ES2755725T3 - Terapia génica viral como tratamiento para una enfermedad o un trastorno por almacenamiento de colesterol - Google Patents

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Abstract

Constructo de ácido nucleico que comprende: (1) un vector viral; y (2) una secuencia de gen NPC1 bajo el control de un promotor del factor de elongación 1 α (EF1α), en el que opcionalmente el promotor del EF1a comprende SEQ ID NO: 8.

Description

DESCRIPCIÓN
Terapia génica viral como tratamiento para una enfermedad o un trastorno por almacenamiento de colesterol Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE.UU. n.° de serie 62/144.702, presentada el 8 de abril de 2015, y titulada VIRAL GENE THERAPY AS TREATMENT FOR CHOLESTEROL STORAGE DISEASE OR DISORDER.
Financiación gubernamental
La investigación que respalda esta solicitud se llevó a cabo por los Estados Unidos de América representados por el secretario del Departamento de Salud y Servicios Humanos.
Antecedentes de la invención
La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC) es una enfermedad neurodegenerativa, recesiva autosómica, rara y mortal que puede presentarse en lactantes, niños o adultos. Su incidencia en personas de ascendencia de Europa occidental es de 1/90.000 (Wassif CA et al., “High incidence of unrecognized visceral/neurological late-onset Niemann-Pick disease, type C1, predicted by analysis of massively parallel sequencing data sets,” Genet Med. 12 de marzo de 2015). Aproximadamente el 95% de pacientes con NPC tienen mutaciones en NPC1, un gen implicado en tráfico intracelular de colesterol. La mutación de NPC1 produce la acumulación intracelular de colesterol no esterificado en estructuras endosómicas/lisosómicas tardías y una marcada acumulación de glicoesfingolípidos, especialmente en el tejido neuronal. Por tanto, los pacientes con NPC se presentan generalmente con hepatoesplenomegalia (aumento del tamaño del hígado y bazo) y degeneración neurológica.
Un síndrome prenatal de hidropesía fetal no inmunitario puede ser el primer síntoma de la enfermedad de NPC. Los neonatos pueden presentar una enfermedad hepática grave por infiltración del hígado y/o insuficiencia respiratoria. Otros lactantes, sin enfermedad hepática o pulmonar, tienen hipotonía y retraso del desarrollo neurológico. La presentación clásica se produce en la fase media a tardía de la infancia con la aparición gradual de ataxia, parálisis de la mirada supranuclear vertical (VSGP) y demencia. La regresión es habitual. Las convulsiones son frecuentes y los síntomas neurológicos se vuelven incapacitantes, haciendo imposible la alimentación oral; la muerte se produce habitualmente al final de la segunda o tercera década por neumonía por aspiración. Los adultos pueden verse afectados de manera más leve y es más probable que presenten demencia o síntomas psiquiátricos. No existen tratamientos probadas para la n Pc , y después del diagnóstico, es inevitable la neurodegeneración mortal. El hecho de que la mayoría de los pacientes tengan la aparición de la enfermedad en la infancia hace que la búsqueda de terapias eficaces sea urgente.
El diagnóstico de la enfermedad de NPC se confirma mediante una prueba bioquímica especializada que demuestra el almacenamiento de colesterol y se detecta mediante tinción con filipina en fibroblastos cultivados. La mayoría de los individuos con la enfermedad de NPC tienen NPC tipo 1, producida por mutaciones en NPC1; menos de 20 individuos se han diagnosticado con NPC tipo 2, producida por mutaciones en NPC2. La prueba genética molecular de NPC1 y NPC2 detecta mutaciones que producen la enfermedad en aproximadamente el 94% de los individuos con enfermedad de NPC, mayoría de los cuales tienen mutaciones en NPC1. Independientemente del locus y el/los alelo(s), la enfermedad de n Pc es un estado metabólico recesivo y las mutaciones son la pérdida de función o la reducción de función. Por tanto, la proporción y expresión de una copia única del gen de tipo natural puede restablecer de manera completa la función enzimática de NPC1 ó 2.
