JP7511326B2 - オリゴヌクレオチド組成物およびその方法 - Google Patents

オリゴヌクレオチド組成物およびその方法 Download PDF

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関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１０月９日に出願された米国仮出願第６２／２３９，８３９号、２０１６年５月４日に出願された第６２／３３１，９６１号、および２０１６年５月４日に出願された第６２／３３１，９６６号に対する優先権を主張し、参照により本明細書に組み込まれる。
オリゴヌクレオチドは治療上または診断上の研究およびナノマテリアルの応用に役立っている。自然発生した核酸（たとえば，未修飾ＤＮＡまたはＲＮＡ）はその細胞外および細胞内ヌクレアーゼに対する不安定な性質および／または細胞透過および細胞分布がしにくい性質により治療での使用が限られている。たとえば新たなアンチセンスオリゴヌクレオチド，ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物のような新しく改良されたオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物が必要とされている。
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、タンパク質結合の特徴、安定性、スプライシングを変更する能力などによって介在され得るようなオリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性に顕著な影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、特定の活性、毒性などを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾（例えば、糖、塩基、ヌクレオチド間架橋などの修飾）、キラル構造（例えば、キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学およびそのパターンなど）、および／またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。
特に、いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを変更するための組成物および方法を提供する。プレｍＲＮＡなどの転写物のスプライシングは、転写物が多くの高等真核生物においてその生物学的機能を果たすための必須の工程である。スプライシングプロセスにおける欠陥および／または機能不全は、生物学的機能に影響を及ぼす場合があり、および／または病理学的結果を有する場合がある。例えば、多くのヒトの遺伝病は、スプライシング欠陥を引き起こす突然変異によって引き起こされ、多くの疾患は、明白な突然変異に起因しないスプライシング欠陥に関連する。いくつかの実施形態において、本開示は、標的化スプライシング、特に、本開示に記載される化学修飾および／または立体化学パターンを有するオリゴヌクレオチドを含む組成物による標的化スプライシングが、効果的に、疾患に関連する異常なスプライシングを修正し、および／または新しい所望な生物学的機能を修復し、回復し、または追加することができる所望な生成物（例えば、ｍＲＮＡ、タンパク質など）を生じる有益なスプライシングを導入し、および／または増強することができることを認識する。例えば、いくつかの実施形態において、ＤＭＤの突然変異エキソン５１を含むと、フレームシフト、早期停止コドンおよび／または１つ以上の下流エキソンの欠失を引き起こす場合がある。いくつかの実施形態において、本開示は、リーディングフレームを回復させるためにＤＭＤのエキソン５１を効果的にスキップするための組成物および方法を提供し、その結果、もっと短いが、部分的に機能的なジストロフィンを産生することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、リーディングフレームを回復させるためにＤＭＤの突然変異エキソン５１を効果的にスキップするための組成物および方法を提供し、その結果、もっと短いが、部分的に機能的なジストロフィンを産生することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法は、望ましくないスプライシング産物の量を効果的に減らすために転写物のスプライシングを改変することができる。例えば、いくつかの実施形態において、フレームシフトおよび／または時期尚早終止コドンを有するｍＲＮＡを生じるようなプレｍＲＮＡの１つ以上のエキソンをスキップすることによって、提供される組成物および方法は、遺伝子を効果的にノックダウンする。いくつかの実施形態において、このような遺伝子は、突然変異遺伝子である。当業者は、提供される技術（オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、他のＤＭＤエキソン、または他の転写物の１つ以上のエキソン、例えば、米国特許第７，５３４，８７９号に記載され、ある疾患および／または状態を治療するために本開示に従って本明細書に参照により組み込まれるものをスキップするのにも利用することができることを理解するだろう。
いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、立体化学およびそれらの組み合わせを使用して、限定されないが、転写産物のスプライシングを調節する能力を含め、オリゴヌクレオチド組成物の特性を改善することができるという認識を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによる転写スプライシングを改善するために有用な化学修飾およびそのパターンを提供する。
特に、本開示は、立体化学を使用し、オリゴヌクレオチド組成物による転写物のスプライシングを調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性、例えば転写物のスプライシングを変更する能力を改善する化学修飾および立体化学の組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス条件（例えば、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物（例えば、同じ塩基配列、同じ化学修飾などを有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物、別の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物など）およびこれらの組み合わせが存在すること）と比較して、１つ以上の所望な生物学的効果、例えば、所望なタンパク質産生の増加、フレームシフト突然変異および／または早期終止コドンを有するｍＲＮＡを産生することによる遺伝子のノックダウン、フレームシフト突然変異および／または早期終止コドンを有するｍＲＮＡを発現する遺伝子のノックダウンなどをもたらすことができる変更したスプライシングを与える、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、リファレンス条件と比較して、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質などの量の増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質などの量の減少によって測定されるような）は、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍である。
本開示は、毒性の低いオリゴヌクレオチド組成物およびその方法を提供するという課題を認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、免疫応答が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドによって誘発される様々な毒性が、補体活性化に関係があることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、代替的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、伝統的な経路を介する、補体活性化が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、薬物によって誘発される血管損傷が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、注射部位の炎症が低下したオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、当業者に広く知られており、当業者によって実施される１個以上のアッセイ（例えば、本明細書に記載されるような、完全な活性化産物、タンパク質結合などの量の評価）によって評価することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ｈＴＬＲ９活性の高められた拮抗作用を有するオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、特定の疾患（例えばＤＭＤ）は、例えば筋肉組織における炎症と関連する。いくつかの実施形態において、提供される技術（例えば、オリゴヌクレオチド、組成物、方法など）は、高められた活性を有する（例えば、ＤＭＤの突然変異エキソン５１（または遺伝子型に応じて他のエキソン）のエキソンスキッピングによる）タンパク質および炎症に関連する１つ以上の状態および／または疾患にとって有益であり得るｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有するタンパク質を両方とも提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび／またはその組成物は、エキソンスキッピング能力およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の両方を提供する。いくつかの実施形態において、１つ以上の脂質部分を含むオリゴヌクレオチド（例えば、脂質とコンジュゲート化したオリゴヌクレオチド）は、予想外に高いエキソンスキッピング効率およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性をもたらす。いくつかの実施形態において、１つ以上の脂質部分を含む所定量のオリゴヌクレオチド（例えば、脂質とコンジュゲート化したオリゴヌクレオチド）を含むキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、予想外に高いエキソンスキッピング効率およびｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性をもたらす。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド特性、例えば、活性、毒性などを化学修飾によって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、１個以上の修飾された糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、またはこれらの組み合わせを含む。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列を有し、１個以上の修飾された糖部分と、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、提供される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドの量があらかじめ決められており、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋で共通の立体化学配置を共有するという点でキラリティが制御されている。例えば、いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０個、またはもっと多くのキラルなヌクレオチド間架橋で、共通の立体化学配置を共有し、それぞれの立体化学配置は、独立してＲｐまたはＳｐである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋で、共通の立体化学配置を共有する。いくつかの実施形態において、組成物の所定の量のオリゴヌクレオチドが共通の立体化学配置（独立してＲｐまたはＳｐ）を共有するキラルなヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋と呼ばれる。いくつかの実施形態において、提供される組成物の所定の量のオリゴヌクレオチド（例えば、特定の組成物例の第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、４５、５０個、またはもっと多くのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたリン酸架橋を含み、天然のリン酸架橋を含まず、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、場合により、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１つ以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含み、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、ウィングは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、本開示に記載される式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾されている。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｒ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。より詳細に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドは、１種類より多い糖修飾を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｆおよび２’－ＯＲ１修飾の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｆおよび２’－ＯＭｅ修飾の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｆおよび２’－ＯＭｅ修飾の両方と、ホスホロチオエートおよび天然のリン酸架橋の両方を含む。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋、例えば、ホスホロチオエート架橋は、それぞれ、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、このような提供される組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、補体活性化が低い。
いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合プロフィールが改良された、例えば、有害なタンパク質結合が低下し、および／または有益なタンパク質結合が増加したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供することを含む、オリゴヌクレオチド組成物の改良された送達のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合を、化学修飾、立体化学、またはこれらの組み合わせによって調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド組成物によるタンパク質結合は、修飾されたヌクレオチド間架橋の組み込みによって調整することができる。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋の割合が上がると、特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合が増加する。いくつかの実施形態において、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を天然のリン酸架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が低下する。いくつかの実施形態において、１個以上の天然のリン酸架橋を、修飾されたヌクレオチド間架橋で置き換えると、特定のタンパク質に対する結合が増大する。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を増大させる。いくつかの実施形態において、特定の化学修飾は、特定のタンパク質に対するタンパク質結合を低下させる。いくつかの実施形態において、同じ種類のものの異なる化学修飾は、異なるタンパク質結合を与える。例えば、いくつかの実施形態において、２’－ＭＯＥは、２’－ＯＭｅと比較して、タンパク質結合を低下させる（例えば、少なくとも配列、立体化学などの特定の内容において）。
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列および／または化学修飾を有し得る、これらの立体異性体は、それらの異なる骨格立体化学に起因して少なくとも異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性、分布など）を有し得る。とりわけ、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、または目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体を含む、キラリティが制御された組成物を提供する。キラリティが制御されていない組成物とは対照的に、キラリティが制御された組成物は、オリゴヌクレオチドの特定の立体異性体を所定量含む。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造が含めることおよび／または配置することによって達成される特性の改良（例えば、改良された活性、低い毒性など）が、化学修飾、例えば、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’－修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはよりよいものになり得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、ある種の化学修飾（例えば、２’－Ｆ、２’－ＯＭｅ、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋、脂質のコンジュゲート化など）を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、予想外に高いエキソンスキッピング効率を示すことを示す。
特に、本開示は、立体化学を使用し、オリゴヌクレオチド組成物の毒性を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為な（またはキラリティが制御されていない）オリゴヌクレオチド組成物と比較した場合、毒性が低い、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、より多くのＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物ほど、毒性が低い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、他のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物および／または同じ塩基配列と化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの対応する立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が高い。いくつかの実施形態において、１個のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋は、配列の中央にある。いくつかの実施形態において、５’－末端および／または３’－末端に１個以上のＲｐキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、５’－末端および／または３’－末端に１個以上の天然のリン酸架橋を含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、毒性が低い。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、化学修飾、修飾パターン、例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターン、脂質または他の部分に対するコンジュゲート化など）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を調節することができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、化学修飾、修飾パターン、例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間架橋の修飾が、高められた特性を与えることができることを認識し、示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、化学的な組み合わせ（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を立体化学パターンと組み合わせ、低い毒性、よりよいタンパク質結合プロフィールなどを含む驚くべき高められた特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を与える。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’－修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’－修飾、１個以上の天然のリン酸架橋および１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の組み合わせを含み、５’－末端および／または３’－末端のヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、５’－末端および３’－末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルである。いくつかの実施形態において、５’－末端および３’－末端のヌクレオチド間架橋が両方ともキラルであり、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の糖部分の２’－修飾、１個以上の天然のリン酸架橋、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋および（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンの組み合わせを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィングおよびコア領域を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分および／またはヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分およびヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上の糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を有し、コア領域は、ウィング領域にはない１個以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態では、コア領域は、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれの糖部分が修飾される。糖修飾の例は、当該技術分野で広く知られており、本開示に記載されているものを含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、コアは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）およびキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、コアは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態では、各ウィング領域は、修飾された糖部分を含まない。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアヌクレオシドの後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィングは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）およびキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアヌクレオシドの後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。例えば、ＷＶ－１１１１を参照。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、キラリティが制御された少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、Ｓｐ配置またはＲｐ配置のホスホロチオエート）および架橋のリンでキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置のキラリティが制御されたホスホロチオエートである少なくとも１個のヌクレオチド間架橋と、架橋のリンでキラルではない少なくとも１個のヌクレオチド間架橋（例えば、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエート）を含む。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。いくつかの実施形態において、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾（存在する場合または存在しない場合を含む）、例えば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾、立体化学などによって定義することができる。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間架橋を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間架橋と、天然のリン酸架橋とを含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間架橋を含む交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾されたヌクレオチド間架橋と天然のリン酸架橋とを含む交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾されたヌクレオチド間架橋を含む交互に並んだブロックを含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、本明細書に記載の骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む各ブロックは、同じ骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、異なる骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、異なる長さおよび／または修飾を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じ長さおよび／または修飾を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じ長さを有する。いくつかの実施形態では、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むブロックは、同じヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端に第１のブロック（５’－ブロック）を含み、３’－末端に第２のブロック（３’－ブロック）を含み、それぞれが独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックおよび３’－ブロックは、それぞれ独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多い修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックおよび３’－ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックおよび３’－ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックおよび３’－ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックおよび３’－ブロックは、それぞれ独立して、少なくとも７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ブロック内の修飾されたヌクレオチド間架橋は、連続している。いくつかの実施形態において、５’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、５’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、５’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、５’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、３’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、３’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、３’－ブロックのそれぞれの架橋は、独立して、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、３’－ブロックのそれぞれの架橋は、Ｓｐである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖修飾を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－Ｆ修飾を含む１個以上のブロック（２’－Ｆブロック）を含む。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、連続する２’－Ｆ修飾を含むブロックを含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多い連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、４個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、５個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、６個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ブロックは、７個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－ＯＲ１修飾を含む１個以上のブロック（２’－ＯＲ１ブロック）を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｆブロックおよび２’－ＯＲ１ブロックの両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’－Ｆブロックおよび２’－ＯＲ１ブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端に第１の２’－Ｆブロックと、３’－末端に第２の２’－Ｆブロックとを含み、それぞれ独立して、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して４個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して５個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して６個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、それぞれが独立して７個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ブロックを含み、ここで、５’－ブロックのそれぞれの糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－ブロックを含み、ここで、３’－ブロックのそれぞれの糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、そのように提供されるオリゴヌクレオチドは、５’および３’の２’－Ｆブロックの間に、１個以上の２’－ＯＲ１ブロックを含み、場合により、１個以上の２’－Ｆブロックを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、そのように提供されるオリゴヌクレオチドは、５’および３’の２’－Ｆブロックの間に、１個以上の２’－ＯＲ１ブロックと、１個以上の２’－Ｆブロックを含む（例えば、ＷＶ－３４０７、ＷＶ－３４０８など）。
いくつかの実施形態において、ブロックは、立体化学ブロックである。いくつかの実施形態において、ブロックは、そのブロックのそれぞれのヌクレオチド間架橋がＲｐであるようなＲｐブロックである。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、Ｒｐブロックである。いくつかの実施形態において、ブロックは、そのブロックのそれぞれのヌクレオチド間架橋がＳｐであるようなＳｐブロックである。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、Ｓｐブロックである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲｐブロックおよびＳｐブロックの両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＲｐを含むが、Ｓｐブロックを含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のＳｐを含むが、Ｒｐブロックを含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、それぞれのヌクレオチド間架橋が天然のリン酸架橋である１個以上のＰＯブロックを含む。
いくつかの実施形態において、５’－ブロックはＳｐブロックであり、各糖部分は２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋であり、各糖部分は２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋であり、各糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、Ｓｐブロックであり、各糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで各ヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋であり、各糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、Ｓｐブロックであり、ここで、各ヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋であり、各糖部分は、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、４個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、５個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、６個以上のヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－ブロックは、７個以上のヌクレオシド単位を含む。
いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドの後に、特定の種類のヌクレオチド間架橋、例えば、天然のリン酸架橋、修飾されたヌクレオチド間架橋、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋などが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ａの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｕの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｃの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、Ｇの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、ＣおよびＵの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後にＳｐが続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後にＲｐが続く。いくつかの実施形態において、ＡおよびＧの後に天然のリン酸架橋（ＰＯ）が続く。例えば、ＷＶ－１１１１、ＷＶ－１１１２、ＷＶ－ＸＸＸ１などを参照。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’－ＯＭｅ修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む。例えば、ＷＶ－１１１２、ＷＶ－１１１３などを参照。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分および／または修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分および修飾されていない糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分を含む、交互に並ぶブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、異なる修飾された糖部分を含む交互に並ぶブロックを含み、修飾された糖部分は、異なる２’－修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、それぞれ２’－ＯＭｅおよび２’－Ｆを含む、交互に並ぶブロックを含む。例えば、ＷＶ－１７１２、ＷＶ１７１３、ＷＶ－１７１４などを参照。
いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドが、別の種類のヌクレオシドと比較して、場合により異なる修飾によって修飾されていてもよい。いくつかの実施形態において、ある領域またはオリゴヌクレオチドの中のある種のヌクレオシドが、別の種類のヌクレオシドと比較して、異なる修飾によって修飾される。例えば、いくつかの実施形態において、ピリミジンヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含み、プリンヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの他の実施形態において、ピリミジンヌクレオシドは、２’－ＯＭｅ修飾を含み、プリンヌクレオシドは、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、１種類の糖修飾を有し、ＡおよびＵは、別の種類の糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、２’－ＯＭｅ修飾を含み、ＡおよびＵは、２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ＧおよびＣは、２’－Ｆ修飾を含み、ＡおよびＵは、２’－ＯＭｅ修飾を含む。
いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されていない糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分の後のヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分の後のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。例えば、ＷＶ－１１１１、ＷＶ１１１２などを参照。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－ヌクレオチド間架橋が修飾されたヌクレオチド間架橋である、１個以上の２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－ヌクレオチド間架橋が修飾された天然のリン酸架橋である、１個以上の２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供される骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含む。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＳｐ）－（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返す（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返すＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＳｐ）－（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返す（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（繰り返すＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、アルブミンに対する改良された結合を有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、毒性が低く、特定の望ましいタンパク質に対する改良された結合を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、同時に、同じ量の、または非常に改良された安定性および／または活性、例えば、よりよい標的開裂パターン、よりよい標的効率、よりよい標的特異性などを与える。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、組成物が存在しないことである。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、リファレンス組成物が存在することである。複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む例示的なリファレンス組成物は、本開示において広範に記載される。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと比較して、異なる構造要素（化学的修飾、立体化学など）を有する。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、立体異性体の混合物であり、一方、提供される組成物は、１つの立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基配列を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ化学修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ塩基修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じヌクレオチド間架橋修飾を有する。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、提供される組成物中の第１の複数のオリゴヌクレオチドと同じ立体化学を有するが、異なる化学修飾、例えば塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾などを有する。
スプライシング系の例は、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、関連する標的転写物のスプライシングを達成するのに十分な成分を含むｉｎ ｖｉｖｏ系またはｉｎ ｖｉｔｒｏ系である。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、スプライソソーム（例えば、そのタンパク質および／またはＲＮＡ成分）であるか、またはスプライソソームを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、オルガネラ膜（例えば、核膜）および／またはオルガネラ（例えば、核）であるか、またはこれらを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、細胞またはその集合であるか、またはこれらを含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、組織であるか、または組織を含む。いくつかの実施形態において、スプライシング系は、生物、例えば動物、例えばマウス、ラット、サル、ヒトなどの哺乳動物であるか、または哺乳動物を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
ウィング領域はコア領域の５’－末端に対するものであり、その３’－末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含むか、またはウィング領域はコア領域の３’－末端に対するものであり、その５’－末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、その３’－末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、その５’－末端で２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、
（１）共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含み；
それぞれのウィング領域が、少なくとも１個の修飾された糖部分を含み；および
それぞれのコア領域が、少なくとも１個の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有することにより定義されるオリゴヌクレオチドを含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中の所定のレベルのオリゴヌクレオチドが、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン；
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミの調製物に比べて、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドに関して濃縮されるという点でキラル制御される。
いくつかの実施形態において、本開示は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
によって特徴づけられる、特定のオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドを含む、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、この組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である。
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、１つまたは複数の翼領域および共通コア領域を含む所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、ここで：
各翼領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して任意選択で、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み；
コア領域は独立して、２塩基以上の長さを有し、かつ独立して、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含み、かつ共通コア領域は：
１）共通塩基配列および長さ；
２）骨格結合の共通パターン；および
３）骨格キラル中心の共通パターン
を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の修飾された糖部分を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの各ウィング領域は、独立して３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して３個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して４個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して５個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して６個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、独立して７個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、ウィングのそれぞれの糖部分が修飾される。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、１つの修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、それぞれの修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のＳｐキラルなヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のＳｐホスホロチオエート架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドの量、例えば、複数のオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドなど）の量が、あらかじめ決定されている。例えば、当業者によって容易に理解されるように、複数のオリゴヌクレオチド（例えば第１の複数のオリゴヌクレオチド）のキラリティが制御された提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、所定の量のこのような複数のオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含む塩基配列を有し、５０塩基長までの長さを有する。
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列はＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長までの長さを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長までの長さを有する。
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも１個のキラリティが制御された中心を含む。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、少なくとも３個のキラリティが制御された中心を含む。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであり、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの少なくとも１５個の連続する塩基を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは３０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは４０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列から５個以下のミスマッチを有する配列を含み、オリゴヌクレオチドは５０塩基長までの長さを有し、骨格キラル中心の共通パターンは、それぞれがＳｐ配置のホスホロチオエートである少なくとも５個のキラリティが制御された中心を含む。いくつかの実施形態において、ミスマッチは、２つの配列が最大限整列され、比較される場合の塩基配列または長さの差である。非限定的な例として、ある配列の特定の位置の塩基と別の配列の対応する位置の塩基との間に差がある場合、ミスマッチがカウントされる。したがって、例えば、ある配列内の１つの位置に特定の塩基（例えばＡ）があり、他の配列上の対応する位置に異なる塩基（例えば、Ｇ、ＣまたはＵ）がある場合、ミスマッチがカウントされる。ある配列内の１つの位置に塩基（例えばＡ）があり、他の配列上の対応する位置に塩基がない場合（例えば、その位置が、リン酸－糖骨格を含むが、塩基を含まない無塩基ヌクレオチドである場合など）、またはその位置がスキップされる場合にも、ミスマッチがカウントされる。いずれかの配列（またはセンス鎖またはアンチセンス鎖）の一本鎖ニックは、ミスマッチとしてカウントされない場合がある。例えば、ある配列が、配列５’－ＡＧ－３’を含むが、他の配列が、ＡとＧの間に一本鎖ニックを有する配列５’－ＡＧ－３’を含む場合には、ミスマッチはカウントされないだろう。塩基修飾は、一般的に、ミスマッチとは考えない。例えば、ある配列がＣを含み、他の配列が、同じ位置に修飾されたＣ（例えば、２’－修飾を有する）を含む場合、ミスマッチはカウントされないだろう。
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳまたはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳを含み、ここで、Ｏは、非キラル中心であり、Ｓは、Ｓｐ配置のキラル中心である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ，ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよびＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳから選択され、ここで、Ｏは、非キラル中心であり、Ｓは、Ｓｐ配置のキラル中心である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル（天然のリン酸架橋）である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、Ｓｐホスホロチオエート架橋である。
いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１９個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１８個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１７個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１６個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１５個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４個以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４～１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１３～１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１２～２０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１１～２１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０～７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１～６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２～５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３～４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１～６個のホスホジエステルと、１３～１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、ホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。
いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１０個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１１個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１２個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１３個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１４個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１５個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１６個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１７個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１８個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、少なくとも１９個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１９個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１８個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１７個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１６個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１５個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４個以下のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１４～１８個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１３～１９個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１２～２０個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１１～２１個のホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、０～７個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１～６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、２～５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、３～４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、骨格架橋の共通のパターンは、１～６個のホスホジエステルと、１３～１９個のホスホロチオエート架橋とを含む。いくつかの実施形態において、ホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋は、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも５個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも６個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも７個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも８個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも９個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１１個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１２個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１３個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１４個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１５個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１６個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１７個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１８個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１９個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の８個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の７個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の６個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の５個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の４個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の３個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の２個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｒｐ配置の１個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない（非限定的な例として、ホスホジエステル）８個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない７個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない５個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない４個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない３個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない２個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、キラルではない１個以下のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１０個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない８個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１１個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない７個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１２個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１３個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない６個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１４個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない５個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通のパターンは、Ｓｐ配置の少なくとも１５個のヌクレオチド間架橋と、キラルではない４個以下のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒｐ配置のヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、キラルではないヌクレオチド間架橋は、場合により連続していてもよく、連続していなくてもよい。
ウィングとコアは、任意の構造要素によって定義することができる。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のウィング－コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア－ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のウィング－コア－ウィング構造を有する。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、糖部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、塩基部分の修飾によって定義される。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域には見出されない同じ２’－修飾を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、コア領域の中のいずれの糖修飾とも異なる同じ２’－修飾を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’－修飾を有し、コア領域は、２’－修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２個以上のウィングが存在する場合、１個のウィング領域中のそれぞれの糖部分は、同じ２’－修飾を有するが、第１のウィング領域中の共通の２’－修飾は、第２のウィング領域中の共通の２’－修飾と同じであるか、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、骨格のヌクレオチド間架橋のパターンによって定義される。いくつかの実施形態において、ウィングは、ある種のヌクレオチド間架橋、および／またはヌクレオチド間架橋のパターンを含み、これらはコアの中には見出されない。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、修飾されたヌクレオチド間架橋と、天然のリン酸架橋の両方を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’－末端に対するウィングの５’－末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の３’－末端に対するウィングの３’－末端でのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも３個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも３個の連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個の連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個の連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個の連続する２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、連続する２’－Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、連続する２’－Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、独立して、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、連続する２’－Ｆ修飾の１つを有する各ヌクレオチド単位のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、コアは、２’－Ｆ修飾、２’－ＯＲ１修飾、または２’－ＯＨのうち、いずれか２つ以上を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２’－Ｆ修飾、２’－ＯＭｅ修飾、または２’－ＯＨのうち、いずれか２つ以上を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’－Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’－ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の２’－Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’－ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－Ｆ修飾と、少なくとも１個の２’－ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の２’－Ｆ修飾と、少なくとも２個の２’－ＯＭｅ修飾とを含む。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’－Ｆ修飾は、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’－ＯＭｅ修飾は、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアおよび／またはウィングにおける２’－ＯＨは、連続的または非連続的である。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、各ウィングは、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、各ウィングは、少なくとも１個の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ウィングの糖部分が修飾される。いくつかの実施形態において、ウィングの糖部分は、コア領域に存在しない修飾によって修飾される。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その末端の一方または両方に修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その３’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’－末端および３’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、ウィングは、その５’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、ウィングは、その３’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、ウィングは、その５’－末端および３’－末端の両方に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、ウィングは、その５’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、ウィングは、その３’－末端に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、ウィングは、その５’－末端および３’－末端の両方に、修飾されたヌクレオチド間架橋のみを有する。
いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されている。いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、キラルである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含む。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの骨格のキラル中心のパターンを含み、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、コア領域の骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍであり、ここで、ｍ＞２である。特に、いくつかの実施形態において、このようなパターンは、標的配列（例えば、ＲＮＡ配列）の制御された開裂を与えることができるか、または高めることができる。
いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも４個のホスホロチオエート（ホスホロチオエート架橋）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個のホスホロチオエートを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステル（天然のリン酸架橋）を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個のホスホジエステルを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも１個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも２個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個のホスホジエステルと、少なくとも３個のホスホロチオエートとを含む。いくつかの実施形態において、コアおよび／または一方または両方のウィングにおけるホスホジエステルは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。いくつかの実施形態において、コアおよび／または一方または両方のウィングにおけるホスホロチオエートは、場合により連続していてもよく、または連続していなくてもよい。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、個々のオリゴヌクレオチドタイプの所定のレベルのオリゴヌクレオチドを含むという点でキラル制御されるオリゴヌクレオチド組成物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは：
１）塩基配列；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義される。
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、－Ｓ－、および式Ｉの－Ｌ－Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で化学的に同一である。
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）ヌクレオチド間架橋を含み、特に、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）キラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドのための、オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製またはラセミ体の調製において、少なくとも１つのキラルなヌクレオチド間架橋は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２より小さなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９５：５より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９６：４より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９７：３より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９８：２より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラリティが制御された調製において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、９９：１より大きなジアステレオ選択性で作られる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋のジアステレオ選択性は、モデル反応（例えば、ダイマーがキラルなヌクレオチド間架橋と同じヌクレオチド間架橋を有し、ダイマーの５’－ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の５’－末端に対するヌクレオシドと同じであり、ダイマーの３’－ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の３’－末端に対するヌクレオシドと同じである、本質的に同じ条件または匹敵する条件でのダイマーの生成）によって測定されてもよい。
特に、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物と、活性、毒性などのような特性を最適化するための技術を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の毒性を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連する、免疫応答を下げるための方法（すなわち、組成物中のオリゴヌクレオチドに対する望ましくない免疫応答が、例えば、匹敵するかまたは同一のヌクレオチド配列のヌクレオチドのリファレンス組成物を用いて観察されたものに対して低下する、オリゴヌクレオチド組成物を投与する方法）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の投与に関連して補体活性化を下げるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物のタンパク質結合プロフィールを改良するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物によって、特定のタンパク質に対する結合を高めるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の送達を高めるための方法を提供する。特に、本開示は、標的に対するオリゴヌクレオチドの最適な送達が、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドを所望な位置に運ぶことができるような特定のタンパク質に対するオリゴヌクレオチドの結合と、例えば、これらの標的とのハイブリダーゼーション、これらの標的の開裂、翻訳の阻害、転写過程の調整のような所望な機能を発揮するためにオリゴヌクレオチドを特定のタンパク質から適切に放出することができるようなオリゴヌクレオチドの放出とのバランスを含むという認識を包含している。本開示で例示されるように、本開示は、特に、オリゴヌクレオチド特性の改良を、化学修飾および／または立体化学によって達成することができるということを認識している。
本明細書に記載されるように、提供される組成物および方法は、転写物のスプライシングを変更することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法は、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件と比較して、転写物の改善されたスプライシングパターンを提供する。改善は、任意の所望の生物学的機能の改善であってもよい。いくつかの実施形態において、例えばＤＭＤにおいて、改善は、改善された生物学的活性を有するジストロフィンタンパク質を産生するｍＲＮＡの産生である。いくつかの他の実施形態において、例えば、改善は、強制的なスプライシングによって誘発されるナンセンス変異依存分解（ＤＳＤ－ＮＭＤ）による、腫瘍の進行、悪性および血管新生を軽減するためのＳＴＡＴ３、ＨＮＲＮＰＨ１および／またはＫＤＲの下方制御である。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含み、標的転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下に対して、変更される、標的転写物のスプライシングを変更する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、標的転写物から、スプライシングされた産物のセットを生成する方法であって、この方法が、
組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で生成するセットとは異なるスプライシングされた産物のセットが生成するのに十分な条件下で、所定の量で、所定の時間、標的転写物を含むスプライシング系と、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
当該技術分野で広く知られているように、多くの疾患および／または状態が、転写スプライシングに関連している。例えば、Ｇａｒｃｉａ－Ｂｌａｎｃｏら、Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４年５月；２２（５）：５３５－４６；Ｗａｎｇら、Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｃｏｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｇｅｎｅｔ．２００７年１０月；８（１０）：７４９－６１；Ｈａｖｅｎｓら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ．Ｒｅｖ．ＲＮＡ．２０１３年５ー６月；４（３）：２４７－６６を参照。いくつかの実施形態において、本開示は、疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物に比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復、回復または新しい有益な機能を導入するものである。例えば、ＤＭＤにおいて、１つ以上のエキソンをスキップした後、ジストロフィンの機能は、開裂されたが（部分的に）活性な態様を介して回復することができるか、または部分的に回復することができる。いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復し、遺伝子は、遺伝子転写物のスプライシングを変更することによって効果的にノックダウンされるものである。
いくつかの実施形態において、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態において、疾患は、脊髄性筋萎縮症である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌である。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を含む共通の塩基配列を共有し、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供し、
その改善点は、オリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を含む共通の塩基配列を共有し、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供し、
その改善点は、オリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである。
いくつかの実施形態において、共通の配列は、表Ａ１から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の配列は、表Ａ１から選択される配列である。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
キラリティが制御された第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋を含まない以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、修飾された糖部分を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、修飾された糖部分を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、異なるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物または立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物を含む、それ以外は相当するリファレンスオリゴ組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、代替的な経路を介する補体活性化の低下を含む。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症誘発応答を誘発することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、炎症誘発応答を減らすための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、注射部位の炎症を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を用い、薬物によって誘発される血管損傷を減らすための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、注射部位の炎症の低下を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、注射部位の炎症が低いことを特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、改良された送達を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、改良された送達を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択される、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８およびＷＶ－２５３０から選択される、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５またはＷＶ－３５４６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８９２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８９６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－１７１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２４４４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２４４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５２６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５２７キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５２８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５３０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５３１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５７８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５８０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－２５８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３０４７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３１５２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３４７２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３４７３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５０７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５０８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５０９のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５１５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－３５４６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。当業者によって容易に理解されるように、そのようなキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定量のＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５またはＷＶ－３５４６を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供し、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物を提供し、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８およびＷＶ－２５３０から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４２７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－８８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－８９２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－８９６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－１７１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２４４４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２４４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５２６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５２７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５２８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５３０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５３１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５７８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５８０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－２５８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３０４７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３１５２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３４７２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３４７３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５０７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５０８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５０９のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、脂質にコンジュゲート化したＷＶ－３５１５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、いずれかの表から選択されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドが脂質にコンジュゲート化している、いずれかの表から選択されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオ チドは、４５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオ チドは、５０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６０塩基長以下である。
いくつかの実施形態において、脂質は、脂肪酸である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、脂肪酸にコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、またはもっと多くの炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１０個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１１個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１２個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１３個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１４個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１５個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１６個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１７個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１８個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、１９個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２０個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２１個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２２個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２３個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２４個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２５個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２６個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２７個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２８個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、２９個以上の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、３０個以上の炭素原子を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、ステアリン酸またはタービナル酸である。いくつかの実施形態において、脂質は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態において、脂質は、タービナル酸である。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化していない。
いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。
いくつかの実施形態において、脂質は、リンカーを用いてオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１～１０００であり；
ｂは、１～１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、リンカー部分であり；
各ＲＬＤは、独立して、脂質部分または標的とする要素である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１～１０００であり；
ｂは、１～１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、共有結合または場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ＴＬＤと置き換わっていてもよく、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
各ＲＬＤは、独立して、場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
ＴＬＤは、
Figure 0007511326000001
 の構造を有し、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであるか、または；
２個のＲ’は、その間にある原子と合わせて、場合により置換されていてもよいアリール、炭素環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、場合により置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてもよい基である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ－Ａｃ（ｂは１～１０００である）は、表のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表２のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表３のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、表４のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、［Ｈ］ｂ－Ａｃは、は、脂質部分を含まない表４のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、ＴＬＤ内のＰはＰ＊である。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ－ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、ａは、１～１００である。いくつかの実施形態において、ａは、１～５０である。いくつかの実施形態において、ａは、１～４０である。いくつかの実施形態において、ａは、１～３０である。いくつかの実施形態において、ａは、１～２０である。いくつかの実施形態において、ａは、１～１５である。いくつかの実施形態において、ａは、１～１０である。いくつかの実施形態において、ａは、１～９である。いくつかの実施形態において、ａは、１～８である。いくつかの実施形態において、ａは、１～７である。いくつかの実施形態において、ａは、１～６である。いくつかの実施形態において、ａは、１～５である。いくつかの実施形態において、ａは、１～４である。いくつかの実施形態において、ａは、１～３である。いくつかの実施形態において、ａは、１～２である。いくつかの実施形態において、ａは、１である。いくつかの実施形態において、ａは、２である。いくつかの実施形態において、ａは、３である。いくつかの実施形態において、ａは、４である。いくつかの実施形態において、ａは、５である。いくつかの実施形態において、ａは、６である。いくつかの実施形態において、ａは、７である。いくつかの実施形態において、ａは、８である。いくつかの実施形態において、ａは、９である。いくつかの実施形態において、ａは、１０である。いくつかの実施形態において、ａは、１０を超える。いくつかの実施形態において、ｂは、１～１００である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～５０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～４０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～５０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～３０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～２０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～１５である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～１０である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～９である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～８である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～７である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～６である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～５である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～４である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～３である。いくつかの実施形態において、ｂは、１～２である。いくつかの実施形態において、ｂは、１である。いくつかの実施形態において、ｂは、２である。いくつかの実施形態において、ｂは、３である。いくつかの実施形態において、ｂは、４である。いくつかの実施形態において、ｂは、５である。いくつかの実施形態において、ｂは、６である。いくつかの実施形態において、ｂは、７である。いくつかの実施形態において、ｂは、８である。いくつかの実施形態において、ｂは、９である。いくつかの実施形態において、ｂは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、コンジュゲートは、Ａｃ－ＬＬＤ－ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋部分の１つ以上を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その５’－ＯＨ（５’－Ｏ－）を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、Ａｃは、その３’－ＯＨ（３’－Ｏ－）を介してコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、コンジュゲート化の前、Ａｃ－（Ｈ）ｂ（ｂはＡｃの価数に依存して１～１０００の整数である）は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド、例えば表のいずれか一つに記載のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、－Ｌ－である。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、ホスホロチオエート基を含む。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ－）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ末端は、ＲＬＤに連結され、－Ｏ－末端はオリゴヌクレオチドに、例えば５’ー末端または３’末端を介して連結される。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４またはＣ２５～Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０またはＣ８０の脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ１０－３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、場合により置換されていてもよいＣ２０－３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４またはＣ２５～Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ６０、Ｃ７０またはＣ８０の脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－８０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－７０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－６０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－４０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ１０－３０脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、置換されていないＣ２０－３０脂肪族である。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上のさらなる成分をさらに含む、上記の組成物のいずれか一つである。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する脂質のコンジュゲート化は、オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性を改善する。いくつかの実施形態において、改善される特性としては、活性の増加（例えば、有害なエキソンの所望のスキッピングを誘導する能力の増加）、毒性の減少、および／または組織への改善された分布が挙げられる。いくつかの実施形態において、組織は、筋肉組織である。いくつかの実施形態において、組織は、骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性の低下が含まれる。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が含まれる。いくつかの実施形態において、改善される特性には、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性の増加が含まれる。
一般的に、本明細書に記載されるオリゴヌクレオチド組成物の特性は、任意の適切なアッセイを用いて評価することができる。異なる組成物（例えば、立体が制御されたものと、制御されていないもの、および／または異なる立体制御された組成物）についての相対的な毒性および／またはタンパク質結合の特性は、典型的には、望ましくは同じアッセイで決定され、いくつかの実施形態において、実質的に同時に決定され、いくつかの実施形態において、歴史的な結果を参照しつつ決定される。
当業者は、特定のオリゴヌクレオチド組成物に適したアッセイを認識しており、および／または容易に開発することができるだろう。本開示は、特定のアッセイ、例えば、オリゴヌクレオチド組成物の挙動の１つ以上の特徴、例えば、補体活性化、注射部位の炎症、タンパク質結合などを評価するのに有用であり得るアッセイの記載を提供する。
例えば、オリゴヌクレオチド組成物の毒性および／またはタンパク質結合の特性の評価に有用であり得る特定のアッセイは、本明細書に記載および／または例示される任意のアッセイを含んでいてもよい。
定義
脂肪族：本明細書中で使用されるとき、「脂肪族」または「脂肪族基」という語は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、分岐でない）もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換炭化水素鎖、または完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式炭化水素もしくは多環式炭化水素（本明細書で、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ぶ）を意味する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５０個の脂肪族炭素原子を含む。特に指定しない限り、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、更に他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式もしくは二環式Ｃ３～Ｃ１０炭化水素を表す。いくつかの実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、他の分子へのひとつの結合点を有する、完全に飽和もしくは１つ以上の不飽和単位を含有するが、芳香族でない単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素を表す。適切な脂肪族基としては、直鎖または分岐鎖、置換または非置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの複合体が挙げられるが、これに限定されない。
アルキレン：「アルキレン」という語は、二価アルキル基を表す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、式中、ｎは正整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が、置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
アルケニレン：「アルケニレン」という語は、二価アルケニル基を表す。置換アルケニレン基は、１つ以上の水素原子が、置換基で置換された、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について下に記載のものが挙げられる。
動物：本明細書中で使用されるとき、「動物」という語は、動物界の任意の成員を表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、ヒトを表す。いくつかの実施形態では、「動物」は、発育の任意の段階における、非ヒト動物を表す。特定の実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、および／またはブタ）である。いくつかの実施形態では、動物としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、および／または蠕虫類を挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、および／またはクローンであり得る。
およそ：本明細書中で使用されるとき、数を表すときの「およそ」または「約」という語は、一般に、特に明記もしくは特に文脈から明白でない限り（かかる数が、０％より小さいまたは１００％超の可能な値である場合を除き）、該数のどちらの方向でも（より大きいまたはより小さい）、５％、１０％、１５％、または２０％の範囲内に含まれる数を含むと考える。いくつかの実施形態では、投与量を表すときの「約」という語の使用は、±５ｍｇ／ｋｇ／日を意味する。
アリール：単独でまたは「アラルキル」、「アラルコシ」、または「アリールオキシアルキル」として大きな部分の一部として使用される「アリール」という語は、構造の少なくとも１つの環が芳香族であり、構造の各環が３～７環員を含む、全５～１４環員を有する単環式および二環式環構造を表す。「アリール」という語は、「アリール環」という語と、互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、限定されないが、１つ以上の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などを含む芳香族環構造を表す。インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つ以上の非芳香族環と縮合している基も、本明細書で、「アリール」という語の範囲に含まれる。
特徴的部分：本明細書中で使用されるとき、タンパク質またはポリペプチドの「特徴的部分」という言い回しは、全体で、タンパク質またはポリペプチドの特徴である一続きのアミノ酸、または一続きのアミノ酸の集合を含むものである。かかる各連続鎖は、一般に、少なくとも２つのアミノ酸を含むだろう。さらに、当業者は、通常、少なくとも、５、１０、１５、２０またはそれ以上のアミノ酸が、タンパク質の特徴であるために必要であることを認識するだろう。一般に、特徴的部分は、上記特定の配列相同性に加えて、少なくとも１つの機能的特徴を、関連性ある無傷タンパク質と共有する。
特徴的配列：「特徴的配列」は、ポリペプチドまたは核酸のファミリーの全成員中で見られる配列であり、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
特徴的構造要素：「特徴的構造要素」という語は、ポリペプチド、小分子、または核酸のファミリーの全成員中で見られる、はっきりと区別できる構造要素（例えば、骨格構造、懸垂部分の集合、配列要素、他）を表し、従って、該ファミリーの成員を定義するために、当業者により使用され得る。
同等：「同等」という語は、得られた結果または観察された現象の比較を可能となるように、互いに十分似ている状態または環境の２つ（またはそれ以上）のセットを言い表すために、本明細書で使用される。いくつかの実施形態では、状態または環境の同等なセットは、複数の実質的に同じ特徴および１つまたは少数の変更された特徴により特徴付けられる。当業者は、実質的に同じ特徴の十分な数と型により特徴付けられ、異なるセットの状態または環境下で得られる結果または観察される現象における違いが、状態のセットが、変更されるそれらの特徴中の差異を原因とするまたは示すという合理的結論を正当化できるとき、互いに同等であることを認識するだろう。
投与計画：本明細書中で使用されるとき、「投与計画」または「治療レジメン」は、通常、ある期間により分けられて、対象に個別に投与される１組の単位用量（通常、１つ以上）を表す。いくつかの実施形態では、所与の治療薬は、１つ以上の用量を含み得る所要投与計画を有する。いくつかの実施形態では、投与計画は、その各々が、同じ長さの期間により互いに分離した複数の用量を含み；いくつかの実施形態では、投与計画は、複数の用量および別々の用量を分ける少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全用量は、同じ単位投与量である。いくつかの実施形態では、投与計画内の異なる用量は、異なる量である。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と異なる２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、１番目の投与量で１番目の用量、次いで、１番目の投与量と同じ２番目の用量で１つ以上の追加の用量を含む。
同等の薬剤：本開示を読んで、当業者は、本発明の文脈中の有用な薬剤の範囲が、本明細書で具体的に言及または例示したものに限定されないことを認識するだろう。具体的には、当業者は、活性剤が、通常、骨格および結合した懸垂部分から成る構造を有することを認識しており、従ってかかる骨格および／または懸垂部分の簡単な変更が、薬剤の活性を有意に変化させないことを理解するだろう。例えば、いくつかの実施形態では、同等の３次元構造および／または化学反応特性の基を有する１つ以上の懸垂部分の置換は、親の基準化合物または部分と同等の置換された化合物または部分を生成し得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の懸垂部分の付加または分離は、親の基準化合物と同等な置換された化合物を生成し得る。いく つかの実施形態では、例えば、少数の結合（通常、５、４、３、２以下、または１つの結合、およびしばしば一重結合のみ）の付加または分離による骨格構造の変更は、親の基準化合物と同等置換された化合物を生成し得る。多くの実施形態では、同等の化合物は、例えば、容易に入手可能な物質、試薬および従来または提供される合成手順を用いて、下記一般的反応スキームで示された方法、またはその変法により、合成され得る。これらの反応で、それ自体では既知であるが、ここで言及されない変更も利用可能である。
同等の投与量：「同等の投与量」という語は、同じ生物学的結果をもたらす異なる薬剤的に活性な薬剤の投与量を比較するために、本明細書で使用される。２つの異なる薬剤の投与量は、もし、それらが、同等のレベルまたは程度の生物学的結果を達成するならば、本発明に従って、互いに「同等」であると見なされる。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される異なる医薬の同等の投与量は、本明細書で記載の生体外および／または生体内アッセイを用いて決定される。いくつかの実施形態では、本発明に従って使用される１つ以上のリソソーム活性剤は、基準リソソーム活性剤の用量と同等の用量で利用され；いくつかの実施形態では、かかる目的の基準リソソーム活性剤は、小分子アロステリック活性化剤（例えば、ピラゾロピリミジン類（pyrazolpyrimidines））、イミノ糖類（imminosugars）（例えば、イソファゴミン）、酸化防止剤（例えば、ｎ－アセチルシステイン）、および細胞輸送の制御因子（例えば、Ｒａｂ１ａポリペプチド）から成る群から選択される。
ヘテロ脂肪族：「ヘテロ脂肪族」という語は、Ｃ、ＣＨ、ＣＨ２、またはＣＨ３から選択される１つ以上の単位が、独立して、ヘテロ原子により置換された脂肪族基を表す。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロ脂肪族基は、ヘテロアルケニルである。
ヘテロアリール：単独でまたは大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコシ」の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という語は、５～１０個の環原子、好ましくは、５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配列中で共有される６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；および炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を表す。「ヘテロ原子」という語は、窒素、酸素、または硫黄を表し、窒素もしくは硫黄のいずれの酸化形態も、およびいずれの塩基性窒素の四級化形態も含む。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、「ヘテロアリール」および「ヘテロアル－」という語は、ヘテロ芳香族環が、ラジカルまたは結合点が芳香族環上にある１つ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合している基も含む。制限されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「芳香族複素環」という語と互換的に使用され得、その語のいずれも、置換されていてもよい環を含む。「ヘテロアラルキル」という語は、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、置換されていてもよい。
ヘテロ原子：「ヘテロ原子」という語は、１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素、セレンまたはケイ素（窒素、ホウ素、セレン、硫黄、リン、もしくはケイ素のいずれもの酸化形態；いずれもの塩基性窒素の四級化形態または；複素環、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中の）、ＮＨ（ピロリジニル中の）もしくはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニル中の）の置換可能な窒素を含む）を意味する。
複素環：本明細書中で使用されるとき、「複素環（heterocycle）」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環（heterocyclic ring）」という語は、互換的に使用され、飽和あるいは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上の、好ましくは、１～４個の上記のヘテロ原子を有する安定な３～７員単環式または７～１０員二環式複素環式部分を表す。複素環の環原子を表すのに使用されるとき、「窒素」という語は、置換された窒素を含む。例えば、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和な環で、該窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中のような）、ＮＨ（ピロリジニル中のような）または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニル中のような）であり得る。
複素環は、安定構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子にあるその側基に結合され得、いずれの環原子も置換されていてもよい。かかる飽和または部分的に不飽和な複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書で、互換的に使用され、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基、ヘテロアリール基、または脂肪族環に縮合する基を含み、該ラジカルまたは結合点は、ヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル環は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という語は、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基を表し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は、独立して、置換されていてもよい。
腹腔内：本明細書中で使用されるとき、「腹腔内投与」および「腹腔内に投与された」という言い回しは、対象の腹膜中への化合物または組成物の投与を表すその技術分野で理解される意味を有する。
生体外：本明細書中で使用されるとき、「生体外」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内でなく、人工的環境、例えば、試験管または反応器中、細胞培養液中、その他で起こる事象を表す。
生体内：本明細書で、「生体内」という語は、生物（例えば、動物、植物、および／または微生物）内で起こる事象を表す。
低級アルキル：「低級アルキル」という語は、Ｃ１～４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。実例として低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
低級ハロアルキル：「低級ハロアルキル」という語は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたＣ１～４直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。
置換されていてもよい：本明細書に記載されるとき、本発明の化合物は、「置換されていてもよい」部分を含み得る。一般に、「置換された」という語は、「してもよい」という語があるかないかに係わらず、該指定部分の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されることを意味する。特に指示されない限り、「置換されていてもよい」基は、いずれかの所与の構造中の１つ以上の位置が、位置毎に同じあるいは異なり得るとき、該基の各置換可能な位置で適切な置換基を有し得る。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に有り得る化合物の生成をもたらすものである。本明細書中で使用されるとき、「安定」という語は、それらの製造、検出、および、特定の実施形態では、本明細書で開示の１つ以上の目的のそれらの回収、精製および使用を可能にする状態にあるとき、実質的に変化しない化合物を表す。
「置換されていてもよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０～４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてもよいＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてもよい（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；－ＳｉＲ○３；－（Ｃ１～４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２（式中、各Ｒ○は、下記のように置換されてもよく、独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）または５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって、下記のように置換されてもよく、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する３～１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）である。
Ｒ○上の適切な一価置換基（または独立して出現する２つのＲ○が、それらの介在する原子と一緒になって形成する環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４直鎖または分岐鎖 アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●（式中、各Ｒ●は非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンでのみ置換され、および、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「置換されていてもよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、次のもの：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１～６脂肪族、または非置換５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。「置換されていてもよい」基の隣接する置換可能な炭素に結合した適切な二価置換基として：－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－（式中、独立して出現する各Ｒ＊は、水素、下記の置換され得るＣ１～６脂肪族、または非置換５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環から選択される）が挙げられる。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環である）が挙げられる。
「置換されていてもよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†；（式中、各Ｒ†は、独立して、ハロゲン、下記の置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または非置換５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環、または、上記定義にもかかわらず、独立して出現する２つのＲ†が、それらの介在する原子と一緒になって、独立して、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換３～１２員飽和、部分的に不飽和、もしくはアリール単環式もしくは二環式環を形成する）が挙げられる。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ●２、または－ＮＯ２（式中、各Ｒ●は、非置換または、「ハロ」が前に付く場合、１つ以上のハロゲンにのみ置換され、および、独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または５～６員飽和、部分的に不飽和、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有するアリール環である）である。
経口：本明細書中で使用されるとき、「経口投与」および「経口的に投与した」という言い回しは、化合物または組成物の、口による投与を表し、その技術分野で理解される意味を有する。
非経口：本明細書中で使用されるとき、「非経口投与」および「非経口的に投与した」という言い回しは、通常注射による、腸内および局所的投与でない投与方法を表す、その技術分野で理解される意味を有し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これに限定されない。
部分的に不飽和：本明細書中で使用されるとき、「部分的に不飽和」という語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を表す。「部分的に不飽和」という語は、不飽和の複数部を有する環を包含することを意図するが、本明細書で定義したアリールまたはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
中で使用されるときで、「医薬組成物」という語は、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と一緒に処方した活性剤を表す。いくつかの実施形態では、活性剤は、適切な集団に投与した時に、所定の治療効果を達成する統計的有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位投与量中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固体または液体の形態で投与するために特に処方され得、次の用途のもの：経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身吸収用途のもの、巨丸剤、散剤、顆粒剤、舌に適用するペースト剤；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、または徐放処方物として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；例えば、皮膚、肺、もしくは口腔に適用するクリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤もしくはスプレー剤として局所投与；例えば、ペッサリー、クリーム剤、もしくは泡末剤として腟腔内または直腸内に；舌下に；眼に；経皮的に；または経鼻的に、肺、および他の粘膜面が挙げられる。
薬剤的に許容可能：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能」という言い回しは、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過剰な有害性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症なしで、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または剤形を表す。
薬剤的に許容可能な担体：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な担体」という語は、１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分に運搬または輸送にかかわる液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒封入材料などの薬剤的に許容可能な材料、組成物または媒体を意味する。各担体は、処方物の他成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬剤的に許容可能な担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては：ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオ脂および坐薬蝋などの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油類；プロピレングリコールなどのグルコール類；グリセリンなどのポリオール類、ソルビトール、マニトールおよびポリエチレングリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質フリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール;ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル類、ポリカーボネート類および／またはポリ酸無水物；および製剤処方物で使用される他の無害性適合物質が挙げられる。
薬剤的に許容可能な塩：本明細書中で使用されるとき、「薬剤的に許容可能な塩」という語は、薬剤的文脈中での使用に適切なかかる化合物の塩、すなわち、健全な医学的判断内で、合理的な利益／リスク比に見合っており、過度の有害性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに適切な塩を表す。薬剤的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で、詳細に、薬剤的に許容可能な塩を記載している。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩（camphorate）、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられるが、これに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩類は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。いくつかの実施形態では、薬剤的に許容可能な塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて生成した無害性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
プロドラッグ：一般的、「プロドラッグ」は、本明細書で使用される語として、当技術分野で理解されるように、生物に投与した時、身体中で代謝されて、興味ある活性（例えば、治療または診断）剤を送達する実体である。典型的に、かかる代謝は、活性剤が生成されるように、少なくとも１つの「プロドラッグ部分」の除去を引き起こす。「プロドラッグ」の様々な形態が、当技術分野で周知である。かかるプロドラッグ部分の例としては：
ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, 42:309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；
ｂ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｃ）Prodrugs and Targeted Delivery, edited by by J. Rautio (Wiley, 2011)；
ｄ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen；
ｅ）Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991)；
ｆ）Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；
ｇ）Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；および
ｈ）Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)
参照。
本明細書に記載の他の化合物のように、プロドラッグは、様々な形態、例えば、結晶形、塩形態、他などのいずれでも、提供され得る。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、その薬剤的に許容可能な塩として提供される。
保護基：本明細書中で使用されるとき、「保護基」という語は、当技術分野で周知であり、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999（この全文をおは、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中、詳細に記載されたものを含む。Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, edited by Serge L. Beaucage et al. 06/2012（第２章の全文は、参照することにより、本明細書中に組み入れられたものとする）中に記載のヌクレオチドおよびヌクレオチド化学に特に適応される保護基も含まれる。適切なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナンシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメ－ト（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメ－ト（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメ－ト、ｍ－クロロ－ｐ－アクリロキシベンジルカルバメ－ト、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメ－ト、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメ－ト、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメ－ト（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメ－ト、３，５－ジメトキシベンジルカルバメ－ト、ｏ－ニトロベンジルカルバメ－ト、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメ－ト、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメ－ト、フェノチアジニル－（１０）－カルボニル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ－アミルカルバメ－ト、Ｓ－ベンジルチオカルバメ－ト、ｐ－シアノベンジルカルバメ－ト、シクロブチルカルバメ－ト、シクロヘキシルカルバメ－ト、シクロペンチルカルバメ－ト、シクロプロピルメチルカルバメ－ト、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、ｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアコハク酸イミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン、第四級アンモニウム塩類、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリシリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリシリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタカルボニルクロム－またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート類、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェナミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェナミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェナミド、ペンタクロロベンゼンスルフェナミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェナミド、トリフェニルメチルスルフェナミド、３－ニトロピリジンスルフェナミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
適切に保護されたカルボン酸としては、シリル－、アルキル－、アルケニル－、アリール－、およびアリールアルキル－保護カルボン酸が挙げられるが、これに限定されない。適切なシリル基の例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルなどが挙げられる。適切なアルキル基の例としてはメチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、テトラヒドロピラン－２－イルが挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、アリルが挙げられる。適切なアリール基の例としては、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、またはナフチルが挙げられる。適切なアリールアルキル基の例としては、置換されていてもよいベンジル（例えば、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル）、および２－および ４－ピコリルが挙げられる。
適切なヒドロキシル保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペラジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル（レブリン酸エステル）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸エステル、アダマンテート、クロトン酸エステル、４－メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－フェニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル（メシトエート（mesitoate））、炭酸アルキルメチル、炭酸９－フルオレニルメチル（Ｆｍｏｃ）、炭酸アルキルエチル、炭酸アルキル２，２，２－トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、炭酸２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＭＳＥＣ）、炭酸２－（フェニルスルホニル）エチル（Ｐｓｅｃ）、炭酸２－（トリフェニルホスホニオ）エチル（Ｐｅｏｃ）、炭酸アルキルイソブチル、炭酸アルキルビニル、炭酸アルキルアリル、炭酸アルキルｐ－ニトロフェニル、炭酸アルキルベンジル、炭酸アルキルｐ－メトキシベンジル、炭酸アルキル３，４－ジメトキシベンジル、炭酸アルキルｏ－ニトロベンジル、炭酸アルキルｐ－ニトロベンジル、チオ炭酸アルキルＳ－ベンジル、炭酸４－エトキシ－１－ナフチル、ジチオ炭酸メチル、２－ヨード安息香酸エステル、４－アジド酪酸エステル、４－ニトロ－４－メチルペンタン酸エステル、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸エステル、２－ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸エステル、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸エステル、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシ酢酸エステル、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸エステル、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノコハク酸エステル、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸エステル、ｏ－（メトキシカルボニル）安息香酸エステル、α－ナフトエ酸、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオニル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル（メシル酸エステル）、ベンジルスルホン酸エステル、およびトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。１，２－または１，３－ジオール類を保護するためには、該保護基としては、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１－ｔ－ブチルエチリデンケタール、１－フェニルエチリデンケタール、（４－メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２－トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ－メトキシベンジリデンアセタール、２，４－ジメトキシベンジリデンケタール、３，４－ジメトキシベンジリデンアセタール、２－ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１－メトキシエチリデンオルトエステル、１－エトキシエチリデンオルトエステル、１，２－ジメトキシエチリデンオルトエステル、α－メトキシベンジリデンオルトエステル、１－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α－（Ｎ，Ｎ’－ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２－オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ－ｔ－ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３－（１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ－ｔ－ブトキシジシロキサン－１，３－ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状炭酸エステル類、環状ボロン酸エステル類、ボロン酸エチル、およびボロン酸フェニルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、アセチル、ｔ－ブチル、ｔ－ブトキシメチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｐ－クロロフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル、ベンゾイル、ｐ－フェニルベンゾイル、２，６－ジクロロベンジル、ジフェニルメチル、ｐ－ニトロベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、４，４’－ジメトキシトリチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、炭酸９－フルオレニルメチル、メシレート、トシレート、トリフレート、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’－ジメトキシトリチル、（ＤＭＴｒ）および４，４’，４’’－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－（トリメチルシリル）エチル（ＴＳＥ）、２－（２－ニトロフェニル）エチル、２－（４－シアノフェニル）エチル２－（４－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ）、２－（４－ニトロフェニルスルホニル）エチル、３，５－ジクロロフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２－ニトロフェニル、４－ニトロフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－（２－ニトロフェニル）エチル、ブチルチオカルボニル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシ）トリチル、ジフェニルカルバモイル、レブリニル、２－（ジブロモメチル）ベンゾイル（Ｄｂｍｂ）、２－（イソプロピルチオメトキシメチル）ベンゾイル（Ｐｔｍｔ）、９－フェニルキサンテン－９－イル（ｐｉｘｙｌ）または９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）である。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基の各々は、独立して、アセチル、ベンジル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリルおよび４，４’－ジメトキシトリチルから選択される。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル保護基は、トリチル、モノメトキシトリチルおよび４，４’－ジメトキシトリチル基から成る群から選択される。
いくつかの実施形態において、リン保護基は、オリゴヌクレオチド合成の間、ヌクレオチド間リン架橋に結合している基である。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート架橋の硫黄原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間ホスホロチオエート架橋の酸素原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、ヌクレオチド間リン酸架橋の酸素原子に結合している。いくつかの実施形態において、リン保護基は、２－シアノエチル（ＣＥまたはＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥまたはＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－１－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル，Ｎ－メチル）アミノエチル、４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。
タンパク質：本明細書中で使用されるとき、「タンパク質」という語は、ポリペプチド（すなわち、ペプチド結合によりもう１つと結合した少なくとも２つのアミノ酸の鎖）を表す。いくつかの実施形態では、タンパク質は、天然に存在するアミノ酸のみを含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、１つ以上の天然に存在しないアミノ酸（例えば、隣接アミノ酸と１つ以上のペプチド結合を形成する部分）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質鎖の１つ以上の残基は、非アミノ酸部分（例えば、グリカン、他）を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、例えば、１つ以上のジスルフィド結合により結合または他手段により会合した１つより多いポリペプチド鎖を含む。いくつかの実施形態では、タンパク質は、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸、または両方を含む；いくつかの実施形態では、タンパク質は、当技術分野で周知の１つ以上のアミノ酸修飾物または類似体を含む。有用な修飾としては、例えば、末端アセチル化、アミド化、メチル化、他が挙げられる。「ペプチド」という語は、一般に、約１００個未満のアミノ酸、約５０個未満のアミノ酸、約２０個未満のアミノ酸、または約１０個未満のアミノ酸の長さを有するポリペプチドを表すために使用される。いくつかの実施形態では、タンパク質は抗体、抗体フラグメント、その生物学的活性部分、および／またはその特徴的部分である。
試料：本明細書において用いられる「試料」は、そこから得られる、特異的な生物または材料である。いくつかの実施形態において、試料は、本明細書に記載の、対象となる源から得られる、またはそれに由来する生物試料である。いくつかの実施形態では、対象となる源は、動物またはヒトなどの生物を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、生物組織または生体液を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、骨髄；血液；血液細胞；腹水；組織または細針生検試料；細胞含有体液；浮遊核酸；痰；唾液：尿；脳脊髄液、腹水；胸水；糞便：リンパ液；婦人科液；皮膚スワブ；膣スワブ；口腔スワブ；鼻スワブ；導管洗浄液または気管支肺胞洗浄液などの洗液または洗浄液；吸引液；擦過；骨髄検体；組織生検検体；外科検体；糞便、他の体液、分泌液、および／またはそれからの細胞、他であるか、またはそれらのうちいずれか一つかそれ以上を含む。いくつかの実施形態では、生物試料は、個体から得られる細胞であるか、またはそれを含む。いくつかの実施形態では、試料は、いずれかの適切な手段により、対象となる源から直接得られる「一次試料」である。例えば、いくつかの実施形態では、一次生物試料は、生検（例えば、細針吸引または組織生検）、手術、体液（例えば、血液、リンパ液、糞便、他）の収集、他から成る群から選択される方法により得られる。いくつかの実施形態では、文脈から明白になるように、「試料」という語は、一次試料を処理により（例えば、その１つ以上の成分の除去および／またはそれに１つ以上の薬剤の添加により）得られる調製物を表す。例えば、半透膜を用いた濾過。かかる「処理試料」は、例えば、試料から抽出または一次試料を、ｍＲＮＡの増幅もしくは逆転写、単離および／または特定成分の精製、他などの技術による処理により得られる核酸またはタンパク質を含み得る。いくつかの実施形態において、試料は生物である。いくつかの実施形態において、試料は植物である。いくつかの実施形態において、試料は動物である。いくつかの実施形態において、試料はヒトである。いくつかの実施形態において、試料は、ヒト以外の生物である。
立体化学異性体：本明細書中で使用されるとき、「立体化学異性体」という言い回しは、同じ一連の結合により結合された同じ原子で組み立てられているが、互換性でない異なる三次元構造を有する異なる化合物を表す。本発明のいくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、化合物の個々の立体化学異性体の純粋な合成物であり得、またはそれを含み得る；いくつかの実施形態では、提供される化学組成物は、該化合物の２つ以上の立体化学異性体の混合物であり得、またはそれを含み得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる立体化学異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、異なる量の少なくとも２つの異なる立体化学異性体を含む。いくつかの実施形態では、化学組成物は、該化合物の全ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ないジアステレオマーおよび／または鏡像異性体を含み得る。いくつかの実施形態では、もし、本発明の化合物の特定の鏡像異性体が所望されるならば、例えば、不斉合成、またはキラル補助基を用いた誘導により合成され得、得られたジアステレオマー混合物は分離し、補助基を開裂して、純粋な所望の鏡像異性体を得る。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩を、適切な光学活性酸を用いて生成し、例えば、分別再結晶により分割する。
対象：本明細書中で使用されるとき、「対象」または「被験者」という語は、提供される化合物または組成物が、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的用途で、本発明に従って投与されるいずれもの生物を表す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒト；昆虫；蠕虫；他などの哺乳類）および植物が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、疾病、障害、および／または症状を患っている、および／またはこれらにかかり易い。
実質的：本明細書中で使用されるとき、「実質的」という語は、対象としている特徴または特性の全部またはほとんど全部の範囲もしくは程度を示す定性的状態を表す。生物学技術分野の当業者は、生物学的および化学的現象が、めったに、完結および／または完了もしくは達成もしくは絶対的結果を回避しないことを理解するだろう。従って、「実質的」という語は、多くの生物学的および／または化学的現象に本来備わる完全性の潜在的欠如を取り込むために、本明細書で使用される。
患っている：疾病、障害、および／または症状を「患っている」個体は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候を診断された、および／または示している。
（病気に）かかり易い：疾病、障害、および／または症状「にかかり易い」個体は、一般社会の成員よりも、該疾病、障害、および／または症状を発病するリスクが高いものである。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状と診断されない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示し得る。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状の症候を示さない可能性がある。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病するだろう。いくつかの実施形態では、疾病、障害、および／または症状にかかり易い個体は、該疾病、障害、および／または症状を発病しないだろう。
全身的：本明細書中で使用されるとき、「全身的投与」、「全身的に投与された」、「末梢投与」、および「末梢的に投与された」という言い回しは、それが、レシピエントの全身に入るように化合物または組成物を投与することを表す、その技術分野で理解される意味を有する。
互変異性体：本明細書中で使用されるとき、「互変異性体」という言い回しは、容易に転換可能な異なる異性体の有機化合物を言い表すために使用される。互変異性体は、一重結合および隣接する二重結合の転換と同時に起こる、水素原子またはプロトンのホルマール移動により特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、プロトン互変異性（すなわち、プロトンの再配置）からもたらされ得る。いくつかの実施形態では、互変異性体は、原子価互変異性（すなわち、結合電子の急速な再配置）からもたらされ得る。かかる全互変異性体は、本発明の範囲内に含まれるものとする。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、別々の物質を合成する試みが、結果的に、混合物を生成するように、互いに可動な平衡中に存在する。いくつかの実施形態では、化合物の互変異性体は、分離可能および単離可能な化合物である。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の単一の互変異性体の純粋な合成物である、またはそれを含みものを提供され得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の２つ以上の互変異性体の混合物として提供され得る。特定の実施形態では、かかる混合物は、同量の異なる互変異性体を含む；特定の実施形態では、かかる混合物は、化合物の、異なる量の少なくとも２つの互変異性体を含む。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、化合物の全部より少ない互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、化学組成物は、相互転換の結果として時間とともに変化する量で、化合物の１つ以上の互変異性体を含み得る。本発明のいくつかの実施形態では、該互変異性は、ケトエノール互変異性である。化学技術分野の当業者は、ケトエノール互変異性を、化学技術分野で周知のいずれかの適切な試薬を用いて、「捕捉」（すなわち、「エノール」体を保持するように化学的に修飾）し得、当技術分野で周知の１つ以上の適切な技術を用いて、引き続いて単離され得るエノール誘導体を得られる。特に指示がない限り、本発明は、純粋な形態または互いの混合物であろうとなかろうと、関連する化合物の全互変異性体を包含する。
治療薬：本明細書中で使用されるとき、「治療薬」という語は、対象に投与されたとき、治療効果および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を誘発するいずれもの薬剤を表す。いくつかの実施形態では、治療薬は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用され得るいずれもの物質である。
治療有効量：本明細書中で使用されるとき、「治療有効量」という語は、治療レジメンの一部として投与されるとき、所望の生物学的応答を誘発する物質（例えば、治療薬、組成物、および／または処方物）の量を意味する。いくつかの実施形態では、物質の治療有効量は、疾病、障害、および／または症状を患っている、またはかかり易い対象に投与するとき、該疾病、障害、および／または症状を治療、診断、予防、および／または発病遅延するために十分な量である。当業者により認識されるように、物質の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される物質、標的の細胞または組織、他などの要因に依存して変化し得る。例えば、疾病、障害、および／または症状を治療するための処方物中の化合物の有効量は、該疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させる量である。いくつかの実施形態では、治療有効量は、単一の用量で投与される；いくつかの実施形態では、複数の単位用量が、治療有効量を送達するために必要である。
治療：本明細書中で使用されるとき、「治療する」、「治療」または「治療すること」という語は、疾病、障害、および／または症状の１つ以上の症候もしくは特徴を、部分的にもしくは完全に、軽減、寛解、解放、抑制、予防、発病遅延、重篤度軽減、および／または発生率低下させるために使用されるいずれもの方法表す。治療は、疾病、障害、および／または症状の徴候を示さない対象に投与され得る。いくつかの実施形態では、例えば、疾病、障害、および／または症状に関連する病理を発病するリスクを低下させる目的で、治療は、該疾病、障害、および／または症状の初期徴候のみ示す対象に投与され得る。
不飽和：本明細書中で使用されるとき、「不飽和」という語は、部分が、１つ以上の不飽和単位を有することを意味する。
単位用量：本明細書中で使用されるとき、「単位用量」という表現は、医薬組成物の単一用量として、および／または物理的に別々単位で投与される量を表す。多くの実施形態では、単位用量は、所定量の活性薬を含む。いくつかの実施形態では、単位用量は、全単一用量の該薬剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の単位用量は、全単一用量を達成するために投与される。いくつかの実施形態では、複数の単位用量の投与は、意図された効果を達成するために、必要または必要であると期待される。単位用量は、例えば、所定量の１つ以上の治療薬、所定量の固体形態、徐放性処方物または所定量の１つ以上の治療薬を含む薬剤送達装置、他を含むある体積の液体（例えば、許容可能な担体）であり得る。単位用量は、治療薬に加えて、いずれかの様々な成分を含む処方物中に存在し得ることは、認識されるだろう。例えば、許容可能な担体（例えば、薬剤的に許容可能な担体）、希釈剤、安定剤、緩衝剤、保存剤、他が、下記のように、含まれ得る。多くの実施形態では、特定治療薬の１日の適切な全投与量が、一部分、または複数の単位用量を含み得、例えば、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定され得ることは、当業者により理解されるだろう。いくつかの実施形態では、いずれかの特定対象もしくは生物のための具体的有効用量レベルは、治療される障害および該障害の重篤度；使用される具体的活性化合物の活性度；使用される具体的組成物；対象の年齢、体重、健康状態、性別および食事；投与回数、および使用される具体的化合物の排出率；治療持続期間；使用される具体的化合物と併用または同時使用される薬剤および／または追加療法、および医学分野で周知の同様な要因を含む様々な要因に依存し得る。
野生型：本明細書中で使用されるとき、「野生型」という語は、「正常な」（突然変異の、病気の、変更された、他とは対照的に）状態または文脈中に、実際に見られる構造および／または活性を有する実体を表す、その技術分野で理解される意味を有する。当業者は、野生型遺伝子およびポリペプチドが、しばしば、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを認識するだろう。
核酸：「核酸」という用語は、任意のヌクレオチド、その修飾変異体、その類似体、およびその重合体を含む。本明細書において用いられる「ポリヌクレオチド」という用語は、任意の長さのヌクレオチドの多量体型、リボヌクレオチド（ＲＮＡ）またはデオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）あるいはこれらの修飾変異体または類似体のいずれかを指す。これらの用語は、分子の一次構造を指し、従って、二本鎖および一本鎖のＤＮＡならびに二本鎖および一本鎖のＲＮＡを含む。これらの用語は、均等物として、メチル化、保護化および／またはキャップ化ヌクレオチドまたはポリヌクレオチドなど（ただし、これらに限定されない。）のヌクレオチド類似体および修飾ポリヌクレオチドから作製されたＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかの類似体を含む。これらの用語は、ポリ－またはオリゴ－リボヌクレオチド（ＲＮＡ）およびポリ－またはオリゴ－デオキシリボヌクレオチド（ＤＮＡ）；核酸塩基および／または修飾核酸塩基のＮ－グリコシドまたはＣ－グリコシドから誘導されるＲＮＡまたはＤＮＡ；糖および／または修飾糖から誘導される核酸；ならびにホスフェート架橋および／または修飾リン原子架橋（本明細書において「インターヌクレオチド結合」とも呼ぶ。）から誘導される核酸を包含する。この用語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、ホスフェート架橋または修飾リン原子架橋の任意の組み合わせを含む核酸を包含する。例は、リボース部分を含む核酸、デオキシ－リボース部分を含む核酸、リボース部分およびデオキシリボース部分の両方を含む核酸、リボース部分および修飾リボース部分を含む核酸を含み、これらに限定されない。接頭語ポリ－は、２～約１０，０００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指し、ここで、接頭語オリゴ－は、２～約２００ヌクレオチドモノマー単位を含む核酸を指す。
ヌクレオチド：本明細書において用いられる「ヌクレオチド」という用語は、複素環式塩基、糖、および１つまたは複数のホスフェート基あるいはリン含有インターヌクレオチド結合からなるポリヌクレオチドの単量体単位を指す。天然に存在する塩基（グアニン（Ｇ）、アデニン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ））は、プリンまたはピリミジンの誘導体であるが、天然および非天然の塩基類似体も含まれるものと理解されるべきである。天然の糖は、ペントース（五炭糖）、（ＤＮＡを形成する）デオキシリボースまたは（ＲＮＡを形成する）リボースであるが、天然および非天然の糖類似体も含まれるものと理解されるべきである。ヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合を介して結合され、核酸またはポリヌクレオチドを形成する。多くのインターヌクレオチド結合が当技術分野において既知である（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、ボラノホスフェートなどであるが、これらに限定されない）。人工核酸には、ＰＮＡ（ペプチド核酸）、ホスホトリエステル、ホスホロチオネート、Ｈ－ホスホネート、ホスホルアミデート、ボラノホスフェート、メチルホスホネート、ホスホノアセテート、チオホスホノアセテート、および本明細書に記載のものなど、天然核酸のホスフェート骨格の他の変異体が含まれる。他の類似体（例えば、人工核酸、あるいは核酸または人工核酸に取り込むことができる成分）には以下が含まれる：ボラノホスフェートＲＮＡ、ＦＡＮＡ、固定化核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）およびグリコール核酸（ＧＮＡ）。当業者は、例えば、以下のいずれかに記載のものを含む、様々な修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体を認識している：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ５４：３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎｓＴｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９ Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎ；ら、Ｆｒｏｍ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３－５５４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
