JP7418519B2 - 第ix因子融合タンパク質及びそれらの製造方法及び使用方法 - Google Patents
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Description
本出願と共に提出したASCIIテキストファイル(名称:2159_466PC03_SeqListing_ST25.txt;サイズ:688,154バイト;及び作成日:2016年8月2日)中で電子的に提出した配列表の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
死亡率の低下、関節損傷の予防及び生活の質の改善は、血漿由来及び組換えFIXの開発による重要な成果であった。長期的に出血から保護することは、血友病B患者の治療におけるもう1つの重要な進歩となる。したがって、有効な活性を維持しながら半減期がより長い、改良された組換えFIXに対する必要性が依然として存在する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
第IX因子(FIX)ポリペプチドと、配列番号2のアミノ酸103、配列番号2のアミノ酸105、配列番号2のアミノ酸142、配列番号2のアミノ酸149、配列番号2のアミノ酸162、配列番号2のアミノ酸166、配列番号2のアミノ酸174、配列番号2のアミノ酸224、配列番号2のアミノ酸226、配列番号2のアミノ酸228、配列番号2のアミノ酸413、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸に対応する挿入部位で前記FIXポリペプチド内に挿入された少なくとも1のXTENとを含み、凝血促進活性を示すFIX融合タンパク質。
(項目2)
前記挿入部位が、配列番号2のアミノ酸149、配列番号2のアミノ酸162、配列番号2のアミノ酸166、配列番号2のアミノ酸174及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸に対応する、項目1に記載のFIX融合タンパク質。
(項目3)
前記XTENが、少なくとも約5アミノ酸、少なくとも約6のアミノ酸、少なくとも約12のアミノ酸、少なくとも約36のアミノ酸、少なくとも約42のアミノ酸、約72のアミノ酸、少なくとも約144のアミノ酸、または少なくとも約288のアミノ酸を含む、項目1または2に記載のFIX融合タンパク質。
(項目4)
第2のXTENを更に含む、項目1~3のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質。
(項目5)
前記XTENが、配列番号2のアミノ酸166に対応する挿入部位で前記FIXポリペプチド内に挿入され、第2のXTENが前記FIXポリペプチドのC末端に融合された、項目4に記載のFIX融合タンパク質。
(項目6)
Fcドメインを更に含む、項目1~5のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質。
(項目7)
第2のFcドメインを含む、項目6に記載のFIX融合タンパク質。
(項目8)
2のポリペプチド鎖を含み、前記第1のポリペプチド鎖が前記Fcドメインに融合された前記FIXポリペプチドを含み、前記第2のポリペプチド鎖が第2のFcドメインを含み、前記第1のFcドメインと前記第2のFcドメインとが共有結合によって会合している、項目7に記載のFIX融合タンパク質。
(項目9)
前記FIXポリペプチドがR338L FIX変異体である、項目1~8のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質。
(項目10)
項目1~9のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質をコードする配列を含む単離されたポリヌクレオチド。
(項目11)
項目10に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクター。
(項目12)
項目10に記載のポリヌクレオチドまたは項目11に記載のベクターを含む宿主細胞。
(項目13)
項目1~9のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質、項目10に記載のポリヌクレオチド、項目11に記載の発現ベクター、または項目12に記載の宿主細胞、及び薬学的に許容される担体を含む組成物。
(項目14)
有効量の項目1~9のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質、項目10に記載のポリヌクレオチド、項目11に記載の発現ベクター、項目12に記載の宿主細胞、または項目13に記載の組成物を投与することを含む、それを必要とする患者における凝固疾患もしくは疾病の予防、治療、改善、または管理方法。
(項目15)
第1の連鎖及び第2の連鎖を含む第IX因子(FIX)融合タンパク質であって、
a.前記第1の連鎖が、
i.FIXポリペプチドと、
ii.配列番号2のアミノ酸166に対応する挿入部位で前記FIXポリペプチド内に挿入され、少なくとも約72のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1のXTENと、
iii.前記少なくとも1のXTENの前記FIXポリペプチドに融合された第1のFcドメインと
を含み、
b.前記第2の連鎖が第2のFcドメインを含み、
前記第1のFcドメインと前記第2のFcドメインとが共有結合によって会合しており、凝血促進活性を示す前記FIX融合タンパク質。
本明細書に開示される全ての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許または特許出願が、具体的且つ個別に参照により援用されることが示されているのと同様の程度に、参照により本明細書に援用される。
本開示を通じて、用語“a” entity(実体)または“an” entityとは1または複数の当該実体を指し、例えば、「a polynucleotide(ポリヌクレオチド)」は1または複数のポリヌクレオチドを表すと理解されるべきものである。したがって、「a」(または「an」)、「1または複数の」、及び「少なくとも1の」という用語は、本明細書では同義で用いることができる。
本発明は、FIXポリペプチド、及び該FIXポリペプチド内に挿入された少なくとも1の異種部分、該FIXポリペプチドのC末端に融合された少なくとも1の異種部分、またはそれらの両方を含むFIX融合タンパク質を対象とする。本FIX融合タンパク質は、上記異種部分の挿入または該異種部分への融合後に、1または複数のFIX活性を保持することができる。一実施形態において、上記FIX活性は凝血促進活性である。「凝血促進活性」という用語は、天然FIXに代わって血液における凝固カスケードに関与する、本発明のFIXタンパク質の能力を意味する。例えば、本発明の組換えFIXタンパク質は、該タンパク質が、例えば発色アッセイにおいて試験される、第VIII因子(FVIII)の存在下で第X因子(FX)を活性化された第X因子(FXa)へと変換することができる場合に、凝血促進活性を有する。別の実施形態において、上記FIX活性はテナーゼ複合体を生成する能力である。他の実施形態において、上記FIX活性はトロンビン(または血餅)を生成する能力である。
(i) FIX(X)-F1、
(ii) FIX(X)-L1-F1、
(iii) FIX(X)-F1-F2、
(iv) FIX(X)-L1-F1-F2、
(v) FIX(X)-L1-F1-L2-F2、
(vi) FIX(X)-F1-L1-F2、
(vii) FIX(X)-F1:F2、
(viii) FIX(X)-L1-F1:F2、及び
(ix) それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される式を含み、式中、FIX(X)は1または複数の本明細書に記載の挿入部位に挿入されたXTENを有するFIXポリペプチドであり、L1及びL2のそれぞれはリンカーであり、F1はFcドメインまたはFcRn結合パートナーであり、F2は第2のFcドメインまたは第2のFcRn結合パートナーであり、(-)はペプチド結合または1もしくは複数のアミノ酸であり、(:)は共有結合、例えばジスルフィド結合である。
(i) FIX-X
(ii) FIX-L1-X
(iii) FIX(X)-X
(iv) FIX(X)-L1-X
(v) FIX(X)-L1:X
(vi) それらの任意の組み合わせ
からなる群より選択される式を含み、式中、FIXはFIXポリペプチドであり、FIX(X)は1または複数の本明細書に記載の挿入部位中に挿入された少なくとも1のXTENを有するFIXポリペプチドであり、(X)は42のアミノ酸よりも長く、144のアミノ酸よりも短いXTENあり、Xは42のアミノ酸よりも長く、864のアミノ酸よりも短い288のアミノ酸など、好ましくは144のアミノ酸よりも短いXTEN(例えば、72のアミノ酸を有するXTEN)であり、L1はリンカーであり;(-)はペプチド結合または1もしくは複数のアミノ酸であり、(:)は共有結合、例えばジスルフィド結合である。
ヒト第IX因子(FIX)は、血液凝固カスケードの内因系経路の重要な構成要素であるセリンプロテアーゼである。本明細書では、「第IX因子」すなわち「FIX」は、凝固因子タンパク質ならびにその種変異体及び配列変異体を指し、ヒトFIX前駆体ポリペプチド(「プレプロ」)の461の単鎖アミノ酸配列、成熟ヒトFIXの415の単鎖アミノ酸配列(配列番号1)、及びR338L FIX(パドゥバ)変異体(配列番号2)を包含するが、これらに限定はされない。FIXは、血液凝固FIXの一般的な特性を有する任意の形態のFIX分子を包含する。本明細書では、「第IX因子」及び「FIX」は、ドメインGla(γ-カルボキシグルタミン酸残基を含有する領域)、EGF1及びEGF2(ヒト上皮増殖因子に相同な配列を含有する領域)、活性化ペプチド(「AP」、成熟FIXのR136-R180残基によって形成される)、及びC末端プロテアーゼドメイン(「プロ」)、または本技術分野で公知のこれらのドメインの同義語を含むポリペプチドを包含することを意図し、または当該の天然タンパク質の生物学的活性の少なくとも一部を保持するトランケートされた断片または配列変異体であってもよい。FIXまたは配列変異体は、米国特許第4,770,999号及び第7,700,734号に記載されるようにクローニングされており、また、ヒト第IX因子をコードするcDNAは、単離、特徴づけられ、発現ベクター中にクローニングされている(例えば、Choo et al.,Nature 299:178-180(1982);Fair et al.,Blood 64:194-204(1984);及びKurachi et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.79:6461-6464(1982)を参照のこと)。Simioni et al,2009によって特徴づけられたFIXの1つの特定の変異体であるR338L FIX(パドゥバ)変異体(配列番号2)は機能獲得型突然変異を含み、該突然変異はパドゥバ変異体が天然FIXと比較して活性が8倍近く増加することと関係がある(表1)。FIX変異体はまた、当該FIXポリペプチドのFIX活性に影響を及ぼさない1または複数の保存的アミノ酸置換を有する任意のFIXポリペプチドを包含してもよい。
本発明のFIX融合タンパク質は、上記FIXポリペプチド内の1または複数の部位に挿入された、C末端に融合された、またはそれらの両方である少なくとも1の異種部分を有していてもよく、凝血促進活性を有し、且つ宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。「異種部分」は異種ポリペプチド部分、もしくは非ポリペプチド部分、またはそれらの両方を含んでいてもよい。ある特定の態様において、上記異種部分はXTENである。いくつかの態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、上記FIXポリペプチド内の1または複数の部位に挿入された少なくとも1のXTENを含む。他の態様において、FIX融合タンパク質は、上記FIXポリペプチド内の1または複数の部位に挿入された少なくとも1の異種部分を含み、該異種部分は半減期を延長する部分(例えば、インビボで半減期を延長する部分)である。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分はXTENである。本明細書では、「XTEN配列」とは、生理学的条件下で二次または三次構造をとることがないまたはその程度が小さい配列を有する、主として小さな親水性アミノ酸からなる、非天然起源の、実質的に非反復配列を有する、長尺のポリペプチドを指す。XTENは、融合タンパク質のパートナーとして、本発明のFIX配列に連結されて融合タンパク質を創生した場合に、ある特定の所望の薬物動態学的、物理化学的及び薬学的特性を与える運搬体として作用することができる。かかる望ましい特性としては向上した薬物動態学的パラメータ及び溶解特性が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書では、「XTEN」には、詳細には、単鎖抗体または軽鎖もしくは重鎖のFc断片などの抗体あるいは抗体断片は含まれない。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分は、Fc領域(例えば、FcRn結合パートナー)またはその断片である。ある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、当該FIX内に挿入された、該FIXのC末端に融合された、またはそれらの両方である少なくとも1のFc領域(例えば、FcRn結合パートナー)を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、且つ宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。本明細書では、「Fc」または「Fc領域」とは、別段の明示がない限り、Fcドメイン、その変異体、または断片を含む機能性胎児性Fc受容体(FcRn)結合パートナーであってもよい。FcRn結合パートナーは、FcRn受容体が特異的に結合することができ、その結果として生じる、アルブミンを始めとする、但しそれには限定されない、当該FcRn結合パートナーのFcRn受容体による能動輸送を伴う任意の分子である。したがって、Fcという用語は、機能性である、IgG Fcの任意の変異体を包含する。上記FcRn受容体に結合するIgGのFc部分の領域は、X線結晶学に基づいて記載されている(その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Burmeister et al.,Nature 372:379(1994))。上記Fcの上記FcRnとの主要な接触領域はCH2ドメインとCH3ドメインとの接合部の近傍である。Fc-FcRnの接触部は全て単一のIg重鎖内である。FcRn結合パートナーとしては、全IgG、IgGのFc断片、及びFcRnの完全な結合領域を含むIgGの他の断片が挙げられるが、これらに限定はされない。Fcは、免疫グロブリンのヒンジ領域を伴なってまたは伴わずに免疫グロブリンのCH2ドメイン及びCH3ドメインを含んでいてもよい。融合タンパク質中でFc領域の所望の特性、例えば、半減期、例えばインビボ半減期の増加を維持するFc断片、変異体、または誘導体も含まれる。無数の突然変異体、断片、変異体及び誘導体が、例えば、PCT公開第WO2011/069164A2号、第WO2012/006623A2号、第WO2012/006635A2号、または第WO2012/006633A2号等に記載されており、これらは全て、それらの全体が本明細書に参照により援用される。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分は、アルブミン、アルブミン結合ドメイン、もしくはアルブミン結合低分子、またはそれらの変異体、誘導体もしくは断片である。特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、上記FIX内に挿入された、上記FIXのC末端に融合された、またはそれらの両方である少なくとも1のアルブミンポリペプチドまたはその断片、変異体、もしくは誘導体を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。ヒト血清アルブミン(HSAまたはHA)は、その完全長の形態で609のアミノ酸のタンパク質であり、血清の浸透圧の相当部分を担い、且つ内因性及び外因性リガンドの運搬体としても作用する。本明細書では、「アルブミン」という用語は、完全長アルブミンまたはその機能を有する断片、変異体、誘導体、または類似体を包含する。アルブミンまたはその断片もしくは変異体の例は、米国特許公開第2008/0194481A1号、第2008/0004206A1号、第2008/0161243A1号、第2008/0261877A1号、もしくは第2008/0153751A1号、またはPCT出願公開第2008/033413A2号、第2009/058322A1号、または第2007/021494A2号に開示され、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分は、ヒト絨毛性ゴナドトロピンのβサブユニットのC末端ペプチド(CTP)またはその断片、変異体もしくは誘導体である。ある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、当該FIX中に挿入されているか、該FIXのC末端に融合されているか、またはそれらの両方である少なくとも1のCTPまたはその断片、変異体、もしくは誘導体を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。組換えタンパク質中に挿入された1または複数のCTPペプチドは、当該のタンパク質の半減期を増加させることが知られている。例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許第5,712,122号を参照されたい。例示的なCTPペプチドとしては、DPRFQDSSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPIL(配列番号164)またはSSSSKAPPPSLPSPSRLPGPSDTPILPQ(配列番号165)が挙げられる。例えば、参照により援用される、米国特許出願公開第2009/0087411A1号を参照されたい。