Una serie de estudios de referencia realizados por el grupo de investigación del Dr. William Pavan del NHGR1/NIH condujeron a la identificación tanto de genes de ratón como humanos para NPC1 (Loftus et al. Science 277: 232-35; Carstea et al Science 277: 228-31). Se ha descrito y caracterizado de manera extensiva un modelo murino de NPC, Npcnih (también denominado BALB/cNctr-Npc1mlNlJ), que surge de una mutación espontánea del marco de lectura en el gen NPCl durante estos esfuerzos de investigación (Loftus et al. Science 277: 232-35). Los homicigotos de Npcnih tienen una enfermedad temprana, grave y que progresa rápidamente, que se caracteriza por pérdida de peso, ataxia y letalidad a las 9 semanas de edad. La mutación portada por este ratón es nula, y los ratones homocigotos Npcnih no pueden producir la proteína Npcl o ARNm. Este modelo animal también presenta síntomas neurológicos y letalidad temprana: los ratones homocigotos Npcnih empiezan de manera uniforme a perder peso a las 6 semanas de edad y no sobreviven más de 9 semanas. Por tanto, estos animales representan un modelo ideal de enfermedad de NPC humana producida por mutaciones de perdida de función en el gen NPC1.
A lo largo de los años, se han generado otros modelos de ratón de enfermedad de NPC, específicamente producida por mutaciones naturales o modificadas por ingenierías variadas en el gen Npc1 de ratón, pero presentan un fenotipo de la enfermedad menos grave. Todos los modelos de ratón de enfermedad de NPC producida por una mutación u otro mal funcionamiento del gen Npc1 en cualquier cepa de ratón puede tratarse mediante el vector y los derivados que se describen en el presente documento y quedan abarcados en dichas reivindicaciones. Tales modelos, como un grupo que incluye animales homocigotos Npcnih, se consideran generalmente N p c que designan alelos de pérdida de función de Npc homocigotos, de los que Npcnih es paradigmático.
A pesar del desarrollo de tales modelos de ratón, no existe aún una terapia curativa para la NPC. Es necesaria de manera urgente en la técnica una estrategia o metodología para tratar de manera clínica la NPC y/o proporcionar una terapia curativa para la NPC y/o sus síntomas. La presente invención satisface una necesidad de este tipo. Sumario de la invención
La presente invención proporciona, por primera vez, constructos de terapia génica que comprenden una molécula terapéutica de ácido nucleico humano que puede corregir el defecto celular característico de determinados trastornos o enfermedades por almacenamiento de colesterol, tales como, enfermedad de Niemann-Pick tipo C (“NPC”), cuando la molécula terapéutica de ácido nucleico humano está bajo el control de un promotor específico de tejido, incluyendo, el promotor constitutivo del factor de elongación 1 alfa (EF1a). Los inventores contemplan el uso de estos constructos de vectores para la terapia génica de determinados trastornos o enfermedades por almacenamiento de colesterol, incluyendo la NPC. Los ejemplos que se proporcionan demuestran la reducción de la práctica y la eficacia de la presente invención en el modelo animal más establecido y bien caracterizado de la NPC. Más en particular, la invención proporciona composiciones y métodos para tratar o prevenir trastornos o enfermedades por almacenamiento de colesterol. En determinados aspectos, la presente invención proporciona composiciones y métodos para tratar o prevenir la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a composiciones y métodos para tratar o prevenir trastornos o enfermedades por almacenamiento de colesterol que se caracterizan por o se asocian con un riesgo de la disminución de la función del sistema nervioso central (SNC), incluyendo la NPC. En todavía otras realizaciones, la presente invención se refiere a moléculas de ácido nucleico que codifican para transgenes terapéuticos, por ejemplo, NPC1 o NPC2, que pueden restablecer la función perdida de uno o más genes defectuosos o productos polipeptídicos de los mismos, por ejemplo, un gen NPC1 o NPC2 mutante. En aún otras realizaciones, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administrar cantidades terapéuticamente eficaces de las moléculas de ácido nucleico de la invención. En todavía realizaciones adicionales, la presente invención se refiere a métodos para diagnosticar la NPC y/o monitorizar el progreso del tratamiento de terapia génica de la NPC monitorizando la expresión y/o función de un gen terapéutico, por ejemplo, NPC1 o NPC2.