ヌクレオシド：「ヌクレオシド」という語は、核酸塩基または修飾核酸塩基が、糖または修飾糖に共有結合で結合している部分を表す。
糖：「糖」という語は、閉形態および／または開形態の単糖を表す。糖類としては、リボース、デオキシリボース、ペントフラノース、ペントピラノース、およびヘキソピラノース部分を挙げられるが、これに限定されない。本明細書で、該語は、その重合体が核酸類似体、グリコール核酸（「ＧＮＡ」）の骨格を形成するグリコールなどの通常の糖分子の代わりに使用される構造的類似体も包含する。
修飾糖：「修飾糖」という語は、糖を置き換え得る部分を表す。該修飾糖は、空間配置、電子状態、または糖のいくつかの他物理化学的特性を模倣する。
核酸塩基：「核酸塩基」という語は、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合に関連する核酸部分を表す。ほとんどの天然核酸塩基は、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）である。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、修飾されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該天然核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、核酸塩基は、「修飾核酸塩基」、例えば、アデニン（Ａ）、グアニン（Ｇ）、ウラシル（Ｕ）、シトシン（Ｃ）、およびチミン（Ｔ）以外の核酸塩基である。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、メチル化されたアデニン、グアニン、ウラシル、シトシン、またはチミンである。いくつかの実施形態では、該修飾核酸塩基は、空間配置、電子状態、または核酸塩基のいくつかの他物理化学的特性を模倣し、配列特異的方法で、１つの核酸鎖をもう１つの相補鎖と結合させる水素結合の特性を保持する。いくつかの実施形態では、修飾核酸塩基は、融解挙動、細胞間酵素による認識またはオリゴヌクレオチド二本鎖の活性に実質的に影響なしで、該５つの全天然塩基（ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、またはグアニン）と対合し得る。
キラルリガンド：「キラルリガンド」または「キラル助剤」という語は、キラルであり、反応が特定の立体選択性を有して実行され得るように、反応物中に取り入れ得る部分を表す。
縮合試薬：縮合反応で、「縮合試薬」という語は、反応性の低い部位を活性化し、別試薬との作用感受性をより高くする試薬を表す。いくつかの実施形態では、かかる別試薬は、求核剤である。
ブロック基：「ブロック基」という語は、官能基の反応性を遮蔽する基を表す。該官能基は、続いて、該ブロック基の除去により遮蔽を取り除き得る。いくつかの実施形態では、ブロック基は、保護基である。
部分：「部分」という語は、分子の特異的セグメントまたは官能基を表す。化学的部分は、分子中に組み込まれた、または追加された化学的実体と、しばしば認識される。
固形担体：「固形担体」という語は、核酸の合成を可能にするいずれもの担体を表す。いくつかの実施形態では、該語は、核酸合成を実行し、反応性基を導入するために誘導化する反応ステップで使用される媒体中に不溶なガラスまたは重合体を表す。いくつかの実施形態では、該固形担体は、高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）またはコントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）である。いくつかの実施形態では、該固形担体は、コントロールドポアガラス（ＣＰＧ）および高度架橋ポリスチレン（ＨＣＰ）の複合担体である。
結合部分：「結合部分」という語は、末端ヌクレオチドと該固形担体間または末端ヌクレオシドと別のヌクレオシド、ヌクレオチドまたは核酸間に位置してもよいいずれもの部分を表す。
ＤＮＡ分子：「ＤＮＡ分子」という語は、その一本鎖形態または二重らせんデオキシリボヌクレオチド（アデニン、グアニン、チミン、またはシトシン）の重合形態を表す。本用語は、該分子の一次および二次構造のみを表し、いずれの特定の三次形態にも限定しない。従って、本用語は、とりわけ、直鎖ＤＮＡ分子（例えば、制限酵素フラグメント）、ウィルス、プラスミド、および染色体中に見られる二本鎖ＤＮＡを含む。特定二本鎖ＤＮＡ分子構造を論じる中で、配列は、非転写鎖のＤＮＡ（すなわち、ｍＲＮＡと相同配列を有する鎖）に沿って５’から３’の方向の配列のみを与える通例に従って、本明細書中で記載され得る。
コード配列：ＤＮＡ「コード配列」または「コード領域」は、適切な発現制御配列の制御下に置かれたとき、生体内ポリペプチドに転写および翻訳される二本鎖ＤＮＡである。コード配列の境界（「オープンリーディングフレーム」または「ＯＲＦ」）は、５’（アミノ）末端での開始コドンおよび３’（カルボン酸）末端での翻訳終止コドンにより決定される。コード配列としては、限定されないが、原核生物配列、原核生物のｍＲＮＡからのｃＤＮＡ、原核生物（例えば、哺乳類）のＤＮＡからのゲノムＤＮＡ配列、および合成ＤＮＡ配列が挙げられる。ポリアデニル化シグナルおよび転写終止配列は、通常、該コード配列の３’側に位置する、「非コード配列」または「非コード領域」という語は、アミノ酸に翻訳されないポリヌクレオチド配列の領域（例えば、５’および３’非翻訳領域）を表す。
リーディングフレーム：「リーディングフレーム」という語は、二本鎖ＤＮＡ分子の各方向に３つの計６つの可能なリーディングフレームの内の１つを表す。使用される該リーディングフレームは、ＤＮＡ分子のコード配列内のアミノ酸をコードするために、どのコドンを使用するかを決定する。
アンチセンス：本明細書において用いられるとき、「アンチセンス」核酸分子は、例えば、二本鎖ｃＤＮＡ分子のコード鎖に対して相補的な、ｍＲＮＡ配列に対して相補的な、または遺伝子のコード鎖に対して相補的な、タンパク質をコードする「センス」核酸に対して相補的であるヌクレオチド配列を含む。従って、アンチセンス核酸分子は、水素結合を介してセンス核酸分子と会合することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮａｓｅＨ媒介切断に関与するオリゴヌクレオチドである；例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的ｍＲＮＡの一部と配列特異的にハイブリダイズし、従って、ＲＮａｓｅＨによる切断のためにｍＲＮＡを標的にする。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、野生型と標的の変異対立遺伝子とを区別することができる。いくつかの実施形態において、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、変異対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与するが、野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には、はるかに少ない程度に関与する（例えば、標的の野生型対立遺伝子のＲＮａｓｅＨ媒介切断には大きく関与しない）。
ゆらぎ位置：本明細書中で使用されるとき、「ゆらぎ位置」は、コドンの３番目の位置を表す。いくつかの実施形態では、コドンのゆらぎ位置内のＤＮＡ分子中の突然変異は、アミノ酸レベルでサイレント変異または保存的変異をもたらす。例えば、グリシンをコードする４つのコドン、すなわち、ＧＧＵ、ＧＧＣ、ＧＧＡおよびＧＧＧがあり、従って、いずれものゆらぎ位置のヌクレオチドの、Ａ、Ｕ、ＣおよびＧから選択される他のヌクレオチドへの変異は、コードされるタンパク質のアミノ酸レベルでの変化をもたらさず、従って、サイレント置換である。
サイレント置換：「サイレント置換」または「サイレント変異」は、コドン内のヌクレオチドが変更されるが、該コドンによりコードされるアミノ酸残基の変化がもたらされないものである。例としては、ＡＧＧに変異したときでもまだ、Ａｒｇをコードするコドン「ＣＧＧ」などの特定のコドンの１番目の位置だけでなく、コドンの３番目の位置の突然変異が挙げられる。
遺伝子：本明細書中で使用されるとき、「遺伝子」、「組み換え遺伝子」および「遺伝子構築物」という語は、タンパク質またはその部分をコードするＤＮＡ分子、またはＤＮＡ分子部分を表す。該ＤＮＡ分子は、該タンパク質（エキソン配列として）をコードするオープンリーディングフレームを含み得、イントロン配列をさらに含み得る。本明細書で、「イントロン」という語は、タンパク質に翻訳されない所与の遺伝子中に存在、および全ての場合ではないが、いくつかの場合に、エキソン間で見られるＤＮＡ配列を表す。当技術分野で周知であるように、遺伝子が、１つ以上のプロモーター、エンハンサー、リプレッサーおよび／または該遺伝子の活性または発現を調節する他の制御配列と作動可能に結合する（または含み得る）ことは望まれ得る。
相補ＤＮＡ：本明細書中で使用されるとき、「相補ＤＮＡ」または「ｃＤＮＡ」は、ｍＲＮＡの逆転写により合成された組み換えポリヌクレオチドを含み、それから、介在配列（イントロン）が除去される。
相同性：「相同性」または「同一性」または「類似性」は、２つの核酸分子間の配列類似性を表す。相同性および同一性は各々、比較目的で配置し得る各配列の位置の比較により決定され得る。該比較される配列の同位置が、同じ塩基により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で同一である；同部位が、同じまたは類似の核酸残基（例えば、立体的および／または電子状態で類似）により占有されるとき、その時、該分子は、その位置で相同（類似）であると呼ばれ得る。相同性／類似性または同一性の百分率での表現は、比較される配列により共有される位置で、同一または類似の核酸の数の関数を表す。「無関係」または「非相同」な配列は、本明細書に記載の配列と、４０％未満の同一性、３５％未満の同一性、３０％未満の同一性、または２５％未満の同一性を共有する。２つの配列を比較するとき、残基（アミノ酸または核酸）の欠如または余分な残基の存在も、該同一性および相同性／類似性を低下させる。
いくつかの実施形態では、「相同性」という語は、類似の機能またはモチーフと同一の遺伝子に使用される配列類似性の数学的に基づいた比較を記述する。本明細書に記載の核酸配列は、例えば、他のファミリー成員、関連する配列または相同体を特定するために、公開データベースに対して検索実行するための「問い合わせ配列」として使用され得る。いくつかの実施形態では、かかる検索は、Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を用いて実行され得る。いくつかの実施形態では、ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得るために、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行され得る。いくつかの実施形態では、比較目的でギャップアライメントを得るため、ギャップＢＬＡＳＴを、Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402中に記載のように利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびギャップＢＬＡＳＴプログラムを利用するとき、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用され得る（www.ncbi.nlm.nih.gov参照）。
同一性：本明細書中で使用されるとき、「同一性」は、配列を、配列マッチングが最大限になるように、すなわち、ギャップおよび挿入を考慮して、アライメントするとき、２つ以上の配列中の対応する位置における同一のヌクレオチド残基の百分率を意味する。同一性は、既知の方法により、容易に算出され得、Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York, 1988; Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York, 1993; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey, 1994; Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press, 1987; and Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M Stockton Press, New York, 1991; and Carillo, H., and Lipman, D., SIAM J. Applied Math., 48: 1073 (1988)に記載のものが挙げられるが、これに限定されない。同一性を決定する方法は、被検配列間で最大に一致するように設計されている。さらに、同一性を決定する方法は、公的に入手可能なコンピュータープログラムでコードされている。２つの配列間の同一性を決定するコンピュータープログラム方法としては、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux, J., et al., Nucleic Acids Research 12(1): 387 (1984)), BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul, S. F. et al., J. Molec. Biol. 215: 403-410 (1990) and Altschul et al. Nuc. Acids Res. 25: 3389-3402 (1997)）が挙げられるが、これに限定されない。ＢＬＡＳＴ Ｘプログラムは、ＮＣＢＩおよび他出所から公的に入手可能である（BLAST Manual, Altschul, S., et al., NCBI NLM NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul, S., et al., J. Mol. Biol. 215: 403-410 (1990)）。周知のスミスウォーターマンアルゴリズムも、同一性決定に使用できる。
非相同的：ＤＮＡ配列の「非相同」領域は、より大きな配列に関連して全く発見されないより大きなＤＮＡ配列内のＤＮＡの同定可能なセグメントである。従って、非相同領域が哺乳類遺伝子をコードするとき、該遺伝子は、通常、源生物ゲノム中の哺乳類ゲノムＤＮＡに隣接しないＤＮＡ側にあり得る。非相同性コード配列の別例は、該コード配列自体が、全く発見されない配列（例えば、ゲノムコード配列が無修飾遺伝子と異なるコドンまたはモチーフを有するイントロンまたは合成配列を含むｃＤＮＡ）である。アレル変異または天然突然変異イベントは、本明細書に定義のＤＮＡの非相同領域を生じさせない。
塩基転位型突然変異：「塩基転位型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、別のピリミジンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、別のプリンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
塩基転換型突然変異：「塩基転換型突然変異」という語は、ピリミジン（シチジン（Ｃ）またはチミジン（Ｔ））が、プリンにより置換される、またはプリン（アデノシン（Ａ）またはグアノシン（Ｇ））が、ピリミジンにより置換される、ＤＮＡ配列中の塩基の変化を表す。
オリゴヌクレオチド：「オリゴヌクレオチド」という語は、核酸塩基、修飾核酸塩基、糖、修飾糖、リン酸架橋、または修飾リン原子架橋（本明細書中、本明細書にさらに定義の「ヌクレオチド間結合」とも呼ぶ）のいずれもの組み合わせを含むヌクレオチドモノマーの重合体またはオリゴマーを表す。
オリゴヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖であり得る。本明細書で、「オリゴヌクレオチド鎖」という語は、一本鎖オリゴヌクレオチドを包含する。一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域を有し得、二本鎖オリゴヌクレオチドは、一本鎖領域を有し得る。実例となるオリゴヌクレオチドとしては、構造遺伝子、制御領域および終端領域を含む遺伝子、ウィルスまたはプラスミドＤＮＡ、一本鎖および二本鎖ｓｉＲＮＡおよび他のＲＮＡ干渉剤（ＲＮＡｉ剤またはｉＲＮＡ剤）などの自己複製系、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、マイクロＲＮＡ、マイクロＲＮＡ擬態、スーパーｍｉｒ（supermir）、アプタマー、抗ｍｉｒ（antimir）、アンタゴｍｉｒ（antagomir）、Ｕｌアダプター、三重鎖形成性オリゴヌクレオチド、グアニン四重鎖オリゴヌクレオチド、ＲＮＡアクチベーター、免疫賦活性オリゴヌクレオチド、およびデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
ＲＮＡ干渉の誘導に有効である二本鎖および一本鎖オリゴヌクレオチドは、本明細書中、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ剤、またはｉＲＮＡ剤とも呼ぶ。いくつかの実施形態では、これらのＲＮＡ干渉誘導オリゴヌクレオチドは、ＲＮＡｉ誘導サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として知られる細胞質多タンパク質複合体と関連する。多くの実施形態では、一本鎖および二本鎖ＲＮＡｉ剤は、それらが、ＲＩＳＣ機構に入り、標的配列、例えば、標的ｍＲＮＡのＲＩＳＣ介在の切断に関与し得るより小さいオリゴヌクレオチドを産生するために、内因性分子、例えば、ダイサーにより切断され得るほど十分に長い。
本発明のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであり得る。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオチド長さの範囲であり得る。様々な関係する実施形態では、一本鎖、二本鎖、および三本鎖のオリゴヌクレオチドは、約４～約１０ヌクレオチド、約１０～約５０ヌクレオチド、約２０～約５０ヌクレオチド、約１５～約３０ヌクレオチド、約２０～約３０ヌクレオチドの長さの範囲であり得る。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、約９～約３９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも４ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも６ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも７ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも８ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも９ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０ヌクレオチド長さである。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド長さの二本鎖の相補鎖である。
ヌクレオチド間結合：本明細書中で使用されるとき、「ヌクレオチド間結合」という言い回しは、一般に、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位間のリン含有結合を表し、上記および本明細書中で、「糖間結合」および「リン原子架橋」と同義である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ分子中に見られるホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、該ホスホジエステル結合の各酸素原子が任意におよび独立して、有機部分または無機部分により置換される「修飾ヌクレオチド間結合」である。いくつかの実施形態では、かかる有機部分または無機部分は、＝Ｓ、＝Ｓｅ、＝ＮＲ’、－ＳＲ’、－ＳｅＲ’、－Ｎ（Ｒ’）２、Ｂ（Ｒ’）３、－Ｓ－、－Ｓｅ－、および－Ｎ（Ｒ’）－（式中、各Ｒ’は、独立して、下記定義および記載の通りである）から選択されるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、ヌクレオチド間結合は、ホスホトリエステル結合、ホスホロチオエートジエステル結合
Figure 0007511326000002
 または修飾ホスホロチオエートトリエステル結合である。該ヌクレオチド間結合が、該結合の酸または塩基部分の存在により、所与のｐＨにおいて、アニオンまたはカチオンとして存在し得ることを、当業者は理解している。
別段の指定がない限り、オリゴヌクレオチド配列と共に使用する場合、ｓ、ｓ１、ｓ２、ｓ３、ｓ４、ｓ５、ｓ６およびｓ７は、それぞれ独立して、以下に示すような以下の修飾されたヌクレオチド間架橋を表す。
Figure 0007511326000003
Figure 0007511326000004
Figure 0007511326000005
例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、１）ＴとＣ間のホスホロチオエートヌクレオチド間結合
（
Figure 0007511326000006
 ）
；および ２）ＣとＧ間の
Figure 0007511326000007
 の構造を有するホスホロチオエートトリエステルヌクレオチド間結合を有する。特に指定しない限り、オリゴヌクレオチド配列に先行するＲｐ／Ｓｐの表記は、該オリゴヌクレオチド配列の順次５’から３’の該ヌクレオチド間結合のキラル結合リン原子の立体配置を言い表す。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡでは、ＴとＣ間の「ｓ」結合のリンは、Ｒｐ立体配置を有し、ＣとＧ間の「ｓ１」結合のリンは、Ｓｐ立体配置を有する。いくつかの実施形態では、「全（Ｒｐ）」または「全（Ｓｐ）」は、オリゴヌクレオチドの全キラル結合リン原子が、それぞれ、同じＲｐまたはＳｐ立体配置を有することを示すために使用される。例えば、全（Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｒｐ立体配置を有することを示す；全（Ｓｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣは、該オリゴヌクレオチドの全ての該キラル結合リン原子が、Ｓｐ立体配置を有することを示す。
オリゴヌクレオチド型：本明細書中で使用されるとき、「オリゴヌクレオチド型」という言い回しは、特定の塩基配列、骨格結合パターン（すなわち、ヌクレオチド間結合型パターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエート、他）、骨格キラル中心パターン（すなわち、結合リン立体化学パターン（Ｒｐ／Ｓｐ））、および骨格リン修飾パターン（例えば、式Ｉの「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有するオリゴヌクレオチドを定義するために使用される。共通に表記された「型」のオリゴヌクレオチドは、互いに、構造的に同一である。
当業者は、オリゴヌクレオチド鎖の各ヌクレオチド単位が、該結合リンにおける特定の立体化学および／または該結合リンにおける特定の修飾および／または特定の塩基および／または特定の糖を有するように、設計されおよび／または前以て選択され得るように、本発明の合成方法が、オリゴヌクレオチド鎖の合成中にある程度の制御を提供することを認識するだろう。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、該結合リンにおける特定の組み合わせの修飾を有するように、設計されおよび／または決定される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの塩基を有するため、設計されおよび／または選択される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチド鎖は、特定の組み合わせの１つ以上の上記構造的特徴を有するように、設計されおよび／または選択される。本発明は、複数のオリゴヌクレオチド分子を含むまたはから成る組成物（例えば、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を提供する。いくつかの実施形態では、かかる全分子は、同じ型である（すなわち、互いに構造的に同一である）。しかしながら、多くの実施形態では、提供される組成物は、通常、所定の相対量で、異なる型の複数のオリゴヌクレオチドを含む。
キラル制御：本明細書において用いられるとき、「キラル制御」は、オリゴヌクレオチド鎖内のあらゆるキラル結合リンの立体化学表記を制御できる能力を指す。「キラル制御されたオリゴヌクレオチド」という語句は、キラル結合リンに関して単一のジアステレオマー型で存在するオリゴヌクレオチドを指す。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、キラル制御されたオリゴヌクレオチド合成から調製される。
キラル制御オリゴヌクレオチド組成物：本明細書中で使用されるとき、「キラル制御オリゴヌクレオチド組成物」という言い回しは、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチド型を含むオリゴヌクレオチド組成物を表す。例えば、いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド型を含む。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチド型の混合物を含む。実例となるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物が、本明細書中にさらに記載される。
キラル純粋：本明細書で、「キラル純粋」という言い回しは、全オリゴヌクレオチドが、該結合リンに関して単一のジアステレオ異性体で存在するキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を言い表すために使用される。
キラル均一：本明細書中で使用されるとき、「キラル均一」という言い回しは、全ヌクレオチド単位が、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有するオリゴヌクレオチド分子または型を言い表すために使用される。例えば、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｒｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。同様に、そのヌクレオチド単位が、全て、結合リンにおいて、Ｓｐ立体化学を有するオリゴヌクレオチドは、キラル均一である。
所定の：所定は、例えば、無作為に起こるまたは達成の反対語として、計画的に選択されることを意味する。当業者は、本明細書を読み、本発明が、提供される組成物の調剤および／または封入のための特定のオリゴヌクレオチド型の選択を可能にし、提供される組成物が調剤されるように、任意に、選択された特定の相対量で、正確に、選択された特定の型の制御された調剤をさらに可能にする新規および驚くべき技術を提供することを理解するであろう。かかる提供される組成物は、本明細書に記載の「所定の」ものである。それらが、偶然、特定のオリゴヌクレオチド型の意図的な作成を制御できないプロセスを通して作成されたので、特定の個々のオリゴヌクレオチド型を含み得る組成物は、「所定の」組成物ではない。いくつかの実施形態では、所定の組成物は、（例えば、制御されたプロセスの反復を通して）意図的に複製され得るものである。
結合リン：本明細書中で定義されるとき、「結合リン」という言い回しは、表される特定のリン原子が、ヌクレオチド間結合中に存在し、該リン原子が、天然ＤＮＡおよびＲＮＡ中に起こるヌクレオチド間結合のホスホジエステルのリン原子に対応することを示すために使用される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、修飾ヌクレオチド間結合中にあり、ホスホジエステル結合の各酸素原子が、有機または無機部分により、任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。いくつかの実施形態では、結合リン原子は、キラルである。いくつかの実施形態では、キラル結合リン原子は、式ＩのＰ＊である。
Ｐ修飾：本明細書中で使用されるとき、「Ｐ修飾」という語は、立体化学的修飾以外の結合リンにおけるいずれもの修飾を表す。いくつかの実施形態では、Ｐ修飾は、結合リンに共有結合した懸垂部分の付加、置換、または除去を含む。いくつかの実施形態では、該「Ｐ修飾」は、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１（式中、Ｘ、ＬおよびＲ１は、独立して、本明細書および下記に定義および記載の通りである）である。
ブロックマー：本明細書中で使用されるとき、「ブロックマー」という語は、その各個別のヌクレオチド単位を特徴付ける構造的特徴のパターンが、該ヌクレオチド間リン結合において共通の構造的特徴を共有する少なくとも２つの連続したヌクレオチド単位の存在により特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通の構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。いくつかの実施形態では、該ヌクレオチド間リン結合における共通構造的特徴を共有する該少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ブロック」と呼ばれる。
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「ステレオブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「ステレオブロックマー」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓ１が、結合リン（両方のＳｐ）において、同じ立体化学を有するので、（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１ＧＡは、ステレオブロックマーである。同じオリゴヌクレオチドでは、（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓ１は、ブロックを形成し、それは、立体ブロックである。
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「Ｐ修飾ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ修飾を有する。かかる少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「Ｐ修飾ブロック」を形成する。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡは、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じＰ修飾（すなわち、両方がホスホロチオエートジエステルである）を有するので、Ｐ修飾ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｓｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、それは、Ｐ修飾ブロックである。
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、「結合ブロックマー」であり、例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて、同じ立体化学および同じ修飾を有する。少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位は、「結合ブロック」を形成する。例えば、少なくとも２つの連続ヌクレオチド単位、ＴｓおよびＣｓが、同じ立体化学（両方のＲｐ）およびＰ修飾（両方のホスホロチオエート）を有するので、（Ｒｐ，Ｒｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡは、結合ブロックマーである。（Ｒｐ，Ｒｐ）－ＡＴｓＣｓＧＡの同じオリゴヌクレオチドでは、ＴｓＣｓは、ブロックを形成し、結合ブロックである。
いくつかの実施形態では、ブロックマーは、独立して、立体ブロック、Ｐ修飾ブロックおよび結合ブロックから選択される１つ以上のブロックを含む。いくつかの実施形態では、ブロックマーは、１つのブロックに対するステレオブロックマー、および／または別のブロックに対するＰ修飾ブロックマー、および／またはさらに別のブロックに対する結合ブロックマーである。例えば、（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）－ＡＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１ＡＴＣＧは、立体ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓＡｓ１（結合リンにおける全Ｒｐ）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐ）に関してステレオブロックマーであり、Ｐ修飾ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（全ｓ結合）もしくはＡｓ１Ｔｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（全ｓ１結合）に関してＰ修飾ブロックマーであり、または結合ブロックＡｓＴｓＣｓＧｓ（結合リンにおける全Ｒｐおよび全ｓ結合）もしくはＴｓ１Ｃｓ１Ｇｓ１（結合リンにおける全Ｓｐおよび全ｓ１結合）に関して結合ブロックマーである。
アルトマー（altmer）：本明細書中で使用されるとき、「アルトマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンが、該ヌクレオチド間リン結合における特定の構造的特徴を共有する、オリゴヌクレオチド鎖中に連続する２つのヌクレオチド単位がないことで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含むように設計される。いくつかの実施形態では、アルトマーは、それが、繰り返しパターンを含まないように設計される。
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「ステレオアルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「Ｐ修飾アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同じ修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、各結合リンが、他と異なるＰ修飾を有する、全（Ｓｐ）ＣＡｓ１ＧｓＴ。
いくつかの実施形態では、アルトマーは、「結合アルトマー」であり、例えば、該結合リンにおいて同一の立体化学または同一の修飾を有する連続する２つのヌクレオチド単位はない。例えば、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）－ＧｓＣｓ１ＣｓＴｓ１ＣｓＡｓ１ＧｓＴｓ１ＣｓＴｓ１ＧｓＣｓ１ＴｓＴｓ２ＣｓＧｓ３ＣｓＡｓ４ＣｓＣ。
ユニマー：本明細書中で使用されるとき、「ユニマー」という語は、各個別のヌクレオチド単位を特徴付けるその構造的特徴パターンは、鎖内の全ヌクレオチド単位が、該ヌクレオチド間リン結合における少なくとも１つの共通構造的特徴を共有するものであるオリゴヌクレオチド鎖を表す。共通構造的特徴は、該結合リンにおける共通立体化学または該結合リンにおける共通修飾を意味する。
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「ステレオユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学を有する。例えば、該結合全てがＳｐリンを有する、全（Ｓｐ）－ＣｓＡｓ１ＧｓＴ。
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「Ｐ修飾ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ修飾を有する。例えば、該ヌクレオチド間結合全てがホスホロチオエートジエステルである、（Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｒｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
いくつかの実施形態では、ユニマーは、「結合ユニマー」であり、例えば、全ヌクレオチド単位は、該結合リンにおいて同じ立体化学および同じ修飾を有する。例えば、該クレオチド間結合全てが、Ｓｐ結合リンを有するホスホロチオエートジエステルである、全（Ｓｐ）－ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓＣｓＡｓＣｓＣ。
ギャップマー：本明細書中で使用されるとき、「ギャップマー」という語は、オリゴヌクレオチド鎖の少なくとも１つのヌクレオチド間リン結合がリン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであることで特徴付けられるオリゴヌクレオチド鎖を表す。いくつかの実施形態では、該オリゴヌクレオチド鎖の１つ以上のヌクレオチド間リン結合は、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどのリン酸ジエステル結合である。例えば、ＣとＡ間の該ヌクレオチド間結合がリン酸ジエステル結合である、全（Ｓｐ）－ＣＡｓ１ＧｓＴ。
スキップマー：本明細書中で使用されるとき、「スキップマー」という語は、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、リン酸ジエステル結合、例えば、天然ＤＮＡまたはＲＮＡ中に見られるものなどであり、該オリゴヌクレオチド鎖の１つおきのヌクレオチド間リン結合が、修飾されたヌクレオチド間結合である、ギャップマーの型を表す。例えば、全（Ｓｐ）－ＡｓＴＣｓ１ＧＡｓ２ＴＣｓ３Ｇである。
本発明の目的のため、化学元素は、ＣＡＳ編集、化学と物理のハンドブック、６７版、１９８６－８７年、内表紙の元素周期表に従って特定される。
本発明の化合物および組成物に関する本明細書に記載の方法および構造は、薬剤的に許容可能な酸または塩基付加酸ならびにこれらの化合物および組成物の全立体異性体にも適用する。
図１は、Δ４８－５０欠失を有するヒトＤＭＤ患者由来線維芽細胞（ｄｅｌ４８－５０を有するＤＭＤ細胞）において、エキソン５１のスキッピングを誘発するオリゴヌクレオチドの相対的な活性を示した。結果は、ランドマーＷＶ－９４２に対して正規化された。用いられるＴａｑｍａｎアッセイは、エキソン５１をスキップしたＤＭＤ転写物を特異的に検出する。
図２は、Δ４８－５０欠失を有するヒトＤＭＤ患者由来線維芽細胞において、エキソン５１のスキッピングを誘導するオリゴヌクレオチドの相対的な活性を示した。結果は、未処理コントロールに対して正規化された。用いられるＴａｑｍａｎアッセイは、エキソン５１をスキップしたＤＭＤ転写物を特異的に検出する。
図３Ａは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。 図３Ｂは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。 図３Ｃは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。 図３Ｄは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。 図３Ｅは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。 図３Ｆは、オリゴヌクレオチド処理を伴うか、または伴わない分化ヒトＤＭＤ線維芽細胞において、未処理コントロールと比較した筋肉分化マーカーの発現を示した。ＤＭＤ、ＤＥＳ、ＭＹＯＤ１、ＭＹＯＧ、ＭＹＨ１およびＲＹＲ１に特異的なＴａｑｍａｎアッセイを用いた。
Ｃ３ａ補体活性化の時間経過の例。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
Ｂｂ補体活性化の時間経過の例。オリゴヌクレオチド濃度：３３０μｇ／ｍＬ；３７℃。
アルブミン結合の例。
種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学：ＷＶ３９５およびＷＶ８８４～ＷＶ８９７。添え字．０１と．０２は、バッチ番号を示す。これらには、２’－ＯＭｅ修飾を含む立体的に純粋な（キラル的に純粋な）オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物が含まれる。 種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学：ＷＶ３９５およびＷＶ８８４～ＷＶ８９７。添え字．０１と．０２は、バッチ番号を示す。これらには、２’－ＯＭｅ修飾を含む立体的に純粋な（キラル的に純粋な）オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物が含まれる。
図８Ａおよび８Ｂ。ヒトジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。図８Ｂは、３つ以上の複製を含むデータを編集したものである。コントロール：ＷＶ－９４２、ＷＶ－１７１４および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；治療はジムノティック（ｇｙｍｎｏｔｉｃ）であった（トランスフェクション試薬を用いない）。細胞：Ｄｅｌ ４８－５０［（ジストロフィン欠失エキソン４８－５０）、ＤＬ５８９．２（ジストロフィン欠失エキソン５１－５５）を有する患者由来の初代ヒト筋芽細胞］。
ＷＶ－２０９５からＷＶ－２１０９を含め、種々のオリゴヌクレオチドのウィング上のＰＳ（ホスホロチオエート）および２’－Ｆの組成物。ＷＶ－２１０６～ＷＶ－２１０９はヘミマーである。 ＷＶ－２０９５からＷＶ－２１０９を含め、種々のオリゴヌクレオチドのウィング上のＰＳ（ホスホロチオエート）および２’－Ｆの組成物。ＷＶ－２１０６～ＷＶ－２１０９はヘミマーである。
図１０Ａおよび図１０Ｂ。ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。図１０Ｂは、ＷＶ－１７１４の追加データを示す。この実験のネガティブコントロールであるＷＶ－１６８３は、マウスエキソン２３を標的とする。
種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ－１１０８およびＷＶ－２３８１～ＷＶ－２３９５。これらは、ウィングにＰＳ（ホスホロチオエート）を有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。 種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ－１１０８およびＷＶ－２３８１～ＷＶ－２３９５。これらは、ウィングにＰＳ（ホスホロチオエート）を有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ－９４２（ドリサペルセン、立体的に無作為）および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ ４８－５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ－２３６６～ＷＶ－２３７０。これらは、ウィングにＳｐ配置のホスホロチオエートを有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。 図１３Ａおよび１３Ｂ。様々なオリゴヌクレオチドの配列および化学、ＷＶ－２３６６～ＷＶ－２３７０。これらは、ウィングにＳｐ配置のホスホロチオエートを有し、コアにＰＯ（ホスホジエステル）を有する。
ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ－９４２および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ ４８－５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
ＷＶ－２３１３～ＷＶ－２３２０、ＷＶ－２２２３～ＷＶ－２２３０を含む、２０マーまたは２５マーである種々のオリゴヌクレオチドの配列および化学。
ヒト（Ｈ）およびマウス（Ｍ）のジストロフィン配列と比較して、ＷＶ－２３１３～ＷＶ－２３２０、ＷＶ－２２２３～ＷＶ－２２３０を含む、２０マーまたは２５マーである種々のオリゴヌクレオチドの配列の位置。
ジストロフィンのエキソン５１のスキッピングを誘発する種々のオリゴヌクレオチドの能力。コントロール：ＷＶ－９４２および未処理。濃度：１０μＭ；期間：分化培地で４日間；細胞：Ｄｅｌ ４８－５０；治療はジムノティックであった（トランスフェクション試薬を用いない）。
ジムノティックな送達（脂質とコンジュゲート化していない）によって送達されるか、または脂質とコンジュゲート化することによって送達される（表５に列挙）、活性化合物であるオリゴヌクレオチドＷＶ－９４２によるエキソンスキッピング。
腓腹筋、心臓および大腿四頭筋肉組織に対する、ジムノティックな送達によって送達される（脂質にコンジュゲート化していない）か、または脂質にコンジュゲート化することによって送達されるオリゴヌクレオチドＷＶ－９４２の送達に関連するｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。試験された物品は、表４に列挙されている。左から右に、ＷＶ－９４２、ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２５８１、ＷＶ－２５８２、ＷＶ－２５８４、ＷＶ－２５８５、ＷＶ－２５８６およびＷＶ－２５８７。
腓腹筋、心臓および大腿四頭筋および横隔膜筋肉組織に対する、ジムノティックな送達によって送達される（脂質にコンジュゲート化していない）か、または脂質にコンジュゲート化することによって送達されるＷＶ－９４２の送達に関連するｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態（ＰＫ）データ。左から右に、ＷＶ－９４２、ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２５８１、ＷＶ－２５８２、ＷＶ－２５８４、ＷＶ－２５８５、ＷＶ－２５８６およびＷＶ－２５８７。
異なる組織（大腿四頭筋および横隔膜）における脂質コンジュゲートの標準曲線。
異なる組織（心臓および腓腹筋）における脂質コンジュゲートの標準曲線。
活性化合物へのコンジュゲート化のための脂質およびリンカーの構造の例。略語：Ｏｌｉｇｏ：オリゴヌクレオチドの一例。
図２４は、ＷＶ－９４２（ドリサペルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の、２’－ＦウィングおよびＰＯまたはＲｐのコアを有する立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。治療は１０μＭ、ジムノティック処理であった。
図２５は、ＷＶ－９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の立体的に純粋なオリゴヌクレオチドの有効性を示す。２つの異なる用量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。左下は、２’－Ｆおよび２’－ＯＭｅ修飾の異なるパターンを有する立体的に無作為な物質である。右下は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドである。
図２６は、ＷＶ－９４２と比較して何倍に変化したかが示される、種々のオリゴヌクレオチドの有効性を示す。２つの異なる用量（３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。
図２７Ａは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｂは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｃは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｄは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｅは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｆは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｇは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｈは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｉは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｊは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｋは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｌは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｍは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｎは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。 図２７Ｏは、オリゴヌクレオチドＷＶ８８７、ＷＶ８９２、ＷＶ８９６、ＷＶ１７１４、ＷＶ２４４４、ＷＶ２４４５、ＷＶ２５２６、ＷＶ２５２７、ＷＶ２５２８およびＷＶ２５３０の液体クロマトグラフおよびマススペクトルのデータを示す。添え字（０１）、（０２）、．０１、．０２は、バッチ番号を示す。
図２８は、ＷＶ－９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。３つの異なる用量（１μＭ、３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
図２９は、ＷＶ－９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。０．３μＭ～３０μＭの異なる用量のデータが提示される。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。両方ともオリゴヌクレオチド－脂質コンジュゲートを含む、ＷＶ－３５４５（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってステアリン酸とコンジュゲート化したＷＶ－３４７３）およびＷＶ－３５４６（ＰＯおよびＣ６アミノリンカーによってタービナル酸とコンジュゲートしたＷＶ－３４７３）は、より高い効率を示した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図３０は、いくつかの例の提供されるオリゴヌクレオチドが、試験された条件下でｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さないことを示す。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図３１は、種々の提供されるオリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６のｈＴＬＲ９アゴニスト活性を妨害することができる（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示している。示されるように、脂質（例えば、ステアリン酸（ＷＶ－３５４５）またはタービナル酸（ＷＶ－３５４６））とオリゴヌクレオチドのコンジュゲート（例えば、ＷＶ－３４７３（ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が顕著に増加している。アゴニストオリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度を０．３μＭの一定に保持した。各オリゴヌクレオチドを、５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）の減少していく濃度で試験した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図３２は、種々のオリゴヌクレオチドが、オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６のｈＴＬＲ９アゴニスト活性を妨害することができる（そしてｈＴＬＲ９に拮抗する）ことを示している。示されるように、脂質（例えば、ステアリン酸（ＷＶ－３５４５）またはタービナル酸（ＷＶ－３５４６））とオリゴヌクレオチドのコンジュゲート（例えば、ＷＶ－３４７３（ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６））は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性が顕著に増加している。ｎｅｇ：ネガティブコントロール（バッファーのみ）。ＯＤＮ２００６ｃ：ＣｐＧ配列をＧｐＣに置き換えたアゴニストコントロール。ＰＭＯ：エテプリルセン アゴニストオリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６の濃度を０．３μＭの一定に保持した。各オリゴヌクレオチドを、５、２．５、１．２５、０．６、０．３、０．１５および０．０７５μＭ（左から右）の減少していく濃度で試験した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。実験を３回繰り返し、平均データを示した。
図３３は、ＷＶ－９４２およびＰＭＯ（エテプリルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。０．１μＭ～１０μＭの異なる用量のデータが提示される。ＤＭＤ ｄｅｌ４８－５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
図３４は、ＷＶ－９４２およびＰＭＯ（エテプリルセン）と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。３つの異なる用量（１μＭ、３μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。ＤＭＤ ｄｅｌ４８－５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。ｎｅｇ：ネガティブコントロール。
図３５は、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。一般に、濃度の上昇に伴い、スキップ効率が向上する。４つの異なる用量（１μＭ、３μＭ、１０μＭおよび１０μＭ）のデータが提示される。ＤＭＤ ｄｅｌ４８－５０細胞を使用した。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。
図３６は、ＷＶ－９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。用量１０μＭのデータが提示される。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。ＤＭＤ ｄｅｌ４８－５０細胞を使用した。
図３７は、ＷＶ－９４２と比較して、ヒトジストロフィンのエキソン５１をスキップする際の特定の提供されたオリゴヌクレオチド組成物のスキップ効率の例を示す。３μＭ（右側の棒）および１０μＭ（左側の棒）の２つの用量のデータを示す。治療は、ジムノティック（トランスフェクション試薬を用いない）であった。試験した条件下では、脂質のコンジュゲート化はスキップを効率的に増加させた。
図３８Ａは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：腓腹筋（図３８Ａ）。 図３８Ｂは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：三頭筋（図３８Ｂ）。 図３８Ｃは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：心臓（図３８Ｃ）。 図３８Ｄは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチドの分布の例を示す：横隔膜（図３８Ｄ）。
合成オリゴヌクレオチドは、様々な用途で有用な分子ツールを与える。例えば、オリゴヌクレオチドは、治療用途、診断用途、研究用途、新しいナノマテリアル用途に有用である。天然にある核酸（例えば、修飾されていないＤＮＡまたはＲＮＡ）の使用は、例えば、エンドヌクレアーゼおよびエクソヌクレアーゼに影響を受けやすいことによって、制限される。このように、これらの欠点を回避するために、様々な合成対応物が開発されてきた。これらの合成対応物は、化学修飾、例えば、塩基の修飾、糖の修飾、骨格の修飾などを含み、特に、これらの分子が変性を受けにくいようにし、オリゴヌクレオチドの他の特性を改良するような化学修飾を含む、合成オリゴヌクレオチドを含む。化学修飾によって、毒性の増加などのような特定の望ましくない影響が生じることもある。構造的な観点から、ヌクレオチド間のリン酸架橋に対する修飾はキラリティを導入し、オリゴヌクレオチドの特定の特性は、オリゴヌクレオチドの骨格を形成するリン原子の配置によって影響を受けることがある。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、アンチセンスヌクレオチドの特性、例えば、結合アフィニティ、相補的ＲＮＡに特異的に結合する配列、ヌクレアーゼに対する安定性が、特に、骨格のキラリティ（例えば、リン原子の配置）によって影響を受けることを示している。
特に、本開示は、オリゴヌクレオチドの構造要素、例えば、塩基配列、化学修飾（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾、およびそのパターン）、および／または立体化学（例えば、骨格キラル中心の立体化学（キラルなヌクレオチド間架橋）、および／またはそのパターン）が、例えば、タンパク質結合の特徴、安定性、スプライシングを変更する能力などによって介在され得るような特性、例えば、活性、毒性に顕著な影響を与え得るという認識を包含する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）および／または立体化学（骨格のキラル中心のパターン）を最適化することによって調節することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、制御された構造要素（例えば、制御された化学修飾および／または制御された骨格立体化学パターン）を有するオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物が、限定されないが、本明細書に記載されるものを含む予想されない特性を与えることを示す。いくつかの実施形態において、化学修飾（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）を有するオリゴヌクレオチドを含む提供される組成物は、改良された特性、例えば、スプライシングを変更する能力の改善、低い毒性または改良されたタンパク質結合プロフィールおよび／または改良された送達などを有する。特に、いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを変更するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、転写物のスプライシングを改善するための組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法によって変更された転写スプライシングは、望ましくない生物学的機能を抑制または除去することができるようにスプライシング産物を改変するなどによって、所望な、および／または改善された生物学的機能を有し、および／または望ましくない産物のノックダウンがされた産物の生成を含む。
いくつかの実施形態において、転写物は、プレｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、スプライシング産物は、成熟ＲＮＡである。いくつかの実施形態において、スプライシング産物は、ｍＲＮＡである。いくつかの実施形態において、変更は、１つ以上のエキソンをスキップすることを含む。いくつかの実施形態において、転写物のスプライシングは、エキソンのスキップが、エキソンスキッピングがない状態と比較して、改善された有益な活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質の量を増やすという点で改善されている。いくつかの実施形態において、フレームシフトを引き起こすエキソンがスキップされる。いくつかの実施形態において、望ましくない突然変異を含むエキソンがスキップされる。いくつかの実施形態において、早期終了コドンを含むエキソンがスキップされる。望ましくない突然変異は、タンパク質配列の変化を引き起こす突然変異であってもよく、サイレント変異であってもよい。いくつかの実施形態において、望ましくないＳＮＰを含むエキソンがスキップされる。
いくつかの実施形態において、転写物のスプライシングは、エキソンのスキップが、エキソンスキッピングがない状態と比較して、望ましくない活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質の量を下げるという点で改善されている。いくつかの実施形態において、標的は、１つ以上のエキソンのスキップによって、早期停止コドンおよび／またはフレームシフト突然変異を引き起こすような、エキソンのスキップによってノックダウンされる。
リーディングフレームの修正は、欠失に隣接する１つまたは２つのエキソンをスキップすることによって、ナンセンス突然変異を含むフレーム内のエキソンをスキップすることによって、または重複するエキソンをスキップすることによって、達成される。
いくつかの実施形態において、本開示は、スプライシングを変更（例えば、エキソンをスキップ）することによって、特定の望ましくない反復（例えば、ＣＡＧ反復）を減らすための組成物および方法を提供する（例えば、Ｅｖｅｒｓら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｓｅｖｅｒａｌ ＣＡＧ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｂｙ ａ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１１；６（９）：ｅ２４３０８．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００２４３０８；Ｍｕｌｄｅｒｓら、Ｔｒｉｐｌｅｔ－ｒｅｐｅａｔ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ＲＮＡ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ｍｙｏｔｏｎｉｃ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００９年８月１８日；１０６（３３）：１３９１５－２０などを参照）。標的の例としては、ＨＴＴ、ＡＴＸＮ３、ＤＭＰＫ、ＣＮＢＰ、ＡＲ、Ｃ９ＯＲＦ７２（家族性前頭側頭型認知症および筋萎縮性側索硬化症の標的）および以下に列挙するものが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 0007511326000008
Figure 0007511326000009
いくつかの実施形態において、提供される組成物の中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基の修飾、糖の修飾、および／またはヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾と糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾とヌクレオチド間架橋の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の修飾とヌクレオチド間の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、塩基の修飾、糖の修飾、およびヌクレオチド間架橋の修飾を含む。化学修飾の例（例えば、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾など）は、限定されないが、本開示に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、修飾された塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２－Ｆ修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１であり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいアルキルである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、架橋した二環または多環の環である。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、５～２０個の環原子を含み、１個以上の環原子が場合により独立してヘテロ原子である、架橋した二環または多環の環である。環構造の例は、当該技術分野で広く知られており、例えば、ＢＮＡ、ＬＮＡなどにみられるものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を両方とも含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋と天然のリン酸架橋を両方とも含むオリゴヌクレオチドおよびその組成物は、改良された特性、例えば、活性および毒性などを与える。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、置換されたホスホロチオエート架橋である。
特に、本開示は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物が、互いに異なる、例えば、オリゴヌクレオチド鎖中の個々の骨格キラル中心の立体化学的構造において互いに異なる、複数の別個の化学部分を含むという認識を包含している。骨格キラル中心の立体化学を制御しないと、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド調製物は、決定されていない量のオリゴヌクレオチド立体異性体を含む、制御されていない組成物を与える。これらの立体異性体は、同じ塩基配列を有し得るが、これらの立体異性体は、少なくともそれらの異なる骨格立体化学に起因して異なる化学部分であり、本明細書に示されるように、異なる特性（例えば、活性、毒性など）を有し得る。特に、本開示は、目的のオリゴヌクレオチドの特定の立体異性体であるか、またはこのような立体異性体を含む、新しい組成物を提供する。いくつかの実施形態において、特定の立体異性体は、例えば、その塩基配列、その長さ、その骨格の架橋パターンおよびその骨格のキラル中心のパターンによって定義されてもよい。当該技術分野で理解されるように、いくつかの実施形態において、塩基配列は、オリゴヌクレオチドにおけるヌクレオシド残基の同一性および／または修飾状態（例えば、標準的な天然にあるヌクレオチド、例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルに対する、糖および／または塩基要素の同一性および／または修飾状態）および／またはこのような残基のハイブリダイゼーションの特徴（すなわち、特定の相補的な残基とハイブリダイズする能力）を指していてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、ウィング領域に糖の修飾、例えば、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、中央（例えば、コア領域）に、糖の修飾を持たない領域を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の個々のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含み、個々の種類のオリゴヌクレオチドは、化学的に同一であり、例えば、これらは同じ塩基配列、同じパターンのヌクレオシド修飾（もしあれば、糖および塩基部分に対する修飾）、同じパターンの骨格のキラル中心、および同じパターンの骨格のリン修飾を有する、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。本開示は、特に、特定のオリゴヌクレオチドの個々の立体異性体が、互いに異なる安定性および／または活性（例えば、機能的な特性および／または毒性特性）を示すことができることを示す。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中に特定のキラル構造を含めることおよび／または配置することによって達成される特性の改良は、特定の骨格の架橋、残基の修飾などを使用することによって（例えば、特定の種類の修飾されたホスフェート［例えば、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど］、糖の修飾［例えば、２’－修飾など］、および／または塩基の修飾［例えば、メチル化など］の使用によって）達成されるものに匹敵し得るか、またはよりよいものになり得ることを示す。特に、本開示は、いくつかの実施形態において、場合により、オリゴヌクレオチドの１個以上の他の特徴（例えば、架橋パターン、ヌクレオシド修飾パターンなど）の調節／最適化と組み合わせて、骨格のキラル中心のパターンを最適化することによって、オリゴヌクレオチドの特性（例えば、活性、毒性など）を調節することができることを認識している。本開示の様々な例によって例示されるように、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、改良された特性、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、改良された送達などを示すことができる。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の同位体の量の増加を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば、水素、炭素、窒素などの１個以上の元素の１つ以上の同位体によって標識される。いくつかの実施形態において、提供される組成物の中の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、第１の複数のオリゴヌクレオチド）は、塩基の修飾、糖の修飾、および／またはヌクレオチド間架橋の修飾を含み、ここで、オリゴヌクレオチドは、豊富な量の重水素を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つ以上の位置で、重水素で標識される（－１Ｈを－２Ｈに置き換える）。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドに結合した任意の部分（例えば、標的化部分、脂質など）の１個以上の１Ｈが、２Ｈで置換される。このようなオリゴヌクレオチドを、本明細書に記載された任意の組成物または方法に使用することができる。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド特性は、立体化学（骨格のキラル中心のパターン）および化学修飾（塩基、糖および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を最適化することによって調節することができる。特に、本開示は、立体化学が、化学修飾を含むオリゴヌクレオチドの特性をさらに改良することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシド修飾、キラルなヌクレオチド間架橋および天然のリン酸架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、ＷＶ－１０９２（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）は、５’－ウィング領域および３’－ウィング領域に、２’－ＯＭｅ修飾、リン酸架橋およびホスホロチオエート架橋を含み、コア領域にホスホロチオエート架橋を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの特性を予想できないほど大きく改良したオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、特定の特性の改良点、例えば、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達などは、他の特性、例えば、活性、特異性などを犠牲にすることなく達成される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、低い毒性、改良されたタンパク質結合プロフィール、および／または高められた送達、および改良された活性、安定性、および／または特異性（例えば、標的特異性、開裂部位特異性など）を提供する。改良された活性（例えば、高められた開裂速度、標的特異性、開裂部位特異性の増大など）は、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき増加した活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、増加した安定性と活性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い毒性を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い免疫応答を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、代替的な経路によって、驚くべき低い補体活性化を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき改良されたタンパク質結合プロフィールを提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、特定のタンパク質に対する驚くべき増加した結合を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、驚くべき高められた送達を提供する。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、ここで、ｎは１であり、ｔ＞１であり、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、１個以上のアキラルな天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾、例えば、ヌクレオシドおよびヌクレオチド間架橋の修飾が、高められた特性を与えることができることを認識する。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾と立体化学の組み合わせが、予想できない非常に改良された特性（例えば、生体活性、毒性など）を与えることができることを示す。いくつかの実施形態において、化学的な組み合わせ（例えば、糖、塩基および／またはヌクレオチド間架橋の修飾）を立体化学パターン（例えば、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ）と組み合わせ、驚くべき高められた特性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されており、１個以上の糖部分、１個以上の天然のリン酸架橋、１個以上のホスホロチオエート架橋の２’－修飾と、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍの立体化学パターンとの組み合わせを含み、ｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｎは１、ｔ＞１およびｍ＞２である。いくつかの実施形態において、ｍ＞３である。いくつかの実施形態において、ｍ＞４である。
いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらである。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’－Ｆ修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格のキラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、またはこれらであり、オリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の１個以上の２’－ＯＲ修飾を含む。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｓｐ）ｍであり、場合により、（Ｓｐ）ｔを有する区域と、（Ｓｐ）ｍを有する区域との間に、ｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋および／または立体的に無作為な（キラリティが制御されていない）キラルなヌクレオチド間架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、その間にｎ個のアキラルなリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋が存在する。いくつかの実施形態において、その間にｎ個の立体的に無作為なキラルなヌクレオチド間架橋が存在する。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むか、または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して６より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して７より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して８より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して９より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔおよびｍは、それぞれ独立して１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｔは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは５である。いくつかの実施形態において、ｔは６である。いくつかの実施形態において、ｔは７である。いくつかの実施形態において、ｔは８である。いくつかの実施形態において、ｔは９である。いくつかの実施形態において、ｔは１０である。いくつかの実施形態において、ｔは１１である。いくつかの実施形態において、ｔは１２である。いくつかの実施形態において、ｔは１３である。いくつかの実施形態において、ｔは１４である。いくつかの実施形態において、ｔは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｔ＝ｍである。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは２より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは３より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは４より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは５より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは６より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは７より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは８より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは９より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。いくつかの実施形態において、ｎは１１である。いくつかの実施形態において、ｎは１２である。いくつかの実施形態において、ｎは１３である。いくつかの実施形態において、ｎは１４である。いくつかの実施形態において、ｎは１５である。
いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンはＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよび／またはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳであるか、これらを含み、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、骨格キラル中心の共通パターンは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよびＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳから選択され、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、非キラル中心は、ホスホジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、Ｓｐ配置のキラル中心は、ホスホロチオエート架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’－末端領域（例えば、５’－ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’－末端領域（例えば、５’－ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１の（５’－末端の）ヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、第１のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、５’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、各２’－修飾は同じである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’－末端領域（例えば、３’－ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの３’－末端領域（例えば、３’－ウィング）は、Ｓ、ＳＳ、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳまたはＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの最後の（３’－末端の）ヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、最後のＳは、最後のヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、それぞれのＳは、Ｓｐホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を表す。いくつかの実施形態において、３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、独立して、糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、各２’－修飾は同じである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載されるように、５’－末端領域（例えば、５’－ウィング）と３’－末端領域（例えば、３’－末端ウィング）を両方とも含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、
第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１個以上のヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含む１つ以上のヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、第１のＳは、提供されるオリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド間架橋を表し、３’－末端領域は、ＳＳＳＳＳＳＳの立体化学パターンを含み、ここで、５’－末端領域または３’－末端領域にＳｐヌクレオチド間架橋を含むそれぞれのヌクレオチド単位は、２’－Ｆ糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域と３’－末端領域の間に中間領域をさらに含み（例えば、コア領域）、中間領域は、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域と３’－末端領域の間に中間領域をさらに含み（例えば、コア領域）、中間領域は、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上のヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上の糖部分を含み、糖部分は、それぞれ独立して、２’－ＯＲ１修飾を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、２’－Ｆ修飾を含まない１個以上の糖部分を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、中間領域は、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋と、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域（例えば、５’－ウィング）に、－Ｆを含む１個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む７個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む８個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の第１のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域（例えば、３’－ウィング）に、－Ｆを含む１個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－ウィングに、－Ｆを含む７個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上のヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオチド単位を含み、連続するヌクレオチド単位の最後のヌクレオチド単位は、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド単位である。いくつかの実施形態において、－Ｆを含むヌクレオチド単位は、－Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、－Ｆを含むヌクレオチド単位は、それぞれ、－Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、－Ｆを含むヌクレオチド単位は、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、－Ｆを含むヌクレオチド単位は、それぞれ、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に記載の５’－末端と３’－末端領域の両方を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラルな修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上のキラリティが制御されたキラルな修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それ
ぞれ、ホスホロチオエート架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、転写物に結合し、転写物のスプライシングパターンを変化させることができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば図３５、３６、３７、３８などに記載されているように、１つ以上の適切な条件の下で相当するオリゴヌクレオチドよりも高い効率でエキソンのエキソンスキッピングを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるスキッピング効率は、例えば図３５、３６、３７、３８などに記載されているように、１つ以上の適切な条件の下で相当するオリゴヌクレオチドのスキッピング効率と比較すると、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、またはもっと多く、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、またはもっと多い。
いくつかの実施形態において、本開示は、２’－Ｆ修飾が、とりわけ、エキソンスキッピング効率を改善し得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｓｐヌクレオチド間架橋が、とりわけ、５’－末端および３’－末端でオリゴヌクレオチドの安定性を改善し得ることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、とりわけ、天然のリン酸架橋および／またはＲｐヌクレオチド間架橋が、系からのオリゴヌクレオチドの除去を改善し得ることを示す。当業者によって理解されるように、当該技術分野で公知の様々なアッセイを利用して、本開示に従ってそのような特性を評価することができる。
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列を含むか、またはこの配列からなり、複数のオリゴヌクレオチドは、ＳＳＳ、ＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳ、ＳＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＳＳＳＯＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＯＳＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＯＳＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＳＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯ、ＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＯＳＯＯＳＯＳＳＳＳ、ＳＳＯＳＯＳＳＯＯ、ＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳ、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳおよび／またはＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｏは、非キラルヌクレオチド間架橋であり、Ｓは、Ｓｐヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を共有し、４０塩基長以下の長さを有し、ＳＳＳＳを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエート架橋であり、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、ＳＳＳＳの配列を含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエートであり、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、Ｓｐ配置の４個のホスホロチオエートを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓｐ配置の４個のホスホロチオエートは、連続していてもよく、非連続であってもよく、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドは、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの塩基配列またはＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの１５個の連続する塩基を含むか、またはこの配列からなる共通の塩基配列を有し、４０塩基長以下の長さを有し、Ｓｐ配置の５個のホスホロチオエートを含む骨格キラル中心の共通パターンを有し、ここで、Ｓｐ配置の５個のホスホロチオエートは、連続していてもよく、非連続であってもよく、さらに、Ｒｐ配置のホスホロチオエート、ホスホジエステルまたはホスホロジチオエートのうち２つ以上を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－修飾である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、少なくとも１つは、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、少なくとも１つは２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－ＯＲ１である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が修飾されている。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾された糖部分は、２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、ＬＮＡ糖修飾である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－修飾である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、少なくとも１つは２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、少なくとも１つは、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、各糖修飾は、独立して２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、少なくとも１つは２’－Ｆであり、少なくとも１つは２’－ＯＲ１である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド は、１６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、修飾されたヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、修飾されたヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’－Ｆ修飾された糖部分と、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶ２’－Ｆ修飾された糖部分と、２’－ＯＭｅ修飾された糖部分を含み、例えば［（２’－Ｆ）（２’－ＯＭｅ）］ｘ、［（２’－ＯＭｅ）２’－Ｆ）］ｘなどであり、ｘは１～５０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並ぶ２’－Ｆおよび２’－ＯＭｅ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶホスホジエステルおよびホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を含み、例えば［（ＰＯ）（ＰＳ）］ｘ、［（ＰＳ）（ＰＯ）］ｘなどを含み、ｘは１～５０である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも２対の交互に並ぶホスホジエステルおよびホスホロチオエートのヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然のリン酸架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。
いくつかの実施形態において、コア領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供し、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含むか、または、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の１５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の２５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の３５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の４５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の５５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の６５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の７５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の８５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９０％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの糖部分の９５％以上が修飾されている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が修飾されている。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個以上の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５個の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、修飾されたヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、修飾されたヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの後に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋が続く。いくつかの実施形態において、２’－修飾を含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。いくつかの実施形態において、２’－Ｆを含むヌクレオシドの前に、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋がある。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１個以上の天然のリン酸架橋と、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の天然のリン酸架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。
提供されるオリゴヌクレオチドは、様々な数の修飾されたヌクレオチド間架橋を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドそれぞれの糖部分が、独立して修飾されている。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、望ましくない標的および／または生物学的機能が抑制されるように転写スプライシングを変更する。いくつかの実施形態において、そのような場合、提供される組成物は、ハイブリダイゼーション後に転写物の開裂を誘発することもできる。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、転写スプライシングを変更し、その結果、所望の標的および／または生物学的機能が増強される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、化学修飾、立体化学および／またはこれらの組み合わせを組み込むことによって、接触後の標的転写物の開裂を効果的に抑制または防止する。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１個以上の修飾された糖部分と、修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約５％が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約１０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約２０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約３０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約４０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約５０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約６０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約７０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約８０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約８５％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約９０％以上が、修飾された糖部分である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの中の糖部分の約９５％以上が、修飾された糖部分である。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドそれぞれの糖部分が、独立して修飾されている。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約１０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約２０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約３０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約４０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約６０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約７０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５個以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９５％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約９０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８５％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約８０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約７０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約６０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約４０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約３０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約２０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約１０％以下の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、約５％以下の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡヌクレオチドを含まない。ＤＮＡヌクレオチドは、糖部分が、修飾されていないＤＮＡ糖部分であり、ヌクレオチド間架橋が、天然のリン酸架橋である、ヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、６個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、７個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、８個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、９個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１１個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１２個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１３個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１４個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、４個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、６個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、７個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、８個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、９個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１１個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１２個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１３個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１４個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、リファレンス条件と比較して、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、驚くほど有効である。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果（例えば、所望のｍＲＮＡ、タンパク質などの量の増加、望ましくないｍＲＮＡ、タンパク質などの量の減少によって測定されるような）は、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、４０倍、５０倍または１００倍である。いくつかの実施形態において、変化は、リファレンス条件と比較した、所望のｍＲＮＡ量の増加によって測定される。いくつかの実施形態において、変化は、リファレンス条件と比較した、望ましくないｍＲＮＡ量の減少によって測定される。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、オリゴヌクレオチド処理が存在しないことである。いくつかの実施形態において、リファレンス条件は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物である。
いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、６倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、７倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、８倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、９倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１１倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１２倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１３倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１４倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、３５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、４５倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、６０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、７０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、８０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、９０倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、１００倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、２００倍を超えて増強される。いくつかの実施形態において、所望の生物学的効果は、５００倍を超えて増強される。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’ギャップマー構造のものである。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、化学修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、２’－修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、ヌクレオチド間架橋の修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個の領域は、骨格のキラル中心のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋パターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋の種類のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格のリン修飾が同一である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’ヘミマー構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’ヘミマー構造のものである。
ウィング領域は、ウィング領域がコア領域とは異なる構造特徴を含むという点で、コア領域とは異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間架橋、ヌクレオチド間架橋の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、糖の異なる２’－修飾を有するという点で、コア領域と異なる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－ウィング－３’ギャップマー構造のものである。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、化学修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、２’－修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、ヌクレオチド間架橋の修飾が同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格キラル中心のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋パターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格の架橋の種類のパターンが同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、骨格のリン修飾が同一である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－ウィング－コア－３’ヘミマー構造のものである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’ヘミマー構造を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－コア－ウィング－３’ヘミマー構造のものである。
ウィング領域は、ウィング領域がコア領域とは異なる構造特徴を含むという点で、コア領域とは異なっていてもよい。例えば、いくつかの実施形態において、ウィング領域は、異なる糖修飾、塩基修飾、ヌクレオチド間架橋、ヌクレオチド間架橋の立体化学などを有するという点で、コア領域と異なる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、糖の異なる２’－修飾を有するという点で、コア領域と異なる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、ウィング領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、５’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。いくつかの実施形態において、３’－ウィング領域とコア領域との間のヌクレオチド間架橋は、コア領域の一部と考えられる。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上のヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上のヌクレオシドを含む。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。

いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、ウィング中に、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋に続き、天然のリン酸架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
ウィング領域は、２塩基長以上の長さを有し、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
ウィング領域は、コア領域の５’－末端に対するものであり、その３’－末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか、またはウィング領域は、コア領域の３’－末端に対するものであり、その５’－末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物であって、
２個のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含み；
コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、その３’－末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、その５’－末端で２個のヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのキラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くのキラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’－末端領域を含み、および場合により、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含んでいてもよい、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’－末端領域、および２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む５’－末端領域、および２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）を含む３’－末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’－末端領域、および２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’－末端領域、および２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）を含む３’－末端領域を含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である）と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、またはもっと多くの修飾されたヌクレオチド間架橋と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋とを含む５’－末端領域、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するヌクレオシド単位（連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である）と、２’－ＯＲ１修飾を含む２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの糖部分とを含む３’－末端領域を含み、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２’－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む２個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む３個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む４個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む５個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む６個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む７個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む８個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む９個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２’－Ｆを含む１０個以上の連続するヌクレオシド単位を含む。
いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、ホスホロチオエート架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、連続するヌクレオシド単位は、それぞれ独立して、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋の前にあるか、および／またはこれに続く。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ－ａの構造を有する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’－末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’－末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’－末端領域と３’－末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、２個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、３個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、４個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、５個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、６個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、７個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、８個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、９個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端領域は、１０個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、２個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、３個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、４個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、５個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、６個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、７個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、８個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、９個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端領域は、１０個以上の連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’－末端領域と、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’－末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’－末端領域と３’－末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’－末端領域と、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’－末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’－末端領域と３’－末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’－末端領域と、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’－末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’－末端領域と３’－末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’－末端領域と、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの連続するＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’－末端領域と、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くの天然のリン酸架橋を含む、５’－末端領域と３’－末端領域との間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ－ａの構造を有する。
本開示で実証されるように、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写スプライシング系において転写物と接触する場合、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする。いくつかの実施形態において、所望のスプライシング産物は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、または２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２１倍、２２倍、２３倍、２４倍、２５倍、２６倍、２７倍、２８倍、２９倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、またはもっと大きく増加する。いくつかの実施形態において、所望のスプライシングのリファレンスは、リファレンス条件下では存在しない（例えば、定量的ＰＣＲによって信頼性よく検出することができない）。いくつかの実施形態において、本開示で例示されるように、提供される組成物中の複数のオリゴヌクレオチド、例えば第１の複数のオリゴヌクレオチドの量は、あらかじめ決定されている。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［Ｎｕ５］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［Ｎｕ３］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［Ｎｕ５］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［Ｎｕ３］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［ＮｕＳ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＳ］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［ＮｕＳ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＳ］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［ＮｕＦ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＦ］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［ＮｕＦ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＦ］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である。
いくつかの実施形態において、Ａｃは、－５’－［Ｎｕ５］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［Ｎｕ３］ｚ３－３’である。いくつかの実施形態において、Ａｃは、－５’－［ＮｕＳ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＳ］ｚ３－３’である。いくつかの実施形態において、Ａｃは、－５’－［ＮｕＦ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＦ］ｚ３－３’である。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＳであり、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、Ｎｕ５およびＮｕ３は、それぞれ独立して、ＮｕＳである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕ５は、ＮｕＦであり、少なくとも１つのＮｕ３は、ＮｕＦである。いくつかの実施形態において、Ｎｕ５およびＮｕ３は、それぞれ独立して、ＮｕＦである。
いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉ－ａの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されている。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、キラリティが制御されており、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、キラリティが制御されており、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、－Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＳは、２’－Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－Ｒ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－ＭＯＥ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、２’－ＯＭｅ修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、－Ｆを含む糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、２’－Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、各ＮｕＦは、２’－Ｆ糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、式Ｉの修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＳは、式Ｉ－ａの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、２’－Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御された２’－Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ ２’－Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、各ＮｕＦは、キラリティが制御されたＳｐ ２’－Ｆホスホロチオエート単位である。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ－ａの構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－Ｆ修飾された糖部分を含み、ここで、Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－ＯＭｅ修飾された糖部分を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、Ｎｕｍは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｕｍは、天然のリン酸架橋を含み、少なくとも１つのＮｕｍは、キラリティが制御されたＲｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉ－ａの構造を有する。
いくつかの実施形態において、ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
Figure 0007511326000010
 の構造を有し、ここで、ＢＮｕは、場合により置換されていてもよい核酸塩基であり；各ＲＮｕは、独立して、Ｒ１、Ｒ’、－Ｌ－Ｒ１または－Ｌ－Ｒ’であり、ここで、Ｒ１、Ｒ’およびＬは、それぞれ独立して、定義され、記載される通りであり；ＬＮｕ５は、共有結合であるか、またはオリゴヌクレオチドの５’－末端である場合、ＲＮｕであり；ＬＮｕ３は、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間架橋であるか、またはオリゴヌクレオチドの３’－末端である場合、ＲＮｕである。いくつかの実施形態において、ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
Figure 0007511326000011
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、ＢＮｕは、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵである。いくつかの実施形態において、２個のＲＮｕ基は、その間にある原子と合わせて、環系を形成する。いくつかの実施形態において、２’－ＲＮｕは、２’－ＯＲ１であり、いくつかの実施形態において、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥなどである。いくつかの実施形態において、２’－ＲＮｕは、２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ５は、共有結合である。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ５は、５’－ＯＨまたは保護された５’－ＯＨである。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ３は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、ＬＮｕ３は、３’－ＯＨまたは保護された３’－ＯＨである。
いくつかの実施形態において、ｚ１は０ではない。いくつかの実施形態において、ｚ３は０ではない。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３はゼロではない。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２およびｚ３の合計は、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、５０、またはもっと大きい。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、１９以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１、ｚ２、およびｚ３の合計は、２０以上である。
いくつかの実施形態において、ｚ１は０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１である。いくつかの実施形態において、ｚ１は２である。いくつかの実施形態において、ｚ１は３である。いくつかの実施形態において、ｚ１は４である。いくつかの実施形態において、ｚ１は５である。いくつかの実施形態において、ｚ１は６である。いくつかの実施形態において、ｚ１は７である。いくつかの実施形態において、ｚ１は８である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１は１０以上である。
いくつかの実施形態において、ｚ２は０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１である。いくつかの実施形態において、ｚ２は２である。いくつかの実施形態において、ｚ２は３である。いくつかの実施形態において、ｚ２は４である。いくつかの実施形態において、ｚ２は５である。いくつかの実施形態において、ｚ２は６である。いくつかの実施形態において、ｚ２は７である。いくつかの実施形態において、ｚ２は８である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ２は１０以上である。
いくつかの実施形態において、ｚ３は０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１である。いくつかの実施形態において、ｚ３は２である。いくつかの実施形態において、ｚ３は３である。いくつかの実施形態において、ｚ３は４である。いくつかの実施形態において、ｚ３は５である。いくつかの実施形態において、ｚ３は６である。いくつかの実施形態において、ｚ３は７である。いくつかの実施形態において、ｚ３は８である。いくつかの実施形態において、ｚ３は０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１０である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ３は１０以上である。
いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して２以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して３以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して４以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して５以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して６以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して７以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して８以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して９以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１およびｚ３のそれぞれは独立して１０以上である。いくつかの実施形態において、ｚ１はｚ３に等しい。
いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ３］ｚ３は、３’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ３は、３’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ３は、３’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’－ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［Ｎｕ３］ｚ３は、５’－ウィングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’－ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［ＮｕＳ］ｚ３は、５’－ウｖングである。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’－ウィングであり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、コアであり、［ＮｕＦ］ｚ３は、５’－ウィングである。
いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ３］ｚ３は、３’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ３は、３’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ３は、３’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［Ｎｕ５］ｚ１は、５’－末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［Ｎｕ３］ｚ３は、５’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＳ］ｚ１は、５’－末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［ＮｕＳ］ｚ３は、５’－末端領域である。いくつかの実施形態において、［ＮｕＦ］ｚ１は、５’－末端領域であり、［Ｎｕｍ］ｚ２は、中間領域であり、［ＮｕＦ］ｚ３は、５’－末端領域である。
組成物の一例はＷＶ－１４９７（ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣ）であり、ここで、コア領域は、＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊であり、コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣであり、コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣである。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その３’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の５’－末端に対するウィング領域は、その３’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ－１４９７において、ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣは、コア領域の５’－末端に対するウィングであり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その３’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＧ＊ｍＧｍＣｍＡｍＣ）。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、その５’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域の３’－末端に対するウィング領域は、その５’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、ＷＶ－１４９７において、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣは、コア領域の３’－末端に対するウィングであり（＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊）、その５’－末端で、２つのヌクレオシド間に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ｍＣ）。ＷＶ－３５０７は、連続するＳｐ ２’－Ｆホスホロチオエートヌクレオチド単位を含む５’－末端領域と３’－末端領域（ＷＶ－３５０７の場合、環ともみなすことができる）と、天然のリン酸架橋および２’－ＯＭｅ糖修飾を含む中間部（ＷＶ－３５０７の場合、コア領域ともみなすことができる）とを含むオリゴヌクレオチドの一例である。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域を含む。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、同一である。いくつかの実施形態において、２個のウィング領域は、異なっている。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋または修飾されたヌクレオチド間架橋は、独立して、ホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個または連続した修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、６個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、７個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、８個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、９個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１０個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１１個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１２個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１３個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１４個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、１５個または連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、天然のリン酸架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上が、天然のリン酸架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、天然のリン酸架橋である。
いくつかの実施形態において、コア領域は、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、６個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、７個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、８個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、９個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１０個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１２個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１３個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１４個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、１５個または連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コア領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の１５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の２５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の３５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の４５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の５５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の６５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の７５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の８５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９０％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のヌクレオチド間架橋の９５％以上は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中の所定量のオリゴヌクレオチドが共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列および長さは、共通の塩基配列と呼ばれてもよい。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドは、同じパターンのヌクレオシド修飾、例えば、糖の修飾、塩基の修飾などを有していてもよい。いくつかの実施形態において、ヌクレオシド修飾のパターンは、位置および修飾の組み合わせによって表されてもよい。例えば、ＷＶ－１０９２について、ヌクレオシド架橋のパターンは、５’－末端から３’－末端に向かって、５×２’－ＯＭｅ（糖部分に２’－ＯＭｅ修飾）－ＤＮＡ（糖部分に２’－修飾はなし）－５×２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、骨格の架橋パターンは、それぞれのヌクレオチド間架橋の位置および種類（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエート、置換されたホスホロチオエートなど）を含む。例えば、ＷＶ－１０９２について、骨格の架橋パターンは、１×ＰＳ（ホスホロチオエート）－３×ＰＯ（ホスフェート）－１１×ＰＳ－３×ＰＯ－１×ＰＳである。オリゴヌクレオチドの骨格のキラル中心のパターンは、５’から３’に向かって、架橋リンの立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）の組み合わせによって示すことができる。例えば、ＷＶ－１０９２は、１Ｓ－３ＰＯ（ホスフェート）－８Ｓ－１Ｒ－２Ｓ－３ＰＯ－１Ｓのパターンを有する。いくつかの実施形態において、キラルではない全ての架橋（例えば、ＰＯ）は、省略されていてもよい。上に例示されるように、キラルではない架橋の位置は、例えば、骨格の架橋パターンから得られてもよい。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、キラリティが制御された、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な調製物またはラセミ体の調製物は、典型的には、キラル補助剤、キラル修飾試薬および／またはキラル触媒を用いずに、ヌクレオチドモノマーの非立体選択的および／または低立体選択的なカップリングによって調製される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の（またはキラリティが制御されていない）調製において、全てのカップリング工程またはほとんどのカップリング工程が、カップリング工程が、向上した立体選択性を与えるように特異的に行われていないという点で、キラリティが制御されていない。オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物の一例は、一般的に使用されるホスホラミダイトオリゴヌクレオチド合成から、テトラエチルチウラムジスルフィドすなわち（ＴＥＴＤ）、または３Ｈ－１，２－ベンゾジチオール－３－オン１，１－ジオキシド（ＢＤＴＤ）のいずれかを用いてホスファイトトリエステルを硫化することによる、ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドの調製であり、当該技術分野で周知の方法である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物は、実質的にラセミ体のオリゴヌクレオチド組成物（またはキラリティが制御されていないオリゴヌクレオチド組成物）を与える。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも１つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも２つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも３つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも４つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーの少なくとも５つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ヌクレオチドモノマーのそれぞれのカップリングは、独立して、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、立体的に無作為な調製物またはラセミ体の調製物において、少なくとも１個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、ジアステレオ選択性が、約６０：４０、７０：３０、８０：２０、８５：１５、９０：１０、９１：９、９２：８、９７：３、９８：２または９９：１より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約６０：４０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約７０：３０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約８０：２０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９１：９より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９２：８より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９３：７より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９４：６より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９５：５より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９６：４より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９７：３より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９８：２より低い。いくつかの実施形態において、ジアステレオ選択性は、約９９：１より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのカップリングは、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのカップリングは、独立して、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも２つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも３つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも４つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、少なくとも５つのヌクレオチド間架橋は、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、ジアステレオ選択性が、約９０：１０より低い。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋（例えば、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋）は、ジアステレオ選択性が９０：１０以上である。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋（例えば、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋）は、それぞれ、ジアステレオ選択性が９０：１０以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９１：９以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９２：８以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９７：３以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９４：６以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９５：５以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９６：４以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９７：３以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９８：２以上である。いくつかの実施形態において、選択性は、９９：１以上である。
当業者には理解されるように、いくつかの実施形態において、カップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、二量体が、同じ５’－ヌクレオシドおよび３’－ヌクレオシドならびにインターヌクレオチド結合を有する、同じか、または同等の条件下での二量体生成のジアステレオ選択性により評価することができる。例えば、ＷＶ－１０９２ ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ ＊ ＳＧ ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおける下線付きのカップリングまたは結合のジアステレオ選択性は、同じか、または同等の条件（例えば、モノマー、キラル補助剤、溶媒、活性化剤、温度など）下での２つのＧ部分のカップリングにより評価することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を有することによって定義される第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％が、共通の塩基配列および長さ、共通の骨格の架橋パターンおよび共通の骨格のキラル中心のパターンを有するという点で、単一のオリゴヌクレオチドの実質的に純粋な調製物である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、組成物が、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
を共有する１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）共通の塩基配列および長さ；
（２）共通の骨格の架橋パターン；および
（３）共通の骨格のキラル中心のパターン
によって特徴付けられる特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列および長さを有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点で、キラリティが制御された、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、同一の構造を有する。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの（ｆｏｒｍ）（場合によっては、特定の精製手順後の）不純物である。
いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、組成物中のオリゴヌクレオチドの約９９％超は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、および骨格キラル中心の共通パターンを有する組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表すことができる。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび糖修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよび塩基修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは、骨格リン修飾の共通パターンおよびヌクレオシド修飾の共通パターンを有する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有するオリゴヌクレオチドは同一である。
いくつかの実施形態において、提供される組成物の中のオリゴヌクレオチドは、共通の骨格のリン修飾のパターンを有する。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、１オリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドの塩基配列である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、この組成物が、個々のオリゴヌクレオチド種類の所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むという点で、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチド種類は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される。
上で述べ、かつ当技術分野において理解されるように、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの塩基配列は、オリゴヌクレオチド内のヌクレオシド残基（例えば、アデニン、シトシン、グアノシン、チミンおよびウラシルなどの標準的な天然のヌクレオチドと比べた、糖成分および／または塩基成分）の同一性および／または修飾状態、ならびに／あるいはこのような残基のハイブリダイゼーション性（すなわち、特定の相補的残基とハイブリダイズできる能力）を指してもよい。
いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、
１Ａ）塩基同一性；
１Ｂ）塩基修飾のパターン；
１Ｃ）糖修飾のパターン；
２）骨格結合のパターン；
３）骨格キラル中心のパターン；および
４）骨格リン修飾のパターン
により定義されてもよい。
従って、いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基を共有してもよいが、それらの塩基修飾および／または糖修飾のパターンが異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同一の塩基および塩基修飾のパターン（例えば、塩基修飾の不在を含む。）を共有してもよいが、糖修飾のパターンが異なっていてもよい。
いくつかの実施形態において、特定のタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列（長さを含む。）、糖部分および塩基部分への化学修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（例えば、天然のホスフェート結合、ホスホロチオエート結合、ホスホロチオエートトリエステル結合およびこれらの組み合わせのパターン）、骨格キラル中心の同じパターン（例えば、キラルなインターヌクレオチド結合の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）ならびに骨格リン修飾の同じパターン（例えば、－Ｓ－、および式Ｉの－Ｌ－Ｒ１などのインターヌクレオチドリン原子への修飾のパターン）を有するという点で同一である。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、オリゴヌクレオチドタイプのものである組成物中のオリゴヌクレオチドの割合として表される。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９２％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９４％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９６％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９７％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９８％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９９％は、同じオリゴヌクレオチドタイプのものである。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の純度は、その調製プロセスにおける各カップリング工程の立体選択性によって制御することができる。いくつかの実施形態において、カップリング工程は、６０％の立体選択性（例えば、ジアステレオ選択性）を有する（カップリング工程から形成された新しいヌクレオチド間架橋の６０％が、意図された立体化学を有する）。そのようなカップリング工程の後、形成された新しいヌクレオチド間架橋は、６０％の純度を有すると呼ばれてもよい。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも６０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも７０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも８０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも８５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９０％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９１％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９２％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９３％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９４％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９６％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９７％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９８％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９９％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、少なくとも９９．５％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、各カップリング工程は、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、カップリング工程は、分析方法（例えば、ＮＭＲ、ＨＰＬＣなど）によるカップリング工程から検出可能な全ての生成物が、意図された立体選択性を有するという点で、実質的に１００％の立体選択性を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の立体選択性は、モデル反応（例えば、ダイマーがキラルなヌクレオチド間架橋と同じヌクレオチド間架橋を有し、ダイマーの５’－ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の５’－末端に対するヌクレオシドと同じであり、ダイマーの３’－ヌクレオシドが、キラルなヌクレオチド間架橋の３’－末端に対するヌクレオシドと同じである（例えば、ｆＵ＊ＳｆＵ ＊ ＳｆＣ ＊ＳｆＵの場合、ｆＵ＊ＳｆＣのダイマーによる）、本質的に同じ条件または匹敵する条件でのダイマーの生成）によって測定されてもよい。当業者によって理解されるように、調製物中にｎ個のヌクレオチド間架橋を有する特定の種類のオリゴヌクレオチドの割合は、ＳＥ１＊ＳＥ２＊ＳＥ３＊・・・ＳＥｎとして計算されてもよく、ここで、ＳＥ１、ＳＥ２、ＳＥ３、・・・、ＳＥｎは、独立して、１番目、２番目、３番目、・・・ｎ番目のキラルなヌクレオチド間架橋の立体選択性である。
