JP7390693B2 - 抗体回避性ウイルスベクターのための方法および組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国特許法第119(e)の下で、その全内容が引用することにより本明細
書の一部をなすものとする2015年9月28日出願の米国仮特許出願第62/234,
016号の利益を主張する。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された助成金第HL112761号、HL08
9221号およびGM082946号の下で、政府の支援により行われた。政府は、本発
明において一定の権利を有する。
本発明は、アデノ随伴ウイルス(AAV)由来の改変されたカプシドタンパク質、なら
びにそれを含むウイルスカプシドおよびウイルスベクターに関する。特に、本発明は、形
質導入効率の減少なしに、中和抗体の回避の表現型を付与するためにウイルスベクター中
に組み込まれ得る、改変されたAAVカプシドタンパク質およびそれを含むカプシドに関
する。
体は、ワクチンとしてのおよび/または遺伝子療法のためのAAVベクターの初回ならび
に反復投与を妨げる。血清学的研究により世界中のヒト集団における抗体の高い有病率が
明らかになっており、約67%の人々がAAV1に対する抗体を有し、72%がAAV2
に対する抗体を有し、約40%がAAV5~AAV9に対する抗体を有する。
的シナリオは、導入遺伝子の長期発現を持続させるために、複数回のAAVベクター投与
を必要とし得る。これらの問題を回避するために、抗体認識を回避する組換えAAVベク
ター(AAVe)が必要とされる。本発明は、a)AAVベースの遺伝子療法に適切な患
者の適格なコホートを拡張し、b)AAVベースの遺伝子療法ベクターの複数回の反復投
与を可能にする助けになる。
ドタンパク質を含む方法および組成物を提供することによって、当該分野における以前の
欠点を克服し、これらの置換は、宿主抗体を回避する能力を、これらの改変されたカプシ
ドタンパク質を含むAAVベクター中に導入する。
AV)カプシドタンパク質であって、これらの置換が、AAVカプシドタンパク質上の1
つまたは複数の以前から存在している抗原性部位を改変する、アデノ随伴ウイルス(AA
V)カプシドタンパク質を提供する。
AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV
12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、トリAAVまたはウシA
AVに基づくカプシドを含むAAV-抗体複合体のペプチドエピトープマッピングまたは
クライオ電子顕微鏡研究によって同定された抗原性フットプリント中にある。
または認識または中和するのを防止でき、この抗体は、IgG(IgG1、IgG2a、
IgG2b、IgG3を含む)、IgM、IgEまたはIgAである。
るAAVカプシドの結合または認識または中和を防止でき、この動物は、ヒト、イヌ、ネ
コまたはウマである。
ここで、特異的抗体または交差反応性抗体は、AAVカプシドを結合、認識または中和で
きる。
性部位を、この第1のAAV血清型とは異なる第2のAAV血清型のカプシドタンパク質
中に導入する。
本発明のAAVカプシドを含むウイルスベクター、ならびに薬学的に許容される担体中に
本発明のAAVカプシドタンパク質、AAVカプシドおよび/またはウイルスベクターを
含む組成物が、本明細書でさらに提供される。
Vカプシドに対する抗体の存在下で核酸を細胞中に導入する方法を提供する。この細胞は
、対象中にあり得、いくつかの実施形態では、この対象は、ヒト対象であり得る。
。
。しかし本発明は、異なる形態で具体化してもよく、本明細書中に示される実施形態に限
定されると解釈すべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底的かつ完
全となり、本発明の範囲を当業者に完全に伝達するように提供されるものである。
明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中
で発明の説明において使用される術語は、特定の実施形態だけを記載することを目的とし
ており、本発明を限定することを意図しない。
び他の参考文献は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
アミノ酸位置の命名は、VP1カプシドサブユニットの番号付けに関する。本明細書に記
載される改変は、AAV cap遺伝子中に挿入される場合、VP1、VP2および/ま
たはVP3カプシドサブユニットにおける改変を生じ得ることが、当業者によって理解さ
れる。あるいは、これらのカプシドサブユニットは、カプシドサブユニットのうち1つま
たは2つだけ(VP1、VP2、VP3、VP1+VP2、VP1+VP3またはVP2
+VP3)における改変を達成するために、独立して発現され得る。
以下の用語が、本明細書中の記載および添付の特許請求の範囲において使用される。
形も同様に含むことが意図される。
チド配列の長さ、用量、時間、温度などの量などの測定可能な値をいう場合、特定された
量の±20%、±10%、±5%、±1%、±0.5%またはさらには±0.1%の変動
を包含することを意味する。
うち1つまたは複数の、任意のおよび全ての可能な組み合わせ、ならびに代替として解釈
される場合(「または」)には組み合わせの欠如をいい、かつこれらを包含する。
わせで使用され得ることが、具体的に意図される。
たは特徴の組み合わせが排除または割愛できることも企図している。
細書が示す場合をさらに説明するために、この言葉は、各かかる下位の組み合わせが本明
細書中に明示的に示されるかのように、例えばA、G、IまたはL;A、G、IまたはV
;AまたはG;Lのみなどの、これらのアミノ酸(複数可)の任意のサブセットからアミ
ノ酸を選択できることもまた示す。さらに、かかる言葉は、1つまたは複数の特定された
アミノ酸が放棄され得ることもまた示す。例えば、特定の実施形態では、各かかる可能な
放棄が明示的に示されるかのように、アミノ酸は、A、GまたはIではなく;Aではなく
;GまたはVではない、など。
低下」および類似の用語は、少なくとも約10%、15%、20%、25%、35%、5
0%、75%、80%、85%、90%、95%、97%またはそれ以上の減少を意味す
る。
「増強」および類似の用語は、少なくとも約10%、15%、20%、25%、50%、
75%、100%、150%、200%、300%、400%、500%またはそれ以上
の増加を示す。
およびディペンドウイルス属が含まれるパルボウイルス科(Parvoviridae)
を包含する。自律的パルボウイルスには、プロトパルボウイルス属(Protoparv
ovirus)、エリスロパルボウイルス属(Erythroparvovirus)、
ボカパルウイルス属(Bocaparvirus)およびデンソウイルス属(Denso
virus)の亜科のメンバーが含まれる。例示的な自律的パルボウイルスには、マウス
微小ウイルス、ウシパルボウイルス、イヌパルボウイルス、ニワトリパルボウイルス、ネ
コ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ガチョウパルボウイルス、H1パルボ
ウイルス、バリケンパルボウイルス、B19ウイルス、および現在公知のまたは後に発見
される任意の他の自律的パルボウイルスが含まれるが、これらに限定されない。他の自律
的パルボウイルスは、当業者に公知である。例えば、BERNARD N.FIELDS
ら、VIROLOGY、第2巻、第69章(第4版、Lippincott-Raven
Publishers;Cotmoreら Archives of Virolog
y DOI 10.1007/s00705-013-1914-I)を参照のこと。
、2型AAV、3型AAV(3A型および3B型を含む)、4型AAV、5型AAV、6
型AAV、7型AAV、8型AAV、9型AAV、10型AAV、11型AAV、12型
AAV、13型AAV、rh32.33型AAV、rh8型AAV、rh10型AAV、
トリAAV、ウシAAV、イヌAAV、ウマAAV、ヒツジAAV、および現在公知のま
たは後に発見される任意の他のAAVが含まれるが、これらに限定されない。例えば、B
ERNARD N.FIELDSら、VIROLOGY、第2巻、第69章(第4版、L
ippincott-Raven Publishers)を参照のこと。多数のAAV
血清型およびクレードが同定されている(例えば、Gaoら、(2004)J.Viro
logy 78:6381~6388頁;Morisら、(2004)Virology
33:375~383頁;および表1を参照のこと)。
末端反復(TR)、Repタンパク質およびカプシドサブユニットの配列が、当該分野で
公知である。かかる配列は、文献中またはGenBankなどの公的データベース中で見
出され得る。例えば、GenBank受託番号NC_002077、NC_001401
、NC_001729、NC_001863、NC_001829、NC_001862
、NC_000883、NC_001701、NC_001510、NC_006152
、NC_006261、AF063497、U89790、AF043303、AF02
8705、AF028704、J02275、J01901、J02275、X0145
7、AF288061、AH009962、AY028226、AY028223、NC
_001358、NC_001540、AF513851、AF513852、AY53
0579を参照でき、その開示は、パルボウイルスおよびAAVの核酸配列およびアミノ
酸配列を教示するために、参照により本明細書の一部をなすものとする。例えば以下もま
た参照のこと:Srivistavaら、(1983)J.Virology 45:5
55頁;Chioriniら、(1998)J.Virology 71:6823頁;
Chioriniら、(1999)J.Virology 73:1309頁;Bant
el-Schaalら、(1999)J.Virology 73:939頁;Xiao
ら、(1999)J. Virology 73:3994頁;Muramatsuら、
(1996)Virology 221:208頁;Shadeら、(1986)J.V
irol.58:921頁;Gaoら、(2002)Proc.Nat.Acad.Sc
i.USA 99:11854頁;Morisら、(2004)Virology 33
-:375~383頁;国際特許公開公報WO 00/28061、WO 99/616
01、WO 98/11244;および米国特許第6,156,303号;これらの開示
は、パルボウイルスおよびAAVの核酸配列およびアミノ酸配列を教示するために、参照
により本明細書の一部をなすものとする。表1もまた参照のこと。自律的パルボウイルス
およびAAVのカプシド構造は、BERNARD N.FIELDSら、VIROLOG
Y、第2巻、第69章および第70章(第4版、Lippincott-Raven P
ublishers)中により詳細に記載されている。AAV2(Xieら、(2002
)Proc.Nat.Acad.Sci.99:10405~10頁)、AAV9(Di
Mattiaら、(2012)J.Virol.86:6947~6958)、AAV8
(Namら、(2007)J.Virol.81:12260~12271)、AAV6
(Ngら、(2010)J.Virol.84:12945~12957)、AAV5(
Govindasamyら、(2013)J.Virol.87、11187~1119
9)、AAV4(Govindasamyら、(2006)J.Virol.80:11
556~11570)、AAV3B(Lerchら、(2010)Virology 4
03:26~36)、BPV(Kailasanら、(2015)J.Virol.89
:2603~2614)およびCPV(Xieら(1996)J.Mol.Biol.6
:497~520頁およびTsaoら、(1991)Science 251:1456
~64頁)の結晶構造の説明もまた参照のこと。
ルスの優先的な侵入と、任意選択的に、その後の、例えば組換えウイルスについて細胞中
でのウイルスゲノムが保有する配列(複数可)の発現(例えば、転写および任意選択的に
翻訳)、対象の異種核酸の発現をいう。
または他の方法で調節される核酸配列について、トランス作用因子の非存在下では開始さ
れない場合があることを理解するであろう。rAAVゲノムの場合、ウイルスゲノムから
の遺伝子発現は、安定に組み込まれたプロウイルスから、非組み込みエピソームから、な
らびに細胞内でウイルスが取り得る任意の他の形態からであり得る。
同等の用語)は、本発明のウイルスカプシドまたはウイルスベクターが、身体中の組織(
例えば、脳、肺、骨格筋、心臓、肝臓、腎臓および/または膵臓)に対して、それぞれト
ロピズムを示すことまたはそれらの組織に形質導入することを示す。本発明の実施形態で
は、筋組織(例えば、骨格筋、横隔膜筋および心筋)の全身性形質導入が観察される。他
の実施形態では、骨格筋組織の全身性形質導入が達成される。例えば、特定の実施形態で
は、身体中の本質的に全ての骨格筋が形質導入される(しかし、形質導入の効率は筋の型
によって異なり得る)。特定の実施形態では、四肢筋、心筋および横隔膜筋の全身性形質
導入が達成される。任意選択的に、ウイルスカプシドまたはウイルスベクターは、全身性
経路(例えば、静脈内、関節内またはリンパ内などの全身性経路)を介して投与される。
あるいは、他の実施形態では、カプシドまたはウイルスベクターは、局所送達される(例
えば、足蹠に、筋内、皮内、皮下、外用)。
の用語は、適切な対照を参照することにより決定され得る(例えば、対照のそれぞれ形質
導入またはトロピズムの、少なくとも約50%、60%、70%、80%、85%、90
%、95%またはそれ以上)。特定の実施形態では、ウイルスベクターは、骨格筋、心筋
、横隔膜筋、膵臓(膵島β細胞を含む)、脾臓、胃腸管(例えば、上皮および/または平
滑筋)、中枢神経系の細胞、肺、関節細胞および/または腎臓に効率的に形質導入するま
たはそれらに対する効率的なトロピズムを有する。適切な対照は、所望のトロピズムプロ
ファイルを含む種々の因子に依存する。例えば、AAV8およびAAV9は、骨格筋、心
筋および横隔膜筋に形質導入する際に高度に効率的であるが、高い効率で肝臓に形質導入
するという短所もまた有する。従って、本発明は、AAV8またはAAV9の骨格筋、心
筋および/または横隔膜筋の効率的な形質導入を実証するが、肝臓についてはかなり低い
形質導入効率を有する本発明のウイルスベクターを同定するために実施され得る。さらに
、目的のトロピズムプロファイルは、複数の標的組織に対するトロピズムを反映し得るの
で、適切なベクターはいくらかのトレードオフを示し得ると理解される。例示するために
、本発明のウイルスベクターは、骨格筋、心筋および/または横隔膜筋に形質導入する際
に、AAV8またはAAV9よりも効率が低い可能性があるが、それにもかかわらず、肝
臓の低レベルの形質導入に起因して、非常に望ましい可能性がある。
トロピズムを有さない」または同様の用語であるか否かを、適切な対照を参照して決定す
ることができる。特定の実施形態では、ウイルスベクターは、肝臓、腎臓、生殖腺および
/または生殖細胞について、効率的に形質導入しない(即ち、効率的なトロピズムを有さ
ない)。特定の実施形態では、組織(複数可)(例えば肝臓)の望ましくない形質導入は
、所望の標的組織(複数可)(例えば、骨格筋、横隔膜筋、心筋および/または中枢神経
系の細胞)の形質導入レベルと比較して、20%以下、10%以下、5%以下、1%以下
、0.1%以下である。
よびタンパク質の両方を包含する。
A-RNAハイブリッド配列(天然に存在するヌクレオチドおよび天然に存在しないヌク
レオチドの両方を含む)であり得るが、代表的実施形態では、一本鎖または二本鎖のいず
れかのDNA配列である。
DNA」または「単離されたRNA」)は、天然に存在する生物またはウイルスの他の成
分、例えば、そのポリヌクレオチドと一般的には関連して見出される細胞もしくはウイル
スの構造成分または他のポリペプチドもしくは核酸の少なくともいくつかから少なくとも
部分的に分離されたポリヌクレオチドを意味する。代表的実施形態では、「単離された」
ヌクレオチドは、出発材料と比較して、少なくとも約10倍、100倍、1000倍、1
0,000倍またはそれ以上富化されている。
成分、例えば、そのポリペプチドと一般的には関連して見出される細胞もしくはウイルス
の構造成分または他のポリペプチドもしくは核酸の少なくともいくつかから少なくとも部
分的に分離されたポリペプチドを意味する。代表的実施形態では、「単離された」ポリペ
プチドは、出発材料と比較して、少なくとも約10倍、100倍、1000倍、10,0
00倍またはそれ以上富化されている。
または文法的等価物)とは、そのウイルスベクターが、出発材料中の他の成分の少なくと
もいくつかから少なくとも部分的に分離されることを意味する。代表的実施形態では、「
単離された」または「精製された」ウイルスベクターは、出発材料と比較して、少なくと
も約10倍、100倍、1000倍、10,000倍またはそれ以上富化されている。
じる症状を緩和、低下、予防、遅延および/または安定化できるポリペプチド、ならびに
/あるいは利益、例えば、抗がん効果、または移植物生存性における改善を他の方法で対
象に付与するポリペプチドである。
文法的な変形)は、対象の状態の重症度が低下され、少なくとも部分的に改善または安定
化されること、および/あるいは少なくとも1つの臨床症状における幾分かの緩和、軽減
、減少または安定化が達成されること、および/あるいは疾患または障害の進行の遅延が
存在することを意味する。
その文法的な変形)とは、対象における疾患、障害および/または臨床症状(複数可)の
発症の予防および/または遅延、ならびに/あるいは本発明の方法の非存在下で生じるも
のと比較した、疾患、障害および/または臨床症状(複数可)の発症の重症度における低
下をいう。予防は、疾患、障害および/または臨床症状(複数可)の完全な非存在のよう
に、完全であり得る。予防は部分的でもあり得、その結果、対象における疾患、障害およ
び/または臨床症状(複数可)の出現ならびに/あるいは発症の重症度は、本発明の非存
在下で生じるものよりも低くなる。
供するのに充分な量である。代替的に述べると、「治療有効」量は、対象における少なく
とも1つの臨床症状におけるいくらかの緩和、軽減、減少または安定化を提供する量であ
る。いくらかの利益が対象に提供される限り、治療効果は完全である必要も治癒的である
必要もないことを、当業者は理解するであろう。
は臨床症状の発症を予防および/または遅延するのに充分な量、ならびに/あるいは本発
明の方法の非存在下で生じるものと比較して、対象における疾患、障害および/または臨
床症状の発症の重症度を低下および/または遅延させるのに充分な量である。いくらかの
利益が対象に提供される限り、予防のレベルが完全である必要がないことを、当業者は理
解するであろう。
、ウイルス中に天然に存在しない配列をいう。一般に、異種核酸は、対象のポリペプチド
または非翻訳RNAをコードするオープンリーディングフレームを含む(例えば、細胞ま
たは対象への送達のため)。
送達ベクター」とは、核酸送達ビヒクルとして機能し、ビリオン内にパッケージングされ
たベクターゲノム(例えば、ウイルスDNA[vDNA])を含む、ウイルス(例えば、
AAV)粒子をいう。あるいは、いくつかの文脈では、用語「ベクター」は、ベクターゲ
ノム/vDNA単独をいうために使用され得る。
配列を含むAAVゲノム(即ち、vDNA)である。rAAVベクターは一般に、ウイル
スを生成するためにシスの末端反復(複数可)(TR(複数可))だけを必要とする。そ
れ以外の全てのウイルス配列は不可欠ではなく、トランスエレメントとして供給され得る
(Muzyczka(1992)Curr.Topics Microbiol.Imm
unol.158:97頁)。典型的には、rAAVベクターゲノムは、ベクターによっ
て効率的にパッケージングされ得る導入遺伝子のサイズを最大化するように、1つまたは
複数のTR配列を保持するだけである。構造タンパク質および非構造タンパク質をコード
する配列は、トランスエレメントとして提供され得る(例えば、プラスミドなどのベクタ
ーから、またはその配列をパッケージング細胞中に安定に組み込むことによる)。本発明
の実施形態では、rAAVベクターゲノムは、典型的にはベクターゲノムの5’末端およ
び3’末端に存在し、異種核酸に隣接するがそれらと連続している必要はない少なくとも
1つのTR配列(例えば、AAVのTR配列)、任意選択的に2つのTR(例えば、2つ
のAAV-TR)を含む。TRは、互いに同じでも異なってもよい。
能する(即ち、例えば複製、ウイルスパッケージング、組み込みおよび/またはプロウイ
ルスレスキューなどの所望の機能を媒介する)、任意のウイルス末端反復または合成配列
が含まれる。TRは、AAVのTRまたは非AAVのTRであり得る。例えば、非AAV
-TR配列、例えば、他のパルボウイルス(例えば、イヌパルボウイルス(CPV)、マ
ウスパルボウイルス(MVM)、ヒトパルボウイルスB-19)または任意の他の適切な
ウイルス配列(例えば、SV40複製起点として機能するSV40ヘアピン)のTR配列
がTRとして使用され得、これは、短縮、置換、欠失、挿入および/または付加によって
さらに改変され得る。さらに、TRは、例えば、Samulskiらに対する米国特許第
5,478,745号に記載された「ダブル-D配列」などのように、部分的に合成でも
完全に合成でもよい。
8、9、10、11、12、13が含まれるがこれらに限定されない任意のAAV、また
は現在公知のまたは後に発見される任意の他のAAVに由来し得る(例えば、表1を参照
のこと)。末端反復が、例えば、複製、ウイルスパッケージング、組み込み、および/ま
たはプロウイルスレスキューなどの所望の機能を媒介する限り、AAV末端反復はネイテ
ィブ末端反復配列を有する必要はない(例えば、ネイティブのAAV-TR配列は、挿入
、欠失、短縮および/またはミスセンス変異によって変更されていてもよい)。
びChaoら、(2000)Molecular Therapy 2:619頁に記載
されるように、「標的化された」ウイルスベクター(例えば、指向性トロピズムを有する
)および/または「ハイブリッド」パルボウイルス(即ち、ウイルスTRおよびウイルス
カプシドが異なるパルボウイルスに由来するもの)であり得る。
の開示は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする)に記載され
るように、二重鎖パルボウイルス粒子であり得る。従って、いくつかの実施形態では、二
本鎖(二重鎖)ゲノムが、本発明のウイルスカプシド中にパッケージングされ得る。
を含む他の改変を含み得る。
の改変形態および合成アミノ酸を包含する。
)、および/または翻訳後修飾(例えば、アセチル化、アミド化、ホルミル化、ヒドロキ
シル化、メチル化、リン酸化または硫酸化(sulfatation))によって改変さ
れたアミノ酸であり得る。
ys Biomol Struct.35:225~49頁(2006))によって記載
されるような「非天然」アミノ酸であり得る。これらの非天然アミノ酸は、対象の分子を
AAVカプシドタンパク質に化学的に連結するために有利に使用され得る。
ルスベクター>
本発明は、アミノ酸配列中に改変(例えば、置換)を含むAAVカプシドタンパク質、な
らびに改変されたAAVカプシドタンパク質(VP1、VP2および/またはVP3)を含
むウイルスカプシドおよびウイルスベクターを提供する。本発明者らは、本発明の改変が
、改変されたAAVカプシドタンパク質を含むウイルスベクターに、中和抗体を回避する
能力が含まれるがこれに限定されない1つまたは複数の所望の特性を付与できることを発
見した。従って、本発明は、従来のAAVベクターと関連する制約のいくつかに取り組む
。
ルス(AAV)カプシドタンパク質であって、1つまたは複数の置換が、AAVカプシド
タンパク質上の1つまたは複数の抗原性部位を改変する、アデノ随伴ウイルス(AAV)
カプシドタンパク質を提供する。1つまたは複数の抗原性部位の改変は、1つもしくは複
数の抗原性部位への抗体による結合の阻害、および/またはこのAAVカプシドタンパク
質を含むウイルス粒子の感染力の中和の阻害を生じる。1つまたは複数のアミノ酸置換は
、AAVカプシドタンパク質を含むAAV-抗体複合体のペプチドエピトープマッピング
および/またはクライオ電子顕微鏡研究によって同定された1つまたは複数の抗原性フッ
トプリント中にあり得る。いくつかの実施形態では、1つまたは複数の抗原性部位は、共
通抗原性モチーフ、即ちCAMである(例えば、表5を参照のこと)。本発明のカプシド
タンパク質は、中和抗体を回避する表現型を有するAAVウイルス粒子またはAAVウイ
ルスベクター中に存在するAAVカプシドを産生するように改変される。本発明のAAV
ウイルス粒子またはベクターは、中和抗体を回避する表現型に加えて、増強または維持さ
れた形質導入効率の表現型もまた有し得る。
1のAAV血清型のカプシドタンパク質由来の1つまたは複数の抗原性部位を、この第1
のAAV血清型とは異なる第2のAAV血清型のカプシドタンパク質中に導入し得る。
AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV1
1、AAV12、AAVrh.8、AAVrh.10、AAVrh.32.33、ウシA
AV、トリAAV、または現在公知のもしくは後に同定される任意の他のAAVから選択
されるAAV血清型のカプシドタンパク質であり得る。
る。以下の実施例では、カプシドタンパク質は、記載された特異的置換を含み得、いくつ
かの実施形態では、記載されたものよりも少ないまたは多い置換を含み得る。例えば、い
くつかの実施形態では、本発明のカプシドタンパク質は、少なくとも1、2、3、4、5
、6、7、8、9、10個などの置換を含み得る。
酸残基以外の任意のアミノ酸残基によって置換される、本明細書に記載される実施形態で
は、この任意の他のアミノ酸残基は、当該分野で公知の任意の天然または非天然のアミノ
酸残基であり得る(例えば、表2および3を参照のこと)。いくつかの実施形態では、こ
の置換は、保存的置換であり得、いくつかの実施形態では、この置換は、非保存的置換で
あり得る。
AAV1のアミノ酸残基262~268(VP1番号付け;CAM1)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5、6もしくは7)、またはAAV2、AAV3、AAV
4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、A
AV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシAAVもしくは
トリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
AAV1のアミノ酸残基370~379(VP1番号付け;CAM3)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10)、またはAAV2、A
AV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、
AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシ
AAVもしくはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
AAV1のアミノ酸残基451~459(VP1番号付け;CAM4-1)のうち1つも
しくは複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8もしくは9)、またはAAV2、AA
V3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、A
AV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシA
AVもしくはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
72~473(VP1番号付け;CAM4-2)のうち1つもしくは複数(例えば、2)
、またはAAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、A
AV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAV
rh32.33、ウシAAVもしくはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を
含み得る。
AAV1のアミノ酸残基493~500(VP1番号付け;CAM5)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5、6、7もしくは8)、またはAAV2、AAV3、A
AV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11
、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシAAVもし
くはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
AAV1のアミノ酸残基528~534(VP1番号付け;CAM6)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5、6もしくは7)、またはAAV2、AAV3、AAV
4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、A
AV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシAAVもしくは
トリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
AAV1のアミノ酸残基547~552(VP1番号付け;CAM7)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5もしくは6)、またはAAV2、AAV3、AAV4、
AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV
12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシAAVもしくはトリ
AAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
AAV1のアミノ酸残基588~597(VP1番号付け;CAM8)のうち1つもしく
は複数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10)、またはAAV2、A
AV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、
AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシ
AAVもしくはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
09~710(VP1番号付け;CAM9-1)のうち1つもしくは複数(例えば、2)
、またはAAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、A
AV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAV
rh32.33、ウシAAVもしくはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を
含み得る。
AAV1のアミノ酸残基716~722(VP1番号付け;CAM9-2)のうち1つも
しくは複数(例えば、2、3、4、5、6もしくは7)、またはAAV2、AAV3、A
AV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11
、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32.33、ウシAAVもし
くはトリAAV中の等価なアミノ酸残基における置換を含み得る。
明細書に提供され、このカプシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではな
い位置のいずれかの組み合わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミ
ノ酸位置262~268(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列
:X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号18)を生じる1つまたは複数
の置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸で
あり;X3はS以外の任意のアミノ酸であり;X4はT以外の任意のアミノ酸であり;X
5はG以外の任意のアミノ酸であり;X6はA以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以
外の任意のアミノ酸である。X1~X7のいずれも置換されない実施形態では、未置換の
位置におけるアミノ酸残基は、野生型アミノ酸残基である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置370~379(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9X10(配列番号19)を生じる置換を含み、X1はV
以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の任
意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のアミ
ノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸であ
り;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X1
0はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号20)を生じる置換を含み、X1はN以外の
任意のアミノ酸であり;X2はQ以外の任意のアミノ酸であり;X3はS以外の任意のア
ミノ酸であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はS以外の任意のアミノ酸で
あり;X6はA以外の任意のアミノ酸であり;X7はQ以外の任意のアミノ酸であり;X
8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はK以外の任意のアミノ酸である。特定の実施
形態では、X6-X7-X8-X9(配列番号21)は、(a)QVRG(配列番号22
);(b)ERPR(配列番号23);(c)GRGG(配列番号24);(d)SGG
R(配列番号25);(e)SERR(配列番号26);または(f)LRGG(配列番
号27)であり得る。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8(配列番号28)を生じる置換を含み、X1はK以外の任意の
アミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の任意のアミノ酸
であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;
X6はN以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X8はN
以外の任意のアミノ酸である。特定の実施形態では、X1-X2-X3-X4-X5-X
6-X7(配列番号29)は、PGGNATR(配列番号30)であり得る。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号31)を生じる置換を含み、X1は
S以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の
任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はD以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はH以外の任意のアミノ酸である。特定の実施形態では、X1-X2-X3-X4-
X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号31)は、(a)TADHDTKGV
L(配列番号32);(b)VVDPDKKGVL(配列番号33);(c)AKDTG
PLNVM(配列番号34);(d)QTDAKDNGVQ(配列番号35);(e)D
KDPWLNDVI(配列番号36);(f)TRDGSTESVL(配列番号37);
(g)VIDPDQKGVL(配列番号38);または(h)VNDMSNYMVH(配
列番号39)であり得る。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号40)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はL以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~267(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6(配列番号41)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であ
り;X2はQ以外の任意のアミノ酸であり;X3はS以外の任意のアミノ酸であり;X4
はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のアミノ酸であり;X6はS以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号42)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置455~458(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号43)を生じる置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はT
以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はS以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置492~498(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号44)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ
酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置587~596(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号45)を生じる置換を含み、X1は
N以外の任意のアミノ酸であり;X2はR以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の
任意のアミノ酸であり;X4はA以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はA以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はD以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置708~709
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置715~721(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号46)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~267(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6(配列番号47)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であ
り;X2はQ以外の任意のアミノ酸であり;X3はS以外の任意のアミノ酸であり;X4
はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のアミノ酸であり;X6はS以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号48)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置456~459(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号49)を生じる置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はN
以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はS以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~499(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号50)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ
酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号57)を生じる置換を含み、X1は
N以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の
任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はT以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である。
は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合わせにおいて、ネ
イティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)
に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4-X5-X6-X