いくつかの実施形態において、上記CTP配列は、Gly-Serペプチドリンカー配列によって、C末端、N末端、または両方の末端に隣接する。いくつかの実施形態において、上記Gly-SerペプチドリンカーはGly4Ser(配列番号161)である。他の実施形態において、上記Gly-Serペプチドリンカーは(Gly4Ser)2(配列番号162)である。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分はPASペプチドである。ある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、当該FIX中に挿入されているか、該FIXのC末端に融合されているか、またはそれらの両方である少なくとも1つのPASペプチドまたはその断片、変異体、もしくは誘導体を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。本明細書では、「PASペプチド」または「PAS配列」とは、主としてアラニン及びセリン残基を含む、または主としてアラニン、セリン及びプロリン残基を含み、生理学的条件下でランダムコイルの立体構造を形成するアミノ酸配列を意味する。したがって、上記PAS配列は、本融合タンパク質中において上記異種部分の一部として用いることができる、アラニン、セリン、及びプロリンを含む、それらから本質的になる、もしくはそれらからなる、ビルディングブロック、アミノ酸ポリマー、または配列カセットである。アミノ酸ポリマーは、アラニン、セリン、及びプロリン以外の残基がPAS配列中の微量成分として添加される場合、ランダムコイル立体構造を形成することもできる。「微量成分」とは、アラニン、セリン、及びプロリン以外のアミノ酸が、ある程度まで、例えば、アミノ酸の約12%、すなわち上記PAS配列の100のアミノ酸の約12まで、約10%まで、約9%まで、約8%まで、約6%、約5%、約4%、約3%、すなわち約2%、または約1%、上記PAS配列中に添加されていてもよいことを意味する。上記アラニン、セリン、及びプロリン以外のアミノ酸は、Alg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Thr、Trp、Tyr、及びValからなる群より選択することができる。生理学的条件下では、PASペプチドはランダムコイル立体構造を形成し、それにより本発明の組換えタンパク質に対してインビボ及び/またはインビトロ安定性の増加を媒介することができ、凝血促進活性を有する。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分は、ホモ-アミノ酸ポリマー(HAP)ペプチドまたはその断片、変異体もしくは誘導体である。ある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、上記FIX内に挿入されているか、該FIXのC末端に融合されているか、またはそれらの両方である少なくとも1のホモ-アミノ酸ポリマー(HAP)ペプチドまたはその断片、変異体、もしくは誘導体を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。HAPペプチドは、少なくとも50のアミノ酸、少なくとも100のアミノ酸、120のアミノ酸、140のアミノ酸、160のアミノ酸、180のアミノ酸、200のアミノ酸、250のアミノ酸、300のアミノ酸、350のアミノ酸、400のアミノ酸、450のアミノ酸、または500のアミノ酸の長さであるグリシンの反復配列を含んでいてよい。HAP配列は、当該HAP配列に融合または連結された部分の半減期を延長することができる。上記HAP配列の非限定的な例としては、それらに限定はされないが、(Gly)n、(Gly4Ser)nまたはSer(Gly4Ser)nが挙げられ、式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19または20である。一実施形態において、nは、20,21,22,23,24,25,26,26、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40である。別の実施形態において、nは、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、または200である。例えば、Schlapschy M et al.,Protein Eng.Design Selection,20:273-284(2007)を参照されたい。
いくつかの実施形態において、上記少なくとも1の異種部分は、有機ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ポリシアル酸、またはヒドロキシエチルデンプンである。ある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質は、当該FIX中に挿入されているか、該FIXのC末端に融合されているか、またはそれらの両方である非ポリペプチド異種部分またはその断片、変異体、もしくは誘導体のための少なくとも1の結合部位を含み、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。例えば、本発明のFIX融合タンパク質は、上記FIX配列内に結合されているか、該FIXのC末端に結合されているか、またはそれらの両方である1または複数のポリエチレングリコール(PEG)部分を含んでいてもよく、当該FIX融合タンパク質は凝血促進活性を有し、宿主細胞中、インビボまたはインビトロで発現させることができる。
本発明は、更に、本明細書に記載のFIX融合タンパク質をコードするポリヌクレオチド、上記ポリヌクレオチドを含む発現ベクター、上記ポリヌクレオチドもしくは上記ベクターを含む宿主細胞、または上記FIX融合タンパク質の製造方法を提供する。
本発明は、本発明のFIX融合タンパク質を含む医薬組成物を用いて、本方法を必要とするヒトの対象における凝固疾患もしくは疾病または出血性疾病の予防、治療、改善、または管理方法を更に提供する。例示的な方法は、治療上有効な量の本発明のFIX融合タンパク質を含む医薬組成物/製剤を、本方法を必要とする対象に投与することを含む。他の態様において、本発明の融合タンパク質をコードするDNAを含む組成物が、それを必要とする対象に投与されてもよい。本発明のある特定の態様において、本発明のFIX融合タンパク質を発現する細胞が、それを必要とする対象に投与されてもよい。本発明のある特定の態様において、上記医薬組成物は、(i)FIX融合タンパク質、(ii)FIX融合タンパク質をコードする単離された核酸、(iii)FIX融合タンパク質をコードする核酸を含むベクター、(iv)FIX融合タンパク質をコードする単離された核酸及び/またはFIX融合タンパク質をコードする核酸を含むベクターを含む細胞、または(v)それらの組み合わせを含み、当該医薬組成物は許容される賦形剤または担体を更に含む。
FIX融合タンパク質であって、FIXポリペプチドを、上記FIXタンパク質の特性を向上させるための1または複数のXTEN挿入物と共に含む上記FIX融合タンパク質を構築した。但し、XTEN修飾物の位置、長さ、組成及び数は容易に変えることができ、FIXの活性及びクリアランスに対するこれら修飾物の影響を評価することができる。
開始Met残基をコードするATGコドンに隣接する5’側にコザック翻訳開始配列(GCCGCCACC)を導入した後に、FIXポリペプチドコード配列を発現ベクターpcDNA4/myc-His C(INVITROGEN(商標)、カリフォルニア州カールスバッド)中、BsiWI部位とPmeI部位との間に結合させた。
Protein Data BankのFIX構造、1PFX、1IXA、1CFI、1CFH、1EDM、3LC3、3LC5、1RFN、1X7A及び3KCGを解析して、FIX中のXTEN挿入のための部位を選択した。GLAドメイン内へのXTEN挿入は、リン脂質表面と内皮下IV型コラーゲンへのFIXの固定化におけるGLAドメインの重要な役割により回避した。XTEN挿入部位は、以下の選択基準、すなわち、1)アルゴリズムソフトウェアASA View(http://www.abren.net/asaview/)及びGet Area(http://curie.utmb.edu/getarea.html)によって計算した到達可能な表面積、2)水素/重水素交換質量分析(H/DX-MS)によって評価した溶媒の到達可能性、3)限定された二次構造エレメント内の部位の除外、4)顕著な種間でのタンパク質配列の可変性による位置の優先性、及び5)既知の血友病Bの突然変異に近位の部位の除外と共に、Protein Data Bankにおける利用可能なFIXの構造の解析によって選択した。
XTENの導入によって生じる活性低下に起因する潜在的なFIX活性の減損を打ち消すためのスキャフォールドとして、高活性FIXパドゥバ変異体(R338L)を用いた。42残基のXTENエレメント(AE42)を、上記の選択基準を用いて選択した部位に挿入するかまたはFIXのC末端に融合した。これらの変異体のFIX活性を、上述のトランスフェクトされたHEK293細胞の馴化培地中で評価した。FIX-AE42のFIX活性を、XTENをもたないベース構築物、FIX-R338Lの百分率として示す(図1)。
次に、より長いXTEN(AE72、144、及び288)を、AE42の挿入に対して許容されることが示された部位で同様に試験した。FIX活性を上述のようにして測定し、XTENをもたないベース構築物であるFIX-R338Lのパーセンテージとして示す(図2)。
単一のXTENの変異体を用いて得られた結果に基づいて、種々の長さの且つ4の異なる位置の複数のXTEN挿入物を有するFIX変異体(図4及び表8を参照のこと)のFIX活性を、トランスフェクトされたHEK293細胞の馴化培地中で、aPTTアッセイにより評価した(表8~10)。FIX活性を、XTENをもたないベース構築物であるFIX-R338Lのパーセンテージとして示す(図4)。
第IX因子欠損(HemB,B6.129P2-F9tm1Dws/J,MGI:1932297)マウス(Lin.et al.,1997)は、当初Darrel Stafford博士(ノースカロライナ大学、チャペルヒル)より入手した。オス/メスのHemBマウスに、それぞれ50または200IU/kgのFIX融合タンパク質(例えば、FIX-CT.288(FIXポリペプチドのC末端に融合されたAE288 XTEN)、FIX-CT.864(FIXポリペプチドのC末端に融合したAE864 XTEN)、FIX-AP.144(FIXポリペプチドのAPドメイン内のD166の後に挿入されたAE144 XTEN)、FIX-AP.72(FIXポリペプチドのAPドメイン内のD166の後に挿入されたAE72 XTEN)、FIX-AP.42(FIXポリペプチドのAPドメイン内のD166の後に挿入されたAE42 XTEN)、FIXFc、及びFIX)の単回静脈内ボーラス注射を、t=0時間において、10mL/kgの投与容量で静脈内注射した。投与の5分後から投与の168時間(7日)後まで血液を採取した。表示した各時点について、約100μLのクエン酸塩添加血液を、時点当たり3~4頭のマウスから、後眼窩または端末大静脈での採血によって採取した。マウス当たり最大3回の時点で採血を行った。5000rpmで8分間の遠心分離によって血漿を単離し、血漿試料をドライアイス-エタノール浴中で瞬間凍結し、分析を行うまで-80℃で保存し、分析は、活性化剤としてデイドベーリング試薬及びアクチンFSLを、そして活性の標準として投与物質を用いた、Sysmex-CA1500凝固分析装置上での1段階での活性化トロンボプラスチン時間(aPTT)アッセイによって行った。図5の5A~5Bに、注射した用量の%として血漿活性をプロットする。平均滞留時間(MRT)及び他の薬物動態学的(PK)パラメータをPhoenix WinNonlin 6.2.1(Pharsight、NCA解析によるCertera)により、ノンコンパートメント解析を用いて計算した。図5CはMRT(X軸)に対する相対的血漿回収率(Y軸)を示す。円の面積は用量当たりの曲線下面積(AUC/D、単位:時間/kg/mL)を表し、XTENの長さが増加すると共に、FIX血漿活性回収率及びAUC/Dが増加することを示している(図5の5C)。これらの図は、大きなXTEN長(C末端における288及び864またはAPドメイン中の144、72、及び42)を有するFIX融合タンパク質は、静脈内ボーラス投与後に、血漿回収率の60%に及ぶ長さ依存性の増加及びAUC/Dの増加を示す。
FIX欠損マウスに、50または200IU/kgの本FIX融合タンパク質、すなわち、288のアミノ酸を有するXTEN(例えばAE288)に融合されたFIX、72のアミノ酸を有するXTEN(例えばAE72)がAPドメイン中、D166の後に挿入されたFIX-Fc、42のアミノ酸を有するXTEN(例えばAE42)がAPドメイン中、D166の後に挿入されたFIX-Fc、及び対照(例えばFIXFc及びFIX)を静脈内投与した。血漿を採取し、FIX活性の分析及びPK分析を実施例5に記載の方法と同様にして実施した。図6の6Aは注射した用量の%として血漿活性をプロットする。薬物動態学的(PK)パラメータをWinNonlin 6.2.1(Pharsight、NCA解析によるCerteraを用いて計算し、図6の6BはMRT(X軸)に対する相対的血漿回収率(Y軸)を示す。円の面積は用量当たりの曲線下面積(AUC/D、単位:時間/kg/mL)を表し、FIXFcの活性化ペプチド(AP)ドメインへのXTEN配列の挿入によって、rFIXFc単独の平均滞留時間よりも長い平均滞留時間が、FIXに比較して延長されることを示す(図6の6B)。また、血漿活性回収率及びAUC/DがXTEN長の増加に伴って向上する(図6の6A~6B)。rFIX-CT.288(配列番号226)及びrFIXFc-AP.72(配列番号151)のAUC/Dは、rFIXFcと比較してそれぞれ3.4倍及び4.5倍向上した(図6の6A~6B)。これは、静脈内投与したrFIXと比較した場合、それぞれ8.5倍及び14.5倍に相当する(図6の6A~6B)。したがって、APドメイン中へのXTENの挿入をrFIXFc-R338LにおけるFcに媒介される半減期の延長と組み合わせることによって、半減期ならびに血漿回収率及びAUC/用量の増加の両方が、rFIX及びrFIXFcのそれに比較して拡大される。
FIX欠損マウスに、t=0において、50または200IU/kgのFIX融合タンパク質、すなわち、288のアミノ酸のXTEN(例えばAE288)にC末端で融合されたFIX(FIX-CT.288)、72のアミノ酸のXTEN(例えばAE72)をAPドメイン中に有するFIXFc(FIXFc-AP.72)、42のアミノ酸のXTEN(例えばAE42)をEGF2ドメイン中に有するFIXFc(例えばFIXFc-EGF.42)、及び対照(FIXFc及びFIX)を皮下投与した。血漿を採取し、FIX活性の分析及びPK分析を実施例1に記載の方法と同様にして実施した。図7の7Aは注射した用量の%として血漿活性をプロットする。薬物動態学的(PK)パラメータをWinNonlin 6.2.1(Pharsight、NCA解析によるCerteraを用いて計算し、図7の7BはMRT(X軸)に対する相対的血漿回収率(Y軸)を示す。円の面積は用量当たりの曲線下面積(AUC/D、単位:時間/kg/mL)を表し、rFIXのカルボキシ末端におけるXTENポリペプチドの融合またはFIXFcの活性化ペプチド(AP)ドメインもしくはEGF2ドメインへのXTEN配列の挿入によって、上記FIX融合タンパク質の皮下投与プロファイルが大幅に向上することを示す(図7の7B)。HemBマウスにおいて皮下投与に関し、rFIXFcと比較して、rFIXFc-AP.72及びrFIX-CT.288のAUC/Dは6~9倍向上し、生物学的利用能は1.5~2倍向上し、且つCmax/Dは3~10倍向上している。rFIXと比較した場合、FIXFc-AP.72及びrFIX-CT.288の薬物動態学的パラメータの向上は、rFIXと比較して、それぞれ、28~40倍のAUC/Dの向上、3倍の生物学的利用能の増加及び15~30倍のCmax/Dの向上である(図7の7A~7B)。
ヒト血友病Bの血液に、3、10、及び30IU/dLの表示した用量のrFIXFc(白丸、点線)またはFIX融合タンパク質(例えばrFIXFc-AP.72)(黒丸、実線)またはビヒクル(白三角)を添加した(図8の8A~8C)。回転トロンボエラストメトリー(ROTEM)を用いて全血凝固特性を測定し、当該血液の再石灰化(NATEM)によって凝固を開始させた。rFIXFc-AP.72は、血友病Bの血液中において、凝固時間(CT、単位:秒)、アルファ角(単位:度)及び最大血餅硬度(MCF、単位:mm)に関して、rFIXFcと比較して同様の活性を示した(図8の8A~8C)。各時点におけるデータは4~5の同一組成の試料による繰返しの平均値+/-標準偏差である(図8の8A~8C)。
既報(Dumont et al.,Blood,119(13):3024-3030,2012)のとおりに、尾の先端を切断した後に、投与したマウスにおける全失血量を測定する、盲検化マウス尾切断出血モデルにおいて急性の有効性を検討した。簡単に説明すると、8~15週齢のオスの血友病Bマウス(Lin et al.,Blood(1997) 90:3962-3966)を、50mg/kgのケタミンと0.5mg/kgのデクスメデトミジンとの混合物で麻酔した。尾を37℃の生理的食塩水に10分間浸漬して側脈を拡張させ、続いてビヒクル(3.88g/LのL-ヒスチジン、23.8g/Lのマンニトール、11.9g/Lのスクロース、3.25g/Lの塩化ナトリウム、0.01%(w/v)のポリソルベート20(pH 7.1)、3%のヒト血清アルブミン)、rFIXFc-AP.72、またはrFIXFcのいずれかを、50、100、及び200IU/kgで静脈内尾部静脈注射した。投与の5分後に尾の遠位先端部の5mmを切断し、事前に重量を測定した、13mLの生理的食塩水が入った管の中に30分間浸漬した。失血量を重量で定量した。統計的有意性をGraphPad Prism 6において、対応のない両側t検定を用いて算出した。かかる両側t検定は、上記50、100、及び200IU/kgの用量のrFIXFc-AP.72はビヒクルと有意に異なることを示した(P値<0.0001)。また、データは、低用量、例えば50IU/kgのrFIXFc-AP.72によって、同一の低用量、すなわち50IU/kgのrFIXFcと比較して、失血量が有意に低くなることを示している。これらの結果から、この出血モデルにおいては、rFIXFcに比較して、rFIXFc-AP.72の同等または向上した急性の有効性が実証される。
