75 L로 용리하였다. 그 결과 생성된 용리액을 회수하고 60℃에서 감압 건조하여 건조 산물(생성물 2) 72.4 g을 생성시켰으며, 이는 출발물질에 대한 수율 7.2% w/w에 해당한다. 유리 살리신의 HPLC 함량은 8.95%이며, 총 살리신 HPLC 함량은 30.0% w/w 이다. 올리고머 프로안토시아니딘의 함량은 11.2% w/w이고, 탄닌의 함량은 2.1% w/w이다.
실시예 8
버드나무 가지 및 수피의 추출물의 크로마토그래피 정제(단계 d) 및 그 유도체로부터 유리 살리신의 분리
단계 c에서 얻어진 수용액(실시예 6, 용액 3)을 물로 상태를 조절한 Rohm 및 Haas XAD1180® 레진 1250 mL를 함유하는 크로마토그래피 컬럼 상에 로딩하였다. 알콜 수용액을 레진에 흡착시키고, 컬럼을 통과한 보유되지 않은 용액은 버렸다. 그런 다음, 레진을 물 1.25 L로 세척하고, 원하는 성분의 함량이 무시할 정도이기 때문에 세척 용액을 제거하였다. 이러한 버려진 수용액(생성물 3)은 51.7 g의 총 건조 잔사를 가지며, 유리 살리신 HPLC 함량 1.34% 및 총 살리신 HPLC 함량 1.41% w/w를 갖는다.
레진을 10% v/v 에탄올 수용액 2.5 L로 세척하여, 건조 잔사 17.1 g(출발물질에 대한 수율 1.7% w/w)을 갖는 용액(생성물 4)를 획득하기 위해 10% v/v 에탄올 수용액 2.5 L로 세척하였다. 유리 살리신 HPLC 함량은 34.6% 이고, 총 살리신 HPLC 함량은 34.9% w/w이다.
상기 컬럼을 90% v/v 에탄올 수용액 3.75 L로 용리하였다. 그 결과 얻어진 용리액을 회수하고 60℃에서 감압 하에서 건조하여 건조 생성물(생성물 5) 43.2 g을 생성시켰으며, 이는 출발 물질에 대한 중량 수율 4.3% w/w에 해당하며, 유리 살리신 HPLC 함량 0.45%, 총 살리신 HPLC 함량 39.7% w/w를 함유한다.
실시예 9
연질 젤라틴 캅셀 중의 추출물의 제제화
연질 젤라틴 캅셀을 위한 오일 현탁액 중의 Salix rubra 추출물의 제제
단위 조성물:
실시예 7에 따른 Salix rubra 추출물 250 mg
글리세릴 모노스테아레이트 30 mg
대두 레시틴 10 mg
Enothera biennis 오일 적량 부가하여 700 mg으로 함.
제조:
1) Enothera biennis 오일을 약 70℃에서 가열하고, 거기에 글리세릴 모노스테아레이트를 교반하면서 용융시켰다.
2) 그 결과 생성된 용액에 대두 레시틴을 가했다.
3) 그 결과 얻어진 용액에 Salix rubra 추출물을 분산시키고, 적절한 교반 시스템으로 균질한 분산을 촉진시켰다.
그 결과 얻어진 용액을 교반하면서 서서히 냉각시켰다.

Claims (12)

  1. a) 원하는 산물을 가용화하는 적절한 용매로 버드나무속 가지 및 수피를 추출하는 단계(총 추출물);
    b) 수불용성 (또는 매우 낮은 수용성) 탄닌을 제거하는 단계;
    c) 수용성 탄닌을 제거하는 단계;
    d) 흡착 레진 컬럼 상에서 정제하여 살리신 유도체의 함량을 증가시키는 단계를 포함하는, 버드나무속 가지 및 수피를 추출하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (a)는 상기 식물 원료를 C1-C3 알콜 또는 이들 용매의 혼합물 또는 이들 용매의 수용액 또는 물 단독으로 추출함으로써 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 추출 용매는 에탄올인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 추출 용매는 30% v/v 에탄올 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 추출 용매는 아세톤인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 추출 용매는 80% v/v 아세톤 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항에 있어서, 상기 추출은 10 내지 80℃ 범위의 온도에서, 바람직하게는 25℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c)는 폴리비닐폴리피롤리돈(PVPP)를 이용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 분리는 스티렌-디비닐 벤젠 또는 아크릴 레진 상에서 수행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항의 방법에 의해 획득 가능한 50% 이하의 살리신 유도체, 5% 이하의 탄닌 함량, 및 5% 초과의 올리고머 프로시아니딘 함량을 갖는 추출물.
  11. 제 10 항의 추출물을 함유하는 조성물.
  12. 관절증, 류마티스성 관절염, 및 만성-퇴행성 관절 질환의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 제 10 항의 추출물의 용도.
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