La presente invención, en todavía otras realizaciones, se refiere a métodos de terapia génica que implican la administración en una cantidad eficaz de una molécula de ácido nucleico que comprende un trasgén terapéutico, por ejemplo, NPC1 o NPC2, para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno por almacenamiento de colesterol, incluyendo la NPC. En todavía otras realizaciones, la presente invención se refiere a métodos de terapia génica que implican la administración, en una cantidad eficaz, de un vector de expresión que codifica para NPC1 o NPC2 para tratar o prevenir una enfermedad o un trastorno por almacenamiento de colesterol, incluyendo la enfermedad de NPC. En aún otras realizaciones, la molécula de ácido nucleico y/o el vector de expresión puede administrarse de manera selectiva a un sitio o tejido diana, por ejemplo, el sistema nervioso central.
En determinadas realizaciones las moléculas de ácido nucleico o constructos de terapia génica comprenden uno o más transgenes terapéuticos, por ejemplo, NPC1 o NPC2, que están bajo el control del promotor constitutivo de EF1a (“factor de elongación 1 alfa humano”). En otras realizaciones el promotor es una variante truncada novedosa del EF1 a (miniEF1 a).
La presente invención también se refiere a moléculas de ácido nucleico específicas que comprenden un trasgén terapéutico, por ejemplo, NPC1 o NPC2, bajo el control transcripcional de un promotor que puede expresarse en el SNC, incluyendo un promotor de calmodulina neuronal específico o un promotor constitutivo del miniEF1a. La invención también contempla que tales constructos de ácido nucleico puedan modificarse mediante ingeniería para dar cualquier vector de terapia génica adecuado, tal como un vector de virus adeno-asociado (VAA), retrovirus, lentivirus, o adenovirus, ácido nucleico tal como ADN de plásmido, ácidos nucleicos peptídicos o ARNm, incluyendo los ARNm que contienen bases modificadas para potenciar la expresión in vivo. Todas las formas de ácidos nucleicos pueden administrarse sin modificación adicional, tal como ADN desnudo, o empaquetado en nanopartículas o nanopartículas lipídicas y se administran de una forma apropiada para producir la expresión de NPC1 o 2. En una realización particular, el vector de terapia génica previo es un VAA.
A través de la manipulación de las secuencias de nucleótidos proporcionadas por esta invención mediante técnicas de biología molecular convencionales, pueden producirse variantes de las proteínas NPC1 y NPC2 que difieren en una secuencia de aminoácidos precisa en comparación con las proteínas dadas a conocer que aún mantienen las características funcionales básicas de las proteínas NPC1 y NPC2 dadas a conocer o que se seleccionan para diferir en algunas características en comparación con estas proteínas. Tales variantes son otro aspecto de la presente invención ya que también pueden administrarse usando los vectores de terapia génica y promotores constitutivos (por ejemplo, EF1 a o miniEF1a ) de la invención.
En otra realización, los vectores descritos en el presente documento pueden modificarse para codificar para versiones de las proteínas NPC1 y NPC2 que se han sometido a optimización de codones para la expresión en un sujeto de prueba, tal como un ratón o un gato o un ser humano, o para su uso en pacientes con la enfermedad de NPC.
Lo anterior y otras características y ventajas de la invención resultarán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y dibujos adjuntos. Los expertos en la técnica apreciarán que la utilidad de esta invención no se limita a los modos y materiales experimentales específicos descritos en el presente documento.
En una realización preferida, la presente invención se refiere a un constructo de ácido nucleico que comprende: (1) una secuencia del vector viral; y (2) una secuencia de gen NPC1 bajo el control de un promotor del mini factor de elongación 1 (miniEF1a corto).
El vector viral puede ser un vector viral adeno-asociado (VAA).
El constructo de ácido nucleico puede comprender una secuencia seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 1 y SEQ ID NO: 7.
El constructo de ácido nucleico puede usarse para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno por almacenamiento de colesterol en un sujeto, comprendiendo dicho método: administrar un constructo de ácido nucleico de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un portador viral farmacéuticamente aceptable a un sujeto, tratando o previniendo de ese modo la enfermedad o el trastorno por almacenamiento de colesterol en dicho sujeto.
La enfermedad o el trastorno por almacenamiento de colesterol puede ser la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C. El sujeto puede ser un ratón u otro animal, por ejemplo, un animal de experimentación. El animal puede ser un ratón deficiente en Npc1.