既報(Toby et al.,PLOS One,DOI:10.1371/journal.pone.0148255,2016;Pan et al.,Blood 114:2802-2822(2009))のとおりに、外側尾静脈の切断後の、投与した血友病Bマウスの生存時間を測定する盲検化マウス尾静脈切断(TVT)出血モデルにおいて、長期の有効性を検討した。簡単に説明すると、8~15週齢のオスの血友病Bマウス(Lin et al.,Blood 90:3962-3966(1997))に、15、50、100IU/kgのFIX活性のrFIXFcまたはこれに対応する皮下用量のFIXFc-AP.72を静脈内投与し、ビヒクルをボーラス投与したマウスと比較した。投与の72時間後に、全てのマウスを麻酔し、尾の径が2.7mmの部分で一方の外側尾静脈を切断した。TVTの直後から9~11時間の間、次いで24時間の一昼夜の時点で、再出血及び(マウスが瀕死であった場合に決定された安楽死までの時間として定義される)死亡時刻を含む定性的な終点を監視し、毎時間記録した。24時間の検討の終了時に全てのマウスを安楽死させ、死亡または瀕死ではないマウスを24時間生存していたと判定した。
血友病-Bマウスに、200IU/kgのFIXFc-AP.72(FIX-216、二重鎖Fc)またはrFIXのいずれかを投与した。表示した時点で、血液を後眼窩での採血によって採取した。活性の標準として投与物質を用いた1段階凝固アッセイ活性によって、FIXの血漿レベルを測定した。図11の11Aにおいて、血漿活性を注射した用量の%としてプロットする。図11の11Bは、Phoenix WinNonLin 6.2.1(Pharsight、Certara)を用い、NCA(ノンコンパートメント)解析によって計算した薬物動態学的パラメータの表を示す。rFIXに対するFIX-216について示された薬物動態学的パラメータの向上には、平均滞留時間(MRT)、AUC/用量及び他のパラメータが含まれる。
E1. 第IX因子(FIX)ポリペプチドと、配列番号2のアミノ酸103、配列番号2のアミノ酸105、配列番号2のアミノ酸142、配列番号2のアミノ酸149、配列番号2のアミノ酸162、配列番号2のアミノ酸166、配列番号2のアミノ酸174、配列番号2のアミノ酸224、配列番号2のアミノ酸226、配列番号2のアミノ酸228、配列番号2のアミノ酸413、及びそれらの任意の組み合わせからなる群より選択されるアミノ酸に対応する挿入部位で上記FIXポリペプチド内に挿入された少なくとも1のXTENとを含み、凝血促進活性を示すFIX融合タンパク質。
i.配列番号2のアミノ酸105及び配列番号2のアミノ酸166、
ii.配列番号2のアミノ酸105及び配列番号2のアミノ酸224、
iii.配列番号2のアミノ酸105及びC末端に融合された、
iv.配列番号2のアミノ酸166及び配列番号2のアミノ酸224、
v.配列番号2のアミノ酸166及びC末端に融合された、ならびに
vi.配列番号2のアミノ酸224及びC末端に融合された
からなる群より選択されるアミノ酸に対応する挿入部位で上記FIXポリペプチド内に挿入され及び/または上記FIXポリペプチドのC末端に融合される、E10またはE11に記載のFIX融合タンパク質。
a.第1の連鎖が、
i.FIXポリペプチドと、
ii.配列番号2のアミノ酸166に対応する挿入部位で上記FIXポリペプチド内に挿入され、少なくとも約72のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1のXTENと、
iii.上記少なくとも1のXTENの上記FIXポリペプチドに融合された第1のFcドメインと
を含み、
b.第2の連鎖が第2のFcドメインを含み、
第1のFcドメインと第2のFcドメインとが共有結合によって会合しており、凝血促進活性を示す、上記FIX融合タンパク質。
Claims (10)
- 第1のポリペプチド鎖及び第2のポリペプチド鎖を含む第IX因子(FIX)融合タンパク質であって、ここで、
a)前記第1のポリペプチド鎖は、以下:
i)FIXポリペプチドと、前記FIXポリペプチド内に挿入されたXTENであって、ここで、前記FIXポリペプチドは、配列番号2のFIXポリペプチドアミノ酸配列を含み、配列番号2のアミノ酸149、配列番号2のアミノ酸162、配列番号2のアミノ酸166、および、配列番号2のアミノ酸174からなる群より選択される挿入部位でXTENが挿入され、ここで、前記XTENが、42アミノ酸~288アミノ酸を含む、FIXポリペプチドおよびXTEN;ならびに、
ii)第1のFcドメインであって、前記XTENを含む前記FIXポリペプチドに融合された、第1のFcドメイン、
を含み、そして、
b)前記第2のポリペプチド鎖は、第2のFcドメインを含み、
ここで、前記第1のFcドメイン及び前記第2のFcドメインは共有結合を介して会合する、前記FIX融合タンパク質。 - 前記XTENが、配列番号2のアミノ酸166に対応する挿入部位で前記FIXポリペプチド内に挿入される、請求項1に記載のFIX融合タンパク質。
- 前記第1のFcドメインが、配列番号228のアミノ酸配列を含む、請求項1または請求項2に記載のFIX融合タンパク質。
- 前記第2のFcドメインが、配列番号228のアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質をコードする配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項5に記載のポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項6に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1~4のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- ヒト対象において凝固疾患もしくは状態を予防、治療、改善または管理するための組成物であって、請求項1~4のいずれか1項に記載のFIX融合タンパク質を含み、前記対象は血友病Bを有する、組成物。
- 前記対象が重篤な血友病Bを有する、請求項9に記載の組成物。
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CA2748314C (en) * | 2009-02-03 | 2018-10-02 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
WO2011028229A1 (en) * | 2009-08-24 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Coagulation factor ix compositions and methods of making and using same |
ES2899848T3 (es) * | 2012-01-12 | 2022-03-15 | Bioverativ Therapeutics Inc | Reducción de la inmunogenicidad contra el factor VIII en individuos sometidos a una terapia con factor VIII |
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GB201420139D0 (en) | 2014-11-12 | 2014-12-24 | Ucl Business Plc | Factor IX gene therapy |
EA201890423A1 (ru) * | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
PL3411478T3 (pl) | 2016-02-01 | 2022-10-03 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Geny zoptymalizowanego czynnika VIII |
KR20190112763A (ko) * | 2017-01-31 | 2019-10-07 | 바이오버라티브 테라퓨틱스 인크. | 인자 ix 융합 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법 |
WO2019201868A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Coagulation factor based fusion protein with half-life extending polypeptide |
SG11202010767SA (en) | 2018-05-18 | 2020-11-27 | Bioverativ Therapeutics Inc | Methods of treating hemophilia a |
US10842885B2 (en) | 2018-08-20 | 2020-11-24 | Ucl Business Ltd | Factor IX encoding nucleotides |
JP2022514465A (ja) | 2018-12-06 | 2022-02-14 | バイオベラティブ セラピューティクス インコーポレイテッド | 第ix因子を発現するレンチウイルスベクターの使用 |
CN113573726A (zh) | 2019-03-19 | 2021-10-29 | 康诺贝林伦瑙有限公司 | 因子ix变体及其在治疗中的用途 |
US20220323519A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-10-13 | Codiak Biosciences, Inc. | Compositions of exosomes and aav |
CN112175088B (zh) * | 2019-07-02 | 2023-03-28 | 江苏晟斯生物制药有限公司 | 改进的fix融合蛋白、缀合物及其应用 |
CN111647625A (zh) * | 2019-12-25 | 2020-09-11 | 深圳三智医学科技有限公司 | 一种提高人凝血因子ix表达水平的方法 |
LT3972987T (lt) | 2020-04-10 | 2023-09-25 | Akston Biosciences Corporation | Antigenui specifinė imunoterapija, skirta sulietiems covid-19 baltymams ir naudojimo būdai |
GB202009928D0 (en) * | 2020-06-29 | 2020-08-12 | Freeline Therapeutics Ltd | Method |
CN113817759B (zh) * | 2020-07-10 | 2023-06-02 | 南京吉迈生物技术有限公司 | 修饰的因子ix、组合物、方法及其在基因治疗中的应用 |
US20240293516A1 (en) * | 2021-07-01 | 2024-09-05 | CSL Behring Lengnau AG | Factor ix subcutaneous administration with enhanced safety |
CN114989307B (zh) * | 2022-05-11 | 2023-08-01 | 华兰生物工程股份有限公司 | 一种重组人凝血因子Ⅷ-Fc融合蛋白及制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013502459A (ja) | 2009-08-24 | 2013-01-24 | アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド | 凝固第ix因子組成物ならびにそれを製造および使用する方法 |
JP2013534426A (ja) | 2010-07-09 | 2013-09-05 | バイオジェン アイデック ヘモフィリア インコーポレイテッド | 第ix因子ポリペプチドおよびその使用方法 |
Family Cites Families (367)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
US3992518A (en) | 1974-10-24 | 1976-11-16 | G. D. Searle & Co. | Method for making a microsealed delivery device |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4284444A (en) | 1977-08-01 | 1981-08-18 | Herculite Protective Fabrics Corporation | Activated polymer materials and process for making same |
US4704362A (en) | 1977-11-08 | 1987-11-03 | Genentech, Inc. | Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression |
US4200098A (en) | 1978-10-23 | 1980-04-29 | Alza Corporation | Osmotic system with distribution zone for dispensing beneficial agent |
US4200984A (en) | 1979-03-12 | 1980-05-06 | Fink Ray D | Detachable tool combining bracket and method |
US4342832A (en) | 1979-07-05 | 1982-08-03 | Genentech, Inc. | Method of constructing a replicable cloning vehicle having quasi-synthetic genes |
US4215051A (en) | 1979-08-29 | 1980-07-29 | Standard Oil Company (Indiana) | Formation, purification and recovery of phthalic anhydride |
ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
US4398908A (en) | 1980-11-28 | 1983-08-16 | Siposs George G | Insulin delivery system |
US4456591A (en) | 1981-06-25 | 1984-06-26 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for activating factor VII |
US4435173A (en) | 1982-03-05 | 1984-03-06 | Delta Medical Industries | Variable rate syringe pump for insulin delivery |
US4542025A (en) | 1982-07-29 | 1985-09-17 | The Stolle Research And Development Corporation | Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents |
US4599311A (en) | 1982-08-13 | 1986-07-08 | Kawasaki Glenn H | Glycolytic promotersfor regulated protein expression: protease inhibitor |
US4713339A (en) | 1983-01-19 | 1987-12-15 | Genentech, Inc. | Polycistronic expression vector construction |
US4870008A (en) | 1983-08-12 | 1989-09-26 | Chiron Corporation | Secretory expression in eukaryotes |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US7138505B1 (en) | 1984-01-12 | 2006-11-21 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Factor VIII:C nucleic acid molecules |
US5004804A (en) | 1984-01-12 | 1991-04-02 | Nordisk Gentofte | Method and composition for preparation of factor VIIIC |
EP0154316B1 (en) | 1984-03-06 | 1989-09-13 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Chemically modified lymphokine and production thereof |
US5916588A (en) | 1984-04-12 | 1999-06-29 | The Liposome Company, Inc. | Peptide-containing liposomes, immunogenic liposomes and methods of preparation and use |
US5231112A (en) | 1984-04-12 | 1993-07-27 | The Liposome Company, Inc. | Compositions containing tris salt of cholesterol hemisuccinate and antifungal |
US4965199A (en) | 1984-04-20 | 1990-10-23 | Genentech, Inc. | Preparation of functional human factor VIII in mammalian cells using methotrexate based selection |
US4931373A (en) | 1984-05-25 | 1990-06-05 | Zymogenetics, Inc. | Stable DNA constructs for expression of α-1 antitrypsin |
