ES2865487T3 - Métodos y composiciones para vectores virales que evaden los anticuerpos - Google Patents

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Abstract

Una proteína de la cápside del virus 1 adenoasociado (AAV1) modificado; en la que los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia SERR (SEQ ID NO: 26).

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos y composiciones para vectores virales que evaden los anticuerpos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a proteínas de cápside modificadas de virus adenoasociados (AAV) y cápsides de virus y vectores virales que las comprenden. En particular, la invención se refiere a proteínas de cápside de AAV modificadas y cápsides que comprenden las mismas, que pueden incorporarse en vectores virales para conferir un fenotipo de evasión de anticuerpos neutralizantes sin disminución de la eficacia de transducción.
Antecedentes de la invención
Los anticuerpos preexistentes derivados del huésped generados tras el encuentro natural de AAV o vectores de AAV recombinantes que evaden la administración por primera vez, así como la administración repetida de vectores de AAV como vacunas y/o para terapia génica. Los estudios serológicos revelan una alta prevalencia de anticuerpos en la población humana en todo el mundo, con aproximadamente el 67% de las personas que tienen anticuerpos contra AAV1, el 72% contra AAV2 y aproximadamente el 40% contra AAV5 hasta a Av 9.
Además, en terapia génica, ciertos escenarios clínicos que implican el silenciamiento génico o la degeneración tisular pueden requerir múltiples administraciones de vector AAV para mantener la expresión a largo plazo del transgén. Para evitar estos problemas, se requieren vectores de AAV recombinantes que evaden el reconocimiento de anticuerpos (AAVe). Esta invención ayudará a a) expandir la cohorte elegible de pacientes adecuados para la terapia génica basada en AAV y b) permitir múltiples administraciones repetidas de vectores de terapia génica basados en AAV.
El documento WO2015/121501 describe proteínas de la cápside de AAV con sustituciones en la posición 457.
Prashanth Asuri et al., Molecular Therapy vol.20 no.22012 páginas 329-338 describe proteínas de la cápside de AAV2 con sustituciones en la posición 459.
El documento US2005/287122 describe proteínas de la cápside de AAV con sustituciones en la posición 459.
Kei Adachi et al., Nature Communications vol.5 no.1 2014 describe proteínas de la cápside de AAV con sustituciones en las posiciones 453-457 que no se unen a un anticuerpo neutralizante.
La presente invención supera las deficiencias previas en la técnica al proporcionar métodos y composiciones que comprenden una proteína de la cápside de un virus adenoasociado (AAV), que comprende una o más sustituciones de aminoácidos, en las que las sustituciones se introducen en un vector de AAV que comprende estas proteínas modificadas de la cápside, la capacidad de evadir los anticuerpos del huésped.
Resumen de la invención
En un aspecto, la presente invención proporciona una proteína de la cápside del virus adenoasociado 1 (AAV1) modificada; en la que los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia SERR (SEQ ID NO: 26).
En una realización, la proteína de la cápside comprende además las siguientes sustituciones de aminoácidos:
los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 492 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia TPGGNATR (SEQ ID NO: 485); y
los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia DLDPKATEVE (Se Q ID NO: 487).
En una realización, la cápside de AAV comprende además una eliminación.
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un vector viral que comprende:
(a) una cápside de AAV que comprende la proteína de la cápside de AAV del primer aspecto; y
(b) un ácido nucleico que comprende al menos una secuencia de repetición terminal, en el que el ácido nucleico está encapsidado por la cápside de AAV.
En una realización, el vector de AAV evade la unión, el reconocimiento o la neutralización del anticuerpo del vector de AAV.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método in vitro para administrar un ácido nucleico a una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con el vector viral del segundo aspecto.
En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un vector viral de acuerdo con el segundo aspecto, para uso como medicamento.
En un quinto aspecto, la presente invención proporciona un vector viral de acuerdo con el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento, en el que el vector viral se administra a un paciente por vía sistémica.
En una realización, la vía sistémica es la administración intravenosa, intraarticular o intralinfática.
Estos aspectos de la invención se tratan con más detalle en la descripción de la invención que se expone a continuación.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. Métodos para generar cepas de AAVe a través de la determinación estructural de motivos antigénicos comunes (CAM) enumerados en la Tabla 5 y la generación de cápsides de AAV que evaden anticuerpos (AAVe) mediante modificación racional o combinatoria de motivos antigénicos seguida de amplificación y selección.
Figura 2. Generación de bibliotecas de AAVe mediante mutagénesis aleatoria de residuos de aminoácidos dentro de motivos antigénicos comunes (CAM) enumerados en la Tabla 5. Diversidades teóricas de diferentes bibliotecas generadas aleatorizando los diferentes residuos de aminoácidos dentro de cada motivo antigénico común. La generación exitosa de bibliotecas de AAV1e se confirmó mediante la secuenciación de ADN de los plásmidos de AAV1e (SEQ ID NOS: 439-442). La línea continua negra representa la posición de las secuencias aleatorias de diferentes bibliotecas de AAV1e. Las diversidades teóricas se calcularon mediante la siguiente ecuación: Diversidades teóricas = 20n, en las que n es el número de aminoácidos aleatorizados dentro del CAM indicado
Figura 3. Ensayo de neutralización de anticuerpos in vitro de la serie AAV1e. La eficacia de la transducción se midió mediante la actividad de la luciferasa. El AAV1 (extremo izquierdo) es neutralizado por 4E4 (arriba) y 5H7 (abajo) y la concentración de inhibición del 50% de los dos anticuerpos es <1:64000 y 1:16000 respectivamente. 4E4 y 5H7 son anticuerpos que neutralizan el AAV1 parental. El clon AAV1e6 (centro a la izquierda) es completamente resistente a la neutralización de 4E4 (sin reducción en el nivel de transducción a la concentración más alta de anticuerpos) y parcialmente resistente a 5H7 (concentración de inhibición del 50% reducida a 1:4000). El clon AAV1e8 (centro a la derecha) mostró una resistencia completa tanto a la neutralización de 4E4 como a la de 5H7, en el que la concentración de anticuerpo más alta no mostró ningún efecto sobre el nivel de transducción. AAV1e9 (extremo derecho) mostró resistencia a 5H7; sin embargo, es tan sensible a 4E4 como AAV1.
Figura 4. Ensayo de neutralización de anticuerpos in vivo de la serie AAV1e 4 semanas después de la inyección en el músculo esquelético de ratones. Se muestran imágenes representativas de cada virus y grupo de tratamiento. Todos los virus mostraron un nivel similar de eficacia de transducción sin la adición de anticuerpos. AAV1e6 y AAV1e8 muestran resistencia a 4E4 y AAV1e9 muestran resistencia a 5H7. AAV1e8 también muestra resistencia parcial a 5H7.
4E4 y 5H7 son anticuerpos que neutralizan completamente el AAV1 parental. Las actividades de luciferasa se cuantificaron y resumieron en el gráfico de barras (AAV1 está en el extremo izquierdo; AAV1e6 en el centro a la izquierda; AAV1e8 en el centro a la derecha; AAV1e9 en el extremo derecho). Estos resultados confirman que la serie AAV1e puede escapar a subconjuntos de anticuerpos neutralizantes. Otras cepas de AAV se pueden someter a este protocolo de modificación y selección y se puede generar una serie similar a la del vector de AAVe a partir de cualquier plantilla de cápside utilizando este enfoque.
Figura 5. Ensayo de neutralización de anticuerpos in vitro de clones AAV1e derivados por combinación racional de residuos de aminoácidos obtenidos de AAV1e6, AAv1e8 y AAV1e9. La eficacia de la transducción se midió mediante la actividad luciferasa. AAV1 (extremo izquierdo) está completamente neutralizado tanto por 4E4 (arriba) como por 5H7 (abajo), así como por la muestra de suero humano que contiene anticuerpos policlonales. La dilución de inhibición al 50% de la muestra de suero humano dilución de > 1:800 veces. 4E4 y 5H7 son anticuerpos que neutralizan el AAV1 parental. El clon AAV1e18 (centro a la izquierda) es parcialmente resistente a 4E4, 5H7, así como al suero humano. Los clones AAV1e19 y AAV1e20 (centro y extremo derecho) mostraron una resistencia completa a la neutralización de 4E4 y 5H7, así como a la muestra de suero humano.
Figura 6. Ensayo de transferencia puntual nativa que compara los clones parentales 27, 28 y 29 de AAV1 y AAV1e derivados por mutagénesis racional específica del sitio de los residuos S472R, V473D y N500E dentro de las regiones de CAM enumeradas en la Tabla 5. El ensayo determina la capacidad de los clones AAV1e para escapar de la detección de anticuerpos. ADK1a es un anticuerpo monoclonal que detecta las cápsides de AAV1 parentales.
Figura 7. Ensayo ELISA que compara los clones parentales 27, 28 y 29 de AAV1 y AAV1e derivados por mutagénesis racional específica del sitio de los residuos S472R, V473D y N500E dentro de las regiones de CAM enumeradas en la Tabla 5. El ensayo determina la capacidad de los clones AAV1e para escapar a la detección de anticuerpos. ADK1a es un anticuerpo monoclonal que detecta las cápsides de AAV1 parentales.
Figura 8. Ensayo de transducción que muestra la capacidad del clon AAV1e27 para evadir la neutralización por ADK1a, que es un anticuerpo anti-cápside contra AAV1 parental.
Figura 9. Ensayo de transferencia puntual nativa que compara el AAV1 parental y los clones AAV1e30-36 derivados por mutagénesis racional específica de sitio múltiple dentro de las regiones de CAM descritas en la Tabla 5. El ensayo determina la capacidad de los clones AAV1e para escapar de la detección de anticuerpos. 4E4 y 5H7 son anticuerpos de la cápside anti-AAV1.
Figura 10. Ensayo de transducción que compara el AAV1 parental y los clones AAV1e30-36 derivados por mutagénesis racional específica de sitio múltiple dentro de las regiones de CAM descritas en la Tabla 5. El ensayo determina la capacidad de los clones AAV1e para escapar de la detección de anticuerpos. 4E4 y 5H7 son anticuerpos monoclonales contra la cápside parental de AAV1 y la muestra de suero humano contiene anticuerpos policlonales contra AAV1. Los clones AAV1e30-36 escapan completamente de 4E4, mientras que el AAV1 parental está neutralizado. Los clones AAV1e34 y AAV1e35 muestran una capacidad sustancial para escapar de 5H7, mientras que AAV1e36 muestra una capacidad parcial para evadir 5H7. El clon AAV1e36 escapa a los anticuerpos policlonales en una muestra de suero de un paciente humano (50% de neutralización para AAV1 parental es una dilución de 1:320, mientras que AAV1e36 se desplaza a un intervalo de dilución de 1:40 a 1:80.
Figura 11. Ensayo de transferencia puntual nativa que compara AAV9 parental y los clones AAV9e1 y AAV9e2 derivados por mutagénesis racional específica del sitio de los residuos enumerados dentro de las regiones de CAM descritas en la Tabla 5. El ensayo establece la capacidad de modificar otro serotipo AAV9 para evadir anticuerpos y la capacidad de los clones AAV9e para escapar a la detección de anticuerpos. ADK9, HL2368, HL2370 y HL2372 son anticuerpos monoclonales que detectan las cápsides parentales de AAV9.
Figuras 12A-12D. Hoja de ruta para la evolución basada en la estructura de variantes de AAV antigénicamente avanzadas. (A) Modelo tridimensional de cápside de AAV1 crioreconstruida complejada con múltiples anticuerpos monoclonales. El modelo representa AAV1 complejado con las regiones Fab de 4 anticuerpos monoclonales diferentes vistos a lo largo del eje doble, ADK1a, ADK1b, 4E4, 5H7. (B) Se muestran los residuos de contacto y los motivos antigénicos comunes (CAM) para cuatro anticuerpos anti-AAV1 en la cápside generada por RIVEM. Los códigos de color de cada anticuerpo son los mismos que los anteriores, además, los residuos superpuestos entre los anticuerpos se colorearon individualmente, ADK1a y 4E4, 4E4 y 5H7. (C) Huellas antigénicas individuales en la cápside de a AV1 seleccionada para modificación y generación de bibliotecas de AAV. Se sometieron tres bibliotecas de AAV diferentes a cinco rondas de evolución en células endoteliales vasculares coinfectadas con adenovirus para producir variantes de AAV-CAM de región única. (D) Las huellas antigénicas recién desarrolladas de cada biblioteca se combinaron y rediseñaron a través de un proceso iterativo, se combinaron y se sometieron a una segunda ronda de evolución dirigida durante 3 ciclos. Este enfoque produce variantes de AAV-CAM antigénicamente avanzadas con nuevas huellas que aún no han surgido en la naturaleza.
Figuras 13A-13H. Análisis de la diversidad de bibliotecas, evolución dirigida y enriquecimiento de nuevas huellas antigénicas. Las bibliotecas parentales y evolucionadas se sometieron a secuenciación de alto rendimiento utilizando la plataforma Illumina MiSeq. Tras el análisis con un texto de Perl personalizado, las secuencias de aminoácidos enriquecidas se graficaron en R para las bibliotecas parentales y evolucionadas de (A) región 4, (B) región 5, (C) región 8 y (D) regiones combinadas 5 8. Cada burbuja representa una secuencia de aminoácidos de la cápside distinta con el área proporcional al número de lecturas para esa variante en la biblioteca respectiva (E-H) se calculó la representación de la secuencia de aminoácidos para las diez variantes principales con la representación más alta en cada biblioteca después de someterlas a evolución. Los porcentajes representan el número de lecturas para la variante en la biblioteca evolucionada normalizada al número total de lecturas que contienen la región antigénica de interés. "Otras" secuencias representan todas las demás secuencias de aminoácidos de biblioteca evolucionadas que no están contenidas en los diez primeros resultados.
Figuras 14A-14I. Perfil de neutralización de variantes de AAV1 y CAM de región única contra anticuerpos monoclonales de ratón (MAb) in vitro e in vivo. (A-C) Diferentes cepas de AAV, AAV1, CAM106, CAM108 y CAM109 evaluadas contra los MAb 4E4, 5H7 y ADK1a a diferentes diluciones de medio de hibridoma. La expresión del transgén de luciferasa relativa mediada por diferentes vectores mezclados con MAb se normalizó a controles sin anticuerpos. Las barras de error representan la desviación estándar (n = 4). (D) Imágenes de la hoja de ruta del eje triple de cada mutante de CAM que muestran la ubicación de huellas antigénicas de nueva evolución: CAM106, CAM108 y CAM109. (E-H) Expresión de luciferasa en músculos de las extremidades traseras de ratón inyectados con una dosis de 2x1010 genomas virales de vectores AAV1, CAM106, CAM108 y CAM109 que empaquetan ssCBA-Luc y se mezclan con diferentes MAb. Imágenes representativas de animales vivos a las 4 semanas posteriores a la inyección se muestran en los siguientes subgrupos (E) sin control de anticuerpos, (F) 4E4 (1:500), (G) 5H7 (1:50) y (H) ADK1a (1:5). (I) Cuantificación de la actividad de luciferasa mediada por diferentes variantes de CAM en relación con AAV1 parental. La actividad de luciferasa se expresa como fotones/s/cm2/sr calculado por el software Living Image 3.2. Las barras de error representan SD (n = 3).
Figuras 15A-15E. Perfiles de neutralización de variantes de AAV1 y CAM en antisueros de ratón previamente inmunizados. (A) Imágenes de la hoja de ruta de cada variante de c Am antigénicamente avanzada que muestran huellas de nueva evolución en el eje de simetría triple: CAM117 (regiones 4 5), CAM125 (regiones 5 8, cian) y CAM130 (regiones 4 5 8). (B-D) se diluyeron en serie suero de ratón anti-AAV1 de tres animales individuales y (E) suero de ratón de control en incrementos de 2 veces desde 1:50 - 1:3200 y se incubaron conjuntamente con vectores de AAV in vitro. La línea de puntos representa la inhibición mediada por NAb de la transducción de AAV en un 50%. Las líneas continuas representan las eficiencias de transducción relativas de AAV1, CAM117, CAM125 y CAM130 a diferentes diluciones de antisueros. Las barras de error representan SD (n = 3).
Figuras 16A-16I. Perfiles de neutralización de AAV1 y CAM130 en antisueros de primates no humanos. Las muestras de suero recolectadas de tres macacos rhesus individuales antes (sin tratamiento previo) y después de la inmunización (a las 4 semanas y 9 semanas) se diluyeron en serie en incrementos de 2 veces de 1:5 a 1:320 y se incubaron conjuntamente con vectores de AAV in vitro. La línea de puntos representa la inhibición mediada por NAb de la transducción de AAV en un 50%. Las líneas continuas representan las eficiencias de transducción relativas de AAV1 y CAM130 a diferentes diluciones de antisueros. Las barras de error representan SD (n = 3).
Figuras 17A y 17B. Perfil de neutralización de AAV1 y CAM130 frente a muestras individuales de suero de primates y humanos. AAV1 y CAM130 que empaquetan CBA-Luc (MOI 10.000) se probaron contra sueros (A) primates y (B) humanos en una dilución 1:5 para reflejar los criterios de exclusión clínicamente relevantes. La línea de puntos representa la inhibición mediada por NAb de la transducción de AAV en un 50%. Las barras rellenas representan las eficiencias de transducción relativas de AAV1 y CAM130. Las barras de error representan SD (n = 3).
Figuras 18A-18D. Caracterización in vivo de la variante CAM130. Perfiles de expresión del transgén de luciferasa de AAV1 y CAM130 en (A) corazón y (C) hígado a las 2 semanas después de la administración intravenosa de 1x1011 gv/ratón (n = 5). Las líneas punteadas muestran niveles de fondo de actividad de luciferasa en controles de inyección simulados. Biodistribución de los genomas de los vectores de AAV1 y CAM130 en (B) corazón e (D) hígado. Se calcularon los números de copias del genoma del vector por célula y se restaron los valores de los controles de inyección simulada para obtener los valores finales. Cada punto representó un experimento duplicado de un solo animal (n = 5) y el guión representa el valor medio.
Figuras 19A-19C. Propiedades físicas y biológicas de las variantes de CAM en comparación con AAV1. (A) Títulos de variantes de CAM purificadas producidas utilizando el protocolo de transfección de plásmido triple en células HEK293 (cuatro placas de cultivo de 150 mm). Perfil de transducción de (B) variantes de c Am únicas y (C) variantes de CAM combinadas en comparación con AAV1 en células endoteliales vasculares (MB114).
Figura 20. Lecturas de secuenciación mapeadas para la región de interés. Porcentaje de lecturas de secuenciación mapeadas en la región mutagenizada de interés para bibliotecas seleccionadas y no seleccionadas CAM5, CAM8, CAM58 y CAM4. Los archivos FASTQ desmultiplexados se procesaron y mapearon con un texto de Perl personalizado. Figura 21. Representación de variantes principales en bibliotecas seleccionadas y no seleccionadas. Representación porcentual de secuencias de aminoácidos para variantes principales en bibliotecas seleccionadas y no seleccionadas, calculado dividiendo las lecturas que contienen una secuencia de interés por las lecturas totales que contienen la región mutagenizada.
Figura 22. Transducción de células de hepatocarcinoma humano Huh7 por mutantes AAV8e. Se determinó la eficiencia de transducción de los mutantes de AAV8e, AAV8e01, AAV8e04 y AAV8e05 de células Huh7 y se comparó con la transducción de células Huh7 por AAV8 de tipo silvestre.
Figuras 23A-23C. Escape de mutantes de AAV8e de la neutralización por anticuerpos monoclonales de ratón contra AAV8. La capacidad de los mutantes de AAV8e para escapar de la neutralización se examinó usando los mAb HL2381 (A), HL2383 (B) y ADK8 (C).
Descripción detallada de la invención
La presente invención se describirá ahora con referencia a los dibujos adjuntos, en los que se muestran realizaciones representativas de la invención.
A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. La terminología utilizada en la descripción de la invención en este documento tiene el propósito de describir realizaciones particulares.
La designación de todas las posiciones de aminoácidos en las proteínas de la cápside de AAV en la descripción de la invención y las reivindicaciones adjuntas es con respecto a la numeración de la subunidad de la cápside de VP1. Los expertos en la técnica entenderán que las modificaciones descritas en el presente documento, si se insertan en el gen cap de AAV, pueden dar como resultado modificaciones en las subunidades de la cápside de VP1, VP2 y/o VP3. Alternativamente, las subunidades de la cápside se pueden expresar de forma independiente para lograr la modificación en solo una o dos de las subunidades de la cápside (VP1, VP2, VP3, VP1 VP2, VP1 VP3 o VP2 VP3).
Definiciones
Los siguientes términos se utilizan en la descripción de este documento y las reivindicaciones adjuntas:
Las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" pretenden incluir también las formas plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Además, el término "aproximadamente", como se usa en este documento cuando se refiere a un valor medible, tal como una cantidad de la longitud de una secuencia de polinucleótido o polipéptido, dosis, tiempo, temperatura y similares, pretende abarcar variaciones de ± 20%, ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0,5% o incluso ± 0,1% de la cantidad especificada.
También como se usa en este documento, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
A menos que el contexto indique lo contrario, se pretende específicamente que las diversas características de la invención descritas en este documento se puedan usar en cualquier combinación.
Además, la presente invención también contempla que, en algunas realizaciones de la invención, cualquier característica o combinación de características expuestas en el presente documento puede excluirse u omitirse.
Para ilustrar más, si, por ejemplo, la memoria descriptiva indica que un aminoácido particular puede seleccionarse de A, G, I, L y/o V, esta expresión también indica que el aminoácido puede seleccionarse de cualquier subconjunto de estos aminoácidos, por ejemplo, A, G, I o L; A, G, I o V; A o G; solo L; etc., como si cada una de tales subcombinaciones se estableciera expresamente en el presente documento. Además, dicha expresión también indica que uno o más de los aminoácidos especificados pueden descartarse. Por ejemplo, si el aminoácido no es A, G o I; no es A; no es G o V; etc., como si cada una de estas posibles exenciones de responsabilidad se estableciera expresamente en este documento.
Como se usa en este documento, los términos "reducir", "reduce", "reducción" y términos similares significan una disminución de al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o más.
Como se usa en este documento, los términos "mejorar", "que mejora", y términos similares indican un aumento de al menos aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% o más.
El término "parvovirus", como se usa en el presente documento, abarca la familia Parvoviridae, que incluye parvovirus y dependovirus que se replican de forma autónoma. Los parvovirus autónomos incluyen miembros de la subfamilia de los géneros Protoparvovirus, Erythroparvovirus, Bocaparvirus y Densovirus. Los ejemplos de Parvovirus autónomos incluyen, pero no se limitan a, virus diminutos de ratón, parvovirus bovino, parvovirus canino, parvovirus de pollo, virus de panleucopenia felina, parvovirus felino, parvovirus de ganso, parvovirus H1, parvovirus del pato real, virus B19 y cualquier otro parvovirus autónomo conocido o por descubrir. Los expertos en la técnica conocen otros parvovirus autónomos. Véase, por ejemplo, BERNARD N. FIELDS et al., VIROLOGY, volumen 2, capítulo 69 (4a ed., Lippincott-Raven Publishers; Cotmore et al., Archives of Virology DOI 10.1007/s00705-013-1914-I).
Como se usa en este documento, el término "virus adenoasociado" (AAV), incluye, pero no se limita a, AAV tipo 1, AAV tipo 2, AAV tipo 3 (incluidos los tipos 3A y 3B), AAV tipo 4, AAV tipo 5, AAV tipo 6, AAV tipo 7, AAV tipo 8, AAV tipo 9, AAV tipo 10, AAV tipo 11, AAV tipo 12, AAV tipo 13, AAV tipo rh32.33, AAV tipo rh8, AAV tipo rh10, AAV aviar, AAV bovino, AAV canino, AAV equino, AAV ovino y cualquier otro AAV ahora conocido o descubierto posteriormente. Véase, por ejemplo, BERNARD N. FIELDS y col., VIROLOGY, volumen 2, capítulo 69 (4a ed., Lippincott-Raven Publishers). Se han identificado varios serotipos y clados de AAV (véase, por ejemplo, Gao et al., (2004) J. Virology 78: 6381-6388; Moris et al., (2004) Virology 33-: 375-383; y la Tabla 1).
Se conocen en la técnica las secuencias genómicas de varios serotipos de AAV y los parvovirus autónomos, así como las secuencias de las repeticiones terminales nativas (TR), proteínas Rep y subunidades de la cápside. Dichas secuencias se pueden encontrar en la literatura o en bases de datos públicas tales como GenBank. Véase, por ejemplo, números de acceso de GenBank NC_002077, NC_001401, NC_001729, NC_001863, NC_001829, NC_001862, NC_000883, NC_001701, NC_001510, NC_006152, NC_006261, AF063497, U89790, J02870430, AF028705, AF02805, AY028226, AY028223, NC_001358, NC_001540, AF513851, AF513852, AY530579. Véase también, por ejemplo, Srivistava et al., (1983) J. Virology 45: 555; Chiorini et al., (1998) J. Virology 71: 6823; Chiorini et al., (1999) J. Virology 73: 1309; Bantel-Schaal et al., (1999) J. Virology 73: 939; Xiao et al., (1999) J. Virology 73: 3994; Muramatsu et al., (1996) Virology 221: 208; Shade et al., (1986) J. Virol. 58: 921; Gao et al., (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. Estados Unidos 99: 11854; Moris et al., (2004) Virology 33-: 375-383; publicaciones internacionales de patentes Nos. WO 00/28061, WO 99/61601, WO 98/11244; y la patente de los Estados Unidos No. 6.156.303. Véase también la Tabla 1. Las estructuras de la cápside de los parvovirus autónomos y AAV se describen con más detalle en BERNARD N. FIELDS et al., VIROLOGY, volumen 2, capítulos 69 y 70 (4a ed., Lippincott-Raven Publishers). Véase también, descripción de la estructura cristalina de AAV2 (Xie et al., (2002) Proc. Nat. Acad. Sci. 99: 10405-10), AAV9 (DiMattia et al., (2012) J. Virol. 86: 6947-6958), AAV8 (Nam et al., (2007) J. Virol. 81: 12260-12271), AAV6 (Ng et al., (2010) J. Virol. 84: 12945-12957), AAV5 (Govindasamy et al., (2013) J. Virol. 87, 11187-11199), AAV4 (Govindasamy et al., (2006) J. Virol. 80: 11556-11570), AAV3B (Lerch et al., (2010) Virology 403: 26-36), BPV (Kailasan et al., (2015) J. Virol. 89: 2603-2614) y CPV (Xie et al., (1996) J. Mol. Biol. 6: 497-520 y Tsao et al., (1991) Science 251: 1456 - 64).
Tabla 1
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El término "tropismo" como se usa en este documento se refiere a la entrada preferencial del virus en ciertas células o tejidos, seguido opcionalmente por la expresión (por ejemplo, transcripción y, opcionalmente, traducción) de una secuencia o secuencias transportadas por el genoma viral en la célula, por ejemplo, para un virus recombinante, expresión de un ácido o ácidos nucleicos heterólogos de interés.
Los expertos en la técnica apreciarán que la transcripción de una secuencia de ácido nucleico heteróloga del genoma viral puede no iniciarse en ausencia de factores que actúan en trans, por ejemplo, para un promotor inducible o bien una secuencia de ácido nucleico regulada. En el caso de un genoma de rAAV, la expresión génica del genoma viral puede ser de un provirus integrado de forma estable, de un episoma no integrado, así como de cualquier otra forma que el virus pueda adoptar dentro de la célula.
Como se usa en este documento, "tropismo sistémico" y "transducción sistémica" (y términos equivalentes) indican que la cápside del virus o el vector viral exhibe tropismo o transduce, respectivamente, tejidos en todo el cuerpo (por ejemplo, cerebro, pulmón, músculo esquelético, corazón, hígado, riñón y/o páncreas). Puede observarse la transducción sistémica de los tejidos musculares (por ejemplo, músculo esquelético, diafragma y músculo cardíaco). Puede lograrse la transducción sistémica de los tejidos del músculo esquelético. Por ejemplo, se pueden transducir esencialmente todos los músculos esqueléticos del cuerpo (aunque la eficacia de la transducción puede variar según el tipo de músculo). Se puede lograr la transducción sistémica de los músculos de las extremidades, el músculo cardíaco y el músculo del diafragma. Opcionalmente, la cápside del virus o el vector viral se administra por vía sistémica (por ejemplo, vía sistémica tal como por vía intravenosa, intraarticular o intralinfática). Alternativamente, la cápside o el vector viral se administra localmente (por ejemplo, en la planta de la pata, por vía intramuscular, intradérmica, subcutánea, tópica).
A menos que se indique lo contrario, "transducción eficiente" o "tropismo eficiente", o términos similares, se pueden determinar por referencia a un control adecuado (por ejemplo, al menos aproximadamente 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% o más de la transducción o tropismo, respectivamente, del control). El vector viral transduce eficazmente o tiene un tropismo eficaz para el músculo esquelético, el músculo cardíaco, el músculo del diafragma, el páncreas (incluidas las células de los islotes p), el bazo, el tracto gastrointestinal (por ejemplo, el epitelio y/o el músculo liso), las células del sistema nervioso central, pulmón, células de las articulaciones y/o riñón. Los controles adecuados dependerán de una variedad de factores, incluido el perfil de tropismo deseado. Por ejemplo, AAV8 y AAV9 son muy eficientes en la transducción de músculo esquelético, músculo cardíaco y músculo del diafragma, pero tienen la desventaja de que también transducen hígado con alta eficacia. Por lo tanto, la divulgación se puede poner en práctica para identificar vectores virales de la invención que demuestren la transducción eficaz del músculo esquelético, cardíaco y/o diafragmático de AAV8 o AAV9, pero con una eficacia de transducción mucho menor para el hígado. Además, debido a que el perfil de tropismo de interés puede reflejar el tropismo hacia múltiples tejidos diana, se apreciará que un vector adecuado puede representar algunas compensaciones. Para ilustrar, un vector viral de la divulgación puede ser menos eficaz que AAV8 o AAV9 en la transducción del músculo esquelético, músculo cardíaco y/o músculo del diafragma, pero debido a la transducción de bajo nivel del hígado, puede no obstante ser muy deseable.
De forma similar, se puede determinar si un virus "no transduce eficazmente" o "no tiene tropismo eficaz" para un tejido diana, o términos similares, por referencia a un control adecuado. En particular, el vector viral puede no transducir de manera eficiente (es decir, no tiene tropismo eficiente) para hígado, riñón, gónadas y/o células germinales. En particular, la transducción indeseable de tejido o tejidos) (por ejemplo, hígado) es 20% o menos, 10% o menos, 5% o menos, 1% o menos, 0,1% o menos del nivel de transducción del tejido o tejidos diana deseados (por ejemplo, músculo esquelético, músculo del diafragma, músculo cardíaco y/o células del sistema nervioso central).
Como se usa en el presente documento, el término "polipéptido" abarca tanto péptidos como proteínas, a menos que se indique lo contrario.
Un "polinucleótido" es una secuencia de bases de nucleótidos, y puede ser secuencias híbridas de ARN, ADN o ADN-ARN (que incluyen nucleótidos de origen natural y no natural), pero pueden ser secuencias de ADN de cadena sencilla o doble.
Como se usa en este documento, un polinucleótido "aislado" (por ejemplo, un "ADN aislado" o un "ARN aislado") significa un polinucleótido separado al menos parcialmente de al menos algunos de los otros componentes del organismo o virus de origen natural, por ejemplo, los componentes estructurales celulares o virales u otros polipéptidos o ácidos nucleicos que se encuentran comúnmente asociados con el polinucleótido. Un nucleótido "aislado" puede enriquecerse al menos aproximadamente 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 10.000 veces o más en comparación con el material de partida.
Asimismo, un polipéptido "aislado" significa un polipéptido que está al menos parcialmente separado de al menos algunos de los otros componentes del organismo o virus de origen natural, por ejemplo, la célula o componentes estructurales virales u otros polipéptidos o ácidos nucleicos comúnmente encontrados asociados con el polipéptido. Un polipéptido "aislado" puede enriquecerse al menos aproximadamente 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 10.000 veces o más en comparación con el material de partida.
Como se usa en este documento, por "aislar" o "purificar" (o equivalentes gramaticales) un vector viral, se entiende que el vector viral está al menos parcialmente separado de al menos algunos de los otros componentes en el material de partida. Un vector viral "aislado" o "purificado" puede enriquecerse en al menos aproximadamente 10 veces, 100 veces, 1000 veces, 10.000 veces o más en comparación con el material de partida.
Un "polipéptido terapéutico" es un polipéptido que puede aliviar, reducir, prevenir, retrasar y/o estabilizar los síntomas que resultan de una ausencia o defecto en una proteína en una célula o sujeto y/o es un polipéptido que de otra manera confiere un beneficio para un sujeto, por ejemplo, efectos anticancerígenos o mejora en la capacidad de supervivencia del trasplante.
Por los términos "tratar", "que trata" o "tratamiento de" (y variaciones gramaticales de los mismos) se entiende que la gravedad de la afección del sujeto se reduce, al menos mejora o estabiliza parcialmente y/o que se logra algún alivio, mitigación, disminución o estabilización en al menos un síntoma clínico y/o hay un retraso en la progresión de la enfermedad o trastorno.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" (y variaciones gramaticales de los mismos) se refieren a la prevención y/o el retraso del inicio de una enfermedad, trastorno y/o un síntoma o síntomas clínicos en un sujeto y/o una reducción en la gravedad del inicio de la enfermedad, trastorno y/o un síntoma o síntomas en relación con lo que ocurriría en ausencia de los métodos de la divulgación. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de la enfermedad, trastorno y/o síntoma o síntomas clínicos. La prevención también puede ser parcial, de modo que la aparición de la enfermedad, trastorno y/o síntoma o síntomas clínicos en el sujeto y/o la gravedad del inicio sea menor que lo que ocurriría en ausencia de la presente divulgación.
Una cantidad "eficaz para el tratamiento" como se usa en este documento es una cantidad que es suficiente para proporcionar alguna mejora o beneficio al sujeto. En otras palabras, una cantidad "eficaz para el tratamiento" es una cantidad que proporcionará algún alivio, mitigación, disminución o estabilización en al menos un síntoma clínico en el sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que los efectos terapéuticos no necesitan ser completos o curativos, siempre que se proporcione algún beneficio al sujeto.
Una cantidad de "prevención eficaz" como se usa en este documento es una cantidad que es suficiente para prevenir y/o retrasar la aparición de una enfermedad, trastorno y/o síntomas clínicos en un sujeto y/o para reducir y/o retrasar la gravedad de la aparición de una enfermedad, trastorno y/o síntomas clínicos en un sujeto en relación con lo que ocurriría en ausencia de los métodos de la divulgación. Los expertos en la técnica apreciarán que no es necesario que el nivel de prevención sea completo, siempre que se proporcione al sujeto algún beneficio.
Los términos "secuencia de nucleótidos heteróloga" y "ácido nucleico heterólogo" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren a una secuencia que no se encuentra de forma natural en el virus. Generalmente, el ácido nucleico heterólogo comprende un marco de lectura abierto que codifica un polipéptido o ARN no traducido de interés (por ejemplo, para el suministro a una célula o sujeto).
Como se usa en este documento, los términos "vector viral", "vector" o "vector de administración de genes" se refieren a una partícula de virus (por ejemplo, AAV) que funciona como un vehículo de administración de ácido nucleico y que comprende el genoma del vector (por ejemplo, ADN viral [ADNv]) empaquetado dentro de un virión. Alternativamente, en algunos contextos, el término "vector" puede usarse para referirse al genoma del vector/ADNv solamente.
Un "genoma del vector del rAAV" o "genoma del rAAV" es un genoma de AAV (es decir, ADNv) que comprende una o más secuencias de ácido nucleico heterólogas. Los vectores de rAAV generalmente requieren solo la repetición o repeticiones terminales (TR) en cis para generar virus. Todas las demás secuencias virales son prescindibles y pueden suministrarse en trans (Muzyczka, (1992) Curr. Topics Microbiol. Immunol. 158: 97). Normalmente, el genoma del vector del rAAV solo retendrá una o más secuencias de TR para maximizar el tamaño del transgén que el vector puede empaquetar de manera eficiente. Las secuencias codificantes de proteínas estructurales y no estructurales pueden proporcionarse en trans (por ejemplo, a partir de un vector, tal como un plásmido, o integrando de forma estable las secuencias en una célula de empaquetamiento). El genoma del vector de rAAV puede comprender al menos una secuencia de TR (por ejemplo, secuencia de TR de AAV), opcionalmente dos TR (por ejemplo, dos TR de AAV), que normalmente estarán en los extremos 5' y 3' del genoma del vector y flanquearán el ácido nucleico heterólogo, pero no es necesario que sea contiguo al mismo. Las TR pueden ser iguales o diferentes entre sí.
El término "repetición terminal" o "TR" incluye cualquier repetición terminal viral o secuencia sintética que forma una estructura de horquilla y funciona como una repetición terminal invertida (es decir, media las funciones deseadas tales como replicación, empaquetamiento de virus, integración y/o rescate de provirus, y similares). La TR puede ser una TR de AAV o una TR que no es de AAV. Por ejemplo, una secuencia TR que no es de no AAV tal como las de otros parvovirus (por ejemplo, parvovirus canino (CPV), parvovirus de ratón (MVM), parvovirus humano B-19) o cualquier otra secuencia de virus adecuada (por ejemplo, la horquilla de SV40 que sirve como origen de la replicación de SV40) se puede utilizar como una TR, que puede modificarse adicionalmente mediante truncamiento, sustitución, eliminación, inserción y/o adición. Además, la t R puede ser parcial o completamente sintética, tal como la "secuencia de doble D" como se describe en la patente de Estados Unidos No. 5.478.745 de Samulski et al.
Una "repetición terminal de AAV" o "TR de AAV" puede ser de cualquier AAV, incluidos, entre otros, los serotipos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o cualquier otro AAV ahora conocido o descubierto posteriormente (véase, por ejemplo, la Tabla 1). Una repetición terminal de AAV no necesita tener la secuencia de repetición terminal nativa (por ejemplo, una secuencia de TR de AAV nativa puede alterarse por inserción, eliminación, truncamiento y/o mutaciones sin sentido), siempre que la repetición terminal medie las funciones deseadas, por ejemplo, replicación, empaquetado de virus, integración y/o rescate de provirus, y similares.
Los vectores virales de la divulgación pueden ser además vectores virales "dirigidos" (por ejemplo, que tienen un tropismo dirigido) y/o un parvovirus "híbrido" (es decir, en el que las TR virales y la cápside viral son de diferentes parvovirus) como se describe en la publicación internacional de patente WO 00/28004 y Chao et al., (2000) Molecular Therapy 2: 619.
Los vectores virales de la divulgación pueden ser además partículas de parvovirus duplicadas como se describe en la publicación internacional de patente WO 01/92551. Por lo tanto, los genomas bicatenarios (dúplex) pueden empaquetarse en las cápsides virales de la divulgación.
Además, la cápside viral o los elementos genómicos pueden contener otras modificaciones, incluidas inserciones, eliminaciones y/o sustituciones.
Como se usa en este documento, el término "aminoácido" abarca cualquier aminoácido de origen natural, formas modificadas del mismo y aminoácidos sintéticos.
En la Tabla 2 se muestran los aminoácidos levógiros (L) de origen natural.
TABLA 2
Residuo de aminoácido Abreviatura
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Alternativamente, el aminoácido puede ser un residuo de aminoácido modificado (se muestran ejemplos no limitantes en la Tabla 3) y/o puede ser un aminoácido que se modifica mediante una modificación posterior a la traducción (por ejemplo, acetilación, amidación, formilación, hidroxilación, metilación, fosforilación o sulfatación).
Tabla 3
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Además, el aminoácido de origen no natural puede ser un aminoácido "no natural" como describen Wang et al., Annu Rev Biophys Biomol Struct. 35: 225-49 (2006)). Estos aminoácidos no naturales se pueden usar ventajosamente para unir químicamente moléculas de interés a la proteína de la cápside de AAV.