7(配列番号52)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ酸であり;X2は
T以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はG以外の
任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;X6はY以外の任意のア
ミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置253~260(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8(配列番号53)を生じる置換を含み、X1はR以外の任意の
アミノ酸であり;X2はL以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミノ酸
であり;X4はE以外の任意のアミノ酸であり;X5はS以外の任意のアミノ酸であり;
X6はL以外の任意のアミノ酸であり;X7はQ以外の任意のアミノ酸であり;X8はS
以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号54)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置450~453(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号55)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はG
以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はA以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置487~498(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号56)を生じる置
換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり
;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;X7はI以外の
任意のアミノ酸であり;X8はP以外の任意のアミノ酸であり;X9はA以外の任意のア
ミノ酸であり;X10はT以外の任意のアミノ酸であり;X11はG以外の任意のアミノ
酸であり;X12はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置586~595(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号57)を生じる置換を含み、X1は
S以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はL以外の
任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はV以外の任意のアミノ酸であり;X7はD以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はR以外の任意のアミノ酸であり;X9はL以外の任意のアミノ酸であり;X
10はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置707~708(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置714~720(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号58)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はK以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置249~258(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7X8-X9-X10(配列番号59)を生じる置換を含み、X1はE
以外の任意のアミノ酸であり;X2はI以外の任意のアミノ酸であり;X3はK以外の任
意のアミノ酸であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミ
ノ酸であり;X6はS以外の任意のアミノ酸であり;X7はV以外の任意のアミノ酸であ
り;X8はD以外の任意のアミノ酸であり;X9はG以外の任意のアミノ酸であり;X1
0はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号60)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の
任意のアミノ酸であり;X4はL以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はA以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置443~446(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号61)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はT
以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミノ酸であり;X4はG以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置479~485(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号62)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ
酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はV以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はR以外の任意のアミノ酸であり;X6は
A以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置577~586(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号63)を生じる置換を含み、X1は
T以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の
任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はT以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置697~698(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置704~710(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号64)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はE以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はR以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~268(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号65)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ
酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸であり;X3はS以外の任意のアミノ酸であり
;X4はT以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であり;X6は
A以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置370~379(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号66)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置456~459(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号67)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はQ
以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はK以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~499(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号68)を生じる置換を含み、X1はK以外の任意のアミノ
酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号69)を生じる置換を含み、X1は
S以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の
任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はD以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はH以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号70)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はL以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~269(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号71)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ
酸であり;X2はE以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり
;X4はA以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であり;X6は
S以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~380(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号72)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~461(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号73)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はG
以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はR以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~501(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号74)を生じる置換を含み、X1はL以外の任意のアミノ
酸であり;X2はD以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置589~598(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号75)を生じる置換を含み、X1は
N以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の
任意のアミノ酸であり;X4はA以外の任意のアミノ酸であり;X5はQ以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はQ以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はV以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置710~7
11(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じ
る置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸で
ある。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置717~723(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号76)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のアミノ
酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~270(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8(配列番号77)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意の
アミノ酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸
であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であり;
X6はG以外の任意のアミノ酸であり;X7はA以外の任意のアミノ酸であり;X8はT
以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~381(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号78)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~461(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号79)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はN
以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はQ以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~501(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号80)を生じる置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ
酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~600(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(配列番号81)を生じる置換を含み
、X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3は
A以外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はQ以外の
任意のアミノ酸であり;X6はI以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のア
ミノ酸であり;X8はT以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸で
あり;X10はN以外の任意のアミノ酸であり;X11はS以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~712(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~724(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号82)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意のアミノ
酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はE以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~269(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8(配列番号83)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意の
アミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸
であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であり;
X6はG以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X8はS
以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~380(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号84)を生じる置換を含み、X1は
V以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以外の
任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり;X
10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置456~459(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
(配列番号85)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2はN
以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はQ以外の任
意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~499(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号86)を生じる置換を含み、X1はV以外の任意のアミノ
酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり
;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X6は
N以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号87)を生じる置換を含み、X1は
Q以外の任意のアミノ酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の
任意のアミノ酸であり;X4はA以外の任意のアミノ酸であり;X5はQ以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はW以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり;X
10はQ以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置換
を含み、X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(
VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X4
-X5-X6-X7(配列番号88)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意のアミノ
酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はE以外の任意のアミノ酸であり
;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;X6は
Y以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~2
70(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号89)を生じる置換を含み、X1はN以外の
任意のアミノ酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のア
ミノ酸であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸で
あり;X6はG以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X
8はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~3
81(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号90)を生じる置換を含み、
X1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM
以外の任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任
意のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミ
ノ酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であ
り;X10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~4
61(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4(配列番号91)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X
2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はQ以
外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~5
01(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4-X5-X6-X7(配列番号92)を生じる置換を含み、X1はL以外の任意の
アミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸
であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;
X6はN以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~5
99(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号93)を生じる置換を含み、
X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はA以外の任意のアミノ酸であり;X3はA
以外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はI以外の任
意のアミノ酸であり;X6はV以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミ
ノ酸であり;X8はA以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であ
り;X10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~7
12(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じ
る置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸で
ある。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~7
24(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3
-X4-X5-X6-X7(配列番号94)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意の
アミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はD以外の任意のアミノ酸
であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のアミノ酸であり;
X6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~26
9(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4-X5-X6-X7-X8(配列番号95)を生じる置換を含み、X1はN以外の任
意のアミノ酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はG以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X8
はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~38
0(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号96)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以
外の任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置456~45
9(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4(配列番号97)を生じる置換を含み、X1はG以外の任意のアミノ酸であり;X2
はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はQ以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~49
9(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4-X5-X6-X7(配列番号98)を生じる置換を含み、X1はT以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X
6はN以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~59
7(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号99)を生じる置換を含み、X
1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以
外の任意のアミノ酸であり;X4はA以外の任意のアミノ酸であり;X5はQ以外の任意
のアミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ
酸であり;X8はL以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり
;X10はH以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~71
0(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる
置換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であ
る。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~72
2(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-
X4-X5-X6-X7(配列番号100)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意の
アミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はE以外の任意のアミノ酸
であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はV以外の任意のアミノ酸であり;
X6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~270
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8(配列番号101)を生じる置換を含み、X1はN以外の任
意のアミノ酸であり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はG以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はG以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X8
はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~381
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号102)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以
外の任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はL以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~461
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4(配列番号103)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2
はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はQ以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~501
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号104)を生じる置換を含み、X1はL以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X
6はN以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~599
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号105)を生じる置換を含み、X
1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以
外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はI以外の任意
のアミノ酸であり;X6はV以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ
酸であり;X8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり
;X10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~712
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~724
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号106)を生じる置換を含み、X1はN以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はE以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のアミノ酸であり;X
6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置253~260
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8(配列番号107)を生じる置換を含み、X1はR以外の任
意のアミノ酸であり;X2はL以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はT以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はS以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸であり;X8
はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号108)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以
外の任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置449~452
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4(配列番号109)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2
はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はA以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置486~497
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号110)を生じ
る置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸で
あり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X
5はY以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;X7はI以
外の任意のアミノ酸であり;X8はP以外の任意のアミノ酸であり;X9はA以外の任意
のアミノ酸であり;X10はS以外の任意のアミノ酸であり;X11はG以外の任意のア
ミノ酸であり;X12はG以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置585~594
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号111)を生じる置換を含み、X
1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以
外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はI以外の任意
のアミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ
酸であり;X8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり
;X10はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置706~707
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置713~719
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号112)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はK以外の任意のアミノ酸であり;X
6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~269
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8(配列番号113)を生じる置換を含み、X1はR以外の任
意のアミノ酸であり;X2はI以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はT以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はA以外の任意のアミノ酸であり;X7はN以外の任意のアミノ酸であり;X8
はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号114)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以
外の任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~461
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4(配列番号115)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2
はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸であり;X4はA以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~506
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号116)を生じ
る置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸で
あり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X
5はY以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;X7はI以
外の任意のアミノ酸であり;X8はP以外の任意のアミノ酸であり;X9はA以外の任意
のアミノ酸であり;X10はS以外の任意のアミノ酸であり;X11はG以外の任意のア
ミノ酸であり;X12はG以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置594~601
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号117)を生じる置換を含み、X
1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以
外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はH以外の任意
のアミノ酸であり;X6はI以外の任意のアミノ酸であり;X7はA以外の任意のアミノ
酸であり;X8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はL以外の任意のアミノ酸であり
;X10はD以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置715~716
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はN以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置722~728
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号118)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はN以外の任意のアミノ酸であり;X
6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はH以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置25
3~260(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号119)を生じる置換を含み、X1は
R以外の任意のアミノ酸であり;X2はL以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の
任意のアミノ酸であり;X4はT以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意のア
ミノ酸であり;X6はS以外の任意のアミノ酸であり;X7はN以外の任意のアミノ酸で
あり;X8はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置36
0~369(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号120)を生じる置換
を含み、X1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;
X3はM以外の任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP
以外の任意のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任
意のアミノ酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミ
ノ酸であり;X10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置44
9~452(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4(配列番号121)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸で
あり;X2はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X