ATE59302T1 (de) | 1984-07-24 | 1991-01-15 | Key Pharma | Klebende schicht zur transdermalen freigabe. |
US4766073A (en) | 1985-02-25 | 1988-08-23 | Zymogenetics Inc. | Expression of biologically active PDGF analogs in eucaryotic cells |
US4885249A (en) | 1984-12-05 | 1989-12-05 | Allelix, Inc. | Aspergillus niger transformation system |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US5981216A (en) | 1985-04-01 | 1999-11-09 | Alusuisse Holdings A.G. | Transformed myeloma cell-line and a process for the expression of a gene coding for a eukaryotic polypeptide employing same |
ES8801674A1 (es) | 1985-04-12 | 1988-02-16 | Genetics Inst | Un procedimiento para la preparacion de una proteina que presenta actividad procoagulante. |
GR860984B (en) | 1985-04-17 | 1986-08-18 | Zymogenetics Inc | Expression of factor vii and ix activities in mammalian cells |
ATE74164T1 (de) | 1985-04-22 | 1992-04-15 | Genetics Inst | Herstellung mit hoher leistung des aktivfaktors ix. |
US4684479A (en) | 1985-08-14 | 1987-08-04 | Arrigo Joseph S D | Surfactant mixtures, stable gas-in-liquid emulsions, and methods for the production of such emulsions from said mixtures |
KR910006424B1 (ko) | 1985-08-21 | 1991-08-24 | 인코텍스 비.브이 | 편성브리프(brief) 제조방법 |
US4882279A (en) | 1985-10-25 | 1989-11-21 | Phillips Petroleum Company | Site selective genomic modification of yeast of the genus pichia |
US5250421A (en) | 1986-01-03 | 1993-10-05 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C-type proteins |
US5198349A (en) | 1986-01-03 | 1993-03-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for producing factor VIII:C and analogs |
WO1987004187A1 (en) | 1986-01-03 | 1987-07-16 | Genetics Institute, Inc. | METHOD FOR PRODUCING FACTOR VIII:c-TYPE PROTEINS |
US4935349A (en) | 1986-01-17 | 1990-06-19 | Zymogenetics, Inc. | Expression of higher eucaryotic genes in aspergillus |
US5595886A (en) | 1986-01-27 | 1997-01-21 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
DK122686D0 (da) | 1986-03-17 | 1986-03-17 | Novo Industri As | Fremstilling af proteiner |
GB8610600D0 (en) | 1986-04-30 | 1986-06-04 | Novo Industri As | Transformation of trichoderma |
US6759057B1 (en) | 1986-06-12 | 2004-07-06 | The Liposome Company, Inc. | Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
US5610278A (en) | 1986-06-24 | 1997-03-11 | Novo Nordisk A/S | Process for producing a coagulation active complex of factor VIII fragments |
IE60901B1 (en) | 1986-08-21 | 1994-08-24 | Vestar Inc | Improved treatment of systemic fungal infections with phospholipid particles encapsulating polyene antifungal antibiotics |
US4933185A (en) | 1986-09-24 | 1990-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | System for controlled release of biologically active compounds |
US5811128A (en) | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
US4912040A (en) | 1986-11-14 | 1990-03-27 | Genetics Institute, Inc. | Eucaryotic expression system |
EP0832981A1 (en) | 1987-02-17 | 1998-04-01 | Pharming B.V. | DNA sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
US6406713B1 (en) | 1987-03-05 | 2002-06-18 | The Liposome Company, Inc. | Methods of preparing low-toxicity drug-lipid complexes |
US4775207A (en) | 1987-03-17 | 1988-10-04 | Bell Communications Research, Inc. | Electro-optical switch |
DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
US6060447A (en) | 1987-05-19 | 2000-05-09 | Chiron Corporation | Protein complexes having Factor VIII:C activity and production thereof |
US5171844A (en) | 1987-06-12 | 1992-12-15 | Gist-Brocades N.W. | Proteins with factor viii activity: process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them |
US6346513B1 (en) | 1987-06-12 | 2002-02-12 | Baxter Trading Gmbh | Proteins with factor VIII activity: process for their preparation using genetically-engineered cells and pharmaceutical compositions containing them |
DE3720246A1 (de) | 1987-06-19 | 1988-12-29 | Behringwerke Ag | Faktor viii:c-aehnliches molekuel mit koagulationsaktivitaet |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US4976696A (en) | 1987-08-10 | 1990-12-11 | Becton, Dickinson And Company | Syringe pump and the like for delivering medication |
FR2619314B1 (fr) | 1987-08-11 | 1990-06-15 | Transgene Sa | Analogue du facteur viii, procede de preparation et composition pharmaceutique le contenant |
US4861800A (en) | 1987-08-18 | 1989-08-29 | Buyske Donald A | Method for administering the drug deprenyl so as to minimize the danger of side effects |
US4994371A (en) | 1987-08-28 | 1991-02-19 | Davie Earl W | DNA preparation of Christmas factor and use of DNA sequences |
AU598958B2 (en) | 1987-11-12 | 1990-07-05 | Vestar, Inc. | Improved amphotericin b liposome preparation |
US5270176A (en) | 1987-11-20 | 1993-12-14 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the selective cleavage of fusion proteins with lysostaphin |
GB8807504D0 (en) | 1988-03-29 | 1988-05-05 | Sandoz Ltd | Improvements in/relating to organic compounds |
US5037743A (en) | 1988-08-05 | 1991-08-06 | Zymogenetics, Inc. | BAR1 secretion signal |
JP2717808B2 (ja) | 1988-08-10 | 1998-02-25 | テルモ株式会社 | シリンジポンプ |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
US5534617A (en) | 1988-10-28 | 1996-07-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone variants having greater affinity for human growth hormone receptor at site 1 |
US6780613B1 (en) | 1988-10-28 | 2004-08-24 | Genentech, Inc. | Growth hormone variants |
US5004803A (en) | 1988-11-14 | 1991-04-02 | Genetics Institute, Inc. | Production of procoagulant proteins |
ATE135370T1 (de) | 1988-12-22 | 1996-03-15 | Kirin Amgen Inc | Chemisch modifizierte granulocytenkolonie erregender faktor |
EP0461200B1 (en) | 1989-02-21 | 1997-01-22 | Washington University | Modified forms of reproductive hormones |
US5017378A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-21 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Intraorgan injection of biologically active compounds contained in slow-release microcapsules or microspheres |
AU5741590A (en) | 1989-05-04 | 1990-11-29 | Southern Research Institute | Improved encapsulation process and products therefrom |
US5599907A (en) | 1989-05-10 | 1997-02-04 | Somatogen, Inc. | Production and use of multimeric hemoglobins |
US5298022A (en) | 1989-05-29 | 1994-03-29 | Amplifon Spa | Wearable artificial pancreas |
FR2647677B1 (fr) | 1989-05-31 | 1991-09-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
US7413537B2 (en) | 1989-09-01 | 2008-08-19 | Dyax Corp. | Directed evolution of disulfide-bonded micro-proteins |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5318540A (en) | 1990-04-02 | 1994-06-07 | Pharmetrix Corporation | Controlled release infusion device |
US5492534A (en) | 1990-04-02 | 1996-02-20 | Pharmetrix Corporation | Controlled release portable pump |
US6552170B1 (en) | 1990-04-06 | 2003-04-22 | Amgen Inc. | PEGylation reagents and compounds formed therewith |
US5176502A (en) | 1990-04-25 | 1993-01-05 | Becton, Dickinson And Company | Syringe pump and the like for delivering medication |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
US5215680A (en) | 1990-07-10 | 1993-06-01 | Cavitation-Control Technology, Inc. | Method for the production of medical-grade lipid-coated microbubbles, paramagnetic labeling of such microbubbles and therapeutic uses of microbubbles |
US5583107A (en) | 1990-09-04 | 1996-12-10 | Cor Therapeutics, Inc. | Agents affecting thrombosis and hemostasis |
SK60893A3 (en) | 1990-12-13 | 1993-10-06 | Upjohn Co | Fusion polypeptides |
US5206161A (en) | 1991-02-01 | 1993-04-27 | Genentech, Inc. | Human plasma carboxypeptidase B |
US20060122376A1 (en) | 1991-02-07 | 2006-06-08 | Chiron Corporation | Protein complexes having factor VIII:C activity and production thereof |
US5833982A (en) | 1991-02-28 | 1998-11-10 | Zymogenetics, Inc. | Modified factor VII |
JP3693671B2 (ja) | 1991-03-15 | 2005-09-07 | アムゲン インコーポレーテッド | ポリペプチドのpeg化 |
US5846951A (en) | 1991-06-06 | 1998-12-08 | The School Of Pharmacy, University Of London | Pharmaceutical compositions |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
US5364771A (en) | 1992-04-07 | 1994-11-15 | Emory University | Hybrid human/porcine factor VIII |
US5859204A (en) | 1992-04-07 | 1999-01-12 | Emory University | Modified factor VIII |