Proteínas de la cápside de AAV modificadas y cápsides de virus y vectores virales que comprenden las mismas
La presente divulgación proporciona proteínas de la cápside de AAV (VP1, VP2 y/o VP3) que comprenden una modificación (por ejemplo, una sustitución) en la secuencia de aminoácidos y las cápsides de virus y los vectores virales que comprenden la proteína de la cápside de AAV modificada. Los inventores han descubierto que las modificaciones de esta invención pueden conferir una o más propiedades deseables a los vectores virales que comprenden la proteína de la cápside de AAV modificada que incluye, sin limitación, la capacidad de evadir anticuerpos neutralizantes. Por lo tanto, la presente invención aborda algunas de las limitaciones asociadas con los vectores de AAV convencionales.
Por consiguiente, la presente divulgación proporciona una proteína de la cápside del virus adenoasociado (AAV), que comprende una o más sustituciones de aminoácidos, en las que una o más sustituciones modifican uno o más sitios antigénicos en la proteína de la cápside del AAV. La modificación de uno o más sitios antigénicos da como resultado la inhibición de la unión de un anticuerpo a uno o más sitios antigénicos y/o la inhibición de la neutralización de la infectividad de una partícula de virus que comprende dicha proteína de la cápside de AAV. La una o más sustituciones de aminoácidos pueden estar en una o más huellas antigénicas identificadas por mapeo de epítopos de péptidos y/o estudios de microscopía crioelectrónica de complejos de AAV-anticuerpo que contienen proteínas de la cápside de AAV. El uno o más sitios antigénicos pueden ser motivos antigénicos comunes o CAM (véase, por ejemplo, la Tabla 5). Las proteínas de la cápside se modifican para producir una cápside de AAV que está presente en una partícula de virus de AAV o en un vector viral de AAV que tiene un fenotipo de evasión de anticuerpos neutralizantes. La partícula o vector viral AAV también puede tener un fenotipo de eficacia de transducción mejorada o mantenida además del fenotipo de evasión de anticuerpos neutralizantes.
La una o más sustituciones del uno o más sitios antigénicos pueden introducir uno o más sitios antigénicos de una proteína de la cápside de un primer serotipo de AAV en la proteína de la cápside de un segundo serotipo de AAV que es diferente de dicho primer serotipo de AAV.
La proteína de la cápside de AAV puede ser una proteína de la cápside de un serotipo de AAV seleccionado de AAV1, AAV2, AAV3, AAV3B, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh.8, AAVrh.10, AAVrh.32.33, AAV bovino, AAV aviar o cualquier otro AAV ahora conocido o identificado posteriormente.
En el presente documento se proporcionan varios ejemplos de una proteína de la cápside de AAV modificada. En los siguientes ejemplos, la proteína de la cápside puede comprender las sustituciones específicas descritas y puede comprender menos o más sustituciones que las descritas. Por ejemplo, una proteína de la cápside puede comprender al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc. sustituciones.
Además, cuando un residuo de aminoácido se sustituye por cualquier residuo de aminoácido que no sea el residuo de aminoácido presente en la secuencia de aminoácidos de tipo silvestre o nativa, dicho cualquier otro residuo de aminoácido puede ser cualquier residuo de aminoácido natural o no natural conocido en la técnica (véanse, por ejemplo, las Tablas 2 y 3). La sustitución puede ser una sustitución conservadora, la sustitución puede ser una sustitución no conservadora.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7) de los residuos de aminoácidos 262-268 de AAV1 (numeración de VP1; CAM1), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) de los residuos de aminoácidos 370-379 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 3), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o 9) de los residuos de aminoácidos 451-459 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 4-1), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2) de los residuos de aminoácidos 472-473 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 4-2) o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8) de los residuos de aminoácidos 493-500 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 5), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7) de los residuos de aminoácidos 528-534 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 6), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6) de los residuos de aminoácidos 547-552 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 7), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10) de los residuos de aminoácidos 588-597 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 8), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrhIO, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2) de los residuos de aminoácidos 709-710 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 9-1), o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
La proteína de la cápside puede comprender una sustitución en uno o más (por ejemplo, 2, 3, 4, 5, 6 o 7) de los residuos de aminoácidos 716-722 de AAV1 (numeración de VP1; CAM 9-2), en cualquier combinación, o los residuos de aminoácidos equivalentes en AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, AAV bovino o AAV aviar.
En este documento se proporciona una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una o más sustituciones en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 18) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 268 (Numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S. Cuando cualquiera de X1 a X7 no está sustituido, el residuo de aminoácido en la posición no sustituida es el residuo de aminoácido de tipo silvestre.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 19) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 370 a 379 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 20) en los aminoácidos correspondiente a las posiciones de aminoácidos 451 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Q; X8 es cualquier aminoácido distinto de N y X9 es cualquier aminoácido distinto de K. En particular, X6-X7-X8-X9 (SEQ ID NO: 21) puede ser: (a) QVRG (SEQ ID NO: 22); (b) ERPR (SEQ ID NO: 23); (c) GRGG (SEQ ID NO: 24); (d) SGGR (SEQ ID NO: 25); (e) SERR (SEQ ID NO: 26); o (f) LRGG (SEQ ID NO: 27).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO: 28) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 493 a 500 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y X8 es cualquier aminoácido distinto de N. En particular, X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 29) puede ser PGGNATR (SEQ ID NO: 30).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X 10 (SEQ ID NO: 31) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de H. En particular, X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9- X10 (SEQ ID NO: 31) puede ser: (a) TADHDTKGVL (SEQ ID NO: 32); (b) VVDPDKKGVL (SEQ ID NO: 33); (c) AKDTGPLNVM (SEQ ID NO: 34); (d) QTDAKDNGVQ (SEQ ID NO: 35); (e) DKDPWLNDVI (SEQ ID NO: 36); (f) TRDGSTESVL (SEQ ID NO: 37); (g) VIDPDQKGVL (SEQ ID NO: 38); o (h) VNDMSNYMVH (SEQ ID NO: 39).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1 - X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 40) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X4es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID NO: 41) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 267 (numeración de VP1) del nativo Proteína de la cápside de AAV2, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 42) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 369 a 378 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 43) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 455 a 458 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 44) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 492 a 498 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 45) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 587 a 596 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1 - X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 708 a 709 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, dando como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 46) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 715 a 721 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6 (SEQ ID NO: 47) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 267 (numeración de VP1) de la proteína nativa de la cápside de AAV3, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 48) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 369 a 378 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 49) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 50) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 493 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 57) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
Una proteína de la cápside del virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 52) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV3 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO: 53) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 253 a 260 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Q; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 54) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 360 a 369 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 55) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 450 a 453 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 56) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 487 a 498 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X 11 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 57) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 586 a 595 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de L; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 707 a 708 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 58) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 714 a 720 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV4 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X 7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 59) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 249 a 258 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 60) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 360 a 369 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de A.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 61) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 443 a 446 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 62) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 479 a 485 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 63) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 577 a 586 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, dando como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 697 a 698 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de Q; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 64) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 704 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV5 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de R.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 65) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 268 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 66) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 370 a 379 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 67) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de K.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 68) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 493 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, dando como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 69) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de H.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 70) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV6 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X 7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 71) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 263 a 269 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 72) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 371 a 380 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 73) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 458 a 461 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de R.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 74) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 495 a 501 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 75) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 589 a 598 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X 2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 710 a 711 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G;
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 76) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 717 a 723 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV7 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X 7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO: 77) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 263 a 270 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 78) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 372 a 381 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 79) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 458 a 461 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 80) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 495 a 501 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11 (SEQ ID NO: 81) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 590 a 600 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 711 a 712 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 82) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 718 a 724 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X 7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO: 83) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 269 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 84) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 371 a 380 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 85) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 86) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 493 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10 (SEQ ID NO: 87) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de W; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 88) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV9 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8 (SEQ ID NO: 89) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de los aminoácidos 263 a 270 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la queX2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 90) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 372 a 381 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: XA1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 91) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 458 a 461 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 92) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 495 a 501 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 93) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 590 a 599 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 711 a 712 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 94) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 718 a 724 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 95) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 262 a 269 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 96) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 371 a 380 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 97) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea G; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 98) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 493 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 99) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de H.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 100) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh8 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 101) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de los aminoácidos 263 a 270 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 102) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 372 a 381 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de L.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 103) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 458 a 461 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de Q.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 104) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 495 a 501 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 105) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 590 a 599 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 711 a 712 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 106) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 718 a 724 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV10 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de E; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 107) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 253 a 260 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 108) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 360 a 369 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 109) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 449 a 452 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 110) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 486 a 497 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de G.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 111) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 585 a 594 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 706 a 707 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7(SEQ ID NO: 112) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 713 a 719 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV11 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 113) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de los aminoácidos 262 a 269 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 114) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 369 a 378 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 115) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 458 a 461 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido que no sea Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, dando como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 116) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 495 a 506 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de G.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 117) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 594 a 601 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de H; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de L; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de D.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 715 a 716 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 118) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 722 a 728 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV12 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de H.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 119) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 253 a 260 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 120) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 360 a 369 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 121) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 449 a 452 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de A.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 122) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 486 a 497 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de G.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 123) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 585 a 594 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 706 a 707 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 124) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 713 a 719 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAVrh32.33 nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de T.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 125) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 255 a 262 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de L; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 126) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 362 a 371 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de M; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 127) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 452 a 455 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 128) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 489 a 500 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de R; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 129) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de D.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 709 a 710 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 130) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 722 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV bovina nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de K.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8(SEQ ID NO: 131) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 265 a 272 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 132) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 375 a 384 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Q; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de Y; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de C.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4 (SEQ ID NO: 133) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 459 a 462 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside aviar nativa de AAV, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de G; y en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de R.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12 (SEQ ID NO: 134) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 496 a 507 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de I; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de K; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de N; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de F; en la que X11 es cualquier aminoácido distinto de S; y en la que X12 es cualquier aminoácido distinto de V.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10(SEQ ID NO: 135) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 595 a 604 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de V; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de P; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de R; en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X8 es cualquier aminoácido distinto de A; en la que X9 es cualquier aminoácido distinto de V; y en la que X10 es cualquier aminoácido distinto de N.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2 en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 716 a 717 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de A; y en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de D.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de virus adenoasociado (AAV), en la que la proteína de la cápside comprende una sustitución en todas las posiciones o en cualquier combinación de menos de todas las posiciones, lo que da como resultado la secuencia de aminoácidos: X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7 (SEQ ID NO: 136) en los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 723 a 729 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV aviar nativa, en la que X1 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X2 es cualquier aminoácido distinto de D; en la que X3 es cualquier aminoácido distinto de T; en la que X4 es cualquier aminoácido distinto de G; en la que X5 es cualquier aminoácido distinto de S; en la que X6 es cualquier aminoácido distinto de Y; y en la que X7 es cualquier aminoácido distinto de S.
Cuando cualquier residuo de aminoácido identificado como X1 a X10 no está sustituido, el residuo de aminoácido en la posición no sustituida es el residuo de aminoácido de tipo silvestre de la secuencia de aminoácidos de referencia.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 488R, 450Q, 453S, 454G, 455S, 456A, 457Q y/o 500N de la s Eq ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 256L, 258K, 259Q, 261S, 263A, 264S, 265T, 266G, 272H, 385S, 386Q, 547S, 709A, 710N, 716D, 717N, 718N, 720L y/o 722T de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 244N, 246Q, 248R, 249E, 250I, 251K, 252S, 253G, 254S, 255V, 256D, 263Y, 377E, 378N, 453L, 456R, 532Q, 533P, 535N, 536P, 537G, 538T, 539T, 540A, 541T, 542Y, 543L, 546N, 653V, 654P, 656S, 697Q, 698F, 704D, 705S, 706T, 707G, 708E, 709Y y/o 710R de la SEQ ID NO: 5 (proteína de la cápside de AAV5; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 248R, 316V, 317Q, 318D, 319S, 443N, 530N, 531S, 532Q 533P, 534A, 535N, 540A, 541T, 542Y, 543L, 545G, 546N, 697Q, 704D, 706T, 708E, 709Y y/o 710R de la SEQ ID NO: 5 (proteína de la cápside de AAV5; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 264S, 266G, 269N, 272h , 457Q, 588S y/o 589T de la SEQ ID NO: 6 (proteína de la cápside de AAV6; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 457T, 459N, 496G, 499N, 500N, 589Q, 590N y/o 592A de la s Eq ID NO: 8 (proteína de la cápside de AAV8; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de aminoácidos en los residuos 4511,452N, 453G, 454S, 455G, 456Q, 457N y/o 458Q de la s Eq ID NO: 9 (proteína de la cápside de AAV9; numeración de VP1) en cualquier combinación.
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de S472R en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de V473D en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de N500E en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1). También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de A456T, Q457T, N458Q y K459S en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de T492S y K493A en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de S586R, S587G, S588N y T589R en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de A456T, Q457T, N458Q, K459S, T492S y K493A en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de A456T, Q457T, N458Q, k459S, S586R, S587G, S588N y T589R en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de T492S, K493a , S586R, S587G, S588N y T589R en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO. 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
También se proporciona en el presente documento una proteína de la cápside de AAV, que comprende una sustitución de A456T, Q457T, N458Q, K459S, T492S, K493A, S586R, S587G, S588N y T589R en la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1 (proteína de la cápside de AAV1; numeración de VP1).
La presente divulgación proporciona además una proteína de la cápside de AAV que comprende una o más sustituciones de aminoácidos de esta divulgación, en cualquier combinación. Por ejemplo, una proteína de la cápside de AAV de cualquier serotipo dado descrito en el presente documento puede comprender sustituciones en los residuos de aminoácidos identificados para CAM1, CAM3, CAM4-1, CAM4-2, Ca M5, CAM6, CAM7, CAM8, CAM9-1 y/o CAM9 -2 (enumerados en la Tabla 5), solos o en cualquier combinación. Como ejemplo adicional, una cápside de AAV de un primer serotipo puede comprender sustituciones de aminoácidos que introducen residuos que definen una región de CAM de un serotipo de AAV diferente, que puede ser un segundo, tercer, cuarto serotipo de AAV, etc. Las regiones de CAM de diferentes serotipos de a Av pueden estar presentes en un primer serotipo de AAV en cualquier combinación. Este enfoque acumulativo genera nuevas cepas de AAVe, que presentan topologías superficiales antigénicas variables que evadirían los anticuerpos neutralizantes. Como ejemplo particular, no limitativo, una proteína de la cápside del serotipo de AAV1 puede comprender una región de CAM1 endógena o mutada de un segundo serotipo diferente de AAV y una región de CAM3 endógena o mutada de un tercer serotipo diferente y una región de CAM4 endógena o mutada de un cuarto serotipo diferente, etc., en cualquier combinación, como lo reconocería un experto en la técnica.
En particular, las proteínas de la cápside del virus modificado pueden no estar limitadas a las proteínas de la cápside de AAV en las que los aminoácidos de una proteína de la cápside de AAV se sustituyen en otra proteína de la cápside de AAV, y los aminoácidos sustituidos y/o insertados pueden provenir de cualquier fuente, y además puede ser de origen natural o parcial o completamente sintético.
Como se describe en el presente documento, las secuencias de ácidos nucleicos y aminoácidos de las proteínas de la cápside de varios AAV se conocen en la técnica. Por lo tanto, los aminoácidos "correspondientes" a las posiciones de aminoácidos de la proteína de la cápside de AAV nativa pueden determinarse fácilmente para cualquier otro AAV (por ejemplo, utilizando alineamientos de secuencia).
Las proteínas de la cápside modificadas se pueden producir modificando la proteína de la cápside de cualquier AAV ahora conocido o descubierto posteriormente. Además, la proteína de la cápside de AAV que se va a modificar puede ser una proteína de la cápside de AAV de origen natural (por ejemplo, una proteína de la cápside de AAV2, AAV3a o 3b, AAV4, AAV5, AAV8, AAV9, AAV10 o AAV11 o cualquiera de las AAV que se muestran en la Tabla 1) pero no está tan limitado. Los expertos en la técnica entenderán que se conocen en la técnica una variedad de manipulaciones de las proteínas de la cápside de AAV y la divulgación no se limita a modificaciones de las proteínas de la cápside de AAV de origen natural. Por ejemplo, la proteína de la cápside que se va a modificar ya puede tener alteraciones en comparación con el AAV de origen natural (por ejemplo, se deriva de una proteína de la cápside del AAV de origen natural, por ejemplo, AAV2, AAV3a, AAV3b, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12 o cualquier otro AAV ahora conocido o descubierto posteriormente). Dichas proteínas de la cápside de AAV también están dentro del alcance de la presente divulgación.
Por lo tanto, la proteína de la cápside de AAV que se va a modificar se puede derivar de un AAV de origen natural, pero además comprende una o más secuencias extrañas (por ejemplo, que son exógenas al virus nativo) que se insertan y/o sustituyen en la proteína de la cápside y/o han sido alterada por eliminación de uno o más aminoácidos.
En consecuencia, cuando se hace referencia en el presente documento a una proteína de la cápside de AAV específica (por ejemplo, una proteína de la cápside de AAV2, AAV3, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10 o AAV11 o una proteína de la cápside de cualquiera de las AAV mostradas en Tabla 1, etc.), se pretende que abarque la proteína de la cápside nativa así como las proteínas de la cápside que tienen alteraciones distintas de las modificaciones de la divulgación. Tales alteraciones incluyen sustituciones, inserciones y/o eliminaciones. En particular, la proteína de la cápside comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, menos de 20, menos de 30, menos de 40 menos de 50, menos de 60, o menos de 70 aminoácidos insertados allí (distintos de las inserciones de la presente divulgación) en comparación con la secuencia de la proteína de la cápside de AAV nativa. La proteína de la cápside puede comprender 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, menos de 20, menos de 30, menos de 40 menos de 50, menos de 60, o menos de 70 sustituciones de aminoácidos (distintas de las sustituciones de aminoácidos de acuerdo con la presente divulgación) en comparación con la secuencia de la proteína de la cápside de AAV nativa. La proteína de la cápside puede comprender una eliminación de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, menos de 20, menos de 30, menos de 40 menos de 50, menos de 60 o menos de 70 aminoácidos (que no sean las eliminaciones de aminoácidos de la divulgación) en comparación con la secuencia de la proteína de la cápside de AAV nativa.
Así, por ejemplo, el término "proteína de la cápside de AAV2" incluye proteínas de la cápside de AAV que tienen la secuencia de la proteína de la cápside de AAV2 nativa (vease GenBank, Acceso No. AAC03780) así como aquellas que comprenden sustituciones, inserciones y/o eliminaciones (como se describe en el párrafo anterior) en la secuencia de la proteína de la cápside de AAV2 nativa.
La proteína de la cápside de AAV puede tener la secuencia de la proteína de la cápside de AAV nativa o tiene una secuencia de aminoácidos que es al menos aproximadamente 90%, 95%, 97%, 98% o 99% similar o idéntica a una secuencia de proteína de la cápside de AAV nativa. Por ejemplo, una proteína de la cápside "AAV2" abarca la secuencia de la proteína de la cápside de AAV2 nativa, así como secuencias que son al menos aproximadamente 90%, 95%, 97%, 98% o 99% similares o idénticas a la secuencia de la proteína de la cápside de AAV2 nativa.
Se conocen en la técnica métodos para determinar la similitud o identidad de secuencia entre dos o más secuencias de aminoácidos. La similitud o identidad de secuencia se puede determinar usando técnicas estándar conocidas en el arte, que incluyen, pero no se limitan a, el algoritmo de identidad de secuencia local de Smith & Waterman, Adv. Apl. Math. 2, 482 (1981), mediante el algoritmo de alineación de identidad de secuencia de Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48,443 (1970), mediante el método de búsqueda de similitud de Pearson & Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85,2444 (1988), mediante implementaciones computarizadas de estos algoritmos (Ga p , BESTFIT, FASTA y TFASTA en el paquete de software de Wisconsin Genetics, Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, WI), el programa de secuencia Best Fit descrito por Devereux et al., Nucl. Acid Res. 12, 387-395 (1984), o mediante inspección.
Otro algoritmo adecuado es el algoritmo BLAST, descrito en Altschul et al., J. Mol. Biol. 215, 403-410, (1990) y Karlin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 5873 - 5787 (1993). Un programa BLAST particularmente útil es el programa WU-BLAST-2 que se obtuvo de Altschul et al., Methods in Enzymology, 266, 460-480 (1996); http: //blast.wustl/edu/blast/ README.html. WU-BLAST-2 utiliza varios parámetros de búsqueda, que opcionalmente se establecen en los valores predeterminados. Los parámetros son valores dinámicos y son establecidos por el propio programa dependiendo de la composición de la secuencia particular y la composición de la base de datos particular contra la cual se busca la secuencia de interés; sin embargo, los valores pueden ajustarse para aumentar la sensibilidad.
Además, un algoritmo útil adicional es BLAST con huecos de acuerdo con lo informado por Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25, 3389-3402.
La divulgación también proporciona una cápside de virus que comprende, consiste esencialmente en, o consiste en la proteína de la cápside de AAV modificada de la divulgación. En particular, la cápside del virus puede ser una cápside de parvovirus, que además puede ser una cápside de parvovirus autónoma o una cápside de dependovirus. Opcionalmente, la cápside del virus es una cápside de AAV. En particular, la cápside de AAV puede ser una cápside de AAV1, AAV2, AAV3a, AAV3b, AAV4, AAV5, AAV6, AAV7, AAV8, AAV9, AAV10, AAV11, AAV12, AAVrh8, AAVrh10, AAVrh32.33, cápside de AAV bovina, cápside de AAV aviar o cualquier otro AAV ahora conocido o identificado posteriormente. En la Tabla 1 se muestra una lista no limitante de serotipos de AAV. Una cápside de AAV de esta divulgación puede ser cualquier serotipo de AAV enumerado en la Tabla 1 o derivado de cualquiera de los anteriores mediante una o más inserciones, sustituciones y/o eliminaciones.
Las cápsides de virus modificadas se pueden usar como "vehículos de cápside", como se ha descrito, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos. No. 5.863.541. Las moléculas que pueden ser empaquetadas por la cápside del virus modificado y transferidas a una célula incluyen ADN, ARN heterólogos, polipéptidos, moléculas orgánicas pequeñas, metales o combinaciones de los mismos.
Las moléculas heterólogas se definen como aquellas que no se encuentran naturalmente en una infección por AAV, por ejemplo, aquellas no codificadas por un genoma de AAV de tipo silvestre. Además, las moléculas terapéuticamente útiles se pueden asociar con el exterior de la cápside del virus quimérico para la transferencia de las moléculas a las células diana huésped. Tales moléculas asociadas pueden incluir ADN, ARN, pequeñas moléculas orgánicas, metales, carbohidratos, lípidos y/o polipéptidos. La molécula terapéuticamente útil puede unirse covalentemente (es decir, conjugarse o acoplarse químicamente) a las proteínas de la cápside. Los expertos en la técnica conocen métodos de unión covalente de moléculas.
Las cápsides de virus modificadas de la divulgación también encuentran uso para generar anticuerpos contra las nuevas estructuras de la cápside. Como alternativa adicional, se puede insertar una secuencia de aminoácidos exógena en la cápside del virus modificado para la presentación del antígeno a una célula, por ejemplo, para la administración a un sujeto para producir una respuesta inmune a la secuencia de aminoácidos exógena.
Las cápsides de virus se pueden administrar para bloquear ciertos sitios celulares antes y/o al mismo tiempo (por ejemplo, en minutos u horas entre sí) de la administración de un vector viral que libera un ácido nucleico que codifica un polipéptido o ARN funcional de interés. Por ejemplo, las cápsides se pueden administrar para bloquear los receptores celulares en las células hepáticas y se puede administrar un vector de administración posterior o simultáneamente, lo que puede reducir la transducción de las células hepáticas y mejorar la transducción de otras dianas (por ejemplo, músculo esquelético, cardíaco y/o del diafragma).
Las cápsides de virus modificadas se pueden administrar a un sujeto antes y/o simultáneamente con un vector viral modificado de acuerdo con la presente divulgación. Además, la divulgación proporciona composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden las cápsides de virus modificadas de la invención; opcionalmente, la composición también comprende un vector viral modificado de la divulgación.
La divulgación también proporciona ácidos nucleicos (opcionalmente, ácidos nucleicos aislados) que codifican las cápsides de virus modificadas y las proteínas de la cápside de la divulgación. Se proporcionan además vectores que comprenden los ácidos nucleicos y células (in vivo o en cultivo) que comprenden los ácidos nucleicos y/o vectores de la divulgación. Como ejemplo, la presente divulgación proporciona un vector viral que comprende: (a) una cápside de AAV modificada de esta descripción; y (b) un ácido nucleico que comprende al menos una secuencia de repetición terminal, en el que el ácido nucleico está encapsulado por la cápside de AAV.
Otros vectores adecuados incluyen, sin limitación, vectores virales (por ejemplo, adenovirus, AAV, herpesvirus, vaccinia, poxvirus, baculovirus y similares), plásmidos, fagos, YAC, BAC y similares. Dichos ácidos nucleicos, vectores y células se pueden usar, por ejemplo, como reactivos (por ejemplo, constructos auxiliares de empaquetamiento o células de empaquetamiento) para la producción de cápsides de virus modificadas o vectores virales como se describe en el presente documento.
Las cápsides de virus se pueden producir usando cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante la expresión de un baculovirus (Brown et al., (1994) Virology 198: 477-488).
Las modificaciones de la proteína de la cápside de AAV de acuerdo con la presente divulgación son modificaciones "selectivas". Este enfoque contrasta con el trabajo anterior con subunidades completas o intercambios de dominios grandes entre serotipos de AAV (véase, por ejemplo, la publicación internacional de patente WO 00/28004 y Hauck et al., (2003) J. Virology 77: 2768-2774). En particular, una modificación "selectiva" da como resultado la inserción y/o sustitución y/o eliminación de menos de aproximadamente 20, 18, 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 aminoácidos contiguos.
Las proteínas de la cápside modificadas y las cápsides de la divulgación pueden comprender además cualquier otra modificación, ahora conocida o identificada posteriormente.
Por ejemplo, las proteínas de la cápside de AAV y las cápsides de virus de la divulgación pueden ser quiméricas porque pueden comprender la totalidad o una parte de una subunidad de la cápside de otro virus, opcionalmente otro parvovirus o AAV, por ejemplo, como se describe en la publicación internacional de patente WO 00/28004.
La cápside viral puede ser una cápside viral dirigida, que comprende una secuencia de direccionamiento (por ejemplo, sustituida o insertada en la cápside viral) que dirige la cápside viral para que interactúe con las moléculas de la superficie celular presentes en el tejido o tejidos diana deseados (véase, por ejemplo, publicación internacional de patente WO 00/28004 y Hauck et al., (2003) J. Virology 77: 2768-2774); Shi et., Human Gene Therapy 17: 353-361 (2006) [que describe la inserción del motivo de unión al receptor de integrina RGD en las posiciones 520 y/o 584 de la subunidad de la cápside de AAV]; y la patente de los Estados Unidos No. 7.314.912 [que describe la inserción del péptido P1 que contiene un motivo RGD después de las posiciones de aminoácidos 447, 534, 573 y 587 de la subunidad de la cápside de AAV2]). En la técnica se conocen otras posiciones dentro de la subunidad de la cápside de AAV que toleran inserciones (por ejemplo, las posiciones 449 y 588 descritas por Grifman et al., Molecular Therapy 3: 964-975 (2001)).
Por ejemplo, una cápside de virus de esta divulgación puede tener un tropismo relativamente ineficaz hacia ciertos tejidos diana de interés (por ejemplo, hígado, músculo esquelético, corazón, músculo del diafragma, riñón, cerebro, estómago, intestinos, piel, células endoteliales y/o pulmones). Se puede incorporar ventajosamente una secuencia de direccionamiento en estos vectores de baja transducción para conferir así a la cápside del virus un tropismo deseado y, opcionalmente, tropismo selectivo para tejido o tejidos particulares. Las proteínas de la cápside de AAV, las cápsides y los vectores que comprenden secuencias de direccionamiento se describen, por ejemplo, en la publicación internacional de patente WO 00/28004. Como otro ejemplo, uno o más aminoácidos de origen no natural como describen Wang et al., Annu Rev Biophys Biomol Struct. 35: 225-49 (2006)) se pueden incorporar en una subunidad de cápside de AAV de esta divulgación en un sitio ortogonal como un medio para redirigir un vector de baja transducción al tejido o tejidos diana deseados. Estos aminoácidos no naturales se pueden usar ventajosamente para unir químicamente moléculas de interés a la proteína de la cápside de AAV que incluyen, sin limitación: glicanos (manosa - direccionamiento de células dendríticas); RGD, bombesina o un neuropéptido para administración dirigida a tipos de células cancerosas específicas; los aptámeros o péptidos de ARN seleccionados de fagos se presentan dirigidos a receptores específicos de la superficie celular tales como receptores de factores de crecimiento, integrinas y similares. Se conocen en la técnica métodos para modificar químicamente aminoácidos (véase, por ejemplo, Greg T. Hermanson, Bioconjugate Techniques, 1a edición, Academic Press, 1996).
La secuencia de direccionamiento puede ser una secuencia de cápside de virus (por ejemplo, una secuencia de cápside de parvovirus autónoma, secuencia de cápside de AAV o cualquier otra secuencia de cápside viral) que dirige la infección a un tipo o tipos de células particulares.
Como otro ejemplo no limitante, un dominio de unión a heparina (por ejemplo, el dominio de unión a heparina del virus sincitial respiratorio) puede insertarse o sustituirse en una subunidad de la cápside que normalmente no se une a los receptores de HS (por ejemplo, AAV4, AAV5) para conferir la unión de heparina al mutante resultante.
B19 infecta células progenitoras eritroides primarias usando globósido como su receptor (Brown et al., (1993) Science 262: 114). La estructura de B19 se ha determinado con una resolución de 8 A (Agbandje-McKenna et al., (1994) Virology 203: 106). La región de la cápside B19 que se une al globósido ha sido mapeada entre los aminoácidos 399­ 406 (Chapman et al., (1993) Virology 194: 419), una región en bucle entre las estructuras de barril p E y F (Chipman et al., (1996) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 93: 7502). Por consiguiente, el dominio de unión al receptor de globósidos de la cápside B19 puede sustituirse en una proteína de la cápside de AAV de esta divulgación para dirigirse a una cápside de virus o vector viral que comprende la misma a células eritroides.
La secuencia de direccionamiento exógena puede ser cualquier secuencia de aminoácidos que codifique un péptido que altere el tropismo de una cápside de virus o un vector viral que comprenda la proteína de la cápside de AAV modificada. En particular, el péptido o proteína de direccionamiento puede ser de origen natural o, alternativamente, total o parcialmente sintético. Ejemplos de secuencias de direccionamiento incluyen ligandos y otros péptidos que se unen a receptores de superficie celular y glicoproteínas, tales como secuencias de péptidos RGD, bradiquinina, hormonas, factores de crecimiento de péptidos (por ejemplo, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factores de crecimiento similares a la insulina I y II, etc.), citocinas, hormona estimulante de melanocitos (por ejemplo, a, p o y), neuropéptidos y endorfinas, y similares, y fragmentos de los mismos que retienen la capacidad de dirigir las células a sus receptores afines. Otros péptidos y proteínas ilustrativos incluyen la sustancia P, el factor de crecimiento de queratinocitos, neuropéptido Y, péptido liberador de gastrina, interleucina 2, lisozima de clara de huevo de gallina, eritropoyetina, gonadoliberina, corticostatina, p-endorfina, leu-encefalina, rimorfina, a-neoencefalina, angiotensina, neumadina, péptido intestinal vasoactivo, neurotensina, motilina y fragmentos de los mismos como se describió anteriormente. Como otra alternativa más, el dominio de unión de una toxina (por ejemplo, toxina del tétanos o toxinas de serpientes, tales como a-bungarotoxina, y similares) se puede sustituir en la proteína de la cápside como secuencia de direccionamiento. La proteína de la cápside AB se puede modificar por sustitución de un péptido señal de importación/exportación "no clásico" (por ejemplo, factor 1 y 2 de crecimiento de fibroblastos, interleucina 1, proteína Tat del VIH-1, proteína VP22 del virus del herpes y similares) como lo describe Cleves (Current Biology 7: R318 (1997)) en la proteína de la cápside de AAV. También se incluyen los motivos de péptidos que dirigen la captación por células específicas, por ejemplo, un motivo de péptido FVFLP (SEQ ID NO: 162) desencadena la captación por las células hepáticas.
Pueden usarse técnicas de presentación de fagos, así como otras técnicas conocidas en el arte, para identificar péptidos que reconocen cualquier tipo de célula de interés.
La secuencia de direccionamiento puede codificar cualquier péptido que se dirija a un sitio de unión de la superficie celular, incluidos receptores (por ejemplo, proteína, carbohidrato, glicoproteína o proteoglicano). Los ejemplos de sitios de unión a la superficie celular incluyen, pero no se limitan a, heparano, sulfato de condroitina y otros glicosaminoglicanos, fracciones de ácido siálico que se encuentran en mucinas, glicoproteínas y gangliósidos, glicoproteínas del MHC I, componentes de carbohidratos que se encuentran en glicoproteínas de membrana, incluida la manosa, N-acetil-galactosamina, N-acetil-glucosamina, fucosa, galactosa y similares.
En particular, un sulfato de heparano (HS) o dominio de unión a heparina puede sustituirse en la cápside del virus (por ejemplo, en una cápside de AAV que de otro modo no se une a HS o heparina). Se sabe en la técnica que HS/unión a heparina está mediada por un "parche básico" que es rico en argininas y/o lisinas. Por ejemplo, se puede emplear una secuencia que sigue al motivo BXXB (SEQ ID NO: 163), en la que "B" es un residuo básico y X es neutro y/o hidrófobo. Como ejemplo no limitativo, BXXB puede ser RGNR (SEQ ID NO: 164). Como otro ejemplo no limitativo, BXXB se sustituye por las posiciones de aminoácidos 262 a 265 en la proteína de la cápside de AAV2 nativa o en la posición o posiciones correspondientes en la proteína de la cápside de otro serotipo de AAV.
Otros ejemplos no limitantes de secuencias de direccionamiento adecuadas incluyen los péptidos que se dirigen a las células endoteliales de la arteria coronaria identificadas por Müller et al., Nature Biotechnology 21: 1040-1046 (2003) (secuencias consenso NSVRDL (G/S) (SEQ ID NO: 165), PRSVTVP (SEQ ID NO: 166), NSVSSX(S/A) (SEQ ID NO: 167); péptidos dirigidos a tumores como describen Grifman et al., Molecular Therapy 3: 964-975 (2001) (por ejemplo, NGR, NGRAHA, SEQ ID NO: 168); secuencias dirigidas al pulmón o al cerebro como describe Work et al., Molecular Therapy 13: 683-693 (2006) (QPEHSST; SEQ ID NO: 169, VNTANST; SEQ ID NO: 170, HGPMQKS; SEQ ID NO: 171, PHKPPLA; SEQ ID NO: 172, IKNNEMW; SEQ ID NO: 173, RNLDTPM; SEQ ID NO: 174, VDSHRQS; SEQ ID NO: 175, YDSKTKT; SEQ ID NO: 176, SQLPHQK; SEQ ID NO: 177, STMQQNT; SEQ ID NO: 178, TERYMTQ; SEQ ID NO: 179, QPEHSST; SEQ ID NO: 180, DASLSTS; SEQ ID NO: 181, DLPNKKT; SEQ ID NO: 182, DLTAARL; SEQ ID NO: 183, EPHQFNY; SEQ ID NO: 184, EPQSNHT; SEQ ID NO: 185, MSSWPSQ; SEQ ID NO: 186, NPKHNAT; SEQ ID NO: 187, PDGMRTT; SEQ ID NO: 188, PNNNKTT; SEQ ID NO: 189, QSTTHDS; SEQ ID NO: 190, TGSKQKQ; SEQ ID NO: 191, SLKHQAL; SEQ ID NO: 192 y SPIDGEQ; SEQ ID NO: 193); secuencias de direccionamiento vascular descritas por Hajitou et al., TCM 16: 80-88 (2006) (WIFPWIQL; SEQ ID NO: 194, CDCRGDCFC; SEQ ID NO: 195, CNGRC; SEQ ID NO: 196, CPRECES; SEQ ID NO: 197, GSL, CTTHWGFTLC; SEQ ID NO: 198, CGRRAGGSC; SEQ ID NO: 199, CKGGRAKDC; SEQ ID NO: 200, y CVPELGHEC; SEQ ID NO: 201); péptidos de direccionamiento como describen Koivunen et al., J. Nucl. Med. 40:883-888 (1999) (CRRETAWAK; SEQ ID NO: 202, KGD, VSWFSHRYSPFAVS; SEQ ID NO: 203, GYRDGYAGPILYN; SEQ ID NO: 204, XXXY*XXX(SEQ ID NO: 205) [en la que Y* es fosfo-Tyr], Y*E/MNW; SEQ ID NO: 206, RPLPPLP; SEQ ID NO: 207, APPLPPR; SEQ ID NO: 208, DVFYPYPYASGS; SEQ ID NO: 209, MYWYPY; SEQ ID NO: 210, DITWDQLWDLMK; SEQ ID NO: 211, CWDD(G/L)WLC; SEQ ID NO: 212, EWCEYLGGYLRCYA; SEQ ID NO: 213, YXCXXGPXTWXCXP; SEQ ID NO: 214, IEGPTLRQWLAARA; SEQ ID NO: 215, LWXX(Y/W/F/H); SEQ ID NO: 216, XFXXYLW; SEQ ID NO: 217, SSIISHFRWGLCD; SEQ ID NO: 218, MSRPACPPNDKYE; SEQ ID NO: 219, CLRSGRGC; SEQ ID NO: 220, CHWMFSPWC; SEQ ID NO: 221, WXXF; SEQ ID NO: 222, CSSRLDAC; SEQ ID NO: 223, CLPVASC; SEQ ID NO: 224, CGFECVRQCPERC; SEQ ID NO: 225, CVAL- CREACGEGC; SEQ ID NO: 226, SWCEPGWCR; SEQ ID NO: 227, YSGKWGW; SEQ ID NO: 228, GLSGGRS; SEQ ID NO: 229, LMLPRAD; SEQ ID NO: 230, CSCFRDVCC; SEQ ID NO: 231, CRDVVSVIC; SEQ ID NO: 232, CNGRC; SEQ ID NO: 233, y GSL); y péptidos dirigidos al tumor como lo describen Newton & Deutscher, Phage Peptide Display in Handbook of Experimental Pharmacology, páginas 145­ 163, Springer-Verlag, Berlín (2008) (MARSGL; SEQ ID NO: 234, MARAKE; SEQ ID NO: 235, MSRTMS; SEQ ID NO: 236, KCCYSL; SEQ ID NO: 237, WRR, WKR, WVR, WVK, WIK, WTR, WVL, WLL, WRT, WRG, WVS, WVA, MYWGDSHWLQYWYE; SEQ ID NO: 238, MQLPLAT; SEQ ID NO: 239, EWLS; SEQ ID NO: 240, SNEW; SEQ ID NO: 241, TNYL; SEQ ID NO: 242, WIFPWIQL; SEQ ID NO: 243, WDLAWM- FRLPVG; SEQ ID NO: 244, CTVALPGGYVRVC; SEQ ID NO: 245, CVPELGHEC; SEQ ID NO: 246, CGRRAGGSC; SEQ ID NO: 247, CVAYCIEHHCWTC; SEQ ID NO: 248, CVFAHNYDYLVC; SEQ ID NO: 249, y CVFTSNYAFC; SEQ ID NO: 250, VHSPNKK; SEQ ID NO: 251, CDCRGDCFC; SEQ ID NO: 252, CRGDGWC; SEQ ID NO: 253, XRGCDX; SEQ ID NO: 254, PXX(S/T); SEQ ID NO: 255, CTTHWGFTLC; SEQ ID NO: 256, SGKGPRQITAL; SEQ ID NO: 257, A(A/Q)(N/A)(L/Y)(T/V/M/R)(R/K); SEQ ID NO: 258, VYMSPF; SEQ ID NO: 259, MQLPLAT; SEQ ID NO: 260, ATWLPPR; SEQ ID NO: 261, HTMYYHHYQHHL; SEQ ID NO: 262, SEVGCRAGPLQWLCEKYFG; SEQ ID NO: 263, CGLLPVGRP- DRNVWRWLC; SEQ ID NO: 264, CKGQCDRFKGLPWEC; SEQ ID NO: 265, SGRSA; SEQ ID NO: 266, WGFP; SEQ ID NO: 267, LWXXAr [Ar = Y, W, F, H); SEQ ID NO: 216, XFXXYLW; SEQ ID NO: 268, AEPMPHSLNFSQYLWYT; SEQ ID NO: 269, WAY(W/F)SP; SEQ ID NO: 270, IELLQAR; SEQ ID NO: 271, DITWDQLWDLMK; SEQ ID NO: 272, AYTKCS- RQWRTCMTTH; SEQ ID NO: 273, PQNSKIPGPTFLDPH; SEQ ID NO: 274, SMEPALPDWWWKMFK; SEQ ID NO: 275, ANTPCGPYTHDCPVKR; SEQ ID NO: 276, TACHQHVRMVRP; SEQ ID NO: 277, VPWMEPAYQRFL; SEQ ID NO: 278, DPRATPGS; SEQ ID NO: 279, FRPNRAQDYNTN; SEQ ID NO: 280, CTKNSYLMC; SEQ ID NO: 281, C(R/Q)L/RT(G/N)XXG(A/V)GC; SEQ ID NO: 282, CPIEDRPMC; SEQ ID NO: 283, HEWSYLAPYPWF; SEQ ID NO: 284, MCPKHPLGC; SEQ ID NO: 285, RMWPSSTVNLSAGRR; SEQ ID NO: 286, SAKTAVSQRVWLPSHRGGEP; SEQ ID NO: 287, KSREHVNNSACPSKRITAAL; SEQ ID NO: 288, EGFR; SEQ ID NO: 289, RVS, AGS, AGLGVR; SEQ ID NO: 290, GGR, GGL, GSV, GVS, GTRQGHTMRLGVSDG; SEQ ID NO: 291, IAGLATPGWSHWLAL; SEQ ID NO: 292, SMSIARL; SEQ ID NO: 293, HTFEPGV; SEQ ID NO: 294, NTSLKRISNKRIRRK; SEQ ID NO: 295, LRIKRKRRKRKKTRK; SEQ ID NO: 296, GGG, GFS, LWS, EGG, LLV, LSP, LBS, AGG, GRR, GGH y GTV).