4はA以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置48
6~497(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号12
2)を生じる置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意の
アミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はN以外の任意のアミノ酸
であり;X5はY以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;
X7はI以外の任意のアミノ酸であり;X8はP以外の任意のアミノ酸であり;X9はA
以外の任意のアミノ酸であり;X10はS以外の任意のアミノ酸であり;X11はG以外
の任意のアミノ酸であり;X12はG以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置58
5~594(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号123)を生じる置換
を含み、X1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;
X3はA以外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はI
以外の任意のアミノ酸であり;X6はT以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任
意のアミノ酸であり;X8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミ
ノ酸であり;X10はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置70
6~707(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミ
ノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置71
3~719(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2
-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号124)を生じる置換を含み、X1はD以外
の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意の
アミノ酸であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はK以外の任意のアミノ酸
であり;X6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はT以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置255~262
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8(配列番号125)を生じる置換を含み、X1はR以外の任
意のアミノ酸であり;X2はL以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はS以外の任意のアミノ酸であり;X5はS以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はN以外の任意のアミノ酸であり;X7はA以外の任意のアミノ酸であり;X8
はS以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置362~371
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号126)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はF以外の任意のアミノ酸であり;X3はM以
外の任意のアミノ酸であり;X4はV以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置452~455
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4(配列番号127)を生じる置換を含み、X1はQ以外の任意のアミノ酸であり;X2
はG以外の任意のアミノ酸であり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はS以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置489~500
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号128)を生じ
る置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸で
あり;X3はQ以外の任意のアミノ酸であり;X4はN以外の任意のアミノ酸であり;X
5はY以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;X7はI以
外の任意のアミノ酸であり;X8はP以外の任意のアミノ酸であり;X9はQ以外の任意
のアミノ酸であり;X10はG以外の任意のアミノ酸であり;X11はR以外の任意のア
ミノ酸であり;X12はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号129)を生じる置換を含み、X
1はT以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はV以
外の任意のアミノ酸であり;X4はP以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意
のアミノ酸であり;X6はV以外の任意のアミノ酸であり;X7はD以外の任意のアミノ
酸であり;X8はD以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり
;X10はD以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はD以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号130)を生じる置換を含み、X1はD以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はN以外の任意のアミノ酸であり;X3はA以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はA以外の任意のアミノ酸であり;X
6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はK以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置265~272
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8(配列番号131)を生じる置換を含み、X1はR以外の任
意のアミノ酸であり;X2はI以外の任意のアミノ酸であり;X3はQ以外の任意のアミ
ノ酸であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意のアミノ酸であ
り;X6はS以外の任意のアミノ酸であり;X7はG以外の任意のアミノ酸であり;X8
はG以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置375~384
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号132)を生じる置換を含み、X
1はI以外の任意のアミノ酸であり;X2はY以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以
外の任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X5はP以外の任意
のアミノ酸であり;X6はQ以外の任意のアミノ酸であり;X7はY以外の任意のアミノ
酸であり;X8はG以外の任意のアミノ酸であり;X9はY以外の任意のアミノ酸であり
;X10はC以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置459~462
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4(配列番号133)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のアミノ酸であり;X2
はS以外の任意のアミノ酸であり;X3はG以外の任意のアミノ酸であり;X4はR以外
の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置496~507
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号134)を生じ
る置換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はS以外の任意のアミノ酸で
あり;X3はN以外の任意のアミノ酸であり;X4はI以外の任意のアミノ酸であり;X
5はT以外の任意のアミノ酸であり;X6はK以外の任意のアミノ酸であり;X7はN以
外の任意のアミノ酸であり;X8はN以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意
のアミノ酸であり;X10はF以外の任意のアミノ酸であり;X11はS以外の任意のア
ミノ酸であり;X12はV以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置595~604
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号135)を生じる置換を含み、X
1はV以外の任意のアミノ酸であり;X2はT以外の任意のアミノ酸であり;X3はP以
外の任意のアミノ酸であり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はT以外の任意
のアミノ酸であり;X6はR以外の任意のアミノ酸であり;X7はA以外の任意のアミノ
酸であり;X8はA以外の任意のアミノ酸であり;X9はV以外の任意のアミノ酸であり
;X10はN以外の任意のアミノ酸である。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置716~717
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2を生じる置
換を含み、X1はA以外の任意のアミノ酸であり;X2はD以外の任意のアミノ酸である
。
プシドタンパク質は、全ての位置において、または全てではない位置のいずれかの組み合
わせにおいて、ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置723~729
(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:X1-X2-X3-X
4-X5-X6-X7(配列番号136)を生じる置換を含み、X1はS以外の任意のア
ミノ酸であり;X2はD以外の任意のアミノ酸であり;X3はT以外の任意のアミノ酸で
あり;X4はG以外の任意のアミノ酸であり;X5はS以外の任意のアミノ酸であり;X
6はY以外の任意のアミノ酸であり;X7はS以外の任意のアミノ酸である。
置換の位置におけるアミノ酸残基は、参照アミノ酸配列の野生型アミノ酸残基である。
57Qおよび/または500N(AAV1カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけ
るアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書
に提供される。
65T、266G、272H、385S、386Q、547S、709A、710N、7
16D、717N、718N、720Lおよび/または722T(AAV1カプシドタン
パク質;VP1番号付け)におけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカ
プシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
52S、253G、254S、255V、256D、263Y、377E、378N、4
53L、456R、532Q、533P、535N、536P、537G、538T、5
39T、540A、541T、542Y、543L、546N、653V、654P、6
56S、697Q、698F、704D、705S、706T、707G、708E、7
09Yおよび/または710R(AAV5カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけ
るアミノ酸置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
30N、531S、532Q、533P、534A、535N、540A、541T、5
42Y、543L、545G、546N、697Q、704D、706T、708E、7
09Yおよび/または710R(AAV5カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけ
るアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書
に提供される。
び/または589T(AAV6カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけるアミノ酸
置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供され
る。
90Nおよび/または592A(AAV8カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけ
るアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書
に提供される。
57Nおよび/または458Q(AAV9カプシドタンパク質;VP1番号付け)におけ
るアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書
に提供される。
72R置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
73D置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
00E置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
56T、Q457T、N458QおよびK459S置換を含むAAVカプシドタンパク質
もまた本明細書に提供される。
92SおよびK493A置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供され
る。
86R、S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質
もまた本明細書に提供される。
56T、Q457T、N458Q、K459S、T492SおよびK493A置換を含む
AAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
56T、Q457T、N458Q、K459S、S586R、S587G、S588Nお
よびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
92S、K493A、S586R、S587G、S588NおよびT589R置換を含む
AAVカプシドタンパク質もまた本明細書に提供される。
56T、Q457T、N458Q、K459S、T492S、K493A、S586R、
S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質もまた本
明細書に提供される。
Vカプシドタンパク質をさらに提供する。例えば、本明細書に記載される任意の所与の血
清型のAAVカプシドタンパク質は、CAM1、CAM3、CAM4-1、CAM4-2
、CAM5、CAM6、CAM7、CAM8、CAM9-1および/またはCAM9-2
(表5に列挙される)について同定されたアミノ酸残基において、単一でまたはいずれか
の組み合わせで置換を含み得る。さらなる一例として、第1の血清型のAAVカプシドは
、第2、第3、第4のAAV血清型などであり得る異なるAAV血清型のCAM領域を規
定する残基を導入するアミノ酸置換を含み得る。異なるAAV血清型のCAM領域は、い
ずれかの組み合わせで第1のAAV血清型上に存在し得る。この累積的アプローチは、中
和抗体を回避する、可変性の抗原性表面トポロジーを示す新規AAVe株を生成する。特
定の非限定的な一例として、AAV1血清型のカプシドタンパク質は、当業者に認識され
るように、異なる第2のAAV血清型由来の内因性または変異したCAM1領域、および
異なる第3の血清型の内因性または変異したCAM3領域、および異なる第4の血清型の
内因性または変異したCAM4領域などをいずれかの組み合わせで含み得る。
Vカプシドタンパク質由来のアミノ酸が別のAAVカプシドタンパク質に置換されたAA
Vカプシドタンパク質に限定されず、置換および/または挿入されたアミノ酸は、任意の
供給源由来であり得、さらに、天然に存在するまたは部分的もしくは完全に合成であり得
る。
ノ酸配列は、当該分野で公知である。従って、ネイティブAAVカプシドタンパク質のア
ミノ酸位置に「対応する」アミノ酸は、任意の他のAAVについて容易に決定できる(例
えば、配列アラインメントを使用して)。
る任意のAAVのカプシドタンパク質を改変することによって生成され得ることを企図し
ている。さらに、改変されるAAVカプシドタンパク質は、天然に存在するAAVカプシ
ドタンパク質(例えば、表1に示されるAAV2、AAV3aもしくは3b、AAV4、
AAV5、AAV8、AAV9、AAV10またはAAV11カプシドタンパク質あるい
は任意のAAV)であり得るがそれらに限定されない。当業者は、AAVカプシドタンパ
ク質に対する種々の操作が当該分野で公知であり、本発明が天然に存在するAAVカプシ
ドタンパク質の改変に限定されないことを理解するであろう。例えば、改変されるカプシ
ドタンパク質は、天然に存在するAAV(例えば、天然に存在するAAVカプシドタンパ
ク質、例えば、AAV2、AAV3a、AAV3b、AAV4、AAV5、AAV6、A
AV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12あるいは現在公知の
または後に発見される任意の他のAAVに由来する)と比較して、既に変更を有していて
もよい。かかるAAVカプシドタンパク質もまた、本発明の範囲内である。
るAAVに由来し得るが、カプシドタンパク質中に挿入および/または置換されたならび
に/あるいは1つまたは複数のアミノ酸の欠失によって変更された、1つまたは複数の外
来配列(例えば、ネイティブウイルスにとって外因性である)をさらに含み得る。
3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10もしく
はAAV11カプシドタンパク質、または任意のAAV由来のカプシドタンパク質など)
に本明細書中で言及する場合、ネイティブカプシドタンパク質ならびに本発明の改変以外
の変更を有するカプシドタンパク質を包含する意図である。かかる変更には、置換、挿入
および/または欠失が含まれる。特定の実施形態では、カプシドタンパク質は、ネイティ
ブAAVカプシドタンパク質配列と比較して、そこに挿入された1、2、3、4、5、6
、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは
20の、20未満、30未満、40未満、50未満、60未満または70未満のアミノ酸
を含む(本発明の挿入以外に)。本発明の実施形態では、カプシドタンパク質は、ネイテ
ィブAAVカプシドタンパク質配列と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9、
10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20の、20未
満、30未満、40未満、50未満、60未満または70未満のアミノ酸置換を含む(本
発明に従うアミノ酸置換以外に)。本発明の実施形態では、カプシドタンパク質は、ネイ
ティブAAVカプシドタンパク質配列と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9
、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19もしくは20の、20
未満、30未満、40未満、50未満、60未満または70未満のアミノ酸の欠失を含む
(本発明のアミノ酸欠失以外に)。
ドタンパク質配列を有するAAVカプシドタンパク質(GenBank受託番号AAC0
3780を参照のこと)ならびにネイティブAAV2カプシドタンパク質配列中に置換、
挿入および/または欠失(上のパラグラフに記載したもの)を含むものが含まれる。
ク質配列を有する、あるいはネイティブAAVカプシドタンパク質配列と少なくとも約9
0%、95%、97%、98%または99%類似または同一なアミノ酸配列を有する。例
えば、特定の実施形態では、「AAV2」カプシドタンパク質は、ネイティブAAV2カ
プシドタンパク質配列、ならびにネイティブAAV2カプシドタンパク質配列と少なくと
も約90%、95%、97%、98%または99%類似または同一な配列を包含する。
知である。配列類似性または同一性は、当該分野で公知の標準的な技術を使用して決定さ
れ得、この技術には、SmithおよびWaterman、Adv.Appl.Math
.2、482頁(1981)の局所配列同一性アルゴリズム、Needlemanおよび
Wunsch、J.Mol.Biol.48、443頁(1970)の配列同一性アライ
ンメントアルゴリズム、PearsonおよびLipman、Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 85、2444頁(1988)の類似性検索方法、これらのアル
ゴリズムのコンピュータ化実行(Wisconsin Genetics Softwa
re Package、Genetics Computer Group、575 S
cience Drive、Madison、WIにおけるGAP、BESTFIT、F
ASTAおよびTFASTA)、Devereuxら、Nucl.Acid Res.1
2:387~395頁(1984)に記載されるBest Fit配列プログラム、また
は検査が含まれるがこれらに限定されない。
03~410頁(1990)およびKarlinら、Proc.Natl.Acad.S
ci.USA 90、5873~5787頁(1993)に記載されたBLASTアルゴ
リズムである。特に有用なBLASTプログラムは、Altschulら、Method
s in Enzymology、266:460~480頁(1996);http:
//blast.wustl/edu/blast/README.htmlから得られ
るWU-BLAST-2プログラムである。WU-BLAST-2は、任意選択的にデフ
ォルト値に設定されるいくつかの検索パラメータを使用する。これらのパラメータは、ダ
イナミックな値であり、特定の配列の組成および対象の配列がそれに対して検索されてい
る特定のデータベースの構成に依存して、プログラム自体によって設定されるが、これら
の値は、感度を増加させるために調整されてよい。
eic Acids Res.25:3389~3402頁に報告されるgapped
BLASTである。
る、またはこれからなるウイルスカプシドもまた提供する。特定の実施形態では、ウイル
スカプシドは、さらに自律的パルボウイルスカプシドまたはディペンドウイルスカプシド
であり得るパルボウイルスカプシドである。任意選択的に、ウイルスカプシドはAAVカ
プシドである。特定の実施形態では、このAAVカプシドは、AAV1、AAV2、AA
V3a、AAV3b、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、
AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh8、AAVrh10、AAVrh32
.33、ウシAAVカプシド、トリAAVカプシド、または現在公知のもしくは後に同定
される任意の他のAAVである。AAV血清型の非限定的なリストは、表1に示され、本
発明のAAVカプシドは、表1に列挙された、あるいは1つまたは複数の挿入、置換およ
び/または欠失によって上述のいずれかから誘導された、任意のAAV血清型であり得る
。
「カプシドビヒクル」として使用され得る。改変されたウイルスカプシドによってパッケ
ージングされ得、細胞中に移入され得る分子には、異種DNA、RNA、ポリペプチド、
有機小分子、金属またはそれらの組み合わせが含まれる。
ノムによってコードされない分子として規定される。さらに、治療的に有用な分子は、宿
主標的細胞中への分子の移入のために、キメラウイルスカプシドの外側と会合し得る。か
かる会合した分子には、DNA、RNA、有機小分子、金属、炭水化物、脂質および/ま
たはポリペプチドが含まれ得る。本発明の一実施形態では、治療的に有用な分子は、カプ
シドタンパク質に共有結合される(即ち、コンジュゲート化または化学的にカップリング
される)。分子を共有結合する方法は、当業者に公知である。
るのに用途を見出す。さらなる代替として、外因性アミノ酸配列は、細胞への抗原提示の
ために、例えば、外因性アミノ酸配列に対する免疫応答を生じるために対象に投与するた
めに、改変されたウイルスカプシド中に挿入され得る。
ードする核酸を送達するウイルスベクターの投与の前および/または同時に(例えば、互
いに数分以内または数時間以内)、特定の細胞部位を遮断するために投与され得る。例え
ば、本発明のカプシドは、肝臓細胞上の細胞受容体を遮断するために送達され得、肝臓細
胞の形質導入を低下させ得、他の標的(例えば、骨格筋、心筋および/または横隔膜筋)
の形質導入を増強し得る送達ベクターが、その後にまたは同時に投与され得る。
イルスベクターの前および/または同時に対象に投与され得る。さらに、本発明は、本発
明の改変されたウイルスカプシドを含む組成物および医薬製剤を提供するが、任意選択的
に、この組成物は、本発明の改変されたウイルスベクターもまた含む。
る核酸(任意選択的に、単離された核酸)もまた提供する。核酸を含むベクター、ならび
に本発明の核酸および/またはベクターを含む細胞(インビボまたは培養物中)がさらに
提供される。一例として、本発明は、(a)本発明の改変されたAAVカプシドと、(b
)少なくとも1つの末端反復配列を含む核酸とを含むウイルスベクターを提供し、この核
酸は、AAVカプシドによってカプシド封入されている。
ペスウイルス、ワクシニア、ポックスウイルス、バキュロウイルスなど)、プラスミド、
ファージ、YAC、BACなどが含まれるがこれらに限定されない。かかる核酸、ベクタ
ーおよび細胞は、例えば、本明細書中に記載される改変されたウイルスカプシドまたはウ
イルスベクターの生成のための試薬(例えば、ヘルパーパッケージング構築物またはパッ
ケージング細胞)として使用され得る。
当該分野で公知の任意の方法を使用して生成され得る(Brownら、(1994)Vi
rology 198:477~488頁)。
ローチは、AAV血清型間のサブユニット全体または大きいドメインのスワップを用いる
以前の研究とは対照的である(例えば、国際特許公開公報WO 00/28004および
Hauckら、(2003)J.Virology 77:2768~2774頁を参照
のこと)。特定の実施形態では、「選択的」改変は、約20、18、15、12、10、
9、8、7、6、5、4または3個未満の連続アミノ酸の挿入および/または置換および
/または欠失を生じる。
される任意の他の改変をさらに含み得る。
特許公開公報WO 00/28004号に記載されるように、別のウイルス、任意選択的
に別のパルボウイルスまたはAAV由来のカプシドサブユニットの全てまたは一部を含み
得るという意味で、キメラであり得る。
的組織(複数可)上に存在する細胞表面分子と相互作用するよう方向付ける標的化配列(
例えば、ウイルスカプシド中に置換または挿入されたもの)を含む標的化ウイルスカプシ
ドであり得る(例えば、国際特許公開公報WO 00/28004号およびHauckら
、(2003)J.Virology 77:2768~2774頁);Shiら、Hu
man Gene Therapy 17:353~361頁(2006)[AAVカプ
シドサブユニットの520位および/または584位におけるインテグリン受容体結合モ
チーフRGDの挿入を記載している];および米国特許第7,314,912号[AAV
2カプシドサブユニットのアミノ酸447位、534位、573位および587位の後に
RGDモチーフを含むP1ペプチドの挿入を記載している]を参照のこと)。挿入を許容
するAAVカプシドサブユニット内の他の位置は当該分野で公知である(例えば、Gri
fmanら、Molecular Therapy 3:964~975頁(2001)
に記載される449位および588位)。
、心臓、横隔膜筋、腎臓、脳、胃、腸、皮膚、内皮細胞および/または肺)に向かう比較
的非効率なトロピズムを有し得る。標的化配列は、これらの低形質導入ベクター中に有利
に組み込まれ得、それにより、所望のトロピズムおよび任意選択的に特定の組織(複数可
)に対する選択的トロピズムをウイルスカプシドに付与する。標的化配列を含むAAVカ
プシドタンパク質、カプシドおよびベクターは、例えば国際特許公開公報WO 00/2
8004号中に記載されている。別の例として、低形質導入ベクターを所望の標的組織(
複数可)に再方向付けする手段として、Wangら、(Annu Rev Biophy
s Biomol Struct.35:225~49頁(2006))に記載される1
つまたは複数の天然に存在しないアミノ酸が、直交部位において本発明のAAVカプシド
サブユニット中に組み込まれ得る。これらの非天然アミノ酸は、グリカン(マンノース-
樹状細胞標的化);特定のがん細胞型への標的化送達のためのRGD、ボンベシンまたは
ニューロペプチド;増殖因子受容体、インテグリンなどの特定の細胞表面受容体に標的化
されたファージディスプレイから選択されるRNAアプタマーまたはペプチドが含まれる
がこれらに限定されない対象の分子をAAVカプシドタンパク質に化学的に連結するため
に有利に使用され得る。アミノ酸を化学的に改変する方法は、当該分野で公知である(例
えば、Greg T.Hermanson、Bioconjugate Techniq
ues、第1版、Academic Press、1996を参照のこと)。
ウイルスカプシド配列(例えば、自律的パルボウイルスカプシド配列、AAVカプシド配
列または任意の他のウイルスカプシド配列)であり得る。
ドメイン)が、得られた変異体にヘパリン結合を付与するために、典型的にはHS受容体
に結合しないカプシドサブユニット(例えば、AAV4、AAV5)中に挿入または置換
され得る。
rownら(1993)Science 262:114頁)。B19の構造は、8Åの
分解能まで決定されている(Agbandje-McKennaら(1994)Viro
logy 203:106頁)。グロボシドに結合するB19カプシドの領域は、アミノ
酸399~406の間(Chapmanら(1993)Virology 194:41
9頁)、βバレル構造EとFとの間のループアウト(looped out)領域(Ch
ipmanら(1996)Proc.Nat.Acad.Sci.USA 93:750
2頁)にマップされている。従って、B19カプシドのグロボシド受容体結合ドメインは
、それを含むウイルスカプシドまたはウイルスベクターを赤血球細胞に標的化するために
、本発明のAAVカプシドタンパク質中に置換され得る。
を含むウイルスカプシドまたはウイルスベクターのトロピズムを変更するペプチドをコー
ドする任意のアミノ酸配列であり得る。特定の実施形態では、標的化ペプチドまたはタン
パク質は、天然に存在するものであってもよく、あるいは完全にまたは部分的に合成であ
ってもよい。例示的な標的化配列には、細胞表面受容体および糖タンパク質に結合するリ
ガンドおよび他のペプチド、例えば、RGDペプチド配列、ブラジキニン、ホルモン、ペ
プチド増殖因子(例えば、上皮増殖因子、神経増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由
来増殖因子、インスリン様増殖因子IおよびIIなど)、サイトカイン、メラニン細胞刺
激ホルモン(例えば、α、βまたはγ)、ニューロペプチドおよびエンドルフィンなど、
ならびにそれらの同族受容体へと細胞を標的化する能力を保持したその断片が含まれる。
他の例示的なペプチドおよびタンパク質には、サブスタンスP、ケラチノサイト増殖因子
、ニューロペプチドY、ガストリン放出ペプチド、インターロイキン2、ニワトリ卵白リ
ゾチーム、エリスロポエチン、ゴナドリベリン、コルチコスタチン、β-エンドルフィン
、ロイシンエンケファリン、リモルフィン、α-ネオエンケファリン、アンジオテンシン
、ニューマジン(pneumadin)、血管作用性腸ペプチド、ニューロテンシン、モ
チリン、および上記のようなそれらの断片が含まれる。なおさらなる代替として、毒素(
例えば、破傷風毒素または蛇毒、例えば、α-ブンガロトキシンなど)由来の結合ドメイ
ンが、標的化配列としてカプシドタンパク質中に置換され得る。なおさらなる代表的実施
形態では、AAVカプシドタンパク質は、Cleves(Current Biolog
y 7:R318(1997))に記載される「非典型的」インポート/エクスポートシ
グナルペプチド(例えば、線維芽細胞増殖因子-1および-2、インターロイキン1、H
IV-1 Tatタンパク質、ヘルペスウイルスVP22タンパク質など)によるAAV
カプシドタンパク質中への置換によって改変され得る。特定の細胞による取込みを方向付
けるペプチドモチーフもまた包含され、例えば、FVFLP(配列番号162)ペプチド
モチーフは、肝臓細胞による取込みを誘発する。
を認識するペプチドを同定するために使用され得る。
グリカン)を含む、細胞表面結合部位に標的化する任意のペプチドをコードし得る。細胞
表面結合部位の例としては、ヘパラン硫酸、コンドロイチン硫酸および他のグリコサミノ
グリカン、ムチン上に見出されるシアル酸部分、糖タンパク質、およびガングリオシド、
MHC I糖タンパク質、マンノース、N-アセチル-ガラクトサミン、N-アセチル-
グルコサミン、フコース、ガラクトースを含めた、膜糖タンパク質上に見出される炭水化
物成分などが含まれるがこれらに限定されない。
カプシド中に(例えば、さもなければHSにもヘパリンにも結合しないAAVカプシドに
おいて)置換される。HS/ヘパリン結合は、アルギニンおよび/またはリシンに富んだ
「塩基性パッチ」によって媒介されることが当該分野で公知である。例示的な実施形態で
は、モチーフBXXB(配列番号163)に従う配列であって、「B」が塩基性残基であ
り、Xが中性および/または疎水性である配列が使用され得る。非限定的な一例として、
BXXBは、RGNR(配列番号164)であり得る。別の非限定的な例として、BXX
Bは、ネイティブAAV2カプシドタンパク質中のアミノ酸位置262~265について
、または別のAAV血清型のカプシドタンパク質中の対応する位置(複数可)において置
換される。
echnology 21:1040~1046(2003)によって同定された冠状動
脈内皮細胞を標的化するペプチド(コンセンサス配列NSVRDL(G/S)(配列番号
165)、PRSVTVP(配列番号166)、NSVSSX(S/A)(配列番号16
7);Grifmanら、Molecular Therapy 3:964~975(
2001)に記載される腫瘍標的化ペプチド(例えば、NGR、NGRAHA、配列番号
168);Workら、Molecular Therapy 13:683~693(
2006)に記載される肺または脳標的化配列(QPEHSST;配列番号169、VN
TANST;配列番号170、HGPMQKS;配列番号171、PHKPPLA;配列
番号172、IKNNEMW;配列番号173、RNLDTPM;配列番号174、VD
SHRQS;配列番号175、YDSKTKT;配列番号176、SQLPHQK;配列
番号177、STMQQNT;配列番号178、TERYMTQ;配列番号179、QP
EHSST;配列番号180、DASLSTS;配列番号181、DLPNKKT;配列
番号182、DLTAARL;配列番号183、EPHQFNY;配列番号184、EP
QSNHT;配列番号185、MSSWPSQ;配列番号186、NPKHNAT;配列
番号187、PDGMRTT;配列番号188、PNNNKTT;配列番号189、QS
TTHDS;配列番号190、TGSKQKQ;配列番号191、SLKHQAL;配列
番号192およびSPIDGEQ;配列番号193);Hajitouら、TCM 16
:80~88(2006)に記載される血管標的化配列(WIFPWIQL;配列番号1
94、CDCRGDCFC;配列番号195、CNGRC;配列番号196、CPREC
ES;配列番号197、GSL、CTTHWGFTLC;配列番号198、CGRRAG
GSC;配列番号199、CKGGRAKDC;配列番号200、およびCVPELGH
EC;配列番号201);Koivunenら、J.Nucl.Med.40:883~
888(1999)に記載される標的化ペプチド(CRRETAWAK;配列番号202
、KGD、VSWFSHRYSPFAVS;配列番号203、GYRDGYAGPILY
N;配列番号204、XXXY*XXX(配列番号205)[式中、Y*はホスホ-Ty
rである]、Y*E/MNW;配列番号206、RPLPPLP;配列番号207、AP
PLPPR;配列番号208、DVFYPYPYASGS;配列番号209、MYWYP
Y;配列番号210、DITWDQLWDLMK;配列番号211、CWDD(G/L)
WLC;配列番号212、EWCEYLGGYLRCYA;配列番号213、YXCXX
GPXTWXCXP;配列番号214、IEGPTLRQWLAARA;配列番号215
、LWXX(Y/W/F/H);配列番号216、XFXXYLW;配列番号217、S
SIISHFRWGLCD;配列番号218、MSRPACPPNDKYE;配列番号2
19、CLRSGRGC;配列番号220、CHWMFSPWC;配列番号221、WX
XF;配列番号222、CSSRLDAC;配列番号223、CLPVASC;配列番号
224、CGFECVRQCPERC;配列番号225、CVALCREACGEGC;
配列番号226、SWCEPGWCR;配列番号227、YSGKWGW;配列番号22
8、GLSGGRS;配列番号229、LMLPRAD;配列番号230、CSCFRD
VCC;配列番号231、CRDVVSVIC;配列番号232、CNGRC;配列番号
233、およびGSL);ならびにNewtonおよびDeutscher、Phage
Peptide Display in Handbook of Experime
ntal Pharmacology、145~163頁、Springer-Verl
ag、Berlin(2008)に記載される腫瘍標的化ペプチド(MARSGL;配列
番号234、MARAKE;配列番号235、MSRTMS;配列番号236、KCCY
SL;配列番号237、WRR、WKR、WVR、WVK、WIK、WTR、WVL、W
LL、WRT、WRG、WVS、WVA、MYWGDSHWLQYWYE;配列番号23
8、MQLPLAT;配列番号239、EWLS;配列番号240、SNEW;配列番号
241、TNYL;配列番号242、WIFPWIQL;配列番号243、WDLAWM
FRLPVG;配列番号244、CTVALPGGYVRVC;配列番号245、CVP
ELGHEC;配列番号246、CGRRAGGSC;配列番号247、CVAYCIE
HHCWTC;配列番号248、CVFAHNYDYLVC;配列番号249、およびC
VFTSNYAFC;配列番号250、VHSPNKK;配列番号251、CDCRGD
CFC;配列番号252、CRGDGWC;配列番号253、XRGCDX;配列番号2
54、PXX(S/T);配列番号255、CTTHWGFTLC;配列番号256、S
GKGPRQITAL;配列番号257、A(A/Q)(N/A)(L/Y)(T/V/
M/R)(R/K);配列番号258、VYMSPF;配列番号259、MQLPLAT
;配列番号260、ATWLPPR;配列番号261、HTMYYHHYQHHL;配列
番号262、SEVGCRAGPLQWLCEKYFG;配列番号263、CGLLPV
GRPDRNVWRWLC;配列番号264、CKGQCDRFKGLPWEC;配列番
号265、SGRSA;配列番号266、WGFP;配列番号267、LWXXAr[A
r=Y、W、F、H);配列番号216、XFXXYLW;配列番号268、AEPMP
HSLNFSQYLWYT;配列番号269、WAY(W/F)SP;配列番号270、
IELLQAR;配列番号271、DITWDQLWDLMK;配列番号272、AYT
KCSRQWRTCMTTH;配列番号273、PQNSKIPGPTFLDPH;配列
番号274、SMEPALPDWWWKMFK;配列番号275、ANTPCGPYTH
DCPVKR;配列番号276、TACHQHVRMVRP;配列番号277、VPWM
EPAYQRFL;配列番号278、DPRATPGS;配列番号279、FRPNRA
QDYNTN;配列番号280、CTKNSYLMC;配列番号281、C(R/Q)L
/RT(G/N)XXG(A/V)GC;配列番号282、CPIEDRPMC;配列番
号283、HEWSYLAPYPWF;配列番号284、MCPKHPLGC;配列番号
285、RMWPSSTVNLSAGRR;配列番号286、SAKTAVSQRVWL
PSHRGGEP;配列番号287、KSREHVNNSACPSKRITAAL;配列
番号288、EGFR;配列番号289、RVS、AGS、AGLGVR;配列番号29
0、GGR、GGL、GSV、GVS、GTRQGHTMRLGVSDG;配列番号29
1、IAGLATPGWSHWLAL;配列番号292、SMSIARL;配列番号29
3、HTFEPGV;配列番号294、NTSLKRISNKRIRRK;配列番号29
5、LRIKRKRRKRKKTRK;配列番号296、GGG、GFS、LWS、EG
G、LLV、LSP、LBS、AGG、GRR、GGHおよびGTV)が含まれる。
化学的カップリングのために使用され得る(例えば、そのR基を介して化学的にカップリ