いくつかの実施形態において、提供される組成物において、（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、および骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも０．５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも１０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも２０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも３０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも４０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも６０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも８９％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９１％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９２％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９３％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９４％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態において、この割合は、少なくとも９９％である。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物中の特定の種類のオリゴヌクレオチド（特定の種類のオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの５×（１／２ｎ）の割合を有し（ｎは、キラルなヌクレオチド間架橋の数）、または、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド種類のものではないオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］／５以下である）は、立体的に無作為な調製のオリゴヌクレオチド（特定の種類のオリゴヌクレオチドは、典型的には、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの１／２ｎの割合を有する（ｎは、キラルなヌクレオチド間架橋の数）と考えられており、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するが、特定のオリゴヌクレオチド種類のものではないオリゴヌクレオチドは、典型的には、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの［１－（１／２ｎ）］の割合を有すると考えられている）と比較して、少なくとも５倍豊富である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９０倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０，０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０，０００倍である。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．５）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．６）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．７）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．１）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．８）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも（１．９）ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも６ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも７ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも８ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも９ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも２５ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも３０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも４０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも５０ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、少なくとも１００ｎである。いくつかの実施形態において、豊富さは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの中の特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドの割合の増加によって測定される。いくつかの実施形態において、豊富さは、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの中の特定のオリゴヌクレオチド種類の割合の減少によってではなく、特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの割合の減少によって測定される。
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド構成要素（例えば、化学修飾、骨格結合、骨格キラル中心および／または骨格リン修飾のパターン）の組み合わせが、驚くほどに改善された生物活性などの特性を与え得ることを認める。
いくつかの実施形態において、本開示は、所定量の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、この第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以上のウィング領域と１個の共通のコア領域を含み、ここで、
それぞれのウィング領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、場合により１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み；
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、共通なコア領域は、
（１）共通な塩基配列と長さ；
（２）共通のパターンの骨格架橋；および
（３）共通のパターンの骨格キラル中心を含み、
独立して、１つ以上の複数のオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化する、オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、翼領域は、コア領域にはない構造的特徴を含む。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、任意の構成要素、例えば、塩基修飾（例えば、メチル化／非メチル化、１位のメチル化／２位のメチル化など）、糖修飾（例えば、修飾／非修飾、２’－修飾／別のタイプの修飾、１つのタイプの２’－修飾／別のタイプの２’－修飾など）、骨格結合タイプ（例えば、ホスフェート／ホスホロチオエート、ホスホロチオエート／置換ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心立体化学（例えば、全Ｓｐ／全Ｒｐ、（ＳｐＲｐ）リピート／全Ｒｐなど）、骨格リン修飾タイプ（例えば、ｓ１／ｓ２、ｓ１／ｓ３など）などにより定義することができる。
いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオシド修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にないヌクレオシド修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、糖の修飾によって定義され、ウィングは、コア領域にない糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－修飾である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、２’－ＯＭｅである。さらに、糖の修飾の例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、ウィングは、コア領域はないヌクレオチド間架橋の種類（例えば、天然のリン酸架橋、ある種の修飾されたヌクレオチド間架橋など）を含む。いくつかの実施形態において、ウィングとコアは、ヌクレオチド間架橋によって定義され、ウィングは、コアの骨格架橋とは異なる骨格架橋のパターンを有する。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼－コア構造（ヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼－コア構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、コア－翼構造（別のタイプのヘミマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾のコア－翼構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、翼－コア－翼構造（ギャップマー）を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ヌクレオシド修飾の翼－コア－翼構造を有する。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、糖部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼およびコアは、塩基部分の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域に見られない同じ２’－修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、コア領域のどの糖修飾とも異なる同じ２’－修飾を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、糖修飾を持たない。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、コア領域は、２’－修飾を持たない。いくつかの実施形態において、２つ以上の翼が存在するとき、各翼は、それ自体の修飾により定義される。いくつかの実施形態において、各翼は、それ自体の特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼は、それとコアを区別する同じ特徴的な糖修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ修飾を有する。いくつかの実施形態において、各翼糖部分は、同じ２’－修飾を有する。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’－修飾を有するが、第１の翼領域内の共通２’－修飾は、第２の翼領域内の共通２’－修飾と同じであることも、または異なることも可能である。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’－修飾は、第２の翼領域内の共通２’－修飾と同じである。いくつかの実施形態において、翼領域内の各糖部分は、同じ２’－修飾を有し、第１の翼領域内の共通２’－修飾は、第２の翼領域内の共通２’－修飾とは異なる。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、ｃｈｉｒｏｍｅｒｓｅｎ）である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、ｓｉＲＮＡオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴｍｉｒ、マイクロＲＮＡ、プレマイクロＲＮｓ、抗ｍｉｒ、スーパーｍｉｒ、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントであり得るオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンチセンスオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アンタゴｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、マイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、プレマイクロＲＮＡオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、抗ｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、スーパーｍｉｒオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、リボザイムオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｕｌアダプターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡアクチベーターオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＲＮＡｉ剤オリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、デコイオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、三重鎖形成オリゴヌクレオチドオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アプタマーオリゴヌクレオチドのものである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、アジュバントオリゴヌクレオチドのものである。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１つまたは複数の修飾された骨格結合、塩基、および／または糖を含むオリゴヌクレオチドのものである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５つ以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、または２５個のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１６以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１７以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１８以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、１９以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２０以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２１以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２２以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２３以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２４以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドタイプは、２５以上のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。例示的なこのようなキラルな修飾されたリン酸結合は、上および本明細書に記述される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置に、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％のキラルな修飾されたリン酸結合を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約８５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９０％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９１％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９２％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９３％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９４％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９５％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９６％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９７％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９８％超の立体化学的純度のものである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、約９９％超の立体化学的純度のものである。
いくつかの実施形態において、そのように提供される純度は、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋の純度であってもよく、組成物は、部分的にキラリティが制御されている。
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約１０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約２０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約３０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約４０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約５０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約６０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約７０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約８０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９０％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋の約９５％未満は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋である。いくつかの実施形態において、それぞれのヌクレオチド間架橋は、独立して、キラルなホスホロチオエートジエステル架橋であり、１つだけがＲｐである。
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、１個以上の修飾塩基を含むオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、修飾塩基を含まないオリゴヌクレオチドの調製物である。例示的な修飾塩基は、上および本明細書に記載される。
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、少なくとも１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも８個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも９個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１０個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１１個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１２個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１３個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１４個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１６個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１７個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１８個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも１９個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２０個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２１個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２２個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２３個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２４個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも２５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御された（および／または立体化学的に純粋な）調製物は、少なくとも３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０または７５個の塩基の共通の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの調製物である。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、糖部分の２’位で修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む（本明細書で以下、「２’－修飾」と呼ばれる）。このような修飾の例は、上および本明細書に記載され、限定されないが、２’－ＯＭｅ、２’－ＭＯＥ、２’－ＬＮＡ、２’－Ｆ、ＦＲＮＡ、ＦＡＮＡ、Ｓ－ｃＥｔなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’－修飾される１個以上の残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２’－Ｏ－メトキシエチル（２’－ＭＯＥ）－修飾された残基である１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’－修飾を含まないオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２’－ＭＯＥ残基を含まないオリゴヌクレオチドである。すなわち、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＭＯＥ修飾されていない。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コアまたはコア－ウィングの一般的なモチーフ（ヘミマー、一般的に、それぞれＸ－ＹまたはＹ－Ｘとも表される）を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィングの一般的なモチーフ（ギャップマー、一般的にＸ－Ｙ－Ｘとも表される）を有する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定のヌクレオシドの修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の塩基の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、特定の糖の修飾を有する１個以上の残基を含み、修飾は、コア「Ｙ」部分には存在しない。糖の修飾の例は、当該技術分野で広く知られている。いくつかの実施形態において、糖の修飾は、ＵＳ９００６１９８号に記載される修飾から選択される修飾であり、糖の修飾は、本明細書に参考として組み込まれる。糖の修飾のさらなる例を本開示に記載する。いくつかの実施形態において、それぞれのウィングは、コア部分には存在しない２’修飾を有する１個以上の残基を含む。いくつかの実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲ１であり、Ｒ１は、本開示で定義され、記載されている。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙと表される翼－コアモチーフ、またはＹ－Ｘと表されるコア－翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの糖修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの糖修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙと表される翼－コアモチーフ、またはＹ－Ｘと表されるコア－翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’－修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙと表される翼－コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’－修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｘと表されるコア－翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’－修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、同じ特定のタイプの２’－修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙと表される翼－コアモチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’－デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｙ－Ｘと表されるコア－翼モチーフを有し、ここで、「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’－デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’－デオキシリボヌクレオシドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、特定のタイプの２’－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’－デオキシリボヌクレオシドである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ－修飾残基ではない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｘ－Ｙ－Ｘと表される翼－コア－翼モチーフを有し、ここで、各「Ｘ」部分の残基は、２’－ＭＯＥ－修飾残基であり、コア「Ｙ」部分の残基は２’－デオキシリボヌクレオシドである。このようなＸ－Ｙ、Ｙ－Ｘおよび／またはＸ－Ｙ－Ｘモチーフの文脈において、上および本明細書に記載のすべてのこのような２’－修飾が意図されることを当業者は理解されよう。
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基以上の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基以上の長さを有する。
いくつかの実施形態において、翼は、１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１１塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１２塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１３塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１４塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１５塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１６塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１７塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１８塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１９塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、翼は、１０塩基の長さを有する。
いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、１個または複数のキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含み、ここで、２個以上の天然のホスフェート結合は連続している。いくつかの実施形態において、翼は、キラルなインターヌクレオチド結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼結合は天然のホスフェート結合である。いくつかの実施形態において、翼は、ホスフェート結合を含まない。いくつかの実施形態において、各翼は独立して、キラルなインターヌクレオチド結合である。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、２個以上の天然のリン酸架橋とを含み、ここで、２個以上の天然のリン酸架橋は連続している。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の連続するキラルなヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも１９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、少なくとも２０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１１個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１２個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１３個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１４個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１５個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１６個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１７個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１８個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、１９個の連続する天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィング領域は、独立して、２０個の連続する天然のリン酸架橋を含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの５’－末端に対するものである（５’－末端ウィング）。いくつかの実施形態において、ウィングは、コアの３’－末端に対するものである（３’－末端ウィング）。例えば、ＷＶ－１０９２において（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）、ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’－末端ウィングであり、＊ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ＊Ｓはコアであり、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’－末端ウィングである。
いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、それぞれのウィングは、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。例えば、ＷＶ－１０９２は、５’－末端ウィングを有し、５’－末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含み、３’－末端ウィングは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然ホスフェートヌクレオチド間架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、（３’－末端に対して）５’－末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、５’－末端ウィングｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、５’－末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、４個のヌクレオシド（ｍＧｍＣｍＡｍＣ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＧ ＊ ＳｍＧ）を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その後に、５’－末端ウィングに１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＧ＊ＳｍＧ＊ＳｍＣｍＡｍＣ中にｍＧ ＊ ＳｍＧおよびｍＧ ＊ ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、５’－末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、５’－末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の後に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端ウィングは、その３’－末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、５’－末端ウィングｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣは、その３’－末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ）。
いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、（５’－末端に対して）３’－末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、２個以上のヌクレオシドを接続する１個以上の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。例えば、３’－末端ウィングｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣは、３’－末端ウィング中の修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、４個のヌクレオシド（ｍＡｍＣｍＵｍＵ）を接続する３個の天然のリン酸架橋を有する、修飾されたヌクレオチド間架橋（ｍＵ ＊ ＳｍＣ）を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋および／または１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、その前に、３’－末端ウィングに１個以上の天然のリン酸架橋を含む（例えば、ｍＡｍＣｍＵ＊ＳｍＵ＊ＳｍＣ中にｍＵ ＊ ＳｍＵおよびｍＵ ＊ ＳｍＣ）。いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、３’－末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、３’－末端ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の連続した天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端ウィングは、その５’－末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む。例えば、ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣの構造を有する３’－末端ウィングは、その５’－末端で、２つのヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む（ｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣ）。
いくつかの実施形態において、１個以上は、１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、１０である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも２である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも３である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも４である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも５である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも６である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも７である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも８である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも９である。いくつかの実施形態において、１個以上は、少なくとも１０である。
いくつかの実施形態において、翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端翼は、翼の５’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’－末端翼は、翼の５’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－末端翼は、翼の５’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’－末端翼は、翼の３’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、３’－末端翼は、翼の３’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’－末端翼は、翼の３’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、キラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
いくつかの実施形態において、翼は、２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼内のすべてのホスフェート結合が連続しており、翼内のどの２個のホスフェート結合の間にも非ホスフェート結合は存在しない。
いくつかの実施形態において、架橋（例えば、架橋の化学、架橋の立体化学など）を記述するときに、ウィングとコアを接続する架橋は、コアの一部であると考えられる。例えば、ＷＶ－１０９２のｍＧ＊ＳｍＧｍＣｍＡｍＣ ＊ ＳＡ＊ＳＡ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＧ＊ＳＣ＊ＳＡ＊ＳＣ＊ＲＡ＊ＳＧ ＊ ＳｍＡｍＣｍＵｍＵ＊ＳｍＣにおいて、下線を引いた架橋は、コア（太字）の一部であると考えてもよく、その５’－ウィング（糖部分に２’－ＯＭｅを有する）は、その５’－末端に１個の単一のＳｐホスホロチオエート架橋を有し、その３’－ウィング（糖部分に２’－ＯＭｅを有する）は、その３’－末端に１個のＳｐホスホロチオエート架橋を有し、そのコアは、糖に２’－修飾を有していない。
いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された５’－インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された５’－インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された５’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された５’－インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された５’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各５’－インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各５’－インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各５’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各５’－インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各５’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された３’－インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された３’－インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された３’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された３’－インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された３’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各３’－インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各３’－インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各３’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各３’－インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各３’－インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された両方のインターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は修飾結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合は置換ホスホロチオエート結合である。いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分に結合された各インターヌクレオチド結合はホスホロチオエートトリエステル結合である。
いくつかの実施形態において、２’－修飾のない糖部分は、天然のＤＮＡヌクレオシドに見られる糖部分である。
いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、５’－末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、５’－末端翼は、翼の５’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、３’－末端翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、３’－末端翼は、翼の３’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態では、翼－コア－翼構造において、各翼は、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、ここで、５’－末端翼は、その５’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み；３’－末端翼は、その３’－末端に、１個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、５’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、３’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、３’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内両方の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐであり、３’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐであり、３’－翼内の唯一のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。
いくつかの実施形態において、翼は、２個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および１個または複数の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個以上の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および２個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合および３個の連続している天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）３’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその３’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含む。
いくつかの実施形態において、５’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の１個または複数の天然のホスフェート結合と共に含み、３’－翼は、その３’－末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、（コアへの）５’－翼は、２個のみのキラルなインターヌクレオチド結合を含み、一方をその５’－末端に、他方をその３’－末端に、その間の２個以上の天然のホスフェート結合と共に含み、３’－翼は、その３’－末端に、１個のみのインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、各キラルなインターヌクレオチド結合は独立して、それ自体の立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’－翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’－翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’－翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内の両方のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、同じ立体化学を有する。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＲｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内のキラルなインターヌクレオチド結合はＳｐである。いくつかの実施形態において、５’－翼内および３’－翼内のキラルなインターヌクレオチド結合は、異なる立体化学を有する。
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドを用いて実施されたｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、細胞への核酸のジムノティックな取り込み（トランスフェクション試薬を用いない）を用いて行った。いくつかの実施形態において、実験データは、２’－修飾の効果が、オリゴヌクレオチドの細胞への導入の様式と無関係ではないことを示していた。いくつかの実施形態において、例えば、完全に２’－Ｆ修飾されたいくつかのオリゴヌクレオチドは、トランスフェクションされた場合（トランスフェクション試薬を用いて）、特に低濃度でより高い効力を有していた。
いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、２またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、３またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、４またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、５またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、６またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、７またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、８またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、９またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１またはそれ以上の塩基の長さを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５またはそれ以上の塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基以上の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基を超える長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１０塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１１塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１２塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１３塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１４塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１５塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１６塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１７塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１８塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、１９塩基の長さを有する。特定の実施形態では、コア領域は、２０塩基の長さを有する。
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、修飾されたヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、コアは、独立して、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋とを含む。いくつかの実施形態において、コアは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、それぞれのコアの架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、少なくとも２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個の天然のホスフェート結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個のキラルなインターヌクレオチド結合を含む。
いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ、ｎ、ｔおよびＮｐのそれぞれは独立して、本開示に定義および記述される通りである。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍまたは（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｔ＞２、ｍ＞２であり、ｎは１である。）を含む骨格キラル中心のパターンを有する。とりわけ、本開示は、いくつかの実施形態において、このようなパターンが、標的配列、例えば、ＲＮＡ配列の制御された切断、改善された切断速度、選択性などをもたらし得、かつ／または向上させ得ることを示す。骨格キラル中心の例のパターンは、本開示に記載されている。
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６６％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも６７％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも７５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも８５％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９０％はＳｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなインターヌクレオチド結合の少なくとも９５％はＳｐである。
いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのキラルヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、Ｓｐヌクレオチド間架橋は、連続している。
いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６６％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６７％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも７０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも６７５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも８０％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域のキラルなヌクレオチド間架橋の少なくとも８５％が、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、コア領域の中のそれぞれのキラルヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。
いくつかの実施形態において、少なくとも１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１３個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１４個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１５個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１６個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１７個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１８個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１９個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２０個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２１個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも２個のコア領域のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐである。いくつかの実施形態において、Ｒｐのヌクレオチド間架橋は、連続している。
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。
いくつかの実施形態において、コアは、１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、１９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、２５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、コアは、３０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、コアは、３５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－ＯＭｅである。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約１個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約２個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約３個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約４個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約５個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約６個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約７個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約８個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、ウィング領域の少なくとも約９個の連続するキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の修飾された糖部分を含む。かの実施形態において、ウィングは、２１個以上の修飾された糖部分を含む。かの実施形態において、ウィングは、２２個以上の修飾された糖部分を含む。かの実施形態において、ウィングは、２３個以上の修飾された糖部分を含む。かの実施形態において、ウィングは、２４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’－修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’－修飾された糖部分を含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個以上の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個以上の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、ウィングは、１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１６個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１７個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１８個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、１９個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２１個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２２個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２３個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２４個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、２５個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３０個の連続する２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィングは、３５個の連続する２’－Ｆを含む。
いくつかの実施形態において、翼－コア－翼（すなわち、Ｘ－Ｙ－Ｘ）モチーフは、数字で、例えば、５－１０－４と表され、これは、コアの５’－末端への翼が５塩基長であり、コア領域が１０塩基長であり、コアの３’－末端への翼領域が４塩基長であることを意味する。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフは、例えば、２－１６－２、３－１４－３、４－１２－４、５－１０－５、２－９－６、３－９－３、３－９－４、３－９－５、４－７－４、４－９－３、４－９－４、４－９－５、４－１０－５、４－１１－４、４－１１－５、５－７－５、５－８－６、８－７－５、７－７－６、５－９－３、５－９－５、５－１０－４、５－１０－５、６－７－６、６－８－５および６－９－２などのいずれかである。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、５－１０－５である。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、７－７－６である。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、８－７－５である。
いくつかの実施形態において、翼－コアモチーフは、５－１５、６－１４、７－１３、８－１２、９－１２などである。いくつかの実施形態において、コア－翼モチーフは、５－１５、６－１４、７－１３、８－１２、９－１２などである。
いくつかの実施形態において、このような翼－コア－翼（すなわち、Ｘ－Ｙ－Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルな修飾されたリン酸結合である。いくつかの実施形態において、このような翼－コア－翼（すなわち、Ｘ－Ｙ－Ｘ）モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合は、すべてキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼－コア－翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼－コア－翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。いくつかの実施形態において、このような翼－コア－翼モチーフの提供されるオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合は、Ｓｐ構造の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、５０％、７０％、８０％、または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフの各翼領域は、キラルな修飾されたリン酸エステルヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含んでもよい。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフの各翼領域は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフの２つの翼領域は、同じヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、２つの翼領域は、異なるヌクレオチド間結合立体化学を有する。いくつかの実施形態において、翼内のヌクレオチド間結合はそれぞれ独立して、キラルなヌクレオチド間結合である。
いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、場合によりキラルな修飾されたホスフェートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、場合によりキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含む。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有する。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを含み、ここで、反復パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、（Ｓｐ）ｍＲｐであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍであり、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも３３％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも５０％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、少なくとも６６％のＳ配置のヌクレオチド間架橋を含むモチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、ＲｐＲｐＳｐおよびＳｐＳｐＲｐから選択される反復三重モチーフである。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、反復ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフのコア領域は、ヌクレオチド間架橋の立体化学の反復パターンを有し、ここで、反復パターンは、反復ＳｐＳｐＲｐである。
いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐまたはＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍＲｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンがＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）２を含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）２Ｒｐを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
本明細書において定義される通り、ｍは１～５０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２～５０であるいくつかの実施形態において、ｍは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、ｍは７である。いくつかの実施形態において、ｍは８である。いくつかの実施形態において、ｍは９である。いくつかの実施形態において、ｍは１０である。いくつかの実施形態において、ｍは１１である。いくつかの実施形態において、ｍは１２である。いくつかの実施形態において、ｍは１３である。いくつかの実施形態において、ｍは１４である。いくつかの実施形態において、ｍは１５である。いくつかの実施形態において、ｍは１６である。いくつかの実施形態において、ｍは１７である。いくつかの実施形態において、ｍは１８である。いくつかの実施形態において、ｍは１９である。いくつかの実施形態において、ｍは２０である。いくつかの実施形態において、ｍは２１である。いくつかの実施形態において、ｍは２２である。いくつかの実施形態において、ｍは２３である。いくつかの実施形態において、ｍは２４である。いくつかの実施形態において、ｍは２５である。いくつかの実施形態において、ｍは、２５より大きい。
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（式中、ｎは１～１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１～１０であり、ｍは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｎ（Ｒｐ）ｍは（Ｓｐ）２（Ｒｐ）である。
いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ（式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、繰り返しパターンは、（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔ（式中、ｎは１～１０であり、ｔは１～５０であり、Ｎｐは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、ｍは、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）である。いくつかの実施形態において、本開示は、骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コア領域の骨格キラル中心のパターンが（Ｎｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔを含むオリゴヌクレオチドタイプのキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＮｐはＲｐである。いくつかの実施形態において、ＮｐはＳｐである。いくつかの実施形態において、Ｎｐはすべて同じである。いくつかの実施形態において、ＮｐはすべてＳｐである。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＮｐは、他のＮｐとは異なる。いくつかの実施形態において、ｔは２である。
本明細書において定義される通り、ｎは１～１０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。
本明細書において定義される通り、ｔは１～５０である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２～５０である。いくつかの実施形態において、ｔは、２、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、３、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、４、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、５、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、６、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは、７または８である。いくつかの実施形態において、ｔは１である。いくつかの実施形態において、ｔは２である。いくつかの実施形態において、ｔは３である。いくつかの実施形態において、ｔは４である。いくつかの実施形態において、ｔは５である。いくつかの実施形態において、ｔは６である。いくつかの実施形態において、ｔは７である。いくつかの実施形態において、ｔは８である。いくつかの実施形態において、ｔは９である。いくつかの実施形態において、ｔは１０である。いくつかの実施形態において、ｔは１１である。いくつかの実施形態において、ｔは１２である。いくつかの実施形態において、ｔは１３である。いくつかの実施形態において、ｔは１４である。いくつかの実施形態において、ｔは１５である。いくつかの実施形態において、ｔは１６である。いくつかの実施形態において、ｔは１７である。いくつかの実施形態において、ｔは１８である。いくつかの実施形態において、ｔは１９である。いくつかの実施形態において、ｔは２０である。いくつかの実施形態において、ｔは２１である。いくつかの実施形態において、ｔは２２である。いくつかの実施形態において、ｔは２３である。いくつかの実施形態において、ｔは２４である。いくつかの実施形態において、ｔは２５である。いくつかの実施形態において、ｔは、２５より大きい。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、２５より大きい。
いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍおよびｔのそれぞれは、２０より大きい。
いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１５より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１６より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１７より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１８より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、１９より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２０より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２２より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２３より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２４より大きい。いくつかの実施形態において、ｍとｔの合計は、２５より大きい。
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔのうちの少なくとも１つは、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｎは１であり、ｍおよびｔはそれぞれ独立して、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｍ＞ｎおよびｔ＞ｎである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは、（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｎｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｒｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＲｐＳｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＲｐ（Ｓｐ）ｍである。
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐＳｐＳｐである。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）ｔＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍはＳｐＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）２である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）３である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）４である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）ｍＲｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）２Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）３Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）４Ｒｐ（Ｓｐ）５である。いくつかの実施形態において、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｔは（Ｓｐ）５Ｒｐ（Ｓｐ）５である。
いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも１個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、１個のみのＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域モチーフは、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも２個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも３個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、翼－コア－翼モチーフのコア領域は、少なくとも４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のＲｐホスホロチオエートインターヌクレオチド結合を含む。
いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる、同じ種類の２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域には存在しない２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域には存在しない２’－Ｆのパターンを含む。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、量は、２’－Ｆ修飾の数によって測定されるような絶対値である。いくつかの実施形態において、量は、２’－Ｆ修飾の割合によって測定されるような相対値である。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、このような２’－修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する２’－修飾の数が少ないという点で、コア領域とは異なる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域に２’－ＯＲ１修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、コア領域に２’－ＯＭｅ修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、ウィング領域は、このような２’－修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する修飾されていない糖部分が少ないという点で、コア領域とは異なる。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２個以上のウィング領域と、１個のコア領域とを含み、例えば、提供されるオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる糖部分の２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる、同じ種類の２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域には存在しない２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域には存在しない２’－Ｆのパターンを含む。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域とは異なる量の２’－Ｆを含む。いくつかの実施形態において、量は、２’－Ｆ修飾の数によって測定されるような絶対値である。いくつかの実施形態において、量は、２’－Ｆ修飾の割合によって測定されるような相対値である。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、このような２’－修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する２’－修飾の数が少ないという点で、コア領域とは異なる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域に２’－ＯＲ１修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、コア領域に２’－ＯＭｅ修飾が少なく含まれる。いくつかの実施形態において、各ウィング領域は、このような２’－修飾の数および／または割合によって測定する場合、コア領域に存在する修飾されていない糖部分が少ないという点で、コア領域とは異なる。
特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＯＲ１修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－Ｆ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＯＭｅ修飾された残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、コア領域の残基は、２’－デオキシリボヌクレオシド残基である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、全てのヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－修飾された残基であり、コア領域の残基は２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＯＲ１修飾された残基であり、コア領域の残基は２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＭＯＥ修飾された残基であり、コア領域の残基は２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。特定の実施形態において、ウィング－コア－ウィングモチーフは、５－１０－５モチーフであり、各ウィング領域の残基は、２’－ＯＭｅ修飾された残基であり、コア領域の残基は２’－デオキシリボヌクレオシド残基であり、コア領域の全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋である。
いくつかの実施形態において、「Ｘ」翼領域の残基は２’－ＭＯＥ－修飾残基ではない。特定の実施形態では、翼－コアモチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’－ＭＯＥ－修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、コア－翼モチーフは、「Ｘ」翼領域の残基が、２’－ＭＯＥ－修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’－ＭＯＥ－修飾残基ではないモチーフである。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が、２’－ＭＯＥ－修飾残基ではない５－１０－５モチーフである。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、コア「Ｙ」領域の残基が、２’－デオキシリボヌクレオシド残基である５－１０－５モチーフである。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、５－１０－５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、ホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、５－１０－５モチーフであり、ここで、すべてのインターヌクレオチド結合は、キラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である。特定の実施形態では、翼－コア－翼モチーフは、各「Ｘ」翼領域の残基が２’－ＭＯＥ－修飾残基ではなく、コア「Ｙ」領域の残基が２’－デオキシリボヌクレオシドであり、かつすべてのインターヌクレオチド結合がキラルなホスホロチオエートインターヌクレオチド結合である５－１０－５モチーフである。
いくつかの実施形態において、キラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエート架橋、すなわち、ホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、全てのキラルな修飾されたリン酸架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｓｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％または約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約１０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約２０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約３０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約４０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約５０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約６０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約７０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約８０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９０％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の少なくとも約９５％のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。
いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満、２０％未満、３０％未満、４０％未満、５０％未満、６０％未満、７０％未満、８０％未満または９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約１０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約２０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約３０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約４０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約５０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約６０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約７０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約８０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９０％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域の約９５％未満のキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋は、Ｒｐ配置の架橋である。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有する。いくつかの実施形態において、コア領域は、たった１つのＲｐキラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋を有し、全てのヌクレオチド間架橋は、キラルなホスホロチオエートヌクレオチド間架橋である。
いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、交互に並ぶブロックを含むアルトマーである。いくつかの実施形態において、ブロックマーまたはアルトマーは、化学修飾（存在する場合または存在しない場合を含む）、例えば、塩基修飾、糖修飾、ヌクレオチド間架橋修飾、立体化学などによって定義することができる。ブロック単位および／または交互に並ぶ単位の化学修飾、立体化学およびパターンの例としては、本開示に記載されるもの（例えば、ウィング、コア、オリゴヌクレオチドなどについて記載されるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ブロックマーは、・・ＳＳ・・ＲＲ・・ＳＳ・・ＲＲ・・・のパターンを含む。いくつかの実施形態において、アルトマーは、ＳＲＳＲＳＲＳＲのパターンを含む。
いくつかの実施形態において、例えばウィング、コア、ブロックなどの骨格キラル中心のパターンは、１以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含み、ここで、ｐ、ｘ、ｑ、ｙは、それぞれ独立して０～５０であり、ｐ＋ｑ＞０、ｘ＋ｙ＞０である。
いくつかの実施形態において、提供される骨格のキラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ単位、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位または（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍ単位の繰り返しを含む。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＳｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＳｐＲｐＲｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、ＲｐＲｐＳｐである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。いくつかの実施形態において、繰り返し単位は、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍである。
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心パターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（反復ＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙを含む。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（反復ＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）を含む。
いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（全てＲｐまたは全てＳｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）ｘ－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ）－（全てＳｐ）－（Ｒｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）ｘ－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｓｐ）－（全てＲｐ）－（Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（反復（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）ｘ－（反復ＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）ｙである。いくつかの実施形態において、提供される骨格キラル中心のパターンは、（Ｒｐ／Ｓｐ）－（反復ＳｐＳｐＲｐ）－（Ｒｐ／Ｓｐ）である。
当業者は、提供される組成物および方法によって標的転写物の様々な領域を標的とすることができることを理解する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、エキソン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列およびエキソン配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまたがる配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライス部位、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、３’スプライス部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列、またはこれらを含む配列を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、イントロン配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列はエキソン配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、スプライシング部位にまたがる配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、５’スプライス部位、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、３’スプライス部位、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列、またはこれらを含む配列である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩基配列は、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジン領域（ｐｙ ｔａｃｔ）、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）、エキソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）および／またはエキソンスプライシングエンハンサーの中に見出される配列である。
当業者には理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、とりわけ、多数の核酸高分子を標的にすることができる。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、核酸配列の転写物を標的にしてもよく、ここで、オリゴヌクレオチドの共通塩基配列（例えば、オリゴヌクレオチドタイプの塩基配列）は、転写物の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、標的の配列に対して１００％相補的な配列である。
いくつかの実施形態において、本開示に記載されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、新しい開裂パターン、高い開裂速度、高い開裂度、高い開裂選択性などを与えてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、被験体または集合に存在する１個以上の類似した配列を有する標的核酸配列からの転写を選択的に抑制する（例えば、開裂させる）ことができ、標的およびその類似した配列は、それぞれ、類似した配列に対して標的配列を定める特定のヌクレオチドに特徴的な配列要素を含む。いくつかの実施形態において、例えば、標的配列は、ある遺伝子の野生型の対立遺伝子または複製であり、類似した配列は、非常に類似した塩基配列を有する配列である（例えば、ＳＮＰ、突然変異などを有する配列）。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、類似した配列に対して、標的配列を定め、例えば、標的配列が、ｒｓ３６２３０７のＴでハンチントン病を引き起こす対立遺伝子である場合（対応するＲＮＡにおいてＵ、疾患を引き起こさない対立遺伝子についてＣ）、特徴的な配列は、このＳＮＰを含む。
いくつかの実施形態において、類似した配列は、標的配列と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、標的配列は、１個以上の突然変異および／またはＳＮＰを含む、疾患を引き起こす核酸配列の複製であり、類似した配列は、疾患を引き起こさない複製である（野生型）。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異を含み、類似した配列は、対応する野生型配列である。いくつかの実施形態において、標的配列は、突然変異対立遺伝子であり、一方、類似した配列は、野生型対立遺伝子である。いくつかの実施形態において、標的配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連するＳＮＰを含み、一方、類似した配列は、疾患を引き起こす対立遺伝子と関連しない同じＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域と、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％を超える配列相同性を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、５個未満、４個未満、３個未満、２個未満、またはたった１個の塩基対が異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位またはＳＮＰ部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個の突然変異部位のみが異なっている。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の共通の塩基配列に相補的な標的配列の領域は、類似した配列の対応する領域とは、１個のＳＮＰ部位のみが異なっている。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含む。いくつかの実施形態において、コア内の共通塩基配列は、特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列である。
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含むか、または突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含むか、または点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異を含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、点突然変異である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素は、ＳＮＰを含むか、またはＳＮＰである。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰを含む。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素はＳＮＰである。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす複製または対立遺伝子の突然変異とマッチするが、突然変異部位での疾患を引き起こさない複製または対立遺伝子とはマッチせず、いくつかの他の実施形態において、共通の塩基配列は、標的核酸配列の疾患を引き起こす対立遺伝子の中のＳＮＰとマッチするが、対応する部位の疾患を引き起こさない対立遺伝子とはマッチしない。いくつかの実施形態において、コア中の共通の塩基配列は、標的配列と１００％マッチし、標的配列の類似した配列とは１００％はマッチしない。例えば、ＷＶ－１０９２において、その共通の塩基配列（およびそのコア中のその共通の塩基配列）は、ｒｓ３６２３０７で、疾患を引き起こすＵとマッチするが、疾患を引き起こさない（野生型）Ｃとはマッチしない。
とりわけ、本開示は、塩基配列が、オリゴヌクレオチドの特性に影響を与えてもよいことを認める。いくつかの実施形態において、塩基配列は、標的を抑制するために塩基配列を有するオリゴヌクレオチドが利用されるとき、例えば、ＲＮａｓｅ Ｈが関与する経路を通じて、標的の切断パターンに影響を与えてもよい：例えば、図３３は、異なる配列を有する構造的に類似した（すべてホスホロチオエート結合、すべてステレオランダムな）オリゴヌクレオチドが、異なる切断パターンを有してもよいことを示す。いくつかの実施形態において、ステレオランダムでないオリゴヌクレオチド組成物（例えば、本開示において提供される特定のオリゴヌクレオチド組成物）の共通塩基配列は、ＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＯＮＴ－４１５）またはステレオランダムな全ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド組成物（例えば、ＷＶ－９０５）に適用されるとき、ＤＮＡ（ＤＮＡ切断パターン）および／またはステレオランダムな全ホスホロチオエート（ステレオランダムな切断パターン）組成物の切断パターンが、特徴的な配列要素内またはその近傍の切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して相補的な配列内にある。いくつかの実施形態において、内部または近傍の切断部位は、共通配列のコア領域に対して１００％相補的な配列内にある。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内またはその近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素内に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異またはＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＳＮＰの近傍に、そのステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、特徴的な配列要素の突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンおよび／またはステレオランダムな切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、突然変異の近傍に、そのＤＮＡ切断パターンの切断部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の切断部位は突然変異にあり、すなわち、切断部位は、変異ヌクレオチドのインターヌクレオチド結合にある（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、切断はＡとＣの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位であり、ここで、０は、突然変異部位での切断を意味する（例えば、突然変異が、ＧＧＧＡＣＧＴＣＴＴの標的配列内のＡにある場合、０個のインターヌクレオチド結合だけ離れているとき、切断はＡとＣの間である；突然変異から、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位は、突然変異から５’へのＧとＡの間、または突然変異から３’へのＣとＧの間である）。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個、４個または５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個、３個または４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個、２個または３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個、１個または２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、０個または１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、０個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、１個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、２個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、３個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、４個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から５’へ、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。いくつかの実施形態において、近傍の切断部位は、突然変異から３’へ、５個のインターヌクレオチド結合だけ離れた切断部位である。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の特徴的な配列要素のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、そのＤＮＡ開裂パターンの中のＳＮＰの近傍に開裂部位を有する塩基配列である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＳＮＰにあり、すなわち、開裂部位は、ＳＮＰにあるヌクレオチドのヌクレオチド間架橋にある（例えば、ＷＶ－９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７が太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間である）。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位であり、ここで、０は、ＳＮＰでの開裂を意味し（例えば、ＷＶ－９０５の標的である、ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ（ｒｓ３６２３０７は太字にされている）を含むＧ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ａ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｇ＊Ｃ＊Ａ＊Ｃ＊Ａ＊Ｇ＊Ａ＊Ｃ＊Ｔ＊Ｔ＊Ｃについて、開裂は、０個のヌクレオチド間架橋だけ離れたものについて、太字のｒＵと、その直後の下線が引かれているｒＧとの間であり、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かってｒＧとｒＵの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ）か、またはＳＮＰの３’－末端に向かってｒＧとｒＣの間である（下線が引かれている：ｒＵｒＵｒＵｒＧｒＧｒＡｒＡｒＧｒＵｒＣｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣｒＵｒＵｒＧｒＵｒＧｒＣｒＣｒＣ））。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３、４または５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２、３または４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１、２または３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０、１または２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって０または１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから０個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって１個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって２個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって３個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって４個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから５’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。いくつかの実施形態において、その近傍の開裂部位は、ＳＮＰから３’に向かって５個のヌクレオチド間架橋だけ離れた開裂部位である。例えば、ＷＶ－９０５配列の立体的に無作為な開裂パターンは、ＳＮＰでの開裂部位（ＣＵＧＵとＧＣＣＣの間）、２個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＵＣＵとＧＵＧＣの間、およびＧＵＧＣとＣＣＵＵの間）、３個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＵＧＣＣとＣＵＵＧの間）、４個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＧＣＣＣとＵＵＧＵの間、およびＡＡＧＵとＣＵＧＵの間）、５個のヌクレオチド間架橋だけ離れたところ（ＣＣＣＵとＵＧＵＧの間）にあることを示す。
いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍（例えば、突然変異、ＳＮＰの近傍など）の開裂部位は、ＤＮＡおよび／または立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、特徴的な配列要素の中または近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、突然変異の近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、ＤＮＡ開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰの近傍の開裂部位は、立体的に無作為な開裂パターンの中の主要な開裂部位である。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に相補的な配列の中にある。いくつかの実施形態において、主要な開裂部位は、共通の配列のコア領域に１００％相補的な配列の中にある。
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目、４番目もしくは５番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目、３番目もしくは４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目もしくは３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い、または２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、最も多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４番目に多い切断を有する部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５番目に多い切断を有する部位である。
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、２５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、３５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、４５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、５５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、６５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、７５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、８５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９０％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９１％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９２％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９３％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９４％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９５％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９６％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９７％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９８％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、９９％超の切断が起こる部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、１００％の切断が起こる部位である。
いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の２５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の３５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の４５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の５５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の６５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の７５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の８５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９０％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９１％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９２％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９３％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９４％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９５％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９６％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９７％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９８％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の９９％超が切断される部位である。いくつかの実施形態において、主要な切断部位は、標的の１００％が切断される部位である。いくつかの実施形態において、絶対的な（ａｂｏｓｕｌｔｅ）切断閾値に達する部位がないとき、切断パターンは、主要な切断部位を持たないことがある。
当業者が理解するように、提供されるオリゴヌクレオチド組成物および方法は、当業者に知られているような様々な用途を有する。提供される組成物、その特性および用途を評価するための方法も、当業者に広く知られており、当業者によって実施される。特性、用途および／または方法の例としては、限定されないが、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患を引き起こす核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患を引き起こす核酸配列と、疾患を引き起こさない核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、疾患関連核酸配列の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、疾患関連核酸配列と、非疾患関連核酸配列とを区別する。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子と、遺伝子との相同性を共有する類似配列とを区別する。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、標的遺伝子の特徴的な配列要素に対して１００％相補的な配列を含むか、またはこれであり、この特徴的な配列は、遺伝子の他のコピー、例えば、遺伝子の野生型コピー、別の変異コピー遺伝子などに見られない突然変異を含む。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列を含むか、またはＳＮＰを含む配列に対して相補的な配列であり、共通の塩基配列は、疾患に関連するＳＮＰに対して１００％相補的な配列である。例えば、いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ハンチントン病に関連する（またはハンチントン病を引き起こす）対立遺伝子に関連するＳＮＰに１００％相補的である。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＷＶ－１０９２の塩基配列であり、この塩基配列は、ｒｓ３６２３０７での多くのハンチントン病患者における疾患を引き起こす対立遺伝子に１００％相補的である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０７である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ７６８５６８６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２２６８である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰは、ｒｓ３６２３０６である。いくつかの実施形態において、ＳＮＰ部位の他の例は、本開示に開示されるハンチントン部位のいずれかであってもよい。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列において、１個以上のＵが、Ｔと置き換わっており、または、その逆に、１個以上のＴが、Ｕと置き換わっている。
いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列を含み、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣに見られる配列は少なくとも１５ヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通塩基配列は、ＧＣＣＴＣＡＧＴＣＴＧＣＴＴＣＧＣＡＣＣである。
いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣＣＡＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列を含み、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＣＴＧＣＡＡＣＣＴＧＧＣＡＡＣＡＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見出される配列を含み、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＣＡＧＣＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＧＡＧＧである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見出される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見出される配列を含み、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣに見出される配列は、少なくとも１５個のヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＴＴＡＡＴＡＡＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＣＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣである。いくつかの実施形態において、共通の塩基配列は、ＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。
いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、キラルなヌクレオチド間結合はホスホロチオエートである。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合それぞれは独立して、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドのキラルなヌクレオチド間結合はそれぞれ、ホスホロチオエートである。
いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、本開示のオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された塩基部分を含む。当業者に知られており、本開示に記載されているように、様々な修飾を、糖および／または部分に導入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、修飾は、ＵＳ９００６１９８号、ＷＯ２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載される修飾であり、糖および塩基の修飾は、それぞれ、本明細書に参考として組み込まれる。
いくつかの実施形態において、糖修飾は２’－修飾である。一般に用いられる２’－修飾は、２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾は２’－ＯＲ（式中、Ｒは、置換脂肪族でもよい。）である。いくつかの実施形態において、修飾は２’－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、修飾は２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、本発明は、特定のキラル純粋なヌクレオチド間結合の含有および／または位置が、修飾された骨格結合、塩基、および／または糖の使用により実現される安定性の改善と同等か、それよりも良い安定性の改善をもたらし得ることを示す。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖上に修飾を持たない。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、糖の２’－位に修飾を持たない（すなわち、２’－位の２つの基は、－Ｈ／－Ｈまたは－Ｈ／－ＯＨのいずれかである）。いくつかの実施形態において、提供される提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、どのような２’－ＭＯＥ修飾も持たない。
いくつかの実施形態において、２’－修飾は、糖部分の２’－炭素と糖部分の別の炭素とを結合する－Ｏ－Ｌ－または－Ｌ－である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は、糖部分の２’－炭素と糖部分の４’－炭素とを結合する－Ｏ－Ｌ－または－Ｌ－である。いくつかの実施形態において、２’－修飾はＳ－ｃＥｔである。いくつかの実施形態において、修飾糖部分はＬＮＡ部分である。
いくつかの実施形態において、２’－修飾は－Ｆである。いくつかの実施形態において、２’－修飾はＦＡＮＡである。いくつかの実施形態において、２’－修飾はＦＲＮＡである。
いくつかの実施形態において、糖修飾は、５’－修飾、例えば、Ｒ－５’－Ｍｅ、Ｓ－５’－Ｍｅなどである。
いくつかの実施形態において、糖修飾は、糖環のサイズを変化させる。いくつかの実施形態において、糖修飾は、ＦＨＮＡ内の糖部分である。
いくつかの実施形態において、糖の修飾は、糖部分を、別の環状部分または非環状部分で置き換える。このような部分の例は、限定されないが、モルホリオで使用されるもの（場合により、そのホスホロジアミデート架橋を含む）、グリコール核酸などを含め、当該技術分野で広く知られている。
いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約２５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約３５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約４５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約５５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約６５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約７５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約８５％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物の単一のオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９０％のそのインターヌクレオチド結合をＳｐ配置で有する。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中のオリゴヌクレオチドは、ＴｋＴｋ ｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴｋＴｍＣｋ ｍＣｋから選択されるオリゴヌクレオチドではなく、ここで、下付き文字「ｋ」が後に付いているそれぞれのヌクレオシドは、（Ｓ）－ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋であり、各ｍＣは、５－メチルシトシン修飾されたヌクレオシドであり、全てのヌクレオシド間架橋は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを揺するホスホロチオエート（ＰＳ）である。
いくつかの実施形態において、提供される組成物中の単一のオリゴヌクレオチドは、ＴｋＴｋ ｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴＴｋ ｍＣｋ ｍＣｋから選択されるオリゴヌクレオチドではなく、ここで、下付き文字「ｋ」が後に付いているそれぞれのヌクレオシドは、（Ｓ）－ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋であり、各ｍＣは、５－メチルシトシン修飾されたヌクレオシドであり、全てのコアのヌクレオシド間架橋は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを揺するホスホロチオエート（ＰＳ）である。
キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物
本発明は、粗高純度および高ジアステレオマー純度のキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、粗純度が高いキラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、およびキラル制御されたジアステレオマーの純度が高いオリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、オリゴヌクレオチドタイプの実質的に純粋な調製物であり、ここで、オリゴヌクレオチドタイプのものではない組成物中のオリゴヌクレオチドは、前記オリゴヌクレオチドタイプの調製プロセスからの（ｆｏｒｍ）（場合によっては、特定の精製手順後の）不純物である。
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの構造を有するジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル結合したリン酸に関してジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ジアステレオマー的に純粋な式Ｉ－ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合を１以上、およびリン酸ジエステル結合を１以上含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、そのようなオリゴヌクレオチドは、本出願に記載されるとおり、立体選択的オリゴヌクレオチド合成を使用して調製され、キラル結合したリン酸に関して予め設計されたジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合を形成する。例えば、（Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ／Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，ＳｐＳｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）－ｄ［ＧｓＣｓＣｓＴｓＣｓＡｓＧｓＴｓＣｓＴｓＧｓＣｓＴｓＴｓＣｓＧｓ１Ｃｓ１Ａｓ１ＣｓＣ］で示される１つの例示的なオリゴヌクレオチドにおいて、始めの３つのインターヌクレオチド結合は、従来のオリゴヌクレオチド合成方法を用いて作製され、ジアステレオマー的に純粋なインターヌクレオチド結合は、本出願に記載されるとおり、立体化学的な制御により作製される。例示的なインターヌクレオチド結合には、式Ｉの構造を有する結合も含まれるが、さらに以下に記載される。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なる立体化学および／または異なるＰ－修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有する。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートジエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。特定の実施形態では、本開示は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合のうちの少なくとも２個は、互いに対して異なるＰ－修飾を有し、ここで、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
特定の実施形態では、修飾インターヌクレオチド結合は、式Ｉ：
Figure 0007511326000012
 （式中、各変数は、以下で定義および説明する通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、式Ｉの結合はキラルである。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＰ－修飾を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる－Ｘ－Ｌ－Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なるＸを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、１個または複数の式Ｉの修飾インターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチド内の個々の式Ｉのインターヌクレオチド結合は、互いに対して異なる－Ｌ－Ｒ１を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、共通塩基配列および長さ、骨格結合の共通パターン、ならびに骨格キラル中心の共通パターンを有する、提供される組成物のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、特定のオリゴヌクレオチド種類を含むキラリティが制御された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、この種のものである。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格の架橋パターン、共通の骨格のキラル中心パターンを共有する所定量の複数のオリゴヌクレオチドを含む提供された組成物中のオリゴヌクレオチドであり、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、共通の塩基配列、共通の骨格の架橋パターン、共通の骨格のキラル中心パターンを共有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ－修飾を有する。いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学を有し、少なくともキラル制御されたオリゴヌクレオチドの構造の一部分は、交互の立体化学の繰り返しパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、－ＸＬＲ１部分で異なるＸ原子を有する、および／または－ＸＬＲ１部分で異なるＬ基を有する、および／または－ＸＬＲ１部分で異なるＲ１原子を有するという意味で、異なるＰ－修飾を互いに有する。
いくつかの実施形態において、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、オリゴヌクレオチド内の個々のインターヌクレオチド結合の少なくとも２個は、互いに異なる立体化学および／または異なるＰ－修飾を有し、オリゴヌクレオチドは、下記の式:
［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］
によって表される構造を有し、
ここで、各ＲＢは、独立して、結合したリン酸においてＲ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
各ＳＢは、独立して、結合したリン酸においてＳ配置を有するヌクレオチド単位のブロックを表し；
ｎ１～ｎｙのそれぞれは、少なくとも１つの奇数ｎおよび少なくとも１つの偶数ｎは、ゼロ以外の数であるという要件のもとに、ゼロまたは整数であることにより、オリゴヌクレオチドは、互いに異なる立体化学の少なくとも２個の個々のインターヌクレオチド結合を含み；および
ここで、ｎ１～ｎｙの合計は、２～２００であり、およびいくつかの実施形態においては、下限は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５以上から成るグループから選択され、上限は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、および２００以上から成るグループから選択され、上限は、下限より大きい。
そのようないくつかの実施形態において、各ｎは、同じ値である；いくつかの実施形態において、各偶数ｎは、互いに偶数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、各奇数ｎは、互いに奇数ｎと同じ値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の偶数ｎは、互いに異なる値である；いくつかの実施形態において、少なくとも２個の奇数ｎは、互いに異なる値である。
いくつかの実施形態において、少なくとも２個の隣接するｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳ立体化学結合およびＲ立体化学結合の隣接するブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、等しい長さのＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＳおよびＲ立体化学結合の繰り返しブロックを含み、少なくとも２個のそのようなブロックは、互いに異なる長さである；いくつかのそのような実施形態において、各Ｓ立体化学ブロックは、同じ長さで、各Ｒ立体化学の長さとは異なっており、各Ｒ立体化学の長さは、互いに任意に同じ長さであっても良い。
いくつかの実施形態において、ｎ以外をスキップして隣接する少なくとも２つのｎは、互いに等しく、提供されるオリゴヌクレオチドは、互いに長さが等しい第１立体化学の結合を少なくとも２ブロックを含み、別の立体化学の結合のブロックごとに分割され、分割されたブロックは、第１立体化学のブロックと同じ長さまたは異なる長さであって良い。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの末端で結合ブロックに関連するｎは、は、同じ長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ結合立体化学の末端ブロックを有する。そのようないくつかの実施形態において、末端ブロックは、別の結合立体化学の中間ブロックにより、互いに分離される。
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、上記に記載したいずれのパターンであってもよく、さらにＰ－修飾のパターンを含む。例えば、いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオスキップマーであり、Ｐ－修飾スキップマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーであり、Ｐ－修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］で示され、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーであり、およびＰ－修飾ブロックマーである。
いくつかの実施形態において、式［ＳＢｎ１ＲＢｎ２ＳＢｎ３ＲＢｎ４．．．ＳＢｎｘＲＢｎｙ］の提供されるオリゴヌクレオチドは独立して、式Ｉ：
Figure 0007511326000013
 （式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
Figure 0007511326000014
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド（ｉｎｔｅｒｎｕｃｅｏｔｉｄｉｃ）結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
Figure 0007511326000015
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたインターヌクレオチドのリン酸結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。そのような例示的な修飾インターヌクレオチドのリン酸結合は、さらにここに記載される。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるインターヌクレオチドリン結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個の修飾インターヌクレオチド結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含む。このような修飾インターヌクレオチドリン結合の例を、本明細書においてさらに説明する。
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、例えば、反応の立体選択性を制御するために用いられるキラル補助剤を含む。くつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、キラル補助剤を含まない。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートトリエステル結合は、対象に対して投与を行うまで、および／または投与の間中、意図的に持続される。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体に結合されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、固体支持体から切断される。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および連続して修飾されたインターヌクレオチド結合を少なくとも２個含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のリン酸ジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個の連続するホスホロチオエートトリエステルインターヌクレオチド結合を含む。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ブロックマーである。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合アルトマーである。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、結合ユニマーである。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
いくつかの実施形態において、本開示は独立して、式Ｉ：
Figure 0007511326000016
 （式中：
Ｐ＊は、非対称のリン原子であり、かつＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－またはＬであり；
Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５０脂肪族であり
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
Figure 0007511326000017
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。）
の構造を有する１個または複数の修飾インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合、あるいは任意選択で置換された直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、ここで、Ｌの１つまたは複数のメチレン単位は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で任意選択で独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、あるいは１つまたは複数のメチレン単位が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－で任意選択で独立して置換された、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ５０脂肪族であり；
各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
同じ窒素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリール環を形成し、または
同じ炭素上の２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；
各Ｒは独立して、水素、あるいはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基であり；かつ
各
Figure 0007511326000018
 は独立して、ヌクレオシドとの結合を表す。
いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、例えば、ホスホロチオエートまたはホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル架橋を含む。修飾されたヌクレオチド間のリン架橋の例を本明細書にさらに記載する。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、異なるヌクレオチド間のリン架橋を含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個の修飾されたヌクレオチド間架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも１個のホスフェートジエステルヌクレオチド間架橋と、少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、非対称リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかである。いくつかの実施形態において、Ｐ＊は、Ｒｐである。他の実施形態において、Ｐ＊は、Ｓｐである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、式Ｉ（式中、各Ｐ＊は独立してＲｐまたはＳｐである）の１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＲｐである式Ｉの１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、各Ｐ＊がＳｐである式Ｉの１つ以上のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＳｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、Ｐ＊がＲｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋と、Ｐ＊がＳｐである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋とを含む。
いくつかの実施形態において、ＷはＯ、ＳまたはＳｅである。いくつかの実施形態において、ＷはＯである。いくつかの実施形態において、ＷはＳである。いくつかの実施形態において、ＷはＳｅである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＯである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳｅである式Ｉの少なくとも１つのヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＯである式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、ＷがＳである式Ｉの少なくとも１個のヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、各Ｒは、独立して水素、または、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい２環式アリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換された５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する、置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換さ れていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
いくつかの実施形態において、Ｒは、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、１～２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある観点によれば、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、キナゾリンまたはキノキサリンである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換された３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する非置換の３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
ある特定の実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員部分的に不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員２環式飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４－テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４－テトラヒドロイソキノリンである。
いくつかの実施形態において、各Ｒ´は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、もしくは－ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する；
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、または－ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－Ｒであり、Ｒは、上記およびここに定義し記載したとおりである。である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素である。
いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＣＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、－ＳＯ２Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成する。いくつかの実施形態において、同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい２価の環である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、置換されていてもよいフェニレンである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、置換されていてもよいカルボシクリレンである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、置換されていてもよいアリーレンである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、置換されていてもよいヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、置換されていてもよいヘテロシクリレンである。
いくつかの実施形態において、Ｘ、ＹおよびＺのそれぞれは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－、またはＬであり、ＬおよびＲ１のそれぞれは、独立して上記のとおり定義し、下記に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチドの結合を含み、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、－Ｏ－であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、－Ｏ－であり、少なくとも１個の、式Ｉインターヌクレオチド結合を含み、Ｘは、－Ｓ－であり、少なくとも１個の、式Ｉのインターヌクレオチド結合を含み、Ｌは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキレンまたはＣ１～Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｘは、メチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｏ－である。くつかの実施形態において、Ｙは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｎ（Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｙは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいか、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｙは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキレンまたはＣ１～Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｙは、メチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ１）－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ’）－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－Ｎ（Ｒ）－である。いくつかの実施形態において、Ｚは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｌである。いくつかの実施形態において、Ｚは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｚは、または置換されていてもよい、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、Ｚは、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０アルキレンまたはＣ１～Ｃ１０アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｚは、メチレンである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ１－Ｖ－の構造を有し、ここで
Ｌ１は、置換されていてもよい基：
Figure 0007511326000019
Figure 0007511326000020
Figure 0007511326000021
Ｃ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、カルボシクリレン、アリーレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択され；
Ｖは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－、Ｃ（Ｒ’）２、－Ｓ－Ｓ－、－Ｂ－Ｓ－Ｓ－Ｃ－、
Figure 0007511326000022
 、または、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、アリーレン、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、およびヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基から選択され；
Ａは、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’、または＝Ｃ（Ｒ’）２であり；
ＢおよびＣのそれぞれは、独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｒ’）２－、または、Ｃ１～Ｃ６アルキレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロシクリレン、またはヘテロアリーレンから選択される置換されていてもよい基であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007511326000023
Figure 0007511326000024
である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007511326000025
 であり、
ここで環Ｃｙ’は、置換されていてもよいアリーレン、カルボシクリレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい
Figure 0007511326000026
 である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、
Figure 0007511326000027
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｘと結合している。である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
Figure 0007511326000028
Figure 0007511326000029
から選択され、硫黄原子はＶに結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、置換されていてもよい基
Figure 0007511326000030
Figure 0007511326000031
から選択され、炭素原子はＸに結合されている。
いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 0007511326000032
 の構造を有し、
ここで、
Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000033
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000034
 の構造を有し、
ここでＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000035
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000036
 の構造を有し、
ここで、
Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000037
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000038
 の構造を有し、
ここでＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000039
 の構造を有し、
ここでＧは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000040
 の構造を有し、
ここで、
Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは：
Figure 0007511326000041
 （式中、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌは：
Figure 0007511326000042
 （式中、
Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌは：
Figure 0007511326000043
 （式中、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；
Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌは：
Figure 0007511326000044
 （式中、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
- - -は、単結合または二重結合であり；２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されてもよいアリール、Ｃ３－Ｃ１０炭素環、ヘテロアリール環または複素環を形成し；Ｒ’はそれぞれ独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000045
 の構造を有し、
ここでＧは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000046
 の構造を有し、
ここでＥは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000047
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000048
 の構造を有し、
ここで、
Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－又は－Ｃ（Ｒ’）２－であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000049
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
Ｄは、＝Ｎ－、＝Ｃ（Ｆ）－、＝Ｃ（Ｃｌ）－、＝Ｃ（Ｂｒ）－、＝Ｃ（Ｉ）－、＝Ｃ（ＣＮ）－、＝Ｃ（ＮＯ２）－、＝Ｃ（ＣＯ２－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族））－、または＝Ｃ（ＣＦ３）－であり；および
Ｒ’は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000050
 の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000051
 の構造を有し、
ここで、フェニル環は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換されない。いくつかの実施形態において、フェニル環は、置換される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000052
 の構造を有し、
ここで- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000053
 の構造を有し、
ここで、
Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり；
- - -は単結合又は二重結合であり；および
２つのＲＬ１は、これらが結合している２個の炭素原子と一緒になって、置換されても良いアリール、Ｃ３～Ｃ１０炭素環式、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ’－または－Ｃ（Ｒ’）２－であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’－である。いくつかの実施形態において、Ｅは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｅは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｅは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｅは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＲ’であり、各Ｒ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－、－Ｓ－、または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｇは、－ＮＨ－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ３－Ｇ－であり、ここでＬ３は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 0007511326000054
 により置換され、
ＧおよびＲ’のそれぞれおよび環Ｃｙ’は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ３－Ｓ－であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ３－Ｏ－であり、Ｌ３は、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ３－Ｎ（Ｒ’）－であり、ここでＬ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ３－ＮＨ－であり、Ｌ３およびＲ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して－Ｏ－，－Ｓ－，－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 0007511326000055
 により置換され、Ｒ’および環Ｃｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ５アルキレンである。いくつかの実施形態において、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 0007511326000056
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ４アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 0007511326000057
 により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 0007511326000058
Figure 0007511326000059
である。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ３アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 0007511326000060
 により置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 0007511326000061
Figure 0007511326000062
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000063
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000064
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000065
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌ３は、置換されていてもよいＣ２は、アルキレンまたはアルケニレンであり、１以上のメチレン単位は、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または
Figure 0007511326000066
 により任意におよび独立して置換され、Ｒ’およびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ３－Ｇ－は、
Figure 0007511326000067
 であり、ＧおよびＣｙ’のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000068
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである；およびＧは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ２アルキレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、置換されていてもよいメチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、メチレンである；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、置換されていてもよい－（ＣＨ２）２－である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｌ４－Ｇ－であり、Ｌ４は、－（ＣＨ２）２－である；Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；およびＧは、Ｒ１と結合している。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000069
 または
Figure 0007511326000070
 であり、ここで、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000071
 であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000072
 であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりであり、Ｇは、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000073
 または
Figure 0007511326000074
 であり、ここで硫黄原子は、Ｒ１に結合されている。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000075
 または
Figure 0007511326000076
であり、ここで酸素原子は、Ｒ１に結合されている。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000077