La secuencia de direccionamiento puede ser un péptido que se puede usar para acoplamiento químico (por ejemplo, puede comprender residuos de arginina y/o lisina que se pueden acoplar químicamente a través de sus grupos R) a otra molécula que dirige la entrada en una célula.
La proteína de la cápside de AAV o la cápside del virus de la divulgación puede comprender una mutación como se describe en el documento WO 2006/066066. Por ejemplo, la proteína de la cápside puede comprender una sustitución selectiva de aminoácidos en la posición del aminoácido 263, 705, 708 y/o 716 de la proteína de la cápside de AAV2 nativa o un cambio o cambios correspondientes en la proteína de la cápside de otro serotipo de AAV.
Además, o alternativamente, la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector comprende una inserción selectiva de aminoácidos directamente después de la posición del aminoácido 264 de la proteína de la cápside de AAV2 o un cambio correspondiente en la proteína de la cápside de otro AAV. Por "directamente después de la posición del aminoácido X" se pretende que la inserción siga inmediatamente a la posición del aminoácido indicada (por ejemplo, "después de la posición del aminoácido 264" indica una inserción puntual en la posición 265 o una inserción más grande, por ejemplo, desde las posiciones 265 a 268, etc.).
Además, la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación pueden comprender modificaciones de aminoácidos tales como las descritas en la publicación PCT No. WO 2010/093784 (por ejemplo, 2i8) y/o en la publicación PCT No. WO 2014/144229. (por ejemplo, glicano dual).
La proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación puede tener una eficacia de transducción equivalente o mejorada con respecto a la eficacia de transducción del serotipo de AAV a partir del cual se originó la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación. La proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación pueden tener una eficacia de transducción reducida en relación con la eficacia de transducción del serotipo de AAV a partir del cual se originó la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación. La proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación pueden tener un tropismo equivalente o mejorado con respecto al tropismo del serotipo de AAV del que se originó la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación. La proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación pueden tener un tropismo alterado o diferente con respecto al tropismo del serotipo de AAV del que se originó la proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación.
La proteína de la cápside, la cápside del virus o el vector de esta divulgación pueden tener o ser modificados genéticamente para que tengan tropismo para el tejido cerebral.
Lo anterior se puede usar para administrar un ácido nucleico heterólogo a una célula o sujeto como se describe en el presente documento. Por ejemplo, el vector modificado se puede usar para tratar un trastorno de almacenamiento lisosómico tal como un trastorno de mucopolisacaridosis (por ejemplo, Síndrome de Sly [p-glucuronidasa], síndrome de Hurler [a-L-iduronidasa], síndrome de Scheie [a-L-iduronidasa], Hurler-Scheie Síndrome [a-L-iduronidasa], síndrome de Hunter [iduronato sulfatasa], síndrome A de Sanfilippo [heparano de sulfamidasa], B [N-acetilglucosaminidasa], C [acetil-CoA: a-glucosaminida acetiltransferasa], D [N-acetilglucosamina 6-sulfatasa], Síndrome A de Morquio [galactosa-6-sulfato sulfatasa], B [p-galactosidasa], Síndrome de Maroteaux-Lamy [N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa], etc.), Enfermedad de Fabry (a-galactosidasa), Enfermedad de Gaucher (glucocerebrosidasa), o un trastorno de almacenamiento de glucógeno (por ejemplo, enfermedad de Pompe; ácido lisosomal a-glucosidasa) como se describe en el presente documento.
Los expertos en la técnica apreciarán que para algunas proteínas de la cápside de AAV la modificación correspondiente será una inserción y/o una sustitución, dependiendo de si las posiciones de aminoácidos correspondientes están parcial o completamente presentes en el virus o, alternativamente, están completamente ausentes. Asimismo, cuando se modifica AAV diferente de AAV2, la posición o posiciones de aminoácidos específicos pueden ser diferentes a la posición en AAV2 (véase, por ejemplo, la Tabla 4). Como se analiza en otra parte del presente documento, la posición o posiciones de aminoácidos correspondientes serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica utilizando técnicas bien conocidas.
En la Tabla 4 (Posición 2) se muestran ejemplos no limitativos de posiciones correspondientes en varios otros AAV. En particular, la inserción o sustitución de aminoácidos puede ser treonina, ácido aspártico, ácido glutámico o fenilalanina (excepto AAV que tienen treonina, ácido glutámico o fenilalanina, respectivamente, en esta posición).
Las proteínas de la cápside modificadas o las cápsides de virus de la divulgación pueden comprender además una o más mutaciones como se describe en el documento WO 2007/089632 (por ejemplo, una mutación E ^ K en la posición del aminoácido 531 de la proteína de la cápside de AAV2 o la posición correspondiente de la proteína de la cápside de otro AAV).
La cápside o proteína de la cápside modificada puede comprender una mutación como se describe en el documento WO 2009/108274.
Como otra posibilidad, la proteína de la cápside de AAV puede comprender una mutación como lo describen Zhong et al., (Virology 381: 194-202 (2008); Proc. Nat. Acad. Sci. 105: 7827-32 (2008)). Por ejemplo, la proteína de la cápside de AAV puede comprender una mutación Y ^ F en la posición del aminoácido 730.
Las modificaciones descritas anteriormente se pueden incorporar en las proteínas de la cápside o cápsides de la divulgación en combinación entre sí y/o con cualquier otra modificación ahora conocida o descubierta posteriormente.
TABLA 4
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La divulgación también abarca vectores virales que comprenden las proteínas de la cápside modificadas y las cápsides de la divulgación. En particular, el vector viral puede ser un vector de parvovirus (por ejemplo, que comprende una cápside de parvovirus y/o un genoma de vector), por ejemplo, un vector de AAV (por ejemplo, que comprende una cápside de AAV y/o un genoma de vector). El vector viral puede comprender una cápside de AAV modificada que comprende una subunidad de cápside modificada de la divulgación y un genoma de vector.
Por ejemplo, el vector viral puede comprender: (a) una cápside de virus modificada (por ejemplo, una cápside de AAV modificada) que comprende una proteína de cápside modificada de la divulgación; y (b) un ácido nucleico que comprende una secuencia de repetición terminal (por ejemplo, una TR de AAV), en la que el ácido nucleico que comprende la secuencia de repetición terminal está encapsulado por la cápside de virus modificada. El ácido nucleico puede comprender opcionalmente dos repeticiones terminales (por ejemplo, dos TR de AAV).
El vector viral puede ser un vector viral recombinante que comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica un polipéptido o ARN funcional de interés. Los vectores virales recombinantes se describen con más detalle a continuación.
En particular, los vectores virales de la divulgación pueden (i) tener una transducción reducida del hígado en comparación con el nivel de transducción por un vector viral sin la proteína de la cápside modificada; (ii) exhiben una transducción sistémica mejorada por el vector viral en un sujeto animal en comparación con el nivel observado por un vector viral sin la proteína de la cápside modificada; (iii) demostrar un movimiento mejorado a través de las células endoteliales en comparación con el nivel de movimiento de un vector viral sin la proteína de la cápside modificada, y/o (iv) mostrar un aumento selectivo en la transducción del tejido muscular (por ejemplo, músculo esquelético, músculo cardíaco y/o músculo del diafragma) y/o (v) reducción de la transducción de tejidos cerebrales (por ejemplo, neuronas) en comparación con el nivel de transducción por un vector viral sin la proteína de la cápside modificada. En particular, el vector viral puede tener transducción sistémica hacia el músculo, por ejemplo, transduce múltiples grupos de músculos esqueléticos por todo el cuerpo y opcionalmente transduce el músculo cardíaco y/o el músculo del diafragma.
Los expertos en la técnica entenderán que las proteínas de la cápside modificadas, las cápsides de virus y los vectores virales de la divulgación excluyen las proteínas de la cápside, las cápsides y los vectores virales que tienen los aminoácidos indicados en las posiciones especificadas en su estado nativo (es decir, no son mutantes).
Métodos de producción de vectores virales
La presente divulgación proporciona además métodos para producir los vectores virales de la invención. Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un método para producir un vector de AAV que evade los anticuerpos neutralizantes, que comprende: a) identificar residuos de aminoácidos de contacto que forman una huella antigénica tridimensional en una proteína de la cápside de AAV; b) generar una biblioteca de proteínas de la cápside de AAV que comprende sustituciones de aminoácidos de los residuos de aminoácidos de contacto identificados en (a); c) producir partículas de AAV que comprenden proteínas de la cápside de la biblioteca de proteínas de la cápside de AAV de (b); d) poner en contacto las partículas de AAV de (c) con células en condiciones en las que puede producirse la infección y la replicación; e) seleccionar partículas de AAV que puedan completar al menos un ciclo infeccioso y replicarse a títulos similares a las partículas de AAV de control; f) poner en contacto las partículas de AAV seleccionadas en (e) con anticuerpos y células neutralizantes en condiciones en las que puede producirse la infección y la replicación; y g) seleccionar partículas de AAV que no están neutralizadas por los anticuerpos neutralizantes de (f). Los ejemplos no limitantes de métodos para identificar residuos de aminoácidos de contacto incluyen mapeo de epítopos de péptidos y/o microscopía crioelectrónica.
La resolución e identificación de los residuos de contacto del anticuerpo dentro de la huella antigénica tridimensional permite su modificación posterior mediante mutagénesis aleatoria, racional y/o degenerada para generar cápsides de AAV que evaden los anticuerpos que pueden identificarse mediante selección y/o cribado adicionales.
Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un método para producir un vector de AAV que evade los anticuerpos neutralizantes, que comprende: a) identificar residuos de aminoácidos de contacto que forman una huella antigénica tridimensional en una proteína de la cápside de AAV; b) generar proteínas de la cápside de AAV que comprenden sustituciones de aminoácidos de los residuos de aminoácidos de contacto identificados en (a) mediante mutagénesis aleatoria, racional y/o degenerada; c) producir partículas de AAV que comprenden proteínas de la cápside a partir de las proteínas de la cápside de AAV de (b); d) poner en contacto las partículas de AAV de (c) con células en condiciones en las que puede producirse la infección y la replicación; e) seleccionar partículas de AAV que puedan completar al menos un ciclo infeccioso y replicarse a títulos similares a las partículas de AAV de control; f) poner en contacto las partículas de AAV seleccionadas en (e) con anticuerpos y células neutralizantes en condiciones en las que puede producirse la infección y la replicación; y g) seleccionar partículas de AAV que no sean neutralizadas por los anticuerpos neutralizantes de (f).
Los ejemplos no limitantes de métodos para identificar residuos de aminoácidos de contacto incluyen mapeo de epítopos de péptidos y/o microscopía crioelectrónica. Se conocen en la técnica métodos para generar proteínas de la cápside de AAV que comprenden sustituciones de aminoácidos de residuos de aminoácidos de contacto mediante mutagénesis aleatoria, racional y/o degenerada.
Este enfoque integral presenta una tecnología de plataforma que se puede aplicar para modificar cualquier cápside de AAV. La aplicación de esta tecnología de plataforma produce variantes antigénicas de AAV derivadas de la plantilla de cápside de AAV original sin pérdida de eficacia de transducción. Como ventaja y beneficio, la aplicación de esta tecnología ampliará la cohorte de pacientes elegibles para la terapia génica con vectores de AAV.
La presente divulgación proporciona un método para producir un vector viral, comprendiendo el método proporcionar a una célula: (a) una plantilla de ácido nucleico que comprende al menos una secuencia de TR (por ejemplo, secuencia de TR de AAV), y (b) secuencias de AAV suficientes para la replicación de la plantilla de ácido nucleico y la encapsidación en cápsides de AAV (por ejemplo, secuencias de rep de AAV y secuencias de cap de AAV que codifican las cápsides de AAV de la divulgación). Opcionalmente, la plantilla de ácido nucleico comprende además al menos una secuencia de ácido nucleico heteróloga. En particular, la plantilla de ácido nucleico puede comprender dos secuencias de ITR de AAV, que están ubicadas en 5' y 3' de la secuencia de ácido nucleico heteróloga (si está presente), aunque no es necesario que sean directamente contiguas a la misma.
La plantilla de ácido nucleico y las secuencias de rep y cap de AAV se proporcionan en condiciones tales que el vector viral que comprende la plantilla de ácido nucleico empaquetada dentro de la cápside de AAV se produce en la célula. El método puede comprender además la etapa de recolectar el vector viral de la célula. El vector viral se puede recoger del medio y/o lisando las células.
La célula puede ser una célula permisiva para la replicación viral de AAV. Puede emplearse cualquier célula adecuada conocida en la técnica. En particular, la célula es una célula de mamífero. Como otra opción, la célula puede ser una línea celular de empaquetamiento que se complementa en forma trans que proporciona funciones eliminadas de un virus auxiliar de replicación defectuosa, por ejemplo, células 293 u otras células que se complementan en forma trans E1a.
La replicación de AAV y las secuencias de la cápside pueden proporcionarse mediante cualquier método conocido en la técnica. Los protocolos actuales expresan típicamente los genes rep/cap de AAV en un solo plásmido. No es necesario proporcionar juntas las secuencias de replicación y empaquetamiento de AAV, aunque puede ser conveniente hacerlo. Las secuencias de rep y/o cap de AAV pueden ser proporcionadas por cualquier vector viral o no viral. Por ejemplo, las secuencias de rep/cap pueden ser proporcionadas por un vector de adenovirus o herpesvirus híbrido (por ejemplo, insertado en las regiones E1a o E3 de un vector de adenovirus eliminado). También se pueden emplear vectores de EBV para expresar los genes cap y rep de AAV. Una ventaja de este método es que los vectores de EBV son episomales, pero mantendrán un alto número de copias a lo largo de las sucesivas divisiones celulares (es decir, se integran de manera estable en la célula como elementos extracromosómicos, designados como un "episoma nuclear basado en EBV", véase Margolski, (1992) Curr. Top. Microbiol. Immun. 158: 67).
Como alternativa adicional, las secuencias de rep/cap pueden incorporarse de manera estable en una célula.
Normalmente, las secuencias de rep/cap de AAV no estarán flanqueadas por las TR, para evitar el rescate y/o el empaquetamiento de estas secuencias.
La plantilla de ácido nucleico se puede proporcionar a la célula usando cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la plantilla puede ser suministrada por un vector no viral (por ejemplo, plásmido) o viral. En particular, la plantilla de ácido nucleico puede ser suministrada por un vector de herpesvirus o adenovirus (por ejemplo, insertado en las regiones E1a o E3 de un adenovirus eliminado). Como otra ilustración, Palombo et al., (1998) J. Virology 72: 5025, describe un vector de baculovirus que porta un gen indicador flanqueado por las TR de AAV. También se pueden emplear vectores de EBV para administrar la plantilla, como se describió anteriormente con respecto a los genes rep/cap.
La plantilla de ácido nucleico puede ser proporcionada por un virus rAAV replicante. Un provirus de AAV que comprende la plantilla de ácido nucleico puede integrarse de forma estable en el cromosoma de la célula.
Para mejorar los títulos de virus, se pueden proporcionar a la célula funciones de virus auxiliares (por ejemplo, adenovirus o herpesvirus) que promueven una infección productiva por AAV. Las secuencias de virus auxiliares necesarias para la replicación de AAV se conocen en la técnica. Normalmente, estas secuencias serán proporcionadas por un vector auxiliar de adenovirus o herpesvirus. Alternativamente, las secuencias de adenovirus o herpesvirus pueden ser proporcionadas por otro vector viral o no viral, por ejemplo, tal como un miniplásmido de adenovirus no infeccioso que porta todos los genes auxiliares que promueven la producción eficiente de AAV como lo describen Ferrari et al., (1997) Nature Med. 3: 1295, y las patentes de los Estados unidos Nos. 6.040.183 y 6.093.570.
Además, las funciones del virus auxiliar pueden ser proporcionadas por una célula de empaquetamiento con las secuencias auxiliares incrustadas en el cromosoma o mantenidas como un elemento extracromosómico estable. Generalmente, las secuencias de virus auxiliares no pueden empaquetarse en viriones de AAV, por ejemplo, no están flanqueados por las TR.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser ventajoso proporcionar la replicación de AAV y las secuencias de la cápside y las secuencias de virus auxiliares (por ejemplo, secuencias de adenovirus) en un único constructo auxiliar. Este constructo auxiliar puede ser un constructo viral o no viral. Como ilustración no limitativa, el constructo auxiliar puede ser un adenovirus híbrido o un herpesvirus híbrido que comprenda los genes rep/cap de AAV.
Las secuencias de rep/cap de AAV y las secuencias auxiliares de adenovirus pueden ser suministradas por un solo vector auxiliar de adenovirus. Este vector puede comprender además la plantilla de ácido nucleico. Las secuencias de rep/cap de AAV y/o la plantilla de rAAV pueden insertarse en una región eliminada (por ejemplo, las regiones E1a o E3) del adenovirus.
Las secuencias de rep/cap de AAV y las secuencias auxiliares de adenovirus pueden ser suministradas por un solo vector auxiliar de adenovirus. De acuerdo con esto, la plantilla de rAAV se puede proporcionar como una plantilla de plásmido.
Las secuencias de rep/cap de AAV y las secuencias auxiliares de adenovirus pueden proporcionarse mediante un único vector auxiliar de adenovirus, y la plantilla de rAAV se integra en la célula como un provirus. Alternativamente, la plantilla de rAAV puede ser proporcionada por un vector de EBV que se mantiene dentro de la célula como un elemento extracromosómico (por ejemplo, como un episoma nuclear basado en EBV).
Las secuencias de rep/cap de AAV y las secuencias auxiliares de adenovirus pueden ser proporcionadas por un único auxiliar de adenovirus. La plantilla de rAAV se puede proporcionar como un vector viral de replicación separado. Por ejemplo, la plantilla de rAAV puede ser proporcionada por una partícula de rAAV o una segunda partícula de adenovirus recombinante.
De acuerdo con los métodos anteriores, el vector de adenovirus híbrido comprende típicamente las secuencias cis 5' y 3' de adenovirus suficientes para la replicación y empaquetamiento del adenovirus (es decir, las repeticiones terminales de adenovirus y la secuencia PAC). Las secuencias de rep/cap de AAV y, si está presente, la plantilla de rAAV están incrustadas en la estructura del adenovirus y están flanqueadas por las secuencias cis 5' y 3', de modo que estas secuencias pueden empaquetarse en cápsides de adenovirus. Como se describió anteriormente, las secuencias auxiliares de adenovirus y las secuencias de rep/cap de AAV generalmente no están flanqueadas por TR, de modo que estas secuencias no están empaquetadas en los viriones de AAV.
Zhang et al., ((2001) Gene Ther. 18: 704-12) describen un auxiliar quimérico que comprende tanto adenovirus como los genes rep y cap de AAV.
El herpesvirus también se puede usar como virus auxiliar en los métodos de empaquetamiento de AAV. Los herpesvirus híbridos que codifican la proteína o proteínas Rep de AAV pueden facilitar ventajosamente esquemas de producción de vectores de AAV escalables. Se ha descrito un vector híbrido del virus del herpes simple de tipo I (HSV-1) que expresa los genes rep y cap de AAV-2 (Conway et al., (1999) Gene Therapy 6: 986 y el documento WO 00/17377.
Como alternativa adicional, los vectores virales de la divulgación se pueden producir en células de insectos usando vectores de baculovirus para administrar los genes rep/cap y la plantilla de rAAV como se describe, por ejemplo, por Urabe et al., (2002) Human Gene Therapy. 13: 1935-43.
Las reservas de vectores de AAV libres de virus auxiliares contaminantes pueden obtenerse mediante cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, el AAV y el virus auxiliar se pueden diferenciar fácilmente en función del tamaño. El AAV también puede separarse del virus auxiliar basándose en la afinidad por un sustrato de heparina (Zolotukhin et al., (1999) Gene Therapy 6: 973). Los virus auxiliares con replicación defectuosa eliminados pueden usarse de modo que cualquier virus auxiliar contaminante no sea competente para la replicación. Como alternativa adicional, puede emplearse un auxiliar de adenovirus que carece de expresión génica tardía, ya que solo se requiere la expresión génica temprana de adenovirus para mediar el empaquetamiento del virus AAV. Se conocen en la técnica mutantes de adenovirus defectuosos para la expresión génica tardía (por ejemplo, mutantes de adenovirus ts100K y ts149).
Vectores de virus recombinantes
Los vectores virales de la presente divulgación son útiles para el suministro de ácidos nucleicos a células in vitro, ex vivo e in vivo. En particular, los vectores virales se pueden emplear ventajosamente para administrar o transferir ácidos nucleicos a células animales, incluidas las de mamíferos.
Cualquier secuencia o secuencias heterólogas de ácido nucleico de interés pueden administrarse en los vectores virales de la presente divulgación. Los ácidos nucleicos de interés incluyen ácidos nucleicos que codifican polipéptidos, incluidos polipéptidos terapéuticos (por ejemplo, para usos médicos o veterinarios) o inmunogénicos (por ejemplo, para vacunas).
Los polipéptidos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, proteína reguladora transmembrana de fibrosis quística (CFTr ), distrofina (que incluye minidistrofinas y microdistrofinas, véase, por ejemplo, Vincent et al., (1993) Nature Genetics 5: 130; publicación de la patente de Estados Unidos No. 2003/017131; publicación internacional WO/2008/088895, Wang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97: 13714-13719 (2000); y Gregorevic et al., Mol. Ther. 16: 657-64 (2008)), propéptido de miostatina, folistatina, receptor soluble de activina tipo II, IGF-1, polipéptidos antiinflamatorios tales como el mutante dominante Ikappa B, sarcospan, utrofina (Tinsley et al., (1996) Nature 384: 349), mini-utrofina, factores de coagulación (por ejemplo, factor VIII, factor IX, factor X, etc.), eritropoyetina, angiostatina, endostatina, catalasa, tirosina hidroxilasa, superóxido dismutasa, leptina, el receptor de LDL, lipoproteína lipasa, ornitina transcarbamilasa, p-globina, a-globina, espectrina, arantitripsina, adenosina desaminasa, hipoxantina guanina fosforribosil transferasa, p-glucocerebrosidasa, esfingomielinasa, hexosaminidasa A lisosomal, cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada, proteína RP65, citocinas (por ejemplo, interferón a, interferón p, interferón y, interleucina 2, interleucina 4, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, linfotoxina y similares), factores de crecimiento de péptidos, factores neurotróficos y hormonas (por ejemplo, somatotropina, insulina, factores 1 y 2 de crecimiento similares a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento nervioso, factores 3 y 4 neurotróficos, factor neurotrófico derivado del cerebro, proteínas morfogénicas óseas [incluidas RANKL y VEGF], factor de crecimiento derivado de la glía, factor de crecimiento transformante a y p, y similares), a-glucosidasa del ácido lisosómico, agalactosidasa A, receptores (por ejemplo, receptor soluble del factor a de crecimiento de necrosis tumoral), S100A1, parvalbúmina, adenilil ciclasa tipo 6, una molécula que modula la manipulación del calcio (por ejemplo, SERCA2A, inhibidor 1 de PP1 y fragmentos del mismo [por ejemplo, documentos Wo 2 006/029319 y Wo 2007/100465]), una molécula que efectúa la desactivación del receptor quinasa tipo 2 acoplado a proteína G, tal como un bARKct constitutivamente activo truncado, factores antiinflamatorios como IRAP, proteínas anti-miostatina, aspartoacilasa, anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales monocatenarios; un ejemplo de mAb es mAb Herceptin®), neuropéptidos y fragmentos de los mismos (por ejemplo, galanina, neuropéptido Y (vease la patente de los Estados Unidos No. 7.071.172), inhibidores de la angiogénesis tales como vasohibinas y otros inhibidores de VEGF (por ejemplo, Vasohibina 2 [véase el documento, WO JP2006/073052]). Otras secuencias de ácido nucleico heterólogas ilustrativas codifican productos génicos suicidas (por ejemplo, timidina quinasa, citosina desaminasa, toxina diftérica y factor de necrosis tumoral), proteínas que confieren resistencia a un fármaco utilizado en la terapia del cáncer, productos génicos supresores de tumores (por ejemplo, P53, Rb, Wt-1), TRAIL, ligando FAS y cualquier otro polipéptido que tenga un efecto terapéutico en un sujeto que lo necesite. Los vectores de AAV también se pueden usar para administrar anticuerpos monoclonales y fragmentos de anticuerpos, por ejemplo, un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo dirigido contra miostatina (véase, por ejemplo, Fang et al., Nature Biotechnology 23: 584-590 (2005)).
Las secuencias de ácido nucleico heterólogas que codifican polipéptidos incluyen aquellas que codifican polipéptidos informadores (por ejemplo, una enzima). Los polipéptidos informadores son conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, proteína fluorescente verde, p-galactosidasa, fosfatasa alcalina, luciferasa y gen de cloranfenicol acetiltransferasa.
Opcionalmente, el ácido nucleico heterólogo codifica un polipéptido secretado (por ejemplo, un polipéptido que es un polipéptido secretado en su estado nativo o que ha sido modificado para ser secretado, por ejemplo, mediante asociación operable con una secuencia señal secretora como se conoce en la técnica).
Alternativamente, el ácido nucleico heterólogo puede codificar un ácido nucleico antisentido, una ribozima (por ejemplo, como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 5.877.022), ARN que efectúa el empalme trans mediado por espliceosomas (vease, Puttaraju et al., (1999)) Nature Biotech.17: 246; patente de los Estados Unidos No. 6.013.487; patente de los Estados Unidos No. 6.083.702), ARN de interferencia (ARNi) que incluyen ARNip, ARNhc o miARN que median el silenciamiento de genes (vease, Sharp et al., (2000) Science 287: 2431), y otros ARN no traducidos, tales como ARN "guía" (Gorman et al., (1998) Proc. Nat. Acad. Sci. USA 95: 4929; patente de los Estados Unidos No. 5.869.248 de Yuan et al.), y similares. Ejemplos de ARN no traducidos incluyen ARNi contra un producto génico de resistencia a múltiples fármacos (MDR) (por ejemplo, para tratar y/o prevenir tumores y/o para administración al corazón para prevenir daño por quimioterapia), ARNi contra miostatina (por ejemplo, para distrofia muscular de Duchenne), ARNi contra VEGF (por ejemplo, para tratar y/o prevenir tumores), ARNi contra fosfolambano (por ejemplo, para tratar enfermedades cardiovasculares, véase, por ejemplo, Andino et al., J. Gene Med. 10: 132-142 (2008) y Li et al., Acta Pharmacol Sin. 26: 51 - 55 (2005)); moléculas inhibidoras o dominantes negativas de fosfolambano tales como fosfolambano S16E (por ejemplo, para tratar enfermedades cardiovasculares, véase, por ejemplo, Hoshijima et al. Nat. Med. 8: 864-871 (2002)), ARNi para adenosina quinasa (por ejemplo, para la epilepsia) y ARNi dirigido contra organismos y virus patógenos (por ejemplo, virus de la hepatitis B y/o C, virus de la inmunodeficiencia humana, CMV, virus del herpes simple, virus del papiloma humano, etc.).
Además, se puede administrar una secuencia de ácido nucleico que dirige el empalme alternativo. Para ilustrar, una secuencia antisentido (u otra secuencia inhibidora) complementaria al sitio de empalme 5' y/o 3' del exón 51 de distrofina se puede administrar junto con un promotor de ARN nuclear pequeño (np) U1 o U7 para inducir la omisión de este exón. Por ejemplo, una secuencia de ADN que comprende un promotor de ARNnp U1 o U7 ubicado en 5' de la secuencia o secuencias inhibidoras/antisentido puede empaquetarse y administrarse en una cápside modificada de la divulgación.
El vector viral también puede comprender un ácido nucleico heterólogo que comparte homología y se recombina con un locus en un cromosoma huésped. Este enfoque se puede utilizar, por ejemplo, para corregir un defecto genético en la célula huésped.
La presente divulgación también proporciona vectores virales que expresan un polipéptido inmunogénico, por ejemplo, para vacunación. El ácido nucleico puede codificar cualquier inmunógeno de interés conocido en la técnica, incluidos, entre otros, inmunógenos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de inmunodeficiencia de simios (VIS), virus de la influenza, proteínas gag de VIH o VIS, antígenos tumorales, antígenos de cáncer, antígenos bacterianos, antígenos virales y similares.
El uso de parvovirus como vectores de vacunas es conocido en la técnica (véase, por ejemplo, Miyamura et al., (1994) Proc. Nat. Acad. Sci USA 91: 8507; patente de los Estados Unidos No. 5.916.563 de Young et al., patente de Estados Unidos No. 5.905.040 de Mazzara et al., Patente de Estados Unidos No. 5.882.652, patente de Estados Unidos No 5.863.541 de Samulski et al.). El antígeno puede presentarse en la cápside del parvovirus. Alternativamente, el antígeno puede expresarse a partir de un ácido nucleico heterólogo introducido en un genoma de vector recombinante. Cualquier inmunógeno de interés como se describe en este documento y/o como se conoce en la técnica puede ser proporcionado por el vector viral de la presente divulgación.
Un polipéptido inmunogénico puede ser cualquier polipéptido adecuado para provocar una respuesta inmune y/o proteger al sujeto contra una infección y/o enfermedad, incluyendo, pero sin limitarse a, infecciones y enfermedades microbianas, bacterianas, por protozoos, parasitarias, fúngicas y/o virales. Por ejemplo, el polipéptido inmunogénico puede ser un inmunógeno de ortomixovirus (por ejemplo, un inmunógeno del virus de la influenza, tal como la proteína de superficie de hemaglutinina (HA) del virus de la influenza o la nucleoproteína del virus de la influenza, o un inmunógeno del virus de la influenza equina) o un inmunógeno de lentivirus (por ejemplo, un inmunógeno del virus de la anemia infecciosa equina, un inmunógeno del virus de la inmunodeficiencia de los simios (VIS) o un inmunógeno del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tal como la proteína GP160 de la envoltura del VIH o VIS, las proteínas de la cápside/matriz del VIH o VIS, y los productos de los genes gag, pol y env del VIH o VIS). El polipéptido inmunogénico también puede ser un inmunógeno de arenavirus (por ejemplo, Inmunógeno del virus de la fiebre de Lassa, como la proteína de la nucleocápside del virus de la fiebre de Lassa y la glicoproteína de la envoltura de la fiebre de Lassa), un inmunógeno de poxvirus (por ejemplo, un inmunógeno del virus vacuna, tal como los productos génicos L1 o L8 de vaccinia), un inmunógeno de flavivirus (por ejemplo, un inmunógeno del virus de la fiebre amarilla o un inmunógeno del virus de la encefalitis japonesa), un inmunógeno de filovirus (por ejemplo, un inmunógeno del virus del Ébola o un inmunógeno del virus de Marburg, tal como los productos génicos NP y GP), un inmunógeno de bunyavirus (por ejemplo, inmunógenos del virus RVFV, CCHF y/o SFS) o un inmunógeno de coronavirus (por ejemplo, un inmunógeno de coronavirus humano infeccioso, tal como la glicoproteína de la envoltura del coronavirus humano, o un inmunógeno del virus de la gastroenteritis transmisible porcina, o un inmunógeno del virus de la bronquitis infecciosa aviar). El polipéptido inmunogénico puede ser además un inmunógeno de la polio, un inmunógeno de herpes (por ejemplo, inmunógenos de CMV, EBV, HSV), un inmunógeno de las paperas, un inmunógeno de sarampión, un inmunógeno de rubéola, una toxina de difteria u otro inmunógeno de difteria, un antígeno de tos ferina, un inmunógeno de hepatitis ( por ejemplo, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, etc.) y/o cualquier otro inmunógeno de vacuna ahora conocido en la técnica o identificado posteriormente como inmunógeno.
Alternativamente, el polipéptido inmunogénico puede ser cualquier antígeno de células tumorales o cancerosas. Opcionalmente, el antígeno tumoral o canceroso se expresa en la superficie de la célula cancerosa. Ejemplos de antígenos de células cancerosas y tumorales se describen en S.A. Rosenberg (Immunity 10: 281 (1991)). Otros antígenos tumorales y cancerosos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a: producto del gen BRCA1, producto del gen BRCA2, gp100, tirosinasa, GAGE-1/2, BAGE, RAGE, LAGE, NY-ESO-1, CDK-4, p-catenina, MUM-1, Caspasa-8, KIAA0205, HPVE, SART-1, PRAME, p15, antígenos tumorales de melanoma (Kawakami et al., (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 3515; Kawakami et al., (1994) J. Exp. Med., 180: 347; Kawakami et al., (1994) Cancer Res. 54: 3124), MART-1, gp100 MAGE-1, MAGE-2, MAGE-3, CEA, TRP-1, TRP-2, P-15, tirosinasa (Brichard et al., (1993) J. Exp. Med. 178: 489); producto génico HER-2/neu (patente de los Estados Unidos No. 4.968.603), CA 125, l K26, FB5 (endosialina), TAG 72, AFP, CA19-9, NSE, DU-PAN-2, CA50, SPan-1, CA72 -4, HCG, STN (antígeno sialil Tn), proteínas c-erbB-2, PSA, L-CanAg, receptor de estrógenos, globulina de grasa de la leche, proteína supresora de tumores p53 (Levine, (1993) Ann. Rev. Biochem. 62: 623); antígenos de mucina (publicación internacional de patente No. WO 90/05142); telomerasas; proteínas de la matriz nuclear; fosfatasa de ácido prostético; antígenos del virus del papiloma; y/o antígenos que ahora se sabe o se descubre más tarde que están asociados con los siguientes cánceres: melanoma, adenocarcinoma, timoma, linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin), sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, leucemia, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro y cualquier otro cáncer o afección maligna ahora conocida o identificada posteriormente (véase, por ejemplo, Rosenberg, (1996) Ann. Rev Med. 47: 481 - 91).
Como alternativa adicional, el ácido nucleico heterólogo puede codificar cualquier polipéptido que se produzca deseablemente en una célula in vitro, ex vivo o in vivo. Por ejemplo, los vectores virales pueden introducirse en células cultivadas y el producto génico expresado puede aislarse de las mismas.
Los expertos en la técnica entenderán que el o los ácidos nucleicos heterólogos de interés pueden asociarse operativamente con secuencias de control apropiadas. Por ejemplo, el ácido nucleico heterólogo puede asociarse operativamente con elementos de control de expresión, tales como señales de control de transcripción/traducción, orígenes de replicación, señales de poliadenilación, sitios de entrada de ribosomas internos (IRES), promotores y/o potenciadores, y similares.
Además, la expresión regulada del ácido o ácidos nucleicos heterólogos de interés se puede lograr a nivel postranscripcional, por ejemplo, regulando el empalme selectivo de diferentes intrones por la presencia o ausencia de un oligonucleótido, molécula pequeña y/o otro compuesto que bloquea selectivamente la actividad de empalme en sitios específicos (por ejemplo, como se describe en el documento W o 2006/119137).
Los expertos en la técnica apreciarán que se puede usar una variedad de elementos promotores/potenciadores dependiendo del nivel y la expresión específica de tejido deseada. El promotor/potenciador puede ser constitutivo o inducible, dependiendo del patrón de expresión deseado. El promotor/potenciador puede ser nativo o extraño y puede ser una secuencia natural o sintética. Por extraño, se pretende que la región de inicio de la transcripción no se encuentre en el huésped de tipo silvestre en el que se introduce la región de inicio de la transcripción.
En particular, los elementos promotores/potenciadores pueden ser nativos de la célula diana o sujetos a ser tratados. El elemento promotor/potenciador puede ser nativo de la secuencia de ácido nucleico heteróloga. El elemento promotor/potenciador se elige generalmente de modo que funcione en la célula o células diana de interés. Además, el elemento promotor/potenciador puede ser un elemento promotor/potenciador de mamífero. El elemento promotor/potenciador puede ser constitutivo o inducible.
Los elementos de control de la expresión inducible son típicamente ventajosos en aquellas aplicaciones en las que es deseable proporcionar regulación sobre la expresión de la secuencia o secuencias heterólogas de ácido nucleico. Los elementos promotores/potenciadores inducibles para el suministro génico pueden ser elementos promotores/potenciadores específicos o preferidos del tejido, e incluyen elementos específicos o preferidos del músculo (incluido específicos o preferidos de músculo cardíaco, esquelético y/o liso), específicos o preferidos de tejido neural (incluido específico o preferido del cerebro), específico o preferido del ojo (incluyendo específico de la retina y específico de la córnea), específico o preferido del hígado, específico o preferido de la médula ósea, específico o preferido del páncreas, específico o preferido del bazo, y específico o preferido del pulmón. Otros elementos promotores/potenciadores inducibles incluyen elementos inducibles por hormonas e inducibles por metales. Los ejemplos de elementos de promotores/potenciadores inducibles incluyen, pero no se limitan a, un elemento de activación/desactivación de Tet, un promotor inducible por RU486, un promotor inducible por ecdisona, un promotor inducible por rapamicina y un promotor de metalotioneína.
Cuando la secuencia o secuencias heterólogas de ácido nucleico se transcriben y luego se traducen en las células diana, generalmente se incluyen señales de iniciación específicas para la traducción eficaz de secuencias codificantes de proteínas insertadas. Estas secuencias de control de la traducción exógenas, que pueden incluir el codón de iniciación ATG y secuencias adyacentes, pueden tener una variedad de orígenes, tanto naturales como sintéticos.
