JP2009501165A - ヤナギ抽出物、その使用およびそれを含有する製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は樹脂上での分画により得られるヤナギ属の植物の抽出物およびその調製方法に関する。
本発明の抽出物は、サリシン誘導体の含有量の多さと、高分子量タンニンの含有量の少なさ、およびいくつかの組織のメタル・プロテアーゼを抑制するために十分な量のプロアントシアニジンを含むことによって特徴づけられる。本製品はオメガ−3/オメガ−6の多価不飽和脂肪酸に富んだ油中に処方されることで、抽出物活性成分のよりよい吸収と、相乗的な作用の増大がもたらされる。
本発明の抽出物は、サリシン誘導体の含有量の多さと、高分子量タンニンの含有量の少なさ、およびいくつかの組織のメタル・プロテアーゼを抑制するために十分な量のプロアントシアニジンを含むことによって特徴づけられる。本製品はオメガ−3/オメガ−6の多価不飽和脂肪酸に富んだ油中に処方されることで、抽出物活性成分のよりよい吸収と、相乗的な作用の増大がもたらされる。
Description
本発明は樹脂上での分画により得られるヤナギ属(Salix)の植物の抽出物およびその調製方法に関する。
本発明の抽出物は、サリシン誘導体の含有量の多さと、高分子量タンニンの含有量の少なさ、およびいくつかの組織のメタル・プロテアーゼを抑制するのに十分な量のプロアントシアニジンを含むことによって特徴づけられる。この製品は、ω−3およびω−6酸に富んだ油の中に処方されることにより、活性成分の吸収の向上とともに、その作用の相乗的な増大がもたらされる。
様々な種のヤナギの樹皮および枝の抽出物は、記録に残らない昔から関節リウマチ形成や痛風の治療に用いられてきた。ところが、ヤナギ抽出物は、19世紀の末にヤナギに存在する化合物の酸化により得られるサリチル酸をアセチル化することによりアスピリンが合成されると、実質上見捨てられた。しかしながら、アスピリンとヤナギ抽出物には、作用の仕組みおよび骨関節での活性の点から見て根本的な違いがある。この抽出物が酵素COX2に作用するのに対して、アスピリンは主にCOX1に作用し、消化管および血液凝固によく知られた副作用を伴うが、これは関節症および関節リウマチのような慢性変性病変の場合に必要とされる長期に渡る使用を厳しく制限するものである。
ヤナギ抽出物はサリシン誘導体の含有量が非常に変わりやすく、平均で15%以下、またタンニン含有量は8〜20%の範囲であることが文献から知られている。ヤナギ抽出物中に存在するタンニンは、すべての没食子性およびカテキン性のタンニンと同様に、タンパク質およびプロテオグリカンと強い親和性を有し、これは長期間の治療の場合に組織の損傷を伴う。
したがって、工業への適用が容易で、活性成分の含有量が標準化された抽出物を提供する簡便なプロセスが必要とされている。
本発明は、サリシン誘導体の含有量の多さと、高分子量タンニンの含有量の少なさ、およびいくつかの組織のメタル・プロテアーゼを抑制するために十分な量のプロアントシアニジンを含むことによって特徴づけられる、ヤナギ属の植物の新規な抽出物の調製方法に関する。
驚くべきことに、適切な条件のもとでのヤナギの樹皮または枝の抽出、および得られた抽出物の特有の精製処理により、サリシン誘導体含有量が最大50%、タンニン含有量5%以下、およびオリゴマー状態のプロシアニンジンの含有量が5%より多い抽出物が提供されることが見出された。
ヤナギ抽出物、特にサリシン誘導体単独と比較した場合の本発明の抽出物を用いる利点は、強いラジカル・スカベンジャーであり、白血球IL−1の過度の発現による関節炎条件下で活性化するメタル・プロテアーゼの強力な抑制剤であるプロアントシアニジンの存在と関係がある。
本発明のヤナギ抽出物の調製方法は、抽出物中のサリシンおよびその誘導体の含有量において、並びに、抽出物中の治療の役に立つプロアントシアニジンを保持しながらタンニン含有量の選択的低減をもたらすような充填剤の使用において、従来技術によるものと異なっている。
本発明の方法は4つの主要な段階からなる:
a)ヤナギ属の植物の枝および樹皮の、所望の生産物(抽出物全体)を可溶化する適切な溶剤による抽出;
b)水に不溶(または難溶性)のタンニンの除去;
c)水溶性のタンニンの除去;
d)吸着樹脂カラム上での精製を通じたサリシン誘導体の増大。
a)ヤナギ属の植物の枝および樹皮の、所望の生産物(抽出物全体)を可溶化する適切な溶剤による抽出;
b)水に不溶(または難溶性)のタンニンの除去;