US6376463B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-23 | Emory University | Modified factor VIII |
ATE198277T1 (de) | 1992-10-02 | 2001-01-15 | Genetics Inst | Zusammensetzung, welche den koagulationsfaktor viii beinhaltet; verfahren zu deren herstellung und die benutzung eines oberflächenaktiven stoffes als stabilisator |
ES2088838T3 (es) | 1992-11-13 | 2004-01-01 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Secuencias kozak de consenso totalmente alteradas destinadas a la expresion en los mamiferos. |
US5736137A (en) | 1992-11-13 | 1998-04-07 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma |
US5563045A (en) | 1992-11-13 | 1996-10-08 | Genetics Institute, Inc. | Chimeric procoagulant proteins |
US5573776A (en) | 1992-12-02 | 1996-11-12 | Alza Corporation | Oral osmotic device with hydrogel driving member |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5578709A (en) | 1993-03-09 | 1996-11-26 | Middlesex Sciences, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production |
US5554730A (en) | 1993-03-09 | 1996-09-10 | Middlesex Sciences, Inc. | Method and kit for making a polysaccharide-protein conjugate |
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5576291A (en) | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
US5643575A (en) | 1993-10-27 | 1997-07-01 | Enzon, Inc. | Non-antigenic branched polymer conjugates |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
US20020042079A1 (en) | 1994-02-01 | 2002-04-11 | Sanford M. Simon | Methods and agents for measuring and controlling multidrug resistance |
US5660848A (en) | 1994-11-02 | 1997-08-26 | The Population Council, Center For Biomedical Research | Subdermally implantable device |
GB9422383D0 (en) | 1994-11-05 | 1995-01-04 | Wellcome Found | Antibodies |
SE503424C2 (sv) | 1994-11-14 | 1996-06-10 | Pharmacia Ab | Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII |
US6818439B1 (en) | 1994-12-30 | 2004-11-16 | Chiron Corporation | Methods for administration of recombinant gene delivery vehicles for treatment of hemophilia and other disorders |
US6086875A (en) | 1995-01-17 | 2000-07-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of immunogens |
US6030613A (en) | 1995-01-17 | 2000-02-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US6485726B1 (en) | 1995-01-17 | 2002-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Receptor specific transepithelial transport of therapeutics |
US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
US5739277A (en) | 1995-04-14 | 1998-04-14 | Genentech Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US6121022A (en) | 1995-04-14 | 2000-09-19 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
US7846455B2 (en) | 1996-07-15 | 2010-12-07 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Attenuated chimeric respiratory syncytial virus |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
GB9526733D0 (en) | 1995-12-30 | 1996-02-28 | Delta Biotechnology Ltd | Fusion proteins |
HU226646B1 (en) | 1996-03-12 | 2009-05-28 | Pg Txl Company | Water soluble pharmaceutical compositions containing taxane derivatives |
US6441025B2 (en) | 1996-03-12 | 2002-08-27 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel derivatives |
US8183344B2 (en) | 1996-04-24 | 2012-05-22 | University Of Michigan | Inactivation resistant factor VIII |
US7560107B2 (en) | 1996-06-26 | 2009-07-14 | Emory University | Modified factor VIII |
US6458563B1 (en) | 1996-06-26 | 2002-10-01 | Emory University | Modified factor VIII |
CA2262405A1 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Bristol-Myers Squibb Company | A method for inhibiting immunoglobulin-induced toxicity resulting from the use of immunoglobulins in therapy and in vivo diagnosis |
EP0929293B1 (en) | 1996-08-23 | 2003-10-22 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Liposomes containing a cisplatin compound |
JP2001503396A (ja) | 1996-10-11 | 2001-03-13 | アルザ コーポレイション | 治療用リポソーム組成物および方法 |
US6056973A (en) | 1996-10-11 | 2000-05-02 | Sequus Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic liposome composition and method of preparation |
SK283760B6 (sk) | 1996-10-15 | 2004-01-08 | The Liposome Company, Inc. | Farmaceutický prostriedok na dopravu bioaktívnych látok |
US6361796B1 (en) | 1996-10-25 | 2002-03-26 | Shire Laboratories, Inc. | Soluble form osmotic dose delivery system |
US6110498A (en) | 1996-10-25 | 2000-08-29 | Shire Laboratories, Inc. | Osmotic drug delivery system |
WO1998022577A1 (en) | 1996-11-15 | 1998-05-28 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
US6395302B1 (en) | 1996-11-19 | 2002-05-28 | Octoplus B.V. | Method for the preparation of microspheres which contain colloidal systems |
EP0842657A1 (en) | 1996-11-19 | 1998-05-20 | OctoPlus B.V. | Microspheres for controlled release and processes to prepare these microspheres |
WO1998023289A1 (en) | 1996-11-27 | 1998-06-04 | The General Hospital Corporation | MODULATION OF IgG BINDING TO FcRn |
US6294170B1 (en) | 1997-08-08 | 2001-09-25 | Amgen Inc. | Composition and method for treating inflammatory diseases |
AT405516B (de) | 1997-02-27 | 1999-09-27 | Immuno Ag | Faktor x-analoge mit modifizierter proteasespaltstelle |
US6277375B1 (en) | 1997-03-03 | 2001-08-21 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobulin-like domains with increased half-lives |
CA2225189C (en) | 1997-03-06 | 2010-05-25 | Queen's University At Kingston | Canine factor viii gene, protein and methods of use |
CA2283740C (en) | 1997-03-14 | 2006-06-27 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Method for integrating genes at specific sites in mammalian cells via homologous recombination and vectors for accomplishing the same |
DE69833755T2 (de) | 1997-05-21 | 2006-12-28 | Biovation Ltd. | Verfahren zur herstellung von nicht-immunogenen proteinen |
US6310183B1 (en) | 1997-09-10 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Coagulation factor VIIa composition |
US7786070B2 (en) | 1997-09-10 | 2010-08-31 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Subcutaneous administration of coagulation factor VII |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
GB9722131D0 (en) | 1997-10-20 | 1997-12-17 | Medical Res Council | Method |
EP1563866B1 (en) | 1998-02-05 | 2007-10-03 | Biosense Webster, Inc. | Intracardiac drug delivery |
US20050260605A1 (en) | 1998-02-11 | 2005-11-24 | Maxygen, Inc. | Targeting of genetic vaccine vectors |
EP1054973A1 (en) | 1998-02-11 | 2000-11-29 | Maxygen, Inc. | Antigen library immunization |
US6194551B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-02-27 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
JP2002510481A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 抗体変異体及びその断片 |
US6528624B1 (en) | 1998-04-02 | 2003-03-04 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants |
US6242195B1 (en) | 1998-04-02 | 2001-06-05 | Genentech, Inc. | Methods for determining binding of an analyte to a receptor |
US6406632B1 (en) | 1998-04-03 | 2002-06-18 | Symyx Technologies, Inc. | Rapid characterization of polymers |
GB9809951D0 (en) | 1998-05-08 | 1998-07-08 | Univ Cambridge Tech | Binding molecules |
US7090976B2 (en) | 1999-11-10 | 2006-08-15 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions comprising Renilla GFP |
GB9815157D0 (en) | 1998-07-13 | 1998-09-09 | Metron Designs Ltd | High resolution pulse width setting from relatively low frequency clocks |
CA2341029A1 (en) | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Abgenix, Inc. | Generation of modified molecules with increased serum half-lives |
US20030190740A1 (en) | 1998-10-13 | 2003-10-09 | The University Of Georgia Research Foundation, Inc | Stabilized bioactive peptides and methods of identification, synthesis, and use |
DK1129186T4 (da) | 1998-11-10 | 2017-02-06 | Stichting Sanquin Bloedvoorziening | Et faktor VIII-polypeptid med faktor VIII:C-aktivitet |
EP1006183A1 (en) | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Recombinant soluble Fc receptors |
US6329186B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-12-11 | Novozymes A/S | Glucoamylases with N-terminal extensions |
US6358703B1 (en) | 1998-12-10 | 2002-03-19 | Bayer Corporation | Expression system for factor VIII |
US6713086B2 (en) | 1998-12-18 | 2004-03-30 | Abbott Laboratories | Controlled release formulation of divalproex sodium |