ングされ得るアルギニンおよび/またはリシン残基を含み得る)ペプチドであり得る。
WO2006/066066に記載される変異を含み得る。例えば、このカプシドタンパ
ク質は、ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置263、705、708
および/または716における選択的アミノ酸置換、あるいは別のAAV血清型由来のカ
プシドタンパク質中の対応する変化(複数可)を含み得る。
カプシドまたはベクターは、AAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置264の直後の
選択的アミノ酸挿入、または他のAAV由来のカプシドタンパク質における対応する変化
を含む。「アミノ酸位置Xの直後」とは、示されたアミノ酸位置の直ぐ後に挿入が続くこ
とを意図する(例えば、「アミノ酸位置264の後」は、265位における点挿入、また
はより大きい挿入、例えば、265位~268位の挿入を示す、など)。
はベクターは、PCT出願公開番号WO2010/093784(例えば、2i8)およ
び/またはPCT出願公開番号WO2014/144229(例えば、二重グリカン)中
に記載されるようなアミノ酸改変を含み得る。
たはベクターは、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたはベクターが起源
するAAV血清型の形質導入効率と比較して、等価または増強された形質導入効率を有し
得る。本発明のいくつかの実施形態では、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシ
ドまたはベクターは、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたはベクターが
起源するAAV血清型の形質導入効率と比較して、低下した形質導入効率を有し得る。本
発明のいくつかの実施形態では、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたは
ベクターは、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたはベクターが起源する
AAV血清型のトロピズムと比較して、等価または増強されたトロピズムを有し得る。本
発明のいくつかの実施形態では、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたは
ベクターは、本発明のカプシドタンパク質、ウイルスカプシドまたはベクターが起源する
AAV血清型のトロピズムと比較して、変更されたまたは異なるトロピズムを有し得る。
たはベクターは、脳組織に対するトロピズムを有し得る、または脳組織に対するトロピズ
ムを有するように操作され得る。
を送達するために使用され得る。例えば、改変されたベクターは、本明細書に記載される
ように、リソソーム蓄積症、例えば、ムコ多糖症障害(例えば、スライ症候群[β-グル
クロニダーゼ]、ハーラー症候群[α-L-イズロニダーゼ]、シャイエ症候群[α-L
-イズロニダーゼ]、ハーラー・シャイエ症候群[α-L-イズロニダーゼ]、ハンター
症候群[イズロン酸スルファターゼ]、サンフィリポ症候群A[ヘパランスルファミダー
ゼ(heparan sulfamidase)]、B[N-アセチルグルコサミニダー
ゼ]、C[アセチル-CoA:α-グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ]、D[
N-アセチルグルコサミン6-スルファターゼ]、モルキオ症候群A[ガラクトース-6
-硫酸スルファターゼ]、B[β-ガラクトシダーゼ]、マロトー・ラミー症候群[N-
アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼ]など)、ファブリー病(α-ガラクトシ
ダーゼ)、ゴーシェ病(グルコセレブロシダーゼ)、または糖原貯蔵障害(例えば、ポン
ペ病;リソソーム酸α-グルコシダーゼ)を治療するために使用され得る。
に部分的にまたは完全に存在するかどうか、あるいは完全に存在していないかに依存して
、対応する改変が挿入および/または置換となることを、当業者は理解するであろう。同
様に、AAV2以外のAAVを改変する場合、特定のアミノ酸位置(複数可)は、AAV
2中の位置とは異なる位置であり得る(例えば、表4を参照のこと)。本明細書中の別の
箇所で考察するように、対応するアミノ酸位置(複数可)は、周知の技術を使用して当業
者に容易に明らかとなろう。
2)。特定の実施形態では、このアミノ酸挿入または置換は、スレオニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸またはフェニルアラニンである(この位置において、それぞれスレオニ
ン、グルタミン酸またはフェニルアラニンを有するAAVを除く)。
プシドは、WO2007/089632に記載されるような1つまたは複数の変異をさら
に含む(例えば、AAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置531、または別のAAV
由来のカプシドタンパク質の対応する位置におけるE→K変異)。
009/108274に記載されるような変異を含み得る。
y 381:194~202(2008);Proc.Nat.Acad.Sci.10
5:7827~32(2008))に記載されるような変異を含み得る。例えば、このA
AVカプシドタンパク質は、アミノ酸位置730においてY→F変異を含み得る。
任意の他の改変と組み合わせて、本発明のカプシドタンパク質またはカプシド中に取り込
まれ得る。
ターもまた包含する。特定の実施形態では、ウイルスベクターは、パルボウイルスベクタ
ー(例えば、パルボウイルスカプシドおよび/またはベクターゲノムを含んでいる)、例
えば、AAVベクター(例えば、AAVカプシドおよび/またはベクターゲノムを含んで
いる)である。代表的実施形態では、ウイルスベクターは、本発明の改変されたカプシド
サブユニットを含む改変されたAAVカプシドとベクターゲノムとを含む。
ドタンパク質を含む改変されたウイルスカプシド(例えば、改変されたAAVカプシド)
と、(b)末端反復配列(例えば、AAV-TR)を含む核酸とを含み、この末端反復配
列を含む核酸は、改変されたウイルスカプシドによってカプシド封入されている。核酸は
、2つの末端反復(例えば、2つのAAV-TR)を任意選択的に含み得る。
コードする異種核酸を含む組換えウイルスベクターである。組換えウイルスベクターは、
以下により詳細に記載される。
ク質を有さないウイルスベクターによる形質導入のレベルと比較して、肝臓の低下した形
質導入を有する;(ii)改変されたカプシドタンパク質を有さないウイルスベクターに
よって観察されたレベルと比較して、動物対象において、そのウイルスベクターによる増
強された全身性形質導入を示す;(iii)改変されたカプシドタンパク質を有さないウ
イルスベクターによる移動のレベルと比較して、内皮細胞を横切る増強された移動が実証
される、ならびに/あるいは改変されたカプシドタンパク質を有さないウイルスベクター
による形質導入のレベルと比較して、(iv)筋肉組織(例えば、骨格筋、心筋および/
または横隔膜筋)の形質導入における選択的増強、および/または(v)脳組織(例えば
、ニューロン)の低下した形質導入を示す。特定の実施形態では、このウイルスベクター
は、筋肉への全身性形質導入を有する、例えば、身体中の複数の骨格筋群に形質導入し、
任意選択的に、心筋および/または横隔膜筋に形質導入する。
、そのネイティブ状態において特定の位置に示されたアミノ酸を有するカプシドタンパク
質、カプシドおよびウイルスベクター(即ち、変異体ではない)を排除することが、当業
者に理解されるであろう。
本発明は、本発明のウイルスベクターを生成する方法をさらに提供する。従って、一実
施形態では、本発明は、中和抗体を回避するAAVベクターを産生する方法であって、a
)AAVカプシドタンパク質上の3次元抗原性フットプリントを形成する接触アミノ酸残
基を同定するステップ;b)(a)で同定された接触アミノ酸残基のアミノ酸置換を含む
AAVカプシドタンパク質のライブラリーを生成するステップ;c)(b)のAAVカプ
シドタンパク質のライブラリー由来のカプシドタンパク質を含むAAV粒子を産生するス
テップ;d)(c)のAAV粒子を、感染および複製が起こり得る条件下で細胞と接触さ
せるステップ;e)少なくとも1回の感染サイクルを完了でき、対照AAV粒子と同様の
力価まで複製できるAAV粒子を選択するステップ;f)(e)で選択されたAAV粒子
を、感染および複製が起こり得る条件下で、中和抗体および細胞と接触させるステップ;
ならびにg)(f)の中和抗体によって中和されないAAV粒子を選択するステップを含
む方法を提供する。接触アミノ酸残基を同定するための方法の非限定的な例には、ペプチ
ドエピトープマッピングおよび/またはクライオ電子顕微鏡が含まれる。
び/またはスクリーニングを介して同定され得る抗体回避性AAVカプシドを生成するた
めの、ランダム、合理的および/または縮重変異誘発を介したそれらの引き続く改変を可
能にする。
する方法であって、a)AAVカプシドタンパク質上の3次元抗原性フットプリントを形
成する接触アミノ酸残基を同定するステップ;b)ランダム、合理的および/または縮重
変異誘発によって、(a)で同定された接触アミノ酸残基のアミノ酸置換を含むAAVカ
プシドタンパク質を生成するステップ;c)(b)のAAVカプシドタンパク質由来のカ
プシドタンパク質を含むAAV粒子を産生するステップ;d)(c)のAAV粒子を、感
染および複製が起こり得る条件下で細胞と接触させるステップ;e)少なくとも1回の感
染サイクルを完了でき、対照AAV粒子と同様の力価まで複製できるAAV粒子を選択す
るステップ;f)(e)で選択されたAAV粒子を、感染および複製が起こり得る条件下
で、中和抗体および細胞と接触させるステップ;ならびにg)(f)の中和抗体によって
中和されないAAV粒子を選択するステップを含む方法を提供する。
ピングおよび/またはクライオ電子顕微鏡が含まれる。ランダム、合理的および/または
縮重変異誘発によって、接触アミノ酸残基のアミノ酸置換を含むAAVカプシドタンパク
質を生成する方法は、当該分野で公知である。
トホームテクノロジーを提示する。このプラットホームテクノロジーの適用により、形質
導入効率の喪失なしに、元のAAVカプシド鋳型に由来するAAV抗原性バリアントが得
られる。1つの利点および利益として、このテクノロジーの適用は、AAVベクターを用
いた遺伝子療法に適格な患者のコホートを拡張する。
は、(a)少なくとも1つのTR配列(例えば、AAV-TR配列)を含む核酸鋳型と、
(b)核酸鋳型の複製およびAAVカプシド中へのカプシド封入に充分なAAV配列(例
えば、本発明のAAVカプシドをコードするAAVのrep配列およびAAVのcap配
列)とを、細胞に提供するステップを含む。任意選択的に、核酸鋳型は、少なくとも1つ
の異種核酸配列をさらに含む。特定の実施形態では、核酸鋳型は2つのAAV ITR配
列を含み、これらは、(存在する場合)異種核酸配列に対して5’側および3’側に位置
するが、異種核酸配列と直接隣接している必要はない。
ングされた核酸鋳型を含むウイルスベクターが細胞中で生成されるような条件下で提供さ
れる。この方法は、細胞からウイルスベクターを回収するステップをさらに含み得る。ウ
イルスベクターは、培地からおよび/または細胞を溶解することによって回収され得る。
切な細胞が使用され得る。特定の実施形態では、細胞は哺乳動物細胞である。別の選択肢
として、細胞は、複製欠損ヘルパーウイルスから欠失した機能を提供するトランス補完性
(trans-complementing)パッケージング細胞株、例えば、293細
胞または他のE1aトランス補完性細胞であり得る。
。現在のプロトコールは典型的に、単一のプラスミド上のAAVのrep/cap遺伝子
を発現する。AAV複製およびパッケージング配列は、一緒に提供される必要はないが、
一緒に提供するのが簡便であり得る。AAVのrepおよび/またはcap配列は、任意
のウイルスベクターまたは非ウイルスベクターによって提供され得る。例えば、rep/
cap配列は、ハイブリッドアデノウイルスまたはヘルペスウイルスベクターによって提
供され得る(例えば、欠失型アデノウイルスベクターのE1a領域またはE3領域中に挿
入される)。EBVベクターもまた、AAVのcapおよびrep遺伝子を発現するため
に使用され得る。この方法の1つの利点は、EBVベクターがエピソームであるが、連続
的な細胞分裂の間中、高コピー数をなおも維持することである(即ち、「EBVベースの
核エピソーム(EBV based nuclear episome)」と称される染
色体外エレメントとして細胞中に安定に組み込まれる、Margolski(1992)
Curr.Top.Microbiol.Immun.158:67頁を参照のこと)。
はパッケージングを防止するために、TRと隣接していない。
型は、非ウイルスベクター(例えば、プラスミド)またはウイルスベクターによって供給
され得る。特定の実施形態では、核酸鋳型は、ヘルペスウイルスベクターまたはアデノウ
イルスベクターによって供給される(例えば、欠失型アデノウイルスのE1a領域または
E3領域中に挿入される)。別の説明として、Palomboら、(1998)J.Vi
rology 72:5025頁は、AAV-TRが隣接するレポーター遺伝子を保有す
るバキュロウイルスベクターを記載している。EBVベクターもまた、rep/cap遺
伝子に関して上記したように、鋳型を送達するために使用され得る。
。なお他の実施形態では、核酸鋳型を含むAAVプロウイルスは、細胞の染色体中に安定
に組み込まれる。
例えば、アデノウイルスまたはヘルペスウイルス)が、細胞に提供され得る。AAV複製
に必要なヘルパーウイルス配列は、当該分野で公知である。典型的には、これらの配列は
、ヘルパーアデノウイルスベクターまたはヘルペスウイルスベクターによって提供される
。あるいは、アデノウイルス配列またはヘルペスウイルス配列は、例えば、Ferrar
iら(1997)Nature Med.3:1295頁、ならびに米国特許第6,04
0,183号および同第6,093,570号によって記載されるような、効率的なAA
V生成を促進するヘルパー遺伝子の全てを保有する非感染性アデノウイルスミニプラスミ
ドとして、別の非ウイルスベクターまたはウイルスベクターによって提供され得る。
メントとして維持されるヘルパー配列を有するパッケージング細胞によって提供され得る
。一般に、ヘルパーウイルス配列は、AAVビリオン中にパッケージングすることはでき
ない、例えば、ヘルパーウイルス配列にTRは隣接していない。
列(例えば、アデノウイルス配列)を提供することが有利であり得ることを、当業者は理
解するであろう。このヘルパー構築物は、非ウイルス構築物でもウイルス構築物でもよい
。1つの非限定的説明として、ヘルパー構築物は、AAVのrep/cap遺伝子を含む
ハイブリッドアデノウイルスまたはハイブリッドヘルペスウイルスであり得る。
ー配列は、単一のアデノウイルスヘルパーベクターによって供給される。このベクターは
、核酸鋳型をさらに含み得る。AAVのrep/cap配列および/またはrAAV鋳型
は、アデノウイルスの欠失した領域(例えば、E1a領域またはE3領域)中に挿入され
得る。
列は、単一のアデノウイルスヘルパーベクターによって供給される。この実施形態によれ
ば、rAAV鋳型は、プラスミド鋳型として提供され得る。
配列は、単一のアデノウイルスヘルパーベクターによって提供され、rAAV鋳型は、プ
ロウイルスとして細胞中に取り込まれる。あるいは、rAAV鋳型は、染色体外エレメン
ト(例えば、EBVベースの核エピソーム)として細胞内で維持されるEBVベクターに
よって提供される。
ルパー配列は、単一のアデノウイルスヘルパーによって提供される。rAAV鋳型は、別
個の複製するウイルスベクターとして提供され得る。例えば、rAAV鋳型は、rAAV
粒子または第2の組換えアデノウイルス粒子によって提供され得る。
スの複製およびパッケージングに充分なアデノウイルスの5’および3’のシス配列(即
ち、アデノウイルス末端反復およびPAC配列)を含む。AAVのrep/cap配列お
よび存在する場合にはrAAV鋳型は、アデノウイルス骨格中に埋め込まれ、5’および
3’のシス配列がそれに隣接しており、その結果これらの配列は、アデノウイルスカプシ
ド中にパッケージングされ得る。上記のように、アデノウイルスヘルパー配列およびAA
Vのrep/cap配列には一般に、これらの配列がAAVビリオン中にパッケージング
されないように、TRが隣接していない。
ノウイルスならびにAAVのrepおよびcap遺伝子の両方を含むキメラヘルパーを記
載している。
用され得る。AAVのrepタンパク質(複数可)をコードするハイブリッドヘルペスウ
イルスは、拡大縮小可能なAAVベクター生成スキームを有利に促進し得る。AAV-2
repおよびcap遺伝子を発現するハイブリッド単純ヘルペスウイルスI型(HSV
-1)ベクターが、Conwayら、(1999)Gene Therapy 6:98
6頁およびWO 00/17377号に記載されている。
)Human Gene Therapy 13:1935~43頁によって記載される
ように、rep/cap遺伝子およびrAAV鋳型を送達するためのバキュロウイルスベ
クターを使用して昆虫細胞中で生成され得る。
意の方法によって得られ得る。例えば、AAVおよびヘルパーウイルスは、サイズに基づ
いて容易に識別され得る。AAVはまた、ヘパリン基質に対する親和性に基づいて、ヘル
パーウイルスから分離され得る(Zolotukhinら(1999)Gene The
rapy 6:973頁)。任意の混入するヘルパーウイルスが複製コンピテントになら
ないように、欠失型複製欠損ヘルパーウイルスが使用され得る。アデノウイルス初期遺伝
子発現のみがAAVウイルスのパッケージングを媒介するために必要なので、さらなる代
替として、後期遺伝子発現を欠くアデノウイルスヘルパーが使用され得る。後期遺伝子発
現が欠損したアデノウイルス変異体は当該分野で公知である(例えば、ts100Kおよ
びts149アデノウイルス変異体)。
本発明のウイルスベクターは、インビトロ、エクスビボおよびインビボで細胞に核酸を
送達するために有用である。特に、ウイルスベクターは、哺乳動物を含む動物、細胞に核
酸を送達または移入するために有利に使用され得る。
。対象の核酸には、治療的(例えば、医療用途または獣医学用途のため)もしくは免疫原
性(例えば、ワクチンのため)ポリペプチドを含むポリペプチドおよび/または機能的も
しくは治療的RNA分子をコードする核酸が含まれる。
osis transmembrane regulator protein(CFT
R))、ジストロフィン(ミニジストロフィンおよびマイクロジストロフィン)が含まれ
る、例えば、Vincentら、(1993)Nature Genetics 5:1
30頁;米国特許公開公報2003017131号;国際公開公報WO/2008/08
8895号、Wangら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97:13
714~13719頁(2000);およびGregorevicら、Mol.Ther
.16:657~64頁(2008)を参照のこと)、ミオスタチンプロペプチド、フォ
リスタチン、アクチビンII型可溶性受容体、IGF-1、抗炎症性ポリペプチド、例え
ば、IκB優性変異体、サルコスパン、ユートロフィン(Tinsleyら、(1996
)Nature 384:349頁)、ミニユートロフィン、凝固因子(例えば、第VI
II因子、第IX因子、第X因子など)、エリスロポエチン、アンジオスタチン、エンド
スタチン、カタラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、レ
プチン、LDL受容体、リポタンパク質リパーゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、
β-グロビン、α-グロビン、スペクトリン、α1-アンチトリプシン、アデノシンデア
ミナーゼ、ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、β-グルコセレ
ブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、リソソームヘキソサミニダーゼA、分岐鎖ケト
酸脱水素酵素、RP65タンパク質、サイトカイン(例えば、α-インターフェロン、β
-インターフェロン、インターフェロン-γ、インターロイキン-2、インターロイキン
-4、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、リンホトキシンなど)、ペプチド増殖因
子、神経栄養因子およびホルモン(例えば、ソマトトロピン、インスリン、インスリン様
増殖因子1および2、血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、神経増
殖因子、神経栄養因子-3および-4、脳由来神経栄養因子、骨形態形成(bone m
orphogenic)タンパク質[RANKLおよびVEGFが含まれる]、グリア由
来増殖因子、形質転換増殖因子-αおよび-βなど)、リソソーム酸α-グルコシダーゼ
、α-ガラクトシダーゼA、受容体(例えば、腫瘍壊死増殖因子α可溶性受容体)、S1
00A1、パルブアルブミン、アデニリルシクラーゼ6型、カルシウムハンドリングをモ
ジュレートする分子(例えば、SERCA2A、PP1のインヒビター1およびそれらの
断片[例えば、WO 2006/029319号およびWO 2007/100465号
])、短縮型の構成的に活性なbARKctなどのGタンパク質共役型受容体キナーゼ2
型ノックダウンをもたらす分子、IRAPなどの抗炎症性因子、抗ミオスタチンタンパク
質、アスパルトアシラーゼ、モノクローナル抗体(単鎖モノクローナル抗体が含まれる;
例示的なMabは、Herceptin(登録商標)Mabである)、ニューロペプチド
およびその断片(例えば、ガラニン、ニューロペプチドY(米国特許第7,071,17
2号を参照のこと)、バソヒビンなどの血管新生インヒビターならびに他のVEGFイン
ヒビター(例えば、バソヒビン2[WO JP2006/073052号を参照のこと]
)が含まれるがこれらに限定されない。他の例示的な異種核酸配列は、自殺遺伝子産物(
例えば、チミジンキナーゼ、シトシンデアミナーゼ、ジフテリア毒素、および腫瘍壊死因
子)、がん療法において使用される薬物に対する耐性を付与するタンパク質、腫瘍抑制遺
伝子産物(例えば、p53、Rb、Wt-1)、TRAIL、FAS-リガンド、および
それを必要とする対象において治療効果を有する任意の他のポリペプチドをコードする。
AAVベクターは、モノクローナル抗体および抗体断片、例えば、ミオスタチンに対する
抗体または抗体断片を送達するためにも使用され得る(例えば、Fangら、Natur
e Biotechnology 23:584~590頁(2005)を参照のこと)
。
をコードする異種核酸配列が含まれる。レポーターポリペプチドは当該分野で公知であり
、緑色蛍光タンパク質、β-ガラクトシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ルシフェラー
ゼおよびクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子が含まれるがこれらに
限定されない。
型ポリペプチドであるポリペプチド、または例えば当該分野で公知の分泌シグナル配列と
の作動可能な関連によって分泌されるように操作されたポリペプチド)をコードする。
(例えば、米国特許第5,877,022号に記載される)、スプライソソーム媒介性の
トランススプライシングをもたらすRNA(Puttarajuら、(1999)Nat
ure Biotech.17:24頁6;米国特許第6,013,487号;米国特許
第6,083,702号を参照のこと)、遺伝子サイレンシングを媒介するsiRNA、
shRNAまたはmiRNAを含む干渉RNA(RNAi)(Sharpら、(2000
)Science 287:2431頁を参照のこと)および「ガイド」RNAなどの他
の非翻訳RNA(Gormanら、(1998)Proc.Nat.Acad.Sci.
USA 95:4929頁;Yuanらに対する米国特許第5,869,248号)など
をコードし得る。例示的な非翻訳RNAには、多剤耐性(MDR)遺伝子産物に対するR
NAi(例えば、腫瘍を治療および/もしくは予防するため、ならびに/または化学療法
による損傷を予防するために心臓に投与するため)、ミオスタチンに対するRNAi(例
えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのため)、VEGFに対するRNAi(例えば、
腫瘍を治療および/または予防するため)、ホスホランバンに対するRNAi(例えば、
心血管疾患を治療するため、例えば、Andinoら、J.Gene Med.10:1
32~142頁(2008)およびLiら、Acta Pharmacol Sin.2
6:51~55頁(2005)を参照のこと);ホスホランバンS16Eなどのホスホラ
ンバン阻害分子またはドミナントネガティブ分子(例えば、心血管疾患を治療するため、
例えば、Hoshijimaら Nat.Med.8:864~871頁(2002)を
参照のこと)、アデノシンキナーゼに対するRNAi(例えば、癲癇のため)、ならびに
病原性生物およびウイルス(例えば、B型および/またはC型肝炎ウイルス、ヒト免疫不
全ウイルス、CMV、単純ヘルペスウイルス、ヒトパピローマウイルスなど)に対するR
NAiが含まれる。
ストロフィンエクソン51の5’および/または3’スプライス部位に相補的なアンチセ
ンス配列(または他の阻害配列)が、このエクソンの読み飛ばしを誘導するためにU1ま
たはU7低分子核内(sn)RNAプロモーターと合わせて送達され得る。例えば、アン
チセンス/阻害配列(複数可)に対して5’側に位置するU1またはU7 snRNAプ
ロモーターを含むDNA配列は、本発明の改変されたカプシド中にパッケージングされて
送達され得る。
子座と組み換わる異種核酸もまた含み得る。このアプローチは、例えば、宿主細胞中の遺
伝的欠陥を修正するために利用され得る。
ターもまた提供する。核酸は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、サル免疫不全ウイルス
(SIV)、インフルエンザウイルス、HIVまたはSIVのgagタンパク質、腫瘍抗
原、がん抗原、細菌抗原、ウイルス抗原など由来の免疫原が含まれるがこれらに限定され
ない、当該分野で公知の対象の任意の免疫原をコードし得る。
iyamuraら、(1994)Proc.Nat.Acad.Sci USA 91:
8507頁;Youngら、に対する米国特許第5,916,563号、Mazzara
ら、に対する米国特許第5,905,040号、米国特許第5,882,652号、Sa
mulskiらに対する米国特許第5,863,541号を参照のこと)。抗原は、パル
ボウイルスカプシド中に存在し得る。あるいは、抗原は、組換えベクターゲノム中に導入
された異種核酸から発現され得る。本明細書中に記載されるおよび/または当該分野で公
知の対象の任意の免疫原は、本発明のウイルスベクターによって提供され得る。
細菌、原生動物、寄生生物、真菌および/もしくはウイルスの感染および疾患が含まれる
がこれらに限定されない感染および/もしくは疾患に対して対象を保護するのに適した任
意のポリペプチドであり得る。例えば、免疫原性ポリペプチドは、オルソミクソウイルス
免疫原(例えば、インフルエンザウイルスヘマグルチニン(HA)表面タンパク質もしく
はインフルエンザウイルス核タンパク質、またはウマインフルエンザウイルス免疫原など
の、インフルエンザウイルス免疫原)もしくはレンチウイルス免疫原(例えば、HIVも
しくはSIVのエンベロープGP160タンパク質、HIVもしくはSIVのマトリック
ス/カプシドタンパク質ならびにHIVもしくはSIVのgag、polおよびenv遺
伝子産物などの、ウマ感染性貧血ウイルス免疫原、サル免疫不全ウイルス(SIV)免疫
原またはヒト免疫不全ウイルス(HIV)免疫原)であり得る。免疫原性ポリペプチドは
、アレナウイルス免疫原(例えば、ラッサ熱ウイルス核カプシドタンパク質およびラッサ
熱エンベロープ糖タンパク質などのラッサ熱ウイルス免疫原)、ポックスウイルス免疫原
(例えば、ワクシニアL1またはL8遺伝子産物などのワクシニアウイルス免疫原)、フ
ラビウイルス免疫原(例えば、黄熱病ウイルス免疫原または日本脳炎ウイルス免疫原)、
フィロウイルス免疫原(例えば、NPおよびGP遺伝子産物などの、エボラウイルス免疫
原またはマールブルグウイルス免疫原)、ブニヤウイルス免疫原(例えば、RVFV、C
CHFおよび/またはSFSウイルス免疫原)、またはコロナウイルス免疫原(例えば、
ヒトコロナウイルスエンベロープ糖タンパク質などの感染性ヒトコロナウイルス免疫原、
またはブタ伝染性胃腸炎ウイルス免疫原またはトリ感染性気管支炎ウイルス免疫原)でも
あり得る。免疫原性ポリペプチドはさらに、ポリオ免疫原、ヘルペス免疫原(例えば、C
MV、EBV、HSV免疫原)ムンプス免疫原、麻疹免疫原、風疹免疫原、ジフテリア毒
素もしくは他のジフテリア免疫原、百日咳抗原、肝炎(例えば、A型肝炎、B型肝炎、C
型肝炎など)免疫原、および/または当該分野で現在公知のまたは免疫原として後に同定
される任意の他のワクチン免疫原であり得る。
。任意選択的に、腫瘍抗原またはがん抗原は、がん細胞の表面上に発現される。例示的な
がんおよび腫瘍細胞の抗原は、S.A.Rosenberg(Immunity 10:
281頁(1991))に記載されている。他の例示的ながん抗原および腫瘍抗原には、
BRCA1遺伝子産物、BRCA2遺伝子産物、gp100、チロシナーゼ、GAGE-
1/2、BAGE、RAGE、LAGE、NY-ESO-1、CDK-4、β-カテニン
、MUM-1、カスパーゼ-8、KIAA0205、HPVE、SART-1、PRAM
E、p15、メラノーマ腫瘍抗原(Kawakamiら、(1994)Proc.Nat
l.Acad.Sci.USA 91:3515頁;Kawakamiら、(1994)
J.Exp.Med.180:347頁;Kawakamiら、(1994)Cance
r Res.54:3124頁)、MART-1、gp100 MAGE-1、MAGE
-2、MAGE-3、CEA、TRP-1、TRP-2、P-15、チロシナーゼ(Br
ichardら、(1993)J.Exp.Med.178:489頁);HER-2/
neu遺伝子産物(米国特許第4,968,603号)、CA125、LK26、FB5
(エンドシアリン)、TAG72、AFP、CA19-9、NSE、DU-PAN-2、
CA50、SPan-1、CA72-4、HCG、STN(シアリルTn抗原)、c-e
rbB-2タンパク質、PSA、L-CanAg、エストロゲン受容体、乳脂肪グロブリ
ン、p53腫瘍抑制因子タンパク質(Levine、(1993)Ann.Rev.Bi
ochem.62:623頁);ムチン抗原(国際特許公開公報WO 90/05142
号);テロメラーゼ;核マトリックスタンパク質;前立腺酸性ホスファターゼ;パピロー
マウイルス抗原;および/あるいは現在公知のまたは以下のがんに関連することが後に発
見される抗原:メラノーマ、腺癌腫、胸腺腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫、
ホジキンリンパ腫)、肉腫、肺がん、肝臓がん、結腸がん、白血病、子宮がん、乳がん、
前立腺がん、卵巣がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、膵臓がん、脳がん、および現
在公知のまたは後に同定される任意の他のがんまたは悪性状態(例えば、Rosenbe
rg、(1996)Ann.Rev.Med.47:481~91頁を参照のこと)が含
まれるがこれらに限定されない。
おいて生成されることが望ましい任意のポリペプチドをコードし得る。例えば、ウイルス
ベクターは、培養細胞中に導入され得、発現された遺伝子産物がそこから単離される。
理解されよう。例えば、異種核酸は、発現制御エレメント、例えば転写/翻訳制御シグナ
ル、複製起点、ポリアデニル化シグナル、配列内リボソーム進入部位(IRES)、プロ
モーターおよび/またはエンハンサーなどと、作動可能に関連し得る。
リゴヌクレオチド、小分子および/または特定の部位におけるスプライシング活性を選択
的に遮断する他の化合物(例えば、WO 2006/119137号に記載される)の存
在または非存在によって、異なるイントロンの選択的スプライシングを調節することによ
って、達成され得る。
発現に依存して使用され得ることを、当業者は理解するであろう。プロモーター/エンハ
ンサーは、所望の発現パターンに依存して、構成的または誘導性であり得る。プロモータ
ー/エンハンサーは、ネイティブまたは外来であり得、天然配列または合成配列であり得
る。外来とは、転写開始領域が、その転写開始領域が導入される野生型宿主において見出
されないものであることを意図する。
される対象にとってネイティブであり得る。代表的実施形態では、プロモーター/エンハ
ンサーエレメントは、異種核酸配列にとってネイティブであり得る。プロモーター/エン
ハンサーエレメントは一般に、対象の標的細胞(複数可)において機能するように選択さ
れる。さらに、特定の実施形態では、プロモーター/エンハンサーエレメントは、哺乳動
物のプロモーター/エンハンサーエレメントである。プロモーター/エンハンサーエレメ
ントは、構成的でも誘導性でもよい。
ることが望ましい適用において有利である。遺伝子送達のための誘導性プロモーター/エ
ンハンサーエレメントは、組織特異的プロモーター/エンハンサーエレメントまたは好ま
しいプロモーター/エンハンサーエレメントであり得、筋特異的または好ましい(心筋、
骨格筋および/または平滑筋特異的または好ましいものが含まれる)、神経組織特異的ま
たは好ましい(脳特異的または好ましいものが含まれる)、眼特異的または好ましい(網
膜特異的および角膜特異的なものが含まれる)、肝臓特異的または好ましい、骨髄特異的
または好ましい、膵臓特異的または好ましい、脾臓特異的または好ましい、および肺特異
的または好ましいプロモーター/エンハンサーエレメントが含まれる。他の誘導性プロモ
ーター/エンハンサーエレメントには、ホルモン誘導性エレメントおよび金属誘導性エレ
メントが含まれる。例示的な誘導性プロモーター/エンハンサーエレメントには、Tet
オン/オフエレメント、RU486誘導性プロモーター、エクジソン誘導性プロモーター
、ラパマイシン誘導性プロモーターおよびメタロチオネインプロモーターが含まれるが、
これらに限定されない。
、特異的開始シグナルが一般に、挿入されたタンパク質コード配列の効率的な翻訳のため
に含まれる。ATG開始コドンおよび隣接配列を含み得るこれらの外因性翻訳制御配列は
、天然および合成の両方の、種々の起源のものであり得る。
種核酸を送達する手段を提供する。ウイルスベクターは、例えば、インビトロでポリペプ
チドを生成するために、またはエクスビボの遺伝子療法のために、対象の核酸をインビト
ロで細胞に送達するために使用され得る。ウイルスベクターは、例えば、免疫原性もしく
は治療的ポリペプチドまたは機能的RNAを発現するために、それを必要とする対象に核
酸を送達する方法において、さらに有用である。この様式で、ポリペプチドまたは機能的
RNAは、対象中においてインビボで生成され得る。対象は、ポリペプチドの欠乏症を有
するので、そのポリペプチドを必要とし得る。さらに、対象におけるポリペプチドまたは
機能的RNAの生成は、いくらかの有益な効果を付与し得るので、この方法が実施され得
る。
を生成するためまたは対象に対する機能的RNAの影響を観察するためのバイオリアクタ
として対象を使用して)培養細胞または対象において対象のポリペプチドまたは機能的R
NAを生成するためにも使用され得る。
することが有利な任意の疾患状態を治療および/または予防するために、ポリペプチドま
たは機能的RNAをコードする異種核酸を送達するために使用され得る。例示的な疾患状
態には、嚢胞性線維症(嚢胞性線維症膜貫通制御タンパク質)および他の肺の疾患、血友
病A(第VIII因子)、血友病B(第IX因子)、サラセミア(β-グロビン)、貧血
(エリスロポエチン)および他の血液障害、アルツハイマー病(GDF;ネプリライシン
)、多発性硬化症(β-インターフェロン)、パーキンソン病(グリア細胞株由来神経栄
養因子[GDNF])、ハンチントン病(反復を除去するためのRNAi)、筋萎縮性側
索硬化症、癲癇(ガラニン、神経栄養因子)および他の神経学的障害、がん(エンドスタ
チン、アンジオスタチン、TRAIL、FAS-リガンド、インターフェロンを含むサイ
トカイン;VEGFまたは多剤耐性遺伝子産物に対するRNAiを含むRNAi、mir
-26a[例えば、肝細胞癌腫のため])、真正糖尿病(インスリン)、デュシェンヌ型
(ジストロフィン、ミニジストロフィン、インスリン様増殖因子I、サルコグリカン[例
えば、α、β、γ]、ミオスタチンに対するRNAi、ミオスタチンプロペプチド、フォ
リスタチン、アクチビンII型可溶性受容体、抗炎症性ポリペプチド、例えば、IκB優
性変異体、サルコスパン、ユートロフィン、ミニユートロフィン、エクソン読み飛ばしを
誘導するためのジストロフィン遺伝子中のスプライスジャンクションに対するアンチセン
スまたはRNAi[例えば、WO/2003/095647号を参照のこと]、エクソン
読み飛ばしを誘導するためのU7 snRNAに対するアンチセンス[例えば、WO/2
006/021724号を参照のこと]、およびミオスタチンまたはミオスタチンプロペ
プチドに対する抗体または抗体断片)およびベッカー型を含む筋ジストロフィー、ゴーシ
ェ病(グルコセレブロシダーゼ)、ハーラー病(α-L-イズロニダーゼ)、アデノシン
デアミナーゼ欠乏症(アデノシンデアミナーゼ)、糖原貯蔵疾患(例えば、ファブリー病
[α-ガラクトシダーゼ]およびポンペ病[リソソーム酸α-グルコシダーゼ])および
他の代謝障害、先天性肺気腫(α1-アンチトリプシン)、レッシュ・ナイハン症候群(
ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ)、ニーマン・ピック病(ス
フィンゴミエリナーゼ)、テイ・サックス病(Tay Sachs disease)(
リソソームヘキソサミニダーゼA)、メープルシロップ尿症(分岐鎖ケト酸脱水素酵素)
、網膜変性疾患(ならびに眼および網膜の他の疾患;例えば、黄斑変性症についてPDG
F、および/あるいは例えばI型糖尿病における網膜障害を治療/予防するためのバソヒ
ビンもしくはVEGFの他のインヒビターまたは他の血管新生インヒビター)、固形臓器
の疾患、例えば脳(パーキンソン病[GDNF]、星状細胞腫[エンドスタチン、アンジ
オスタチン、および/またはVEGFに対するRNAi]、膠芽腫[エンドスタチン、ア
ンジオスタチン、および/またはVEGFに対するRNAi]が含まれる)、肝臓、腎臓
、うっ血性心不全または末梢動脈疾患(PAD)を含む心臓(例えば、プロテインホスフ
ァターゼインヒビターI(I-1)およびその断片(例えば、I1C)、serca2a
、ホスホランバン遺伝子を調節するジンクフィンガータンパク質、Barkct、β2ア
ドレナリン受容体、β2アドレナリン受容体キナーゼ(BARK)、ホスホイノシチド-
3キナーゼ(PI3キナーゼ)、S100A1、パルブアルブミン、アデニリルシクラー
ゼ6型、短縮型の構成的に活性なbARKctなどのGタンパク質共役型受容体キナーゼ
2型ノックダウンをもたらす分子;カルサルシン(calsarcin)、ホスホランバ
ンに対するRNAi;ホスホランバンS16Eなどのホスホランバン阻害分子またはドミ
ナントネガティブ分子などを送達することによる)、関節炎(インスリン様増殖因子)、
関節障害(インスリン様増殖因子1および/または2)、内膜過形成(例えば、enos
、inosを送達することによる)、心臓移植物の生存の改善(スーパーオキシドジスム
ターゼ)、AIDS(可溶性CD4)、筋消耗(インスリン様増殖因子I)、腎臓欠損症
(kidney deficiency)(エリスロポエチン)、貧血(エリスロポエチ
ン)、関節炎(IRAPおよびTNFα可溶性受容体などの抗炎症性因子)、肝炎(α-
インターフェロン)、LDL受容体欠乏症(LDL受容体)、高アンモニア血症(オルニ
チントランスカルバミラーゼ)、クラッベ病(ガラクトセレブロシダーゼ)、バッテン病
、SCA1、SCA2およびSCA3を含む脊髄性大脳性運動失調症(spinal c
erebral ataxias)、フェニルケトン尿症(フェニルアラニンヒドロキシ
ラーゼ)、自己免疫疾患などが含まれるがこれらに限定されない。本発明はさらに、移植
の成功率を増加させるためおよび/または臓器移植もしくは補助療法の負の副作用を低下
させるために、臓器移植後に使用され得る(例えば、サイトカイン生成を遮断するために
免疫抑制剤または阻害核酸を投与することによって)。別の例として、骨形態形成タンパ
ク質(BNP2、7など、RANKLおよび/またはVEGFを含む)が、例えば、がん
患者における破壊(break)または外科的除去後に、骨同種移植片と共に投与され得
る。
発明のウイルスベクターは、例えば成人線維芽細胞、皮膚細胞、肝臓細胞、腎細胞、脂肪
細胞、心臓細胞、神経細胞、上皮細胞、内皮細胞などの非多能性細胞中に、幹細胞関連核
酸(複数可)を送達するために使用され得る。幹細胞に関連する因子をコードする核酸は
、当該分野で公知である。かかる幹細胞および多能性に関連する因子の非限定的な例には
、Oct-3/4、SOXファミリー(例えば、SOX1、SOX2、SOX3および/
またはSOX15)、Klfファミリー(例えば、Klf1、Klf2、Klf4および
/またはKlf5)、Mycファミリー(例えば、C-myc、L-mycおよび/また
はN-myc)、NANOGおよび/またはLIN28が含まれる。
X因子または第VIII因子)、リソソーム蓄積症、例えば、ムコ多糖症障害(例えば、
スライ症候群[β-グルクロニダーゼ]、ハーラー症候群[α-L-イズロニダーゼ]、
シャイエ症候群[α-L-イズロニダーゼ]、ハーラー・シャイエ症候群[α-L-イズ
ロニダーゼ]、ハンター症候群[イズロン酸スルファターゼ]、サンフィリポ症候群A[
ヘパランスルファミダーゼ]、B[N-アセチルグルコサミニダーゼ]、C[アセチル-
CoA:α-グルコサミニドアセチルトランスフェラーゼ]、D[N-アセチルグルコサ
ミン6-スルファターゼ]、モルキオ症候群A[ガラクトース-6-硫酸スルファターゼ
]、B[β-ガラクトシダーゼ]、マロトー・ラミー症候群[N-アセチルガラクトサミ
ン-4-スルファターゼ]など)、ファブリー病(α-ガラクトシダーゼ)、ゴーシェ病
(グルコセレブロシダーゼ)、または糖原貯蔵障害(例えば、ポンペ病;リソソーム酸α
-グルコシダーゼ)を治療および/または予防するためにも実施され得る。