c)水溶性のタンニンの除去;
d)吸着樹脂カラム上での精製を通じたサリシン誘導体の増大。
段階(a)は、植物の樹皮および枝からなる植物質を、C1−C3アルコールもしくはアセトンまたはこれらの溶剤の混合物あるいはこれらの溶剤の水溶液または水単独で抽出することによりなされる。30容量%水−エタノール溶液が好ましい。
抽出温度は10℃〜80℃の範囲とすることが可能であり、好ましくは25℃である。
段階(b)は水に不溶の、特に高分子量のタンニンの抽出物からの除去を可能にする。
段階(c)はほとんどの水溶性のタンニンの抽出物からの除去を可能にする。これは任意に行われる段階であり、段階(b)の後の抽出物に依然存在するいかなるタンニンをも取り除くために行うことができる。これらの代謝産物はポリビニルポリピロリドン(PVPP)を用いることで除去できる。
段階(d)は抽出物の分画によりたいていの無用の代謝産物(糖類など)を除去しながら所望の二次代謝産物、すなわちサリシン 誘導体およびオリゴマー状態のプロアントシアニジンを保持することを可能にする。この段階はポリマー樹脂上での吸着によるクロマトグラフィー分離である。この目的にかなう樹脂の例としては、アンバーライト(Amberlite)HP20(登録商標)またはRohm and Haas XAD1180(登録商標)のようなスチレン−DVB樹脂、およびRohm and Haas XAD7HP(登録商標)のようなアクリル樹脂が挙げられる。
適切な溶剤混合物を用いたカラム分画段階の間、遊離したサリシンをその誘導体から分離することができ、遊離したサリシンに富み、その誘導体の量が低下した画分と、全く異なる組成物の画分が得られる。
ヤナギの樹皮および枝を30%エタノールで抽出して得られた抽出物全量は、乾燥残留物が5〜50重量%、好ましくは25重量%となるように濃縮し、1℃〜20℃、好ましくは4℃で撹拌せずに1時間〜24時間、好ましくは16時間放置する。
得られた懸濁液を4℃で遠心分離して残余の高分子量の誘導体およびタンニンを含む沈殿を澄んだ水溶液から除去する。
全抽出物中に含まれる水に不溶または難溶性のタンニンは、水を用いて精製することにより除去されるが、これはポリビニルポリピロリドン(PVPP)を用いた任意の処理(段階c)によりさらに改善される。部分的な水を用いた精製(段階b)はタンニンの一部を除去するに過ぎない(50重量%以上のタンニンが残存する)のに対し、PVPP精製は残余のタンニンを最終的な抽出物重量の5%未満になるまで除去する。
したがって、段階b)からの澄んだ水溶液はPVPPで処理され(処理すべき水抽出物の乾燥残留物に対して1−50重量%、好ましくは1:30、最も好ましくは1:20)、1時間以上攪拌状態に保たれる。
溶液はPVPPと吸着されたタンニンから濾過される。次いで水溶液は樹脂上に吸着され、担体は望ましくない可溶性物質を除去するために水で徹底的に洗浄される。保持されなかった溶液は廃棄される。
製品は水含有量が50容量%〜0容量%、好ましくは10容量%である水−アルコール溶液(C1−C3アルコール、好ましくはエタノール)により溶離される。あるいは、水含有量が50容量%〜0容量%、好ましくは10容量%である水−アセトン溶液を用いることもできる。この−水エタノール溶液は乾燥もしくは霧化により濃縮される。得られた抽出物は通常の固形薬またはカプセル中の油性懸濁液、特にオメガ−3/オメガ−6の多価不飽和脂肪酸に富んだ油中の懸濁液として処方することができる。特に好ましいのは月見草油および魚油、ならびにその誘導体である。
ヒトにおける関節症および関節リウマチの治療のための活性用量は、治療する疾患の重症度に応じて毎日100〜1000mgの範囲とする。
本発明は下記の実施例においてより詳細に説明される。
(実施例1)
ヤナギの枝および樹皮の水−エタノール溶液を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮の水−エタノール溶液を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮1000gをスタティック・パーコレーター(静止浸透濾過器)中において30容積%エタノール1.5Lで20℃で4時間にわたり覆う。4時間後、浸出液は回収され、同一条件下で繰り返し6回抽出されるが、今度は1回の抽出ごとに1Lの溶剤が使用され、合計で約7Lの浸出液が得られる。浸出液をまとめて、不純物や植物性の残留物を濾過して除去する。この溶液(製品1)の全乾燥残留物は154gで、出発原料に対する収率は15.4重量%である。