El sujeto también puede ser un ser humano, que tiene o está en riesgo de tener la NPC.
El constructo de ácido nucleico puede encapsidarse con una cápsida de VAA de serotipo 9.
La concentración del constructo de ácido nucleico en la composición de constructo de ácido nucleico-portador viral puede ser de 5 x 1012 cg/ml o mayor (“copia genómica” por ml).
El portador viral farmacéuticamente aceptable puede ser VAA.
El VAA puede seleccionarse del grupo que consiste en VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
El portador viral farmacéuticamente aceptable puede comprender una cápsida viral seleccionada del grupo que consiste en cápsida viral de VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C en un sujeto mediante terapia génica que comprende administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del constructo de terapia génica que comprende (1) una secuencia del vector viral; y (2) una secuencia de gen NPC1 bajo el control de un promotor del mini factor de elongación 1 a (miniEF1a) y un portador farmacéuticamente aceptable.
El vector viral puede ser un vector viral adeno-asociado (VAA).
El constructo de terapia génica puede comprender SEQ ID NO: 7 (pVAA-miniEF1a-NPC1-RBG).
El sujeto puede ser un ratón u otro animal, por ejemplo, un animal de experimentación. El animal puede ser un ratón deficiente en Npc1.
El sujeto también puede ser un ser humano, que tiene o está en riesgo de tener la NPC.
El constructo de terapia génica puede encapsidarse con una cápsida de VAA de serotipo 9.
La composición puede comprender el constructo de terapia génica a una concentración de 5 x 1012 cg/ml o mayor. La secuencia del vector viral puede ser VAA, que puede seleccionarse del grupo que consiste en VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
El constructo de terapia génica puede comprender una cápsida viral seleccionada del grupo que consiste en una cápsida viral de VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
Otros aspectos de la invención se describen en, o son obvios a partir de, la siguiente divulgación, y se encuentran dentro del ámbito de la invención.
Breve descripción de los dibujos
La siguiente descripción detallada, dada a modo de ejemplo, pero que no pretende limitar la invención solamente a las realizaciones específicas descritas, puede entenderse mejor junto con los dibujos adjuntos. Ahora se hará referencia, a modo de ejemplo, a los dibujos adjuntos que muestran realizaciones de los ejemplos de la presente solicitud.
La figura 1 muestra un mapa del plásmido de minicalmodulina-NPC (pVAA.miniCaMKII NPC1.RBG) tal como se da a conocer en el presente documento para la administración mediada por VAA en VAA-minicalmodulina-NPC.
La figura 2 muestra la secuencia de nucleótidos de VAA. miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 1).
La figura 3 muestra la secuencia de nucleótidos de la repetición terminal invertida en el extremo 5' (ITR en el extremo 5') de VAA.miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 2).
La figura 4 muestra la secuencia de nucleótidos del promotor de CaMKII (promotor de minicalmodulina) de VAA.miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 3).
La figura 5 muestra la secuencia de nucleótidos del ADNc de NPC1h de VAA.miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 4).
La figura 6 muestra la secuencia de nucleótidos de la poli A de inmunoglobulina de conejo de VAA.miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 5).
La figura 7 muestra la secuencia de nucleótidos de la repetición terminal invertida en el extremo 3' (ITR en el extremo 3') de VAA.miniCaMKII NPC1.RBG (SEQ ID NO: 6).
La figura 8 muestra la supervivencia en ratones homocigotos Npcnih (n=10) después de ningún tratamiento (líneas rayadas negras), tratamiento con un vector indicador de VAA2/9.miniCaMKII eGFP.RBG (n=6) (línea verde) o tratamiento con VAA2/9.miniCaMKII NPC1.RBG (n=9) (línea azul).
Figura 9. Mapa de VAA -mini EF1 a-NPC1 que muestra importantes elementos del vector. El promotor de longitud completa del EFla se truncó (naranja) y se sometió a prueba para determinar la capacidad para impulsar la expresión de eGFP en un experimento de transfección usando células 293T (no presentadas). Luego se introdujo el fragmento de promotor en un vector de VAA frente al ADNc de NPC1 humano de longitud completa (azul), seguido por una señal de poli A de inmunoglobulina beta de conejo, y flanqueado por repeticiones terminales invertidas de VAA2 (ITR), mostradas en amarillo. El vector resultante se empaquetó en un VAA usando una cápsida de serotipo 9 para crear VAA2/9-miniEF1a-NPC1 o VAA9-miniEF1a-NPC1.