Los vectores virales de acuerdo con la presente divulgación proporcionan un medio para administrar ácidos nucleicos heterólogos en una amplia gama de células, incluidas las células en división y las que no se dividen. Los vectores virales se pueden emplear para administrar un ácido nucleico de interés a una célula in vitro, por ejemplo, para producir un polipéptido in vitro o para terapia génica ex vivo. Los vectores virales son además útiles en un método para administrar un ácido nucleico a un sujeto que lo necesite, por ejemplo, para expresar un polipéptido inmunogénico o terapéutico o un ARN funcional. De esta manera, el polipéptido o ARN funcional se puede producir in vivo en el sujeto. El sujeto puede necesitar el polipéptido porque el sujeto tiene una deficiencia del polipéptido. Además, el método se puede practicar porque la producción del polipéptido o ARN funcional en el sujeto puede impartir algún efecto beneficioso.
Los vectores virales también se pueden usar para producir un polipéptido de interés o ARN funcional en células cultivadas o en un sujeto (por ejemplo, usar al sujeto como un biorreactor para producir el polipéptido o para observar los efectos del ARN funcional en el sujeto, por ejemplo, en relación con métodos de cribado).
En general, los vectores virales de la presente divulgación se pueden emplear para administrar un ácido nucleico heterólogo que codifica un polipéptido o ARN funcional para tratar y/o prevenir cualquier estado de enfermedad para el que es beneficioso administrar un polipéptido terapéutico o ARN funcional. Los estados de enfermedad ilustrativos incluyen, pero no se limitan a: fibrosis quística (proteína reguladora transmembrana de fibrosis quística) y otras enfermedades del pulmón, hemofilia A (factor VIII), hemofilia B (factor IX), talasemia (p-globina), anemia ( eritropoyetina) y otros trastornos sanguíneos, enfermedad de Alzheimer (GDF; neprilisina), esclerosis múltiple (interferón p), enfermedad de Parkinson (factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales [GDNF]), enfermedad de Huntington (ARNi para eliminar repeticiones), esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia (galanina, factores neurotróficos) y otros trastornos neurológicos, cáncer (endostatina, angiostatina, TRAIL, ligando FAS, citocinas que incluyen interferones; ARNi que incluye ARNi contra VEGF o el producto génico de resistencia a múltiples fármacos mir-26a [por ejemplo, para carcinoma hepatocelular]), diabetes mellitus (insulina), distrofias musculares que incluyen Duchenne (distrofina, minidistrofina, factor I de crecimiento similar a la insulina, un sarcoglucano [por ejemplo, a, p, y], ARNi contra miostatina, propéptido de miostatina, folistatina, receptor soluble de activina tipo II, polipéptidos antiinflamatorios tal como el mutante dominante Ikappa B, sarcospan, utrofina, mini-utrofina, antisentido o ARNi contra las uniones de empalme en el gen de la distrofina para inducir la omisión del exón [véase, por ejemplo, el documento WO/2003/095647], antisentido contra ARNnp de U7 para inducir la omisión de exón [véase, por ejemplo, el documento WO/2006/021724], y anticuerpos o fragmentos de anticuerpos contra miostatina o propéptido de miostatina) y enfermedad de Becker, Gaucher (glucocerebrosidasa), enfermedad de Hurler (a-L-iduronidasa), deficiencia de adenosina desaminasa (adenosina desaminasa), enfermedades por almacenamiento de glucógeno (por ejemplo, enfermedad de Fabry [a-galactosidasa] y enfermedad de Pompe [a-glucosidasa del ácido lisosómico]) y otros trastornos metabólicos, enfisema congénito (a1 -antitripsina), síndrome de Lesch-Nyhan (hipoxantina guanina fosforribosil transferasa), enfermedad de Niemann-Pick (esfingomielinasa), enfermedad de Tay-Sachs (hexosaminidasa A lisosomal), enfermedad de la orina por jarabe de arce (cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada), enfermedades degenerativas de la retina (y otras enfermedades del ojo y la retina; por ejemplo, PDGF para la degeneración macular y/o vasohibina u otros inhibidores de VEGF u otros inhibidores de la angiogénesis para tratar/prevenir trastornos de la retina, por ejemplo, en la diabetes tipo I), enfermedades de órganos sólidos tales como el cerebro (incluida la enfermedad de Parkinson [GDNF], astrocitomas [endostatina, angiostatina y/o ARNi contra VEGF], glioblastomas [endostatina, angiostatina y/o ARNi contra VEGF]), hígado, riñón, corazón, incluida insuficiencia cardíaca congestiva o enfermedad arterial periférica (PAD) (por ejemplo, mediante la administración de un inhibidor de la proteína fosfatasa I (I-1) y sus fragmentos (por ejemplo, I1C), serca2a, proteínas con dedos de zinc que regulan el gen de fosfolambano, BARKct, receptor p2-adrenérgico, receptor quinasa p2-adrenérgico (BARK), fosfoinositida-3 quinasa (PI3 quinasa), S100A1, parvalbúmina, adenilil ciclasa tipo 6, una molécula que afecta la inactivación del receptor quinasa tipo 2 acoplado a proteína G, tal como un bARKct constitutivamente activo truncado; calsarcina, ARNi contra fosfolambano; inhibidor de fosfolambano o moléculas dominantes negativas tales como fosfolambano S16E, etc.), artritis (factores de crecimiento similares a la insulina), trastornos articulares (factor 1 y/o 2 de crecimiento similar a la insulina), hiperplasia de la íntima (por ejemplo, mediante la administración de enos, inos), mejorar la supervivencia de trasplantes de corazón (superóxido dismutasa), SIDA (CD4 soluble), atrofia muscular (factor I de crecimiento similar a la insulina), deficiencia renal (eritropoyetina), anemia (eritropoyetina), artritis (factores antiinflamatorios tales como IRAP y el receptor soluble de TNFa), hepatitis (interferón a), deficiencia del receptor de LDL (receptor de LDL), hiperamonemia (ornitina transcarbamilasa), enfermedad de Krabbe (galactocerebrosidasa), enfermedad de Batten, ataxias cerebrales espinales incluyendo SCA1, SCA2 y SCA3, fenilcetonuria (fenilalanina hidroxilasa), enfermedades autoinmunes y similares. La divulgación puede usarse además después del trasplante de órganos para aumentar el éxito del trasplante y/o para reducir los efectos secundarios negativos del trasplante de órganos o terapias complementarias (por ejemplo, administrando agentes inmunosupresores o ácidos nucleicos inhibidores para bloquear la producción de citocinas). Como otro ejemplo, las proteínas morfogénicas óseas (incluyendo BNP 2, 7, etc., RANKL y/o VEGF) se pueden administrar con un aloinjerto óseo, por ejemplo, después de una rotura o extirpación quirúrgica en un paciente con cáncer.
La divulgación también se puede usar para producir células madre pluripotentes inducidas (iPS). Por ejemplo, se puede usar un vector viral de la divulgación para administrar ácido o ácidos nucleicos asociados a células madre en una célula no pluripotente, tal como fibroblastos adultos, células cutáneas, células hepáticas, células renales, células adiposas, células cardíacas, células neurales, células epiteliales, células endoteliales y similares. Se conocen en la técnica ácidos nucleicos que codifican factores asociados con células madre. Ejemplos no limitantes de tales factores asociados con las células madre y la pluripotencia incluyen Oct-3/4, la familia SOX (por ejemplo, SOX1, SOX2, SOX3 y/o SOX15), la familia Klf (por ejemplo, Klf1, Klf2, Klf4 y/o Klf5 ), la familia Myc (por ejemplo, C-myc, L-myc y/o N-myc), NANOG y/o LIN28.
La divulgación también se puede practicar para tratar y/o prevenir un trastorno metabólico tal como diabetes (por ejemplo, insulina), hemofilia (por ejemplo, factor IX o factor VIII), un trastorno de almacenamiento lisosómico tal como un trastorno de mucopolisacaridosis (por ejemplo, síndrome de Sly [p-glucuronidasa], síndrome de Hurler [aL-iduronidasa], síndrome de Scheie [aL-iduronidasa], síndrome de Hurler-Scheie [aL-iduronidasa], síndrome de Hunter [iduronato sulfatasa], síndrome A de Sanfilippo [heparano sulfamidasa], B [N-acetilglucosaminidasa], C [acetil-CoA: aglucosaminida acetiltransferasa], D [N-acetilglucosamina 6-sulfatasa], síndrome A de Morquio [galactosa-6-sulfato sulfatasa], B [p-galactosidasa], síndrome Maroteaux-Lamy [N-acetilgalactosamina-4-sulfatasa], etc.), enfermedad de Fabry (a-galactosidasa), enfermedad de Gaucher (glucocerebrosidasa) o un trastorno de almacenamiento de glucógeno (por ejemplo, enfermedad de Pompe; a-glucosidasa del ácido lisosómico).
La transferencia de genes tiene un uso potencial sustancial para comprender y proporcionar terapia para estados patológicos. Hay una serie de enfermedades hereditarias en las que se conocen genes defectuosos y se han clonado. En general, los estados patológicos anteriores se dividen en dos clases: estados de deficiencia, generalmente de enzimas, que generalmente se heredan de manera recesiva, y estados desequilibrados, que pueden involucrar proteínas reguladoras o estructurales, y que generalmente se heredan de manera dominante. Para las enfermedades en estado de deficiencia, la transferencia de genes puede usarse para llevar un gen normal a los tejidos afectados para la terapia de reemplazo, así como para crear modelos animales para la enfermedad usando mutaciones antisentido. Para estados de enfermedad desequilibrados, la transferencia de genes se puede utilizar para crear un estado de enfermedad en un sistema modelo, que luego se puede utilizar en los esfuerzos para contrarrestar el estado de enfermedad. Por lo tanto, los vectores virales de acuerdo con la presente divulgación permiten el tratamiento y/o la prevención de enfermedades genéticas.
Los vectores virales de acuerdo con la presente divulgación también se pueden emplear para proporcionar un ARN funcional a una célula in vitro o in vivo. La expresión del ARN funcional en la célula, por ejemplo, puede disminuir la expresión de una proteína diana particular por parte de la célula. Por consiguiente, se puede administrar ARN funcional para disminuir la expresión de una proteína particular en un sujeto que lo necesite. También se puede administrar ARN funcional a células in vitro para regular la expresión génica y/o la fisiología celular, por ejemplo, para optimizar los sistemas de cultivo de células o tejidos o en métodos de cribado.
Además, los vectores virales de acuerdo con la presente divulgación encuentran uso en métodos de diagnóstico y cribado, mediante los cuales un ácido nucleico de interés se expresa de manera transitoria o estable en un sistema de cultivo celular, o alternativamente, en un modelo animal transgénico.
Los vectores virales de la presente divulgación también se pueden usar para diversos fines no terapéuticos, que incluyen, entre otros, el uso en protocolos para evaluar el direccionamiento de genes, eliminación, transcripción, traducción, etc., como sería evidente para un experto en la técnica. Los vectores virales también se pueden utilizar con el fin de evaluar la seguridad (propagación, toxicidad, inmunogenicidad, etc.). Dichos datos, por ejemplo, son considerados por la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos como parte del proceso de aprobación regulatoria antes de la evaluación de la eficacia clínica.
Los vectores virales de la presente divulgación pueden usarse para producir una respuesta inmune en un sujeto. De acuerdo con esto, se puede administrar a un sujeto un vector viral que comprende una secuencia de ácido nucleico heteróloga que codifica un polipéptido inmunogénico, y el sujeto monta una respuesta inmune activa contra el polipéptido inmunogénico. Los polipéptidos inmunogénicos son los descritos anteriormente. Puede producirse una respuesta inmunitaria protectora.
Alternativamente, el vector viral puede administrarse a una célula ex vivo y la célula alterada se administra al sujeto. El vector viral que comprende el ácido nucleico heterólogo se introduce en la célula y la célula se administra al sujeto, en la que el ácido nucleico heterólogo que codifica el inmunógeno puede expresarse e inducir una respuesta inmune en el sujeto contra el inmunógeno. En particular, la célula puede ser una célula presentadora de antígenos (por ejemplo, una célula dendrítica).
Una "respuesta inmune activa" o "inmunidad activa" se caracteriza por la "participación de los tejidos y células del huésped después de un encuentro con el inmunógeno". Implica la diferenciación y proliferación de células inmunocompetentes en tejidos linforreticulares, lo que conduce a la síntesis de anticuerpos o el desarrollo de reactividad mediada por células, o ambos. Herbert B. Herscowitz, Immunophysiology: Cell Function and Cellular Interactions in Antibody Formation, en IMMUNOLOGY: BASIC PROCESSES 117 (Joseph A. Bellanti ed., 1985). Dicho de manera alternativa, el huésped monta una respuesta inmune activa después de la exposición a un inmunógeno por infección o por vacunación. La inmunidad activa puede contrastarse con la inmunidad pasiva, que se adquiere mediante la "transferencia de sustancias preformadas (anticuerpo, factor de transferencia, injerto tímico, interleucina-2) de un huésped inmunizado activamente a un huésped no inmune". Id.
Una respuesta inmune "protectora" o inmunidad "protectora" como se usa en este documento indica que la respuesta inmune confiere algún beneficio al sujeto porque previene o reduce la incidencia de la enfermedad. Alternativamente, una respuesta inmune protectora o inmunidad protectora puede ser útil en el tratamiento y/o prevención de enfermedades, en particular cáncer o tumores (por ejemplo, previniendo el cáncer o la formación de tumores, provocando la regresión de un cáncer o tumor y/o previniendo metástasis y/o previniendo el crecimiento de nódulos metastásicos). Los efectos protectores pueden ser completos o parciales, siempre que los beneficios del tratamiento superen sus desventajas.
En particular, el vector viral o la célula que comprende el ácido nucleico heterólogo se puede administrar en una cantidad inmunogénicamente eficaz, como se describe a continuación.
Los vectores virales de la presente divulgación también se pueden administrar para inmunoterapia contra el cáncer mediante la administración de un vector viral que exprese uno o más antígenos de células cancerosas (o una molécula inmunológicamente similar) o cualquier otro inmunógeno que produzca una respuesta inmune contra una célula cancerosa. Para ilustrar, se puede producir una respuesta inmune contra un antígeno de la célula cancerosa en un sujeto administrando un vector viral que comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica el antígeno de la célula cancerosa, por ejemplo, para tratar a un paciente con cáncer y/o para prevenir que el cáncer se desarrolle en el sujeto. El vector viral se puede administrar a un sujeto in vivo o mediante el uso de métodos ex vivo, como se describe en el presente documento. Alternativamente, el antígeno del cáncer puede expresarse como parte de la cápside del virus o asociarse de otro modo con la cápside del virus (por ejemplo, como se describió anteriormente).
Como otra alternativa, se puede administrar cualquier otro ácido nucleico terapéutico (por ejemplo, ARNi) o polipéptido (por ejemplo, citocina) conocido en la técnica para tratar y/o prevenir el cáncer.
Como se usa en este documento, el término "cáncer" abarca cánceres formadores de tumores. Asimismo, el término "tejido canceroso" abarca tumores. Un "antígeno de células cancerosas" abarca los antígenos tumorales.
El término "cáncer" tiene su significado entendido en la técnica, por ejemplo, un crecimiento incontrolado de tejido que tiene el potencial de extenderse a sitios distantes del cuerpo (es decir, hacer metástasis). Los ejemplos de cánceres incluyen, pero no se limitan a, melanoma, adenocarcinoma, timoma, linfoma (por ejemplo, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin), sarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de colon, leucemia, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de riñón, cáncer de páncreas, cáncer de cerebro y cualquier otro cáncer o afección maligna ahora conocida o identificada posteriormente. La divulgación proporciona un método para tratar y/o prevenir cánceres formadores de tumores.
El término "tumor" también se entiende en la técnica, por ejemplo, como una masa anormal de células indiferenciadas dentro de un organismo multicelular. Los tumores pueden ser malignos o benignos. Los métodos descritos en este documento pueden usarse para prevenir y tratar tumores malignos.
Por los términos "tratar el cáncer", "tratamiento de cáncer" y términos equivalentes se pretende que la gravedad del cáncer se reduzca o al menos se elimine parcialmente y/o la progresión de la enfermedad se ralentice y/o controle y/o la enfermedad se estabiliza. En particular, estos términos indican que la metástasis del cáncer se previene o reduce o al menos se elimina parcialmente y/o que se previene o reduce o al menos se elimina parcialmente el crecimiento de nódulos metastásicos.
Por los términos "prevención del cáncer" o "que previene el cáncer" y términos equivalentes se pretende que los métodos eliminen, al menos parcialmente, o reduzcan y/o retrasen la incidencia y/o la gravedad de la aparición del cáncer. Dicho de forma alternativa, la aparición del cáncer en el sujeto puede reducirse en probabilidad o probabilidad y/o retrasarse.
En particular, las células pueden extraerse de un sujeto con cáncer y ponerse en contacto con un vector viral que exprese un antígeno de células cancerosas de acuerdo con la presente divulgación. A continuación, la célula modificada se administra al sujeto, por lo que se provoca una respuesta inmunitaria contra el antígeno de la célula cancerosa. Este método puede emplearse ventajosamente con sujetos inmunodeprimidos que no pueden montar una respuesta inmune suficiente in vivo (es decir, no pueden producir anticuerpos potenciadores en cantidades suficientes).
Se sabe en la técnica que las respuestas inmunitarias pueden potenciarse mediante citocinas inmunomoduladoras (por ejemplo, interferón a, interferón p, interferón y, interferón w, interferón t, interleucina 1a, interleucina 1p, interleucina 2, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 5, interleucina 6, interleucina 7, interleucina 8, interleucina 9, interleucina 10, interleucina 11, interleucina 12, interleucina 13, interleucina 14, interleucina 18, factor de crecimiento de células B, ligando CD40, factor de necrosis tumoral a, factor de necrosis tumoral p, proteína 1 quimioatrayente de monocitos, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos y linfotoxina). Por consiguiente, se pueden administrar citocinas inmunomoduladoras (preferiblemente, citocinas inductoras de CTL) a un sujeto junto con el vector viral.
Las citocinas se pueden administrar mediante cualquier método conocido en la técnica. Se pueden administrar al sujeto citocinas exógenas, o alternativamente, se puede administrar al sujeto un ácido nucleico que codifica una citocina usando un vector adecuado, y la citocina se puede producir in vivo.
Sujetos, formulaciones farmacéuticas y modos de administración
Los vectores virales y las cápsides de acuerdo con la presente divulgación encuentran uso en aplicaciones tanto veterinarias como médicas. Los sujetos adecuados incluyen tanto aves como mamíferos. El término "aviar" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, pollos, patos, gansos, codornices, pavos, faisán, loros, periquitos y similares. El término "mamífero" como se usa en este documento incluye, pero no se limita a, humanos, primates no humanos, bovinos, ovinos, caprinos, equinos, felinos, caninos, lagomorfos, etc. Los sujetos humanos incluyen neonatos, infantes, juveniles, adultos y sujetos geriátricos.
El sujeto puede "necesitar" los métodos de la divulgación.
En particular, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un vector viral y/o cápside y/o proteína de la cápside y/o partícula viral de la divulgación en un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, agentes estabilizantes, tampones, vehículos, adyuvantes, diluyentes, etc. Para inyección, el vehículo será típicamente un líquido. Para otros métodos de administración, el vehículo puede ser sólido o líquido. Para la administración por inhalación, el vehículo será respirable y, opcionalmente, puede estar en forma de partículas sólidas o líquidas.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende un material que no es tóxico o bien indeseable, es decir, el material se puede administrar a un sujeto sin causar ningún efecto biológico indeseable.
Un aspecto de la presente divulgación es un método para transferir un ácido nucleico a una célula in vitro. El vector viral puede introducirse en las células con la multiplicidad apropiada de infección de acuerdo con métodos de transducción estándar adecuados para las células diana particulares. Los títulos del vector viral a administrar pueden variar, dependiendo del tipo y número de células diana, y del vector viral particular, y pueden ser determinados por los expertos en la técnica sin una experimentación indebida. Se pueden introducir en la célula al menos aproximadamente 103 unidades infecciosas, opcionalmente al menos aproximadamente 105 unidades infecciosas.
La célula o células en las que se introduce el vector viral pueden ser de cualquier tipo, incluidas, entre otras, células neurales (incluidas células de los sistemas nerviosos central y periférico, en particular, células cerebrales tales como neuronas y oligodendrocitos), células pulmonares, células del ojo (incluidas células retinianas, epitelio pigmentario de la retina y células corneales), células epiteliales (por ejemplo, células epiteliales intestinales y respiratorias), células musculares (por ejemplo, células del músculo esquelético, células del músculo cardíaco, células del músculo liso y/o células del músculo del diafragma), células dendríticas, células pancreáticas (incluidas las células de los islotes), células hepáticas, células miocárdicas, células óseas (por ejemplo, células madre de la médula ósea), células madre hematopoyéticas, células del bazo, queratinocitos, fibroblastos, células endoteliales, células de próstata, células germinales y similares. La célula puede ser cualquier célula progenitora. Como posibilidad adicional, la célula puede ser una célula madre (por ejemplo, célula madre neural, célula madre hepática). Como otra alternativa más, la célula puede ser una célula cancerosa o tumoral. Además, la célula puede ser de cualquier especie de origen, como se indicó anteriormente.
El vector viral se puede introducir en células in vitro con el fin de administrar la célula modificada a un sujeto. En particular, las células pueden haber sido extraídas de un sujeto, el vector viral se introduce en el mismo y luego las células se administran de nuevo al sujeto. En la técnica se conocen métodos para extraer células del sujeto para su manipulación ex vivo, seguido de la introducción de nuevo en el sujeto (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5.399.346). Alternativamente, el vector viral recombinante puede introducirse en células de un sujeto donante, en células cultivadas o en células de cualquier otra fuente adecuada, y las células se administran a un sujeto que lo necesite (es decir, un sujeto "receptor'').
Las células adecuadas para el suministro de ácido nucleico ex vivo son las descritas anteriormente. Las dosis de las células para administrar a un sujeto variarán según la edad, el estado y la especie del sujeto, el tipo de célula, el ácido nucleico que expresa la célula, el modo de administración y similares. Típicamente, se administrarán al menos alrededor de 102 a alrededor de 108 células o al menos alrededor de 103 a alrededor de 106 células por dosis en un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, las células transducidas con el vector viral pueden administrarse al sujeto en una cantidad eficaz para el tratamiento o eficaz para la prevención en combinación con un vehículo farmacéutico.
El vector viral puede introducirse en una célula y la célula puede administrarse a un sujeto para provocar una respuesta inmunogénica contra el polipéptido administrado (por ejemplo, expresado como un transgén o en la cápside). Normalmente, se administra una cantidad de células que expresan una cantidad inmunogénicamente eficaz del polipéptido en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una "cantidad inmunogénicamente eficaz" es una cantidad del polipéptido expresado que es suficiente para provocar una respuesta inmune activa contra el polipéptido en el sujeto al que se administra la formulación farmacéutica. En particular, la dosis es suficiente para producir una respuesta inmunitaria protectora (como se definió anteriormente). El grado de protección conferido no necesita ser completo o permanente, siempre que los beneficios de administrar el polipéptido inmunogénico superen cualquier desventaja del mismo.
Por lo tanto, la presente divulgación proporciona un método para administrar un ácido nucleico a una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con el vector viral, la partícula de virus y/o la composición de esta divulgación.
Se describe adicionalmente en el presente documento un método para administrar el vector viral, la partícula de virus y/o la cápside de virus de esta descripción a un sujeto. Por lo tanto, la presente divulgación también proporciona un método para administrar un ácido nucleico a un sujeto, que comprende administrar al sujeto una partícula de virus, un vector viral y/o una composición de esta divulgación. La administración de los vectores virales, partículas de virus y/o cápsides de acuerdo con la presente divulgación a un sujeto humano o un animal que lo necesite puede ser por cualquier medio conocido en la técnica. Opcionalmente, el vector viral, la partícula de virus y/o la cápside se administra en una dosis eficaz de tratamiento o de prevención eficaz en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los vectores virales y/o las cápsides de la divulgación se pueden administrar además para provocar una respuesta inmunogénica (por ejemplo, como una vacuna). Normalmente, las composiciones inmunogénicas de la presente divulgación comprenden una cantidad inmunogénicamente eficaz de vector viral y/o cápside en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, la dosis es suficiente para producir una respuesta inmunitaria protectora (como se definió anteriormente). El grado de protección conferido no necesita ser completo o permanente, siempre que los beneficios de administrar el polipéptido inmunogénico superen cualquier desventaja del mismo. Los sujetos e inmunógenos son como se describió anteriormente.
Las dosis del vector viral y/o cápside que se administrarán a un sujeto dependen del modo de administración, la enfermedad o afección a tratar y/o prevenir, la afección del sujeto individual, el vector viral o cápside particular, y el ácido nucleico que se va a administrar, y similares, y se puede determinar de manera rutinaria. Ejemplos de dosis para lograr efectos terapéuticos son títulos de al menos aproximadamente 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013, 1014, 1015 unidades de transducción, opcionalmente alrededor de 108-1013 unidades de transducción.
En particular, se puede emplear más de una administración (por ejemplo, dos, tres, cuatro o más administraciones) para lograr el nivel deseado de expresión génica durante un período de varios intervalos, por ejemplo, diario, semanal, mensual, anual, etc.
Los ejemplos de modos de administración incluyen oral, rectal, transmucosa, intranasal, inhalación (por ejemplo, mediante un aerosol), bucal (por ejemplo, sublingual), vaginal, intratecal, intraocular, transdérmica, in útero (o in ovo), parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular [incluida la administración al músculo esquelético, diafragma y/o cardíaco], intradérmica, intrapleural, intracerebral e intraarticular), tópica (por ejemplo, a las superficies de la piel y mucosas, incluidas las superficies de las vías respiratorias, y administración transdérmica), intralinfática y similares, así como inyección directa en tejidos u órganos (por ejemplo, en el hígado, músculo esquelético, músculo cardíaco, músculo del diafragma o cerebro). La administración también puede ser a un tumor (por ejemplo, en o cerca de un tumor o un ganglio linfático). La ruta más adecuada en cualquier caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección que se esté tratando y/o previniendo y de la naturaleza del vector particular que se esté utilizando.
La administración al músculo esquelético de acuerdo con la presente divulgación incluye, pero no se limita a, la administración al músculo esquelético en las extremidades (por ejemplo, brazo superior, antebrazo, pierna superior y/o pierna inferior), espalda, cuello, cabeza (por ejemplo, lengua), tórax, abdomen, pelvis/perineo y/o dedos. Los músculos esqueléticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, abductor digiti minimi (en la mano), abductor digiti minimi (en el pie), abductor hallucis, abductor ossis metatarsi quinti, abductor pollicis brevis, abductor pollicis longus, adductor brevis, adductor hallucis, adductor longus, adductor magnus, adductor pollicis, anconeus, anterior scalene, articularis genus, biceps brachii, biceps femoris, brachialis, brachioradialis, buccinator, coracobrachialis, corrugator supercilii, deltoid, depressor anguli oris, depressor labii inferioris, digastric, dorsal interossei (en la mano), dorsal interossei (en el pie), extensor carpi radialis brevis, extensor carpi radialis longus, extensor carpi ulnaris, extensor digiti minimi, extensor digitorum, extensor digitorum brevis, extensor digitorum longus, extensor hallucis brevis, extensor hallucis longus, extensor indicis, extensor pollicis brevis, extensor pollicis longus, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris, flexor digiti minimi brevis (en la mano), flexor digiti minimi brevis (en el pie), flexor digitorum brevis, flexor digitorum longus, flexor digitorum profundus, flexor digitorum superficialis, flexor hallucis brevis, flexor hallucis longus, flexor pollicis brevis, flexor pollicis longus, frontalis, gastrocnemius, geniohyoid, gluteus maximus, gluteus medius, gluteus minimus, gracilis, iliocostalis cervicis, iliocostalis lumborum, iliocostalis thoracis, illiacus, inferior gemellus, inferior oblique, inferior rectus, infraspinatus, interspinalis, intertransversi, lateral pterygoid, lateral rectus, latissimus dorsi, levator anguli oris, levator labii superioris, levator labii superioris alaeque nasi, levator palpebrae superioris, levator scapulae, long rotators, longissimus capitis, longissimus cervicis, longissimus thoracis, longus capitis, longus colli, lumbricals (en la mano), lumbricals (en el pie), masseter, medial pterygoid, medial rectus, middle scalene, multifidus, mylohyoid, obliquus capitis inferior, obliquus capitis superior, obturator externus, obturator internus, occipitalis, omohyoid, opponens digiti minimi, opponens pollicis, orbicularis oculi, orbicularis oris, palmar interossei, palmaris brevis, palmaris longus, pectineus, pectoralis major, pectoralis minor, peroneus brevis, peroneus longus, peroneus tertius, piriformis, plantar interossei, plantaris, platysma, popliteus, posterior scalene, pronator quadratus, pronator teres, psoas major, quadratus femoris, quadratus plantae, rectus capitis anterior, rectus capitis lateralis, rectus capitis posterior major, rectus capitis posterior minor, rectus femoris, rhomboid major, rhomboid minor, risorius, sartorius, scalenus minimus, semimembranosus, semispinalis capitis, semispinalis cervicis, semispinalis thoracis, semitendinosus, serratus anterior, rotadores cortos, soleus, spinalis capitis, spinalis cervicis, spinalis thoracis, splenius capitis, splenius cervicis, sternocleidomastoid, sternohyoid, sternothyroid, stylohyoid, subclavius, subscapularis, superior gemellus, superior oblique, superior rectus, supinator, supraspinatus, temporalis, tensor fascia lata, teres major, teres minor, thoracis, thyrohyoid, tibialis anterior, tibialis posterior, trapezius, triceps brachii, vastus intermedius, vastus lateralis, vastus medialis, zygomaticus major, y zygomaticus minor, y cualquier otro músculo esquelético adecuado como se conoce en la técnica.
El vector y/o la cápside viral se pueden administrar al músculo esquelético mediante administración intravenosa, administración intraarterial, administración intraperitoneal, perfusión de extremidades (opcionalmente, perfusión de extremidades aisladas de una pierna y/o brazo; véase, por ejemplo, Arruda et al., (2005) Blood 105: 3458-3464) y/o inyección intramuscular directa. En particular, el vector viral y/o la cápside pueden administrarse a una extremidad (brazo y/o pierna) de un sujeto (por ejemplo, un sujeto con distrofia muscular tal como DMD) por perfusión de extremidades, perfusión de extremidades opcionalmente aislada (por ejemplo, por administración intravenosa o intraarticular). Los vectores virales y/o cápsides de la divulgación se pueden administrar ventajosamente sin emplear técnicas "hidrodinámicas". La administración al tejido (por ejemplo, al músculo) de los vectores de la técnica anterior a menudo se mejora mediante técnicas hidrodinámicas (por ejemplo, administración intravenosa/intravenosa en un gran volumen), que aumentan la presión en la vasculatura y facilitan la capacidad del vector para cruzar la barrera de células endoteliales. En particular, los vectores virales y/o cápsides de la divulgación se pueden administrar en ausencia de técnicas hidrodinámicas tales como infusiones de alto volumen y/o presión intravascular elevada (por ejemplo, presión sistólica mayor que la normal, por ejemplo, menor o igual a un aumento del 5%, 10%, 15%, 20%, 25% en la presión intravascular sobre la presión sistólica normal). Dichos métodos pueden reducir o evitar los efectos secundarios asociados con técnicas hidrodinámicas tales como edema, daño nervioso y/o síndrome compartimental.
La administración al músculo cardíaco incluye la administración a la aurícula izquierda, aurícula derecha, ventrículo izquierdo, ventrículo derecho y/o tabique. El vector viral y/o la cápside pueden administrarse al músculo cardíaco mediante administración intravenosa, administración intraarterial tal como administración intraaórtica, inyección cardíaca directa (por ejemplo, en la aurícula izquierda, aurícula derecha, ventrículo izquierdo, ventrículo derecho) y/o perfusión de arterias coronarias.
La administración al músculo del diafragma puede realizarse mediante cualquier método adecuado, incluida la administración intravenosa, la administración intraarterial y/o la administración intraperitoneal.
La administración a un tejido diana también se puede lograr administrando un depósito que comprende el vector y/o la cápside viral. Un depósito que comprende el vector y/o la cápside viral puede implantarse en tejido de músculo esquelético, cardíaco y/o del diafragma o el tejido puede ponerse en contacto con una película u otra matriz que comprenda el vector y/o la cápside viral. Tales matrices o sustratos implantables se describen en la patente de los Estados Unidos No. 7.201.898.
En particular, un vector viral y/o cápside de virus de acuerdo con la presente divulgación se puede administrar al músculo esquelético, al músculo del diafragma y/o al músculo cardíaco (por ejemplo, para tratar y/o prevenir distrofia muscular, enfermedad cardíaca [por ejemplo, PAD o insuficiencia cardíaca congestiva]).
La divulgación puede usarse para tratar y/o prevenir trastornos del músculo esquelético, cardíaco y/o del diafragma.
La divulgación puede proporcionar un método para tratar y/o prevenir la distrofia muscular en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método: administrar una cantidad eficaz de tratamiento o prevención de un vector viral de la divulgación a un sujeto mamífero, en el que el vector viral comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica distrofina, una minidistrofina, una microdistrofina, propéptido de miostatina, folistatina, receptor soluble de activina tipo II, IGF-1, polipéptidos antiinflamatorios tales como el mutante dominante Ikappa B, sarcospan, utrofina, una microdistrofina, laminina a2, sarcoglicano a, sarcoglicano p, sarcoglicano y, sarcoglicano 8, IGF-1, un anticuerpo o fragmento de anticuerpo contra miostatina o propéptido de miostatina y/o ARNi contra miostatina. En particular, el vector viral se puede administrar al músculo esquelético, diafragma y/o cardíaco como se describe en otra parte del presente documento.
Alternativamente, la divulgación se puede practicar para administrar un ácido nucleico al músculo esquelético, cardíaco o del diafragma, que se usa como plataforma para la producción de un polipéptido (por ejemplo, una enzima) o ARN funcional (por ejemplo, ARNi, microARN, ARN antisentido) que normalmente circula en la sangre o para el suministro sistémico a otros tejidos para tratar o prevenir un trastorno (por ejemplo, un trastorno metabólico, tal como diabetes [por ejemplo, insulina], hemofilia [por ejemplo, factor IX o factor VIII], un trastorno de mucopolisacáridos [por ejemplo, síndrome de Sly, síndrome de Hurler, síndrome de Scheie, síndrome de Hurler-Scheie, síndrome de Hunter, síndrome A, B, C, D de Sanfilippo, síndrome de Morquio, síndrome de Maroteaux-Lamy, etc.] o un trastorno de almacenamiento lisosómico como la enfermedad de Gaucher [glucocerebrosidasa] o la enfermedad de Fabry [a-galactosidasa A] o un trastorno de almacenamiento de glucógeno como la enfermedad de Pompe [a-glucosidasa del ácido lisosómico]). En este documento se describen otras proteínas adecuadas para tratar y/o prevenir trastornos metabólicos. El uso del músculo como plataforma para expresar un ácido nucleico de interés se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos US 2002/019218.
Por lo tanto, la divulgación abarca además un método para tratar y/o prevenir un trastorno metabólico en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método: administrar una cantidad eficaz de tratamiento o prevención de un vector viral de la divulgación al músculo esquelético de un sujeto, en el que el vector viral comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica un polipéptido, en el que el trastorno metabólico es el resultado de una deficiencia y/o defecto en el polipéptido. En este documento se describen trastornos metabólicos ilustrativos y ácidos nucleicos heterólogos que codifican polipéptidos. Opcionalmente, el polipéptido se secreta (por ejemplo, un polipéptido que es un polipéptido secretado en su estado nativo o que ha sido modificado para ser secretado, por ejemplo, mediante asociación operativa con una secuencia señal secretora como se conoce en la técnica). Sin estar limitado por ninguna teoría en particular, la administración al músculo esquelético puede dar como resultado la secreción del polipéptido en la circulación sistémica y el suministro al tejido o tejidos diana. Los métodos para administrar vectores virales al músculo esquelético se describen con más detalle en el presente documento.
La divulgación también se puede poner en práctica para producir ARN antisentido, ARNi u otro ARN funcional (por ejemplo, una ribozima) para la administración sistémica.
La divulgación también proporciona un método para tratar y/o prevenir la insuficiencia cardíaca congénita o PAD en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz para el tratamiento o la prevención de un vector viral de la divulgación a un sujeto mamífero, en el que el vector viral comprende un ácido nucleico heterólogo que codifica, por ejemplo, un endorreticulo sarcoplásmico Ca2+-ATPasa (SERCA2a), un factor angiogénico, inhibidora de fosfatasa I (I-1) y fragmentos del mismo (por ejemplo, I1C), ARNi contra fosfolambano; una molécula inhibidora o dominante negativa de fosfolambano tal como fosfolambano S16E, una proteína con dedo de zinc que regula el gen del fosfolambano, el receptor p2-adrenérgico, el receptor quinasa p2-adrenérgico (BARK), la quinasa PI3, calsarcano, un inhibidor del receptor quinasa p-adrenérgico (pARKct), inhibidor 1 de la proteína fosfatasa 1 y fragmentos de la misma (por ejemplo, I1C), S100A1, parvalbúmina, adenilil ciclasa tipo 6, una molécula que efectúa la eliminación del receptor quinasa tipo 2 acoplado a proteína G, tal como un bARKct constitutivamente activo truncado, Pim 1, PGC-1a, SOD-1, s Od -2, EC-SOD, Calicreína, HIF, timosina-p4, mir-1, mir-133, mir-206, mir-208 y/o mir-26a.
Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en líquido antes de la inyección, o como emulsiones. Alternativamente, se puede administrar el vector viral y/o las cápsides de virus de la divulgación de una manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, en una formulación de liberación prolongada o de depósito. Además, el vector y/o la cápside viral del virus se pueden administrar adheridos a una matriz implantable quirúrgicamente (por ejemplo, como se describe en la publicación de patente de los Estados Unidos US-2004-0013645-A1).
Los vectores virales y/o cápsides de virus descritos en este documento se pueden administrar a los pulmones de un sujeto por cualquier medio adecuado, opcionalmente administrando una suspensión en aerosol de partículas respirables que comprenden los vectores virales y/o las cápsides de virus, que el sujeto inhala. Las partículas respirables pueden ser líquidas o sólidas. Los aerosoles de partículas líquidas que comprenden los vectores virales y/o las cápsides de virus se pueden producir por cualquier medio adecuado, tal como con un nebulizador de aerosol impulsado por presión o un nebulizador ultrasónico, como es conocido por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 4.501.729. Los aerosoles de partículas sólidas que comprenden los vectores virales y/o las cápsides pueden producirse igualmente con cualquier generador de aerosol de medicamento en partículas sólidas, mediante técnicas conocidas en la técnica farmacéutica.
Los vectores virales y las cápsides de virus se pueden administrar a tejidos del SNC (por ejemplo, cerebro, ojo) y pueden resultar ventajosamente en una distribución más amplia del vector viral o de la cápside de la que se observaría en ausencia de la presente divulgación.
En particular, los vectores de administración de la divulgación se pueden administrar para tratar enfermedades del SNC, que incluyen trastornos genéticos, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos y tumores. Enfermedades ilustrativas del SNC incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Canavan, enfermedad de Leigh, enfermedad de Refsum, síndrome de Tourette, esclerosis lateral primaria, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular progresiva, enfermedad de Pick, distrofia muscular, esclerosis múltiple, miastenia gravis, enfermedad de Binswanger, traumatismo debido a lesión en la médula espinal o en la cabeza, enfermedad de Tay Sachs, enfermedad de Lesch-Nyan, epilepsia, infartos cerebrales, trastornos psiquiátricos que incluyen trastornos del estado de ánimo (por ejemplo, depresión, trastorno afectivo bipolar, trastorno afectivo persistente, trastorno secundario del estado de ánimo), esquizofrenia, dependencia de drogas (por ejemplo, alcoholismo y otras dependencias de sustancias), neurosis (por ejemplo, ansiedad, trastorno obsesivo, trastorno somatomorfo, trastorno disociativo, duelo, depresión posparto), psicosis (por ejemplo, alucinaciones y delirios), demencia, paranoia, trastorno por déficit de atención, trastornos psicosexuales, trastornos del sueño, trastornos por dolor, trastornos de alimentación o de peso (por ejemplo, obesidad, caquexia, anorexia nerviosa y bulemia) y cánceres y tumores (por ejemplo, tumores pituitarios) del SNC.