遊離サリシンの高速液体クロマトグラフィー(HPLC)による含有量は4.63%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は15.4重量%である。タンニン含有量は16.26重量%である。
(実施例2)
ヤナギの枝および樹皮の水−アセトン溶液を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮の水−アセトン溶液を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮1000gを静止浸透濾過器中において80容積%アセトン1.5Lで20℃で4時間にわたり抽出する。4時間後、浸出液は回収され、同一条件下で繰り返し6回抽出されるが、今度は1回の抽出ごとに1Lの溶剤が使用され、合計で約7Lの浸出液が得られる。浸出液をまとめて熱濾過し、60℃の減圧下で回転式蒸発器を用いて濃縮する。この抽出物の全乾燥残留物は143gで、出発原料に対する収率は14.3重量%である。
遊離サリシンのHPLCによる含有量は4.3%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は15.7重量%である。タンニン含有量は15.42重量%である。
(実施例3)
ヤナギの枝および樹皮の水を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮の水を用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの小枝および樹皮1000gを静止浸透濾過器中において水1.5Lで20℃で4時間にわたり覆う。4時間後、浸出液は回収され、同一条件下で繰り返し6回抽出されるが、今度は1回の抽出ごとに1Lの溶剤が使用され、合計で約7Lの浸出液が得られる。浸出液をまとめて吸引濾過し、60℃の減圧下で回転式蒸発器を用いて濃縮する。この抽出物の全乾燥残留物は167gで、出発原料に対する収率は16.7重量%である。
遊離サリシンのHPLCによる含有量は3.94%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は13.6重量%である。タンニン含有量は6.8重量%である。
(実施例4)
ヤナギの枝および樹皮のメタノールを用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝および樹皮のメタノールを用いた抽出(段階a):
この段階では、後続のカラム・クロマトグラフィー分離のための出発原料として用いられる全体抽出物を調製する。
ヤナギの枝1000gを静止浸透濾過器中においてメタノール1.5Lで20℃で4時間にわたり覆う。4時間後、浸出液は回収され、同一条件下で繰り返し6回抽出されるが、今度は1回の抽出ごとに1Lの溶剤が使用され、合計で約7Lの浸出液が得られる。浸出液をまとめて濾過し、60℃の減圧下で回転式蒸発器を用いて濃縮する。この抽出物の全乾燥残留物は101gで、出発原料に対する収率は10.1重量%である。
遊離サリシンのHPLCによる含有量は5.9%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は19.9重量%である。タンニン含有量は14.5重量%である。
(実施例5)
ヤナギの枝および樹皮の抽出物の精製(段階b):水不溶性物質の除去
実施例1(段階a)に記載された処理の結果得られる溶液1を、回転式蒸発器を用いて60℃で減圧下で濃縮することにより、乾燥残留物の割合が全体の25重量%である水性懸濁液が得られ、その液の全重量は615gである。
ヤナギの枝および樹皮の抽出物の精製(段階b):水不溶性物質の除去
実施例1(段階a)に記載された処理の結果得られる溶液1を、回転式蒸発器を用いて60℃で減圧下で濃縮することにより、乾燥残留物の割合が全体の25重量%である水性懸濁液が得られ、その液の全重量は615gである。
得られた水性懸濁液を4℃に冷却して16時間放置し、冷却したままの水性懸濁液を3000×gで20分間遠心分離することで清澄な水溶液から沈殿した残留物を分離する。この沈殿は16.3gの乾燥残留物を有し、タンニンおよび高分子量の生産物に富んでいるため、除去される。