La figura 10 muestra la secuencia de nucleótidos de VAA-miniEF1a-NPC. (SEQ ID NO: 7)
La figura 11 muestra la secuencia de nucleótidos del promotor del miniEF1a de VAA2/9-miniEF1a-NPC. (SEQ ID NO: 8)
Figura 12. N.° de registro de GenBank BC063302 (enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1 de Homo sapiens, ARNm (clon de ADNc), que proporciona la secuencia de polipéptido NPC1. (SEQ ID NO: 9).
Figura 13. N.° de registro de GenBank BC063302 (enfermedad de Niemann-Pick, tipo C1 de Homo sapiens, ARNm (clon de ADNc), que proporciona la secuencia codificante del ADNc de NPC1. (SEQ ID NO: 10).
Figura 14. N.° de registro de GenBank BC002532 (enfermedad de Niemann-Pick, tipo C2 de Homo Sapiens, ARNm (clon de ADNc), que proporciona la secuencia de aminoácidos de polipéptido NPC2 (SEQ ID NO: 11).
Figura 15. N.° de registro de GenBank BC002532 (enfermedad de Niemann-Pick, tipo C2 de Homo Sapiens, ARNm (clon de ADNc), que proporciona la secuencia de nucleótidos del ADNc de NPC2 (SEQ ID NO: 12).
La figura 16 (A-G) muestra la distribución neuronal de GFP en el cerebro de ratones Npcl-1- después de la inyección retroorbitaria de VAA2/9-miniCaMKII-GFP. (a) Extracto del Allen Brain Atlas, que demuestra el patrón de expresión neuronal de CaMKII en el cerebro de ratones de tipo natural. (b) Inmunofluorescencia de VAA9-miniCaMKII-GFP (verde) en el cerebro de Npc1/- después de la inyección retroorbitaria, (c-g) localización conjunta de la señal de GFP con inmunofluorescencia con NeuN (rojo), que indica la incorporación de VAA2/9-miniCaMKII-GFP en poblaciones neuronales, incluyendo neuronas piramidales corticales (d, verde eliminado en e para mostrar el doble marcado, puntas de flecha) y CA3 neuronas hipocámpicas (f, verde eliminado en g para mostrar el doble marcado, puntas de flecha).
La figura 17 (A-D) muestra la supervivencia de ratones Npc1-l- que sigue a los tratamientos con VAA9. (a) La curva de Kaplan-Meier representa la supervivencia de: crías de Npc1-/- (n=6) tratadas con 2x1011 CG de VAA2/9-miniCaMKN-NPC1 entre 1 y 3 días, ratones Npc1-/~ (n=9) tratados con 1x1012 CG de VAA2/9-miniCaMKII-NPC1 entre 20 y 25 días de vida, ratones Npc1-l- (n=6) tratados con 1x1012 CG de VAA2/9-miniCaMKII-GFP entre 20 y 25 días de vida y ratones Npc1-/- no tratados (n=16). (b) Los datos de supervivencia se representaron como un gráfico de dispersión vertical para mostrar la distribución de supervivencia. (c) Semana a la que los ratones N pct- alcanzaron el peso máximo. (d) Porcentaje de cambio de peso entre las semanas 6 y 9. ** P<0,01, ***P<0,001, prueba de rangos logarítmicos (Mantel Cox) o prueba de la t bilateral.