 であり、Ｇは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は、任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ９アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、Ｒ’および－Ｃｙ－のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌは、－Ｓ－ＲＬ３－または－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレンであり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニレン、アリーレン、またはヘテロアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、いくつかの実施形態において、ＲＬ３は、置換されていてもよい－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルケニレン）－、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－ＣＯ－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、または－Ｓ－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000078
Figure 0007511326000079
である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000080
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 0007511326000081
 である。
いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000082
 である。
いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｘに結合している。いくつかの実施形態において、上および本明細書に記載のＬ実施形態の硫黄原子は、Ｒ１に結合している。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｉである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｒであり、Ｒは、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ５０脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意に置換され、直鎖または分岐のプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、フェニルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいカルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい単環式カルボシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘプチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロヘキシルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロペンチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式カルボシクリルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０多環式炭化水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０多環式炭化水素であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
Figure 0007511326000083
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000084
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい
Figure 0007511326000085
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよい多環式炭化水素部分を含む置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１以上の、置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族
Figure 0007511326000086
 を含む。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000087
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000088
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000089
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000090
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000091
 である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい２環式アリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換された５～６員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、硫黄、または酸素から選択される１～３個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員単環式ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員単環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ピロリル、フラニル、またはチエニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素原子を有する置換されていてもよい５員ヘテロアリール環であり、さらなるヘテロ原子は、硫黄または酸素から選択される。例示的なＲ１基は、置換されていてもよいピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリルまたはイソオキサゾリルを含む。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、１～３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、１～２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の窒素原子を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、１個の窒素を有する置換されていてもよい６員ヘテロアリール環である。例示的なＲ基は、置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、またはテトラジニルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員２環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザビシクロ［３．２．１］オクタニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいアザインドリル（azaindolyl）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンズイミダゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾチアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいベンゾオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインダゾリルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される３個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５，６－縮合ヘテロアリール環である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。別の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいキノリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいイソキノリニルである。ある態様によれば、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６，６－縮合ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、キナゾリンまたはキノキサリンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換された３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する非置換の３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいヘテロシクリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい６員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、２個の酸素原子を有する置換されていてもよい部分的に不飽和の６員ヘテロ環式環である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ジチオラニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキサチアニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、ジチアニル、ジオキセパニル、オキサゼパニル、オキサチエパニル、ジチエパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、テトラヒドロピラノニル、オキセパノニル、ピロリジノニル、ピペリジノニル、アゼパノニル、ジヒドロチオフェノニル、テトラヒドロチオピラノニル、チエパノニル、オキサゾリジノニル、オキサジナノニル、オキサゼパノニル、ジオキソラノニル、ジオキサノニル、ジオキセパノニル、オキサチオリノニル、オキサチアノニル、オキサチエパノニル、チアゾリジノニル、チアジナノニル、チアゼパノニル、イミダゾリジノニル、テトラヒドロピリミジノニル、ジアゼパノニル、イミダゾリジンジオニル、オキサゾリジンジオニル、チアゾリジンジオニル、ジオキソランジオニル、オキサチオランジオニル、ピペラジンジオニル、モルホリンジオニル、チオモルホリンジオニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５員飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～２個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい５－６員部分的に不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいテトラヒドロピリジニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、またはオキサゾリニル基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子を有する置換されていてもよい８～１０員２環式飽和または部分的に不飽和のヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいイソインドリニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよい１、２、３、４－テトラヒドロキノリンである。いくつかの実施形態において、Ｒは、置換されていてもよい１、２、３、４－テトラヒドロイソキノリンである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよい－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ１０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、任意の－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により、任意におよび独立して置換され、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000092
Figure 0007511326000093
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000094
Figure 0007511326000095
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合された置換されていてもよい－（ＣＨ２）２－部分を有する末端を含む。そのような例示的なＲ１基は、下記の通りである：
Figure 0007511326000096
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｌに結合され、置換されていてもよい置換されていてもよい－（ＣＨ２）－部分を含む。そのような例示的なＲ１基は、下記の通りである：
Figure 0007511326000097
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ－ＲＬ２であり、ＲＬ２は、であり、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、Ｒ’および－Ｃｙ－のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ－ＲＬ２であり、硫黄原子は、Ｌ基の硫黄原子と結合される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、Ｒ’および－Ｃｙ－のそれぞれは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、カルボニル基は、Ｌ基のＧと結合される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、カルボニル基は、Ｌ基の硫黄原子と結合される。
いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族である。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９アルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、任意におよび独立して－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、－Ｃｙ－により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロシシレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、以上のメチレン単位は、置換されていてもよいヘテロアリーレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ３～Ｃ１０カルボシクリレンにより任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により任意におよび独立して置換される。いくつかの実施形態において、ＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、２つのメチレン単位は、－Ｃｙ－または－Ｃ（Ｏ）－により任意におよび独立して置換される。例示的なＲＬ２基は、下記の通りである：
Figure 0007511326000098
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素であり、または、置換されていてもよい基
Figure 0007511326000099
Figure 0007511326000100
－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）、Ｃ１～Ｃ１０脂肪族、アリール、Ｃ１～Ｃ６ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000101
Figure 0007511326000102
または－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000103
Figure 0007511326000104
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６脂肪族）、Ｃ１～Ｃ１０脂肪族、Ｃ１～Ｃ６ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000105
 である。
いくつかの実施形態において、上記およびここに記載したＲ１の実施形態の硫黄原子は、上記およびここに記載したＬの実施形態の硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または－Ｃ（Ｏ）－部分に結合されている。いくつかの実施形態において、上記およびここに記載したＲ１の実施形態の－Ｃ（Ｏ）－部分は、上記およびここに記載したＬの実施形態の硫黄原子、Ｇ、Ｅ、または－Ｃ（Ｏ）－部分と結合されている。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、上記およびここに記載したＬの実施形態およびＲ１の実施形態組み合わせのいずれかである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｒ１であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ４－Ｇ－Ｒ１であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｓ－ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－Ｌ３－Ｇ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000106
Figure 0007511326000107
であり、ここでＲＬ２は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ９脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され、各Ｇは、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－ＲＬ３－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、－ＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000108
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000109
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000110
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000111
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000112
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000113
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000114
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000115
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000116
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000117
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000118
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000119
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000120
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000121
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000122
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000123
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000124
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000125
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000126
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000127
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000128
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｌは：
Figure 0007511326000129
 の構造を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は：
Figure 0007511326000130
 （式中：
フェニル環は、任意選択で置換され、かつ
Ｒ１およびＸのそれぞれは独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の構造を有する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000131
Figure 0007511326000132
である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000133
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000134
 である。いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000135
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに結合された置換されていてもよい－（ＣＨ２）２－部分の末端を含む。いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに結合された－（ＣＨ２）２－部分の末端を含む。そのような例示的な－Ｌ－Ｒ１部分は、下記の通りである：
Figure 0007511326000136
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに結合された置換されていてもよい－（ＣＨ２）－部分の末端を含む。いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、Ｘに結合された－（ＣＨ２）－部分の末端を含む。そのような例示的な－Ｌ－Ｒ１部分は、下記の通りである：
Figure 0007511326000137
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000138
 である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000139
 であり；およびＸは、－Ｓ－である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000140
 であり、Ｘは、－Ｓ－、Ｗは、Ｏ、Ｙは、－Ｏ－、およびＺは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000141
 または－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 0007511326000142
 である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－であり、およびＲ１は、
Figure 0007511326000143
 または－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）である。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－または－Ｓ－であり、およびＲ１は、
Figure 0007511326000144
 －Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）または－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ５０脂肪族）である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であり、－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１である。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－Ｒ１は、水素以外である。
いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１は、
Figure 0007511326000145
Figure 0007511326000146
、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０脂肪族）または－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ５０脂肪族）である。
いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000147
 の構造を有し、部分
Figure 0007511326000148
 は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000149
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000150
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000151
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000152
 の構造を有し、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、Ｙ’は、－Ｏ－であり、－Ｓ－または－ＮＲ’－であり、部分
Figure 0007511326000153
 は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｙ’は、－Ｏ－であり、－Ｓ－または－ＮＨ－である。いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000154
 は、
Figure 0007511326000155
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000156
 は、
Figure 0007511326000157
 である。いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000158
 は、
Figure 0007511326000159
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000160
 の構造を有し、Ｘ’は、ＯまたはＳであり、部分
Figure 0007511326000161
 は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000162
 は、
Figure 0007511326000163
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000164
 であり、
Figure 0007511326000165
 は、置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000166
 であり、
Figure 0007511326000167
 は、置換される。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000168
 であり、
Figure 0007511326000169
 は、非置換である。
いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－であり、Ｌｘは、置換されていてもよい基
Figure 0007511326000170
 から選択される。いくつかの実施形態において、Ｌｘは、
Figure 0007511326000171
 である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、（ＣＨ３）３Ｃ－Ｓ－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ１－Ｃ（＝Ｘ’）－Ｙ’－Ｃ（Ｒ）２－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、Ｒ－Ｃ（＝Ｘ’）－Ｙ’－ＣＨ２－Ｓ－Ｌｘ－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、
Figure 0007511326000172
 である。
技術分野の当業者によって理解されるように、ここに記載した－Ｘ－Ｌ－Ｒ１基の多くは、切断可能で、対象に対して投与を行った後に、－Ｘ－へ変換可能である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、切断可能である。いくつかの実施形態において、－Ｘ－Ｌ－Ｒ１は、－Ｓ－Ｌ－Ｒ１であり、対象に対して投与を行った後に－Ｓ－へ変換される。いくつかの実施形態において、対象の酵素により変換が促される。技術分野の当業者によって理解されるように、－Ｓ－Ｌ－Ｒ１基は、投与後に－Ｓ－に変換されることは、技術分野において公知であり、薬物代謝や薬物動態の研究に用いられるものを含め、実践されている。
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
Figure 0007511326000173
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ａの構造：
Figure 0007511326000174
 を有する。
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｂの構造：
Figure 0007511326000175
 を有し、
ここで、各変数は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、式Ｉのインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃ：
Figure 0007511326000176
 の構造を有するホスホロチオエートトリエステル結合であり、
ここで、Ｐ＊は、不斉リン原子であり、ＲｐまたはＳｐのいずれかであり；
Ｌは、共有結合または任意に置換され、直鎖または分岐のＣ１～Ｃ１０アルキレンであり、ここでＬの１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または置換されていてもよいＣ１～Ｃ５０脂肪族であり、１以上のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキレン、Ｃ１～Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｒ´）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ´）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ´）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ´）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ´）－、－Ｎ（Ｒ´）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により任意におよび独立して置換され；
各Ｒ´は、独立して－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒ、もしくは－ＳＯ２Ｒであるか、または：
同じ窒素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって置換されていてもよいヘテロ環式、もしくはヘテロアリール環を形成するか、または
同じ炭素上の２つのＲ´は、それらの介在原子と一緒になって、置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロ環式、またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリレンから選択される置換されていてもよい２価の環であり；
各Ｒは、独立して水素であるか、または、Ｃ１～Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルから選択される置換されていてもよい基であり；および
各
Figure 0007511326000177
 は、独立してヌクレオシドとの結合を表し；
Ｒ１は、Ｌが共有結合のとき、－Ｈ以外である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
Figure 0007511326000178
 である。
いくつかの実施形態において、式Ｉ－ｃの構造を有するインターヌクレオチド結合は、
Figure 0007511326000179
 である。
いくつかの実施形態において、本発明は、１以上のリン酸ジエステル結合、および式Ｉ－ａ、Ｉ－ｂ、またはＩ－ｃを有する１以上の修飾されたインターヌクレオチド結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、Ｉ－ａの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、Ｉ－ｂの構造を有する。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、Ｉ－ｃの構造を有する。
いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋は、ホスホロチオエートである。式Ｉの構造を有するヌクレオチド間架橋の例は、ＵＳ ２０１１０２９４１２４号、ＵＳ ２０１２０３１６２２４号、ＵＳ ２０１４０１９４６１０号、ＵＳ ２０１５０２１１００６号、ＵＳ ２０１５０１９７５４０号、ＷＯ ２０１５１０７４２５号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８号（それぞれが参照により本明細書に組み込まれる）に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られている。
ヌクレオチド間架橋の非限定的な例としては、限定されないが、Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、３１４３、Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、２９８３、Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０、Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１、Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６、Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４、３３、２２６、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１、Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６、Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８、５０７、２２０およびＶａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、４００６のいずれかに記載されるものを含む、当該技術分野で記載されるものも挙げられる。
提供される技術のオリゴヌクレオチドは、様々な長さであってもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個、またはもっと多くの塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個、またはもっと多くの塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０個、またはもっと多くの塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２６個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２７個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２８個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２９個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４０個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５０個以上の塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１５マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１６マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１７マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１８マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１９マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２０マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２１マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２２マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２３マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２４マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２６マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２７マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２８マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２９マーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０マーである。
いくつかの実施形態において、本発明、いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも１個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも２個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも３個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも４個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｉ－ｃの構造を有する少なくとも１個のホスフェートジエステルインターヌクレオチド結合および少なくとも５個のホスホロチオエートトリエステル結合を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、１個以上のＵがＴと置き換わっている、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと５０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと６０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと７０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと８０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと９０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵに見出される配列を含み、この配列がＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵと９５％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの配列を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵの配列に見出され、オリゴヌクレオチドが、本明細書に記載される骨格の架橋パターン、骨格のキラル中心パターン、および／または骨格のリン修飾のパターンを有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、１個以上のＴがＵと置き換わっている、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと５０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと６０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと７０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと８０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと９０％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見出される配列を含み、この配列がＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣと９５％を超える同一性を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有する、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000180
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000181
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000182
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣに見られる配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000183
 である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000184
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000185
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000186
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000187
 である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、キラル結合リンを有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は、式Ｉ－ｃの構造を有する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000188
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000189
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個のインターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000190
 である。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各インターヌクレオチド結合は
Figure 0007511326000191
 である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＲｐである。キラル制御されたオリゴヌクレオチドがＲＮＡ配列を含む特定の実施形態において、各Ｔは独立して任意選択でＵで置換されていることが当業者には理解される。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＲｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１個の結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各結合リンはＳｐである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ－修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ブロックマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオアルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ－修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合アルトマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはＰ－修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドは結合ユニマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはギャップマーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、オリゴヌクレオチドはスキップマーである。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５－メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、少なくとも１つのシトシンは、５－メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、本開示は、ＧＧＣＡＣＡＡＧＧＧＣＡＣＡＧＡＣＴＴＣの配列を有するキラル制御されたオリゴヌクレオチドを提供し、ここで、各シトシンは、５－メチルシトシンで任意選択で独立して置換されている。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１以上のヌクレオチドが、ある特定状況下においてオートリリースしやすいリン酸修飾を含むように設計されている。つまり、ある条件下において、特定のリン修飾が、オリゴヌクレオチドから自力で切断し、天然のＤＮＡおよびＲＮＡ内に見られる、例えば、リン酸ジエステルを得るように設計される。いくつかの実施形態において、そのようなリン酸修飾は、－Ｏ－Ｌ－Ｒ１の構造を有し、ＬおよびＲ１のそれぞれは、は、独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、モルホリノ基を含む。いくつかの実施形態において、オートリリース基は、インターヌクレオチドのリン酸リンカーに薬剤を送達する能力を特徴としており、薬剤は、例えば、脱硫などで、リン原子の修飾を促進する。いくつかの実施形態において、薬剤はは、水であり、加水分解により更に修飾され、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見られるリン酸ジエステルを形成する。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、得られる薬剤の性質がリン酸での１以上の特定の修飾を通じて改善されるように設計されている。あるオリゴヌクレオチドがヌクレアーゼにより急速に分解され、細胞膜を通じた細胞の取り込みが低下することは、当該技術分野において、多くの文書に記載されている（Ｐｏｉｊａｒｖｉ－Ｖｉｒｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （２００６）， １３（２８）；３４４１－６５； Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． （２０００）， ２０（６）：４１７－５１； Ｐｅｙｒｏｔｔｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （２００４）， ４（４）：３９５－４０８； Ｇｏｓｓｅｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， （１９９６）， ４３（１）：１９６－２０８； Ｂｏｌｏｇｎａ ｅｔ ａｌ．， （２００２）， Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ＆ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２：３３－４１）。例えば、Ｖｉｖｅｓら（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （１９９９）， ２７（２０）：４０７１－７６）は、親オリゴヌクレオチドと比較すると、ｔｅｒｔ－ブチルＳＡＴＥプロ－オリゴヌクレオチドの細胞透過性が著しく上昇することを示したことを発見した。
いくつかの実施形態において、架橋のリンでの修飾は、限定されないが、以下の表１に列挙されるものを含め、１つ以上のエステラーゼ、ヌクレアーゼ、および／またはシトクロムＰ４５０酵素による、リン酸ジエステル（例えば、天然に存在するＤＮＡおよびＲＮＡに存在するもの）に変換する能力を特徴とする。
表１． 酵素の例
Figure 0007511326000192
Figure 0007511326000193
いくつかの実施形態において、リン酸における修飾が、プロドラッグとして機能することを特徴とするＰ－修飾部分になり、例えば、Ｐ－修飾部分は、オリゴヌクレオチドを除去する前に所望の位置へ送達しやすくする。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、結合したリン酸でのペグ化によるものである。関連技術の当業者は、さまざまなＰＥＧ鎖の長さが有用であり、鎖の長さの選択は、一部は、ペグ化により実現しようとする結果によって決定されることを理解するであろう。例えば、いくつかの実施形態において、ペグ化は、ＲＥＳ取り込みを少なくし、オリゴヌクレオチドのインビボでの循環寿命を延ばす効果がある。
いくつかの実施形態において、本発明によるペグ化に用いる試薬は、分子量が約３００ｇ／ｍｏｌ～約１００，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ～約１０，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３００ｇ／ｍｏｌ～約５，０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約５００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約１０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約３０００ｇ／ｍｏｌである。いくつかの実施形態において、ペグ化に用いる試薬の分子量は、約５０００ｇ／ｍｏｌである。
ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ５００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ１０００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ３０００である。ある特定の実施形態において、ペグ化に用いる試薬は、ＰＥＧ５０００である。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、例えば、脂質、ＰＥＧ化脂質などのＰＫエンハンサーとして機能することを特徴とする。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、膜破壊脂質またはペプチドなどの細胞への侵入および／またはエンドソームの回避を促進する薬剤として機能することを特徴とする。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、標的薬剤として機能することを特徴とする。いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、標的薬剤である、または標的薬剤を含む。ここでの「標的薬剤」という用語は、対象のペイロードと関連するものであり（例えば、オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物と関連）、また対象の標的部位と相互に作用する。そのため、確認されるより、または対象のペイロードが標的薬剤と関連していない場合の同等の状況下よりも、実質的により多くの標的薬剤と関連するとき、対象のペイロードが対象の標的部位を標的にする。標的薬剤は、例えば、小分子部分、核酸、ポリペプチド、炭水化物など種々の化学的部分のいずれかであってもよい、またはこれらを含む。標的薬剤は、さらにＡｄａｒｓｈ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｅｌｌｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ － Ａ Ｒｅｖｉｅｗ，” Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２０１１， ｐ． ８９５に記載される。
例示的なそのような標的薬剤には、限定するものではないが、タンパク質（例えば、トランスフェリン）、オリゴペプチド（例えば、環式および非環式のＲＧＤ含有オリゴペプチド）、抗体（単クローン抗体および多クローン性抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＥ抗体）、糖／炭水化物（例えば、単糖および／またはオリゴ糖（マンノース、マンノース－６－リン酸、ガラクトースなど））、ビタミン（例えば、葉酸）、または別の小生体分子が含まれる。いくつかの実施形態において、標的部分は、ステロイド分子である（例えば、コール酸、デオキシコール酸、デヒドロコール酸を含む胆汁酸；コルチゾン；ジゴキシゲニン；テストステロン；コレステロール；コルチゾン環の３位での二重結合を通じて結合するトリメチルアミノメチルヒドラジド基を有するコルチゾンなどのカチオン性ステロイドなど）。いくつかの実施形態において、標的部分は、脂溶性分子（例えば、脂環式炭化水素、飽和および不飽和脂肪酸、ワックス、テルペン、およびエナメル質およびバックミンスターフラーレンなどの多脂環式炭化水素）である。いくつかの実施形態において、脂溶性分子は、ビタミンＡ，レチノイン酸、レチナール、またはデヒドロレチナールなどのテルペノイドである。いくつかの実施形態において、標的部分は、ペプチドである。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、式－－Ｘ－Ｌ－Ｒ１で示される標的薬剤であり、Ｘ、Ｌ、およびＲ１のそれぞれは、上記の式Ｉに定義のとおりである。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、細胞の特異的送達を容易にすることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、上記記載の１以上のカテゴリーに含まれることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、ＰＫエンハンサーおよび標的リガンドとして機能する。いくつかの実施形態において、Ｐ－修飾部分は、プロドラッグおよびエンドソーム回避剤として機能する。関連技術の当業者であれば、本発明により、そのような組み合わせが他にも数多く可能であり、企図されることを理解するであろう。
いくつかの実施形態において、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基、またはそれらの二価もしくは多価の基は、Ｃ３－Ｃ３０カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基、またはそれらの二価および／または多価の基である。
核酸塩基
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド中に存在する核酸塩基は、天然核酸塩基であるか、または天然核酸塩基から誘導される修飾された核酸塩基である。例としては、限定されないが、それぞれのアミノ基がアシル保護基によって保護されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンおよびグアニン、２－フルオロウラシル、２－フルオロシトシン、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、２，６－ジアミノプリン、アザシトシン、ピリミジン類似体、例えば、プソイドイソシトシンおよびプソイドウラシルおよび他の修飾された核酸塩基、例えば、８－置換されたプリン、キサンチンまたはヒポキサンチン（後者の２つは、天然分解産物である）が挙げられる。修飾された核酸塩基の例は、ＣｈｉｕおよびＲａｎａ，ＲＮＡ，２００３，９， １０３４－１０４８，Ｌｉｍｂａｃｈら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９４，２２，２１８３－２１９６、およびＲｅｖａｎｋａｒおよびＲａｏ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．７，３１３に開示される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、例えば、ウラシル、チミン、アデニン、シトシンまたはグアニンの水素結合および／または塩基対形成という観点で、機能的な置き換えである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、場合により、置換されたウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシンまたはグアニンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基は、ウラシル、チミン、アデニン、シトシン、５－メチルシトシンまたはグアニンである。
いくつかの実施形態において、修飾塩基は、場合により置換されていてもよいアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルである。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、独立して、１つ以上の修飾によって修飾されたアデニン、シトシン、グアニン、チミンまたはウラシルであり、
（１）核酸塩基は、アシル、ハロゲン、アミノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボキシル、ヒドロキシル、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、置換シリル、およびこれらの組み合わせから独立して選択される、１つ以上の場合により置換されていてもよい置換基によって修飾され；
（２）核酸塩基の１個以上の原子が、独立して、炭素、窒素または硫黄から選択される異なる原子で置き換わっており；
（３）核酸塩基中の１つ以上の二重結合が、独立して水素化されているか；または
（４）１つ以上のアリール環またはヘテロアリール環は、独立して核酸塩基に挿入される。
以下の一般式で表される化合物もまた、修飾された核酸塩基として企図される：
Figure 0007511326000194
 ここで、Ｒ８は、置換されていてもよい、脂肪族、アリール、アラルキル、アリールオキシルアルキル、カルボシクリル、１～１５個の炭素原子を有するヘテロシクリルまたはヘテロアリール基から選択される直鎖または分岐の基であり、例にすぎないが、メチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、またはフェノキシメチル基が含まれ；およびＲ９ならびにＲ１０のそれぞれは、独立して直鎖または分岐の脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールから選択される置換されていてもよい基である。
修飾された核酸塩基には、例えばフェニル環などの１以上のアリール環が加えられた、拡大された大きさの核酸塩基も含まれる。核塩基の置換は、the Glen Research catalog (www.glenresearch.com); Krueger AT et al, Acc. Chem. Res., 2007, 40, 141-150; Kool, ET, Acc. Chem. Res., 2002, 35, 936-943; Benner S.A., et al., Nat. Rev. Genet., 2005, 6, 553-543; Romesberg, F.E., et al., Curr. Opin. Chem. Biol., 2003, 7, 723-733; Hirao, I., Curr. Opin. Chem. Biol.,2006,10,622-627に記載され、本明細書中に記載される核酸の合成に有用であると考えられる。拡大された大きさの核酸塩基のいくつかの例は、下記の通りである。
Figure 0007511326000195
ここで、修飾された核酸塩基は、核酸塩基とは見做されない構造も含有されるが、例えば、限定するものではないが、コリンまたはポルフィリン誘導環のような別の部分である。ポルフィリン誘導塩基置換は、Morales-Rojas, H and Kool, ET, Org. Lett., 2002, 4, 4377-4380に記載されている。塩基置換として使用されるポルフィリン誘導環の一例を以下に示す：
Figure 0007511326000196
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、以下の構造のいずれかであり、置換されていてもよい：
Figure 0007511326000197
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、蛍光性である。そのような蛍光性の例示的な修飾された核酸塩基には、以下に示すフェナントレン、ピレン、スチルベン、イソキサンチン、イソザントプテリン（isozanthopterin）、テルフェニル、テルチオフェン、ベンゾテルチオフェン、クマリン、ルマジン、テザースチルベン、ベンゾ－ウラシル、およびナフト－ウラシルが含まれる：
Figure 0007511326000198
いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、非置換である。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、置換される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、例えば、ヘテロ原子、アルキル基、または蛍光部分に結合された結合部分、ビオチンもしくはアビジン部分、または別のタンパク質もしくはペプチドを含むように置換される。いくつかの実施形態において、修飾された核酸塩基は、最も古典的な意味では核酸塩基ではないが、核酸塩基と同様に機能する「ユニバーサル塩基」である。そのようなユニバーサル塩基の代表的な一例は、３－ニトロピロールである。
いくつかの実施形態において、別のヌクレオシドもまた本明細書中に開示されるプロセスにおいて使用することができ、修飾された核酸塩基、または修飾された糖と共有結合する核酸塩基を組み込んだヌクレオシドを含む。修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオシドのいくつかの例には、４－アセチルシチジン；５－（カルボキシヒドロキシルメチル）ウリジン；２′－Ｏ－メチルシチジン；５－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウリジン；５－カルボキシメチルアミノメチルウリジン；ジヒドロウリジン；２′－Ｏ－メチルプソイドウリジン；ベータＤ－ガラクトシルキューオシン（beta,D-galactosylqueosine)；２′－Ｏ－メチルグアノシン；Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；１－メチルアデノシン；１－メチルプソイドウリジン；１－メチルグアノシン；ｌ－メチルイノシン；２，２－ジメチルグアノシン；２－メチルアデノシン；２－メチルグアノシン；Ｎ７－メチルグアノシン；３－メチル－シチジン；５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン；５－ホルミルシトシン；５－カルボキシルシトシン；Ｎ６－メチルアデノシン；７－メチルグアノシン；５－メチルアミノエチルウリジン；５－メトキシアミノメチル－２－チオウリジン；ベータＤ－マンノシルキューオシン（beta,D-mannosylqueosine）；５－メトキシカルボニルメチルウリジン；５－メトキシウリジン；２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデノシン；Ｎ－（（９－ベータＤリボフラノシル－２－メチルチオプリン－６－イル）カルバモイル）トレオニン；Ｎ－（（９－ベータＤリボフラノシルプリン－６－イル）－Ｎ－メチルカルバモイル）トレオニン；ウリジン－５－オキシ酢酸メチルエステル；ウリジン－５－オキシ酢酸（ｖ）；プソイドウリジン；キューオシン（queosine）；２－チオシチジン；５－メチル－２－チオウリジン；２－チオウリジン；４－チオウリジン；５－メチルウリジン；２′－Ｏ－メチル－５－メチルウリジン；および２′－Ｏ－メチルウリジンである。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシドは、６′位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する６′－修飾２環式ヌクレオシド類似体を含み、米国特許第７，３９９，８４５号に記載される類似体を含む。別の実施形態において、ヌクレオシドは、５′位に（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかのキラリティーを有する５′－修飾２環式ヌクレオシド類似体を含み、米国特許出願公開第２００７０２８７８３１号に記載される類似体を含む。
いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、例えば、抗体、抗体フラグメント、ビオチン、アビジン、ストレプトアビジン、受容体リガンド、またはキレート部分などの１以上の生体分子結合部分を含む。別の実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、５－ブロモウラシル、５－ヨードウラシル、または２，６－ジアミノプリンである。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基は、蛍光または生体分子結合部分の置換により修飾される。いくつかの実施形態において、核酸塩基または修飾された核酸塩基上の置換基は、蛍光部分である。いくつかの実施形態において、核酸塩基上の置換基または修飾された核酸塩基は、ビオチンまたはアビジンである。
上述の特定の修飾された核酸塩基および他の修飾された核酸塩基の調製を教示する代表的な米国特許としては、限定されないが、上述の米国特許第３，６８７，８０８号および米国特許第４，８４５，２０５号；第５，１３０，３０号；第５，１３４，０６６号；第５，１７５，２７３号；第５，３６７，０６６号；第５，４３２，２７２号；第５，４５７，１８７号；第５，４５７，１９１号；第５，４５９，２５５号；第５，４８４，９０８号；第５，５０２，１７７号；第５，５２５，７１１号；第５，５５２，５４０号；第５，５８７，４６９号；第５，５９４，１２１号；第５，５９６，０９１号；第５，６１４，６１７号；第５，６８１，９４１号；第５，７５０，６９２号；第６，０１５，８８６号；第６，１４７，２００号；第６，１６６，１９７号；第６，２２２，０２５号；第６，２３５，８８７号；第６，３８０，３６８号；第６，５２８，６４０号；第６，６３９，０６２号；第６，６１７，４３８号；第７，０４５，６１０号；第７，４２７，６７２号および第７，４９５，０８８号が挙げられ、それぞれの修飾された核酸塩基、糖およびヌクレオチド間架橋は、参考として組み込まれる。
いくつかの実施形態において、塩基は、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、ここで、１個以上の－ＮＨ２は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）３と置き換わっていてもよく、１個以上の－ＮＨ－は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝Ｎ－は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝ＣＨ－は、独立して、場合により、＝Ｎ－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝Ｏは、独立して、場合により、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）または＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２と置き換わっていてもよく、２個以上の－Ｌ－Ｒ１は、場合により、その間にある原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を含む、３～３０員環の二環または多環の環を形成してもよい。いくつかの実施形態において、修飾塩基は、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、ここで、１個以上の－ＮＨ２は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）３と置き換わっていてもよく、１個以上の－ＮＨ－は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝Ｎ－は、独立して、場合により、－Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝ＣＨ－は、独立して、場合により、＝Ｎ－と置き換わっていてもよく、１個以上の＝Ｏは、独立して、場合により、＝Ｓ、＝Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）または＝Ｃ（－Ｌ－Ｒ１）２と置き換わっていてもよく、２個以上の－Ｌ－Ｒ１は、その間にある原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を含む、３～３０員環の二環または多環の環を形成してもよく、修飾塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なっている。いくつかの実施形態において、塩基は、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵである。いくつかの実施形態において、修飾塩基は、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＧまたはＵであり、修飾塩基は、天然のＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵとは異なっている。
いくつかの実施形態において、修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体は、以下のいずれかに記載の任意の修飾ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体である：Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４，１１６，３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４，３３，２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１，ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎら。Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８），５２（１），５５３－５５４より；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，５０７，２２０；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２，１１４，４００６；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；国際公開第２００７０９０００７１号パンフレット；または国際公開第２０１６／０７９１８１号パンフレット。
核酸塩基の例は、ＵＳ ２０１１０２９４１２４号、ＵＳ ２０１２０３１６２２４号、ＵＳ ２０１４０１９４６１０号、ＵＳ ２０１５０２１１００６号、ＵＳ ２０１５０１９７５４０号、ＷＯ ２０１５１０７４２５号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８号にも記載されており、それぞれ、本明細書に参照により組み込まれる。
糖
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、天然の糖部分に隣接する１つまたは複数の修飾糖部分を含む。
最も一般的な天然のヌクレオチドは、核酸塩基、アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、およびチミン（Ｔ）またはウラシル（Ｕ）に結合したリボース糖から成る。また、ヌクレオチド内のリン酸基または結合したリン酸が、糖または修飾された糖のさまざまな位置に結合可能である修飾されたヌクレオチドが企図される。非制限的な例としては、リン酸基または結合したリン酸は、糖または修飾された糖の２′、３′、４′または５′ヒドロキシル部分に結合可能である。本明細書中で記載される修飾された核酸塩基を組み込むヌクレオチドもまたこの文脈で企図される。いくつかの実施形態において、保護されていない－ＯＨ部分を含むヌクレオチドまたは修飾されたヌクレオチドが、本発明の方法により使用される。
提供されるオリゴヌクレオチドに、他の修飾された糖を組み込むこともできる。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、２’位に１個以上の置換基を含み、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’または－Ｎ（Ｒ’）２のいずれかを含み、ここで、各Ｒ’は、独立して、本明細書で上に定義され、記載される通りであり、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）または－Ｎ（（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）または－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）２；または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）または－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）または－Ｎ（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１－Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ１０アルキル）であり、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、置換されていてもよく、または置換されていなくてもよい。置換基の例としては、限定されないが、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３および－Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２（ｎは、１～約１０）、ＭＯＥ、ＤＭＡＯＥ、ＤＭＡＥＯＥが挙げられる。ＷＯ ２００１／０８８１９８号；およびＭａｒｔｉｎら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、１９９５、７８、４８６－５０４に記載される修飾された糖も、本明細書で想定される。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、置換シリル基、ＲＮＡ開裂基、レポーター基、蛍光標識、インターカレーター、核酸の薬物動態特性を改善するための基、核酸の薬力学的特性を改善するための基、または同様の特性を有する他の置換基から選択される１つ以上の基を含む。いくつかの実施形態において、修飾は、３’－末端ヌクレオチド上の糖の３′位または５’－末端ヌクレオチド上の糖の５′位を含め、糖または修飾された糖の２′、３′、４′、５′または６′位置のうち１つ以上でなされる。いくつかの実施形態において、ＲＮＡは、２’位に、２’－ＯＨまたは２’－ＯＲ１を有する糖を含み、ここで、ＯＲ１は、２’－ＯＭｅを含め、任意に置換されていてもよいアルキルである。
いくつかの実施形態において、２’－修飾は、２’－Ｆである。
いくつかの実施形態において、リボースの２’－ＯＨは、
以下：－Ｈ、－Ｆ；－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｎ３、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＲ’、－ＳＲ’、または－Ｎ（Ｒ’）２の１つを含む置換基と置換され、ここで、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである；－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）、または－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルケニル）２；－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－Ｓ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、－ＮＨ－（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）、または－Ｎ（Ｃ２－Ｃ１０アルキニル）２；または－Ｏ－－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）もしくは－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）２、－ＮＨ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、または－Ｎ（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－（Ｃ１～Ｃ１０アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）、ここで、アルキル、アルキレン、アルケニルおよびアルキニルは、置換若しくは非置換であってよい。いくつかの実施形態において、２’－ＯＨは、－Ｈ（デオキシリボース)により置換される。いくつかの実施形態において、２’－ＯＨは、－Ｆにより置換される。いくつかの実施形態において、２’－ＯＨは、－ＯＲ’により置換される。いくつかの実施形態において、２’－ＯＨは、－ＯＭｅにより置換される。いくつかの実施形態において、２’－ＯＨは、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅにより置換される。
修飾糖は、ロックド核酸（ＬＮＡ）も含む。いくつかの実施形態において、糖炭素原子上の２つの置換基は、一緒になって二価部分を形成する。いくつかの実施形態において、２つの置換基は、２個の異なる糖炭素原子上にある。いくつかの実施形態において、形成された二価部分は、本明細書において定義される－Ｌ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、－ＣＨ２－は、置換されてもよい。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、－Ｏ－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、－Ｏ－ＣＨ（Ｅｔ）－である。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、糖部分のＣ２とＣ４の間にある。いくつかの実施形態において、ロックド核酸は、以下に示す構造を有する。下の構造のロックド核酸を示しており、式中、Ｂａは、本明細書に記載の核酸塩基または修飾核酸塩基を表し、式中、Ｒ２ｓは、－ＯＣＨ２Ｃ４’－である。
Figure 0007511326000199
いくつかの実施形態において、修飾された糖は、例えば、Sethet al.,Jam Chem Soc.2010 October 27;132(42): 14942－14950に記載されるようなＥＮＡである。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、ＸＮＡ（ゼノ核酸）に見られるものであり、例えば、アラビノース、アンヒドロヘキシトール、トレオース、２’フルオロアラビノース、またはシクロヘキセンである。
修飾された糖は、ペントフラノシル糖の代わりにシクロブチルまたはシクロペンチル部分のような糖の模倣物を含む。そのような修飾された糖の構造の調製を教示する代表的な米国特許は、限定するものではないが、米国特許第４，９８１，９５７号；５，１１８，８００号；５，３１９，０８０号；および５，３５９，０４４号が挙げられる。企図されるいくつかの修飾された糖には、リボース環の酸素原子が、窒素、硫黄、セレン、または炭素で置換される糖が含まれる。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、修飾されたリボースであり、リボース環内の酸素原子は、窒素と置換され、窒素は、アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなど）と置換されていてもよい。
修飾された糖の非限定的な例としては、グリセロール核酸（ＧＮＡ）類似体を形成するグリセロールを含む。ＧＮＡ類似体の一例は、以下に示され、Zhang, R et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 5846-5847; Zhang L, et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 4174-4175 and Tsai CH et al., PNAS, 2007, 14598-14603 (X = O－)に記載される：
Figure 0007511326000200
 。
ＧＮＡ誘導類似体の別の例である、ホルミルグリセロールの混合アセタールアミナールに基づく柔軟性核酸（ＦＮＡ）は、Joyce GF et al., PNAS, 1987, 84, 4398-4402およびHeuberger BD and Switzer C, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 412-413に記載され、以下の通りである：
Figure 0007511326000201
 。
修飾された糖のさらなる非限定的な例は、ヘキソピラノシル（６’～４’）、ペントピラノシル（４’～２’）、ペントピラノシル（４’～３’）、またはテトロフラノシル（３’～２’）糖が挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘキソピラノシル（６’～４’）糖は、次式：
Figure 0007511326000202
 のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’～２’）糖は、次式：
Figure 0007511326000203
 のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、ペントピラノシル（４’～３’）糖は、次式：
Figure 0007511326000204
 ，
のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、テトロフラノシル（３’～２’）糖は、次式：
Figure 0007511326000205
 ,
のいずれかであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、修飾された糖は、次式：
Figure 0007511326000206
 のいずれか１つであり、
ここで、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりである。
いくつかの実施形態において、糖部分の１以上のヒドロキシル基は、独立してハロゲン、Ｒ’－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、または－ＳＲ’で置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。
いくつかの実施形態において、糖の模倣物は、以下に示されるとおりであり、Ｘｓは、本明細書中に記載されるＰ－修飾基「－ＸＬＲ１」に対応し、Ｂａは、ここに定義するとおりであり、Ｘ１は、－Ｓ－、－Ｓｅ－、－ＣＨ２－、－ＮＭｅ－、－ＮＥｔ－または－ＮｉＰｒ－から選択される。
Figure 0007511326000207
いくつかの実施形態において、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上）（それらを含む）キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の糖が、修飾される。いくつかの実施形態において、プリン残留物のみが修飾される（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％,２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または以上］のプリン残留物が修飾される）。いくつかの実施形態において、ピリミジン残留物のみが修飾される（例えば、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、またはそれ以上［例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上］のピリジミン（pyridimine）残留物が修飾される）。いくつかの実施形態において、プリンおよびピリミジン残留物の両方が修飾される。
修飾された糖および糖模倣物は、当該技術分野で知られている方法によって調製することができ、限定されないが、Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）、２８４：２１１８；Ｍ．Ｂｏｈｒｉｎｇｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２）、７５：１４１６－１４７７；Ｍ．Ｅｇｌｉら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００６）、１２８（３３）：１０８４７－５６；Ａ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｇｎｏｓｉｓ ｔｏ Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ、Ｃ．ＣｈａｔｇｉｌｉａｌｏｇｌｕおよびＶ．Ｓｎｉｅｋｕｓ編集（Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ、１９９６）、ｐ．２９３；Ｋ．－Ｕ．Ｓｃｈｏｎｉｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０００）、２９０：１３４７－１３５１；Ａ． Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９２）、７５：２１８；Ｊ．Ｈｕｎｚｉｋｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）、７６：２５９；Ｇ．Ｏｔｔｉｎｇら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９３）、７６：２７０１；Ｋ．Ｇｒｏｅｂｋｅら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ（１９９８）、８１：３７５；およびＡ．Ｅｓｃｈｅｎｍｏｓｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）、２８４：２１１８を含む。２’修飾に対する改変は、Ｖｅｒｍａ，Ｓ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９８、６７、９９－１３４およびその全ての参考文献の中に見出すことができる。リボースに対する特異的な修飾は、以下の参考文献の中に見出すことができる：２’－フルオロ（Ｋａｗａｓａｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６、８３１－８４１）、２’－ＭＯＥ（Ｍａｒｔｉｎ、Ｐ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９９６、７９、１９３０－１９３８）、「ＬＮＡ」（Ｗｅｎｇｅｌ、Ｊ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９９、３２、３０１－３１０）。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、参照により本明細書に組み込まれる、および／または本明細書に示されるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１２／０３０６８３号に記載されているもののいずれかである。いくつかの実施形態において、修飾された糖は、Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、３１４３；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、２９８３；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｋｕｍａｒら、１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４、３３、２２６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｏｂｉｋａら、１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｐａｌｌａｎら、２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｓｅｔｈら、２００９ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１、ｅ４７；Ｓｅｔｈ，Ｐｕｎｉｔ Ｐ；Ｓｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ａｎｄｒｅｗ；Ａｌｌｅｒｓｏｎ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒ；Ｖａｓｑｕｅｚ，Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ；Ｌｅｅ，Ｓａｍ；Ｐｒａｋａｓｈ，Ｔｈａｚｈａ Ｐ；Ｋｉｎｂｅｒｇｅｒ，Ｇａｒｔｈ；Ｍｉｇａｗａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔ；Ｇａｕｓ，Ｈａｎｓ；Ｂｈａｔ，Ｂａｌｋｒｉｓｈｅｎら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８）、５２（１）、５５３－５５４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８、５０７、２２０；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、４００６；ＷＯ ２００７０９０００７１号；ＷＯ ２００７０９０００７１号；またはＷＯ ２０１６／０７９１８１号のいずれかに記載される。
いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントースまたはヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたペントース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキソース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボースまたはヘキシトール部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたリボース部分である。いくつかの実施形態において、修飾糖部分は、任意選択で置換されたヘキシトール部分である。
いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋および／または糖の例は、
Figure 0007511326000208
Figure 0007511326000209
Figure 0007511326000210
Figure 0007511326000211
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、定義され記載されるＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＣＨ３、Ｂｎ、ＣＯＣＦ３、ベンゾイル、ベンジル、ピレン－１－イルカルボニル、ピレン－１－イルメチル、２－アミノエチルである。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋および／または糖の例は、Ｔｓ’ｏら、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８、５０７、２２０；Ｇｒｙａｚｎｏｖ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｋ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９４、１１６、３１４３；Ｍｅｓｍａｅｋｅｒら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９９４、３３、２２６；Ｊｏｎｅｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３、５８、２９８３；Ｖａｓｓｅｕｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９２、１１４、４００６；Ｖａｎ Ａｅｒｓｃｈｏｔら、１９９５ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３４：１３３８；Ｈｅｎｄｒｉｘら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．３：１１０；Ｋｏｓｈｋｉｎら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：３６０７－３６３０；Ｈｙｒｕｐら、１９９６ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４：５；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．７３；Ｓｃｈｕｌｔｚら、１９９６ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２４：２９６６；Ｏｂｉｋａら、１９９７ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３８（５０）：８７３５－８；Ｏｂｉｋａら、１９９８ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３９：５４０１－５４０４；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１２４７－１２４８；Ｋｕｍａｒら、１９９８ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．８：２２１９－２２２２；Ｎｉｅｌｓｅｎら、１９９７ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓｌ．１：３４２３－３４３３；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：６０７８－６０７９；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７５：１５６９－１５８１；Ｓｉｎｇｈら、１９９８ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６３：１００３５－３９；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ ２００３ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．２１３０－２１３１；Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、２００３ ＴＲＥＮＤＳ Ｂｉｏｔｅｃｈ．２１：７４－８１；Ｒａｊｗａｎｓｈｉら、１９９９ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１３９５－１３９６；Ｊｅｐｓｅｎら、２００４ Ｏｌｉｇｏ．１４：１３０－１４６；Ｍｏｒｉｔａら、２００１ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｕｐｐ．１：２４１－２４２；Ｍｏｒｉｔａら、２００２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２：７３－７６；Ｍｏｒｉｔａら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２１１－２２２６；Ｋｏｉｚｕｍｉら、２００３ Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２：３２６７－３２７３；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．５：５３０－５３１；Ｌａｕｒｉｔｓｅｎら、２００３ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：２５３－２５６；ＷＯ ２００７０９０００７１号；Ｓｅｔｈら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（２００８）、５２（１）、５５３－５５４；Ｓｅｔｈら、２００９ Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．５２：１０－１３；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ－Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ．１、ｅ４７；Ｐａｌｌａｎら、２０１２ Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．４８：８１９５－８１９７；Ｓｅｔｈら、２０１０ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５３：８３０９－８３１８；Ｓｅｔｈら、２０１２ Ｂｉｏｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２２：２９６－２９９；ＷＯ ２０１６／０７９１８１号；ＵＳ ６，３２６，１９９号；ＵＳ ６，０６６，５００号；およびＵＳ ６，４４０，７３９号に記載されるものから選択され、それぞれの塩基および糖の修飾は、本明細書に参照により組み込まれる。
オリゴヌクレオチド
いくつかの実施形態において、本開示は、キラル制御されているオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を提供する。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物は、所定のレベルの１つまたは複数の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含み、ここで、オリゴヌクレオチドタイプは：１）塩基配列；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ－修飾のパターンにより定義される。いくつかの実施形態において、特定のオリゴヌクレオチドタイプは、１Ａ）塩基同一性；１Ｂ）塩基修飾のパターン；１Ｃ）糖修飾のパターン；２）骨格結合のパターン；３）骨格キラル中心のパターン；および４）骨格Ｐ－修飾のパターンにより定義されてもよい。いくつかの実施形態において、同じオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは同一である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ配置のステレオユニマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｓｐ配置のステレオユニマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾アルトマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオアルトマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾ブロックマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ステレオブロックマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ギャップマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、スキップマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドはヘミマーである。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、残りのオリゴヌクレオチドが持たない構造特徴を５’－末端または３’－末端が持つ配列を有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’－末端または３’－末端は、２～２０個のヌクレオチドを有するか、または含む。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、糖修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、Ｐ－修飾である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、キラルなヌクレオチド間結合の立体化学である。いくつかの実施形態において、構造的特徴は、塩基修飾、糖修飾、Ｐ－修飾、またはキラルなヌクレオチド間結合の立体化学、あるいはその組み合わせであるか、または、これらを含む。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、５’－末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、ヘミマーは、３’－末端配列の各糖部分が、共通修飾を共有するオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、５’または３’末端配列の共通糖修飾は、オリゴヌクレオチド内のその他の任意の糖部分によって共有されない。いくつかの実施形態において、例示的なヘミマーは、一方の末端に、置換または非置換の２’－Ｏ－アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシド、β－Ｄ－リボヌクレオシドまたはβ－Ｄ－デオキシリボヌクレオシド（例えば、２’－ＭＯＥ修飾ヌクレオシド、およびＬＮＡ（商標）またはＥＮＡ（商標）二環式糖（ｓｙｕｇａｒ）修飾ヌクレオシド）の配列、もう一方の末端に、異なる糖部分を持つヌクレオシド（置換または非置換の２’－Ｏ－アルキル糖修飾ヌクレオシド、二環式糖修飾ヌクレオシドまたは天然のものなど）の配列を含むオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、ヘミマーおよびスキップマーの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つまたは複数のユニマー、アルトマー、ブロックマー、ギャップマー、およびスキップマーの組み合わせである。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アルトマーおよびギャップマーの両方である。いくつかの実施形態において、提供されるヌクレオチドは、ギャップマーおよびスキップマーの両方である。他の多くのパターンの組み合わせが利用可能であり、それらは、本発明の方法にしたがって提供されるオリゴヌクレオチドを合成するために必要な成分の商業的な入手可能性および／または合成の利用可能性によってのみ限定されることを化学および合成の技術分野の当業者は理解されよう。いくつかの実施形態において、ヘミマー構造は、図２９により例示の通り、有利な利益をもたらす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端配列に修飾糖部分を含む５’－ヘミマーである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５’－末端配列に修飾２’－糖部分を含む５’－ヘミマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の修飾されたヌクレオシドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたＬＮＡを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された天然核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された修飾された核酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の５－メチルシチジン；５－ヒドロキシメチルシチジン，５－ホルミルシトシン、または５－カルボキシルシトシンを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の５－メチルシチジンを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換された、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見出される糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたリボースまたはデオキシリボースを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたリボースまたはデオキシリボースを含み、リボースまたはデオキシリボース部分の１以上のヒドロキシル基は、独立してハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’または－ＳＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立してハロゲン、Ｒ’、－Ｎ（Ｒ’）２、－ＯＲ’、または－ＳＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立してハロゲンにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して１以上の－Ｆ．ハロゲンにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して－ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は独立して、上記のとおり定義し、ここに記載したとおりである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して－ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は、独立して置換されていてもよいＣ１～Ｃ６脂肪族である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して－ＯＲ’により置換されていてもよく、各Ｒ’は、独立して置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して－ＯＭｅにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の任意に置換されたデオキシリボースを含み、デオキシリボースの２’位は、独立して－Ｏ－メトキシエチルにより置換されていてもよい。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、一本鎖オリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、部分的にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、完全にハイブリダイズしたオリゴヌクレオチド鎖である。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、二本鎖オリゴヌクレオチドである。ある実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、三重鎖オリゴヌクレオチド（例えば、三重鎖）である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、キメラ性である。例えば、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ－ＲＮＡキメラ、ＤＮＡ－ＬＮＡキメラなどである。
いくつかの実施形態において、ＷＯ２０１２／０３０６８３号に示されるオリゴヌクレオチドを含む構造のいずれか一つは、本開示の方法に従って修飾され、これらのキラリティが制御された改変体を与えることができる。例えば、いくつかの実施形態において、キラリティが制御された改変体は、任意の１個以上の架橋のリン上の立体化学修飾および／または任意の１個以上の架橋のリン上のＰ－修飾を含む。例えば、いくつかの実施形態において、ＷＯ２０１２／０３０６８３号のオリゴヌクレオチドの特定のヌクレオチド単位は、そのヌクレオチド単位の架橋のリンで立体化学修飾され、および／またはそのヌクレオチド単位の架橋のリンでＰ－修飾されるようにあらかじめ選択されている。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、図に示される構造のいずれか一つを有する。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、図に示される構造のいずれか一つを有する改変体（例えば、修飾された態様）である。ＷＯ２０１２／０３０６８３号の関連する開示内容は、全体的に本明細書に参考として組み込まれる。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、治療の薬剤である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アンチジーンオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、デコイオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡワクチンの一部である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫調節オリゴヌクレオチド、例えば、免疫刺激性オリゴヌクレオチドおよび免疫抑制オリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アジュバントである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、アプタマーである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、リボザイムである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、デオキシリボザイム（ＤＮＡザイムまたはＤＮＡ酵素）である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、低分子干渉ＲＮＡである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ミクロＲＮＡ（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）、またはミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｎｃＲＮＡ（非コードＲＮＡ）であり、長鎖非コードＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）およびＰｉｗｉ結合ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）などの小分子非コードＲＮＡが含まれる。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、構造的ＲＮＡ、例えば、ｔＲＮＡに対して相補的である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、核酸アナログ、例えば、ＧＮＡ、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡおよびモルホリノである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ｐ－修飾のプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、プライマーである。いくつかの実施形態において、プライマーは、ポリメラーゼ連鎖反応（polymerase-based chain reactions）（すなわちＰＣＲ）に用いるものを使い、核酸を増幅させる。いくつかの実施形態において、プライマーは、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ－ＰＣＲ）およびリアルタイムＰＣＲのような、公知のＰＣＲの変形のいずれかに用いるものである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡ分解酵素Ｈ活性化を調節する能力を有することを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、ＲＮＡ分解酵素Ｈ活性化は、立体制御されたホスホロチオエート核酸類似体の存在により調節され、天然のＤＮＡ／ＲＮＡは、Ｒｐ立体異性体と比べて同等またはより高い感受性があり、Ｒｐ立体異性体は、対応するＳｐ立体異性体よりもより高い感受性がある。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、タンパク質の活性を間接的もしくは直接的に増加もしくは減少させる、または、タンパク質の発現を抑制もしくは促進する能力を有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、細胞の増殖、ウイルス複製、および／または別の細胞シグナル伝達過程の制御において有用であることを特徴とする。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約２～約２０ヌクレオチド単位の長さである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約１８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約１６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約１４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約１２０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約１００ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約９０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約８０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約７０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約６０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約５０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約４０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２９ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２８ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２７ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２６ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２４ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２３ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２２ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２１ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約４～約２０ヌクレオチド単位の長さである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５～約１０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１０～約３０ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約１５～約２５ヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド単位の長さである。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１６のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１７のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１９のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２２のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２３のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２４のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２５のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも３０のヌクレオチド単位の長さである。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも１８ヌクレオチド単位の長さの相補鎖の二本鎖である。いくつかの他の実施形態において、オリゴヌクレオチドは、少なくとも２１ヌクレオチド単位の長さの相補鎖の二本鎖である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端は、修飾される。いくつかの実施形態において提供されるオリゴヌクレオチドの５’末端および／または３’末端は、末端キャップ部分で修飾される。末端キャップ部分を含むそのような例示的な修飾は、本明細書中や技術分野で詳しく記載され、例えば、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００９／００２３６７５Ａ１に記載される。
いくつかの実施形態において、１）共通塩基配列および長さ、２）骨格結合の共通パターン、ならびに３）骨格キラル中心の共通パターンによって特徴づけられるオリゴヌクレオチドタイプのオリゴヌクレオチドは、同じ化学構造を有する。例えば、これらは、同じ塩基配列、ヌクレオシド修飾の同じパターン、骨格結合の同じパターン（すなわち、インターヌクレオチド結合タイプのパターン、例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）、骨格キラル中心の同じパターン（すなわち、結合リン立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）および骨格リン修飾の同じパターン（例えば、式Ｉ中の「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。
オリゴヌクレオチドおよび組成物の例
いくつかの実施形態において、本開示は、当該技術分野で知られている様々な目的に有用なオリゴヌクレオチドおよび／またはオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、活性、毒性などを有するオリゴヌクレオチド組成物を提供する。非限定的な組成物の例を以下に列挙する。
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いくつかの実施形態において、＊は、立体的に無作為なホスホロチオエート架橋のみを表し；＊Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋を表し；＊Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋を表し；全ての記号が付いていない架橋は、天然のリン酸架橋であり；塩基の前に付くｍは、２’－ＯＭｅを表し；塩基の後に付くｅｏは、２’－ＭＯＥを表す。
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１Ｍｏｄと、Ｃ６アミノリンカーのアミノ基を連結する－Ｃ（Ｏ）－（Ｏと示される）、およびＣ６アミノリンカーとオリゴヌクレオチド鎖（Ｘ（立体的に無作為）、Ｓ（Ｓｐ）またはＲ（Ｓｐ）と示される）を連結するリン酸架橋またはホスホロチオエート架橋を含む。
略語：
２＼’：２’
５Ｃｅｏ：５－メチル２’－メトキシエチルＣ
Ｃ６：Ｃ６アミノリンカー（Ｌ００１、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－、ここで、－ＮＨ－は、Ｍｏｄ（－Ｃ（Ｏ）－を介する）または－Ｈに連結し、－（ＣＨ２）６－は、例えば、ホスホジエステル（表ではＯまたはＰＯと示される）、ホスホロチオエート（ホスホロチオエートが、キラリティが制御されていない場合には、表では＊、キラリティが制御されており、Ｓｐ配置を有する場合には＊Ｓ、ＳまたはＳｐ、キラリティが制御されており、Ｒｐ配置を有する場合には＊Ｒ、ＲまたはＲｐで示される）、またはホスホロジチオエート（表ではＰＳ２または：と示される）を介し、オリゴヌクレオチド鎖の５’－末端に連結する。Ｃ６リンカーまたはＣ６アミンリンカーとも呼ばれることがある） ｅｏ：２’－ＭＯＥ
エキソン：ジストロフィンのエキソン
Ｆ、ｆ：２’－Ｆ
ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３において）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４において）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５において）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５において）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６において）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７において）、α－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８において）、γ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９において）、ＤＨＡ（Ｍｏｄ００６において）、タービナル酸（Ｍｏｄ０２０において）、ジリノレイン酸（Ｍｏｄ０２１において）、ＴｒｉＧｌｃＮＡｃ（Ｍｏｄ０２４において）、トリアルファマンノース（Ｍｏｄ０２６において）、モノスルホンアミド（Ｍｏｄ ０２７において）、トリスルホンアミド（Ｍｏｄ０２９において）、ラウリン酸（Ｍｏｄ０３０において）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０３１）において、パルミチン酸（Ｍｏｄ０３２において）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０３３において）：ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３のために）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４のために）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５のために）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５のために）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６のために）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７のために）、α－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８のために）、γ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９のために）、ドコサヘキサエン酸（Ｍｏｄ００６のために）、タービナル酸（Ｍｏｄ０２０のために）、ジリノレイルのためのアルコール（Ｍｏｄ０２１のために）、ＴｒｉＧｌｃＮＡｃのための酸（Ｍｏｄ０２４のために）、トリアルファマンノースのための酸（Ｍｏｄ０２６のために）、モノスルホンアミドのための酸（Ｍｏｄ ０２７のために）、トリスルホンアミドのための酸（Ｍｏｄ０２９のために）、ラウリルアルコール（Ｍｏｄ０３０のために）、ミリスチルアルコール（Ｍｏｄ０３１のために）、パルミチルアルコール（Ｍｏｄ０３２のために）およびステアリルアルコール（Ｍｏｄ０３３のために）が、それぞれ、アミド基、Ｃ６アミノリンカー、ホスホジエステル架橋（ＰＯ）および／またはホスホロチオエート架橋（ＰＳ）によって、オリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲート化する：Ｍｏｄ０１３（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むラウリン酸）、Ｍｏｄ０１４（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むミリスチン酸）、Ｍｏｄ００５（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むパルミチン酸）、Ｍｏｄ０１５（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むステアリン酸）、Ｍｏｄ０１６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むオレイン酸）、Ｍｏｄ０１７（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むリノール酸）、Ｍｏｄ０１８（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むα－リノレン酸）、Ｍｏｄ０１９（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むγ－リノレン酸）、Ｍｏｄ００６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むＤＨＡ）、Ｍｏｄ０２０（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含むタービナル酸）、Ｍｏｄ０２１（ＰＯまたはＰＳを含むアルコール（以下を参照））、Ｍｏｄ０２４（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含む酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２６（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含む酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２７（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含む酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０２９（Ｃ６アミノリンカーおよびＰＯまたはＰＳを含む酸（以下を参照））、Ｍｏｄ０３０（ＰＯまたはＰＳを含むラウリルアルコール）、Ｍｏｄ０３１（ＰＯまたはＰＳを含むミリスチルアルコール）、Ｍｏｄ０３２（ＰＯまたはＰＳを含むパルミチルアルコール）およびＭｏｄ０３３（ＰＯまたはＰＳを含むステアリルアルコール）、表に示される各オリゴヌクレオチドについて、ＰＯまたはＰＳを含むもの（例えば、ＷＶ－３４７３ アミド基Ｃ６を介し、ＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲート化したラウリル酸、ＰＯ：Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（記載）、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３，ラウリン酸，Ｃ６ ＰＯリンカー（注釈）；
ＷＶ－３５５７ ＰＳを介し、ＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖とコンジュゲート化したステアリルアルコール：Ｍｏｄ０３３ ＊ ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（記載）、ＸＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３，Ｓｔｅａｒｉｃ ＰＳ（注釈）；および
ＷＶ－４１０６ アミド基、Ｃ６およびＰＳを介し、ＷＶ－３４７３のオリゴヌクレオチド鎖とコンジュゲート化したステアリン酸：Ｍｏｄ０１５Ｌ００１ ＊ ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（記載）、ＯＸＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３，Ｃ６ ＰＳリンカー，ステアリン酸（注釈））。
コンジュゲート化のための部分、および試薬の例（多くは、すでに知られているものであり、市販されているか、または本開示にしたがって既知の技術を用いて容易に調製することができる。例えば、ラウリン酸（Ｍｏｄ０１３）、ミリスチン酸（Ｍｏｄ０１４）、パルミチン酸（Ｍｏｄ００５）、ステアリン酸（Ｍｏｄ０１５）、オレイン酸（Ｍｏｄ０１６）、リノール酸（Ｍｏｄ０１７）、α－リノレン酸（Ｍｏｄ０１８）、γ－リノレン酸（Ｍｏｄ０１９）、ドコサヘキサエン酸（Ｍｏｄ００６）、タービナル酸（Ｍｏｄ０２０）、ジリノレイルのためのアルコール（Ｍｏｄ０２１）、ラウリルアルコール（Ｍｏｄ０３０）、ミリスチルアルコール（Ｍｏｄ０３１）、パルミチルアルコール（Ｍｏｄ０３２）、ステアリルアルコール（Ｍｏｄ０３３）など）が、以下に列挙される。
ｍ：２’－ＯＭｅ
ＮＡ：適用しない。この用語は一般的にネガティブコントロールに使用する。
ＯＭｅ：２’－ＯＭｅ
Ｏ、ＰＯ：ホスホジエステル（ホスフェート）、またはＭｏｄおよびＬ００１と共に使用される場合、－Ｃ（Ｏ）－（ＭｏｄおよびＬ００１に連結する、例えば、Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ（記載）、ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）および／またはＷＶ－３４７３，ラウリン酸，Ｃ６ ＰＯリンカー（注釈）。第２のＯ ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ（立体化学）は、Ｌ００１およびオリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を連結するホスホジエステル架橋を表す：Ｍｏｄ０１３Ｌ００１ｆＵ ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ）
＊、ＰＳ：ホスホロチオエート
ＰＳ２、：：ホスホロジチオエート（例えば、ＷＶ－３０７８、コロン（：）は、ホスホロジチオエートを示す）
＊Ｒ、Ｒ、Ｒｐ：Ｒｐ配置のホスホロチオエート
＊Ｓ、Ｓ、Ｓｐ：Ｓｐ配置のホスホロチオエート
ＷＶ、ＷＶ－：ＷＶ－
Ｘ：ホスホロチオエート立体異性体
提供されるオリゴヌクレオチドを調製するためのコンジュゲーションのための例示的な部分（例えば、脂質部分、標的とする要素など）および調製試薬（例えば、酸、アルコールなど）、例えば、このような部分を含む表１～４の例のオリゴヌクレオチドは、本開示では以下を含む：
Ｍｏｄ００５（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびパルミチン酸
Figure 0007511326000282
 Ｍｏｄ００５Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000283

Ｍｏｄ００６（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびＤＨＡ
Figure 0007511326000284
 Ｍｏｄ００６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000285
 Ｍｏｄ０１３（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびラウリン酸
Figure 0007511326000286
 Ｍｏｄ０１３Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000287
 Ｍｏｄ０１４（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびミリスチン酸
Figure 0007511326000288
 Ｍｏｄ０１４Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000289
 Ｍｏｄ０１５（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびステアリン酸
Figure 0007511326000290
 Ｍｏｄ０１５Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000291
 Ｍｏｄ０１６（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびオレイン酸
Figure 0007511326000292
 Ｍｏｄ０１６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000293
 Ｍｏｄ０１７（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびリノール酸
Figure 0007511326000294
 Ｍｏｄ０１７Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000295
 Ｍｏｄ０１８（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびα－リノレン酸
Figure 0007511326000296
 Ｍｏｄ０１８Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000297
 Ｍｏｄ０１９（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびγ－リノレン酸
Figure 0007511326000298
 Ｍｏｄ０１９Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000299
 Ｍｏｄ０２０（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）およびタービナル酸
Figure 0007511326000300
 Ｍｏｄ０２０Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000301
 Ｍｏｄ０２１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）およびアルコール
Figure 0007511326000302
 Ｍｏｄ０２４（－Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）－）および酸
Figure 0007511326000303
 Ｍｏｄ０２４Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000304
 Ｍｏｄ０２６（－Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）－）および酸
Figure 0007511326000305
 Ｍｏｄ０２６Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000306
 Ｍｏｄ０２７（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）を有する）および酸
Figure 0007511326000307
 Ｍｏｄ０２７Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000308
 Ｍｏｄ０２９（Ｌ００１の－ＮＨ－に結合する－Ｃ（Ｏ）－）および酸
Figure 0007511326000309
 Ｍｏｄ０２９Ｌ００１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）
Figure 0007511326000310
 Ｍｏｄ０３０（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）およびラウリルアルコール
Figure 0007511326000311
 Ｍｏｄ０３１（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）およびミリスチルアルコール
Figure 0007511326000312
 Ｍｏｄ０３２（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）およびパルミチルアルコール
Figure 0007511326000313
 Ｍｏｄ０３３（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に結合するＰＯまたはＰＳを有する）およびステアリルアルコール
Figure 0007511326000314
いくつかの実施形態において、Ｍｏｄ０２４および／またはＭｏｄ０２６に関し、ヒドロキシル基は、場合により、オリゴヌクレオチド鎖へのコンジュゲート化の前および／または最中に、ＡｃＯ－として保護されていてもよく、ヒドロキシル基は、例えば、オリゴヌクレオチドの開裂および／または脱保護の間に脱保護されてもよい。
Figure 0007511326000315
出願人は、表で上に提示されたものは、提供されるオリゴヌクレオチドの構造を提示する一例であることを注記しておく。例えば、ＷＶ－３５４６（Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ）は、－Ｃ（Ｏ）－（ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ）を介し、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－の－ＮＨ－に連結する脂質部分（Ｍｏｄ０２０、
Figure 0007511326000316
 ）として表すことができ、ここで、－（ＣＨ２）６－は、ホスホジエステル架橋（ＯＯＳＳＳＳＳＳＯＳＯＳＳＯＯＳＳＳＳＳＳ）を介し、オリゴヌクレオチド鎖の５’－末端に連結している。当業者は、提供されるオリゴヌクレオチドが、脂質、リンカーおよびオリゴヌクレオチド鎖単位の組み合わせとして多くの異なる様式で提示され得ることを理解しており、それぞれの様式において、単位の組み合わせによって同じオリゴヌクレオチドを与える。例えば、ＷＶ－３５４６は、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有すると考えることができ、ここで、ａは１であり、ｂは１であり、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－のリンカーＬＬＤを介し、オリゴヌクレオチド鎖（Ａｃ）部分に連結する
Figure 0007511326000317
 の脂質部分ＲＬＤを有し、－Ｃ（Ｏ）－は、ＲＬＤに連結し、－Ｏ－は、Ａｃに連結し（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－として）；多くの代替的な様式の１つは、ＲＬＤが
Figure 0007511326000318
 であり、ＬＬＤが、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－であり、－ＮＨ－がＲＬＤに連結しており、－Ｏ－がＡｃに連結している（オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－として）ものである。
オリゴヌクレオチドは、本開示に従って様々な方法を用いて調製され、特性決定された。ＭＳデータの例を以下に示す。
表６．ＭＳデータの例。
Figure 0007511326000319
 ＊ＷＶ－２５３１およびＷＶ－３１５２の質量の計算値および実測値のデータは、ナトリウム付加物のものである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチド種類のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２Ａ～２Ｅに列挙されるオリゴヌクレオチド種類のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２Ｂ～２Ｅに列挙されるオリゴヌクレオチド種類のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ－１０９２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ－８８８の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ－８９２の組成物である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、ＷＶ－９４２の組成物である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、表２の複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、表２Ａ～２Ｅの複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、表２Ｂ～２Ｅの複数のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のＷＶ－１０９２である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のＷＶ－８８８である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のＷＶ－８９２である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のＷＶ－８９６である。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、表４の複数のオリゴヌクレオチドである。
いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３から選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３から選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３から選択されるパターンを含み、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択されるパターンを含む。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択されるパターンを含み、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択されるパターンを含み、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。
いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３から選択され、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択される。いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ａ～３Ｅから選択され、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表３Ｂ～３Ｅから選択され、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。
いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表４から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表４から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表４から選択され、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。いくつかの実施形態において、化学修飾パターンは、表４から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表４から選択される。いくつかの実施形態において、提供される立体化学パターンは、表４から選択され、数字（通常、下付き文字）は、独立して場合により変更されてもよい。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、表２～４に列挙される任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、表２に列挙される任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、表３に列挙される任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、表４に列挙される任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、活性化合物は、表２～４に列挙される任意のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、活性化合物は、表２に列挙される任意のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、活性化合物は、表３に列挙される任意のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、活性化合物は、表４に列挙される任意のオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表２～４に列挙された所定量のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表２に列挙された所定量のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表３に列挙された所定量のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、表４に列挙された所定量のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの特性の例が、例えば、図１～図３８などに示された。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列が、塩基配列（長さを含む）；糖および塩基部分への化学修飾のパターン；骨格の架橋のパターン；天然のリン酸架橋、ホスホロチオエート架橋、ホスホロチオエートトリエステル架橋のパターン、およびこれらの組み合わせのパターン；骨格のキラル中心のパターン；キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン；骨格のリン修飾のパターン；ヌクレオチド間のリン原子の修飾パターン、例えば、式Ｉの－Ｓ－および－Ｌ－Ｒ１のうちの任意の１つ以上を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、複数の提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物）を含むか、またはそれらからなる組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このような全ての提供されるオリゴヌクレオチドは、同じ種類のオリゴヌクレオチドである。すなわち、全てが、同じ塩基配列、骨格の架橋パターン（すなわち、ヌクレオチド間架橋の種類のパターン、例えば、リン酸、ホスホロチオエートなど）、骨格のキラル中心のパターン（すなわち、架橋のリンの立体化学パターン（Ｒｐ／Ｓｐ））および骨格のリン修飾のパターン（例えば、式Ｉの「－ＸＬＲ１」基のパターン）を有する。いくつかの実施形態において、同じ種類の全てのオリゴヌクレオチドは、同一である。しかしながら、多くの実施形態において、提供される組成物は、典型的には、複数のオリゴヌクレオチド種類を所定の相対量で含む。
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の提供されるオリゴヌクレオチド種類の組み合わせを含む。化学および医薬分野の当業者は、提供される組成物中の提供される１つ以上の種類の各オリゴヌクレオチドの選択および量が、その組成物の意図される使用に依存することを認識するであろう。すなわち、当業者は、含まれる提供されるオリゴヌクレオチドの量および種類によって、全体として組成物が特定の望ましい特徴（例えば、生物学的に望ましい、治療的に望ましいなど）を有するように、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を設計するだろう。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、３以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、４以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、５以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、６以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、７以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、８以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、９以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１０以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１５以上の提供されるオリゴヌクレオチドタイプの組み合わせである。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量およびＳｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、Ｒｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量、Ｓｐ配置のキラル的に均一なミポメルセンの一定量および、所望のジアステレオマー形態の１以上のキラル的に純粋なミポメルセンの一定量の組み合わせである。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド種類は、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものから選択され、それぞれのオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド種類、オリゴヌクレオチド組成物およびその方法は、本明細書に参考として組み込まれる。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものから選択されるオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関するものであり、オリゴヌクレオチドの配列は、本明細書に開示される任意のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の配列を含むか、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関するものであり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に開示される任意のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関するものであり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２に開示される任意のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関するものであり、オリゴヌクレオチドの配列は、表３に開示される任意のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の配列を含むか、またはこれらからなる。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関するものであり、オリゴヌクレオチドの配列は、表４に開示される任意のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の配列を含むか、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物であり、オリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、本開示は、任意のオリゴヌクレオチドに関連する組成物または方法に関し、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２～４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表２に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表３に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、活性化合物は、任意のオリゴヌクレオチドであり、ここで、このオリゴヌクレオチドの配列は、表４に列挙されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの配列が、塩基配列（長さを含む）；糖および塩基部分への化学修飾のパターン；骨格の架橋のパターン；天然のリン酸架橋、ホスホロチオエート架橋、ホスホロチオエートトリエステル架橋のパターン、およびこれらの組み合わせのパターン；骨格のキラル中心のパターン；キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン；骨格のリン修飾のパターン；ヌクレオチド間のリン原子の修飾パターン、例えば、式Ｉの－Ｓ－および－Ｌ－Ｒ１のうちの任意の１つ以上を含む。
いくつかの実験において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えばドリサペルセンおよび／またはエテプリルセンの活性と比較して、驚くほど高い活性を与えた。例えば、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８およびＷＶ－２５３０およびその他多くのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、それぞれが優れた能力を示し、いくつかの実施形態において、本開示（例えば、種々の図面など）に示されるように、ドリサペルセンおよび／またはエテプリルセンと比較して、何倍も高く、ジストロフィンにおけるエキソンのスキップに介在する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択される、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物に関し、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、３５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、４５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、５５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、６０塩基長以下である。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５４６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１７１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物に関する。いくつかの実施形態において、脂質は、ステアリン酸またはタービナル酸である。いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する脂質のコンジュゲート化は、オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性を改善する。いくつかの実施形態において、特性は、活性の増加（例えば、有害なエキソンの所望のスキッピングを誘導する能力の増加）、毒性の減少または組織への改善された分布である。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、活性を改善する。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、毒性を低下させる。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性を低下させる。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を増加させる。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、１つ以上の標的組織への送達を改善する。いくつかの実施形態において、組織は、筋肉組織である。いくつかの実施形態において、組織は、骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、３５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、４５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、５５塩基長以下である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、６０塩基長以下である。いくつかの実施形態において、ＵはＴで置換され、またはその逆にＴはＵで置換される。
いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、置換されていないＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、１個以下の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２個以上の、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。種々の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化していない。いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドに対する脂質のコンジュゲート化は、驚くべきことに、オリゴヌクレオチドの少なくとも１つの特性を改善する。いくつかの実施形態において、特性は、活性の増加（例えば、有害なエキソンの所望のスキッピングを誘導する能力の増加）、毒性の減少または組織への改善された分布である。いくつかの実施形態において、組織は、筋肉組織である。いくつかの実施形態において、組織は、骨格筋、腓腹筋、三頭筋、心臓または横隔膜である。いくつかの実施形態において、脂質部分を含むオリゴヌクレオチドは、例えば、ミセルを形成する。いくつかの実施形態において、例えば１つ以上の図において、改善される特性の例が示される。
いくつかの実施形態において、マウスにおけるオリゴヌクレオチド例をアッセイする場合、試験するオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５４５、ＷＶ－３５４６、ＷＶ－９４２など）を試験される量（例えば、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇなど）で、雄Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎｄｍｄｍｄｘマウス（４から５週齢）の尾の静脈に静脈注射する。いくつかの実施形態において、組織を、検査日に、例えば、注射後、例えば、２日後、７日後および／または１４日後などに採取し、いくつかの実施形態において、液体窒素中で新鮮なまま凍結させ、分析するまで－８０℃で保存する。
様々なアッセイを使用して、本開示に従ってオリゴヌクレオチド量を評価することができる。いくつかの実施形態において、ハイブリッド－ＥＬＩＳＡを使用し、試験品の段階希釈を標準曲線として用い、組織中のオリゴヌクレオチドの量を定量する。例えば、手順の一例では、無水マレイン酸で活性化させた９６ウェルプレート（Ｐｉｅｒｃｅ １５１１０）を、２．５％ ＮａＨＣＯ３（Ｇｉｂｃｏ、２５０８０－０９４）中、５００ｎＭで、３７℃で２時間、５０μｌの捕捉プローブでコーティングした。次いで、プレートをＰＢＳＴ（ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０）で３回洗浄し、５％の無脂肪乳ＰＢＳＴを用い、３７℃で１時間かけてブロッキングした。試験品のオリゴヌクレオチドを、連続希釈してマトリックスにした。全てのサンプル中のオリゴヌクレオチド量が１００ｎｇ／ｍＬ未満となるように、元のサンプルと共にこの標準を溶解バッファー（４Ｍグアニジン；０．３３％Ｎ－ラウリルサルコシン；２５ｍＭクエン酸ナトリウム；１０ｍＭ ＤＴＴ）で希釈した。２０μｌの希釈サンプルを、ＰＢＳＴで希釈した３３３ｎＭ検出プローブ１８０μｌと混合し、次いでＰＣＲ装置（６５℃、１０分、９５℃、１５分、４℃で継続）で変性させた。５０μｌの変性サンプルを、ブロッキングしたＥＬＩＳＡプレートに３個ずつ分配し、４℃で一晩インキュベートした。ＰＢＳＴで３回洗浄した後、ＰＢＳＴ中の１：２０００のストレプトアビジン－ＡＰをウェルあたり５０μｌ加え、室温で１時間インキュベートした。ＰＢＳＴで十分に洗浄した後、１００μｌのＡｔｔｏＰｈｏｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｓ１０００）を添加し、暗所で１０分間室温でインキュベートし、プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、Ｍ５）蛍光チャネル：Ｅｘ４３５ｎｍ、Ｅｍ５５５ｎｍで読み取った。サンプル中のオリゴヌクレオチドを、４パラメータ回帰分析によって、標準曲線に従って計算した。
本開示において記載され、示されるように、いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、組織への送達を改善する。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、筋肉への送達を改善する。いくつかの実施形態において、脂質コンジュゲート化は、脂肪酸とのコンジュゲート化を含む。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、タービナル酸とコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、タービナル酸とのコンジュゲート化は、筋肉へのオリゴヌクレオチド送達を改善するのに特に有効である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－３４７３）は、血漿および組織のホモジネートの両方において安定である。
オリゴヌクレオチドおよび組成物を調製するための方法例
提供されるオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を調製するための方法は、限定されないが、ＷＯ／２０１０／０６４１４６号、ＷＯ／２０１１／００５７６１号、ＷＯ／２０１３／０１２７５８号、ＷＯ／２０１４／０１０２５０号、ＵＳ２０１３／０１７８６１２号、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５４２号およびＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０４３５９８号に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られており、それぞれの方法および試薬は、本明細書に参考として組み込まれる。
特に、本開示は、１個以上の特定の種類のヌクレオチドを含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラリティが制御された組成物を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書で使用される「オリゴヌクレオチド種類」は、特定の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のキラル中心のパターンおよび骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドを定義する。（例えば、「－ＸＬＲ１」基）。共通の名称が付けられた「種類」のオリゴヌクレオチドは、塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のキラル中心のパターンおよび骨格のリン修飾のパターンに関し、互いに構造的に同一である。いくつかの実施形態において、１つのオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、同一である。
いくつかの実施形態において、本発明で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物に対応するものとは異なる性質を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物のものとは異なる脂溶性を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、ＨＰＬＣにおいて異なる保持時間を有する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物に対応するものとは、大きく異なるピーク保持時間であってよい。一般的に技術分野で行われるように、ＨＰＬＣを用いたオリゴヌクレオチド精製の間、ある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、完全にではないにせよ、大部分が失われる。一般的に技術分野で行われるように、ＨＰＬＣを用いたオリゴヌクレオチド精製の間ある特定のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、完全にではないにせよ、大部分が失われる。１つの結果は、立体的にランダムなオリゴヌクレオチド混合物の、ある特定のジアステレオマー（あるキラル制御されたオリゴヌクレオチド）は、アッセイで試験されない。別の結果は、バッチごとに、不可避な機器的および人為的エラーにより、「純粋」であると推定される立体的にランダムなオリゴヌクレオチドは、組成物中のジアステレオマーおよびそれらの相対量ならびに絶対量がバッチごとでで異なるという点において矛盾した組成物を含むであろう。キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、１つのジアステレオマーとして、キラル制御された方法で合成され、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、所定のレベルの１以上の個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むため、本発明で提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドおよびキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、そのような問題点を克服する。