有する。欠損した遺伝子が既知でありクローニングされている多数の遺伝性疾患が存在す
る。一般に、上記疾患状態は2つのクラスに入る:(劣性様式で一般に遺伝する、多くは
酵素の)欠乏状態、および(調節タンパク質または構造タンパク質が関与し得、典型的に
は優性様式で遺伝する)バランスを欠いた状態。欠乏状態の疾患について、遺伝子移入は
、補充療法のために罹患組織中に正常な遺伝子をもたらすため、ならびにアンチセンス変
異を使用して疾患の動物モデルを創出するために使用され得る。バランスを欠いた疾患状
態について、遺伝子移入は、モデル系において疾患状態を創出するために使用され得、こ
のモデル系は次いで疾患状態に対抗するための試みにおいて使用され得る。従って、本発
明に従うウイルスベクターは、遺伝疾患の治療および/または予防を可能にする。
提供するためにも使用され得る。細胞における機能的RNAの発現は、例えば、細胞によ
る特定の標的タンパク質の発現を減殺し得る。従って、機能的RNAは、それを必要とす
る対象において特定のタンパク質の発現を減少させるために投与され得る。機能的RNA
はまた、遺伝子発現および/または細胞生理学を調節するため、例えば、細胞もしくは組
織培養系を最適化するために、またはスクリーニング方法において、インビトロで細胞に
投与され得る。
て用途を見出し、それにより、対象の核酸が、細胞培養系において、あるいはトランスジ
ェニック動物モデルにおいて、一過的にまたは安定に発現される。
ス、転写、翻訳などを評価するためのプロトコールにおける使用が含まれるがこれらに限
定されない種々の非治療的目的のためにも使用され得る。ウイルスベクターは、安全性(
伝播、毒性、免疫原性など)を評価する目的のためにも使用され得る。かかるデータは、
例えば、臨床的有効性の評価の前に、通常の承認プロセスの一部として、米国食品医薬品
局によって検討される。
ために使用され得る。この実施形態によれば、免疫原性ポリペプチドをコードする異種核
酸配列を含むウイルスベクターが対象に投与され得、その免疫原性ポリペプチドに対する
能動免疫応答が、対象によって開始される。免疫原性ポリペプチドは、本明細書中で上記
したとおりである。いくつかの実施形態では、防御免疫応答が惹起される。
象に投与される。異種核酸を含むウイルスベクターが細胞中に導入され、その細胞が対象
に投与され、ここで、免疫原をコードする異種核酸が発現され得、対象においてその免疫
原に対する免疫応答を誘導し得る。特定の実施形態では、細胞は抗原提示細胞(例えば、
樹状細胞)である。
関与」を特徴とし、「これは、抗体の合成もしくは細胞媒介反応性の発生またはそれら両
方を導く、リンパ細網組織における免疫担当細胞の分化および増殖に関与する。」Her
bert B.Herscowitz、Immunophysiology:Cell
Function and Cellular Interactions in An
tibody Formation、IMMUNOLOGY:BASIC PROCES
SES 117(Joseph A.Bellanti編、1985)。代替的に述べる
と、能動免疫応答は、感染またはワクチン接種による免疫原への曝露後に宿主によって開
始される。能動免疫は受動免疫と対比され得、受動免疫は、「能動免疫された宿主から非
免疫宿主への、予め形成された物質(抗体、トランスファー因子、胸腺移植片、インター
ロイキン-2)の移入」を介して達成される(同文献)。
を予防するまたは低下させるという点で、免疫応答が対象にいくらかの利益を付与するこ
とを示す。あるいは、防御免疫応答または防御免疫は、疾患、特にがんまたは腫瘍の治療
および/または予防において有用であり得る(例えば、がんまたは腫瘍の形成を予防する
ことによって、がんまたは腫瘍の退縮を引き起こすことによって、および/あるいは転移
を予防することによって、および/あるいは転移性小結節の増殖を予防することによって
)。防御効果は、治療の利益がその任意の不利益を上回る限り、完全でも部分的でもよい
。
る免疫原的有効量で投与され得る。
の分子)あるいはがん細胞に対する免疫応答を生成する任意の他の免疫原を発現するウイ
ルスベクターの投与によるがん免疫療法のためにも投与され得る。説明するために、例え
ば、がんを有する患者を治療するために、および/または、対象においてがんの発生を予
防するために、がん細胞抗原をコードする異種核酸を含むウイルスベクターを投与するこ
とによって、対象においてがん細胞抗原に対する免疫応答が生成され得る。ウイルスベク
ターは、本明細書中で記載されるように、インビボでまたはエクスビボ方法を使用するこ
とによって対象に投与され得る。あるいは、がん抗原は、ウイルスカプシドの一部として
発現され得るか、またはウイルスカプシドと他の方法で関連し得る(例えば、上記される
ように)。
たはポリペプチド(例えば、サイトカイン)が、がんを治療および/または予防するため
に投与され得る。
「がん性組織」は腫瘍を包含する。「がん細胞抗原」は腫瘍抗原を包含する。
する能力を有する組織の制御されない増殖(即ち、転移)である。例示的ながんには、メ
ラノーマ、腺癌腫、胸腺腫、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫
)、肉腫、肺がん、肝臓がん、結腸がん、白血病、子宮がん、乳がん、前立腺がん、卵巣
がん、子宮頚がん、膀胱がん、腎臓がん、膵臓がん、脳がんならびに現在公知のまたは後
に同定される任意の他のがんまたは悪性状態が含まれるが、これらに限定されない。代表
的実施形態では、本発明は、腫瘍形成がんを治療および/または予防する方法を提供する
。
で理解される。腫瘍は悪性または良性であり得る。代表的実施形態では、本明細書中に開
示される方法は、悪性腫瘍を予防および治療するために使用される。
れもしくは少なくとも部分的に排除されること、ならびに/または疾患の進行が減速され
るおよび/もしくは制御されること、ならびに/または疾患が安定化されることを意図す
る。特定の実施形態では、これらの用語は、がんの転移が予防もしくは低下もしくは少な
くとも部分的に排除されること、ならびに/または転移性小結節の増殖が予防もしくは低
下もしくは少なくとも部分的に排除されることを示す。
の発症の発生率および/または重症度を、少なくとも部分的に排除または低下および/ま
たは遅延させることを意図する。代替的に述べると、対象におけるがんの発症は、尤度も
しくは確率において低下され得る、および/または遅延され得る。
細胞抗原を発現するウイルスベクターと接触され得る。次いで、改変された細胞が対象に
投与され、それにより、がん細胞抗原に対する免疫応答が惹起される。この方法は、イン
ビボで充分な免疫応答を開始できない(即ち、充分な量で促進抗体を生成できない)易感
染性対象と共に有利に使用され得る。
フェロン、γ-インターフェロン、ω-インターフェロン、τ-インターフェロン、イン
ターロイキン-1α、インターロイキン-1β、インターロイキン-2、インターロイキ
ン-3、インターロイキン-4、インターロイキン5、インターロイキン-6、インター
ロイキン-7、インターロイキン-8、インターロイキン-9、インターロイキン-10
、インターロイキン-11、インターロイキン12、インターロイキン-13、インター
ロイキン-14、インターロイキン-18、B細胞増殖因子、CD40リガンド、腫瘍壊
死因子-α、腫瘍壊死因子-β、単球走化性因子タンパク質-1、顆粒球マクロファージ
コロニー刺激因子およびリンホトキシン)によって増強され得ることが、当該分野で公知
である。従って、免疫調節性サイトカイン(好ましくは、CTL誘導性サイトカイン)が
、ウイルスベクターと合わせて対象に投与され得る。
インが対象に投与され得るか、あるいはサイトカインをコードする核酸が適切なベクター
を使用して対象に送達され得、サイトカインがインビボで生成され得る。
本発明に従うウイルスベクターおよびカプシドは、獣医学適用および医療適用の両方に
おいて用途を見出す。適切な対象には、トリおよび哺乳動物の両方が含まれる。用語「ト
リ」には、本明細書中で使用する場合、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、シチメン
チョウ、キジ、オウム、インコなどが含まれるがこれらに限定されない。用語「哺乳動物
」には、本明細書中で使用する場合、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、
ネコ、イヌ、ウサギなどが含まれるがこれらに限定されない。ヒト対象には、新生児、乳
幼児、若年、成人および老人の対象が含まれる。
ーおよび/またはカプシドおよび/またはカプシドタンパク質および/またはウイルス粒
子を含み、任意選択的に、他の薬剤、医薬品、安定化剤、緩衝剤、担体、補助剤、希釈剤
などを含む、医薬組成物を提供する。注射について、担体は典型的には液体である。他の
投与方法について、担体は固体または液体のいずれかであり得る。吸入投与について、担
体は呼吸用であり、任意選択的に、固体または液体の粒状形態であり得る。
の材料が、望ましくない生物学的影響をいずれも引き起こすことなしに対象に投与され得
ることを意味する。
は、特定の標的細胞に適した標準的な形質導入法に従って、適切な感染多重度で細胞中に
導入され得る。投与するウイルスベクターの力価は、標的細胞の型および数、ならびに特
定のウイルスベクターに依存して変動し得、過度の実験なしに当業者によって決定され得
る。代表的実施形態では、少なくとも約103感染単位、任意選択的に少なくとも約10
5感染単位が、細胞に導入される。
(末梢神経系および中枢神経系の細胞、特に、ニューロンおよびオリゴデンドロサイト(
oligodendricyte)などの脳細胞が含まれる)、肺細胞、眼の細胞(網膜
細胞、網膜色素上皮および角膜細胞が含まれる)、上皮細胞(例えば、腸および呼吸器の
上皮細胞)、筋細胞(例えば、骨格筋細胞、心筋細胞、平滑筋細胞および/または横隔膜
筋細胞)、樹状細胞、膵臓細胞(膵島細胞が含まれる)、肝細胞、心筋細胞、骨細胞(例
えば、骨髄幹細胞)、造血幹細胞、脾臓細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、内皮細胞、
前立腺細胞、生殖細胞などが含まれるがこれらに限定されない。代表的実施形態では、細
胞は任意の前駆細胞であり得る。さらなる可能性として、細胞は幹細胞(例えば、神経幹
細胞、肝臓幹細胞)であり得る。なおさらなる代替として、細胞はがん細胞または腫瘍細
胞であり得る。さらに、細胞は、上で示したような任意の種起源であり得る。
胞中に導入され得る。特定の実施形態では、細胞は、対象から取り出されたものであり、
ウイルスベクターがその細胞に導入され、次いで、その細胞が対象中に戻し投与される。
エクスビボでの操作のために対象から細胞を取り出し、その後、対象中に戻し導入する方
法は、当該分野で公知である(例えば、米国特許第5,399,346号を参照のこと)
。あるいは、組換えウイルスベクターは、ドナー対象由来の細胞中に、培養細胞中に、ま
たは任意の他の適切な供給源由来の細胞中に導入され得、この細胞が、それを必要とする
対象(即ち、「レシピエント」対象)に投与される。
は、対象の年齢、状態および種、細胞の型、細胞が発現する核酸、投与様式などに応じて
変動する。典型的には、少なくとも約102~約108細胞または少なくとも約103~
約106細胞が、1投薬当たり薬学的に許容される担体中で投与される。特定の実施形態
では、ウイルスベクターで形質導入された細胞は、医薬担体と組み合わせて、治療有効量
または予防有効量で対象に投与される。
れたポリペプチド(例えば、導入遺伝子として発現されたまたはカプシド中の)に対する
免疫原性応答を惹起するために、対象に投与され得る。典型的には、免疫原的有効量のポ
リペプチドを発現する細胞の量が、薬学的に許容される担体と組み合わせて投与される。
「免疫原的有効量」は、医薬製剤が投与される対象において、そのポリペプチドに対する
能動免疫応答を誘起するのに充分な、発現されたポリペプチドの量である。特定の実施形
態では、投薬量は、防御免疫応答(上で定義した)を生成するのに充分である。免疫原性
ポリペプチドを投与することの利益がその任意の不利益を上回る限り、付与される保護の
程度は、完全または永続的である必要はない。
細胞を接触させるステップを含む、細胞に核酸を投与する方法を提供する。
ウイルスカプシドを対象に投与する方法である。従って、本発明は、本発明のウイルス粒
子、ウイルスベクターおよび/または組成物を対象に投与するステップを含む、対象に核
酸を送達する方法もまた提供する。それを必要とするヒト対象または動物への、本発明に
従うウイルスベクター、ウイルス粒子および/またはカプシドの投与は、当該分野で公知
の任意の手段によってであり得る。任意選択的に、ウイルスベクター、ウイルス粒子およ
び/またはカプシドは、薬学的に許容される担体中で、治療有効用量または予防有効用量
で送達される。
て)免疫原性応答を惹起するために投与され得る。典型的には、本発明の免疫原性組成物
は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、免疫原的有効量のウイルスベクターおよび
/またはカプシドを含む。任意選択的に、投薬量は、防御免疫応答(上で定義した)を生
成するのに充分である。免疫原性ポリペプチドを投与することの利益がその任意の不利益
を上回る限り、付与される保護の程度は、完全または永続的である必要はない。対象およ
び免疫原は上記のとおりである。
療および/または予防される疾患または状態、個々の対象の状態、特定のウイルスベクタ
ーまたはカプシド、ならびに送達される核酸などに依存し、慣用的な様式で決定され得る
。治療効果を達成するための例示的な用量は、少なくとも約105、106、107、1
08、109、1010、1011、1012、103、1014、1015形質導入単
位、任意選択的に約108~1013形質導入単位の力価である。
投与)が、例えば、毎日、週1回、月1回、年1回などの種々の間隔の期間にわたって、
所望のレベルの遺伝子発現を達成するために使用され得る。
して)、頬側(例えば、舌下)、膣、髄腔内、眼内、経皮、子宮内(または胚内)、非経
口(例えば、静脈内、皮下、皮内、筋内[骨格筋、横隔膜筋および/または心筋への投与
が含まれる]、皮内、胸膜内、脳内および関節内)、外用(例えば、気道表面を含む皮膚
表面および粘膜表面の両方への、ならびに経皮投与)、リンパ内など、ならびに直接的な
組織または臓器への注射(例えば、肝臓、骨格筋、心筋、横隔膜筋または脳への)が含ま
れる。投与は、腫瘍への投与であり得る(例えば、腫瘍またはリンパ節の中または近傍)
。任意の所与の場合における最も適切な経路は、治療および/または予防される状態の性
質および重症度、ならびに使用されている特定のベクターの性質に依存する。
)、背中、頸部、頭部(例えば、舌)、胸郭、腹部、骨盤/会陰部および/または指の骨
格筋への投与が含まれるがこれらに限定されない。適切な骨格筋には、小指外転筋(手の
)、小趾外転筋(足の)、母趾外転筋、第五中足骨外転筋(abductor ossi
s metatarsi quinti)、短母指外転筋、長母指外転筋、短内転筋、母
趾内転筋、長内転筋、大内転筋、母指内転筋、肘筋、前斜角筋、膝関節筋、上腕二頭筋、
大腿二頭筋、上腕筋、腕橈骨筋、頬筋、烏口腕筋、皺眉筋、三角筋、口角下制筋、下唇下
制筋、顎二腹筋、背側骨間筋(手の)、背側骨間筋(足の)、短橈側手根伸筋、長橈側手
根伸筋、尺側手根伸筋、小指伸筋、指伸筋、短趾伸筋、長趾伸筋、短母趾伸筋、長母趾伸
筋、示指伸筋、短母指伸筋、長母指伸筋、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、短小指屈筋(手
の)、短小趾屈筋(足の)、短趾屈筋、長趾屈筋、深指屈筋、浅指屈筋、短母趾屈筋、長
母趾屈筋、短母指屈筋、長母指屈筋、前頭筋、腓腹筋、オトガイ舌骨筋、大殿筋、中殿筋
、小殿筋、薄筋、頸腸肋筋、腰腸肋筋、胸腸肋筋、腸骨筋(illiacus)、下双子
筋、下斜筋、下直筋、棘下筋、棘間筋(interspinalis)、横突間筋(in
tertransversi)、外側翼突筋、外直筋、広背筋、口角挙筋、上唇挙筋、上
唇鼻翼挙筋、上眼瞼挙筋、肩甲挙筋、長回旋筋(long rotators)、頭最長
筋、頸最長筋、胸最長筋、頭長筋、頸長筋、虫様筋(手の)、虫様筋(足の)、咬筋、内
側翼突筋、内直筋、中斜角筋、多裂筋、顎舌骨筋、下頭斜筋、上頭斜筋、外閉鎖筋、内閉
鎖筋、後頭筋、肩甲舌骨筋、小指対立筋、母指対立筋、眼輪筋、口輪筋、掌側骨間筋、短
掌筋、長掌筋、恥骨筋、大胸筋、小胸筋、短腓骨筋、長腓骨筋、第三腓骨筋、梨状筋、底
側骨間筋、足底筋、広頸筋、膝窩筋、後斜角筋、方形回内筋、円回内筋、大腰筋、大腿方
形筋、足底方形筋、前頭直筋、外側頭直筋、大後頭直筋、小後頭直筋、大腿直筋、大菱形
筋、小菱形筋、笑筋、縫工筋、最小斜角筋、半膜様筋、頭半棘筋、頸半棘筋、胸半棘筋、
半腱様筋、前鋸筋、短回旋筋(short rotators)、ヒラメ筋、頭棘筋、頸
棘筋、胸棘筋、頭板状筋、頸板状筋、胸鎖乳突筋、胸骨舌骨筋、胸骨甲状筋、茎突舌骨筋
、鎖骨下筋、肩甲下筋、上双子筋、上斜筋、上直筋、回外筋、棘上筋、側頭筋、大腿筋膜
張筋、大円筋、小円筋、胸部の筋、甲状舌骨筋、前脛骨筋、後脛骨筋、僧帽筋、上腕三頭
筋、中間広筋、外側広筋、内側広筋、大頬骨筋および小頬骨筋、ならびに当該分野で公知
の任意の他の適切な骨格筋が含まれるがこれらに限定されない。
四肢灌流、(任意選択的に、脚および/または腕の分離四肢灌流;例えば、Arruda
ら、(2005)Blood 105:3458~3464を参照のこと)、および/ま
たは直接筋内注射によって骨格筋に送達され得る。特定の実施形態では、このウイルスベ
クターおよび/またはカプシドは、四肢灌流によって、任意選択的に分離四肢灌流によっ
て(例えば、静脈内または関節内投与によって)、対象(例えば、DMDなどの筋ジスト
ロフィーを有する対象)の四肢(腕および/または脚)に投与される。本発明の実施形態
では、有利なことには、本発明のウイルスベクターおよび/またはカプシドは、「水力学
的」技術を使用せずに投与され得る。先行技術のベクターの(例えば、筋肉への)組織送
達は、脈管構造における圧力を増加させ、ベクターが内皮細胞障壁を横断する能力を促進
する、水力学的技術(例えば、大容量での静脈内/静脈内投与)によって増強される場合
が多い。特定の実施形態では、本発明のウイルスベクターおよび/またはカプシドは、水
力学的技術、例えば、高容量注入および/または上昇した血管内圧(例えば、正常収縮期
圧よりも高い、例えば、正常収縮期圧を超える、血管内圧における5%、10%、15%
、20%、25%未満またはそれに等しい増加)の非存在下で投与され得る。かかる方法
は、水力学的技術と関連する副作用、例えば、浮腫、神経損傷および/またはコンパート
メント症候群を低下させるまたは回避し得る。
まれる。ウイルスベクターおよび/またはカプシドは、静脈内投与、動脈内投与、例えば
、大動脈内投与、直接的心注射(例えば、左心房、右心房、左心室、右心室中への)、お
よび/または冠状動脈灌流によって心筋に送達され得る。
適切な方法により得る。
ることによっても達成され得る。代表的実施形態では、ウイルスベクターおよび/または
カプシドを含むデポーは、骨格筋、心筋および/または横隔膜筋組織中に移植され、ある
いは組織が、ウイルスベクターおよび/またはカプシドを含むフィルムまたは他のマトリ
ックスと接触され得る。かかる移植可能なマトリックスまたは基材は、米国特許第7,2
01,898号中に記載されている。
は、(例えば、筋ジストロフィー、心臓疾患[例えば、PADまたはうっ血性心不全]を
治療および/または予防するために)骨格筋、横隔膜筋および/または心筋に投与される
。
および/または予防するために使用される。
ーを哺乳動物対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において筋ジストロ
フィーを治療および/または予防する方法を提供し、このウイルスベクターは、ジストロ
フィン、ミニジストロフィン、マイクロジストロフィン、ミオスタチンプロペプチド、フ
ォリスタチン、アクチビンII型可溶性受容体、IGF-1、抗炎症性ポリペプチド、例
えば、IκB優性変異体、サルコスパン、ユートロフィン、マイクロジストロフィン、ラ
ミニン-α2、α-サルコグリカン、β-サルコグリカン、γ-サルコグリカン、δ-サ
ルコグリカン、IGF-1、ミオスタチンもしくはミオスタチンプロペプチドに対する抗
体もしくは抗体断片、および/またはミオスタチンに対するRNAiをコードする異種核
酸を含む。特定の実施形態では、このウイルスベクターは、本明細書の別の箇所に記載さ
れるように、骨格筋、横隔膜筋および/または心筋に投与され得る。
]、血友病[例えば、第IX因子または第VIII因子]、ムコ多糖症障害(mucop
olysaccharide disorder)[例えば、スライ症候群、ハーラー症
候群、シャイエ症候群、ハーラー・シャイエ症候群、ハンター症候群、サンフィリポ症候
群A、B、C、D、モルキオ症候群、マロトー・ラミー症候群など]またはリソソーム蓄
積症、例えば、ゴーシェ病[グルコセレブロシダーゼ]もしくはファブリー病[α-ガラ
クトシダーゼA]または糖原貯蔵障害、例えば、ポンペ病[リソソーム酸αグルコシダー
ゼ])を治療および/または予防するために、血液中で通常は循環するポリペプチド(例
えば、酵素)または機能的RNA(例えば、RNAi、microRNA、アンチセンス
RNA)の産生のため、あるいは他の組織への全身送達のためのプラットホームとして使
用される、骨格筋、心筋または横隔膜筋に核酸を送達するために実施され得る。代謝障害
を治療および/または予防するための他の適切なタンパク質は、本明細書に記載されてい
る。目的の核酸を発現させるためのプラットホームとしての筋肉の使用は、米国特許公開
公報2002/0192189号に記載されている。
を対象の骨格筋に投与するステップを含む、それを必要とする対象において代謝障害を治
療および/または予防する方法をさらに包含し、このウイルスベクターは、ポリペプチド
をコードする異種核酸を含み、この代謝障害は、このポリペプチドにおける欠乏症および
/または欠損の結果である。例示的代謝障害およびポリペプチドをコードする異種核酸は
、本明細書に記載されている。任意選択的に、このポリペプチドは分泌される(例えば、
そのネイティブ状態において分泌型ポリペプチドであるポリペプチド、または当該分野で
公知のように、例えば分泌シグナル配列と作動可能に付随させることによって、分泌型に
なるように操作されたポリペプチド)。本発明の任意の特定の理論によって限定されない
が、この実施形態によれば、骨格筋への投与は、全身循環中へのポリペプチドの分泌およ
び標的組織(複数可)への送達を生じ得る。ウイルスベクターを骨格筋に送達する方法は
、本明細書により詳細に記載されている。
例えば、リボザイム)を生成するためにも実施され得る。
るステップを含む、それを必要とする対象において先天性心不全またはPADを治療およ
び/または予防する方法もまた提供し、このウイルスベクターは、例えば、筋小胞体(s
arcoplasmic endoreticulum)Ca2+-ATPase(SE
RCA2a)、血管新生因子、ホスファターゼインヒビターI(I-1)およびその断片
(例えば、I1C)、ホスホランバンに対するRNAi;ホスホランバンS16Eなどの
ホスホランバン阻害分子またはドミナントネガティブ分子、ホスホランバン遺伝子を調節
するジンクフィンガータンパク質、β2アドレナリン受容体、β2アドレナリン受容体キ
ナーゼ(BARK)、PI3キナーゼ、カルサルシン(calsarcan)、βアドレ
ナリン受容体キナーゼインヒビター(βARKct)、プロテインホスファターゼ1のイ
ンヒビター1およびその断片(例えば、I1C)、S100A1、パルブアルブミン、ア
デニリルシクラーゼ6型、短縮型の構成的に活性なbARKctなどのGタンパク質共役
型受容体キナーゼ2型ノックダウンをもたらす分子、Pim-1、PGC-1α、SOD
-1、SOD-2、EC-SOD、カリクレイン、HIF、サイモシン-β4、mir-
1、mir-133、mir-206、mir-208および/またはmir-26aを
コードする異種核酸を含む。
に適した固体形態、または乳濁液のいずれかとして、従来の形態で調製され得る。あるい
は、本発明のウイルスベクターおよび/またはウイルスカプシドを、全身様式ではなく局
所様式で、例えば、デポー製剤または徐放性製剤で、投与し得る。さらに、ウイルスベク
ターおよび/またはウイルスカプシドは、外科的に移植可能なマトリックスに付着して送
達され得る(例えば、米国公開公報US-2004-0013645-A1号に記載され
る)。
切な手段によって、任意選択的に、対象が吸入する、ウイルスベクターおよび/またはウ
イルスカプシドから構成される呼吸域粒子のエアロゾル懸濁液を投与することによって、
対象の肺に投与され得る。呼吸域粒子は、液体または固体であり得る。これらのウイルス
ベクターおよび/またはウイルスカプシドを含む液体粒子のエアロゾルは、任意の適切な
手段によって、例えば、当業者に公知のような圧力駆動型エアロゾルネブライザーまたは
超音波ネブライザーによって生成され得る。例えば、米国特許第4,501,729号を
参照のこと。これらのウイルスベクターおよび/またはカプシドを含む固体粒子のエアロ
ゾルも同様に、医薬品分野で公知の技術によって、任意の固体粒状医薬エアロゾルジェネ
レーターを用いて生成され得る。
され得、本発明の非存在下で観察されるものよりも広い分布のウイルスベクターまたはカ
プシドを有利に生じ得る。
および腫瘍を含むCNSの疾患を治療するために投与され得る。CNSの例示的疾患には
、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、カナバン病、リー病、レフサム
病、トゥレット症候群、原発性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性筋萎縮症、ピッ
ク病、筋ジストロフィー、多発性硬化症、重症筋無力症、ビンスワンガー病、脊髄または
頭部の損傷に起因する外傷、テイ・サックス病、レッシュ・ナイハン病(Lesch-N
yan disease)、癲癇、脳梗塞、気分障害(例えば、うつ病、双極性感情障害
、持続性感情障害、二次的気分障害)、統合失調症、薬物依存性(例えば、アルコール依
存症および他の物質の依存性)、神経症(例えば、不安症、強迫障害、身体表現性障害、
解離性障害、悲嘆、産後うつ病)、精神病(例えば、幻覚および妄想)、認知症、パラノ
イア、注意欠陥障害、精神性的障害、睡眠障害、疼痛性障害、摂食障害または体重障害(
例えば、肥満症、悪液質、神経性食欲不振症および過食症(bulemia))を含む精
神障害、ならびにCNSのがんおよび腫瘍(例えば、原発性腫瘍)が含まれるがこれらに
限定されない。
関与する眼科障害(例えば、網膜色素変性症、糖尿病性網膜症および他の網膜変性疾患、
ぶどう膜炎、加齢性黄斑変性症、緑内障)が含まれる。
と関連する:(1)血管新生、(2)炎症および(3)変性。本発明の送達ベクターは、
抗血管新生因子;抗炎症性因子;細胞変性を遅延させ、細胞温存(sparing)を促
進し、または細胞増殖を促進する因子、および上述の組み合わせを送達するために使用さ
れ得る。
内(例えば、硝子体中)または眼窩周囲(例えば、テノン下領域中)のいずれかに、1つ
または複数の抗血管新生因子を送達することによって治療され得る。1つまたは複数の神
経栄養因子もまた、眼内(例えば、硝子体内)または眼窩周囲のいずれかに同時送達され
得る。
の眼内(例えば、硝子体または前房)投与によって投与され得る。
は、網膜色素変性症は、1つまたは複数の神経栄養因子をコードする送達ベクターの眼内
(例えば、硝子体投与)によって治療され得る。
たは複数の神経栄養因子をコードする本発明の送達ベクターを眼内(例えば、硝子体)に
、および/あるいは1つまたは複数の抗血管新生因子をコードする本発明の送達ベクター
を眼内または眼窩周囲(例えば、テノン嚢下領域中)に投与することによって、治療され
得る。
治療には、本発明の送達ベクターを使用して興奮毒性損傷から細胞を保護する1つまたは
複数の神経保護剤の投与が含まれる。かかる薬剤には、眼内に、任意選択的に硝子体内に
送達される、N-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)アンタゴニスト、サイトカイ
ンおよび神経栄養因子が含まれる。
は重症度を低下させるために使用され得る。発作の治療的処置の効力は、行動的手段(例
えば、眼または口の震え、チック(tick))および/または電気記録手段(殆どの発
作は、顕著な電気記録の異常を有する)によって評価され得る。従って、本発明は、経時
的な複数の発作を特徴とする癲癇を治療するためにも使用され得る。
治療するために、本発明の送達ベクターを使用して脳に投与される。この実施形態によれ
ば、ソマトスタチン(またはその活性断片)をコードする送達ベクターは、微量注入によ
って下垂体中に投与される。同様に、かかる治療は、先端巨大症(下垂体からの異常な成
長ホルモン分泌)を治療するために使用され得る。ソマトスタチンの核酸(例えば、Ge
nBank受託番号J00306)およびアミノ酸(例えば、GenBank受託番号P
01166;プロセシングされた活性ペプチドソマトスタチン-28およびソマトスタチ
ン-14を含む)配列は、当該分野で公知である。
シグナルを含み得る。
CNSに(例えば、脳にまたは眼に)投与される。ウイルスベクターおよび/またはカプ
シドは、脊髄、脳幹(延髄、脳橋)、中脳(視床下部、視床、視床上部、下垂体、黒質、
松果体)、小脳、終脳(線条体、後頭葉皮質、側頭葉皮質、頭頂葉皮質および前頭葉皮質
、基底核、海馬ならびに扁桃体(portaamygdala)を含む大脳)、辺縁系、
新皮質、線条体、大脳および下丘中に導入され得る。ウイルスベクターおよび/またはカ
プシドは、網膜、角膜および/または視神経などの眼の異なる領域にも投与され得る。
に、脳脊髄液中に(例えば、腰椎穿刺によって)送達され得る。ウイルスベクターおよび
/またはカプシドはさらに、血液脳関門が撹乱された状況(例えば、脳腫瘍または脳梗塞
)において、CNSに血管内投与され得る。
内(例えば、マンニトールなどの糖の存在下)、鼻腔内、耳内、眼内(例えば、硝子体内
、網膜下、前房)および眼窩周囲(例えば、テノン下領域)送達、ならびに運動ニューロ
ンへの逆行性送達と合わせた筋内送達が含まれるがこれらに限定されない当該分野で公知
の任意の経路によって、CNSの所望の領域(複数可)に投与され得る。
領域または区画への直接的注射(例えば、定位注射)によって、液体製剤で投与される。
他の実施形態では、ウイルスベクターおよび/またはカプシドは、所望の領域への外用適
用によって、またはエアロゾル製剤の鼻腔内投与によって提供され得る。眼への投与は、
液滴の外用適用によるものであり得る。さらなる代替として、ウイルスベクターおよび/
またはカプシドは、固体の持続放出製剤として投与され得る(例えば、米国特許第7,2
01,898号を参照のこと)。
び障害(例えば、筋萎縮性側索硬化症(ALS);脊髄性筋萎縮症(SMA)など)を治
療および/または予防するための逆行性輸送に使用され得る。例えば、ウイルスベクター
は、筋肉組織に送達され得、そこからニューロン中に移動し得る。
の実施例は、本発明の説明目的のためだけに本明細書中に含まれるものであり、本発明を
限定する意図ではない。
抗体回避性AAVベクター(AAV1eクローン1~26)のコンビナトリアル操作お
よび選択
抗体回避性AAVe変異体を生成するための方法は以下のとおりである。このアプロー
チの一般的な模式的記載は図1に提供される。一例として、第1のステップには、クライ
オ電子顕微鏡からの、AAVカプシド表面上のコンフォメーショナル3D抗原性エピトー
プの同定が関与する。次いで、抗原性モチーフ内の選択された残基を、縮重プライマーを
使用する変異誘発に供し、各コドンをヌクレオチドNNKによって置換し、遺伝子断片を
、Gibsonアセンブリおよび/またはマルチステップPCRによって一まとめにする
。変異した抗原性モチーフの縮重ライブラリーを含むカプシドコード遺伝子を、野生型A
AVゲノム中にクローニングして元のCapコードDNA配列を置き換えて、プラスミド
ライブラリーを得る。次いで、プラスミドライブラリーを、293産生細胞株中にトラン
スフェクトしてAAVカプシドライブラリーを生成し、これらのライブラリーは次いで選
択に供され得る。AAVライブラリーの首尾よい生成を、DNA配列決定を介して確認す
る(図2)。中和抗体(NAb)を逃避できる新たなAAV株について選択するために、
AAVライブラリーを、異なるモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、または抗AA
V抗体を含む血清ありまたはなしで、アデノウイルスなどのヘルパーウイルスの存在下で
の、特定の細胞または組織における複数ラウンドの感染に供する。少なくとも1ラウンド
の首尾よい感染および複製から回収した細胞溶解物を配列決定して、抗体中和を逃避する
単一AAV単離体を同定する。
モチーフを、上記のような変異誘発に供した。次いで、縮重ライブラリーを、5サイクル
の感染および複製にわたり、培養物中の内皮細胞における感染に供した。細胞に、0日目
にAAV1ライブラリーを感染させ、1日目にアデノウイルスを感染させ、細胞溶解物な
らびに上清を感染の7日後に取得して、感染および複製のサイクルを反復した。この手順
を5回反復し、その後、各ライブラリー由来の15~20の単離されたクローンを、DN
A配列分析に供した(図2)。各独自の配列をAAV1e(#番号)として標識し、この
番号は、具体的なクローン性単離体を示す(表6.1~6.4)。
体4E4(図3上)および5H7(図3下)を、96ウェルプレート上でDMEM+5%
FBS中に連続希釈した。CBA-LucカセットをパッケージングするAAV1および
AAV1eクローン(5e7vg/ウェル)を添加し、室温で30分間、96ウェルプレ
ート上で抗体と共にインキュベートした。293細胞(4e5細胞/ウェル)を、ウイル
ス+抗体ミックス中に添加し、37℃、5%CO2インキュベーターで48時間インキュ
ベートした。抗体、ウイルスおよび細胞の混合物の最終容量は、100ulである。次い
で、培地を個々のウェルから廃棄し、25ulの受動溶解緩衝液で置き換えた。室温で3
0分間のインキュベーション後、25ulのルシフェリンを添加し、レポーター導入遺伝
子発現(形質導入効率)を、Victor3照度計を使用してアッセイした。
vg/ulの用量を、中和抗体4E4(1:500)もしくは5H7(1:10)と共に
、またはPBSと共に室温で1時間事前インキュベートした。各マウス(6~8週齢、B
ALB/c、雌性)の後肢の各腓腹筋中に、筋内注射を介して、20ulのウイルスおよ
び抗体混合物(2e10vg/脚)を注射した。
のために、150ulのRediJect D-ルシフェリン(D-luciferci
n)を異なる時間間隔で腹腔内(IP)注射した。各マウスのルシフェラーゼ活性を、X
enogen IVIS Lumina(登録商標)システムを使用して、注射の1分後
に画像化した。生動物ルシフェラーゼ画像化を、注射の1週間後および4週間後に実施し
、ルシフェラーゼ活性を定量して、AAV1eクローンが中和抗体を回避する能力におけ
る差異を決定した(図4)。
カプシド上で組み合わせて、新たなAAV1e株(クローン18~20)を生成した。こ
れらのクローンを、抗体中和を回避するそれらの能力を決定するために、インビトロ形質
導入アッセイに供した。クローンAAV1e18~20では、AAV1に対する両方のモ
ノクローナル抗体、またはポリクローナル抗体を含むヒト血清サンプルを逃避する能力が
実証された(図5)。
抗体回避性AAVベクター(AAV1eシリーズ27~36、AAV9e1およびAA
V9e2)の合理的操作
現行のWT AAVベクターは、カプシド表面に対して標的化された既存の抗体を有す
る可能性が高く、これは、効率的な形質導入を防止する。本発明のベクターは、これらの
制約を克服する。
カプシド相互作用部位およびカプシド-抗体構造に基づいて既存の抗体応答を克服するよ
うに操作され、特定の組織を標的化するためにさらに操作され得る。
イオ電子顕微鏡および画像再構築によって決定されたAAV-抗体複合体構造から得られ
た抗原性エピトープ情報に基づいて、抗AAVカプシドモノクローナルの結合および宿主
抗体中和を逃避するように、AAV1ならびにAAV9バリアントを設計した。これらの
ベクターは、共通抗原性モチーフ(CAM;表5)として確立されている、カプシドの可
変領域においてアミノ酸変更を含む。これらのCAM内のアミノ酸残基は、既存の免疫を
克服するために、中和抗体を逃避することができる新規AAV株(AAVeシリーズ)を
生成するために改変されており(表7および8)、これらは、前臨床動物研究およびヒト
臨床試験において、AAV形質導入の有効性にとって有害であることが報告されている。
本発明者らは、ドットブロットおよびELISAを含む生化学的アプローチを使用して、
本明細書に記載される変異体をテストし(図6、7、9および11)、これらの変異体が
、親カプシドにおいて標的化された抗体による認識を逃避し、抗カプシド抗体の存在下で
の中和を逃避し(図8および10)、遺伝子送達ベクターとしてAAV1を利用する臨床
試験に参加した患者から取得した血清による有意に低下した認識を示す(図10)ことを
観察した。
治療的遺伝子移入のための抗原的に向上したAAVバリアントの構造ベースの反復進化
細胞、ウイルスおよび抗体。HEK293およびMB114細胞を、10%胎仔ウシ血
清(FBS)(ThermoFisher、Waltham、MA)、100単位/ml
のペニシリンおよび10μg/mlのストレプトマイシン(P/S)(ThermoFi
sher、Waltham、MA)を補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)
中で、5%CO2中37℃で維持した。マウスアデノウイルス1(MAV-1)を、Am
erican Type Culture Collection(ATCC、Mann
assas、VA)から購入し、1の感染多重度(MOI)でMB114細胞に感染させ
ることによって増幅した。感染の6日後(およそ50%の細胞変性効果(CPE))に、
子孫MAV-1ウイルスを含む培地を回収し、3000gで5分間遠心分離し、上清を、
引き続く進化研究のために-80℃で貯蔵した。マウス抗AAV1モノクローナル抗体A
DK1a、4E4および5H7は、以前に記載されている。非特定化されたナイーブヒト
血清サンプルを、Valley Biomedical、Winchester、VAか
ら購入した。アカゲザル由来のナイーブ血清は、Yerkes National Pr
imate Centerからであった。AAV1カプシドでアカゲザルを筋内(I.M
.)免疫することによって生成された、AAV1カプシドに対する抗血清は、Orego
n National Primate Centerからであった。この研究で使用し
た全てのマウス、ヒトおよび非ヒト霊長類血清は、使用前に55℃で15分間熱不活化し
た。
トコールに従ってポリエチレンイミン(PEI)を使用して、70~80%コンフルエン
スでHEK293細胞を含む4枚の150mmディッシュをトランスフェクトすることに
よって産生した。ニワトリベータ-アクチンプロモーターによって駆動されるホタルルシ
フェラーゼをコードする一本鎖ゲノム(ssCBA-Luc)、またはハイブリッドニワ
トリベータ-アクチンプロモーターによって駆動される自己相補的緑色蛍光タンパク質を
コードする一本鎖ゲノム(scCBh-GFP)をパッケージングする組換えベクターを
、この方法を使用して生成した。組換えAAVベクターの回収および下流の精製が関与す
る引き続くステップを、以前に記載したように実施した。組換えAAVベクターの力価を
、AAV2逆位末端反復(ITR)領域を増幅するプライマー5’-AACATGCTA
CGCAGAGAGGGAGTGG-3’(配列番号477)、5’-CATGAGAC
AAGGAACCCCTAGTGATGGAG-3’(配列番号478)を用いて、定量
的PCR(qPCR)によって決定した。
V2、AAV5、AAV8およびAAV9の抗原性フットプリントを、異なるマウスモノ
クローナル抗体と複合体化したAAVカプシドの以前に解明された構造を使用して決定し
た。AAVライブラリー生成の多様性を制限し、AAVライブラリー生成の効率を最大化
するために、抗体と直接接触するアミノ酸残基だけを分析に含めた。各血清型上の接触表
面残基を、Clustal Omegaソフトウェアによってアラインさせ、またはPy
MOL(Schrodinger、New York City、N.Y.)を使用して
構造的に重ね合わせた。構造的アラインメントにより、複数の血清型由来の抗体フットプ
リントが、3回回転対象軸にごく接近して、5回回転孔(5-fold pore)の周
りで、および2回回転窪み(2-fold depression)において、重複する
ことが明らかになった。本発明者らは、分析した抗体の12/18が、これらのいわゆる
共通抗原性モチーフ(CAM)と3回回転対称において直接的接触を有することを決定し
、これは、この領域が重要な抗原決定基であるという概念を支持している。本研究のため
に、3つの別個のモノクローナル抗体(4E4、5H7およびADK1a)についての抗
原性フットプリントを、AAV1カプシド(PDB ID:3ng9)上に可視化し、ロ
ードマップ画像を、RIVEMプログラムを使用して生成した。
ル抗体と会合する異なる抗原性フットプリント内のアミノ酸残基の飽和変異誘発を介して
操作した。簡潔に述べると、Gibsonアセンブリのために、70ヌクレオチドの平均
長さを有する12のオリゴを、IDT(Coralville、IA)から注文した。各
オリゴは、隣接するオリゴに対して少なくとも15~20nt重複する相同性を含んだ。
3つのオリゴは、異なる抗原性フットプリントをコードするゲノム領域内に縮重ヌクレオ
チド(NNK)を含んでいる。次いで、プラスミドライブラリーを、製造業者の指示に従
ってHigh Fidelity Gibson Assembly Mix(NEB、
Ipswich、MA)を使用する、複数のオリゴのインビトロアセンブリによって生成
した。アセンブルした断片を、Phusion HF(NEB、Ipswich、MA)
を使用して10サイクルPCR増幅した、またはBspEI制限部位とSbfI制限部位
との間でpTR-AAV1**プラスミド中に直接クローニングした。プラスミドpTR
-AAV1**は、部位特異的変異誘発(Agilent、Santa Clara、C
A)によって導入された490位および491位(AAV1 VP1番号付け)における
2つの終止コドンと共に、AAV2 Repをコードする遺伝子およびAAV1 Cap
をコードする遺伝子を含む。構築物全体には、ヘルパーウイルスの同時感染の際にシュー
ドタイプ化AAV1ライブラリーのパッケージングおよび複製を可能にするためにAAV
2逆位末端反復(ITR)が隣接する。異なるライブラリー内の野生型AAV1夾雑を低