PL209786B1 (pl) | 1999-01-15 | 2011-10-31 | Genentech Inc | Przeciwciało zawierające wariant regionu Fc ludzkiej IgG1, przeciwciało wiążące czynnik wzrostu śródbłonka naczyń oraz immunoadhezyna |
US6737056B1 (en) | 1999-01-15 | 2004-05-18 | Genentech, Inc. | Polypeptide variants with altered effector function |
IL144988A0 (en) | 1999-03-03 | 2002-06-30 | Optinose As | Nasal delivery device |
US6183770B1 (en) | 1999-04-15 | 2001-02-06 | Acutek International | Carrier patch for the delivery of agents to the skin |
US7666400B2 (en) | 2005-04-06 | 2010-02-23 | Ibc Pharmaceuticals, Inc. | PEGylation by the dock and lock (DNL) technique |
US6743211B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-06-01 | Georgia Tech Research Corporation | Devices and methods for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
US7829085B2 (en) | 1999-07-14 | 2010-11-09 | Life Sciences Research Partners Vzw | Methods of treating hemostasis disorders using antibodies binding the C1 domain of factor VIII |
CA2380633A1 (en) | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Genentech, Inc. | Peptide antagonists of factor viia |
US6458387B1 (en) | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
US20030109428A1 (en) | 1999-12-01 | 2003-06-12 | John Bertin | Novel molecules of the card-related protein family and uses thereof |
US20050287153A1 (en) | 2002-06-28 | 2005-12-29 | Genentech, Inc. | Serum albumin binding peptides for tumor targeting |
US6352721B1 (en) | 2000-01-14 | 2002-03-05 | Osmotica Corp. | Combined diffusion/osmotic pumping drug delivery system |
DK1257295T3 (da) | 2000-02-11 | 2009-08-10 | Bayer Healthcare Llc | Faktor VII eller VIIA-lignende molekyler |
ATE336514T1 (de) | 2000-02-11 | 2006-09-15 | Merck Patent Gmbh | Steigerung der zirkulierenden halbwertzeit von auf antikörpern basierenden fusionsproteinen |
EP1278544A4 (en) | 2000-04-12 | 2004-08-18 | Human Genome Sciences Inc | ALBUMIN FUSION PROTEINS |
US6905683B2 (en) | 2000-05-03 | 2005-06-14 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII variants |
EP1335931B1 (en) | 2000-05-16 | 2005-12-21 | Lipoxen Technologies Limited | Derivatisation of proteins in aqueous solution |
AU2001284982A1 (en) | 2000-08-15 | 2002-02-25 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Method of forming microparticles |
RU2326126C2 (ru) | 2000-09-13 | 2008-06-10 | Ново Нордиск Хелт Кэр Аг | Полипептид фактора vii свертывания крови, его получение и применение |
KR100638184B1 (ko) | 2000-09-19 | 2006-10-26 | 에모리 유니버시티 | 변형된 인자 ⅷ |
DE10053224A1 (de) | 2000-10-26 | 2002-05-08 | Univ Goettingen Georg August | Verfahren zur Exposition von Peptiden und Polypeptiden auf der Zelloberfläche von Bakterien |
US20030228309A1 (en) | 2000-11-08 | 2003-12-11 | Theodora Salcedo | Antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
WO2002040544A2 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-23 | Board Of Regents, University Of Texas Systems | Mutant human factor ix with an increased resistance to inhibition by heparin |
GB0029407D0 (en) | 2000-12-01 | 2001-01-17 | Affitech As | Product |
EP1355919B1 (en) | 2000-12-12 | 2010-11-24 | MedImmune, LLC | Molecules with extended half-lives, compositions and uses thereof |
US20030104591A1 (en) | 2000-12-14 | 2003-06-05 | Murray Christopher J. | Methods and compositions for grafting functional loops into a protein |
US20030049689A1 (en) | 2000-12-14 | 2003-03-13 | Cynthia Edwards | Multifunctional polypeptides |
CA2433439A1 (en) | 2000-12-29 | 2002-08-15 | Curagen Corporation | Proteins and nucleic acids encoding same |
IN190699B (ja) | 2001-02-02 | 2003-08-16 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
DE60225118T2 (de) | 2001-02-05 | 2009-03-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Kombinierte verwendung von faktor vii polypeptiden und faktor viii polypeptiden |
US6888319B2 (en) | 2001-03-01 | 2005-05-03 | Palomar Medical Technologies, Inc. | Flashlamp drive circuit |
CA2440582A1 (en) | 2001-03-09 | 2002-10-03 | Dyax Corp. | Serum albumin binding moieties |
US20020169125A1 (en) | 2001-03-21 | 2002-11-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Recombinant production of polyanionic polymers and uses thereof |
WO2002079415A2 (en) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Lexigen Pharmaceuticals Corp. | Reducing the immunogenicity of fusion proteins |
US20040106794A1 (en) | 2001-04-16 | 2004-06-03 | Schering Corporation | 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands |
US20050048512A1 (en) | 2001-04-26 | 2005-03-03 | Avidia Research Institute | Combinatorial libraries of monomer domains |
EP1397160A1 (en) | 2001-04-30 | 2004-03-17 | Shire Laboratories Inc. | Pharmaceutical composition including ace/nep inhibitors and bioavailability enhancers |
US6838093B2 (en) | 2001-06-01 | 2005-01-04 | Shire Laboratories, Inc. | System for osmotic delivery of pharmaceutically active agents |
NZ530131A (en) | 2001-06-15 | 2005-12-23 | Andre C | Gene therapy for hemophilia A |
KR100407467B1 (ko) | 2001-07-12 | 2003-11-28 | 최수봉 | 리모컨 방식의 인슐린 자동주사기 |
AU2002322394A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-17 | Eli Lilly And Company | Method for treating diabetes and obesity |
HUP0401534A3 (en) | 2001-09-04 | 2006-01-30 | Merck Patent Gmbh | Modified factor ix |
IL161251A0 (en) | 2001-10-10 | 2004-09-27 | Neose Technologies Inc | Remodeling and glycoconjugation of peptides |
US7125843B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-10-24 | Neose Technologies, Inc. | Glycoconjugates including more than one peptide |
US6960657B2 (en) | 2001-11-02 | 2005-11-01 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII polypeptides |
AU2002365796A1 (en) | 2001-12-07 | 2003-06-17 | Toolgen, Inc. | Phenotypic screen of chimeric proteins |
US20080167238A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-07-10 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
US20080194481A1 (en) | 2001-12-21 | 2008-08-14 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin Fusion Proteins |
KR101271635B1 (ko) | 2001-12-21 | 2013-06-12 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
EP2277910A1 (en) | 2001-12-21 | 2011-01-26 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
US20040002587A1 (en) | 2002-02-20 | 2004-01-01 | Watkins Jeffry D. | Fc region variants |
US20040132101A1 (en) | 2002-09-27 | 2004-07-08 | Xencor | Optimized Fc variants and methods for their generation |
KR20040088572A (ko) | 2002-03-01 | 2004-10-16 | 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 | 제거율 증강을 위한 양특이성 항체 점 돌연변이들 |
US7317091B2 (en) | 2002-03-01 | 2008-01-08 | Xencor, Inc. | Optimized Fc variants |
CN101143221A (zh) | 2002-03-15 | 2008-03-19 | 布赖汉姆妇女医院 | 适合治疗剂全身性递送的中央气道给药 |
RU2004134726A (ru) | 2002-04-30 | 2005-06-10 | Максиджен Холдингз Лтд. (Ky) | Варианты полипептида фактора vii или viia |
US6945952B2 (en) | 2002-06-25 | 2005-09-20 | Theraject, Inc. | Solid solution perforator for drug delivery and other applications |
US7294513B2 (en) | 2002-07-24 | 2007-11-13 | Wyatt Technology Corporation | Method and apparatus for characterizing solutions of small particles |
ATE536188T1 (de) | 2002-08-14 | 2011-12-15 | Macrogenics Inc | Fcgammariib-spezifische antikörper und verfahren zur verwendung davon |
WO2004027901A2 (en) | 2002-09-17 | 2004-04-01 | Diffusion Science, Inc. | Electrochemical generation, storage and reaction of hydrogen and oxygen using gas permeable catalyst-coated hollow microspheres |
US6911323B2 (en) | 2002-09-25 | 2005-06-28 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII polypeptides |
ES2562177T3 (es) | 2002-09-27 | 2016-03-02 | Xencor Inc. | Variantes de Fc optimizadas y métodos para su generación |
EP1562972B1 (en) | 2002-10-15 | 2010-09-08 | Facet Biotech Corporation | ALTERATION OF FcRn BINDING AFFINITIES OR SERUM HALF-LIVES OF ANTIBODIES BY MUTAGENESIS |
GB2395337B (en) | 2002-11-14 | 2005-12-28 | Gary Michael Wilson | Warning Unit |
ES2897506T3 (es) | 2003-01-09 | 2022-03-01 | Macrogenics Inc | Identificación y modificación de anticuerpos con regiones Fc variantes y métodos de utilización de los mismos |
US7041635B2 (en) | 2003-01-28 | 2006-05-09 | In2Gen Co., Ltd. | Factor VIII polypeptide |
CA2788505C (en) | 2003-02-26 | 2018-09-04 | Nektar Therapeutics | Polymer-factor viii moiety conjugates |