化学および合成分野の当業者は、本発明の合成方法が、提供されるオリゴヌクレオチドの合成の各ステップの間、ある程度の制御を提供し、オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位が予め、結合したリン酸で特定の立体化学、および／または、結合したリン酸で特定の修飾、および／または、特定の塩基、および／または、特定の糖を有するように設計可能および／または選択可能であることを認識するであろう。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、インターヌクレオチド結合の結合したリン酸で立体中心の特定の組み合わせを有するように予め設計および／または選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、結合したリン酸修飾の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。いくつかの実施形態において、本発明の方法を用いて作られ、提供されるオリゴヌクレオチドは、１以上の上記の構造的特性の特定の組み合わせを有するように設計および／または決定される。
本発明の方法は、高度なキラル制御を示す。例えば、本発明の方法は、提供されるオリゴヌクレオチド内で各１個の結合したリン酸の立体化学的な配置の制御を容易にする。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、独立して式Ｉの構造を有する、１以上の修飾されたインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、ミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｒｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、Ｓｐ配置のミポメルセンユニマーであるオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物、つまり、所定のレベルの個々のオリゴヌクレオチドタイプを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１より多いオリゴヌクレオチドタイプを含む。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含む。本発明により作製される例示的なキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書中に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関してキラル的に純粋なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関してミポメルセンが単一のジアステレオマーの形態で組成物に存在するミポメルセンの組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、結合したリン酸の配置に関して、キラル的に均一なミポメルセン組成物を提供する。つまり、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、全てのヌクレオチド単位が結合したリン酸の配置に関して、同じ立体化学を有するミポメルセンの組成物を提供し、例えば、全てのヌクレオチド単位が、結合したリン酸において、Ｒｐ配置である、または全てのヌクレオチド単位が、結合したリン酸において、Ｓｐ配置である組成物である。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、５０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約５５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約６５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約７５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約８５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９０％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９１％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９２％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９３％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９４％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．５％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．６％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．７％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．８％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、約９９．９％超純粋である。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、少なくとも約９９％純粋である。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１個のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。ある特定の実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約５５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約６０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約６５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約７０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約７５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約８０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約８５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９０％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９１％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９２％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９３％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９４％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．５％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．６％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．７％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．８％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、約９９．９％ジアステレオマー的に純粋である。いくつかの実施形態において、そのような組成物は、少なくとも約９９％ジアステレオマー的に純粋である。
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチドの（ステレオランダムまたはラセミではなく）立体選択的な調製の課題を認める。とりわけ、本開示は、複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）インターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドの立体選択的な調製のための、特に複数の（例えば、５個、６個、７個、８個、９個または１０個を超える）キラルなインターヌクレオチド結合を含むオリゴヌクレオチドのための方法および試薬を提供する。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドのステレオランダムな調製物またはラセミの調製物において、少なくとも１個のキラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２未満のジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３または９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９５：５を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９６：４を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９７：３を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９８：２を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの立体選択的な調製またはキラル制御された調製のために、各キラルなインターヌクレオチド結合が、９９：１を超えるジアステレオ選択性で形成される。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド内のキラルなインターヌクレオチド結合のジアステレオ選択性は、モデル反応、例えば、二量体が、キラルなインターヌクレオチド結合と同じインターヌクレオチド結合を有し、二量体の５’－ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の５’－末端へのヌクレオシドと同じであり、二量体の３’－ヌクレオシドが、キラルなインターヌクレオチド結合の３’－末端へのヌクレオシドと同じである、実質的に同じか、または同等の条件下での二量体の生成により測定されてもよい。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、複数のオリゴヌクレオチドタイプを含むように設計された組成物である。いくつかの実施形態において、本発明の方法は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドのライブラリの生成を可能にし、任意の１以上のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプの予め選択された量を任意の１以上の別のキラル制御されたオリゴヌクレオチドタイプと混合させ、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物を作るようにできる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドタイプの予め選択された量は、上記記載のジアステレオマー純度のいずれか１つを有する組成物である。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のステップ：
（１）カップリング；
（２）キャッピング；
（３）修飾；
（４）脱ブロッキング；および
（５）所望の長さが実現されるまで、（１）～（４）の繰り返しステップを行う
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド作製方法を提供する。
提供される方法を記載する場合、「サイクル」という用語は、当業者に理解される通常の意味を有する。いくつかの実施形態において、（１）～（４）のステップの一巡をサイクルと呼ぶ。
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のステップ：
（ａ）第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供する；および
（ｂ）任意で１以上のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一定量を提供すること
を含むキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の作製方法を提供する。
いくつかの実施形態において、第１のキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載されるオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態において、１以上のさらなるキラル制御されたオリゴヌクレオチドは、本明細書中に記載される１以上のオリゴヌクレオチドタイプである。
関連する化学および合成分野の当業者は、本発明の方法を用いて合成する場合、提供されるオリゴヌクレオチドは、一定の多用途性を有し、構造的変形ならびに立体化学的な配置に対して制御が可能であることを理解するであろう。例えば、第１のサイクル完了後、次に続くサイクルに対して個々に選択されたヌクレオチド単位を使用して次に続くサイクルを行うことが可能であり、いくつかの実施形態においては、第１サイクルの核酸塩基および／または糖とは異なる核酸塩基および／または糖が含まれる。同様に、次に続くサイクルのカップリングステップで用いられるキラル補助剤は、第１サイクルで用いられるキラル補助剤とは、異なっていてもよく、第２サイクルでは、異なった立体化学的な配置のリン酸結合を生成する。いくつかの実施形態において、新たに形成されたインターヌクレオチド結合で結合したリン酸の立体化学は、立体化学的に純粋なホスホラミダイトを使用して制御される。さらに、次に続くサイクルの修飾ステップで使用される修飾剤は、第１または前のサイクルで使用された修飾剤とは異なっていてもよい。この反復的な構築アプローチの累積的な効果は、提供されるオリゴヌクレオチドの各成分が、構造的および配置的に、高度に目的に合わせることができる。本アプローチのさらなる利点は、「ｎ－１」不純物の形成を最小限にするキャッピングステップである。キャッピングステップがない場合、提供されるオリゴヌクレオチドの単離は、特に長いオリゴヌクレオチドに関して、非常に難しくなるであろう。
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを調製するための方法の例のサイクルが、本開示に記載の例のスキームに示されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを調製するための方法の例のサイクルが、スキームＩに示されている。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドを作る方法の例示的なサイクルが、スキームＩに記載される。スキームＩでは、
Figure 0007511326000320
 は、固体支持体を示し、固体支持体と結合した成長するキラル制御されたオリゴヌクレオチドの一部分であっても良い。例示的なキラル補助剤は、式３－Ｉ：
Figure 0007511326000321
 の構造を有し、
さらなる詳細は以下に記載される。「キャップ」は、キャッピングステップで窒素原子に導入される化学部分であり、いくつかの実施形態において、アミノ保護基である。第１サイクルでは、開始時に固体支持体に結合したヌクレオシドは、１つのみである可能性があるが、脱ブロッキングの前にサイクルの終了を行ってもよいことを、当業者は理解する。当業者により理解される通り、ＢＰＲＯは、オリゴヌクレオチド合成で使用される保護基である。スキームIの上記のサイクルの各ステップは、さらに以下に記載される。
スキームＩ．キラル制御されたオリゴヌクレオチドの合成
Figure 0007511326000322
固体支持体上の合成
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、固相上で行われる。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護される。いくつかの実施形態において、固体支持体に存在する反応基は、保護されていない。オリゴヌクレオチド合成の最中、固体支持体は、数回の合成サイクルにおいて、さまざまな試薬で処理され、個々のヌクレオチド単位で成長するオリゴヌクレオチド鎖の段階的伸長を実現する。固体支持体に直接結合し、鎖の末端のヌクレオシド単位を、ここでは「第１ヌクレオシド」と呼ぶ。第１のヌクレオシドは、リンカー部分、つまりジラジカルを通じて、ＣＰＧ、ポリマーまたは別の固体支持体のいずれかとヌクレオシドの間の共有結合により固体支持体に結合される。リンカーは、オリゴヌクレオチド鎖を構築する合成サイクルの間、無傷のままであり、鎖構築後に切り離され、支持体からオリゴヌクレオチドを遊離させる。
固相核酸合成の固体支持体には、例えば、米国特許第４，６５９，７７４号、第５，１４１，８１３号、第４，４５８，０６６号；Caruthersの米国特許第４，４１５，７３２号、第４，４５８，０６６号、第４，５００，７０７号、第４，６６８，７７７号、第４，９７３，６７９号、および第５，１３２，４１８号；Andrusらの米国特許第５，０４７，５２４号、第５，２６２，５３０号；およびKosterの米国特許第４，７２５，６７７号（Ｒｅ３４，０６９として再発行）に記載される支持体が含まれる。いくつかの実施形態において、固相は、有機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、固相は、無機ポリマー支持体である。いくつかの実施形態において、有機ポリマー支持体は、ポリスチレンであり、アミノメチルポリスチレン、ポリエチレングリコール－ポリスチレングラフト共重合体、ポリアクリルアミド、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、高度に架橋したポリマー（ＨＣＰ）、または別の合成ポリマー、セルロースおよびデンプンまたは別の高分子炭水化物のような炭水化物、または別の有機ポリマーおよび共重合体、上記の無機または有機材料の複合材料または組み合わせが含まれる。いくつかの実施形態において、無機ポリマー支持体は、シリカ、アルミナ、シリカゲル支持体、またはアミノプロピルＣＰＧなどの制御ポリグラス（ＣＰＧ）である。別の有用な固体支持体には、フルオラス固体支持体（例えば、ＷＯ／２００５／０７０８５９参照）、長鎖アルキルアミン（ＬＣＡＡ）制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）固体支持体（例えば、S. P. Adams, K. S. Kavka, E. J. Wykes, S. B. Holder and G. R. Galluppi, J. Am. Chem. Soc., 1983, 105, 661-663; G. R. Gough, M. J. Bruden and P. T. Gilham, Tetrahedron Lett., 1981, 22, 4177-4180参照）が挙げられる。膜支持体およびポリマー膜（例えば、Innovation and Perspectives in Solid Phase Synthesis, Peptides, Proteins and Nucleic Acids, ch 21 pp 157-162, 1994, Ed. Roger Eptonおよび米国特許第４，９２３，９０１号参照）もまた核酸の合成に有用である。いったん形成されると、膜は、核酸合成において使用するために、化学的に官能化させることができる。膜への官能基の結合に加えて、膜に結合されたリンカーまたはスペーサ基の使用が、膜と合成鎖との間の立体障害を最小に抑えるために、用いられる。
別の好ましい固体支持体には、技術分野で一般的に知られ、固相方法で用いられる好ましいものが含まれ、例えば、ＰｒｉｍｅｒＴＭ２００サポートとして販売されるガラス、制御多孔性ガラス（ＣＰＧ）、オキサリル－制御多孔性ガラス（例えば、Alul, et al., Nucleic Acids Research, 1991, 19, 1527を参照）、ＴｅｎｔａＧｅｌサポート－アミノポリエチレングリコール誘導支持体（例えば、Wright, et al., Tetrahedron Lett., 1993, 34, 3373を参照)およびＰｏｒｏｓ－ポリスチレン／ジビニルベンゼンの共重合体が挙げられる。
表面活性されたポリマーは、いくつかの固体支持体媒体上で天然および修飾された核酸やタンパク質の合成に利用されている。固体支持体の材料は、どのようなポリマーであってもよく、多孔度が均一で、十分なアミン含有量、および十分な柔軟性を有して、統合性を失うことなく、付随するどのような操作にも耐えうるものが好ましい。選択される材料の例としては、好ましくは、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、およびニトロセルロースである。別の材料が、研究者の設計に依存して、固体支持体として機能し得る。いくつかの設計を考慮すると、例えば、特に金または白金をコーティングした金属が選択され得る（例えば、米国公開公報第２００１００５５７６１参照）。オリゴヌクレオチド合成の一実施形態において、例えば、ヌクレオシドは、ヒドロキシルまたはアミノ残基を用いて官能化された固体支持体に固定される。また、固体支持体は、誘導体化され、トリメトキシトリチル基（ＴＭＴ）のような、酸に不安定なトリアルコキシトリチル基を提供する。理論に縛られることなく、トリアルコキシトリチル保護基の存在は、ＤＮＡ合成装置で一般的に使用される条件下で、初期の脱トリチル化を可能にすることが予想される。アンモニア水溶液中のオリゴヌクレオチド材料をより早く切り離すためには、ジグリコートリンカー（diglycoate linker）を支持体上に導入してもよい。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、代替として、５’－３’方向で合成される。いくつかの実施形態において、核酸は、成長する核酸の５′末端を通じて固体支持体に結合され、それにより３′基を反応のために提示する。すなわち５′－ヌクレオシドホスホラミダイトを用いて、または酵素反応中にで反応が起こる(例えば、ヌクレオシド５′－三リン酸を用いたライゲーションおよび重合）。５’－３’合成を考慮する場合、本発明の反復ステップは、変化しない（つまり、キラルリン酸のキャッピングおよび修飾）。
結合部分
固体支持体を、自由求核部分を含む化合物に結合させるために結合部分またはリンカーを用いても良い。好適なリンカー、例えば、固相合成技術において固体支持体を初期ヌクレオシド分子の官能基（例えば、ヒドロキシル基）に結合させるように機能する短分子が知られている。いくつかの実施形態において、結合部分は、スクシンアミド酸リンカー、またはコハク酸リンカー（－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＯ－）、またはオキサリルリンカー（－ＣＯ－ＣＯ－）である。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはエステル結合を介して一緒に結合される。いくつかの実施形態において、結合部分およびヌクレオシドはアミド結合を介して一緒に結合する。いくつかの実施形態において、結合部分はヌクレオシドを別のヌクレオチドまたは核酸に結合させる。開示される好ましいリンカーは、例えば、Oligonucleotides And Analogues A Practical Approach, Ekstein, F. Ed., IRL Press, N.Y., 1991, Chapter 1 およびSolid-Phase Supports for Oligonucleotide Synthesis, Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28に記載される。
リンカー部分は、自由求核部分を含む化合物を別のヌクレオシド、ヌクレオチド、または核酸に結合させるために使用される。いくつかの実施形態において、結合部分は、ホスホジエステル結合である。いくつかの実施形態において、結合部分は、Ｈ－ホスホネート部分である。いくつかの実施形態において、結合部分は、本明細書中に記載される修飾されたリン酸結合である。いくつかの実施形態において、ユニバーサルリンカー（ユニリンカー（UnyLinker））が、固体支持体にオリゴヌクレオチドを結合させるために使用される（Ravikumar et al., Org. Process Res. Dev., 2008, 12 (3), 399－410）。いくつかの実施形態において、別のユニバーサルリンカーが使用される（Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28）。いくつかの実施形態において、さまざまな直交するリンカー（例えば、ジスルフィドリンカー）が使用される（Pon, R. T., Curr. Prot. Nucleic Acid Chem., 2000, 3.1.1-3.1.28）。
とりわけ、本開示は、オリゴヌクレオチド合成において用いられる反応条件の組に適合するようにリンカーを選択または設計することができることを認める。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの分解を避け、かつ脱硫を避けるために、脱保護の前に補助基が選択的に除去される。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥ基は、Ｆ－イオンにより選択的に除去することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、ＤＰＳＥ脱保護条件下、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ ＨＦ－Ｅｔ３Ｎなどで安定なリンカーを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるリンカーはＳＰリンカーである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＰリンカーが、ＤＰＳＥ脱保護条件下、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ ＨＦ－Ｅｔ３Ｎなどで安定であり；これらが、例えば、ＭｅＣＮ中のｏｍ１Ｍ ＤＢＵなどの無水塩基条件下でも安定であることを示す。
Figure 0007511326000323
 いくつかの実施形態において、例のリンカーは：
Figure 0007511326000324
 である。
いくつかの実施形態において、スクシニルリンカー、Ｑ－リンカーまたはオキサリルリンカーは、Ｆ－を用いる１つまたは複数のＤＰＳＥ脱保護条件に対して安定ではない。
一般的な条件－合成に用いる溶媒
提供されるオリゴヌクレオチドの合成は、一般的に非プロトン性有機溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、アセトニトリルのようなニトリル溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ピリジンのような塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、溶媒は、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素である。いくつかの実施形態において、溶媒の混合物を使用する。ある実施形態において、溶媒は、上記記載の分類の１以上の溶媒の混合物である。
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒が塩基性ではない場合、塩基が反応工程中に存在する。塩基が存在するいくつかの実施形態において、塩基は、アミン塩基、例えば、ピリジン、キノリンまたはＮ，Ｎ－ジメチルアニリンである。他のアミン塩基の例としては、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）またはＮ，Ｎ－ジメチルアニリンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、塩基は、アミン塩基以外である。
いくつかの実施形態において、非プロトン性有機溶媒は、無水である。いくつかの実施形態において、無水非プロトン性有機溶媒は、新たに蒸留される。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、ピリジンのような塩基性アミン溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル溶媒である。いくつかの実施形態において、新たに蒸留される無水非プロトン性有機溶媒は、例えば、アセトニトリルのようなニトリル溶媒である。
キラル試薬／キラル補助剤
いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）の生成において立体選択性を与えるためにキラル試薬が使用される。当業者および本明細書においてキラル補助剤とも呼ばれる多くの様々なキラル試薬が、本開示の方法に従って使用されてもよい。このようなキラル試薬の例は、本明細書、ならびに上で言及したＷａｄａ Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩに記述されている。特定の実施形態では、キラル試薬は、Ｗａｄａ Ｉにより記述されている通りである。いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って使用するためのキラル試薬は、以下の式３－Ｉのものである：
Figure 0007511326000325
 （式中、Ｗ１およびＷ２は、－Ｏ－、－Ｓ－または－ＮＧ５－のいずれかであり、Ｕ１およびＵ３は、存在する場合はＵ２と結合した炭素原子、あるいはｒが０である場合は一重、二重または三重結合を介して互いに結合した炭素原子である。Ｕ２は、－Ｃ－、－ＣＧ８－、－ＣＧ８Ｇ８－、－ＮＧ８－、－Ｎ－、－Ｏ－または－Ｓ－（式中、ｒは０～５の整数であり、２個を超えないヘテロ原子が隣接している。）である。Ｕ２のいずれか１つがＣであるとき、Ｃである第２のＵ２の間で、あるいはＵ１またはＵ３のうちの１つに対して三重結合が形成されなければならない。同様に、Ｕ２のいずれか１つがＣＧ８であるとき、－ＣＧ８－または－Ｎ－である第２のＵ２の間で、あるいはＵ１またはＵ３のうちの１つに対して二重結合が形成される。
いくつかの実施形態において、－Ｕ１（Ｇ３Ｇ４）－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３（Ｇ１Ｇ２）－は－ＣＧ３Ｇ４－ＣＧ１Ｇ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３＝ＣＧ１－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－Ｃ≡Ｃ－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３＝ＣＧ８－ＣＧ１Ｇ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３Ｇ４－Ｏ－ＣＧ１Ｇ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３Ｇ４－ＮＧ８－ＣＧ１Ｇ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３Ｇ４－Ｎ－ＣＧ２－である。いくつかの実施形態において、－Ｕ１－（Ｕ２）ｒ－Ｕ３－は－ＣＧ３Ｇ４－Ｎ＝ＣＧ８－ＣＧ１Ｇ２－である。
本明細書において定義される通り、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４、Ｇ５およびＧ８は独立して水素であるか、またはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基であり；あるいはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうちの２つは、（一緒になって、単環式または多環式かつ縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成する）Ｇ６である。いくつかの実施形態において、そのように形成された環は、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール部分で置換される。いくつかの実施形態において、２つのＧ６を一緒にして形成された環が置換されるとき、環は、反応中に立体選択性を与えるのに十分かさ高い部分で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｇ６のうちの２つを一緒にして形成された環は、任意選択で置換されたシクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニルまたはピペラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ６のうちの２つを一緒にして形成された環は、任意選択で置換されたシクロペンチル、ピロリル、シクロプロピル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニルまたはピペラジニルである。
いくつかの実施形態において、Ｇ１は、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、メチルまたは水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１は、任意選択で置換されたフェニルであり、Ｇ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｇ１はフェニルであり、Ｇ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、rは０である。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＮＧ５－である。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のうちの１つは、Ｇ５と一緒になって、任意選択で置換されたピロリジニル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ３およびＧ４のうちの１つは、Ｇ５と一緒になって、ピロリジニル環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｗ２は－Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、式３－ＡＡ：
Figure 0007511326000326
 （式中、各変数は独立して、上で定義され、本明細書に記述される通りである。）の化合物である。
式３ＡＡのいくつかの実施形態において、Ｗ１およびＷ２は独立して、－ＮＧ５－、－Ｏ－または－Ｓ－であり；Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は独立して水素であるか、またはアルキル、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはアリールから選択される任意選択で置換された基であり；あるいはＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５のうちの２つは（一緒になって、単環式または多環式の縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子の炭素環またはヘテロ原子含有環を形成する）Ｇ６であり、４つを超えないＧ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５がＧ６である。式３－Ｉの化合物と同様に、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５のいずれかは、オキソ、チオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアリールまたはアリール部分で任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、このような置換は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの生成において立体選択性を発現する。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000327
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000328
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000329
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000330
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000331
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000332
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000333
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000334
 の構造を有する。
いくつかの実施形態において、Ｗ１は－ＮＧ５であり、Ｗ２はＯであり、Ｇ１およびＧ３のそれぞれは独立して水素であるか、またはＣ１－１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基であり、Ｇ２は－Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３であり、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、単環式または多環式の縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子のヘテロ原子含有環を形成する。いくつかの実施形態において、各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、－Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－Ｃ（Ｒ）２－は、任意選択で置換された－ＣＨ２－であり、－Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは独立して、Ｃ１－１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基である。）である。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された－ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された－ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は－ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、（Ｇ５が結合した）１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環～６員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ３の両方が水素である。
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、以下の式のうちの１つを有する：
Figure 0007511326000335
いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノアルコールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノチオールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬はアミノフェノールである。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、（Ｓ）－および（Ｒ）－２－メチルアミノ－１－フェニルエタノール、（１Ｒ，２Ｓ）－エフェドリンまたは（１Ｒ，２Ｓ）－２－メチルアミノ－１，２－ジフェニルエタノールである。
本開示のいくつかの実施形態において、キラル試薬は、以下の式のうちの１つの化合物である：
Figure 0007511326000336
 。
本明細書に示す通り、キラルなインターヌクレオチド結合を調製するために使用されるとき、立体選択性を得るために、一般に立体化学的に純粋なキラル試薬が利用される。とりわけ、本開示は、記載されている構造を有するものを含む、立体化学的に純粋なキラル試薬を提供する。
キラル試薬、例えば、式Ｑで表される異性体またはその立体異性体である式Ｒの選択は、結合リンのキラリティーの特定の制御を可能にする。従って、キラル制御されたオリゴヌクレオチドの三次元構造全体の制御を可能にする、Ｒｐ配置またはＳｐ配置のいずれかを各合成サイクルにおいて選択することができる。いくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、全Ｒｐ立体中心を有する。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチドは、全Ｓｐ立体中心を有する。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド内の各結合リンは独立して、ＲｐまたはＳｐである。本開示のいくつかの実施形態において、キラル制御されたオリゴヌクレオチド内の各結合リンは独立して、ＲｐまたはＳｐであり、少なくとも１つはＲｐであり、少なくとも１つはＳｐである。いくつかの実施形態において、Ｒｐ中心およびＳｐ中心の選択は、キラル制御されたオリゴヌクレオチドに特定の三次元の超構造を与えるように行われる。このような選択の例は、本明細書にさらに詳しく記述されている。
いくつかの実施形態において、本開示に従って使用するためのキラル試薬は、上述のサイクルの特定のステップにおいて除去されるその能力（ａｂｌｉｌｉｔｙ）のために選択される。例えば、いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの間にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの前にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンを修飾するステップの後にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、第２のカップリングの間に（かつ、さらにその後のカップリングステップについても同じく）伸長しつつあるオリゴヌクレオチド上にキラル試薬が存在しないように、第１のカップリングステップが行われた後であるが、第２のカップリングステップが行われる前にキラル試薬を除去することが望ましい。いくつかの実施形態において、結合リンの修飾後であるが、その後のサイクルが始まる前に行われる「デブロック」反応の間にキラル試薬は除去される。除去のための例の方法および試薬は、本明細書に記述されている。
いくつかの実施形態において、キラル補助剤の除去は、スキームＩに示すように、修飾および／またはデブロッキングステップを実施するときに実現する。キラル補助剤の除去と、修飾およびデブロッキングなどの他の変換とを組み合わせることが有益であり得る。ステップ／変換を減らすと、特に、より長いオリゴヌクレオチドにおいて、例えば、収率および生成物の純度に関して、合成全体の効率が向上し得ることを当業者なら理解するであろう。修飾および／またはデブロッキングの間にキラル補助剤が除去される一例をスキームＩに示す。
いくつかの実施形態において、本開示の方法に従って使用するためのキラル試薬は、特定の条件下で除去可能であることを特徴とする。例えば、いくつかの実施形態において、キラル試薬は、酸性条件下で除去されるその能力のために選択される。特定の実施形態では、キラル試薬は、穏やかな酸性条件下で除去されるその能力のために選択される。特定の実施形態では、キラル試薬は、Ｅ１脱離反応によって除去されるその能力のために選択される（例えば、除去は、酸性条件（ｃｏｎｄｉｔｏｎｓ）下でキラル試薬上にカチオン中間体が生成し、キラル試薬がオリゴヌクレオチドから切断されることによって起こる）。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、Ｅ１脱離反応に対応できるか、またはこれを容易にすることができると認められる構造を有することを特徴とする。どの構造が、そのような脱離反応が起こりやすいと予想されるか、当業者なら理解するであろう。
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン以外の求核試薬を用いて除去されるその能力のために選択される。
いくつかの実施形態において、キラル試薬は、塩基を用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミンを用いて除去されるその能力のために選択される。いくつかの実施形態において、キラル試薬は、アミン以外の塩基を用いて除去されるその能力のために選択される。
別のキラル補助剤およびそれらの使用は、例えば、Ｗａｄａ Ｉ（日本特許第４３４８０７７号明細書；国際公開第２００５／０１４６０９号パンフレット；国際公開第２００５／０９２９０９号パンフレット）、Ｗａｄａ ＩＩ（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）、Ｗａｄａ ＩＩＩ（国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット）、キラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）などに記載されている。
活性化
アキラルなＨ－ホスホネート成分を第１の活性化試薬で処理して第１の中間体を形成する。一実施形態では、第１の活性化試薬を縮合ステップの間に反応混合物に加える。第１の活性化試薬の使用は、反応に用いる溶媒等、反応条件による。第１の活性化試薬の例としては、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（ＢＴＣ）、塩化オキサリル、Ｐｈ３ＰＣｌ２、（ＰｈＯ）３ＰＣｌ２、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、１，３－ジメチル－２－（３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ピロリジン－１－イル－１，３，２－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、又は３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－トリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）がある。
アキラルなＨ－ホスホネート成分の例としては、上記スキームに示す化合物がある。ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表す。Ｈ＋ＤＢＵは、例えば、それぞれが第１級、第２級、第３級若しくは第４級のアンモニウムイオン、アルキルアンモニウムイオン、複素環式芳香族イミニウムイオン、又は複素環式イミニウムイオンであってもよく、一価金属イオンであってもよい。
キラル試薬との反応
第１の活性化ステップの後、活性化したアキラルなＨ－ホスホネート成分は、式（Ｚ－Ｉ）又は（Ｚ－Ｉ’）で表されるキラル試薬と反応して、式（Ｚ－Ｖａ）、（Ｚ－Ｖｂ）、（Ｚ－Ｖａ’）、又は（Ｚ－Ｖｂ’）のキラル中間体を形成する。
立体特異的縮合ステップ
式Ｚ－Ｖａ（（Ｚ－Ｖｂ）、（Ｚ－Ｖａ’）、又は（Ｚ－Ｖｂ’））のキラル中間体を第２の活性化試薬及びヌクレオシドで処理して縮合中間体を形成する。ヌクレオシドは固体支持体上にあってもよい。第２の活性化試薬の例としては、４，５－ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）、４，５－ジクロロイミダゾール、１－フェニルイミダゾリウムトリフレート（ＰｈＩＭＴ）、ベンジミダゾリウムトリフレート（ＢＩＴ）、ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール（ＮＴ）、テトラゾール、５－エチルチオテトラゾール（ＥＴＴ）、５－ベンジルチオテトラゾール（ＢＴＴ）、５－（４－ニトロフェニル）テトラゾール、Ｎ－シアノメチルピロリジニウムトリフレート（ＣＭＰＴ）、Ｎ－シアノメチルピペリジニウムトリフレート、Ｎ－シアノメチルジメチルアンモニウムトリフレートが挙げられる。式Ｚ－Ｖａ（（Ｚ－Ｖｂ）、（Ｚ－Ｖａ’）、又は（Ｚ－Ｖｂ’））のキラル中間体はモノマーとして単離してもよい。通常、Ｚ－Ｖａ（（Ｚ－Ｖｂ）、（Ｚ－Ｖａ’）、又は（Ｚ－Ｖｂ’））のキラル中間体は単離せず、同じ容器の中でヌクレオシド又は修飾ヌクレオシドと反応を起こさせ、キラル亜リン酸化合物、即ち縮合中間体を得る。他の実施形態では、本方法を固相合成によって実施する場合、化合物を含む固体支持体からろ過によって副産物、不純物、及び／又は試薬を取り除く。
キャッピング・ステップ
最終的な核酸がダイマーより大きい場合、未反応の－ＯＨ成分をブロック基でキャッピングし、化合物中のキラル補助基もまたブロック基でキャッピングして、キャッピングされた縮合中間体を形成してもよい。最終的な核酸がダイマーである場合、キャッピング・ステップは必要ない。
修飾ステップ
化合物は、求電子試薬との反応によって修飾する。キャッピングされた縮合中間体に修飾ステップを行ってもよい。いくつかの実施形態では、修飾ステップをイオウ求電子試薬、セレニウム求電子試薬、又はホウ素化剤を用いて実施する。修飾ステップの例としては、酸化及び硫化のステップがある。
本方法のいくつかの実施形態では、イオウ求電子試薬は、次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓ８（式Ｚ－Ｂ）、Ｚｚ１－Ｓ－Ｓ－Ｚｚ２、又はＺｚ１－Ｓ－Ｖｚ－Ｚｚ２、
式中、Ｚｚ１及びＺｚ２は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Ｚｚ１及びＺｚ２が一緒になって３～８員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
ＶｚはＳＯ２、Ｏ、又はＮＲｆであり；
Ｒｆは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
本方法のいくつかの実施形態では、イオウ求電子試薬は次の式Ｚ－Ａ、Ｚ－Ｂ、Ｚ－Ｃ、Ｚ－Ｄ、Ｚ－Ｅ、又はＺ－Ｆの化合物である：
Figure 0007511326000337
 いくつかの実施形態において、硫化試薬は３－フェニル－１，２，４－ジチアゾリン－５－オンである。
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は、次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓｅ（式Ｚ－Ｇ）、Ｚｚ３－Ｓｅ－Ｓｅ－Ｚｚ４、又はＺｚ３－Ｓｅ－Ｖｚ－Ｚｚ４、
式中、Ｚｚ３及びＺｚ４は互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環式、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニル、又は、Ｚｚ３及びＺｚ４は一緒になって３～８員環の脂環式環又は複素環を形成したものであり、これらは置換されていても置換されていなくてもよく；
ＶｚはＳＯ２、Ｓ、Ｏ、又はＮＲｆであり；
Ｒｆは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアリールである。
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は式Ｚ－Ｇ、Ｚ－Ｈ、Ｚ－Ｉ、Ｚ－Ｊ、Ｚ－Ｋ、又はＺ－Ｌの化合物である。
Figure 0007511326000338
いくつかの実施形態では、ホウ素化剤は、ボラン－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３ ＤＩＰＥＡ）、ボラン－ピリジン（ＢＨ３ Ｐｙ）、ボラン－２－クロロピリジン（ＢＨ３ ＣＰｙ）、ボラン－アニリン（ＢＨ３ Ａｎ）、ボラン－テトラヒドロフィイラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｉｉｒａｎｅ）（ＢＨ３ ＴＨＦ）、又はボラン－ジメチルスルフィド（ＢＨ３ Ｍｅ２Ｓ）である。

いくつかの実施形態において、修飾ステップの後、キラル補助基は、伸長しつつあるオリゴヌクレオチド鎖から脱落する。いくつかの実施形態において、修飾ステップの後、キラル補助基は、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。
本方法のいくつかの実施形態では、修飾ステップは酸化ステップである。本方法のいくつかの実施形態では、修飾ステップは、本願において上に記載する同様の条件を用いた酸化ステップである。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、例えばＪＰ２０１０－２６５３０４A及びＷＯ２０１０／０６４１４６に開示される通りである。
鎖伸長サイクル及び脱保護ステップ
キャッピングされた縮合中間体は、脱ブロッキングして、増殖している核酸鎖の５’－末端でブロック基を除去して、化合物を提供する。化合物は、鎖伸長サイクルに再度入って、縮合中間体、キャッピングされた縮合中間体、修飾されキャッピングされた縮合中間体、及び５’－脱保護され修飾されキャッピングされた中間体を形成してもよい。鎖伸長サイクルを少なくとも１周した後、５’－脱保護され修飾されキャッピングされた中間体は、キラル補助基リガンド及び他の保護基、例えば核酸塩基、修飾核酸塩基、糖及び修飾糖保護基の除去によってさらに脱ブロッキングし、核酸を提供する。他の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、本明細書に記載される前出の鎖伸長サイクルからの中間体である。なおも別の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。固体支持体を用いる実施形態では、次いで、リン原子修飾核酸を固体支持体から切断する。ある特定の実施形態では、核酸は、精製を目的として固体支持体上に付けたままとし、次いで、精製後に固体支持体から切断する。
なおも別の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、本願に記載される他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、スキームＩに示す１つ又は複数のサイクルを含む他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。なおも別の実施形態では、５’－ＯＨ成分を含むヌクレオシドは、スキームＩ－ｂ、Ｉ－ｃ、又はＩ－ｄに例示する１つ又は複数のサイクルを含む他の既知の核酸合成方法から得られる中間体である。
いくつかの実施形態では、本発明は、出発材料として安定な市販される材料を用いるオリゴヌクレオチド合成方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、アキラルな出発材料を用いた立体制御されたリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を産生するようにオリゴヌクレオチド合成方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本方法は脱保護ステップの下で分解を起こさない。さらに本方法では特別なキャッピング剤を必要とすることなくリン原子修飾オリゴヌクレオチド誘導体を産生する。
縮合試薬
本発明の方法に従って有用な縮合試薬（ＣＲ）は、次の一般式のいずれのものでもよく：
Figure 0007511326000339
 式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、及びＺ９は、互いに独立してアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、複素環、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、若しくはヘテロアリールオキシより選択される、任意に置換された置換基であってもよく、あるいは、Ｚ２とＺ３、Ｚ５とＺ６、Ｚ７とＺ８、Ｚ８とＺ９、Ｚ９とＺ７、若しくはＺ７とＺ８とＺ９、のいずれかの組み合わせにより３～２０員環脂環式環又は複素環を形成し；Ｑ－は対アニオンであり、ＬＧは脱離基である。
いくつかの実施形態では、縮合試薬ＣＲの対イオンはＣｌ－、Ｂｒ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＴｆＯ－、Ｔｆ２Ｎ－、ＡｓＦ６ －、ＣｌＯ４ －、又はＳｂＦ６ －であり、ＴｆはＣＦ３ＳＯ２である。いくつかの実施形態では、縮合試薬ＣＲの脱離基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール、イミダゾール、アルキルトリアゾール、テトラゾール、ペンタフルオロベンゼン、又は１－ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
本発明の方法に従って用いる縮合試薬の例としては、ペンタフルオロベンゾイルクロリド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－メシチレンスルフォニル－３－ニトロトリアゾール（ＭＳＮＴ）、１－エチル－３－（３’－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、及びＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ，Ｎ，Ｎ，’Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、ＤＩＰＣＤＩ；Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸ブロミド（ＢｏｐＢｒ）、１，３－ジメチル－２－（３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ピロリジン－１－イル－１，３，２－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－トリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒＯＰ）；Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；及びテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、縮合試薬ＣＲの対イオンはＣｌ－、Ｂｒ－、ＢＦ４ －、ＰＦ６ －、ＴｆＯ－、Ｔｆ２Ｎ－、ＡｓＦ６ －、ＣｌＯ４ －、又はＳｂＦ６ －であり、ＴｆはＣＦ３ＳＯ２である。
いくつかの実施形態では、縮合試薬は、１－（２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニル）－５－（ピリジン－２－イル）テトラゾリド、ピバロイルクロリド、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｎ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）、又は２－クロロ－５，５－ジメチル－２－オキソ－１，３，２－ジオキサホスフィナンである。いくつかの実施形態では、縮合試薬はＮ，Ｎ’－ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢｏｐＣｌ）である。いくつかの実施形態では、縮合試薬はＷＯ２００６／０６６２６０に記載のものより選択される。
いくつかの実施形態では、縮合試薬は１、３－ジメチル－２－（３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２－ピロリジン－１－イル－１，３，２－ジアザホスホリジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＭＮＴＰ）、又は３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－トリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＮＴＰ）：
Figure 0007511326000340
 である。
ヌクレオシド・カップリングパートナーの塩基及び糖の選択
本明細書に記載される通り、本発明の方法に従って用いられるヌクレオシド・カップリングパートナーは、互いに同じでもよく、互いに異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられるヌクレオチド・カップリングパートナーは、互いに同じ構造及び／又は立体化学的配置のものである。いくつかの実施形態では、提供されるオリゴヌクレオチドの合成において用いられる各ヌクレオシド・カップリングパートナーは、オリゴヌクレオチドの所定の他のヌクレオシド・カップリングパートナーとは同じ構造及び／又は立体化学的配置のものではない。本発明の方法に従って用いられる例示的な核酸塩基及び糖は本明細書に記載される。関連する化学・合成技術分野の当業者は、本明細書に記載される核酸塩基及び糖のどのような組み合わせも本発明の方法による使用が意図されていると、認識するであろう。
カップリング・ステップ
本開示に従って使用するための例のカップリング手順およびキラル試薬および縮合試薬は、とりわけ、Ｗａｄａ Ｉ（日本特許第４３４８０７７号明細書；国際公開第２００５／０１４６０９号パンフレット；国際公開第２００５／０９２９０９号パンフレット）、Ｗａｄａ ＩＩ（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）、Ｗａｄａ ＩＩＩ（国際公開第２０１２／０３９４４８号パンフレット）およびキラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）に概説されている。本開示に従って使用するためのキラルなヌクレオシドカップリングパートナーは、本明細書において「Ｗａｄａアミダイト」とも呼ぶ。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
Figure 0007511326000341
 （式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基である。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
Figure 0007511326000342
 （式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基である。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
Figure 0007511326000343
 （式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基であり、Ｒ１は、本明細書に定義および記述される通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、カップリングパートナーは、
Figure 0007511326000344
 （式中、ＢＰＲＯは、保護された核酸塩基であり、Ｒ１は、本明細書に定義および記述される通りである。）の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＭｅである。
カップリングパートナーとしての例のキラルなホスホラミダイトを以下に示す：
Figure 0007511326000345
 。
別の例は、キラル制御（国際公開第２０１０／０６４１４６号パンフレット）に記載されている。
カップリングパートナーを合成するために用いられる方法のうちの１つを、以下のスキームＩＩに示す。
スキームＩＩ．カップリングパートナーの例の合成。
Figure 0007511326000346
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、オリゴヌクレオチドのヌクレオチド単位の遊離ヒドロキシル基をヌクレオシド・カップリングパートナーと適切な条件下で反応させてカップリングを起こすことを含む。いくつかの実施形態では、カップリングのステップの前に脱ブロッキングのステップを行う。例えば、いくつかの実施形態では、増殖しているオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基はブロックされ（即ち、保護され）、その後ヌクレオシド・カップリングパートナーと反応させるためには脱ブロッキングしなければならない。
増殖しているオリゴヌクレオチドの適切なヒドロキシル基を脱ブロッキングした後、キラル試薬を含む溶液と活性化剤を含む溶液との送り込みの準備に当たって、支持体を洗浄し、乾燥する。いくつかの実施形態では、キラル試薬及び活性化剤を同時に送り込む。いくつかの実施形態では、同時の送り込みは、溶液（例えば、ホスホラミダイト溶液）中キラル試薬いくらかと、溶液（例えば、ＣＭＰＴ溶液）中活性化剤いくらかとを、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）等の極性非プロトン性溶媒中に送り込むことを含む。
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、キラル亜リン酸エステル産物が９５％超のジアステレオマー過剰率で存在する粗産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９６％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９７％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９８％超のジアステレオマー過剰率で存在する。いくつかの実施形態では、キラル亜リン酸エステル産物が９９％超のジアステレオマー過剰率で存在する。
キャッピング・ステップ
キラル制御オリゴヌクレオチドを作るために提供される方法は、キャッピングのステップを含む。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは単一のステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは２つのステップである。いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは２つより多くのステップである。
いくつかの実施形態では、キャッピングのステップは、キラル補助基の遊離アミンをキャッピングするステップと、残留未反応５’ヒドロキシル基をキャッピングするステップとを含む。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、同じキャッピング基でキャッピングされる。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、同じキャッピング基でキャッピングされる。いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンと未反応５’ヒドロキシル基は、異なるキャッピング基でキャッピングされる。ある特定の実施形態では、異なるキャッピング基でのキャッピングは、オリゴヌクレオチドの合成の間、１つのキャッピング基を他のキャッピング基より先に選択的に除去することを可能とする。いくつかの実施形態では、両方の基のキャッピングは同時に起こる。いくつかの実施形態では、両方の基のキャッピングは繰り返し起こる。
ある特定の実施形態では、キャッピングは繰り返し起こり、遊離アミンをキャッピングする第１ステップと、その後遊離５’ヒドロキシル基をキャッピングする第２ステップとを含み、遊離アミン及び５’ヒドロキシル基の両方は同じキャッピング基でキャッピングされる。例えば、いくつかの実施形態では、キラル補助基の遊離アミンは、無水物（例えばフェノキシ酢酸無水物、即ちＰａｃ２Ｏ）で５’ヒドロキシル基がキャッピングされる前に、同じ無水物を用いてキャッピングされる。ある特定の実施形態では、その同じ無水物による５’ヒドロキシル基のキャッピングは異なる条件下（例えば、１つ又は複数の追加試薬の存在下）で起こる。いくつかの実施形態では、５’ヒドロキシル基のキャッピングは、エーテル性溶媒中アミン塩基（例えば、ＴＨＦ中ＮＭＩ（Ｎ－メチルイミダゾール））の存在下で起こる。「キャッピング基」という表現は本明細書では、「保護基」及び「ブロック基」という句と互換的に用いられる。
いくつかの実施形態では、アミンキャッピング基は、中間体亜リン酸エステル種の転位及び／又は分解を防ぐようにアミンを効果的にキャッピングすることを特徴とする。いくつかの実施形態では、キャッピング基は、それがヌクレオチド間結合リンの分子内切断を防ぐことを目的としてキラル補助基のアミンを保護する能力で選択される。
いくつかの実施形態では、「ショートマー（ｓｈｏｒｔｍｅｒｓ）」例えば、「ｎ－ｍ」（ｍ及びｎは整数であり、ｍ＜ｎであり；ｎは標的オリゴヌクレオチドにおける塩基の数である）不純物であって、第１サイクルで反応せず次の１つ又は複数のサイクルで反応するオリゴヌクレオチド鎖の反応から起こる不純物、の発生を防ぐようにヒドロキシル基を効果的にキャッピングすることを、５’ヒドロキシル基キャッピング基は特徴とする。かかるショートマー、特に「ｎ－１］の存在は、粗オリゴヌクレオチドの純度に有害な影響を有し、オリゴヌクレオチドの最終的な精製を時間がかかって概して低収率なものとする。
いくつかの実施形態では、特定のキャップは、特定の条件下で特定のタイプの反応を容易にする傾向に基づいて選択される。例えば、いくつかの実施形態では、キャッピング基はＥ１脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。いくつかの実施形態では、キャッピング基はＥ２脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。いくつかの実施形態では、キャッピング基はβ－脱離反応を容易にする能力で選択され、この反応はキャップ及び／又は補助基を増殖しているオリゴヌクレオチドから切断する。
修飾ステップ
本明細書で使われる場合、「修飾ステップ（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ ｓｔｅｐ）」、「修飾ステップ（ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｓｔｅｐ）」、及び「Ｐ－修飾ステップ」という句は互換的に用いられ、修飾ヌクレオチド間結合を導入するように用いられるいずれか１つ又は複数のステップを一般的に指す。いくつかの実施形態では、式Ｉの構造を有する修飾ヌクレオチド間結合。本発明のＰ－修飾ステップは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築が完了する後ではなく、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の間に起こる。こうして、提供されるオリゴヌクレオチドの各ヌクレオチド単位は、ヌクレオチド単位が導入されるサイクルの間、結合リンで個別に修飾され得る。
いくつかの実施形態では、適切なＰ－修飾試薬はイオウ求電子試薬、セレニウム求電子試薬、酸素求電子試薬、ホウ素化試薬、又はアジド試薬である。
例えば、いくつかの実施形態では、セレニウム試薬は元素セレニウム、セレニウム塩、又は置換ジセレニドである。いくつかの実施形態では、酸素求電子試薬は元素酸素、ペルオキシド、又は置換ペルオキシドである。いくつかの実施形態では、ホウ素化試薬は、ボラン－アミン（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＢＨ３・ＤＩＰＥＡ）、ボラン－ピリジン（ＢＨ３・Ｐｙ）、ボラン－２－クロロピリジン（ＢＨ３・ＣＰｙ）、ボラン－アニリン（ＢＨ３・Ａｎ））、ボラン－エーテル試薬（例えば、ボラン－テトラヒドロフラン（ＢＨ３・ＴＨＦ））、ボラン－ジアルキルスルフィド試薬（例えば、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ）、アニリン－シアノボラン、又はトリフェニルホスフィン－カルボアルコキシボランである。いくつかの実施形態では、アジド試薬は、続く還元を経てアミン基を提供することができるアジド基を含む。
いくつかの実施形態では、Ｐ－修飾試薬は本明細書に記載される硫化試薬である。いくつかの実施形態では、修飾のステップは、リンを硫化してホスホロチオエート結合又はホスホロチオエートトリエステル結合を提供することを含む。いくつかの実施形態では、修飾のステップは式Ｉのヌクレオチド間結合を有するオリゴヌクレオチドを提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は硫化試薬、同試薬を作る方法、及び同試薬の使用法を提供する。
いくつかの実施形態では、かかる硫化試薬はチオスルホン酸試薬である。いくつかの実施形態では、チオスルホン酸試薬は式Ｓ－Ｉの構造を有し：
Figure 0007511326000347
 式中、
Ｒｓ１はＲであり；
Ｒ、Ｌ、及びＲ１のそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はビス（チオスルホン酸）試薬である。いくつかの実施形態では、ビス（チオスルホン酸）試薬は式Ｓ－ＩＩの構造を有し：
Figure 0007511326000348
 式中、Ｒｓ１及びＬのそれぞれは互いに独立して上及び本明細書に定義され記載される通りである。
一般的に上に定義される通り、Ｒｓ１はＲであり、Ｒは上及び本明細書に定義され記載される通りである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよい脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はシアノメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はニトロメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は置換されてもよいフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ－ニトロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ－メチルフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｐ－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はｏ－クロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１は２，４，６－トリクロロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はペンタフルオロフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はされてもよい置換ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒｓ１はされてもよい置換ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000349
 （ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000350
 （ＴＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000351
 （ＮＯ２ＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000352
 （ｐ－ＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000353
 （ｏ－ＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000354
 （２，４，６－ＴｒｉＣｌＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000355
 （ＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000356
 （ＰＦＰｈｅＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000357
 （ａ－ＣＮＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000358
 （ａ－ＮＯ２ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000359
 （ａ－ＣＦ３ＭＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000360
 （ａ－ＣＦ３ＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000361
 （ａ－ＣＨＦ２ＴＳ）
である。いくつかの実施形態では、 Ｒｓ１－Ｓ（Ｏ）２Ｓ－は
Figure 0007511326000362
 （ａ－ＣＨ２ＦＴＳ）
である。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｌは－Ｓ－ＲＬ３－又は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－である。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｓ－ＲＬ３－又は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１～Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｓ－ＲＬ３－又は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１～Ｃ６アルケニレンである。いくつかの実施形態では、Ｌは－Ｓ－ＲＬ３－又は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、ＲＬ３は置換されてもよいＣ１～Ｃ６アルキレンであり、１つ又は複数のメチレン単位は、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルケニレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンによって互いに独立して置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、ＲＬ３は置換されていてもよい－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルケニレン）－、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、－Ｓ－ＣＯ－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－、又は－Ｓ－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－アリーレン－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－である。いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｌは－Ｓ－ＲＬ３－又は－Ｓ－Ｃ（Ｏ）－ＲＬ３－であり、イオウ原子はＲ１に結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｌはアルキレン、アルケニレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｌは
Figure 0007511326000363
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは
Figure 0007511326000364
Figure 0007511326000365
であり、イオウ原子はＲ１に結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｒ１は
Figure 0007511326000366
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 0007511326000367
 であり、イオウ原子はＬに結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｌは
Figure 0007511326000368
 であり、イオウ原子はＲ１に結合し、Ｒ１は
Figure 0007511326000369
 であり、イオウ原子はＬに結合する。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ－Ｉ又はＳ－ＩＩの構造を有し、Ｒ１は－Ｓ－ＲＬ２であり、ＲＬ２は上及び本明細書に定義され記載される通りである。いくつかの実施形態では、ＲＬ２は－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－ヘテロシクリル、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルケニレン）－ヘテロシクリル、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｓ－（Ｃ１～Ｃ６アルキレン）－Ｎ（Ｒ’）３より選択される置換されていてもよい基であり、各Ｒ’は上に定義され本明細書に記載される通りである。
いくつかの実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は－ＲＬ３－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、各変数は互いに独立して上に定義され本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態では、－Ｌ－Ｒ１は－ＲＬ３－Ｃ（Ｏ）－Ｓ－Ｓ－ＲＬ２であり、各変数は互いに独立して上に定義され本明細書に記載される通りである。
式Ｓ－ＩＩの例示的ビス（チオスルホン酸）試薬を下に示す：

Figure 0007511326000370
 いくつかの実施形態では、硫化試薬は次の式のうちの１つを有する化合物であり：
Ｓ８、Ｒｓ２－Ｓ－Ｓ－Ｒｓ３、又はＲｓ２－Ｓ－Ｘｓ－Ｒｓ３、
式中、
Ｒｓ２及びＲｓ３のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり；又は
Ｒｓ２及びＲｓ３はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｘｓは－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ’）－であり；及び
Ｒ’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ８、
Figure 0007511326000371
 である。いくつかの実施形態では、硫化試薬はＳ８、
Figure 0007511326000372
 である。いくつかの実施形態では、硫化試薬は
Figure 0007511326000373
 である。
例示的な硫化試薬を下の表５に示す。

表５ 例示的硫化試薬
Figure 0007511326000374
Figure 0007511326000375
いくつかの実施形態では、提供される硫化試薬を用いてＨ－ホスホネートを修飾する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｈ－ホスホネートオリゴヌクレオチドは、例えば、Ｗａｄａ Ｉ又はＷａｄａ ＩＩの方法を用いて合成し、式Ｓ－Ｉ又はＳ－ＩＩの硫化試薬を用いて修飾する：
Figure 0007511326000376
 式中、ＲＳ１、Ｌ、及びＲ１のそれぞれは上及び本明細書に記載され定義される通りである。
いくつかの実施形態では、本発明はホスホロチオエートトリエステルを合成する方法を提供し、本方法は、
ｉ）構造：
Figure 0007511326000377
 （式中、Ｗ、Ｙ、及びＺのそれぞれは上及び本明細書に記載され定義される通りであり、シリル化試薬とともにシリルオキシホスホネートを提供する）のＨ－ホスホネートを反応させるステップと、
ｉｉ）シリルオキシホスホネートを構造Ｓ－Ｉ又はＳ－ＩＩ：
Figure 0007511326000378
 の硫化試薬と反応させ、ホスホロチオトリエステルを提供するステップと、
を含む。
いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬を硫化試薬の代わりに用いてヌクレオチド間結合へ修飾を導入する。いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬は次の式の１つを有する化合物であり：
Ｓｅ、Ｒｓ２－Ｓｅ－Ｓｅ－Ｒｓ３、又はＲｓ２－Ｓｅ－Ｘｓ－Ｒｓ３、
式中、Ｒｓ２及びＲｓ３のそれぞれは互いに独立して、脂肪族、アミノアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシル、アミド、イミド、又はチオカルボニルより選択される置換されていてもよい基であり；又は
Ｒｓ２及びＲｓ３はそれらが結合している原子とともに一緒になって、置換されていてもよい複素環又はヘテロアリール環を形成し；
Ｘｓは－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｏ－、又は－Ｎ（Ｒ’）－であり；及び
Ｒ’は上及び本明細書に定義され記載される通りである。
他の実施形態では、セレニウム求電子試薬はＳｅ、ＫＳｅＣＮ、
Figure 0007511326000379
 の化合物である。いくつかの実施形態では、セレニウム求電子試薬はＳｅ又は
Figure 0007511326000380
 である。
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、硫化の間リンに移動する成分が単一イオウ原子（例えば、－Ｓ－又は＝Ｓ）ではなく置換イオウ（例えば、－ＳＲ）であることを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、試薬の活性が、所定の電子吸引基又は電子供与基で試薬を修飾することによって調節可能であることを特徴とする。
いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それが結晶性であることを特徴とする。いくつかの実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それが高い結晶化度を有することを特徴とする。ある特定の実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、例えば再結晶によって試薬の精製が容易であることを特徴とする。ある特定の実施形態では、本発明に従って用いられる硫化試薬は、それにイオウ含有不純物が実質的にないことを特徴とする。いくつかの実施形態では、イオウ含有不純物が実質的にない硫化試薬は効率の向上を示す。
いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合を含む。かかるキラル制御オリゴヌクレオチドを合成するために、１つ又は複数の修飾ステップを酸化ステップに置き換えて、同等のリン酸ジエステル結合を導入してもよい。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、通常のオリゴヌクレオチド合成と同様に実施する。いくつかの実施形態では、酸化ステップはＩ２の使用を含む。いくつかの実施形態では、酸化ステップはＩ２及びピリジンの使用を含む。いくつかの実施形態では、酸化ステップは、ＴＨＦ／ピリジン／水（７０：２０：１０－ｖ／ｖ／ｖ）共溶媒系中０．０２Ｍ Ｉ２の使用を含む。例示的サイクルをスキームＩ－ｃに示す。
いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートは、硫化試薬、例えば、３－フェニル－１，２，４－ジチアゾリン－５－オンによる硫化により直接生成される。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエートを直接導入した後、キラル補助基は、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。いくつかの実施形態において、キラル補助剤を除去するために別の脱保護ステップが必要である（例えば、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤については、ＴＢＡＦ、ＨＦ－Ｅｔ３Ｎなどを使用する）。
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体を用いて、ホスホロチオエート結合を含むキラル制御オリゴヌクレオチドを合成する。いくつかの実施形態では、かかるホスホロチオエート前駆体は
Figure 0007511326000381
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 0007511326000382
 は、サイクル終了後、標準脱保護／放出手順の間、ホスホロチオエートジエステル結合へと変換される。例をさらに下に示す。
いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合及び１つ又は複数のホスホロチオエートジエステル結合を含む。いくつかの実施形態では、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチドは１つ又は複数のリン酸ジエステル結合及び１つ又は複数のホスホロチオエートジエステル結合を含み、少なくとも１つのリン酸ジエステル結合は、３’から５’に合成されるとき全てのホスホロチオエートジエステル結合の後で導入される。かかるキラル制御オリゴヌクレオチドを合成するために、いくつかの実施形態では、１つ又は複数の修飾ステップを酸化ステップに置き換えて、同等のリン酸ジエステル結合を導入してもよく、ホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合のそれぞれに対して導入する。いくつかの実施形態では、所望のオリゴヌクレオチド長を達成した後、ホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合に変換する。いくつかの実施形態では、サイクル終了の間か後の脱保護／放出ステップでホスホロチオエート前駆体をホスホロチオエートジエステル結合に変換する。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は、それをβ脱離経路によって除去できることを特徴とする。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は
Figure 0007511326000383
 である。当業者に理解されるように、合成の間、ホスホロチオエート前駆体、例えば、
Figure 0007511326000384
 を使用する利点の１つは、
Figure 0007511326000385
 はある特定の条件下でホスホロチオエートより安定しているということである。
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエート前駆体は、本明細書に記載されるリン保護基、例えば、２－シアノエチル（ＣＥ又はＣｎｅ）、２－トリメチルシリルエチル、２－ニトロエチル、２－スルホニルエチル、メチル、ベンジル、ｏ－ニトロベンジル、２－（ｐ－ニトロフェニル）エチル（ＮＰＥ又はＮｐｅ）、２－フェニルエチル、３－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルカルボキサミド）－１－プロピル、４－オキソペンチル、４－メチルチオ－１－ブチル、２－シアノ－１，１－ジメチルエチル、４－Ｎ－メチルアミノブチル、３－（２－ピリジル）－１－プロピル、２－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２－ピリジル）］アミノエチル、２－（Ｎ－ホルミル、Ｎ－メチル）アミノエチル、４－［Ｎ－メチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ブチルである。例をさらに下に示す。
上に示すように、いくつかの実施形態において、硫化は、成長するオリゴヌクレオチドからキラル試薬を開裂させる条件で行う。いくつかの実施形態において、硫化は、成長するオリゴヌクレオチドからキラル試薬を開裂させない条件で行う。
いくつかの実施形態では、硫化試薬を適切な溶媒に溶解させ、カラムに送り込む。ある特定の実施形態では、溶媒は、ニトリル溶媒等の極性非プロトン性溶媒である。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの実施形態では、硫化試薬の溶液は、ニトリル溶媒（例えば、アセトニトリル）中で、硫化試薬（例えば、本明細書に記載されるチオスルホン酸誘導体）をＢＳＴＦＡ（Ｎ，Ｏ－ビス－トリメチルシリル－トリフルオロアセトアミド）と混合することによって調製する。いくつかの実施形態では、ＢＳＴＦＡを含まない。例えば、本発明者は、一般式Ｒｓ２－Ｓ－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｓ３の比較的より反応性のある硫化試薬がしばしば、ＢＳＴＦＡの不存在下、硫化反応に問題なく関与できることを見い出した。ほんの一例を挙げると、発明者は、Ｒｓ２がｐ－ニトロフェニルで、Ｒｓ３がメチルである場合ＢＳＴＦＡが必要ないことを例証した。本開示を参考にすると、当業者は、ＢＳＴＦＡを必要としない他の状況及び／又は硫化試薬を決定することが容易に可能となるであろう。
いくつかの実施形態では、硫化ステップを室温で実施する。いくつかの実施形態では、硫化ステップをより低い温度、例えば、約０℃、約５℃、約１０℃、又は約１５℃で実施する。いくつかの実施形態では、硫化ステップを約２０℃より高い温度で実施する。
いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約１２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約９０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約６０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約３０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約２５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約１５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１分～約１０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５分～約６０分間行う。
いくつかの実施形態では、硫化反応は約５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約１５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約２０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約２５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約３０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約３５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約４０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約４５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５０分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約５５分間行う。いくつかの実施形態では、硫化反応は約６０分間行う。
本発明の方法に従って作られる硫化修飾産物のいくつかは予想外に安定であることが期せずして見い出された。いくつかの実施形態では、予想外に安定な産物はホスホロチオエートトリエステルである。いくつかの実施形態では、予想外に安定な産物は、式Ｉ－ｃの構造を有する１つ又は複数のヌクレオチド間結合を含むキラル制御オリゴヌクレオチドである。
当業者は、本明細書に記載される硫化方法及び本明細書に記載される硫化試薬はまた、Ｗａｄａ ＩＩ（ＷＯ２０１０／０６４１４６）に記載されるもの等、修飾Ｈ－ホスホネートオリゴヌクレオチドに関連して有用であることを認識する。
いくつかの実施形態では、硫化反応は、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、又は９８％の段階的硫化効率を有する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度９８％の粗ジヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度９０％の粗テトラヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度７０％の粗ドデカヌクレオチド産物組成物を提供する。いくつかの実施形態では、硫化反応は少なくとも純度５０％の粗イコサヌクレオチド産物組成物を提供する。
結合リンを修飾するステップが完了すると、オリゴヌクレオチドは、サイクルを再開するための準備として別の脱ブロッキングステップを経る。いくつかの実施形態では、キラル補助基は硫化後無傷のままであり、続く脱ブロッキングステップの間脱ブロッキングされ、この脱ブロッキングステップはサイクルを再開する前に必ず起こる。脱ブロッキング、カップリング、キャッピング、及び修飾のステップは、増殖しているオリゴヌクレオチドが所望の長さに達するまで繰り返し、所望の長さに達した時点でオリゴヌクレオチドを、固体支持体から直ぐに切断するか、精製目的の支持体に付けたままとして後で切断するか、どちらかが可能である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の保護基は、ヌクレオチド塩基の１つ又は複数において存在し、支持体からのオリゴヌクレオチドの切断と塩基の脱保護は単一ステップにおいて起こる。いくつかの実施形態では、１つ又は複数の保護基は、ヌクレオチド塩基の１つ又は複数において存在し、支持体からのオリゴヌクレオチドの切断と塩基の脱保護は１つより多数のステップにおいて起こる。いくつかの実施形態では、脱保護と、支持体からの切断とは、例えば、１つ又は複数のアミン塩基を用いた塩基性条件下で起こる。ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミン塩基はプロピルアミンを含む。ある特定の実施形態では、１つ又は複数のアミン塩基はピリジンを含む。
いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約３０℃～約９０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約４０℃～約８０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約５０℃～約７０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、約６０℃の高温で起こる。いくつかの実施形態では、支持体からの切断及び／又は脱保護は、周囲温度で起こる。
例示的な精製手順は、本明細書に記載されかつ当技術分野で周知であるか、又はそのいずれかである。
注目すべきは、各サイクル中、増殖しているオリゴヌクレオチドからキラル補助基を除去することが少なくとも次の理由で有利であることであり、その理由とは、
（１）敏感な可能性のある官能基をリンに導入するオリゴヌクレオチド合成の最後に、何らかの分離ステップで補助基を除去する必要がないこと、（２）副反応を起こしやすく、かつ／又は後続化学作用へ干渉しやすい不安定なリン－補助基中間体が避けられることである。このようにして、各サイクル中のキラル補助基の除去は合成全体をより効率的にする。
脱ブロッキングのステップがサイクルとの関連において上に記載されているが、一方、追加の一般的方法が下の通り含まれる。
脱ブロッキングステップ
いくつかの実施形態では、カップリングのステップは、その前に脱ブロッキングのステップが来る。例えば、いくつかの実施形態では、増殖しているオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基をブロッキングし（即ち、保護し）、それを続いてヌクレオシド・カップリングパートナーと反応させるためには脱ブロッキングしなければならない。
いくつかの実施形態では、酸性化を用いてブロック基を除去する。いくつかの実施形態では、酸はブレンステッド酸又はルイス酸である。有用なブレンステッド酸としては、有機溶媒又は水（８０％酢酸の場合）中に－０．６（トリフルオロ酢酸）～４．７６（酢酸）のｐＫａ（水中２５℃）値を有する、カルボン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、リン酸及びその誘導体、ホスホン酸及びその誘導体、アルキルホスホン酸及びそれらの誘導体、アリールホスホン酸及びそれらの誘導体、ホスフィン酸、ジアルキルホスフィン酸、並びにジアリールホスフィン酸がある。酸性化ステップで用いられる酸（１～８０％）の濃度は酸の酸性度による。強酸性条件は、脱プリン／脱ピリミジンを生じ、プリニル塩基又はピリミジニル塩基がリボース環及び／又は他の糖環から切断されるので、酸強度を考慮に入れなければならない。いくつかの実施形態では、酸はＲａ１ＣＯＯＨ、Ｒａ１ＳＯ３Ｈ、Ｒａ３ＳＯ３Ｈ、
Figure 0007511326000386
Figure 0007511326000387
より選択され、式中、Ｒａ１及びＲａ２のそれぞれは互いに独立して水素又は置換されていてもよいアルキル若しくはアリールであり、Ｒａ３は置換されていてもよいアルキル又はアリールである。
いくつかの実施形態では、酸性化は有機溶媒中ルイス酸によって達成する。例示的なかかる有用なルイス酸としては、Ｚｎ（Ｘａ）２があり、ＸａはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣＦ３ＳＯ３である。
いくつかの実施形態では、酸性化のステップは、プリン成分を縮合中間体から除去することなくブロック基を除去するのに有効な量のブレンステッド酸又はルイス酸を添加することを含む。
酸性化ステップに有用な酸としてはまた、有機溶媒中１０％リン酸、有機溶媒中１０％塩酸、有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸、有機溶媒中３％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸又は水中８０％酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。このステップで用いられるどのようなブレンステッド酸又はルイス酸の濃度も、酸の濃度が、糖成分からの核酸塩基の切断を起こす濃度を超えないように選択する。
いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約１％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％～約８％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中３％のジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％～約１０％ジクロロ酢酸又はトリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、有機溶媒中約０．１％～約１０％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、水中８０％酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、水中約５０％～約９０％、又は約５０％～約８０％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約７０％～約９０％酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、酸性化は、さらに酸性溶媒へカチオンスカベンジャーを添加することを含む。ある特定の実施形態では、カチオンスカベンジャーはトリエチルシラン又はトリイソプロピルシランであってもよい。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中１％トリフルオロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中３％ジクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これは有機溶媒中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。いくつかの実施形態では、ブロック基を酸性化によって脱ブロッキングし、これはジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸を添加することを含む。
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、合成装置上で完了し、増殖しているオリゴヌクレオチドのヒドロキシル基を脱ブロッキングするステップは、いくらかの量の溶媒を合成装置カラムへ送り込むことを含み、このコラムは、オリゴヌクレオチドを付ける固体支持体を含有する。いくつかの実施形態では、溶媒は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン）である。ある特定の実施形態では、溶媒は、いくらかの量の酸を含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、いくらかの量の有機酸、例えばトリクロロ酢酸を含む。ある特定の実施形態では、酸は約１％～約２０％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％～約１０％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％～約５％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約１％～約３％ｗ／ｖの量で存在する。ある特定の実施形態では、酸は約３％ｗ／ｖの量で存在する。ヒドロキシル基を脱ブロッキングする方法は本明細書にさらに記載される。いくつかの実施形態では、酸は、ジクロロメタン中３％ｗ／ｖで存在する。
いくつかの実施形態では、キラル補助基は、脱ブロッキングステップの前に除去する。いくつかの実施形態では、キラル補助基は脱ブロッキングステップの間に除去する。
いくつかの実施形態では、サイクル終了を脱ブロッキングステップの前に実施する。いくつかの実施形態では、サイクル終了を脱ブロッキングステップの後に実施する。
ブロック基／保護基除去の一般的条件
核酸塩基又は糖成分上に位置するヒドロキシル成分又はアミノ成分等の官能基は、合成の間ブロック（保護）基（成分）でルーチン的にブロッキングされ、その後脱ブロッキングされる。一般に、ブロック基は分子の化学官能成分を特定の反応条件に対して不活性とし、後でブロック基を分子内のそのような官能成分から、分子の残りを実質的に損傷することなく除去することが可能である（例えば、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１参照）。例えば、アミノ基は、フタルイミド、９－フルドレニルメトキシカルボニル（ｆｌｕｄｒｅｎｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ＦＭＯＣ）、トリフェニルメチルスルフェニル、ｔ－ＢＯＣ、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、９－フェニルキサンチン－９－イル（ピキシル）、トリチル（Ｔｒ）、又は９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）等の窒素ブロック基でブロッキングすることができる。カルボキシル基はアセチル基として保護できる。ヒドロキシ基は、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（Ｃｔｍｐ）、１－（２－フルオロフェニル）－４－メトキシピペリジン－４－イル（Ｆｐｍｐ）、１－（２－クロロエトキシ）エチル、３－メトキシ－１，５－ジカルボメトキシペンタン－３－イル（ＭＤＰ）、ビス（２－アセトキシエトキシ）メチル（ＡＣＥ）、トリイソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、１－（２－シアノエトキシ）エチル（ＣＥＥ）、２－シアノエトキシメチル（ＣＥＭ）、［４－（Ｎ－ジクロロアセチル－Ｎ－メチルアミノ）ベンジルオキシ］メチル、２－シアノエチル（ＣＮ）、ピバロイルオキシメチル（ＰｉｖＯＭ）、レヴュニル（ｌｅｖｕｎｙｌ）オキシメチル（ＡＬＥ）等として保護できる。他の代表的なヒドロキシルブロック基については記載がなされている（例えば、Ｂｅａｕｃａｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９２，４６，２２２３参照）。いくつかの実施形態では、ヒドロキシルブロック基は、トリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル、トリメトキシトリチル、９－フェニルキサンチン－９－イル（ピキシル）及び９－（ｐ－メトキシフェニル）キサンチン－９－イル（ＭＯＸ）等、酸に不安定な基である。化学官能基はまた、それらを前駆体形式で含むことによってブロッキングすことが可能である。このようにして、アジド基は容易にアミンに変換されるので、アミンのブロッキング形式と考えることができる。核酸合成において利用されるさらなる代表的保護基が知られている（例えば、Ａｇｒａｗａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｆｏｒ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ，Ｅｄｓ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９４，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ．１－７２参照）。
核酸からブロック基を除去する種々の方法が知られ、用いられる。いくつかの実施形態では、全てのブロック基を除去する。いくつかの実施形態では、ブロック基の一部を除去する。いくつかの実施形態では、反応条件は、所定のブロック基を選択的に除去するように調整可能である。
いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、酸性試薬で切断可能である。いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、酸性条件下でも塩基性条件下でも切断可能ではなく、例えば、フッ化物塩又はフッ化水素酸複合体で切断可能である。いくつかの実施形態では、核酸塩基ブロック基が存在する場合、それは、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能である。ある特定の実施形態では、核酸塩基ブロック基の１つ又は複数は、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の後、塩基又は塩基性溶媒の存在下で切断可能であるが、提供されるオリゴヌクレオチドの構築の間先に起こる１つ又は複数の脱保護ステップの特定の条件に対して安定していることを特徴とする。
いくつかの実施形態では、核酸塩基にブロック基は必要とされない。いくつかの実施形態では、核酸塩基にブロック基が必要とされる。いくつかの実施形態では、所定の核酸塩基は１つ又は複数のブロック基を必要とし、一方、他の核酸塩基は１つ又は複数のブロック基を必要としない。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、合成の後固体支持体から切断される。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、無水ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、スルホン、及び／又はルチジン等の極性非プロトン性溶媒の使用を含む。いくつかの実施形態では、固体支持体からの切断は、溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒、並びに１つ若しくは複数の一次アミン（例えば、Ｃ１～１０アミン）、並びに／又は、１つ又は複数のメトキシルアミン（ｍｅｔｈｏｘｙｌａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、及び純無水アンモニアの１つ若しくは複数、の使用を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はプロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護はピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護は無水ピリジン中プロピルアミンの使用を含む。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドの脱保護は無水ピリジン中２０％プロピルアミンの使用を含む。
いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、切断中に脱保護される。
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、およそ室温で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、又は１００℃のそれぞれより高い温度で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃、又は１００℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約４０℃～８０℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５０℃～７０℃で実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で実施する。
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約０．１～５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約３～１０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５～１５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０～２０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５～２５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２０～４０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１０時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約１８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約２４時間実施する。
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約５～４８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約１０～２４時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、室温で、約１８時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、高温で、約０．５～５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で、約０．５～５時間実施する。いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、約６０℃で、約２時間実施する。
いくつかの実施形態では、固体支持体からのオリゴヌクレオチドの切断、又はオリゴヌクレオチドの脱保護は、プロピルアミンの使用を含み、室温又は高温で、０．１時間、１時間、２時間、５時間、１０時間、１５時間、２０時間、２４時間、３０時間、又は４０時間のそれぞれより長く実施する。例示的な条件は、室温で約１８時間ピリジン中２０％プロピルアミン、及び６０℃で約１８時間ピリジン中２０％プロピルアミンである。
いくつかの実施形態において、担体からの切断の前に、キラル補助基が依然としてインターヌクレオチドリン原子に結合している場合、これを除去するために、あるステップが実施される。いくつかの実施形態において、例えば、１つまたは複数のＤＰＳＥタイプのキラル補助基は、オリゴヌクレオチド合成サイクルの間、インターヌクレオチドリン原子に結合したままである。残留するキラル補助基の除去に適した条件は、例えば、Ｗａｄａ Ｉ、Ｗａｄａ ＩＩ、Ｗａｄａ ＩＩＩ、キラル制御に記載の条件など、当技術分野において広く知られている。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤を除去するための条件は、例えば、ＭｅＣＮ中の０．１Ｍ ＴＢＡＦ、ＴＨＦまたはＭｅＣＮ中の０．５Ｍ ＨＦ－Ｅｔ３Ｎなど、ＴＢＡＦまたはＨＦ－Ｅｔ３Ｎである。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル補助基を除去するプロセスの間にリンカーが切断されてもよいことを認める。いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＰリンカーなど、キラル補助基の除去の間、より良い安定性をもたらすリンカーを提供する。とりわけ、提供される本開示により提供される特定のリンカーは、収率および／または純度を改善した。
いくつかの実施形態では、活性化剤は「Ｗａｄａ」活性化剤であり、即ち、活性化剤は、上に引用されるＷａｄａ Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ文書のいずれかを拠り所とする。
例示的な活性化基を下に示す：
Figure 0007511326000388
 。
いくつかの実施形態において、活性化試薬は、
Figure 0007511326000389
Figure 0007511326000390
から選択される。
例示的サイクルをスキームＩ－ｂに示す。
スキームＩ－ｂ ホスホロチオエート結合の導入
Figure 0007511326000391
例示的サイクルをスキームＩ－ｃに示す。
スキームＩ－ｃ キラル制御オリゴヌクレオチドにおけるリン酸ジエステル及び修飾ヌクレオチド間結合の両方の導入
Figure 0007511326000392
スキームＩ－ｃにおいて、固体支持体（Ｃ－１）上のオリゴヌクレオチド（又はヌクレオチド、又は、修飾ヌクレオチド間結合をもったオリゴヌクレオチド）は、ホスホラミダイトＣ－２とカップリングされる。カップリングとキャッピングの後、酸化ステップを実施する。脱ブロッキングの後、リン酸ジエステル結合を形成する。サイクル産物Ｃ－３は、サイクルＣを再開してさらにリン酸ジエステル結合を導入するか、他のサイクルを開始して他のタイプのヌクレオチド間結合を導入するか、又はサイクル終了へと進むか、いずれかとなる。
いくつかの実施形態では、非キラル純粋ホスホラミダイトを、スキームＩ－ｃにおいてＣ－２の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、ＤＭＴｒで保護したβ－シアノエチルホスホラミダイトを用いる。いくつかの実施形態では、用いられるホスホラミダイトは
Figure 0007511326000393
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用は、合成の間、オリゴヌクレオチドの安定性を増加させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の効率を向上させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の収率を向上させる。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用はキラル制御オリゴヌクレオチド合成の産物純度を向上させる。
いくつかの実施形態では、上記方法におけるホスホロチオエートジエステル前駆体は、
Figure 0007511326000394
 である。いくつかの実施形態では、
Figure 0007511326000395
 は、脱保護／放出の間、ホスホロチオエートジエステル結合に変換される。例示的なサイクルをスキームＩ－ｄに示す。さらに例を下に示す。
スキームＩ－ｄ キラル制御オリゴヌクレオチド合成におけるホスホロチオエートジエステル前駆体
Figure 0007511326000396
スキームＩ－ｄに例示する通り、ホスホロチオエート及びリン酸ジエステル結合の両方を、同じキラル制御オリゴヌクレオチドに組み入れることができる。当業者に理解される通り、提供される方法は、ホスホロチオエートジエステルとリン酸ジエステルが連続していることを必要とせず、両者間に他のヌクレオチド間結合が、上に記載のサイクルを用いて形成され得る。スキームＩ－ｄにおいて、ホスホロチオエートジエステル前駆体、
Figure 0007511326000397
 が、ホスホロチオエートジエステル結合の代わりに導入される。いくつかの実施形態では、かかる置き換えは、所定のステップ、例えば酸化ステップの間、合成効率の向上を提供した。いくつかの実施形態では、ホスホロチオエートジエステル前駆体の使用は一般的に、合成及び／又は貯蔵の間の、キラル制御オリゴヌクレオチドの安定性を向上させる。サイクルの後、脱保護／放出の間、ホスホロチオエートジエステル前駆体はホスホロチオエートジエステル結合に変換される。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチドにリン酸ジエステル結合が存在しないとき、又は、合成の間酸化ステップが必要でないときでも、ホスホロチオエートジエステル前駆体を用いることは有益である。
スキームＩ－ｃにある通り、いくつかの実施形態では、非キラル純粋ホスホラミダイトを、酸化ステップを含むサイクルに用いることができる。いくつかの実施形態では、ＤＭＴｒで保護されたβ－シアノエチルホスホラミダイトを用いる。いくつかの実施形態では、用いられるホスホラミダイトは
Figure 0007511326000398
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、特定のオリゴヌクレオチドタイプに濃縮されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約１０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約２０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約３０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約４０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約５０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約６０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約７０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約８０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約９０％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。いくつかの実施形態において、提供される未精製の組成物の少なくとも約９５％は、特定のオリゴヌクレオチドタイプのものである。
いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約１％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約２％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約３％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約４％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約５％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約１０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約２０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約３０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約４０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約５０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約６０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約７０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約８０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約９０％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。いくつかの実施形態では、提供される組成物の少なくとも約９５％は特定のオリゴヌクレオチドタイプである。
いくつかの実施形態において、例示的サイクルをスキームＩ－ｅに示す。。
スキームＩ－ｅ ＰｈＭｅキラル補助剤を使用する例示的サイクル。
Figure 0007511326000399
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは２’－修飾である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは－ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは－ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。）である。いくつかの実施形態において、ＸはＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｆである。
いくつかの実施形態において、例のサイクルをスキームＩ－ｆに示す。
スキームＩ－ｅ．ＤＰＳＥキラル補助剤を使用する例のサイクル。
Figure 0007511326000400
いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは２’－修飾である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは－ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）である。いくつかの実施形態において、Ｘは、Ｈまたは－ＯＲ１（式中、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－６アルキルである。）である。いくつかの実施形態において、ＸはＨである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＭｅである。いくつかの実施形態において、Ｘは－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｘは－Ｆである。
オリゴヌクレオチドの化学修飾および立体化学を完全に制御するために、異なるタイプのサイクルを組み合わせてもよいことが当業者には理解される。いくつかの実施形態において、例えば、オリゴヌクレオチド合成プロセスは、１つまたは複数のサイクルＡ～Ｆを含んでもよい。いくつかの実施形態において、提供される方法は、ＤＰＳＥタイプのキラル補助剤を使用する少なくとも１つのサイクル（ｃｙｌｅ）を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、提供されるオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、
Figure 0007511326000401
 （式中、Ｗ１は－ＮＧ５であり、Ｗ２はＯであり、Ｇ１およびＧ３のそれぞれは独立して水素であるか、またはＣ１－１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基であり、Ｇ２は－Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３であり、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、単環式または多環式の縮合型または非縮合型である、任意選択で置換された飽和、部分的に不飽和または不飽和の最大約２０個の環原子のヘテロ原子含有環を形成し、ここで、各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。）の構造を有する提供されるキラル試薬を提供するステップを含む提供される（ｐｒｏｖｉｄｅ）方法。いくつかの実施形態において、提供されるキラル試薬は、
Figure 0007511326000402
 の構造を有する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、
Figure 0007511326000403
 または
Figure 0007511326000404
 の構造を有するキラル試薬からの部分を含むホスホラミダイトを提供するステップを含み、ここで、－Ｗ１Ｈおよび－Ｗ２Ｈ、またはヒドロキシル基およびアミノ基は、ホスホラミダイトのリン原子との結合を形成する。いくつかの実施形態において、－Ｗ１Ｈおよび－Ｗ２Ｈ、またはヒドロキシル基およびアミノ基は、例えば、
Figure 0007511326000405
 中のホスホラミダイトのリン原子との結合を形成する。いくつかの実施形態において、ホスホラミダイトは、
Figure 0007511326000406
Figure 0007511326000407
の構造を有する。いくつかの実施形態において、Ｒは保護基である。いくつかの実施形態において、ＲはＤＭＴｒである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、－Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－Ｃ（Ｒ）２－は、任意選択で置換された－ＣＨ２－であり、－Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは独立して、Ｃ１－１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基である。）である。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の少なくとも１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたフェニルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルである。いくつかの実施形態において、－Ｓｉ（Ｒ）３の１つのＲは独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルであり、他の２つのＲのそれぞれは独立して、任意選択で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された－ＣＨ２Ｓｉ（Ｐｈ）（Ｍｅ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は、任意選択で置換された－ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ２は－ＣＨ２Ｓｉ（Ｍｅ）（Ｐｈ）２である。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、（Ｇ５が結合した）１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環～６員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｇ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ３の両方が水素である。いくつかの実施形態において、Ｇ１およびＧ３の両方が水素であり、Ｇ２は－Ｃ（Ｒ）２Ｓｉ（Ｒ）３（式中、－Ｃ（Ｒ）２－は、任意選択で置換された－ＣＨ２－であり、－Ｓｉ（Ｒ）３の各Ｒは独立して、Ｃ１－１０脂肪族、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリールから選択される任意選択で置換された基である。）であり、Ｇ４およびＧ５は一緒になって、１個の窒素原子を含む任意選択で置換された飽和５員環を形成する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、フルオロ含有試薬を提供するステップをさらに含む。いくつかの実施形態において、提供されるフルオロ含有試薬は、合成の後に、キラル試薬、またはキラル試薬から生成される生成物をオリゴヌクレオチドから除去する。様々な既知のフルオロ含有試薬を、－ＳｉＲ３基を除去するためのそれらのＦ－源を含め、例えば、ＴＢＡＦ、ＨＦ３－Ｅｔ３Ｎなどの本開示に従って利用することができる。いくつかの実施形態において、フルオロ含有試薬は、濃アンモニアなどの従来の方法と比べて、より良い結果、例えば、より短い処理時間、より低い温度、より少ない脱硫などをもたらす。いくつかの実施形態では、特定のフルオロ含有試薬において、本開示は、改善された結果、例えば、キラル試薬（またはオリゴヌクレオチド合成の間にそこから生成される生成物）の除去の間の担体からのオリゴヌクレオチドのより少ない切断のためのリンカーを提供する。いくつかの実施形態において、提供されるリンカーはＳＰリンカーである。いくつかの実施形態において、本開示は、キラル試薬（またはオリゴヌクレオチド合成の間にそこから生成される生成物）の除去の間の切断を制御するために、ＨＦ－ＮＲ３などのＨＦ塩基錯体を利用することができることを示した。いくつかの実施形態において、ＨＦ－ＮＲ３はＨＦ－ＮＥｔ３である。いくつかの実施形態において、ＨＦ－ＮＲ３は、従来のリンカー、例えば、スクシニルリンカーの使用を可能にする。
いくつかの実施形態において、本開示は、選択される標的配列に指向するオリゴヌクレオチド組成物を製造するための方法であって、この方法は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を製造する工程を含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、標的配列に相補的な塩基配列を有する、方法を含む。いくつかの実施形態において、提供される方法は、さらに、医薬的に許容され得る担体を提供することを含む。
当業者によって理解されるように、提供されるオリゴヌクレオチドは、本開示によって提供される試薬および方法を使用する既知の溶液相合成によっても調製することができる。
生物学的用途および使用例
本明細書に記載されるように、提供される組成物および方法は、転写物のスプライシングを変更することができる。いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法は、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件からのパターンであるリファレンスパターンと比較して、転写物の改善されたスプライシングパターンを提供する。改善は、任意の所望の生物学的機能の改善であってもよい。いくつかの実施形態において、例えばＤＭＤにおいて、改善は、改善された生物学的活性を有するジストロフィンタンパク質を産生するｍＲＮＡの産生である。いくつかの他の実施形態において、例えば、改善は、強制的なスプライシングによって誘発されるナンセンス変異依存分解（ＤＳＤ－ＮＭＤ）による、腫瘍の進行、悪性および血管新生を軽減するためのＳＴＡＴ３、ＨＮＲＮＰＨ１および／またはＫＤＲの下方制御である。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含み、標的転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下に対して、変更される、標的転写物のスプライシングを変更する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、標的転写物から、スプライシングされた産物のセットを生成する方法であって、この方法が、
組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で生成するセットとは異なるスプライシングされた産物のセットが生成するのに十分な条件下で、所定の量で、所定の時間、標的転写物を含むスプライシング系と、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含む、方法を提供する。
当該技術分野で広く知られているように、多くの疾患および／または状態が、転写スプライシングに関連している。例えば、Ｇａｒｃｉａ－Ｂｌａｎｃｏら、Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２００４年５月；２２（５）：５３５－４６；Ｗａｎｇら、Ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｃｏｄｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｄｅｃｏｄｉｎｇ ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．２００７年１０月；８（１０）：７４９－６１；Ｈａｖｅｎｓら、Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｆｏｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐ Ｒｅｖ ＲＮＡ．２０１３年５－６月；４（３）：２４７－６６；Ｐｅｒｅｚら、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｔｈｅｒ．２０１４ Ｆｅｂ；２４（１）：４８－５６などを参照。標的および／または疾患のさらなる例は、Ｘｉｏｎｇら、Ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｃｏｄｅ ｒｅｖｅａｌｓ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｇｅｎｅｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ、Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５年１月９日；３４７（６２１８）：１２５４８０６．ｄｏｉ：１０．１１２６／ｓｃｉｅｎｃｅ．１２５４８０６に記載される。いくつかの実施形態において、本開示は、疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供し、限定するものではないが、本開示で引用される参考文献に記載されるものを含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に記載のオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含む、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与することを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物に比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物の非存在、リファレンス組成物の存在、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、疾患を治療または予防するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復、回復または新しい有益な機能を導入するものである。例えば、ＤＭＤにおいて、１つ以上のエキソンをスキップした後、ジストロフィンの機能は、開裂されたが（部分的に）活性な態様を介して回復することができるか、または部分的に回復することができる。他の例としては、表ＥＳ１、ＥＳ２またはＥＳ３に列挙されているものが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、標的は、「異常なスプライシングの修正」を伴って表ＥＳ３に列挙されたものである。
いくつかの実施形態において、疾患は、提供される組成物を投与した後に、１つ以上のスプライシングされた転写物が修復し、遺伝子は、遺伝子転写物のスプライシングを変更することによって効果的にノックダウンされるものである。例としては、表ＥＳ１、ＥＳ２またはＥＳ３に列挙されているものが挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、標的は、「有害な遺伝子発現のノックダウン」を伴って表ＥＳ３に列挙されるものである。
いくつかの実施形態において、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態において、疾患は、脊髄性筋萎縮症である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌である。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を含む共通の塩基配列を共有し、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供し、
その改善点は、オリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通の塩基配列を含む共通の塩基配列を共有し、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的な第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法を提供し、
その改善点は、オリゴヌクレオチド組成物として、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである。
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドの共通の配列は、表ＥＳ１から選択される配列を含む。いくつかの実施形態において、共通の配列は、表ＥＳ１から選択される配列である。いくつかの実施形態において、共通の配列は、表ＥＳ１、ＥＳ２およびＥＳ３から選択される遺伝子のいずれかの転写物であると見出される配列である。
治療することができる疾患の例としては、表ＥＳ２およびＥＳ３に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、疾患は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。いくつかの実施形態において、疾患は、脊髄性筋萎縮症である。いくつかの実施形態において、疾患は、癌である。
デュシェンヌ型筋ジストロフィーでは、スキッピングのための突然変異の例および／または適切なＤＭＤエキソンは、当該技術分野で広く知られており、米国特許第８，７５９，５０７号、米国特許第８，４８６，９０７号、およびその中に引用されている参考文献に記載されているものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、１つ以上のスキップされるエキソンが、エキソン２、２９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１および５３から選択される。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン２がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン２９がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４０がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４１がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４２がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４３がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４４がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４５がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４６がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４７がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４８がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン４９がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン５０がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン５１がスキップされる。いくつかの実施形態において、ＤＭＤのエキソン５３がスキップされる。いくつかの実施形態において、スキップされるエキソンは、含まれるとＤＭＤの所望の機能を低下させる任意のエキソンである。いくつかの実施形態において、スキップされるエキソンは、スキッピングによってＤＭＤの所望の機能が増加する任意のエキソンである。
いくつかの実施形態において、ＤＭＤ転写物のエキソンスキッピングのために、またはＤＭＤの処理のために、提供された複数のオリゴヌクレオチドの配列は、表ＥＳ１から選択されるＤＭＤ配列を含む。いくつかの実施形態において、配列は、米国特許第８，７５９，５０７号の配列番号１～３０のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、配列は、米国特許第８，４８６，９０７号の配列番号１～２１１のうちの１つを含む。いくつかの実施形態において、ＤＭＤ転写物のエキソンスキッピングのために、またはＤＭＤの処理のために、提供された複数のオリゴヌクレオチドの配列は、表ＥＳ１から選択されるＤＭＤ配列である。いくつかの実施形態において、配列は、米国特許第８，７５９，５０７号の配列番号１～３０のうちの１つである。いくつかの実施形態において、配列は、米国特許第８，４８６，９０７号の配列番号１～２１１のうちの１つである。いくつかの実施形態において、配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵを含む。いくつかの実施形態において、配列は、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである。いくつかの実施形態において、配列は、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧを含む。いくつかの実施形態において、配列は、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧである。いくつかの実施形態において、配列は、表２Ｂから選択される。いくつかの実施形態において、配列は、表２Ｃから選択される。いくつかの実施形態において、配列は、表２Ｄから選択される。いくつかの実施形態において、配列は、表２Ｅから選択される。いくつかの実施形態において、配列は、Ｋｅｍａｌａｄｅｗｉら、Ｄｕａｌ ｅｘｏｎ ｓｋｉｐｐｉｎｇ ｉｎ ｍｙｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ ｆｏｒ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、ＢＭＣ Ｍｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１１年４月２０日；４：３６．ｄｏｉ：１０．１１８６／１７５５－８７９４－４－３６；またはＭａｌｅｒｂａら、Ｄｕａｌ Ｍｙｏｓｔａｔｉｎ ａｎｄ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ Ｅｘｏｎ Ｓｋｉｐｐｉｎｇ ｂｙ Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｔｏ ａ Ｃｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｓ ａ Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ、Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．２０１２年１２月１８日；１：ｅ６２．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｔｎａ．２０１２．５４に記載されるものである。
いくつかの実施形態において、疾患治療は、その転写スプライシングを変更することによる遺伝子機能のノックダウンを含む。疾患および標的遺伝子の例としては、表ＥＳ３に列挙されたもの、特に、「有害な遺伝子発現のノックダウン」と記されたものが含まれるが、これらに限定されない。
表ＥＳ１． 配列例
Figure 0007511326000408
Figure 0007511326000409
Figure 0007511326000410
Figure 0007511326000411
Figure 0007511326000412
米国特許第８，７５９，５０７号の配列番号１～３０；
米国特許第８，４８６，９０７号の配列番号１～２１１；

表ＥＳ２．
Figure 0007511326000413
Figure 0007511326000414
表ＥＳ３．
Figure 0007511326000415
Figure 0007511326000416
Figure 0007511326000417
Figure 0007511326000418
Figure 0007511326000419
Figure 0007511326000420
Figure 0007511326000421
Figure 0007511326000422
Figure 0007511326000423
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、標的転写物のスプライシングを変更するときに、匹敵する効果を有する、その以外の様式では匹敵するリファレンスオリゴヌクレオチド組成物の用量および／または頻度よりも低い用量および／または頻度で投与される。いくつかの実施形態において、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、標的転写物のスプライシングを変更するときに、匹敵する効果を有する、その以外の様式では匹敵する立体的に無作為のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物の用量および／または頻度よりも低い用量および／または頻度で投与される。所望な場合、提供される組成物は、毒性が低いことに起因して、より高い用量／頻度で投与することもできる。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよびその組成物の特性、例えば、活性、毒性などが、化学修飾および／または立体化学によって最適化することができることを認識する。いくつかの実施形態において、本開示は、化学修飾および立体化学によってオリゴヌクレオチド特性を最適化するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低下したオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、毒性が低く、活性（例えば、標的阻害効率、特異性、開裂速度、開裂パターンなど）が高められたオリゴヌクレオチドおよびその組成物およびその方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールおよび高められた活性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、改良された送達および高められた活性を有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物および方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、例えば、リファレンス組成物と比較したとき、毒性が低い。当該技術分野で広く知られているように、オリゴヌクレオチドは、例えば、細胞、組織、有機体などに投与したとき、毒性を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、望ましくない免疫応答を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、補体活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、補体の代替的な経路の活性化を誘発することがある。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、炎症を誘発することができる。特に、補体系は、細胞を損傷し得る強い細胞溶解活性を有するため、潜在的な損傷を減らすように調整すべきである。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドによって誘発される血管損傷は、例えば、医薬用途のためのオリゴヌクレオチドの開発において頻繁に生じる問題である。いくつかの実施形態において、高用量のオリゴヌクレオチドを投与したときの主な炎症発生源は、代替的な補正カスケードの活性化を伴う。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ホスホロチオエートを含有するオリゴヌクレオチドに関連する共通の課題であり、ホスホロチオエートのいくつかの配列が、固有の免疫細胞活性化を誘発する可能性も存在する。いくつかの実施形態において、サイトカインの放出は、オリゴヌクレオチドの投与と関係がある。例えば、いくつかの実施形態において、インターロイキン－６（ＩＬ－６）単球走化性タンパク質（ＭＣＰ－１）および／またはインターロイキン－１２（ＩＬ－１２）の増加が観察される。例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ａ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８－８９，２０１５；およびＥｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｏｌｉｃｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｏｉｎｔｓ－ｔｏ－ｃｏｎｓｉｄｅｒ Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｏｎｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５－９４４、２０１５を参照。
化学修飾および／または立体化学を制御することによって、本開示は、改良されたオリゴヌクレオチド組成物および方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、化学修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾、糖の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾またはこれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩基の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖の修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、糖部分に２’－修飾を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、２’－修飾が毒性を下げることができることを示す。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、１個以上の天然のリン酸架橋を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドへの１個以上の天然のリン酸架橋の組み込みが、毒性を下げることができることを示す。天然のリン酸架橋を、オリゴヌクレオチドの様々な位置に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、ウィング領域または５’－末端または３’－末端に近い領域に組み込まれる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、オリゴヌクレオチドの中央に組み込まれる。いくつかの実施形態において、天然のリン酸架橋は、コア領域に組み込まれる。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて毒性を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて免疫応答を調整することができることを示す。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて補体活性化を調整することができることを示す。驚くべきことに、個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、対応する立体的に無作為な組成物および／または別の個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物と比較して、顕著に異なる毒性プロフィール、例えば、補体活性化を有する場合があることを発見した。いくつかの実施形態において、本開示は、立体化学が、単独で、または化学修飾と組み合わせて、代替的な経路を介する補体活性化を調整することができることを示す。化学修飾、立体化学およびそのパターンの例は、本開示に広範囲に記載され、これらを組み合わせて使用することができる。組成物およびその方法の例も、本開示に広範囲に記載される。当業者は、本明細書に記載した方法および組成物を使用し、リファレンス組成物と比較して、補体活性化を含む免疫応答を増大または低下させることができることを理解する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して毒性が低いことを特徴とする第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、提供されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
キラリティが制御された第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋をより少なく含む以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、オリゴヌクレオチドが天然のリン酸架橋を含まない以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのオリゴヌクレオチドが１個以上の修飾された糖部分を含むようなオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含み、この組成物が、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠くリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、毒性が低いことを特徴とする改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、修飾された糖部分を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、修飾された糖部分を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、それぞれが共通の塩基配列を有し、１個以上の天然のリン酸架橋と１個以上の修飾されたリン酸架橋を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通の塩基配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む、それ以外は相当するリファレンス組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を被験体に投与する工程を含む方法を提供し、ここで、このキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを含み、異なるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物または立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物を含む、それ以外は相当するリファレンスオリゴ組成物を用いて測定される少なくとも１つのアッセイで試験したとき、毒性が低いことを特徴とする。
いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、補体活性化の低下であるか、または補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性の低下は、代替的な経路を介する補体活性化の低下を含む。いくつかの実施形態において、毒性は、補体活性化の量を測定することによって評価することができる。いくつかの実施形態において、変更された補体活性化は、補体活性化のときに量が変化するタンパク質を検出するアッセイで観察される。いくつかの実施形態において、変更された補体活性化は、１つ以上の完全な活性化に関連する生成物の存在、絶対量および／または相対量を検出するアッセイで観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ヒト血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、霊長類の血清中で観察される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、サル血清中で観察される。
いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから９分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから８分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから７分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１分たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０秒たたない間に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５秒たたない間に測定される。
いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから１５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから２５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから３５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから４５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから５５分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから６０分後に測定される。いくつかの実施形態において、補体活性化は、オリゴヌクレオチドを投与してから複数の時間点で、例えば、オリゴヌクレオチドを投与してから５分後、１０分後、１５分後、２０分後、２５分後、３０分後、３５分後、４０分後、４５分後、５０分後、５５分後、６０分後、７０分後、８０分後、９０分後、１００分後、１１０分後および１２０分後から選択される２個以上の時間点で測定される。
いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも１５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも２０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも２５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも３０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも３５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも４０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも４５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも５５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも６０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも６５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも７０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも７５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも８０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも８５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９０％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９５％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９６％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９７％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９８％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、少なくとも９９％低下する。いくつかの実施形態において、補体活性化は、ネガティブコントロール（例えば、水、補体活性化を誘発しないバッファーなど）と同じ量まで低下する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、注射部位の炎症を減らす。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、誘発される血管損傷を減らす。
毒性を評価するために使用することができるマーカーは、当該技術分野で広く知られており、例えば、ＣＨ５０（補体全体）、補体スプリット産物（例えば、Ｂｂ、Ｃ３ａ、Ｃ５ａなど）、ＭＣＰ－１およびＣＲＰ、フィブリノゲン、ハプトグロビン、グロブリン、タンパク尿、アルブミン尿、アンジオポエチン－２、エンドセリン－１、Ｅセレクチン、トロンボスポンジン－１、血管内皮細胞増殖因子α、カルポニン－１、メタロプロテイナーゼ１の組織阻害剤、リポカリン２、サイトカイン誘導性好中球走化因子１、α－１酸性糖タンパク質１、全一酸化窒素、ヴォンヴィレブランド因子、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子－１（ＶＣＡＭ－１）、インターロイキン、単球走化性タンパク質－１、血清アミロイドＡ、ＣＲＰ、フィブリノゲン、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１、カベオリン、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－３およびＭＭＰ－９）、血管内皮細胞増殖因子、トロンボモデュリン、Ｅ－セレクチン、Ｐ－セレクチン、補体経路分析および他の炎症マーカー（すなわち、ＣＲＰ、ＭＣＰ－１、ＭＭＰ－３、および／または他のサイトカインまたはケモカイン）、内皮活性化のマーカー（例えば、ＶＣＡＭ）などである。例えば、Ｆｒａｚｉｅｒ，Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ａ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．、４３：７８－８９，２０１５；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｏｌｉｃｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｏｉｎｔｓ－ｔｏ－ｃｏｎｓｉｄｅｒ Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｏｎｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ ２．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．４３：９３５－９４４、２０１５などを参照。いくつかの実施形態において、マーカーは、補体経路中のタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、代替的な補体経路中のタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、完全な活性化中に作られるタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、代替的な経路によって、完全な活性化中に作られるタンパク質である。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａ、Ｂｂ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ４ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９から選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、Ｃ５ａおよびＢｂから選択される。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａまたはＢｂである。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｃ３ａである。いくつかの実施形態において、マーカーは、Ｂｂである。