得られた清澄溶液(溶液2)は、部分的に精製された抽出物137gに相当する乾燥残留物を有し、ここで遊離サリシンのHPLCによる含有量は5.0%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は16.7重量%である。タンニン含有量は6.9重量%である。
出発原料に対する重量収率は13.7重量%である。
(実施例6)
ヤナギの枝および樹皮の抽出物の精製(段階c):
段階bの部分的な精製工程の結果得られる清澄水溶液(実施例5、溶液2)は、乾燥残留物を137g含むが、これを処理して水溶性のタンニンを除去する。
ヤナギの枝および樹皮の抽出物の精製(段階c):
段階bの部分的な精製工程の結果得られる清澄水溶液(実施例5、溶液2)は、乾燥残留物を137g含むが、これを処理して水溶性のタンニンを除去する。
この溶液に、処理される抽出物の乾燥残留物の約10重量%に相当する14gのPVPPを加える。室温で1時間攪拌した後、PVPPを遠心分離により溶液から分離する。
得られた溶液(溶液3)は、部分的に精製された抽出物125gに相当する乾燥残留物を有し、ここで遊離サリシンのHPLCによる含有量は5.3%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は8重量%である。タンニン含有量は1.2重量%である。
出発原料に対する重量収率は12.5重量%である。
(実施例7)
ヤナギの枝および樹皮の抽出物のクロマトグラフィー精製(段階d):
段階cで得られた水溶液(実施例6、溶液3)を、水で調製したRohm and Haas XAD1180(登録商標)樹脂1250mlを入れたクロマトグラフィーカラムに注ぎ込む。水−アルコール溶液は樹脂に吸着されるが、ここで保持されずにカラムを出た溶液は廃棄される。樹脂はその後1.25リットルの水で洗浄し、この溶液は所望の成分の量が無視できるのでやはり除去する。これら廃棄される水溶液(生成物1)は全乾燥残留物が52.6gで、遊離サリシンのHPLCによる含有量は0.87%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は0.92重量%である。
ヤナギの枝および樹皮の抽出物のクロマトグラフィー精製(段階d):
段階cで得られた水溶液(実施例6、溶液3)を、水で調製したRohm and Haas XAD1180(登録商標)樹脂1250mlを入れたクロマトグラフィーカラムに注ぎ込む。水−アルコール溶液は樹脂に吸着されるが、ここで保持されずにカラムを出た溶液は廃棄される。樹脂はその後1.25リットルの水で洗浄し、この溶液は所望の成分の量が無視できるのでやはり除去する。これら廃棄される水溶液(生成物1)は全乾燥残留物が52.6gで、遊離サリシンのHPLCによる含有量は0.87%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は0.92重量%である。
カラムは90容積%エタノール水溶液3.75リットルにより溶離される。得られた溶出液を回収し、60℃で減圧下で乾燥して乾燥製品(生成物2)72.4gを得る。出発原料に対する収率は7.2重量%である。遊離サリシンのHPLCによる含有量は8.95%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は30.0重量%である。オリゴマーの プロアントシアニジンの含有量は11.2重量%であり、タンニンの含有量は2.1重量%である。
(実施例8)
ヤナギの枝および樹皮の抽出物のクロマトグラフィー精製(段階d)および遊離サリシンの誘導体からの分離:
段階cで得られた水溶液(実施例6、溶液3)を、水で調製したRohm and Haas XAD1180(登録商標)樹脂1250mlを入れたクロマトグラフィーカラムに注ぎ込む。水−アルコール溶液は樹脂に吸着されるが、ここで保持されずにカラムを出た溶液は廃棄される。樹脂はその後1.25リットルの水で洗浄し、この溶液は所望の成分の量が無視できるのでやはり除去する。これら廃棄される水溶液(生成物3)は全乾燥残留物が51.7gで、遊離サリシンのHPLCによる含有量は1.34%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は1.41重量%である。
ヤナギの枝および樹皮の抽出物のクロマトグラフィー精製(段階d)および遊離サリシンの誘導体からの分離:
段階cで得られた水溶液(実施例6、溶液3)を、水で調製したRohm and Haas XAD1180(登録商標)樹脂1250mlを入れたクロマトグラフィーカラムに注ぎ込む。水−アルコール溶液は樹脂に吸着されるが、ここで保持されずにカラムを出た溶液は廃棄される。樹脂はその後1.25リットルの水で洗浄し、この溶液は所望の成分の量が無視できるのでやはり除去する。これら廃棄される水溶液(生成物3)は全乾燥残留物が51.7gで、遊離サリシンのHPLCによる含有量は1.34%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は1.41重量%である。
樹脂を10容積%エタノール水溶液2.5リットルで洗い、乾燥残留物17.1g(出発原料に対する収率は1.7重量%)である溶液(生成物4)を得る。遊離サリシンのHPLCによる含有量は34.6%であり;サリシン全体のHPLCによる含有量は34.9重量%である。
カラムは90容積%エタノール水溶液3.75リットルにより溶離される。得られた溶出液を回収し、60℃で減圧下で乾燥して乾燥製品(生成物5)43.2gを得る。出発原料に対する収率は4.3重量%である。遊離サリシンのHPLCによる含有量は0.45%であり、サリシン全体のHPLCによる含有量は39.7重量%である。
(実施例9)
ソフトゼラチンカプセル中の抽出物製剤
ソフトゼラチンカプセルのための油性懸濁液中のサリックス・ルブラ(Salix rubra)抽出物の製剤。
ソフトゼラチンカプセル中の抽出物製剤
ソフトゼラチンカプセルのための油性懸濁液中のサリックス・ルブラ(Salix rubra)抽出物の製剤。
単位組成物:
実施例7のサリックス・ルブラ(Salix rubra)抽出物 250mg
モノステアリン酸グリセリン 10mg
大豆レシチン 10mg
月見草油 適量(700mgまで)
調製:
1) 月見草油を約70℃で加熱し、溶融したステアリン酸グリセリンを攪拌しながら加える。
実施例7のサリックス・ルブラ(Salix rubra)抽出物 250mg
モノステアリン酸グリセリン 10mg
大豆レシチン 10mg
月見草油 適量(700mgまで)
調製:
1) 月見草油を約70℃で加熱し、溶融したステアリン酸グリセリンを攪拌しながら加える。
2) 大豆レシチンを得られた溶液に加える。
3) 適切な攪拌システムを用いて得られた溶液中のサリックス・ルブラ(Salix rubra) 抽出物を分散し、均一な分布となるのを促進する。
得られた溶液を攪拌しながらゆっくり冷却する。
Claims (12)
- 下記の段階からなる、ヤナギ属の植物の枝および樹皮からの抽出方法:
a)ヤナギ属の植物の枝および樹皮の、所望の生産物(抽出物全体)を可溶化する適切な溶剤による抽出;
b)水に不溶(または難溶性)のタンニンの除去;
c)水溶性のタンニンの除去;
d)吸着樹脂カラム上で精製を通じたサリシン誘導体の含有量の増大。 - 段階(a)が、C1−C3アルコールもしくはこれらの溶媒の混合物またはこれらの溶媒の水溶液または水単独で植物質を抽出することで行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記抽出溶媒がエタノールである請求項2に記載の方法。
- 前記抽出溶媒がアルコール容量で30%の水−エタノール溶液である請求項2に記載の方法。
- 前記抽出溶媒がアセトンである請求項2に記載の方法。
- 前記抽出溶媒が80容量%の水−アセトン溶液である請求項2に記載の方法。
- 前記抽出が10℃〜80℃の温度で、好ましくは25℃で行われる請求項2〜6(のいずれか1項)に記載の方法。
- 段階(c)がポリビニルポリピロリドン(PVPP)を用いて行われる請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記クロマトグラフィー分離がスチレン−ジビニルベンゼンまたはアクリル樹脂を用いて行われる請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- サリシン誘導体含有量が50%以下、タンニン含有量が5%以下およびオリゴマーのプロシアニンジン含有量が5%以上である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法により得られた抽出物。
- 請求項10の抽出物を含有する組成物。
- 関節症、関節リウマチおよび関節の慢性変性病変の治療のための薬剤の調製のための、請求項10の抽出物の使用(方法)。
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