KR100851263B1 (ko) | 2003-02-28 | 2008-08-08 | 가부시키가이샤 구라레 | 경화성 수지 조성물 |
US8388955B2 (en) | 2003-03-03 | 2013-03-05 | Xencor, Inc. | Fc variants |
US20090010920A1 (en) | 2003-03-03 | 2009-01-08 | Xencor, Inc. | Fc Variants Having Decreased Affinity for FcyRIIb |
US20050176108A1 (en) | 2003-03-13 | 2005-08-11 | Young-Min Kim | Physiologically active polypeptide conjugate having prolonged in vivo half-life |
TWI353991B (en) | 2003-05-06 | 2011-12-11 | Syntonix Pharmaceuticals Inc | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US7132398B2 (en) | 2003-05-06 | 2006-11-07 | Dendreon Corporation | Method of treatment of hemorrhagic disease using a factor VIIa/tissue factor inhibitor |
US7348004B2 (en) | 2003-05-06 | 2008-03-25 | Syntonix Pharmaceuticals, Inc. | Immunoglobulin chimeric monomer-dimer hybrids |
US20070161087A1 (en) | 2003-05-29 | 2007-07-12 | Wolfgang Glaesner | Glp-1 fusion proteins |
JP4644663B2 (ja) | 2003-06-03 | 2011-03-02 | セル ジェネシス インコーポレイテッド | ペプチド開裂部位を用いた単一ベクターからの組換えポリペプチドの高められた発現のための構成と方法 |
WO2005016974A1 (en) | 2003-08-12 | 2005-02-24 | Lipoxen Technologies Limited | Sialic acid derivatives for protein derivatisation and conjugation |
US7785594B2 (en) | 2003-08-14 | 2010-08-31 | Life Sciences Research Partners Vzw | Factor VIII inhibitory antibodies with reduced glycosylation |
US20050152979A1 (en) | 2003-09-05 | 2005-07-14 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydrophobic drug compositions containing reconstitution enhancer |
ATE547519T1 (de) | 2003-09-09 | 2012-03-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Gerinnungsfaktor-vii-polypeptide |
BRPI0414539B8 (pt) | 2003-09-19 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
GB0324368D0 (en) | 2003-10-17 | 2003-11-19 | Univ Cambridge Tech | Polypeptides including modified constant regions |
EP1682106A4 (en) | 2003-10-30 | 2008-06-11 | Univ Emory | MODIFIED FVIII FACTOR WITH REDUCED IMMUNOGENICITY THROUGH MUTAGENESIS OF A2 AND C2 EPITOPES |
US7211559B2 (en) | 2003-10-31 | 2007-05-01 | University Of Maryland, Baltimore | Factor VIII compositions and methods |
JP2008504002A (ja) | 2003-11-12 | 2008-02-14 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 新生児Fcレセプター(FcRn)結合ポリペプチド改変体、ダイマーFc結合タンパク質、およびそれらに関連する方法 |
WO2005051289A2 (en) | 2003-11-18 | 2005-06-09 | Iconic Therapeutics, Inc. | Homogeneous preparations of chimeric proteins |
US20060040856A1 (en) | 2003-12-03 | 2006-02-23 | Neose Technologies, Inc. | Glycopegylated factor IX |
US20050249723A1 (en) | 2003-12-22 | 2005-11-10 | Xencor, Inc. | Fc polypeptides with novel Fc ligand binding sites |
CN1918178B (zh) | 2004-01-12 | 2012-08-22 | 应用分子进化公司 | Fc区变体 |
US20060026719A1 (en) | 2004-01-14 | 2006-02-02 | Kieliszewski Marcia J | Methods of producing peptides/proteins in plants and peptides/proteins produced thereby |
PL1729795T3 (pl) | 2004-02-09 | 2016-08-31 | Human Genome Sciences Inc | Białka fuzyjne albuminy |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
WO2005092925A2 (en) | 2004-03-24 | 2005-10-06 | Xencor, Inc. | Immunoglobulin variants outside the fc region |
WO2005123780A2 (en) | 2004-04-09 | 2005-12-29 | Protein Design Labs, Inc. | Alteration of fcrn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis |
US20080233100A1 (en) | 2004-06-30 | 2008-09-25 | Yiyou Chen | Targeted enzymes |
WO2006085967A2 (en) | 2004-07-09 | 2006-08-17 | Xencor, Inc. | OPTIMIZED ANTI-CD20 MONOCONAL ANTIBODIES HAVING Fc VARIANTS |
EP2940043A1 (en) | 2004-07-15 | 2015-11-04 | Xencor, Inc. | Optimized fc variants |
US7566701B2 (en) | 2004-09-07 | 2009-07-28 | Archemix Corp. | Aptamers to von Willebrand Factor and their use as thrombotic disease therapeutics |
EA011879B1 (ru) | 2004-09-24 | 2009-06-30 | Эмджин Инк. | МОЛЕКУЛЫ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ Fc ФРАГМЕНТОМ |
WO2006047350A2 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Xencor, Inc. | IgG IMMUNOGLOBULIN VARIANTS WITH OPTIMIZED EFFECTOR FUNCTION |
SI3130601T1 (sl) | 2004-11-12 | 2020-11-30 | Bayer Healthcare Llc | Usmerjena modifikacija FVIII |
WO2006071801A2 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Baxter International Inc | Polymer-von willebrand factor-conjugates |
JP5735194B2 (ja) | 2005-01-25 | 2015-06-17 | セル セラピューティクス インコーポレーテッド | 改善された生体内半減期を有する生物学的に活性なタンパク質 |
US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
WO2006103298A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Novo Nordisk Health Care Ag | Blood coagulation fviii analogues |
JP2008537680A (ja) | 2005-04-14 | 2008-09-25 | ツェー・エス・エル・ベーリング・ゲー・エム・ベー・ハー | 安定性の増大された改変型凝固第viii因子およびその誘導体 |
EP1924596A4 (en) | 2005-08-12 | 2009-07-29 | Human Genome Sciences Inc | ALBUM INFUSION PROTEINS |
EP1929005A1 (en) | 2005-09-21 | 2008-06-11 | Novo Nordisk Health Care AG | Human coagulation factor vii polypeptides |
US7855279B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-21 | Amunix Operating, Inc. | Unstructured recombinant polymers and uses thereof |
WO2007038619A2 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Amunix, Inc. | Proteinaceous pharmaceuticals and uses thereof |
US7846445B2 (en) | 2005-09-27 | 2010-12-07 | Amunix Operating, Inc. | Methods for production of unstructured recombinant polymers and uses thereof |
US20090099031A1 (en) | 2005-09-27 | 2009-04-16 | Stemmer Willem P | Genetic package and uses thereof |
ES2779992T3 (es) | 2005-12-20 | 2020-08-21 | Univ Duke | Métodos y composiciones para suministrar agentes activos con propiedades farmacológicas potenciadas |
US20130172274A1 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-04 | Duke University | Methods and compositions for delivering active agents with enhanced pharmacological properties |
US8048848B2 (en) | 2006-02-03 | 2011-11-01 | Prolor Biotech Ltd. | Long-acting interferons and derivatives thereof and methods thereof |
EP1816201A1 (en) | 2006-02-06 | 2007-08-08 | CSL Behring GmbH | Modified coagulation factor VIIa with extended half-life |
FR2897868B1 (fr) | 2006-02-24 | 2012-08-31 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps anti-idiotypiques neutralisant l'activite inhibitrice d'un anticorps inhibiteur dirige contre le domaine c1 du facteur viii. |
EP1996937A4 (en) | 2006-03-06 | 2009-04-08 | Amunix Inc | GENETIC PACKS AND USES THEREOF |
KR20090019770A (ko) | 2006-03-13 | 2009-02-25 | 티아이알 테크놀로지 엘피 | 고상 조명 시스템용 적응형 제어 장치 및 전압 결정 방법 |
AU2007245190B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Pegylated factor VIII |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
US20090169553A1 (en) | 2006-05-04 | 2009-07-02 | Molecular Innovations | Novel Protein Fusion/Tag Technology |
US7939632B2 (en) | 2006-06-14 | 2011-05-10 | Csl Behring Gmbh | Proteolytically cleavable fusion proteins with high molar specific activity |
EP1867660A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-19 | CSL Behring GmbH | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
EP3896090B1 (en) | 2006-06-14 | 2022-01-12 | CSL Behring GmbH | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
TW200804416A (en) | 2006-06-19 | 2008-01-16 | Nautilus Technology Llc | Modified coagulation factor IX polypeptides and use thereof for treatment |
US7812121B2 (en) | 2006-08-31 | 2010-10-12 | Baker Audrey E | GLP-2 mimetibodies, polypeptides, compositions, methods and uses |
KR20090064453A (ko) | 2006-09-14 | 2009-06-18 | 휴먼 게놈 사이언시즈, 인코포레이티드 | 알부민 융합 단백질 |
US7985783B2 (en) | 2006-09-21 | 2011-07-26 | The Regents Of The University Of California | Aldehyde tags, uses thereof in site-specific protein modification |
WO2008049711A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-02 | Novo Nordisk A/S | Peptide extended insulins |
CN101190945A (zh) | 2006-11-29 | 2008-06-04 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 特异性抗凝血物质的制备及其应用 |
KR101542752B1 (ko) | 2006-12-22 | 2015-08-10 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 연장된 생체내 반감기를 갖는 변형된 응고 인자 |
EP1935430A1 (en) | 2006-12-22 | 2008-06-25 | CSL Behring GmbH | Modified coagulation factors with prolonged in vivo half-life |
CA2671676C (en) | 2006-12-27 | 2014-04-22 | Baxter Healthcare Sa | Von willebrand factor-and factor viii-polymer conjugates having a releasable linkage |
EP2099475B1 (en) | 2007-01-03 | 2016-08-24 | Novo Nordisk Health Care AG | Subcutaneous administration of coagulation factor viia-related polypeptides |