アッセイの例は、当該技術分野で広く知られており、限定されないが、本開示およびＵＳ２００２／００８２２２７号；Ｆｒａｚｉｅｒ、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：Ｔｈｅ Ｐｒｏｍｉｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ａ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｐａｔｈｏｌ．，４３：７８－８９，２０１５；Ｅｎｇｅｌｈａｒｄｔら、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｏｌｉｃｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ Ｐｏｉｎｔｓ－ｔｏ－ｃｏｎｓｉｄｅｒ Ｐａｐｅｒ：Ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｎｏｎｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：Ｐａｒｔ ２．４３：９３５－９４４，２０１５などに記載されるものを含む。
本開示は、個々の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物が、異なる補体活性化プロフィールを有することがあることを示す。いくつかの実施形態において、全てのホスホロチオエート架橋とその中央に１個のＲｐを有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、比較的高い補体活性化を示すだろう。本開示で提供されるように、様々な方法を使用し、限定されないが、１個以上の天然のリン酸架橋の導入を含み、比較的高いこれらのオリゴヌクレオチドの補体活性化を低下させることができる。例えば、図４および図５を参照。
その改良された特性、例えば、低い毒性、高い活性などを有するため、提供されるオリゴヌクレオチドおよびその組成物は、様々な疾患を治療するのに特に有用である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、補体系に関与する標的を減らすのに特に有用である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法自体は、リファレンスオリゴヌクレオチド、その組成物および／または方法と比較して、補体活性化を、存在するとしてもほんのわずかしか誘発しないため、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、補体系において標的の量を減らすことによって補体活性化を低下させるのに特に有用である。いくつかの実施形態において、補体系に関与する標的は、Ｃ１、Ｃ１ａ、Ｃ１ｒ、Ｃ１ｓ、Ｃ１ｑ、ＭＡＳＰ－１、ＭＡＳＰ－２、Ｃ３、Ｃ３－コンベルターゼ、Ｃ３ａ、Ｃ３ｂ、Ｃ３ａＲ、Ｃ４ｂ、Ｃ５、Ｃ５ａ、Ｃ５ａＲ、ファクターＢ、ファクターＤ、トロンビン、プラスミン、カリクレインまたはファクターＸＩＩａである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および／または方法は、神経炎症および神経変性、筋肉炎症、脱髄、脈管炎および腎炎のような関連する疾患の改良された治療を与えることができる。いくつかの実施形態において、疾患は、補体に関連する稀な疾患であり、例えば、Ｒｅｉｓら、Ａｐｐｌｙｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｔｏ ｒａｒｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃｌｉｍ．２０１５．０８．００９を参照。いくつかの実施形態において、本開示は、Ｃ５を標的とするオリゴヌクレオチドの組成物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、Ｃ５を標的とするｓｉＲＮＡ組成物である。いくつかの実施形態において、本開示は、ファクターＢを標的とするオリゴヌクレオチドの組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ループス腎炎を治療するためのファクターＢを標的とする組成物および方法を提供する。ファクターＢを標的とする塩基配列の例としては、限定されないが、Ｇｒｏｓｓｍａｎら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｐａｔｈｗａｙ ｂｙ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｂ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ．２０１５年８月１０日。ｐｉｉ：Ｓ０１７１－２９８５（１５）３００４１－３．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｉｍｂｉｏ．２０１５．０８．００１に記載されるものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば、オリゴヌクレオチドの化学修飾および／または立体化学を調節することによって、オリゴヌクレオチドのタンパク質結合特性を調整する方法を提供する。化学修飾、立体化学およびその組み合わせの例は、本開示に広範囲に記載される。いくつかの実施形態において、本開示は、改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチドおよびその組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、変更されたタンパク質結合を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有益なタンパク質結合を増大させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有害なタンパク質結合を低下させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、有益なタンパク質結合を増大させ、有害なタンパク質結合を低下させる。
いくつかの実施形態において、改良されたタンパク質結合プロフィールは、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物の毒性を下げ、活性を改良させる。いくつかの実施形態において、補体経路のネガティブ制御因子に対する結合が低いことは、補体活性化の低下に寄与する。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する結合が低いことは、低い毒性および／またはよりよい活性と関係がある。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する結合が高いことは、低い毒性および／またはよりよい活性に寄与する。
オリゴヌクレオチドによる、様々なタンパク質、例えば、血清タンパク質、ヘパリン硫酸－結合タンパク質、細胞内タンパク質などに対する結合は、本開示で提供するオリゴヌクレオチド、組成物および方法を用いて調整することができる。タンパク質の例としては、限定されないが、アルブミン、補体ファクターＨ、ファクターＩＸ、ＡｐｏＥ、トロンビン、ファクターＶＩＩＩａ、ヘパリンコファクターＩＩ、α－２マクログロブリン、線維芽細胞増殖因子１、線維芽細胞増殖因子２、肝細胞増殖因子／細胞分散因子、血管内皮細胞増殖因子、高移動度群タンパク質Ｂ１、シクロフィリンＢ、ＩＬ－８（ＣＸＣＬ８）、血小板第４因子（ＣＸＣＬ４）、ストローマ細胞由来因子－１（ＣＸＣＬ１２）、単球走化性タンパク質－１（ＣＣＬ２）、線維芽細胞増殖因子受容体１、ニューロピリン－１、終末糖化産物のための受容体、受容体型プロテインチロシンホスファターゼシグマ、Ｓｌｉｔ－２、ＲＯＢＯ１、トロンビン、アンチトロンビン、プロテインＣ阻害剤、アミロイド前駆体タンパク質１、トロンボスポンジン－１、アネキシンＡ２、ＰＤＧＦ ＢＢ、ＰＣ４／Ｓｕｂ１、ＲＮＦ１６３／ＺＮＦ９、Ｋｕ７０、Ｋｕ８０、ＴＣＰ１－α、ＴＣＰ１－β、ＴＣＰ１－ε、ＴＣＰ１－γ、ＴＣＰ１－θ、ＴＣＰ１－δ、ＨＳＰ９０－ＡＡ１、ＨＳＰ９０－ＡＢ、ＨＳＰ７０－５／ＧＲＰ７８、ＨＳＰＡ１Ｌ、ＨＳＣ７０、ＡＣＴＢ、ＴＢＢＢ２Ｃ、ビメンチン、ＣＡｒＧ結合因子、ＤＨＸ３０、ＥＩＦ２Ｓ２、ＥＩＦ４Ｈ、ＧＲＳＦ１、ｈｎＲＮＰ Ｄ１Ｌ、ｈｎＲＮＰＡ１、ｈｎＲＮＰＡ２、ｈｎＲＮＰＨ１、ｈｎＲＮＰＫ、ｈｎＲＮＰＱ、ｈｎＲＮＰＵ、ｈｎＲＮＰＵＬ、ＩＬＦ２、ＩＬＦ３、ＫＨＳＲＰ、Ｌａ／ＳＳＢ、ＮＣＬ、ＮＰＭ１、Ｐ５４ｎｒｂ、ＰＳＦ、ＰＳＰＣ１、ＲＨＡ、ＹＢＸ１、ＡＣＬＹ、ＶＡＲＳ、ＡＮＸＡ２、ＮＤＫＡ、チミジル酸キナーゼ、ＪＫＢＰ１δ６、ＳＨＭＴ２、ＬＲＰＰＲＣ、ＮＡＲＳ、ＡＴＡＤ３Ａ、ＫＣＴＤ１２、ＣＤ４、ＧＰ１２０、ａＭｂ２（Ｍａｃ－１）、ＶＤＡＣ－１、Ａｇｏ２ ＰＡＺドメイン、ＲＡＧＥ、ＡＩＭ２、ＤＨＸ３６、ＤＨＸ９、ＤＤＸ４１、ＩＦＩ１６、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５、ＬＲＲＦＩＰ１、ＤＬＭ－１／ＺＢＰ１、ＴＲＥＸ１、ラミニンおよびフィブロネクチンが挙げられる。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、ある群のタンパク質に対する同じ結合量を維持すること、別の群のタンパク質に対する結合量を下げること、および／またはさらに別の群のタンパク質に対する結合量を上げることを含め、複数のタンパク質に対する結合を同時に調整することができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上の血清タンパク質に対する結合を増大させる。いくつかの実施形態において、血清タンパク質は、アルブミンである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上のヘパリン硫酸－結合タンパク質に対する結合を低下させる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、１個以上のファクターＨに対する結合を低下させる。
いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９１％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９２％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９３％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９４％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９５％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９６％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９７％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９８％より多く低下する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９９％より多く低下する。
いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１００％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１５０％より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、２５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、３５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、４５倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、５０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、６０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、７０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、８０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、９０倍より多く増大する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、１００倍より多く増大する。
いくつかの実施形態において、本開示は、タンパク質結合を評価するためのアッセイを提供する。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、アルブミンに対する結合によって評価することができる。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、ＢＳＡに対する結合によって評価することができる。いくつかの実施形態において、タンパク質結合は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価することができる。さらに適切なアッセイは、当該技術分野で広く知られている。
タンパク質結合プロフィールを改良することができる化学修飾、立体化学およびその組み合わせは、本開示に広範囲に記載されている。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋が多いと、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋が多いと、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、修飾されたヌクレオチド間架橋が少ないと、タンパク質結合を低下させることができる。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋が少ないと、タンパク質結合を低下させることができる。いくつかの実施形態において、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が多いと、タンパク質結合が増大する。いくつかの実施形態において、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋が少ないと、タンパク質結合が低下する。いくつかの実施形態において、修飾された塩基が多いと、タンパク質結合が増大する。いくつかの実施形態において、修飾された塩基が少ないと、タンパク質結合が低下する。いくつかの実施形態において、ある種の糖の修飾は、他の修飾と比較して、タンパク質結合を増大させることができる。いくつかの実施形態において、２’－ＭＯＥ含有量が増えると、２’－ＯＭｅと比較したときに、タンパク質の結合が低下する。本開示は、タンパク質結合プロフィールを改良するために、化学修飾および／または立体化学パターンの多くの組み合わせを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、低い毒性および／またはよりよい活性を与えるのと同時に、タンパク質結合プロフィールを改良するために、化学修飾および／または立体化学パターンの多くの組み合わせを提供する。これらの修飾、立体化学またはこれらの組み合わせを有するオリゴヌクレオチドおよび組成物の例は、本開示に記載される。
標的へのオリゴヌクレオチドの送達は、改良されたタンパク質結合プロフィールから利点を受け得る。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する改良された結合特性は、標的細胞、組織、臓器または有機体へのオリゴヌクレオチドの輸送を容易にする。いくつかの実施形態において、特定のタンパク質に対する改良された結合特性は、標的核酸配列に対するハイブリダイゼーション、標的核酸配列の機能の阻害、標的核酸配列の開裂などを含む生物学的機能を発揮することができるように、タンパク質および他の分子からのオリゴヌクレオチドの放出を促進する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、オリゴヌクレオチドの改良された取り込みを与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、オリゴヌクレオチドの改良された取り込みを与える。
いくつかの実施形態において、本開示は、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することを含む方法であって、この組成物が、複数のオリゴヌクレオチドを含むリファレンス組成物と比較して、改良された送達を示し、リファレンスの複数オリゴヌクレオチドのそれぞれは、共通の塩基配列も有しているものの、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは、
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なり；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有し；および／または
リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、ウィング領域とコア領域を含まないという点で構造的に異なる、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、共通のヌクレオチド配列を有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を投与する方法であって、
同じ共通のヌクレオチド配列のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物と比較して、改良された送達を特徴とする、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを投与することを含む改良である方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、改良された全身送達を与える。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド、組成物および方法は、改良された細胞質送達を与える。いくつかの実施形態において、改良された送達は、細胞集合に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、組織に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、臓器に対する送達である。いくつかの実施形態において、改良された送達は、有機体に対する送達である。改良された送達を与える構造要素の例（例えば、化学修飾、立体化学、これらの組み合わせなど）、オリゴヌクレオチド、組成物および方法は、本開示に広範囲に記載される。
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、低い毒性なしに、細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、リファレンス組成物と比較してより低い毒性なしに細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、顕著な補体活性化なしに細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の提供される組成物と接触させることによって、リファレンス組成物と比較してより低い補体活性化で細胞、組織、および／または有機体における標的核酸の量を減らすための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、改良された特性、例えば、毒性、活性などを有するオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス組成物と比較して毒性が低いオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、リファレンス組成物と比較して改良されたタンパク質結合プロフィールを有するオリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定するための方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して毒性を評価する工程とを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して補体活性化を評価する工程とを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較してタンパク質結合プロフィールを評価する工程とを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して送達を評価する工程とを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド組成物を同定し、および／または特性決定する方法であって、この方法が、
第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して細胞取り込みを評価する工程とを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物の特性を、リファレンスのオリゴヌクレオチド組成物と比較する。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのヌクレオチド間架橋がホスホロチオエートである、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのリン酸架橋を含むＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物である。
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有する、キラリティが制御されていない（または立体的に無作為な）オリゴヌクレオチドの組成物である。
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列を有するが異なる化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾を有するが、異なる糖の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、より少ない２’－修飾された糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、糖の修飾を有するが、異なるヌクレオチド間架橋の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、ヌクレオチド間架橋修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋を含まないオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なる、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、リファレンス組成物と比較して、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、ウィング領域とコア領域を含まない、組成物である。
いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、リファレンス組成物と比較して、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチド中に同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠く複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、修飾された糖部分を含まない、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ化学修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、提供される組成物中に脂質が存在しない相当する組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、立体的に無作為なオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのヌクレオチド間架橋がホスホロチオエートである、オリゴヌクレオチドの立体的に無作為な組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、全てのリン酸架橋を含むＤＮＡオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列と同じ化学修飾を有する、キラリティが制御されていない（または立体的に無作為な）オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列を有するが異なる化学修飾を有するオリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、ヌクレオチド間架橋の修飾を有するが、異なる糖の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、より少ない２’－修飾された糖修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ塩基配列、塩基の修飾、糖の修飾を有するが、異なるヌクレオチド間架橋の修飾を有する、オリゴヌクレオチドの組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、ヌクレオチド間架橋修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、天然のリン酸架橋を含まないオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドが、立体化学的構造において互いに異なる、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、リファレンス組成物と比較して、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、このリファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、ウィング領域とコア領域を含まない、組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、リファレンス組成物と比較して、オリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチド中に同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、１個以上の修飾された糖部分の少なくとも１個を欠く複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、修飾された糖部分を含まない、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンスオリゴヌクレオチド組成物は、同じ共通のヌクレオチド配列を有するが、天然のリン酸架橋を含まない、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、同じ化学修飾パターンを有するオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別の立体異性体のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドが全て含まないような１個以上の構造要素（例えば、修飾、立体化学、パターンなど）を含む。このような構造要素は、本開示に記載される任意のものであってもよい。
いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも、１個のウィング領域に多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドの対応する領域よりも、それぞれのウィング領域に多くのホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐキラルなヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個のウィング領域に多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれのウィング領域に多くのＳｐホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くの修飾された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個のウィング領域に多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれのウィング領域に多くのメチル化された塩基を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、３’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個のウィング領域に少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれのウィング領域に少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドは、立体化学的構造において互いに異なっている。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、ウィング領域およびコア領域を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別のオリゴヌクレオチド種類のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋のみを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含み、この修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含み、この修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにＳｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｒｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにＲｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、メチル化された塩基をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、２’－ＭＯＥ修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、５’－末端および／または３’－末端に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、第１の複数のオリゴヌクレオチドのウィングに対応する領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、対応するウィング領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を含まない。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、その３’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む５’－末端ウィング領域を含み、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、第１の複数のオリゴヌクレオチドは、その５’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む３’－末端ウィング領域を含み、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、５’－末端領域に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、３’－末端に、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供させる組成物のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、１個のウィング領域に少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、提供させる組成物のオリゴヌクレオチドは、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドよりも、それぞれのウィング領域に少ない２’－ＭＯＥ修飾を含む。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の個々のオリゴヌクレオチドは、立体化学的構造において互いに異なっている。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドは、組成物の複数のオリゴヌクレオチドによって表される構造とは異なる構造を有する。いくつかの実施形態において、リファレンスの複数オリゴヌクレオチド中の少なくともいくつかのオリゴヌクレオチドが、ウィング領域およびコア領域を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、塩基配列を共有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物は、別のオリゴヌクレオチド種類のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋のみを含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより少なく含み、この修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾された糖部分をより多く含み、この修飾は、２’－ＯＲ１である。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、
リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｓｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにＳｐホスホロチオエート架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、Ｒｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングを有し、このウィングにＲｐホスホロチオエート架橋をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、メチル化された塩基をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、２’－ＭＯＥ修飾をより多く含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、５’－末端および／または３’－末端に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、第１の複数のオリゴヌクレオチドのウィングに対応する領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、対応するウィング領域に、天然のリン酸架橋をより少なく含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィングに天然のリン酸架橋を含み、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング中の１個以上のこのような天然のリン酸架橋の位置に、ホスホロチオエート架橋を含む。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、リファレンス組成物のオリゴヌクレオチドは、ウィング－コア－ウィング構造を含まない。いくつかの実施形態において、提供させる組成物のオリゴヌクレオチドは、その３’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む５’－末端ウィング領域を含み、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、提供させる組成物のオリゴヌクレオチドは、その５’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む３’－末端ウィング領域を含み、リファレンスの複数のオリゴヌクレオチドは、同じ位置に天然のリン酸架橋を含まない。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、より少ない－Ｆを含むヌクレオチド単位を含む。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、より少ない２’－Ｆ修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、より少ないキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、１つのオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、唯一のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、唯一のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを有する。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドを含む。このような組成物を用いるいくつかの実施形態において、提供される方法は、２つ以上の標的を標的化することができる。いくつかの実施形態において、２つ以上のオリゴヌクレオチド種類を含むキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上の標的を標的化する。いくつかの実施形態において、２つ以上のオリゴヌクレオチド種類を含むキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２つ以上のミスマッチを標的化する。いくつかの実施形態において、単一のオリゴヌクレオチド種類は、２つ以上の標的、例えば突然変異を標的とする。いくつかの実施形態において、１つのオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドの標的領域は、２つ以上の「標的部位」、例えば２つの変異またはＳＮＰを含む。
いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基または糖を含んでもよい。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような修飾塩基または糖も持たない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、どのような修飾塩基も持たない。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基および糖を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾塩基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるキラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物のオリゴヌクレオチドは、修飾糖を含む。オリゴヌクレオチドの修飾塩基および糖は、当技術分野において広く知られており、本開示に記載のものを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、修飾塩基は５－ｍＣである。いくつかの実施形態において、修飾糖は２’－修飾糖である。オリゴヌクレオチド糖の適した２’－修飾は、当業者に広く知られている。いくつかの実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は水素ではない。）を含むが、これに限定されない。いくつかの実施形態において、２’－修飾は２’－ＯＲ１（式中、Ｒ１は、置換されてもよいＣ１－６脂肪族である。）である。いくつかの実施形態において、２’－修飾は２’－ＭＯＥである。いくつかの実施形態において、修飾は２’－ハロゲンである。いくつかの実施形態において、修飾は２’－Ｆである。いくつかの実施形態において、修飾塩基または糖は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド組成物の活性、安定性および／または選択性をさらに向上させてもよく、その組成物の骨格キラル中心の共通パターンは、予想外の活性、安定性および／または選択性をもたらす。
いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、修飾された糖を有さない。いくつかの実施形態において、提供されるキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、２’－修飾された糖を有さない。いくつかの実施形態において、本開示は、驚くべきことに、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を使用することによって、安定性、活性および／または開裂パターンの制御のために、修飾された糖が必要ではないことを見出した。さらに、いくつかの実施形態において、本開示は、驚くべきことに、修飾された糖を含まないオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物の方が、安定性、活性、ターンオーバーおよび／または開裂パターンの制御に関し、より良好な特性をもたらすことを見出した。例えば、驚くべきことに、いくつかの実施形態において、修飾された糖を含まないオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物は、修飾された糖を含むオリゴヌクレオチドの組成物よりもはるかに速く開裂産物から解離し、顕著に増加したターンオーバーを与えることが見出された。
本明細書で詳細に論じるように、本開示は、とりわけ、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供し、このことは、組成物が、少なくとも１種類の複数のオリゴヌクレオチドを含むことを意味している。特定の「種類」の各オリゴヌクレオチド分子は、（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格キラル中心のパターン；および（４）骨格のＰ修飾部分のパターンに関し、あらかじめ選択された（例えば、あらかじめ決定された）構造要素で構成される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、単一の合成プロセスで調製されるオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、１個のオリゴヌクレオチド分子の中に１つより多いキラル配置を有するオリゴヌクレオチドを含む（例えば、オリゴヌクレオチドに沿った異なる残基が、異なる立体化学を有する）。このようないくつかの実施形態において、１つより多いキラル配置を有する個々のオリゴヌクレオチド分子を生成するための第２のコンジュゲート化工程を必要とすることなく、このようなオリゴヌクレオチドを１つの合成プロセスで得てもよい。
本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、転写、翻訳、免疫応答、エピジェネティクス等を含み、但しこれらに限定されないいくつかの細胞関連のプロセス及び機構を調節する剤として用いることができる。加えて、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、研究及び／又は診断目的の試薬として用いることができる。当業者は、本明細書の本発明開示は、特定の使用に限定されないが、合成オリゴヌクレオチドの使用が望ましいどのような状況にも応用し得るということを容易に認識するものである。他のことに加えてとりわけ、提供される組成物は、治療、診断、農業、及び／又は研究の種々の用途において有用である。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、本明細書に詳細に記載されるような１つ以上の構造的修飾を含むオリゴヌクレオチドおよび／またはその残基を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の核酸アナログを含むオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、限定されないが、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノおよびロックド核酸（ＬＮＡ）、グリコン核酸（ＧＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、キセノ核酸（ＸＮＡ）、およびそれらの任意の組み合わせを含む、１つ以上の人工の核酸または残基を含むオリゴヌクレオチドを含む。
いずれの実施形態においても本発明は、遺伝子発現、免疫応答等のオリゴヌクレオチドに基づく調節に有用である。したがって、本発明の立体的に規定されるオリゴヌクレオチド組成物は、所定のタイプの（即ち、キラル制御されており、任意でキラル純粋である）オリゴヌクレオチドを含有するものであり、従来の立体的にランダム又はキラル不純（ｃｈｉｒａｌｌｙ ｉｍｐｕｒｅ）な相当物の代わりに用いることができる。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、意図する効果の増強及び／又は望ましくない副作用の低減を示す。本発明の生物学的用途及び臨床的／治療的用途のある特定の実施形態は、下に明示的に論じる。
種々の投与計画を利用して、提供されるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物を投与することが可能である。いくつかの実施形態では、時間の間隔を空けて複数単位用量を投与する。いくつかの実施形態では、所与の組成物は推奨投与計画を有し、これには１回又は複数回の服用が関わる。いくつかの実施形態では、投与計画は、同じ長さの時間によってそれぞれ互いに隔てられる複数回の服用を含み；いくつかの実施形態では、投与計画は複数回の服用と、個々の服用を隔てる少なくとも２つの異なる時間とを含む。いくつかの実施形態では、投与計画内の全ての服用は、単位用量が同じである。いくつかの実施形態では、投与計画内の複数の異なる服用は、量が異なる。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の用量の第１の服用と、それに続く第１の用量とは異なる第２の用量の１回又は複数回の服用を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、第１の用量の第１の服用と、それに続く第１の服用（又は前の別の服用）の量と同じか又は異なる第２の（又は後続の）用量の１回又は複数回の追加服用を含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、少なくとも１日間に少なくとも１単位用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、少なくとも１日の期間、時には１日より長い期間にわたって１回分より多い用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は少なくとも週の期間にわたって複数回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、期間は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間、又はそれ以上（例えば、約４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００週間、又はそれ以上）の期間である。いくつかの実施形態では、投与計画は、１週間より長い間に、１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間、又はそれ以上（例えば、約４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００週間、又はそれ以上）の期間に、１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、２週間より長い間に、２週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０週間、又はそれ以上（例えば、約４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００週間、又はそれ以上）の期間に、２週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、１ヶ月間に１ヶ月当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、１ヶ月より長い間に１ヶ月当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２ヶ月、又はそれより長い間に１ヶ月当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、約１０週間に１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、約２０週間に１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、約３０週間に１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与計画は、２６週間に１週間当たり１回分の用量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的ランダムな）オリゴヌクレオチド組成物、及び／又は、同じ配列の異なるキラル制御オリゴヌクレオチド組成物に利用される投与計画とは異なる投与計画に従って投与する。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的ランダムな）オリゴヌクレオチド組成物の投与計画に比べて低減された投与計画に従って投与し、これは、後者が所与の単位時間にわたってより低い総曝露量レベルを達成し、１回又は複数回のより低い単位用量を含み、かつ／又は、所与の単位時間にわたってより少数回の服用を含むということである。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、同じ配列のキラル制御されていない（例えば、立体的ランダムな）オリゴヌクレオチド組成物の投与計画よりも長い期間にわたる投与計画に従って投与する。理論によって限定されることを望まないが、いくつかの実施形態では、より短期的な投与計画及び／又はより長期的な服用間期間は、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の安定性、生物学的利用率、及び／又は有効性の向上によるものであり得る、ということを出願人は注記する。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、同等のキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物に比べてより長い投与計画を有する。いくつかの実施形態では、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物は、同等のキラル制御されていないオリゴヌクレオチド組成物に比べて、２つの服用間の期間がより短い。理論によって限定されることを望まないが、いくつかの実施形態では、より長期的な投与計画及び／又はより短期的な服用間期間は、キラル制御オリゴヌクレオチド組成物の安全性の向上によるものであり得る、ということを出願人は注記する。
いくつかの実施形態において、その毒性が低いので、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、より高い用量および／またはより多い頻度で投与することができる。いくつかの実施形態において、その改良された送達（および他の特性）のため、提供される組成物は、生物学的効果（例えば、臨床での効能）を達成するために、より低い用量および／またはより少ない頻度で投与することができる。
単回投与は、様々な量のオリゴヌクレオチドを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、単回投与は、様々な量のある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを、用途に適して望ましいように含むことができる。いくつかの実施形態において、単回投与は、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、またはそれ以上の（例えば、約３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、またはそれ以上の）ｍｇのある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約１ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約５ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約１０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約１５ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約２０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約５０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約１００ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約１５０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約２００ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約２５０ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、単回投与は、ある種のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチドを約３００ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、キラリティが制御されていないオリゴヌクレオチドよりも、単回投与および／または総用量で、少ない量で投与される。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、改良された効能に起因して、キラリティが制御されていないオリゴヌクレオチドよりも、単回投与および／または総用量で、少ない量で投与される。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、キラリティが制御されていないオリゴヌクレオチドよりも、単回投与および／または総用量で、多い量で投与される。いくつかの実施形態において、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチドは、改良された安全性に起因して、キラリティが制御されていないオリゴヌクレオチドよりも、単回投与および／または総用量で、多い量で投与される。
生物学的に活性なオリゴヌクレオチド
本明細書で使用される、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、一本鎖及び/又は複数鎖のオリゴヌクレオチドを含んでよい。いくつかの実施形態では、一本鎖オリゴヌクレオチドは、使用される一本鎖オリゴヌクレオチドさえも少なくとも部分的に二本鎖の特性を有することができるように、関連条件下でハイブリダイズし得る自己相補性部分を含む。いくつかの実施形態では、提供される組成物に含まれるオリゴヌクレオチドは、一本鎖、二本鎖、又は三本鎖である。いくつかの実施形態では、提供される組成物に含まれるオリゴヌクレオチドは、該オリゴヌクレオチド内に一本鎖部分及び複数鎖部分を含む。いくつかの実施形態では、上記のように、各々の一本鎖オリゴヌクレオチドは、二本鎖領域及び複数鎖領域を有することができる。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、以下の鎖に完全に又は部分的に相補的な１又はそれ以上のオリゴヌクレオチドを含む：構造遺伝子、遺伝子制御及び/又は終端領域、及び/又は自己複製系、例えばウイルス又はプラスミドDNA。いくつかの実施形態では、提供される組成物は、siRNA又は他のRNA干渉試薬（RNAi剤又はiRNA剤）、shRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、自己開裂RNA、リボザイム、その断片及び/又はその変異体（例えば、ペプチジルトランスフェラーゼ23S rRNA、RNase P、グループI及びグループIIイントロン、GIR1分岐リボザイム、レッドザイム、ヘアピンリボザイム、ハンマーヘッド型リボザイム、HDVリボザイム、哺乳動物CPEB3リボザイム、VSリボザイム、glmSリボザイム、CoTCリボザイム等）、マイクロRNA、マイクロRNAミミック、スーパーmir、アプタマー、アンチmir、アンタゴニスト、アンタゴmir、Ulアダプター、三重鎖形成オリゴヌクレオチド、RNAアクチベータ、長鎖非コーディングRNA、短鎖非コーディング（例えば、piRNAs）、免疫調節オリゴヌクレオチド（免疫刺激オリゴヌクレオチド、免疫阻害オリゴヌクレオチド）、GNA、LNA、ENA、PNA、TNA、モルフォルノ、G-四重鎖（RNA及びDNA）、抗ウイルスオリゴヌクレオチド、及びデコイ・オリゴヌクレオチドである、又はそのようなものとして働く、１又はそれ以上のオリゴヌクレオチドを含む。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、1又はそれ以上のハイブリッド（例えば、キメラ）オリゴヌクレオチドを含む。本開示の文脈において、「ハイブリッド」という用語は、オリゴヌクレオチドの混合構成成分を広く意味する、ハイブリッドオリゴヌクレオチドは、例えば、（１）混合した種類のヌクレオチドを有するオリゴヌクレオチド分子、例えば、単一分子（例えば、DNA-RNA）内の部分的DNA及び部分的RNA；（２）DNA-RNA塩基対形成が分子内又は分子間のいずれか、あるいはその両方で起こるような、異なった種類の核酸の相補対；（３）２又はそれ以上の種類の骨格又は塩基間結合を有するオリゴヌクレオチド、である。
いくつかの実施形態では、提供される組成物は、単一分子内に１種類超の核酸残基を含む１又はそれ以上のオリゴヌクレオチドを含む。例えば、本明細書に記載の実施態様のいずれかでは、オリゴヌクレオチドは、DNA部分及びRNA部分を含み得る。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドは、不変部分及び変更部分を含み得る。
提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、例えば本明細書に記載の、多数の変更のいずれかを含むオリゴヌクレオチドを含むことができる。いくつかの実施形態では、例えば意図した使用の点から特定の変更が選択される。いくつかの実施形態では、二本鎖オリゴヌクレオチド（又は、一本鎖オリゴヌクレオチドの二本鎖部分）の１又は両鎖を変更することが好ましい。いくつかの実施形態では、該二本鎖（又は部分）は、異なった変更を含む。いくつかの実施形態では、該二本鎖は、同一の変更を含む。当業者は、本発明の方法によって可能となる変更の程度及び種類が、変更の多数の順列を作成できることを理解するだろう。このような変更の例は、本明細書に記載され、限定されるものではない。
本明細書で使用される用語「アンチセンス鎖」は、対象の標的配列に実質的に又は１００％相補性であるオリゴヌクレオチドを意味する。「アンチセンス鎖」という用語は、２つの別々の鎖から形成される両オリゴヌクレオチドのアンチセンス領域、及びヘアピン又はダンベル型構造を形成することができる単分子オリゴヌクレオチドを含む。「アンチセンス」及び「ガイド鎖」という用語は本明細書で交換的に使用される。
「センス鎖」という用語は、全部又は一部において、メッセンジャーRNA又はDNAの配列のような標的配列と同一のヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドを意味する。「センス鎖」という用語及び「パッセンジャー鎖」は本明細書で交換的に使用される。
「標的配列」とは、発現または活性が調節されるべき任意の核酸配列を意味する。標的核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡ、例えば、内因性ＤＮＡまたはＲＮＡ、ウイルスＤＮＡまたはウイルスＲＮＡ、または遺伝子、ウイルス、細菌、真菌、哺乳動物または植物によってコードされる他のＲＮＡであってもよい。いくつかの実施形態において、標的配列は、疾患または障害に関連する。本開示に示されるように、いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤ遺伝子の一部であるか、または、ＤＭＤ遺伝子の一部を含む。いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤプレｍＲＮＡの一部であるか、またはＤＭＤプレｍＲＮＡの一部を含む。いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤ ｍＲＮＡの一部であるか、またはＤＭＤ ｍＲＮＡの一部を含む。いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤ遺伝子の一部である。いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤプレｍＲＮＡの一部である。いくつかの実施形態において、標的配列は、ＤＭＤ ｍＲＮＡの一部である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、標的配列とハイブリダイズする。
「特異的にハイブリダイズ可能」および「相補的」とは、核酸が伝統的なワトソン－クリックまたは他の非伝統的な種類のいずれかによって別の核酸配列と水素結合を形成し得ることを意味する。本開示の核酸分子に関して、その相補的配列を有する核酸分子の結合自由エネルギーは、核酸の関連する機能が、例えばＲＮＡｉ活性を進行させるのに十分なエネルギーである。核酸分子の結合自由エネルギーの決定は、当該分野で周知である（例えば、Ｔｕｒｎｅｒら、１９８７、ＣＳＨ Ｓｙｍｐ．Ｑｕａｎｔ．Ｂｉｏｌ．ＬＩＴ ｐｐ．１２３－１３３；Ｆｒｅｉｅｒら、１９８６、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：９３７３－９３７７；Ｔｕｒｎｅｒら、１９８７、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：３７８３－３７８５を参照）。
相補性のパーセントは、第二の核酸配列との水素結合（例えば、ワトソンクリック塩基対）を形成できる核酸分子中の連続残基のパーセンテージを示す（例えば、10個のうち5、6、7、8、9、10個は、50%、60%、70%、80%、90%、及び100%相補性である）。「完全に相補性」又は100%相補性は、核酸配列のすべての連続残基が同数の第２核酸配列中の連続残基と水素結合を形成することになる、ことを意味する。完全ではない相補性とは、２つの鎖のヌクレオシド単位の一部、但しすべてではない、が互いに水素結合を形成できる状態を意味する。「実質的に相補性」とは、非相補性であるように選択される、オーバーハングのようなポリヌクレオチド鎖領域を除いて、90%以上の相補性を示すポリヌクレオチド鎖を意味する。特異的結合は、特異的結合が望ましい条件下、例えばインビボアッセイ又は治療方法の場合、又はアッセイが行われる条件下でのインビトロアッセイの場合の生理学的条件下で、オリゴマー化合物の非標的配列への非特異的結合を避けるために十分な相補性の程度を必要とする。いくつかの実施形態では、非標的配列は、対応する標的配列と少なくとも５個のヌクレオチドが異なる。
治療薬剤として使用する場合、提供されるオリゴヌクレオチドは、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療に有効な量の提供されるオリゴヌクレオチドまたはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る希釈剤、医薬的に許容され得る賦形剤および医薬的に許容され得る担体から選択される少なくとも１個の医薬的に許容され得る不活性成分とを含む。別の実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、経口投与、口腔投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために配合される。さらなる実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入剤、経鼻スプレー溶液、座薬、懸濁物、ゲル、コロイド、分散物、懸濁物、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
医薬組成物
治療薬剤として使用する場合、本明細書に記載される提供されるオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド組成物は、医薬組成物として投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、治療に有効な量の提供されるオリゴヌクレオチドまたはその医薬的に許容され得る塩と、医薬的に許容され得る希釈剤、医薬的に許容され得る賦形剤および医薬的に許容され得る担体から選択される少なくとも１個の医薬的に許容され得る不活性成分とを含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物において、提供されるオリゴヌクレオチドは、塩、好ましくは医薬的に許容され得る塩、例えばナトリウム塩、アンモニウム塩などとして存在していてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの塩は、２個以上のカチオンを含み、例えば、いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド中の負電荷を有する酸性基（例えば、ホスフェート、ホスホロチオエートなど）の数までのカチオンを含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注射、経口投与、口腔投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために配合される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入剤、経鼻スプレー溶液、座薬、懸濁物、ゲル、コロイド、分散物、懸濁物、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施形態では、本発明は、キラル制御されたオリゴヌクレオチド、または薬剤的に許容可能な賦形剤と混合したその組成物を含む医薬組成物を提供する。当業者は、該医薬組成物は、上記の該キラル制御されたオリゴヌクレオチドの薬剤的に許容可能な塩、またはその組成物を含むことを認識するだろう。
いくつかの実施形態において、本開示は、例えば他の治療薬剤および／または医療処置との併用療法のための技術（例えば、組成物、方法など）を提供する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドおよび／または組成物は、１つ以上の他の治療薬剤と一緒に使用されてもよい。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、提供されるオリゴヌクレオチドと、１つ以上の他の治療薬剤とを含む。いくつかの実施形態において、組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドと比較した場合、１つ以上の他の治療薬剤は、１つ以上の異なる標的、および／または標的に対する１つ以上の異なる機構を有していてもよい。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、オリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、低分子薬剤である。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、タンパク質である。いくつかの実施形態において、治療薬剤は、抗体である。多くの治療薬剤を本開示に従って利用することができる。例えば、ＤＭＤのためのオリゴヌクレオチドを、ユートロフィン産生を調節する１つ以上の治療薬剤（ユートロフィンモジュレーター）と一緒に使用してもよい。いくつかの実施形態において、ユートロフィンモジュレーターは、ユートロフィンの産生を促進する。いくつかの実施形態において、ユートロフィンモジュレーターは、エズトロミド（ｅｚｕｔｒｏｍｉｄ）である。いくつかの実施形態において、ユートロフィンモジュレーターは、
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 またはその医薬的に許容され得る塩である。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその組成物は、１つ以上の他の治療薬剤および／または医療処置の前に、同時に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその組成物は、１つ以上の他の治療薬剤および／または医療処置と同時に投与される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその組成物は、１つ以上の他の治療薬剤および／または医療処置の前に投与される。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドまたはその組成物は、１つ以上の他の治療薬剤および／または医療処置の後に投与される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、１つ以上の他の治療薬剤を含む。
様々な超分子ナノキャリアを用いて核酸を送達することができる。例示的なナノキャリアとしては、リポソーム、カチオンポリマー複合体および種々のポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。様々な多価カチオンによる核酸の複合体化は、細胞内送達のための別の手法である。この手法は、ＰＥＧ化多価カチオン、ポリエチレンアミン（ＰＥＩ）複合体、カチオン性ブロックコポリマー、およびデンドリマーの使用を含む。ＰＥＩおよびポリアミドアミンデンドリマーを含むいくつかのカチオン性ナノキャリアは、エンドソームから内容物が放出するのを助ける。他の手法には、ポリマーナノ粒子、ポリマーミセル、量子ドットおよびリポプレックスの使用が含まれる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、別の分子にコンジュゲート化される。
さらなる核酸送達戦略が、本明細書に記載の例示的送達戦略に加えて知られている。
治療および／または診断応用では、本発明の化合物は、全身および局所または局在的投与を含む様々な投与方法用途で処方され得る。技術および処方物は、一般に、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed. 2000)中に見出される。
提供されるオリゴヌクレオチド、およびその組成物は、広い用量範囲に渡って有効である。例えば、成人治療では、１日に、約０．０１～約１０００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、約１～約５０ｍｇ、および１日に、約５～約１００ｍｇが、使用され得る用量の例である。正確な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、被治療対象、被治療対象の体重、ならびに主治医の選好および経験に依存するだろう。
薬剤的に許容可能な塩は、一般に、当業者に周知であり、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシル酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カルンシレート（carnsylate）、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素、塩化水素、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（パモ酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、またはテオクル酸塩が挙げられるが、これに限定されない。他の薬剤的に許容可能な塩は、例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)で、見られ得る。好ましい薬剤的に許容可能な塩としては、例えば、酢酸塩、安息香酸塩、臭化物、炭酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、臭化水素、塩化水素、マレイン酸塩、メシル酸塩、ナプシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、リン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、または酒石酸塩が挙げられる。
当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドは、例えば医薬用途のための多数の塩として製剤化されてもよい。いくつかの実施形態において、塩は、金属カチオン塩および／またはアンモニウム塩である。いくつかの実施形態において、塩は、オリゴヌクレオチドの金属カチオン塩である。いくつかの実施形態において、塩は、オリゴヌクレオチドのアンモニウム塩である。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。いくつかの実施形態において、塩は、オリゴヌクレオチドのナトリウム塩である。いくつかの実施形態において、医薬的に許容され得る塩としては、適切な場合、提供されるオリゴヌクレオチド内に存在し得る水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、ホスホロチオエートなどの対イオンで形成される非毒性アンモニウムカチオン、四級アンモニウムカチオンおよびアミンカチオンが挙げられる。当業者に理解されるように、オリゴヌクレオチドの塩は、オリゴヌクレオチド内に１個より多いアニオンが存在し得るように、１個より多いカチオン、例えばナトリウムイオンを含んでいてもよい。
治療される特定の症状に依存して、かかる薬剤は、液または固体剤形に処方され、全身的にまたは局所的に投与され得る。該薬剤は、例えば、当業者に周知の時限的または持続的低放出形態で送達され得る。製剤技術および投与は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th ed. 2000)で見出され得る。適当な経路としては、経口、口腔、吸入スプレー、舌下、直腸内、経皮、経膣、経粘膜、経鼻または腸投与；筋肉内、皮下、くも膜下腔内、直接的脳（心）室内、静脈内、関節内、胸骨内、髄液包内、肝内、病巣内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射だけでなく、髄内注射を含む非経口送達、または他の送達方法が挙げられ得る。
注射のために、本開示の薬剤は、Ｈａｎｋ溶液、Ｒｉｎｇｅｒ溶液または生理食塩水バッファーのような生理学的に適合性なバッファーなどの水溶液中で配合し、希釈することができる。このような経粘膜投与のために、浸透すべき障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該分野において一般的に知られている。
全身投与に適切な製剤中に、本発明の実践のため開示された本明細書中の化合物を処方するための薬剤的に許容可能な不活性担体の使用は、本発明の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実践で、本発明の組成物、特に，液剤のこれらの処方物は、静脈内注射など、非経口投与され得る。
該化合物は、経口投与用途に適切な製剤中に、当業者に周知の薬剤的に許容可能な担体を使用して、容易に処方され得る。かかる担体は、本発明の化合物を、被治療対象（例えば、患者）の経口摂取用途の錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとしての処方を可能にする。
経鼻または吸入送達用途では、本発明の薬剤は、当業者に周知の方法によっても処方され得、例えば、生理食塩水などの可溶化、希釈、または分散物質、ベンジルアルコールなどの保存剤、吸収促進剤、およびフッ化炭素の例が挙げられるが、これに限定されない。
特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドおよび組成物は、ＣＮＳに送達される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドおよび組成物は、脳脊髄液に送達される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドおよび組成物は、脳実質に投与される。特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドおよび組成物は、髄腔内投与または脳室内投与によって動物／対象に送達される。中枢神経系内における、本明細書に記述されるオリゴヌクレオチドおよび組成物の広い分布は、実質内投与、髄腔内投与または脳室内投与により実現されてもよい。
特定の実施形態では、非経口投与は、例えば、シリンジ、ポンプなどによる注入による。特定の実施形態では、注入はボーラス注入である。特定の実施形態では、注入剤は、線条体、尾状核、皮質、海馬および小脳などの組織に直接投与される。
特定の実施形態では、ボーラス注入によるなど、医薬品を特異的に局在させる方法は、半数影響濃度（ＥＣ５０）を２０分の１、２５分の１、３０分の１、３５分の１、４０分の１、４５分の１または５０分の１にする。特定の実施形態では、本明細書にさらに記述されるアンチセンス化合物中の医薬品。特定の実施形態において、標的組織は脳組織である。特定の実施形態において、標的組織は線条体組織である。特定の実施形態では、ＥＣ５０を低下させることが望ましいが、その理由は、それを必要とする患者において薬理学的な結果を得るのに必要な用量を減少させるからである。
特定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、１カ月毎、２カ月毎、９０日毎、３カ月毎、６カ月毎に１回、１年に２回または１年に１回注入または輸注することにより送達される。
本発明の使用に適切な医薬組成物としては、該活性成分がその意図される目的を達成するための効果量で含有される組成物が挙げられる。効果量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者なら十分に行うことができる。
該活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、薬剤的に使用され得る製剤中に、該活性化合物の過程を促進する賦形剤および助剤を含む適当な薬剤的に許容可能な担体を含み得る。経口投与用途に処方される該製剤は、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、または液剤の形態であり得る。
経口使用用途の医薬製剤は、該活性化合物を、適当な助剤を添加後、必要に応じて、錠剤または糖衣剤コアを得るために、固体賦形剤と混合し、得られた混合物を粉砕してもよく、および顆粒剤の混合加工により得られ得る。適当な賦形剤は、特に、ラクトース、ショ糖、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンブン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩など、崩壊剤が添加され得る。
糖衣剤コアは、適当なコーティングと一緒に提供される。この目的のため、高濃度糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、および／または二酸化チタン、ラッカー液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有してもよい。色素または顔料が、種々の組み合わせの活性化合物用量を識別または特徴付けするために、該錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。
経口的に使用され得る医薬製剤としては、ゼラチンで製造される密封軟カプセル剤およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤だけでなく、ゼラチンで製造されたプッシュフィットカプセル剤が挙げられる。該プッシュフィットカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤との混合物中、および安定剤を混合してもよく、該活性成分を含み得る。軟カプセル剤中、該活性化合物は、脂肪油、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適当な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が添加され得る。
組成物は、活性化合物を脂質と組み合わせることによって得ることができる。いくつかの実施形態において、脂質は、活性化合物にコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、脂質は、活性化合物にコンジュゲート化されない。いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ４０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。種々の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、脂質は、
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 のいずれかの構造を有する。
様々な実施形態において、活性化合物は、本明細書に記載される任意のオリゴヌクレオチドまたは他の核酸である。様々な実施形態において、活性化合物は、ジストロフィンにおけるエキソンのスキッピングに介在することができるオリゴヌクレオチドである。様々な実施形態において、活性化合物は、ジストロフィンにおけるエキソ５１ンのスキッピングに介在することができるオリゴヌクレオチドである。様々な実施形態において、活性化合物は、表２～４に列挙される任意の核酸の任意の配列を含むか、またはその配列からなる配列の核酸である。様々な実施形態において、活性化合物は、表２に列挙される任意の核酸の任意の配列を含むか、またはその配列からなる配列の核酸である。様々な実施形態において、活性化合物は、表３に列挙される任意の核酸の任意の配列を含むか、またはその配列からなる配列の核酸である。様々な実施形態において、活性化合物は、表４に列挙される任意の核酸の任意の配列を含むか、またはその配列からなる配列の核酸である。様々な実施形態において、組成物は、脂質および活性化合物を含み、さらに、別の脂質および標的となる化合物または部分から選択される別の成分を含む。いくつかの実施形態において、脂質としては、限定されないが、アミノ脂質；両親媒性脂質；アニオン性脂質；アポリポタンパク質；カチオン性脂質；低分子量カチオン性脂質；カチオン性脂質、例えば、ＣＬｉｎＤＭＡおよびＤＬｉｎＤＭＡ；イオン化可能なカチオン性脂質；クローキング成分；ヘルパー脂質；リポペプチド；中性脂質；中性の双性イオン性脂質；疎水性低分子；疎水性ビタミン；ＰＥＧ－脂質；１つ以上の親水性ポリマーで修飾された帯電していない脂質；リン脂質；１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンなどのリン脂質；ステルス脂質；ステロール；コレステロール；および標的とする脂質；および本明細書中に記載されるか、または当該技術分野で報告される任意の他の脂質が挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、脂質と、別の脂質の少なくとも１つの機能に介在することができる別の脂質の一部を含む。いくつかの実施形態において、標的とする化合物または部分は、化合物（例えば、脂質および活性化合物を含む組成物）を特定の細胞または組織、または細胞または組織の一部に標的化することができる。いくつかの実施形態において、標的とする部分は、特定の標的、受容体、タンパク質、または他の細胞内成分の細胞または組織に特異的な発現を利用するように設計されている。いくつかの実施形態において、標的とする部分は、組成物を細胞または組織に標的化し、および／または標的、受容体、タンパク質、または他の細胞内成分に結合させるリガンド（例えば、低分子、抗体、ペプチド、タンパク質、炭水化物、アプタマーなど）である。
図２０に示されるように、活性化合物の送達のための組成物の調製に使用される特定の脂質の例は、活性化合物の機能を可能にする（例えば、防止または干渉しない）。脂質の非限定的な例として、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルが挙げられる。
活性化合物、オリゴヌクレオチドＷＶ－９４２を、ヒトＤＭＤ（ディシェンヌ型筋ジストロフィー）筋芽細胞における生物学的活性について試験した。スキップするエキソン５１が存在しない場合、タンパク質は、フレームシフト突然変異のためにひどく開裂され、早期停止コドンを生じる。オリゴヌクレオチドＷＶ－９４２は、ドリサペルセンと同一の配列および化学を有し、Ｋｙｎｄｒｉｓａ、ＰＲＯ０５１およびＧＳＫ２４０２９６８としても知られており、エキソン５１のスキップを可能にすることを意図しており、そのため、エキソン５１を欠く、フレームが修正されたジストロフィン転写物の産生を可能にする。本開示において示されるように、提供されるオリゴヌクレオチドは、ＷＶ－９４２と比較して、驚くほど高いスキッピング効率を与えることができる。
本開示に記載されるように、脂肪酸とのコンジュゲート化などの脂質のコンジュゲート化は、オリゴヌクレオチドの１つ以上の特性を改善し得る。実験例では、筋芽細胞を、裸のＷＶ－９４２（脂質とコンジュゲート化していない）、または数種類の脂質：ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイル（以下の表５に列挙する）のうちいずれか１つとコンジュゲート化したＷＶ－９４２を用いて処理した。
表５．活性化合物、オリゴヌクレオチドＷＶ－９４２にコンジュゲート化した脂質。
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いくつかの実施形態において、結果の例は、活性化合物ＷＶ－９４２と、数種類の脂質（ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイル）のうちいずれかとを含む組成物を調製すると、薬剤の生物学的活性を妨げないことを示した。実際に、いくつかの場合において、脂質を添加すると、生物学的活性が数倍に増加した。
図２９および図３７は、脂質とのコンジュゲート化が、スキップ効率を増加させることができることを示す、さらなるデータ例を含む。図２９は、立体的に純粋なオリゴヌクレオチドＷＶ－３４７３をステアリン酸とコンジュゲート化する（ＷＶ－３５４５を製造する）、またはタービナル酸とコンジュゲート化する（ＷＶ－３５４６を製造する）ときに達成されるスキップ効率の増加を示す。ＷＶ－３４７３は、５’－ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ－３’であり、ここで、＊Ｓは、Ｓｐ配置のホスホロチオエート架橋であり、ｆは、２’－Ｆであり、ｍは、２’－ＯＭｅであり、ヌクレオチド間架橋が示されていないホスホジエステル架橋を含み；ＷＶ－３５４５は、５’－Ｍｏｄ０１５Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ－３’であり、Ｍｏｄ０１５Ｌ００１が、Ｃ６ ＰＯリンカーを含むステアリン酸を示す以外は、ＷＶ－３４７３と同一である。ＷＶ－３５４６は、５’－Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＡ＊ＳｆＧ＊ＳｆＧ＊ＳｍＡｆＡ＊ＳｍＧｍＡ＊ＳｆＵ＊ＳｍＧｍＧｆＣ＊ＳｆＡ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＵ＊ＳｆＣ＊ＳｆＵ－３’であり、Ｍｏｄ０２０Ｌ００１が、Ｃ６ ＰＯリンカーを含むタービナル酸を示す以外は、ＷＶ－３４７３と同一である。図３７は、脂質とのコンジュゲート化が、ＷＶ－９４２（ドリサペルセン）のスキップ効率を増加させることを示す。ＷＶ－２５７８またはＷＶ－２５８７は、種々の脂質（ここでは脂肪酸）とコンジュゲート化したＷＶ－９４２を表す。それぞれ、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ＤＨＡ酸およびタービナル酸。
いくつかの実施形態において、活性化合物を送達するための組成物は、必要に応じて、活性化合物を特定の細胞または組織に標的化することができる。いくつかの実施形態において、活性化合物を送達するための組成物は、活性化合物を筋肉細胞または組織に標的化することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、活性化合物の送達に関連する組成物および方法に関し、この組成物は、活性化合物に脂質を含む。筋肉細胞または組織に対する種々の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルから選択される。図１９～図２３に示すように、活性化合物（ＷＶ－９４２）と脂質とを含む組成物の例を調製し、これらの組成物は、活性化合物を標的細胞および組織、例えば筋肉細胞および組織に送達することができた。用いられる脂質の例としては、ステアリン酸、オレイン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、タービナル酸およびジリノレイル酸が含まれる。これらの図において、「ＴＢＤ」は、特定の組成物が送達に有効であったが、数値結果は標準範囲外であったため、最終結果は決定されていないことを示す。しかし、図で「ＴＢＤ」と示されている組成物は、活性化合物の送達において有効であった。
図１９に示すように、活性化合物と、ステアリン酸、オレイン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、活性化合物を腓腹筋組織に送達することができた。活性化合物と、ステアリン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、心筋組織に活性化合物を送達することができた。活性化合物と、ステアリン酸、オレイン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、活性化合物を大腿四頭筋組織に送達することができた。図２０に示すように、活性化合物と、ステアリン酸、オレイン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、活性化合物を腓腹筋組織に送達することができた。活性化合物と、ステアリン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、心筋組織に活性化合物を送達することができた。活性化合物と、ジリノレイル、ステアリン酸、オレイン酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ｃｉｓ－ＤＨＡ、またはタービナル酸のいずれかとを含む組成物は、横隔膜筋肉組織に活性化合物を送達することができた。
したがって、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルから選択される脂質と、活性化合物とを含む組成物は、活性化合物を肝臓外の細胞および組織、例えば筋肉細胞および組織に送達することができる。
治療または予防される特定の状態または疾患の状態に応じて、その状態を治療または予防するために通常投与されるような追加の治療薬剤を、本開示のオリゴヌクレオチドとともに投与することができる。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、本開示のオリゴヌクレオチドと組み合わせて、増殖性疾患および癌を治療することができる。既知の化学療法剤の例には、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロンおよび白金誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
脂質
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドと脂質のコンジュゲート化は、予想外の大きく改善された特性（例えば、活性、毒性、分布、薬物動態など）に介在することができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の脂質部分を含む。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、免疫応答に介在しない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば図３０の条件下で、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性を有さない。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、例えば図３１の条件下で、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性を弱める。いくつかの実施形態において、本開示は、同じコンジュゲート化されていないオリゴヌクレオチドと比較して、コンジュゲートが予想されないほど高いｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を示す、脂質とコンジュゲート化したオリゴヌクレオチドを提供する。例えば、オリゴヌクレオチドＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６は、ステアリン酸（ＷＶ－３５４５）またはタービナル酸（ＷＶ－３４７３）とコンジュゲート化したＷＶ－３４７３を含み、コンジュゲート化されていないＷＶ－３４７３よりもかなり高い程度まで、ＯＤＮ２００６のｈＴＬＲ９アゴニスト活性に拮抗する驚くほど高い活性を示した。例えば、図３０～図３２を参照。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドの脂質とのコンジュゲート化は、分布および／または薬物動態を改善する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドと脂質をコンジュゲート化すると、Ｃｍａｘ、投与後の薬物のピーク血漿濃度；ｔｍａｘ、Ｃｍａｘに達するまでの時間；Ｃｍｉｎ、次の投与量が投与される前に薬物が到達する最低（トラフ）濃度；排泄半減期、薬物の濃度が元の値の半分に達するのに要する時間；排泄速度定数、薬物が身体から除去される速度；曲線の下の面積、濃度－時間曲線の積分（単回投与後または定常状態で）；クリアランス、単位時間あたりの血漿から排泄された薬物の量から選択される薬物動態の１つ以上の測定値が向上する。いずれの特定の理論にも束縛されないが、本開示は、半減期のような薬物動態特性の最適化を、最大化と区別してもよいことに留意する。いくつかの実施形態において、一般に、特定の薬物が、その所望の機能の実行を可能にするのに十分な半減期を有するが、目標としない効果および他の毒性を最小限に抑えるためには十分に短いことが望ましいだろう。いくつかの実施形態において、最適化された半減期は、毒性を最小にしながら、活性を可能にするのに十分に長い。長期にわたる半減期または最大限の半減期は、望ましくない場合がある。特に、本開示は、脂質とのコンジュゲート化が、生物学的に活性な薬剤の半減期を改善し得ることを示す。図３８Ａ～３８Ｄは、種々の筋肉組織におけるオリゴヌクレオチド（脂質とコンジュゲート化したいくつかを含む）の分布を示す。試験した筋肉には、腓腹筋（図３８Ａ）；三頭筋（図３８Ｂ）；心臓（図３８Ｃ）；横隔膜（図３８Ｄ）が含まれる。コントロールオリゴヌクレオチドＷＶ－９４２は、毒性に寄与し得る望ましくない長い半減期を有し、ドリサペルセンと同等である。試験オリゴヌクレオチドＷＶ－３４７３を、裸の状態で、脂質（ステアリン酸、ＷＶ－３５４５；またはタービナル酸、ＷＶ－３５４６）とコンジュゲート化して動物に投与した。いくつかのアッセイにおいて、脂質とのコンジュゲート化は、オリゴヌクレオチドの半減期を望ましくないほど長くすることなく、改善した。例えば、図３８Ｃを参照すると、オリゴヌクレオチドとステアリン酸またはタービナル酸のいずれかをコンジュゲート化し、３８ｍｇ／ｋｇで投与すると、特に３日目および８日目に心臓組織への分布が増加したが、望ましくない長い半減期を有することが知られているＷＶ－９４２のレベルまでは増加しなかったことを示す。
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の脂質をさらに含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、１つ以上の脂肪酸をさらに含む。いくつかの実施形態において、脂質は、組成物中の提供されるオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、同一または異なる化学および／または位置のいずれかによって、２つ以上の同じまたは異なる脂質を１つのオリゴヌクレオチドとコンジュゲート化することができる。いくつかの実施形態において、組成物は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチド（非限定的な例として、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物、またはオリゴヌクレオチドの配列が、本明細書に開示する任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなるか、またはこの配列である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物、またはオリゴヌクレオチドの配列が、本明細書の表８または任意の他の表に開示される任意のオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこの配列からなるか、またはこの配列である、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物）と、脂質とを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、本明細書に開示する任意のオリゴヌクレオチドの塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格キラル中心のパターン、および／または化学修飾のパターン（例えば、塩基の修飾、糖の修飾など）を含み、脂質とコンジュゲート化する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、本明細書に開示されるオリゴヌクレオチドと、脂質とを含み、脂質は、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化される。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチドおよび脂質を含む組成物を提供する。本開示による提供される技術において、多くの脂質を利用することができる。
いくつかの実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、ここで、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ８０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され、ここで：各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；かつ
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、ここで、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され、ここで：各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；かつ
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態において、脂質はＲＬＤ基を含み、ここで、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ４０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－ －ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換され、ここで：各Ｒ’は独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであり、あるいは：
２つのＲ’は、これらの間に挟まれた原子と一緒になって、任意選択で置換されたアリール、炭素環、複素環またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される任意選択で置換された二価の環であり；かつ
各Ｒは独立して、水素、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、フェニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意選択で置換された基である。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ８０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基である。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基である。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ４０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基であり、ここで、１つまたは複数のメチレン単位は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－および－Ｃｙ－から選択される任意選択で置換された基で任意選択で独立して置換されている。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、炭素原子および水素原子からなる炭化水素基である。
ＲＬＤの脂肪族基は、様々な適した長さにすることができる。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ８０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ７５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ７０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ６５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ６０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ５５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ５０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ４５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ４０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ３５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ３０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２４である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２３である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２２である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２１である。いくつかの実施形態において、それはＣ１2－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１3－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１4－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１5－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１6－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１7－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１8－Ｃ２2である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０－Ｃ２０である。いくつかの実施形態において、範囲の下端は、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７またはＣ１８である。いくつかの実施形態において、範囲の上端は、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３５、Ｃ４０、Ｃ４５、Ｃ５０、Ｃ５５またはＣ６０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１０である。いくつかの実施形態において、それはＣ１１である。いくつかの実施形態において、それはＣ１２である。いくつかの実施形態において、それはＣ１３である。いくつかの実施形態において、それはＣ１４である。いくつかの実施形態において、それはＣ１５である。いくつかの実施形態において、それはＣ１６である。いくつかの実施形態において、それはＣ１７である。いくつかの実施形態において、それはＣ１８である。いくつかの実施形態において、それはＣ１９である。いくつかの実施形態において、それはＣ２０である。いくつかの実施形態において、それはＣ２１である。いくつかの実施形態において、それはＣ２２である。いくつかの実施形態において、それはＣ２３である。いくつかの実施形態において、それはＣ２４である。いくつかの実施形態において、それはＣ２５である。いくつかの実施形態において、それはＣ３０である。いくつかの実施形態において、それはＣ３５である。いくつかの実施形態において、それはＣ４０である。いくつかの実施形態において、それはＣ４５である。いくつかの実施形態において、それはＣ５０である。いくつかの実施形態において、それはＣ５５である。いくつかの実施形態において、それはＣ６０である。
いくつかの実施形態において、脂質は、１つを超えないＲＬＤ基を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、ＲＬＤ基を含む部分として、任意選択でリンカーにより、生物活性剤と結合している。いくつかの実施形態において、脂質は、１つを超えないＲＬＤ基を含む部分として、任意選択でリンカーにより、生物活性剤と結合している。いくつかの実施形態において、脂質は、ＲＬＤ基として、任意選択でリンカーにより、生物活性剤と結合している。いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上のＲＬＤ基を含む部分として、任意選択でリンカーにより、生物活性剤と結合している。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１つを超えない任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上の任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１つを超えない任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上の任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のＣ１－２脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数のメチル基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖である。いくつかの実施形態において、脂質は、非置換の飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、脂質は、１つを超えない任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、２つ以上の任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族鎖を含む。
いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１０飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１０脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１１飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１１脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１２飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１２脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１３飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１３脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１４飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１４脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１５飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１５脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１６飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１６脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１７飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１７脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１８飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１８脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ１９飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ１９脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２０飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２０脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２１飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２１脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２２飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２２脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２３飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２３脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２４飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２４脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２５飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２５脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２６飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２６脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２７飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２７脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２８飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２８脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ２９飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ２９脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、直鎖のＣ３０飽和脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、部分的に不飽和の直鎖のＣ３０脂肪族鎖であるか、またはこれを含む。
いくつかの実施形態において、脂質はＲＬＤ－ＯＨの構造を有する。いくつかの実施形態において、脂質はＲＬＤ－Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造を有する。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000427
 である。
そのようなＲＤ基を含むオリゴヌクレオチドの例が、例えば表４に示される。いくつかの実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸、アラキドン酸およびジリノレイルである。いくつかの実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルである。いくつかの実施形態において、脂質は、
Figure 0007511326000428
 である。
これらの脂質とのコンジュゲート化を含むオリゴヌクレオチドの例が、例えば表４に示されている。
いくつかの実施形態において、脂質は、以下のいずれかであるか、いずれかを含むか、またはいずれかからなる：少なくとも部分的に疎水性または両親媒性の分子、リン脂質、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド、脂溶性ビタミン、ステロール、脂肪およびワックス。いくつかの実施形態において、脂質は、以下のいずれかである：脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴリピド、ステロールリピド、プレノールリピド、サッカロリピド、ポリケチドおよび他の分子。
脂質は、本開示による多くのタイプの方法によって、提供される技術に取り込むことができる。いくつかの実施形態において、脂質は、提供されるオリゴヌクレオチドと物理的に混合され、提供される組成物を生成する。いくつかの実施形態において、脂質は、オリゴヌクレオチドと化学的に結合している。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２つ以上の脂質を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上の結合した脂質を含む。いくつかの実施形態において、２つ以上の結合した脂質は同じである。いくつかの実施形態において、２つ以上の結合した脂質は異なる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つを超えない脂質を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、異なるタイプの結合した脂質を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、同じタイプの脂質を含む。
脂質は、任意選択でリンカーにより、オリゴヌクレオチドに結合することができる。本開示に従って、当技術分野の様々なタイプのリンカーを利用することができる。いくつかの実施形態において、リンカーはホスフェート基を含み、これは、例えば、オリゴヌクレオチド合成において用いられる化学と同様の化学によって脂質を結合するために使用することができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、アミド基、エステル基またはエーテル基を含む。
いくつかの実施形態において、リンカーは、－ＬＬＤ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、以下：
Figure 0007511326000429
 の構造を有するＴＬＤであり、ここで、それぞれの変数は、独立して、定義され、記載される通りである。いくつかの実施形態において、ＴＬＤは、式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、ホスホロチオエート架橋（－ＯＰ（Ｏ）（Ｓ－）Ｏ－）を形成する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、Ｓｐホスホロチオエート架橋を形成する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、Ｒｐホスホロチオエート架橋を形成する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、リン酸架橋（－ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－）Ｏ－）を形成する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－を有するＴＬＤは、ホスホロジチオエート架橋を形成する。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、－Ｌ－ＴＬＤ－である。いくつかの実施形態において、Ｙは－Ｌ－に結合し、－Ｚ－は共有結合であるため、Ｐは、オリゴヌクレオチド鎖のヒドロキシル基に直接結合する。いくつかの実施形態において、Ｐは、５’－末端ヒドロキシル（５’－Ｏ－）に結合し、リン酸基（天然のリン酸架橋）またはホスホロチオエート基（ホスホロチオエート架橋）を形成する。いくつかの実施形態において、ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されており、ＲｐまたはＳｐのいずれかであってもよい。特に明記しない限り、リンカー（例えば、ＴＬＤ中のＰ）中のキラル中心は、立体的に無作為であってもよく、またはキラリティが制御されていてもよく、例えば、組成物がキラリティが制御されているかどうかを決定する場合には、骨格キラル中心の一部とはみなされない。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である。いくつかの実施形態において、ＬＬＤは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である。
いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドとの結合後、脂質は、－Ｌ－ＲＬＤ（式中、ＬおよびＲＬＤのそれぞれは独立して、本明細書に定義および記述される通りである。）の構造を有する部分を形成する。
いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、二価の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、リン酸基を含む。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、ホスホロチオエート基を含む。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｓ－）－の構造を有する。いくつかの実施形態において、－Ｌ－は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－）－の構造を有する。
脂質は、任意選択でリンカーにより、オリゴヌクレオチドに、様々な適した位置で結合することができる。いくつかの実施形態において、脂質は、５’－ＯＨ基により結合される。いくつかの実施形態において、脂質は、３’－ＯＨ基により結合される。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数の糖部分により結合される。いくつかの実施形態において、脂質は、１つまたは複数の塩基により結合される。いくつかの実施形態において、脂質は、１個または複数のインターヌクレオチド結合により取り込まれる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、その５’－ＯＨ、３’－ＯＨ、糖部分、塩基部分および／またはインターヌクレオチド結合により独立して結合している複数の結合した脂質を含んでもよい。
いくつかの実施形態において、リンカーは、組成物の２つの部分を連結する部分であり、非限定的な例として、リンカーは、活性化合物を脂質に物理的に連結する。適切なリンカーの非限定的な例としては、帯電していないリンカー；帯電したリンカー；アルキルを含むリンカー；ホスフェートを含むリンカー；分岐したリンカー；分岐していないリンカー；少なくとも１つの開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのリン酸系の開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのエステル系の開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのペプチド系の開裂基を含むリンカーが挙げられる。
いくつかの実施形態において、脂質は、活性化合物に、場合によりリンカー部分を介してコンジュゲート化している。当業者は、本開示に従って脂質を活性化合物にコンジュゲート化させるために様々な技術を利用することができることを理解する。例えば、カルボキシル基を含む脂質の場合、そのような脂質はカルボキシル基を介してコンジュゲート化させることができる。いくつかの実施形態において、脂質は、－Ｌ－の構造を有するリンカーを介してコンジュゲート化され、ここで、Ｌは、式Ｉにおいて定義され、式Ｉに記載される通りである。いくつかの実施形態において、Ｌは、リン酸ジエステルまたは修飾されたリン酸ジエステル部分を含む。いくつかの実施形態において、脂質のコンジュゲート化によって形成される化合物は、（ＲＬＤ－Ｌ－）ｘ－（活性化合物）の構造を有し、ここで、ｘは、１または１より大きい整数であり、ＲＬＤおよびＬは、それぞれ独立して、本明細書に定義され、記載される通りである。いくつかの実施形態において、ｘは、１である。いくつかの実施形態において、ｘは、１より大きい。いくつかの実施形態において、ｘは、１～５０である。いくつかの実施形態において、活性化合物は、オリゴヌクレオチドである。例えば、いくつかの実施形態において、コンジュゲートは以下の構造：
Figure 0007511326000430
 を有する。
いくつかの実施形態において、リンカーは、帯電していないリンカー；帯電したリンカー；アルキルを含むリンカー；ホスフェートを含むリンカー；分岐したリンカー；分岐していないリンカー；少なくとも１つの開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのリン酸系の開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのエステル系の開裂基を含むリンカー；および少なくとも１つのペプチド系の開裂基を含むリンカーから選択される。いくつかの実施形態において、リンカーは、－ＬＬＤ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。いくつかの実施形態において、リンカーは、式Ｉの架橋を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＬＩ－であり、ここで、ＬＩは、本明細書に記載の式Ｉの構造を有する。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＲ１）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｈであり、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－であり、ある条件（例えば特定のｐＨ）では、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｏ）（Ｓ－）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｈであり、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－であり、ある条件（例えば特定のｐＨ）では、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（Ｓ－）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＯＲ１）－Ｏ－であり、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｏ－Ｐ（＝Ｓ）（ＳＲ１）－Ｏ－であり、Ｒ１は、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＮである。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、リンカーと結合し、Ｈ－リンカー－オリゴヌクレオチドの構造を形成する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、脂質にコンジュゲート化され、脂質－リンカー－オリゴヌクレオチド、例えば、ＲＬＤ－ＬＬＤ－オリゴヌクレオチドの構造を形成する。いくつかの実施形態において、リンカーの－Ｏ－末端は、オリゴヌクレオチドに連結する。いくつかの実施形態において、リンカーの－Ｏ－末端は、５’－末端オリゴヌクレオチドに連結する（－Ｏ－は、５’－ＯＨの酸素である）。
いくつかの実施形態において、リンカーは、ＰＯ（ホスホジエステル架橋）、ＰＳ（ホスホロチオエート架橋）またはＰＳ２（ホスホロジチオエート架橋）を含む。ＰＳリンカーを含む非限定的な例を以下に示す。いくつかの実施形態において、リンカーは、ＯーＰ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－［ホスホジエステル］、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－Ｏ－［ホスホロチオエート］または－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－［ホスホロジチオエート］である。いくつかの実施形態において、リンカーは、以下に示すＣ６アミノ部分（－ＮＨ－（ＣＨ２）６－）を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、ＰＯ、ＰＳまたはＰＳ２に結合したＣ６アミノを含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、ＰＯ、ＰＳまたはＰＳ２に結合したＣ６アミノである。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－である。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－である。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－である。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の５’－Ｏ－に連結されている。いくつかの実施形態において、リンカー、例えばＬＬＤまたはＬは、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－であり、－Ｃ（Ｏ）－は、脂質部分に連結されており、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－は、オリゴヌクレオチド鎖の３’－Ｏ－に連結されている。当業者には理解されるように、特定のｐＨで、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＳＨ）－、－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－は、それぞれ－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－、－Ｐ（Ｓ）（Ｓ－）－であってもよい。いくつかの実施形態において、脂質部分は、ＲＬＤである。
Figure 0007511326000431
様々な化学およびリンカーを、本開示に従ってコンジュゲート化に用いることができる。特定の提供されるオリゴヌクレオチド、例えば、表４（ＷＶ－２５３８、ＷＶ－２７３３、ＷＶ－２７３４、ＷＶ－２５７８～ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２８０７、ＷＶ－２８０８、ＷＶ－３０２２～ＷＶ－３０２７、ＷＶ－３０２９～ＷＶ－３０３８、ＷＶ－３０８４～ＷＶ－３０８９、ＷＶ－３３５７～ＷＶ－３３６６、ＷＶ－３５１７、ＷＶ－３５２０、ＷＶ－３５４３～ＷＶ－３５６０、ＷＶ－３７５３、ＷＶ－３７５４、ＷＶ－３８２０、ＷＶ－３８２１、ＷＶ－３８５５、ＷＶ－３８５６、ＷＶ－３９７６、ＷＶ－３９７７、ＷＶ－３９７９、ＷＶ－３９８０、ＷＶ－４１０６、ＷＶ－４１０７など）に記載されているものを調製するために、例えば、脂質、標的とする要素などを、固相または液相のいずれかで、以下に記載する化学を用いたリンカーによって、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化させることができる。
Figure 0007511326000432
Figure 0007511326000433
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド、および飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む脂質を含む組成物に関連する組成物ならびに方法に関し、ここで、脂質は生物活性剤に結合している。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド、および１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む脂質を含む組成物に関連する組成物ならびに方法に関し、ここで、脂質は生物活性剤に結合している。
いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド、および飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む脂質を含む組成物に関連する組成物ならびに方法に関し、ここで、脂質は生物活性剤に結合していない。いくつかの実施形態において、本開示は、オリゴヌクレオチド、および１つまたは複数のＣ１－４脂肪族基で任意選択で置換された飽和または部分的に不飽和の直鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族鎖を含む脂質を含む組成物に関連する組成物ならびに方法に関し、ここで、脂質は生物活性剤に結合していない。
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は生物活性剤に結合していない。いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は生物活性剤に結合していない。
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は生物活性剤に結合している。いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は生物活性剤に結合している。
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は、（脂質と生物活性剤の間に挿入されたリンカーなしで）生物活性剤に直接結合している。いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は、（脂質と生物活性剤の間に挿入されたリンカーなしで）生物活性剤に直接結合している。
いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）、アラキドン酸およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は、（脂質と生物活性剤の間に挿入されたリンカーで）生物活性剤に間接的に結合している。いくつかの実施形態において、組成物は、オリゴヌクレオチド、ならびにラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナリック酸（ｔｕｒｂｉｎａｒｉｃ ａｃｉｄ）およびジリノレイルから選択される脂質を含み、ここで、脂質は、（脂質と生物活性剤の間に挿入されたリンカーで）生物活性剤に間接的に結合している。
リンカーは、組成物の２つの部分を連結する部分であり、非限定的な例として、リンカーは、オリゴヌクレオチドを脂質に物理的に連結する。適切なリンカーの非限定的な例としては、帯電していないリンカー；帯電したリンカー；アルキルを含むリンカー；ホスフェートを含むリンカー；分岐したリンカー；分岐していないリンカー；少なくとも１つの開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸化還元開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのリン酸系の開裂基を含むリンカー；少なくとも１つの酸開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのエステル系の開裂基を含むリンカー；少なくとも１つのペプチド系の開裂基を含むリンカーが挙げられる。いくつかの実施形態において、リンカーは、帯電していないリンカーまたは帯電したリンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、アルキルを含む。
いくつかの実施形態において、リンカーは、ホスフェートを含む。種々の実施形態において、ホスフェートは、架橋する酸素（すなわち、ホスフェートをヌクレオシドに連結する酸素）を、窒素（架橋したホスホラミデート）、硫黄（架橋したホスホロチオエート）および炭素（架橋したメチレンホスホネート）で置き換えることによって修飾することもできる。置き換えは、いずれかの架橋する酸素で、または両方の架橋する酸素で起こってもよい。いくつかの実施形態において、架橋酸素は、ヌクレオシドの３’－酸素であり、炭素での置き換えが行われている。いくつかの実施形態において、架橋酸素は、ヌクレオシドの５’－酸素であり、窒素での置き換えが行われている。種々の実施形態において、ホスフェートを含むリンカーは、ホスホロジチオエート、ホスホラミデート、ボラノホスホノエート、または式（Ｉ）の化合物
Figure 0007511326000434
 （Ｉ）
のうちの任意の１つ以上を含み、ここで、Ｒ３は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリールオキシから選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で場合により独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、直接結合、あるいは酸素または硫黄などの原子、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨなどのユニット、あるいは置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、ａｌｋｙｌｈｅｒｅｒｏｃｙｃｌｙｌａｌｋｙｎｙｌ、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、ａｌｋｙｎｙｌｈｅｒｅｒｏａｒｙｌなどの原子鎖を含み、ここで、１つまたは複数のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な結合基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換の複素環で中断または終端され得；ここで、Ｒ１は、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である。
いくつかの実施形態において、リンカーは分岐鎖リンカーである。いくつかの実施形態において、分岐鎖リンカーの分岐点は、少なくとも三価でもよいが、四価、五価または六価の原子、あるいはこのような複数の原子価を示す基でもよい。いくつかの実施形態において、分岐点は、－－Ｎ、－－Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－－Ｏ－－Ｃ、－－Ｓ－－Ｃ、－－ＳＳ－－Ｃ、－－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｑ）－Ｃ、－－Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）－－Ｃまたは－－Ｎ（Ｑ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－－Ｃであり；ここで、Ｑは独立して、それぞれの出現について、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルである。他の実施形態において、分岐点は、グリセロールまたはグリセロール誘導体である。
１つの実施形態では、リンカーは、少なくとも１つの切断可能な結合基を含む。
非限定的な例として、切断可能な結合基は、細胞外で十分安定であり得るが、標的細胞に入ると切断されて、リンカーが結合している２つの部分を放出する。非限定的な例として、切断可能な結合基は、標的細胞内または第１の基準条件（これは、例えば、細胞内条件を模倣するか、またはその条件であるように選択することができる。）下で、対象の血液中または第２の基準条件（これは、例えば、血液または血清に見られる条件を模倣するか、その条件であるように選択することができる。）下よりも、少なくとも１０倍以上、少なくとも１００倍速く切断される。切断可能な結合基は、切断剤、例えば、ｐＨ、酸化還元電位または分解分子の存在に影響されやすい。概して、切断剤は、血清中または血液中よりも細胞内でより一般的であるか、あるいはより高いレベルまたは活性で見られる。このような分解剤の例には、以下が含まれる：酸化還元切断が可能な結合基を還元によって分解することができて、細胞内に存在する、例えば、酸化もしくは還元酵素、またはメルカプタンなどの還元剤を含む、特定の基質のために選択されるか、または基質特異性を持たない酸化還元剤；エステラーゼ；エンドソーム、または酸性環境を作り出すことができる薬剤、例えば、５以下のｐＨになるもの；一般酸として作用することによって酸切断可能な結合基を加水分解または分解することができる酵素、ペプチダーゼ（基質特異性であり得る。）およびホスファターゼ。
非限定的な例として、ジスルフィド結合などの切断可能な結合基はｐＨに影響されやすい。ヒト血清のｐＨは７．４であるが、細胞内の平均ｐＨはわずかに低く、約７．１～７．３の範囲である。エンドソームは、５．５～６．０の範囲のさらに酸性のｐＨを有し、リソソームは、およそ５．０のさらにいっそう酸性のｐＨを有する。一部のリンカーは、所望のｐＨで切断され、それによってリガンドからカチオン性脂質を細胞内または細胞の所望の区画内に放出する切断可能な結合基を有することになる。
非限定的な例として、リンカーは、特定の酵素によって切断可能である切断可能な結合基を含むことができる。リンカーに取り込まれる切断可能な結合基のタイプは、標的にされる細胞に依存し得る。例えば、肝臓ターゲティングリガンドは、エステル基を含むリンカーにより、カチオン性脂質に結合することができる。肝細胞はエステラーゼが豊富であり、従って、リンカーは、エステラーゼが豊富でない細胞型よりも肝細胞において、より効率的に切断されることになる。エステラーゼが豊富な他の細胞型には、肺、腎皮質および精巣の細胞が含まれる。
非限定的な例として、リンカーは、ペプチド結合を含むことができて、これは、肝細胞および滑膜細胞など、ペプチダーゼが豊富な細胞型を標的にするときに利用することができる。
非限定的な例として、候補の切断可能な結合基の適合性は、候補の結合基を切断する分解剤（または条件）の能力を試験することによって評価することができる。血液中の切断、または他の非標的組織と接触したときの切断に耐える能力について、候補の切断可能な結合基を試験することも同様に望ましいであろう。従って、第１の条件と第２の条件の間の切断に対する相対的感受性を決定することができて、ここで、第１の条件は、標的細胞内の切断を示すよう選択され、第２の条件は、他の組織または生体液、例えば、血液または血清における切断を示すよう選択される。評価は、無細胞系、細胞、細胞培養、臓器または組織培養、あるいは動物全体で実施することができる。無細胞条件または培養条件で初期評価を行い、動物全体でさらに評価することによって確認することが有用であり得る。非限定的な例として、有用な候補の化合物は、血液もしくは血清（または細胞外条件を模倣するよう選択されたインビトロ条件下）と比べて、細胞内（または細胞内条件を模倣するよう選択されたインビトロ条件下）で、少なくとも２倍、４倍、１０倍または１００倍速く切断される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、酸化還元開裂可能な連結基を含む。非限定的な例として、開裂可能な連結基の１つの種類は、還元または酸化の際に開裂する酸化還元開裂可能な連結基である。還元的に開裂可能な連結基の非限定的な例は、ジスルフィド連結基（－Ｓ－Ｓ－）である。開裂可能な連結基の候補物質が適切な「還元的に開裂可能な連結基」であるかどうかを決定するために、または例えば特定のオリゴヌクレオチド部分および特定の標的化剤との使用に適しているかどうかを決定するために、本明細書に記載の方法を調べることができる。非限定的な例として、候補物質は、細胞、例えば標的細胞において観察されるであろう開裂速度を模倣する、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）または当該技術分野で知られている試薬を用いる他の還元剤とのインキュベーションによって評価することができる。候補物質は、血液または血清の状態を模倣するように選択された条件下で評価することもできる。非限定的な例として、候補化合物は、血液中で最大で１０％開裂される。非限定的な例として、有用な候補化合物は、細胞において（または細胞内の条件を模倣するように選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で）、血液と比較して（または細胞外の条件を模倣するように選択されたｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下で）、少なくとも２，４，１０または１００倍速く分解される。候補化合物の開裂速度は、細胞内の媒体を模倣し、細胞外の媒体を模倣するために選択された条件と比較するために選択された条件下で、標準的な酵素動力学アッセイを使用して決定することができる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、リン酸系の開裂可能な連結基を含み、リン酸基を分解または加水分解する薬剤によって開裂される。細胞内のリン酸基を開裂する薬剤の一例は、細胞内のホスファターゼなどの酵素である。ホスフェートベースの連結基の例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＲｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＲｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｒｋ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｒｋ）－Ｓ－である。さらなる非限定的な例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＳＨ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｓ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（ＯＨ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｏ－、－Ｓ－Ｐ（Ｏ）（Ｈ）－Ｓ－、－Ｏ－Ｐ（Ｓ）（Ｈ）－Ｓ－である。さらなる非限定的な例は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）－Ｏ－である。様々な実施形態において、Ｒｋは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＢＨ３、ＣＨ３、Ｃ１－６アルキル、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ６－１０アリールオキシのうちのいずれかであり、ここで、Ｃ１－６アルキルおよびＣ６－１０アリールは、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシルおよびＮＨ２から独立して選択される１～３個の基で場合により独立して置換されていてもよく、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＣＨ２から選択される。
いくつかの実施形態において、酸切断可能な結合基を含むリンカーは、酸性条件下で切断される結合基である。非限定的な例として、酸切断可能な結合基は、約６．５以下（例えば、約６．０、５．５、５．０またはそれ以下）のｐＨを有する酸性環境で、または一般酸として作用することができる酵素などの薬剤によって切断される。細胞内において、エンドソームおよびリソソームなどの特定の低ｐＨオルガネラは、酸切断可能な結合基に切断環境を提供することができる。酸切断可能な結合基の例には、ヒドラゾン、エステル、およびアミノ酸のエステルが含まれるが、これらに限定されない。酸切断可能な基は、一般式－－Ｃ＝ＮＮ－－、Ｃ（Ｏ）Ｏまたは－－ＯＣ（Ｏ）を有することができる。別の非限定的な例において、エステルの酸素（アルコキシ基）に結合している炭素がアリール基であるとき、置換アルキル基、あるいはジメチルペンチルまたはｔ－ブチルなどの三級アルキル基。
いくつかの実施形態において、リンカーは、エステルベースの結合基を含む。非限定的な例として、エステルベースの切断可能な結合基は、細胞内のエステラーゼおよびアミダーゼなどの酵素によって切断される。エステルベースの切断可能な結合基の例には、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基のエステルが含まれるが、これらに限定されない。エステル切断可能な結合基は、一般式－－Ｃ（Ｏ）Ｏ－－または－－ＯＣ（Ｏ）－－を有する。これらの候補は、上述の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
いくつかの実施形態において、リンカーは、ペプチドベースの切断基を含む。ペプチドベースの切断可能な結合基は、細胞内のペプチダーゼおよびプロテアーゼなどの酵素によって切断される。ペプチドベースの切断可能な結合基は、アミノ酸間で形成されて、オリゴペプチド（例えば、ジペプチド、トリペプチドなど）およびポリペプチドを与えるペプチド結合である。非限定的な例として、ペプチドベースの切断可能な基は、アミド基（－－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－－）を含まない。アミド基は、任意のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレンの間で形成され得る。ペプチド結合は、アミノ酸間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を与える特別なタイプのアミド結合である。非限定的な例として、ペプチドベースの切断基は、アミノ酸間で形成されて、ペプチドおよびタンパク質を与えるペプチド結合（すなわち、アミド結合）に限定することができて、かつアミド官能基全体を含まない。非限定的な例として、ペプチドベースの切断可能な結合基は、一般式－－ＮＨＣＨＲＡＣ（Ｏ）ＮＨＣＨＲＢＣ（Ｏ）－－（式中、ＲＡおよびＲＢは、２つの隣接するアミノ酸のＲ基である。）を有することができる。これらの候補は、上述の方法と類似の方法を用いて評価することができる。
非限定的な例として、米国特許出願公開第２０１５０２６５７０８号明細書に記載のリンカーを含め、当技術分野において報告された任意のリンカーを使用することができる。
いくつかの実施形態において、脂質は、本開示に従って当該技術分野で公知の任意の方法を用い、オリゴヌクレオチドとコンジュゲート化される。
脂質をオリゴヌクレオチドとコンジュゲート化するための手順の非限定的な例を、実施例に示す。例えば、脂質（例えば、ステアリン酸またはタービナル酸）は、Ｃ６ ＰＯリンカーを用い、オリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－３４７３）とコンジュゲート化し、ＷＶ－３５４５、５’－Ｍｏｄ０１５Ｌ００１ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＡ＊ｆＡ＊ｆＧ＊ｆＧ＊ｍＡｆＡ＊ｍＧｍＡ＊ｆＵ＊ｍＧｍＧｆＣ＊ｆＡ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＵ－３’（ここで、Ｍｏｄ０１５Ｌ００１は、ステアリン酸とＣ６ ＰＯリンカーに基づく）；ＷＶ－３５４６、５’－Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＡ＊ｆＡ＊ｆＧ＊ｆＧ＊ｍＡｆＡ＊ｍＧｍＡ＊ｆＵ＊ｍＧｍＧｆＣ＊ｆＡ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＵ－３’（ここで、Ｍｏｄ０２０Ｌ００１は、タービナル酸とＣ６ ＰＯリンカーに基づく）；ＷＶ－３８５６、５’－Ｍｏｄ０１５Ｌ００１ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＡ＊ｆＡ＊ｆＧ＊ｆＧ＊ｍＡｆＡ＊ｍＧｆＡ＊ｍＵｆＧ＊ｍＧｆＣ＊ｆＡ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＵ－３’（ここで、Ｍｏｄ０１５Ｌ００１は、ステアリン酸とＣ６ ＰＯリンカーに基づく）；およびＷＶ－３５５９、５’－Ｍｏｄ０２０Ｌ００１ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＡ＊ｆＡ＊ｆＧ＊ｆＧ＊ｍＡｆＡ＊ｍＧｆＡ＊ｍＵｆＧ＊ｍＧｆＣ＊ｆＡ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＵ＊ｆＣ＊ｆＵ－３’（ここで、Ｍｏｄ０２０Ｌ００１は、タービナル酸とＣ６ ＰＯリンカーに基づく）を生成することができる。これらのオリゴヌクレオチドは、様々なｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて有効であった。
標的とする要素
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、標的とする要素または部分をさらに含む。標的とする要素は、脂質または生物学的に活性な薬剤にコンジュゲート化されていてもよく、またはコンジュゲート化されていなくてもよい。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、生物学的に活性な薬剤にコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、脂質および標的とする要素の両方にコンジュゲート化される。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、提供されるオリゴヌクレオチドである。したがって、いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、脂質およびオリゴヌクレオチドに加えて、標的とする要素をさらに含む。種々の標的とする要素、例えば、脂質、抗体、ペプチド、炭水化物などを本開示に従って使用することができる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する。いくつかの実施形態において、ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の標的とする要素を含む。
標的とする要素は、本開示に従って、多くの種類の方法によって提供される技術に組み込むことができる。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、提供される組成物を形成するために提供されるオリゴヌクレオチドと物理的に混合される。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、オリゴヌクレオチドと化学的にコンジュゲート化される。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、２つ以上の標的とする要素を含む。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、２つ以上のコンジュゲート化した標的とする要素を含む。いくつかの実施形態において、２つ以上のコンジュゲート化した標的とする要素は同じである。いくつかの実施形態において、２つ以上のコンジュゲート化した標的とする要素は異なる。いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドは、１つより多くの標的とする要素を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、異なる種類のコンジュゲート化した標的とする要素を含む。いくつかの実施形態において、提供される組成物のオリゴヌクレオチドは、同じ種類の標的とする要素を含む。
標的とする要素は、必要に応じてリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化してもよい。本開示に従って、当該技術分野における様々なタイプのリンカーを利用することができる。いくつかの実施形態において、リンカーは、例えばオリゴヌクレオチド合成に用いられるものと同様の化学作用を介して標的とする要素を結合させるために使用され得るリン酸基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、アミド基、エステル基またはエーテル基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、－Ｌ－の構造を有する。標的とする要素は、脂質と同じリンカーまたは異なるリンカーのいずれかを介してコンジュゲート化させることができる。
所望によりリンカーを介し、標的とする要素を種々の適切な位置でオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化させることができる。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、５’－ＯＨ基を介してコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、３’－ＯＨ基を介してコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、１個以上の糖部分を介してコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、１個以上の塩基を介してコンジュゲート化される。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、１個以上のヌクレオチド間架橋を介して組み込まれる。いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドは、その５’－ＯＨ、３’－ＯＨ、糖部分、塩基部分および／またはヌクレオチド間架橋を介して独立にコンジュゲート化される、複数のコンジュゲート化された標的とする要素を含んでいてもよい。標的とする要素および脂質は、同じ位置、隣接する位置および／または分離した位置のいずれかでコンジュゲート化することができる。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、オリゴヌクレオチドの一方の末端にコンジュゲート化され、脂質は他方の末端にコンジュゲート化される。
いくつかの実施形態において、標的とする要素は、標的細胞の表面上のタンパク質と相互作用する。いくつかの実施形態において、そのような相互作用は、標的細胞への内在化を促進する。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、糖部分を含む。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、ポリペプチド部分を含む。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、抗体を含む。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、抗体である。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、阻害剤を含む。いくつかの実施形態において、標的とする要素は、低分子阻害剤からの部分である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、標的細胞の表面上のタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、炭酸脱水酵素阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、標的細胞の表面上で発現する炭酸脱水酵素阻害剤である。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素は、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶまたはＸＶＩである。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素は膜結合型である。いくつかの実施形態において、炭酸脱水酵素は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩまたはＸＩＶである。いくつかの実施形態において、阻害剤は、ＩＶ、ＩＸ、ＸＩＩおよび／またはＸＩＶの阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は炭酸脱水酵素ＩＩＩ阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、炭酸脱水酵素ＩＶ阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は炭酸脱水酵素ＩＸ阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は炭酸脱水酵素ＸＩＩ阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は炭酸脱水酵素ＸＩＶ阻害剤である。いくつかの実施形態において、阻害剤は、スルホンアミド（例えば、Ｓｕｐｕｒａｎ、ＣＴ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ２００８、７、１６８－１８１に記載されるもの、スルホンアミドは、本明細書に参照により組み込まれる）を含むか、またはスルホンアミドである。いくつかの実施形態において、阻害剤は、スルホンアミドである。いくつかの実施形態において、標的細胞は、筋肉細胞である。
いくつかの実施形態において、標的とする要素は、本開示において定義され、記載されるようなＲＬＤである。いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＬＤを含むオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000435
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000436
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000437
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000438
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000439
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000440
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000441
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000442
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000443
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000444
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000445
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000446
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000447
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000448
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、
Figure 0007511326000449
 を含むか、またはこれである。いくつかの実施形態において、ＲＬＤは、脂質部分を含むか、または脂質部分である、標的とする要素である。いくつかの実施形態において、ＸはＯである。いくつかの実施形態において、ＸはＳである。
いくつかの実施形態において、本開示は、様々な部分をオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲート化させるための技術（例えば、試薬、方法など）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、標的とする要素をオリゴヌクレオチド鎖にコンジュゲート化させるための技術を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コンジュゲート化のための標的とする要素を含む酸（例えば、ＲＬＤ－ＣＯＯＨ）を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、コンジュゲート化のためのリンカー、例えばＬＬＤを提供する。当業者は、多くの公知で広く実施されている技術を、本開示のオリゴヌクレオチド鎖とのコンジュゲート化に利用することができることを理解する。いくつかの実施形態において、提供される酸は、
Figure 0007511326000450
 である。いくつかの実施形態において、提供される酸は、
Figure 0007511326000451
 である。いくつかの実施形態において、提供される酸は、
Figure 0007511326000452
 である。いくつかの実施形態において、提供される酸は、
Figure 0007511326000453
 である。いくつかの実施形態において、提供される酸は、標的とする要素としての脂質部分を提供することができる脂肪酸である。いくつかの実施形態において、本開示は、そのような酸を調製するための方法および試薬を提供する。
いくつかの実施形態において、提供される化合物、例えば試薬、産物（例えば、オリゴヌクレオチド、アミダイトなど）は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％の純度である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも５０％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも７５％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも８０％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも８５％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９０％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９６％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９７％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９８％である。いくつかの実施形態において、純度は、少なくとも９９％である。
使用例
いくつかの実施形態において、本開示は、脂質と、生物学的に活性な薬剤とを含む組成物の使用を包含する。いくつかの実施形態において、本開示は、提供される組成物を投与することを含む、生物学的に活性な薬剤を標的位置に送達するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を細胞に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を筋肉細胞に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を組織内の細胞に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を臓器内の細胞に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、提供される組成物を被験体に投与することを含み、生物学的に活性な薬剤を被験体内の細胞に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を細胞質に送達する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、生物学的に活性な薬剤を核に送達する。
いくつかの実施形態において、本開示は、筋肉細胞または組織、または哺乳動物（例えば、ヒト被験体）の筋肉細胞または組織への生物学的に活性な薬剤の送達に関連する方法に関し、この方法は、生物学薬剤と、脂質と、ポリヌクレオチド、染料、挿入剤（例えば、アクリジン）、架橋剤（例えば、ソラレンまたはマイトマイシンＣ）、ポルフィリン（例えば、ＴＰＰＣ４、テキサフィリンまたはサフィリン）、多環芳香族炭化水素（例えば、フェナジンまたはジヒドロフェナジン）、人工的なエンドヌクレアーゼ、キレート化剤、ＥＤＴＡ、アルキル化剤、ホスフェート、アミノ、メルカプト、ＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ－４０Ｋ）、ＭＰＥＧ、［ＭＰＥＧ］２、ポリアミノ、アルキル、置換アルキル、放射線標識されたマーカー、酵素、ハプテン（例えば、ビオチン）、輸送／吸収促進因子（例えば、アスピリン、ビタミンＥまたは葉酸）、合成リボヌクレアーゼ、タンパク質、例えば、糖タンパク質、またはペプチド、例えば、共配位子に特異的な親和性を有する分子、または抗体、例えば、抗体、ホルモン、ホルモン受容体、非ペプチド性の種、脂質、レクチン、炭水化物、ビタミン、補因子または薬物から選択される任意の１つ以上のさらなる成分を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的に活性な薬剤と、Ｃ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む脂質とを含む組成物に関する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的に活性な薬剤と、場合により、１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む脂質とを含む組成物に関する組成物または方法に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物と、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される脂質を提供し、組成物は、筋肉細胞または組織、または哺乳動物（例えば、ヒト被験体）の筋肉細胞または組織へのオリゴヌクレオチドの送達に適している。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含むオリゴヌクレオチドであり、提供される組成物は、オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されていないオリゴヌクレオチド組成物である。
いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的に活性な薬剤を細胞または組織に送達する方法に関し、この方法は、生物学的に活性な薬剤および脂質を含む組成物を提供する工程と、細胞または組織を組成物と接触させる工程とを含む。いくつかの実施形態において、本開示は、生物学的に活性な薬剤を被験体に投与する方法に関し、この方法は、生物学的に活性な薬剤および脂質を含む組成物を提供する工程と、この組成物を被験体に投与する工程とを含む。いくつかの実施形態において、脂質は、Ｃ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。いくつかの実施形態において、脂質は、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む。種々の実施形態において、脂質は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、低分子、ペプチド、タンパク質、ＣＲＩＳＰＲ－Ｃａｓ系の成分、炭水化物、治療薬剤、化学療法剤、ワクチン、核酸、および脂質からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、核酸は、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＲＮＡｉ剤、ｍｉＲＮＡ、免疫調節核酸、アプタマー、ＰｉＷｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、低分子核小体ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、リボザイム、ｍＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡ、アンチゴミール（例えば、ｍｉＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ、ｎｃＲＮＡまたは他の核酸に対するアンタゴニスト）、プラスミド、ベクター、またはその一部である。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む核酸のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物である。様々な実施形態において、肝臓外の細胞または組織は、筋肉細胞または組織である。種々の実施形態において、筋肉関連障害は、筋肉減少症、筋肉運動障害、筋萎縮関連障害、筋肉変性、筋力低下、筋ジストロフィー、Ｄｕｃｈｅｎｎｅ筋ジストロフィー、心不全、呼吸障害、栄養失調によって引き起こされる骨格筋変性、インスリン依存性シグナル障害に関連する筋肉関連疾患、筋萎縮性側索硬化症、脊髄筋萎縮および脊髄損傷、虚血性筋疾患である。いくつかの実施形態において、本開示は、被験体の筋肉細胞または組織に核酸（非限定的な例として、オリゴヌクレオチドまたは立体的に定義されたオリゴヌクレオチド）を投与する方法に関し、被験体は、筋肉に関連する疾患または障害をわずらっており、この方法は、脂質および核酸を含む組成物を提供する工程と、治療有効量の組成物を被験体に投与する工程とを含む。