La figura 18 (A-V) muestra el efecto del tratamiento con VAA2/9-miniCaMKII-NPC1 en la CA3 del hipocampo y la capa V de la neocorteza de ratones N pct- ratones. (a-r) Inmunohistoquímica que obtiene imágenes de niveles de proteína Npc1 o NPC1 (rojo) en el hipocampo y la capa V de la neocorteza, teñidas conjuntamente con NeuN (verde) y filipina (azul), (a-f) expresión endógena de NPcI en el ratón Npc1+I+, con tinción con NeuN eliminada en (b, d, f) para mostrar mejor la expresión neuronal de Npc1 o NPC1 e imágenes aumentadas de la capa V de la neocorteza (c-d) y la CA3 del hipocampo (e-f). (g-l) Niveles endógenos de proteína Npc1 o NPC1 en el ratón Npc1-/-, con tinción con NeuN eliminada en (h, j, l) para mostrar mejor la carencia de expresión de Npc1 o NPC1 y el alto nivel de inclusiones de filipina intracelular, con imágenes aumentadas de la capa V de la neocorteza (c-d) y la CA3 del hipocampo (e-f). (m-r) Niveles de proteína NPC1 en los ratones Npc1-/- inyectados con VAA2/9-miniCaMKII-NPC1. Tinción con NeuN eliminada en (n, p, r) para mostrar mejor la presencia de expresión de NPC1 en algunas neuronas y el nivel reducido de inclusiones de filipina intracelular, con imágenes aumentadas de la capa V de la neocorteza (op), y la CA3 del hipocampo (q-r). Cuantificación de filipina e intensidad de píxeles media de Npc1 o NPC1 del soma neuronal en las neuronas neocorticales de la capa V (s-t) y neuronas hipocámpicas de la CA3 (u-v), datos expresados como la media ±E.E.M. U.A. = unidades arbitrarias. * p<0,05, ** p<0,01, **** p<0,0001, An OvA de una vía con prueba posterior de Tukey.
La figura 19 (A-N) muestra la corrección bioquímica del fenotipo de almacenamiento de colesterol en neuronas transducidas con VAA9-miniCaMKII-NPC1 en el ratón Npc1-/-. Inmunohistoquímica que obtiene imágenes de los niveles de proteína NPC1 (rojo) en el hipocampo (a-b) y la capa V de la neocorteza (e-f), teñidos conjuntamente con filipina (azul) y NeuN (verde, en a y e sólo). Las flechas indican neuronas sin proteína Npcl apreciable y alta tinción con filipina. Las puntas de flecha indican neuronas infectadas de manera exitosa por el VAA9-miniCaMKII-NPC1 con fuerte tinción de NPC1 y marcado con filipina reducido, (c-d) la intensidad de NPC1 de todas las neuronas de la capa V medida, representada gráficamente contra la intensidad de filipina. (g-h) La intensidad de NPC1 de todas las neuronas hipocámpicas de CA3 medida, representada gráficamente contra la intensidad de filipina. Los cuadrantes superiores izquierdos en (d, h) indican el porcentaje de neuronas de Npc1-l~ corregido con respecto a los niveles de control con tratamiento con VAA9-miniCaMKII-NPC1. Densidad de obtención de imágenes de la incorporación de VAA-miniCaMKII-GFP (i-j) y la incorporación de VAA9-miniCaMKII-NPC1 (k-1) en la corteza, capa V (i-k) y CA3 del hipocampo (j-1), con cuantificación en (m-n). n.s. = no significativa.
La figura 20 (A-F) muestra la muerte retrasada de células de Purkinje después del tratamiento con VAA2/9-miniCaMKII-NPC1 en ratones Npc1-1-. Tinción con calbindina inmunofluorescente de células de Purkinje (verde) en ratones Npc1+I+ (a), Npc1-1- (b) y Npc1-1- (c) a las 9 semanas de edad (I-X = i.d. lobular cerebelosa en c). (d-f) Cuantificación del número de células de Purkinje en lóbulos posteriores del cerebelo. Todos los datos en los gráficos de barras expresados como media ±E.E.M., * p<0,05, ** p<0,01, ANOVA de una vía con prueba posterior de Tukey. Figura 21. Efecto del tratamiento con VAA2/9-miniEF1a-NPC1 sobre el peso de ratones Npc1'. Se inyectó a los ratones Npc1-/- de manera retroorbitaria en p24 con 1,21e12 CG de VAA9-EF1a-NPC1. La supervivencia y el aumento de peso se han monitorizado en serie desde la inyección. Obsérvese que algunos de los mutantes tratados alcanzaron un peso igual al de los compañeros de camada no afectados de tipo natural y de manera notable, tienen más del doble de supervivencia en comparación con los controles N pct1' (véanse la figura 2a y la figura 9). La cohorte de ratones en este estudio piloto está viva en el momento de esta actualización de PCT. Una comparación con ratones Npc1-/- *no tratados y **tratados con VAA9-miniCaMKII-NPC1 se indica en la parte inferior de la figura. La figura 22(A-B) muestra el efecto sobre el peso del tratamiento con VAA2/9-miniEF1a-NPC1 frente a VAA2/9-miniCaMKII-NPC1. Los ratones Npc1-l~ no tratados o tratados con VAA se pesaron en serie y se compararon con los pesos previos (a) o la edad de peso máximo; *p<0,01 *** p<0,001 en comparación con los no tratados. (b). Los ratones tratados con VAA2/9-miniEF1a-NPC1 alcanzaron el peso máximo más tarde que los otros grupos, lo que demuestra que la terapia génica con VAA permiten que los ratones continúen aumentando de peso durante mucho más tiempo que los ratones no tratados o los que recibieron el vector de VAA219-miniCaMKII-NPC1; *p<0,01.