US7700734B2 (en) | 2007-01-09 | 2010-04-20 | Shu-Wha Lin | Recombinant human factor IX and use thereof |
WO2008092643A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Baxter International Inc. | Improved fix-mutant proteins for hemophilia b treatment |
EP2517714A1 (en) | 2007-04-26 | 2012-10-31 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Recombinant vitamin K dependent proteins with high sialic acid content and methods of preparing same |
PL2173890T3 (pl) | 2007-06-21 | 2011-07-29 | Univ Muenchen Tech | Białka czynne biologicznie o zwiększonej stabilności in vivo i (lub) in vitro |
AU2008287340A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Amunix, Inc. | Compositions and methods for modifying properties of biologically active polypeptides |
JP5613876B2 (ja) | 2007-10-15 | 2014-10-29 | ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル | 延長された半減期を備えるヒト第ix因子変異体 |
CN101965409A (zh) | 2007-11-01 | 2011-02-02 | 罗切斯特大学 | 具有增加的稳定性的重组因子viii |
WO2009062100A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Baxter International Inc. | Modified recombinant factor viii and von willebrand factor and methods of use |
BRPI0821474B8 (pt) | 2007-12-28 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | formulação farmacêutica líquida estável |
JP5444629B2 (ja) | 2008-04-03 | 2014-03-19 | 富士通株式会社 | 照度センサ用光案内機構及び携帯電話機 |
CA2721362A1 (en) | 2008-04-16 | 2009-11-19 | Bayer Healthcare Llc | Site-directed modification of factor ix |
KR20110005862A (ko) | 2008-04-16 | 2011-01-19 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 변형된 제ix인자 폴리펩티드 및 이의 용도 |
AR071478A1 (es) | 2008-04-17 | 2010-06-23 | Baxter Healthcare Sa | Peptidos de bajo peso molecular con actividad procoagulante para el tratamiento de pacientes con deficiencia de factor v (fv), fvii, fviii, fx y/o fxi |
US20110137011A1 (en) | 2008-04-21 | 2011-06-09 | Novo Nordisk A/S | Hyperglycosylated human coagulation factor ix |
US20110286988A1 (en) | 2008-06-04 | 2011-11-24 | Bayer Healthcare Llc | FVIII Muteins for Treatment of Von Willebrand Disease |
KR101507718B1 (ko) | 2008-06-24 | 2015-04-10 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 연장된 생체내 반감기를 갖는 인자 viii, 폰 빌레브란트 인자 또는 이들의 복합체 |
KR20110093775A (ko) | 2008-11-03 | 2011-08-18 | 바이엘 헬스케어 엘엘씨 | 혈우병 치료 방법 |
CA2744340A1 (en) | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Bayer Healthcare Llc | Method of determining pegylated blood coagulation factor activity in a silica-based activated partial thromboplastin time assay |
US8680050B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-03-25 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides fused to extended recombinant polypeptides and methods of making and using same |
CA2748314C (en) | 2009-02-03 | 2018-10-02 | Amunix Operating Inc. | Extended recombinant polypeptides and compositions comprising same |
US8703717B2 (en) | 2009-02-03 | 2014-04-22 | Amunix Operating Inc. | Growth hormone polypeptides and methods of making and using same |
US20120142593A1 (en) | 2009-03-24 | 2012-06-07 | Bayer Healthcare Llc | Factor VIII Variants and Methods of Use |
ES2643641T3 (es) | 2009-06-08 | 2017-11-23 | Amunix Operating Inc. | Polipéptidos de hormona del crecimiento y métodos de producción y uso de los mismos |
CA2764108A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-16 | Amunix Operating Inc. | Glucose-regulating polypeptides and methods of making and using same |
EA201290069A1 (ru) | 2009-07-31 | 2012-07-30 | Байер Хелскер Ллс | Модифицированные полипептиды фактора ix и их применения |
KR20120061898A (ko) | 2009-08-20 | 2012-06-13 | 체에스엘 베링 게엠베하 | 출혈성 장애의 치료요법 및 예방 치료에 있어서의 비정맥내 투여를 위한 알부민 융합 응고 인자 |
WO2011028344A2 (en) | 2009-08-25 | 2011-03-10 | Amunix Operating Inc. | Interleukin-1 receptor antagonist compositions and methods of making and using same |
EP2499165B1 (en) | 2009-11-13 | 2016-09-14 | Grifols Therapeutics Inc. | Von willebrand factor (vwf)-containing preparations, and methods, kits, and uses related thereto |
CA2782424C (en) | 2009-12-06 | 2021-07-27 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Factor viii-fc chimeric and hybrid polypeptides, and methods of use thereof |
WO2011084808A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Amunix Operating Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
EP2536753B1 (en) | 2010-02-16 | 2017-12-20 | Novo Nordisk A/S | Factor viii molecules with reduced vwf binding |
US9493543B2 (en) | 2010-02-16 | 2016-11-15 | Novo Nordisk A/S | Factor VIII fusion protein |
US8557961B2 (en) | 2010-04-02 | 2013-10-15 | Amunix Operating Inc. | Alpha 1-antitrypsin compositions and methods of making and using same |
WO2011123813A2 (en) | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Amunix Operating Inc. | Binding fusion proteins, binding fusion protein-drug conjugates, xten-drug conjugates and methods of making and using same |
CA2796561C (en) | 2010-04-21 | 2019-09-17 | Erik Berntorp | Genetic factors associated with inhibitor development in hemophilia a |
US20130216513A1 (en) | 2010-07-09 | 2013-08-22 | Biogen Idec Hemophilia Inc. | Chimeric Clotting Factors |
US9611310B2 (en) | 2010-07-09 | 2017-04-04 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Systems for factor VIII processing and methods thereof |
EP2593130A2 (en) | 2010-07-15 | 2013-05-22 | Novo Nordisk A/S | Stabilized factor viii variants |
US20130017997A1 (en) * | 2010-08-19 | 2013-01-17 | Amunix Operating Inc. | Factor VIII Compositions and Methods of Making and Using Same |
TWI595004B (zh) | 2010-11-03 | 2017-08-11 | 介控生化科技公司 | 經修飾之第九因子多胜肽及其用途 |
US9486507B2 (en) | 2011-06-10 | 2016-11-08 | Biogen Ma Inc. | Pro-coagulant compounds and methods of use thereof |
PT2804623T (pt) | 2012-01-12 | 2019-11-18 | Bioverativ Therapeutics Inc | Polipéptidos quiméricos do fator viii e suas utilizações |
EP2822576B1 (en) | 2012-02-14 | 2018-01-10 | OPKO Biologics Ltd. | Long-acting coagulation factors and methods of producing same |
CA2864126A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Biogen Idec Ma Inc. | Recombinant factor viii proteins |
LT3564260T (lt) | 2012-02-15 | 2023-01-10 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Viii faktoriaus kompozicijos ir jų gamybos bei panaudojimo būdai |
CN104411716B (zh) | 2012-04-24 | 2018-09-07 | 诺和诺德股份有限公司 | 适用于治疗血友病的化合物 |
EP2841091A1 (en) | 2012-04-24 | 2015-03-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical composition suitable for treatment of haemophilia |
BR112015000267B1 (pt) | 2012-07-11 | 2023-01-24 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Proteínas quiméricas, e composição farmacêutica |
CN104619677B (zh) | 2012-07-18 | 2016-10-26 | 西北大学 | 形成乙烯的方法 |
WO2014100913A1 (en) | 2012-12-24 | 2014-07-03 | Beijing Anxinhuaide Biotech. Co., Ltd | Improving the half life of a therapeutic polypeptide by fusing with a trimeric scaffold protein via a spacer |
SG11201505926VA (en) | 2013-03-15 | 2015-09-29 | Biogen Ma Inc | Factor ix polypeptide formulations |
EP2796145B1 (en) | 2013-04-22 | 2017-11-01 | CSL Ltd. | A covalent complex of von willebrand factor and faktor viii linked by a disulphide bridge |
TW201536811A (zh) | 2013-05-31 | 2015-10-01 | Biogen Idec Inc | 嵌合fvii-xten分子及其用途 |
US20160207977A1 (en) | 2013-06-12 | 2016-07-21 | Novo Nordisk A/S | Compounds Suitable for Treatment of Haemophilia |
NZ713904A (en) | 2013-06-28 | 2022-02-25 | Bioverativ Therapeutics Inc | Thrombin cleavable linker with xten and its uses thereof |
TW202003554A (zh) | 2013-08-14 | 2020-01-16 | 美商百歐維拉提夫治療公司 | 因子viii-xten融合物及其用途 |
CN116621991A (zh) | 2014-01-10 | 2023-08-22 | 比奥贝拉蒂治疗公司 | 因子viii嵌合蛋白及其用途 |
EA201890423A1 (ru) | 2015-08-03 | 2018-07-31 | Биовератив Терапьютикс Инк. | Слитые белки фактора ix, способы их получения и применения |
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2016
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-
2022
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013502459A (ja) | 2009-08-24 | 2013-01-24 | アムニクス オペレーティング インコーポレイテッド | 凝固第ix因子組成物ならびにそれを製造および使用する方法 |
JP2013534426A (ja) | 2010-07-09 | 2013-09-05 | バイオジェン アイデック ヘモフィリア インコーポレイテッド | 第ix因子ポリペプチドおよびその使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Chung-Yang Kao et.al.,Thromb Haemost,2013年,110,pp.244-256 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO2018002196A2 (es) | 2018-05-10 |
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