いくつかの実施形態において、生物学的に活性な薬剤は、オリゴヌクレオチドであり、その配列は、細胞核酸中の標的とする要素と実質的に相補的な要素であるか、またはこの要素を含む。いくつかの実施形態において、標的化された要素は、筋肉の疾患、障害または状態に関連する配列要素であるか、またはこの要素を含む。いくつかの実施形態において、筋肉の疾患、障害または状態は、ＤＭＤである。いくつかの実施形態において、細胞核酸は、転写物であるか、または転写物を含む。いくつかの実施形態において、細胞核酸は、一次転写物であるか、または一次転写物を含む。いくつかの実施形態において、細胞核酸は、ゲノム核酸であるか、またはゲノム核酸を含む。本開示は、特定の脂質および他の化合物が、細胞および組織、例えば、哺乳動物またはヒト被験体への生物学的に活性な薬剤の送達に有用であるという認識を包含する。そのような薬剤を送達するための多くの技術は、所望の細胞または組織を標的化することができないことがある。
肝臓外の組織への生物学的に活性な薬剤の送達は、依然として困難である。Ｊｕｌｉａｎｏは、臨床レベルでの進歩にもかかわらず、ｉｎ ｖｉｖｏでのオリゴヌクレオチドの効果的な送達は、特に肝臓外の部位では依然として重大な問題であることを報告した。Ｊｕｌｉａｎｏ ２０１６ Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｗ２３６。Ｌｏｕも、肝臓以外の臓器へのｓｉＲＮＡの送達は、依然として疾患の宿主のための技術を用いる最大のハードルであることを報告した。Ｌｏｕ ２０１４ ＳｃｉＢＸ ７（４８）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｃｉｂｘ．２０１４．１３９４。
本開示は、特定の脂質および他の化合物が、非限定的な例として筋肉細胞および組織を含め、肝臓外の細胞および組織を含む特定の細胞および組織に生物学的に活性な薬剤を送達するのに特に効果的であることを含む、特定の驚くべき知見を包含する。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、望ましくない標的および／または生物学的機能が抑制されるように転写スプライシングを変更する。いくつかの実施形態において、そのような場合、提供される組成物は、ハイブリダイゼーション後に転写物の開裂を誘発することもできる。
いくつかの実施形態において、提供される組成物は、転写スプライシングを変更し、その結果、所望の標的および／または生物学的機能が増強される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、化学修飾、立体化学および／またはこれらの組み合わせを組み込むことによって、接触後の標的転写物の開裂を効果的に抑制または防止する。
いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、２個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、３個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、４個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、１０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約１５個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２０個以上の修飾された糖部分を含む。いくつかの実施形態において、複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれのオリゴヌクレオチドは、約２５個以上の修飾された糖部分を含む。
実施形態例
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の実施形態例を提供する。
１．第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続する天然のリン酸架橋を含む、５’末端領域と３’末端の間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物。
２．第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む５’末端領域と、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む３’末端領域と、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多い連続するＲｐヌクレオチド間架橋を含む、５’末端領域と３’末端の間の中間領域とを含む、オリゴヌクレオチド組成物。
３．前記組成物が、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［Ｎｕ５］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［Ｎｕ３］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の連続するＮｕ５と、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０個の連続するＮｕ３がＮｕＳであり、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個のＮｕｍは、天然のリン酸架橋またはＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４．前記組成物が、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、５’－［ＮｕＳ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＳ］ｚ３－３’の構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５．最初の５’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋が、オリゴヌクレオチドの最初のヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６．最後の３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７．前記５’末端が、２個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８．前記５’末端が、３個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９．前記５’末端が、４個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０．前記５’末端が、５個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１．前記５’末端が、６個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２．前記５’末端が、７個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３．前記５’末端が、８個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４．前記３’末端が、２個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５．前記３’末端が、３個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６．前記３’末端が、４個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７．前記３’末端が、５個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８．前記３’末端が、６個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９．前記３’末端が、７個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０．前記３’末端が、８個以上の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１．５’末端および３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ独立して、式Ｉの構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２．５’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、ホスホロチオエートである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３．３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、ホスホロチオエートである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４．５’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２５．３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド間架橋は、それぞれ、Ｓｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６．中間領域が、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７．中間領域が、２個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８．中間領域が、３個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９．中間領域が、４個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０．中間領域が、５個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１．中間領域が、６個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２．中間領域が、７個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３．中間領域が、８個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４．中間領域が、１個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５．中間領域が、２個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６．中間領域が、３個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７．中間領域が、４個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３８．中間領域が、５個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３９．中間領域が、６個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０．中間領域が、７個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１．中間領域が、８個以上のＲｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２．中間領域が、１個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３．中間領域が、２個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４．中間領域が、３個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５．中間領域が、４個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６．中間領域が、５個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７．中間領域が、６個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８．中間領域が、７個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９．中間領域が、８個以上のＳｐヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５２．第２の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３．第３の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４．第４の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５５．第５の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６．第６の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５７．第８の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８．第９の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５９．第１０の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０．５’末端の連続する修飾されたヌクレオチド架橋を含むヌクレオチド単位が、－Ｆを含むヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１．５’末端の連続する修飾されたヌクレオチド架橋を含むヌクレオチド単位が、それぞれ独立して、－Ｆを含むヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２．３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド架橋を含むヌクレオチド単位が、－Ｆを含むヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３．３’末端の連続する修飾されたヌクレオチド架橋を含むヌクレオチド単位が、それぞれ独立して、－Ｆを含むヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４．中間領域が、－Ｆを含むヌクレオシド単位を含む１つ以上のヌクレオチド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５．１つ以上のヌクレオチド単位が、天然リン酸架橋を含む、実施形態６４の組成物。
６６．１つ以上のヌクレオチド単位が、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、実施形態６４または６５の組成物。
６７．第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、同じ塩基配列を有し；
第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１つ以上のヌクレオシド単位を含む、オリゴヌクレオチド組成物。
６８．前記組成物が、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、
５’－［Ｎｕ５］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［Ｎｕ３］ｚ３－３’
の構造を有し、ここで、
各Ｎｕ５は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各Ｎｕ３は、独立してヌクレオチド単位であり、少なくとも１つはＮｕＳまたはＮｕＦであり；
各ＮｕＳは、独立して、修飾されたヌクレオチド間架橋を含むヌクレオチド単位であり；
各ＮｕＦは、独立して、－Ｆを含むヌクレオチド単位であり；
ｚ１、ｚ２およびｚ３は、それぞれ独立して０～１００であり、ｚ１、ｚ２およびｚ３のうち、少なくとも１つは０ではなく；
各Ｎｕｍは、独立して、ヌクレオチド単位であり；
Ｎｕ５、Ｎｕ３およびＮｕｍのうちの少なくとも１つがＮｕＦである、実施形態６７の組成物。
６９．少なくとも１つのＮｕ５および少なくとも１つのＮｕ３がＮｕＦである、実施形態６８の組成物。
７０．前記組成物が、第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、前記第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、５’－［ＮｕＦ］ｚ１－［Ｎｕｍ］ｚ２－［ＮｕＦ］ｚ３－３’の構造を有する、実施形態６７～６９のいずれか一つの組成物。
７１．各ＮｕＳが、独立して式Ｉの構造を有する修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２．各ＮｕＳが、ホスホロチオエート架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３．各ＮｕＦが、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７４．各ＮｕＦが、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５．各ＮｕＳが、修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７６．各ＮｕＳが、２’－Ｆ糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７７．各ＮｕＦが、２’－Ｆ糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７８．各ＮｕＦが、式Ｉの修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７９．各ＮｕＦが、ホスホロチオエート架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８０．各ＮｕＦが、キラリティが制御された修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８１．各ＮｕＦが、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８２．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８３．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－ＯＲ１修飾された糖部分を含み、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８４．少なくとも１つのＮｕｍが、天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８５．少なくとも１つのＮｕｍが、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８６．少なくとも１つのＮｕｍが、キラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８７．少なくとも１つのＮｕｍが、キラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－ＯＲ１修飾された糖部分（Ｒ１は、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである）および天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－Ｆ修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－Ｆ修飾された糖部分およびキラリティが制御されたＳｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９１．少なくとも１つのＮｕｍが、２’－Ｆ修飾された糖部分およびキラリティが制御されたＲｐ修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９２．ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
Figure 0007511326000454
 の構造を有し、
ここで、
ＢＮｕは、場合により置換されていてもよい核酸塩基であり；
各ＲＮｕは、独立して、Ｒ１、Ｒ’、－Ｌ－Ｒ１または－Ｌ－Ｒ’であり、ここで、Ｒ１、Ｒ’およびＬは、独立して、定義され、記載される通りであり；
ＬＮｕ５は、共有結合であるか、またはオリゴヌクレオチドの５’－末端にある場合には、ＲＮｕであり；
ＬＮｕ３は、式Ｉの構造を有するヌクレオチド間架橋であるか、またはオリゴヌクレオチドの３’－末端にある場合には、ＲＮｕである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９３．ＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍは、それぞれ独立して、
Figure 0007511326000455
 の構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９４．ＢＮｕが、場合により置換されていてもよいＡ、Ｔ、Ｃ、ＧおよびＵである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９５．１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くのＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍにおいて、２個のＲＮｕ基は、その間にある原子と合わせて、環系を形成する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９６．１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くのＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍにおいて、２’－ＲＮｕは、２’－ＯＲ１である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９７．１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多くのＮｕＳ、ＮｕＦおよびＮｕｍにおいて、２’－ＲＮｕは、２’－Ｆである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９８．ＬＮｕ５が、５’－ＯＨ、保護された５’－ＯＨまたは－Ｏ－、または共有結合である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９．ＬＮｕ３が、式Ｉ、３’－ＯＨまたは保護された３’－ＯＨの構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１００．ｚ１、ｚ２およびｚ３の合計が、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３５、４０、５０、またはもっと大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０１．ｚ１が４以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０２．ｚ１が５以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０３．ｚ１が６以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０４．ｚ２が４以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０５．ｚ２が５以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０６．ｚ２が６以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０７．ｚ３が４以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８．ｚ３が５以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０９．ｚ３が６以上である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１０．ｚ１がｚ３に等しい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１１．［Ｎｕ５］ｚ１、［ＮｕＳ］ｚ１または［ＮｕＦ］ｚ１が、５’－ウィングまたは５’－末端領域である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１２．［Ｎｕ５］ｚ３、［ＮｕＳ］ｚ３または［ＮｕＦ］ｚ３が、３’－ウィングまたは３’－末端領域である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１３．［Ｎｕｍ］ｚ２が、コア領域または中間領域である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む２個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む３個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む４個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む５個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む６個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１１９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む７個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む８個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む９個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、－Ｆを含む１０個以上のヌクレオシド単位を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多いヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む２個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む３個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む４個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む５個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む６個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１２９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む７個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む８個以上のヌクレオシド単位を含む５’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３１．５’－末端の連続するヌクレオシド単位の第１のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの第１のヌクレオシド単位である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、それぞれ－Ｆを含む１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはもっと多いヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む２個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む３個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む４個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む５個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む６個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む７個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１３９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、それぞれ、－Ｆを含む８個以上のヌクレオシド単位を含む３’－末端領域を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４０．３’－末端の連続するヌクレオシド単位の最後のヌクレオシド単位が、オリゴヌクレオチドの最後のヌクレオシド単位である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４１．－Ｆを含むヌクレオシド単位が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４２．－Ｆを含むヌクレオシド単位が、２’－Ｆ修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４３．－Ｆを含むヌクレオチド単位が、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４４．－Ｆを含むヌクレオチド単位が、それぞれ、ヌクレオチド間架橋を含む場合に、修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４５．修飾されたヌクレオチド間架橋がキラルである、実施形態１４３～１４４のいずれか一つの組成物。
１４６．修飾されたヌクレオチド間架橋が、キラリティが制御されている、実施形態１４３～１４４のいずれか一つの組成物。
１４７．修飾されたヌクレオチド間架橋が、ホスホロチオエート架橋である、実施形態１４３～１４６のいずれか一つの組成物。
１４８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１４９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１５９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１６個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１７個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１８個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１９個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、３個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１６９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７２．修飾されたヌクレオチド間架橋が、それぞれ独立して、式Ｉの構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７３．修飾されたヌクレオチド間架橋が、それぞれ、ホスホロチオエート架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７４．第１の複数のオリゴヌクレオチドのキラル修飾されたヌクレオチド間架橋が、それぞれ独立して、キラリティが制御されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される同じゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドであるように、前記組成物が、キラリティが制御されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７６．オリゴヌクレオチドが、１個以上の２’－ＯＲ１糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７７．オリゴヌクレオチドが、２個以上の２’－ＯＲ１糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７８．オリゴヌクレオチドが、３個以上の２’－ＯＲ１糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１７９．オリゴヌクレオチドが、４個以上の２’－ＯＲ１糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８０．オリゴヌクレオチドが、５個以上の２’－ＯＲ１糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８１．Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６脂肪族である、実施形態１７６～１８０のいずれか一つの組成物。
１８２．Ｒ１がメチルである、実施形態１７６～１８０のいずれか一つの組成物。
１８３．２’－ＯＲ１糖修飾を含むヌクレオチド単位が、天然のリン酸架橋を含む、実施形態１７６～１８２のいずれか一つの組成物。
１８４．２’－ＯＲ１糖修飾を含むヌクレオチド単位が、それぞれ、天然のリン酸架橋を含む、実施形態１７６～１８３のいずれか一つの組成物。
１８５．前記オリゴヌクレオチドが、転写物中の標的配列とハイブリダイズする、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８６．塩基配列が転写物中の標的配列に相補的である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８７．オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１８８．第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）転写産物中の標的配列に相補的な共通の塩基配列を有し；
（２）１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含み、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物。
１８９．オリゴヌクレオチド組成物であって、
（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターン
によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物。
１９０．第１の複数のオリゴヌクレオチドの量が、あらかじめ決定されている、実施形態１８８または１８９のオリゴヌクレオチド組成物。
１９１．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、それぞれ、１個以上の修飾された糖部分および修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、実施形態２のオリゴヌクレオチド組成物。
１９２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、２個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、３個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、４個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、５個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、１０個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、１５個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、２０個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１９９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以上の修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２００．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約１０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約２０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約３０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約４０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約６０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約７０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２０９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８５％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９０％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９５％以上が、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約７個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２１９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約６個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約４個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約３個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２個以下の連続する修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２２９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９５％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８５％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約７０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約６０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約４０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約３０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２３９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５％以下の修飾されていない糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４１．修飾された糖部分が、二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４２．修飾された糖部分が、２個の環炭素原子を連結する－Ｌ－架橋または－Ｏ－Ｌ－架橋を有する二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４３．修飾された糖部分が、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’架橋を有する二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４４．修飾された糖部分が、モルホリノ部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、モルホリノオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２４６．修飾された糖部分が、２’－修飾を有する、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２４７．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１である、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２４８．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１であり、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２４９．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＭＯＥである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５０．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＭｅである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５１．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、Ｓ－ｃＥｔである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５２．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、ＦＡＮＡである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５３．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、ＦＲＮＡである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５４．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－Ｆである、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５５．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、Ｒ１が水素ではない、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５６．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１または２’－Ｆであり、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルではない、実施形態１～２４３のいずれか一つの組成物。
２５７．２’－ＯＲ１が２’－ＯＭｅである、実施形態２５５～２５６のいずれか一つの組成物。
２５８．２’－修飾が２’－Ｆである、実施形態２５５～２５７のいずれか一つの組成物。
２５９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、２個以上の糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、３個以上の糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６１．糖修飾が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６２．第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれの糖部分が、独立して修飾されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、２個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、３個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、４個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、１０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２６９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約１０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約２０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約３０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約４０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約５０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約６０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約７０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２７９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約８５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９０％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドの約９５％のヌクレオチド間架橋が、修飾されたヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２８９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約７個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約６個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約４個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約３個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２個以下の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約７個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
２９９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約６個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３００．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約４個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約３個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２個以下の連続するＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３０９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５個以下のＤＮＡヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９５％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約９０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１６．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８５％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１７．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約８０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１８．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約７０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３１９．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約６０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２０．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２１．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約４０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２２．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約３０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２３．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約２０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２４．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約１０％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２５．第１の複数のそれぞれのオリゴヌクレオチドが、約５％以下の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２６．オリゴヌクレオチド組成物であって、
１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含む第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み、コア領域は、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含むか；または
それぞれのウィング領域は、独立して、１個以上の修飾された糖部分を含み、コア領域は、１個以上の修飾されていない糖部分を含む、オリゴヌクレオチド組成物。
３２７．オリゴヌクレオチドが、１個以上のウィング領域と１個のコア領域を含み；
第１の複数のオリゴヌクレオチドは、同じ塩基配列を有し；
それぞれのウィングは、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋と、場合により１個以上の天然のリン酸架橋を含み；および
コア領域は、独立して、２塩基長以上の長さを有し、独立して、１個以上の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２８．１個のウィングは、コアと同じ割合またはコアより少ない割合の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３２９．それぞれのウィングは、独立して、コアと同じ割合またはコアより少ない割合の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３０．１個のウィングは、コアより少ない割合の修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３１．１個のウィングが、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３２．それぞれのウィングが、独立して、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３３．コアの５’に対するウィングを含み、コアの５’に対するウィングが、その５’－末端に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３４．コアの３’に対するウィングを含み、コアの３’に対するウィングが、その３’－末端に修飾されたヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３５．ウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋に次いで、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３６．コアの５’に対するウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋に次いで、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３７．コアの５’に対するウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋に次いで、２個以上の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３８．ウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３３９．コアの３’に対するウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、１個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４０．コアの３’に対するウィングは、ウィング中に、修飾されたヌクレオチド間架橋の前に、２個以上の連続する天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４１．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、その３’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４２．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、その５’－末端で、２個のヌクレオシド間に天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約１０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約２０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約３０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約６０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約７０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３４９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約８５％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９０％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、組成物中のオリゴヌクレオチドの少なくとも約９５％含まれる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５２．（１）塩基配列；
（２）骨格の架橋パターン；
（３）骨格のキラル中心のパターン；および
（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５３．前記組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、共通の塩基修飾パターンおよび糖修飾パターンを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５４．前記組成物は、特定のオリゴヌクレオチド種類の第１の複数のオリゴヌクレオチドを含み、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、構造的に同一である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５５．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個のウィング領域と、１個のコア領域とを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５６．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、２個以下のウィング領域と、１個以下のコア領域とを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ウィング－コア－ウィング構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ウィング－コア－ウィング構造を有するギャップマーである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３５９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１個以下のウィング領域と、１個以下のコア領域とを含む、実施形態１～２８２のいずれか一つの組成物。
３６０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ウィング－コア構造を有するヘミマーである、実施形態１～２８２のいずれか一つの組成物。
３６１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、コア－ウィング構造を有するヘミマーである、実施形態１～２８２のいずれか一つの組成物。
３６２．ウィングが、キラルなヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６３．ウィングは、２０％以下のキラルなヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６４．それぞれのウィングは、独立して、キラルなヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６５．それぞれのウィングは、独立して、２０％以下のキラルなヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６６．コアの５’－末端に対するウィングは、ウィングの５’－末端にキラルなヌクレオチド間架橋を含む、実施形態１～３２６および３５９～３６３のいずれか一つの組成物。
３６７．コアの３’－末端に対するウィングは、ウィングの３’－末端にキラルなヌクレオチド間架橋を含む、実施形態１～３２６および３５９～３６３のいずれか一つの組成物。
３６８．ウィングは、たった１個のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、ウィングの他のヌクレオチド間架橋は、それぞれ、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000456
 ）である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３６９．キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７０．キラルなヌクレオチド間架橋は、式Ｉの構造を有し、式中、ＸはＳであり、ＹおよびＺはＯである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７１．キラルなヌクレオチド間架橋が、ホスホロチオエート架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７２．キラルなヌクレオチド間架橋がＳｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７３．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋がＳｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３７４．キラルなヌクレオチド間架橋がＲｐである、実施形態１～３７２のいずれか一つの組成物。
３７５．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋がＲｐである、実施形態１～３７１のいずれか一つの組成物。
３７６．ウィングが、Ｓｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３７４のいずれか一つの組成物。
３７７．それぞれのウィングが、独立して、Ｓｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３７４のいずれか一つの組成物。
３７８．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、Ｓｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３６０、３６２～３７４および３７６～３７７のいずれか一つの組成物。
３７９．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの５’－末端にＳｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３６０、３６２～３７４および３７６～３７８のいずれか一つの組成物。
３８０．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの５’－末端にＳｐホスホロチオエート架橋を含み、ウィングの他のヌクレオチド間架橋は、それぞれ、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000457
 ）である、実施形態１～３６０、３６２～３７４および３７６～３７９のいずれか一つの組成物。
３８１．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの３’－末端にＳｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３５９、３６１～３７４および３７６～３７７のいずれか一つの組成物。
３８２．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの３’－末端にＳｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３５９、３６１～３７４および３７６～３７７および３８１のいずれか一つの組成物。
３８３．１個のウィングが、共通のコアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの３’－末端にＳｐホスホロチオエート架橋を含み、ウィングの他のヌクレオチド間架橋は、それぞれ、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000458
 ）である、実施形態１～３５９、３６１～３７４および３７６～３７７および３８１～３８２のいずれか一つの組成物。
３８４．ウィングが、Ｒｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３７２および３７４～３８３のいずれか一つの組成物。
３８５．それぞれのウィングが、独立して、Ｒｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３７２および３７４～３８３のいずれか一つの組成物。
３８６．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、Ｒｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３６０、３６２～３７２および３７４～３８５のいずれか一つの組成物。
３８７．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの５’－末端にＲｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３６０、３６２～３７２および３７４～３８６のいずれか一つの組成物。
３８８．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの５’－末端にＲｐホスホロチオエート架橋を含み、ウィングの他のヌクレオチド間架橋は、それぞれ、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000459
 ）である、実施形態１～３６０、３６２～３７２および３７４～３８７のいずれか一つの組成物。
３８９．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、Ｒｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３５９、３６１～３７２および３７４～３８５のいずれか一つの組成物。
３９０．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの３’－末端にＲｐホスホロチオエート架橋を含む、実施形態１～３５９、３６１～３７２および３７４～３８５のいずれか一つの組成物。
３９１．１個のウィングが、共通のコアの３’－末端に対するものであり、このウィングは、ウィングの３’－末端にＲｐホスホロチオエート架橋を含み、ウィングの他のヌクレオチド間架橋は、それぞれ、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000460
 ）である、実施形態１～３５９、３６１～３７２および３７４～３８５のいずれか一つの組成物。
３９２．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、その５’－末端のヌクレオチド間架橋が、キラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１のいずれか一つの組成物。
３９３．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、その５’－末端のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１のいずれか一つの組成物。
３９４．ウィングは、コアの５’－末端に対するものであり、その５’－末端のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１のいずれか一つの組成物。
３９５．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、その３’－末端のヌクレオチド間架橋は、キラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１および３９２～３９４のいずれか一つの組成物。
３９６．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、その３’－末端のヌクレオチド間架橋は、Ｓｐキラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１および３９２～３９４のいずれか一つの組成物。
３９７．ウィングは、コアの３’－末端に対するものであり、その３’－末端のヌクレオチド間架橋は、Ｒｐキラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３７１および３９２～３９４のいずれか一つの組成物。
３９８．ウィングが、独立して、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000461
 ）を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
３９９．ウィングが、独立して、２個以上の天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000462
 ）を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４００．ウィングが、独立して、２個以上の天然のリン酸架橋を含み、ウィング中の全ての天然のリン酸架橋が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０１．それぞれのウィングが、独立して、天然のリン酸架橋（
Figure 0007511326000463
 ）を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０２．それぞれのウィングが、独立して、２個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０３．それぞれのウィングが、独立して、３個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０４．それぞれのウィングが、独立して、４個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０５．それぞれのウィングが、独立して、５個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０６．それぞれのウィングが、独立して、２個以上の天然のリン酸架橋を含み、ウィング中の全ての天然のリン酸架橋が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０７．それぞれのウィングが、独立して、３個以上の天然のリン酸架橋を含み、ウィング中の全ての天然のリン酸架橋が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０８．それぞれのウィングが、独立して、４個以上の天然のリン酸架橋を含み、ウィング中の全ての天然のリン酸架橋が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４０９．それぞれのウィングが、独立して、５個以上の天然のリン酸架橋を含み、ウィング中の全ての天然のリン酸架橋が連続している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１０．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも５％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１１．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも１０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１２．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも２０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１３．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも３０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１４．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも４０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１５．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも５０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１６．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも６０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１７．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも７０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１８．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも８０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４１９．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも９０％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２０．ウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも９５％が、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２１．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも５％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２２．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも１０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２３．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも２０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２４．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも３０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２５．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも４０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２６．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも５０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２７．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも６０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２８．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも７０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４２９．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも８０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３０．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも９０％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３１．それぞれのウィング中のヌクレオチド間架橋の少なくとも９５％が、独立して、天然のリン酸架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３２．ウィングが、１５個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３３．ウィングが、１０個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３４．ウィングが、９個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３５．ウィングが、８個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３６．ウィングが、７個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３７．ウィングが、６個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３８．ウィングが、５個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４３９．ウィングが、４個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４０．ウィングが、３個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４１．ウィングが、２個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４２．ウィングが、１個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４３．それぞれのウィングが、独立して、１５個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４４．それぞれのウィングが、独立して、１０個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４５．それぞれのウィングが、独立して、９個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４６．それぞれのウィングが、独立して、８個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４７．それぞれのウィングが、独立して、７個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４８．それぞれのウィングが、独立して、６個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４４９．それぞれのウィングが、独立して、５個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５０．それぞれのウィングが、独立して、４個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５１．それぞれのウィングが、独立して、３個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５２．それぞれのウィングが、独立して、２個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５３．それぞれのウィングが、独立して、１個以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５４．ウィングが、１００％未満の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５５．ウィングが、９５％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５６．ウィングが、９０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５７．ウィングが、８０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５８．ウィングが、７０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４５９．ウィングが、６０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６０．ウィングが、５０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６１．ウィングが、４０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６２．ウィングが、３０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６３．ウィングが、２０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６４．ウィングが、１０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６５．それぞれのウィングが、独立して、１００％未満の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６６．それぞれのウィングが、独立して、９５％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６７．それぞれのウィングが、独立して、９０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６８．それぞれのウィングが、独立して、８０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４６９．それぞれのウィングが、独立して、７０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７０．それぞれのウィングが、独立して、６０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７１．それぞれのウィングが、独立して、５０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７２．それぞれのウィングが、独立して、４０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７３．それぞれのウィングが、独立して、３０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７４．それぞれのウィングが、独立して、２０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７５．それぞれのウィングが、独立して、１０％以下の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７６．ウィング領域のヌクレオチド間架橋が、独立して、天然のリン酸架橋および式Ｉの構造を有する修飾されたリン酸架橋から選択される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７７．ウィング領域のヌクレオチド間架橋が、独立して、天然のリン酸架橋およびホスホロチオエート架橋から選択される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４７８．ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、天然のリン酸架橋である、実施形態１～３６１のいずれか一つの組成物。
４７９．それぞれのウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、天然のリン酸架橋である、実施形態１～３６１のいずれか一つの組成物。
４８０．ウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、キラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３６１のいずれか一つの組成物。
４８１．それぞれのウィング中のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、キラルなヌクレオチド間架橋である、実施形態１～３６１のいずれか一つの組成物。
４８２．ウィングが、３塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８３．１個のウィングが、４塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８４．１個のウィングが、５塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８５．１個のウィングが、６塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８６．１個のウィングが、７塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８７．１個のウィングが、８塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８８．１個のウィングが、９塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４８９．１個のウィングが、１０塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９０．それぞれのウィングが、独立して、３塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９１．それぞれのウィングが、独立して、４塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９２．それぞれのウィングが、独立して、５塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９３．それぞれのウィングが、独立して、６塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９４．それぞれのウィングが、独立して、７塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９５．それぞれのウィングが、独立して、８塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９６．それぞれのウィングが、独立して、９塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９７．それぞれのウィングが、独立して、１０塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
４９８．ウィングが、３塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
４９９．ウィングが、４塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５００．ウィングが、５塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０１．ウィングが、６塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０２．ウィングが、７塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０３．ウィングが、８塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０４．ウィングが、９塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０５．ウィングが、１０塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０６．ウィングが、１１塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０７．ウィングが、１２塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０８．ウィングが、１３塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５０９．ウィングが、１４塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５１０．ウィングが、１５塩基長の長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５１１．それぞれのウィングが、同じ長さを有する、実施形態１～４８２のいずれか一つの組成物。
５１２．ウィングが、コアに対する糖修飾によって規定される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１３．それぞれのウィングが、独立して、修飾された糖部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１４．それぞれのウィングの糖部分が、独立して、修飾された糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１５．修飾された糖部分が、高アフィニティ糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１６．修飾された糖部分が、２’－修飾を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１７．修飾された糖部分が、二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１８．修飾された糖部分が、２個の環炭素原子を連結する－Ｌ－架橋または－Ｏ－Ｌ－架橋を有する二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５１９．修飾された糖部分が、４’－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－２’架橋を有する二環糖修飾を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５２０．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１である、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２１．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＲ１であり、Ｒ１が、場合により置換されていてもよいＣ１－６アルキルである、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２２．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＭＯＥである、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２３．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、２’－ＯＭｅである、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２４．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、Ｓ－ｃＥｔである、実施形態１～５１９のいずれか一つの組成物。
５２５．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、ＦＡＮＡである、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２６．修飾された糖部分が、２’－修飾を含み、２’－修飾が、ＦＲＮＡである、実施形態１～５１６のいずれか一つの組成物。
５２７．修飾された糖部分が、５’－修飾を有する、実施形態１～５１５のいずれか一つの組成物。
５２８．修飾された糖部分が、Ｒ－５’－Ｍｅ－ＤＮＡである、実施形態１～５１５のいずれか一つの組成物。
５２９．修飾された糖部分が、Ｓ－５’－Ｍｅ－ＤＮＡである、実施形態１～５１５のいずれか一つの組成物。
５３０．修飾された糖部分が、ＦＨＮＡである、実施形態１～５１５のいずれか一つの組成物。
５３１．それぞれのウィングの糖部分が修飾されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３２．ウィング中の全ての修飾されたウィングの糖部分が、同じ修飾を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３３．全ての修飾されたウィングの糖部分が、同じ修飾を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３４．少なくとも１つの修飾されたウィングの糖部分が、別の修飾されたウィングの糖部分とは異なる、実施形態１～５３１のいずれか一つの組成物。
５３５．ウィングが、修飾された塩基を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３６．ウィングが、２Ｓ－ｄＴを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３７．コア領域が、５塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３８．コア領域が、６塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５３９．コア領域が、７塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４０．コア領域が、８塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４１．コア領域が、９塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４２．コア領域が、１０塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４３．コア領域が、１１塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４４．コア領域が、１２塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４５．コア領域が、１３塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４６．コア領域が、１４塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４７．コア領域が、１５塩基長以上の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５４８．コア領域が、５塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５４９．コア領域が、６塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５０．コア領域が、７塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５１．コア領域が、８塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５２．コア領域が、９塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５３．コア領域が、１０塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５４．コア領域が、１１塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５５．コア領域が、１２塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５６．コア領域が、１３塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５７．コア領域が、１４塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５８．コア領域が、１５塩基長の長さを有する、実施形態１～５３６のいずれか一つの組成物。
５５９．コア領域が、２’－修飾を有していない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６０．それぞれのコアの糖部分が修飾されていない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６１．コア領域のそれぞれの糖部分が、天然のＤＮＡの糖部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６２．コア領域が、キラルなヌクレオチド間架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６３．コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、キラルなヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６４．コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、式Ｉの構造を有するキラルなヌクレオチド間架橋である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６５．コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、式Ｉの構造を有するキラルなヌクレオチド間架橋であり、ＸがＳであり、ＹおよびＺがＯである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６６．コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、式Ｉの構造を有するキラルなヌクレオチド間架橋であり、１個の－Ｌ－Ｒ１が－Ｈではない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６７．コア領域のそれぞれのヌクレオチド間架橋が、ホスホロチオエート架橋である、実施形態１～５６５のいずれか一つの組成物。
５６８．コア領域が、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎは１～１０である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５６９．コア領域が、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎは１～１０であり、ｍ＞ｎである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５７０．コア領域が、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｍが、２、３、４、５、６、７または８であり、ｎが１である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５７１．コア領域が、（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎは１～１０である、実施形態１～５６７のいずれか一つの組成物。
５７２．コア領域が、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～５６７および５７１のいずれか一つの組成物。
５７３．コア領域が、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含む骨格キラル中心のパターンを有する、実施形態１～５６７および５７１～５７２のいずれか一つの組成物。
５７４．コア領域は、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｔは１～１０であり、ｎは１～１０であり、ｍは１～５０であり、それぞれのＮｐは、独立してＲｐまたはＳｐである、実施形態１～５６７のいずれか一つの組成物。
５７５．コア領域が、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格キラル中心のパターンを有し、ここで、ｔが１～１０であり、ｎが１～１０であり、ｍが１～５０である、実施形態１～５６７および５７４のいずれか一つの組成物。
５７６．ｎが１である、実施形態１～５６７および５７４～５７５のいずれか一つの組成物。
５７７．ｔが２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～５６７および５７４～５７６のいずれか一つの組成物。
５７８．ｍが２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～５６７および５７４～５７７のいずれか一つの組成物。
５７９．ｔおよびｍの少なくとも１個が５より大きい、実施形態１～５６７および５７４～５７８のいずれか一つの組成物。
５８０．コア領域は、ＳｐＳｐＲｐＳｐＳｐを含む骨格のキラル中心のパターンを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８１．コア領域中のキラルなヌクレオチド間架橋の５０％以上がＳｐ立体配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８２．コア領域中のキラルなヌクレオチド間架橋の６０％以上がＳｐ立体配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８３．コア領域中のキラルなヌクレオチド間架橋の７０％以上がＳｐ立体配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８４．コア領域中のキラルなヌクレオチド間架橋の８０％以上がＳｐ立体配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８５．コア領域中のキラルなヌクレオチド間架橋の９０％以上がＳｐ立体配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８６．コア領域中のそれぞれのヌクレオチド間架橋がキラルであり、コア領域は、たった１個のＲｐを含み、コア領域中の他のヌクレオチド間架橋は、それぞれＳｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８７．コア中のそれぞれの塩基部分が修飾されていない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５８８．コア領域が、修飾された塩基を含む、実施形態１～５８６のいずれか一つの組成物。
５８９．コア領域が、修飾された塩基を含み、修飾された塩基が、置換されたＡ、Ｔ、ＣまたはＧである、実施形態１～５８６のいずれか一つの組成物。
５９０．コア領域中のそれぞれの塩基部分が、独立してＡ、Ｔ、ＣおよびＧから選択される、実施形態１～５８７のいずれか一つの組成物。
５９１．コア領域が、リン酸架橋が独立してホスホロチオエート架橋で置換されたＤＮＡ配列である、実施形態１～５８６のいずれか一つの組成物。
５９２．５’－ウィング領域が、実施形態１～３２５のいずれか一つの５’－末端領域である、実施形態３２６～５９１のいずれか一つの組成物。
５９３．３’－ウィング領域が、実施形態１～３２５のいずれか一つの３’－末端領域である、実施形態３２６～５９２のいずれか一つの組成物。
５９４．コア領域が、実施形態１～３２５のいずれか一つの中間領域である、実施形態３２６～５９３のいずれか一つの組成物。
５９５．５’－末端領域が、実施形態３２６～５９１のいずれか一つの５’－ウィング領域である、実施形態１～３２５のいずれか一つの組成物。
５９６．３’－末端領域が、実施形態３２６～５９１のいずれか一つの３’－ウィング領域である、実施形態１～３２５および５９５のいずれか一つの組成物。
５９７．中間領域が、実施形態３２６～５９１のいずれか一つのコア領域である、実施形態１～３２５および５９５～５９６のいずれか一つの組成物。
５９８．オリゴヌクレオチドが、一本鎖である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
５９９．オリゴヌクレオチドが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンタゴミア、マイクロＲＮＡ、プレ－マイクロＲＮ、アンチミル、スーパーミル、リボザイム、Ｕｌアダプター、ＲＮＡアクチベーター、ＲＮＡｉ剤、デコイオリゴヌクレオチド、トリプレックス形成オリゴヌクレオチド、アプタマーまたはアジュバントである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６００．オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０１．オリゴヌクレオチドが１０塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０２．オリゴヌクレオチドが１１塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０３．オリゴヌクレオチドが１２塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０４．オリゴヌクレオチドが１３塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０５．オリゴヌクレオチドが１４塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０６．オリゴヌクレオチドが１５塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０７．オリゴヌクレオチドが１６塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０８．オリゴヌクレオチドが１７塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６０９．オリゴヌクレオチドが１８塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１０．オリゴヌクレオチドが１９塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１１．オリゴヌクレオチドが２０塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１２．オリゴヌクレオチドが２１塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１３．オリゴヌクレオチドが２２塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１４．オリゴヌクレオチドが２３塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１５．オリゴヌクレオチドが２４塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１６．オリゴヌクレオチドが２５塩基長より長い、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１７．オリゴヌクレオチドが約２００塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１８．オリゴヌクレオチドが約１５０塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６１９．オリゴヌクレオチドが約１００塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２０．オリゴヌクレオチドが約５０塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２１．オリゴヌクレオチドが約４０塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２２．オリゴヌクレオチドが約３０塩基長未満の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２３．オリゴヌクレオチドが１０塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２４．オリゴヌクレオチドが１１塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２５．オリゴヌクレオチドが１２塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２６．オリゴヌクレオチドが１３塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２７．オリゴヌクレオチドが１４塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２８．オリゴヌクレオチドが１５塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６２９．オリゴヌクレオチドが１６塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３０．オリゴヌクレオチドが１７塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３１．オリゴヌクレオチドが１８塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３２．オリゴヌクレオチドが１９塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３３．オリゴヌクレオチドが２０塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３４．オリゴヌクレオチドが２１塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３５．オリゴヌクレオチドが２２塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３６．オリゴヌクレオチドが２３塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３７．オリゴヌクレオチドが２４塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３８．オリゴヌクレオチドが２５塩基長の長さを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６３９．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１つ以上の（Ｒｐ）ｐ（Ｓｐ）ｘ（Ｒｐ）ｑ（Ｓｐ）ｙを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｐ、ｘ、ｑ、ｙは、独立して、０～５０であり、ｐ＋ｑ＞０、ｘ＋ｙ＞０である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４１．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎは１～１０である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４２．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎは１～１０であり、ｍ＞ｎである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４３．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは、２、３、４、５、６、７または８であり、ｎが１である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４４．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍが２であり、ｎが１である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６４５．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、１つ以上の（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍは１～５０であり、ｎが１～１０である、実施形態１～６４０のいずれか一つの組成物。
６４６．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～６４０および６４５のいずれか一つの組成物。
６４７．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、Ｒｐ（Ｓｐ）２を含む骨格のキラル中心のパターンを有する、実施形態１～６４０および６４５～６４６のいずれか一つの組成物。
６４８．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、（Ｎｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｔは１～１０であり、ｎは１～１０であり、ｍは１～５０であり、それぞれのＮｐは、独立してＲｐまたはＳｐである、実施形態１～６４０のいずれか一つの組成物。
６４９．第１の複数のオリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ）ｔ（Ｒｐ）ｎ（Ｓｐ）ｍを含む骨格のキラル中心のパターンを有し、ここで、ｔは１～１０であり、ｎは１～１０であり、ｍは１～５０である、実施形態１～６４０および６４８のいずれか一つの組成物。
６５０．ｎが１である、実施形態１～６４９のいずれか一つの組成物。
６５１．ｔが２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～６４０および６４８～６４９のいずれか一つの組成物。
６５２．ｍが、２、３、４、５、６、７または８である、実施形態１～６５０のいずれか一つの組成物。
６５３．ｔおよびｍの少なくとも１個が５より大きい、実施形態１～６４０および６４９～６５１のいずれか一つの組成物。
６５４．ｍが３より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５５．ｍが４より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５６．ｍが５より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５７．ｍが６より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５８．ｍが７より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６５９．ｍが８より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６０．ｍが９より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６１．ｍが１０より大きい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６２．コア領域は、ＳｐＳｐＲｐＳｐＳｐを含む骨格のキラル中心のパターンを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６３．１個以上の（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６４．２個以上の交互に並ぶ（Ｓｐ）ｍ（Ｒｐ）ｎを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６５．２個以上の交互に並ぶ（Ｓｐ）２（Ｒｐ）を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６６．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の５０％以上が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６７．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の６０％以上が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６８．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の７０％以上が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６６９．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の８０％以上が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７０．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のキラルなヌクレオチド間架橋の９０％以上が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７１．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれのヌクレオチド間架橋がキラルであり、コア領域は、たった１個のＲｐを有し、第１の複数のオリゴヌクレオチド中の他のヌクレオチド間架橋は、それぞれＳｐである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７２．５’－末端のヌクレオチド間架橋が、Ｒｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７３．５’－末端のヌクレオチド間架橋が、Ｓｐ配置を有する、実施形態１～６７３のいずれか一つの組成物。
６７４．３’－末端のヌクレオチド間架橋が、Ｓｐ配置を有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７５．３’－末端のヌクレオチド間架橋が、Ｓｐ配置を有する、実施形態１～６７４のいずれか一つの組成物。
６７６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ブロックマーである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、アルタマーである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７８．オリゴヌクレオチド種類は、（Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）－ｄ［５ｍＣｓ１Ａｓ１Ｇｓ１Ｔｓ１５ｍＣｓ１Ｔｓ１Ｇｓ１５ｍＣｓ１Ｔｓ１Ｔｓ１５ｍＣｓ１Ｇ］でも（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）－Ｇｓ５ｍＣｓ５ｍＣｓＴｓ５ｍＣｓＡｓＧｓＴｓ５ｍＣｓＴｓＧｓ５ｍＣｓＴｓＴｓ５ｍＣｓＧｓ５ｍＣｓＡｓ５ｍＣｓ５ｍＣ（５Ｒ－（ＳＳＲ）３－５Ｒ）でもなく、下線が引かれているヌクレオチドは、２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６７９．オリゴヌクレオチドは、（Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ）－ｄ［５ｍＣｓ１Ａｓ１Ｇｓ１Ｔｓ１５ｍＣｓ１Ｔｓ１Ｇｓ１５ｍＣｓ１Ｔｓ１Ｔｓ１５ｍＣｓ１Ｇ］または（Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｓｐ，Ｓｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ，Ｒｐ）－Ｇｓ５ｍＣｓ５ｍＣｓＴｓ５ｍＣｓＡｓＧｓＴｓ５ｍＣｓＴｓＧｓ５ｍＣｓＴｓＴｓ５ｍＣｓＧｓ５ｍＣｓＡｓ５ｍＣｓ５ｍＣ（５Ｒ－（ＳＳＲ）３－５Ｒ）から選択されるオリゴヌクレオチドではなく、下線が引かれているヌクレオチドは、２’－Ｏ－ＭＯＥ修飾されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８０．オリゴヌクレオチドが、以下：
Figure 0007511326000464
 （上の表で、小文字は、２’ＯＭｅ ＲＮＡ残基を表し；大文字は、２’ＯＨ ＲＮＡ残基を表す。太字で示される「ｓ」は、ホスホロチオエート部分を示す。）
Figure 0007511326000465
 （上の表で、小文字は、２’－ＯＭｅ ＲＮＡ残基を表し；大文字は、ＲＮＡ残基を表す。ｄ＝２’－デオキシ残基である。「ｓ」は、ホスホロチオエート部分を示す。）
Figure 0007511326000466
 （上の表で、小文字は、２’－ＯＭｅ ＲＮＡ残基を表し；大文字は、ＲＮＡ残基を表し；ｄ＝２’－デオキシ残基であり；「ｓ」は、ホスホロチオエート部分を示す。）
Figure 0007511326000467
 （上の表で、小文字は、２’－ＯＭｅ ＲＮＡ残基を表し；大文字は、２’－Ｆ ＲＮＡ残基を表し；ｄ＝２’－デオキシ残基であり；「ｓ」は、ホスホロチオエート部分を示す。）
Figure 0007511326000468
 から選択されるオリゴヌクレオチドではない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８１．オリゴヌクレオチドが、以下のものから選択されるオリゴヌクレオチドではない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８２．ｄ［ＡＲＣＳＡＲＣＳＡＲＣＳＡＲＣＳＡＲＣ］、ｄ［ＣＳＣＳＣＳＣＲＣＲＣＳＣＳＣＳＣＳＣ］、ｄ［ＣＳＣＳＣＳＣＳＣＳＣＳＣＲＣＲＣＳＣ］およびｄ［ＣＳＣＳＣＳＣＳＣＳＣＲＣＲＣＳＣＳＣ］、ここで、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋である。
６８３．オリゴヌクレオチドは、ＧＧＡＲＴＳＧＲＴＳＴＲ ｍＣＳＴＣＧＡ、ＧＧＡＲＴＲＧＳＴＳＴＲ ｍＣＲＴＣＧＡ、ＧＧＡＳＴＳＧＲＴＲＴＳ ｍＣＳＴＣＧＡから選択されるオリゴヌクレオチドではなく、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋であり、全ての他の架橋はＰＯであり、それぞれのｍＣは、５－メチルシトシン修飾されたヌクレオシドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８４．オリゴヌクレオチドが、ＴｋＴｋ ｍＣｋＡＧＴｍＣＡＴＧＡｍＣＴｋＴｍＣｋ ｍＣｋから選択されるオリゴヌクレオチドではなく、ここで、下付き文字「ｋ」が後に付いているそれぞれのヌクレオシドは、（Ｓ）－ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋であり、各ｍＣは、５－メチルシトシン修飾されたヌクレオシドであり、全てのヌクレオシド間架橋は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを揺するホスホロチオエート（ＰＳ）である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８５．オリゴヌクレオチドが、ＴｋＴｋ ｍＣｋ ＡＧＴ ｍ ＣＡＴＧＡ ｍ ＣＴＴｋ ｍＣｋ ｍＣｋから選択されるオリゴヌクレオチドではなく、ここで、下付き文字「ｋ」が後に付いているそれぞれのヌクレオシドは、（Ｓ）－ｃＥｔ修飾を示し、Ｒは、Ｒｐホスホロチオエート架橋であり、Ｓは、Ｓｐホスホロチオエート架橋であり、各ｍＣは、５－メチルシトシン修飾されたヌクレオシドであり、下線が付けられたコア中の全てのヌクレオシド間架橋は、ＲＳＳＳＲＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＳＳＳＳＳＳＳ、ＳＲＲＳＲＳＳＳＳＲ、ＳＲＳＲＳＳＲＳＳＲ、ＲＲＲＳＳＳＲＳＳＳ、ＲＲＲＳＲＳＳＲＳＲ、ＲＲＳＳＳＲＳＲＳＲ、ＳＲＳＳＳＲＳＳＳＳ、ＳＳＲＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＳＳＳＳＲＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＳＳＳＳＲＳ、ＳＲＲＳＲＲＲＲＲＲ、ＲＳＳＲＳＳＲＲＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＲＳＲＲ、ＲＲＳＲＳＳＲＳＲＳ、ＳＳＲＲＲＲＲＳＲＲ、ＲＳＲＲＳＲＳＳＳＲ、ＲＲＳＳＲＳＲＲＲＲ、ＲＲＳＲＳＲＲＳＳＳ、ＲＲＳＲＳＳＳＲＲＲ、ＲＳＲＲＲＲＳＲＳＲ、ＳＳＲＳＳＳＲＲＲＳ、ＲＳＳＲＳＲＳＲＳＲ、ＲＳＲＳＲＳＳＲＳＳ、ＲＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＳＲＲＳＳＲＲＳＲＳ、ＲＲＲＲＳＲＳＲＲＲ、ＳＳＳＳＲＲＲＲＳＲ、ＲＲＲＲＲＲＲＲＲＲおよびＳＳＳＳＳＳＳＳＳＳから選択される立体化学パターンを揺するホスホロチオエート（ＰＳ）である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８６．（Ｓ）－ｃＥｔ修飾を含むそれぞれのヌクレオチドのそれぞれのホスホロチオエート部分が立体的に無作為である、実施形態６８４または６８５の組成物。
６８７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、３個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６８９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、７個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、８個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、９個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上の天然のリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、２個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、３個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、４個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
６９９．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、５個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７００．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、６個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、７個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、８個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、９個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０４．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、１０個以上の修飾されたリン酸架橋を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０５．それぞれの修飾されたリン酸架橋がホスホロチオエート架橋である、実施形態６９６～７０４のいずれか一つの組成物。
７０６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、修飾された塩基を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０７．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、修飾された塩基を含み、修飾された塩基が、置換されたＡ、Ｔ、Ｃ、ＵまたはＧである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０８．第１の複数のオリゴヌクレオチド中のそれぞれの塩基部分が、独立して、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｕ、５－ＭｅＣおよびＧから選択される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７０９．少なくとも１つのキラルなヌクレオチド間架橋が、９０：１０より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１０．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９０：１０より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１１．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９５：５より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１２．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９６：４より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１３．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９７：３より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１４．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９８：２より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１５．それぞれのキラルなヌクレオチド間架橋が、９８：２より大きいジアステレオマー選択性で作られる、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１６．キラルなヌクレオチド間架橋を作成するためのジアステレオマー選択性が、キラルなヌクレオチド間架橋と、キラルの両側にヌクレオシドとを含むダイマーオリゴヌクレオチドを作成することによって測定される、実施形態７１０～７１５のいずれか一つの組成物。
７１７．第１の複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列が、表ＥＳ３から選択される配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１８．第１の複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列が、表ＥＳ１から選択される配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７１９．第１の複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列が、表１～４から選択される配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２０．第１の複数のオリゴヌクレオチドの塩基配列がＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵであるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２１．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、配列が１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５個の核酸塩基を含む、ジストロフィンプレｍＲＮＡの配列に相補的な配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２２．オリゴヌクレオチド組成物が、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更され、転写物がプレｍＲＮＡであり、スプライシング産物がｍＲＮＡであることを特徴とする、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２３．１つ以上のスプライシング産物の相対的な量が変更される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２４．１つ以上のスプライシング産物の相対的な量が増加する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２５．１つ以上のスプライシング産物の相対的な量が減少する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２６．転写物によってコードされるポリペプチドの量および／または活性が、リファレンス条件下で観察される量および／または活性よりも減少する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２７．転写物によりコードされるポリペプチドの開裂形態の量が増加する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２８．転写物によりコードされるポリペプチドの開裂形態の量が減少する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７２９．転写物によりコードされるポリペプチドの長く伸ばした形態の量が増加する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３０．転写物によりコードされるポリペプチドの長く伸ばした形態の量が減少する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３１．転写物によってコードされるポリペプチドの２つ以上の異なるスプライス形態の相対的な量および／または絶対的な量が改変されている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３２．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のイントロン中に見出される配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３３．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のイントロン中に見出される配列である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３４．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のエキソン中に見出される配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３５．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のエキソン中に見出される配列である、実施形態１～７３２のいずれか一つの組成物。
７３６．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のスプライシング部位を含む配列であるか、またはこの配列を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３７．第１の複数のオリゴヌクレオチドの共通の塩基配列が、標的転写物のスプライシング部位を含む配列である、実施形態１～７３２のいずれか一つの組成物。
７３８．標的転写物がジストロフィンプレｍＲＮＡである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７３９．標的転写物がジストロフィンプレｍＲＮＡであり、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ジストロフィンプレｍＲＮＡのスプライシング産物の量を増加させ、エキソンがスキップされている、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７４０．エキソン５１、５３、４５、５０、４４、５２、５５または８がスキップされる、実施形態７３９の組成物。
７４１．エキソン５１がスキップされる、実施形態７３９の組成物。
７４２．標的転写物がＭＳＴＮプレｍＲＮＡである、実施形態１～７３７のいずれか一つの組成物。
７４３．標的転写物がＭＳＴＮプレｍＲＮＡであり、第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ＭＳＴＮプレｍＲＮＡのスプライシング産物の量を増加させ、エキソンがスキップされている、実施形態７４２の組成物。
７４４．ＭＳＴＮのエキソン２がスキップされる、実施形態７４３の組成物。
７４５．第１の複数のオリゴヌクレオチドが所定の量を有し、１つ以上のキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含み、リファレンス条件が、組成物が存在しないことである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７４６．第１の複数のオリゴヌクレオチドが所定の量を有し、１つ以上のキラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含み、リファレンス条件が、組成物が存在しないことおよびリファレンス組成物が存在することである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７４７．リファレンス組成物は、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドを含み、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、複数のリファレンスのオリゴヌクレオチドは、キラリティが制御されたヌクレオチド間架橋を含まないという点でのみ、第１の複数のオリゴヌクレオチドとは異なる、実施形態７４６の組成物。
７４８．組成物が、キラリティが制御されている、実施形態７４５～７４６のいずれか一つの組成物。
７４９．組成物が、キラリティが制御されており、リファレンス組成物が、キラリティが制御されていない点でのみ、組成物とは異なる、実施形態７４５～７４６のいずれか一つの組成物。
７５０．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、表１～４から選択されるオリゴヌクレオチドの塩基の修飾パターンを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５１．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、表１～４から選択されるオリゴヌクレオチドの糖の修飾パターンを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５２．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、表１～４から選択されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の修飾パターンを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５３．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、表１～４から選択されるオリゴヌクレオチドのヌクレオチド間架橋の立体化学パターンを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５４．１個以上の脂質をさらに含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５５．１個以上の脂質をさらに含み、少なくとも１個の脂質が、オリゴヌクレオチドにコンジュゲート化する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５６．第１の複数のオリゴヌクレオチドの１つ以上が、１個以上の脂質にコンジュゲート化している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５７．第１の複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれが、独立して、１個以上の脂質にコンジュゲート化している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５８．第１の複数のオリゴヌクレオチドが、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、 ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５またはＷＶ－３５４６のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
７５９．ＷＶ－８８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６０．ＷＶ－８９２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６１．ＷＶ－８９６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６２．ＷＶ－１７１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６３．ＷＶ－２４４４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６４．ＷＶ－２４４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６５．ＷＶ－２５２６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６６．ＷＶ－２５２７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６７．ＷＶ－２５２８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６８．ＷＶ－２５３０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７６９．ＷＶ－２５３１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７０．ＷＶ－２５７８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７１．ＷＶ－２５８０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７２．ＷＶ－２５８７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７３．ＷＶ－３０４７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７４．ＷＶ－３１５２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７５．ＷＶ－３４７２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７６．ＷＶ－３４７３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７７．ＷＶ－３５０７のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７８．ＷＶ－３５０８のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７７９．ＷＶ－３５０９のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８０．ＷＶ－３５１０のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８１．ＷＶ－３５１１のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８２．ＷＶ－３５１２のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８３．ＷＶ－３５１３のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８４．ＷＶ－３５１４のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８５．ＷＶ－３５１５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８６．ＷＶ－３５４５のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８７．ＷＶ－３５４６のキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７８８．ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択されるオリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物。
７８９．オリゴヌクレオチドのキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を含む組成物であって、このオリゴヌクレオチドの配列は、ＷＶ－８８７、ＷＶ－８９２、ＷＶ－８９６、ＷＶ－１７１４、ＷＶ－２４４４、ＷＶ－２４４５、ＷＶ－２５２６、ＷＶ－２５２７、ＷＶ－２５２８、ＷＶ－２５３０、ＷＶ－２５３１、ＷＶ－２５７８、ＷＶ－２５８０、ＷＶ－２５８７、ＷＶ－３０４７、ＷＶ－３１５２、ＷＶ－３４７２、ＷＶ－３４７３、ＷＶ－３５０７、ＷＶ－３５０８、ＷＶ－３５０９、ＷＶ－３５１０、ＷＶ－３５１１、ＷＶ－３５１２、ＷＶ－３５１３、ＷＶ－３５１４、ＷＶ－３５１５、ＷＶ－３５４５およびＷＶ－３５４６から選択されるオリゴヌクレオチドの配列を含むか、またはこれらからなる、組成物。
７９０．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８８７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８９２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８９６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－１７１４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２４４４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２４４５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９８．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
７９９．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５３０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８００．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５３１の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５７８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５８０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５８７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３０４７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３１５２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３４７２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３４７３の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０８．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０７の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８０９．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０８の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１０．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０９の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１０の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１１の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１２の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１３の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１４の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５４５の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１８．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５４６の配列を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８１９．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２０．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８９２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－８９６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－１７１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２４４４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２４４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５２８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２８．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５３０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８２９．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５３１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３０．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５７８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５８０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－２５８７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３０４７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３１５２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３４７２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３４７３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０７の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３８．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０８の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８３９．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５０９の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４０．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１０の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４１．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１１の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４２．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１２の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４３．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１３の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４４．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１４の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４５．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５１５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４６．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５４５の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４７．オリゴヌクレオチドの配列が、ＷＶ－３５４６の配列からなる、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４８．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８４９．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５０．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－８９６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５１．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－１１７４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５２．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５３．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２４４５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５４．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２６の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５５．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５６．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５２８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５７．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５８．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５３１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８５９．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５７８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６０．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６１．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－２５８７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６２．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３０４７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６３．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３１５２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６４．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６５．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３４７３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６６．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０７の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６７．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０８の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６８．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５０９の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８６９．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１０の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７０．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１１の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７１．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１２の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７２．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１３の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７３．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１４の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７４．オリゴヌクレオチドの配列がＷＶ－３５１５の配列を含むか、この配列からなり、組成物がさらに脂質を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物。
８７５．オリゴヌクレオチドの配列が、塩基配列（長さを含む）、糖および塩基部分への化学修飾のパターン、骨格の架橋パターン（例えば、天然のリン酸架橋、ホスホロチオエート架橋、ホスホロチオエートトリエステル架橋のパターン、およびこれらの組み合わせ）、骨格のキラル中心のパターン（例えば、キラルなヌクレオチド間架橋の立体化学（Ｒｐ／Ｓｐ）のパターン）および骨格のリン原子の修飾のパターン（例えば、ヌクレオチド間のリン原子、例えば、式Ｉの－Ｓ－および－Ｌ－Ｒ１の修飾パターン）のうちの任意の１つ以上を含む、実施形態７８９～８７４のいずれか一つのオリゴヌクレオチド組成物。
８７６．脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８７７．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８７８．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８７９．脂質が、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８０．脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８１．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８２．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８３．脂質が、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８４．脂質は、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基を含み、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっており、各変数は、独立して定義され、本明細書に記載される通りである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８５．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８６．脂質が、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８７．脂質が、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８８．脂質が、置換されていないＣ１０－Ｃ８０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８８９．脂質が、１個以下の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９０．脂質が、２個以上の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９１．脂質が、置換されていないＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９２．脂質が、１個以下の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９３．脂質が、２個以上の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、実施形態１～８９１のいずれか一つの組成物。
８９４．脂質が、置換されていないＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９５．脂質が、１個以下の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９６．脂質が、２個以上の場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、実施形態１～８９４のいずれか一つの組成物。
８９７．脂質が、Ｃ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９８．脂質が、場合により１個以上のＣ１－４脂肪族基で置換されていてもよい、Ｃ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
８９９．脂質が、置換されていないＣ１０－Ｃ４０の直鎖の飽和または部分的に不飽和の脂肪族鎖を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９００．脂質が、構造ＲＬＤ－ＣＯＯＨまたはＲＬＤ－ＯＨを有する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０１．脂質が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０２．脂質がオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化していない、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０３．脂質がオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０４．脂質がリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化している、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０５．脂質がリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化しており、リンカーが、－ＬＬＤ－である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０６．脂質がリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化しており、リンカーが、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０７．脂質がリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化しており、リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０８．脂質がリンカーを介してオリゴヌクレオチドにコンジュゲート化しており、リンカーが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９０９．脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成によってリンカーに連結された脂肪酸であり、オリゴヌクレオチドが、その５’－ＯＨまたは３’－ＯＨとの間で、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－とのリン酸架橋またはホスホロチオエート架橋の生成によってリンカーに連結されている、実施形態９０７または９０８の組成物。
９１０．脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成によってリンカーに連結された脂肪酸であり、オリゴヌクレオチドが、その５’－ＯＨとの間で、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－とのリン酸架橋またはホスホロチオエート架橋の生成によってリンカーに連結されている、実施形態９０７または９０８の組成物。
９１１．脂質が、アミド基－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－の形成によってリンカーに連結された脂肪酸であり、オリゴヌクレオチドが、その３’－ＯＨとの間で、リンカーの－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）－または－Ｐ（Ｏ）（Ｓ－）－とのリン酸架橋またはホスホロチオエート架橋の生成によってリンカーに連結されている、実施形態９０７または９０８の組成物。
９１２．１個以上の標的とする要素を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９１３．Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１～１０００であり；
ｂは、１～１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、リンカー部分であり；
各ＲＬＤは、独立して、脂質部分または標的とする要素である、オリゴヌクレオチド組成物。
９１４．Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤ
の構造を有する複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物であって、
ここで、
Ａｃは、オリゴヌクレオチド鎖であり（［Ｈ］ｂ－Ａｃは、オリゴヌクレオチドである）；
ａは、１～１０００であり；
ｂは、１～１０００であり；
各ＬＬＤは、独立して、共有結合または場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ＴＬＤと置き換わっていてもよく、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