Los trastornos del SNC incluyen trastornos oftálmicos que involucran la retina, el tracto posterior y el nervio óptico (por ejemplo, retinitis pigmentosa, retinopatía diabética y otras enfermedades degenerativas de la retina, uveítis, degeneración macular relacionada con la edad, glaucoma).
La mayoría, si no todas, las enfermedades y trastornos oftálmicos están asociados con uno o más de tres tipos de indicaciones: (1) angiogénesis, (2) inflamación y (3) degeneración. Los vectores de administración de la presente divulgación se pueden emplear para administrar factores anti-angiogénicos; factores antiinflamatorios; factores que retardan la degeneración celular, promueven la conservación de células o promueven el crecimiento celular y combinaciones de los anteriores.
La retinopatía diabética, por ejemplo, se caracteriza por angiogénesis. La retinopatía diabética se puede tratar administrando uno o más factores anti-angiogénicos intraocularmente (por ejemplo, en el vítreo) o periocularmente (por ejemplo, en la región de sub-Tenon). También pueden coadministrarse uno o más factores neurotróficos, intraocularmente (por ejemplo, intravítreamente) o periocularmente.
La uveítis implica inflamación. Se pueden administrar uno o más factores antiinflamatorios mediante administración intraocular (por ejemplo, vítreo o cámara anterior) de un vector de administración de la divulgación.
La retinitis pigmentosa, en comparación, se caracteriza por degeneración de la retina. La retinitis pigmentosa se puede tratar por vía intraocular (por ejemplo, administración vítrea) de un vector de administración que codifica uno o más factores neurotróficos.
La degeneración macular relacionada con la edad implica tanto angiogénesis como degeneración retiniana. Este trastorno puede tratarse administrando los vectores de suministro de la invención que codifican uno o más factores neurotróficos por vía intraocular (por ejemplo, vítrea) y/o uno o más factores anti-angiogénicos por vía intraocular o periocular (por ejemplo, en la región de sub-Tenon).
El glaucoma se caracteriza por un aumento de la presión ocular y la pérdida de células ganglionares de la retina. Los tratamientos para el glaucoma incluyen la administración de uno o más agentes neuroprotectores que protegen a las células del daño excitotóxico usando los vectores de administración de la invención. Dichos agentes incluyen antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA), citocinas y factores neurotróficos, administrados intraocularmente, opcionalmente intravítreamente.
La presente divulgación puede usarse para tratar convulsiones, por ejemplo, para reducir el inicio, la incidencia o la gravedad de las convulsiones. La eficacia de un tratamiento terapéutico para las convulsiones puede evaluarse por medios conductuales (por ejemplo, temblores, tics en los ojos o la boca) y/o electrográficos (la mayoría de las convulsiones tienen anomalías electrográficas características). Por lo tanto, la divulgación también se puede utilizar para tratar la epilepsia, que se caracteriza por múltiples convulsiones a lo largo del tiempo.
La somatostatina (o un fragmento activo de la misma) se puede administrar al cerebro usando un vector de administración de la divulgación para tratar un tumor pituitario. De acuerdo con esto, el vector de administración que codifica la somatostatina (o un fragmento activo de la misma) se administra mediante microinfusión en la pituitaria. Asimismo, dicho tratamiento se puede utilizar para tratar la acromegalia (secreción anormal de la hormona del crecimiento de la pituitaria). Las secuencias de ácido nucleico (por ejemplo, GenBank acceso No. J00306) y aminoácidos (por ejemplo, GenBank acceso No. P01166; contiene péptidos activos procesados de somatostatina 28 y somatostatina 14) de somatostatinas conocidas en la técnica.
En particular, el vector puede comprender una señal secretora como se describe en la patente de los Estados Unidos No. 7.071.172.
El vector y/o la cápside viral de virus se pueden administrar al SNC (por ejemplo, al cerebro o al ojo). El vector viral y/o la cápside pueden introducirse en la médula espinal, tronco del encéfalo (bulbo raquídeo, protuberancia), cerebro medio (hipotálamo, tálamo, epitálamo, glándula pituitaria, sustancia negra, glándula pineal), cerebelo, telencéfalo (cuerpo estriado, cerebro incluidos los lóbulos occipital, temporal, parietal y frontal, corteza, ganglios basales, hipocampo y portaamígdala), sistema límbico, neocorteza, cuerpo estriado, cerebro y colículo inferior. El vector y/o la cápside viral también se pueden administrar a diferentes regiones del ojo tal como la retina, la córnea y/o el nervio óptico.
El vector y/o la cápside viral pueden administrarse en el líquido cerebroespinal (por ejemplo, mediante punción lumbar) para una administración más dispersa del vector de administración. El vector y/o la cápside del virus pueden administrarse además por vía intravascular al SNC en situaciones en las que se ha perturbado la barrera hematoencefálica (por ejemplo, tumor cerebral o infarto cerebral).
El vector y/o la cápside viral se pueden administrar a la región o regiones deseadas del SNC por cualquier vía conocida en la técnica, que incluye, entre otras, intratecal, intraocular, intracerebral, intraventricular, intravenosa (por ejemplo, en presencia de un azúcar tal como manitol), intranasal, intraaural, intraocular (por ejemplo, intravítrea, subretinal, cámara anterior) y periocular (por ejemplo, región de sub-Tenon) así como administración intramuscular con suministro retrógrado a las neuronas motoras.
En particular, el vector y/o la cápside viral se pueden administrar en una formulación líquida mediante inyección directa (por ejemplo, inyección estereotáctica) en la región o compartimento deseado en el s Nc . El vector y/o la cápside viral pueden proporcionarse mediante aplicación tópica en la región deseada o mediante administración intranasal de una formulación en aerosol. La administración en el ojo puede ser mediante la aplicación tópica de gotitas líquidas. Como alternativa adicional, el vector y/o la cápside viral se pueden administrar como una formulación sólida de liberación lenta (véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 7.201.898).
El vector viral se puede usar para el transporte retrógrado para tratar y/o prevenir enfermedades y trastornos que involucran neuronas motoras (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (ALS); atrofia muscular espinal (SMA), etc.). Por ejemplo, el vector viral se puede administrar al tejido muscular desde el que puede migrar a las neuronas.
Habiendo descrito la presente invención, la misma se explicará con mayor detalle en los siguientes ejemplos, que se incluyen en el presente documento únicamente con fines ilustrativos.
Ejemplos
Ejemplo 1. Modificación y selección combinatoria de vectores de AAV que evaden los anticuerpos (clones 1-26 de AAV1e)
El método para generar mutantes de AAVe que evaden anticuerpos es el siguiente. En la Figura 1 se proporciona una descripción esquemática general del enfoque. Como ejemplo, la primera etapa implica la identificación de epítopos antigénicos tridimensionales conformacionales en la superficie de la cápside de AAV a partir de microscopía crioelectrónica. Los residuos seleccionados dentro de motivos antigénicos se someten luego a mutagénesis usando cebadores degenerados con cada codón sustituido por nucleótidos NNK y fragmentos de genes combinados mediante ensamblaje de Gibson y/o PCR de múltiples etapas. Los genes que codifican la cápside que contienen una biblioteca degenerada de motivos antigénicos mutados se clonan en un genoma de AAV de tipo silvestre para reemplazar la secuencia de ADN que codifica Cap original produciendo una biblioteca de plásmidos. A continuación, las bibliotecas de plásmidos se transfectan en líneas celulares productoras 293 para generar bibliotecas de cápside de AAV, que luego pueden someterse a selección. La generación exitosa de bibliotecas de AAV se confirma mediante secuenciación de ADN (Figura 2). Para seleccionar nuevas cepas de AAV que pueden escapar de los anticuerpos neutralizantes (NAb), las bibliotecas de AAV se someten a múltiples rondas de infección en células o tejidos específicos en presencia de un virus auxiliar tal como el adenovirus con o sin diferentes anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales o suero que contiene anticuerpos anti-AAV. Los lisados celulares recolectados de al menos una ronda de infección y replicación exitosas se secuencian para identificar aislados de AAV individuales que escapan a la neutralización del anticuerpo.
Como ejemplo específico no limitativo, los motivos antigénicos comunes en la proteína de la cápside de AAV1 (VP1) se sometieron a mutagénesis como se describió anteriormente. A continuación, las bibliotecas degeneradas se sometieron a infección en células endoteliales en cultivo durante cinco ciclos de infección y replicación. Las células se infectaron con bibliotecas de AAV1 el día 0, se infectaron con adenovirus el día 1 y se obtuvieron lisados celulares, así como el sobrenadante el día 7 después de la infección para repetir el ciclo de infección y replicación. Este procedimiento se repitió cinco veces, después de lo cual, de quince a veinte clones aislados de cada biblioteca se sometieron a análisis de secuencia de ADN (Figura 2). Cada secuencia única se etiquetó como AAV1e (# número), en la que el número representa el aislado clonal específico (Tablas 6.1 a 6.4).
Para la validación de mutantes de AAV1e y su capacidad para escapar de la neutralización, se diluyeron en serie anticuerpos neutralizantes de AAV1, 4E4 (Figura 3 superior) y 5H7 (Figura 3 inferior) en DMEM FBS al 5% en una placa de 96 pocillos. Se añadieron clones AAV1 y AAV1e que empaquetaban un casete CBA-Luc (5e7vg/pocillo) y se incubaron con anticuerpo en una placa de 96 pocillos durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron células 293 (4e5 células/pocillo) a la mezcla de virus anticuerpo y se incubaron a 37 °C, en incubadora de CO2 al 5% durante 48 h. El volumen final de la mezcla de anticuerpos, virus y células es de 100 pl. Luego se descartó el medio de los pocillos individuales y se reemplazó con 25 pl de tampón de lisis pasivo. Después de 30 min de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 25 pl de luciferina y se ensayó la expresión del transgén indicador (eficacia de transducción) usando un iluminómetro Victor3.
Para la validación de mutantes de AAV1e en modelos de ratón in vivo (Figura 4), se incubó previamente una dosis de 1e9vg/pl con anticuerpos neutralizantes 4E4 (1:500) o 5H7 (1:10), o con PBS durante 1h a temperatura ambiente. A cada ratón (6 - 8 semanas de edad, BALB/c, hembra) se le inyectaron 20 pl de la mezcla de virus y anticuerpo en cada músculo gastrocnemio de la pata trasera (2-10 gv/pata) mediante una inyección intramuscular.
Se anestesió a los ratones con isofluorano y se les inyectó 150 pl de RediJect D-lucifercina por vía intraperitoneal (IP) a diferentes intervalos de tiempo para la formación de imágenes de animales vivos y la expresión del indicador de luciferasa. Se obtuvieron imágenes de las actividades de luciferasa de cada ratón 1 minuto después de la inyección usando un sistema Xenogen IVIS Lumina®. Se realizaron imágenes de luciferasa de animales vivos 1 semana y 4 semanas después de la inyección y se cuantificaron las actividades de luciferasa para determinar las diferencias en la capacidad de los clones AAV1e para evadir los anticuerpos neutralizantes (Figura 4).
Para mejorar aún más las propiedades de evasión de anticuerpos, las mutaciones descubiertas en los clones AAV1e se combinaron en cápsides para generar nuevas cepas de AAV1e (clones 18 a 20). Estos clones se sometieron a ensayos de transducción in vitro con el fin de determinar su capacidad para evadir la neutralización de anticuerpos. Los clones AAV1e18 - 20 demostraron la capacidad de escapar tanto de los anticuerpos monoclonales contra a AV1 como de la muestra de suero humano que contiene anticuerpos policlonales (Figura 5).
Ejemplo 2. Modificación racional de vectores de AAV que evaden anticuerpos (AAV1e serie 27-36, AAV9e1 y AAV9e2)
Es probable que los actuales vectores de AAV WT tengan anticuerpos preexistentes dirigidos contra la superficie de la cápside, lo que evita una transducción eficaz. Los vectores de esta invención superan estas limitaciones.
Esta invención proporciona variantes de escape de anticuerpos de AAV que retienen la eficacia de la transducción. Están modificados para superar las respuestas de anticuerpos preexistentes con base en los sitios de interacción de la cápside y las estructuras de la cápside-anticuerpo, y se pueden modificar además para atacar tejidos específicos.
Se ha diseñado AAV1, así como variantes de AAV9 para escapar de la unión monoclonal de la cápside anti-AAV y la neutralización del anticuerpo del huésped con base en la información del epítopo antigénico obtenida a partir de la caracterización estructural tridimensional de las cápsides de AAV, los sitios de unión del receptor y las estructuras del complejo de AAV-anticuerpo determinadas por microscopía crioelectrónica y reconstrucción de imágenes. Estos vectores contienen alteraciones de aminoácidos en regiones variables de la cápside, que se han establecido como motivos antigénicos comunes (CAM; Tabla 5). Los residuos de aminoácidos dentro de estas CAM se han modificado para generar nuevas cepas de AAV que pueden escapar de los anticuerpos neutralizantes (serie AAVe) con el fin de superar la inmunidad preexistente (Tablas 7 y 8), que se ha informado que es perjudicial para la eficacia de la transducción de AAV en estudios preclínicos en animales y en ensayos clínicos en humanos. Se han probado los mutantes descritos en este documento y se han observado, utilizando enfoques bioquímicos que incluyen transferencias de puntos y ELISA (Figuras 6, 7, 9 y 11), que estos mutantes escapan al reconocimiento de los anticuerpos dirigidos a la cápside parental, escapan a la neutralización en presencia de anticuerpos anti-cápside (Figuras 8 y 10), y muestran un reconocimiento significativamente reducido por los sueros obtenidos de pacientes que participan en un ensayo clínico que utiliza AAV1 como vector de administración de genes (Figura 10).
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Tabla 6.1
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Tabla 6.2
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Tabla 6.3
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Tabla 6.4
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Tabla 7
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Tabla 8
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Ejemplo 3. Evolución iterativa con base en la estructura de variantes de AAV antigénicamente avanzadas para la transferencia de genes terapéuticos
Células, virus y anticuerpos. Las células HEK293 y MB 114 se mantuvieron en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% (ThermoFisher, Waltham, MA), 100 unidades/ml de penicilina y 10 |jg/ml de estreptomicina (P/S) (ThermoFisher, Waltham, MA) en CO2 al 5% a 37 °C. El adenovirus murino 1 (MAV-1) se adquirió a través de la American Type Culture Collection (ATCC, Manassas, VA) y se amplificó infectando células MB 114 con una multiplicidad de infección (MOI) de 1. El día 6 después de la infección (aproximadamente el 50% del efecto citopático (CPE)), se recolectaron los medios que contenían los virus MAV-1 de la progenie y se centrifugaron a 3000 g durante 5 min, y el sobrenadante se almacenó a -80 °C para estudios de evolución posteriores. Los anticuerpos monoclonales de ratón anti-AAV1 ADK1a, 4E4 y 5H7 se han descrito previamente. Se adquirieron muestras de suero humano no identificadas y sin tratamiento previo a través de Valley Biomedical, Winchester, VA. El suero sin tratar de macacos rhesus era del Yerkes National Primate Center. Los antisueros contra las cápsides de AAV1, generados mediante la inmunización de macacos rhesus por vía intramuscular (IM) con cápsides de AAV1, procedían del Oregon National Primate Center. Todo los sueros de ratón, de humano y de primate no humano utilizados en este estudio se inactivaron por calor a 55 °C durante 15 minutos antes de su uso.
Producción, purificación y cuantificación de AAV recombinante. Los vectores de AAV recombinante se produjeron transfectando cuatro placas de 150 mm que contenían células HEK293 al 70-80% de confluencia usando polietilenimina (PEI) de acuerdo con el protocolo de plásmido triple. Mediante este método se generaron vectores recombinantes que empaquetan genomas monocatenarios que codifican luciferasa de luciérnaga activada por el promotor de beta-actina de pollo (ssCBA-Luc) o proteína fluorescente verde autocomplementaria activada por un promotor híbrido de beta-actina de pollo (scCBh-GFP). Las etapas posteriores que implican la recolección de vectores de AAV recombinante y la purificación posterior se llevaron a cabo como se describió anteriormente. Los títulos del vector de AAV recombinante se determinaron mediante PCR cuantitativa (qPCR) con cebadores que amplifican las regiones de repetición terminal invertida (ITR) de AAV2, 5'-AACATGCTACGCAGAGAGGAGTGG-3' (SEQ ID NO: 477), 5'-CATGAGACAAGGAACCCCTAGTGATGGAG-3' (SEQ ID NO: 478).
Modelado estructural y análisis de huellas antigénicas de AAV. Las huellas antigénicas de los serotipos de AAV 1/6, AAV2, AAV5, AAV8 y AAV9 se determinaron utilizando estructuras previamente resueltas de cápsides de AAV complejadas con diferentes anticuerpos monoclonales de ratón. Para restringir la diversidad y maximizar la eficiencia de la generación de la biblioteca de AAV, solo se incluyeron para el análisis los residuos de aminoácidos en contacto directo con los anticuerpos. Los residuos de la superficie de contacto en cada serotipo se alinearon con el software Clustal Omega o se superpusieron estructuralmente usando PyMOL (Schrodinger, ciudad de Nueva York, NY). La alineación estructural reveló que las huellas de los anticuerpos de múltiples serotipos se superponen en las proximidades del eje de simetría 3 veces, alrededor del poro 5 veces y en la depresión 2 veces. De estos llamados motivos antigénicos comunes (CAM), se determinó que 12/18 de los anticuerpos analizados tienen contacto directo en la simetría 3 veces, lo que respalda la noción de que esta región es un determinante antigénico crítico. Para el estudio actual, se visualizaron las huellas antigénicas de tres anticuerpos monoclonales distintos (4E4, 5H7 y ADK1a) en la cápside de AAV1 (ID de PDB: 3ng9) y se generaron imágenes de la hoja de ruta utilizando el programa RIVEM.
Generación de bibliotecas de cápsides de AAV. Las bibliotecas de AAV se modificaron mediante mutagénesis de saturación de residuos de aminoácidos dentro de diferentes huellas antigénicas asociadas con distintos anticuerpos monoclonales descritos anteriormente. Brevemente, para el ensamblaje de Gibson, se ordenaron doce oligos con una longitud promedio de 70 nucleótidos de IDT (Coralville, IA). Cada oligo contiene al menos 15-20 nt de homología superpuesta con los oligos vecinos. Tres oligos contenían nucleótidos degenerados (NNK) dentro de regiones genómicas que codifican diferentes huellas antigénicas. A continuación, se generaron bibliotecas de plásmidos mediante ensamblaje in vitro de múltiples oligos usando la mezcla de ensamblaje de alta fidelidad de Gibson (NEB, Ipswich, MA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los fragmentos ensamblados se amplificaron por PCR durante 10 ciclos usando Phusion HF (NEB, Ipswich, MA) o se clonaron directamente en plásmidos pTR-AAV1** entre los sitios de restricción BspEI y Sbfl. El plásmido pTR-AAV1** contiene genes que codifican Rep de AAV2 y Cap AAV1con 2 codones de parada en las posiciones 490 y 491 (numeración de VP1 de AAV1) introducidos por mutagénesis dirigida al sitio (Agilent, Santa Clara, CA). El constructo completo está flanqueado por repeticiones terminales invertidas (ITR) de AAV2 para permitir el empaquetamiento y la replicación de bibliotecas de AAV1 pseudotipadas tras la coinfección con virus auxiliares. Es digno de mención que el gen de la cápside de AAV1** se incorporó antes de la clonación de la biblioteca para reducir la contaminación de AAV1 de tipo silvestre dentro de las diferentes bibliotecas. A continuación, las reacciones de ligación se concentraron y purificaron mediante precipitación con etanol. Los productos de ligación purificados se sometieron a electroporación en DH10B electroMax (Invitrogen, Carlsbad, CA) y se sembraron directamente en placas de bioensayo múltiples de 5245 mm2 (Corning, Corning, NY) para evitar el sesgo de los cultivos en suspensión bacteriana. El ADN plasmídico de las bibliotecas de pTR-AAV1CAM se purificó a partir de colonias agrupadas cultivadas en placas de agar LB usando un kit Maxiprep (Invitrogen, Carlsbad, CA).
Evolución dirigida de nuevas cepas CAM de AAV. Se transfectaron cantidades iguales (15 |jg cada una) de cada biblioteca de pTR-AAV1CAM y el plásmido auxiliar Ad, pXX680, en células HEK293 a una confluencia del 70-80% en cada placa de 150 mm usando p E i para generar bibliotecas virales CAM. Se purificaron bibliotecas de CAM de AAV usando procedimientos estándar descritos anteriormente. Las células MB114 se sembraron en una placa de cultivo de tejidos de 100 mm durante la noche para alcanzar una confluencia del 60-70% antes de la inoculación con bibliotecas de CAM de AAV a una MOI en el intervalo de 1000-10.000. Después de 24 h después de la transducción, se añadió MAV-1 como virus auxiliar para promover la replicación de AAV. A los 6 días posteriores a la infección con MAV-1 (50% CPE), se recogió el sobrenadante y se cuantificaron los genomas del vector resistente a la DNasa I el día 7. A continuación, se usaron los medios que contenían cepas de AAV replicantes y MAV-1 obtenidas de cada ronda de infección como inóculo para cada ciclo subsiguiente para un total de 5 rondas de evolución. Las siguientes rondas iterativas de evolución se llevaron a cabo de manera similar con bibliotecas de cápsides de AAV que contienen diferentes permutaciones y combinaciones de huellas antigénicas recientemente evolucionadas.
Identificación de cepas de AAV recientemente evolucionadas. Para analizar la diversidad de secuencias de las bibliotecas de CAM de AAV parentales y evolucionadas, se aislaron genomas de vectores resistentes a la DNasa I de los medios y se amplificaron mediante la polimerasa Q5 durante 10-18 ciclos (NEB, Ipswich, MA) utilizando cebadores, 5'-CCCTACACGACGCTCTTCCGATCTNNNNNcagaactcaaaatcagtccggaagt-3' (SEQ ID NO: 479) y 5'-GACTGGAGTTCAGACGTGTGCTCTTCCGATCTNNNNNgccaggtaatgctcccatagc-3' (SEQ ID NO: 480). Se agregó adaptador de secuenciación Illumina MiSeq para multiplexación a través de una segunda ronda de PCR utilizando polimerasa Q5 con cebadores P5 y P7. Después de cada ronda de PCR, los productos se purificaron usando un Micro Kit de PCR PureLink (ThermoFisher, Waltham, MA). La calidad de los amplicones se verificó mediante un bioanalizador (Agilent) y las concentraciones se cuantificaron utilizando un espectrómetro Qubit (ThermoFisher, Waltham, MA). A continuación, se prepararon las bibliotecas para secuenciarlas con un Kit v2 MiSeq 300, siguiendo las instrucciones del fabricante, y se secuenciaron en el sistema MiSeq (Illumina).
Análisis de datos de secuenciación. Las lecturas desmultiplexadas se analizaron mediante un texto Perl personalizado. Brevemente, los archivos de secuenciación sin procesar se sondaron en busca de regiones mutagenizadas de interés, y se contaron y clasificaron las frecuencias de diferentes secuencias de nucleótidos en esta región para cada biblioteca. Las secuencias de nucleótidos también se tradujeron y estas secuencias de aminoácidos se contaron y clasificaron de manera similar. Las frecuencias de la secuencia de aminoácidos a través de las bibliotecas se graficaron luego en R.
Aislamiento de variantes de CAM de AAV para caracterización. Para caracterizar los clones seleccionados de cada biblioteca, se aislaron los genomas del vector resistentes a ADNasa I de los medios y se amplificaron mediante Phusion HF (NEB, Ipswich, MA) utilizando cebadores que flanquean los sitios BspEI y Sbfl. Los productos de PCR se purificaron en gel, se subclonaron en vectores de clonación TOPO (ThermoFisher, Waltham, MA) y se enviaron para secuenciación estándar de Sanger (Eton Bioscience, San Diego, CA). Se subclonaron secuencias únicas en una cadena principal del plásmido auxiliar de AAV, pXR, usando sitios BspEI y Sbfl. Se produjeron variantes de CAM de AAV recombinantes únicas siguiendo un protocolo de producción de rAAV estándar como se describió anteriormente.
Ensayos de neutralización de suero y anticuerpos in vitro. Se mezclaron 25 pl de anticuerpos o antisueros (como se especifica para experimentos individuales) con un volumen igual que contenía vectores de AAV recombinantes (MOI 1.000-10.000) en placas de 96 pocillos con fondo de vidrio, negras, tratadas con cultivo de tejidos (Corning, Corning, NY) y se incubaron a temperatura ambiente (TA) durante 30 min. A continuación, se añadió a cada pocillo un total de 5x104 células HEK293 en 50 pl de medio y las placas se incubaron en CO2 al 5% a 37 °C durante 48 h. A continuación, las células se lisaron con 25 pl de tampón de lisis pasivo 1x (Promega, Madison, WI) durante 30 min a TA. La actividad luciferasa se midió en un lector de placas de múltiples etiquetas Victor 3 (Perkin Elmer, Waltham, MA) inmediatamente después de la adición de 25 pl de luciferina (Promega, Madison, WI). Todas las lecturas se normalizaron a los controles sin tratamiento con anticuerpos/antisueros. En este ensayo se utilizaron vectores de AAV recombinantes que empaquetaban transgenes ssCBA-Luc y diluidos previamente en DMEM FBS al 5% P/S.
Ensayo de neutralización de anticuerpos in vivo. Cada miembro trasero de ratones hembra BAlb/c de 6-8 semanas de edad (Jackson Laboratory, Bay Harbor, ME) se inyectó por vía intramuscular (IM) con 2 x 1010 de AAV que empaquetan CBA-Luc mezclado previamente con tres anticuerpos monoclonales diferentes, 4E4, 5H7 y ADK1a, a diluciones de 1: 500, 1:50 y 1:5, respectivamente, en un volumen final de 20 pl. Después de 4 semanas posteriores a la inyección, se midió la actividad de luciferasa usando un sistema Xenogen IVIS Lumina (Perkin Elmer Life Sciences/Caliper Life Sciences, Waltham, MA) a los 5 minutos después de la inyección intraperitoneal (IP) de 175 pl de D-luciferina in vivo (120 mg/kg de Nanolight, Pinetop, AZ) por ratón. La actividad de luciferasa se midió como fotones/s/cm2/sr y se analizó usando el software Living Image 3.2 (Caliper Life Sciences, Waltham, MA).
Generación de suero de ratón anti-AAV1 por inmunización. Se inyectó intramuscularmente 1 x 1010 genomas virales de wt AAV1 en 20 pl de PBS en cada pata trasera de ratones Balb/c hembra de 6 - 8 semanas de edad. Se recogió sangre completa por punción cardíaca 4 semanas después de la inyección y se aisló el suero usando protocolos estándar de coagulación y centrifugación. Brevemente, la sangre de ratón se coaguló a TA durante 30 min y se centrifugó a 2.000 g durante 10 min a 4 °C. Todo el suero se inactivó por calor a 55 °C durante 15 min y se almacenó a -80 °C.
Caracterización in vivo de variantes de CAM de AAV en ratones. Se inyectó una dosis de 1 x 1011 genomas virales de vectores de AAV que empaquetaban el casete del transgén scCBh-GFP en 200 pl de PBS en ratones C57/B16 por vía intravenosa (IV) a través de la vena de la cola. Los ratones se sacrificaron después de 3 semanas posterior a la inyección y se perfundieron con paraformaldehído (PFA) al 4% en PBS. Se extrajeron varios órganos, incluidos el corazón, el cerebro, el hígado y los riñones. Los tejidos se seccionaron en rodajas finas de 50 pm mediante vibratome VT1200S (Leica, Welzlar, Alemania) y se tiñeron para GFP con procedimientos de tinción inmunohistoquímica estándar con 3,3'-diaminobencidina (DAB) descritos anteriormente. Se sometieron para escaneo de portaobjetos al menos 3 secciones por órgano de 3 ratones diferentes. Para el análisis de biodistribución, se inyectaron por vía intravenosa 1 x 1011 genomas virales de vectores de AAV que empaquetaban ssCBA-Luc como se mencionó anteriormente en ratones Balb/C. Después de 2 semanas posterior a la inyección, los ratones se sacrificaron y se perfundieron con 1 x PBS. Se extrajeron múltiples órganos, incluidos corazón, cerebro, pulmón, hígado, bazo, riñón y músculo. El ADN se recogió usando el kit DNeasy (Qiagen, Hilden, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El número de copias del genoma del vector se determinó mediante PCR cuantitativa (qPCR) usando como se describió previamente cebadores de transgén de luciferasa, 5'-CCTTCGCTTCAAAAAATGGAAC-3' (SEQ ID NO: 481), y 5'-AAAAGCACTCTGATTGACAAATAC-3' (SEQ ID NO: 482). Los números de copias del genoma viral se normalizaron con respecto al ADN genómico de ratón en cada muestra. Las muestras de tejido también se procesaron para ensayos de actividad de luciferasa mediante homogeneización en 1 x PLB (Promega, Madison, WI) usando un TissueLyserII de Qiagen a una frecuencia de 20 Hz durante tres pulsos de 45 s. El homogeneizado se centrifugó y 20 |jl de sobrenadante se mezclaron con 50 j l de luciferina (Promega, Madison, WI) y se midieron inmediatamente usando un lector de placas de múltiples etiquetas Victor 3 (Perkin Elmer, Waltham, MA).
Inyecciones intracerebroventriculares (ICV). Las crías C57/B16 del día 0 (P0) postnatal que se anestesiaron en hielo durante 2 minutos seguidas de inyecciones ICV estereotáxica con vectores de AAV que empaquetan el casete del transgén scCBh-GFP. Se inyectó una dosis de 3 x 109 genomas virales en 3 j l de PBS en el ventrículo lateral izquierdo usando una jeringa de la serie Hamilton 700 con una aguja de calibre 26s (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), unida a un instrumento estereotáxico para animal pequeño KOPF-900. (KOPF Instruments, Tujunga, CA). Todas las inyecciones neonatales se realizaron 0,5 mm con respecto al seno sagital, 2 mm rostral al seno transverso y 1,5 mm de profundidad. Después de la administración del vector, los ratones se revivieron bajo una lámpara de calor y se frotaron en la ropa de cama antes de volver a colocarlos con la madre. Se recogieron los cerebros de ratón 2 semanas después de la administración del vector (P14). Los cerebros se fijaron posteriormente y se inmunotiñeron como se describió anteriormente.
Transferencias Western y microscopía electrónica. Se resuspendieron un total de 5 x 109 genomas virales en tampón de muestra NuPAGE LDS (Invitrogen, Carlsbad, CA) 1,4-Ditiotreitol (DTT) 50 mM. Las muestras se procesaron en Gel Bis-Tris al 4 - 12% NuPAGE y se transfirieron a una membrana de fluoruro de polivinilideno (PVDF) (Invitrogen, Carlsbad, CA). Las proteínas de la cápside del AAV se detectaron usando anticuerpo monoclonal de ratón B1 (1:50) y anticuerpo de cabra antiratón secundario conjugado con peroxidasa de rábano picante (HRP) (Jackson Immuno Research Labs, West Grove, PA). Para los estudios de EM, se preparó 1 x 109 gv/jl de virus en PBS y se absorbió en una malla 400 Formvar/Carbon, rejilla de Cu (TED Pella, Redding, CA). Las muestras se tiñeron negativamente con acetato de uranilo al 2% y se analizaron usando un microscopio electrónico de barrido de emisión de campo Zeiss Supra 25.
El análisis estructural de los complejos de AAV-Anticuerpo permite un enfoque iterativo para desarrollar nuevas variantes de AAV. Se analizaron estructuras crio-reconstruidas previamente resueltas de cápsides de AAV1 complejadas con cuatro regiones de fragmentos diferentes de unión a antígeno (Fab) de anticuerpos monoclonales anti-AAV1. La reconstrucción tridimensional reveló que este subconjunto de anticuerpos enmascara casi toda la superficie de la cápside de AAV1 (Figura 12A). Luego se identificó un subconjunto de residuos de la superficie de la cápside (mediante la construcción de imágenes de la hoja de ruta) que se encuentran dentro de estas huellas antigénicas y están implicados en contacto directo con los diferentes anticuerpos (Figura 12B). Un análisis más detallado y una comparación con diferentes serotipos de AAV revelaron una agrupación prominente de huellas antigénicas comunes en el eje de simetría de 3 veces en la superficie de la cápside. Específicamente, residuos de aminoácidos dentro de tres regiones de superficie, motivo antigénico común 4 (CAM4; 456-AQNK-459, SEQ ID NO: 483), motivo antigénico común 5 (CAM5; 493-KTDNNNS-499, SEQ ID NO: 484) y el motivo antigénico común 8 (CAM8; 588-STDPATGDVH-597, SeQ ID NO: 309) se seleccionaron para mutagénesis de saturación y generación de diferentes bibliotecas de AAV. Es importante tener en cuenta que las diferentes CAM enumeradas anteriormente son subconjuntos de regiones variables (VR) 4, 5 y 8 descritas anteriormente. A continuación, cada biblioteca de cápside de AAV se sometió a cinco rondas de evolución dirigida en células endoteliales vasculares, que son altamente permisivas a la cepa AAV1 parental (Figura 12C). Se identificaron nuevas variantes de AAV y se modificaron bibliotecas de AAV de combinación utilizando estas últimas como plantillas. Las rondas iterativas de evolución y modificación de la cápside produjeron nuevas cepas de AAV antigénicamente avanzadas caracterizadas en el estudio actual (Figura 12D).
Las huellas antigénicas en la superficie de la cápside de AAV son notablemente plásticas y evolucionables. Como se indicó anteriormente, las bibliotecas de CAM4, CAM5 y CAM8 de AAV se sometieron a 5 rondas de evolución dirigida. A continuación, las bibliotecas se secuenciaron usando el sistema MiSeq (Illumina), en el que cada biblioteca no seleccionada (parental) se secuenció a ~2 x 106 lecturas y las bibliotecas seleccionadas (evolucionadas) se secuenciaron a ~2 x 105 lecturas. Las lecturas desmultiplexadas se sondaron en busca de regiones mutagenizadas de interés con un texto Perl personalizado, con un alto porcentaje de lecturas que mapean estas regiones para todas las bibliotecas (Figuras 20-21). Tanto a nivel de nucleótidos como de aminoácidos, todas las bibliotecas no seleccionadas demostraron una alta diversidad y un sesgo mínimo hacia cualquier secuencia particular, mientras que las bibliotecas evolucionadas mostraron una mejora espectacular en la representación de una o más variantes principales (Figuras 13A-C, E-G). Además, dentro de las diez variantes seleccionadas principales para cada biblioteca, muchas secuencias de aminoácidos mostraron similitudes en múltiples residuos (Figuras 13E-G). Por ejemplo, en la biblioteca de CAM5 evolucionada, el 97,55% de las secuencias que abarcan la región mutagenizada de interés se lee TPGGNATR (SEQ ID NO: 485), mientras que las variantes menores imitan en gran medida esta secuencia (Figura 13F). En el caso de CAM8, se observó un enriquecimiento significativo (86,6%) para una variante con residuos de aminoácidos TADHDTKGV (SEQ ID NO: 486) (Figura 13G). La biblioteca de CAM4 evolucionada demostró una mayor plasticidad (QVRG (SEQ ID NO: 22), 69,57%; ERPR (SEQ ID NO: 23), 14,05%; SGGR (SEQ ID NO: 25), 3,62%) como se evidencia por el intervalo de residuos de aminoácidos tolerados dentro de esa región antigénica (Figura 13A). Luego se generó una biblioteca de AAV de combinación (CAM58, Figura 13D), que porta el epítopo principal de la biblioteca de CAM5 evolucionada y una región de CAM8 aleatorizada. Curiosamente, someter esta biblioteca a evolución dirigida produjo la secuencia de AAV1 de tipo silvestre en la región de CAM8 (92,27%), es decir, STDPATGDVH (SEQ ID NO: 309) (Figura 13H). Aunque una variante secundaria con la secuencia Dl Dp KATEVE (SEQ IDNO: 487) también se enriqueció (1,4%) (Figura 13D), la última observación demuestra las limitaciones evolutivas y estructurales impuestas por la interacción entre las regiones de CAM5 y CAM8. Estas limitaciones se evaluaron adicionalmente mediante una combinación racional de diferentes epítopos derivados de estas nuevas variantes de CAM4, 5 u 8. Sin embargo, estos resultados corroboran la noción de que las huellas antigénicas en la superficie de la cápside de AAV son mutables y pueden evolucionar a nuevas huellas, mientras se mantiene la infectividad.
Las variantes de CAM de AAV evolucionadas individualmente son similares al serotipo de AAV1 parental. Se seleccionaron múltiples variantes de AAV evolucionadas de cada biblioteca para la caracterización posterior, específicamente, c Am 101-107 (región 4), CAM108 (región 5) y CAM109-116 (región 8). Se produjeron todas las variantes de CAM que empaquetaban el genoma de ssCBA-Luc y se evaluaron sus eficiencias de transducción en células endoteliales vasculares (Figuras 19A-19C). Una única variante de CAM de cada biblioteca evolucionada que mostraba la mayor eficiencia de transducción fue preseleccionada para una caracterización adicional. Específicamente, CAM106 (456-SERR-459, SEQ ID NO: 26), CAM108 (492-TPGGNATR-499, SEQ ID NO: 485) y CAM109 (588-TADHDTKg Vl-597, SEQ ID NO: 32)) mostraron una eficiencia de transducción mejorada muy modesta en comparación con AAV1 parental en células endoteliales vasculares. Estas observaciones apoyan la noción de que las huellas antigénicas pueden rediseñarse y evolucionar, mientras se mantienen o mejoran los atributos endógenos de la correspondiente cepa parental de AAV. Una evaluación adicional de las propiedades físicas de estas variantes de CAM principales confirmó que el rendimiento (títulos del genoma del vector), la morfología de la cápside (EM) y la eficiencia de empaquetamiento (proporción de partículas llenas con respecto a las vacías) eran comparables a los vectores de AAV1 parentales (Figuras 19A-19C).
Las variantes de CAM individuales evaden la neutralización por anticuerpos monoclonales. Se evaluó primero la capacidad de las variantes de CAM de región única para escapar de la neutralización por anticuerpos monoclonales de ratón, ADK1a, 4E4 y 5H7 descritos anteriormente. Como se muestra en las Figuras 14A-C, cada variante de CAM muestra un perfil distinto de escape de Ab neutralizante. Como se esperaba, el AAV1 parental fue neutralizado por todos los MAb probados en diferentes diluciones. Las variantes de CAM106 y CAM108 fueron resistentes a la neutralización por 4E4, mientras que CAM109 estaba completamente neutralizado de forma similar a AAV1 (Figura 14A). A continuación, se determinó que CAM108 y CAM109 escapan a la neutralización por 5H7, mientras que CAM106 se vio significativamente afectado por 5H7 similar a a Av 1 (Figura 14B). Con ADK1a, CAM106 fue completamente resistente a la neutralización, mientras que CAM108 y CAM109 fueron ambos efectivamente neutralizados (Figura 14C).