La figura 23 muestra las diferencias de supervivencia entre VAA2/9-miniEF1a-NPC1 frente a VAA2/9-miniCaMKII

Claims (15)

    REIVINDICACIONESi. Constructo de ácido nucleico que comprende:
  1. (1) un vector viral; y
    (2) una secuencia de gen NPC1 bajo el control de un promotor del factor de elongación 1 a (EF1a), en el que opcionalmente el promotor del EF1a comprende SEQ ID NO: 8.
  2. 2. Constructo de ácido nucleico según la reivindicación 1, en el que el vector viral es un vector viral adenoasociado (VAA).
  3. 3. Constructo de ácido nucleico según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el constructo de ácido nucleico comprende SEQ ID NO: 7.
  4. 4. Composición que comprende el constructo de ácido nucleico según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y un portador viral farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o un trastorno por almacenamiento de colesterol en un sujeto,
    en la que opcionalmente la enfermedad o el trastorno por almacenamiento de colesterol es enfermedad de Niemann-Pick, tipo C.
  5. 5. Composición para el uso según la reivindicación 4, en la que el sujeto es
    (a) un ratón, en la que opcionalmente el ratón es un ratón deficiente en NPC1, o
    (b) un ser humano.
  6. 6. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-5, en la que el constructo de ácido nucleico se encapsida con una cápsida de VAA de serotipo 9.
  7. 7. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-6, en la que la concentración del constructo de ácido nucleico en la composición es al menos 5 x 1012 cg/ml.
  8. 8. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-7, en la que el portador viral farmacéuticamente aceptable es VAA, opcionalmente en la que el VAA está seleccionado del grupo que consiste en VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
  9. 9. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 4-8, en la que el portador viral farmacéuticamente aceptable comprende una cápsida viral seleccionada del grupo que consiste en la cápsida viral de VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
  10. 10. Composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un constructo de terapia génica que comprende
    (1) un vector viral; y
    (2) una secuencia de gen NPC1 bajo el control de un promotor del factor de elongación 1 a (EF1a), y un portador farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C en un sujeto mediante terapia génica, en la que opcionalmente:
    (a) el promotor del EFla comprende SEQ ID NO: 8, y/o
    (b) el sujeto es (i) un ratón, o (ii) un ser humano, y/o
    (c) la composición comprende el constructo de terapia génica a una concentración de 5 x 1012 cg/ml o más.
  11. 11. Composición para el uso según la reivindicación 10, en la que el vector viral es un vector viral adenoasociado (VAA).
  12. 12. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, en la que el constructo de terapia génica comprende SEQ ID NO: 7.
  13. 13. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, en la que el constructo de terapia génica se encapsida con una cápsida de VAA de serotipo 9.
  14. 14. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10-13, en la que la secuencia del vector viral es VAA, opcionalmente en la que el VAA está seleccionado del grupo que consiste en VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
  15. 15. Composición para el uso según una cualquiera de las reivindicaciones 10-14, en la que el constructo de terapia génica comprende una cápsida viral seleccionada del grupo que consiste en una cápsida viral de VAA2, VAA3, VAA4, VAA5, VAA6, VAA7, VAA8, VAA9, VAArh8, VAArh10, VAArh33, VAArh34, VAA Anc80 o VAA PHP.B.
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