各ＲＬＤは、独立して、場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく、
ＴＬＤは、
Figure 0007511326000469
 の構造を有し、
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＳｅであり；
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（－Ｌ－Ｒ１）－またはＬであり；
Ｌは、共有結合であるか、または、場合により置換されていてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１－Ｃ１０アルキレンであり、Ｌの１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｒ、または場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ５０脂肪族であり、ここで、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基と置き換わっていてもよく；
各Ｒ’は、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであるか、または；
２個のＲ’は、その間にある原子と合わせて、場合により置換されていてもよいアリール、炭素環、ヘテロ環、またはヘテロアリール環を形成し；
－Ｃｙ－は、フェニレン、カルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、およびヘテロシクリレンから選択される、場合により置換されていてもよい二価の環であり；
各Ｒは、独立して、水素であるか、またはＣ１－Ｃ６脂肪族、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される、場合により置換されていてもよい基である、オリゴヌクレオチド組成物。
９１５．組成物が、実施形態９１３～９１４のいずれか一つの組成物である、実施形態１～９１２のいずれか一つの組成物。
９１６．オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドが、Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂの構造を有する、実施形態９１３～９１５のいずれか一つの組成物。
９１７．オリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドが、［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有する、実施形態９１３～９１５のいずれか一つの組成物。
９１８．ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の脂質部分を含む、実施形態９１３～９１７のいずれか一つの組成物。
９１９．［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の脂質部分を含む、実施形態９１３～９１７のいずれか一つの組成物。
９２０．ＲＬＤは、１個以上の脂質部分を含む、実施形態９１３～９１８のいずれか一つの組成物。
９２１．ＬＬＤ、ＲＬＤ、ＬＬＤとＲＬＤの組み合わせ、または［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の標的とする要素を含む、実施形態９１３～９１７のいずれか一つの組成物。
９２２．［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂは、１個以上の標的とする要素を含む、実施形態９１３～９１７のいずれか一つの組成物。
９２３．ＲＬＤは、１個以上の標的とする要素を含む、実施形態９１３～９１８のいずれか一つの組成物。
９２４．ｂが１である、実施形態９１３～９２３のいずれか一つの組成物。
９２５．ａが１である、実施形態９１３～９２４のいずれか一つの組成物。
９２６．Ａｃが、１個以上の修飾された塩基、糖またはヌクレオチド間架橋部分を含む、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９２７．Ａｃが、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含む、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９２８．Ａｃが、１個以上のキラルなヌクレオチド間架橋を含み、Ａｃのそれぞれのキラルなヌクレオチド間架橋は、キラリティが制御されている、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９２９．Ａｃ－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂまたは［（Ａｃ）ａ－ＬＬＤ］ｂ－ＲＬＤの構造を有するオリゴヌクレオチドが、（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）Ａｃの骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定の種のオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９３０．Ａｃが、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチド鎖である、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９３１．Ａｃが、核酸塩基を介してＬＬＤに結合する、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２９のいずれか一つの組成物。
９３２．Ａｃが、ヌクレオチド間架橋を介してＬＬＤに結合する、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２９のいずれか一つの組成物。
９３３．Ａｃが、糖部分を介してＬＬＤに結合する、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２９のいずれか一つの組成物。
９３４．Ａｃが、糖部分（－Ｏ－）のヒドロキシル基を介してＬＬＤに結合する、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２９のいずれか一つの組成物。
９３５．Ａｃが、その５’－Ｏ－を介してＬＬＤに結合する、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９２５のいずれか一つの組成物。
９３６．Ａｃが、いずれかの表に記載のオリゴヌクレオチドである、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９３７．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－８８７である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－８８７である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９３８．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－８９２である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－８９２である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９３９．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－８９６である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－８９６である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４０．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－１７１４である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－１７１４である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４１．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２４４４である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２４４４である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４２．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２４４５である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２４４５である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４３．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５２６である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５２６である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４４．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５２７である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５２７である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４５．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５２８である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５２８である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４６．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５３０である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５３０である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４７．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５３１である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５３１である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４８．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５７８である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５７８である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９４９．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５８０である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５８０である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５０．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－２５８７である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－２５８７である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５１．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３０４７である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３０４７である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５２．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３１５２である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３１５２である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５３．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３４７２である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３４７２である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５４．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３４７３である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３４７３である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５５．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５０７である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５０７である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５６．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５０８である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５０８である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５７．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５０９である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５０９である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５８．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１０である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１０である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９５９．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１１である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１１である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９６０．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１２である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１２である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９６１．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１３である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１３である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９６２．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１４である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１４である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９６３．Ａｃが、ＬＬＤおよびＲＬＤに連結されたＷＶ－３５１５である（［Ｈ］ｂ－ＡｃはＷＶ－３５１５である）、実施形態９１３～９３５のいずれか一つの組成物。
９６４．ＬＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ＴＬＤによって置き換わっているか、またはＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっていてもよい、実施形態９１３～９６３のいずれか一つの組成物。
９６５．ＬＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、またはＴＬＤから選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっていてもよく、ここで、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＹおよびＺは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｌである、実施形態９１３～９６３のいずれか一つの組成物。
９６６．ＬＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１－Ｃ１０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、またはＴＬＤから選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっていてもよく、ここで、Ｗは、ＯまたはＳであり、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、－Ｏ－、－Ｓ－または－Ｌであり、Ｚは、共有結合である、実施形態９１３～９６３のいずれか一つの組成物。
９６７．ＬＬＤが、Ａｃのヒドロキシル基に結合する、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９６８．ＬＬＤが、Ａｃの５’－ＯＨに結合する、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９６９．ＬＬＤが、Ａｃの３’－ＯＨに結合する、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９７０．各Ｒ’が、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ２Ｒまたは－ＳＯ２Ｒであるか、または、
２個のＲ’基は、その間にある原子と合わせて、０～１０個のヘテロ原子を含む、場合により置換されていてもよいＣ３－Ｃ１４の単環、二環または多環のアリール、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリール環を形成する、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９７１．－Ｃｙ－が、０～１０個のヘテロ原子を含む、Ｃ３－Ｃ１４の単環、二環または多環のカルボシクリレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンから選択される、場合により置換されていてもよい二価の環である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９７２．各Ｒが、独立して、水素であるか、または０～１０個のヘテロ原子を含む、Ｃ１－Ｃ６脂肪族およびＣ３－Ｃ１４の単環、二環または多環のアリール、炭素環、ヘテロ環またはヘテロアリール環から選択される、場合により置換されていてもよい基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９７３．ＬＬＤがＴＬＤである、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９７４．ＬＬＤが、－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９７５．ＬＬＤが、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－（ＣＨ２）６－ＴＬＤ－である、実施形態９１３～９６５のいずれか一つの組成物。
９７６．－Ｃ（Ｏ）－が、－ＲＬＤに結合している、実施形態９７５の組成物。
９７７．ＴＬＤが、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－に結合する、実施形態９１３～９７６のいずれか一つの組成物。
９７８．ＴＬＤが、Ａｃの５’－Ｏ－に結合する、実施形態９１３～９７７のいずれか一つの組成物。
９７９．ＴＬＤが、Ａｃの３’－Ｏ－に結合する、実施形態９１３～９７７のいずれか一つの組成物。
９８０．ＴＬＤが、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－を有するホスホロチオエート架橋を形成する、実施形態９１３～９７９のいずれか一つの組成物。
９８１．ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである、実施形態９８０の組成物。
９８２．ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである、実施形態９８０の組成物。
９８３．ＴＬＤが、Ａｃの５’－Ｏ－または３’－Ｏ－を有するリン酸架橋を形成する、実施形態９１３～９７９のいずれか一つの組成物。
９８４．ＬＬＤが、共有結合である、実施形態９１３～９６３のいずれか一つの組成物。
９８５．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ１－Ｃ６アルケニレン、－Ｃ≡Ｃ－、Ｃ１－Ｃ６ヘテロ脂肪族部分、－Ｃ（Ｒ’）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－ＳＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－および－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選択される場合により置換されていてもよい基によって置き換わっていてもよい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９８６．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ーＣ（Ｏ）－によって置き換わっていてもよい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９８７．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ーＣ（Ｏ）－によって置き換わっていてもよい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９８８．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基であり、１個以上のメチレン単位は、場合により、独立して、ーＣ（Ｏ）－によって置き換わっていてもよい、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９８９．ＲＬＤが、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０個、またはもっと多くの炭素原子を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９０．少なくとも１個のＲＬＤが、標的とする要素を含むか、または標的とする要素である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９１．少なくとも１個のＲＬＤが、標的とする要素である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９２．少なくとも１個のＲＬＤが、脂質部分を含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９３．少なくとも１個のＲＬＤが、脂質部分である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９４．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ８０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９５．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ６０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９６．ＲＬＤが、場合により置換されていてもよいＣ１０－Ｃ４０の飽和または部分的に不飽和の脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９７．ＲＬＤが、置換されていない直鎖または分枝鎖のＣ１０－Ｃ８０脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９８．ＲＬＤが、置換されていない直鎖または分枝鎖のＣ１０－Ｃ６０脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
９９９．ＲＬＤが、置換されていない直鎖または分枝鎖のＣ１０－Ｃ４０脂肪族基である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０００．ＲＬＤが、パルミチルである、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000470
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００２．ＲＬＤが、ラウリルである、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００３．ＲＬＤが、ミリスチルである、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００４．ＲＬＤが、ステアリルである、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000471
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００６．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000472
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００７．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000473
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００８．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000474
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１００９．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000475
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１０１０．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000476
 である、実施形態９１３～９９９のいずれか一つの組成物。
１０１１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000477
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１２．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000478
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１３．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000479
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１４．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000480
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000481
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１６．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000482
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１７．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000483
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１８．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000484
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０１９．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000485
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２０．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000486
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000487
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２２．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000488
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２３．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000489
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２４．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000490
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000491
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２６．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000492
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２７．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000493
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２８．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000494
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０２９．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000495
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３０．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000496
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000497
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３２．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000498
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３３．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000499
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３４．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000500
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000501
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３６．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000502
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３７．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000503
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３８．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000504
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０３９．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000505
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４０．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000506
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４１．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000507
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４２．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000508
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４３．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000509
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４４．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000510
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４５．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000511
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４６．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000512
である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４７．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000513
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４８．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000514
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０４９．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000515
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０５０．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000516
 である、実施形態９１３～９９３のいずれか一つの組成物。
１０５１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000517
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５２．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000518
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５３．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000519
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５４．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000520
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000521
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５６．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000522
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５７．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000523
 である、実施形態９１３～９８５および９９０～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５８．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000524
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０５９．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000525
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６０．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000526
 である、実施形態９１３～９８５および９９０～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６１．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000527
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６２．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000528
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６３．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000529
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６４．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000530
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６５．ＲＬＤが、
Figure 0007511326000531
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６６．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000532
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６７．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000533
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６８．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000534
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０６９．－［－ＬＬＤ－（ＲＬＤ）ａ］ｂが、
Figure 0007511326000535
 である、実施形態９１３～９９１のいずれか一つの組成物。
１０７０．ＸがＯである、実施形態１０２１～１０５０および１０６２～１０６９のいずれか一つの組成物。
１０７１．ＸがＳである、実施形態１０２１～１０５０および１０６２～１０６９のいずれか一つの組成物。
１０７２．－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの５’－Ｏ－に結合し、リン酸架橋を形成する、実施形態１０７０の組成物。
１０７３．－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの３’－Ｏ－に結合し、リン酸架橋を形成する、実施形態１０７０の組成物。
１０７４．－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの５’－Ｏ－に結合し、ホスホロチオエート架橋を形成する、実施形態１０７１の組成物。
１０７５．－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（Ｘ－）－が、Ａｃの３’－Ｏ－に結合し、ホスホロチオエート架橋を形成する、実施形態１０７１の組成物。
１０７６．ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されている、実施形態１０７４または１０７５の組成物。
１０７７．ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されており、Ｓｐである、実施形態１０７４または１０７５の組成物。
１０７８．ホスホロチオエート架橋は、キラリティが制御されており、Ｒｐである、実施形態１０７４または１０７５の組成物。
１０７９．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８０．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８１．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８２．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８３．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８４．（１）塩基配列；（２）骨格の架橋パターン；（３）骨格のキラル中心のパターン；および（４）骨格のリン修飾のパターンによって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、骨格のリン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８５．組成物が、オリゴヌクレオチドの１つ以上の医薬的に許容され得る塩を含む医薬組成物である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８６．組成物が、オリゴヌクレオチドの１つ以上の医薬的に許容され得るナトリウム塩を含む医薬組成物である、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８７．組成物が、１つ以上の他の治療薬剤をさらに含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８８．組成物が、１つ以上の他のユートロフィンモジュレーターをさらに含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０８９．組成物が、エズトロミドをさらに含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物。
１０９０．先行する実施形態のいずれか一つの組成物を投与することを含み、標的転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下に対して、変更される、標的転写物のスプライシングを変更する方法。
１０９１．標的転写物から、スプライシングされた産物のセットを生成する方法であって、この方法が、
組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびそれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で生成するセットとは異なるスプライシングされた産物のセットが生成するのに十分な条件下で、所定の量で、所定の時間、標的転写物を含むスプライシング系と、先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチド組成物とを接触させる工程を含む、方法。
１０９２．先行する実施形態のいずれか一つの組成物を被験体に投与することを含む、疾患を治療するための方法。
１０９３．疾患が、表ＥＳ３から選択される、実施形態１０９２の方法。
１０９４．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１０９５．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、ジストロフィンの１つ以上のエキソンがスキップされる、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１０９６．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、ＭＳＴＮの１つ以上のエキソンがスキップされる、実施形態１０９２の方法。
１０９７．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、ジストロフィンのエキソン５１、５３、４５、５０、４４、５２、５５および８のうちの１つ以上がスキップされる、実施形態１０９５～１０９６の方法。
１０９８．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、ジストロフィンのエキソン５１がスキップされる、実施形態１０９５～１０９６の方法。
１０９９．疾患がデュシェンヌ型筋ジストロフィーであり、ＭＳＴＮのエキソン２がスキップされる、実施形態１０９５～１０９６の方法。
１１００．ユートロフィン調節を含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１０１．ユートロフィンモジュレーターを提供するおよび／または投与することを含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１０２．前記ユートロフィンモジュレーターがエズルトミドである、実施形態１１０１に記載の方法。
１１０３．共通の塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物を投与することによって、疾患を治療する方法において、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的であり、
その改善点は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物として、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである、方法。
１１０４．転写物と、共通の塩基配列を共有する第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチド組成物とを接触させることによって、特定の標的転写物の転写スプライシングを変更する方法において、ヌクレオチド配列は、標的転写物の標的配列に相補的であり、
その改善点は、転写スプライシング系において転写物と接触すると、転写物のスプライシングが、組成物が存在しないこと、リファレンス組成物が存在すること、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるリファレンス条件下で観察されるものに対して、変更されることを特徴とする、オリゴヌクレオチド組成物として、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を用いることを含むことである、方法。
１１０５．共通の塩基配列が、表ＥＳ１から選択される配列を含む、実施形態１１０３または１１０４に記載の方法。
１１０６．共通の塩基配列が、表ＥＳ１から選択される配列である、実施形態１１０３または１１０４に記載の方法。
１１０７．共通の塩基配列が、表１～４から選択される配列である、実施形態１１０３または１１０４に記載の方法。
１１０８．共通の塩基配列が、ＵＣＡＡＧＧＡＡＧＡＵＧＧＣＡＵＵＵＣＵである、実施形態１１０３または１１０４に記載の方法。
１１０９．共通の塩基配列が、ＣＴＣＣＡＡＣＡＴＣＡＡＧＧＡＡＧＡＴＧＧＣＡＴＴＴＣＴＡＧである、実施形態１１０３または１１０４に記載の方法。
１１１０．前記改善が、標的転写物のスプライシングを変更するときに、匹敵する効果を有する、その以外の様式では匹敵する立体的に無作為のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物の用量および／または頻度よりも低い用量および／または頻度で、立体制御されたオリゴヌクレオチド組成物を投与することを含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１１．第１の複数のオリゴヌクレオチドを含む組成物が、その以外の様式では匹敵する立体的に無作為のリファレンスオリゴヌクレオチド組成物を用いた匹敵する投薬に対して、低減した副作用を示す、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１２．転写物がプレｍＲＮＡであり、スプライシング産物がｍＲＮＡである、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１３．１つ以上のスプライシング産物の相対的な量が変更される、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１４．１つ以上のスプライシング産物の量が増加する、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１５．１つ以上のスプライシング産物の量が減少する、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１６．転写物によってコードされるポリペプチドの量および／または活性が、リファレンス条件下で観察される量および／または活性よりも減少する、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１７．転写物によりコードされるポリペプチドの開裂形態の量が増加するように１つ以上のエキソンがスキップされる、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１８．転写物によりコードされるポリペプチドの開裂形態の量が減少するように１つ以上のエキソンがスキップされる、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１１９．転写物によりコードされるポリペプチドの長く伸ばした形態の量が増加するように１つ以上のエキソンがスキップされる、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２０．転写物によりコードされるポリペプチドの長く伸ばした形態の量が減少するように１つ以上のエキソンがスキップされる、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２１．スキップされたエキソンが、１つ以上の早期停止コドンを含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２２．スキップされたエキソンが、１つ以上のフレームシフト突然変異を含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２３．スキップされたエキソンが、突然変異を含まない、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２４．変更されたスプライシングが、拡張された反復が少ないｍＲＮＡの量を増加させることを含む、先行する実施形態のいずれか一つの方法。
１１２５．標的転写物が、表ＥＳ２から選択される転写物であり、および／または疾患が、表ＥＳ２から選択される疾患である、実施形態１１１４の方法。
１１２６．標的転写物が、ジストロフィンの転写物である、実施形態１１１４の方法。
１１２７．オリゴヌクレオチド組成物を同定および／または特性決定する方法であって、この方法は、
先行する実施形態のいずれか一つの少なくとも１つの組成物を提供する工程と；
リファレンス組成物と比較して、転写のスプライシングパターンを評価する工程とを含む、方法。
１１２８．選択される標的配列に指向するオリゴヌクレオチド組成物を製造するための方法であって、この方法は、
先行する実施形態のいずれか一つの第１の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を製造する工程を含み、第１の複数のオリゴヌクレオチドはそれぞれ、標的配列に相補的な塩基配列を有する、方法。
１１２９．オリゴヌクレオチドを１つ以上の脂質にコンジュゲート化させることを含む、ｈＴＬＲ９アゴニスト活性を低下させる方法。
１１３０．オリゴヌクレオチドを１つ以上の脂質にコンジュゲート化させることを含む、ｈＴＬＲ９アンタゴニスト活性を増加させる方法。
１１３１．コンジュゲート化が、実施形態９１３～１０８９のいずれか一つに記載されるオリゴヌクレオチド、またはその組成物を与える、実施形態１１２９または１１３０に記載の方法。
１１３２．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３３．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３４．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３５．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３６．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３７．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３８．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１３９．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４０．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４１．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４２．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４３．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４４．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４５．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、３個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４６．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端に３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多くの連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４７．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端に３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４８．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、５個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１４９．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、５個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５０．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、６個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５１．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、６個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５２．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に７個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５３．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端に７個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５４．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に３個以上の連続する２’－Ｆと、３’－末端に３個以上の連続する２’－Ｆと、５’－末端の２’－Ｆ修飾と３’－末端の２’－Ｆ修飾の間に３個以上の２’－ＯＲを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５５．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に３個以上の２’－Ｆと、３’－末端に３個以上の２’－Ｆと、５’－末端の２’－Ｆ修飾と３’－末端の２’－Ｆ修飾の間に３個以上の２’－ＯＲを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５６．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端の１０個のヌクレオチド内に、５個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５７．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、５’－末端に３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５８．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、７個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１５９．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端の１０個のヌクレオチド内に、５個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６０．複数のオリゴヌクレオチドが、共通の糖修飾パターンを共有し、３’－末端に７個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６１．複数のオリゴヌクレオチドが、５’－ウィング－コア－ウィング－３’構造を含み、各ウィング領域が、独立して、３～１０個のヌクレオシドを含み、コア領域が、独立して、３～１０個のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６２．複数のオリゴヌクレオチドが、５’－ウィング－コア－３’構造または５’－コア－ウィング－３’－構造を含み、各ウィング領域が、独立して、３～１０個のヌクレオシドを含み、コア領域が、独立して、３～１０個のヌクレオシドを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６３．５’－ウィング領域が、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多い２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６４．５’－ウィング領域が、３個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６５．５’－ウィング領域が、５個以上の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６６．５’－ウィング領域が、３、４、５、６、７、８、９個、またはもっと多い連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６７．５’－ウィング領域が、３個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６８．５’－ウィング領域が、５個以上の連続する２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１６９．５’－ウィング領域が、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはもっと多くの２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１７０．５’－ウィング領域のそれぞれの糖が、１個の２’－Ｆを含む、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１７１．脂質が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α－リノレン酸、γ－リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ｃｉｓ－ＤＨＡ）、タービナル酸およびジリノレイルからなる群から選択される、先行する実施形態のいずれか一つの組成物または方法。
１１７２．先行する実施形態のいずれか一つのオリゴヌクレオチドまたはその塩。
１１７３．いずれか一つの表に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
１１７４．表４に記載のオリゴヌクレオチドまたはその塩。
１１７５．オリゴヌクレオチドがＷＶ－８８７である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１７６．オリゴヌクレオチドがＷＶ－８９２である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１７７．オリゴヌクレオチドがＷＶ－８９６である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１７８．オリゴヌクレオチドがＷＶ－１７１４である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１７９．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２４４４である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８０．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２４４５である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８１．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５２６である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８２．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５２７である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８３．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５２８である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８４．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５３０である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８５．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５３１である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８６．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５７８である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８７．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５８０である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８８．オリゴヌクレオチドがＷＶ－２５８７である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１８９．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３０４７である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９０．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３１５２である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９１．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３４７２である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９２．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３４７３である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９３．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５０７である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９４．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５０８である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９５．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５０９である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９６．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１０である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９７．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１１である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９８．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１２である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１１９９．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１３である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１２００．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１４である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１２０１．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５１５である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１２０２．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５４５である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１２０３．オリゴヌクレオチドがＷＶ－３５４６である、実施形態１１７３または１１７４のオリゴヌクレオチド。
１２０４．塩がナトリウム塩である、実施形態１１７２～１２０４のいずれか一つのオリゴヌクレオチド。
１２０５．塩がアンモニウム塩である、実施形態１１７２～１２０４のいずれか一つのオリゴヌクレオチド。
１２０６．塩が、２つ以上のカチオンを含む、実施形態１１７２～１２０６のいずれか一つのオリゴヌクレオチド。
１２０７．以下
Figure 0007511326000536
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２０８．以下
Figure 0007511326000537
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２０９．以下
Figure 0007511326000538
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１０．以下
Figure 0007511326000539
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１１．以下
Figure 0007511326000540
Figure 0007511326000541
Figure 0007511326000542
の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１２．オリゴヌクレオチドと
Figure 0007511326000543
 のコンジュゲートである化合物、またはその塩。
１２１３．以下
Figure 0007511326000544
 を含むオリゴヌクレオチドである化合物、またはその塩。
１２１４．以下
Figure 0007511326000545
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１５．以下
Figure 0007511326000546
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１６．以下
Figure 0007511326000547
 の構造を有する化合物、またはその塩。
１２１７．オリゴヌクレオチドと
Figure 0007511326000548
 のコンジュゲートである化合物、またはその塩。
１２１８．オリゴヌクレオチドと
Figure 0007511326000549
 のコンジュゲートである化合物、またはその塩。
１２１９．以下
Figure 0007511326000550
 を含むオリゴヌクレオチドである化合物、またはその塩。
１２２０．以下
Figure 0007511326000551
 を含むオリゴヌクレオチドである化合物、またはその塩。
１２２１．化合物が、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９７％または９９％の純度を有する、実施形態１１７５～１２２０のいずれか一つの化合物。
１２２２．化合物が少なくとも９０％の純度を有する、実施形態１１７５～１２２１のいずれか一つの化合物。
１２２３．実施形態１１７５～１２２２のいずれか一つの化合物を含む、組成物。
例示
上には、本開示の特定の非限定的な実施形態を記載してきた。従って、本明細書に記載される開示内容の実施形態は、本開示の原理の応用を単に例示するものであることが理解されるべきである。例示される実施形態の詳細に対する本明細書中の言及は、特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。
提供されるオリゴヌクレオチドおよびオリゴヌクレオチド組成物を調製するための方法は、限定されないが、ＷＯ／２０１０／０６４１４６号、ＷＯ／２０１１／００５７６１号、ＷＯ／２０１３／０１２７５８号、ＷＯ／２０１４／０１０２５０号、ＵＳ２０１３／０１７８６１２号、ＷＯ／２０１４／０１２０８１号およびＷＯ／２０１５／１０７４２５号に記載されるものを含め、当該技術分野で広く知られており、それぞれの方法および試薬は、本明細書に参考として組み込まれる。出願人は、本明細書に、提供されるオリゴヌクレオチドを製造するための方法例を記載する。
本開示のこれらの機能および利点と、他の実施形態の機能および利点は、以下に記載される実施例からより完全に理解されるであろう。以下の実施例は、本開示の利点を説明することを意図しているが、本開示の全範囲を例示するものではない。
実施例１ リンカーの調製例
いくつかの実施形態において、ＳＰリンカーは、以下のスキームに従って調製された。
Figure 0007511326000552
実施例２ オリゴヌクレオチドおよび組成物を調製するための方法例
略語
ＡＭＡ：濃ＮＨ３－Ｈ２Ｏ中の４０％ＭｅＮＨ２（１：１、ｖ／ｖ）
ＣＭＩＭＴ：Ｎ－シアノメチルイミダゾリウムトリフレート
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＡ：ジクロロ酢酸
ＤＣＭ：ジクロロメタン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＭＴｒ：４，４’－ジメトキシトリチル
ＤＶＢ：ジビニルベンゼン
ＨＣＰ：高度に架橋したポリスチレン（５０％ＤＶＢ、非膨潤性ポリスチレンを含む）
ＭｅＩｍ：Ｎ－メチルイミダゾール
ＭＱ：「Ｍｉｌｌｉ－Ｑ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」から得られた水
ＰｈＩＭＴ：Ｎ－フェニルイミダゾリウムトリフレート
ＰＯＳ：３－フェニル－１，２，４－ジチアゾリン－５－オン
ＰＳ２００：ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから市販されているプライマー担体２００
ＰＳ５Ｇ：ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅから市販されているプライマー担体５Ｇ
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＨＰ：ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド
ＴＥＡＡ：アセチルアセトントリエチルアンモニウム
キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物（１μｍｏｌスケール）の合成のための一般手順：
様々な種類の固体担体（種々のヌクレオシド担持を伴う）、リンカー、活性化剤などを使用することができる。いくつかの実施形態において、固体担体は、ＨＣＰである。いくつかの実施形態において、固体担体は、ＰＳ５Ｇである。いくつかの実施形態において、固体担体は、ＰＳ２００である。いくつかの実施形態において、固体担体は、ＣＰＧである。いくつかの実施形態において、ＤＰＳＥ型の化学反応を用いてキラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する間に、ＳＰ－リンカーを使用した。いくつかの実施形態において、ＣＭＩＭＴが使用された。
オリゴヌクレオチド（１μｍｏｌスケール）の合成のための手順の例を以下に記載する。
いくつかの実施形態において、オリゴヌクレオチドの自動固相合成を、以下に示すサイクルに従って、ＨＣＰポリスチレン固体担体上で行った。合成後、樹脂を、例えばＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の０．１Ｍ ＴＢＡＦを用い、室温で２時間（通常は３０分間で十分）処理し、ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥させ、ＡＭＡ（１ｍＬ）を４５℃で３０分間かけて添加した。混合物を室温まで冷却し、樹脂を膜濾過によって除去した。約１ｍＬになるまで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を１ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＡＥＸ－ＨＰＬＣおよびＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳで分析した。
Figure 0007511326000553
 ＊モノマーをイソブチロニトリルに溶解する。
分析条件の例：
（１）ＲＰ－ＵＰＬＣ－ＭＳ
◆システム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｉ－Ｃｌａｓｓ、Ｘｅｖｏ Ｇ２－Ｔｏｆ
◆カラム：Ｗａｔｅｒｓ、ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１５０ｍｍ
◆温度と流速：５５℃、０．３ｍＬ／分
◆バッファー：Ａ：０．１Ｍ ＴＥＡＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ
◆勾配：％Ｂ：１－３０％／３０分
（２）ＡＥＸ－ＨＰＬＣ
◆システム：Ｗａｔｅｒｓ、Ａｌｌｉａｎｃｅ ｅ２６９５
◆カラム：Ｔｈｅｒｍｏ、ＤＮＡＰａｃ ＰＡ－２００、４×２５０ｍｍ
◆温度と流速：５０℃、１ｍＬ／分
◆バッファー：Ａ：２０ｍＭ ＮａＯＨ；Ｂ：Ａ＋１Ｍ ＮａＣｌＯ４
◆勾配：％Ｂ：１０－５０％／３０分
オリゴヌクレオチド（１μｍｏｌスケール）の精製のための手順の例：いくつかの実施形態において、未精製オリゴを、以下の実施例の条件に従ってＡＥＸ－ＭＰＬＣによって精製した。
◆システム：ＡＫＴＡ Ｐｕｒｉｆｉｅｒ－１０
◆カラム：ＴＯＨＳＯＨ、ＤＮＡ ＳＴＡＴ、４．６×１００ｍｍ
◆温度と流量：６０℃、０．５ｍＬ／分
◆バッファー：Ａ：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ ９．０）＋２０％ＭｅＣＮ、Ｂ：Ａ＋１．５Ｍ ＮａＣｌ
◆勾配：％Ｂ：２０－７０％／２５ＣＶ（２％／ＣＶ）
全ての画分を分析用ＡＥＸ－ＨＰＬＣで分析し、８０％を超える純度のオリゴヌクレオチドを含む画分を集め、以下の条件で示すＳｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ ｔＣ１８（ＷＡＴ０３６８００）によって脱塩した。
１．Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓを、１５ｍＬのＭｅＣＮを用いて調整する。
２．１５ｍＬの５０％ＭｅＣＮ／ＭＱでカートリッジを洗浄する。
３．カートリッジを、３０ｍＬのＭＱを用いて平衡状態にする。
４．サンプルをロードし、４０ｍＬのＭＱで洗浄する。
５．１０ｍＬの５０％ＭｅＣＮ／ＭＱを用い、キラルなオリゴを溶出させる。
溶出したサンプルを減圧下で蒸発させてＭｅＣＮを除去し、凍結乾燥させた。生成物をＭＱ（１ｍＬ）に溶解し、０．２μｍメッシュシリンジフィルターで濾過し、分析した。ＵＶ吸光度による収率計算の後、調製物を再び凍結乾燥させた。
いくつかの実施形態において、ｉｓｏ－ブチロニトリル（イソブチロニトリル、２－メチルプロパンニトリル、２－メチルプロピオニトリル、シアン化イソプロピルまたはＩＢＮとしても知られている）を、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法において、例えば溶媒または共溶媒として使用し、キラルなホスホラミダイトを溶解することができる。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＩＢＮを含むか、またはＩＢＮである。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＩＢＮとＡＣＮ（アセトニトリル）を含む。いくつかの実施形態において、溶媒は、ＩＢＮとＡＣＮの混合物である。いくつかの実施形態において、ＩＢＮの特性は、合成サイクルのカップリング工程中に、（例えば、ＡＣＮとしても知られるアセトニトリルと比較して）改善された溶解度および／または高められた反応性を与えることができる。いくつかの実施形態において、この改善によって、ＭｅＣＮへの溶解度を得るのに必要な温度と比較したときに、アミダイトの溶解に必要な温度を下げることができ、さらに短いカップリング時間、さらに効率的なカップリング、さらに少ない廃棄物の発生をおそらく導くようなＩＢＮ溶液の濃度を可能にする。いくつかの実施形態において、合成サイクルのカップリング工程は、ｉｓｏ－ブチロニトリルとアセトニトリルの混合物中で実施することができる。いくつかの実施形態において、本開示は、ｉｓｏ－ブチロニトリルを含む溶媒に溶解したキラルなホスホラミダイトと、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドとをカップリングさせる工程を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ｉｓｏ－ブチロニトリルを含む溶媒中で、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドと、キラルなホスホラミダイトとをカップリングさせる工程を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ｉｓｏ－ブチロニトリルおよびアセトニトリルを含む溶媒中で、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドと、キラルなホスホラミダイトとをカップリングさせる工程を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法を提供する。様々な実施形態において、キラルなホスホラミダイトを、Ｒ－ＣＮ（式中、Ｒは、場合によりアルキル、置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである）の構造を有する化合物を含む溶媒に溶解することができる。いくつかの実施形態において、式Ｒ－ＣＮの化合物は、ブチロニトリル、プロピオニトリル、バレロニトリル、またはシアン化ヘプチルから選択される。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｒ－ＣＮの化合物を含む溶媒に溶解したキラルなホスホラミダイトと、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドとをカップリングさせる工程を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、式Ｒ－ＣＮの１つ以上の化合物を含む溶媒中で、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドと、キラルなホスホラミダイトとをカップリングさせる工程を含む、キラリティが制御されたオリゴヌクレオチド組成物を調製する方法を提供する。様々な実施形態において、ヌクレオチドは、修飾されているか、または修飾されていない。
例示的な方法、条件および試薬は、例えば、ＪＰ２００２－３３４３６号、ＷＯ２００５／０９２９０９号、ＷＯ２０１０／０６４１４６号、ＷＯ２０１２／０３９４４８号、ＷＯ２０１１／１０８６８２号、ＷＯ２０１４／０１０２５０号、ＷＯ２０１４／０１０７８０号、ＷＯ２０１４／０１２０８１号、ＷＯ／２０１５／１０７４２５号などに記載されており、提供されるオリゴヌクレオチドおよび／または組成物を調製するのに有用であろう。
提供される組成物は、特に、改良された安定性および活性を含め、改良された特性を示した。例えば、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、増大した開裂速度、増大した選択性、高められた開裂パターン、変更された転写スプライシングなどを与える。
実施例３ 提供される組成物および方法が、スプライシングを変更する
提供される組成物は、特に、改良された安定性および活性を含め、改良された特性を示した。例えば、提供されるオリゴヌクレオチド組成物は、増大した開裂速度、増大した選択性、高められた開裂パターン、変更された転写スプライシングなどを与える。いくつかの実施形態において、転写物のスプライシングを変更するのに特に有効であり、その結果、所望の有益な生物学的機能を増加させ、修復し、回復し、および／または付け加えるために、有益なスプライシング産物（例えば、ｍＲＮＡ）を高レベルで産生することができる。例えば、いくつかの実施形態において、提供される組成物および方法を使用して、エキソン５１がスキップされない場合と比較して改善された生物学的活性を有するｍＲＮＡおよびタンパク質を提供するために、ＤＭＤの疾患を引き起こすエキソン５１をスキップすることができる。
転写物のスプライシングを評価するためのアッセイは、当該技術分野において周知であり、当業者によって広く実施される。例えば、エキソン５１をスキップする効率を評価するために、ネスト化ＰＣＲ、ｑＰＣＲ、定量的ＲＴ－ＰＣＲなどの様々なアッセイを利用することができる。いくつかの実施形態において、アッセイは、ネスト化ＰＣＲである。ネスト化ＰＣＲのプロトコルの例を以下に記載する。
ネスト化ＰＣＲのために、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔ ＩＩＩ Ｏｎｅ－ｓｔｅｐ ＲＴ－ＰＣＲキットを使用してＲＮＡを逆転写した。得られたｃＤＮＡを、例えばネスト化ＰＣＲのために、２組のプライマーを用いて逐次増幅させた。ＰＣＲ産物を調べ、アガロースゲルで可視化し、提供される組成物が、所望のｍＲＮＡスプライシング改変体を産生するために、エキソン５１を効果的にスキップすることができることを示した。
いくつかの実施形態において、スプライシングを評価するためのアッセイは、Ｔａｑｍａｎアッセイである。いくつかの実施形態において、スプライシングを評価するためのアッセイは、Ｔａｑｍａｎ定量ＲＴ－ＰＣＲアッセイである。手順の例を以下に説明する。
ＤＭＤスキッピングのためのＴａｑｍａｎアッセイの手順：まず、全細胞ＲＮＡを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＨｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ（商標）キットを使用し、販売業者によって与えられるプロトコルに従って、ｃＤＮＡに逆転写した。ｃＤＮＡ中のスキップされた転写物およびスキップされていない転写物を、販売業者によって与えられるプロトコルに従って、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＴａｑＭａｎ（登録商標）ＰｒｅＡｍｐ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘを使用して、１４サイクルにわたって予備増幅した。増幅手順は、９５℃で１０分間、次いで９５℃で１５秒間および６０℃で４分間の１４サイクルであった。次に、予備増幅したｃＤＮＡをＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒシステム（Ｒｏｃｈｅ）で４０サイクル分析した。条件は、９５℃で１０分、続いて９５℃で１５秒間、６０℃で１分間を４０サイクル行った。各反応には、予備増幅したｃＤＮＡ ５μＬ、スキップされたＤＭＤ転写物またはスキップされていないＤＭＤ転写物のＴａｑｍａｎアッセイ０．５μＬ、内在性コントロールのためのＴａｑｍａｎアッセイ０．５μＬ、水４μＬおよびＴａｍａｎ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＰＣＲマスターミックス１０μＬが全容積２０μＬの中に含まれていた。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒプログラムを用いてデータを解析し、Ｃｔ値を算出した。内在性コントロールには、ＨＲＰＴ１、ＧＡＰＤＨ、およびＭｙｏＤ、デスミン、ミオゲニン、ユートロフィン、ミオシン重鎖、ＤＭＤ自体などの筋肉分化マーカーが含まれる。例示的な方法は、Ａｎｔｈｏｎｙら、Ｅｘｏｎ ｓｋｉｐｐｉｎｇ ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ｒｅｖｅｒｓｅ－ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ ｍｕｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｅｔｅｐｌｉｒｓｅｎ、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１２ Ｏｃｔ；２３（５）：３３６－４５にも記載された。
Ｃｕｓｔｏｍ ＴａｑＭａｎアッセイは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓによって合成された。以下は、配列の例である。
スキップされていないもの（エキソン５１）：
フォワード：ＧＴＧＡＴＧＧＴＧＧＧＴＧＡＣＣＴＴＧＡＧ
リバース：ＴＴＴＧＧＧＣＡＧＣＧＧＴＡＡＴＧＡＧ
プローブ：ＣＡＡＧＣＡＧＡＡＧＧＣＡＡＣＡＡ
スキップされたもの（エキソン５１）：
フォワード：ＴＧＡＡＡＡＴＡＡＧＣＴＣＡＡＧＣＡＧＡＣＡＡＡＴＣ
リバース：ＧＡＣＧＣＣＴＣＴＧＴＴＣＣＡＡＡＴＣＣ
プローブ：ＣＡＧＴＧＧＡＴＡＡＡＧＧＣＡＡＣＡ
データの例を以下に示す。
Figure 0007511326000554
図に示されているように、提供される組成物および方法は、転写物のスプライシングを、予想されないレベルまで変更することができる。例えば、ＷＶ－８８８は、驚くべきことに、ＤＭＤのエキソン５１のスキップをほぼ３０倍に増加させた。さらなる改善された活性を含め、さらなるデータを図に示した。
実施例４ スキップを評価するためのアッセイの例
様々なアッセイを利用して、本開示によって提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物の特性を評価することができる。本実施例は、そのような例の１つを説明する。
細胞処理およびＲＮＡ抽出：ＤＭＤエキソン４８－５０が欠損した患者由来の初代ヒト筋芽細胞を、マトリゲル（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で前もってコーティングしておいた１２ウェルプレートに、筋肉細胞増殖培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ ＧｍｂＨ、ハイデルベルク、ドイツ）中、３７℃、５％ＣＯ２、ウェルあたり６０×１０３細胞の密度で播種した。翌日、増殖培地を、試験対象のオリゴヌクレオチド１０μＭを含有する筋肉分化培地（５％ウマ血清を含むＤＭＥＭ）と交換した。細胞を４日間かけて分化させた。次いで、分化培地を各ウェルから取り出し、５００μＬのＴｒｉｚｏｌと置き換えた。全ＲＮＡを３００μＬのフェノール／クロロホルムで抽出し、２５０μＬのイソプロパノールで沈殿させ、８００μＬの７５％エタノールで洗浄し、最後に５０μＬのＲＮａｓｅを含まない水に溶解した。
ＤＭＤスキッピングのためのネストＰＣＲおよびＴａｑｍａｎアッセイの手順：まず、全細胞ＲＮＡを、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製のＨｉｇｈ－Ｃａｐａｃｉｔｙ ＲＮＡ－ｔｏ－ｃＤＮＡ（商標）キットを使用し、販売業者によって与えられるプロトコルに従って、ｃＤＮＡに逆転写した。ネストＰＣＲのために、得られたｃＤＮＡをネストＰＣＲ用の２組のプライマーを用いて順次増幅させた。ＰＣＲ産物を調べ、アガロースゲルで可視化した。Ｔａｑｍａｎアッセイについては、上の実施例で例示的な手順を記載した。
図中の実施例データによって示されるように、提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物は、予想外に高いスキップ効率を含む、大幅に改善される特性を提供した。
実施例５ 提供される組成物および方法は、毒性が低い
とりわけ、提供される組成物は、低い毒性を有する。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、本明細書で示すように、補体活性化が低い。
補体活性化に対するオリゴヌクレオチドの効果は、カニクイザル血清において、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定した。第３補体成分Ｃ３は、補体活性化剤の伝統的な経路、代替的な経路およびレクチン経路の中核をなしている。補体活性化中に、Ｃ３は、タンパク質分解によって開裂し、アナフィラトキシンペプチドＣ３ａが放出する。代替的な経路が活性化すると、ファクターＢは、補体ファクターＤによって開裂し、非触媒性の鎖Ｂａおよび触媒性サブユニットＢｂが得られる。活性なサブユニットＢｂは、Ｃ３ｂに関連するセリンプロテアーゼであり、代替的な経路Ｃ３コンベルターゼを生成する。
３匹の個々の雄カニクイザル由来の血清をプールし、このプールを使用した。Ｃ３ａおよびＢｂ補体活性化の時間経過を、カニクイザル血清（比率１：１０、Ｖ／Ｖ）中、最終濃度３３０ｕｇ／ｍＬでオリゴヌクレオチドを３７℃でインキュベートし、示した時間点でアリコートを採取することによって測定した。具体的には、９．２４μＬの１０ｍｇ／ｍＬのオリゴヌクレオチドストックを、２７０．７６μＬのプールした血清に加え、３７℃でインキュベートした。示した時間点で、２０μＬのアリコートを採取し、２．２μＬの１８ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによって反応をすぐに停止させた。
用量応答曲線のために、１ｍｇ／ｍＬから開始し、オリゴヌクレオチドを水で１／３段階希釈物（１０倍濃縮）を６個作成した。次いで、２μＬの希釈したオリゴヌクレオチド溶液を１８μＬのカニクイザル血清に添加し、３７℃でインキュベートした。４０分後、２．２μＬの１８ｍｇ／ｍＬ ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加することによって、反応をすぐに停止させた。１：３０００（Ｃ３ａ）および１：４０（Ｂｂ）希釈で、ＭｉｃｒｏＶｕｅ Ｃ３ａ ＰｌｕｓおよびＢｂ Ｐｌｕｓ Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ（Ｑｕｉｄｅｌ、サンディエゴ、ＣＡ製）を用い、Ｃ３ａおよびＢｂを測定した。
実施例の結果を図４～５に示し、提供される組成物が、リファレンス組成物と比較して、有意に低い毒性を有することを示した。
実施例６ タンパク質結合アッセイの例
オリゴヌクレオチドを蒸留水で１００μＭまで希釈し、ストック溶液を作成した。ヒト血清アルブミン（脂肪酸を含まない、グロブリンを含まない、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ａ３７８２）をＰＢＳＴ（１×ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ）で５ｍｇ／ｍＬまで希釈した。オリゴヌクレオチドをＰＢＳＴまたは５ｍｇ／ｍＬ－アルブミン溶液で１００倍に希釈し、１μＭの作業溶液を作成した。オリゴヌクレオチド－ＰＢＳＴサンプルは、超濾過後にオリゴヌクレオチド回収効率の概算値を与え、これを使用し、アルブミン結合溶液のフロースルーにおいて、オリゴヌクレオチド濃度を正規化した。１μＭの作業溶液を３７℃で３０分間インキュベートした。１００μＬのタンパク質／１μＭのオリゴヌクレオチド複合体を超濾過管（Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ ５０ｋＤａカットオフ、再生セルロース）に入れ、９，０００×ｇで３分間遠心分離処理した。フロースルーを集め、オリゴヌクレオチドの存在についてアッセイした。
一本鎖オリゴヌクレオチドを検出するために、ＯｌｉＧｒｅｅｎ染料を使用した。希釈バッファーは、ＴＥであった。それぞれのオリゴヌクレオチドには、それぞれの標準曲線が作成されていた。オリゴヌクレオチドを０．５μＭ（１００μＭストックから２００倍希釈）に希釈し、次いで、７回の１：１段階希釈をそれぞれ２個ずつ作成した。２０μＬのそれぞれの希釈したオリゴヌクレオチド標準を、ＵＶ透明ハーフエリア９６ウェルプレートに加えた。元々の１μＭのオリゴヌクレオチド／ＰＢＳＴおよび１μＭのオリゴヌクレオチド／タンパク質を含む超濾過フロースルーの全てのサンプルを、４倍希釈で開始し、１：１の段階希釈を行った。２０μｌのそれぞれのサンプルを、それぞれの標準と共に加えた。Ｑｕａｎｔ－ｉＴ ＯｌｉＧｒｅｅｎ染料（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏ７５８２）を２００倍に希釈し、作業溶液を作成した。２０μｌのＯｌｉＧｒｅｅｎ作業溶液をそれぞれのオリゴヌクレオチドサンプルと混合し、室温でインキュベートした。蛍光マイクロプレートリーダーを用い、プレートを読み取った（励起＝４８０ｎｍ；発光＝５２０ｎｍ）。
オリゴヌクレオチドの濃度を、オリゴヌクレオチド自身の標準曲線に従って計算した。遊離オリゴヌクレオチドをＲｏｌｉｇｏ＝ＣＰ－ＦＴ／ＣＰ－ｏｒｉｇ（Ｒｏｌｉｇｏは、遊離オリゴヌクレオチドの回収であり；ＣＰ－ＦＴは、ＰＢＳＴ－フロースルーの濃度であり；ＣＰ－ｏｒｉｇは、元々の作業ストックのＰＢＳＴの濃度である）として計算した。アルブミンが結合したオリゴヌクレオチド濃度を、ＣＡ－ＵＢ＝ＣＡ－ＦＴ／ Ｒｏｌｉｇｏとして正規化した（ＣＡ－ＵＢは、アルブミンが結合していないオリゴヌクレオチドの濃度を正規化したものであり；ＣＡ－ＦＴは、アルブミンで処理されたサンプルにおけるフロースルーの測定されたオリゴヌクレオチド濃度である）。アルブミンサンプル中の結合していない遊離オリゴヌクレオチドの割合を、ＰＡ－ＵＢ＝１００×ＣＡ－ＵＢ／ＣＡ－ｏｒｉｇとして計算した（ＰＡ－ＵＢは、アルブミンサンプルの結合していない遊離オリゴヌクレオチドの割合であり；ＣＡ－ｏｒｉｇは、元々の作業ストックのアルブミン濃度である）。結合率％＝１００－ＰＡ－ＵＢ。
実施例の結果を図６に示す。
実施例７ ＴＬＲ９アゴニストおよびアンタゴニストの活性を測定するためのアッセイの例
様々なアッセイを利用して、本開示によって提供される組成物のＴＬＲ９活性を評価することができる。ヒトＴＬＲ９レポートアッセイの一例では、ヒトＴＬＲ９遺伝子およびＮＦ－ｋＢ誘導性分泌胚性アルカリ性ホスファターゼ（ＳＥＡＰ）を安定に過剰発現するＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）ＴＬＲ９細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ（サンディエゴ、ＣＡ、ＵＳＡ）から入手した。示した濃度のオリゴヌクレオチドを、最終的な容積２０ｍＬの水溶液の状態で、９６ウェルプレートに播種した。４×１０４のＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ＴＬＲ９細胞を、ＳＥＡＰ検出培地中、１８０ｍＬの容積で各ウェルに添加した。特定の実験では、種々の濃度のＴＬＲ９アゴニスト（例えば、オリゴヌクレオチドＯＤＮ２００６）の存在下または非存在下でオリゴヌクレオチドを添加し、培養を１６時間続けた。処理の終了時に、ＯＤを６５５ｎＭで測定した。結果は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で処理された細胞に対し、ＮＦ－κＢ活性化が何倍に変化したかで表される。
実施例８ 提供されるオリゴヌクレオチドおよび組成物のｉｎ ｖｉｖｏ送達の例
ｉｎ ｖｉｖｏオリゴヌクレオチド処理の例：１日目に、５週齢のｍｄｘマウスに、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で５ｍＬ／ｋｇで、静脈内または皮下から投与した。４日目（または所望の他の日）に、全ての動物の末梢血と組織を採取した。血漿をポリプロピレンチューブに等分し、－７０℃で保存した。組織収集のために、全ての動物をＣＯ２窒息により安楽死させ、ＰＢＳを用いて灌流した。以下の組織も収集した：肝臓、腎臓、脾臓、心臓、胸部横隔膜、腓腹筋、四頭筋および三頭筋。組織を（液体窒素中で）急速冷凍し、－７０℃で保存した。
手順の例：コントロールオリゴヌクレオチドＷＶ－９４２および試験対象のオリゴヌクレオチド（例えば、ＷＶ－２５８８、ＷＶ－２５８１、ＷＶ－２５８２、ＷＶ－２５８４、ＷＶ－２５８５、ＷＶ－２５８６、ＷＶ－２５８７など）のｉｎ ｖｉｖｏ生体内分布 を、５週齢のＣ５７ＢＬ／１０ＳｃＳｎ－Ｄｍｄｍｄｘ／Ｊ雄マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ストック番号００１８０１）への単回皮下投与後に試験した。馴化の間と、研究の全体を通して、ポリカーボネートケージに１ケージあたり２匹で、１８℃～２６℃および湿度３０％～７０％で動物を収容した。収容室には、Ｂｅｔａ Ｃｈｉｐ（登録商標）とＥｎｖｉｒｏ－Ｄｒｉの接触寝具が含まれている。標準食および水は自由に与えた。この試験は、Ａｎｉｍａｌ Ｗｅｌｆａｒｅ Ａｃｔ規則のＦｉｎａｌ Ｒｕｌｅｓ（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｔｉｔｌｅ ９）、Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ＷｅｌｆａｒｅからのＰｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ Ｐｏｌｉｃｙ ｏｎ Ｈｕｍａｎｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ＡｎｉｍａｌｓおよびＮａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌからのｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの全てに適用可能な章と適合していた。この試験で動物の世話または使用に関わるプロトコルおよび改正または手順は、このような手順を開始する前に、Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｆａｃｉｌｉｔｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによってレビューされ、承認された。以下に、研究デザインの例を示す（動物数（雄）：３）：
Figure 0007511326000555
動物は、１日目に皮下注射してから４８時間（＋１時間）後、ＣＯ２窒息により安楽死させた。全ての動物を、ＰＢＳを用いて灌流した。集めた組織（肝臓、腎臓２種類、脾臓、心臓、横隔膜、腓腹筋、大腿四頭筋および三頭筋）をＰＢＳで簡単に洗浄し、穏やかに拭き取って乾燥させ、ポリプロピレンチューブ中で急速凍結（液体Ｎ２）し、さらなる分析のために処理するまでは－７０℃で保存した。
オリゴヌクレオチドの定量：簡潔にいうと、各マウスの組織を秤量し、組織溶解バッファーに溶解させた。
ＡＳＯを検出するためのハイブリダイゼーションアッセイ：サンドイッチ
方法：
プローブ：捕捉プローブ：／５ＡｍＭＣ１２／Ａ＋ＧＡ＋ＡＡ＋ＴＧ＋ＣＣ＋Ａ；検出プローブ：Ｔ＋ＣＴ＋ＴＣ＋ＣＴ＋ＴＧ＋Ａ／３Ｂｉｏ／。
プレート：Ｃｏａｔ Ｐｉｅｒｃｅ（登録商標）Ａｍｉｎｅが結合した、無水マレイン酸９６－ウェルプレート、希釈した捕捉プローブ５００ｎＭ、２．５％ ＮａＨＣＯ３中、３７℃で少なくとも１時間（または４℃で一晩）。ＰＢＳＴ（１×ＰＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ－２０）で洗浄した後、５％無脂肪乳／ＰＢＳＴ中で３７℃で１時間より長い時間、ブロックする。
組織サンプルの調製：組織片を秤量し、組織溶解バッファー（ＩＧＥＰＡＬ ０．５％、１００ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８、プロテアーゼＫ３００μｇ／ｍＬ）中０．２μｇ組織／ｍＬを達成するために、組織に４倍量の容積の溶解バッファーを加える。ホモジネートはＢｕｌｌｅｔ Ｂｌｅｎｄｅｒ（ＮｅｘｔＡｄｖａｎｃｅ）によって作成された。
標準曲線：１０～５０μｇ／ｍＬ（５０から２５０μｇ／ｇ組織）の未処理ブランク組織ホモジネート（マトリックス）に試験品を希釈する。標準をさらに８点のマトリックスで１：１に希釈して一連の標準曲線を形成した。
ハイブリッドＥＬＩＳＡ：標準曲線サンプル、処理した組織ホモジェネートを、ハイブリダイゼーションバッファー（４Ｍグアニジン；０．３３％Ｎ－ラウリルサルコシン；２５ｍＭクエン酸ナトリウム；１０ｍＭのＤＴＴ）で１００～５００倍に希釈する。２０μＬの希釈組織サンプルを、ＰＢＳＴで３３３ｎＭに希釈した検出プローブ１８０μＬと混合した。サンプルを以下の条件を用いて変性させた：６５℃、１０分間；９５℃、１５分；４℃で継続。５０μＬ／ウェルの変性サンプルを、コーティングした９６ウェルに加える。４℃で一晩インキュベートする。プレートをＰＢＳＴで３回洗浄する。ストレプトアビジン－ＡＰをＰＢＳＴで１：２０００に希釈した希釈液を加える。室温で１時間インキュベートする。プレートを、分子デバイスプレート洗浄機で、ＰＢＳＴを用いて５回×２サイクル洗浄する。１００μＬ／ウェルのＡｔｔｏＰｈｏｓ基質を添加する。１０分間インキュベートし、蛍光チャネル：Ｅｘ４３５ｎｍ、Ｅｍ５５５ｎｍでＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ Ｍ５でプレートを読み取る。２０分後にもう一度読み取る。オリゴヌクレオチド濃度は、標準曲線に対して線形曲線フィッティングまたは４パラメータ曲線フィッティングのいずれかを用いて計算される。
実施例の試験結果は、図面に示されており、提供されるオリゴヌクレオチドが、改善された特性（例えば、分布、代謝など）を有することを示している。
実施例９ タービナル酸の合成例
多くの種類の酸（例えば脂肪酸）は、当該技術分野で広く知られており、様々な種類の改変を組み込むために本開示に従って利用することができる。当業者は、様々な脂質、例えば脂肪酸が市販されているか、および／または本開示に示されるものを含め、広く知られ、実践されている技術（試薬、方法など）を用いて調製することができることを理解するだろう。本実施例は、タービナル酸の調製を記載する。
Figure 0007511326000556
タービナル酸：（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエン酸の合成。タービナル酸は、例えば、Ａｓａｒｉら、１９８９ Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．５２：１１６７－１１６９に以前に記載されている。
２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン スクアレン（３０．０３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１０ｍＬ）溶液に水（３５ｍＬ）を添加し、次いで、少量のＴＨＦを滴下し、アルゴン下で透明な溶液を得た。Ｎ－ブロモスクシンイミド（１５．６２ｇ、８８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ブライン（５００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡ（１００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液までを用いて溶出させるＩＳＣＯ（２２０ｇの金シリカゲルカートリッジ）によって精製し（生成物は、１０～２０％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液から得た）、２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン（９．９２ｇ、１９．５４ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を淡い黄色がかった油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．２４－５．０５（ｍ，５Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９０（ｍ，１８Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ， Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，１５Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ），５５１．１および５５３．３（Ｍ＋ＨＣＯＯ）－。
２，２－ジメチル－３－（（３Ｅ，７Ｅ，１１Ｅ，１５Ｅ）－３，７，１２，１６，２０－ペンタメチルヘンイコサ－３，７，１１，１５，１９－ペンタエン－１－イル）オキシラン２－ヒドロキシ－３－ブロモスクアレン（９．７２ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。次いで、３００ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、濾過し、濃縮して、２，３－オキシドスクアレン（８．３８ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．２０－５．０４（ｍ，５Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－１．９５（ｍ，２０Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１５Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）。
（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタナール ０℃で、過ヨウ素酸（７．７９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の水（２８ｍＬ）溶液に、２，３－オキシドスクアレン（８．１０ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（６５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液までを用いて溶出させるＩＳＣＯ（１２０ｇの金シリカゲルカートリッジ）によって精製し（生成物は、５～７％のＥｔＯＡｃヘキサン溶液から得た）、（４Ｅ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエナール（５．８０ｇ、１５．０８ｍｍｏｌ、収率７９％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ９．７４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０４（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９２（ｍ，１６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１２Ｈ）。
タービナル酸 硫酸（８．２ｍＬ）、次いで、重クロム酸ナトリウム二水和物（４．４２ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）をＨＰＬＣ水（８０ｍＬ）に０℃で加えた。上のクロム酸溶液を、（４Ｚ，８Ｚ，１２Ｅ，１６Ｅ）－４，８，１３，１７，２１－ペンタメチルドコサ－４，８，１２，１６，２０－ペンタエナール（５．７０ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１１５ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。２時間後、ＴＬＣは、反応が完了していることを示した（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、無水物で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭから５％ＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液までを用いて溶出させるＩＳＣＯ（８０ｇのシリカゲルカートリッジ）によって精製し、無色油状物を得た（５．００ｇ、収率８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．１８－５．０７（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－１．９３（ｍ，１６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｂｓ，１５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），３９９．３（Ｍ－Ｈ）－。
実施例１０ １，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸の合成例
Figure 0007511326000557
工程１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３’－（（２－アミノ－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（４．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）およびジヒドロ－２Ｈ－ピラン－２，６（３Ｈ）－ジオン（０．９０３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を５０℃で３時間、室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物を示した。溶媒を蒸発させ、５－（（９－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２，２，１６，１６－テトラメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１１，１５－テトラオキサヘプタデカン－９－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸を得て、これを精製することなく次の工程に直接使用した。
工程２：５－（（９－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－２，２，１６，１６－テトラメチル－４，１４－ジオキソ－３，７，１１，１５－テトラオキサヘプタデカン－９－イル）アミノ）－５－オキソペンタン酸（４．９０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）ベンゼン（１．６２３ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（３．２７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これを１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液から５０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液までを用いて溶出させるＩＳＣＯによって精製し、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（５．４３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．４１－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，１２Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，８Ｈ），２．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），７１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３：ジ－ｔｅｒｔ－３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパノエート（５．４３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のギ酸（５０ｍｌ）溶液を室温で４８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了していないことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させた。未精製生成物をギ酸（５０ｍＬ）に再び溶解し、室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了していることを示した。溶媒を減圧下で蒸発させ、減圧下でトルエン（３回）と共に蒸発させ、減圧下で乾燥させ、３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（４．２２ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１１（ｓ，３Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：３，３’－（（２－（５－（ベンジルオキシ）－５－オキソペンタンアミド）－２－（（２－カルボキシエトキシ）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ジプロパン酸（４．１０ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４．６０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（５．９４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ ＨＣｌ塩（６．５３ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０．５５ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了していないことを示した。ＥＤＡＣ ＨＣｌ塩（２．０ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カルバメート（１．０ｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、水（１回）、飽和炭酸水素ナトリウム（２回）、１０％クエン酸（２回）および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを、ＤＣＭから３０％ＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液までで溶出するＩＳＣＯ（８０ｇ金カートリッジ）によって精製し、ベンジル １５，１５－ビス（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザトデシル）－２，２－ジメチル－４，１０，１７－トリオキソ－３，１３－ジオキサ－５，９，１６－トリアザフェニコサン－２１－オエート５（６．９９ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、収率９１％）白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５Ｈ），６．８９（ｓ，３Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．７１－３．６２（ｍ，１２Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．４３（ｄｔ，Ｊ＝２７．０，６．７Ｈｚ，８Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：１０１１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：ベンジル １５，１５－ビス（１３，１３－ジメチル－５，１１－ジオキソ－２，１２－ジオキサ－６，１０－ジアザトデシル）－２，２－ジメチル－４，１０，１７－トリオキソ－３，１３－ジオキサ－５，９，１６－トリアザフェニコサン－２１－オエート（１．８４ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（７．０２ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、ベンジル ５－（（１，１９－ジアミノ－１０－（（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエートを無色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７１０．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６：４－スルファモイル安息香酸（１．４６６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．７７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、次いで、ベンジル ５－（（１，１９－ジアミノ－１０－（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）メチル）－５，１５－ジオキソ－８，１２－ジオキサ－４，１６－ジアザノナデカン－１０－イル）アミノ）－５－オキソペンタノエート（１．２９３ｇ、１．８２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをＤＣＭから５０％ＭｅＯＨ ＤＣＭ溶液までで溶出するＩＳＣＯ（４０ｇ金カラム）によって精製し、ベンジル １，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）－プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－オエート（０．３６ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９６－７．８１（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｓ，６Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），２．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，８Ｈ）。
工程７：Ａｒを流した丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）を添加した。ベンジル １，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）アミノ）プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－オエート（３６０ｍｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を加え、次いで、ジメチル（メチル）シラン（０．５８５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が終了していることを示した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過し、２０％ＭｅＯＨ ＥｔＯＡｃ溶液で洗浄し、減圧下で濃縮して、１，７，１４－トリオキソ－１２，１２－ビス（（３－オキソ－３－（（３－（４－スルファモイルベンズアミド）プロピル）－アミノ）プロポキシ）メチル）－１－（４－スルファモイルフェニル）－１０－オキサ－２，６，１３－トリアザオクタデカン－１８－酸（３６０ｍｇ、１００％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，１５Ｈ），７．４４（ｓ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ），１１７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１ ラウリルアルコールからの２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトおよびアミダイトの合成例。
当業者には理解されるように、本開示による当該技術分野で公知の技術を用いて、様々なアルコールをホスホラミダイトに変換し、オリゴヌクレオチド鎖とコンジュゲート化させることができる。本実施例は、例えば、Ｍｏｄ０２１を含むオリゴヌクレオチドを調製するために、使用することができる、２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトの調製を示す。
Figure 0007511326000558
（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエン－１－イルメタンスルホネート（またはリノレイルメタンスルホネート）の合成。０℃で、リノレイルアルコール（２３．３１ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３．６０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に、塩化メタンスルホニル（６．３９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮し、黄色がかった油状物としてリノレイルメタンスルホネート（２６．１７ｇ、収率１００％）を得た。さらに精製することなく、生成物を次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３０－５．４１（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．７４（ｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
リノレイルブロミドの合成 リノレイルメタンスルホネート（２６ｇ、７５ｍｍｏｌ）のエーテル（８００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、マグネシウムブロミドエチルエーテラート（５８．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行を監視するためにＴＬＣを使用した。終了しなければ、さらなるマグネシウムブロミドエチルエーテラート（１４．５ｇ）を反応混合物に加え、反応混合物を室温で２２時間撹拌した。ＴＬＣは、反応が終了していることを示した（９／１ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）。反応混合物を濾過し、エーテル（２００ｍＬ）、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液までで溶出するＩＳＣＯ（２００ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、リノレイルブロミド（２２．８ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．４２－５．３１（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ），１．８５（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４３－１．２５（ｍ，１６Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ジリノレイルメタノールの合成 ＲＢフラスコ中のＭｇ（０．８９７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）およびエーテル（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＲＢフラスコを水中で冷却することによって反応物を穏やかな還流下に保ちながら、エーテル（２５ｍＬ）中のリノレイルブロミド（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。０℃で、上述の反応混合物に、エーテル（３０ｍＬ）中のギ酸エチル（１．０１３ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、溶液が均質になるまで１０％Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）で処理し、層を分離させた。水層をエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得て、これをＴＨＦ（５０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）に再び溶解させた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。反応の進行を監視するためにＴＬＣを使用した。終了しなければ、１．５ｇのＮａＯＨを反応混合物に加え、反応混合物を４０℃で一晩、絶え間なく撹拌した。反応混合物をエーテル（２回）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサンから１０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液まで溶出するＩＳＣＯ（１２０ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、ジリノレイルメタノール（５．１６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．４１－５．３０（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，８Ｈ），１．４９－１．２５（ｍ，４０Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトの合成。ジリノレイルメタノール（２．５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（４．１２ｍＬ、２３．６３ｍｍｏｌ）および３－（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）プロパンニトリル（１．１８０ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをヘキサンから５％ＴＥＡを含有する５％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液までで溶出するＩＳＣＯ（４０ｇ金シリカゲルカートリッジ）によって精製し、２－シアノエチル（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコンタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル ジイソプロピルホスホラミダイト（２．９７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ５．３０－５．４１（ｍ，８Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｄｐ，Ｊ＝１０．２，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，３６Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．０Ｈｚ，１２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ １４７．６８。
ラウリルアルコールからのアミダイトの合成 アルゴン雰囲気下、ラウリルアルコール（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ ６０ｍＬ溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この溶液に、２－シアノエチル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（７．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、ＩＳＣＯを用いてシリカゲル（一般的なシリカ８０ｇ、５％トリエチルアミンを含むヘキサン中０－３０％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。得られた生成物の重量：３．８ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，１８Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．８７ （ｔ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４７．２（ｓ）。この産物を利用し、オリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨと反応させることによって、オリゴヌクレオチド合成化学を用いてＭｏｄ０３０を組み込んだ。Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２、Ｍｏｄ０３３についても同様の手順を採用した。
実施例１２ Ｍｏｄ０３０－Ｍｏｄ０３３のためのアミダイトの合成例
アルゴン雰囲気下、ラウリルアルコール（５．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ ６０ｍＬ溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（１８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この溶液に、２－シアノエチル Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルクロロホスホラミダイト（７．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を滴下して、４時間撹拌した。反応混合物から溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル３００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、ＩＳＣＯを用いてシリカゲル（一般的なシリカ８０ｇ、５％トリエチルアミンを含むヘキサン中０－３０％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフィーにより生成物を得た。得られた生成物の重量：３．８ｇ（３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ ３．８８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．６２－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２８（ｍ，１８Ｈ），１．１９－１．１７（ｍ，１２Ｈ），０．８７ （ｔ，３Ｈ）。３１Ｐ ＮＭＲ（２０２．４ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：δ １４７．２（ｓ）。Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２およびＭｏｄ０３３のアミダイトを、同じ手順を用いて調製した。これらのアミダイドを、Ｍｏｄ０３０～Ｍｏｄ０３３を含むオリゴヌクレオチドを調製するための合成サイクルにおける最後のアミダイトとして使用した。
実施例１３ Ｍｏｄ０２４のための酸の調製例
Figure 0007511326000559
ＧｌｕｃＮＡｃ酸１（ＷＯ２０１４／０２５８０５Ａ１）（１．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．７３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で１０分間、無水ＤＭＦ－ＤＣＭ混合物（１１＋１５ｍＬ）中で撹拌した。ＨＢＴＵ（２．０５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、次いでＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。この溶液に、トリアミン塩２（ＷＯ２０１４／０２５８０５Ａ１）（１．３８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。この溶液に飽和塩化アンモニウム、飽和塩化ナトリウム、飽和炭酸水素ナトリウムおよび水（１：１：１：１）の混合物１００ｍｌを加えた。酢酸エチル層は最初は濁っていた。十分に振とうした後、層が分離した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機画分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、４９０ｍｇの未精製生成物を得た。この生成物をＩＳＣＯ装置でＣＣにより精製した。溶出液は、ＤＣＭ－メタノール（０－２０％メタノールＤＣＭ溶液）であった。得られた生成物の量は、１．２６ｇ（５０％）であった。ＬＣ－ＭＳ（＋モード）：１７６８（Ｍ－１ ＧｌｕｃＮＡｃ），１４３８（Ｍ－２ ＧｌｕｃＮＡｃ），１１０８（Ｍ－３ ＧｌｕｃＮＡｃ），１０４９（Ｍ／２＋１）。
Figure 0007511326000560
アルゴン雰囲気下、ベンジルエステル４（０．２５ｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール７ｍＬ溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）、次いで１．５ｍＬ（９．４ｍｍｏｌ）のトリエチルシラン（ＴＥＳ）を滴下した。激しい反応が起こり、ＲＭを３時間撹拌した。生成物のＬＣ－ＭＳ分析は、反応の終了を示している。ＲＭをセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。未精製生成物をエーテル－メタノール（３：１）混合物で粉砕し（Ｘ３）、減圧下で乾燥させた。この生成物５をさらに精製することなくオリゴヌクレオチド鎖とのコンジュゲート化に使用し、コンジュゲート化の後に、例えばＭｏｄ０２４を組み込むためのオリゴヌクレオチドの開裂および／または脱保護中にヒドロキシル基を脱保護した。所望な場合、多くのプロトコルを用い、５のヒドロキシル基を脱保護し、脱保護したヒドロキシル基を有する酸を得ることができる。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－Ｄ６）：δ ７．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．８０（ｔ，３Ｈ），７．７０（ｔ，３Ｈ），５．０３（ｔ，３Ｈ），４．７７（ｔ，３Ｈ），４．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１４（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝５Ｈｚ），３．９７－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，６Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．９８（ｍ，１２Ｈ），２．２３（ｔ，３Ｈ），２．１３（ｔ，３Ｈ），２．０１－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｓ，９Ｈ），１．８６（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｓ，９Ｈ），１．４９－１．３２（ｍ，２２Ｈ），１．１８ （ｂｒ ｓ，１２Ｈ）。Ｍｏｄ０２６は同様の戦略を用いて組み込まれた。
実施例１４ コンジュゲート化のための手順の例－アミノ基を有するオリゴヌクレオチド鎖の調製
当業者には理解されるように、リンカー、方法、官能基などの様々な技術を利用して、脂質部分および／または標的とする要素を含むものを含め、本開示によって提供されるオリゴヌクレオチドを調製することができる。以下は、種々の部分、例えば、脂質部分、標的とする要素などを組み込むためのアミノ基を有するオリゴヌクレオチドを調製するための手順の例である。
「担体上の」コンジュゲート化戦略
「担体上の」コンジュゲート化のための５’－アミノ修飾されたオリゴヌクレオチドの調製は、ＭＭＴ－アミノ Ｃ６ ＣＥホスホラミダイト（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎカタログ番号ＣＬＰ－１５６３またはＧｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ番号１０－１９０６）を用いて行われ、これを最後のホスホラミダイトとして加え、オリゴヌクレオチド合成化学を用い、固体担体上でオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨにカップリングさせた。カップリング後、所望な場合、オリゴヌクレオチド合成化学に応じて、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（例えば、２０：８０デカン／ジクロロメタン中１．１Ｍ）、Ｉ２（例えば、ピリジン／水、ＴＨＦ／ピリジン／水中）などを用い、新しく生成した架橋を場合により酸化させ、ホスホジエステル架橋を得た。ホスホロチオエート架橋が望ましい場合、硫化のためにＰｏｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａ（例えばアセトニトリル中０．１Ｍ）またはＤＤＴＴ（例えばピリジン中０．１Ｍ）を使用した。次いで、黄色がもはや観察されなくなるまで、オリゴヌクレオチドが担体上にある間に、脱保護試薬（ジクロロメタン中３％トリクロロ酢酸、トルエン中３％ジクロロ酢酸など）を用い、ＭＭＴ保護器を除去した。次いで、種々の化合物、例えば脂肪酸、糖酸などをカップリングさせ、場合により担体からの開裂、脱保護および／または精製を行った。
「溶液中」のコンジュゲート化戦略
「溶液中の」コンジュゲート化戦略のための５’－アミノ修飾されたオリゴヌクレオチドの調製は、ＴＦＡーアミノ Ｃ６ ＣＥＤホスホラミダイト（ＣｈｅｍＧｅｎｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎカタログ番号ＣＬＰ－１５５３またはＧｌｅｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈカタログ番号１０－１９１６）を用いて行われ、これを最後のホスホラミダイトとして加え、オリゴヌクレオチド合成化学を用い、固体担体上でオリゴヌクレオチド鎖の５’－ＯＨにカップリングさせた。カップリング後、所望な場合、オリゴヌクレオチド合成化学に応じて、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（例えば、２０：８０デカン／ジクロロメタン中１．１Ｍ）、Ｉ２（例えば、ピリジン／水、ＴＨＦ／ピリジン／水中）などを用い、新しく生成した架橋を場合により酸化させ、ホスホジエステル架橋を得た。ホスホロチオエート架橋が望ましい場合、硫化のためにＰｏｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａ（例えばアセトニトリル中０．１Ｍ）またはＤＤＴＴ（例えばピリジン中０．１Ｍ）を使用した。次いで、アミン修飾オリゴヌクレオチドを担体から開裂させ、脱保護し、精製し、コンジュゲート化のための遊離アミノ基を有する生成物を得た。通常、ＴＦＡ基は、オリゴヌクレオチドの開裂および脱保護の間に除去された。次いで、オリゴヌクレオチドをコンジュゲート化に利用した。
実施例１５ 固体担体上でのコンジュゲート化のための手順の例。
当業者には理解されるように、試薬、方法などの多くの既知の実施されている技術を利用して、本開示にしたがって、脂質部分を含むものを含め、提供されるオリゴヌクレオチド組成物を調製することができる。オリゴヌクレオチドへの脂質、標的とする要素などのコンジュゲート化を説明するために、この実施例および以下の実施例で、２つのスキーム例が提示される。いくつかの実施形態において、ＲＬＤ－ＣＯＯＨは、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば表４の特定のオリゴヌクレオチドの例に示されるＲＬＤを提供するための本明細書に記載の脂肪酸（調製されるか、および／または市販されている）である。いくつかの実施形態において、ＲＬＤ－ＣＯＯＨは、提供されるオリゴヌクレオチド、例えば表４の特定のオリゴヌクレオチドの例に示されるＲＬＤを提供するための本明細書に記載の標的とする要素（調製されるか、および／または市販されている）を含む酸である。
固体担体上でのコンジュゲート化のための手順の例：
Figure 0007511326000561
実施例の手順では、３ｍＬプラスチックバイアル中、脂質酸（１μｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．９当量）、ジイソプロピルエチルアミン（１０当量）およびＮＭＰ（５００μｌ）の混合物を室温で１０分間、十分に振とうした。この活性化された酸を、固体担体（０．０９μｍｏｌ、０．９当量）上のオリゴヌクレオチド（例えば、上の実施例参照）を含有するプラスチックバイアルにピペットで入れた。バイアルの内容物を十分に混合し、１２時間よく振とうした。この後、上清のＮＭＰを慎重に除去した。固体担体をアセトニトリル（１ｍＬ×３）で洗浄し、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで乾燥させた。水酸化アンモニウムとメチルアミン（ＡＭＡ）の１：１混合物（１ｍＬ）を加え、間欠的に振とうしながら３５℃で１時間加熱した。１時間後、ＣＰＧを小型濾過カートリッジに移し、濾過し、ＤＭＳＯ（５００μｌ×２）で洗浄し、水（１ｍＬ×３）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、水を用いて１０ｍＬに希釈した。この溶液を０℃まで冷却し、溶液のｐＨが７．５に達するまで氷酢酸で中和した。（または、乾燥した固体担体を６０℃で１２時間かけて３５％ＮＨ４ＯＨで処理し、冷却し、濾過し、氷酢酸で中和することができる。フルオロ基を２’位に含むオリゴについては、３５％水酸化アンモニウムとエタノール（３：１）の混合物を４０℃を超えない温度で使用した。）未精製生成物をＵＶ分光計、逆相ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳで分析した。未精製生成物の精製は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって行った。ＨＰＬＣ精製後、各画分をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって分析した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）。残渣を水に溶解し、Ｃ－１８カートリッジ上で脱塩した（トリエチルアンモニウムイオンをナトリウムイオンで置換した）。溶媒をｓｐｅｅｄ ｖａａｃで除去し、残渣を遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５）で濾過し、凍結乾燥させ、分析した。
例えば、ＷＶ－２５７８の合成のために、ラウリン酸（１１．０１ｍｇ、０．０５４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を５００μＬの乾燥ＮＭＰに溶解し、５分間よく振とうした。この活性化された酸を、固体担体上にオリゴヌクレオチド（７０．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を含むプラスチックバイアルにピペットで入れた。バイアルの内容物を十分に混合し、１２時間よく振とうした。この後、上清のＮＭＰを慎重に除去した。固体担体をアセトニトリル（１ｍＬ×３）で洗浄し、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで乾燥させた。水酸化アンモニウムとメチルアミン（ＡＭＡ）の１：１混合物（１ｍＬ）を加え、間欠的に振とうしながら３５℃で１時間加熱した。１時間後、ＣＰＧを小型濾過カートリッジに移し、濾過し、ＤＭＳＯ（５００μＬ×２）で洗浄し、水（１ｍＬ×３）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、水を用いて１０ｍＬに希釈した。この溶液を０℃まで冷却し、溶液のｐＨが７．５に達するまで氷酢酸で中和した。未精製生成物の精製は、ＲＰ－ＨＰＬＣによって行った。ＨＰＬＣ精製後、各画分をＲＰ－ＨＰＬＣおよびＬＣ－ＭＳによって分析した。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した（ｓｐｅｅｄ ｖａｃ）。残渣を水に溶解し、Ｃ－１８カートリッジ上で脱塩した（トリエチルアンモニウムイオンをナトリウムイオンで置換した）。溶媒をｓｐｅｅｄ ｖａｃで除去し、残渣を遠心フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ－１５）で濾過し、凍結乾燥させ、分析した。ＷＶ２５７８の平均質量の計算値：７３５５、質量の実測値（デコンボリューションした質量）：７３５８。さらなる例としては、以下のものが挙げられる。
Figure 0007511326000562
 ＊ＨＡＴＵ（５０μｍｏｌ、ＭＷ＝３７９．２４、１９ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（ＭＷ＝１２９、ｄ＝０．７２６，１００μｍｏｌ、１８μＬ）、ＮＭＰ（５００μＬ）。生成物の例には、（精製後の脂質コンジュゲートの総ＯＤおよび量）が含まれている。
Figure 0007511326000563
 ＊固体担体上で合成；２－シアノエチル（（６Ｚ，９Ｚ，２８Ｚ，３１Ｚ）－ヘプタトリアコントタ－６，９，２８，３１－テトラエン－１９－イル）ジイソプロピルホスホラミダイトを用いた最後のサイクル。
実施例１６ 溶液中でのコンジュゲート化のための手順の例
いくつかの実施形態において、提供されるオリゴヌクレオチドを溶液相で調製した。
液相でのコンジュゲート化の手順の例：
Figure 0007511326000564
例示的な手順では、脂質酸（１当量）、ＨＡＴＵ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１０当量）の混合物を乾燥ＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中で十分に混合し、１０分間保持した。この活性化した酸を水（５ｍＬ）中のオリゴヌクレオチド（５μｍｏｌ）に添加し、ボルテックスで十分に混合した。この反応物を１時間振とうした。１時間後、反応の終了をＬＣ－ＭＳにより確認した（通常、反応は１時間で終了する。終了していなければ、さらに多くの酸－ＨＡＴＵ複合体を加え、反応を終了させる）。アセトニトリルと水を、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで、減圧下で除去した。得られた固体を３５％水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）で処理し、６０℃で１２時間振とうした。２’フルロ（ｆｌｕｒｏ）オリゴヌクレオチドについては、３５％水酸化アンモニウムとエタノールの３：１混合物を脱保護に使用した。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＬＣ－ＭＳおよびＲＰ－ＨＰＬＣによって分析した。次いで、未精製生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製し、脱塩した。
例えば、ＷＶ－３５４６の合成のために、タービナル酸（７ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６．２７ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２．２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＡｃＣＮ（１０ｍＬ）中で十分に混合し、４０ｍＬのプラスチックバイアル中に５分間維持した。この活性化した酸を３．７７ｍＬの水中のオリゴヌクレオチド（８０ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）に添加し、ボルテックスで十分に混合した。この反応物を２時間振とうした。２時間後、反応の完了をＬＣ－ＭＳによって確認した（反応が完了した）。アセトニトリルと水を、ｓｐｅｅｄ ｖａｃで、減圧下で除去した。得られた固体をアンモニア：エタノール混合物（３：１、１５ｍＬ）で処理し、４０℃で１２時間振とうした。１２時間後、溶媒を減圧下で除去し、水（約１５ｍＬ）で希釈し、ＬＣ－ＭＳによって分析した。未精製生成物をＲＰ－ＨＰＬＣ（水－アセトニトリル系において、５０ｍＭトリエチルアンモニウムアセテート（４５分で０－７０％アセトニトリル）、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｃ８（１９×２５０ｍｍカラム））によって精製した。ＷＶ３５４６の平均質量計算値：７２９５。質量の実測値（デコンボリューションした質量）：７２９５。
実施例１７ ＭＭＴ－Ｃ６－アミノＤＰＳＥ－Ｌアミダイトの合成例。
Figure 0007511326000565
クロロオキサアザホスホリジンの調製：Ｌ－ＤＰＳＥ（３７．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）をロータリーエバポレーター中、３５℃で無水トルエン（１５０ｍＬ）と共に共沸蒸発させ、高減圧下で一晩放置した。次いで、この乾燥したＬ－ＤＰＳＥ（３７．１ｇ）および４－メチルモルホリン（２６．４ｍＬ、２４．３１ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（１５０ｍＬ）に溶解した溶液を、アルゴン下、キャヌーレで３ッ口丸底フラスコに入れたトリクロロホスフィン（１６．５１ｇ、１０．４９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１１０ｍＬ）溶液を氷冷したものに加え（開始温度：０．６℃、最大：温度１４℃、２５分間添加）、反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。その後、アルゴン下、空間フィルターチューブ（Ｃｈｅｍｇｌａｓｓ：Ｆｉｌｔｅｒ Ｔｕｂｅ、２４／４０ Ｉｎｎｅｒ Ｊｏｉｎｔｓ、８０ｍｍ ＯＤ Ｍｅｄｉｕｍ Ｆｒｉｔ， Ａｉｒｆｒｅｅ，Ｓｃｈｌｅｎｋ）を用い、減圧下で沈殿した白色固体を濾過した。アルゴン下、低温（２５℃）で溶媒を、ロータリーエバポレーターで除去した後、減圧下で一晩（約１５時間）乾燥させ、得られた油状のクロロオキサザホスホリジンを次の工程に使用した。
ＭＭＴ－Ｃ６－アミノＤＰＳＥ－Ｌアミダイト：６－（モノメトキシトリチルアミノ）ヘキサン－１－オール（７．０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）をまず無水トルエン（５０ｍｌ）による共沸蒸留により乾燥させ、減圧下で一晩乾燥させた。次いで、乾燥した６－（モノメトキシトリチルアミノ）ヘキサン－１－オールを無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（９．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応溶液を－７０℃まで冷却した。この冷却した溶液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解したクロロオキサザホスホリジン（６．７６ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えた。反応混合物をゆっくり室温まで温めた後（約１時間）、ＴＬＣは出発物質の完全な変換を示していた。次いで、反応混合物を、密閉した濾過管を用いて真空／アルゴン下で注意深く濾過し、沈殿した固体を除去し、ＴＨＦ（８０ｍＬ）で洗浄した。溶液を２５℃で蒸発させ、得られた油状残渣を５％ＴＥＡを含むヘキサン－ＣＨ２Ｃｌ２混合物に溶解し、ＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈシステム２２０ｇシリカカラム（３ＣＶ ＭｅＯＨであらかじめ脱活性化し、次いで酢酸エチル（５％ＴＥＡ）３ ＣＶで平衡化した）で、ヘキサン－ＥｔＯＡｃ混合物（５％ＴＥＡ）を用いて精製した。純粋な画分を集め、濃縮し、一晩乾燥させ、ＭＭＴ－Ｃ６－アミノＤＰＳＥ－Ｌアミダイトを無色油状液体として得た。収量：８．０ｇ（６２％）。ＭＳ：計算値：７２８．３８；＋ＶｅイオンモードでのＬＣＭＳ分析による実測値ｍ／ｚ：７２９．５４（Ｍ＋イオン）、７４７．５０（Ｍ＋＋１８、Ｈ２Ｏ）。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５８－７．４３（ｍ，８Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，６Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｑｔ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．３５（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｑ，Ｊ＝９．９，８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５７．８７，１４６．７３，１４６．６７，１３８．６３，１３６．８９，１３６．４３，１３４．７１，１３４．５７，１３４．４８，１２９．８８，１２９．４６，１２９．４２，１２８．６６，１２８．０５，１２７．９６，１２７．８７，１２７．８１，１２６．１７，１１３．１３，７８．１４，７８．０７，７７．４８，７７．４３，７７．２２，７６．９７，７０．４５，６８．０３，６８．０１，６３．５０，６３．４０，５５．２２，４７．４６，４７．１７，４６．４０，４３．６９，３４．７９，３１．３４，３１．０７，２７．１９，２７．０９，２６．０４，２５．９８，１７．６０，１１．７８，－３．１７。３１Ｐ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １５４．２７（９２．１８％），１５７．６８（３．５６％），１４６．３５（４．２６％）。
実施例１８ ＷＶ－４１０７の調製例
オリゴヌクレオチドは、提供されるオリゴヌクレオチド技術を用いて、固体担体（開裂され、脱保護されている場合、ＷＶ－３４７３を与えるだろう）の上にあり、残存している、全ての保護基および補助基を有するＷＶ－３４７３の条件を用いて調製された。手順の例では、ＤＰＳＥ化学およびＧＥ Ｐｒｉｍｅｒ Ｓｕｐｐｏｒｔ ５Ｇ（２．１ｇ）を使用し、以下のサイクルを使用した：
Figure 0007511326000566
最後のサイクルの後、オリゴヌクレオチドの一部をＱＣまたは他の目的のために開裂し、脱保護することができる。手順の例では、担体上のオリゴヌクレオチドを、６カラム容量の２０％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で１５分間洗浄し、続いてアセトニトリルで洗浄した。担体を乾燥させ、次いで３：１のジメチルホルムアミド／水中の１Ｍトリエチルアミンフッ化水素中、５０℃で１～１．５時間インキュベートした。サンプルを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。次いで、担体を３：１水酸化アンモニウム／エタノール中、４０℃で一晩インキュベートした。
ＷＶ－４１０７の調製のために、最後のサイクルの後、ＤＭＴ保護基をトルエン中の３％ジクロロ酢酸を用いて除去した。カップリング工程の間に、ＭＭＴ－Ｃ６－アミノＤＰＳＥ－Ｌアミダイト（イソブチロニトリル中０．１７５Ｍ）およびＣＭＩＭＴ活性化剤（アセトニトリル中０．６Ｍ）を接触時間８分で添加した。活性化剤の体積％は５５％であった。保護は、２０％の１－メチルイミダゾールのアセトニトリル溶液と、２０／３０／５０の無水酢酸／２，６－ルチジン／アセトニトリルを用いて行った。アセトニトリル中０．１ＭのＰｏｌｙＯｒｇ Ｓｕｌｆａを用いて硫化を行った。
次いで、黄色がもはや観察されなくなるまで、オリゴヌクレオチドが担体上にある間に、脱保護試薬（トルエン中の３％ジクロロ酢酸）を用い、ＭＭＴ保護基を除去し、ＷＶ－４１９１を得た。次いで、上記の手順を用い、ステアリン酸をアミンにカップリングさせた。担体上のオリゴヌクレオチドをアセトニトリル中２０％ジエチルアミンで室温で３０分間かけて洗浄し、その後、アセトニトリルで洗浄した。担体を乾燥させ、次いで３：１のジメチルホルムアミド／水中の１Ｍトリエチルアミンフッ化水素中、５０℃で１～１．５時間インキュベートした。サンプルを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させた。次いで、担体を３：１水酸化アンモニウム／エタノール中、４０℃で一晩インキュベートした。未精製生成物をＲＰ－ＨＰＬＣを用いてさらに精製し、ＷＶ－４１０７を得た。
実施例１９ Ｍｏｄ０２１を有するオリゴヌクレオチドの調製例
オリゴヌクレオチドは、標準的なシアノエチルホスホラミダイト化学を用いて１０μｍｏｌのスケールで合成され、ＷＶ－９４２（開裂され、脱保護されればＷＶ－９４２を与えるだろう）のサイクル条件を用い、保護基を有する状態で担体上に残された。ＤＭＴ保護基を、ジクロロメタン中の３％トリクロロ酢酸を用いて除去した。次いで、合成装置で、脂質アミダイトをオリゴヌクレオチドの５’－末端に付加させた。カップリング工程の間に、等容積の脂質アミダイト（例えば、イソブチロニトリル中０．１Ｍ）および５－エチルチオテトラゾール（例えば、アセトニトリル中０．５Ｍ）を、例えば５分間の接触時間で添加した。カップリング工程は場合により２回繰り返した。ピリジン中の０．１Ｍ ＤＤＴＴを用いて硫化を行った。オリゴヌクレオチドを開裂させ、ＡＭＡ条件（水酸化アンモニウム／４０％水性メチルアミン １：１（ｖ／ｖ））を用いて脱保護し、ＷＶ－２５８８を得た。
実施例２０ Ｍｏｄ０３０、Ｍｏｄ０３１、Ｍｏｄ０３２およびＭｏｄ０３３を有するオリゴヌクレオチドの調製例
オリゴヌクレオチドを、ＷＶ－２７３５のシアノエチルホスホラミダイト化学を用いて合成し、保護基を有する状態で担体上に残した（開裂し、脱保護した場合、ＷＶ－２７３５を与えるだろう）。５’－ＤＭＴ保護基を、ジクロロメタン中の３％トリクロロ酢酸を用いて除去した。次いで、合成装置で、脂質アミダイトをオリゴヌクレオチドの５’－末端に付加させた。カップリング工程の間に、等容積の脂質アミダイト（イソブチロニトリルまたはジクロロメタン中、０．１Ｍ）および５－エチルチオテトラゾール（アセトニトリル中０．５Ｍ）を、１０分間の接触時間で添加した。カップリング工程を再び繰り返した。ＴＨＦ／ピリジン／水中の０．０２Ｍ Ｉ２を用いて酸化を行った。オリゴヌクレオチドを、２０％ジエチルアミンのアセトニトリル溶液で脱保護し、続いてアセトニトリルで洗浄した。オリゴヌクレオチドを担体から開裂し、さらに５０℃で一晩、水酸化アンモニウム中で脱保護した。
生成物であるオリゴヌクレオチドは、種々の化学的分析、例えばＵＶ、ＨＰＬＣ－ＭＳなど（例えば、ＭＳデータ、表６参照）および生物学的アッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイで特性決定された。類似の手順に従って、および／または当該技術分野で広く知られており、実施されている技術を使用して、提供されるオリゴヌクレオチドの他の例を、本開示に従って容易に調製し、特性決定した、または調製し、特性決定することができる。
均等物
本発明のいくつかの例示的実施形態が記載されているが、前述のものは、単に例示したものであり、制限するものでななく、例としてのみ表されたものであることは、当業者には明白であろう。多くの修正および他の例示的実施形態は、当業者の及び範囲内であり、本発明の範囲内であると意図される。特に、本明細書中に表された多くの実施例は、方法行為の特定の組み合わせまたはシステム要素を含むが、これらの行為およびこれらの要素が、同じ目的を達成するための他の方法で併用され得ることを理解すべきである。１つの実施形態に関してのみ議論される行為、要素、および特徴は、他の実施形態で同様な役割から除外されることを意図されない。さらに、次の請求の範囲中に引用される１つ以上の手段＋機能限定（ｍｅａｎｓ－ｐｌｕｓ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ）のため、該手段は、引用された機能を実施するために、本明細書に開示の手段を限定することを意図せず、該引用機能の実施のため、今既知であるまたは後に開発されるいずれの手段も範囲に含むことを意図される。
本請求範囲の要素を修正するために、本請求の範囲中の「１番目」、「２番目」、「３番目」、他などの通常の語の使用は、それ自体、いずれの優先度も、または１つの請求の範囲の要素の別のものに対する順も含意するものではなく、または方法のその行為の該時間的順序が実施されるが、特定の名前を有する１つの請求の範囲の要素を、該請求の範囲の要素を識別するため、同じ名前（しかし、通常の語の使用のため）を有する別の要素と識別するための標識としてのみ使用される。同様に、ａ）、ｂ）、他、またはｉ）、ｉｉ）、他の使用は、それ自体、本請求の範囲内のいずれの優先度も、先行も、ステップ順も含意しない。同様に、本明細書中のこれらの語の使用は、それ自体、いずれの必要な優先度も、先行も、順も含意しない。
前述の明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。本開示は、提供される実施例によって範囲が限定されるものではなく、実施例は本発明の一態様の単一の図として意図されるため、他の機能的に等価な実施形態は、本発明の範囲内にある。本明細書に示され、記述されたものに加えて、本発明の様々な改変は、前述の記載から当業者には明らかとなり、これらは、添付の特許請求の範囲に含まれる。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各実施形態に包含されるわけではない。

Claims (8)

  1. オリゴヌクレオチド組成物であって、
    （１）塩基配列；
    （２）骨格の架橋パターン；
    （３）骨格のキラル中心のパターン；および
    （４）骨格のリン修飾のパターン
    によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の複数のオリゴヌクレオチドを含み、
    組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、
    前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、５’－末端に５又はそれ以上の連続するＳｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、３’－末端に５又はそれ以上の連続するＳｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、それらの間に１個以上のリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋および／または１個以上のＲｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、
    前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、５’－末端に５又はそれ以上の連続する２’－Ｆ糖修飾を含む２’－Ｆ糖修飾の第１ブロックと、３’－末端に５又はそれ以上の連続する２’－Ｆ糖修飾を含む２’－Ｆ糖修飾の第２ブロックを含む
    オリゴヌクレオチド組成物。
  2. 前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドが、それぞれ１個以上の糖修飾をさらに含む、
    請求項１に記載の組成物。
  3. 前記糖修飾が、２’－Ｏ－メチル、２’－ＭＯＥ、モルホリノおよび二環式糖部分から選択される１個以上の修飾を含む、
    請求項２に記載の組成物。
  4. 前記糖修飾が、１つ以上の２’－Ｏ－メチル糖部分を含む、
    請求項３に記載の組成物。
  5. 複数のオリゴヌクレオチドのそれぞれは、１０又はそれ以上のキラルなヌクレオチド間架橋で、共通の立体化学配置を共有する１５塩基以上を含む、
    請求項３に記載の組成物。
  6. 特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、
    請求項５に記載の組成物。
  7. 特定のオリゴヌクレオチド種類の塩基配列、骨格の架橋パターン、および骨格リン修飾のパターンを有するオリゴヌクレオチドの少なくとも１０％が、前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドである、
    請求項６に記載の組成物。
  8. （１）塩基配列； （２）骨格の架橋パターン； （３）骨格のキラル中心のパターン；および （４）骨格のリン修飾のパターン によって定義される特定のオリゴヌクレオチド種類の複数のオリゴヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチド組成物を製造する方法であって、 前記組成物は、前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドについて、同じ塩基配列を有するオリゴヌクレオチドの実質的にラセミ体の調製物と比較して豊富に含むという点でキラリティが制御されており、 前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、５’－末端に５又はそれ以上の連続するＳｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、３’－末端に５又はそれ以上の連続するＳｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、それらの間に１個以上のリン酸ジエステルヌクレオチド間架橋および／または１個以上のＲｐ配置であるホスホロチオエート結合を含み、 前記特定のオリゴヌクレオチド種類のオリゴヌクレオチドは、５’－末端に５又はそれ以上の連続する２’－Ｆ糖修飾を含む２’－Ｆ糖修飾の第１ブロックと、３’－末端に５又はそれ以上の連続する２’－Ｆ糖修飾を含む２’－Ｆ糖修飾の第２ブロックを含む、 方法。
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