Perfil de neutralización in vivo de variantes de CAM contra anticuerpos monoclonales. Para probar adicionalmente si la capacidad de las variantes de CAM para escapar de la neutralización puede reproducirse in vivo, se mezclaron las variantes de AAV1 y CAM que empaquetaban ssCBA-Luc con los MAb correspondientes y se inyectaron por vía intramuscular en ratones. En ausencia de MAb, todas las variantes de CAM y AAV1 mostraron una expresión transgénica de luciferasa similar en músculo de ratón (Figura 14E). En presencia de anticuerpos, los perfiles de neutralización de las variantes de CAM corroboraron los resultados de los estudios in vitro. Brevemente, CAM106 era resistente a ADK1a y 4E4, mientras que CAM108 transduce eficazmente el músculo de ratón en presencia de 4E4 o 5H7 y CAM109 evade 5H7 con alta eficiencia. Es importante destacar que la transducción de a AV1 de músculo de ratón se abolió por completo cuando se administró conjuntamente con cualquiera de estos anticuerpos (Figuras 14F-H). El análisis cuantitativo de la expresión del transgén de luciferasa mediante variantes de CAM normalizadas a AAV1 confirmó estas observaciones (Figura 14I).
Modificación iterativa de huellas antigénicas complejas en variantes de CAM de región única. Con base en los resultados prometedores de los estudios de neutralización de MAb, se planteó la hipótesis de que la combinación de diferentes huellas antigénicas evolucionadas permitirá una mejor evasión de Ab neutralizantes. Para lograrlo, se generaron cuatro variantes a través de una combinación de mutagénesis racional, generación de bibliotecas y evolución iterativa. Primero, se observó que la combinación racional de huellas antigénicas de CAM106 y CAM108 produjo una variante de AAV funcional y estable, denominada CAM117 (Figura 15A). Sin embargo, se observó que los residuos de aminoácidos que constituyen huellas antigénicamente avanzadas en CAM108 y CAM109 no eran estructuralmente compatibles (título viral reducido). Para facilitar la compatibilidad estructural, se generó una nueva biblioteca de cápsides de AAV utilizando CAM108 como plantilla y realizando mutagénesis de saturación de residuos de aminoácidos en la región 8. Después de 3 ciclos iterativos de evolución dirigida en células endoteliales vasculares, se generaron varias variantes viables (Figura 15A). Después de la caracterización inicial, se seleccionó CAM125 (región 5, 492-TPGGNATR-499 (SEQ ID NO: 485); región 8, 588-DLDPKATEVE-597 (SEQ ID NO: 487)) para análisis adicional. Luego se modificó iterativamente una tercera variante (CAM130) injertando la huella antigénica evolucionada de CAM106 en CAM125. La variante de CAM130 contiene los siguientes residuos de aminoácidos en tres huellas antigénicas distintas: región 4, 456-SERR-459 (SEQ ID NO: 26); región 5, 492-TPGGNATR-499 (SEQ ID NO: 485) y región 8, 588-DLDPKATEVE-597 (SEQ ID NO: 487) (Figura 15A). Las tres variantes modificadas iterativamente, CAM117, CAM125 y CAM130 muestran atributos físicos similares en comparación con el AAV1 parental con respecto al título y la proporción de partículas llenas a vacías (Figuras 19A-19C).
CAM117, CAM125 y CAM130 escapan a los antisueros neutralizantes de los ratones previamente inmunizados. Para probar si las variantes de CAM antigénicamente avanzadas pueden demostrar el escape de los anticuerpos neutralizantes policlonales que se encuentran en el suero, seroconvirtieron ratones mediante inmunización con cápsides de AAV1 de tipo silvestre. En general, mientras que los antisueros obtenidos de ratones individuales neutralizan eficazmente AAV1, CAM117, CAM125 y CAM130 muestran una mayor resistencia a la neutralización (Figuras 15B-D). Brevemente, se probaron diluciones de antisueros que varían en dos órdenes de magnitud (1:3200 a 1:50) para generar curvas de neutralización sigmoideas. Como se observa en las Figuras 15B-D, en comparación con AAV1, las variantes de CAM muestran un cambio drástico hacia la derecha que indica una capacidad mejorada para evadir el suero anti-AAV1. En particular, la concentración en suero requerida para la neutralización del 50% de la transducción (ND50) es significativamente mayor en el caso de cada variante de CAM en comparación con AAV1 parental en cada sujeto individual (Figuras 15B-D). Además, se observó una capacidad mayor para evadir los Ab neutralizantes con cada etapa iterativa de modificación/evolución. Específicamente, la variante más avanzada antigénicamente, CAM130 muestra una mejora de 8 a 16 veces en los valores de ND50 (Figuras 15B-D). Estos resultados corroboran la noción de que las huellas antigénicas en la cápside de AAV son modulares y acumulativas en su capacidad para mediar la evasión de Ab neutralizante. Se observó una tendencia similar, pero menos robusta, con respecto al potencial neutralizante del suero obtenido de ratones sin tratamiento previo como control (Figura 15E).
CAM130 evade eficazmente la neutralización por antisueros de primates no humanos. Para validar si este enfoque puede traducirse en modelos animales más grandes, se probó la capacidad de AAV1 y la variante principal, CAM130 para evadir los Ab neutralizantes generados en primates no humanos. Brevemente, se sometieron los vectores de AAV a ensayos de neutralización usando suero recolectado en tres puntos de tiempo diferentes: previo a la inmunización (sin tratamiento previo), 4 semanas y 9 semanas después de la inmunización. Todos los macacos se seroconvirtieron después de la inmunización con títulos de Ab neutralizantes a los niveles más altos en la semana 4 y disminuyeron en la semana 9 en los sujetos 1 y 2, y aumentaron la potencia en la semana 9 en el sujeto 3 (Figura 16A-I). Además, los sueros sin tratamiento previo de los sujetos 1 y 3 antes de la inmunización pudieron neutralizar eficazmente el AAV1 (Figuras 16A y 16G). Se probaron diluciones de antisueros que varían en dos órdenes de magnitud (1:320 a 1:5) para generar curvas de neutralización como se describió anteriormente. Los antisueros obtenidos 4 semanas después de la inmunización neutralizaron eficazmente el AAV1 a ND50 > 1:320. Por el contrario, CAM130 mostró un cambio significativo hacia la derecha y una resistencia mejorada a la neutralización en comparación con AAV1 de 4 a 16 veces (Figuras 16B, 16E, 16H). Se observó una tendencia y una mejora similares en la resistencia los Ab neutralizantes en el caso de CAM130 cuando se evaluaron los antisueros obtenidos 9 semanas después de la inmunización (Figuras 16C, 16F, 16I). Además, estos resultados apoyan firmemente la noción de que la antigenicidad de las cápsides de AAV puede modificarse nuevamente para escapar de anticuerpos ampliamente neutralizantes de diferentes especies animales sobre la base de señales estructurales obtenidas a partir de huellas de MAb de ratón.
CAM130 evade eficazmente los Ab neutralizantes en sueros de primate y humano. Para probar si CAM130 puede evadir los Ab neutralizantes en la población general de primates no humanos y humanos, se probaron muestras de suero obtenidas de una cohorte de 10 sujetos cada una. Se evaluó una dilución fija de suero de 1:5 para reflejar los criterios de exclusión obligatorios actualmente empleados en los ensayos clínicos en curso para la hemofilia y otras indicaciones que requieren la administración sistémica de AAV. Como se observa en la Figura 17A, los primates p-A y p-B mostraron títulos altos de Ab neutralizantes que neutralizaron completamente tanto AAV1 como CAM130. En el otro extremo del espectro, los sujetos p-I y p-J no mostraron inmunidad preexistente a las cápsides de AAV y no neutralizaron eficazmente AAV1 o CAM130. Sin embargo, las muestras de suero de los sujetos p-C a p-H neutralizaron eficazmente el AAV1 y redujeron la eficacia de la transducción por debajo del 50% de los controles no tratados. Por el contrario, las muestras de suero p-C a p-H no pudieron neutralizar la variante CAM130 antigénicamente avanzada. Por lo tanto, CAM130 muestra una evasión excepcional de Ab neutralizante en esta cohorte al evadir 8 de cada 10 muestras de suero (Figura 17A). Luego se utilizó un enfoque similar para analizar el suero de 10 sujetos humanos. Utilizando criterios de exclusión clínicamente relevantes (dilución 1:5), se segregaron los sueros humanos en dos títulos altos (h-A y h-B), seis títulos intermedios (h-C hasta h-H) y dos subgrupos de títulos modestos que neutralizaron AAV1 de manera efectiva. Sorprendentemente, CAM130 fue capaz de evadir los Ab neutralizantes policlonales en sueros humanos para 8/10 muestras probadas (Figura 17B). Tomados en conjunto, estos estudios apoyan firmemente la noción de que la variante CAM130 antigénicamente avanzada puede expandir significativamente la cohorte de pacientes.
CAM130 muestra un perfil de transducción favorable in vivo. Se comparó el tropismo tisular in vivo, la eficiencia de transducción y la biodistribución de CAM130 con la cepa parental de AAV1 en ratones. Se inyectó por vía intravenosa una dosis de 1 x 1011 gv/ratón de vectores de AAV que empaquetaban scCBh - GFP en ratones BALB/c hembras de 6-8 semanas de edad a través de la vena de la cola. A las 2 semanas posteriores a la inyección, CAM130 mostró un perfil de expresión de GFP cardíaco mejorado en comparación con AAV1, mientras que las diferencias en el hígado no fueron notables. En particular, se detectan más miofibras cardíacas positivas para GFP en animales tratados con CAM130 en comparación con la cohorte de AAV1. Luego se administraron 1 x 1011 gv/ratón de vectores de AAV que empaquetaban genomas de ssCBA- Luc por vía intravenosa como se describió anteriormente. En contraste con la expresión de GFP de vectores de CAM130 autocomplementarios, no se observaron diferencias significativas en la actividad de luciferasa dentro del corazón para ratones tratados con ssCAM130 frente a ratones tratados con AAV1 (Figura 18A). Sin embargo, se observó un aumento modesto, aunque estadísticamente insignificante, de la expresión de luciferasa en el hígado (Figura 18C). Las eficiencias de transducción en otros órganos importantes, es decir, pulmón, cerebro, riñón y bazo, fueron bajas. Es importante destacar que no se observaron diferencias en la biodistribución sistémica de los vectores de CAM130 y AAV1. De acuerdo con informes anteriores, se detectaron números de copias del genoma del vector en el hígado aproximadamente 10 veces más altos en comparación con el tejido cardíaco para los vectores de CAM130 y AAV1 (Figuras 18B y 18D).
Para comparar adicionalmente la potencia y el tropismo de CAM130 con AAV1, se evaluaron los perfiles de transducción de las dos últimas cepas después de la administración al SNC. Se inyectó una dosis de 3 x 109 gv/ratón de AAV1 o CAM130 que empaquetan genomas de scCBh-GFP mediante administración intra-CSF en ratones recién nacidos. Tanto AAV1 como Ca M130 se diseminan bien dentro del cerebro con una preferencia general por transducir el lado ipsilateral más fácilmente que el hemisferio contralateral. De manera similar al tejido cardíaco, se observa un mayor número de células positivas para GFP en el caso de CAM130 en comparación con AAV1. En particular, CAM130 parece transducir un mayor número de neuronas, particularmente dentro de la corteza motora, la corteza y más prominentemente en el hipocampo. El mecanismo o mecanismos potenciales para el perfil de transducción mejorado mostrado por CAM130 en tejido cardíaco y del SNC podría surgir potencialmente de eventos de tráfico posteriores a la entrada que están actualmente bajo investigación. Más importante aún, estos resultados in vivo confirman que las huellas antigénicas en las cápsides de AAV pueden modificarse para evadir eficazmente los Ab neutralizantes, mientras controlan simultáneamente el tropismo celular/tisular, así como el perfil de biodistribución y mejoran la potencia.
De manera similar, los mutantes de AAV1e demuestran una expresión génica sólida y específica de neuronas en el cerebro después de la administración intracraneal. Se administraron diferentes vectores de AAV1e que empaquetaban un casete de expresión scGFP en el líquido cefalorraquídeo de ratones P0 mediante inyección estereotáxica en los ventrículos laterales. La dosis del vector administrada fue de 3 x 109 genomas de vector/animal. Los ratones se sacrificaron a las 3 semanas después de la inyección y los cerebros se procesaron usando inmunohistoquímica DAB y expresión del gen informador de imágenes en cerebelo, bulbo olfatorio, corteza e hipocampo.
Ejemplo 4: mutantes que evaden el anticuerpo de AAV8e
Los mutantes evolucionados de AAV8e01, AAV8e04 y AAV8e05 demuestran una transducción mejorada en comparación con el aislado de AAV8 parental en células de hepatocarcinoma humano (Huh7). Brevemente, las células se incubaron con diferentes variantes derivadas de AAV8 a razón de 10.000 genomas de vector por célula durante 24 horas. La cuantificación de la actividad del transgén de luciferasa reveló un aumento de más de 2 log en la eficiencia de transducción de AAV8e01 sobre AAV8 (línea de puntos); más de un aumento de 1 log para AAV8e05 y un aumento de ~2 veces en el caso de AAV8e04. Estos resultados corroboran la generación de nuevas variantes de AAV8 que demuestran una transducción robusta de hepatocitos humanos transformados en cultivo en comparación con el aislado natural del estado de la técnica. Estos resultados se muestran en la Figura 22.
Los mutantes de AAV8e demuestran la capacidad de escapar de la neutralización por anticuerpos monoclonales de ratón generados específicamente contra AAV8. Brevemente, se incubaron células de hepatocarcinoma humano con diferentes mutantes de AAV8e o vectores de AAV8 de tipo silvestre (WT) que empaquetaban casetes de transgén de luciferasa con o sin anticuerpos neutralizantes. Cada anticuerpo monoclonal (mAb) se dirigió contra diferentes epítopos antigénicos ubicados en la superficie de la cápside de AAV8. Como se muestra en las Figuras 23A-23C, AAV8e04 y AAV8e05 escapan de la neutralización por los mAb HL2381 (Figura 23A), HL2383 (Figura 23B) y ADK8 (Figura 23C) ensayados a diferentes diluciones. Por el contrario, la cepa parental de AAV8 se neutraliza eficazmente en estas condiciones.
Los ejemplos no limitantes de mutantes de AAV8e se enumeran en la Tabla 9.
Tabla 9. Mutantes de AAV8e
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
Secuencias
Proteína de la cápside de AAV1 (GenBank Acceso No. AAD27757) (SEQ ID NO: 1)
i MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSSGIG KTGQQPAKKR LNFGQTGDSE
181 SVPDPQPLGE PPATPAAVGP TTMASGGGAP MADNNEGADG VGNASGNWHC DSTWLGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SSASTGASND NHYFGYSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL
301 INNNWGFRPK RLNFKLFNIQ VKEVTTNDGV TTIANNLTST VQVFSDSEYQ LPYVLGSAHQ
361 GCLPPFPADV FMIPQYGYLT LNNGSQAVGR SSFYCLEYFP SQMLRTGNNF TFSYTFEEVP
421 FHSSYAHSQS LDRLMNPLID QYLYYLNRTQ NQSGSAQNKD LLFSRGSPAG MSVQPKNWLP
481 GPCYRQQRVS KTKTDNNNSN FTWTGASKYN LNGRESIINP GTAMASHKDD EDKFFPMSGV
541 MIFGKESAGA SNTALDNVMI TDEEEIKATN PVATERFGTV AVNFQSSSTD PATGDVHAMG
601 ALPGMVWQDR DVYLQGPIWA KIPHTDGHFH PSPLMGGFGL KNPPPQILIK NTPVPANPPA
661 EFSATKFASF ITQYSTGQVS VEIEWELQKE NSKRWNPEVQ YTSNYAKSAN VDFTVDNNGL
721 YTEPRPIGTR YLTRPL
Proteína de la cápside de AAV2 (GenBank Acceso No. YP_680426) (SEQ ID NO: 2)
1 MAADGYLPDW LEDTLSEGIR QWWKLKPGPP PPKPAERHKD DSRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNEADA AALEHDKAYD RQLDSGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEPVKTAP GKKRPVEHSP VEPDSSSGTG KAGQQPARKR LNFGQTGDAD
181 SVPDPQPLGQ PPAAPSGLGT NTMATGSGAP MADNNEGADG VGNSSGNWHC DSTWMGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SSQSGASNDN HYFGYSTPWG YFDFNRFHCH FSPRDWQRLI
301 NNNWGFRPKR LNFKLFNIQV KEVTQNDGTT TIANNLTSTV QVFTDSEYQL PYVLGSAHQG
361 CLPPFPADVF MVPQYGYLTL NNGSQAVGRS SFYCLEYFPS QMLRTGNNFT FSYTFEDVPF
421 HSSYAHSQSL DRLMNPLIDQ YLYYLSRTNT PSGTTTQSRL QFSQAGASDI RDQSRNWLPG
481 PCYRQQRVSK TSADNNNSEY SWTGATKYHL NGRDSLVNPG PAMASHKDDE EKFFPQSGVL
541 IFGKQGSEKT NVDIEKVHIT DEEEIRTTNP VATEQYGSVS TNLQRGNRQA ATADVNTQGV
601 LPGMWQDRD VYLQGPIWAK IPHTDGHFHP SPLMGGFGLK HPPPQILIKN TPVPANPSTT
661 FSAAKFASFI TQYSTGQVSV EIEWELQKEN SKRWNPEIQY TSNYNKSVNV DFTVDTNGVY
721 SEPRPIGTRY LTRNL
Proteína de la cápside de AAV3 (GenBank Acceso No. AAC55049) (SEQ ID NO: 3)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGVP QPKANQQHQD NRRGLVLPGY KYLGPGNGLD
61 KGEPVNEADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRILEPLG LVEEAAKTAP GKKGAVDQSP QEPDSSSGVG KSGKQPARKR LNFGQTGDSE
181 SVPDPQPLGE PPAAPTSLGS NTMASGGGAP MADNNEGADG VGNSSGNWHC DSQWLGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SSQSGASNDN HYFGYSTPWG YFDFNRFHCH FSPRDWQRLI
301 NNNWGFRPKK LSFKLFNIQV RGVTQNDGTT TIANNLTSTV QVFTDSEYQL PYVLGSAHQG
361 CLPPFPADVF MVPQYGYLTL NNGSQAVGRS SFYCLEYFPS QMLRTGNNFQ FSYTFEDVPF
421 HSSYAHSQSL DRLMNPLIDQ YLYYLNRTQG TTSGTTNQSR LLFSQAGPQS MSLQARNWLP
481 GPCYRQQRLS KTANDNNNSN FPWTAASKYH LNGRDSLVNP GPAMASHKDD EEKFFPMHGN
541 LIFGKEGTTA SNAELDNVMI TDEEEIRTTN PVATEQYGTV ANNLQSSNTA PTTGTVNHQG
601 ALPGMVWQDR DVYLQGPIWA KIPHTDGHFH PSPLMGGFGL KHPPPQIMIK NTPVPANPPT
661 TFSPAKFASF ITQYSTGQVS VEIEWELQKE NSKRWNPEIQ YTSNYNKSVN VDFTVDTNGV
721 YSEPRPIGTR YLTRNL
Proteína de la cápside de AAV4 (GenBankAcceso No. NP_044927) (SEQ ID NO: 4)
i MTDGYLPDWL EDNLSEGVRE WWALQPGAPK PKANQQHQDN ARGLVLPGYK YLGPGNGLDK
61 GEPVNAADAA ALEHDKAYDQ QLKAGDNPYL KYNHADAEFQ QRLQGDTSFG GNLGRAVFQA
121 KKRVLEPLGL VEQAGETAPG KKRPLIESPQ QPDSSTGIGK KGKQPAKKKL VFEDETGAGD
181 GPPEGSTSGA MSDDSEMRAA AGGAAVEGGQ GADGVGNASG DWHCDSTWSE GHVTTTSTRT
241 WVLPTYNNHL YKRLGESLQS NTYNGFSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGMRPK
301 AMRVKIFNIQ VKEVTTSNGE TTVANNLTST VQIFADSSYE LPYVMDAGQE GSLPPFPNDV
361 FMVPQYGYCG LVTGNTSQQQ TDRNAFYCLE YFPSQMLRTG NNFEITYSFE KVPFHSMYAH
421 SQSLDRLMNP LIDQYLWGLQ STTTGTTLNA GTATTNFTKL RPTNFSNFKK NWLPGPSIKQ
481 QGFSKTANQN YKIPATGSDS LIKYETHSTL DGRWSALTPG PPMATAGPAD SKFSNSQLIF
541 AGPKQNGNTA TVPGTLIFTS EEELAATNAT DTDMWGNLPG GDQSNSNLPT VDRLTALGAV
601 PGMVWQNRDI YYQGPIWAKI PHTDGHFHPS PLIGGFGLKH PPPQIFIKNT PVPANPATTF
661 SSTPVNSFIT QYSTGQVSVQ IDWEIQKERS KRWNPEVQFT SNYGQQNSLL WAPDAAGKYT
721 EPRAIGTRYL THHL
Proteína de la cápside de AAV5 (GenBank Acceso No. AAD13756) (SEQ ID NO: 5)
i MSFVDHPPDW LEEVGEGLRE FLGLEAGPPK PKPNQQHQDQ ARGLVLPGYN YLGPGNGLDR
61 GEPWRADEV AREHDISYNE QLEAGDNPYL KYNHADAEFQ EKLADDTSFG GNLGKAVFQA
121 KKRVLEPFGL VEEGAKTAPT GKRIDDHFPK RKKARTEEDS KPSTSSDAEA GPSGSQQLQI
181 PAQPASSLGA DTMSAGGGGP LGDNNQGADG VGNASGDWHC DSTWMGDRW TKSTRTWVLP
241 SYNNHQYREI KSGSVDGSNA NAYFGYSTPW GYFDFNRFHS HWSPRDWQRL INNYWGFRPR
301 SLRVKIFNIQ VKEVTVQDST TTIANNLTST VQVFTDDDYQ LPYWGNGTE GCLPAFPPQV
361 FTLPQYGYAT LNRDNTENPT ERSSFFCLEY FPSKMLRTGN NFEFTYNFEE VPFHSSFAPS
421 QNLFKLANPL VDQYLYRFVS TNNTGGVQFN KNLAGRYANT YKNWFPGPMG RTQGWNLGSG
481 VNRASVSAFA TTNRMELEGA SYQVPPQPNG MTNNLQGSNT YALENTMIFN SQPANPGTTA
541 TYLEGNMLIT SESETQPVNR VAYNVGGQMA TNNQSSTTAP ATGTYNLQEI VPGSVWMERD
601 VYLQGPIWAK IPETGAHFHP SPAMGGFGLK HPPPMMLIKN TPVPGNITSF SDVPVSSFIT
661 QYSTGQVTVE MEWELKKENS KRWNPEIQYT NNYNDPQFVD FAPDSTGEYR TTRPIGTRYL
721 TRPL
Proteína de la cápside de AAV6 (GenBank Acceso No. AAB95450) (SEQ ID NO: 6)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPFG LVEEGAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSSGIG KTGQQPAKKR LNFGQTGDSE
181 SVPDPQPLGE PPATPAAVGP TTMASGGGAP MADNNEGADG VGNASGNWHC DSTWLGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SSASTGASND NHYFGYSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL
301 INNNWGFRPK RLNFKLFNIQ VKEVTTNDGV TTIANNLTST VQVFSDSEYQ LPYVLGSAHQ
361 GCLPPFPADV FMIPQYGYLT LNNGSQAVGR SSFYCLEYFP SQMLRTGNNF TFSYTFEDVP
421 FHSSYAHSQS LDRLMNPLID QYLYYLNRTQ NQSGSAQNKD LLFSRGSPAG MSVQPKNWLP
481 GPCYRQQRVS KTKTDNNNSN FTWTGASKYN LNGRESIINP GTAMASHKDD KDKFFPMSGV
541 MIFGKESAGA SNTALDNVMI TDEEEIKATN PVATERFGTV AVNLQSSSTD PATGDVHVMG
601 ALPGMVWQDR DVYLQGPIWA KIPHTDGHFH PSPLMGGFGL KHPPPQILIK NTPVPANPPA
661 EFSATKFASF ITQYSTGQVS VEIEWELQKE NSKRWNPEVQ YTSNYAKSAN VDFTVDNNGL
721 YTEPRPIGTR YLTRPL
Proteína de la cápside de AAV7 (GenBank Acceso No. AAN03855) (SEQ ID NO: 7)
i MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD NGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP AKKRPVEPSP QRSPDSSTGI GKKGQQPARK RLNFGQTGDS
181 ESVPDPQPLG EPPAAPSSVG SGTVAAGGGA PMADNNEGAD GVGNASGNWH CDSTWLGDRV
241 ITTSTRTWAL PTYNNHLYKQ ISSETAGSTN DNTYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR
301 LINNNWGFRP KKLRFKLFNI QVKEVTTNDG VTTIANNLTS TIQVFSDSEY QLPYVLGSAH
361 QGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNNGSQSVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FEFSYSFEDV
421 PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLART QSNPGGTAGN RELQFYQGGP STMAEQAKNW
481 LPGPCFRQQR VSKTLDQNNN SNFAWTGATK YHLNGRNSLV NPGVAMATHK DDEDRFFPSS
541 GVLIFGKTGA TNKTTLENVL MTNEEEIRPT NPVATEEYGI VSSNLQAANT AAQTQWNNQ
601 GALPGMVWQN RDVYLQGPIW AKIPHTDGNF HPSPLMGGFG LKHPPPQILI KNTPVPANPP
661 EVFTPAKFAS FITQYSTGQV SVEIEWELQK ENSKRWNPEI QYTSNFEKQT GVDFAVDSQG
721 VYSEPRPIGT RYLTRNL
Proteína de la cápside de AAV8 (GenBank Acceso No. AAN03857) (SEQ ID NO: 8)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLQAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP GKKRPVEPSP QRSPDSSTGI GKKGQQPARK RLNFGQTGDS
181 ESVPDPQPLG EPPAAPSGVG PNTMAAGGGA PMADNNEGAD GVGSSSGNWH CDSTWLGDRV
241 ITTSTRTWAL PTYNNHLYKQ ISNGTSGGAT NDNTYFGYST PWGYFDFNRF HCHFSPRDWQ
301 RLINNNWGFR PKRLSFKLFN IQVKEVTQNE GTKTIANNLT STIQVFTDSE YQLPYVLGSA
361 HQGCLPPFPA DVFMIPQYGY LTLNNGSQAV GRSSFYCLEY FPSQMLRTGN NFQFTYTFED
421 VPFHSSYAHS QSLDRLMNPL IDQYLYYLSR TQTTGGTANT QTLGFSQGGP NTMANQAKNW
481 LPGPCYRQQR VSTTTGQNNN SNFAWTAGTK YHLNGRNSLA NPGIAMATHK DDEERFFPSN
541 GILIFGKQNA ARDNADYSDV MLTSEEEIKT TNPVATEEYG IVADNLQQQN TAPQIGTVNS
601 QGALPGMVWQ NRDVYLQGPI WAKIPHTDGN FHPSPLMGGF GLKHPPPQIL IKNTPVPADP
661 PTTFNQSKLN SFITQYSTGQ VSVEIEWELQ KENSKRWNPE IQYTSNYYKS TSVDFAVWTE
721 GVYSEPRPIG TRYLTRNL
Proteína de la cápside de AAV9 (GenBank Acceso No. AAS99264) (SEQ ID NO: 9)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NARGLVLPGY KYLGPGNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LKYNHADAEF QERLKEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRLLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSAGIG KSGAQPAKKR LNFGQTGDTE
181 SVPDPQPIGE PPAAPSGVGS LTMASGGGAP VADNNEGADG VGSSSGNWHC DSQWLGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNSTSGGSSN DNAYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR
301 LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTDNNG VKTIANNLTS TVQVFTDSDY QLPYVLGSAH
361 EGCLPPFPAD VFMIPQYGYL TLNDGSQAVG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYEFENV
421 PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLSKT INGSGQNQQT LKFSVAGPSN MAVQGRNYIP
481 GPSYRQQRVS TTVTQNNNSE FAWPGASSWA LNGRNSLMNP GPAMASHKEG EDRFFPLSGS
541 LIFGKQGTGR DNVDADKVMI TNEEEIKTTN PVATESYGQV ATNHQSAQAQ AQTGWVQNQG
601 ILPGMVWQDR DVYLQGPIWA KIPHTDGNFH PSPLMGGFGM KHPPPQILIK NTPVPADPPT
661 AFNKDKLNSF ITQYSTGQVS VEIEWELQKE NSKRWNPEIQ YTSNYYKSNN VEFAVNTEGV
721 YSEPRPIGTR YLTRNL
Proteína de la cápside de AAVrh.8 (GenBank Acceso No. AAO88183) (SEQ ID NO: 10)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP GKKRPVEQSP QEPDSSSGIG KTGQQPAKKR LNFGQTGDSE
181 SVPDPQPLGE PPAAPSGLGP NTMASGGGAP MADNNEGADG VGNSSGNWHC DSTWLGDRVI
241 TTSTRTWALP TYNNHLYKQI SNGTSGGSTN DNTYFGYSTP WGYFDFNRFH CHFSPRDWQR
301 LINNNWGFRP KRLNFKLFNI QVKEVTTNEG TKTIANNLTS TVQVFTDSEY QLPYVLGSAH
361 QGCLPPFPAD VFMVPQYGYL TLNNGSQALG RSSFYCLEYF PSQMLRTGNN FQFSYTFEDV
421 PFHSSYAHSQ SLDRLMNPLI DQYLYYLVRT QTTGTGGTQT LAFSQAGPSS MANQARNWVP
481 GPCYRQQRVS TTTNQNNNSN FAWTGAAKFK LNGRDSLMNP GVAMASHKDD DDRFFPSSGV
541 LIFGKQGAGN DGVDYSQVLI TDEEEIKATN PVATEEYGAV AINNQAANTQ AQTGLVHNQG
601 VIPGMVWQNR DVYLQGPIWA KIPHTDGNFH PSPLMGGFGL KHPPPQILIK NTPVPADPPL
661 TFNQAKLNSF ITQYSTGQVS VEIEWELQKE NSKRWNPEIQ YTSNYYKSTN VDFAVNTEGV
721 YSEPRPIGTR YLTRNL
Proteína de la cápside de AAVrh.10 (GenBank Acceso No. AAO88201) (SEQ ID NO: 11)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIREWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYDQQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAPGKKRPVEPSP QRSPDSSTGI GKKGQQPAKK RLNFGQTGDS
181 ESVPDPQPIG EPPAGPSGLGSGTMAAGGGA PMADNNEGAD GVGSSSGNWH CDSTWLGDRV
241 ITTSTRTWAL PTYNNHLYKQISNGTSGGST NDNTYFGYST PWGYFDFNRF HCHFSPRDWQ
301 RLINNNWGFR PKRLNFKLFNIQVKEVTQNE GTKTIANNLT STIQVFTDSE YQLPYVLGSA
361 HQGCLPPFPA DVFMIPQYGY LTLNNGSQAV GRSSFYCLEY FPSQMLRTGN NFEFSYQFED
421 VPFHSSYAHS QSLDRLMNPL IDQYLYYLSR TQSTGGTAGT QQLLFSQAGP NNMSAQAKNW
481 LPGPCYRQQR VSTTLSQNNN SNFAWTGATK YHLNGRDSLV NPGVAMATHK DDEERFFPSS
541 GVLMFGKQGA GKDNVDYSSV MLTSEEEIKT TNPVATEQYG WADNLQQQN AAPIVGAVNS
601 QGALPGMVWQ NRDVYLQGPI WAKIPHTDGN FHPSPLMGGF GLKHPPPQIL IKNTPVPADP
661 PTTFSQAKLA SFITQYSTGQ VSVEIEWELQ KENSKRWNPE IQYTSNYYKS TNVDFAVNTD
721 GTYSEPRPIG TRYLTRNL
Proteína de la cápside de AAV10 (GenBank Acceso No. AAT46337) (SEQ ID NO: 12)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEAAKTAP GKKRPVEPSP QRSPDSSTGI GKKGQQPAKK RLNFGQTGES
181 ESVPDPQPIG EPPAGPSGLG SGTMAAGGGA PMADNNEGAD GVGSSSGNWH CDSTWLGDRV
241 ITTSTRTWAL PTYNNHLYKQ ISNGTSGGST NDNTYFGYST PWGYFDFNRF HCHFSPRDWQ
301 RLINNNWGFR PKRLSFKLFN IQVKEVTQNE GTKTIANNLT STIQVFTDSE YQLPYVLGSA
361 HQGCLPPFPA DVFMIPQYGY LTLNNGSQAV GRSSFYCLEY FPSQMLRTGN NFEFSYTFED
421 VPFHSSYAHS QSLDRLMNPL IDQYLYYLSR TQSTGGTQGT QQLLFSQAGP ANMSAQAKNW
481 LPGPCYRQQR VSTTLSQNNN SNFAWTGATK YHLNGRDSLV NPGVAMATHK DDEERFFPSS
541 GVLMFGKQGA GRDNVDYSSV MLTSEEEIKT TNPVATEQYG WADNLQQAN TGPIVGNVNS
601 QGALPGMVWQ NRDVYLQGPI WAKIPHTDGN FHPSPLMGGF GLKHPPPQIL IKNTPVPADP
661 PTTFSQAKLA SFITQYSTGQ VSVEIEWELQ KENSKRWNPE IQYTSNYYKS TNVDFAVNTE
721 GTYSEPRPIG TRYLTRNL
Proteína de la cápside de AAV11 (GenBank Acceso No. AAT46339) (SEQ ID NO: 13)
i MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP GKKRPLESPQ EPDSSSGIGK KGKQPARKRL NFEEDTGAGD
181 GPPEGSDTSA MSSDIEMRAA PGGNAVDAGQ GSDGVGNASG DWHCDSTWSE GKVTTTSTRT
241 WVLPTYNNHL YLRLGTTSSS NTYNGFSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGLRPK
301 AMRVKIFNIQ VKEVTTSNGE TTVANNLTST VQIFADSSYE LPYVMDAGQE GSLPPFPNDV
361 FMVPQYGYCG IVTGENQNQT DRNAFYCLEY FPSQMLRTGN NFEMAYNFEK VPFHSMYAHS
421 QSLDRLMNPL LDQYLWHLQS TTSGETLNQG NAATTFGKIR SGDFAFYRKN WLPGPCVKQQ
481 RFSKTASQNY KIPASGGNAL LKYDTHYTLN NRWSNIAPGP PMATAGPSDG DFSNAQLIFP
541 GPSVTGNTTT SANNLLFTSE EEIAATNPRD TDMFGQIADN NQNATTAPIT GNVTAMGVLP
601 GMVWQNRDIY YQGPIWAKIP HADGHFHPSP LIGGFGLKHP PPQIFIKNTP VPANPATTFT
661 AARVDSFITQ YSTGQVAVQI EWEIEKERSK RWNPEVQFTS NYGNQSSMLW APDTTGKYTE
721 PRVIGSRYLT NHL
Proteína de la cápside de AAV12 (GenBank Acceso No. ABI16639) (SEQ ID NO: 14)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWALKPGAP QPKANQQHQD NGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNEADA AALEHDKAYD KQLEQGDNPY LKYNHADAEF QQRLATDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRILEPLG LVEEGVKTAP GKKRPLEKTP NRPTNPDSGK APAKKKQKDG EPADSARRTL
181 DFEDSGAGDG PPEGSSSGEM SHDAEMRAAP GGNAVEAGQG ADGVGNASGD WHCDSTWSEG
241 RVTTTSTRTW VLPTYNNHLY LRIGTTANSN TYNGFSTPWG YFDFNRFHCH FSPRDWQRLI
301 NNNWGLRPKS MRVKIFNIQV KEVTTSNGET TVANNLTSTV QIFADSTYEL PYVMDAGQEG
361 SFPPFPNDVF MVPQYGYCGV VTGKNQNQTD RNAFYCLEYF PSQMLRTGNN FEVSYQFEKV
421 PFHSMYAHSQ SLDRMMNPLL DQYLWHLQST TTGNSLNQGT ATTTYGKITT GDFAYYRKNW
481 LPGACIKQQK FSKNANQNYK IPASGGDALL KYDTHTTLNG RWSNMAPGPP MATAGAGDSD
541 FSNSQLIFAG PNPSGNTTTS SNNLLFTSEE EIATTNPRDT DMFGQIADNN QNATTAPHIA
601 NLDAMGIVPG MVWQNRDIYY QGPIWAKVPH TDGHFHPSPL MGGFGLKHPP PQIFIKNTPV
661 PANPNTTFSA ARINSFLTQY STGQVAVQID WEIQKEHSKR WNPEVQFTSN YGTQNSMLWA
721 PDNAGNYHEL RAIGSRFLTH HL
Proteína de la cápside de AAVrh.32.33 (GenBank Acceso No. ACB55318) (SEQ ID NO: 15)
1 MAADGYLPDW LEDNLSEGIR EWWDLKPGAP KPKANQQKQD DGRGLVLPGY KYLGPFNGLD
61 KGEPVNAADA AALEHDKAYD QQLKAGDNPY LRYNHADAEF QERLQEDTSF GGNLGRAVFQ
121 AKKRVLEPLG LVEEGAKTAP GKKRPLESPQ EPDSSSGIGK KGKQPAKKRL NFEEDTGAGD
181 GPPEGSDTSA MSSDIEMRAA PGGNAVDAGQ GSDGVGNASG DWHCDSTWSE GKVTTTSTRT
241 WVLPTYNNHL YLRLGTTSNS NTYNGFSTPW GYFDFNRFHC HFSPRDWQRL INNNWGLRPK
301 AMRVKIFNIQ VKEVTTSNGE TTVANNLTST VQIFADSSYE LPYVMDAGQE GSLPPFPNDV
361 FMVPQYGYCG IVTGENQNQT DRNAFYCLEY FPSQMLRTGN NFEMAYNFEK VPFHSMYAHS
421 QSLDRLMNPL LDQYLWHLQS TTSGETLNQG NAATTFGKIR SGDFAFYRKN WLPGPCVKQQ
481 RFSKTASQNY KIPASGGNAL LKYDTHYTLN NRWSNIAPGP PMATAGPSDG DFSNAQLIFP
541 GPSVTGNTTT SANNLLFTSE EEIAATNPRD TDMFGQIADN NQNATTAPIT GNVTAMGVLP
601 GMVWQNRDIY YQGPIWAKIP HADGHFHPSP LIGGFGLKHP PPQIFIKNTP VPANPATTFT
661 AARVDSFITQ YSTGQVAVQI EWEIEKERSK RWNPEVQFTS NYGNQSSMLW APDTTGKYTE
721 PRVIGSRYLT NHL
Proteína de la cápside de AAV bovino (GenBank Acceso No. YP_024971) (SEQ ID NO: 16)
1 MSFVDHPPDW LESIGDGFRE FLGLEAGPPK PKANQQKQDN ARGLVLPGYK YLGPGNGLDK
61 GDPVNFADEV AREHDLSYQK QLEAGDNPYL KYNHADAEFQ EKLASDTSFG GNLGKAVFQA
121 KKRILEPLGL VETPDKTAPA AKKRPLEQSP QEPDSSSGVG KKGKQPARKR LNFDDEPGAG
181 DGPPPEGPSS GAMSTETEMR AAAGGNGGDA GQGAEGVGNA SGDWHCDSTW SESHVTTTST
241 RTWVLPTYNN HLYLRLGSSN ASDTFNGFST PWGYFDFNRF HCHFSPRDWQ RLINNHWGLR
301 PKSMQVRIFN IQVKEVTTSN GETTVSNNLT STVQIFADST YELPYVMDAG QEGSLPPFPN
361 DVFMVPQYGY CGLVTGGSSQ NQTDRNAFYC LEYFPSQMLR TGNNFEMVYK FENVPFHSMY
421 AHSQSLDRLM NPLLDQYLWE LQSTTSGGTL NQGNSATNFA KLTKTNFSGY RKNWLPGPMM
481 KQQRFSKTAS QNYKIPQGRN NSLLHYETRT TLDGRWSNFA PGTAMATAAN DATDFSQAQL
541 IFAGPNITGN TTTDANNLMF TSEDELRATN PRDTDLFGHL ATNQQNATTV PTVDDVDGVG
601 VYPGMVWQDR DIYYQGPIWA KIPHTDGHFH PSPLIGGFGL KSPPPQIFIK NTPVPANPAT
661 TFSPARINSF ITQYSTGQVA VKIEWEIQKE RSKRWNPEVQ FTSNYGAQDS LLWAPDNAGA
721 YKEPRAIGSR YLTNHL
Proteína de la cápside de AAV aviar ATCC VR-865 (GenBank Acceso No. NP_852781) (SEQ ID NO: 17)
1 MSLISDAIPD WLERLVKKGV NAAADFYHLESGPPRPKANQQTQESLEKDD SRGLVFPGYN 61 YLGPFNGLDK GEPVNEADAA ALEHDKAYDLEIKDGHNPYFEYNEADRRFQ ERLKDDTSFG 121 GNLGKAIFQA KKRVLEPFGL VEDSKTAPTGDKRKGEDEPRLPDTSSQTPK KNKKPRKERP 181 SGGAEDPGEG TSSNAGAAAP ASSVGSSIMAEGGGGPVGDAGQGADGVGNS SGNWHCDSQW 241 LENGWTRTT RTWVLPSYNN HLYKRIQGPSGGDNNNKFFGFSTPWGYFDY NRFHCHFSPR 301 DWQRLINNNW GIRPKAMRFR LFNIQVKEVTVQDFNTTIGNNLTSTVQVFA
Figure imgf000067_0001
DKDYQLPYVL 361 GSATEGTFPP FPADIYTIPQ YGYCTLNYNNEAVDRSAFYCLDYFPSDMLR TGNNFEFTYT 421 FEDVPFHSMF AHNQTLDRLM NPLVDQYLWAFSSVSQAGSSGRALHYSRAT
Figure imgf000067_0002
KTNMAAQYRN 481 WLPGPFFRDQ QIFTGASNIT KNNVFSVWEKGKQWELDNRTNLMQPGPAAA TTFSGEPDRQ 541 AMQNTLAFSR TVYDQTTATT DRNQILITNEDEIRPTNSVGIDAWGAVPTN
Figure imgf000067_0003
NQSIVTPGTR 601 AAVNNQGALP GMVWQNRDIY PTGTHLAKIPDTDNHFHPSPLIGRFGCKHP
Figure imgf000067_0004
PPQIFIKNTP 661 VPANPSETFQ TAKVASFINQ YSTGQCTVEIFWELKKETSKRWNPEIQFTS NFGNAADIQF 721 AVSDTGSYSE PRPIGTRYLT KPL
Listado de secuencias
<110> The University of North Carolina at Chapel Hill
University of Florida Research Foundation, Incorporated
Asokan, Aravind
Agbandje-McKenna, Mavis
Tse, Long Ping Victor
Gurda, Brittney
<120> MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA VECTORES VIRALES QUE EVADEN ANTICUERPOS
<130> 5470-752WO
<150> US 62/234.016
<151> 2015-09-28
<160> 493
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 1
Figure imgf000068_0001
Asp A la Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe G ly G ly
100 105 110
Asn Leu G ly Arg A la V a l Phe Gln A la Lys Lys Arg V a l Leu G lu Pro
115 120 125
Leu G ly Leu V a l Glu Glu G ly A la Lys Thr A la Pro G ly Lys Lys Arg 130 135 140
Figure imgf000069_0001

Figure imgf000070_0001
Asn Pro Pro A la Glu Phe Ser A la Thr Lys Phe A la Ser Phe l i e Thr
660 665 670
Gln T yr Ser Thr G ly Gln V a l Ser V a l G lu l i e Glu Trp G lu Leu Gln
675 680 685
Lys G lu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro G lu V a l Gln Tyr Thr Ser Asn 690 695 700
T yr A la Lys Ser A la Asn V a l Asp Phe Thr V a l Asp Asn Asn G ly Leu
705 710 715 720
T yr Thr G lu Pro Arg Pro l i e G ly Thr Arg T yr Leu Thr Arg Pro Leu 725 730 735
<210>2
<211> 735
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>2
Met A la A la Asp G ly T y r Leu Pro Asp Trp Leu G lu Asp Thr Leu Ser
1 5 10 15
Glu G ly l i e Arg G ln T rp Trp Lys Leu Lys Pro G ly Pro Pro Pro Pro
20 25 30
Lys Pro A la Glu Arg H is Lys Asp Asp Ser Arg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
G ly T yr Lys T yr Leu G ly Pro Phe Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro 50 55 60
V a l Asn Glu A la Asp A la A la A la Leu G lu H is Asp Lys A la T yr Asp
65 70 75 80
Arg G ln Leu Asp Ser G ly Asp Asn Pro T yr Leu Lys T yr Asn H is A la 85 90 95
Asp A la Glu Phe G ln G lu Arg Leu Lys G lu Asp Thr Ser Phe G ly G ly
100 105 110
Asn Leu G ly Arg A la V a l Phe G ln A la Lys Lys Arg V a l Leu G lu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Pro Val Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro V a l G lu H is Ser Pro V a l Glu Pro Asp Ser Ser Ser G ly Thr G ly 145 150 155 160
Lys A la G ly G ln G ln Pro A la Arg Lys Arg Leu Asn Phe G ly G ln Thr 165 170 175
G ly Asp A la Asp Ser V a l Pro Asp Pro G ln Pro Leu G ly G ln Pro Pro
180 185 190
A la A la Pro Ser G ly Leu G ly Thr Asn Thr Met A la Thr G ly Ser G ly
195 200 205
A la Pro Met A la Asp Asn Asn Glu G ly A la Asp G ly V a l G ly Asn Ser 210 215 220
Ser G ly Asn Trp H is Cys Asp Ser Thr Trp Met G ly Asp Arg V a l l i e 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp A la Leu Pro Thr T yr Asn Asn H is Leu 245 250 255
T yr Lys G ln l i e Ser Ser G ln Ser G ly A la Ser Asn Asp Asn H is Tyr
260 265 270
Phe G ly T yr Ser Thr Pro Trp G ly T yr Phe Asp Phe Asn Arg Phe H is
275 280 285
Cys H is Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu l i e Asn Asn Asn Trp 290 295 300
G ly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn l i e G ln V a l 305 310 315 320
Lys G lu V a l Thr G ln Asn Asp G ly Thr Thr Thr l i e A la Asn Asn Leu 325 330 335
Thr Ser Thr V a l G ln V a l Phe Thr Asp Ser G lu T yr G ln Leu Pro Tyr
340 345 350
V a l Leu G ly Ser A la H is G ln G ly Cys Leu Pro Pro Phe Pro A la Asp
355 360 365
V a l Phe Met V a l Pro Gln T yr G ly T yr Leu Thr Leu Asn Asn G ly Ser 370 375 380
Gln A la V a l G ly Arg Ser Ser Phe T yr Cys Leu G lu T yr Phe Pro Ser
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
<210>3
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>3
Met A la A la Asp G ly T y r Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu G ly l i e Arg Glu Trp Trp A la Leu Lys Pro G ly V a l Pro G ln Pro
20 25 30
Lys A la Asn Gln Gln H is G ln Asp Asn Arg Arg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
G ly T y r Lys T yr Leu G ly Pro G ly Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro 50 55 60
V a l Asn G lu A la Asp A la A la A la Leu G lu H is Asp Lys A la T y r Asp
65 70 75 80
Gln G ln Leu Lys A la G ly Asp Asn Pro T yr Leu Lys T yr Asn H is A la 85 90 95
Asp A la G lu Phe Gln G lu Arg Leu Gln G lu Asp Thr Ser Phe G ly G ly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg lie Leu Glu Pro
115 120 125
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Lys H is Pro Pro Pro G ln l i e Met l i e Lys Asn Thr Pro V a l Pro A la 645 650 655
Asn Pro Pro Thr Thr Phe Ser Pro A la Lys Phe A la Ser Phe l i e Thr
660 665 670
Gln T y r Ser Thr G ly G ln V a l Ser V a l G lu l i e G lu Trp G lu Leu Gln
675 680 685
Lys G lu Asn Ser Lys Arg T rp Asn Pro G lu l i e G ln T y r Thr Ser Asn 690 695 700
T yr Asn Lys Ser V a l Asn V a l Asp Phe Thr V a l Asp Thr Asn G ly V a l
705 710 715 720
T yr Ser G lu Pro Arg Pro l i e G ly Thr A rg T yr Leu Thr Arg Asn Leu 725 730 735
<210>4
<211> 734
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>4
Met Thr Asp G ly T yr Leu Pro Asp Trp Leu G lu Asp Asn Leu Ser Glu
1 5 10 15
G ly V a l Arg Glu Trp Trp A la Leu Gln Pro G ly A la Pro Lys Pro Lys
20 25 30
A la Asn G ln Gln H is G ln Asp Asn A la A rg G ly Leu V a l Leu Pro G ly
35 40 45
T yr Lys T yr Leu G ly Pro G ly Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro V a l 50 55 60
Asn A la A la Asp A la A la A la Leu Glu H is Asp Lys A la T y r Asp Gln
65 70 75 80
Gln Leu Lys A la G ly Asp Asn Pro T yr Leu Lys T yr Asn H is A la Asp 85 90 95
A la G lu Phe Gln Gln Arg Leu Gln G ly Asp Thr Ser Phe G ly G ly Asn
100 105 110
Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Leu
115 120 125
G ly Leu V a l G lu G ln A la G ly Glu Thr A la Pro G ly Lys Lys Arg Pro 130 135 140
Leu l i e G lu Ser Pro G ln G ln Pro Asp Ser Ser Thr G ly l i e G ly Lys 145 150 155 160
Lys G ly Lys G ln Pro A la Lys Lys Lys Leu V a l Phe G lu Asp G lu Thr 165 170 175
G ly A la G ly Asp G ly Pro Pro Glu G ly Ser Thr Ser G ly A la Met Ser
180 185 190
Asp Asp Ser G lu Met Arg A la A la A la G ly G ly A la A la V a l G lu G ly
195 200 205
G ly G ln G ly A la Asp G ly V a l G ly Asn A la Ser G ly Asp Trp H is Cys 210 215 220
Asp Ser Thr Trp Ser G lu G ly H is V a l Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 225 230 235 240
Trp V a l Leu Pro Thr T yr Asn Asn H is Leu T yr Lys Arg Leu G ly G lu 245 250 255
Ser Leu G ln Ser Asn Thr T yr Asn G ly Phe Ser Thr Pro Trp G ly T yr
260 265 270
Phe Asp Phe Asn Arg Phe H is Cys H is Phe Ser Pro Arg Asp Trp G ln
275 280 285
Arg Leu l i e Asn Asn Asn Trp G ly Met Arg Pro Lys A la Met Arg V a l 290 295 300
Lys l i e Phe Asn l i e G ln V a l Lys Glu V a l Thr Thr Ser Asn G ly G lu 305 310 315 320
Thr Thr V a l A la Asn Asn Leu Thr Ser Thr V a l G ln l i e Phe A la Asp 325 330 335
Ser Ser T yr G lu Leu Pro T yr V a l Met Asp A la G ly G ln G lu G ly Ser
340 345 350
Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp V a l Phe Met V a l Pro G ln T yr G ly T yr
355 360 365
Cys G ly Leu V a l Thr G ly Asn Thr Ser G ln G ln G ln Thr Asp Arg Asn
Figure imgf000079_0001

Figure imgf000080_0001
<210>5
<211> 724
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>5
Met Ser Phe V a l Asp H is Pro Pro Asp Trp Leu Glu Glu V a l G ly Glu
1 5 10 15
G ly Leu A rg Glu Phe Leu G ly Leu Glu A la G ly Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Pro Asn G ln Gln H is G ln Asp Gln A la Arg G ly Leu V a l Leu Pro G ly
35 40 45
T yr Asn T yr Leu G ly Pro G ly Asn G ly Leu Asp Arg G ly G lu Pro V a l 50 55 60
Asn Arg A la Asp Glu V a l A la Arg Glu H is Asp l i e Ser T y r Asn Glu
65 70 75 80
Gln Leu G lu A la G ly Asp Asn Pro T yr Leu Lys T yr Asn H is A la Asp 85 90 95
A la G lu Phe Gln Glu Lys Leu A la Asp Asp Thr Ser Phe G ly G ly Asn
100 105 110
Figure imgf000081_0001
A la Thr Leu Asn A rg Asp Asn Th r G lu Asn Pro Thr Glu Arg Ser Ser 370 375 380
Phe Phe Cys Leu G lu T yr Phe Pro Ser Lys Met Leu Arg Thr G ly Asn 385 390 395 400
Asn Phe G lu Phe Thr T yr Asn Phe G lu Glu V a l Pro Phe H is Ser Ser 405 410 415
Phe A la Pro Ser G ln Asn Leu Phe Lys Leu A la Asn Pro Leu V a l Asp
420 425 430
G ln T yr Leu T yr A rg Phe V a l Ser Thr Asn Asn Thr G ly G ly V a l G ln
435 440 445
Phe Asn Lys Asn Leu A la G ly A rg T yr A la Asn Thr T yr Lys Asn Trp 450 455 460
Phe Pro G ly Pro Met G ly Arg Th r G ln G ly Trp Asn Leu G ly Ser G ly 465 470 475 480
V a l Asn Arg A la Ser V a l Ser A la Phe A la Thr Thr Asn Arg Met G lu 485 490 495
Leu G lu G ly A la Ser T yr G ln V a l Pro Pro Gln Pro Asn G ly Met Thr
500 505 510
Asn Asn Leu G ln G ly Ser Asn Th r T y r A la Leu G lu Asn Thr Met l i e
515 520 525
Phe Asn Ser G ln Pro A la Asn Pro G ly Thr Thr A la Thr T yr Leu Glu 530 535 540
G ly Asn Met Leu l i e Thr Ser G lu Ser G lu Thr G ln Pro V a l Asn Arg 545 550 555 560
V a l A la T yr Asn V a l G ly G ly G ln Met A la Thr Asn Asn Gln Ser Ser 565 570 575
Thr Thr A la Pro A la Thr G ly Th r T y r Asn Leu G ln Glu l i e V a l Pro
580 585 590
G ly Ser V a l Trp Met G lu Arg Asp V a l T yr Leu G ln G ly Pro l i e Trp
595 600 605
A la Lys l i e Pro G lu Thr G ly A la H is Phe H is Pro Ser Pro A la Met 610 615 620
G ly G ly Phe G ly Leu Lys H is Pro Pro Pro Met Met Leu l i e Lys Asn
625 630 635 640
Thr Pro V a l Pro G ly Asn l i e Thr Ser Phe Ser Asp V a l Pro V a l Ser 645 650 655
Ser Phe l i e Thr G ln T y r Ser Thr G ly Gln V a l Thr V a l G lu Met Glu
660 665 670
Trp G lu Leu Lys Lys G lu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro G lu l i e Gln
675 680 685
T yr Thr Asn Asn T yr Asn Asp Pro Gln Phe V a l Asp Phe A la Pro Asp 690 695 700
Ser Thr G ly G lu T y r Arg Thr Thr Arg Pro l i e G ly Thr Arg T yr Leu
705 710 715 720
Thr Arg Pro Leu
<210>6
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>6
Met A la A la Asp G ly T y r Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu G ly l i e Arg Glu T rp Trp Asp Leu Lys Pro G ly A la Pro Lys Pro
20 25 30
Lys A la Asn Gln Gln Lys G ln Asp Asp G ly Arg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
G ly T y r Lys T yr Leu G ly Pro Phe Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro 50 55 60
V a l Asn A la A la Asp A la A la A la Leu G lu H is Asp Lys A la T y r Asp
65 70 75 80
Gln G ln Leu Lys A la G ly Asp Asn Pro T y r Leu Arg T yr Asn H is A la 85 90 95
Asp A la G lu Phe Gln G lu Arg Leu Gln G lu Asp Thr Ser Phe G ly G ly