下させるために、ライブラリークローニングの前にAAV1**カプシド遺伝子を組み込
んだことに言及することは注目に値する。次いで、ライゲーション反応を、エタノール沈
殿によって濃縮および精製した。精製されたライゲーション産物を、DH10B ele
ctroMax(Invitrogen、Carlsbad、CA)中にエレクトロポレ
ーションし、複数の5245mm2バイオアッセイディッシュ(Corning、Cor
ning、NY)上に直接プレートして、細菌懸濁液培養物からのバイアスを回避した。
pTR-AAV1CAMライブラリー由来のプラスミドDNAを、Maxiprepキッ
ト(Invitrogen、Carlsbad、CA)を使用して、LB寒天プレート上
で増殖させたプールしたコロニーから精製した。
MライブラリーおよびAdヘルパープラスミドpXX680を、PEIを使用して、各1
50mmディッシュ上で70~80%コンフルエンシーでHEK293細胞にトランスフ
ェクトして、CAMウイルスライブラリーを生成した。AAV CAMライブラリーを、
既に記載した標準的な手順を使用して精製した。MB114細胞を、60~70%コンフ
ルエンスに達するまで100mm組織培養ディッシュ上に一晩播種し、その後、1000
~10,000の範囲のMOIでAAV CAMライブラリーを接種した。形質導入の2
4時間後に、MAV-1をヘルパーウイルスとして添加して、AAV複製を促進した。M
AV-1(50% CPE)による感染の6日後に、上清を回収し、DNase I抵抗
性ベクターゲノムを、7日目に定量した。次いで、感染の各ラウンドから取得された複製
性のAAV株およびMAV-1を含む培地を、合計5ラウンドの進化にわたって、各引き
続くサイクルのための接種材料として使用した。引き続く反復ラウンドの進化を、新たに
進化した抗原性フットプリントの異なる順列および組み合わせを含むAAVカプシドライ
ブラリーを用いて、類似の様式で実施した。
多様性を分析するために、DNase I抵抗性ベクターゲノムを培地から単離し、プラ
イマー5’-CCCTACACGACGCTCTTCCGATCTNNNNNcagaa
ctcaaaatcagtccggaagt-3’(配列番号479)および5’-GA
CTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTNNNNNgccag
gtaatgctcccatagc-3’(配列番号480)を使用して、10~18サ
イクルにわたってQ5ポリメラーゼ(NEB、Ipswich、MA)によって増幅した
。マルチプレックスのためのIllumina MiSeq配列決定アダプターを、P5
プライマーおよびP7プライマーと共にQ5ポリメラーゼを用いるPCRの第2ラウンド
を通じて添加した。PCRの各ラウンド後に、産物を、PureLink PCR Mi
cro Kit(ThermoFisher、Waltham、MA)を使用して精製し
た。アンプリコンの量を、Bioanalyzer(Agilent)を使用して検証し
、Qubit分光計(ThermoFisher、Waltham、MA)を使用して濃
度を定量した。次いで、ライブラリーを、製造業者の指示に従ってMiSeq 300
Kit v2を用いる配列決定のために調製し、MiSeqシステム(Illumina
)で配列決定した。
プトを介して分析した。簡潔に述べると、生配列決定ファイルを、目的の変異誘発された
領域について探索し、この領域中の異なるヌクレオチド配列の頻度を計数し、各ライブラ
リーについて順位付けした。ヌクレオチド配列を翻訳もし、これらのアミノ酸配列を、同
様に計数および順位付けした。次いで、ライブラリーを横断するアミノ酸配列頻度を、R
でプロットした。
ローンを特徴付けるために、DNase I抵抗性ベクターゲノムを培地から単離し、B
spEI部位およびSbfI部位に隣接するプライマーを使用して、Phusion H
F(NEB、Ipswich、MA)によって増幅した。PCR産物をゲル精製し、TO
POクローニングベクター(ThermoFisher、Waltham、MA)中にサ
ブクローニングし、標準的なSanger配列決定(Eton Bioscience、
San Diego、CA)のために送り出した。独自の配列を、BspEI部位および
SbfI部位を使用して、AAVヘルパープラスミド骨格pXR中にサブクローニングし
た。独自の組換えAAV CAMバリアントを、上記のような標準的なrAAV産生プロ
トコールに従って産生した。
個々の実験について特定したとおり)を、組織培養物処理した黒色のガラス底96ウェル
プレート(Corning、Corning、NY)中で、組換えAAVベクター(MO
I 1,000~10,000)を含む等容量と混合し、室温(RT°)で30分間イン
キュベートした。次いで、50μlの培地中合計5×104のHEK293細胞を各ウェ
ルに添加し、これらのプレートを、5%CO2中37℃で48時間インキュベートした。
次いで、細胞を、25μlの1×受動溶解緩衝液(Promega、Madison、W
I)でRTで30分間溶解させた。ルシフェラーゼ活性を、25μlのルシフェリン(P
romega、Madison、WI)の添加の直後に、Victor 3マルチラベル
プレートリーダー(Perkin Elmer、Waltham、MA)で測定した。全
ての読み出しを、抗体/抗血清処理なしの対照に対して標準化した。DMEM+5%FB
S+P/S中に事前に希釈した、ssCBA-Luc導入遺伝子をパッケージングする組
換えAAVベクターを、このアッセイで利用した。
Laboratory、Bay Harbor、ME)の各後肢に、20μlの最終容量
で、それぞれ1:500希釈、1:50希釈および1:5希釈の3つの異なるモノクロー
ナル抗体4E4、5H7およびADK1aと事前混合した、CBA-Lucをパッケージ
ングするAAV2×1010を、筋内(I.M.)注射した。注射の4週間後、ルシフェ
ラーゼ活性を、マウス1匹当たり175μlのインビボ D-ルシフェリン(120mg
/kg Nanolight、Pinetop、AZ)の腹腔内(I.P.)注射の5分
後に、Xenogen IVIS Luminaシステム(PerkinElmer L
ife Sciences/Caliper Life Sciences、Walth
am、MA)を使用して測定した。ルシフェラーゼ活性を、光子/秒/cm2/srとし
て測定し、Living Image 3.2ソフトウェア(Caliper Life
Sciences、Waltham、MA)を使用して分析した。
tAAV1を、6~8週齢の雌性Balb/cマウスの各後肢に筋内注射した。全血を、
注射の4週間後に心穿刺によって回収し、血清を、標準的な凝固および遠心分離プロトコ
ールを使用して単離した。簡潔に述べると、マウス血液を、RT°で30分間凝固させ、
4℃で2000gで10分間遠心分離した。全ての血清を、55℃で15分間熱不活化し
、-80℃で貯蔵した。
1×1011vgの用量の、scCBh-GFP導入遺伝子カセットをパッケージングす
るAAVベクターを、尾部静脈を介してC57/Bl6マウスに静脈内(I.V.)注射
した。マウスを、注射の3週間後に屠殺し、PBS中4%のパラホルムアルデヒド(PF
A)で灌流した。心臓、脳、肝臓および腎臓を含む複数の臓器を回収した。組織を、ビブ
ラトームVT1200S(Leica、Welzlar、Germany)によって50
μmの薄いスライスに薄片化し、以前に記載された標準的な免疫組織化学3,3’-ジア
ミノベンジジン(DAB)染色手順を用いてGFPについて染色した。3匹の異なるマウ
ス由来の臓器1つ当たり少なくとも3つの切片を、スライドスキャンのために提出した。
体内分布分析のために、1×1011vgの、ssCBA-Lucをパッケージングする
AAVベクターを、Balb/Cマウスにおいて上述のようにI.V.注射した。注射の
2週間後、マウスを屠殺し、1×PBSで灌流した。心臓、脳、肺、肝臓、脾臓、腎臓お
よび筋肉を含む複数の臓器を回収した。DNAを、製造業者の指示に従ってDNeasy
キット(Qiagen、Hilden、Germany)を使用して回収した。ベクター
ゲノムコピー数を、ルシフェラーゼ導入遺伝子プライマー5’-CCTTCGCTTCA
AAAAATGGAAC-3’(配列番号481)および5’-AAAAGCACTCT
GATTGACAAATAC-3’(配列番号482)を使用して、以前に記載されたよ
うに使用する定量的PCR(qPCR)によって決定した。ウイルスゲノムコピー数を、
各サンプル中のマウスゲノムDNAに対して標準化した。組織サンプルもまた、3回の4
5秒パルスにわたって20hzの周波数でQiagen TissueLyserIIを
使用する1×PLB(Promega、Madison、WI)中でのホモジネート化に
よって、ルシフェラーゼ活性アッセイのために処理した。ホモジネートをスピンダウンし
、20μlの上清を50μlのルシフェリン(Promega、Madison、WI)
と混合し、Victor 3マルチラベルプレートリーダー(Perkin Elmer
、Waltham、MA)を使用して即座に測定した。
分間麻酔し、その後、scCBh-GFP導入遺伝子カセットをパッケージングするAA
Vベクターによる定位I.C.V.注射を行った。3μlのPBS中3×109vgの用
量を、KOPF-900小動物定位機器(KOPF instruments、Tuju
nga、CA)に取り付けた、26sゲージ針を備えたHamilton 700シリー
ズのシリンジ(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を使用して、左
側脳室中に注射した。全ての新生児注射を、矢状静脈洞に対して0.5mm、横静脈洞に
対して2mm吻側、および1.5mmの深さで実施した。ベクター投与後、マウスを、加
熱ランプ下で甦生し、寝具中でこすり、その後母獣のもとに戻した。マウス脳を、ベクタ
ー投与の2週間後(P14)に回収した。脳を、事後固定し、以前に記載されたように免
疫染色した。
GE LDSサンプル緩衝液(Invitrogen、Carlsbad、CA)+50
mMの1,4-ジチオスレイトール(DTT)中に再懸濁した。サンプルを、NuPAG
E 4~12% Bis-Tris Gel上で泳動し、ポリフッ化ビニリデン(PVD
F)メンブレン(Invitrogen、Carlsbad、CA)上に移した。AAV
カプシドタンパク質を、マウスモノクローナル抗体B1(1:50)、および西洋ワサビ
ペルオキシダーゼ(HRP)とコンジュゲート化した二次ヤギ抗マウス(Jackson
Immuno Research Labs、West Grove、PA)を使用し
て検出した。EM研究のために、1×109vg/μlのウイルスをPBS中で調製し、
Formvar/Carbon 400メッシュ、Cuグリッド(TED Pella、
Redding、CA)上で吸収した。サンプルを、2%酢酸ウラニルで陰性染色し、Z
eiss Supra 25電界放出型走査型電子顕微鏡を使用して分析した。
せるのを可能にする。本発明者らは、抗AAV1モノクローナル抗体の4つの異なる断片
抗原結合(Fab)領域と複合体化したAAV1カプシドの、以前に解明されたクライオ
再構築された構造を分析した。3次元再構築により、このサブセットの抗体が、AAV1
カプシド表面全体をほぼマスクすることが明らかになった(図12A)。次いで、本発明
者らは、これらの抗原性フットプリント内にあり、異なる抗体との直接接触に関与するカ
プシド表面残基のサブセットを同定した(ロードマップ画像の構築を介して)(図12B
)。さらなる分析および異なるAAV血清型との比較により、カプシド表面上の3回回転
対象軸における共通抗原性フットプリントの著明なクラスタリングが明らかになった。具
体的には、3つの表面領域、共通抗原性モチーフ4(CAM4;456-AQNK-45
9、配列番号483)、共通抗原性モチーフ5(CAM5;493-KTDNNNS-4
99、配列番号484)および共通抗原性モチーフ8(CAM8;588-STDPAT
GDVH-597、配列番号309)内のアミノ酸残基を、異なるAAVライブラリーの
飽和変異誘発および生成のために選択した。上に列挙した異なるCAMは、以前に概説し
た可変領域(VR)4、5および8のサブセットであることに留意することが重要である
。次いで、各AAVカプシドライブラリーを、親AAV1株に対して高度に許容的な血管
内皮細胞における5ラウンドの指向性進化に供した(図12C)。新規AAVバリアント
を同定し、組み合わせAAVライブラリーを、後者を鋳型として使用して操作した。反復
ラウンドの進化およびカプシド操作により、本研究で特徴付けた新規の抗原的に向上した
AAV株が得られた(図12D)。
。上に概説したように、AAV CAM4、CAM5およびCAM8ライブラリーを、5
ラウンドの指向性進化に供した。次いで、ライブラリーを、MiSeqシステム(Ill
umina)を使用して配列決定し、ここで、各未選択の(親)ライブラリーは、約2×
106の読み取りで配列決定し、選択された(進化した)ライブラリーは、約2×105
の読み取りで配列決定した。デマルチプレックスされた読み取りを、全てのライブラリー
について、カスタムPerlスクリプトを用いて、これらの領域に対する高い百分率の読
み取りマッピングを有する、目的の変異誘発された領域について探索した(図20~21
)。ヌクレオチドレベルおよびアミノ酸レベルの両方において、全ての未選択のライブラ
リーでは、多様性が高く、および何らかの特定の配列へのバイアスは最小限であることが
実証されたが、進化したライブラリーは、1つまたは複数のリードバリアントの出現率に
おける劇的な増強を示した(図13A~C、E~G)。さらに、各ライブラリーについて
の上位10の選択されたバリアント内で、多くのアミノ酸配列が、複数の残基において類
似性を示した(図13E~G)。例えば、進化したCAM5ライブラリーでは、目的の変
異誘発された領域にわたる配列の97.55%が、TPGGNATR(配列番号485)
を読み取ったが、微量のバリアントは、この配列に大きく似ていた(図13F)。CAM
8の場合、本発明者らは、アミノ酸残基TADHDTKGV(配列番号486)を有する
バリアントについて有意な富化(86.6%)を観察した(図13G)。進化したCAM
4ライブラリーでは、その抗原性領域内で許容されるアミノ酸残基の範囲によって明らか
なように、より高い柔軟性(QVRG(配列番号22)、69.57%;ERPR(配列
番号23)、14.05%;SGGR(配列番号25)、3.62%)が実証された(図
13A)。次いで、本発明者らは、進化したCAM5ライブラリー由来のリードエピトー
プおよびランダム化されたCAM8領域を有する組み合わせAAVライブラリー(CAM
58、図13D)を生成した。興味深いことに、このライブラリーを指向性進化に供する
ことで、CAM8領域(92.27%)において、野生型AAV1配列、即ちSTDPA
TGDVH(配列番号309)が得られた(図13H)。配列DLDPKATEVE(配
列番号487)を有する二次的なバリアントもまた富化されたが(1.4%)(図13D
)、後の観察により、CAM5領域とCAM8領域との間の相互作用によって課される進
化的および構造的制約が実証されている。これらの制約を、これら新規CAM4、5また
は8バリアント由来の異なるエピトープの合理的組み合わせによってさらに評価した。そ
れにもかかわらず、これらの結果は、AAVカプシド表面上の抗原性フットプリントが、
変異可能であり、感染力を維持しつつ新規フットプリントへと進化され得るという概念を
裏付けている。
進化したAAVバリアント、具体的にはCAM101~107(領域4)、CAM108
(領域5)およびCAM109~116(領域8)を、引き続く特徴付けのために各ライ
ブラリーから選択した。ssCBA-Lucゲノムをパッケージングする全てのCAMバ
リアントを産生し、それらの形質導入効率を血管内皮細胞において評価した(図19A~
19C)。最も高い形質導入効率を示した各進化したライブラリー由来の単一CAMバリ
アントを、さらなる特徴付けのために最終候補リストに載せた。具体的には、CAM10
6(456-SERR-459、配列番号26)、CAM108(492-TPGGNA
TR-499、配列番号485)およびCAM109(588-TADHDTKGVL-
597、配列番号32))は、親AAV1と比較して、血管内皮細胞に対し、同様の形質
導入効率から控えめに改善された形質導入効率までを示した。これらの観察は、抗原性フ
ットプリントを、対応する親AAV株の内因性の特質を維持または改善しつつ、再操作す
ることおよび進化させることができるという概念を支持している。これらのリードCAM
バリアントの物理的特性のさらなる評価により、収量(ベクターゲノム力価)、カプシド
形態(EM)およびパッケージング効率(満たされた粒子対空の粒子の割合)が、親AA
V1ベクターに匹敵したことが確認された(図19A~19C)。
、以前に記載されたマウスモノクローナル抗体ADK1a、4E4および5H7による中
和を単一領域CAMバリアントが逃避する能力を最初に評価した。図14A~Cに示され
るように、各CAMバリアントは、別個のNAb逃避プロファイルを示す。予測されるよ
うに、親AAV1は、異なる希釈でテストした全てのMAbによって中和された。CAM
106およびCAM108バリアントは、4E4による中和に対して抵抗性であったが、
CAM109は、AAV1と同様に完全に中和された(図14A)。次に、本発明者らは
、CAM108およびCAM109が共に、5H7による中和を逃避するが、CAM10
6がAAV1と同様に5H7によって有意に影響されたことを決定した(図14B)。A
DK1aを用いると、CAM106は、中和に対して完全に抵抗性であったが、CAM1
08およびCAM109は共に、効率的に中和された(図14C)。
リアントが中和を逃避する能力がインビボで再現できるかどうかをさらにテストするため
に、ssCBA-LucをパッケージングするAAV1およびCAMバリアントを、対応
するMAbと混合し、マウスに筋内注射した。MAbの非存在下では、全てのCAMバリ
アントおよびAAV1は、マウス筋肉において同様のルシフェラーゼ導入遺伝子発現を示
した(図14E)。抗体の存在下では、CAMバリアントの中和プロファイルは、インビ
トロ研究からの結果を裏付けた。簡潔に述べると、CAM106は、ADK1aおよび4
E4に対して抵抗性であったが、CAM108は、4E4または5H7の存在下でマウス
筋肉に効率的に形質導入し、CAM109は、高い効率で5H7を回避する。重要なこと
に、マウス筋肉のAAV1形質導入は、これらの抗体のいずれかと共投与した場合、完全
に消失した(図14F~H)。AAV1に対して標準化した、CAMバリアントによるル
シフェラーゼ導入遺伝子発現の定量的分析により、これらの観察が確認された(図14I
)。
究からの有望な結果に基づいて、本発明者らは、異なる進化した抗原性フットプリントを
組み合わせることが、より良いNAb回避を可能にすると仮説を立てた。それを達成する
ために、本発明者らは、合理的変異誘発、ライブラリー生成および反復進化の組み合わせ
を介して、4つのバリアントを生成した。最初に、本発明者らは、CAM106およびC
AM108からの抗原性フットプリントの合理的組み合わせが、CAM117と呼ばれる
機能的で安定なAAVバリアントを生じたことを観察した(図15A)。しかし、本発明
者らは、CAM108およびCAM109上の抗原的に向上したフットプリントを構成す
るアミノ酸残基が、構造的に適合性でなかった(低下したウイルス力価)ことを観察した
。構造的適合性を促進するために、本発明者らは、CAM108を鋳型として使用し、領
域8中のアミノ酸残基の飽和変異誘発を実施することによって、新たなAAVカプシドラ
イブラリーを生成した。血管内皮細胞に対する3反復サイクルの指向性進化の後、いくつ
かの生存バリアントが生成された(図15A)。最初の特徴付け後、CAM125(領域
5、492-TPGGNATR-499(配列番号485);領域8、588-DLDP
KATEVE-597(配列番号487))を、さらなる分析のために選択した。次いで
、本発明者らは、CAM106由来の進化した抗原性フットプリントをCAM125に移
植することによって、第3のバリアント(CAM130)を反復して操作した。CAM1
30バリアントは、3つの別個の抗原性フットプリント中に、領域4、456-SERR
-459(配列番号26;領域5、492-TPGGNATR-499(配列番号485
)および領域8、588-DLDPKATEVE-597(配列番号487)のアミノ酸
残基を含む(図15A)。3つ全ての反復して操作されたバリアントCAM117、CA
M125およびCAM130は、力価および満たされた粒子対空の粒子の割合に関して、
親AAV1と比較して類似の物理的特質を示す(図19A~19C)。
血清を逃避する。抗原的に向上したCAMバリアントで、血清中に見出されるポリクロー
ナル中和抗体からの逃避が実証され得るかどうかをテストするために、本発明者らは、野
生型AAV1カプシドによる免疫化によって、マウスを血清転換した。全体として、個々
のマウスから取得された抗血清は、AAV1を効率的に中和したが、CAM117、CA
M125およびCAM130は、中和に対する増加した抵抗性を示す(図15B~D)。
簡潔に述べると、本発明者らは、2オーダーの大きさにわたる範囲の抗血清希釈(1:3
200~1:50)をテストして、シグモイダル中和曲線を作成した。図15B~Dで見
られるように、AAV1と比較した場合、これらのCAMバリアントは、右への劇的なシ
フトを示し、これは、抗AAV1血清を回避する改善された能力を示している。特に、形
質導入の50%の中和に必要な血清濃度(ND50)は、各個々の対象において、親AA
V1と比較して、各CAMバリアントの場合において有意に高い(図15B~D)。さら
に、本発明者らは、各反復操作/進化ステップで、NAbを回避する漸進的な能力を観察
した。具体的には、最も抗原的に向上したバリアントCAM130は、ND50値におけ
る8~16倍の改善を示す(図15B~D)。これらの結果は、AAVカプシド上の抗原
性フットプリントが、モジュラーであり、NAb回避を媒介するそれらの能力において累
積的であるという概念を裏付けている。類似してはいるがあまり強固でない傾向が、対照
としてのナイーブマウスから取得された血清の中和能に関して観察された(図15E)。
プローチがより大きい動物モデルに移すことができるかどうかを検証するために、本発明
者らは、非ヒト霊長類において生成されたNAbをAAV1およびリードバリアントCA
M130が回避する能力をテストした。簡潔に述べると、本発明者らは、3つの異なる時
点-免疫化前(ナイーブ)、免疫化の4週間後および9週間後-において回収した血清を
使用する中和アッセイに、AAVベクターを供した。全てのマカクは、対象1および2で
は4週目に最も高いレベルおよび9週目に衰退するNAb力価で、対象3では9週目に増
加した効力で、免疫化後に血清転換した(図16A~I)。さらに、免疫化前の対象1お
よび3由来のナイーブ血清は、AAV1を効率的に中和できた(図16Aおよび16G)
。本発明者らは、2オーダーの大きさにわたる範囲の抗血清希釈(1:320~1:5)
をテストして、以前に記載したように中和曲線を生成した。免疫化の4週間後に取得した
抗血清は、ND50>1:320でAAV1を効率的に中和した。対照的に、CAM13
0は、右への有意なシフトを示し、AAV1と比較して、中和に対する抵抗性を4~16
倍改善した(図16B、16E、16H)。免疫化の9週間後に取得された抗血清を評価
した場合、CAM130の場合に、NAbに対する抵抗性における同様の傾向および増強
が観察された(図16C、16F、16I)。さらに、これらの結果は、AAVカプシド
の抗原性が、マウスMAbフットプリントから得られた構造的合図に基づいて、異なる動
物種由来の中和抗体を広く逃避するように再操作できるという概念を強く支持している。
が一般的な非ヒト霊長類およびヒト集団においてNAbを回避できるかどうかをテストす
るために、本発明者らは、各々10の対象のコホートから取得した血清サンプルをテスト
した。本発明者らは、血友病および全身AAV投与を必要とする他の適応症のための進行
中の臨床試験において使用される、現在義務付けられている排除基準を反映させるために
、1:5の固定された血清希釈を評価した。図17Aで見られるように、霊長類対象p-
Aおよびp-Bは、AAV1およびCAM130の両方を完全に中和した高いNAb力価
を示した。スペクトルの他方の終端では、対象p-Iおよびp-Jは、AAVカプシドに
対する既存の免疫を示さず、AAV1もCAM130も効率的には中和しなかった。しか
し、対象p-C~p-Hについての血清サンプルは、AAV1を効率的に中和し、未処理
の対照の50%を下回って形質導入効率を低下させた。対照的に、血清サンプルp-C~
p-Hは、抗原的に向上したCAM130バリアントを中和できなかった。従って、CA
M130は、10の血清サンプルのうち8を回避することにより、このコホートにおいて
例外的なNAb回避を示す(図17A)。次いで、本発明者らは、類似のアプローチを利
用して、10のヒト対象由来の血清をテストした。臨床的に適切な排除基準(1:5希釈
)を使用して、本発明者らは、AAV1を効率的に中和した、2つの高い力価(h-Aお
よびh-B)、6つの中間の力価(h-C~h-H)および2つの控えめな力価の下位群
へと、ヒト血清を分別した。CAM130が、テストした8/10サンプルについて、ヒ
ト血清中のポリクローナルNAbを回避できた点は際立っていた(図17B)。合わせる
と、これらの研究は、抗原的に向上したCAM130バリアントが、患者コホートを有意
に拡張できるという概念を強く支持している。
スにおいて、CAM130のインビボ組織トロピズム、形質導入効率および体内分布を、
親AAV1株と比較した。1×1011vg/マウスの用量の、scCBh-GFPをパ
ッケージングするAAVベクターを、尾部静脈を介して6~8週齢の雌性BALB/cマ
ウスに静脈内注射した。注射の2週間後に、CAM130は、AAV1と比較して増強さ
れた心GFP発現プロファイルを示したが、肝臓における差異は平凡であった。特に、よ
り多くのGFP陽性の心筋線維が、AAV1コホートと比較して、CAM130処理した
動物において検出可能である。次いで、本発明者らは、1×1011vg/マウスの、s
sCBA-LucゲノムをパッケージングするAAVベクターを、上記のように静脈内投
与した。自己相補的CAM130ベクターからのGFP発現とは対照的に、ssCAM1
30対AAV1処理マウスについて、心臓内のルシフェラーゼ活性における有意な差異は
注目されなかった(図18A)。しかし、ルシフェラーゼ発現における控えめではあるが
統計的に有意な増加が、肝臓内で観察された(図18C)。他の主要な臓器、即ち、肺、
脳、腎臓および脾臓における形質導入効率は低かった。重要なことに、CAM130およ
びAAV1ベクターの全身体内分布において、差異は注目されなかった。以前の報告と一
致して、約10倍高いベクターゲノムコピー数が、CAM130ベクターおよびAAV1
ベクターの両方について、心組織と比較して肝臓において検出された(図18Bおよび1
8D)。
は、CNS投与後に後者2つの株の形質導入プロファイルを評価した。3×109vg/
マウスの用量の、scCBh-GFPゲノムをパッケージングするAAV1またはCAM
130を、新生児マウスにおいてCSF内投与によって注射した。AAV1およびCAM
130は共に脳内で十分に伝播し、一般的に対側性の半球よりも迅速に同側性の側に優先
的に形質導入する。心組織と同様に、AAV1と比較してより多い数のGFP陽性細胞が
、CAM130の場合に観察される。特に、CAM130は、特に運動皮質、皮質内で、
最も顕著には海馬中で、より多い数のニューロンに形質導入するようである。心およびC
NS組織においてCAM130によって示される改善された形質導入プロファイルのため
の潜在的な機構(複数可)は、現在調査中の進入後輸送事象から潜在的に生じ得る。より
重要なことに、これらのインビボ結果により、AAVカプシド上の抗原性フットプリント
が、細胞/組織トロピズムならびに体内分布プロファイルを同時に制御し、効力を改善し
つつ、NAbを効率的に回避するように操作できることが確認される。
伝子発現が実証される。scGFP発現カセットをパッケージングする異なるAAV1e
ベクターを、側脳室中への定位注射によってP0マウスの脳脊髄液中に投与した。投与し
たベクター用量は、3×109ベクターゲノム/動物であった。マウスを、注射の3週間
後に屠殺し、DAB免疫組織化学を使用して脳を処理し、小脳、嗅球、皮質および海馬に
おけるレポーター遺伝子発現を画像化した。
AAV8e抗体回避性変異体
進化した変異体AAV8e01、AAV8e04およびAAV8e05では、ヒト肝細
胞癌細胞(Huh7)において、親AAV8単離体と比較して改善された形質導入が実証
される。簡潔に述べると、細胞を、細胞1つ当たり10,000ベクターゲノムで、異な
るAAV8由来のバリアントと共に24時間インキュベートした。ルシフェラーゼ導入遺
伝子活性の定量により、AAV8(点線)を超えるAAV8e01の形質導入効率におけ
る2ログ超の増加;AAV8e05については1ログ超の増加、およびAAV8e04の
場合には約2倍の増加が明らかになった。これらの結果は、技術水準の天然単離体と比較
して、培養物中の形質転換されたヒト肝細胞の強固な形質導入を実証する新規AAV8バ
リアントの生成を裏付けている。これらの結果は図22に示される。
体による中和を逃避する能力が実証される。簡潔に述べると、ヒト肝細胞癌細胞を、中和
抗体ありまたはなしで、ルシフェラーゼ導入遺伝子カセットをパッケージングする異なる
AAV8e変異体または野生型(WT)AAV8ベクターと共にインキュベートした。各
モノクローナル抗体(mAb)は、AAV8カプシド表面上に位置する異なる抗原性エピ
トープに対するものであった。図23A~23Cに示されるように、AAV8e04およ
びAAV8e05は、異なる希釈においてテストしたmAb HL2381(図23A)
、HL2383(図23B)およびADK8(図23C)による中和を逃避する。対照的
に、親AAV8株は、これらの条件下で効率的に中和される。
出願時の特許請求の範囲は以下の通り。
[請求項1]
1つまたは複数のアミノ酸置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、前記1つまたは複数の置換が、前記AAVカプシドタンパク質上の1つまたは複数の抗原性部位を改変する、アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質。
[請求項2]
前記1つまたは複数の抗原性部位の前記改変が、前記1つもしくは複数の抗原性部位への抗体による結合の阻害、および/または前記AAVカプシドタンパク質を含むウイルス粒子の感染力の中和の阻害を生じる、請求項1に記載のAAVカプシドタンパク質。
[請求項3]
前記1つまたは複数のアミノ酸置換が、AAVカプシドタンパク質を含むAAV-抗体複合体のペプチドエピトープマッピングおよび/またはクライオ電子顕微鏡研究によって同定された1つまたは複数の抗原性フットプリント中にある、請求項1または2に記載のAAVカプシドタンパク質。
[請求項4]
AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAV12、AAVrh.8、AAVrh.10、AAVrh.32.33、ウシAAVまたはトリAAVから選択されるAAV血清型のものである、請求項1から3のいずれか1項に記載のAAVカプシドタンパク質。
[請求項5]
前記1つまたは複数の抗原性部位が、共通抗原性モチーフである、請求項3に記載のAAVカプシドタンパク質。
[請求項6]
前記1つまたは複数の抗原性部位の前記1つまたは複数の置換が、第1のAAV血清型のカプシドタンパク質由来の1つまたは複数の抗原性部位を、前記第1のAAV血清型とは異なる第2のAAV血清型のカプシドタンパク質中に導入する、請求項1から5のいずれか1項に記載のAAVカプシドタンパク質。
[請求項7]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~268(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号18)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がT以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項8]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置370~379(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9X10(配列番号19)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項9]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号20)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がK以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項10]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号28)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項11]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号31)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がD以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がH以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項12]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項13]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号40)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がL以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項14]
X6-X7-X8-X9(配列番号21)が、
(a)QVRG(AAV1e1、配列番号22)である;
(b)ERPR(AAV1e4、配列番号23)である;
(c)GRGG(AAV1e2、配列番号24)である;
(d)SGGR(AAV1e3、配列番号25)である;
(e)SERR(AAV1e5、配列番号26)である;
(f)LRGG(AAV1e6、配列番号27)である;または
(g)ERPR(配列番号23)であり、かつ595位におけるアミノ酸DがNで置換されている(AAV1e7)、
請求項9に記載のカプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項15]
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号29)が、
(a)PGGNATR(AAV1e8、配列番号30)である;または
(b)PGGNATR(配列番号30)であり、かつアミノ酸456~459がLRGG(AAV1e17、配列番号27)である、
請求項10に記載のカプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項16]
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号31)が、
(a)TADHDTKGVL(AAV1e9、配列番号32)である;
(b)VVDPDKKGVL(AAV1e10、配列番号33)である;
(c)AKDTGPLNVM(AAV1e11、配列番号34)である;
(d)QTDAKDNGVQ(AAV1e12、配列番号35)である;
(e)DKDPWLNDVI(AAV1e13、配列番号36)である;
(f)TRDGSTESVL(AAV1e14、配列番号37)である;
(g)VIDPDQKGVL(AAV1e15、配列番号38)である;
(h)VNDMSNYMVH(AAV1e16、配列番号39)である;
(i)TADHDTKGVL(配列番号32)であり、かつアミノ酸456~459がLRGG(AAV1e18、配列番号27)である;
(k)TADHDTKGVL(配列番号32)であり、かつアミノ酸493~499がPGGNATR(AAV1e19、配列番号30)である;
(l)TADHDTKGVL(配列番号32)であり、かつアミノ酸456~459がLRGG(配列番号27)であり、アミノ酸493~499がPGGNATR(AAV1e20、配列番号30)である;
(m)CNDEMQVQVN(AAV1e21、配列番号297)である;
(n)SPDIVYADVC(AAV1e22、配列番号298)である;
(o)LDDCHNIDVN(AAV1e23、配列番号299である);
(p)SCDCVTNSVS(AAV1e24、配列番号300)である;
(q)TVDSNPYEVN(AAV1e25、配列番号301)である;または
(r)GDDHPNPDVL(AAV1e26、配列番号302)である、
請求項11に記載のカプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項17]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~267(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号41)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項18]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号42)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項19]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置450~458(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号137)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がP以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がT以外の任意のアミノ酸であり;
X8がQ以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項20]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置492~499(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号138)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がE以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項21]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置587~596(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号45)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がR以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;
X8がD以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項22]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置708~709(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項23]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置715~721(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号46)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項24]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~267(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号47)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項25]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号48)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項26]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号139)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;
X8がQ以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項27]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号140)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項28]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号51)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項29]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項30]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号52)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項31]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置253~260(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号53)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がL以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がL以外の任意のアミノ酸であり;