100 105 110 Asn Leu G ly Arg A la V a l Phe Gln A la Lys Lys Arg V a l Leu G lu Pro
115 120 125
Phe G ly Leu V a l G lu G lu G ly A la Lys Thr A la Pro G ly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro V a l G lu G ln Ser Pro G ln Glu Pro Asp Ser Ser Ser G ly l i e G ly 145 150 155 160
Lys Thr G ly G ln G ln Pro A la Lys Lys Arg Leu Asn Phe G ly G ln Thr 165 170 175
G ly Asp Ser G lu Ser V a l Pro Asp Pro G ln Pro Leu G ly G lu Pro Pro
180 185 190
A la Thr Pro A la A la V a l G ly Pro Thr Thr Met A la Ser G ly G ly G ly
195 200 205
A la Pro Met A la Asp Asn Asn Glu G ly A la Asp G ly V a l G ly Asn A la 210 215 220
Ser G ly Asn Trp H is Cys Asp Ser Thr Trp Leu G ly Asp Arg V a l l i e 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp A la Leu Pro Thr T yr Asn Asn H is Leu 245 250 255
T yr Lys G ln l i e Ser Ser A la Ser Thr G ly A la Ser Asn Asp Asn H is
260 265 270
T yr Phe G ly T yr Ser Thr Pro Trp G ly T yr Phe Asp Phe Asn Arg Phe
275 280 285
H is Cys H is Phe Ser Pro Arg Asp Trp G ln Arg Leu l i e Asn Asn Asn 290 295 300
Trp G ly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn l i e G ln 305 310 315 320
V a l Lys G lu V a l Thr Thr Asn Asp G ly V a l Thr Thr l i e A la Asn Asn 325 330 335
Leu Thr Ser Thr V a l G ln V a l Phe Ser Asp Ser G lu T yr G ln Leu Pro
340 345 350
T yr V a l Leu G ly Ser A la H is Gln G ly Cys Leu Pro Pro Phe Pro A la
355 360 365
Asp V a l Phe Met l i e Pro Gln T y r G ly T yr Leu Thr Leu Asn Asn G ly 370 375 380
Ser Gln A la V a l G ly Arg Ser Ser Phe T yr Cys Leu G lu T yr Phe Pro 385 390 395 400
Ser Gln Met Leu Arg Thr G ly Asn Asn Phe Thr Phe Ser T yr Thr Phe 405 410 415
G lu Asp V a l Pro Phe H is Ser Ser T y r A la H is Ser G ln Ser Leu Asp
420 425 430
Arg Leu Met Asn Pro Leu l i e Asp G ln T yr Leu T yr T y r Leu Asn Arg
435 440 445
Thr Gln Asn G ln Ser G ly Ser A la G ln Asn Lys Asp Leu Leu Phe Ser 450 455 460
Arg G ly Ser Pro A la G ly Met Ser V a l G ln Pro Lys Asn Trp Leu Pro 465 470 475 480
G ly Pro Cys T yr Arg Gln Gln Arg V a l Ser Lys Thr Lys Thr Asp Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Thr Trp Thr G ly A la Ser Lys T yr Asn Leu Asn
500 505 510
G ly Arg Glu Ser l i e l i e Asn Pro G ly Thr A la Met A la Ser H is Lys
515 520 525
Asp Asp Lys Asp Lys Phe Phe Pro Met Ser G ly V a l Met l i e Phe G ly 530 535 540
Lys Glu Ser A la G ly A la Ser Asn Thr A la Leu Asp Asn V a l Met l i e 545 550 555 560
Thr Asp Glu G lu G lu l i e Lys A la Thr Asn Pro V a l A la Thr Glu Arg 565 570 575
Phe G ly Thr V a l A la V a l Asn Leu G ln Ser Ser Ser Thr Asp Pro A la
580 585 590
Thr G ly Asp V a l H is V a l Met G ly A la Leu Pro G ly Met V a l Trp Gln
595 600 605
Figure imgf000086_0001
<210>7
<211> 737
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>7
Met A la A la Asp G ly T y r Leu Pro Asp Trp Leu G lu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu G ly l i e Arg Glu Trp T rp Asp Leu Lys Pro G ly A la Pro Lys Pro
20 25 30
Lys A la Asn G ln Gln Lys G ln Asp Asn G ly A rg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
G ly T y r Lys T yr Leu G ly Pro Phe Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro 50 55 60
V a l Asn A la A la Asp A la A la A la Leu G lu H is Asp Lys A la T y r Asp
65 70 75 80
Gln G ln Leu Lys A la G ly Asp Asn Pro T yr Leu Arg T yr Asn H is A la
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro lie Trp Ala Lys lie Pro 610 615 620
His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe Gly
625 630 635 640
Leu Lys His Pro Pro Pro Gln lie Leu lie Lys Asn Thr Pro Val Pro 645 650 655
Ala Asn Pro Pro Glu Val Phe Thr Pro Ala Lys Phe Ala Ser Phe lie
660 665 670
Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lie Glu Trp Glu Leu
675 680 685
Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lie Gln Tyr Thr Ser 690 695 700
Asn Phe Glu Lys Gln Thr Gly Val Asp Phe Ala Val Asp Ser Gln Gly
705 710 715 720
Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lie Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg Asn 725 730 735
Leu
<210>8
<211> 738
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>8
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly lie Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp
65 70 75 80
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Glu Glu Tyr Gly lie Val Ala Asp Asn Leu Gln Gln Gln Asn Thr Ala
580 585 590
Pro Gln lie Gly Thr Val Asn Ser Gln Gly Ala Leu Pro Gly Met Val
595 600 605
Trp Gln Asn Arg Asp Val Tyr Leu Gln Gly Pro lie Trp Ala Lys lie 610 615 620
Pro His Thr Asp Gly Asn Phe His Pro Ser Pro Leu Met Gly Gly Phe
625 630 635 640
Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln lie Leu lie Lys Asn Thr Pro Val 645 650 655
Pro Ala Asp Pro Pro Thr Thr Phe Asn Gln Ser Lys Leu Asn Ser Phe
660 665 670
lie Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ser Val Glu lie Glu Trp Glu
675 680 685
Leu Gln Lys Glu Asn Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu lie Gln Tyr Thr 690 695 700
Ser Asn Tyr Tyr Lys Ser Thr Ser Val Asp Phe Ala Val Asn Thr Glu
705 710 715 720
Gly Val Tyr Ser Glu Pro Arg Pro lie Gly Thr Arg Tyr Leu Thr Arg 725 730 735
Asn Leu
<210>9
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>9
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly lie Arg Glu Trp Trp Ala Leu Lys Pro Gly Ala Pro Gln Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln His Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Figure imgf000093_0001
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lie 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Asp Asn Asn Gly Val Lys Thr lie Ala Asn 325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Asp Tyr Gln Leu
340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Glu Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro
355 360 365
Ala Asp Val Phe Met lie Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asp 370 375 380
Gly Ser Gln Ala Val Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400
Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Glu 405 410 415
Phe Glu Asn Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lie Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Ser
435 440 445
Lys Thr lie Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln Thr Leu Lys Phe Ser 450 455 460
Val Ala Gly Pro Ser Asn Met Ala Val Gln Gly Arg Asn Tyr lie Pro 465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Val Thr Gln Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Glu Phe Ala Trp Pro Gly Ala Ser Ser Trp Ala Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Asn Ser Leu Met Asn Pro Gly Pro Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Glu Gly Glu Asp Arg Phe Phe Pro Leu Ser Gly Ser Leu lie Phe Gly 530 535 540
Lys Gln Gly Thr Gly Arg Asp Asn Val Asp Ala Asp Lys Val Met lie 545 550 555 560
Figure imgf000095_0001
<210> 10
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 10
Met A la A la Asp G ly T y r Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu G ly l i e Arg G lu Trp T rp Asp Leu Lys Pro G ly A la Pro Lys Pro
20 25 30
Lys A la Asn Gln G ln Lys G ln Asp Asp G ly A rg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Val Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly lie Gly 145 150 155 160
Lys Thr Gly Gln Gln Pro Ala Lys Lys Arg Leu Asn Phe Gly Gln Thr 165 170 175
Gly Asp Ser Glu Ser Val Pro Asp Pro Gln Pro Leu Gly Glu Pro Pro
180 185 190
Ala Ala Pro Ser Gly Leu Gly Pro Asn Thr Met Ala Ser Gly Gly Gly
195 200 205
Ala Pro Met Ala Asp Asn Asn Glu Gly Ala Asp Gly Val Gly Asn Ser 210 215 220
Ser Gly Asn Trp His Cys Asp Ser Thr Trp Leu Gly Asp Arg Val lie 225 230 235 240
Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp Ala Leu Pro Thr Tyr Asn Asn His Leu 245 250 255
Tyr Lys Gln lie Ser Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr Asn Asp Asn
260 265 270
Thr Tyr Phe Gly Tyr Ser Thr Pro Trp Gly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg
275 280 285
Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lie Asn Asn
Figure imgf000097_0001
Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn lie 305 310 315 320
Gln Val Lys Glu Val Thr Thr Asn Glu Gly Thr Lys Thr lie Ala Asn 325 330 335
Asn Leu Thr Ser Thr Val Gln Val Phe Thr Asp Ser Glu Tyr Gln Leu
340 345 350
Pro Tyr Val Leu Gly Ser Ala His Gln Gly Cys Leu Pro Pro Phe Pro
355 360 365
Ala Asp Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu Thr Leu Asn Asn 370 375 380
Gly Ser Gln Ala Leu Gly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu Tyr Phe 385 390 395 400
Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr Gly Asn Asn Phe Gln Phe Ser Tyr Thr 405 410 415
Phe Glu Asp Val Pro Phe His Ser Ser Tyr Ala His Ser Gln Ser Leu
420 425 430
Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu lie Asp Gln Tyr Leu Tyr Tyr Leu Val
435 440 445
Arg Thr Gln Thr Thr Gly Thr Gly Gly Thr Gln Thr Leu Ala Phe Ser 450 455 460
Gln Ala Gly Pro Ser Ser Met Ala Asn Gln Ala Arg Asn Trp Val Pro 465 470 475 480
Gly Pro Cys Tyr Arg Gln Gln Arg Val Ser Thr Thr Thr Asn Gln Asn 485 490 495
Asn Asn Ser Asn Phe Ala Trp Thr Gly Ala Ala Lys Phe Lys Leu Asn
500 505 510
Gly Arg Asp Ser Leu Met Asn Pro Gly Val Ala Met Ala Ser His Lys
515 520 525
Asp Asp Asp Asp Arg Phe Phe Pro Ser Ser Gly Val Leu lie Phe Gly 530 535 540
Figure imgf000098_0001
<210> 11
<211> 738
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 11
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15
Glu Gly lie Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Figure imgf000099_0001
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lie Asn 290 295 300
Asn Asn Trp Gly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Asn Phe Lys Leu Phe Asn 305 310 315 320
l i e G ln V a l Lys G lu V a l Thr G ln Asn G lu G ly Thr Lys Thr l i e A la 325 330 335
Asn Asn Leu Thr Ser Thr l i e G ln V a l Phe Thr Asp Ser Glu T y r G ln
340 345 350
Leu Pro T yr V a l Leu G ly Ser A la H is G ln G ly Cys Leu Pro Pro Phe
355 360 365
Pro A la Asp V a l Phe Met l i e Pro Gln T yr G ly T yr Leu Thr Leu Asn 370 375 380
Asn G ly Ser G ln A la V a l G ly Arg Ser Ser Phe T yr Cys Leu G lu T yr 385 390 395 400
Phe Pro Ser Gln Met Leu Arg Thr G ly Asn Asn Phe G lu Phe Ser T yr 405 410 415
G ln Phe G lu Asp V a l Pro Phe H is Ser Ser T y r A la H is Ser G ln Ser
420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu l i e Asp G ln T yr Leu T yr T y r Leu
435 440 445
Ser Arg Thr Gln Ser Thr G ly G ly Thr A la G ly Thr G ln Gln Leu Leu 450 455 460
Phe Ser G ln A la G ly Pro Asn Asn Met Ser A la G ln A la Lys Asn Trp 465 470 475 480
Leu Pro G ly Pro Cys T yr Arg G ln Gln Arg V a l Ser Thr Thr Leu Ser 485 490 495
G ln Asn Asn Asn Ser Asn Phe A la Trp Thr G ly A la Thr Lys T yr H is
500 505 510
Leu Asn G ly Arg Asp Ser Leu V a l Asn Pro G ly V a l A la Met A la Thr
515 520 525
H is Lys Asp Asp G lu G lu Arg Phe Phe Pro Ser Ser G ly V a l Leu Met 530 535 540
Figure imgf000101_0001
<210> 12
<211> 738
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 12
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser
1 5 10 15 Glu G ly l i e Arg G lu Trp Trp Asp Leu Lys Pro G ly A la Pro Lys Pro
20 25 30
Lys A la Asn G ln G ln Lys G ln Asp Asp G ly Arg G ly Leu V a l Leu Pro
35 40 45
G ly T yr Lys T yr Leu G ly Pro Phe Asn G ly Leu Asp Lys G ly G lu Pro 50 55 60
V a l Asn A la A la Asp A la A la A la Leu G lu H is Asp Lys A la T yr Asp 65 70 75 80
Gln G ln Leu Lys A la G ly Asp Asn Pro T yr Leu Arg Tyr Asn H is A la 85 90 95
Asp A la G lu Phe G ln G lu Arg Leu G ln G lu Asp Thr Ser Phe G ly G ly
100 105 110
Asn Leu G ly Arg A la V a l Phe G ln A la Lys Lys Arg V a l Leu G lu Pro
115 120 125
Leu G ly Leu V a l G lu G lu A la A la Lys Thr A la Pro G ly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro V a l G lu Pro Ser Pro G ln Arg Ser Pro Asp Ser Ser Thr G ly l i e 145 150 155 160
G ly Lys Lys G ly G ln G ln Pro A la Lys Lys Arg Leu Asn Phe G ly Gln 165 170 175
Thr G ly G lu Ser G lu Ser V a l Pro Asp Pro G ln Pro l i e G ly G lu Pro
180 185 190
Pro A la G ly Pro Ser G ly Leu G ly Ser G ly Thr Met A la A la G ly G ly
195 200 205
G ly A la Pro Met A la Asp Asn Asn G lu G ly A la Asp G ly V a l G ly Ser 210 215 220
Ser Ser G ly Asn Trp H is Cys Asp Ser Thr Trp Leu G ly Asp Arg V a l 225 230 235 240
l i e Thr Thr Ser Thr Arg Thr Trp A la Leu Pro Thr Tyr Asn Asn H is 245 250 255
Leu T yr Lys G ln l i e Ser Asn G ly Thr Ser G ly G ly Ser Thr Asn Asp
260 265 270
A s n T h r T y r P h e G l y T y r S e r T h r P r o T r p G l y T y r P h e A s p P h e A s n
275 280 285
Arg Phe His Cys His Phe Ser Pro Arg Asp Trp Gln Arg Leu lie Asn 290 295 300
Asn Asn Trp G ly Phe Arg Pro Lys Arg Leu Ser Phe Lys Leu Phe Asn 305 310 315 320
l i e G ln V a l Lys Glu V a l Thr G ln Asn G lu G ly Thr Lys Thr l i e A la 325 330 335
Asn Asn Leu Thr Ser Thr l i e G ln V a l Phe Thr Asp Ser G lu T yr G ln
340 345 350
Leu Pro T yr V a l Leu G ly Ser A la H is G ln G ly Cys Leu Pro Pro Phe
355 360 365
Pro A la Asp V a l Phe Met l i e Pro Gln T y r G ly Tyr Leu Thr Leu Asn 370 375 380
Asn G ly Ser G ln A la V a l G ly Arg Ser Ser Phe Tyr Cys Leu Glu T yr 385 390 395 400
Phe Pro Ser G ln Met Leu Arg Thr G ly Asn Asn Phe G lu Phe Ser T yr 405 410 415
Thr Phe G lu Asp V a l Pro Phe H is Ser Ser T yr A la H is Ser G ln Ser
420 425 430
Leu Asp Arg Leu Met Asn Pro Leu l i e Asp Gln Tyr Leu T yr T yr Leu
435 440 445
Ser Arg Thr G ln Ser Thr G ly G ly Thr G ln G ly Thr G ln G ln Leu Leu 450 455 460
Phe Ser Gln Ala Gly Pro Ala Asn Met Ser Ala Gln Ala Lys Asn Trp 465 470 475 480
Leu Pro G ly Pro Cys T yr Arg Gln Gln Arg V a l Ser Thr Thr Leu Ser 485 490 495
G ln Asn Asn Asn Ser Asn Phe A la Trp Thr G ly A la Thr Lys T yr H is
500 505 510
Figure imgf000104_0001
<210> 13
<211> 733
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 13
Met Ala Ala Asp Gly Tyr Leu Pro Asp Trp Leu Glu Asp Asn Leu Ser 1 5 10 15
Glu Gly lie Arg Glu Trp Trp Asp Leu Lys Pro Gly Ala Pro Lys Pro
20 25 30
Lys Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asp Gly Arg Gly Leu Val Leu Pro
35 40 45
Gly Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro 50 55 60
Val Asn Ala Ala Asp Ala Ala Ala Leu Glu Hls Asp Lys Ala Tyr Asp 65 70 75 80
Gln Gln Leu Lys Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Arg Tyr Asn His Ala 85 90 95
Asp Ala Glu Phe Gln Glu Arg Leu Gln Glu Asp Thr Ser Phe Gly Gly
100 105 110
Asn Leu Gly Arg Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro
115 120 125
Leu Gly Leu Val Glu Glu Gly Ala Lys Thr Ala Pro Gly Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Leu Glu Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly lie Gly Lys 145 150 155 160
Lys Gly Lys Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Glu Glu Asp Thr 165 170 175
Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Glu Gly Ser Asp Thr Ser Ala Met Ser
180 185 190
Ser Asp lie Glu Met Arg Ala Ala Pro Gly Gly Asn Ala val Asp Ala
195 200 205
Gly Gln Gly Ser Asp Gly Val Gly Asn Ala Ser Gly Asp Trp His Cys 210 215 220
Asp Ser Thr Trp Ser Glu Gly Lys Val Thr Thr Thr Ser Thr Arg Thr 225 230 235 240
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
<210> 14
<211> 742
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 14
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Leu Pro Gly Ala Cys lie Lys Gln Gln Lys Phe Ser Lys Asn Ala Asn 485 490 495
Gln Asn Tyr Lys lie Pro Ala Ser Gly Gly Asp Ala Leu Leu Lys Tyr
500 505 510
Asp Thr His Thr Thr Leu Asn Gly Arg Trp Ser Asn Met Ala Pro Gly
515 520 525
Pro Pro Met Ala Thr Ala Gly Ala Gly Asp Ser Asp Phe Ser Asn Ser 530 535 540
Gln Leu lie Phe Ala Gly Pro Asn Pro Ser Gly Asn Thr Thr Thr Ser 545 550 555 560
Ser Asn Asn Leu Leu Phe Thr Ser Glu Glu Glu lie Ala Thr Thr Asn 565 570 575
Pro Arg Asp Thr Asp Met Phe Gly Gln lie Ala Asp Asn Asn Gln Asn
580 585 590
Ala Thr Thr Ala Pro His lie Ala Asn Leu Asp Ala Met Gly lie Val
595 600 605
Pro Gly Met Val Trp Gln Asn Arg Asp lie Tyr Tyr Gln Gly Pro lie 610 615 620
Trp Ala Lys Val Pro His Thr Asp Gly His Phe His Pro Ser Pro Leu 625 630 635 640
Met Gly Gly Phe Gly Leu Lys His Pro Pro Pro Gln lie Phe lie Lys 645 650 655
Asn Thr Pro Val Pro Ala Asn Pro Asn Thr Thr Phe Ser Ala Ala Arg
660 665 670
lie Asn Ser Phe Leu Thr Gln Tyr Ser Thr Gly Gln Val Ala Val Gln
675 680 685
lie Asp Trp Glu lie Gln Lys Glu His Ser Lys Arg Trp Asn Pro Glu 690 695 700
Val Gln Phe Thr Ser Asn Tyr Gly Thr Gln Asn Ser Met Leu Trp Ala 705 710 715 720
Pro Asp Asn Ala Gly Asn Tyr His Glu Leu Arg Ala lie Gly Ser Arg 725 730 735
Phe Leu Thr His His Leu
740
<210> 15
<211> 733
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 15
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
705 710 715 720
Pro Arg Val lie Gly Ser Arg Tyr Leu Thr Asn His Leu
725 730
<210> 16
<211> 736
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 16
Met Ser Phe Val Asp His Pro Pro Asp Trp Leu Glu Ser lie Gly Asp
1 5 10 15
Gly Phe Arg Glu Phe Leu Gly Leu Glu Ala Gly Pro Pro Lys Pro Lys
20 25 30
Ala Asn Gln Gln Lys Gln Asp Asn Ala Arg Gly Leu Val Leu Pro Gly
35 40 45
Tyr Lys Tyr Leu Gly Pro Gly Asn Gly Leu Asp Lys Gly Asp Pro Val 50 55 60
Asn Phe Ala Asp Glu Val Ala Arg Glu His Asp Leu Ser Tyr Gln Lys
65 70 75 80
Gln Leu Glu Ala Gly Asp Asn Pro Tyr Leu Lys Tyr Asn His Ala Asp 85 90 95
Ala Glu Phe Gln Glu Lys Leu Ala Ser Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn
100 105 110
Leu Gly Lys Ala Val Phe Gln Ala Lys Lys Arg lie Leu Glu Pro Leu
115 120 125
Gly Leu Val Glu Thr Pro Asp Lys Thr Ala Pro Ala Ala Lys Lys Arg 130 135 140
Pro Leu Glu Gln Ser Pro Gln Glu Pro Asp Ser Ser Ser Gly Val Gly
145 150 155 160
Lys Lys Gly Lys Gln Pro Ala Arg Lys Arg Leu Asn Phe Asp Asp Glu 165 170 175
Pro Gly Ala Gly Asp Gly Pro Pro Pro Glu Gly Pro Ser Ser Gly Ala
180 185 190
Met Ser Thr Glu Thr Glu Met Arg Ala Ala Ala Gly Gly Asn Gly Gly
195 200 205
Asp A la G ly G ln G ly A la G lu G ly V a l G ly Asn A la Ser G ly Asp Trp 210 215 220
H is Cys Asp Ser Th r Trp Ser G lu Ser H is V a l Thr Thr Thr Ser Thr 225 230 235 240
A rg Thr Trp V a l Leu Pro Thr T y r Asn Asn H is Leu T yr Leu Arg Leu 245 250 255
G ly Ser Ser Asn A la Ser Asp Thr Phe Asn G ly Phe Ser Thr Pro Trp
260 265 270
G ly Tyr Phe Asp Phe Asn Arg Phe H is Cys H is Phe Ser Pro Arg Asp
275 280 285
T rp Gln Arg Leu l i e Asn Asn H is Trp G ly Leu A rg Pro Lys Ser Met 290 295 300
G ln V a l Arg l i e Phe Asn l i e G ln V a l Lys G lu V a l Thr Thr Ser Asn 305 310 315 320
G ly Glu Thr Thr V a l Ser Asn Asn Leu Thr Ser Thr V a l G ln l i e Phe 325 330 335
A la Asp Ser Thr T y r G lu Leu Pro T yr V a l Met Asp A la G ly G ln G lu
340 345 350
G ly Ser Leu Pro Pro Phe Pro Asn Asp V a l Phe Met V a l Pro G ln T yr
355 360 365
G ly Tyr Cys G ly Leu V a l Thr G ly G ly Ser Ser G ln Asn G ln Thr Asp 370 375 380
A rg Asn A la Phe T y r Cys Leu G lu T yr Phe Pro Ser G ln Met Leu A rg 385 390 395 400
T h r G ly Asn Asn Phe Glu Met V a l T y r Lys Phe G lu Asn V a l Pro Phe 405 410 415
H is Ser Met T y r A la H is Ser G ln Ser Leu Asp A rg Leu Met Asn Pro
420 425 430
Leu Leu Asp G ln T y r Leu Trp G lu Leu Gln Ser Thr Thr Ser G ly G ly
435 440 445
Figure imgf000116_0001
Tyr Gly Ala Gln Asp Ser Leu Leu Trp Ala Pro Asp Asn Ala Gly Ala
705 710 715 720
Tyr Lys Glu Pro Arg Ala lie Gly Ser Arg Tyr Leu Thr Asn His Leu 725 730 735
<210> 17
<211> 743
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 17
Met Ser Leu lie Ser Asp Ala lie Pro Asp Trp Leu Glu Arg Leu Val
1 5 10 15
Lys Lys Gly Val Asn Ala Ala Ala Asp Phe Tyr His Leu Glu Ser Gly
20 25 30
Pro Pro Arg Pro Lys Ala Asn Gln Gln Thr Gln Glu Ser Leu Glu Lys
35 40 45
Asp Asp Ser Arg Gly Leu Val Phe Pro Gly Tyr Asn Tyr Leu Gly Pro 50 55 60
Phe Asn Gly Leu Asp Lys Gly Glu Pro Val Asn Glu Ala Asp Ala Ala
65 70 75 80
Ala Leu Glu His Asp Lys Ala Tyr Asp Leu Glu lie Lys Asp Gly His 85 90 95
Asn Pro Tyr Phe Glu Tyr Asn Glu Ala Asp Arg Arg Phe Gln Glu Arg
100 105 110
Leu Lys Asp Asp Thr Ser Phe Gly Gly Asn Leu Gly Lys Ala lie Phe
115 120 125
Gln Ala Lys Lys Arg Val Leu Glu Pro Phe Gly Leu Val Glu Asp Ser 130 135 140
Lys Thr Ala Pro Thr Gly Asp Lys Arg Lys Gly Glu Asp Glu Pro Arg
145 150 155 160
Leu Pro Asp Thr Ser Ser Gln Thr Pro Lys Lys Asn Lys Lys Pro Arg 165 170 175
Lys Glu Arg Pro Ser Gly Gly Ala Glu Asp Pro Gly Glu Gly Thr Ser
180 185 190
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
690 695 700
Glu l i e Gln Phe Thr Ser Asn Phe G ly Asn A la A la Asp l i e Gln Phe
705 710 715 720
A la V a l Ser Asp Thr G ly Ser Tyr Ser Glu Pro Arg Pro l i e G ly Thr 725 730 735
Arg T yr Leu Thr Lys Pro Leu
740
<210> 18
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 18
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 19
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 19
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 20
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
< 220 >
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<400> 20
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 21
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<400> 21
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 22
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 22
Gln Val Arg Gly
1
<210> 23
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 23
Glu Arg Pro Arg
1
<210> 24
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 24
Gly Arg Gly Gly
1
<210> 25
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 25
Ser Gly Gly Arg
1
<210> 26
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 26
Ser Glu Arg Arg
1
<210> 27
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 27
Leu Arg Gly Gly
1
<210> 28
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 28
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 29
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 29
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 30
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 30
Pro Gly Gly Asn Ala Thr Arg
1 5
<210> 31
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<400> 31
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000127_0001
<210> 32
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 32
Thr Ala Asp His Asp Thr Lys Gly Val Leu
1 5 10
<210> 33
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 33
Val Val Asp Pro Asp Lys Lys Gly Val Leu
1 5 10
<210> 34
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 34
Ala Lys Asp Thr Gly Pro Leu Asn Val Met
1 5 10
<210> 35
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 35
Gln Thr Asp Ala Lys Asp Asn Gly Val Gln
1 5 10
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 36
Asp Lys Asp Pro Trp Leu Asn Asp V a l l i e
1 5 10
<210> 37
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 37
Thr Arg Asp Gly Ser Thr Glu Ser V a l Leu
1 5 10
<210> 38
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 38
Val l i e Asp Pro Asp Gln Lys Gly V a l Leu
1 5 10
<210> 39
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 39
V al Asn Asp Met Ser Asn Tyr Met V a l His
1 5 10
<210> 40
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 40
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 41
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 41
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 42
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 43
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 43
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 44
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 44
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 45
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 45
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 46
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 46
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 47
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 47
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 48
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 48
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 49
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 49
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 50
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 50
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 51
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 51
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 52
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 52
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 53
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 53
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 54
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 54
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 55
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 55
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(11)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (12)..(12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 56
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000141_0001
<210> 57
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 57
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 58
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 58
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 59
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 60
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 60
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 61
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 61
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 62
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 62
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 63
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 63
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 64
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 64
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 65
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 65
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 66
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 66
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 67
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<400> 67
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 68
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 68
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 69
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<400> 69
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 70
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 70
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 71
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 71
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 72
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 72
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 73
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 73
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 74
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 74
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 75
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 75
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 76
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 76
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 77
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 77
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 78
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 78
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 79
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 79
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 80
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 80
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 81
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(11)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 81
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 82
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 82
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 83
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 83
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 84
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000162_0001
<210> 85
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 85
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 86
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 86
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 87
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de W
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 87
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 88
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 88
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 89
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 89
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 90
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 90
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 91
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 91
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 92
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 92
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 93
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000168_0001
<210> 94
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 94
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 95
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 95
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 96
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 96
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 97
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 97
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 98
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 98
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 99
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<400> 99
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 100
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> \CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 100
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 101
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 101
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 102
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<400> 102
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 103
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 103
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 104
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 104
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 105
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 105
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000177_0001
<210> 106
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 106
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 107
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 107
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 108
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 108
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 109
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221 > CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 109
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 110
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<400> 110
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000181_0001
<210> 111
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 111
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 112
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 112
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 113
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 113
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 114
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 114
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 115
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 115
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 116
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<400> 116
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 117
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<400> 117
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 118
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de H
<400> 118
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 119
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 119
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210>120
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 120
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210>121
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221 > CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 121
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 122
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<400> 122
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 123
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 124
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 124
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210>125
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 125
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 126
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de M
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 126
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
Figure imgf000194_0001
<210>127
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 127
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210>128
<211>12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(11)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (12) .. (12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 128
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 129
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<400> 129
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 130
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<400> 130
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 131
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<400> 131
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 132
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de C
<400> 132
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 133
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 133
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 134
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
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<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(11)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (12)..(12)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<400> 134
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 135
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
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<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
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<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (10)..(10)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 135
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 136
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 136
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210>137
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 137
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 138
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<400> 138
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 139
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 139
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 140
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 140
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 141
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 141
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 142
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 142
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 143
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<400> 143
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 144
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 144
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 145
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 145
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 146
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 146
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 147
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 147
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 148
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 148
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 149
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 149
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 150
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<400> 150
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 151
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 151
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 152
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 152
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 153
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 153
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 154
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 154
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 155
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<400> 155
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 156
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 156
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 157
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A <400> 157
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 158
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 158
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 159
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221 > CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 159
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 160
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G <221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<400> 160
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 161
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9) .. (9)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 161
220
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5
<210> 162
<211>5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 162
Phe Val Phe Leu Pro
1 5
<210> 163
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido básico
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido neutro y/o hidrófobo
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido básico
<400> 163
Xaa Xaa Xaa Xaa
1
<210> 164
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 164
Arg Gly Asn Arg
1
<210> 165
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser G o S
<400> 165
Asn Ser Val Arg Asp Leu Xaa
1 5
<210> 166
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 166
Pro Arg Ser Val Thr Val Pro
1 5
<210> 167
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser S o A
<400> 167
Asn Ser Val Ser Ser Xaa Xaa
1 5
<210> 168
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 168
Asn Gly Arg Ala His Ala
1 5
<210> 169
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 169
Gln Pro Glu His Ser Ser Thr
1 5
<210> 170
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 170
Val Asn Thr Ala Asn Ser Thr
1 5
<210> 171
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 171
His Gly Pro Met Gln Lys Ser
1 5
<210> 172
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 172
Pro His Lys Pro Pro Leu Ala
1 5
<210> 173
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 173
lie Lys Asn Asn Glu Met Trp
1 5
<210> 174
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 174
Arg Asn Leu Asp Thr Pro Met
1 5
<210> 175
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 175
Val Asp Ser His Arg Gln Ser
1 5
<210> 176
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 176
Tyr Asp Ser Lys Thr Lys Thr
1 5
<210> 177
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 177
Ser Gln Leu Pro His Gln Lys
1 5
<210> 178
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 178
Ser Thr Met Gln Gln Asn Thr
1 5
<210> 179
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 179
Thr Glu Arg Tyr Met Thr Gln
1 5
<210> 180
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 180
Gln Pro Glu His Ser Ser Thr
1 5
<210> 181
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 181
Asp Ala Ser Leu Ser Thr Ser
1 5
<210> 182
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 182
Asp Leu Pro Asn Lys Lys Thr
1 5
<210> 183
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 183
Asp Leu Thr Ala Ala Arg Leu
1 5
<210> 184
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 184
Glu Pro His Gln Phe Asn Tyr
1 5
<210> 185
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 185
Glu Pro Gln Ser Asn His Thr
1 5
<210> 186