X7がQ以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項32]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号54)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項33]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置445~453(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号141)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項34]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置487~498(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号56)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がY以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がI以外の任意のアミノ酸であり;
X8がP以外の任意のアミノ酸であり;
X9がA以外の任意のアミノ酸であり;
X10がT以外の任意のアミノ酸であり;
X11がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項35]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置586~595(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号57)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がL以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がV以外の任意のアミノ酸であり;
X7がD以外の任意のアミノ酸であり;
X8がR以外の任意のアミノ酸であり;
X9がL以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項36]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置707~708(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項37]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置714~720(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号58)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がK以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項38]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置249~258(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7X8-X9-X10(配列番号59)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がE以外の任意のアミノ酸であり;
X2がI以外の任意のアミノ酸であり;
X3がK以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;
X7がV以外の任意のアミノ酸であり;
X8がD以外の任意のアミノ酸であり;
X9がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項39]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号60)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項40]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置440~446(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号142)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項41]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置479~485(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号62)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がV以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がR以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項42]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置577~586(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号63)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項43]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置697~698(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がQ以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項44]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置704~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号64)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がR以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項45]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~268(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号65)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がT以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項46]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置370~379(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号66)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項47]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号143)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がK以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項48]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号144)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項49]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号69)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がD以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がH以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項50]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項51]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号70)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がL以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項52]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~269(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号71)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がE以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項53]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~380(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号72)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項54]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置453~461(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号145)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がP以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がR以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項55]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~502(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号146)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がL以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項56]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置589~598(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-(配列番号75)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X8がV以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項57]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置710~711(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項58]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置717~723(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号76)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項59]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~270(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号77)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項60]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~381(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号78)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項61]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置453~461(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号147)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項62]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~502(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号148)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項63]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~600(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11(配列番号81)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X6がI以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;
X10がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X11がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項64]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~712(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項65]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~724(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号82)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がE以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項66]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~269(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号83)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項67]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~380(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号84)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項68]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号149)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がI以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;
X8がQ以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項69]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号150)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がE以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項70]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号87)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がW以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項71]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項72]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号88)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がE以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項73]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~270(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号89)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項74]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~381(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号90)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項75]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置453~461(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号151)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質。
[請求項76]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~502(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号152)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がL以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項77]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~599(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号93)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がI以外の任意のアミノ酸であり;
X6がV以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がA以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項78]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~712(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項79]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~724(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号94)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項80]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~269(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号95)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項81]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置371~380(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号96)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項82]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置451~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号153)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項83]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置493~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号154)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項84]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号99)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がL以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がH以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項85]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項86]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号100)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がE以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がV以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項87]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置263~270(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号101)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がG以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項88]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置372~381(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号102)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項89]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置453~461(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号155)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がQ以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項90]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~502(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号156)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がL以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項91]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置590~599(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号105)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がI以外の任意のアミノ酸であり;
X6がV以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項92]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置711~712(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項93]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置718~724(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号106)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がE以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項94]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置253~260(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号107)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がL以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がT以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項95]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号108)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項96]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置444~452(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号157)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がE以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項97]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置486~497(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号110)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がY以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がI以外の任意のアミノ酸であり;
X8がP以外の任意のアミノ酸であり;
X9がA以外の任意のアミノ酸であり;
X10がS以外の任意のアミノ酸であり;
X11がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項98]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置585~594(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号111)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がI以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項99]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置706~707(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項100]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置713~719(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号112)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がK以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項101]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置262~269(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号113)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がI以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がT以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がA以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項102]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置369~378(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号114)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項103]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置453~461(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号158)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項104]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置495~506(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号116)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がY以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がI以外の任意のアミノ酸であり;
X8がP以外の任意のアミノ酸であり;
X9がA以外の任意のアミノ酸であり;
X10がS以外の任意のアミノ酸であり;
X11がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項105]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置594~603(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号117)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がH以外の任意のアミノ酸であり;
X6がI以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;
X9がL以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がD以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項106]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置715~716(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項107]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置722~728(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号118)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がH以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項108]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置253~260(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号119)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がL以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がT以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項109]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置360~369(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号120)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項110]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置444~452(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号159)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がE以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項111]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置486~497(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号122)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がY以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がI以外の任意のアミノ酸であり;
X8がP以外の任意のアミノ酸であり;
X9がA以外の任意のアミノ酸であり;
X10がS以外の任意のアミノ酸であり;
X11がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項112]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置585~594(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号123)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がI以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項113]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置706~707(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項114]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置713~719(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号124)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がK以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項115]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置255~262(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号125)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がL以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がN以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項116]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置362~371(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号126)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がF以外の任意のアミノ酸であり;
X3がM以外の任意のアミノ酸であり;
X4がV以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項117]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置447~455(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号160)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がG以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がL以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X9がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項118]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置489~500(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号128)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がY以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がI以外の任意のアミノ酸であり;
X8がP以外の任意のアミノ酸であり;
X9がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X10がG以外の任意のアミノ酸であり;
X11がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項119]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置588~597(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号129)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がT以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がV以外の任意のアミノ酸であり;
X4がP以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がV以外の任意のアミノ酸であり;
X7がD以外の任意のアミノ酸であり;