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 186
Met Ser Ser Trp Pro Ser Gln
1 5
<210> 187
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 187
Asn Pro Lys His Asn Ala Thr
1 5
<210> 188
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 188
Pro Asp Gly Met Arg Thr Thr
1 5
<210> 189
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 189
Pro Asn Asn Asn Lys Thr Thr
1 5
<210> 190
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 190
Gln Ser Thr Thr His Asp Ser
1 5
<210> 191
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 191
Thr Gly Ser Lys Gln Lys Gln
1 5
<210> 192
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 192
Ser Leu Lys His Gln Ala Leu
1 5
<210> 193
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 193
Ser Pro lie Asp Gly Glu Gln
1 5
<210> 194
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 194
Trp lie Phe Pro Trp lie Gln Leu
1 5
<210> 195
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 195
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys 1 5
<210> 196
<211>5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 196
Cys Asn Gly Arg Cys
1 5
<210> 197
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 197
Cys Pro Arg Glu Cys Glu Ser
1 5
<210> 198
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 198
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 199
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 199
Cys G ly A rg A rg A la G ly G ly Ser Cys
1 5
<210> 200
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 200
Cys Lys G ly G ly A rg A la Lys Asp Cys
1 5
<210> 201
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 201
Cys V a l P ro G lu Leu G ly H is G lu Cys
1 5
<210> 202
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 202
Cys A rg A rg G lu T h r A la T rp A la Lys
1 5
<210> 203
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 203
V a l S e r T rp Phe S e r H is A rg T y r S e r P ro Phe A la V a l Ser 1 5 10
<210> 204
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 204
Gly Tyr Arg Asp Gly Tyr Ala Gly Pro lie Leu Tyr Asn 1 5 10
<210> 205
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> MOD_RES
<222> (4)..(4)
<223> FOSFORILACIÓN
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 205
Xaa Xaa Xaa Tyr Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 206
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> FOSFORILACIÓN
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser E o M
<400> 206
Tyr Xaa Asn Trp
1
<210> 207
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 207
Arg Pro Leu Pro Pro Leu Pro
1 5
<210> 208
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 208
Ala Pro Pro Leu Pro Pro Arg
1 5
<210> 209
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 209
Asp Val Phe Tyr Pro Tyr Pro Tyr Ala Ser Gly Ser
1 5 10
<210> 210
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 210
Met Tyr Trp Tyr Pro Tyr
1 5
<210> 211
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 211
Asp lie Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1 5 10
<210> 212
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser G o L
<400> 212
Cys T rp Asp Asp Xaa T rp Leu Cys
1 5
<210> 213
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 213
G lu T rp Cys G lu T y r Leu G ly G ly T y r Leu A rg Cys T y r A la 1 5 10
<210> 214
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8)..(8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (11)..(11)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (13)..(13)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 214
T y r Xaa Cys X aa Xaa G ly P ro Xaa T h r T rp Xaa Cys Xaa P ro
1 5 10
<210> 215
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 215
l i e G lu G ly P ro T h r Leu A rg G ln T rp Leu A la A la A rg A la 1 5 10
<210> 216
<211>5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser Y, W, F o H
<400> 216
Leu T rp Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 217
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 217
Xaa Phe Xaa Xaa T y r Leu T rp
1 5
<210> 218
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 218
S e r S e r l i e l i e S e r H is Phe A rg T rp G ly Leu Cys Asp 1 5 10
<210> 219
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 219
Met Ser Arg Pro Ala Cys Pro Pro Asn Asp Lys Tyr Glu 1 5 10
<210> 220
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 220
Cys Leu Arg Ser Gly Arg Gly Cys
1 5
<210> 221
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 221
Cys His Trp Met Phe SerPro Trp Cys
1 5
<210> 222
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 222
Trp Xaa Xaa Phe
1
<210> 223
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 223
Cys Ser Ser Arg Leu Asp Ala Cys
1 5
<210> 224
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 224
Cys Leu Pro Val Ala Ser Cys
1 5
<210> 225
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 225
Cys Gly Phe Glu Cys Val Arg Gln Cys Pro Glu Arg Cys 1 5 10
<210> 226
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 226
Cys Val Ala Leu Cys Arg Glu Ala Cys Gly Glu Gly Cys 1 5 10
<210> 227
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 227
Ser Trp Cys Glu Pro Gly Trp Cys Arg
1 5
<210> 228
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 228
Tyr Ser Gly Lys Trp Gly Trp
1 5
<210> 229
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 229
Gly Leu Ser Gly Gly Arg Ser
1 5
<210> 230
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 230
Leu Met Leu Pro Arg Ala Asp
1 5
<210> 231
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 231
Cys Ser Cys PheArg Asp Val Cys Cys 1 5
<210> 232
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 232
Cys Arg Asp Val Val Ser Val lie Cys 1 5
<210> 233
<211>5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 233
Cys Asn Gly Arg Cys
1 5
<210> 234
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 234
Met Ala Arg Ser Gly Leu
1 5
<210> 235
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 235
Met Ala Arg Ala Lys Glu
1 5
<210> 236
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 236
Met Ser Arg Thr Met Ser
1 5
<210> 237
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 237
Lys Cys Cys Tyr Ser Leu
1 5
<210> 238
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 238
Met Tyr Trp Gly Asp Ser His Trp Leu Gln Tyr Trp Tyr Glu 1 5 10
<210> 239
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 239
Met Gln Leu Pro Leu Ala Thr
1 5
<210> 240
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 240
Glu Trp Leu Ser
1
<210> 241
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 241
Ser Asn Glu Trp
1
<210> 242
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 242
Thr Asn Tyr Leu
1
<210> 243
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 243
Trp lie Phe Pro Trp lie Gln Leu
1 5
<210> 244
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 244
Trp Asp Leu Ala Trp Met Phe Arg Leu Pro Val Gly
1 5 10
<210> 245
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 245
Cys Thr Val Ala Leu Pro Gly Gly Tyr Val Arg Val Cys 1 5 10
<210> 246
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 246
Cys Val Pro Glu Leu Gly His Glu Cys
1 5
<210> 247
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 247
Cys Gly Arg Arg Ala Gly Gly Ser Cys
1 5
<210> 248
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 248
Cys Val Ala Tyr Cys lie Glu His His Cys Trp Thr Cys
Figure imgf000240_0001
<210> 249
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 249
Cys Val Phe Ala His Asn Tyr Asp Tyr Leu Val Cys
1 5 10
<210> 250
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 250
Cys Val Phe Thr Ser Asn Tyr Ala Phe Cys
1 5 10
<210> 251
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 251
Val His Ser Pro Asn Lys Lys
1 5
<210> 252
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 252
Cys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1 5
<210> 253
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 253
Cys Arg Gly Asp Gly Trp Cys
1 5
<210> 254
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 254
Xaa Arg Gly Cys Asp Xaa
1 5
<210> 255
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser S o T
<400> 255
Pro Xaa Xaa Xaa
1
<210> 256
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 256
Cys Thr Thr His Trp Gly Phe Thr Leu Cys
1 5 10
<210> 257
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 257
Ser Gly Lys Gly Pro Arg Gln lie Thr Ala Leu
1 5 10
<210> 258
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser A o Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser N o A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4).. (4)
<223> Xaa puede ser L o Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser T, V, M o R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(6)
<223> Xaa puede ser R o K
<400> 258
Ala Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 259
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 259
Val Tyr Met Ser Pro Phe
1 5
<210> 260
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 260
Met Gln Leu Pro Leu Al a Thr
1 5
<210> 261
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 261
Ala Thr Trp Leu Pro Pro Arg
1 5
<210> 262
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 262
His Thr Met Tyr Tyr His His Tyr Gln His His Leu
1 5 10
<210> 263
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 263
Ser Glu Val Gly Cys Arg Ala Gly Pro Leu Gln Trp Leu Cys Glu Lys
1 5 10 15
Tyr Phe Gly
<210> 264
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 264
Cys Gly Leu Leu Pro Val Gly Arg Pro Asp Arg Asn Val Trp Arg Trp
1 5 10 15
Leu Cys
<210> 265
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 265
Cys Lys Gly Gln Cys Asp Arg Phe Lys Gly Leu Pro Trp Glu Cys
1 5 10 15
<210> 266
<211>5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 266
Ser Gly Arg Ser Ala
1 5
<210> 267
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 267
Trp Gly Phe Pro
1
<210> 268
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<400> 268
Xaa Phe Xaa Xaa Tyr Leu Trp
1 5
<210> 269
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 269
Ala Glu Pro Met Pro His Ser Leu Asn Phe Ser Gln Tyr Leu Trp Tyr
1 5 10 15
Thr
<210> 270
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser W o F
<400> 270
Trp Ala Tyr Xaa Ser Pro
1 5
<210> 271
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 271
lie Glu Leu Leu Gln Ala Arg
1 5
<210> 272
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 272
Asp lie Thr Trp Asp Gln Leu Trp Asp Leu Met Lys
1 5 10
<210> 273
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 273
Ala Tyr Thr Lys Cys Ser Arg Gln Trp Arg Thr Cys Met Thr Thr His
1 5 10 15
<210> 274
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 274
Pro Gln Asn Ser Lys lie Pro Gly Pro Thr Phe Leu Asp Pro His
Figure imgf000246_0001
<210> 275
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 275
Ser Met Glu Pro Ala Leu Pro Asp Trp Trp Trp Lys Met Phe Lys
1 5 10 15
<210> 276
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 276
Ala Asn Thr Pro Cys Gly Pro Tyr Thr His Asp Cys Pro Val Lys Arg
1 5 10 15
<210> 277
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 277
Thr Ala Cys His Gln His Val Arg Met Val Arg Pro
1 5 10
<210> 278
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 278
Val Pro Trp Met Glu Pro Ala Tyr Gln Arg Phe Leu
1 5 10
<210> 279
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 279
Asp Pro Arg Ala Thr Pro Gly Ser
1 5
<210> 280
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 280
Phe Arg Pro Asn Arg Ala Gln Asp Tyr Asn Thr Asn
1 5 10
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 281
Cys Thr Lys Asn Ser Tyr Leu Met Cys
1 5
<210> 282
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(2)
<223> Xaa puede ser R o Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser L o R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser G o N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (9)..(9)
<223> Xaa puede ser A o V
<400> 282
Cys Xaa Xaa T h r Xaa Xaa Xaa G ly Xaa G ly Cys
1 5 10
<210> 283
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 283
Cys P ro l i e G lu Asp A rg P ro Met Cys 1 5
<210> 284
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 284
H is G lu T rp Ser T y r Leu A la P ro T y r P ro T rp Phe
1 5 10
<210> 285
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 285
Met Cys Pro Lys H is Pro Leu G ly Cys 1 5
<210> 286
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 286
Arg Met Trp Pro Ser Ser Thr Val Asn Leu Ser Al a Gl y Arg Arg
1 5 10 15
<210> 287
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 287
Ser Al a Lys Thr Al a Va l Ser Gl n Arg Va l Trp Leu Pro Ser Hi s Arg
1 5 10 15
Gl y Gl y Gl u Pro
20
<210> 288
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 288
Lys Ser Ar g Gl u Hi s V a l Asn Asn Ser A l a Cys Pr o Ser Lys Ar g l i e
1 5 10 15
Thr A l a A l a Leu
20
<210> 289
<211>4
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 289
Glu Gly Phe Arg
1
<210> 290
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 290
Al a Gl y Leu Gl y Val Arg
1 5
<210> 291
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 291
Gl y Thr Arg Gl n Gl y Hi s Thr Met Arg Leu Gl y Va l Ser Asp Gl y
1 5 10 15
<210> 292
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 292
l i e Al a Gl y Leu Al a Thr Pro Gl y Tr p Ser Hi s Trp Leu Al a Leu
1 5 10 15
<210> 293
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 293
Ser Met Ser l i e Al a Arg Leu
1 5
<210> 294
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 294
Hi s Thr Phe Gl u Pro Gl y Val
1 5
<210> 295
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 295
Asn Thr Ser Leu Lys Arg lie Ser Asn Lys Arg lie Arg Arg Lys
1 5 10 15
<210> 296
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia peptídica de direccionamiento
<400> 296
Leu Arg lie Lys Arg Lys Arg Arg Lys Arg Lys Lys Thr Arg Lys
1 5 10 15
<210> 297
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 297
Cys Asn Asp Glu Met Gln Val Gln Val Asn
1 5 10
<210> 298
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 298
Ser Pro Asp lie Val Tyr Ala Asp Val Cys
1 5 10
<210> 299
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 299
Leu Asp Asp Cys His Asn lie Asp Val Asn
1 5 10
<210> 300
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 300
Ser Cys Asp Cys Val Thr Asn Ser Val Ser
1 5 10
<210> 301
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 301
Thr Val Asp Ser Asn Pro Tyr Glu Val Asn
1 5 10
<210> 302
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 302
Gly Asp Asp His Pro Asn Pro Asp Val Leu
1 5 10
<210> 303
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 303
Ser Ala Ser Thr Gly Ala Ser
1 5
<210> 304
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 304
Val Phe Met lie Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
1 5 10
<210> 305
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 305
Asn Gln Ser Gly Ser Ala Gln Asn Lys
1 5
<210> 306
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 306
Lys Thr Asp Asn Asn Asn Ser Asn
1 5
<210> 307
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 307
Lys Asp Asp G lu Asp Lys Phe
1 5
<210> 308
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 308
Ser A la G ly A la Ser Asn
1 5
<210> 309
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 309
Ser T h r Asp P ro A la T h r G ly Asp V a l H is
1 5 10
<210> 310
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 310
Asp Asn Asn G ly Leu T y r Thr
1 5
<210> 311
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 311
Ser G ln Ser G ly A la Ser
1 5
<210> 312
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 312
V a l Phe Met V a l Pro G ln T yr G ly T y r Leu
1 5 10
<210> 313
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 313
T h r P ro S e r G ly T h r T h r T h r G ln S e r 1 5
<210> 314
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 314
S e r A la A sp A sn A sn A sn S e r G lu 1 5
<210> 315
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 315
L ys A sp A sp G lu G lu L y s Phe
1 5
<210> 316
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 316
G ly S er G lu Lys T h r Asn
1 5
<210> 317
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 317
Asn A rg G ln A la A la T h r A la Asp V a l Asn
1 5 10
<210> 318
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 318
Asp T h r Asn G ly V a l T y r Ser
1 5
<210> 319
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 319
S er G ln S er G ly A la Ser
1 5
<210> 320
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 320
V a l Phe M et V a l P ro G ln T y r G ly T y r Leu
1 5 10
<210> 321
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 321
T h r T h r S e r G ly T h r T h r A sn G ln S e r 1 5
<210> 322
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 322
A la Asn Asp Asn Asn Asn S e r Asn 1 5
<210> 323
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 323
L ys Asp Asp G lu G lu L ys Phe
1 5
<210> 324
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 324
G ly T h r T h r A la S e r Asn
1 5
<210> 325
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 325
Asn T h r A la Pro T h r T hr G ly T h r V a l Asn
1 5 10
<210> 326
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 326
Asp Thr Asn Gly Val Tyr Ser
1 5
<210> 327
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 327
Arg Leu Gl y Glu Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 328
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 328
Val Phe Met Val Pro Gl n Tyr Gl y Tyr Cys
1 5 10
<210> 329
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 329
G ly T h r T h r Leu Asn A la G ly T h r A la 1 5
<210> 330
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 330
A la Asn G ln Asn T y r L ys l i e P ro A la T h r G ly S er
1 5 10
<210> 331
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 331
G ly P ro A la Asp S er Lys Phe
1 5
<210> 332
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 332
G ln Asn G ly Asn T h r A la
1 5
<210> 333
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 333
Ser Asn Leu Pro Thr V a l Asp Arg Leu Thr
1 5 10
<210> 334
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 334
Asp A la A la Gly Lys Tyr Thr
1 5
<210> 335
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 335
Glu l i e Lys Ser Gly Ser V a l Asp G ly Ser
1 5 10
<210> 336
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 336
V al Phe Thr Leu Pro Gln Tyr Gly Tyr A la
1 5 10
<210> 337
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 337
Ser Thr Asn Asn Thr Gly Gly Val Gln 1 5
<210> 338
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 338
Ser Gly V a l Asn Arg A la Ser
1 5
<210> 339
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 339
Leu G ln G ly Ser Asn Thr Tyr
1 5
<210> 340
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 340
A la Asn Pro G ly T hr T hr A la Thr
1 5
<210> 341
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 341
Thr Thr A la Pro A la Thr G ly Thr Tyr Asn
1 5 10
<210> 342
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 342
Asp Ser T hr G ly G lu T y r A rg
1 5
<210> 343
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 343
Ser A la Ser T hr G ly A la Ser
1 5
<210> 344
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 344
V a l Phe Met l i e Pro G ln T yr G ly T y r Leu
1 5 10
<210> 345
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 345
Asn G ln Ser G ly Ser A la Gln Asn Lys 1 5
<210> 346
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 346
Lys Thr Asp Asn Asn Asn Ser Asn
1 5
<210> 347
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 347
Lys Asp Asp Lys Asp Lys Phe
1 5
<210> 348
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 348
Ser A la Gly A la Ser Asn
1 5
<210> 349
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 349
Ser Thr Asp Pro A la Thr Gly Asp Val His
1 5 10
<210> 350
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 350
Asp Asn Asn Gly Leu Tyr Thr
1 5
<210> 351
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 351
Ser Glu Thr A la Gly Ser Thr
1 5
<210> 352
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 352
Val Phe Met l i e Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
1 5 10 <210> 353
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 353
Asn Pro G ly G ly Thr A la G ly Asn A rg 1 5
<210> 354
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 354
Leu Asp Gln Asn Asn Asn Ser Asn
1 5
<210> 355
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 355
Lys Asp Asp G lu Asp A rg Phe
1 5
<210> 356
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 356
G ly A la Thr Asn Lys Thr
1 5
<210> 357
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 357
Asn Thr A la A la Gln Thr Gln V a l V a l Asn
1 5 10
<210> 358
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 358
Asp Ser G ln G ly V a l T y r Ser
1 5
<210> 359
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 359
Asn G ly Thr Ser G ly G ly A la Thr
1 5
<210> 360
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 360
V al Phe Met l i e Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
1 5 10
<210> 361
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 361
Thr Thr Gly Gly Thr A la Asn Thr Gln 1 5
<210> 362
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 362
Thr G ly Gln Asn Asn Asn Ser Asn
1 5
<210> 363
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 363
Lys Asp Asp Glu Glu Arg Phe
1 5
<210> 364
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 364
Asn A la A la Arg Asp Asn
1 5
<210> 365
<211> 11
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 365
Asn Thr A la Pro Gln l i e Gly Thr V a l Asn Ser
1 5 10
<210> 366
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 366
Asn T hr G lu G ly V a l T y r Ser
1 5
<210> 367
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 367
Asn Ser Thr Ser Gly Gly Ser Ser
1 5
<210> 368
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 368
Val Phe Met l i e Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
1 5 10
<210> 369
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 369
l i e Asn Gly Ser Gly Gln Asn Gln Gln 1 5
<210> 370
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 370
Val Thr Gln Asn Asn Asn Ser Glu
1 5
<210> 371
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 371
Lys Glu Gly Glu Asp Arg Phe
1 5
<210> 372
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 372
Gly Thr Gly Arg Asp Asn
1 5
<210> 373
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 373
Gln A la Gln A la Gln Thr Gly Trp V a l Gln
1 5 10
<210> 374
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 374
Asn Thr Glu Gly Val Tyr Ser
1 5
<210> 375
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 375
Asn Gly Thr Ser Gly Gly Ser Thr
1 5
<210> 376
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 376
Val Phe Met Val Pro Gln Tyr Gly Tyr Leu
1 5 10
<210> 377
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 377
Gln Thr Thr Gly Thr Gly Gly Thr Gln 1 5
<210> 378
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 378
Thr Asn Gln Asn Asn Asn Ser Asn
1 5
<210> 379
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 379
Lys Asp Asp Asp Asp Arg Phe
1 5
<210> 380
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 380
Gly A la Gly Asn Asp Gly
1 5
<210> 381
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 381
Asn Thr Gln A la Gln Thr G ly Leu V a l His
1 5 10
<210> 382
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 382
Asn Thr Glu Gly V a l Tyr Ser
1 5
<210> 383
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 383
Asn G ly T h r S er G ly G ly S er T hr
1 5
<210> 384
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 384
V a l Phe Met l i e Pro Gln Tyr G ly Tyr Leu
1 5 10
<210> 385
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 385
Ser Thr G ly G ly Thr A la G ly Thr Gln 1 5
<210> 386
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 386
Leu S e r G ln Asn Asn Asn S e r Asn 1 5
<210> 387
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 387
Lys Asp Asp G lu G lu A rg Phe
1 5
<210> 388
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 388
G ly A la G ly Lys Asp Asn
1 5
<210> 389
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 389
Asn A la A la P ro l i e V a l G ly A la V a l Asn
1 5 10
<210> 390
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 390
Asn T h r Asp G ly T h r T y r S e r
1 5
<210> 391
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 391
Asn G ly T h r S e r G ly G ly S e r T h r 1 5
<210> 392
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 392
V a l Phe Met l i e Pro G ln T y r G ly T y r Leu
1 5 10
<210> 393
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 393
Ser T hr G ly G ly T hr G ln G ly T hr G ln 1 5
<210> 394
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 394
Leu S er G ln Asn Asn Asn S er Asn
1 5
<210> 395
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 395
Lys Asp Asp G lu G lu A rg Phe
1 5
<210> 396
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 396
G ly A la G ly A rg Asp Asn
1 5
<210> 397
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 397
Asn T h r G ly P ro l i e V a l G ly Asn V a l Asn
1 5 10
<210> 398
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 398
Asn T h r G lu G ly T h r T y r S er
1 5
<210> 399
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 399
A rg Leu G ly T h r T h r S er Ser Ser
1 5
<210> 400
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 400
V a l Phe M et V a l P ro G ln T y r G ly T y r Cys
1 5 10
<210> 401
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 401
G ly G lu T h r Leu Asn G ln G ly Asn A la 1 5
<210> 402
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 402
A la Ser G ln Asn T y r Lys l i e P ro A la S er G ly G ly
1 5 10
<210> 403
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 403
G ly P ro S e r Asp G ly Asp Phe
1 5
<210> 404
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 404
V a l T h r G ly Asn T h r T h r
1 5
<210> 405
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 405
Thr T hr A la Pro l i e T hr G ly Asn V a l Thr
1 5 10
<210> 406
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 406
Asp T h r T h r G ly Lys T y r T hr
1 5
<210> 407
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 407
A rg l i e G ly T hr T hr A la Asn Ser
1 5
<210> 408
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 408
V a l Phe M et V a l P ro G ln T y r G ly T y r Cys
1 5 10
<210> 409
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 409
G ly Asn Ser Leu Asn G ln G ly T h r A la 1 5
<210> 410
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 410
A la Asn G ln Asn T y r Lys l i e Pro A la Ser G ly G ly
1 5 10
<210>411
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400>411
G ly A la G ly Asp S e r Asp Phe
1 5
<210> 412
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 412
P ro S e r G ly Asn T h r T h r
1 5
<210> 413
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 413
T h r T h r A la P ro H is l i e A la Asn Leu Asp
1 5 10
<210> 414
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 414
Asp Asn A la G ly Asn T y r H is
1 5
<210> 415
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 415
A rg Leu G ly T h r T h r S e r Asn Ser 1 5
<210> 416
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 416
V a l Phe M et V a l P ro G ln T y r G ly T y r Cys
1 5 10
<210> 417
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 417
G ly G lu T h r Leu A sn G ln G ly Asn A la 1 5
<210> 418
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 418
A la Ser G ln Asn T y r Lys l i e Pro A la S er G ly G ly
1 5 10
<210> 419
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 419
Gly Pro Ser Asp Gly Asp Phe
1 5
<210> 420
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 420
V a l Thr G ly Asn Thr Thr
1 5
<210> 421
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 421
Thr Thr A la Pro l i e Thr Gly Asn Val Thr
1 5 10
<210> 422
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 422
Asp Thr Thr Gly Lys Tyr Thr
1 5
<210> 423
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 423
Arg Leu G ly Ser Ser Asn A la Ser
1 5
<210> 424
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 424
V a l Phe Met V a l Pro Gln Tyr G ly Tyr Cys
1 5 10
<210> 425
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 425
Gly Gly Thr Leu Asn Gln Gly Asn Ser 1 5
<210> 426
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 426
Ala Ser Gln Asn Tyr Lys l i e Pro Gln Gly Arg Asn
1 5 10
<210> 427
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 427
A la Asn Asp A la Thr Asp Phe
1 5
<210> 428
<211>6
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 428
l i e Thr Gly Asn Thr Thr
1 5
<210> 429
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 429
Thr Thr V a l Pro Thr V a l Asp Asp V a l Asp
1 5 10
<210> 430
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 430
Asp Asn Ala Gly Ala Tyr Lys
1 5
<210> 431
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 431
Arg l i e Gln Gly Pro Ser Gly Gly
1 5
<210> 432
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 432
l i e T yr Thr l i e Pro G ln T yr G ly T yr Cys
1 5 10
<210> 433
<211>9
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 433
V a l Ser G ln A la G ly Ser Ser G ly A rg 1 5
<210> 434
<211> 12
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 434
A la Ser Asn l i e T h r Lys Asn Asn V a l Phe Ser V a l
1 5 10
<210> 435
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 435
Phe Ser G ly G lu Pro Asp A rg
1 5
<210> 436
<211>8
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 436
V a l T yr Asp G ln Thr Thr A la Thr
1 5
<210> 437
<211> 10
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 437
V a l Thr Pro G ly T hr A rg A la A la V a l Asn
1 5 10
<210> 438
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 438
Ser Asp Thr Gly Ser Tyr Ser
1 5
<210> 439
<211> 53
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de codificación del motivo antigénico común de AAV1e aleatorizado
<400> 439
ctcaaatcag tccggaagtg gggggggggg ggacttgctg tttagccgtg ggt 53
<210> 440
<211> 55
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de codificación del motivo antigénico común de AAV1e aleatorizado
<400> 440
agcgcgtttc taaatggggg gggggggggg gggggggtaa ttttacctgg actgg 55
<210> 441
<211> 55
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de codificación del motivo antigénico común de AAV1e aleatorizando
<400> 441
tcaatttcca gagcagcttt atggacttat tattattatg gtgatggcta tggga 55
<210> 442
<211> 57
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de codificación del motivo antigénico común de AAV1e aleatorizando
<400> 442
aatctgttgt tgttgatttt actgtgaata atgataataa taagaatgag cctcgcc 57
<210> 443
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 443
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 444
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 444
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 445
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 445
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 446
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 446
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 447
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de L
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<400> 447
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 448
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 448
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 449
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 449
Xaa X aa Xaa X aa Xaa X aa Xaa
1 5
<210> 450
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 450
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 451
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 451
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 452
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 452
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 453
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 453
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 454
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (4) .. (5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 454
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 455
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 455
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 456
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 456
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 457
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 457
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 458
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<400> 458
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 459
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de F
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<400> 459
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 460
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 460
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 461
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de E
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 461
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 462
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 462
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 463
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<400> 463
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 464
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7) .. (7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 464
Xaa Xaa Xaa Xaa XaaXaa Xaa Xaa
1 5
<210> 465
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 465
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 466
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 466
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 467
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 467
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 468
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 468
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 469
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<400> 469
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 470
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de K
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 470
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 471
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de R
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(5)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (6) .. (6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<400> 471
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 472
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 472
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 473
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de P
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de S
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 473
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 474
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4) .. (4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 474
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 475
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de I
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de G
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de N
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 475
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 476
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (1)..(1)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de V
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (2) .. (2)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Y
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (3)..(3)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de D
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (4)..(4)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de Q
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (5)..(6)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (7)..(7)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de A
<220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (8) .. (8)
<223> Xaa puede ser cualquier aminoácido de origen natural diferente de T
<400> 476
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 477
<211> 25
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador por qPCR
<400> 477
aacatgctac gcagagaggg agtgg 25
<210> 478
<211> 29
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador por qPCR
<400> 478
catgagacaa ggaaccccta gtgatggag 29
<210> 479
<211> 54
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador de amplificación de la biblioteca de CAM de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (25) .. (29)
<223> n es a, c, g, o t
<400> 479
ccctacacga cgctcttccg atctnnnnnc agaactcaaa atcagtccgg aagt 54
<210> 480
<211> 58
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador de amplificación de la biblioteca de CAM de AAV <220>
<221> CARACTERÍSTICA_MISCELÁNEA
<222> (33)..(37)
<223> n es a, c, g, o t
<400> 480
gactggagtt cagacgtgtg ctcttccgat ctnnnnngcc aggtaatgct cccatagc 58
<210> 481
<211> 22
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador por qPCR
<400> 481
ccttcgcttc aaaaaatgga ac 22
<210> 482
<211> 24
<212> ADN
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia del cebador por qPCR
<400> 482
aaaagcactc tgattgacaa atac 24
<210> 483
<211>4
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 483
Ala Gln Asn Lys
1
<210> 484
<211>7
<212> PRT
<213> virus adenoasociado
<400> 484
Lys Thr Asp Asn Asn Asn Ser
1 5
<210> 485
<211>8
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 485
Thr Pro Gly Gly Asn Ala Thr Arg
1 5
<210> 486
<211>9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside del AAV <400> 486
Thr Ala Asp His Asp Thr Lys Gly Val
1 5
<210> 487
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside del AAV <400> 487
Asp LeuAsp Pro Lys Ala Thr Glu Val Glu
1 5 10
<210> 488
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 488
Ser Asn Gly Arg Gly Val
1 5
<210> 489
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<400> 489
Val Asn Thr Ser Leu Val Gly
1 5
<210> 490
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<400> 490
l i e Arg Gly A la Gly A la Val
1 5
<210> 491
<211>7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV <400> 491
Tyr Pro Gly Gly Asn Tyr Lys
1 5
<210> 492
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<400> 492
Lys Gln Lys Asn V a l Asn
1 5
<210> 493
<211>6
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Secuencia de sustitución del motivo antigénico común (CAM) de la proteína de la cápside de AAV
<400> 493
A r g M e t S e r S e r l i e L y s
1 5

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una proteína de la cápside del virus 1 adenoasociado (AAV1) modificado; en la que los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 456 a 459 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia SERR (SEQ ID NO: 26).
2. La proteína de la cápside de AAV de la reivindicación 1, en la que la proteína de la cápside comprende además las siguientes sustituciones de aminoácidos:
los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 492 a 499 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia TPGGNATR (SEQ ID NO: 485); y
los aminoácidos correspondientes a las posiciones de aminoácidos 588 a 597 (numeración de VP1) de la proteína de la cápside de AAV1 nativa están sustituidos con la secuencia DLDPKATEVE (SeQ ID NO: 487).
3. La proteína de la cápside de AAV de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en la que la cápside de AAV comprende además una eliminación.
4. Un vector viral que comprende:
(a) una cápside de AAV que comprende la proteína de la cápside de AAV de una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 2; y
(b) un ácido nucleico que comprende al menos una secuencia de repetición terminal, en el que el ácido nucleico está encapsidado por la cápside de AAV.
5. El vector viral de la reivindicación 4, en el que el vector de AAV evade la unión, el reconocimiento o la neutralización del anticuerpo.
6. Un método in vitro para administrar un ácido nucleico a una célula, comprendiendo el método poner en contacto la célula con el vector viral de la reivindicación 4 o 5.
7. Un vector viral de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, para uso como medicamento.
8. Un vector viral de acuerdo con la reivindicación 4 o 5 para su uso en un método de tratamiento, en el que el vector viral se administra a un paciente a través de una ruta sistémica.
9. El vector viral para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la ruta sistémica es la administración intravenosa, intraarticular o intra linfática.
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