X8がD以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がD以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項120]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置709~710(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項121]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置716~722(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号130)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がD以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がA以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がK以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項122]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置265~272(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号131)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;
X2がI以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;
X7がG以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM1)。
[請求項123]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置375~384(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号132)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がI以外の任意のアミノ酸であり;
X2がY以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がC以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM3)。
[請求項124]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置454~462(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9(配列番号161)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がS以外の任意のアミノ酸であり;
X7がS以外の任意のアミノ酸であり;
X8がG以外の任意のアミノ酸であり;
X9がR以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-1)。
[請求項125]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置496~507(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12(配列番号134)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がN以外の任意のアミノ酸であり;
X4がI以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がN以外の任意のアミノ酸であり;
X8がN以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;
X10がF以外の任意のアミノ酸であり;
X11がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X12がV以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM5)。
[請求項126]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置595~604(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(配列番号135)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がP以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;
X8がA以外の任意のアミノ酸であり;
X9がV以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X10がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM8)。
[請求項127]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置716~717(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がD以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-1)。
[請求項128]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置723~729(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号136)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がY以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がS以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM9-2)。
[請求項129]
配列番号1(AAV1カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基488R、450Q、453S、454G、455S、456A、457Qおよび/または500Nにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項130]
配列番号1(AAV1カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基256L、258K、259Q、261S、263A、264S、265T、266G、272H、385S、386Q、547S、709A、710N、716D、717N、718N、720Lおよび/または722Tにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項131]
配列番号5(AAV5カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基244N、246Q、248R、249E、250I、251K、252S、253G、254S、255V、256D、263Y、377E、378N、453L、456R、532Q、533P、535N、536P、537G、538T、539T、540A、541T、542Y、543L、546N、653V、654P、656S、697Q、698F、704D、705S、706T、707G、708E、709Yおよび/または710Rにおけるアミノ酸置換を含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項132]
配列番号5(AAV5カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基248R、316V、317Q、318D、319S、443N、530N、531S、532Q、533P、534A、535N、540A、541T、542Y、543L、545G、546N、697Q、704D、706T、708E、709Yおよび/または710Rにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項133]
配列番号6(AAV6カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基264S、266G、269N、272H、457Q、588Sおよび/または589Tにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項134]
配列番号8(AAV8カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基457T、459N、496G、499N、500N、589Q、590Nおよび/または592Aにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項135]
配列番号9(AAV9カプシドタンパク質;VP1番号付け)の残基451I、452N、453G、454S、455G、456Q、457Nおよび/または458Qにおけるアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項136]
配列番号Dのアミノ酸配列中にS472R置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e27;VP1番号付け)。
[請求項137]
配列番号1のアミノ酸配列中にV473D置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e28;VP1番号付け)。
[請求項138]
配列番号1のアミノ酸配列中にN500E置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e29;VP1番号付け)。
[請求項139]
配列番号1のアミノ酸配列中にA456T、Q457T、N458QおよびK459S置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e30;VP1番号付け)。
[請求項140]
配列番号1のアミノ酸配列中にT492SおよびK493A置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e31;VP1番号付け)。
[請求項141]
配列番号1のアミノ酸配列中にS586R、S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e32;VP1番号付け)。
[請求項142]
配列番号1のアミノ酸配列中にA456T、Q457T、N458Q、K459S、T492SおよびK493A置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e33;VP1番号付け)。
[請求項143]
配列番号1のアミノ酸配列中にA456T、Q457T、N458Q、K459S、S586R、S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e34;VP1番号付け)。
[請求項144]
配列番号1のアミノ酸配列中にT492S、K493A、S586R、S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e35;VP1番号付け)。
[請求項145]
配列番号1のアミノ酸配列中にA456T、Q457T、N458Q、K459S、T492S、K493A、S586R、S587G、S588NおよびT589R置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV1e36;VP1番号付け)。
[請求項146]
配列番号9のアミノ酸配列中にS454VおよびQ456V置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV9e1;VP1番号付け)。
[請求項147]
配列番号9のアミノ酸配列中にI451Q、G453Q、Q456SおよびN457A、およびQ459N置換を含むAAVカプシドタンパク質(AAV9e2;VP1番号付け)。
[請求項148]
請求項1から147のいずれか1項に記載の1つまたは複数のアミノ酸置換をいずれかの組み合わせで含むAAVカプシドタンパク質。
[請求項149]
請求項1から148のいずれか1項に記載のAAVカプシドタンパク質を含むAAVカプシド。
[請求項150]
請求項149に記載のAAVカプシドを含むAAVウイルス粒子。
[請求項151]
(a)請求項149に記載のAAVカプシド;および
(b)少なくとも1つの末端反復配列を含む核酸、
を含むウイルスベクターであって、前記核酸が、AAVカプシドによってカプシド封入されている、ウイルスベクター。
[請求項152]
薬学的に許容される担体中に、請求項1から148のいずれか1項に記載のAAVカプシドタンパク質、請求項149に記載のAAVカプシド、請求項150に記載のAAVウイルス粒子および/または請求項151に記載のウイルスベクターを含む組成物。
[請求項153]
請求項151に記載のウイルスベクターまたは請求項152に記載の組成物と細胞を接触させるステップを含む、細胞に核酸を投与する方法。
[請求項154]
請求項151に記載のウイルスベクターまたは請求項152に記載の組成物を対象に投与するステップを含む、対象に核酸を送達する方法。
[請求項155]
前記対象が動物またはヒト対象である、請求項154に記載の方法。
[請求項156]
中和抗体を回避するAAV8ベクターを産生する方法であって、
a)AAVカプシドタンパク質上の3次元抗原性フットプリントを形成する接触アミノ酸残基を同定するステップ;
b)(a)で同定された接触アミノ酸残基のアミノ酸置換を含むAAVカプシドタンパク質のライブラリーを生成するステップ;
c)(b)のAAVカプシドタンパク質のライブラリー由来のカプシドタンパク質を含むAAV粒子を産生するステップ;
d)(c)のAAV粒子を、感染および複製が起こり得る条件下で細胞と接触させるステップ;
e)少なくとも1回の感染サイクルを完了でき、対照AAV粒子と同様の力価まで複製できるAAV粒子を選択するステップ;
f)(e)で選択されたAAV粒子を、感染および複製が起こり得る条件下で、中和抗体および細胞と接触させるステップ;ならびに
g)(f)の中和抗体によって中和されないAAV粒子を選択するステップ
を含む方法。
[請求項157]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置528~534(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号443)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項158]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置527~533(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号444)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項159]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置528~534(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号445)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項160]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置527~533(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号446)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がP以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がD以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項161]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置515~521(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号447)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がL以外の任意のアミノ酸であり;
X2がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がS以外の任意のアミノ酸であり;
X5がN以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がY以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項162]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置528~534(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号448)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がK以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;
X6がK以外の任意のアミノ酸であり;
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項163]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置530~536(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号449)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項164]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置530~536(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号450)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項165]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置528~534(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号451)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がE以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項166]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置528~534(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号452)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がD以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項167]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置530~536(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号453)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項168]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置530~536(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号454)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がK以外の任意のアミノ酸であり;
X2がD以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がE以外の任意のアミノ酸であり;
X6がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項169]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置526~532(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号455)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がP以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がD以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項170]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置535~541(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号456)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がD以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;
X6がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項171]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置526~532(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号457)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がP以外の任意のアミノ酸であり;
X3がS以外の任意のアミノ酸であり;
X4がD以外の任意のアミノ酸であり;
X5がG以外の任意のアミノ酸であり;
X6がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項172]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置529~535(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号458)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項173]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置533~539(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(配列番号459)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がF以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がE以外の任意のアミノ酸であり;
X5がP以外の任意のアミノ酸であり;
X6がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X7がR以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM6)。
[請求項174]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号460)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項175]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置546~551(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号461)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がE以外の任意のアミノ酸であり;
X4がK以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項176]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号462)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項177]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置545~560(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号463)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項178]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置534~541(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号464)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;
X2がN以外の任意のアミノ酸であり;
X3がP以外の任意のアミノ酸であり;
X4がG以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項179]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号465)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がA以外の任意のアミノ酸であり;
X5がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項180]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置549~554(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号466)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がT以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がK以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項181]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置549~554(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号467)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がN以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がA以外の任意のアミノ酸であり;
X4がR以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項182]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号468)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がR以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項183]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号469)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項184]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置549~554(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号470)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がK以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項185]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置549~554(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号471)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がG以外の任意のアミノ酸であり;
X2がA以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がR以外の任意のアミノ酸であり;
X5がD以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項186]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置544~549(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号472)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項187]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置553~558(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号473)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がP以外の任意のアミノ酸であり;
X2がS以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項188]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置544~549(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号474)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項189]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置547~552(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6(配列番号475)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がI以外の任意のアミノ酸であり;
X2がT以外の任意のアミノ酸であり;
X3がG以外の任意のアミノ酸であり;
X4がN以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X6がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項190]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置552~559(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(配列番号476)
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がV以外の任意のアミノ酸であり;
X2がY以外の任意のアミノ酸であり;
X3がD以外の任意のアミノ酸であり;
X4がQ以外の任意のアミノ酸であり;
X5がT以外の任意のアミノ酸であり;
X6がT以外の任意のアミノ酸であり;
X7がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X8がT以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項191]
ネイティブAAV1カプシドタンパク質のアミノ酸位置472~473(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がV以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項192]
ネイティブAAV2カプシドタンパク質のアミノ酸位置471~472(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がR以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がD以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項193]
ネイティブAAV3カプシドタンパク質のアミノ酸位置472~473(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がL以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項194]
ネイティブAAV4カプシドタンパク質のアミノ酸位置466~467(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項195]
ネイティブAAV5カプシドタンパク質のアミノ酸位置458~459(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項196]
ネイティブAAV6カプシドタンパク質のアミノ酸位置472~473(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がV以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項197]
ネイティブAAV7カプシドタンパク質のアミノ酸位置474~475(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がE以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項198]
ネイティブAAV8カプシドタンパク質のアミノ酸位置474~475(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項199]
ネイティブAAV9カプシドタンパク質のアミノ酸位置472~473(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がV以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項200]
ネイティブAAVrh8カプシドタンパク質のアミノ酸位置472~473(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がN以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項201]
ネイティブAAVrh10カプシドタンパク質のアミノ酸位置474~475(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項202]
ネイティブAAV10カプシドタンパク質のアミノ酸位置474~475(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM7)。
[請求項203]
ネイティブAAV11カプシドタンパク質のアミノ酸位置465~466(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項204]
ネイティブAAV12カプシドタンパク質のアミノ酸位置474~475(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がY以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項205]
ネイティブAAVrh32.33カプシドタンパク質のアミノ酸位置465~466(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がF以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項206]
ネイティブウシAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置468~469(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がS以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がG以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
[請求項207]
ネイティブトリAAVカプシドタンパク質のアミノ酸位置475~476(VP1番号付け)に対応するアミノ酸において、アミノ酸配列:
X1-X2
を生じる置換を含むアデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質であって、
X1がA以外の任意のアミノ酸であり;かつ
X2がA以外の任意のアミノ酸である、
アデノ随伴ウイルス(AAV)カプシドタンパク質(CAM4-2)。
Claims (22)
- カプシドタンパク質および核酸を含む組換えアデノ関連ウイルス血清型1(AAV1)ベクターであって、前記カプシドタンパク質が以下の1以上の置換:
(a)アミノ酸位置456~459に対応するアミノ酸の、アミノ酸配列SERR(配列番号26)による置換;
(b)アミノ酸位置492~499に対応するアミノ酸の、アミノ酸配列TPGGNATR(配列番号485)による置換;及び
(c)アミノ酸位置588~597に対応するアミノ酸の、アミノ酸配列DLDPKATEVE(配列番号487)による置換
を含み、
前記アミノ酸は配列番号1のアミノ酸配列に従って番号付けされ、
前記(a)から(c)の1以上の置換を有する前記カプシドタンパク質が、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも90%同一のアミノ酸配列を有する、組換えAAV1ベクター。 - 前記(a)から(c)の1以上の置換を有する前記カプシドタンパク質が、配列番号1のアミノ酸配列と少なくとも95%同一のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記カプシドタンパク質が、配列番号1と比較して、少なくとも1つのアミノ酸の欠失を含む、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記カプシドタンパク質が、配列番号1と比較して、少なくとも1つのアミノ酸の挿入を含む、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記1以上の置換が、前記AAV1ベクターの感染力の中和を阻害し、および/または、抗体の前記AAV1ベクターへの結合を阻害し、当該抗体が配列番号1のアミノ酸配列を含むカプシドタンパク質に結合する、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記抗体が、ADK1a、4E4、及び5H7からなる群から選択されるマウスモノクローナル抗体である、請求項5に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記抗体が、ADK1aである、請求項6に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記抗体が、4E4である、請求項6に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記抗体が、5H7である、請求項6に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記核酸が、異種ポリペプチドをコードする、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記異種ポリペプチドが、治療的ポリペプチドである、請求項10に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記核酸が、異種RNA配列をコードする、請求項1に記載の組換えAAV1ベクター。
- 前記異種RNAが、機能的RNAである、請求項12に記載の組換えAAV1ベクター。
- 単離された細胞中で異種ポリペプチドを製造する方法であって、当該細胞を請求項10に記載の組換えAAV1ベクターに、インビトロ、またはエクスビボで接触させるステップを含む方法。
- 単離された細胞中で異種RNAを製造する方法であって、当該細胞を請求項12に記載の組換えAAV1ベクターに、インビトロ、またはエクスビボで接触させるステップを含む方法。
- 請求項10に記載の組換えAAV1ベクターと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 対象中で異種ポリペプチドを製造する方法において用いられる、当該対象に投与するための請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、静脈内、関節内、リンパ内、またはCSF内投与である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項12に記載の組換えAAV1ベクターと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 対象中で異種RNAを製造する方法において用いられる、当該対象に投与するための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記投与が、静脈内、関節内、リンパ内、またはCSF内投与である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の組換えAAV1ベクターと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
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